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WO2002000601A1 - Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives - Google Patents

Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives Download PDF

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Publication number
WO2002000601A1
WO2002000601A1 PCT/JP2001/005440 JP0105440W WO0200601A1 WO 2002000601 A1 WO2002000601 A1 WO 2002000601A1 JP 0105440 W JP0105440 W JP 0105440W WO 0200601 A1 WO0200601 A1 WO 0200601A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
acid derivative
group
hydroxypropionic acid
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2001/005440
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Murao
Koki Yamashita
Toshihiro Takeda
Yasuyoshi Ueda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Original Assignee
Kaneka Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corp filed Critical Kaneka Corp
Priority to EP01941242A priority Critical patent/EP1300391A4/en
Priority to US10/312,208 priority patent/US7057066B2/en
Publication of WO2002000601A1 publication Critical patent/WO2002000601A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US11/276,222 priority patent/US20060135784A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
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    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention provides the following general formula (1):
  • I 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 30 carbon atoms. Or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 30 carbon atoms], and a 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative represented by the formula:
  • a 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative represented by the general formula (1) [hereinafter, also referred to as a 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1)] is a compound useful as an intermediate for pharmaceuticals. is there.
  • a 3-amino-12-hydroxy-14-phenylenobutyric acid derivative [a compound in which R 1 is a benzyl group and R 2 and R 3 are hydrogen atoms in the general formula (1)] is Especially important, (2S, 3R) body
  • Another method is to decompose an optically active 2-azetidinone derivative obtained through [2 + 2] cycloaddition of a chiral imine and a ketene compound [Te trahedron L et t. , Vol.31, p.3031 (1 990)], Methods via stereoselective alkylation and stereoselective amination of chiral glyoxylates [J. Org. Chem.] , 54, 4235 (1989)].
  • these methods also have problems as industrial production methods, for example, the number of steps is large, and the operation is complicated.
  • Another method is to stereoselectively alkylate a malate ester and selectively convert one of the carboxyl groups to an azide, followed by a Curtius-type rearrangement reaction [European Patent No. 379288; Tetrahedron 'Letters (Te trahedron Lett.), Vol. 33, p. 6803 (1992)], and similarly, a method in which one of the carboxyl groups is selectively converted to an amide and undergoes a transfer reaction of the Hofmann type [ Tetrahedron Letters, Vol. 33, p. 6763 (1992)] is known.
  • these methods also involve the use of expensive bases such as lithium hexamethyldisilazane periodamide, explosive azide compounds, and toxic lead compounds. This method is not suitable for production.
  • 3_amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1) suitable for industrial production without using particularly dangerous reagents
  • stereoselection of dihaloketone derivatives derived from amino acids Method by selective hydrolysis No. 10-59909 is known.
  • this method for example, from (S) -amino acid or (R) -amino acid, 3-amino-2-hydroxy of Eris mouth [that is, (2S, 3S) form or (2R, 3R) form, respectively]
  • Propionic acid derivatives (1) 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives of threo [that is, (2R, 3S) or (2S, 3R)], which are diastereomers, which are obtained with the predominant force S
  • this method uses phosgene, which is extremely toxic, as a carbonyl compound and uses as a strong base an alkali metal or alkaline earth metal alkoxide, an alkali metal amide, or an alkyllithium compound or alkyl.
  • This method had to use expensive strong bases such as magnesium halides, and was not suitable for industrial production.
  • the present invention provides a process for producing a 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1) which is economically advantageous without using dangerous reagents and suitable for industrial production.
  • the purpose is to: Disclosure of the invention
  • N-alkoxycarboyl 1- in which the configuration at the 2-position carbon of the desired stereoisomeric 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative is reversed.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (1):
  • R 1 2 ⁇ Pi 1 3 are each independently a hydrogen atom, a substituted or Mu ⁇ conversion of carbon number 1 to 3 0 alkyl group, a substituted or unsubstituted 6-3 0 ⁇ carbon atoms Represents a reel group or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 30 carbon atoms.
  • S 1 represents a urethane-type protecting group for an amino group represented by one COOR 4 , wherein R 4 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted carbon group. Represents an aryl group of 6 to 30 or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 30 carbon atoms;
  • S 2 represents a hydrogen atom or an ester residue
  • N-protected 1-3_amino-2-hydroxypropionic acid derivative [hereinafter also referred to as an N-protected 1-3-amino-12-hydroxypropionic acid derivative (2)] represented by the general formula (3):
  • RR 2, 1 3 and 3 1 are the same as defined above;
  • L represents a leaving group
  • S 3 represents a hydrogen atom or an ester residue
  • S 4 represents a hydrogen atom or an ester residue
  • S 5 represents a hydrogen atom or a substituent derived from S 1 ;
  • S 6 represents S 1 when S 5 represents a hydrogen atom, and S 5 is a substitution derived from S 1 If a group is a substituted group derived connection such with S 5, from S 1;
  • the present invention relates to a method for producing a 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative, which is characterized in that it is converted to (1).
  • the present invention provides a process for converting the N-protected 1-3-aminopropionic acid derivative (3) into a substituted 13-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4) by inverting the configuration at the 2-position carbon. Characterized in that the obtained substituted 1-3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4) is heat-treated by contacting with water without isolation and / or purification.
  • the present invention also relates to a method for producing a 3-amino-12-hydroxypropionic acid derivative at a high rate.
  • the production method of the present invention basically comprises three steps as shown in the following scheme: First step: N-protected-1,3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (2) is provided with a leaving group L. Introducing and converting it into an N-protected-3-aminopropionic acid derivative (3);
  • Second step Substituted 1-3-amino-1-hydroxypropionic acid derivative by inverting the configuration at the 2-position carbon of N-protected-1-aminopropionic acid derivative (3)
  • Third step a step of converting the substituted mono-3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4) into a 3-amino-1-hydroxypropionic acid derivative (1).
  • the first step the step of introducing a leaving group L into the N-protected _3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (2) to convert it into the N-protected _3-aminopropionic acid derivative (3) explain.
  • the alkyl group is not particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, and a cyclohexylmethyl group.
  • the aryl group is not particularly limited. Examples thereof include a phenyl group, a p-chlorophenol group, a p-fluorophenol group, a p-methoxyphenyl group, a naphthyl group, a 2-naphthyl group, and the like.
  • Examples of the aralkyl group include, but are not particularly limited to, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 3-phenylpropyl group, and a 2-phenylpropyl group.
  • R 1 and R 2 one of them is a hydrogen atom, the other is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 30 carbon atoms. It is preferably a group or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 30 carbon atoms.
  • one is preferably a hydrogen atom, and the other is a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 30 carbon atoms.
  • V or one of them is a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 1 to 30 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 30 carbon atoms.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted benzyl group, especially a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a benzyl group. It is preferably a group.
  • Most preferred R 3 is a hydrogen atom.
  • S 1 is a urethane-type protecting group for the amino group.
  • the urethane-type protecting group for the amino group include, but are not limited to, for example, PROTECT I VE GROUP SIN ORGANICS YNTHE SIS, 2nd edition, John 'Willie' You can choose from the protecting groups described in And'Sands (John Wi Lly & Sons) Publishing (1991).
  • An unsubstituted aralkyloxycarbonyl group having 7 to 10 carbon atoms is preferably used.
  • a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and the like are preferable, and a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group are particularly preferable, and an ethoxycarbonyl group is particularly preferable. Is preferred.
  • Aminopuropion acid derivative (3) is a hydrogen atom, or, Represents an ester residue.
  • the ester residue is, for example,
  • -Coos 2 represents a monovalent organic group that can function as an ester-type protecting group for a carboxylic acid group by being included in the structure represented by 1 (coos 3 ).
  • the monovalent organic group is not particularly limited as long as it has an effect of protecting the lipoxyl group.
  • Protective Group's Organic Synthetic PROTECT I VEGROUPS IN ORGANIC SYNTH ESIS
  • 2nd edition published by John Wiley & Sons (John Wily & Sons) (1991).
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms a substituted or unsubstituted benzyl group is preferable, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable, and a methyl group and an ethyl group are more preferable. Especially a methyl group.
  • L is a leaving group.
  • the above L is not particularly limited, but is preferably, for example, a sulfo-oxy group, a quinoline, a rosul fieroxy group, or a halogen atom.
  • the sulfonyloxy group is not particularly limited, but may be, for example, a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyloxy group, particularly a lower alkylsulfonyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted group.
  • An arylsulfoxy group particularly an arylsulfoxy group having 6 to 10 carbon atoms, is preferred.
  • the lower alkylsulfoxy group include methanesulfonyloxy group and ethanesulfoeroxy group.
  • the aryloxysulfonyl group include monotoluenesulfonyl group.
  • a methanesulfonyloxy group is preferably used.
  • the halosulfinyloxy group include a chlorosulfinyloxy group and a bromosulfinyloxy group, and a chlorosulfinyloxy group is particularly preferred.
  • the halogen atom for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like are particularly preferable.
  • a known leaving group-introducing agent can be used without particular limitation as the leaving group-introducing agent to be used. .
  • the leaving group L is a sulfo-oxy group
  • sulfonyl halide compound usually, an inexpensive and easily available sulfonyl chloride conjugate is suitably used.
  • methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, benzenes / lefonyl chloride, p-toluenesulfoyl chloride, etrobenzenesulfonyl chloride And methanesulfoyl chloride are particularly preferred.
  • the amount of the halogenated sulfonyl disulfide is not particularly limited, but is usually 1 to 10 times the molar amount of the 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (2). Is 1 to 5 moles, more preferably 1 to 2 moles.
  • the reaction can be carried out in the co-presence of a base so that the reaction proceeds smoothly.
  • the base is not particularly limited, but amines, in particular, tertiary amine can be suitably used.
  • the above amine is not particularly restricted but includes triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like. From a practical point of view, an inexpensive base is preferable, and usually triethylamine is preferably used.
  • the amount of the amine used is not particularly limited, but is usually 1 to 20 times, preferably 1 to 5 times, more preferably 1 to 10 times the molar amount of the 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (2). It is up to 3 times the volume.
  • the reaction temperature cannot be specified uniformly, but is usually from 120 to 80 ° C, preferably from 110 to 50 ° C.
  • a halogenating agent is used as a leaving group-introducing agent. It is particularly preferred to react thionyl.
  • thionyl In general, as the above-mentioned thionyl halide, inexpensive and easily available thiol chloride is preferably used.
  • the amount of the halogenated thiol used is not particularly limited, but is usually 1 to 10 times, preferably 1 to 5 times, the molar amount of the 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (2). More preferably, the molar amount is 2 to 3 times.
  • the reaction temperature cannot be specified uniformly, but is usually from 120 to 120 ° C, preferably from 0 to 80 ° C.
  • the reaction solvent used for the introduction of the leaving group L is not particularly limited as long as it is a solvent essentially inactive with respect to the sulpho-halogenated compound or the halogenated thiol.
  • the reaction solvent include, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, methinolesic hexane and the like; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; and haguchigens such as methylene chloride and chloroform.
  • Hydrocarbons such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, t-butynolemethyl ether; methyl acetate; Fatty acid esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate; aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide; and the like.
  • the aromatic hydrocarbons, the ethers, or the fatty acid esters are preferably used. Toluene is particularly preferred as the aromatic hydrocarbons, tetrahydrofuran is particularly preferred as the ethers, and ethyl acetate is particularly preferred as the fatty acid esters.
  • reaction solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction mixture of the 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (2) and the halogenated sulfol compound or the thionyl halide has fluidity, for example, in a solution state, the reaction solvent is used. Is not necessary.
  • S 2 and S 3 may be the same, and it is convenient that they are the same, and in many cases they are generally the same. However, under the reaction conditions, esterification, hydrolysis, esterification, It may be converted by an exchange reaction or the like. Furthermore, if necessary, known processes such as esterification, hydrolysis, and transesterification may be incorporated in this step, and the process can be freely selected without adverse effects. For example, in the case of N-protected_3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (2), when S 2 is a hydrogen atom, for example, a halogen atom is reacted as a leaving group L by reacting with a thionyl halide.
  • the selection of the leaving group-introducing agent used for introducing the leaving group L or the combination of S 2 and the leaving group L is not particularly limited.
  • S 2 in the N-protected -3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (2) is a hydrogen atom
  • a halogenated thiol that is, the leaving group L is a chlorosulferoxy group or
  • S 2 is an ester residue
  • a halogenated sulfo compound that is, the leaving group L is a sulfonyloxy group
  • a halogenated thiol is preferred.
  • the leaving group L is a chlorosulfinyloxy group or a halogen atom.
  • a halogenated sulfonyl compound that is, the leaving group L is a sulfoxy group.
  • the most preferred combination of S 2 and leaving group L is a combination wherein S 2 is an ester residue and leaving group L is a sulfonylooxy group.
  • the N-protected_3-aminopropionic acid derivative (3) synthesized as described above may be isolated and / or purified by a conventional method such as extraction, crystallization, distillation, or chromatography. However, from the viewpoint of work in industrial production and / or economics, it may be used in the next reaction without isolation and Z or purification by the above-mentioned conventional methods.
  • the second step is to invert the configuration of the 2-position carbon of the N-protected_3-aminopropionic acid derivative (3) to convert it into a substituted 1-3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4)
  • the steps to be performed will be described.
  • the N-protected 13-aminopropionic acid derivative (3) obtained in the first step is replaced with a substituted 13-amino-12-hydroxypropionic acid derivative (in which the configuration at the 2-position carbon is inverted). 4) It can be converted with a high stereo reversal rate.
  • the inversion of the configuration of carbon at position 2 can proceed by essentially complete inversion.
  • the steric inversion of the 2-position carbon in the product can be expected to be at least 95% or more, usually 98% or more, and preferably 100%.
  • the stereo inversion ratio is a general concept that means the enantiomeric excess (% ee) or diastereomeric excess of the raw material [here, N-protected-3-aminopropionic acid derivative (3)].
  • RR 2, R 3, 1 ⁇ 4 and 3 3 are the same as defined above;
  • L represents a leaving group
  • S 7, 3 8 and 3 9 denotes a hydrogen atom or an ester residue.
  • the leaving group L of the N-protected 13-aminopropionic acid derivative (3) is a nucleophile of the alkoxycarbonyl group (1COOR 4 ) in the same molecule by carbonyl oxygen. It is produced by substitution by a substitution reaction.
  • the leaving group L eliminated in the present substitution reaction may form a salt with the oxazolidinum derivative (4a) as a counteranion.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • the structure of the oxazolyium derivative (4a) can of course be represented as a deprotonated oxazoline derivative (4d).
  • the N-anorecoxycarbonyl 2-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4b) is obtained by the hydrolytic decomposition of the oxazolinium derivative (4a) or It can be formed by direct replacement of the leaving group L of the N-protected 1-3-aminopropionic acid derivative (3) by water.
  • the oxazolidinone derivative (4c) is produced by hydrolysis of the oxazolidinone derivative (4a) or the alkoxylation force of the N-acoxycarbonyl_3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4b). It can be formed by substituting the alkoxy group (one OR 4 ) of the luponyl group (—COOR 4 ) by the 2-position hydroxyl group in the same molecule.
  • the oxazolidinone derivative (4c) can be produced regardless of the presence or absence of water present in this step.
  • S 4 (or, S 7, 3 8 or 3 9) is a hydrogen atom or an S. ether residue.
  • the ester residue represents, for example, a monovalent organic group that can function as an ester-type protecting group for a carbonyl group by being included in a structure represented by COOS 4 or the like.
  • the monovalent organic group is not particularly limited as long as it has an effect of protecting the lipoxyl group.
  • ester-type protecting groups described in I N ORGAN IC S YNTHE S IS), 2nd edition, published by John Wily & Sons (1991).
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms a substituted or unsubstituted benzyl group is preferable, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable, and a methyl group and an ethyl group are more preferable.
  • meth / le groups are meth / le groups.
  • S 3 is an ester residue, for example, Go to standing under (or, using water as the reaction solvent), optionally, the ester portion position is hydrolyzed
  • S 4 is monosubstituted 3- amino-2-hydroxy-flop propionic acid derivative is a hydrogen atom (4 ) Can also be preferably carried out.
  • This reaction is preferably performed under heating.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it is equal to or lower than the boiling point of the reaction mixture, but is preferably 40 ° C or higher, more preferably 60 ° C or higher, and particularly preferably 80 ° C or higher. . In general, the higher the temperature, the faster the reaction proceeds.
  • an acid treatment or a base treatment is carried out by coexisting or adding an appropriate amount of an acidic substance or a basic substance as a reaction accelerator, if necessary. Is also good.
  • This allows the reaction to proceed quickly at a lower temperature, so that the inversion step can be performed at a milder processing temperature, or at a much milder processing temperature.
  • the processing temperature is usually about 40 ° C or lower, and it is also possible to carry out the processing at about 20 ° C or lower.
  • it is particularly preferable to co-exist with an acidic substance because the effect of accelerating the reaction is high and the subsequent water treatment step can be easily performed under acidic to neutral conditions.
  • the acidic substance is not particularly limited.
  • the organic acids include sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesnolephonic acid, J) -tonorenesorenoic acid, o_, p_ and m: etrobenzene sulfonic acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and benzoic acid
  • sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesnolephonic acid, J) -tonorenesorenoic acid, o_, p_ and m: etrobenzene sulfonic acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and benzoic acid
  • carboxylic acids such as acids
  • examples of inorganic acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, and phosphoric acid. In this reaction, the leaving group L is eliminated, and the following general formula (7):
  • the conjugate acid of the leaving group L represented by the following formula can be produced as a by-product, and the conjugate acid (7) of the leaving group L is also preferably used as the oxidizing substance.
  • the amount of the acid-producing substance used is not particularly limited.
  • N-protected 1-3-amino It is usually 0.1 to 100 times, preferably 0.05 to 50 times, more preferably 0.1 to 20 times the mol of the pionic acid derivative (3). is there.
  • the basic substance is not particularly limited, but a weakly basic substance is preferably used.
  • the weakly basic substance is not particularly limited, but it is generally particularly preferable that the pKa in the aqueous solution of the conjugate acid is, for example, 10 or less, and more preferably 5 or less.
  • Specific examples thereof include amines such as triethylamine, diisopropylamine, and pyridine; carbonates such as sodium carbonate and carbon dioxide; and hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate.
  • Organic solvents exhibiting weak basicity, such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide, are also within the scope of selection.
  • the amount of the basic substance to be used is not particularly limited. For example, it is usually 0.01 to 100-fold molar amount, preferably 0 to 100 times, based on the N-protected 1-3-aminopropionic acid derivative (3). The molar amount is from 0.5 to 50 times, more preferably from 0.1 to 20 times.
  • the reaction accelerator is generally acidic because it is easy to remove from the reaction mixture after the reaction is completed, and its effect on yield and quality is small even if it is brought into the next step as it is. Substances are preferably used.
  • the reaction solvent in this reaction is not particularly limited, and various commonly used solvents can be used.
  • the reaction solvent include: aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; Ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and t-butyl methyl ether; fatty acid esters such as methyl acetate, ethyl acetate and isopropyl acetate; -trinoles such as acetonitrile; methanol, ethanol and isopropanol No., Benzino Real alcohol, etc .; Among them, aromatic hydrocarbons, ethers, fatty acid esters, or water are preferably used.
  • Toluene is particularly preferred as the aromatic hydrocarbon
  • 1,4-dioxane is particularly preferred as the ether
  • ethyl acetate is particularly preferred as the fatty acid ester.
  • These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the reaction accelerator is liquid at the reaction temperature, the reaction An accelerator can also be used as a reaction solvent.
  • the substituted 1-3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4) synthesized as described above may be isolated and / or purified by a conventional method such as extraction, crystallization, distillation, or chromatography. Alternatively, the reaction mixture may be used in the third step following Bow I.
  • By-product [hereinafter also referred to as by-product (8)] is produced as a by-product, which acts as a kind of alkylating agent, whereby the 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1) R 4 is introduced on the nitrogen atom of the following general formula (9):
  • the N-substituted 1-3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative [hereinafter also referred to as impurity (9)] represented as is by-produced as an impurity, and the yield of 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1) and It was found that it was causing the quality to drop.
  • the acid derivative (4) is isolated and / or purified in a pure form, for example, by obtaining crystals as a crystal by crystallization, and the by-product (8) causing the impurity (9) is removed. Is preferred.
  • the substituted 1-3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4) obtained according to the present invention in particular, a 2-oxazolidinone-15-potassium estenolate derivative (4 ′)
  • a compound in which S 4 is an ester residue and S 5 and S 6 are linked together to form a carbur group] by crystallization to an almost pure form (as crystals) and Z or purification By using an aromatic hydrocarbon as a solvent for crystallization, purification and crystallization can be performed well.
  • the aromatic hydrocarbon include, but are not particularly limited to, benzene, toluene, o-, m- or p-xylene, mesitylene, and benzene. Among them, toluene is particularly preferably used.
  • the substituted 13-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4) is converted from a solution of a solvent other than the aromatic hydrocarbons to a solution of the aromatic hydrocarbons. It can also be replaced. Needless to say, the above substituted 13-amino-12-hydroxypropionic acid derivative (4) may be crystallized along with the progress of the solvent substitution operation (so-called solvent substitution crystallization).
  • Solvents other than the above-mentioned aromatic hydrocarbons include, but are not particularly limited to, ethers such as ethyl acetate and isopropyl acetate; ethers such as tert-butynolemethinoleate ethere, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. Alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; and water.
  • the concentration of the crystallization liquid may be within a range where the fluidity of the crystallization liquid can be maintained. Usually about 6
  • the temperature during the above crystallization is not particularly limited. However, in order to obtain a crystallized liquid (slurry) with good properties, it is necessary to slowly cool or slow down the crystallization. It is suitable. It is also preferable to add a seed crystal for smooth crystallization.
  • the substituted 13-amino-12-hydroxypropionic acid derivative (4) crystallized can be separated by a common solid-liquid separation operation such as filtration and centrifugation.
  • the wet solid of the separated substituted 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4) is further washed, if necessary, with the above-mentioned aromatic hydrocarbons and the like, and then vacuumed under normal pressure or reduced pressure. Can be dried.
  • reaction mixture containing the substituted 13-amino-12-hydroxypropionic acid derivative (4) is used without isolation and Z or without purification
  • the reaction mixture is brought into contact with water and heat-treated.
  • the above-mentioned by-product (8) which causes the above-mentioned impurity (9) is harmless by hydrolysis, and the same effect as in the case of performing isolation and / or purification can be obtained.
  • the heat treatment under the contact with water may be performed after the conversion to the substituted 1-3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4) in a non-aqueous system in the second step,
  • the configuration of the 2-position carbon of the N-protected 13-aminopropionic acid derivative (3) is inverted so that the substituted 13-amino-2-hydroxyl is substituted. It may be carried out simultaneously with the conversion to the propionic acid derivative (4).
  • Water is necessary to detoxify the by-product (8) that causes the impurity (9).
  • the amount of water used is not particularly limited, it is usually at least 1-fold the molar amount of the N-protected 1-3-aminopropionic acid derivative (3). It is preferably at least 10-fold molar, more preferably at least 20-fold molar, and particularly preferably at least 50-fold molar.
  • the greater the amount of water used the greater its effect and the shorter the time required for treatment.
  • the amount of water used is not particularly problematic even if it is too large.
  • the temperature of the heat treatment performed in contact with water is not particularly limited as long as it is lower than the boiling point of the reaction mixture.In general, the higher the temperature, the higher the effect of contact with water and the shorter the time required for the treatment. Can be.
  • the processing temperature is 1-substituted 3-amino-2-hydroxy It cannot be specified uniformly because it depends on various conditions such as the type of propionic acid derivative (4), the amount of water used, the contact time with water, and the acidity of the reaction mixture, but it is preferably 40 ° C. And more preferably at least 60 ° C, and particularly preferably at least 80 ° C.
