WO2002002124A1

WO2002002124A1 - Compositions renfermant des esters d'acide ascorbique-acide phosphorique

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Publication number: WO2002002124A1
Application number: PCT/JP2001/002466
Authority: WO
Inventors: Mizuya Yamamoto; Susumu Hiratsuka
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-03-27
Publication date: 2002-01-10
Anticipated expiration: 2002-12-30
Also published as: CN1443072A; JP2002020292A; AU2001242807A1; JP4257479B2; CN1245985C

Description

明細

酸リン酸エステル類含有組成物技術分野

本発明は、ァスコルビン酸リン酸エステル類を含有する口腔用、外皮用等の組成物に関する。背景技術

ァスコルビン酸リン酸エステル及びその塩は、生体中で種々の酵素活性発現に重要な役割を演じ、多様な生理活性を持つことが知られている。特に、プロリル及びリジルヒドロキシラーゼの補酵素として作用し、コラーゲン合成に必須であるとされている。また、近年、生体内に産生された過剰の活性酸素を消去し、生体組織を酸素傷害から守る抗酸化ビ夕ミンとしても注目されており、多様な生理活性を持つことが知られている。

従来、ァスコルビン酸リン酸エステル及びその塩を含有する組成物としては、化粧料（特開昭 62— 298508号、特開平 3— 63208号公報）、美白化粧料（特開昭 63-243014号公報、特開平 1— 305009号、同 3— 1 33914号公報）、口腔用薬剤（特開昭 62- 96408号公報）、浴用剤（特開昭 62— 96410号公報）、口腔用組成物（特開平 2— 292210号、同 2— 29221 1号、同 4一 173727号公報）、皮膚外用剤（特開平 3— 3 4908号、同 7— 206632号、同 8— 133951号公報）など、数多くのものが提案されている。

しかしながら、ァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩を各種組成物に配合した場合、カルシウムや金属、微生物、 pHの影響等によって不安定になり、その結果、ァスコルビン酸とリン酸に分解する問題が発生し、このため組成を安定に保つことが要望された。

この問題を解決するため、酸化防止剤ゃキレート剤を配合したり、また水との接触を極力抑えるため、組成物を粉末状や顆粒状にする検討もなされてきた（特開平 7— 252127号公報）。しかし、このようなァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩を配合した組成物においては、ただ単にァスコルビン酸リン酸ェステル類を安定に配合するだけでなく、その使用に際して、より高い生理活性を発現するように配合することが必要である。

このような点で、特にペースト状、液状、クリーム状のような使用性に優れた剤型を選択し、適度な起泡力と分散性を維持すると共に、これら製剤中でァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩の構造を維持したまま、適用する生体等に吸収されることが望まれ、このような水を含む剤型において、ァスコルビン酸リン酸エステル及びその塩を安定配合し、その効果を有効に発揮させる技術の開発が望まれる。発明の開示

本発明は、ァスコルビン酸リン酸エステル及びその塩が安定かつ活性な状態で配合された組成物を提供することを目的とする。

本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、ァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩を含有する組成物において、ァニオン界面活性剤と、炭素数 4以上の単糖アルコール、オリゴ糖アルコール、還元水飴類から選ばれる

1種又は 2種以上を配合すると共に、カルシウム及びアルミニウムイオン源の含有量の組成物全体の 1 0 % (質量百分率、以下同じ）未満に局限すること、更に、組成物を 2 5 °Cにて 1ヶ月保存した後の p Hが 8 . 0以上、特に好ましくは 8 .

5〜9 . 5となるように初期の p Hを調整することにより、ァスコルピン酸リン酸エステル又はその塩を含有する組成物の経時安定性が向上し、長期保存した後でもァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩の残存率の低下が効果的に防止され、その効果を有効に発現させることを知見した。この場合、このァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩を配合した組成物の多くは、その初期 p Hを 8 . 0 以上、特に 8 . 5〜9 . 5に調整しても、製造後室温付近の保存でも 1ヶ月以内に p Hが大きく変化し、 p Hが 8 . 0より低くなる場合があり、このように 2 5 °C、

1ヶ月保存後の P Hが 8 . 0より低くなつた場合にはァスコルビン酸リン酸エステル及びその塩の安定配合が達成されないものであり、従って 2 5 °Cで 1ヶ月保存した後の組成物の p H値が、ァスコルビン酸リン酸エステル及びその塩を安定かつ活性な状態で配合させるために重要であることを見出したものである。図面の簡単な説明

