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WO2002055484A1 - Biaryl compound, process for producing the same, and agent - Google Patents

Biaryl compound, process for producing the same, and agent Download PDF

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WO2002055484A1
WO2002055484A1 PCT/JP2002/000073 JP0200073W WO02055484A1 WO 2002055484 A1 WO2002055484 A1 WO 2002055484A1 JP 0200073 W JP0200073 W JP 0200073W WO 02055484 A1 WO02055484 A1 WO 02055484A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
biphenyl
group
amino
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2002/000073
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masakuni Kori
Eiichiro Ishikawa
Mikiyo Nakata
Makoto Kobayashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of WO2002055484A1 publication Critical patent/WO2002055484A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel biaryl derivative having excellent properties as a medicament, a method for producing the same, and an agent containing the same.
  • the hepatic low-density lipoprotein (LDL) receptor plays a major role in cholesterol homeostasis. Cholesterol circulating in the form of LDL is cleared from plasma by very specific LDL receptors and is taken up by cells via receptor-mediated cellular uptake. Once taken up into cells, LDL particles are broken down by lysosomes, thereby releasing cholesterol, and intracellular concentrations of free cholesterol. Enhance. Increased free cholesterol levels signal hepatocytes to reduce the rate of transcription of genes for key enzymes in the cholesterol biosynthetic pathway, resulting in reduced de novo cholesterol synthesis. Also, the LDL receptor fflRNA and protein are down-regulated by increased intracellular cholesterol, reducing the liver's ability to remove the increased LDL cholesterol from plasma.
  • LDL receptor fflRNA and protein are down-regulated by increased intracellular cholesterol, reducing the liver's ability to remove the increased LDL cholesterol from plasma.
  • R 4 represents phenyl which may have dialkylamino, protected amino, etc.
  • Y represents a bond
  • R 2 represents lower alkyl, etc.
  • R 3 represents one or more And n represents 0 or 1.] or a salt thereof is disclosed as being useful as an ACAT inhibitor.
  • the present inventors have synthesized, for the first time, a novel biaryl derivative having the following specific substituent, which has an excellent LDL receptor increasing action, a blood lipid lowering action, and And found it useful, and completed this research.
  • ring A and ring B each represent a 5- or 6-membered aromatic ring which may be substituted
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted or
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 each represent a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted
  • Y represents one NR 3 —CO— ,
  • 3 and 3 ′ each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • CO- NH-, - CS- NH-, - CO- or _S0 2 - indicates,
  • Ar represents an optional
  • R 1 is a substituted C 3 _ 8 optionally cycloalkyl group (1) Symbol placement compound
  • Y is NR 3 — C ⁇ , CO — NR 3 — or — NR 3 — CH.
  • R 3 The compound according to (1), wherein the compound has the same meaning as defined in claim 1).
  • X 2 is a bond or (: - 6 alkylene group wherein (1) a compound according;
  • X 3 is a bond or C ⁇ - 6 wherein an alkylene group (1)
  • Z gar S0 2 - a is the (.1) Compound according;
  • the ⁇ ring and the ⁇ ring each represent an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring (provided that the atom adjacent to the ⁇ ring atom bonded to the ⁇ ring is unsubstituted.)
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted;
  • X 1 ′ represents a bond;
  • X 2 ′ represents a bond or (: 6 represents an alkylene group, X 3 ′ represents a 6- alkylene group, X 4 ′ represents a bond or an alkylene group, and
  • Y ′ represents one NR 3 —C ⁇ (R 3 is a hydrogen atom, Represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group), and Z represents one CO—NH—, one CS—NH—, one CO— or one S ⁇ 2 —.
  • Ar represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted
  • ring A and ring B each represent a 5- or 6-membered aromatic ring which may be substituted (the atom adjacent to the ring A atom bonded to the ring B is unsubstituted.)
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • X 1 ′ represents a bond
  • X 3 ′ represents an alkylene group
  • X 4 ′ represents a bond or ( ⁇ —6 alkylene group
  • Y ′′ represents one CO—NR 3 — (R 3 represents a hydrogen atom the shown) optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group indicates
  • Z is one CO- NH-, one CS- NH-, one CO- or a S 0 2 - are shown
  • a r is expressed by showing the optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an
  • R 1 ′ ′′ represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 2 ′ ′′ represents an optionally substituted heterocyclic group
  • X 2 ''' indicates a bond
  • X 4 ''' indicates Ci_ 6 alkylene group represents a group
  • Z''' is - S0 2 - shows the shows the a r '''is an optionally substituted cyclic hydrocarbon group] Or a salt thereof (hereinafter, sometimes referred to as compound (1 ′ ′′ ′));
  • composition according to (29) which is a low-density lipoprotein receptor enhancer
  • composition according to (29) which is a lipid-lowering agent
  • Y preferably represents one NR 3 —CH 2 — or _CH 2 —NR 3 —, and more preferably represents —NR 3 _CH 2 —], or a salt thereof with an isocyanate,
  • each symbol in the formula has the same meaning as described in the above (1).