  • the contact with water is carried out under acidic to neutral conditions.
  • the higher the acidity the greater the effect of contact with water and the shorter the time required for treatment.
  • it is carried out under acidic to neutral conditions, but it is preferably carried out under acidic conditions, particularly preferably under strongly acidic conditions. Also, it is possible to suitably shift from neutral to gradually acidic as the reaction proceeds.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an acidic substance.
  • the acidic substance is not particularly limited.
  • the organic acids include, for example, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-tonolenesulfonic acid, o-, p- or m-trobenzenezensulfonic acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, etc.
  • the carboxylic acids include inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, and phosphoric acid.
  • the amount of the acidic substance to be used is not particularly limited.
  • the amount of the acidic substance is usually 0.01 to 100 times that of the N-protected 1-3-aminopionic acid derivative (3), preferably 0.01.
  • the molar amount is 5 to 50 times, more preferably 0.1 to 20 times.
  • the acidic to neutral condition usually refers to a range of pH 9 or less, preferably pH 8 or less. H7, and more preferably H7.
  • the acidic condition refers to a range of pH 4 or less, and the strongly acidic condition refers to a range of pH 2 or less.
  • the method of removing the substituent to be removed is not particularly limited.
  • PROTECT I VEG ROUPS IN ORGANI CS YNTHE SIS 2nd edition, John 'Willie' and 'The method described in JOHN WI LLY & SONS (published in 1991) can be used.
  • Suitable methods vary depending on the type of the protecting group, and examples thereof include acid treatment, base treatment, hydrolysis, catalytic reduction, electrolytic reduction, ZnZAcOH treatment and the like. Above all, acid treatment or hydrolysis is simple and common. Above all, hydrolysis is simple and common.
  • the method of removing the substituent to be removed by hydrolysis will be specifically described.
  • the amount of water used for the hydrolysis is not particularly limited, but is usually at least 1-fold the molar amount of the substituted 13-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4). It is preferably at least 10-fold molar, more preferably at least 20-fold molar, and particularly preferably at least 50-fold molar. Water can be used in excess as the reaction solvent, and it is common practice to do so. The amount of water used is not particularly problematic even if it is too large. However, from the viewpoint of productivity, it is usually preferably 1000 times or less, more preferably 500 times or less, more preferably 100 times or less. It is particularly preferable to carry out the reaction in a molar amount or less. Needless to say, when the contact treatment with water is performed in the second step, the water used for the contact treatment with water may be used as it is for the hydrolysis in this step.
  • organic solvents examples include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; Aethenoles such as mouth furan, 1,4-dioxane, t-butyl methyl ether; fatty acid estenoles such as methinole acetate, ethyl acetate, and isopropynole acetate; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone; Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide; and anorecohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and benzylanore.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and methylcyclo
  • aromatic hydrocarbons or aethenoles are preferably used.
  • Toluene is particularly preferred as the aromatic hydrocarbon
  • 1,4-dioxane is particularly preferred as the ethereone.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more. Needless to say, the use of these organic solvents includes the case where the organic solvent used in the previous step is used without solvent replacement.
  • the hydrolysis is carried out under basic or acidic conditions using a base or an acid.
  • the base is not particularly limited, and a weak base that is a basic substance used in the second step can be used as it is, but it is preferable to add a base (preferably, a strong base) separately.
  • the base to be added separately is not particularly limited, but includes, for example, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and hydroxide hydroxide; and alkali metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide. Examples include earth metal hydroxides. Of these, alkali metal hydroxides are preferred, and sodium hydroxide is particularly preferred.
  • the amount of the base to be used is not particularly limited, and is usually 1 to 100 times, preferably 2 to 50 times, the molar amount of the substituted 1-3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4). More preferably, the molar amount is 5 to 20 times.
  • the pH of the reaction solution is used as an index (standard), it is usually at least pHIO, preferably at least pH12, more preferably at least pH4.
  • N-alkoxy force 3-nitro-3-hydroxypropionic acid in the case of the derivative (4b), hydrolysis can be suitably performed even under acidic conditions.
  • the acid is not particularly limited, and is a conjugate acid of the leaving group L produced as a by-product in the second step.
  • the acidic substance used in the second step can be used as it is.
  • An acid preferably a strong acid
  • the acid added separately is not particularly limited.
  • the organic acids include sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ⁇ -tonorenesnolephonic acid, o-, p- or m-nitrobenzenesnolephonic acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, etc.
  • the inorganic acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, phosphoric acid and the like.
  • the amount of the acid to be used is not particularly limited, and is usually 1 to 100 times, preferably 2 to 50 times, the molar amount of the substituted 1-3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4). More preferably, the molar amount is 5 to 20 times.
  • the reaction temperature of the hydrolysis is not particularly limited as long as it is equal to or lower than the boiling point of the reaction mixture, preferably 40 ° C or higher, more preferably 60 ° C or higher, and particularly preferably 80 ° C or higher. Particularly preferred. In general, the higher the temperature, the faster the reaction proceeds.
  • (1) can be isolated by a conventional method such as extraction, crystallization, distillation, or chromatography, but is preferably isolated by a simple and efficient crystallization method described below. preferable.
  • This crystallization method is based on an acidic or basic aqueous solution of the 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1), and particularly, in the third step [substituted-3-amino-12-hydroxypropionic acid derivative (4) To 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative
  • the method comprises precipitating the 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1) from the medium, and dissolving the produced salt in the medium.
  • Salts soluble in organic solvents and Z or water are not particularly limited, and alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; Pum salts and the like can be mentioned. Of these, alkali metal salts are preferred, and lithium and sodium salts are more preferred. No.
  • the alkali metal salt is not particularly limited, but is preferably an alkali metal halide such as lithium halide and sodium halide, and more preferably an alkali metal chloride and an alkali metal bromide. Limetal chlorides are preferred.
  • Conversion to a salt soluble in an organic solvent and / or water can be carried out as follows. That is, when an acidic aqueous solution comprising the 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1) and an acid is used (when an acid is used in the hydrolysis in the third step), lithium hydroxide and sodium hydroxide are used. And the like; neutralization may be performed using a basic compound such as a carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate and sodium bicarbonate. On the other hand, when a basic aqueous solution consisting of a 3-amino-12-hydroxypropionic acid derivative (1) and a base is used (when a base is used in the hydrolysis in the third step), water is used as the base.
  • a basic compound such as a hydroxide such as lithium oxide and sodium hydroxide; a carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate and sodium bicarbonate may be neutralized with an acid after completion of the above hydrolysis.
  • the acid used for the hydrolysis or neutralization is not particularly limited as long as the salt with the basic compound is soluble in the organic solvent and / or water.
  • Hydrohalic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, Inorganic acids such as phosphoric acid; and organic acids such as methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid can be used. Hydrohalic acid is preferred, and hydrochloric acid is particularly preferred.
  • the 3-amino-1-hydroxypropionic acid derivative (1) is often a water-soluble compound. Therefore, the salt formed by neutralization of the coexisting acid or base is left in the mother liquor, It is often difficult to efficiently precipitate the 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1).
  • a water-soluble organic solvent especially an organic solvent compatible with water, is allowed to coexist in the medium, and a salt formed by the neutralization is dissolved in the organic solvent and water.
  • the method of converting to salt is effective.
  • the salt soluble in the organic solvent and water is not particularly limited, but is preferably a lithium salt, and particularly preferably a lithium halide salt such as lithium chloride and lithium bromide.
  • the conversion to a salt soluble in the organic solvent and water can be performed as follows. That is, when an acidic aqueous solution comprising the 3-amino-1-hydroxypropionic acid derivative (1) and an acid is used (when an acid is used in the hydrolysis in the third step), lithium hydroxide and lithium carbonate are used. It may be neutralized using a basic lithium compound such as On the other hand, when a basic aqueous solution comprising a 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1) and a base is used (when a base is used in the hydrolysis in the third step), lithium hydroxide is used as the base. A basic lithium compound such as lithium carbonate may be used and neutralized with an acid after completion of the hydrolysis.
  • the acid used for the hydrolysis or neutralization is not particularly limited as long as the salt with the lithium compound is soluble in the organic solvent and water.
  • Hydrohalic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, phosphorus Inorganic acids such as acids; and organic acids such as methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid can be used.
  • Preferred is hydrohalic acid, and hydrochloric acid is particularly preferred.
  • the medium for converting the organic solvent and / or the salt soluble in water is not particularly limited. However, it is generally preferable that the conversion to the salt is performed in the presence of water. Usually, water is used. In the hydrolysis in the third step, water is generally used in an excessive amount, so that water is preferably used. Although the amount of water used is not particularly limited, the above-mentioned 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative
  • (1) is a water-soluble compound, and therefore, it is preferable to minimize the amount from the viewpoint of increasing the amount of precipitation.
  • the amount of water is adjusted according to the amount of water used in the above-mentioned hydrolysis, but if necessary, the water may be distilled off after the completion of the decomposition of caro-water.
  • a water-soluble organic solvent having low solubility of the 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1) in the above-mentioned medium and particularly, an organic solvent compatible with water, water-soluble I 1
  • Some 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives It is also effective to reduce the amount of (1) dissolved and increase the amount of precipitation.
  • the amount of the organic solvent to be used cannot be uniformly defined, but is usually 0 to 20 times, preferably 0.1 to 10 times, more preferably 0.2 to 5 times the weight of water. It is weight.
  • the medium may form a homogeneous phase, or may be a multiphase system that separates into two or more phases, and can be freely selected without any problem.
  • the organic solvent include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and t-butyl methyl ether; ketones such as acetone, methylethylketone and cyclohexanone; methanol, ethanol, isopropanol, Alcohols such as benzyl alcohol can be exemplified.
  • an organic solvent compatible with water is particularly preferable.
  • tetrahydrofuran or 1,4-dioxane is particularly preferable in ethers
  • acetone is particularly preferable in ketones
  • methanol or ethanol is particularly preferable in alcohols. .
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more. Needless to say, the use of these organic solvents includes the case where the organic solvent used in the previous step is used without solvent replacement. These organic solvents are added to the above-mentioned organic solvent and Z or water after the conversion to a salt soluble in the solvent to increase the precipitation amount of the 3-amino-1-hydroxypropionic acid derivative (1). You may.
  • the aqueous solution after the completion of the hydrolysis is subjected to a neutralization treatment in order to convert the coexisting acid or base into the above-mentioned soluble salt.
  • a neutralization treatment for example, if the amount of water is small and the fluidity of the aqueous solution is poor, before the neutralization treatment is performed, the aqueous solution is fluidized, preferably until the amount of water necessary to dissolve the aqueous solution is obtained.
  • water is added.
  • the neutralization treatment is performed by adjusting the aqueous solution to be in a weakly acidic to neutral range, specifically, before and after the isoelectric point of the 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1). Is preferred. Although it cannot be specified uniformly depending on the type of 3-amino-1-hydroxypropionic acid derivative (1), it is usually around pH 4 to 7. Adjustment is preferred.
  • the addition of an acid or a base generally tends to improve the fluidity and separability of the crystallization slurry and the refining effect when the time is taken. Therefore, it is preferable to add the acid or base over as long a time as possible within a range that does not hinder the productivity. If necessary, a water-soluble organic solvent can be added to the crystallization slurry thus obtained, as described above. In addition, operations for increasing the amount of precipitation used in ordinary crystallization operations, such as cooling, can be used without limitation.
  • the precipitated 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1) can be separated by a common solid-liquid separation operation such as filtration and centrifugation.
  • the separated wet solid of the 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1) is further washed with the above-mentioned water-soluble organic solvent or a mixed solvent of the above-mentioned water-soluble organic solvent and water. Then, the solvent can be removed under normal pressure or reduced pressure.
  • the method for producing the N-protected-3-amino-12-hydroxypropionic acid derivative (2) used in the production method of the present invention will be described.
  • the method for producing the N-protected 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (2) is not particularly limited, and various methods can be used (including the methods exemplified as the conventional techniques). Among them, it is preferable for the purpose of the present invention to use a method suitable for industrial production.
  • P 1 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group
  • a dihaloketone derivative [hereinafter, also referred to as a dihaloketone derivative (5)]
  • a dihaloketone derivative (5) By hydrolysis, the following general formula (6):
  • R 1 2 and 1 3 are the same as defined above;
  • P 2 represents a hydrogen atom or the aforementioned P 1 ]
  • Protecting group Amino group represented by the above P 1 ⁇ Pi P 2 is not particularly limited, for example, Protective 'group scan ⁇ in' Organic Synthesis (PROTEC TI VE GROUPS IN ORGAN ICS YNT HE SIS), the You can choose from the protecting groups listed in the second edition, John Wily & Sons, edition (1991). Specific examples include, for example, urethane-type protecting groups, acyl-type protecting groups, and alkyl-type protecting groups, but in general, they are easy to handle, inexpensive, and convenient in terms of the synthesis of substrate compounds. In light of the above, a urethane-type protecting group is preferably used.
  • P 1 in the dihaloketone derivative (5) is a urethane-type protecting group (ie,
  • S 2 is N- protecting one 3- amino-2-hydroxypropionic acid derivative is a hydrogen atom Conversion to (2) is also preferable.
  • S 2 is generally a hydrogen atom unless esterification is separately performed.
  • N-protected leads to 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (2). Therefore, when it is desired to obtain an N-protected 1-3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (2) in which S 2 is an esterol residue, esterification may be carried out using a known esterification method.
  • P 1 and Z or p 2 must be finally converted to a urethane-type protecting group of an amino group, except for S 1 :? 1 :? 2 ⁇ urethane-type protecting group.
  • P 1 ⁇ Hibumatawa P 2 is a protective group of Amino groups, after was replaced with hydrogen atom by deprotection, also, p 1 and Z, or a hydrogen atom
  • P 2 is intact, respectively, by the action of amino group-protecting agent to introduce a urethane-type protecting groups Amino groups, it is necessary to convert the Uretan type protecting group.
  • the above-described deprotection method and the method of introducing the urethane-type protecting group are not particularly limited, and include, for example, PROTEC TI VE GROUPS IN ORGANICS YNTHE SIS, 2nd edition, John ' The method described in John Wi Lly & Sons (1991) can be used.
  • a suitable method differs depending on the kind of the protecting group. Examples of the method include acid treatment, base treatment (alkali treatment), catalytic reduction, electrolytic reduction, Zn / AcOH treatment, and thiol compound. Processing and the like can be mentioned.
  • the method for introducing the urethane-type protecting group is not particularly limited, but generally, as an amino group protecting agent, for example, methyl chloroformate, ethyl ethyl chloroformate, benzyl chloroformate, etc.
  • an amino group protecting agent for example, methyl chloroformate, ethyl ethyl chloroformate, benzyl chloroformate, etc.
  • the N-protected 1-3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (2) hydrolyzes the dihaloketone derivative (5) to give 3-amino-2-hydro It leads to Kishipuropion acid derivative (6), if necessary, the P 1 or P 2 can be obtained by converting ⁇ Pi Z or Esuteruihi to S 1.
  • the dihaloketone derivative (5) can be produced by various methods.
  • R 5 represents a hydrogen atom or an ester residue
  • amino acid derivative (10) [Hereinafter, also referred to as amino acid derivative (10)].
  • the production method include a method of reacting an amino acid ester derivative (10) in which R 5 is an ester residue with a monohaloacid derivative to form a monohaloketone, followed by treatment with a halogenating agent (Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-59909) or a method of reacting dihalomethane (Japanese Patent Application No. 11-63478).
  • the N-protected 1-3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (2) produced by the conventional technique generally has the opposite configuration of the 2-position carbon, especially when R 1 and R 2 are different. Contains not a few isomers having the steric configuration. In many cases, mixtures of diastereomers with the same configuration at the 3-position carbon but differing only in the configuration at the 2-position carbon, a mixture of (2S, 3S) and (2R, 3S) forms Or a mixture of (2S, 3R) form and (2R, 3R) form].
  • R 1 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 30 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 30 carbon atoms.
  • R 2 is a hydrogen atom, a mixture of diastereomers in the Elis configuration and the stereo configuration, a mixture of the (2S, 3S) and (2R, 3S) forms, or (2 Mixture of (S, 3R) and (2R, 3R) forms].
  • R 1 is the same as above;
  • ⁇ represents an oxygen atom or a leaving group L, and L is the same as described above].
  • a mixture of the above diastereomers is not preferred, and usually, unnecessary diastereomers are removed by crystallization, distillation, or chromatography. It must be removed by various purification procedures such as chromatography. It is often difficult to efficiently purify and remove the above-mentioned unnecessary diastereomer (in good yield). Furthermore, the unnecessary diastereomer that has been removed is generally discarded unless it is used, and this may cause a significant drop in the yield.
  • an N-protected 1-3-aminopropionic acid derivative (3) [hereinafter also referred to as an Eris mouth body (3)] having an Eris mouth configuration as Threo.
  • the second step of converting into a substituted 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (4) [hereinafter also referred to as threo-form ( 4 )] by adjusting the reaction conditions, the erythro-form (3) That the N-protected 1-3-aminopropionic acid derivative (3) [3] (hereinafter also referred to as threo form (3)) of threo that does not need to be inverted contained in Was found.
  • the remaining threo form (3) is converted into a hydroxyl group of the leaving group L while maintaining the steric configuration, and deprotection of the amino group protecting group. It was also found that it could be used for
  • Threo body (3) Threo body (3)
  • S 10 represents a hydrogen atom or an ester residue
  • the Eris mouth body (3) is selectively converted to the 2-position carbon It can be converted to the threo body (4) whose configuration is reversed, and at the same time, the threo body (3) can remain as it is.
  • the leaving group L of the remaining threo form (3) is converted into a hydroxyl group to form the threo form (4), and then the substituent is removed to obtain the 3′-amino-2- Hydroxypropionic acid derivative (1) [hereinafter also referred to as threo form (1)].
  • threo form (1) the excess of the diastereomer can be greatly improved.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 30 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aralkyl having 7 to 30 carbon atoms.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 1 is preferably a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 30 carbon atoms, particularly preferably a substituted or unsubstituted benzyl group, Particularly, an unsubstituted benzyl group is preferable.
  • the leaving group L is preferably the above-mentioned sulfonyloxy group.
  • the Elis mouth body (3) is replaced with a threo in which the configuration of the 2-position carbon is reversed.
  • the second step use of a small amount of an acidic substance or a basic substance, keeping the reaction temperature low, Alternatively, it is preferable to carry out the reaction under mild conditions by combining them. The milder the condition, the more efficient the threo body (3) can be left.
  • the acidic substance is not particularly limited, and can be selected from the acidic substances used in the second step.
  • the amount of the acidic substance used varies depending on the type of the acid, but is usually 5 times or less, preferably 2 times or less, more preferably 1 time, based on the sum of the Ellis mouth body (3) and the threo body (3). Mol or less.
  • the basic substance is not particularly limited, and is preferably a weak basic substance used in the second step. Among them, N, N-dimethylformamide, pyridine and the like are preferably used. The amount of the basic substance used depends on the type of base. Is not more than 10 moles.
  • the reaction temperature varies depending on the type and amount of the acidic substance or the basic substance, but is usually 120 ° C or lower, preferably 100 ° C or lower, more preferably 80 ° C or lower. C or less.
  • the reaction solvent in this reaction is not particularly limited, and various organic solvents used in the second step can be used.
  • the reaction solvent include: aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride and chloroform; Mouth furans, 1,4-dioxane, ethers such as t-butyl methyl ether; fatty acid esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and isopropyl acetate; utriles such as acetonitrile; methanol, ethanol, isopropanol, benzyl alcohol And the like.
  • Toluene is particularly preferred as the aromatic hydrocarbon
  • 1,4-dioxane is particularly preferred as the ether
  • ethyl acetate is particularly preferred as the luster fatty acid ester.
  • aromatic hydrocarbons are preferably used. These organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the base used in the second step When the basic substance is liquid at the above reaction temperature, the above basic substance can be used also as a reaction solvent.
  • the erythro form has a diastereo excess of 66% d.e., and N-ethoxycarbinyl 3-amino-1-methanesulfonyloxy 4- Methyl phenylbutyrate [The above general formula
  • Ri benzyl group
  • R 2 hydrogen atom
  • R 4 methyl group
  • a 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1) having a specific configuration can be converted to an N-protected 1-amino-2 having the opposite configuration at the 2-position carbon.
  • —Hydroxypropionic acid derivative (2) Power can be produced simply, efficiently and industrially advantageously.
  • the resulting organic phase was separated and contained 26.52 g of erythro 3-amino-2-hydroxy-14-phenolebutyric acid and 5.44 g of threo-13-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid. 944.7 g of an aqueous solution was obtained. The ratio of the mouth / threo body of Eris was 83/17, and the diastereomer excess was 66% de. 940.4 g of the aqueous solution obtained in this manner [26.40 g of erythritol-3-amino-2-hydroxy-1-phenylbutyric acid 26 and 40 g of threo-3-amino-2-hydroxy-14-phenylbutyric acid 5.
  • Ethyl acetate extract obtained in Example 1 96.5 g [3- (ethoxycarbonyl)] diastereomeric mixture of amino-2-hydroxy-1-41-butyric acid 4. 28 g] was concentrated to dryness under reduced pressure. This solid was pulverized in a magnetic mortar, and further dried under vacuum to obtain 4.43 g of a powdery solid. Erisuro 3- (Etokishika Ruponiru) amino-purity 80 weight of 2-hydroxy-4 one phenyl butyric 0/0 der ivy. In addition, the HPLC area ratio of the mouth body / threo body of Eris was 83/17, and the diastereomer excess was 66% de.
  • the obtained organic phase was washed with 7 Om1 of water to obtain 591.9 g of an ethyl acetate extract.
  • the diastereomeric mixture of 3- (t-butoxycarbol) amino-2-hydroxy-14-phenylbutyric acid in the obtained extract was 27.14 g in terms of erythro form.
  • the HP LC area ratio of the mouth of Ellis / threo was 83:17, and the diastereomeric excess was 66% de.
  • Triethylamine 42 was added to 5.04 g of a solution of (2 S, 3 S) —3- (ethoxycarbonyl) amino-2—hydroxy-14-phenylbutyric acid methyl ester in tetrahydrofuran thus obtained under ice-cooling. lmg was added. Then, 376 mg of methanesulfur chloride was added over 10 minutes and reacted at the same temperature for 2 hours. 5 ml of toluene and 5 ml of water were added to the obtained reaction solution, and the aqueous phase was separated.
  • 13 C NMR scan Bae spectrum (CDC 1 3) are, ⁇ : 14. 4, 35. 6 , 39. 2, 5 2. 8, 53. 0, 6 1. 3, 78. 6, 1 2 7 1, 1 28. 6 ⁇
  • Example 2 Under ice-cooling, 2.46 g of methanol was added over a period of 30 minutes with 3.46 g of salted zionyl, and a solution prepared by reacting at the same temperature for 1 hour was obtained in Example 2 under ice-cooling.
  • the rate was added to 54.51 g of a toluene solution containing 66% de.e.) over 30 minutes. After reacting at the same temperature for 2 hours, the temperature was raised to room temperature.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate 3 Om1, and the obtained organic phase was combined with the previous organic phase.
  • This organic phase was concentrated under reduced pressure and subjected to solvent substitution to obtain 25.76 g of a solution of methyl 3- (ethoxycarbonyl) amino-2-methanesulfonyloxy-141-phenylbutyrate in ethyl acetate.
  • a diastereomeric mixture of 3_ (ethoxycarbonyl) amino-2-4-methansnolephoninoleoxy-14-methinoleestenole 4-phenylbutyrate in the obtained solution was converted to 4 parts by conversion into Eris mouth body. It was 67 g.
  • the HPLC area ratio of the nostreo body of the mouth body of Eris was 83 Z17, and the diastereomer excess was 66% de.
  • the LC area ratio was 93 Z7, and the diastereomeric excess was 87% de.
  • the amount of threo 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid in the obtained reaction solution was 74 mg.
