WO2002059105A1

WO2002059105A1 - Styrene derivatives and process for production thereof

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Publication number: WO2002059105A1
Application number: PCT/JP2002/000554
Authority: WO
Inventors: Arata Yanagisawa; Shin-Ichiro Mohri; Masashi Yanase
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2002-08-01
Anticipated expiration: 2003-07-26
Also published as: EP1362853A4; US20040054197A1; EP1362853A1; CA2435801A1; JPWO2002059105A1

Description

明細書

スチレン誘導体およびその製造法抟術分睜

本発明は、ホスホジエステラーゼ一 IV阻害剤（ PDE― IV阻害剤）として有用な後逑の一般式（XIII) で表される化合物 [以下、一般式（ XIII) で表される化合物を化合物（ XIII) と表現することもある。他の式番号の化合物についても同様に表現することもある ] などの合成中間体として有用な後述の化合物 ( I) およびその製造法に関する。

[式中、 mは 0〜4の整数を表し、 R R R³および R⁴は同一ま

I

たは異なつて、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシク口アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルカノィルォキシ、シァノ、ヒドロキシ置換もしくは非置換の低級ァルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のァラルキルまたは一 CONR⁹R¹⁰(式中、および R^1Gは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、と R^1Gが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すか、 I ¹、 R²、 R³および _R ⁴の中で同一炭素原子上に存在する 2 つの基がその炭素原子と一緒になつて飽和炭素環を形成するか、 R R²、 R³および R⁴ の中で隣接する炭素原子上に存在する 2 つの基が、それそれが隣接する 2 つの炭素原子と一緒になつて飽和炭素環を形成するか、 I ¹、 R²、 R³および R⁴の中で隣接する炭素原子上に存在する 2 つの基が一緒になつて結合を表し（すでに存在する結合と一緒になつて二重結合を形成する）、 R⁵および R⁶は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノィルォキシ、置換もしくは非置換のァラルキルォキシまたは置換もしくは非置換のァリールォキシを表し、 R^7Aはヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 — COQ ( Q はハロゲンを表す）、一 NRHR¹² (式中、 R¹¹および R¹²は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R¹¹と R¹²が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、 — COOR¹³ (式中、 R¹³は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、 — CONR¹⁴R¹⁵ (式中、 R¹⁴および R¹⁵は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R¹⁴と R¹⁵が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または— CH₂COOR¹⁶ (式中、 R¹⁶は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、 R⁸は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すか、 R^7Aと R⁸がー緖になって — OCH₂(CH₂)_PO- (式中、 pは 1〜3の整数を表す）、一 CR¹⁷R¹⁸0 ― (式中、 R¹⁷および R¹⁸は同一または異なって、水素原子またはシァノを表す）、 = CHOR¹⁹ (式中、 R¹⁹は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）、 = CHCOOR²⁰ (式中、 R^2Qは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または = 0を表す]

ィ匕合物（XIII) は、 WO00/14085に PDE— IV阻害剤として有用 ^であることが開示されている。 WO00/14085に開示される化合物（XIII) のうち代表される化合物の製造法は以下の通りである。

Me：メチル、 n-Bu： n -ブチル、 DMSO：ジメチルスルホキシドしかしながら、この製造法は（ 1 ) 工程数が多い、（ 2 ) 収率が低い、（ 3 ) シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製が必要であるなど、工業的製造法として、実用上、満足される方法ではない。

発明の開示

本発明の目的は、， PDE— IV阻害剤として有用な化合物（XIII) などの合成中間体として有用な化合物（ I) およびその効率的な製造法を提供することにある。

すなわち、本発明は、以下の [ 1 ] 〜 [ 8 ] を提供するものである。

[ 1 ] 一般式（I)

[式中、 mは 0〜4の整数を表し、

(i) R\ R²、および R⁴は、同一または異なって、水素原子、置換もしぐは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルカノィルォキシ、シァノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルコキシ、置換もしくは非置換の低級ァルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基置換もしくは非置換のァラルキルまたは— CONR⁹R^1Q (式中、 R⁹および R^1Qは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R⁹と R^1Qが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すか、

(ii) R\ R²、 R³および R⁴の中で同一炭素原子上に存在する 2 つの基が、その炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか,

(iii) R^xs R²、 R³および R⁴の中で隣接する炭素原子上に存在する 2 つの基が、それそれが隣接する 2 つの炭素原子と一緒になつて飽和炭素環を形成するか、 -

(iv) R\ R²、 R³および R⁴の中で隣接する炭素原子上に存在する 2 つの基が一緒になつて結合を表し（すでに存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）、

R⁵および R⁶は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノィルォキシ、置換もしくは非置換のァラルキルォキシまたは置換もしくは非置換のァリールォキシを表し、

R⁷は、ヒドロキシ、ホルミル、シァノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、一 COQ ( Qはノヽロゲンを表す）、一 NRUR¹²

(式中、 R¹¹および R¹²は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素璟基または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R¹¹と R¹²が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、 — COOR¹³ ' (式中、 R¹³は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、 ― CONR¹⁴R¹⁵ (式中、 R¹⁴および R¹⁵は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R¹⁴と R¹⁵が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または一 CH₂COOR¹⁶ (式中、 R¹⁶は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、

R⁸は、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すか、 R⁷と R⁸がー緖になって一 OCH₂(CH₂)_PO— （.式中、 pは 1 〜 3の整数を表す）、 — CR¹⁷R¹⁸0— （式中、 R¹⁷および R¹⁸は同一または異なって、水素原子またはシァノを表す）、二 CHOR¹⁹

(式中、 R¹⁹は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）、二 CHCOOR^2Q (式中、 R^2Qは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または = 0を表す]. で表される化合物またはその塩。

[ 2 ] 一般式（II)