  • the compound represented by the formula (Ia) or a salt thereof is subjected to an acylation reaction, a sulfonylation reaction or an alkylation reaction.
  • Ya is one O—CO—NR 3 —, one CO—NR 3 —, _S ⁇ 2 —NR 3 — or —CH 2 —NR 3 _ (R 3 is the same as described in (1) above.) ⁇ indicating significance)), and other symbols have the same meanings as described in (1) above.
  • a method for increasing a low-density lipoprotein receptor in a mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound or a salt thereof according to (1);
  • a method for decreasing lipid in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to (1) to the mammal;
  • an effective amount of the compound or salt thereof according to (1) is administered to the mammal, (1) hyperlipidemia, (2) arteriosclerosis, (3) hypertension. (4) Prevention and treatment of diabetic complications with lipemia or arteriosclerosis or (4) hypertension with hyperlipidemia or arteriosclerosis;
  • divalent hydrocarbon group refers to, for example, an alkylene group having 1 to 15 carbon atoms (eg, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene).
  • Octamethylene, etc . preferably an alkylene group
  • 2 to 16 alkenylene groups eg, vinylene, probenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 1-pentenylene, 2-pentenylene
  • 3-pent two alkylene preferably, C 2 - 6 alkenylene group
  • 2 to 16 alkynylene group e.g., Echiniren, propynylene, 1-Petit two alkylene, 2-butyl two Ren, 1 one pliers two alkylene, 2 one pliers two alkylene, 3-pentylene two alkylene like; preferably, C 2 - 6 alkynylene group) divalent chain hydrocarbon group, such as, And a phenylene group or a combination thereof.
  • substituents which the “divalent hydrocarbon group” may have include, for example, an alkyl group which may be substituted, an aralkyl group which may be substituted, a aryl group which may be substituted, A hydroxyl group which may be substituted (eg, a hydroxyl group which may be substituted with an optionally substituted hydrocarbon group; preferably a hydroxyl group which may be substituted with an optionally substituted alkyl group) , A hydroxyl group, etc.) and the like, and an optionally substituted alkyl group is preferable.
  • the “phenylene group” may have a substituent.
  • the substituent of the "phenylene group” for example, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), ⁇ - 4 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, etc.) , an alkoxy group (e.g., methoxyethanol, ethoxy, Purobokishi, isopropoxy etc.), ( ⁇ _ 4 alkylthio group (eg example, methylthio, Echiruchio, propylthio, isopropylthio etc.), hydrin proxy group, the force Rupokishiru group, Shiano group, nitro group, amino group, mono - or di - C i-4 alkylamino group (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, dimethylaminopyridine Roh, etc.
  • a halogen atom e.g., fluor
  • Jechiruamino a formyl group, a mercapto group, ( ⁇ _ 4 alkyl - Cal Poniru group (e.g., Asechiru, propionyl, such as Puchiriru),. door 4 Al Key sheet - Power Ruponiru group (e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxy Cal Poni Le, Provo Kishikaruponiru etc.), a sulfo group (_ S_ ⁇ 3 H), C bets 4 alkylsulfonyl group (e.g., methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, propylsulfonyl etc.
  • alkyl - Cal Poniru group e.g., Asechiru, propionyl, such as Puchiriru
  • door 4 Al Key sheet - Power Ruponiru group e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxy Cal Poni Le
  • force Rubamoiru group eg, N- methylcarbamoyl, N- E Ji carbamoyl, N, N- dimethyl Cal Bamoiru, N, N - GETS Chi carbamoyl etc.
  • halogen atom refers to, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • hydrocarbon group in the term “optionally substituted hydrocarbon group” means, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, an alkynyl group, an aralkyl group, Represents an aryl group, etc.
  • cyclic hydrocarbon group in the term “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” refers to, for example, 'a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group and the like.
  • Examples of the substituent which the “hydrocarbon group” may have include the following “alkyl group”, “cycloalkyl group”, “alkenyl group”, “cycloalkenyl group”, “alkynyl group”, “aralkyl” And the same substituents as the substituents which the "aryl group” and “aryl group” may have.
  • alkyl group includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl Rideshiru, tetradecyl, etc. pentadecyl etc.
  • "linear or branched C Bok i 5 alkyl group” preferably C E -. 6 alkyl group is used.
  • cycloalkyl group examples include r c 3 such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Etc. _ 8 cycloalkyl group ", preferably c 5 _ 7 cycloalkyl group is used.
  • substituents which the “alkyl group” and “cycloalkyl group” may have include, for example, (i) a nitro group, (ii) a hydroxy group, an oxo group, (iii) a cyano group, and (iv) rubamoyl.