  • the ratio of the HPLC area of the threo body to the mouth of the ellis body was 93/7, and the diastereomer excess was 87% de.
  • Example 11 Conversion of 3- (ethoxycarbonyl) amino-2-methansnolephoninoleoxy-14-methyl-1-ester (diastereomeric mixture) to stereo-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid Ethyl acetate solution of a diastereomeric mixture of 3- (ethoxycarbonyl) amino-2-methanthnoleoxy-eroxy-14-methylbutyric acid methyl ester obtained in Example 7, 831 mg [3- (ethoxycarbonyl ) Amino 1-2-methanesulfo-l-oxy- 4-phenylbutyric acid methyl ester 15 lmg equivalent; the HPLC area ratio of the erythro-oral nothreo form is 83/17], and the solvent is replaced with toluene to obtain 90 lmg of a toluene solution.
  • reaction solution thus obtained was concentrated under reduced pressure, and water was added to 327 mg of the obtained residue to make 1.52 g. To this solution was added 665 mg of a 30% aqueous sodium hydroxide solution. The reaction was continued for 12 hours. As determined by HPLC, threo 3-amino- 2- hydroxy-4-monobutyric acid in the resulting reaction solution
  • 3_Amino-2-hydroxy-14-phenylenobutyric acid in the obtained reaction solution was 772 mg in terms of a threo form.
  • the HPLC area ratio of the threo body and the body of the body is 94/6, and the diastereomer excess is 88% d.e. there were.
  • the 13 C NMR spectrum (D 20 , DSS internal standard) is ⁇ : 38.2, 58.2, 73.4, 130.5, 132.0, 132.3, 138.4, 179 was 9.
  • Examples 14 and 15 show the effect of methanesulfonic acid as a reaction accelerator.
  • the C area ratio was 99 Z 1 and the diastereomeric excess was 98% de.
  • the obtained organic phase was washed with 330 ml of water, ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, and the solvent was replaced with toluene.
  • the obtained solvent replacement solution was reacted at 110 ° C. for 12 hours to obtain 668.5 g of a toluene solution.
  • the content of (4S, 5R) -4-benzinole-12-oxazolidinone-15-potassium methyl ribonate in the obtained toluene solution was 54.39 g as determined by HPLC.
  • the HPLC area ratio of the Z threo body of the Eris mouth body was 99Z1, and the diastereomer excess was 98% de.
  • reaction solution obtained in this way was quantified by HP LC, and it was found that (4S, 5R) -14-benzoyl-2-oxazolidinone-5-potassium methyl ester in the reaction solution was 0.35. g, and (2R, 3S) -13- (ethoxycarbonyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid methyl ester was 1.04 g.
  • the sum of the two reversal products, the threo body Z erythral body had an HPLC area ratio of 99/1, and the diastereomeric excess was 98% de.
  • reaction solution thus obtained was 14.05 g [(4S, 5R) —4-benzyl-1-oxazolidinone-5-potassium methyl ester 0 ⁇ 33 g, and
  • the water phase thus obtained was quantified by HPLC, and the content of (2R, 3S) -13-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid in the water phase was 0.95 g.
  • the purity was 97% and the purity was 99% (area percentage method).
  • the threo body / Eris mouth body had an HPLC area ratio of 99 Z 1 and a diastereomer excess of 98% de.
  • the purity of 5R) 14-benzinole-1-oxazolidinone-5-methyl ribonate was 99% (area percentage method).
  • the threo / erythro form had an HPLC area ratio of 99 Z 1 and a diastereomer excess of 99% de.
  • the aqueous phase thus obtained was quantified by HP LC.
  • the content of (2R, 3S) -3-amino-2-hydroxy-14-phenylbutyric acid in the aqueous phase was 1.92 g.
  • the yield was 98% and the purity was 99% (area percentage method).
  • the HP LC area ratio of the threo body / the mouth of the erythron body was 99Z1, and the diastereomer excess was 99% de.
  • the content of (2R, 3S) -3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid was 1.92. g, yield was 98%, and purity was 99% (area percentage method).
  • the HP LC area ratio of the threo body / the mouth of the erythro body was 99/1, and the diastereomer excess was 99% de.
  • the aqueous phase thus obtained was quantified by HP LC.
  • the content of. (2R, 3S) -3- (amino) -2-hydroxy-4-phenylbutyric acid in the aqueous phase was 1.56 g, yield Is 80 ° /.
  • the purity was 79% (area percentage method).
  • the HPLC area ratio of the threo-form Z erythro-oral body was 99/1, the diastereomeric excess was 98% de.e., and by-produced (2R, 3S) —3-ethylamino-2-hydroxy-1-phenyl.
  • the butyric acid content was 18% (area percentage method).
  • Example 19 Example 20 and Comparative Example 2 show that the water treatment improves the yield and purity.
  • 13 C NMR spectra (D 2 0- K 2 C0 3 , DSS internal standard) is, ⁇ : 1 6. 1, 40. 3, 44. 0, 6 3. 6, 74. 1, 1 2 9 5, 131.6, 132.3, 141.6, 167.4.
  • Aqueous phase obtained in Comparative Example 1 25.50 g [(2R, 3S) -13-amino-12-hydroxy-4-1-1-butyric acid containing 1.13 g; threo body Ellis mouth body Has an HP LC area ratio of 99/1; containing by-product (2R, 3S) -14-ethylamino-2-hydroxy-14-fuunylbutyric acid 35% (area percentage method) in water 75m1 , And concentrated hydrochloric acid was added little by little at 60 ° C., whereby crystals were gradually precipitated.
  • a 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative (1) having a specific configuration is converted from an N-protected 13-amino-1-hydroxypropionic acid derivative having the opposite configuration at the 2-position carbon. (2) It can be produced simply, efficiently, and industrially advantageously.

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Description

明 細 書
3_アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法 技術分野
本発明は、 下記一般式 （1) ：
）
Figure imgf000003_0001
[式中、 I 1、 R2及び R3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 置換若しくは無置 换の炭素数 1〜 30のアルキル基、 置換若しくは無置換の炭素数 6〜 30のァリ ール基、 又は、 置換若しくは無置換の炭素数 7 ~ 30のァラルキル基を表す] で表される 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法に関する。 一般式 （1) で表される 3—ァミノ一2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 [以 下、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1) とも称する]は、 医 薬品の中間体として有用な化合物である。 なかでも、 3—ァミノ一 2—ヒドロキ シ一4—フエ二ノレ酪酸誘導体 [一般式 （1) において、 R1がべンジル基であり、 R 2及び R 3が水素原子である化合物]は、 特に重要であり、 （2S， 3R) 体
(即ち、 スレオ体） の場合は、 例えば免疫賦活制ガン剤のべスタチン [ジャーナ ル 'ォブ ·アンチバイオチックス ( J . An t i b i o t i c s) , 29巻， 6 00頁 （1976) ]に導くことができ、 一方、 （2 S, 3 S) 体 （即ち、 エリ スロ体） の場合は、 例えば H I Vプロテアーゼ阻害剤の ΚΝ 1 -227 (特開平 5— 170722号) に導くことができる。 背景技術
3 _アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1) の製造法はいくつか知 られているが、 その代表的なものは、 アミノ酸から誘導されるァミノアルデヒド に対するシアン化合物の立体選択的付加反応を経る方法である [ジャーナル -ォ ブ■ケミカノレ · ソサイエティ ·ケミカノレ■コミュニケーション ( J . C h em. S o c . , C h em. C ommu n. ) , 938頁 （1989) ；シンセシス (Syn t h e s i s) , 703頁 （1989) ；欧州特許第 341462号； 特開平 2— 17165号；特開平 2— 28144号；特開平 2— 56547号； 特開平 8— 165274号；特開平 10— 231280号]。 しかしながら、 上 記の方法は、 極めて毒性の高いシアン化合物を使用しなければならず、 工業的製 造法としては問題があった。
また、 他の方法として、 キラルイミンとケテン化合物の [2+2] 環化付加を 経て得られる光学活性な 2—ァゼチジノン誘導体を分解する方法 [テトラへドロ ン - レターズ (Te t r a h e d r o n L e t t. ) , 31卷， 3031頁 (1 990) ]、 キラルグリオキシレートの立体選択的アルキル化と立体選択的 アミノ化を経る方法 [ジャーナル'ォブ■オーガニック 'ケミストリー （J. O r g . Ch em. ) , 54卷， 4235頁 （1989) ]等も知られている。 し かしながら、 これらの方法も、 例えば、 工程数が多く、 また、 操作が煩雑である 等、 いずれも工業的製造法として問題があった。
他に、 リンゴ酸エステルを立体選択的にアルキルィ匕し、 カルボキシル基の片方 を選択的にアジドとし、 クルチウス （Cu r t i u s) タイプの転移反応を経る 方法 [欧州特許第 379288号；テトラへドロン ' レターズ （Te t r a h e d r o n L e t t. ) , 33卷， 6803頁 （1992) ]、 並びに、 同様に カルボキシル基の片方を選択的にアミドとし、 ホフマン （Ho f ma nn) タイ プの転移反応を経る方法 [テトラへドロン · レターズ (Te t r a h e d r o n Le t t. ) , 33卷， 6763頁 （1992) ]が知られている。 しかしなが ら、 これらの方法も、 高価な塩基であるリチウムへキサメチルジシラザンゃリチ ゥムアミド、 爆宪性のあるアジド化合物、 有毒な鉛ィヒ合物等を使用しているため、 工業的生産に不向きな方法である。
これらに対して、 特に危険な試剤を使用することのない、 工業的生産に適した 3 _アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 (1) の製造法として、 ァミノ 酸から誘導されるジハロケトン誘導体の立体選択的加水分解による方法 （特開平 10— 59909号） が知られている。 この方法では、 例えば、 （S) —ァミノ 酸又は （R) —アミノ酸から、 エリス口 [即ち、 それぞれ.（2 S， 3 S) 体又は (2R, 3R) 体]の 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1) 力 S 優勢に得られるが、 これらのジァステレオマーであるスレオ [即ち、 （2R， 3 S) 体や （2 S， 3R) 体]の 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体
(1) を得るための方法としては限界があった。
更に、 上記エリス口 ！]ち、 それぞれ （2 S, 3 S) 体又は （2R, 3R) 体] の 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （ 1 ) と力ルポ二ル化剤とを 反応させて、 エリス口のォキサゾリジノン誘導体を得、 これを強塩基により、 ジ ァステレオマーであるスレオ [即ち、 （2R, 3 S) 体や （2 S， 3R) 体]のォ キサゾリジノン誘導体に異性ィヒさせる方法 （特開平 9一 169744号） が知ら れている。 しかしながら、 この方法では、 力ルポニル化剤として、 極めて毒性の 高いホスゲンを使用し、 且つ、 強塩基として、 アルカリ金属若しくはアルカリ土 類金属アルコキシド、 アルカリ金属アミド、 又は、 アルキルリチウム化合物若し くはアルキルマグネシウムハロゲン化物等の高価な強塩基を使用しなければなら ず、 工業的生産に不向きな方法であった。
従って、 従来の技術とは異なる方法論による、 3—アミノー 2—ヒドロキシプ ロピオン酸誘導体 （1) の工業的生産に適した新たな製造法の確立、 特に、 所望 の立体異个生 （例えば、 スレオ） の 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導 体 （1) の工業的製造法の確立が強く望まれていた。
本発明は、 上記に鑑み、 危険な試剤を使用することなく、 且つ、 経済的に有利 な、 工業的生産に適した 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1) の製造法を提供することを目的とする。 発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意検討した結果、 所望の立体異性 の 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体の 2位炭素の立体配置が逆の N—アルコキシカルボエル一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体の 水酸基を脱離基に変換し、 2位炭素の立体配置を反転させることにより、 危険な 試剤を使用することなく、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体
( 1 ) を製造し得る方法を見出した。 また、 中間体である 2位炭素の立体配置が 反転した置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体を、 純粋な形に 単離及び/又は精製することなく次工程に供した場合には、 不純物が副生じやす く、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （ 1 ) の収率及ぴ品質が低 下する傾向にあつたが、 中間体である 2位炭素の立体配置が反転した置換一 3— アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体を純粋な形に単離及び Z又は精製す ることなく、 酸性〜中性条件下に水と接触させて加熱処理することにより、 安定 的に、 高収率、 高品質の 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) を製造できることをも見出した。 以上により、 安全に、 且つ、 経済的に有利に、 工業的生産に適した形態で、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 ( 1 ) を製造し得る方法として、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、 一般式 （1 ) ：
R3
。一 N— H
( 1 )
HC-OH
COOH
[式中、 R 1 2及ぴ1 3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 置換若しくは無置 換の炭素数 1〜 3 0のアルキル基、 置換若しくは無置換の炭素数 6〜 3 0のァリ ール基、 又は、 置換若しくは無置換の炭素数 7〜 3 0のァラルキル基を表す] で表される 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造において、 2位炭素の立体配置が上記化合物 （1 ) と逆の立体配置を有する、 一般式 ( 2 ) ：
( 2 )
Figure imgf000006_0001
[式中、 R R2及び R3は、 前記に同じであり ；
S1は、 一COOR4で表されるァミノ基のウレタン型保護基を表し、 ここで、 R 4は、 置換若しくは無置換の炭素数 1〜 30のアルキル基、 置換若しくは無置 換の炭素数 6〜 30のァリール基、 又は、 置換若しくは無置換の炭素数 7〜 30 のァラルキル基を表し；
S 2は、 水素原子、 又は、 エステル残基を表す]
で表される N—保護一 3_アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 [以下、 N—保護一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2) とも称する] を、 一般式 （3) ：
Figure imgf000007_0001
[式中、 R R2、 1 3及び31は、 前記に同じであり ；
Lは、 脱離基を表し；
S3は、 水素原子、 又は、 エステル残基を表す]
で表される N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 [以下、 N—保護一 3—了 ミノプロピオン酸誘導体 （3) とも称する]に変換した後、 2位炭素の立体配置 が反転した、 一般式 (4) ：
Figure imgf000007_0002
[式中、 R R2及び R3は、 前記に同じであり ；
S4は、 水素原子、 又は、 エステル残基を表し；
S5は、 水素原子を表すか、 或いは、 S1より誘導される置換基を表し；
S6は、 S 5が水素原子を表す場合は S1を表し、 S5が S1より誘導される置換 基を表す場合は、 S 5と一緒になつて、 S 1より誘導される置換基を表し；
S 1は、 前記に同じである]
で表される置換一3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 [以下、 置換 —3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4 ) とも称する]に変換し、 次いで、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) に変換するこ とを特徴とする、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法に関 する。
また、 本発明は、 N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3 ) の 2位炭素 の立体配置を反転させて置換一 3 _アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 ( 4 ) に変換する工程において、 得られた置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプ ロピオン酸誘導体 （4 ) を、 単離及び/又は精製することなく、 水と接触させて 加熱処理することを特徴とする、 高品質かつ高収率の 3—ァミノ一 2—ヒドロキ シプロピオン酸誘導体の製造法にも関する。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明を詳述する。
本発明の製造法は、 基本的に以下のスキームに示す様に 3つの工程からなる ： 第一工程： N—保護一 3—ァミノ _ 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2 ) に脱離基 Lを導入して、 N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3 ) に変換 する工程；
第二工程： N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （ 3 ) の 2位炭素の立体 配置を反転させて、 置換一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体
( 4 ) に変換する工程；
第三工程：置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4 ) を 3 —ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （ 1 ) に変換する工程。
Figure imgf000009_0001
まず、 第一工程： N—保護 _ 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 ( 2 ) に脱離基 Lを導入して N—保護 _ 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3 ) に 変換する工程について説明する。
N—保護一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2 ) 及び N—保 護 _ 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3 ) において、 R 1 尺2及び1 3は、 それ ぞれ独立して、 水素原子、 置換若しくは無置換の炭素数 1〜 3 0のアルキル基、 置換若しくは無置換の炭素数 6〜 3 0のァリール基、 又は、 置換若しくは無置換 の炭素数 7〜 3 0のァラルキル基を表す。
上記アルキル基としては、 特に限定されないが、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 シクロへキシルメチル基等を挙げ ることができ、 上記ァリール基としては、 特に限定されないが、 例えば、 フエ二 ル基、 p—クロ口フエ二ノレ基、 p—フルオロフェェノレ基、 ； p—メトキシフエ二ノレ 基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基等を挙げることができ、 また、 上記ァラル キル基としては、 特に限定されないが、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエ-ルプロピル基等を挙げることができる。