[式中、 m、 R\ R²、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶は、それそれ前記と同義であり、 Υ¹·は― B(OR²¹)₂ (式中、 R²¹は、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す] で表される化合物と一般式（III)

(式中、 R⁷および R⁸は、それそれ前記と同義であり、 Z ¹はノヽロゲンまたはトリフルォロメ夕ンスルホネ一トを表す）で表される化合物を、パラジウム錯体の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（I)

(式中、 m、 R\ R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷および R⁸は、それそれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。。

[ 3 ] —般式（IV)

(式中、 m、 R\ R²、 R R⁵および R⁶は、それぞれ前記と同義であり、 Z² は、前記 Z¹ と同義である）で表される化合物と一般式（V)

(式中、 R⁷および R⁸は、それそれ前記と同であり、 Y²は、前記 Y¹ と同義である）で表される化合物を > ノラジウム錯体の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（I)

(式中、 m、 R¹ヽ R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶ヽ R⁷および R⁸は、それそれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。

[ 4 ] 一般式（ IX)

(式中、 m、 R\ R²、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶は、それそれ前記と同義である）で表され化合物と一般式（X)

=/^M (X) (式中、 Mは金属またはハロゲン化金属を表す）で表される化合物を反応させて一般式（ VIII)

(式中、 m、 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、一般式（VIII) で表される化合物を脱水反応に付し、一般式（VI)

(式中、 m、 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶は、それそれ前記と同義である）で表される化合物に変換し、さらにこの化合物を一般式（ VII)

(式中、 R⁷および R⁸は、それそれ前記と同義である）で表される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（I)

(式中、 m、 R¹, R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷および R⁸は、それそれ前記と同義である）で表される化合物の製造法

[ 5 ] 一般式（IV)

(式中、 m、 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R6および Z²は、それぞれ前記と同義である）で表される化合物を、 Z² とベンゼン環の間に金属が挿入された対応する有機金属化合物に導いた後、一般式

( XI)

(式中、 R⁷および R⁸は、それそれ前記と同義である）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ XII)

(式中、 m、 R R²ヽ R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷および R⁸は、それそれ前記と同義である）で表される化合物を得て、さらに脱水反応に付すことを特徴とする、一般式（ I)

(式中、 m、 R¹ヽ R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷および R⁸は、それそれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。

[ 6 ]Z² とベンゼン環の間に金属が挿入された対応する有機金属化合物が、有機チタニウム化合物である前記 [ 5 ] 記載の製造法。

[ 7 ] 一般式（VI)

(式中、 m、 R\ R²、 R³、 R⁴、 R⁵および R6は、それそれ前記と同義である）で表される化合物またはその塩

[ 8 ] 一般式（VIII)

(式中、 m、 R\ R²、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶は、それそれ前記と同義である）で表される化合物またはその塩。一般式の各基の定義において、

低級アルキルおよび低級アルキシ、低級アルコキシ力ルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数 1 〜 6 のアルキル、具体的にはメチル、ェチル、プロビル、イソプロピノレ、プチル、 s e c — プチル、 t e r t — ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどがあげられる。

低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数 2 ~ 6 のァルケニル、具体的にはビニル、ァリル、 1 —プロぺニル、メ夕クリル、クロチル、 1 — ブテニル、 3 —プテニル、 2 —ペンテニル、 4 一ペンテニル、 2 —へキセニル、 5 —へキセニルなどがあげられる。

低級アルカノィルおよび低級アルカノィルォキシの低級ァルカノィル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数 1 〜 7 のアルカノイソレ、具体的にはホルミノレ、ァセチル、プロビォニル、ブチリル、ィソプチリル、ノ ' レリル、イソ Λレリル、ピノロイル、へキサノィル、ヘプ夕ノィノレなどがあげられる。

シクロアルキルおょぴシクロアルコキシのシクロアルキノレ部分としては、例えば炭素数 3 〜 8 のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピフレ、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチルなどがあげられる。

ポリシクロアルキルとしては、例えば炭素数 5 〜 1 2 のポリシクロアルキル、具体的にはビシクロ [3.2.1]ォクチル、ビシク口 [4.3.2]ゥンデシル、ァダマンチル、ノルァダマンチルなどがあげられる。

シクロアルケニルとしては、例えば炭素数 4 〜 1 0 のシクロアルケニル、具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロへプテニル、シクロォクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなどがあげられる。

ァリールおよびァリールォキシのァリール部分としては、例えば炭素数 6 ~ 1 4 のァリール、具体的にはフエニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。ァラルキルおよびァラルキルォキシのァラルキル部分としては、例えば炭素数 7 〜 1 5 のァラルキル、具体的にはべンジル、フエネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。

芳香族複素璟基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1 個の原子を含む 5 員または 6 員の単環性芳香族複素環基、 3 〜 8 員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1 個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはピリジル、ピラジ二ル、ピリミジ二ル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニノレ、ピロリノレ、ビラゾリノレ、イミダゾリノレ、トリァゾリノレ、テトラゾリル、チェニル、フリル、チアゾリノレ、ォキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリァゾリノレ、ペンゾチ 'ァゾリル、ベンゾォキサゾリル、プリ二ルなどがあげられる。

隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なくとも 1個の窒素原子を含む 5 員、 6 員または 7 員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3 〜 8 員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1 個の窒素原子を含む縮環性複素璟基（該縮璟性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどがあげられる。

同一炭素原子上に存在する 2 つの基がその炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環、および隣接する炭素原子上に存在する 2 つの基がそれそれが隣接する 2 つの炭素原子とー緖になって形成する飽和炭素環としては、例えば炭素数 3 〜 1 0 の飽和炭素環、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペン夕ン、シクロへキサン、シクロヘプ夕ン、シクロォクタン、シクロノナン、シクロデカンなどがあげられる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