  • V mono- or di-4-alkyl-l-rubamoyl group (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, -dimethylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl, etc.), (vi ) Carbonyl group, (viCi- 4 alkoxy monocarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl !, etc.)), (Viii) sulfo group,
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • X optionally halogenated alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.), halogenated which may C 5 - 7 Shikuroaruko alkoxy group, optionally halogenated and C 5 - 7 cycloalkoxy one C i-e an alkoxy group, (xi) phenyl group, (xi i) an optionally halogenated phenoxy Groups (eg, 0-, m- or p-chlorophenoxy, o-, m- or p-promophenoxy), optionally halogenated phenoxy monoalkyl groups, (xi ii) halogenated Alkyl group, even if halogenated Good 6 alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio, n-propylthio,
  • E chill sulfide El (xvi ii) 6 alkylsulfonyl group (e.g., methylsulfonyl, etc. Echirusuru Honiru), (xix) amino group, aminosulfonyl group, (XX) (: 3 Ashiruamino group (e.g., Asechiruamino propionyloxy, etc. Rua Mino), (xxi) mono - or di - 4 alkylamino group (eg , Mechiruamino, Echiruamino, dimethyl Amino, etc.
  • (xx iv) a benzoyl group, (XXV) a 5- to 10-membered heterocyclic group which may be bonded via a C alkyl or alkoxy group (for example, 2- or 3- phenyl, 2- or 3-furyl, 3 —, 4 _ or 5 — pyrazolyl, 2.—, 4 mono or 5 — thiazolyl, 3 —, 4 _ or 5 — isothiazolyl, 2—, 4— or 5 — year old xazolyl, 1, 2, 3 — or 1, 2,4_triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4_ or 5-pyrimidyl, 3- or 4-monopyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl indolyl And (xxv i) (to 4 alkyl or Optionally linked through an alkoxy group C 3 - 8 cycloalkyl group (e.g.
  • alkyl group examples include linear or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl.
  • substituent which may have the "d _ 6 alkyl group” is, for example, a halogen atom, (4 alkoxy group, hydroxyl group, d-4 alkoxy - carboxymethyl group, carboxy Group, forces Rubamoiru group, mono- or di-C i _ 4 alkyl force Rubamoiru group, 3 to 1, such as pyridinium Jiruchio group are used.
  • alkenyl group for example Biel, Ariru, isoproterenol base alkenyl, three to-butenyl, 3-Okuparu, such as "C 2 _ 1 8 alkenyl group” such as 9 one year old Kutadeseniru, preferably C 2 - 6 alkenyl group Is used.
  • cycloalkenyl group for example Shikuropuro base sulfonyl, Shikurobuteni Le, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl cyclohexane, such Shikurookute two Le: such as "(3 _ 8 cycloalkenyl group", preferably a C 5 - A 7 cycloalkenyl group is used.
  • alkenyl group and the “cycloalkenyl group” may have, the same substituents as those which the “alkyl group” may have are used.
  • alkenyl group include vinyl, Ariru, 2-butenyl, C 2, such as three to butenyl - like 6 alkenyl group.
  • the - The "C 2 6 alkenyl group” substituent optionally have include the ones "alkyl group” is the same even substituent 3 ⁇ 4 that have are used.
  • alkynyl group for example, Echiniru, propynyl, 1 one heptynyl, 2 Buchiniru, 1-pentynyl, 2-pentynyl, "C 2 _ 1 8 alkynyl group” such as three to pentynyl, preferably C 2 - 6 alkynyl groups are used.
  • alkynyl group for example Echiniru, Puropieru, 1 one heptynyl, etc.
  • C 2 _ 6 alkynyl groups such as 2-Bucheru the like.
  • the - The "C 2 6 alkynyl group” may have not have substituent, for example, the intended “alkyl group” is the same as the substituent which may be possessed are used.
  • Ararukiru group such as 6 Ararukiru group is used, specifically, for example, benzyl, phenethyl, 3 one phenylpropyl, phenylene Lou such 4 _ phenylene Rubuchi Le - 6 alkyl group and, for example, (1 one-naphthyl) methyl, 2 - (1 one-naphthyl) Echiru, 2 i (2-naphthyl) Nafuchiru such Echiru C 1 - such as 6 alkyl group.
  • aralkyl group examples include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C 4 alkyl group which may be halogenated (eg, methyl, Edjiru, propyl, isopropyl, etc. butyl), optionally halogenated good c 5 _ 7 cycloalkyl group, c 2 _ 6 alkenyl group (e.g., vinyl, Ariru, 2-butenyl, 3-butenyl, etc.), ( : Bok 3 ⁇ Shi Le group (e.g., formyl, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C 4 alkyl group which may be halogenated (eg, methyl, Edjiru, propyl, isopropyl, etc. butyl)
  • optionally halogenated alkoxy group e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, etc. isopropoxy
  • nitro group Shiano group, hydroxy group, hydroxy group - ( ⁇ - 4 alkyl group, a force Rupokishiru group, (Bok 4 alkoxy Ichiriki Ruponiru group (e.g., methoxycarbonyl two Le Ethoxycarponyl, propoxyl-proponyl, isopropoxyl-luponyl, etc.), l-rubamoyl group, mono- or di-alkyl-l-lumbamoyl group (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N_dimethylcarbamoyl, N-, N-getylcarbamoyl, etc.), mono- or di-alkenyl radical bamoyl groups (eg, N-vinylcar
  • aryl group examples include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl , biphenyl, Fuenantoriru, anthryl (anthryl) aromatic monocyclic such as, bicyclic or tricyclic C 6 _ 4 of ⁇ Li Ichiru Groups are used.