R 1と R 2の組み合わせとしては、 いずれか一方が水素原子であり、 他方が置 換若しくは無置換の炭素数 1〜 3 0のアルキル基、 置換若しくは無置換の炭素数 6〜 3 0のァリール基、 又は、 置換若しくは無置換の炭素数 7〜 3 0のァラルキ ル基であるのが好ましい。 なかでも、 いずれか一方が水素原子であり、 他方が置 換若しくは無置換の炭素数 7〜3 0のァラルキル基であるのが好ましく、 特に、 V、ずれか一方が水素原子であり、 他方が置換若しくは無置換のベンジル基である のが好ましく、 とりわけ、 いずれか一方が水素原子であり、 他方が無置換のベン ジ 基であるのが好ましい。
また、 R3としては、 水素原子、 置換若しくは無置換の炭素数 1〜30のァノレ キル基、 又は、 置換若しくは無置換の炭素数 7〜30のァラルキル基であるのが 好ましい。 特に、 R3は、 水素原子、 炭素数 1〜4の低級アルキル基、 又は、 置 換若しくは無置換のベンジル基であるのが好ましく、 とりわけ、 水素原子、 メチ ル基、 ェチル基、 又は、 ベンジル基であるのが好ましい。 最も好ましい R3は、 水素原子である。
Ν—保護一 3—ァミノ _ 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2) 及び Ν—保 護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) において、 S1は、 ァミノ基のウレタ ン型保護基である。 上記アミノ基のウレタン型保護基としては、 特に限定されな いが、 例えば、 プロテクティブ■グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシス (PROTECT I VE GROUP S I N ORGAN I C S YNTHE S I S) 、 第 2版、 ジョン ' ウイリー 'アンド 'サンズ ( J OHN WI LLY &SONS) 出版 （1991年） に記載されている保護基から選ぶことができる。
—般に、 取り扱いの容易さ、 安価である点、 基質化合物の合成面の便利さ等の観 点から、 例えば、 炭素数 1〜4の低級アルコキシカルボ-ル基、 又は、 置換若し くは無置換の炭素数 7〜 10のァラルキルォキシカルボニル基が好ましく用いら れる。 なかでも、 メトキシカルボ二ノレ基、 エトキシカルボ二ノレ基、 t一ブトキシ カルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基等が好ましく、 特に、 メ トキシカル ボニル基、 ェトキシカルボニル基が好ましく、 とりわけ、 ェトキシカルボ二ノレ基 が好ましい。
また、 N—保護一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2) にお ける S2、 並びに、 N—保護 _ 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) における S 3は、 水素原子、 又は、 エステル残基を表す。 上記エステル残基とは、 例えば、
-coos2 (一 coos3)で表される構造に含まれることによって、 力ルポ キシル基のエステル型保護基として働くことができる 1価の有機基を表す。 上記 1価の有機基は、 力ルポキシル基を保護する効果を有するものであれば特に限定 されず、 例えば、 プロテクティブ■グループス 'イン ·オーガニック ·シンセシ ス （PROTECT I VE GROUPS IN ORGANI C SYNTH E S I S) 、 第 2版、 ジョン ' ウィリー 'アンド 'サンズ （JOHN WI LL Y&SONS) 出版 （1991年） に記載されているエステル型保護基から選ぶ ことができる。 なかでも、 炭素数 1〜4の低級アルキル基、 置換若しくは無置換 のべンジル基が好ましく、 より好ましくは炭素数 1〜4の低級アルキル基であり、 更に好ましくはメチル基、 ェチル基であり、 とりわけメチル基である。
N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) において、 Lは脱離基である。 上記 Lとしては、 特に制限されないが、 例えば、 スルホ-ルォキシ基、 ノ、ロスル フィエルォキシ基、 又は、 ハロゲン原子が好ましい。 上記スルホニルォキシ基と しては、 特に限定されないが、 例えば、 置換若しくは無置換の低級アルキルスル ホ-ルォキシ基、 特に炭素数 1〜 4の低級アルキルスルホニルォキシ基、 又は、 置換若しくは無置換のァリ一ルスルホ -ルォキシ基、 特に炭素数 6〜 10のァリ 一ルスルホ -ルォキシ基が好ましい。 上記低級アルキルスルホ-ルォキシ基とし ては、 例えば、 メタンスルホニルォキシ基、 エタンスルホエルォキシ基等を挙げ ることができ、 上記ァリ一ルォキシスルホニル基としては、 一トルエンスルホ
-ノレオキシ基、 o—、 p—或いは m— -ト ロベンゼンスルホニノレオキシ基等を挙 げることができる。 なかでも、 メタンスルホニルォキシ基が好適に用いられる。 上記ハロスルフィニルォキシ基としては、 例えば、 クロロスルフィニルォキシ基、 プロモスルフィ二ルォキシ基等を挙げることができるが、 クロ口スルフィ -ルォ キシ基が特に好ましい。 上記ハロゲン原子としては、 例えば、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子等を挙げることができる力 塩素原子が特に好ましい。
3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 (2) への上記脱離基 Lの導 入において、 使用する脱離基導入剤としては、 公知の脱離基導入剤を特に制限な く用いることができる。
脱離基 Lがスルホ-ルォキシ基である場合は、 脱離基導入剤として、 対応する ハロゲンィヒスルホニル化合物を反応させるのが特に好ましい。 上記ハロゲン化ス ルホニル化合物としては、 通常、 安価で入手容易な塩化スルホ二ルイ匕合物が好適 に用いられる。 なかでも、 塩化メタンスルホ -ル、 塩化エタンスルホニル、 塩化 ベンゼンス /レホニル、 塩化 p—トルエンスルホエル、 塩化エトロベンゼンスルホ -ル類等が好適に用いられ、 とりわけ、 塩化メタンスルホエルが好適である。 上 記ハロゲン化スルホ二ルイ匕合物の使用量は、 特に制限されないが、 3—アミノー 2—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体 （2 ) に対して、 通常 1〜 1 0倍モル量、 好 ましくは 1〜 5倍モル量、 更に好ましくは 1〜 2倍モル量である。
また、 上記ノヽロゲン化スルホ-ルイヒ合物との反応では、 反応を円滑に進行させ るために、 塩基の共存下に反応を行うことができる。 塩基としては、 特に限定さ れないが、 アミン類、 とりわけ、 第三級ァミンを好適に用いることができる。 上 記ァミンとしては、 特に限定されず、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ピリジン等を挙げることができる。 実用面より、 安価な塩基が好ましく、 普通、 トリェチルァミンが好適に用いられる。 上記ァミンの使用量は、 特に制限 されないが、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2 ) に対して、 通常 1〜 2 0倍モル量、 好ましくは 1〜 5倍モル量、 更に好ましくは 1〜 3倍モ ル量である。 反応温度は、 一律に規定することはできないが、 通常は一 2 0〜8 0 °C、 好ましくは一 1 0〜5 0 °Cである。
3—ァミノ一2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2 ) への上記 Lの導入にお いて、 Lがハロスルフィエルォキシ基、 又は、 ハロゲン原子である場合は、 脱離 基導入剤として、 ハロゲン化チォニルを反応させるのが特に好ましい。 上記ハロ ゲン化チォニルとしては、 通常、 安価で入手容易な塩化チォ -ルが好適に用いら れる。 上記ハロゲン化チォエルの使用量は、 特に制限されないが、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2 ) に対して、 通常 1〜 1 0倍モル量、 好 ましくは 1〜5倍モル量、 更に好ましくは 2〜 3倍モル量である。 反応温度は、 一律に規定することはできないが、 通常は一 2 0 ~ 1 2 0 °C、 好ましくは 0〜 8 0 °Cである。
上記脱離基 Lの導入に使用する反応溶媒は、 上記ハ口ゲン化スルホ-ルイ匕合物、 又は、 上記ハロゲン化チォエルに対して、 本質的に不活性な溶媒であれば特に限 定されない。 反応溶媒の例としては、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 メチノレシク 口へキサン等の脂肪族炭化水素類； トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類； 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム等のハ口ゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 t—プチノレメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸ィソプロピル等の脂肪酸エステル類；ァセトニトリル、 N, N —ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を 挙げることができる。 なかでも、 上記芳香族炭化水素類、 上記エーテル類、 又は、 上記脂肪酸エステル類が好ましく用いられる。 芳香族炭化水素類としてトルエン が特に好ましく、 エーテル類としてテトラヒドロフランが特に好ましく、 また、 脂肪酸エステル類として酢酸ェチルが特に好ましい。 これらの溶媒は、 単一で使 用しても良く、 また、 2種以上を混合して使用しても良い。 尚、 3—アミノー 2 —ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2 ) と上記ハロゲン化スルホ-ル化合物又は 上記ハロゲン化チォニルとの反応混合物が、 例えば溶液状態にある等、 流動性が ある場合は、 上記反応溶媒は必ずしも必要ではない。
尚、 上記 S 2及び S 3は、 同一であって良く、 同一であるのが簡便であり、 ま た、 一般に同一である場合が多いが、 本反応条件下において、 エステノレ化、 加水 分解、 エステル交換反応等により変換されても良い。 更には、 必要に応じて、 公 知のエステノレ化、 加水分解、 エステル交換反応等を本工程に組み込んでも良く、 悪影響のない範囲で自由に選択することができる。 例えば、 N—保護 _ 3—アミ ノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2 ) において、 S 2が水素原子である 場合には、 例えば、 ハロゲン化チォニルを反応させて脱離基 Lとしてハロゲン原 子を導入する （導入した） 際に、 アルコールで処理することにより、 過剰に存在 するハロゲン化水素及び/又はハロゲン化チォニルの作用により、 エステル化さ れた N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3 ) ( S 3は、 エステル残基） に誘導することも好ましく実施できる。
本工程において、 上記脱離基 Lの導入に使用する脱離基導入剤の選択、 或いは、 S 2と脱離基 Lの組み合わせは、 特に制限されない。 一般に、 N—保護 _ 3—ァ ミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 ( 2 ) における S 2が水素原子である 場合には、 ハロゲン化チォエル （即ち、 脱離基 Lがクロロスルフィエルォキシ基 又はハロゲン原子である） を使用するのが特に好ましく、 また、 S 2がエステル 残基である場合には、 ハロゲンィ匕スルホエル化合物 （即ち、 脱離基 Lがスルホ二 ルォキシ基である） 又はハロゲン化チォ-ル （即ち、 脱離基 Lがクロロスルフィ ニルォキシ基又はハロゲン原子である） を使用するのが特に好ましく、 とりわけ ハロゲンィ匕スルホニル化合物 （即ち、 脱離基 Lがスルホ-ルォキシ基である） を 使用するのが好ましい。 最も好適な S 2と脱離基 Lの組み合わせは、 S2がエス テル残基であり、 脱離基 Lがスルホニルォキシ基である組み合わせである。
上記のようにして合成した N—保護 _3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) を、 抽出、 晶析、 蒸留、 或いは、 クロマトグラフィー等の常法により単離及び/又は 精製して良い。 しかしながら、 工業的生産における作業上、 及び/又は、 経済上 の観点から、 上記常法による単離及び Z又は精製をすることなく、 そのまま次の 反応に用いても良い。
次に、 第二工程： N—保護 _ 3—ァミノプロピオン酸誘導体 (3) の 2位炭 素の立体配置を反転させて置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導 体 （4) に変換する工程について説明する。
本工程では、 第一工程で得られた N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 (3) を、 2位炭素の立体配置が反転した置換一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプ ロピオン酸誘導体 （4) に、 高い立体反転率にて変換することができる。 尚、 上 記第一工程により合成した N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) 力 上記第一工程の反応条件下で、 2位炭素の立体配置が反転した置換— 3—ァミノ —2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) にまで変換される場合もあるが、 一 旦、 上記 N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) が中間体として形成さ れる限りは、 本発明の製造法の範疇である。
本工程において、 2位炭素の立体配置の反転は、 本質的に完全な反転により進 行し得る。 生成物における 2位炭素の立体反転率としては、 少なくとも 95%以 上、 通常は 98 %以上、 好ましくは 100 %が期待できる。 ここで、 立体反転率 とは、 一般的な概念として、 原料 [ここでは、 N—保護一 3—ァミノプロピオン 酸誘導体 （3) ]のェナンチォマー過剰率 （％e. e.) 、 或いは、 ジァステレオ マー過剰率 （％ d . e . ) に対する、 2位炭素の立体配置が反転した生成物 [ここ では、 置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) ]のェナン チォマー過剰率 （％e. e.) 、 或いは、 ジァステレオマー過剰率 （％d. e.) の 比を意味する。
本工程においては、 2位炭素の立体配置が反転した置換— 3—アミノー 2—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体 （4) として、 通常は、 ォキサゾリジノン誘導体が 得られる。 しかしながら、 例えば、 後ほど詳述するように、 高品質かつ高収率の
3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造する目的で、 本工程の最 初から水を共存させておいた場合などには、 2位炭素の立体配置が反転しだ置換 一 3 _アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) として、 複数の化合物 が生成し得る。 その具体例を以下のスキームに示す：
Figure imgf000015_0001
[式中、 R R2、 R3、 1^4及び33は、 前記に同じであり ；
Lは、 脱離基を表し；
S7、 38及び39は、 水素原子、 又は、 エステル残基を表す]。
これらの反転生成物の生成機構については、 以下のように推定される。
まず、 ォキサゾリニゥム誘導体 （4 a) は、 N—保護一 3—ァミノプロピオン 酸誘導体 （3) の脱離基 Lが、 同一分子内のアルコキシカルボニル基 （一 COO R4) のカルポニル酸素による求核置換反応により置換されて生成する。 本置換 反応において脱離した脱離基 Lは、 カウンターァニオンとしてォキサゾリ-ゥム 誘導体 （4 a) との塩を形成し得る。 ォキサゾリユウム誘導体 （4 a) は、 R3 が水素原子の場合には、 当然ながらその構造を、 脱プロトン化したォキサゾリン 誘導体 （4 d) として表現することもできる。
N—ァノレコキシカルボ二ルー 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 (4 b) は、 前記ォキサゾリニゥム誘導体 （4 a) の力 Π水分解により、 或いは、 N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 (3) の脱離基 Lが水によって直接置 換されることにより、 生成し得る。
ォキサゾリジノン誘導体 （4 c) は、 前記ォキサゾリ-ゥム誘導体 （4 a) の 加水分解等により、 或いは、 前記 N—ァ コキシカルボニル _ 3—アミノー 2— ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4 b) のアルコキシ力ルポニル基 (-COOR 4) のアルコキシ基 （一 OR4) が同一分子内の 2位水酸基によって置換される ことにより、 生成し得る。 尚、 ォキサゾリジノン誘導体 （4 c) は、 本工程にお いて共存する水の有無に関わらず生成し得る。
本工程で得られる置換一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 (4) において、 S4 (或いは、 S7、 38又は39) は、 水素原子、 又は、 エス テル残基を表す。 上記エステル残基とは、 例えば、 一COOS 4などで表される 構造に含まれることによって、 力ルポキシル基のエステル型保護基として働くこ とができる 1価の有機基を表す。 上記 1価の有機基は、 力ルポキシル基を保護す る効果を有するものであれば特に限定されず、 例えば、 プロテクティブ 'グルー ブス 'イン -オーガ二ック ■シンセシス （PROTECT I VE GROUP S
I N ORGAN I C S YNTHE S I S) 、 第 2版、 ジョン 'ウィリー-ァ ンド .サンズ （JOHN WI LLY&SONS) 出版 （1991年） に記載さ れているエステル型保護基から選ぶことができる。 なかでも、 炭素数 1〜4の低 級アルキル基、 置換若しくは無置換のベンジル基が好ましく、 より好ましくは炭 素数 1〜4の低級アルキル基であり、 更に好ましくはメチル基、 ェチル基であり、 とりわけメチ/レ基である。
N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （ 3 ) における S 3及び置換一 3 - ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) における S4 (或いは、 S7、 38又は39) は、 同一であって良く、 同一であるのが簡便であり、 また、 一般 に同一である場合が多いが、 本反応条件下において、 エステル化、 加水分解、 ェ ステル交換反応等により変換されても良い。 更には、 必要に応じて、 公知のエス テル化、 加水分解、 エステル交換反応等を本工程に組み込んでも良く、 悪影響の ない範囲で自由に選択することができる。 例えば、 3—ァミノプロピオン酸誘導 体 （3) において、 S 3がエステル残基である場合には、 例えば、 本反応を水存 在下に行って （或いは、 反応溶媒として水を用いて） 、 必要に応じ、 エステル部 位を加水分解して、 S 4が水素原子である置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプ ロピオン酸誘導体 （4 ) に誘導することも好ましく実施できる。
次に、 第二工程の反応条件について説明する。
本反応は、 加熱下に行うのが好ましい。 反応温度は、 反応混合物の沸点以下で あれば特に制限されないが、 好ましくは、 4 0 °C以上であり、 より好ましくは、 6 0 °C以上であり、 とりわけ、 8 0 °C以上が特に好ましい。 一般に、 温度が高い ほど反応は速やかに進行する。
また、 本工程においては、 反応を促進する目的で、 必要に応じて反応促進剤と して酸性物質又は塩基性物質を適当量共存させるか又は添加して、 酸処理又は塩 基処理を行っても良い。 れによって、 より低い温度で反応を速やかに進行させ ることができるので、 より穏和な処理温度、 或レヽは、 はるかに穏和な処理温度で 反転工程を実施することができる。 この場合の処理温度は、 通常は約 4 0 °C以下 であり、 更には約 2 0 °C以下で実施することも可能である。 なお、 本工程におい ては、 反応を促進する効果が高く、 後の水処理工程を容易に酸性〜中性条件下に 行うことができることから、 酸性物質を共存させるのが特に好ましい。
酸性物質は特に限定されない。 有機酸類としては、 例えば、 メタンスルホン酸、 エタンスノレホン酸、 J)—トノレエンスノレホン酸、 o _、 p _或レヽは： m—エトロベン ゼンスルホン酸等のスルホン酸類；蟻酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 安息香酸等 のカルボン酸類を挙げることができ、 無機酸類としては、 塩酸、 硫酸、 亜硫酸、 リン酸等を挙げることができる。 尚、 本反応においては、 脱離基 Lが脱離して、 下記一般式 （7 ) ：
L - H ( 7 )
[式中、 Lは、 前記に同じである]
で表される脱離基 Lの共役酸が副生し得るが、 この脱離基 Lの共役酸 （7 ) も酸 性物質として好ましく用いられる。
酸†生物質の使用量は、 特に制限されないが、 例えば、 N—保護一 3—アミ 口ピオン酸誘導体 （ 3 ) に対し、 通常は 0 . 0 1〜 1 0 0倍モル量、 好ましくは 0 . 0 5〜5 0倍モル量、 更に好ましくは 0 . 1〜2 0倍モル量である。
塩基性物質も特に限定されないが、 弱塩基性物質が好ましく用いられる。 弱塩 基性物質としては、 特に制限されないが、 一般に共役酸の水溶液中における p K aが、 例えば、 1 0以下を示すものが特に好ましく、 なかでも、 5以下を示すも のが更に好ましい。 具体的には、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルァミン、 ピ リジン等のァミン類；炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の炭酸塩類；炭酸水素ナ トリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩類等を挙げることができる。 また、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の弱い塩基性を呈する 有機溶媒も選択の範囲である。
塩基性物質の使用量は、 特に制限されないが、 例えば、 N—保護一 3—ァミノ プロピオン酸誘導体 ( 3 ) に対し、 通常は 0 . 0 1 ~ 1 0 0倍モル量、 好ましぐ は 0 . 0 5〜5 0倍モル量、 更に好ましくは 0 . 1〜2 0倍モル量である。 上記反応促進剤としては、 反応終了後の反応混合物からの除去が容易であるこ と、 次工程にそのまま持ち込まれた場合にも、 収率及び品質に与える影響が小さ レヽことなど力 ら、 一般に酸性物質が好ましく用いられる。
本反応における反応溶媒としては、 特に限定されず、 一般に用いられる各種溶 媒を使用することができる。 反応溶媒の例としては、 へキサン、 ヘプタン、 メチ ルシクロへキサン等の脂肪族炭化水素類； トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素類；塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフ ラン、 1， 4—ジォキサン、 t—ブチルメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メ チル、 酢酸ェチル、 酢酸ィソプロピル等の脂肪酸エステル類；ァセトニトリル等 の-トリノレ類；メタノール、 エタノール、 ィソプロパノーノレ、 ベンジノレアルコー ノレ等のァ/レコーノレ類；水などを挙げることができる。 なかでも、 芳香族炭化水素 類、 エーテル類、 脂肪酸エステル類、 又は、 水が好ましく用いられる。 芳香族炭 化水素類としてはトルエンが特に好ましく、 エーテル類としては 1， 4一ジォキ サンが特に好ましく、 脂肪酸エステル類としては酢酸ェチルが特に好ましい。 こ れらの溶媒は、 単一で使用しても良く、 また、 2種以上を混合して使用しても良 い。 尚、 前記反応促進剤が上記反応温度において液体である場合には、 前記反応 促進剤を、 反応溶媒を兼ねて用いることもできる。
上記のようにして合成した置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘 導体 （4) は、 抽出、 晶析、 蒸留、 或いは、 クロマトグラフィー等の常法により 単離及び/又は精製しても良いし、 反応混合物のまま、 弓 Iき続き第三工程に用い ても良い。
ところで、 上記反応混合物、 特に、 上記第二工程を非水性条件下に実施して得 られた反応混合物を単離及び Z又は精製することなく、 そのまま引き続き第三ェ 程に供した場合には、 不純物が副生し、 収率が低下する傾向があった。 この不純 物の副生、 並びに、 収率低下の原因について鋭意検討した結果、 本発明者らは、 第二工程において、 下記一般式 （8) ：
L-R4 (8) [式中、 L及び R4は、 前記に同じである]
で表される副生物 [以下、 副生物 (8) とも称する]が副生し、 これが一種のアル キル化剤として作用することにより、 前記 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオ ン酸誘導体 （1) の窒素原子上に R 4が導入された、 下記一般式 (9) ：
Figure imgf000019_0001
(9)
HC— OH
COOH
[式中、 R1 R2、 R3及び R4は、 前記に同じである]
で表される N—置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 [以下、 不純物 （9) とも称する]が不純物として副生し、 3—アミノー 2—ヒドロキシ プロピオン酸誘導体 (1) の収率及び品質の低下を引き起こしていることを見出 した。
従って、 第三工程において、 副生する不純物 （9) を最少化し、 収率を最大限 に高めるためには、 例えば、 前記置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン 酸誘導体 （4 ) を、 例えば、 晶析により結晶として取得するなど、 純粋な形に単 離及び/又は精製を行い、 上記不純物 （9 ) の原因となる上記副生物 （8 ) を除 去するのが好ましい。
本発明により得られた、 前記置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸 誘導体 （4 ) 、 なかでも、 2—ォキサゾリジノン一 5—力ルボン酸エステノレ誘導 体 （4 ' ) [一般式 （4 ) において、 S 4がエステル残基であり、 S 5及び S 6がー 緒になってカルボュル基である化合物]を、 晶析によりほぼ純粋な形に （結晶と して） 単離及び Z又は精製する場合には、 結晶化の溶媒として芳香族炭化水素類 を用いることにより、 良好に精製晶析することができる。 芳香族炭化水素類とし ては、 特に限定されないが、 ベンゼン、 トルエン、 o—、 m—或いは p—キシレ ン、 メシチレン、 クロ口ベンゼンなどを挙げることができる。 なかでもトルエン が特に好適に用いられる。