金属としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、アルミニウム、マグネシウムなどがあげられる。

置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノィル、置換低級アルカノィルォキシ、置換低級アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換ァリール、置換ァリ一ルォキシ、置換ァラルキル、置換ァラルキルォキシ、置換芳香族複素璟基および隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって,例えば置換数 1 〜 5 の、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボ二ル、カルボキシ、ァミノ、シァノ、ニトロ、カルノモイル、トリフルォロメチル、低級アルカノィル、低級アルカノィルォキシ、低級アルコキシ、ァラルキルォキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のァリ一ルォキシ、置換もしくは非置換のァリ一ル、ァラルキル、ハロゲンなどがあげられる。ここで示した置換ァリ一ルおよび置換ァリ一ルォキシの置換基としては、同一または異なって例えば置換数 1 〜 3 の、低級アルキル、低級ァルコキシなどがあげられ、その置換位置は、特に限定されない。ここで示した低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノィル、低級アルカノィルォキシ、低級アルコキシ、ァラルキルォキシ、ァリールォキシ、ァリ一ル、ァラルキル、ノ、ロゲンとしては、それぞれ前記と同様のものがあげられる。化合物（ I) 、 ( VI) または（ VIII) の塩は、例えば反応に供される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。

化合物（ I) 、 ( VI) または（ VIII) の反応に供される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フルォロスルホン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、ノ Sラトルエンス' ルホン酸塩、トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、反応に供される金属塩としては、例えばナトリゥム塩、力リゥム塩などのアル力リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、反応に供されるアンモニゥム塩としては例えばアンモニゥム、テトラメチルアンモニゥムなどの塩があげられ、反応に供される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピぺリジンなどの付加塩があげられ、反応に供されるアミノ酸付加塩としては、例えばグリシン、フエ二ルァラ二ン、リジン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。

本発明の化合物において、式中の R⁵が低級アルコキシであり R⁷がー COOR¹³ (式中、 R¹³は前記と同義である）である化合物が好ましく、さらには、 R⁵が低級アルコキシであり、 R⁶が水素原子であり、 R⁷が— COOR¹³ (式中、 R¹³は前記と同義である）であり、 R⁸が水素原子である化合物がより好ましい。

本発明の製造法において、化合物（ I) は、以下の工程により製造することができる。

製造法 1

化合物（ I) は、以下の工程により製造することができる。製造法 1

(式中、 m、 R \ R²ヽ R³ R R⁵、 R( R

は、それそれ前記と同義である）

化合物（ I ) は、化合物（ II ) と 1当から過剰量の化合物（ III ) とを、触媒量から過剰量のパラジウム錯体の存在下、必要に応じて塩基の存在下、必要に応じて塩'の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。

ノラジウム錯体としては、例えばテトラキス（トリフエニルホスフィン）ノ Sラジウム、ジクロロビス（トリフエニルホスフイン）ノ、°ラジウム、ジクロロビス（ァセトニトリノレ）ノラジゥム、 [ 1 ， 1 ' — ビス（ジフヱニルホスフイノ）フエ口セン ] ジクロロノラジウムなどの他、反応系中でパラジウム錯体を形成させる組み合わせ、例えばパラジウム炭素とトリブェニルホスフィンとの組み合わせ、酢酸パラジウムとトリフエニル'ホスフィンとの組み合わせなどがあげられ、中でもパラジウム炭素とトリフエニルホスフィンとの組み合わせがより好ましく用いられる。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化力 'リウムなどの無機塩基、ピリジン、トリェチルァミンなどの有機塩基などがあげられ、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩がより好ましく用いられる。，塩としては、例えばフヅ化セシウム、ヨウ化リチウム、臭化リチウムなどがあげられる。

パラジウム錯体は、ィ匕合物（ Π ) に対して好ましくは 0.0001 〜2当量、より好ましくは 0.01〜 0.05当量用いられる。

塩基は、化合物（II) に対して好ましくは 1〜10当量、より好ましくは：！〜 2当量用いられる。

塩は、化合物（ II) に対して好ましくは 1〜 10当量、より好ましくは 1〜 2当量用いられる。 .

不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ THF) 、ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 ， 2 — ジメトキシェタン ( DME) 、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸ェチル、トルエン、へキサン、メタノーソレ、ェタノ一ソレ、クロロホルム、ジメチルホルムアミド（ DMF) 、ジメチルスルホキシド ( DMSO) 、水などがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は、化合物（ II) に対して 1 〜 100倍量（容量）であるのが好ましい。

反応は、通常 o°cから用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、 5分間〜 24時間で終了する。

ィ匕合物（II) は、 WO00/14085に記載の方法あるいはそれに準じて得ることができ、ィ匕合物（III) は、 J. Am. Chem. Soc.， 111, 8320 (1989) に記載の方法あるいはそれに準じて得ることができる。

製造法 2 '

化合物（ I) は、以下の工程によっても製造することができる。

製

(

は、それそれ前記と同義である）化合物（ I ) は、化合物（ IV ) と 1当量から過剰量の化合物（ V ) とを、触媒量から過剰量のパラジウム錯体の存在下、必要に応じて塩基の存在下、必要に応じて塩の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。

パラジウム錯体としては、例えばテトラキス（トリフエニルホスフィン）ノヽ。ラジウム、ジクロロビス（トリフエ二レホスフイン）ノラジウム、ジクロロビス（ァセトニトリレ）ノラジゥム、 [ 1 , 1 ，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン ] ジクロロパラジウムなどの他、反応系中でパラジウム錯体を形成させる組み合わせ、例えばパラジウム炭素とトリフエニルホスフィンとの組み合わせ、酢酸パラジウムとトリフエニルホスフィンとの組み合わせなどがあげられ、中でもパラジウム炭素とトリフヱニルホスフィンとの組み合わせがより好ましく用いられる。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウムなどの無機塩基、ピリジン、トリェチルァミンなどの有機塩基などがあげられ、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩がより好ましく用いられる。