  • Examples of the substituent that the “aryl group” may have include an oxo group and the like, in addition to the substituent that the “aralkyl group” may have, and the “aryl group” is They may have 1 to 4, preferably 1 or 2 of these substituents at substitutable positions.
  • Examples of the aryl group having an oxo group include benzoquinonyl, naphthoquinolyl, and anthraquinonyl.
  • heterocyclic group in the term “optionally substituted heterocyclic group” used in the present specification includes, for example, oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom as atoms (ring atoms) constituting a ring system.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1,3 1,4-oxaziazolyl, furzanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, and, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b.
  • [4,3-] 8- to 12-membered aromatic condensed heterocyclic group such as pyridazinyl (preferably a heterocyclic or condensed 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group described above with a benzene ring)
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 3- to 8-membered groups such as oxilanyl, azetidinyl, oxenyl, ceyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like ( (Preferably 5 to 6 members) saturated or unsaturated (preferably saturated)
  • a non-aromatic heterocyclic group aliphatic heterocyclic group) or the above aromatic unit such as 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, etc.
  • a non-aromatic heterocyclic group in which the double bond is partially or entirely saturated in the cyclic heterocyclic group or the aromatic condensed heterocyclic group is exemplified.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group”, a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group or the like is preferable, and the “optionally substituted heterocyclic group” is preferred.
  • the substituent which the "heterocyclic group” in “” may have is the same as the substituent which the "hydrocarbon group” in “optionally substituted hydrocarbon group” may have And the like.
  • the A ring and the B ring represent an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring (the atom adjacent to the A ring atom bonded to the B ring is unsubstituted).
  • the A ring and B ring substituents which may have respectively, For instance a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), ( ⁇ - 4 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, and butyl), hydroxy _ C Bok 4 alkyl groups, C i-4 alkoxy primary alkyl groups, mono- or di - ⁇ alkyl or C 5 - 7 cycloalkyl over ⁇ amino groups, C DOO 4 alkoxy groups (e.g., main 'Toxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.), 4 alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, etc.), hydroxy group, hydroxyl group, cyano group, nitro group, amino group, mono- or di- C Bok 4 alkylamino group (e.
  • the B ring is unsubstituted, and particularly preferable that the A ring and the B ring are unsubstituted.
  • the “5- or 6-membered aromatic ring j” in the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring” represented by ring A and ring B is, for example, a benzene ring, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle. And the like.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring for example, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazol, oxazole, isothiazole, isoxazole, oxaziazole, thiadiazol, triazol 5- to 6-membered aromatic heterocycles containing 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen, such as pyridine, pyrazine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine and triazine Among them, a 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle is preferable, and pyridine, pyrimidine and the like are particularly preferable.
  • Preferred examples of ring A and ring B include
  • a 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which ring A may be substituted (preferably, an optionally substituted pyridine ring or an optionally substituted pyrimidine ring);
  • a 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which ring B may be substituted (preferably, an optionally substituted pyridine ring or an optionally substituted pyrimidine ring);
  • a 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which ring A and ring B may be substituted preferably, a pyridine ring which may be substituted or a pyrimidine ring which may be substituted; Among them, it is preferable that the A ring and the B ring are benzene rings which may be substituted.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group.
  • Examples of the optionally substituted hydrocarbon group and the optionally substituted heterocyclic group represented by R 1 include the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” and “substituted The same heterocyclic group as described above "may be used.
  • R 1 preferably optionally substituted C 3 8 also be a cycloalkyl group, also in the name or, optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group is preferable, especially, to a good cycloalkyl substituted Xyl groups are preferred.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • Examples of the optionally substituted hydrocarbon group and the optionally substituted heterocyclic group represented by R 2 include the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group”. The same groups as those described above are used.
  • an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, and the like are preferable, and among them, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted phenyl group, Preferred is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably, an optionally substituted pyridyl group).
  • R 3 and R 3 ′ each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 3 or R 3 ′ may be bonded to R 1 so that R 3 or R 3 ′ may form a 510-membered cyclic amino group together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 3 or R 3 ′ may form a 510-membered cyclic amino group together with an adjacent nitrogen atom.
  • Examples thereof include morpholino, piperidino, piperazine-11-yl, phthalimide and the like.