〔図 1〕

前歯部の歯肉の状態を説明するもので、（A) は歯肉炎のない状態、（B) は歯肉炎が若干ある状態、（C) は歯肉炎がかなり認められる状態である。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明につき更に詳しく説明する。

本発明の組成物は、（A) ァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩、（B) ァニオン界面活性剤、（C) 炭素数が 4以上の単糖アルコール、オリゴ糖アルコール及び還元水飴類から選ばれる 1種又は 2種以上の糖アルコールを含有すると共に、カルシウム及びアルミニウムイオン源の含有量が組成物全体の 1 0質量％未満であり、かつ 2 5 °Cにて 1ヶ月保存した後の p Hが 8 . 0以上であることを特徴とする。

ここで、ァスコルビン酸リン酸エステルは、ァスコルビン酸の 2， 3， 5 , 6 位のいずれかの水酸基の 1個又は 2個以上がリン酸、ポリリン酸等の化合物のェステルとなったものであり、例えばァスコルビン酸— 2—リン酸エステル、ァスコルビン酸— 3—リン酸エステル、ァスコルビン酸 _ 6—リン酸エステル、ァスコルビン酸一 2—ポリリン酸エステル等が挙げられる。また、その塩類としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。これらの中では、特に口腔用として用いる場合、歯周疾患の予防 ·改善効果の点から、ァスコルビン酸リン酸エステルマグネシゥム塩ゃナトリゥム塩が好適に用いられる。

その配合量は、組成物全体の 0 . 0 0 1〜1 0 %、特に 0 . 0 1〜5 %とすることが好ましい。配合量が少なすぎると、その効果が十分に発揮されず、多すぎると使用感が低下する場合がある。次に、ァニオン界面活性剤は、適度な起泡力を付与したり、分散性を付与する等の目的で配合される。この場合、ァニオン界面活性剤はその配合によりァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩の安定性を低下させると言われてきたが、本発明においては、組成物の 2 5 °C、 1ヶ月保存後の p Hを 8 . 0以上とすることにより、ァニオン界面活性剤を配合しても、ァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩の安定化配合に成功したものである。

ここで、ァニオン界面活性剤としては、従来公知の各種のもの、例えば、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸エステル塩、 α—スルホ脂肪酸エステル塩、《—才レフインスルホン酸塩、アルキル又はヒドロキシアルキルエーテルカルボン酸塩、 Ν—ァシル化タウリン、 Ν—ァシル化グリシン、 Ν —アシノレ化ァスパラギン酸塩、 Ν—ァシル化ザルコシン、 Ν—ァシル化グルタミン酸塩、モノアルキルリン酸エステル塩、アルキルアミドエ一テル硫酸エステル塩、アルキル（ポリ）グリセリルエーテルスルホン酸塩、アルキル（ポリ）ダリセリルエーテルカルボン酸塩、二級アミド型 Ν—ァシルアミノ酸塩、酒石酸アルキルアミド、リンゴ酸アルキルアミド、クェン酸アルキルアミド、アルキル（ポリ）グリセリルスルホン酸塩、モノグリセリドコハク酸エステル塩等が挙げられるが、これらの中ではアルキル硫酸エステル塩が好ましい。

ァニオン界面活性剤の配合量は、適宜選定されるが、組成物全体の 0 . 1〜 1 0 %、特に 0 . 5〜3 %であることが好ましい。

本発明の組成物には、更に炭素数 4以上の単糖アルコール、オリゴ糖アルコ一ル、還元水飴類の 1種又は 2種以上を配合する。炭素数が 4個以上の単糖アルコールとしては、具体的にはエリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、イジトール等である。オリゴ糖アルコールとしては、例えばマルチ! ^一ル、ラクチ! ^一ル、パラチニット、マルトトリイトール、イソマルトトリイ！ ^一ルが挙げられる。還元水飴類としては、例えば、低糖化還元水飴、高糖化還元水飴、還元麦芽糖水飴が挙げられる。これらは、 1種のみでもよいし、 2種以上を組み合わせ配合しても構わない。

これら糖アルコールの配合量は、組成物全体の 1〜8 0 %、特に 5〜6 0 %とすることができるが、組成物中に含まれる水分量に対して、重量比として 0 . 5 以上、より望ましくは 0 . 5〜2 . 0、更に望ましくは 0 . 7 5〜1 . 5となるような割合で配合することが好ましく、これによりァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩の効果を更に有効に発揮させることができる。