塩としては、例えばフッ化セシウム、ヨウ化リチウム、臭化リチウムなどがあげられる。

ノラジウム錯体は、ィ匕合物（ IV ) に対して好ましくは 0.0001 〜2当量、より好ましくは 0.01〜 0.05当量用いられる。

塩基は、ィ匕合物（ IV ) に対して好ましくは 1〜 10当量、より好ましくは 1〜2当量用いられる。

塩は、化合物（ IV ) に対して好ましくは 1〜10当量、より好ましくは 1〜 2当量用いられる。

不活性溶媒としては、例えば THF、ジォキサン、ジェチルェ一テル、 DME、ジエチレングリコールジメチルェ一テル、酢酸ェチル、トレエン、へキサン、メタノール、エタノール、クロ口ホルム、 DMF、水などがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は、化合物（ IV) に対して 1〜： 100倍量（容量）であるのが好ましい。

反応は、通常 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、 5分間〜 24時間で終了する。

ィ匕合物（ IV) は、 W098/22455に記載の方法あるいはそれに準じて得るこ-とができ、ィ匕合物（ V) は、 J. Org. Chem., 60., 7508 (1995)に記載の方法あるいはそれに準じて得ることができる。製造法 3

化合物（ I ) は以下の工程 A — 1 3 によっても製造することができる。

製造法 3

工程 A— 2

(式中、 m、 R\ R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸および Mは、それそれ前記と同義である）

各工程においては中間体を単離、精製することなく次の反応に供することが可能であるが、特に工程 A — 2 と A — 3 は、中間生成物を単離することなく実施するのが好ましい。すなわち化合物（ VIII) を脱水し化合物（ VI) に変換しながら、同時に化合物（ VI) を反応系中に存在する化合物（ VII) と反応させるのが好ましい。

工程 A— 1

化合物（ VIII) は、ィ匕合物（ IX) と 1当量から過剰量の化合物（X) とを、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。

不活性溶媒としては、例えば THF、ジォキサン、ジェチルェ —テル、 DME、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸ェチル、トルエン、へキサン、クロ口ホルムなどがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は化合物（ IX) に対して 1〜 100倍量（容量）であるのが好ましい。，

反応は、通常 -78°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、 5分間〜 24時間で終了する。

ィ匕合物（ IX) は、 Chem. Ber., 105, 3301 (1972) などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができ、化合物（ X) は、市販品として入手することができる。

工程 A— 2

化合物（ VI) は、化合物（ VIII) を、必要に応じて酸触媒の存在下、不活性溶媒中で脱水反応に付すことにより得ることができる。

酸触媒としては、例えば P-トルエンスルホン酸ピリジニゥム塩、 P-トルエンスルホン酸などがあげられ、その使用量は化合物（ VIII) に対して、 0.001~ 1当量であるのが好ましい。

不活性溶媒としては、例えば THF、ジォキサン、ジェチルェ —テル、 DME、ジェ'チレングリコールジメチルエーテル、酢酸ェチソレ、酢酸 n-フ°口ピル、トノレエン、へキサン、クロ口ホルム、ベンゾトリフルォリドなどがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は化合物（ VIII) に対して 1〜 100倍量（容量）であるのが好ましい。

反応は、通常 o °cから用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、 5分間〜 24時間で終了する。反応は、酸の存在下で行うのが好ましいが、酸を使用しない場合は、 50 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で反応を行うのが好ましい。

工程 A - 3

化合物（I ) は、化合物（VI ) と化合物（VII ) とを、必要に応じてルイス酸触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。

ルイス酸触媒としては、例えば三フッ化ホウ素エーテル錯体塩化亜鉛、スカンジウムトリフラ一ト、ジメチルアルミニウムクロリドなどがあげられ、その使用量は化合物（ VI )に対して、 0.01〜5当量であるのが好ましい。

不活性溶媒としては、例えば THF、ジォキサン、ジェチルェ —テル、 D ME、ジエチレングリコールジメチルェ一テル、酢酸ェチル、トルエン、へキサン、クロ口ホルム、ペンゾトリフルオリド、アセトンなどがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は化合物（ VI ) に対して 1〜 100倍量（容量）であるのが好ましい。

反応は、通常 o °cから用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、 5分間〜 24時間で終了する。

製造法 4

化合物（ I ) は、以下の工程 B — ：！〜 2 によっても製造することができる。

(I)

(式中、 m、 R R2ヽ R³ヽ R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸および Z²は、それそ.れ前記と同義である）

工程 B - 1

化合物（ XII) は、化合物（IV) を塩基などで処理し Z² とべンゼン環の間に金属が挿入された対応する有機金属化合物に導いた後、 1当量から過剰量の化合物（ XI) と、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。

"Z² とベンゼン環の間に金属が挿入された対応する有機金属化合物に導く方法としては、化合物（ IV) を例えばプチルリチゥムなどで処理しリチォ体へ導いた後、例えばクロ口チタニゥムトリイソプロポキシドなどを作用させて有機チタニウム化合物に導く方法、化合物（IV) を例えばブチルリチウムなどで処理しリチォ体へ導いた後、例えばセリゥムクロリドなどを作用させて有機セリゥム化合物に導く方法などがあげられる。

不活性溶媒としては、例えば THF、ジォキサン、ジェチルェ —テル、 DME、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルェン、へキサン、クロ口ホルムなどがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は化合物

( IV) に対して 1〜 100倍量（容量）であるのが好ましい。

反応は、通常 -100°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、 5分間〜 24時間で終了する。