  • the cyclic amino group may have any substituent at a substitutable position, and such a substituent may be a hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 And similar substituents (eg, a hydroxy group—a C 4 alkyl group, a carboxyl group, a Ci 4 alkoxy—a carbonyl group).
  • R 3 and R 3 ′ a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, and the like are preferable, and among them, a hydrogen atom is preferable.
  • X 1 represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted.
  • Examples of the optionally substituted divalent hydrocarbon group represented by X 1 include the aforementioned
  • X 1 is preferably a bond or a -6 alkylene group, particularly preferably a bond.
  • X 2 represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted.
  • the optionally substituted divalent hydrocarbon group represented by X 2 is as described above.
  • X 2 is preferably a bond or an alkylene group, particularly preferably a bond.
  • X 3 represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted.
  • the optionally substituted divalent hydrocarbon group represented by X 3 is as described above.
  • X 3 is preferably a bond or an alkylene group, particularly preferably a methylene group.
  • X 4 represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted.
  • the optionally substituted divalent hydrocarbon group represented by X 4 is as described above.
  • X 4 is preferably a bond or an alkylene group, particularly preferably a methylene group.
  • Y an NR 3 - CO-, one CO- NR 3 -, - NR 3 - S0 2 -, - S0 2 - NR 3 -, - NR 3 - CH 2 -, _CH 2 - NR 3 - , one hundred and one CO - NR 3 or one NR 3 '- NR 3 - CO- (R 3 and R 3' showing a is as defined above).
  • Y is preferably one NR 3 _CO—, one NR 3 —CH 2 — or —CO—NR 3 —.
  • Z represents —CO—NH—, _CS—NH—, one CO— or one S ⁇ 2 —.
  • Ar represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by Ar the aforementioned “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and “optionally substituted The same heterocyclic groups as those described above may be used.
  • Ar is preferably an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably, an optionally substituted pyridyl group).
  • ring A and ring B each represent a 5- or 6-membered aromatic ring which may be substituted (provided that the atom adjacent to the ring A atom bonded to the ring B is unsubstituted.)
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;
  • X 1 ′ represents a bond;
  • X 2 ′ represents a bond or an alkylene group
  • X 3 ′ represents a 6 alkylene group;
  • X 4 ′ represents a bond or a Ci- 6 alkylene group;
  • Y ′ represents one NR 3 —CO— (R 3 is a hydrogen atom;
  • Z represents one CO—NH—, one CS—NH—, one C ⁇ or one S ⁇ 2 —, and
  • A represents r represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group] or a salt thereof;
  • ring ⁇ and ring ⁇ ⁇ each represent a 5- or 6-membered aromatic ring which may be substituted (provided that the atom adjacent to the ring A atom bonded to the ring B is unsubstituted.)
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, X 1 ′ represents a bond, X 2 ′ represents a bond or X 3 ′ represents an alkylene group; X 3 ′ represents an alkylene group; X 4 ′ represents a bond or a Ci-e alkylene group; Y ′′ represents —CO—NR 3 — (R 3 represents a hydrogen atom, shows also heterocyclic group is a hydrocarbon group or a substituted may have) was shown, Z is one CO- NH-, one CS- NH-, one CO- or a S0 2 - indicates, a r represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted
  • X 1 ′ ′′ is preferably a bond, a methylene group or the like
  • X 3 ′ is preferably a methylene group or the like
  • X 4 ′′ ′′ is preferably a methylene group or the like.
  • an optionally substituted aromatic heterocyclic group or the like is preferable, and an optionally substituted pyridyl group or the like is more preferable.
  • Ar " optionally substituted An aromatic hydrocarbon group and the like are preferable, and a halogen atom, an optionally halogenated ( ⁇ -alkyl group and an optionally halogenated alkoxy group)
  • the salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt or a physiologically acceptable acid addition salt.
  • Such salts include, for example, inorganic acids (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, Tartaric acid, cunic acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.) are used.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, Tartaric acid, cunic acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid,
  • the compound (I) of the present invention has an acidic group such as a carboxylic acid
  • the compound (I) may be, for example, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium, or an alkaline earth metal).
  • an organic base for example, a tree C ⁇ 3 alkylamine such as triethylamine
  • a salt for example, a salt, a salt, a salt.
  • the same salt as described above is used, but is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • the prodrug of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof (hereinafter may be referred to as compound (I)) of the present invention can be obtained by a reaction with an enzyme, stomach acid or the like under physiological conditions in a living body.
  • Compounds that are converted to (I) that is, compounds that are enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to be converted to compound (I), and compounds that are hydrolyzed, for example, to gastric acid, to be converted to compound (I), Say.
  • Prodrugs of compound (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylamino).
  • a compound in which the hydroxyl group of the compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated for example, the hydroxyl group of the compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloyylated, succinylated) , Fumarylation, aranylation, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.