上記置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （ 4 ) の晶析にお いては、 冷却及び Z又は濃縮などの一般的な晶析操作を制限なく用いることがで きる。
上記晶析においては、 上記置換一 3—ァミノ— 2—ヒドロキシプロピオン酸誘 導体 （4 ) を、 上記芳香族炭化水素類以外の溶媒の溶液から、 上記芳香族炭化水 素類の溶液へと溶媒置換することもできる。 当然ながら、 この溶媒置換操作の進 行と共に、 上記置換一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4 ) が 晶析されても良い （いわゆる溶媒置換晶析） 。 上記芳香族炭化水素類以外の溶媒 としては、 特に限定されないが、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピルなどの酢酸エス テノレ類； t e r tーブチノレメチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4ージォ キサンなどのエーテル類；メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのァ ルコール類；水などを挙げることができる。
晶析液の濃度は、 晶析液の流動性が維持できる範囲であればよい。 通常、 約 6
0 % (w/ v ) 以下とするのが好ましく、 約 4 0 % (w/ v ) 以下とするのがよ り好ましく、 約 2 0 % (w/ v ) 以下とするのが特に好ましい。
上記晶析時の温度は特に制限されないが、 性状のよい晶析液 （スラリー） とす るためには、 徐々に冷却したりするなどして、 ゆっくりと晶析を進行させるのが 好適である。 また、 スムースに晶析させるために、 種晶を添加するのも好適であ る。
晶析した上記置換一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4 ) は、 濾過、 遠心分離などの一般的な固液分離操作を用いて分離することができる。 分 離した置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （ 4 ) の湿潤固体 を、 更に、 必要に応じて上記芳香族炭化水素類などを用いて洗浄し、 次いで、 常 圧下又は減圧下で真空乾燥することができる。
一方、 前記置換一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （ 4 ) を含 有する反応混合物を単離及び Z又は精製することなくそのまま用いる場合には、 前記反応混合物を水と接触させて加熱処理することにより、 上記不純物 （9 ) の 原因となる上記副生物 （ 8 ) を加水分解することにより無害ィ匕して、 単離及び/ 又は精製を行つた場合と同様の効果を得ることができる。 前記水との接触下での 加熱処理は、 第二工程において、 非水性の系で前記置換一 3—アミノー 2—ヒド ロキシプロピオン酸誘導体 （4 ) への変換を行った後に行っても良く、 また、 最 初から水を共存させておくことにより、 N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導 体 （ 3 ) の 2位炭素の立体配置を反転させて前記置換一 3—アミノー 2—ヒドロ キシプロピオン酸誘導体 （4 ) に変換するのと同時に行っても良い。
水は、 上記不純物 ( 9 ) の原因となる上記副生物 ( 8 ) を無害化するために必 要である。 水の使用量は、 特に制限されないが、 N—保護一 3—ァミノプロピオ ン酸誘導体 ( 3 ) に対して、 通常は 1倍モル量以上である。 好ましくは、 1 0倍 モル量以上であり、 より好ましくは、 2 0倍モル以上であり、 とりわけ、 5 0倍 モル量以上が特に好ましい。 一般に、 水の使用量が多いほど、 その効果を高め、 処理に要する時間を短縮することができる。 尚、 水の使用量は、 多すぎても特に 支障はないが、 生産性の観点から、 通常は、 1 0 0 0倍モル量以下で実施するの が好ましく、 5 0 0倍モル量以下で実施するのがより好ましく、 1 0 0倍モル量 以下で実施するのが特に好ましい。
前記水との接触下で行う加熱処理の温度は、 反応混合物の沸点以下であれば特 に制限されないが、 一般に、 高温ほど、 水との接触の効果を高め、 処理に要する 時間を短縮することができる。 処理温度は、 置換一 3—ァミノ _ 2—ヒドロキシ プロピオン酸誘導体 （4) の種類、 水の使用量、 水との接触時間、 反応混合物の 酸性度などの諸条件によって異なるため、 一律に規定することはできないが、 好 ましくは 4 0 °C以上であり、 より好ましくは 6 0 °C以上であり、 とりわけ、 8 0 °C以上が特に好ましい。
上記水との接触は、 酸性から中性の条件下に行われる。 一般に、 酸性度が強く なるほど、 水との接触の効果を高め、 処理に要する時間を短縮することができる。 通常、 酸性〜中性の条件下で実施するが、 酸性条件下で実施するのが好ましく、 強酸性条件下で実施するのが特に好ましい。 また、 反応の進行と共に、 中性から 徐々に酸性に移行させることも好適に行うことができる。
上記水との接触においては、 酸性〜中性の条件下、 より好ましくは酸性条件下、 特に好ましくは強酸性条件下に維持するために、 及び Z又は、 その条件下に移行 させるために、 必要に応じて酸性物質の共存下に行うことも好適に実施される。 酸性物質は特に限定されない。 有機酸類としては、 例えば、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 p—トノレエンスルホン酸、 o—、 p—或いは m—-トロベン ゼンスルホン酸等のスルホン酸類；蟻酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 安息香酸等 のカルボン酸類等を挙げることができ、 無機酸類としては、 塩酸、 硫酸、 亜硫酸、 リン酸等を挙げることができる。
酸性物質の使用量は、 特に制限されないが、 例えば、 N—保護一3—アミノプ 口ピオン酸誘導体 （ 3 ) に対し、 通常は 0. 0 1〜 1 0 0倍モノレ量、 好ましくは 0. 0 5 ~ 5 0倍モル量、 更に好ましくは 0 . 1〜2 0倍モル量である。
尚、 水と接触させる際の酸性度を p Hを指標 （目安） として表す場合、 酸性〜 中性の条件下とは、 通常は p H 9以下の範囲を指し、 好ましくは p H 8以下の範 囲を指し、 より好ましくは； H 7以下の範囲を指す。 また、 酸性条件下とは、 p H 4以下の範囲を指し、 強酸性条件下とは、 p H 2以下の範囲を指す。
次に、 第三工程：置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体
( 4 ) を 3—ァミノ一 2—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) に変換する工程 について説明する。
本工程では、 第二工程で得られた、 2位炭素の立体配置が反転した置換一 3— アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4 ) 上の除去すべき置換基 （カル ポキシル基の酸素原子上の置換基 S 4、 2位炭素上の酸素原子上の置換基 S 及び、 3位炭素上の窒素原子上の置換基 S6) を除去して、 3—ァミノ一 2—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体 （1) に変換する。 言うまでもなく、 s4、 s5、 及び、 S6が、 各々水素原子である場合には、 それぞれの酸素、 或いは、 窒素原 子上に除去すべき置換基は存在しない。
除去すべき置換基の除去方法は、 特に限定されないが、 例えば、 プロテクティ プ ·グループス■イン'オーガニック ·シンセシス (PROTECT I VE G ROUPS I N ORGANI C S YNTHE S I S) 、 第 2版、 ジョン ' ウィリー 'アンド'サンズ （JOHN WI LLY&SONS) 出版 （1991 年） に記載されている方法を用いることができる。 保護基の種類により好適な方 法は異なるが、 例えば、 酸処理、 塩基処理、 加水分解、 接触還元、 電解還元、 Z nZAc OH処理等を挙げることができる。 なかでも、 酸処理、 又は、 加水分解 が簡便であり、 また、 一般的である。 とりわけ、 加水分解が簡便であり、 また、 一般的である。 以下に、 加水分解による上記の除去すべき置換基の除去方法につ いて具体的に説明する。
本工程において、 加水分解に使用する水の量は、 特に制限されないが、 置換一 3 _アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) に対して、 通常は 1倍モ ル量以上である。 好ましくは、 10倍モル量以上であり、 より好ましくは、 20 倍モル量以上であり、 50倍モル量以上が特に好ましい。 水は、 反応溶媒を兼ね て過剰量で使用することができ、 また、 そうすることが一般的である。 尚、 水の 使用量は、 多すぎても特に支障はないが、 生産性の観点から、 通常は 1000倍 モル量以下が好ましく、 500倍モル量以下で実施するのがより好ましく、 10 0倍モル量以下で実施するのが特に好ましい。 言うまでもなく、 前記第二工程に おいて水との接触処理を実施した場合には、 水との接触処理に使用した水をその まま本工程の加水分解に使用しても良い。
上記加水分解においては、 反応試剤として使用する水以外に、 悪影響のない範 囲で一般に用いられる各種有機溶媒が共存していても良い。 通常、 上記置換一 3 一アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) は、 水に溶けにくレ、傾向が あることから、 反応の促進、 反応液性状の改善などを目的として、 溶解力の高い 有機溶媒を併用しても良い。 各種有機溶媒の例としては、 へキサン、 ヘプタン、 メチルシクロへキサン等の脂肪族炭化水素類； トルエン、 キシレン等の芳香族炭 化水素類；塩化メチレン、 クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒ ド 口フラン、 1， 4一ジォキサン、 t—ブチルメチルエーテル等のエーテノレ類；酢 酸メチノレ、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピノレ等の脂肪酸エステノレ類；アセトン、 メ チルェチルケトン、 シクロへキサノン等のケトン類；ァセトュトリル、 N, N— ジメチルホルムァミド、 ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；メタ ノーノレ、 エタノール、 ィソプロパノーノレ、 ベンジルァノレコーノレ等のァノレコーノレ類 などを挙げることができる。 なかでも、 芳香族炭化水素類、 又は、 エーテノレ類が 好ましく用いられる。 芳香族炭化水素類としてはトルエンが特に好ましく、 エー テノレ類としては 1 , 4一ジォキサンが特に好ましい。 これらの溶媒は、 単一で使 用しても良く、 また、 2種以上を混合して使用しても良い。 言うまでもなく、 こ れらの有機溶媒の使用は、 前工程で使用した有機溶媒をそのまま溶媒置換するこ となく使用する場合を含む。
上記加水分解は、 塩基又は酸を用いて、 塩基性又は酸性の条件下に実施される
1 特に、 ォキサゾリ-ゥム誘導体 （4 a ) 及びォキサゾリジノン誘導体 （4 c ) の場合には、 塩基性条件下に実施するのが好ましい。
塩基は特に限定されず、 第二工程で用いた塩基性物質である弱塩基をそのまま 用いることもできるが、 別途に塩基 （好ましくは、 強塩基） を添加するのが好ま しい。 別途に添加する塩基としては、 特に制限されないが、 例えば、 水酸化リチ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マ グネシゥム、 水酸化カルシウム等のアル力リ土類金属水酸化物などを挙げること ができる。 なかでも、 アルカリ金属水酸化物が好ましく、 とりわけ、 水酸化ナト リウムが好ましい。 塩基の使用量は、 特に制限されず、 置換一 3—アミノー 2— ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4 ) に対し、 通常は 1〜1 0 0倍モル量、 好ま しくは 2〜 5 0倍モル量、 更に好ましくは 5〜 2 0倍モル量である。 反応液の p Hを指標 （目安） とする場合は、 通常は p H I O以上、 好ましくは P H 1 2以上、 更に好ましくは p H I 4以上とする。
一方、 N—アルコキシ力ルポ二ルー 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸 誘導体 （4 b ) の場合には、 加水分解を酸性条件下でも好適に実施することがで きる。 酸としては、 特に制限されず、 第二工程で副生した脱離基 Lの共役酸
( 7 ) 、 及び、 同じく第二工程で用いた酸性物質をそのまま用いることもできる 力 別途に酸 （好ましくは、 強酸） を添加しても良い。 別途に添加する酸は、 特 に制限されない。 有機酸類としては、 例えば、 メタンスルホン酸、 エタンスルホ ン酸、 ρ—トノレエンスノレホン酸、 o—、 p—或いは m—ニトロベンゼンスノレホン 酸等のスルホン酸類；蟻酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 安息香酸等のカルボン酸 類等を挙げることができ、 無機酸類としては、 塩酸、 硫酸、 亜硫酸、 リン酸等を 挙げることができる。 酸の使用量は、 特に制限されず、 置換一 3—アミノー 2— ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4 ) に対し、 通常は 1〜1 0 0倍モル量、 好ま しくは 2〜5 0倍モル量、 更に好ましくは 5〜 2 0倍モル量である。
上記加水分解の反応温度は、 反応混合物の沸点以下であれば特に制限されない 力、 好ましくは 4 0 °C以上であり、 より好ましくは 6 0 °C以上であり、 とりわけ、 8 0 °C以上が特に好ましい。 一般に、 温度が高いほど反応は速やかに進行する。 上記のようにして合成した 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体
( 1 ) は、 抽出、 晶析、 蒸留、 或いは、 クロマトグラフィー等の常法により単離 することができるが、 好ましくは、 以下に述べる簡便かつ効率的な晶析法により、 単離するのが好ましい。
この晶析法は、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （ 1 ) の酸性 又は塩基性の水性溶液、 特に、 前記第三工程 [置換一 3—ァミノ一 2—ヒドロキ シプロピオン酸誘導体 （4 ) を 3—ァミノ _ 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体
( 1 ) に変換する工程]で得られた水性溶液中に共存する酸又は塩基を、 中和に より、 有機溶媒及び Z又は水に可溶性の塩に変換し、 水又は有機溶媒と水とから なる媒体から 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) を析出させ ると共に、 生成した塩を当該媒体中に溶解させることからなる。
有機溶媒及び Z又は水に可溶性の塩としては、 特に限定されず、 リチウム塩、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアルカリ金属塩類；マグネシウム塩、 カルシウム 塩等のアル力リ土類金属塩類；アンモ-ゥム塩類等を挙げることができる。 なか でも、 アルカリ金属塩類が好ましく、 リチウム塩及びナトリウム塩がより好まし い。
アルカリ金属塩としては、 特に制限されないが、 ハロゲン化リチウム、 ハロゲ ン化ナトリウム等のアル力リ金属ハロゲン化物が好ましく、 アル力リ金属塩化物 及びアル力リ金属臭化物がより好ましく、 とりわけ、 アル力リ金属塩化物が好ま しい。
有機溶媒及び/又は水に可溶性の塩への変換は、 次のようにして行うことがで きる。 即ち、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) と酸とから なる酸性の水性溶液を用いる場合 （第三工程の加水分解において酸を用いる場 合） には、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム等の水酸化物；炭酸リチウム、 炭 酸ナトリゥム、 重炭酸ナトリゥム等の炭酸塩類などの塩基性化合物を用いて中和 すればよい。 一方、 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) と塩 基とカゝらなる塩基性の水性溶液を用いる場合 （第三工程の加水分解において塩基 を用いる場合） には、 塩基として水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム等の水酸化 物；炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 重炭酸ナトリウム等の炭酸塩類などの塩基 性化合物を用い、 上記加水分解終了後に酸で中和すればよい。 上記加水分解又は 中和に用いる酸としては、 上記塩基性化合物との塩が、 上記有機溶媒及び/又は 水に可溶性であれば特に限定されず、 塩酸等のハロゲン化水素酸、 硫酸、 亜硫酸、 リン酸等の無機酸；メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸などを用い ることができる。 ハロゲン化水素酸が好ましく、 塩酸が特に好ましい。
尚、 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) は水溶性の化合物 である場合も多く、 従って、 共存する酸、 又は、 塩基の中和により生じる塩を母 液中に残存させて、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) を効 率的に析出させることが困難な場合が少なくない。 このような場合には、 上記媒 体に、 水溶性の有機溶媒、 なかでも、 水と相溶性の有機溶媒を共存させ、 且つ、 上記中和により生じる塩として、 上記有機溶媒及び水に可溶性の塩を選択するこ とにより、 上記中和により生じる塩の析出量を極力少なくする方法、 即ち、 前記 第三工程 [置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4 ) を 3 _ アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) に変換する工程]で得られた 水性溶液中に共存する酸、 又は、 塩基を、 中和により、 有機溶媒及び水に可溶性 の塩に変換する方法、 が効果的である。
上記有機溶媒及び水に可溶性の塩としては、 特に限定されないが、 リチウム塩 が好ましく、 とりわけ、 塩ィ匕リチウム、 臭化リチウム等のハロゲン化リチウム塩 が好ましい。
上記有機溶媒及び水に可溶性の塩への変換は、 次のようにして行うことができ る。 即ち、 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) と酸とからな る酸性の水性溶液を用いる場合 （第三工程の加水分解において酸を用いる場合） には、 水酸化リチウム、 炭酸リチウム等の塩基性のリチウム化合物を用いて中和 すればよい。 一方、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) と塩 基とからなる塩基性の水性溶液を用いる場合 （第三工程の加水分解において塩基 を用いる場合） には、 当該塩基として水酸化リチウム、 炭酸リチウム等の塩基性 のリチウム化合物を用い、 上記加水分解終了後に酸で中和すればよい。 上記加水 分解、 又は、 中和に用いる酸としては、 上記リチウム化合物との塩が、 上記有機 溶媒及び水に可溶性であれば特に限定されず、 塩酸等のハロゲン化水素酸、 硫酸、 亜硫酸、 リン酸等の無機酸；メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸な どを用いることができる。 好ましくはハロゲン化水素酸であり、 塩酸が特に好ま しい。
上記有機溶媒及び/又は水に可溶性の塩への変換を行う媒体としては、 特に限 定されないが、 一般に上記塩への変換を水の存在下に実施するのが好適であるこ と力ゝら、 通常は水が用いられる。 第三工程の加水分解において、 水を過剰量で使 用することが一般的であることからも、 水が好適に用いられる。 水の使用量は、 特に制限されないが、 上記 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体
( 1 ) が水溶性の化合物である場合も多く、 従って、 その析出量を増大させる観 点から、 極力少なくすることが好ましい。 通常、 水の量は、 上記加水分解におけ る水の使用量により調節するが、 必要に応じて、 カロ水分解終了後に水を留去して よい。
また、 上記媒体に、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （ 1 ) の 溶解性が低い水溶性の有機溶媒、 なかでも、 水と相溶性の有機溶媒を共存させる ことにより、 水溶 I1生である 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 ( 1 ) の溶解量を減少させ、 析出量を増大させることも効果的である。 上記有機 溶媒の使用量は、 一律に規定することはできないが、 通常、 水に対して 0〜2 0 倍重量、 好ましくは 0 . 1〜 1 0倍重量、 更に好ましくは 0 . 2〜 5倍重量であ る。 尚、 上記媒体は、 均一相を形成していても良く、 2つ以上の相に分離する多 相系であっても良く、 支障のない範囲で自由に選択することができる。
上記有機溶媒の好適な具体例としては、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキ サン、 tーブチルメチルエーテル等のエーテノレ類；ァセトン、 メチルェチルケト ン、 シクロへキサノン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 イソプロパノー ル、 ベンジルアルコール等のアルコール類などを挙げることができる。 なかでも、 水と相溶性の有機溶媒が特に好ましい。 水と相溶性の有機溶媒としては、 エーテ ノレ類の中ではテトラヒドロフラン又は 1， 4一ジォキサンが特に好ましく、 ケト ン類の中ではアセトンが特に好ましく、 アルコール類の中ではメタノール又はェ タノールが特に好ましい。 これらの溶媒は、 単一で使用しても良く、 また、 2種 以上を混合して使用しても良い。 言うまでもなく、 これらの有機溶媒の使用は、 前工程で使用した有機溶媒をそのまま溶媒置換することなく使用する場合を含む。 尚、 これらの有機溶媒は、 上記有機溶媒及び Z又は水に可溶性の塩への変換を行 つた後、 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) の析出量を増大 させるため新たに添加しても良い。
3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) を析出させる場合、 共 存する酸又は塩基を上記の可溶性の塩に変換するために、 上記加水分解終了後の 水性溶液に中和処理を施すが、 例えば、 水の量が少なく水性溶液の流動性が悪い 場合には、 上記中和処理を行う前に、 上記水性溶液を流動化、 好ましくは溶解す るのに必要な水の量となるまで、 水を添加するのが好ましい。 また、 必要に応じ て、 不純物の除去や脱色を目的として、 不溶物濾過、 活性炭等の吸着剤による処 理、 水と相溶性のない有機溶媒による当該水性溶液の洗浄などを行っても良い。 上記中和処理は、 水性溶液を弱酸性〜中性の範囲に、 具体的には、 上記 3—ァ ミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) の等電点前後に調整することに よって行うのが好ましい。 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 ( 1 ) の種類により一律に規定することはできないが、 通常、 p H 4〜7付近に 調整するのが好ましい。
上記中和処理において、 酸又は塩基の添加は、 一般に、 時間をかけた方が、 晶 析スラリーの流動性や分離性、 並びに、 精製効果が向上する傾向にある。 従って、 酸又は塩基は、 生産性の観点から支障のない範囲で、 できるだけ長時間かけて添 加するのが好ましい。 こうして得られた晶析スラリーに、 更に必要に応じて、 先 に述べたように水溶性の有機溶媒を添加することができる。 それ以外にも、 通常 の晶析操作において用いられる析出量を増大させるための操作、 例えば冷却など を制限なく用いることができる。
析出した 3 _アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) は、 濾過、 遠 心分離などの一般的な固液分離操作を用いて分離することができる。 分離した 3 —アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1 ) の湿潤固体を、 更に、 上記 の水溶性の有機溶媒、 又は、 上記の水溶性の有機溶媒と水との混合溶媒などを用 いて洗浄し、 次いで、 常圧下又は減圧下で溶媒を除去することができる。
次に、 本発明の製造法において用いられる N—保護 _ 3—ァミノ一 2—ヒドロ キシプロピオン酸誘導体 （2 ) の製造法について説明する。 N—保護 _ 3—アミ ノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2 ) の製造法としては、 特に限定され ず、 種々の方法を用いることができる （従来の技術として例示した方法を含む） 力 これらの中で、 工業的生産に適した方法を用いるのが本発明の目的から好ま しい。
例えば、 下記一般式 （5 ) ：
Figure imgf000029_0001
■ [式中、 R 1 2及び1 3は、 前記に同じであり ；
P 1は、 水素原子、 又は、 ァミノ基の保護基を表し；
1及び 2は、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子を表す]
で表されるジハロケトン誘導体 [以下、 ジハロケトン誘導体 ( 5 ) とも称する]を 加水分解することにより、 下記一般式 (6) ：
R3
一 N— P2
HO-CH C6)
C00H
[式中、 R 1 2及び1 3は、 前記に同じであり ；
P2は、 水素原子、 又は、 前記 P1を表す]
で表される 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 [以下、 3—ァミノ 一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （6) とも称する]に変換することができ る （例えば、 特開平 10— 59909号） 。
上記の P1及ぴ P 2で表されるァミノ基の保護基は、 特に限定されず、 例えば、 プロテクティブ 'グループス ■イン 'オーガニック ·シンセシス (PROTEC T I VE GROUPS I N ORGAN I C S YNT HE S I S ) 、 第 2 版、 ジョン · ウィリー 'アンド 'サンズ （J OHN WI LLY&SONS) 出 版 （1 991年） に記載されている保護基から選ぶことができる。 具体例として、 例えば、 ウレタン型保護基、 ァシル型保護基、 アルキル型保護基などを挙げるこ とができるが、 一般に、 取り扱いの容易さ、 安価である点、 基質化合物の合成面 の便利さ等の観点から、 ウレタン型保護基が好ましく用いられる。
この場合、 ジハロケトン誘導体 （5) における P1がウレタン型保護基 （即ち、