工程 B — 2

化合物（I) は、化合物（XII) を、必要に応じて酸の存在下、不活性溶媒中で脱水反応に付すことにより得ることができる。

酸としては、例えばトリフルォロメタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、酢酸、硫酸、トリフルォロ酢酸などがあげられ、好ましくはトリフルォロ酢酸または塩酸が用いられる。

不活性溶媒としては、例えば THF、ジォキサン、ジェチルェ —テル、 DME、ジエチレングリコールジメチルェ一テル、トルェン、へキサン、酢酸ェチル、クロ口ホルムなどがあげられ、単独でまたはそれらを混合して用いることができる。その使用量は化合物（ ΧΠ) に対して 1〜 100倍.量（容量）であるのが好ましい。

反応は、通常 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で行われ、 5分間〜 24時間で終了する。，

さらに化合物（ XIII) を含む後述の化合物（XIV) に記載の方法またはそれに準じて、以下の工程により製造できる。

製造法 5

化合物（ XIV) は、以下の工程により製造することができる。製造法 5

(I) (XIV)

[式中、 m、 R ¹ , R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷および R⁸は、それそれ前記と同義であり、 Wは、水素原子、金属、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは— Si R²¹ R²² R²³ (式中、 R²¹、 R²²および R²³は、同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す]

ここで、置換もしくは非置換の低級アルキルとしては前記と同様のものがあげられ、金属としては、例えばナトリウム、力リウム、リチウムなどのアルカリ金属、亜鉛、アルミニウムなどがあげられる。

化合物（ XIV ) は、化合物（ I ) と化合物（A) を、強プレンステツド酸の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。

強プレンステツド酸としては、 pKaが 3 .0以下であるものが好ましく、さらには pKaが 1 .0以下であるものが好ましく、さらには pKa力 0.0001〜 1 .0であるものがより好ましい。強ブレンステッド酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、硫酸、りん酸などの鉱酸、トリフルォロ酢酸などのカルボン酸、ハロゲンなどにより置換されたもしくは非置換の炭素数 1 〜 20の脂肪族スルホン酸（例えばメタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、 10—力ンファースルホン酸など）、低級アルキルなどにより置換されたもしくは非置換の炭素数 6〜 20の芳香族スルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）またはフルォロスルホン酸などのスルホン酸などがあげられ、中でも過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸または 10— カンファースルホン酸が好ましく使用される。ここで示したハロゲンおよび低級アルキルとしては、それそれ前記と同様のものがあげられる。

不活性溶媒としては、例えば炭化水素または含ハロゲン炭化水素などがあげられ、具体的にはペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、 1，2— ジクロ口エタン、 1,1,1— トリクロロェタン、 1,1,2- トリクロロェテン、パーフゾレオロシク口へキサン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、フフレオ口ベンゼン、ベンゾトリフルォリドなどがあげられる。

化合物（ A) としては、具体的にはシアン化水素、アセトンシアンヒドリンまたはトリメチルシリソレシァニドなどがあげられる。

化合物（A) は、化合物（I) に対して好ましくは 1〜 100当量、より好ましくは 1〜5当量用いられる。

強ブレンステヅド酸は、化合物（ I) に対して好ましくは 0.01 〜100当量、より好ましくは 0.1〜5当量用いられる。

反応は、通常— 78°Cから用いる溶媒の沸点の間、好ましくは — 30°Cから 30°Cの間の温度で行われ、 5分間〜 24時間で終了する。

また、得られた化合物 ( XIV) がエステル基を有し、これを脱エステル化したい場合は、例えば化合物（ XIV) を不活性溶媒中、アルカリ水溶液で、 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で 5分間 48時間処理することにより、脱エステル化させることができる。

アルカリ水溶液としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの水溶液などがあげらる。

不活性溶媒としては、例えばエタノール、ジォキサン、メタノール、 THF、 DMSOなどがあげられるが、エタノールと THF の混合溶媒、メタノールと THFの混合溶媒などを使用してもよい o

さらに、化合物（ I) および化合物（XIV) における、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷および R⁸に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法 [例えば、 Comprehensive

Organic Transformations, Ε,. C . Larock 、丄 989 など」を適宜組み合わせて実施することもできる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾瘵、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー処理などに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

化合物（ I) 、 ( VI) または（VIII) の塩を取得したいとき、化合物（I) 、（VI) または（VIII) が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは、化合物（I) 、（VI) または（VIII) を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。また、化合物（ I) 、（ VI) または（ VIII) およびそれらの塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。

上記で製造される化合物（ XIV) は、例えば PDE— IV阻害剤 ( W098/22455または WO00/14085) などとして有用である。以下に、実施例および参考例で本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例および参考例に何ら限定されるものではない。

発明》卖施するめの暴自の形熊

実施例 1 ： 4— ( 2，3—ジヒドロ一 8—メトキシ— 1,4—ベンゾジォキシン一 5—イソレ）一 3— シクロへキセンカルボン酸ェチリレエステルの合成

5%パラジウム炭素（ 50 mg)、トリフエニルホスフィン（ 42 mg)、臭化リチウム（ 260 mg) 、 0.2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液（ 10 mL) および DME ( 10 mL) の混合物に、 WO00/14085に記載の方法またはそれに準じた方律により得られた（ 2,3— ジヒドロー 8 — メトキシ一 1，4—ベンゾジォキシン一 5— ィル）ホウ酸（ 210 mg) と J. Am. Chem. Soc., 111， 8320 (1989) に記載の方法またはそれに準じた方法により得られた 4一トリフルォロメ夕ンスルホニルー 3— シク口へキセンカルボン酸ェチル（ 363 mg) の DME ( 10 mL) 溶液を添加し、窒素雰囲気下、 1時間加熱還流した。反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水溶液を加え、パラジウム炭素を濾去した後に、分液した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（ 0.6 mL) から結晶化し、 4— ( 2,3—ジヒドロ一 8—メトキシ一 1,4—ベンゾジォキシン一 5—ィノレ）一 3— シクロへキセンカルボン酸ェチルエステル（ 233 mg, 73.2%) を固体として得た。

融点 88°C

¹H-NMR (CDCI3, δ , ppm) 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 6.44 (d， J = 8.5 Hz, IH), 5.80-5.75 (m, IH), 4.32-4.24 (m, 4H)， 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, IH), 2.31-2.19 (m, 4H), 2.01-1.90 (m, IH), 1.67-1.54 (m, IH), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). IR ( Br, cm"¹) 2932, 1720, 1607, 1502， 1458, 1373, 1286， 1169, 1115.