  • the lipoxyl group is esterified or amidated (e.g., the lipoxyl group of compound (I) is converted into ethyl ester, phenyl ester, carboxymethyl ester, Methylaminomethyl esterification, Pivaloyloxymethyl esterification, Ethoxycarbonyloxyethyl esterification, Phthalidyl esterification, (5-Methyl-2-oxo-1-1,3-Dioxolen-1-yl) methyl Ester
  • the prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs, Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198”. It may be something.
  • Compound (I) may be a hydrate.
  • compound (I) When an optically active form of compound (I) is required, it can be obtained, for example, using an optically active starting material or by resolving the racemic form of the compound using conventional methods. Can be.
  • compound (I) may have an asymmetric carbon in the molecule.
  • two types of stereoisomers of the R-coordination or S-coordination exist each of them or a mixture thereof is used. Included in the invention.
  • an acid addition salt is preferable, and among them, a hydrochloride is preferably used.
  • the compound (I) of the present invention can be synthesized according to a reaction known per se, for example, by the following method. '
  • the compound (I) of the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
  • Y 1 represents _NR 3 —CH 2 _ or one CH 2 —NR 3 —, and the other symbols have the same meanings as described above. ]
  • Y 2 represents one NP 1 — CH 2 — or one CH 2 — NP 1 —
  • Y 2 ′ represents one NH—CH 2 — or one CH 2 — NH—
  • P 1 represents an amino group
  • the other symbols are as defined above.
  • 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the isocyanate is used.
  • an inorganic base for example, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • an organic base for example, triethylamine, pyridine, dimethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
  • alcohols eg, sodium methylate, sodium ethylate, potassium tert-butoxy
  • organometallic reagents eg, n-butyllithium
  • sodium hydroxide sodium amide, etc. Is also good.
  • the used amount is 1 to a large excess, preferably 1 to 5 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 20 to 100 ° C.
  • Solvents used include hydrocarbons (eg, hexane, benzene, toluene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, Dioxane, dimethyl ether, esters (eg, ethyl acetate, methyl acetate, etc.), protic polar solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), aprotic polar solvents (eg, acetonitrile, N, N-dimethylphos) Lumamide, dimethylsulfoxide, etc.).
  • the reaction time is generally 5 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the acylation reaction of compound (II) in the method (A) can be synthesized by a usual amide formation reaction. That is, compound (II) and carboxylic acid (Ar-C ⁇ H) are synthesized using an amide-forming reagent, or acid chloride synthesized from compound (II) and carboxylic acid (Ar-COOH) It can be synthesized by reacting a mixed acid anhydride or active ester.
  • Examples of the amide-forming reagent in the reaction of the compound (II) with the carboxylic acid include 1-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, dicyclohexylcarbodiimide, 1-cyclohexyl 3- (2-morpholinoethyl) carbodiimide, Meso-P-toluenesulfonate, N, N'-carbonyldiimidazole, diph Getyl phenyl phosphate, azide diphenyl phosphate, getyl cyanophosphate 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and the like are used.
  • the amide forming reagent is used in the amount of 1 to 3 equivalents based on compound (II).
  • a base for example, an inorganic base (for example, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), an organic base (for example, triethylamine, pyridine, dimethylamine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0]] — 7-pandene, etc. ), Alcoholates (eg, sodium methylate, sodium ethylate, potassium tert-butoxy), organometallic reagents (eg, n-butyllithium), sodium hydroxide, sodium amide, etc.
  • 1 to 5 equivalents may be used.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the solvent to be used include hydrocarbons (eg, hexane, benzene, toluene, etc.), octalogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), and ethers (eg, tetrahydrofuran).
  • the reaction time is generally 10 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • an inorganic base for example, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • an organic base for example, triethylamine, pyridine, dimethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-decene
  • Alcoholates eg, sodium methylate, sodium ethylate, potassium tert-butoxy
  • organometallic reagents eg, n-butyllithium
  • sodium hydroxide sodium amide, etc.
  • a large excess may be used, preferably 1 to 5 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 0 to 60 ° C.
  • Solvents used include hydrocarbons (eg, hexane, benzene, toluene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, Tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), esters (eg, ethyl acetate, methyl acetate, etc.), protic polar solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), aprotic polar solvents (eg, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.), or a mixture of these solvents with water.
  • the reaction time is usually 10 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • reaction of compound (II) with the mixed acid anhydride can be carried out in the same manner as in the reaction of compound (II) with acid chloride.
  • the reaction between the compound (II) and the active ester is carried out by first reacting a carboxylic acid with, for example, 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol, penfluorophenol, 2-nitrophenol, Phenols such as ditrophenol, for example, N-hydroxy compounds such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenztriazole, N-hydroxy xypiperidine, N-hydroxy-5-norpolpolene-2,3-dicarpoimide,
  • the active ester is synthesized by reacting with an amide-forming reagent such as hexylcarposimide, and then reacted with the compound (II).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction between compound (II) and acid chloride, and can be carried out subsequent to the synthesis of the active ester.