P1 = S1) であって、 この保護基 P1を保持したまま上記加水分解を行って、 P 2が P1である 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （6) [S2が水 素原子である N—保護一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2) に相当する]を製造するのが最も好ましい。 また、 例えば、 ジハロケトン誘導体 (5) における P1がウレタン型保護基 （即ち、 Pi-S であって、 上記加水 分解条件下に脱保護も行って、 P2が水素原子である 3—アミノー2—ヒドロキ シプロピオン酸誘導体 （6) を製造した後、 この誘導体のァミノ基にウレタン型 保護基を導入することにより、 S 2が水素原子である N—保護一 3—アミノー 2 ーヒドロキシプロピオン酸誘導体 (2) に変換するのも好ましい。 上述のジハロケトン誘導体 （5) の加水分解による 3—アミノー 2—ヒドロキ シプロピオン酸誘導体 （6) の製造法を用いた場合、 一般に、 別途にエステル化 を行わない限り、 S2が水素原子である N—保護一 3—アミノー 2—ヒドロキシ プロピオン酸誘導体 (2) に導かれる。 従って、 S 2がエステノレ残基である N —保護一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 (2) を得たい場合に は、 公知のエステル化法を用いてエステル化すれば良い。
尚、 上記方法において、 S1:?1:?2^ウレタン型保護基である場合を除き、 p 1及び Z又は p 2を最終的にァミノ基のウレタン型保護基に変換する必要があ る。 この場合、 一般に、 ァミノ基の保護基である P1及ひブ又は P 2は、 脱保護 することにより水素原子に置換した後に、 また、 水素原子である p 1及び Z又は
P 2はそのまま、 それぞれ、 ァミノ基のウレタン型保護基を導入するためのアミ ノ基保護剤を作用させて、 ゥレタン型保護基に変換する必要がある。
上記の脱保護方法やウレタン型保護基の導入方法は、 特に限定されず、 例えば、 プロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシス (PROTEC T I VE GROUPS IN ORGAN I C S YNTHE S I S) 、 第 2 版、 ジョン' ウィリー 'アンド 'サンズ （JOHN WI LLY&SONS) 出 版 （1991年） に記載されている方法を用いることができる。 例えば、 上記の 脱保護方法としては、 保護基の種類により好適な方法は異なるが、 例えば、 酸処 理、 塩基処理 （アルカリ処理） 、 接触還元、 電解還元、 Zn/AcOH処理、 チ オール化合物による処理などを挙げることができる。 また、 上記のウレタン型保 護基の導入方法としては、 特に限定されないが、 一般的には、 アミノ基保護剤と して、 例えば、 クロ口ギ酸メチル、 クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸べンジル等の クロロギ酸エステル類を用いて処理することにより、 それぞれ、 メ トキシカルボ ニル基、 エトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボエル基を導入する方法、 或いは、 アミノ基保護剤として、 例えば、 ジ t e r t—ブチルジカーボネート等 のジカーボネート類を用いて処理することにより、 t e r t—ブトキシカルポ二 ル基を導入する方法などを挙げることができる。
このように、 N—保護一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 (2) は、 ジハロケトン誘導体 (5) を加水分解して、 3—アミノー 2—ヒドロ キシプロピオン酸誘導体 (6) に導き、 更に必要に応じて、 P1又は P2を S1に 変換及ぴ Z又はエステルィヒすることにより得ることができる。
上記ジハロケトン誘導体 （ 5 ) は、 種々の方法で製造することができる。 例え ば、 下記一般式 （10) ：
Figure imgf000032_0001
[式中、 R R2、 R3及び P1は、 前記に同じであり ；
R5は、 水素原子、 又は、 エステル残基を表す]
で表されるアミノ酸誘導体 [以下、 アミノ酸誘導体 （10) とも称する]から製造 することができる。 その製造方法としては、 例えば、 R5がエステル残基である アミノ酸エステル誘導体 （10) に、.モノハロ齚酸誘導体を作用させてモノハロ ケトンに誘導した後、 ハロゲン化剤で処理する方法 （特開平 10— 59909 号） 、 又は、 ジハロメタンを作用させる方法 （特願平 1 1—63478号） など を挙げることができる。
ところで、 従来の技術により製造される N—保護一 3—アミノー 2—ヒドロキ シプロピオン酸誘導体 （2) は、 特に R1と R2が異なる場合、 一般に、 2位炭 素の立体配置が逆の立体配置を有する異性体を少なからず含有している。 多くの 場合、 3位炭素の立体配置が同じであって 2位炭素の立体配置のみが異なる、 ジ ァステレオマーの混合物 口ち、 （2 S, 3 S) 体と （2R, 3 S) 体の混合物、 或いは、 （2 S, 3R) 体と （2R, 3 R) 体の混合物]として得られる。 例え ば、 R1が、 置換若しくは無置換の炭素数 1〜 30のアルキル基、 置換若しくは 無置換の炭素数 6〜 30のァリール基、 又は、 置換若しくは無置換の炭素数 7〜 30のァラルキル基であり、 R2が、 水素原子である場合、 エリス口配置及びス レオ配置のジァステレオマーの混合物 口ち、 （2 S, 3 S) 体と （2R, 3 S) 体の混合物、 或いは、 （2 S, 3R) 体と （2R， 3R) 体の混合物]とし て得られる。
ここで、 立体表記の 「エリス口」 及ぴ 「スレオ」 とは、 フィッシャー投影式に より、 それぞれ下記の式 （1 1 ) 及び （1 2 ) ：
Figure imgf000033_0001
エリス口体（1 1 ) スレオ体（1 2 )
[式中、 R 1は、 前記に同じであり ；
γは、 酸素原子、 又は、 脱離基 Lを表し、 Lは、 前記に同じである] で表される相対的な立体配置を示すものを指す。
所望の立体異性の 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （ 1 ) のェ 業的製造法においては、 上記のジァステレオマーの混合物は好ましくなく、 通常 は不要なジァステレオマーを、 晶析、 蒸留、 或いは、 クロマトグラフィー等の各 種精製操作により除去しなければならない。 上記の不要なジァステレオマーを効 率的に （収率良く） 精製除去するのは困難な場合が多い。 更に、 除去した不要な ジァステレオマーは、 用途がない限りは、 一般に廃棄する他なく、 収率を著しく 落としめる要因になる。
しかしながら、 本発明者らは、 例えば下記スキームに示すように、 エリス口配 置の N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3 ) [以下、 エリス口体 （3 ) とも称する]を、 スレオ配置の置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸 誘導体 （4 ) [以下、 スレオ体 （4 ) とも称する]に変換する前記第二工程におい て、 反応条件を整えることにより、 エリス口体 （3 ) に含まれる、 反転させる必 要のないスレオ酉己置の N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3 ) [以下、 スレオ体 （3 ) とも称する]を、 未反応のまま残存させ得ることを見出した。 更 に、 引き続く前記第三工程の反応条件において、 残存させたスレオ体 （3 ) を、 立体配置を保持したままで、 脱離基 Lの水酸基への変換、 並びに、 アミノ基保護 基の脱保護に供し得ることをも見出した。
Figure imgf000034_0001
スレオ体（3) スレオ体（3)
[式中、 R R2、 R3、 S S3、 S4、 S5、 36及び は、 前記に同じであ り、
S 10は、 水素原子、 又は、 エステル残基を表す]
即ち、 上記スキームに示すように、 エリス口体 （3) とスレオ体 (3) の混合 物を用いた場合、 第二工程において、 エリス口体 （3) を選択的に 2位炭素の立 体配置が反転したスレオ体 （4) に変換し、 同時に、 スレオ体 （3) をそのまま 残存させることができる。 次いで、 第三工程において、 残存するスレオ体 （3) の脱離基 Lを水酸基に変換してスレオ体 （4) とし、 次いで置換基を除去するこ とにより、 スレオ配置の 3 _アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1) [以下、 スレオ体 （1) とも称する]に導くことができる。 これにより、 ジァステ レオマー過剰率を大きく向上させることができる。
上記方法において、 R 1は、 置換若しくは無置換の炭素数 1〜 30のアルキル 基、 置換若しくは無置換の炭素数 6〜 30のァリール基、 又は、 置換若しくは無 置換の炭素数 7〜 30のァラルキル基であり、 R2は、 水素原子であるが、 R1 は、 好ましくは置換若しくは無置換の炭素数 7〜30のァラルキル基であり、 特 に好ましくは置換若しくは無置換のベンジル基であり、 とりわけ、 無置換のベン ジル基が好ましい。 また、 脱離基 Lは、 好ましくは前記スルホニルォキシ基であ る。
上記方法において、 エリス口体 （3) を 2位炭素の立体配置が反転したスレオ 体 （4 ) に変換し、 これと同時に、 スレオ体 ( 3 ) を残存させるためには、 前記 第二工程において、 少量の酸性物質又は塩基性物質を用いること、 反応温度を低 く保つこと、 或いは、 これらを組み合わせることなどにより、 反応を穏和な条件 下に行うのが好ましい。 穏和な条件ほど、 スレオ体 （3 ) を効率良く残存させる ことができる。
上記酸性物質は、 特に限定されず、 前記第二工程に用いられる酸性物質より選 択することができる。 酸性物質の使用量は、 酸の種類により異なるが、 エリス口 体 （3 ) とスレオ体 ( 3 ) の合計に対し、 通常は 5倍モル以下、 好ましくは 2倍 モル以下、 更に好ましくは 1倍モル以下である。
上記塩基性物質は、 特に限定されず、 前記第二工程に用いられる弱塩基性物質 が好ましい。 なかでも、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ピリジン等が好適に用 いられる。 上記塩基性物質の使用量は、 塩基の種類により異なる力 エリス口体 ( 3 ) とスレオ体 （ 3 ) の合計に対し、 通常は 5 0倍モル以下、 好ましくは 2 0 倍モル以下、 更に好ましくは 1 0倍モル以下である。
また、 反応温度は、 上記の酸性物質又は塩基性物質の種類及び使用量などによ り異なるが、 通常は 1 2 0 °C以下、 好ましくは 1 0 0 °C以下、 更に好ましくは 8 0 °C以下である。
本反応における反応溶媒は、 特に限定されず、 前記第二工程に用いられる各種 有機溶媒を使用することができる。 反応溶媒の例としては、 へキサン、 ヘプタン、 メチルシクロへキサン等の脂肪族炭化水素類； トルエン、 キシレン等の芳香族炭 化水素類；塩ィヒメチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒド 口フラン、 1， 4一ジォキサン、 tーブチルメチルエーテル等のエーテル類；酢 酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸ィソプロピル等の脂肪酸エステル類；ァセトニトリ ル等のュトリル類；メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 ベンジルアル コール等のアルコール類などを挙げることができる。 芳香族炭化水素類としては トルエンが特に好ましく、 エーテル類としては 1 , 4 -ジォキサンが特に好まし く、 月旨肪酸エステル類としては酢酸ェチルが特に好ましい。 なかでも、 芳香族炭 化水素類が好ましく用いられる。 これらの有機溶媒は、 単一で使用しても良く、 また、 2種以上を混合して使用しても良い。 尚、 前記第二工程に用いられる塩基 性物質が上記反応温度において液体である場合には、 上記塩基性物質を、 反応溶 媒を兼ねて用いることもできる。
上記方法により、 例えば、 後述の実施例 9に示す様に、 ェリスロ体のジァステ レオ 過剰率が 66 % d . e .である N—エトキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 2 一メタンスルホニルォキシー 4—フエニル酪酸メチルエステル [上記一般式
(2) において、 Ri=ベンジル基、 R 2=水素原子、 P1^エトキシカルボニル 基、 R4 =メチル基]から、 スレオ体のジァステレオマー過剰率が 87% d. e. である 3—ァミノ一 2—ヒドロキシ一 4一フエニル酪酸を得ることができ、 ジァ ステレオマー過剰率を大きく向上させることができる。
以上のように、 本発明によれば、 特定の立体配置を有する 3—アミノー 2—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体 （1) を、 2位炭素の立体配置が逆の N—保護一 3 一アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2) 力 ら、 簡便かつ効率的に、 工業的に有利に製造することができる。 実施例
以下、 実施例を挙げて本発明を説明するが、 本発明はこれら実施例に限定され るものではない。
(実施例 1 ) (2 S, 3 S) 一 3— （エトキシカノレポ二クレ） アミノー 2—ヒ ドロキシ—4—フエニル酪酸 （エリス口体） の合成
(S) — 1, 1—ジブロモ一 3— （エトキシカルボニル） アミノー 2 _ォキソ 一 4—フエ二/レブタン 67. 65 gを含有するトルエン溶液 677. 2 gを、 氷 冷した 10%水酸化ナトリゥム水溶液 691. 3 g中に、 10時間かけて滴下し、 同温度で 1時間攪拌した。 得られた反応液を、 更に 60でで 6時間反応させた。 得られた反応混合物より有機相を分離し、 得られた水相に酢酸ェチル 400ml を加え、 濃塩酸 150 gで pH2に調整した。 得られた有機相を分離して、 エリ スロー 3—アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4—フエ-ノレ酪酸 26. 52 g及びスレオ 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニル酪酸 5. 44 gを含有する水溶液 944. 7 gを得た。 エリス口体/スレオ体の比は 83/17、 ジァステレオマ 一過剰率は 66 % d . e .であった。 このようにして得られた水溶液 940. 4 g [エリス口一 3_アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニル酪酸 26. 40 g及びスレオ一 3—ァミノ一 2—ヒドロ キシ一 4一フエニル酪酸 5. 42 gを含有]を、 氷冷下に、 30 %水酸化ナトリ ゥム水溶液 91 gで pHI Oに調整した。 この水溶液を、 内温 5 °C以下、 及び、 30 %水酸化ナトリウム水溶液にて p H 10程度に維持しながら、 クロ口ギ酸ェ チル 19. 52 gを 3時間かけて滴下し、 同温度で更に 1時間攪拌して反応を継 続した。 反応液を室温まで昇温させ、 トルエン 64 m 1で洗浄し、 酢酸ェチル 8 49. 3 m 1を加え、 濃塩酸 60 gで； H 2に調整し、 水相を分離した。 次いで、 得られた有機相を水 96 m 1で洗浄し、 酢酸ェチル抽出液 971. 9 gを得た。 HP LCにて定量したところ、 得られた抽出液中の 3— （エトキシカルポエル） アミノー 2—ヒドロキシ一 4一フエエル酪酸のジァステレオマー混合物は、 エリ スロ体換算で 43. 07 gであった。 尚、 エリス口体/スレオ体の H PLC面積 比は 83 Z 17、 ジァステレオマー過剰率は 66 % d . e.であった。
このようにして得られた酢酸ェチル抽出液 870. 3 g [3- (エトキシカル ポニル） アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエ-ル酪酸のジァステレオマー混合物
38. 57 gを含有]を減圧下に濃縮し、 更に、 トルエンに溶媒置換したところ、 結晶が析出した。 濃縮液総量 770. 5 gに調整した後、 ァセトニトリル 118. 3 gを添加し、 70 °Cまで加温して結晶を完全に溶解させた。 同温度で 1時間以 上保持した後、 1 o°cZ時間の冷却速度で冷却晶析し、 析出した結晶を吸引濾過 で濾取した。 この結晶を、 冷トルエン 200mlで洗浄した後、 真空乾燥して、 白色結晶 30. 23 gを得た。 （2 S， 3 S) 一 3— （エトキシカルボニル） ァ ミノー 2—ヒドロキシー 4一フエ二ノレ酪酸 （エリス口体） の純度は 99重量0 /0で あった。 尚、 エリス口体ノスレオ体の H PLC面積比は 99ノ 1、 ジァステレオ マー過剰率は 99% d. e.であった。 また、 （2R, 3R) 体 （ェナンチォマ 一） は検出されなかった。
(実施例 2 ) 3- (エトキシカルポ-ル） アミノー 2—ヒドロキシー 4ーフ ェニル酪酸のジァステレオマー混合物の合成
実施例 1で得られた酢酸ェチル抽出液 96. 5 g[3— （エトキシカルポ二 ノレ） アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4一フエエル酪酸のジァステレオマー混合物 4. 28 gを含有]を、 減圧下に濃縮乾固した。 この固体を磁性乳鉢で粉砕した後、 更に真空乾燥して、 粉末状固体 4. 43 gを得た。 エリスロー 3— (エトキシカ ルポニル） アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエニル酪酸の純度は 80重量0 /0であ つた。 尚、 エリス口体/スレオ体の HPLC面積比は 83/17、 ジァステレオ マー過剰率は 66 % d . e .であった。
(実施例 3 ) (2 S, 3 S) —3_ (t _ブトキシカルボニル） アミノー 2 —ヒ ドロキシ一4—フエエル酪酸 （エリス口体） の合成
(S) 一 1, 1—ジブ口モー 3— （ t—ブトキシカノレポ二ノレ） アミノー 2—ォ キソ一 4一フエ二/レブタン 42. 12 gを、 トルエン 420m l及び水 280m 1に懸濁して氷冷した。 これに、 30 %水酸化ナトリウム水溶液 133 gを 1時 間かけて滴下し、 同温度で 20時間攪拌した。 得られた反応混合物より有機相を 分離し、 得られた水相に酢酸ェチル 600m 1を加え、 濃塩酸 115 gで pH2 に調整し、 水相を分離した。 次いで、 得られた有機相を水 7 Om 1で洗浄して、 酢酸ェチル抽出液 591. 9 gを得た。 H P L Cにて定量したところ、 得られた 抽出液中の 3— (t—ブトキシカルボ-ル） アミノー 2—ヒ ドロキシ一4—フエ ニル酪酸のジァステレオマー混合物は、 ェリスロ体換算で 27. 14 gであった。 尚、 エリス口体/スレオ体の HP LC面積比は 83ノ 17、 ジァステレオマー過 剰率は 66 % d . e .であった。
この抽出液 589. 2 g [3— （t一ブトキシカルボュル） ァミノ一 2—ヒド 口キシー 4—フエ-ル酪酸のジァステレオマー混合物 27. 02 gを含有]を減 圧下に濃縮し、 更に、 トルエンに溶媒置換したところ、 結晶が析出した。 濃縮液 総量 544. 5 gに調整した後、 ァセトニトリル 120. 3 gを添加し、 70°C まで加温して結晶を完全に溶解させた。 同温度で 1時間保持した後、 2. 5°CZ 時間の冷却速度で一 10°Cまで冷却して晶析し、 析出した結晶を吸引濾過で濾取 した。 この結晶を、 冷トルエン 15 Om 1で洗浄した後、 真空乾燥して、 白色結 晶 20. 23 gを得た。 （2 S, 3 S) —3— ( t—ブトキシカルボニル） アミ ノー 2—ヒドロキシー 4—フエ二ノレ酪酸の純度は 99重量％であった。 尚、 エリ スロ体/スレオ体の HP LC面積比は 99/1、 ジァステレオマー過剰率は 9 9%d. e.であった。 また、 （2R， 3R) 体 (ェナンチォマー) は検出されな かった。
(実施例 4) (2 S, 3 S) -3- (エトキシカノレポニル) アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエ-ル酪酸から （2 S, 3 S) —3— (ェトキシカルボニル) アミノー 2—メタンスルホニルォキシ一 4一フエ-ル酪酸メチルエステルへの変 ¾
氷冷下、 メタノール 1. 39 gに塩化チォ -ル 596mgを 10分間かけて添 加し、 同温度で 1時間反応させて調製した溶液を、 水冷下、 （ 2 S， 3 S) 一 3 一 （エトキシカルボ-ル） アミノー 2—ヒ ドロキシ一4—フエニル酪酸 （エリス 口体/スレオ体の HP LC面積比は 99/1) 1. 04 gとトノレェン 1 Om 1と 力^なる溶液に、 10分間かけて添加した。 同温度で 2時間反応させた後、 室温 まで昇温させた。 得られた反応液より、 減圧下に、 メタノール及び塩化チォニル、 並びに、 これらに由来して副生した亜硫酸、 塩ィヒ水素などの低沸点成分を留去し た。 得られた残分にテトラヒドロフランを加えて、 (2 S, 3 S) —3— （エト キシカルボニル) アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエ二ノレ酪酸メチルエステルの テトラヒドロフラン溶液 10. 12 gを得た。 尚、 エリス口体 Zスレオ体の HP L C面積比は 99 Z 1、 ジァステレオマー過剰率は 99 % d . e .であった。
このようにして得られた (2 S, 3 S) — 3— (ェトキシカルボニル) ァミノ _2—ヒ ドロキシ一 4—フエニル酪酸メチルエステルのテトラヒ ドロフラン溶液 5. 04 gに、 氷冷下、 トリェチルァミン 42 lmgを加えた。 次いで、 塩化メ タンスルホュル 376mgを 10分間かけて添加し、 同温度で 2時間反応させた。 得られた反応液にトルエン 5 m 1及び水 5 m 1を添加し、 水相.を分離した。 得ら れた有機相を、 減圧下に濃縮して、 （2S, 3 S) —3— (エトキシカノレポ二 ル） アミノー 2—メタンスルホニルォキシ一 4—フエニル酪酸メチルエステル (エリス口体） 685 m gを白色固体として得た。 尚、 エリス口体/スレオ体の HP LC面積比は 99ノ 1、 ジァステレオマー過剰率は 99 % d . e.であった。 得られた (2 S, 3 S) 一 3— (ェトキシカルボ二ノレ) アミノー 2—メタンス ノレホニルォキシー 4—フエニル酪酸メチルエステルの、 NMRスペク トル (CDC 13、 TMS内部標準） は、 δ : 1. 19 (3H、 t、 J = 7. 2H z) , 2. 79— 2. 86 (2H、 m) 、 3. 20 (3H、 s)ヽ 3. 64 (3 H、 s) 、 4. 08 (2H、 q、 ] = 7. 2Hz) 、 4. 5 5-4. 63 (1H、 m) 、 4, 92 (1 H、 d、 J = 8. 8Hz) 、 5. 3 1 (1H、 b r s) 、 7. 1 7-7. 3 3 (5H、 m) であった。
また、 13C NMRスぺクトル （CDC 13) は、 δ ： 14. 4、 35. 6、 39. 2、 5 2. 8、 53. 0、 6 1. 3、 78. 6、 1 2 7. 1、 1 28. 6ヽ
1 29. 3、 1 3 5. 9、 1 55. 8、 1 6 7. 4であった。
(実施例 5 ) (2 S, 3 S) — 3— （エトキシカルボニル） アミノー 2—メ タンスルホニルォキシー 4一フエ-ル酪酸メチルエステルから （2R, 3 S) - 3 _アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエュノレ酪酸への変換
実施例 4で得られた、 (2 S, 3 S) 一 3— （エトキシカルボニル) ァミノ—
2—メタンスルホニルォキシー 4一フエニル酪酸メチルエステル (エリス口体 Ζ スレオ体の HP LC面積比は 99/1) 148mgを、 N, N—ジメチルホルム アミ ド 3 m 1に溶解し、 60°Cから徐々に昇温させながら、 最終的に 100°Cで 8時間反応させた。 得られた反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残分に水 2 m 1 及び 30 %水酸化ナトリウム水溶液 5 5 1 m gを加え、 60でで 1 5時間反応さ せた。 HP LCにて定量したところ、 得られた反応液中の （2R, 3 S) 一 3— アミノー 2—ヒドロキシ一 4—フエニル酪酸 （スレオ体） は 7 1mgであった。 尚、 （2 S， 3 S) 3 _アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニル酪酸 （エリス口 体） は検出されなかった。
(実施例 6 ) (2 S, 3 S) —3— （エトキシカルボニル） アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエ二ノレ酪酸から 3— (ェトキシカノレポ二ノレ) アミノー 2—クロ ロー 4一フエ-ル酪酸を経由した （2R, 3 S) —3—アミノー 2—ヒ ドロキシ _ 4一フエニル酪酸への変換
氷冷下、 (2 S, 3 S) -3- (ェトキシカルボニル) アミノー 2—ヒドロキ シー 4一フエニル酪酸 （エリス口体/スレオ体の HP LC面積比は 99/1) 2
77mg及びテトラヒドロフラン 2m 1からなる溶液に、 塩化チォニル 694m gを 2時間かけて添加した後、 60 °Cまで段階的に昇温させた。 60 °Cで 24時 間反応させて得られた反応液より、 減圧下に、 テトラヒドロフラン及び塩化チォ ニル、 並びに、 塩化チォエルに由来して副生した亜硫酸、 塩化水素などの低沸点 成分を留去した。 得られた残分をシリ力ゲルカラム処理 （シリカゲル： WAKO GEL C一 200、 展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 30/70) して、 3 一 （エトキシカルボニル） ァミノ— 2 _クロ口一 4一フエニル酪酸の濃縮物 10 Omgを固体として得た。
得られた 3— (エトキシカルボ-ル） アミノー 2—クロ口一 4—フエ-ル酪酸 の L CZMSスぺク トル （E S I ) は、 mZe : 286. 1 [ 10◦%、 M (C 135) + 1]、 288. 2 [36%, M (C 137) + 1]であった。
このようにして得られた濃縮物 73 mgを、 N, N—ジメチルホルムアミド 1 m 1に溶解し、 100°Cで 2日間反応させた。 得られた反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残分に水 0. 4 m 1及び 30 %水酸化ナトリウム水溶液 0. 4 m 1をカロ え、 60°Cで 18時間反応させた。 HPLCにて定量したところ、 得られた反応 液中の （2R， 3 S) —3—ァミノ一 2—ヒドロキシー 4一フエ-ル酪酸は 46 mgであった。 尚、 スレオ体/エリス口体の H PLC面積比は 97/3、 ジァス テレオマー過剰率は 94 % d . e .であった。
(実施例 7) 3— （エトキシカノレポ二ノレ） アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4—フ ェニル酪酸 （ジァステレオマー混合物） から 3— (エトキシカルボニル) ァミノ _ 2—メタンスルホニルォキシ一 4 _フエ-ル酪酸メチルエステルへの変換