MS (m/z) 319( + H) ⁺ .

実施例 2 : 4— （ 2，3— ジヒドロ一 8—メトキシー 1,4—ペンゾジォキシン一 5—ィノレ）一 3— シクロへキセンカフレボン酸ェチルェステルの合成

( 1 ) 3— ( 2，3— ジヒドロー 8—メトキシ一 1,4一べンゾジォキシン一 5—ィル）一 1ーブテン一 3 -ォ一ノレの合成窒素雰囲気下、臭化ビニルマグネシウムの 0.80 mol/L THF溶液（ 288 mL) に THF ( 240 mL) を添カ卩し、 Chem. Ber., 105., 3301 (1972) に記載の方法に準じて得られた 1— ( 2,³—ジヒドロ — 8 ーメトキシ一 1，4—ベンゾジォキシン一 5— イソレ）ェ夕ン一 1— オン（ 30.0 g) の THF ( 120 mL) 溶液を 5°Cで滴下した。反応液を 45分間攪拌した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、 3— ( 2,3 —ジヒドロ一 8—メトキシ一 1,4—ベンゾジォキシン一 5—ィル） — 1ーブテン— 3—オール（ 32.9 g, 96.5%) を液体として得た。

^-NMR (CDC1₃, δ , ppm) 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 6.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.2, 10.6 Hz, 1H)， 5.11 (dd, J = 17.2, 1.1 Hz, 1H)， 5.03 (dd, J = 10.6, 1.1 Hz, 1H), 4.36 -4.25 (m, 4H)， 3.87 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).

MS (m/z) 235(M-H)".

( 2 ) 4— ( 2，3—ジヒドロ一 8—メトキシ一 1,4—ベンゾジォキシン一 5—ィル）一 3—シクロへキセンカルボン酸ェチルエステルの合成

実施例 2 の（ 1 ) で得られた 3— ( 2，3—ジヒドロ — 8—メトキシ一 1,4—ベンゾジォキシン一 5 _ィル）一 1ープテン一 3—ォール（ 32.8 g) の酢酸 n-プロピル（ 164 mL) 溶液に、アクリル酸ェチル（75.6 mL) および P-トルエンスルホン酸ピリジニゥム塩（ 105 mg) を加え、窒素雰囲気下、 9時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水溶液を加えて分液し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエタノール（34 mL) および水（ 6 mL) から結晶化し、 4— ( 2,3—ジヒドロー 8—メトキシ一 1 ,4一べンゾジォキシン一 5—ィル）一 3—シクロへキセンカルボン酸ェチルエステル（ 31.2 g, 70.6%) を固体として得た。実施例 3 ： 4- ( 2,3—ジヒドロー 8—メトキシ一 1，4—ベンゾジォキシン一 5—ィル）ー 3—シクロへキセンカルボン酸ェチルェステルの合成

W098/22455に記載の方法に準じて得られた 5— ブロモー 2,3 —ジヒドロ一 8—メトキシ一 1,4—ベンゾジォキシン（ 94.3 g) の THF ( 820 mL) 溶液に、窒素雰囲気下、 n-プチルリチウムへキサン溶液（ 1.6 mol/L、 249 mL) を - 60°Cで滴下し、約 30分後にクロ口チタニウムトリイソプロポキシド（ 150.4 g) の THF ( 150 mL) 溶液を滴下した。 0°Cで 1時間攙拌した後、 4-ォキソシクロへキサンカルボン酸ェチルエステル（ 52.1 mL) を添カロし、 15°Cで 4時間攪拌した。反応液に塩酸を加え、分液した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、残渣をァセトニトリル（ 1050 mL) に溶解し、トリフルォロ酢酸（ 24.0 mL) を添加して室温で 4時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した減圧下で溶媒を留去した後、残渣をエタノール（ 210 mL) から結晶化し、 4一（2，3—ジヒドロー 8—メトキシ一 1,4—ベンゾジォキシン一 5—ィル）一 3—シクロへキセンカルボン酸ェチルェステル（ 88.6 g, 72.3%) を固体として得た。

実施例 4 ： 4— ( 2,3—ジヒドロ一 8—メトキシー 1 ,4—ベンゾジォキシン一 5—ィル）一 3—シクロへキセンカルボン酸ェチルェステルの合成

実施例 2 の（ 1 ) に記載の方法で得られる 3— ( 2，3—ジヒド口一 8—メトキシ一 1 ,4—ベンゾジォキシン一 5—ィル）一 1— 'プテン一 3—オール（42.3 g) のトルエン（ 423 mL) 溶液に、 p- トルエンスルホン酸ピリジニゥム塩（ 450 mg) を加え、 1時間加熱還流し、ディ一ンシュターク（ Dean-Stark) を用いて水を留去した。この溶液をアクリル酸クロリド（ 57.9 mL) および N,N-ジェチルァニリン（57.0 mL) の混合物に、 10°C以下で 30 分間かけて滴下し、氷冷下で 3時間、室温で 3時間撹拌した。反応液にェタノ一ル（ 83.5 mL) を添カロし、 10分間撹拌し、 1 mol/L 塩酸（ 420 mL) を加えて分液した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエタノール（ 127 mL) から結晶ィ匕し、 4— (2，3— ジヒドロ一 8—メトキシ一 1，4—ベンゾジォキシン一 5—ィル）一 3—シクロへキセンカルボン酸ェチルエステル（ 40.0 g， 66.6%) を固体として得た。