  • an inorganic base for example, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • an organic base for example, triethylamine, pyridine, dimethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-decene
  • Alcoholates for example, sodium methylate, sodium ethylate, potassium tert-butoxy
  • organometallic reagents for example, n-butyllithium
  • sodium hydroxide sodium amide, etc.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 0 to 60 ° C.
  • Examples of the solvent used include hydrocarbons (eg, hexane, benzene, toluene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, The Oxane, acetyl ether, etc.), esters (eg, ethyl acetate, methyl acetate, etc.), protic polar solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), non-protonic polar solvents (eg, acetonitrile, N, N— Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.), or a mixed solution of these solvents and water.
  • the reaction time is generally 10 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the method (A-1) and the method (A-2) can be performed in the same manner as the method (A).
  • the reaction of the compound (II-ii) with the isocyanate, the reaction with the isothiocyanate, the acylation reaction and the sulfonylation reaction include the reaction of the compound (II) with the isocyanate and the reaction with the isothiocyanate.
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction, acylation reaction and sulfonylation reaction.
  • Subsequent deprotection reaction of P 1 can be performed by its Re methods known per se.
  • E represents a leaving group such as halogen (for example, chlorine, bromine, iodine, etc.), methanesulfonyloxy, P-toluenesulfonyloxy, and other symbols have the same meanings as described above. '
  • a ketone or aldehyde is used in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 5 equivalents, based on the compound (V) to form a Schiff base.
  • sodium cyanoborohydride sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride or the like in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 3 equivalents.
  • an acid such as acetic acid or hydrochloric acid may be used in an amount of 1 to a large excess, preferably 1 to 3 equivalents as a reaction accelerator.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 0 to 60 ° C.
  • Solvents used include protic polar solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), hydrocarbons (eg, hexane, benzene, toluene, etc.), and halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform).
  • reaction time is generally 10 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the reaction of the compound (V) with the compound represented by the formula R 1 — X 1 — CH 2 — E or a salt thereof is performed by reacting the compound (V) with R 1 — X i — CH
  • a base for example, an inorganic base (eg, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), an organic base
  • reaction temperature is 0 to 200, preferably 0 to 100 ° C.
  • solvent examples include protic polar solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), hydrocarbons (eg, hexane, benzene, toluene, etc.), halogenated hydrocarbons.
  • reaction time is generally 10 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • Y one O- CO- NR 3 -, -CO- NR 3 - or a S0 2 - NR 3 - indicates, the other symbols are as defined above.
  • the acylation or sulfonylation of the compound (V) in the method (C) can be carried out in the same manner as the acylation or sulfonylation of the compound (II) in the method (A).
  • the oxycarbonylation reaction of the compound (V) in the method (C) for example, 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 3 equivalents, of a carbonate anhydride or a halogenated carbonate is used based on the compound (V).
  • an inorganic base for example, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • an organic base for example, triethylamine, pyridine, dimethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-decene, etc.
  • Alcohols eg, sodium methylate, sodium ethylate, potassium tert-butoxy
  • organometallic reagents eg, n-butyllithium
  • sodium hydroxide sodium amide, etc.
  • a large excess preferably 1 to 5 equivalents, may be used.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • Solvents used include hydrocarbons (eg, hexane, benzene, toluene) Octogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), esters (eg, ethyl acetate, methyl acetate) And aprotic polar solvents (eg, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.), or a mixture of these solvents and water.
  • the reaction time is generally 10 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • Y represents —NR 3 —C ⁇ or —NR 3 , 1 NR 3 —CO—, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the condensation reaction of the compound (IV) with the compound represented by the formula R 1 — X 1 — NH—R 3 or R 1 — X 1 — NR 3 '—NH—R 3 or a salt thereof is carried out by The reaction can be carried out under the same conditions as the reaction of compound (II) with a carboxylic acid using an amide-forming reagent, or the reaction of compound (II) with an acid chloride or a mixed acid anhydride.
  • Compound (II) can be synthesized from the compound represented by (VI) in the same manner as in the reductive alkylation reaction of compound (V) in method (II).
  • the compound (II-ii) can be synthesized from the compound represented by (VI-ii) by the same method as the reductive alkylation reaction of the compound (V) in the method (B).
  • W 02
  • E 2 represents halogen (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), and other symbols have the same meanings as described above. ]
  • Compound (VI) can be synthesized from compound (VI) using a Suzuki coupling reaction known per se.
  • Compound (VI-ii) can be synthesized from compound (VI-ii) using a Suzuki coupling reaction known per se.
  • the compound (VII-i) in which Y is -NR 3 —CH 2 — can be synthesized by the following methods (E), (F), (G), E)
  • reaction between (VIII) and the compound represented by the formula R 1 — X 1 NH—R 3 or a salt thereof is represented by the reaction of the compound (V) in the method (B) with the formula R 1 — Xi_E
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction with the compound or a salt thereof.