氷冷下、 メタノール 2. 64 gに塩ィ匕チォニル 3. 46 gを 30分間かけて添 加し、 同温度で 1時間反応させて調製した溶液を、 氷冷下、 実施例 2で得られた、 3 - (エトキシカルボニル） ァミノ一 2—ヒ ドロキシー 4一フエ-ル酪酸のジァ ステレオマー混合物 4. 05 g (エリス口体 Zスレオ体の HP LC面積比は 83 ,1 7、 ジァステレオマー過剰率は 66 % d . e.) を含有するトルエン溶液 54. 51 gに 30分間かけて添加した。 同温度で 2時間反応させた後、 室温まで昇温 させた。 得られた反応液より、 減圧下に、 メタノ ル及び塩化チォニル、 並びに、 これらに由来して副生した亜硫酸、 塩ィ匕水素などの低沸点成分を留去した。 得ら れた残分にトルエン 9 Om 1を加え、 氷冷しながら、 水 3 Om 1を加えた。 この 時の水相は約 p H 0であった。 30。/。水酸化ナトリウム水溶液で p H 5に調整し て水相を分液し、 3— （エトキシカルボ-ル） ァミノ一 2—ヒドロキシー 4—フ ェ-ル酪酸メチルエステルの抽出液 82. 64 gを得た。 このようにして得られた 3— （エトキシカルボニル） ァミノ一 2—ヒ ドロキシ 一 4一フエニル酪酸メチルエステルの抽出液 75. 38 gを減圧下に濃縮して、 濃縮液 30. 27 gを得た。 これに、 氷冷下、 トリェチルァミン 2. 31 gを加 えた後、 塩化メタンスルホニノレ 1. 91 gを 30分間かけて添加した。 同温度で 1時間反応させた。 得られた反応液に、 水 30 m 1及び酢酸ェチル 30 m 1を添 加した。 この時の水相は pH9. 1であった。 濃塩酸で pH4. 7に調整して水 相を分液し、 有機相を得た。 更に、 当該水相を酢酸ェチル 3 Om 1で抽出し、 得 られた有機相を先の有機相と併せた。 この有機相に、 減圧下に濃縮及び溶媒置換 を施し、 3― (ェトキシカルボニル) アミノー 2—メタンスルホニルォキシ一 4 一フエニル酪酸メチルエステルの酢酸ェチル溶液 25. 76 gを得た。 H P L C にて定量したところ、 得られた溶液中の 3 _ (エトキシカルボニル） ァミノ一 2 —メタンスノレホニノレォキシ一 4一フエニル酪酸メチノレエステノレのジァステレオマ 一混合物は、 エリス口体換算で 4. 67 gであった。 尚、 エリス口体ノスレオ体 の H P L C面積比は 83 Z 17、 ジァステレオマー過剰率は 66 % d . e .であつ た。
(実施例 8 ) 3- (ェトキシカルボニル) アミノー 2 _メタンスルホニルォ キシ一 4一フエエル酪酸メチルエステルから 4一ベンジル一 2ーォキサゾリジノ ン一 5—カノレポン酸メチノレエステノレへの変換
実施例 7で得られた、 3— （エトキシカノレボニノレ) アミノー 2—メタンスルホ ニルォキシ一 4一フエニル酪酸メチルエステルのジァステレオマー混合物の酢酸 ェチル溶液 833mg [エリス口体換算で、 3 _ (エトキシカルポ-ル） ァミノ 一 2一メタンスルホニルォキシ一 4一フエニル酪酸メチルエステルのジァステレ ォマー混合物 15 Img相当；エリス口体 Zスレオ体の HP LC面積比は 83/ 17]をトルエンに溶媒置換して、 トルエン溶液 90 lmgを得た。 これに、 N, N—ジメチノレホノレムァミド 1 m 1を添加し、 80 °Cで 20時間、 100でで 6時 間、 更に、 1 10°Cで 25時間反応させた。 得られた反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残分に酢酸ェチル 3 m 1を加え、 水 0. 5 m 1で 3回洗浄した。 得られ た有機相を減圧下に濃縮し、 4—ペンジノレー 2一ォキサゾリジノンー 5—カノレポ ン酸メチルエステル 99m gを油状物として得た。 尚、 スレオ体/エリス口体の HP L C面積比は 83/17、 ジァステレオマー過剰率は 66 % d， e .であった。 得られたスレオ一 4一ペンジノレー 2—ォキサゾリジノンー 5一カノレポン酸メチ ルエステルの、 iH NMRスペクトル （CDC 13、 TMS内部標準） は、 δ ： 2. 79 (1H、 d d、 CH2 P hN J = 13. 2H z (CH2P h) 、 1 OH z (H-4) ) 、 3. 07 ( 1 H、 d d、 CH2Ph、 J =l 3. 2Hz
(CH2Ph) 、 4. 4Hz (H-4) ) 、 3. 86 (3H：、 s、 C02CH3) 、 4. 01-4. 09 (1H、 m、 H-4) 、 4. 72 ( 1 H、 d、 H— 5、 J = 4. 4H z (H-4) ) 、 7. 15-7. 38 (5H、 m、 P h) であった。 また、 エリス口一 4一べンジ /レー 2 _ォキサゾリジノン一 5—力ルボン酸メチ ルエステルの、 NMRスペク トル （CDC 13、 TMS内部標準） は、 δ ： 2. 54 (1H、 d d、 CH2Ph、 J = 13. 2H z (CH2P h) 、 1 2Hz (H-4) ) 、 2. 94 ( 1 H、 d d、 CH2Ph、 J = 13. 2Hz (CH2P h) 、 3. 2H z (H-4) ) 、 3. 86 (3H、 s、 C02CH3) 、 4. 26-4. 34 (1H、 m、 H-4) 、 5. 17 ( 1 H、 d、 H— 5、 J = 8. 4Hz (H-4) ) 、 7. 15-7. 38 (5H、 m、 Ph) であった。
(実施例 9 ) 3— （エトキシカルボ-ル) アミノー 2—メタンスルホニルォ キシー 4一フエニル酪酸メチルエステル （ジァステレオマー混合物） からスレオ 一 3—ァミノ _2—ヒドロキシー 4—フエニル酪酸への変換
実施例 7で得られた、 3— （エトキシカルボニル) アミノー 2—メタンスルホ ニルォキシー 4一フエ-ル酪酸メチルエステルのジァステレオマー混合物の酢酸 ェチル溶液 826mg [エリス口体換算で、 3— （エトキシカルボ-ル） ァミノ —2—メタンスノレホ-ノレオキシ一 4一フエニル酪酸メチノレエステノレ 15 Omg相 当；エリス口体 Zスレオ体の HP LC面積比は 83/17]をトルエンに溶媒置 換して、 トルエン溶液 89 Omgを得た。 これに、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 m 1を添加し、 80 °Cで 20時間反応させた。 HPLC分析 (面積百分率 法） にて、 エリスロー 3— （エトキシカルボニル） アミノー 2—メタンスルホ二 ルォキシ一 4—フエエル酪酸メチルエステルの変換率が 98 %であること、 並び に、 スレオー 3— (ェトキシカノレポニル) アミノー 2—メタンスゾレホニルォキシ 一 4—フエエル酪酸メチルエステルの残存率が 99 %であることを確認した。 このようにして得られた反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残分に水 1 m 1及 び 1， 4一ジォキサン 2m 1を加えて均一な溶液とした。 この溶液に、 30%水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 596 m gを添カ卩し、 80でで 12時間反応させた。 H P LCにて定量したところ、 得られた反応液中のスレオー 3—ァミノ一 2—ヒドロ キシ一4—フエ二ノレ酪酸は 75 m であった。 尚、 スレオ体/エリス口体の HP
L C面積比は 93 Z 7、 ジァステレオマー過剰率は 87 % d . e .であつた。
(実施例 10 ) 3- (ェトキシカルボニル) アミノー 2—メタンスノレホニノレ ォキシ一 4一フエニル酪酸メチルエステル （ジァステレオマー混合物） からスレ ォ一 3—アミノー 2—ヒドロキシ一 4 _フエニル酪酸への変換
実施例 7で得られた、 3― (エトキシカルボニル) アミノー 2_メタンスルホ ニノレオキシー 4一フエニル酪酸メチルエステルのジァステレオマー混合物の酢酸 ェチル溶液 825mg [エリス口体換算で、 3 _ (エトキシカノレポ-ル） ァミノ 一 2—メタンスノレホニノレォキシ一 4—フエエノレ酪酸メチノレエステノレ 15 Omg相 当；エリスロ体/スレオ体の H P L C面積比は 83 / 17 ]をトルエンに溶媒置 換して、 トルエン溶液 1. 51 gを得た。 これに、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 76 m gを添加し、 100 °Cで 20時間反応させた。 H P L C分析 （面積百分 率法） にて、 エリスロー 3— (ェトキシカルボエル) ァミノ一 2 _メタンスルホ ニルォキシー 4一フエニル酪酸メチルエステルの変換率が 98%であること、 並 びに、 スレオー 3 - (ェトキシカノレポ二ノレ) アミノー 2—メタンスルホニノレオキ シ一 4一フエ-ル酪酸メチルエステルの残存率が 99 %であることを確認した。 このようにして得られた反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残分 329mgに 水を加えて 1. 51 gとした。 この溶液に、 30 %水酸化ナトリゥム水溶液 67 2mgを添加して、 60°Cで 12時間反応させた。 HP L Cにて定量したところ、 得られた反応液中のスレオー 3—ァミノ一2—ヒドロキシー 4一フエニル酪酸は 74mgであった。 尚、 スレオ体/ェリス口体の H P L C面積比は 93/7、 ジ ァステレオマー過剰率は 87 % d . e .であった。
(実施例 1 1 ) 3— （エトキシカルポニル） アミノー 2—メタンスノレホニノレ ォキシ一 4一フエエル酷酸メチルエステル （ジァステレオマー混合物） からスレ ォ一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4—フエニル酪酸への変換 実施例 7で得られた、 3— (ェトキシカルボニル) ァミノ一 2—メタンスノレホ エルォキシ一 4一フエ-ル酪酸メチルエステルのジァステレオマー混合物の酢酸 ェチル溶液 831mg [エリス口体換算で、 3— （エトキシカルボニル） ァミノ 一 2—メタンスルホ-ルォキシ一 4一フエニル酪酸メチルエステル 15 lmg相 当；エリス口体ノスレオ体の H PLC面積比は 83/17]をトルエンに溶媒置 換して、 トルエン溶液 90 lmgを得た。 これに、 ピリジン 1. 69 gを添加し、 100°Cで 18時間反応させた。 HPLC分析 （面積百分率法） にて、 エリス口 — 3— (ェトキシカルボニル) ァミノ一 2—メタンスノレホニノレオキシ一 4一フエ ニル酪酸メチルエステルの変換率が 98%であること、 並びに、 スレオー 3— (エトキシカノレポ二ノレ） アミノー 2—メタンスノレホニノレォキシ一 4一フエエノレ酪 酸メチルエステルの残存率が 99 %であることを確認した。
このようにして得られた反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残分 327mgに 水を加えて 1. 52 gとした。 この溶液に、 30 %水酸化ナトリゥム水溶液 66 5mgを添加して、 60。じで 12時間反応させた。 H P L Cにて定量したところ、 得られた反応液中のスレオー 3—アミノー2—ヒ ドロキシー 4一フエュル酪酸は
74mgであった。 尚、 スレオ体/エリス口体の HP LC面積比は 93/7、 ジ ァステレオマー過剰率は 87 % d . e .であった。
(実施例 12 ) スレオー 3—アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4—フエニル酪酸の 晶析例
実施例 7で得られた、 3一 (エトキシカルボュル） ァミノ一 2—メタンスルホ
-ルォキシー 4一フエニル酪酸メチルエステルのジァステレオマー混合物の酢酸 ェチル溶液 8. 29 g [エリス口体換算で、 3— （エトキシカルボニル） ァミノ _ 2—メタンスルホ -ルォキシ一 4一フエ-ノレ酪酸メチルエステル 1. 50 g相 当；エリス口体 Zスレオ体の HP LC面積比は 83Z17]を、 実施例 5と同様 に処理した。 得られた 4—ベンジルー 2—ォキサゾリジノン一 5—力ルポン酸メ チルエステル 1. 00 gを水 1 Om 1と混合し、 水酸化リチウム '一水和物 75 7mgを加えて、 60°Cで 20時間反応させた。 得られた反応液をフィルターで 濾過して不溶物を除いた後、 更に水 1 m 1でフィルターを洗浄して、 不溶物濾過 液 12. 49 gを得た。 得られた不溶物濾過液中の、 3—アミノー 2—ヒドロキ シ一 4一フエニル酪酸はスレオ体換算で 695mgであった。 尚、 スレオ体/ェ リス口体の H PLC面積比は 83/17、 ジァステレオマー過剰率は 66 % d . e .でめった。
このようにして得られた不溶物濾過液に、 濃塩酸をゆっくり添加し、 pH4. 6に調整したところ、 結晶が析出した。 この溶液にァセトン 12 m 1を 1時間か けて添加し、 更に、 氷冷下に 3時間攪拌して充分に熟成させた後、 析出晶を濾取 した。 得られた湿結晶を、 アセトン 3m 1で洗浄した後、 真空乾燥して、 白色結 晶 564mgを得た。 スレオー 3—アミノー 2—ヒドロキシー 4 _フエ-ノレ酪酸 の純度は 96重量0/。、 水分 2重量％であった （晶析収率 94%) 。 尚、 スレオ体 Zェリス口体の H P L C面積比は 99/1、 ジァステレオマー過剰率は 98 % d . e.であった。
(実施例 13 ) スレオ一 3—アミノー 2—ヒドロキシ一 4—フエエル酪酸の 晶析例
実施例 7で得られた、 3— (エトキシカルボニル) アミノー 2—メタンスノレホ ニルォキシ一 4一フエニル酪酸メチルエステルのジァステレオマー混合物の酢酸 ェチル溶液 8. 35 g [エリス口体換算で、 3— （エトキシカルポエル） ァミノ —2—メタンスルホニルォキシー 4一フエ-ル酪酸メチルエステル 1. 51 g相 当；エリス口体ノスレオ体の H PLC面積比は 83 17]を、 トルエンに溶媒 置換して、 トルエン溶液 8. 95 gを得た。 これに、 N， N—ジメチルホルムァ ミド 10 m 1を添加し、 80 °Cで 20時間反応させた。 H P L C分析 （面積百分 率法） にて、 エリスロー 3— (エトキシカノレポ二ノレ） アミ.ノー 2—メタンスノレホ -ルォキシ一 4一フエニル酪酸メチルエステルの変換率が 99%であること、 並 びに、 スレオー 3— (ェトキシカルボ二ノレ) アミノー 2—メタンスルホニノレオキ シー 4一フエ二ノレ酪酸メチルエステルの残存率が 99。/0であることを確認した。 このようにして得られた反応液を水 1 Om 1と混合し、 これを減圧下に濃縮し、 得られた残分 1. 03 gに水酸化リチウム '一水和物 761 m gを加えて、 6 0°Cで 20時間反応させた。 得られた反応液中の、 3_アミノー 2—ヒドロキシ 一 4一フエ二ノレ酪酸はスレオ体換算で 772 m gであった。 尚、 スレオ体 エリ ス口体の H P L C面積比は 94/6、 ジァステレオマー過剰率は 88 % d . e .で あった。
このようにして得られた反応液に、 濃塩酸をゆっくり添加し、 ρΗ4. 5に調 整したところ、 結晶が析出した。 更に濃塩酸をゆっくり添加し、 ρΗ2に調整し たところ、 大部分の析出晶が溶解した。 この溶液をフィルターで濾過して不溶物 を除いた後、 更に水 1 m 1でフィルターを洗浄して、 淡褐色の不溶物濾過液 12. 49 gを得た。 得られた不溶物濾過液をトルエン 10mlで洗浄したところ、 着 色成分は殆どトノレェン相に移行させることができた。 こうして得られた溶液に、 4モル Z 1の水酸化リチウム水溶液 0. 5m 1をゆっくり添加し、 pH4. 8に 調整したところ、 結晶が析出した。 この溶液にァセトン 20 m 1を 1時間かけて 添加し、 更に、 氷冷下に 3時間攪抻して充分に熟成させた後、 析出晶を濾取した。 得られた湿結晶を、 アセトン 3 m 1で洗浄した後、 真空乾燥して、 白色結晶 66 3mgを得た。 スレオ一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4一フエニル酪酸の純度 は 98重量％、 水分 1重量％であった （晶析収率 90%) 。 尚、 エリス口— 3— ァミノ一 2—ヒ ドロキシ一 4_フエニル酪酸は検出されなかつた。
得られたスレオ一 3 _アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエ-ル酪酸結晶の、 1
H NMRスペク トル （D20、 2, 2—ジメチルー 2—シラペンタン一 5—ス ルホン酸ナトリウム （DS S) 内部標準） は、 δ ： 2. 95 (1H、 d d、 Η_ 4、 J = 14Η ζ (H_4) 、 J = 8. 8Hz (H— 3) ) 、 3. 16 (1H、 d d、 H— 4、 J = 14H z (H— 4) 、 J = 6. 8Hz (H—3) ) 、 3. 7 6- 3. 83 (1 H、 m、 H—3) 、 4. 06 ( 1 H、 d、 H— 2、 J = 2. 8
Hz (H- 3) ) 、 7. 35— 7. 48 (5H、 m、 Ph) であった。
また、 13C NMRスペク トル （D20、 DSS内部標準） は、 δ ： 38. 2、 58. 2、 73. 4、 130. 5、 132. 0、 132. 3、 138. 4、 17 9. 9であった。
(実施例 14 ) (2 S, 3 S) -3- (エトキシカルポニル） ァミノ一 2_ メタンスルホニノレオキシ一 4 _フエ-ル酪酸メチルエステルから (4S, 5 R) - 4一ペンジノレー 2ーォキサゾリジノンー 5—力ルボン酸メチルエステノレへの変 換 （酸共存下）
実施例 4で得られた、 （2 S， 3 S) 一 3— （エトキシカルポニル） アミノー 2—メタンスルホエルォキシ一 4一フエ-ル酪酸メチルエステル (エリス口体/ スレオ体の HP LC面積比は 99/1) 1 50mgを、 トルエン 1. 5 m 1に懸 濁し、 メタンスルホン酸 45m gを加えて、 攪拌下、 1 00°Cで反応させた。 反 応の進行と共に結晶が溶解し、 反応液は均一溶液となった。 8時間反応後の反応 液を一部サンプリングして HPLC分析したところ、 （2 S， 3 S) — 3— （ェ トキシカルボニル) アミノー 2—メタンスノレホエノレオキシー 4—フエ二ノレ酪酸メ チルエステルの変換率は 9 9% (面積百分率法） であった。
(実施例 1 5 ) (2 S, 3 S) 一 3— （エトキシカルボェノレ） アミノー 2— メタンスルホニルォキシ一 4一フエニル酪酸メチルエステルから (4 S, 5 R) 一 4一べンジルー 2—ォキサゾリジノンー 5—力ルボン酸メチノレエステルへの変 換 （反応促進剤なし）
実施例 4で得られた、 (2 S, 3 S) 一 3— (エトキシカルボエル） アミノー 2—メタンスルホニルォキシー 4一フエ-ル酪酸メチルエステル （エリス口体/ スレオ体の HP LC面積比は 99Zl) 1 50mgを、 トノレェン 1. 5 m 1に懸 濁し、 攪拌下、 100°Cで反応させた。 反応の進行と共に結晶が溶解し、 反応液 は均一溶液となった。 8時間反応後の反応液を一部サンプリングして HP LC分 析したところ、 (2 S, 3 S) —3— (ェトキシカルボニル) アミノー 2—メタ ンスルホニノレオキシー 4一フエニル酪酸メチルエステルの変換率は 62 % (面積 百分率法） であった。 更に、 1 1 0°Cで 20時間反応させた後に反応液を一部サ ンプリングして HP LC分析したところ、 (2 S, 3 S) — 3— （エトキシカル ポニノレ） アミノー 2—メタンスルホニルォキシ一 4一フエ二ノレ酪酸メチノレエステ ルの変換率は 9 9% (面積百分率法） であった。
実施例 14及び実施例 1 5力 ら、 反応促進剤としてのメタンスルホン酸の効果 が分かる。
(実施例 1 6 ) (2 S, 3 S) —3— (ェトキシ力/レポ二ノレ) アミノー 2— ヒドロキシー 4一フエニル酪酸から （4 S, 5 R) —4—ベンジルー 2—ォキサ ゾリジノンー 5—カルボン酸メチノレエステルへの変換
実施例 1で得られた、 (2 S, 3 S) 一 3— （エトキシカノレポ二ノレ) ァミノ— 2—ヒドロキシ一 4一フエニル酪酸 （エリス口体 Zスレオ体の HP LC面積比は 99/1) 66. 87 gを、 メタノール 34 Om 1及びトルエン 30 Om 1に溶 解し、 メタンスルホン酸 2. 41 gを加えて、 還流下で 5時間反応させた。 得ら れた反応液を室温まで冷却後、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 42. 04 gで p H 6に調整して、 減圧下にメタノ一ルを留去した。 得られた濃縮液 330. 6 g に、 酢酸ェチル 360ml及び水 130mlを添加し、 更に 5 %炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 12. 51 gで pH8に調整して、 水相を分離した。 次いで、 得られ た有機相を、 水 13 Om 1で洗浄し、 減圧下に濃縮して、 酢酸ェチル抽出液 46 2. 7 gを得た。 HP LCにて定量したところ、 得られた抽出液中の （2 S, 3 S) 一 3— （エトキシカスレボェノレ） アミノー 2—ヒドロキシー4一フエニル酪酸 メチルエステルは、 68. 27 gであった。 尚、 エリス口体 Zスレオ体の HP L
C面積比は 99 Z 1、 ジァステレオマー過剰率は 98 % d . e .であつた。
このようにして得られた酢酸ェチル抽出液 450. 3 g [ (2 S, 3 S) -3 ― (エトキシカノレポ二ノレ） アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエニル酪酸 66. 4 4 gを含有]に、 氷冷下、 トリェチルァミン 33. 46 gを加えた後、 塩化メタ ンスルホニル 32. 46 gを 2時間かけて添カ卩し、 同温度で 1時間反応させた。 得られた反応液に水 66 Omlを添カ卩し、 水相を分離した。 次いで、 得られた有 機相を水 330mlで洗浄し、 減圧下に酢酸ェチルを留去して、 トルエンに溶媒 置換した。 得られた溶媒置換液を、 1 10°Cで 12時間反応させて、 トルエン溶 液 668. 5 gを得た。 H P L Cにて定量したところ、 得られたトルェン溶液中 の （4S， 5R) —4—べンジノレ一 2—ォキサゾリジノン一 5—力ルボン酸メチ ルエステルは 54. 39 gであった。 尚、 エリス口体 Zスレオ体の H PLC面積 比は 99 Z 1、 ジァステレオマー過剰率は 98 % d . e .であった。
(実施例 17 ) (2 S, 3 S) 一 3— (エトキシカルボニル) アミノー 2— メタンスルホニルォキシ一 4一フエニル酪酸メチルエステルの水共存下の反転反 応を経る （2R, 3 S) —3—アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエニル酪酸への 変換
実施例 16で得られた (2 S, 3 S) 一 3— （エトキシカルボニル） アミノー 2—ヒドロキシ一 4—フエニル酪酸メチルェステルの酢酸ェチノレ抽出液 10. 1 7 g [ (2 S, 3 S) -3- (エトキシカルボ-ル） アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエ-ル酪酸メチルエステル 1. 50 gを含有；エリス口体/スレオ体の H P L C面積比は 99 Z 1 ]に、 氷冷下、 トリェチルァミン 756 m gを加えた後、 塩化メタ 33 m gを 10分かけて添加し、 同温度で 2時間反応さ
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せた。 得られた反応液に水 15m 1を添加し、 水相を分離した。 次いで、 得られ た有機相を、 水 8m 1で洗浄し、 減圧下に酢酸ェチルを留去して、 トルエンに溶 媒置換し、 溶媒置換液 7. 59 gを得た。 これに、 水 1. 5mlと N, N—ジメ チルホルムアミド 5. 98 gを加えた （pH9) 。 この混合物を、 85°Cで 12 時間反応させて得られた反応液 14. 88 gは pH4であった。 このようにして 得られた反応液を HP LCにて定量したところ、 反応液中の （4S， 5R) 一 4 一べンジルー 2ーォキサゾリジノンー 5—力ルボン酸メチルエステルは 0. 35 gであり、 (2 R, 3 S) 一 3— (エトキシカルボニル) アミノー 2—ヒドロキ シー 4—フエ-ル酪酸メチルエステルは 1. 04 gであった。 尚、 2種の反転生 成物を合計した際のスレオ体 Zエリス口体の H PLC面積比は 99/1、 ジァス テレオマー過剰率は 98 % d . e .であった。
このようにして得られた反応液 14. 05 g [ (4 S, 5 R) — 4—ベンジル 一 2ーォキサゾリジノンー 5—力ルボン酸メチルエステル 0 · 33 g、 及び、
(2R, 3 S) —3— （エトキシカルポ-ル） ァミノ一 2—ヒドロキシー 4ーフ ェニル酪酸メチルエステル 0. 98 gを含有]を、 減圧下にトルエンに溶媒置換 し、 不溶物を濾別した。 得られたトルエン溶液に、 水 5m 1及び 30%水酸化ナ トリゥム水溶液 6. 61 gを加えて、 攪拌下、 60°Cで 12時間反応させた。 得 られた反応液 （ p H 14 ) より有機相を分離し、 この有機相に水 2 m 1を加えて、 60 °Cで充分に攪拌混合し、 得られた水相を分離して先の水相と合わせた。 この ようにして得られた水相を H PLCにて定量したところ、 水相中の （2R, 3 S) 一 3—アミノー 2—ヒドロキシー 4—フエ-ル酪酸の含量は 0. 95 g、 収 率は 97%、 純度は 99% (面積百分率法） であった。 尚、 スレオ体/エリス口 体の H P L C面積比は 99 Z 1、 ジァステレオマー過剰率は 98 % d . e .であつ た。
(実施例 18 ) (4 S, 5 R) — 4一べンジルー 2—ォキサゾリジノン一 5 一力ルポン酸メチルエステル精製品から （ 2 R ,— 3 S) —3—ァミノ _ 2—ヒド 口キシー 4—フエ二ノレ酪酸への変換
実施例 16で得られたトルエン溶液 66. 9 g [ (4 S, 5R) _4一べンジ ルー 2—ォキサゾリジノンー 5一力ノレボン酸メチノレエステノレ 5. 44 gを含有； スレオ体/エリス口体の H PLC面積比は 99/1]を減圧下に濃縮して、 油状 物 7. 79 gを得た。 この油状物にトルエンを加えて 54. 7 gとし、 70°Cで 3時間攪拌して再溶解させた。 このトルエン溶液を放冷した後、 3日間攪拌した ところ、 結晶が析出していることが分かった。 更に一 10°Cまで冷却して、 析出 した結晶を吸引濾過で濾取した。 この結晶を、 冷トルエン 1 50mlで洗浄した 後、 真空乾燥して、 （4S, 5R) —4—べンジルー 2—ォキサゾリジノン一 5 —カルボン酸メチルエステルの精製品 5. 06 gを白色結晶として得た。 （4 S,
5 R) 一 4一べンジノレ一 2一ォキサゾリジノンー 5一力ルボン酸メチルエステル の純度は 99 % (面積百分率法） であった。 尚、 スレオ体/ェリスロ体の H P L C面積比は 99 Z 1、 ジァステレオマー過剰率は 99 % d . e .であった。
得られた (4 S, 5 R) 一 4—ベンジルー 2—ォキサゾリジノン一 5—カルボ ン酸メチルエステルの、 NMRスペクトル （CDC 13、 TMS内部標 準） は、 δ : 2. 79 (1H、 d d、 CH2Ph、 J = 13. 2H z (CH2P h) 、 1 OH z (H-4) ) 、 3. 07 ( 1 H、 d d、 CH2Ph、 J = 13. 2H z (CH2P h) 、 4. 4Hz (H-4) ) 、 3. 86 (3H、 s、 C02 CH3) 、 4. 01-4. 09 (1H、 m、 H-4) 、 4. 72 ( 1 H：、 d、 H 一 5、 J = 4. 4Hz (H-4) ) 、 7. 15-7. 38 ( 5 H、 m、 Ph) で あった。
—方、 晶析母液及びトルエン洗净液を合わせた後に、 この溶液を減圧下に濃縮 してトルエンを留去し、 更に真空乾燥して、 メタンスルホン酸ェチルエステル 2.