実施例 5 ： 4— ( 2，3— ジヒドロ一 8—メトキシ一 1，4—ペンゾジォキシン一 5—ィル）ー 3— シクロへキセンカルボン酸ェチルェステルの合成

'実施例 2 の（ 1 ) で得られた 3— ( 2,3— ジヒドロ — 8—メトキシー 1,4—ベンゾジォキシン一 5—ィル）一 1— ブテン一 3—ォール（ l.O g) のトルエン（20 mL) 溶液に、 P-トルエンスルホン酸ピリジニゥム塩（ 10.7 mg) を加え、 1時間加熱還流し、ディ一ンシュ夕一ク（ Dean-Stark) を用いて水を留去した。この溶液にァクリル酸ェチル（ 4.6 mL) および塩化亜鉛（ 577 mg) のァセトン懸濁液を添加し、 50°Cで 10時間撹拌した。反応液に水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエタノール（ 2.55 mL) と水（ 0.45 mL) の混合溶媒から結晶化し、 4一（ 2，3— ジヒドロー 8—メトキシ一 1，4—ベンゾジォキシン一 5—ィル）一 3— シクロへキセンカルボン酸ェチルエステル（ 0.926 g, 66.5%) を固体として得た。

実施例 6 ： 4— ( 2,3— ジヒドロー 8—メトキシ一 1，4—ベンゾジォキシン一 5—イレ）一 3— シクロへキセンカレボニトリノレの合成

実施例 2 の（ 1 ) で得られた 3— ( 2,3—ジヒドロ — 8—メトキシ一 '1,4—ベンゾジォキシン一 5—ィル）一 1ーブテン一 3—ォール（ 0.5 g) のトルエン（ 15 mL) 溶液に、 P-トルエンスルホン酸ピリジニゥム塩（5.0 mg) を加え、 1時間加熱還流し、ディ一ンシュターク（ Dean-Stark) を用いて水を留去した。この溶液にアクリロニトリル（ 1.4 mL) を添加し、 70°Cで 20時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展閧液：酢酸ェチル /へキサン = 1/5— 1/4) で精製することにより、 4一（ 2,3— ジヒドロ一 8—メトキシ一 1,4一ペンゾジォキシン一 5—ィル），_ 3— シクロへキセンカレボニトリリレ

( 0.517 g, 90.0%) を固体として得た。

融点 79°C

¹H-NMR (CDC1₃, 5 , ppm) 6.64 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.72-5.70 (m, 1H)， 4.33-4.25 (m, 4H)， 3.87 (s, 3H)， 2.90-2.85 (m, IH), 2.57-2.47 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, IH),

2.04-1.97 (m, IH).

IR (KBr, cm"¹) 2932, 2233， 1605, 1501， 1443， 1285, 1173, 1119,

1049, 891, 787.

MS (m/z) 272(M + H) ⁺ .

実施例 7 : 4— ( 2，3— ジヒドロー 8—メトキシ一 1,4 _ベンゾジォキシン一 5—ィル）一 '3— シクロへキセンカノレポン酸ェチルェステルの合成

( 1 ) 4— ( 2,3— ジヒドロ一 8—メトキシ一 1，4一べンゾジォキシン一 5—ィル）一 3— シクロへキセンカルボン酸の合成

実施例 6 で得られた 4— ( 2,3— ジヒドロ — 8—メトキシ — 1,4 一べンゾジォキシン一 5—ィノレ）一 3— シクロへキセンカノレボニトリル（ 0.0366 g) に 10 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（ 0.183 mL) 、水（ 0.183 mL) およびエタノール（ 0.366 mL) を力 CIえ、 2日間加熱還流した。反応液を 1 mol/L塩酸で酸性にすることにより、 4— ( 2,3— ジヒドロー 8—メトキシ一 1,4一べンゾジォキシン一 5—ィル）一 3— シクロへキセンカルボン酸（ 0.0286 g, 73.0%) を固体として得た。融点 186°C

¹H-NMR (DMSO-d₆, (5"， ppm) 12.13 (brs, IH), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 5.98 (brs, 1H)， 4.20-4.10 (m, 4H)， 3.70 (s, 3H), 2.67-2.57 (m, IH), 2.48-2.38 (m, 4H), 2.14-2.06 (m, 1H)， 1.87-1.74 (m, IH).

IR (KBr, cm"¹) 3443, 2837, 1697, 1601, 1501， 1462, 1437, 1286, 1130, 1051, 951， 783.

MS (m/z) 289(M-H)-.

( 2 ) 4— ( 2, 3— ジヒドロ一 8—メトキシ一 1，4—ベンゾジォキシン一 5— ィル）一 3— シク口へキセンカルボン酸ェチルエステルの合成

実施例 7 の（ 1 ) で得られた 4— ( 2,3— ジヒドロ — 8—メトキシー 1，4—ベンゾジォキシン一 5—ィル）一 3— シクロへキセンカルボン酸（ 0.0286 g) のエタノール（ 0.5 mL) 溶液に、硫酸（ 40 mg) を加え、窒素雰囲気下、 3時間加熱還流した。反応液に酢酸ェチルおよび水を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を留去することにより、 4 _ ( 2,3— ジヒドロ一 8—メトキシ _ 1,4—ペンゾジォキシン一 5—ィル）一 3— シク口へキセンカルボン酸ェチルエステル（ 0.0271 g, 86.4%) を固体として得た。