なお、炭素数が 3の単糖アルコールであるグリセリンには、このような効果はない。

本発明の組成物においては、カルシウムイオン源、アルミニウムイオン源、例えばリン酸水素カルシウム、第 3リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム等のカルシウム含有化合物、水酸化アルミニウム等のアルミニウム含有化合物の含有量を組成物全体の 1 0 %未満、好ましくは 1 %以下、更に好ましくは 0 . 1 %以下とするものであり、特にはこれらカルシウム含有化合物、アルミニウム含有化合物を配合しないことが好ましい。カルシウム含有化合物が多く存在すると、ァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩がカルシウムと反応して不溶性のカルシゥム塩を形成し、アルミニウム含有化合物が多く存在すると、アルミニウムによりァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩の分解が促進されるが、カルシウム含有化合物、アルミニウム含有化合物の含有量を組成物全体の 1 0 %未満に局限することにより、これらの不都合を防止することができる。

本発明の ¾_成物は、口腔用、外皮用等、種々の用途に使用でき、またその剤型は、種々選定されるが、ペースト状、液状、クリーム状等の剤型に調製することが好ましい。

本発明の組成物には、その用途、剤型等に応じて、上記成分に加え、公知の成分を配合することができる。例えば、口腔用組成物は、練歯磨、液状歯磨等の歯磨類、歯肉マッサージクリーム、局所塗布剤、洗口剤として調製されるが、歯磨類の場合は、研磨剤、粘結剤、甘味剤、香料、各種有効成分などを常用量で配合し得る。

この場合、研磨剤としては、シリカゲル、沈降性シリカ、アルミノシリケート、ジルコノシリケ一ト（チタニウム結合性シリカ）等のシリカ系研磨剤が好ましく、その他炭酸マグネシウム、ベントナイト、ポリメタクリル酸メチル等を配合することができる。また、粘結剤としては、カラギーナン、カルポキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース等のセルロース誘導体、ァルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレンダリコール等のアルギン酸誘導体、キサンタンガム、ジエランガム、トランガントガム、カラャガム等のガム類、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、力ルポキシピ二ルポリマー等の合成粘結剤、シリカゲル、ビーガム、ラボナイト等の無機粘結剤などの 1種又は 2種以上を配合し得る。

粘稠剤としては、上記糖アルコールが用いられるほか、必要に応じ、ダリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を配合し得、また、界面活性剤として、上記ァニオン界面活性剤に加え、ラウリン酸デカグリセリル、ミリスチン酸ジエタノールアミド等の非イオン性界面活性剤、ベタイン系等の両性界面活性剤を配合し得る。

香料成分としては、メントール、ァネトール、カルボン、オイゲノール、 n— デシルアルコール、シトロネロール、 α—テルピネオ一ル、シネオール、リナ口ール、ェチルリナロール、ヮニリン、チモール、ペパーミン卜油、スペアミント油、ウインターグリーン油、丁字油、ユーカリ油等の香料を単独で又は組み合わせて配合し得る。更に、サッカリンナトリウム、ペリラルチン、ソ一マチン等の甘味剤を配合し得る。

また、本発明には、クロルへキシジン、塩化べンゼトニゥム、塩化ベンザルコ二ゥム、塩化セチルピリジニゥム、塩化デカリニゥム等の陽イオン性殺菌剤、トリク口サン、ヒノキチオール、ビォゾ一ル等のフエノール性化合物、デキトラナーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、アミラーゼ、プロテアーゼ、溶菌酵素、 S O D 等の酵素、モノフルォロリン酸ナトリウム、モノフルォロリン酸カリウムなどのアルカリ金属モノフルオロフォスフェート、フッ化ナトリウム、フッ化第一錫などのフッ化物、トラネキサム酸、ィプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、ジヒドロコレス夕ノール、グリチルリチン酸類、グリチルレチン酸、グリセロフォスフェート、クロロフィル、塩化ナトリウム、キシリトール、塩化亜鉛、水溶性無機リン酸化合物、ビタミン A、ビタミン B群、ビタミン E等のビタミン類及びそれらの誘導体等、公知の有効成分を 1種又は 2種以上配合することができる。本発明の組成物は、 25°C、 1ヶ月保存後の pHが 8. 0以上、好ましくは 8. 0〜9. 5、特には 8. 5〜9. 5となるように初期 pHを調整する。ここで、初期 pHではなく、 1ヶ月保存後の pHとしたのは、多くの組成物の場合、室温付近でも製造後 1ヶ月以内に p Hが大きく変ィヒし、その後安定化することから 2 5 C、 1ヶ月保存後の pHが重要であることを知見したからである。