69 gを油状物として得た。
得られたメタンスルホン酸ェチルエステルの、 1 H NMRスペク トル （CD
C 13、 TMS内部標準） は、 δ ： 0. 92 (3H、 t、 CH3、 J = 6. 8H z) 、 2. 23 (3H、 s、 CH3 S02) 、 3. 77 (2H、 q、 CH2、 J = 6. 8 Hz) であった。
上記のようにして得られた (4 S, 5 R) 一 4一べンジノレ一 2ーォキサゾリジ ノン一 5—力ルボン酸メチルエステルの精製品 2. 35 gを、 トルエン 25ml 及び水 1 Omlに懸濁し、 30 %水酸化ナトリゥム水溶液 13. 33 gを加えて、 攪抻下、 60でで 12時間反応させた。 得られた反応液を H PLCにて定量した ところ、 反応液中の （2R, 3 S) 一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシー 4—フエ- ル酪酸の含量は 1. 91 g、 収率は 98%、 純度は 98% (面積百分率法） であ つた。 尚、 スレオ体 Zエリス口体の HP LC面積比は 99ダ1、 ジァステレオマ 一過剰率は 99 °/。 d . e .であった。
(比較例 1 ) (4 S, 5 R) - 4一べンジノレ一 2—ォキサゾリジノン一 5— カルボン酸メチルエステルから (2R, 3 S7 一 3 _アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエ二ノレ酪酸への変換 （水処理なし）
30 %水酸化ナトリゥム水溶液 13. 33 gを、 攪挣下、 5 °Cに冷却し、 これ に実施例 16で得られたトルエン溶液 28. 88 g [ (4S， 5 R) — 4一ベン ジルー 2ーォキサゾ Vジノン一 5一力ルボン酸メチルエステル 2. 35 gを含 有；スレオ体 Zェリス口体の H P L C面積比は 99/1] を 30分間かけて滴下 した （pH14) 。 更に、 60°Cまで昇温して、 攪拌下、 12時間反応させた。 次いで、 この反応液に水 1 Omlを加え、 得られた反応液より有機相を分離し、 この有機相に水 4m 1を加え、 60°Cで充分に攪拌混合した。 この水相を分離し て先の水相と合わせた。 このようにして得られた水相 27. 98 gを HP に て定量したところ、 水相中の （2R, 3 S) —3—アミノー 2—ヒドロキシー 4 一フエ-ル酪酸の含量は 1. 24 g、 収率は 64 %、 純度は 64 % (面積百分率 法） であった。 尚、 エリス口体/スレオ体の HP LC面積比は 99/1、 ジァス テレオマー過剰率は 98%d. e.、 副生した （2R, 3 S) _ 3—ェチルァミノ 一 2—ヒドロキシ一4—フエニル酪酸の含量は 35% (面積百分率法） であった。
(実施例 19 ) (4 S, 5R) 一 4一べンジルー 2—ォキサゾリジノンー 5 一力ルボン酸メチルェステルから (2R, 3 S) —3—アミノー 2—ヒドロキシ 一 4一フエニル酪酸への変換 （水処理）
実施例 16で得られたトルエン溶液 28. 88 g [ (4 S, 5R) — 4一ベン ジルー 2—ォキサゾリジノンー 5一力ルボン酸メチルエステル 2. 35 gを含 有；スレオ体//ェリスロ体の H P L C面積比は 99/1]と水 10mlを混合し、 攪拌下、 80°Cで 12時間反応させた （pHl) 。 これに、 30%水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液 1 3. 33 gを加えて、 攪拌下、 60°Cで 12時間反応させた。 得ら れた反応液より有機相を分離し、 この有機相に水 5 m 1を加えて、 60°Cで充分 に攪拌混合し、 得られた水相を分離して先の水相と合わせた。 このようにして得 られた水相を HP LCにて定量したところ、 水相中の （2R, 3 S) —3—アミ ノー 2—ヒドロキシ一 4 _フエ-ル酪酸の含量は 1. 92 g、 収率は 98 %、 純 度は 99% (面積百分率法） であった。 尚、 スレオ体/エリス口体の HP LC面 積比は 99 Z 1、 ジァステレオマー過剰率は 99 % d . e .であった。
(実施例 20 ) (4 S, 5 R) 一 4一べンジル一2—ォキサゾリジノン一 5 一力ルボン酸メチルエステルから (2R, 3 S) 一 3—アミノー 2—ヒドロキシ 一 4—フ -ル酪酸への変換 （水処理）
実施例 16で得られたト /レエン溶液 92. 42 g [ (4 S, 5 R) 一 4一ベン ジルー 2—ォキサゾリジノン一 5—カルボン酸メチルエステル 7. 52 gを含 有；スレオ体ノエリス口体の HP LC面積比は 99Z1]を濃縮し、 1， 4ージ ォキサンに溶媒置換して、 1， 4ージォキサン溶液 92. 50 gを得た。
このようにして得られた 1, 4一ジォキサン溶液 28. 89 g [ (4 S, 5 R) 一 4一べンジルー 2—ォキサゾリジノン _ 5—力ルポン酸メチルエステル 2. 35 gを含有；スレオ体/エリス口体の HP LC面積比は 99Z1]と水 1 Om 1を混合し、 攪拌下、 60°Cで 60時間反応させた （pHl) 。 これに、 30% 水酸化ナトリウム水溶液 13. 33 gを力 Πえて、 攪拌下、 60 °Cで 12時間反応 させた。 2層に分離した反応液に水 15m 1を加えて均一化し、 これを HPLC にて定量したところ、 （2R, 3 S) — 3—アミノー 2—ヒドロキシー 4—フエ ニル酪酸の含量は 1. 92 g、 収率は 98%、 純度は 99% (面積百分率法） で あった。 尚、 スレオ体/エリス口体の HP LC面積比は 99/1、 ジァステレオ マー過剰率は 99 % d . e .であった。
(比較例 2 ) (4 S, 5 R) —4一ベンジル一 2—ォキサゾリジノン一 5— カルボン酸メチルエステルから (2R, 3 S) 一 3 _アミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエ二ル酪酸への変換 （処理なし）
実施例 16で得られたトルエン溶液 28. 88 g [ (4 S, 5 R) — 4—ベン ジルー 2一ォキサゾリジノン一 5—力ルボン酸メチルエステル 2. 35 gを含 有；スレオ体 Zエリス口体の H PLC面積比は 99Z1]と水 1 Omlを混合し、 30 %水酸化ナトリゥム水溶液 13. 33 gを加えて （ p H 14 ) 、 攪拌下、 6 0°Cで 12時間反応させた。 この反応液より有機相を分離し、 この有機相に水 4 mlを加え、 60°Cで充分に攪拌混合した。 この水相を分離して先の水相と合わ せた。 このようにして得られた水相を HP LCにて定量したところ、 水相中の . (2R, 3 S) —3—アミノー 2—ヒドロキシー 4_フエニル酪酸の含量は 1. 56 g、 収率は 80°/。、 純度は 79% (面積百分率法） であった。 尚、 スレオ体 Zエリス口体の H PLC面積比は 99/1、 ジァステレオマー過剰率は 98 % d . e.、 副生した （2R, 3 S) — 3—ェチルアミノー 2—ヒドロキシ一 4一フエ ニル酪酸の含量は 18% (面積百分率法） であった。
実施例 19、 実施例 20及び比較例 2から、 水処理により収率及び純度が向上 することが分かる。
(実施例 21 ) (2R, 3 S) _3—アミノー 2—ヒドロキシー 4_フエ二 ル酪酸の晶析例
実施例 19で得られた水相 29. 97 g [ (2R, 3 S) 一 3_アミノー 2_ ヒドロキシ一 4一フエ-ル酪酸 1. 85 gを含有；スレオ体/エリス口体の HP L C面積比は 99 / 1 ]に、 60 °Cで濃塩酸を少しずつ添加したところ、 徐々に 結晶が析出した。 最終的に pH 5に調整した。 次いで、 5 °CZ時間の冷却速度で 冷却晶析し、 析出した結晶を吸引濾過で濾取した。 この結晶を、 冷水 8mlで洗 浄した後、 真空乾燥して、 白色結晶 1. 77 gを得た。 （2R, 3 S) _3—ァ ミノー 2—ヒドロキシー 4一フエ二ノレ酪酸の純度は 98重量0 /0、 水分 2重量0 /0で あった。 尚、 エリス口体 (ジァステレオマー) 、 及び、 (2 S, 3R) 体 （ェナ ンチォマー） は共に検出されなかった。
得られた （2R, 3 S) 一 3—アミノー 2—ヒドロキシ一 4一フエ-ル酪酸結 晶の、 Ή NMRスペクトル （D20、 2, 2—ジメチル一 2—シラペンタン 一 5—スルホン酸ナトリウム （DSS) 内部標準） は、 δ ： 2. 95 ( 1 H、 d d、 H—4、 J =14Hz (H— 4) 、 J = 8. 8Hz (H— 3) ) 、 3. 16 (1H、 d d、 H— 4、 J =l 4Hz (H_4) 、 J = 6. 8Hz (H— 3) ) 、 3. 76-3. 83 (1H、 m、 H—3) 、 4. 06 (1H、 d、 H—2、 J = 2. 8Hz (H—3) ) 、 7. 35— 7. 48 (5H、 m、 Ph) であった。 また、 13C NMRスペクトル （D2〇、 DSS内部標準） は、 δ ： 38. 2、 58. 2、 73. 4、 130. 5、 132. 0、 132. 3、 138. 4、 17 9. 9であった。
(参考例 1 ) (4 S, 5 R) _ 4一べンジルー 2—ォキサゾリジノン一 5— カルボン酸メチルエステルから (2R, 3 S) —3—ェチルァミノ— 2—ヒドロ キシ _ 4一フエニル酪酸への変換
実施例 16で得られたトルエン溶液 88. 73 g [ (4 S, 5R) _4—ベン ジル一2—ォキサゾリジノン一5—カルボン酸メチルエステル 7. 22 g及びメ タンスルホン酸ェチルエステルを含有；スレオ体ノエリスロ体の HP L C面積比 は 99/1]から、 減圧下にトルエンを留去した後に、 テトラヒドロフランを加 えて、 溶媒置換液 90. l l gを得た。 この溶媒置換液を、 5 °Cに冷却した水素 ィ匕ナトリウム （油性、 60重量0 /0) 1. 48 gとテトラヒドロフラン 15m 1と 力、ら成る懸濁液に 15分間かけて滴下し、 更に THF 3 Om 1を加ぇ、 同温度で 1時間反応させた。 次いで、 この反応液をデカントして大量の白色沈殿の大部分 を除き、 得られた上澄み液を更に濾過して不溶物を除き、 濾液の溶媒を減圧下に 留去し、 更に真空乾燥して、 油状物 3. 94 gを得た。
このようにして得られた油状物 3. 35 gに、 水 30 m 1および 30 %水酸化 ナトリウム 30. 42 gを加え、 60 °Cで 20時間反応させた。 得られた反応液
[ (2R, 3 S) —3—アミノー 2—ヒドロキシー 4—フエニル酪酸 17 %、 (2 S, 3 S) — 3—ァミノ一 2—ヒドロキシー 4—フエニル酪酸 10/0、 副生 (2 R, 3 S) _ 3—ェチルアミノー 2—ヒドロキシー 4一フエ-ル酪酸 76% (何れも面積百分率法） を含有]に、 60°C下にて濃塩酸を少しずつ添加したと ころ、 徐々に結晶が析出した。 最終的に pH 5に調整した。 次いで、 5°C/時間 の冷却速度で冷却晶析し、 析出した結晶を吸引濾過で濾取した。 この結晶を冷水 4 m 1で洗浄した後、 真空乾燥して、 白色結晶 1. 18 gを得た。 （ 2 R， 3 S) 一 3—ェチルアミノー 2—ヒドロキシ一4—フエニル酪酸の含量は 97% (面積百分率法） であった。 得られた （2 R, 3 S) — 3—ェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシー4一フエニル 酪酸の、 NMRスペク トル （D20— K2C03、 2, 2—ジメチルー 2— シラペンタン一 5—スルホン酸ナトリウム （D S S) 内部標準） は、 δ ： 1. 0 3 (3H、 t、 CH3、 J = 7. 1 H z) 、 2. 6 3— 2. 74 (2H、 m、 C H2) 、 2. 8 3 (1 H、 d d、 H— 4、 J = 14Hz (H— 4) 、 J = 8. 8
H z (H— 3) ) 、 2. 9 2 (1 H、 d d、 H— 4、 J = 1 4Hz (H— 4) 、 J = 6. 4Hz (H— 3) ) 、 3. 3 5 ( 1 H、 m、 H— 3) 、 3. 8 5 ( 1 Hヽ d、 H— 2、 J = 2. OH z (H— 3) ) 、 7. 3 0- 7. 44 (5H、 m、 P h) であった。
また、 13C NMRスペク トル （D20— K2C03、 D S S内部標準） は、 δ ： 1 6. 1、 40. 3、 44. 0、 6 3. 6、 74. 1、 1 2 9. 5、 1 3 1. 6、 1 3 2. 3、 1 4 1. 6、 1 6 7. 4であった。
(参考例 2 ) (2 R, 3 S) — 3—アミノー 2—ヒドロキシー 4一フエ-ル 酪酸と （2R, 3 S) 一 3—ェチルアミノー 2—ヒ ドロキシー 4一フエニル酪酸 との混合物の晶析例
比較例 1で得られた水相 2 5. 50 g [ (2 R, 3 S) 一 3—ァミノ一 2—ヒ ドロキシー 4一フエ-ル酪酸 1. 1 3 gを含有；スレオ体 エリス口体の HP L C面積比は 9 9/1 ；副生 （2 R， 3 S) 一 3 _ェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ 一 4一フユニル酪酸 3 5 % (面積百分率法） を含有]に水 7 5 m 1を加え、 6 0°C下にて濃塩酸を少しずつ添加したところ、 徐々に結晶が析出した。 最終的に
P H5に調整した。 次いで、 5 °C/時間の冷却速度で冷却晶析し、 析出した結晶 を吸引濾過で濾取した。 この結晶を冷水 4 m lで洗浄した後、 真空乾燥して、 白 色結晶 1. 0 7 gを得た。 （2 R， 3 S) — 3—ェチルァミノ一 2—ヒドロキシ 一 4一フエニル酪酸の含量は 7 2 % (面積百分率法） であつた。
得られた結晶の、 NMRスペク トル （D2〇一 K2C03、 2, 2—ジメ チルー 2—シラペンタン一 5—スルホン酸ナトリウム （D S S) 内部標準） にお いて、 参考例 1で示した (2 R, 3 S) — 3—ェチルアミノー 2—ヒドロキシ一 4一フエニル酪酸に特徴的なシグナルを確認した。 産業上の利用の可能性
本発明によれば、 特定の立体配置を有する 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピ オン酸誘導体 （1 ) を、 2位炭素の立体配置が逆の N—保護一 3—ァミノ一 2— ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2 ) 力 ら、 簡便かつ効率的に、 工業的に有利に 製造することができる。

Claims

一般式 (1)
Figure imgf000058_0001
ミー
[式中、 R R2及び R3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 置換若しくは無置 換の炭素数 1 30のアルキル基、 置換若のしくは無置換の炭素数 6〜 30のァリ ール基、 又は、 置換若しくは無置換の炭素数 7〜 30のァラルキル基を表す] で表される 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオ囲ン酸誘導体の製造において、 2位炭素の立体配置が上記化合物 (1) と逆の立体配置を有する、 一般式 (2) ：
Figure imgf000058_0002
[式中、 R 1¾2及び1¾3は、 前記に同じであり ；
S1は、 一 COOR4で表されるァミノ基のウレタン型保護基を表し、 ここで、
R 4は、 置換若しくは無置換の炭素数 1〜 30のアルキル基、 置換若しくは無置 換の炭素数 6〜 30のァリール基、 又は、 置換若しくは無置換の炭素数 7〜 30 のァラルキル基を表し；
S2は、 水素原子、 又は、 エステル残基を表す]
で表される N—保護一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体を、 一般 式 （3) ：
Figure imgf000059_0001
[式中、 R1 R2、 1 3及び31は、 前記に同じであり ；
Lは、 脱離基を表し；
S3は、 水素原子、 又は、 エステル残基を表す]
で表される N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体に変換した後、 2位炭素の 立体配置が反転した、 一般式 （4) ：
Figure imgf000059_0002
[式中、 R 1 2及び1 3は、 前記に同じであり ；
S4は、 水素原子、 又は、 エステル残基を表し；
S5は、 水素原子を表すか、 或いは、 S1より誘導される置換基を表し；
S6は、 S 5が水素原子を表す場合は S1を表し、 S 5が S1より誘導される置換 基を表す場合は、 S5と一緒になつて、 S1より誘導される置換基を表し；
S1は、 前記に同じである]
で表される置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体に変換し、 次いで、 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1) に変換するこ とを特徴とする、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法。
2. 脱離基 Lが、 スルホニルォキシ基、 ハロスルフィニルォキシ基、 又は、 ノヽ 口ゲン原子である請求項 1記載の製造法。
3. 脱離基 Lが、 スルホニルォキシ基である請求項 1記載の製造法。
4. 脱離基 L力 ハロスルフィニルォキシ基、 又は、 ハロゲン原子である請求 項 1記載の製造法。
5. S 2がエステル残基である請求項 3記載の製造法。
6. S 2が水素原子である請求項 4記載の製造法。
7. 33及ぴ34が、 S 2と同一の基である請求項 1〜 6のいずれかに記載の製 造法。
8. 置換一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) 力 一般式 (4 a) 、 （4 b) 及び （4 c) ：
Figure imgf000060_0001
(4 a) (4b) (4 c)
[式中、 I 1、 R2、 1^3及び1 4は、 前記に同じであり ；
S7、 38及び39は、 水素原子、 又は、 エステル残基を表す]
で表される誘導体の少なくとも 1種類を含有する請求項 1〜 7のいずれかに記載 の製造法。
9. R1と R 2が異なる請求項 1〜8のいずれかに記載の製造法。
10. N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) 力 R1と R2が異な る誘導体であり、 且つ、 3位炭素の立体配置が同じであって 2位炭素の立体配置 のみが異なるジァステレオマーの混合物であり、 その一方のジァステレオマーを 選択的に置換一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) に変換す る請求項 1又は 2記載の製造法。
1 1. N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) 1 R1と R2が異な る誘導体であり、 且つ、 3位炭素の立体配置が同じであって 2位炭素の立体配置 のみが異なるジァステレオマーの混合物であり、 その一方のジァステレオマーを 選択的に置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 (4) に変換し、 次いで、 生成した置換一 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) と、 残存する N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 (3) の他方のジァステ レオマーとを共に加水分解することにより、 ジァステレオマー過剰率が N—保護 —3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) よりも高まった 3—アミノー 2—ヒドロ キシプロピオン酸誘導体 （1) を得る請求項 1又は 2記載の製造法。
12. 脱離基 が、 スルホ-ルォキシ基である請求項 10又は 11記載の製造 法。
13. S 2がエステル残基である請求項 10〜 12のいずれかに記載の製造法。
14. S3及び S4が、 S 2と同一の基である請求項 10〜13のいずれかに記 載の製造法。
15. N—保護一3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2) に脱 離基 Lを導入して N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) に導く工程に おいて、 N—保護 _ 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2) を脱 離基導入剤で処理することを特徴とする請求項 1〜 14のいずれかに記載の製造 法。
16. N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) の 2位炭素の立体配置 を反転させて置換一3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) に変 換する工程が、 加熱下に行われる請求項 1〜 15のいずれかに記載の製造法。
17. N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （ 3 ) の 2位炭素の立体配置 を反転させて置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) に変 換する工程において、 酸性物質を反応促進剤として使用する請求項 1〜 16のい ずれかに記載の製造法。
18. N—保護一3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) の 2位炭素の立体配置 ' を反転させて置換 _ 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) に変 換する工程において、 弱塩基性物質を反応促進剤として使用する請求項 1〜16 のいずれかに記載の製造法。
19. N—保護 _ 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) の 2位炭素の立体配置 を反転させて置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) に変 換する工程において得られた、 置換一 3—アミノー2—ヒドロキシプロピオン酸 誘導体 （4) を、 単離及び Z又は精製することなく酸性〜中性条件下に、 水と接 触させて加熱処理することを特徴とする請求項 1〜： L 8のいずれかに記載の製造 法。
20. N—保護一 3—ァミノプロピオン酸誘導体 （3) の 2位炭素の立体配置 を反転させて置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) に変 換するのと同時に、 酸性〜中性条件下に、 水と接触させて加熱処理することを特 徴とする請求項 1〜 18のいずれかに記載の製造法。
21. 水と接触させて加熱処理する工程が、 40°C以上の力 ti熱下に行われる請 求項 19又は 20記載の製造法。
22. 置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) を、 純粋 な形に単離及び Z又は精製することを特徴とする請求項 1〜 18のいずれかに記 載の製造法。
23. 置換一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) を、 純粋 な形に単離及び Z又は精製する際に、 S 4がエステノレ残基であり、 35及び36が 一緒になつてカノレポエル基である 2 _ォキサゾリジノンー 5—カルボン酸エステ ノレ誘導体を、 芳香族炭化水素類を用いて晶析する請求項 22記載の製造法。
24. 置換 _ 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) を 3—ァ ミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （ 1 ) に変換する工程において、 置換 —3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （4) を加水分解することを 特徴とする請求項：！〜 23のいずれかに記載の製造法。
25. 加水分解が塩基性条件下に行われる請求項 24記載の製造法。
26. N—保護一 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （2) 力 —般式 （5) ：
Figure imgf000062_0001
[式中、 R1 1 2及び1 3は、 前記に同じであり ；
P1は、 水素原子、 又は、 ァミノ基の保護基を表し；
ェ及ぴ ^ま、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子を表す]
で表されるジハロケトン誘導体を加水分解して、 —般式 (6) (6)
Figure imgf000063_0001
[式中、 R 1¾2及ぴ1 3は、 前記に同じであり ；
P2は、 水素原子、 又は、 前記 P1を表す]
で表される 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体に導き、 更に必要に 応じて、 P1又は P2の s1への変換及ぴ Z又はエステル化を行うことにより得ら れたものである請求項 1〜 25のいずれかに記載の製造法。
27. R1がべンジル基であり、 R 2が水素原子である請求項 1〜26のいず れかに記載の製造法。
28. R3が水素原子である請求項 1〜 27のいずれかに記載の製造法。
29. 請求項 1〜28記載の製造法により製造された、 3—アミノー 2—ヒ ド ロキシプロピオン酸誘導体 （1) の酸性又は塩基性の水性溶液中に共存する酸又 は塩基を、 塩基又は酸を用いて中和することにより、 有機溶媒及び/又は水に可 溶性の塩に変換し、 水、 又は、 有機溶媒と水とからなる媒体から 3—ァミノ一 2 —ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1) を析出させると共に、 生成した上記の塩 を当該媒体中に溶解させて、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体
( 1 ) を晶析することを特徴とする 3—アミノー2—ヒドロキシプロピオン酸誘 導体の晶析法。
30. 一般式 （1) ：
Figure imgf000063_0002
[式中、 R 2及ぴ113は、 それぞれ独立して、 水素原子、 置換若しくは無置 換の炭素数 1〜 30のアルキル基、 置換若しくは無置換の炭素数 6〜 30のァリ ール基、 又は、 置換若しくは無置換の炭素数 7〜30のァラルキル基を表す] で表される 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体の晶析において、 3 一アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （ 1 ) の酸性又は塩基性の水性溶 液中に共存する酸又は塩基を、 塩基又は酸を用いて中和することにより、 有機溶 媒及ぴ水に可溶性の塩に変換し、 水、 又は、 有機溶媒と水とからなる媒体から 3 一アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （1) を析出させると共に、 生成 した上記の塩を当該媒体中に溶解させることを特徴とする 3—ァミノ一 2—ヒド ロキシプロピオン酸誘導体 (1) の晶析法。
31. 有機溶媒及び水に可溶性の塩が、 リチウム塩である請求項 30記載の晶 析法。
32. 3—ァミノ一 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 ( 1 ) の酸性の水性溶 液を、 塩基性のリチウム化合物を用いて中和する請求項 30又は 31記載の晶析 法。
33. 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （ 1 ) の塩基性の水性 溶液が、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸誘導体 （ 1 ) と塩基性のリチ ゥム化合物とからなる請求項 30又は 31記載の晶析法。
34. 有機溶媒が、 水溶性の有機溶媒である請求項 30〜 33のいずれかに記 載の晶析法。
35. 下記一般式 （4') ：
Figure imgf000064_0001
[式中、 R 1 2及び1 3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 置換若しくは無置 換の炭素数 1〜 30のアルキル基、 置換若しくは無置換の炭素数 6〜 30のァリ ール基、 又は、 置換若しくは無置換の炭素数 7〜 30のァラルキル基を表し； S4は、 エステノレ残基を表し；
35及び36は、 一緒になつて、 カルボ二ル基を表す] で表される 2—ォキサゾリジノン一 5—力ルボン酸エステル誘導体を、 溶媒とし て芳香族炭化水素類を用いて晶析することを特徴とする 2—ォキサゾリジノンー 5—力ルボン酸エステノレ誘導体の晶析法。
3 6 . R 1がべンジル基であり、 R 2及ぴ R 3が水素原子である請求項 3 5記載 の晶析法。
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