参考例 1 ：シス一 4一シァノ一 4— ( 2,3— ジヒドロ一 8—メトキシ一 1，4—ベンゾジォキシン一 5—ィル）シク口へキサンカルボン酸の合成

( 1 ) シス一 4_ シァノ一 4— ( 2,3— ジヒドロ一 8—メトキシー 1，4一べンゾジォキシン一 5—ィル）シク口へキサンカルボン酸ェチルエステルの合成

窒素雰囲気下、トリフルォロメ夕ンスルホン酸（2.25 g) およびトリメチルシリルシアニド（ 1.57 mL) をべンゾトリフルオリド（ 10 mL) に溶解し、実施例 1 に記載の方法に準じて得られる 4一（ 2,3— ジヒドロー 8—メトキシ一 1,4一べンゾジォキキシン一 5—ィル）一 3— シクロへキセンカルボン酸ェチルエステル（ 0.79 g) のべンゾトリフソレオリド .（ 10 mL) 溶液を -25°C で滴下した。この溶液を - 20°Cで 1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエタノール（ 1 mL) から結晶化し、固体（ 0.64 g) を得た。この固体（ 0.030 g) をジイソプロピルエーテルと酢酸ェチルの混合溶媒（ 0.36 mL, ジイソプロピルェ一テル/酢酸ェチル = 4/1 ) から結晶化し、シス — 4— シァノ — 4— ( 2，3— ジヒドロ一 8—メトキシ一 1，4—ベンゾジォキシン — 5—ィル）シクロへキサンカルボン酸ェチルエステル（ 0.019 g, 47.3%) を固体として得た。

融点 131 °C

^XH-NMR (CDC1₃, δ , ppm) 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (brd, J = 12.6 Hz, 2H), 2.32 (tt, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H), 2.18-1.95 (m, 4H)， 1.86 (dt, J = 3.6, 12.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

IR (KBr, cm"¹) 2953, 2228, 1722, 1607, 1504, 1460, 1381, 1325, 1281, 1117, 1043, 953, 787.

MS (m/z) 346(M + H) ⁺ .

( 2 ) シス _ 4—シァノ一 4一（ 2,3— ジヒドロ一 8—メトキシ一 1,4—ベンゾジォキシン一 5—ィル）シク口へキサンカルボン酸の合成

参考例 1 の（ 1 ) に記載の方法で得られるシス — 4— シァノ — 4— ( 2,3— ジヒドロー 8—メトキシー 1,4—ベンゾジォキシン — 5—ィル）シクロへキサンカルボン酸ェチルエステル（ 397 g) のエタノール（ 1.99 L) 懸濁液に 6 mol/L 水酸化力リゥム水溶液（ 377 mL) を添加し、室温で 4時間攪拌した。反応液に水（ 2.03 L) を添加した後、 6 mol/L 塩酸水溶液（ 576 mL) を加えて結曰曰化し、シス一 4— シァノー 4— ( 2，3— ジヒドロ一 8—メトキシ

— 1,4—ベンゾジォキシン一 5—ィノレ）シクロへキサンカルボン酸（ 366 g, 98.1%)を固体として得た。

融点 245 °C

¹H-NMR (DMSO-d₆, δ , ppm) 12.26 (brs, 1Η), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.9, 5.0 Hz, 4H)， 3.75 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.86-1.63 (m, 4H).

IR (KBr, cm"¹) 3287, 2932, 1728, 1609, 1508, 1454, 1285, 1119,

953, 802, 764.

MS (m/z) 318(M + H) ⁺ .

鹿掌卜の禾 II用 wr能件

本発明により、 PDE— IV阻害剤として有用な化合物（ XIII) などの合成中間体として有用な化合物（ I) およびその効率的な製造法が提供される。

Claims

請求の範囲

1. 般式（I)

[式中、 mは 0〜4の整数を表し、

(i) R\ R²、 R³および R⁴は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシク口アルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルカノィルォキシ、シァノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルコキシ、置換もしくは非置換の低級ァルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、 _¾置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基置換もしくは非置換のァラルキルまたは一 CONR⁹R^1Q (式中、 R⁹および R^1Qは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級ァルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R⁹と R^1Qが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すか、

(ii) R\ R²、 R³および R⁴の中で同一炭素原子上に存在する 2 つの基がその炭素原子と一緒になつて飽和炭素環を形成するか、

(iii) R\ R²、 R³および R⁴の中で隣接する炭素原子上に存在する 2 つの基がそれそれが隣接する 2 つの炭素原子と一緒になつて飽和炭素環を形成するか、

(iv) R R² _S R³および R⁴の中で隣接する炭素原子上に存在する 2 つの基が一緒になつて結合を表し（すでに存在.する結合と一緒になって二重結合を形成する）、

R⁵および R⁶は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノィルォキシ、置換もしくは非置換のァラルキルォキシまたは置換.もしくは非置換のァリールォキシを表し、

R⁷はヒドロキシ、ホルミル、シァノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、一 COQ ( Qはノヽロゲンを表す）、一 NRHR¹² (式中、 R¹¹および R¹²は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R¹¹と R¹²が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、 — COOR¹³ (式中、 R¹³は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、一 CONR¹⁴R¹⁵ (式中、 R¹⁴および R¹⁵は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R¹⁴と R¹⁵が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または一 CH₂COOR¹⁶ (式中、 R¹⁶は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、

R⁸は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すか、 R⁷と R⁸がー緒になって一 OCH₂(CH₂)_PO— (式中、 pは 1 〜3の整数を表す）、 — CR¹⁷R^LSO— (式中、 R¹⁷および R¹⁸は同一または異なって、水素原子またはシァノを表す）、 = CHOR¹⁹ (式中、 R¹⁹は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）、 = CHCOOR²⁰ (式中、 R^2Gは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または = Oを表す ] で表される化合物またはその塩。

2. —般式（II)