この場合、 pH変動は、配合成分により相違し、例えばシリカゲルを配合した場合は初期 pHに対し 25°C、 1ヶ月保存後の pHが上昇し、沈降性シリカを配合した場合には逆に pHが降下する。従って、初期 pHを調整して 25°C、 1ケ月保存後の PHを上記所用の pHにするには、組成物の処方に応じ、初期 pHを 25°C、 1ヶ月保存後の設定 pHより低く又は高くなるように調整する。必要によっては、予備試験により初期 pHと 25°C、 1ヶ月保存後の pHとの関係を調ベておく手法を採用し得る。なお、 pHの調整は、一般に使用される pH調整剤を用いることができるが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを好適に使用することができ、また、水溶性のクェン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等も好ましく用いることができる。

本発明のァスコルビン酸リン酸エステル類含有組成物は、ァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩が安定かつ活性な状態で配合されたものであり、長期保存後においてもその効果を有効に発揮する。

以下、実験例及び実施例と比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

〔実験例〕

下記に示す処方の歯磨剤を調製した。調整後 1〜 3ヶ月の歯磨剤を使用し、 1 週間の使用テストを実施し、歯肉炎の改善効果を観察した。即ち、健常人 10名が下記 A、 B歯磨を 1週間使用し、その後 2日間口腔清掃を中止して歯肉の状態を自己評価し、アンケートに記入した。なお、各歯磨剤使用の間は 1週間以上あけた。また、アンケートでは、前歯部上下顎の歯肉を観察し、図 1 (A) 〜（C) を参考にして下記のように点数化した。結果を表 1に示す。

0 ：歯肉炎なし、図 1 (A)

1 ：歯肉炎わずかにある、図 1 (B) 2 ：歯肉炎あり、図 1 (C)

なお、図において、 Xが歯牙、 Yが歯肉で、 Zが歯肉炎部分を示す。

歯磨剤 A 歯磨剤 B

Lーァスコルビン酸一 2—リン酸エステルマグネシウム塩 0. 3% 0. 3% 沈降性シリカ 5 % 5 % プロピレングリコール 3 5% 3 5% カルポキシメチルセルロース 5% 5 % パラォキシ安息香酸ブチル 0 1 % 0 1 %

0 2% 0 2 % 香料 % 1 % ラウリル硫酸ナトリウム 5 % 5 % 二酸化チタン 0 5 % 0 5 % クェン酸 0 1 % 0 1 %

70 %ソルビット液 50 %

85%グリセリン 40 % 水酸化ナトリウム 0. 3 % 0. 35% 精製水

計 100. 0% 100. 0 % H (初期） 8. 93 8. 96 H (25Τ ΐヶ月後） 8. 58 8. 60 糖アルコールの対水分量（重量比） 0. 76 0

〔表 1〕

〔実施例 1 5、比較例 1 4〕

下記の共通組成に表 2の成分（シリカ、ソルビット又はグリセリン) を配合した歯磨剤を調製した。これらの歯磨剤の調製直後及び 25°Cで 1ヶ月、 6ヶ月、 18ヶ月保存した後の pHを測定した。また、 60°C恒温槽中に 1ヶ月間保存した後の保存品、 40°C恒温槽中に 6ヶ月間保存した後の保存品、及び 25°Cで 1 8ヶ月保存した後の保存品のァスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の残存率を測定した。結果を表 2に示す。

共通組成

Lーァスコルビン酸一 2—リン酸エステルマグネシウム塩 0. 3 % プロピレングリコール 3. 5

カルボキシメチルセルロース 1. 5

パラォキシ安息香酸ブチル 0. 1

サッカリンナトリウム 0. 2

香料 1

ラウリル硫酸ナトリウム 1. 5

二酸化チタン 0. 5

クェン酸 0. 1

水酸化ナトリウム（適量）約 0. 3 シリカ表 2

ソルビット表 2

グリセリン表 2

精製水 _ 残

〔表 2〕

シリカ種 A：シリカゲル

B ：沈降性シリカ

〔実施例 6〕練歯磨

プロピレングリコール 5 %

7 0 %ソルビット 5 0

カラ千一ナン 1 2

サッカリンナトリウム 0 2

ラウリル硫酸ナトリウム 2

パラォキシ安息香酸ェチル 0

ァスコルビン酸一 2—リン酸エステルマグネシウム塩 0 2

クェン酸 1水和物 0 2

ジルコノシリケート 1 8

無水ゲイ酸（トクャマ社製） 3

香料 0 9

水酸化ナトリウム

精製水合計 00%

初期 PH 9. 28 25°C 1M後 pH 8. 80 〔実施例 7〕練歯磨

ポリエチレングリコール 400 5 % 70%ソルビット 40

キサンタンガム 1,

キシリッ卜 10

ラウリル硫酸ナトリウム 0 9 ミリスチン酸ジエタノールアミド 0 9 パルミチン酸 0 5 ァスコルビン酸一 2—リン酸エステルナトリゥム塩

クェン酸 1水和物 0. 5 パラォキシ安息香酸ェチル 0. 1 アルミノシリゲート 20

香料

精製水 _

合計 100%

初期 pH 8. 71 25°Cli^ pH 8. 92 〔実施例 8〕練歯磨

プロピレングリコール 400 4 % ソルピット液 (60 %) 40

カルボキシメチルセルロース 2

サッカリンナトリウム 0, 15 ラウリル硫酸ナトリウム 1

ラウロイルサルコシ： 0 2 安息香酸ナトリウム 0, 5 トラネキサム酸 0 05 ァスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩 0 05 酒石酸ナトリゥム 0 02 チタニウム結合性シリカ 20

火成性シリカ 1

香料

水酸化ナトリゥム

精製水

合計 100%

初期 PH 9. 05 25°C 1M後 pH 8. 61 〔実施例 9〕練歯磨

プロピレングリコール 5 % ソルビッ卜液（60 %) 60

アルギン酸ナトリウム 3

サッカリンナトリウム 0. 15 ラウリル硫酸ナトリウム 1

パラォキシ安息香酸ブチル 0. 5 卜リク口サン 0. 1 ァスコロビン酸— 2 _リン酸エステルナトリウム塩 1

トリポリリン酸ナトリウム 1

ミリスチン酸ナトリウム 0. 2 シリカゲル 20

香料 1

水酸化ナトリウム適量

精製水残

合計 100%

初期 pH 7. 91 25°C 1M後 pH 8. 58 〔実施例 10〕練歯磨ポリアクリル酸ナトリウム 0 5 % キサンタンガム 0, 5 プロピレングリコール 5

70%ソルビット液 50

サッカリンナトリウム 0

安息香酸ナトリウム 0 3 ラウリル硫酸ナトリウム 5 トラネキサム酸 0, 1 ァスコルビン酸一 2—リン酸エステルマグネシム塩 0, 5 トリエタノールァミン 2. 5 酒石酸 2

d 1 - a-トコフエロール 0 2 ォゥバクエキス 0 05

0 2

10

沈降性シリカ 10

香料 1

炭酸：

精製水

合計 00%

初期； PH 8. 71 25°C 1M後 pH 8. 68 〔実施例 1 1〕洗口剤

エタノール 10 % グリセリン .5

ソルビット 5

マンニ 1 ^一ル 3

マルチトール 3

ポリオキシエチレン（60) 硬化ヒマシ油 1 0 ラウリル硫酸ナトリウム 0. 1

ァスコルビン酸一 2—リン酸エステルマグネシウム塩 0. 2

酢酸トコフエロール 0. 05 香料 0. 3 合計 00%

初期 PH 8. 44 25°C 1M後 ρΗ 8. 49 〔実施例 12〕口腔用パスタ

セタノール 20 % スクヮラン 5

P. 〇. Ε (40) 硬化ヒマシ油 0.

キシリトール 8

ソルビタンモノォレイン酸エステル 1

ラウリル硫酸： 0 2

グリチルレチン酸 0

0 6

ァスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩 0 3

クェン酸 0 5

無水ケィ酸 3

香料 0 3

水酸化カリウム

精製水 _

合計 100%

初期 PH 8. 25

25°C 1M後 ρΗ 8. 38

Claims

請求の範囲

1. (A) ァスコルビン酸リン酸エステル又はその塩、（B) ァニオン界面活性剤、（C) 炭素数が 4以上の単糖アルコール、オリゴ糖アルコール及び還元水飴類から選ばれる 1種又は 2種以上の糖アルコールを含有すると共に、カルシウム及びアルミニウムイオン源の含有量が組成物全体の 10質量％未満であり、かつ 25°Cにて 1ヶ月保存した後の pHが 8. 0以上であることを特徴とするァスコルビン酸リン酸エステル類含有組成物。

2. 糖アルコールを組成物中の水分量に対し重量比として 0. 5以上の割合で含有する請求項 1記載の組成物。

3. 口腔用である請求項 1又は 2記載の組成物。