  • the reductive alkylation reaction of compound (IX) in method (G) can be carried out in the same manner as the reductive alkylation reaction of compound (V) in method (B).
  • the compound (VII-ii) wherein Y 2 is — NP 1 —CH 2 — is synthesized by, for example, the following method (H), (I) or (J) be able to.
  • the reaction of the compound (X) with the compound represented by the formula R 1 — X 1 — ⁇ ⁇ ⁇ or a salt thereof is carried out by the compound (V) in the method ( ⁇ ) and the formula R 1 — X 1 — ⁇
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction with the represented compound or a salt thereof.
  • Subsequent protection of the amino group can be carried out by a method known per se.
  • the reductive alkylation reaction of the compound (X) in the method (J) can be carried out by the same method as the reductive alkylation reaction of the compound (V) in the method (B).
  • the subsequent protection of the amino group can be carried out by a method known per se.
  • p 2 represents a protecting group for an amino group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Compound (V) in method (B) can be synthesized from compound (XI) by a method similar to the synthesis of compound (I) in method (A).
  • Compound (XI) can be synthesized by subjecting compound (XII) to a reductive alkylation reaction by the same method as the reduction alkylation reaction of compound (V) in method (B).
  • Compound (XII) can be synthesized from compound (XIII) using a Suzuki coupling reaction known per se.
  • the protection of the amino group of compound (XIV) can be carried out by a method known per se.
  • R 4 represents a lower (C ⁇ e) alkyl group, and the other symbols have the same meanings as described above. ]
  • Compound (IV) can be synthesized from compound (XV) in the same manner as in the synthesis of compound (I) in method (A).
  • the subsequent hydrolysis of the ester can be carried out by treating the ester with an acid or a base. That is, the ester form is converted to an acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, iodic acid, etc.) or a base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide, etc.).
  • an acid eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, iodic acid, etc.
  • a base eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • the strength of the acid or base is preferably 1 to 10N, more preferably 2 to 5N.
  • Compound (XV) can be synthesized from compound (XVI) by a method similar to the reduction alkylation reaction of compound (V) in method (B).
  • Compound (XVI) can be synthesized from compound (XVII) using a Suzuki coupling reaction known per se.
  • Compound (VI) can be synthesized by oxidizing a compound represented by the formula (1) or a salt thereof (compound (1)).
  • oxidizing agent in the oxidation reaction of compound (1) to an aldehyde compound, for example, 1 to 20 equivalents of an oxidizing agent is used for 1 equivalent of the alcohol compound.
  • oxidizing agents include activated manganese dioxide, pyridinium chromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), dimethyl sulfoxide anhydride (acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc.), dimethyl sulfoxide chloride and the like.
  • the solvent used at this time can be appropriately selected depending on the type of the oxidizing agent, and examples thereof include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform) Form, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.).
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is appropriately selected according to the type of the oxidizing agent, and the reaction is carried out at a temperature of from 80 to + 100 ° C, preferably from -7 to +30 Can,
  • the compound (1) can be synthesized by reducing the compound represented by the formula (2) or a salt thereof.
  • the reducing agent is used in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 2 to 10 equivalents, based on compound (2).
  • the reducing agent include metal hydride complex compounds such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride and sodium cyanoborodiamine, and dipolane.
  • the solvent used at this time can be appropriately selected according to the type of the reducing agent, and examples thereof include alcohols (eg, methanol and ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (Eg, methylene chloride, chloroform, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.).
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out at 180 to + 100 ° C., preferably at ⁇ 80 to +3 O :.
  • reaction between the compound (3) and the compound represented by the formula R 1 — X 1 — NH—R 3 or a salt thereof is represented by the compound (IV) in the method D and the formula R 1 — X 1 — NH—R 3 It can be synthesized by a method similar to the reaction with the represented compound or a salt thereof.
  • Compound (4) reacts with the compound represented by the formula R 1 — X 1 — NH—R 3 or a salt thereof.
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction of the compound (IV) with the compound represented by the formula R 1 —X 1 —NH—R 3 or a salt thereof in Method D.
  • Compound (3) can be synthesized by reacting compound (5) with boronic acid using Suzuki coupling known per se.
  • Compound (4) can be synthesized by hydrolyzing compound (6) with one equivalent of a base. That is, 0.5 to 1.5 equivalents of compound (4), preferably 1 equivalent of a base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) water or a lower alcohol (eg, methanol) , Ethanol, propanol, etc.) It can be synthesized by reacting in a solution at 0 to 100, preferably at 10 ° C. to 50 for 1 to 48 hours, preferably for 1 to 12 hours.
  • a base eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • a lower alcohol eg, methanol
  • Compound (XV) can also be synthesized by halogenating compound (7) and reacting it with amine.
  • the halogenation reaction of the compound (7) is carried out in an amount of 1 to large excess, preferably 1 to 10 equivalents of the halogenating agent, for example, N-halogenimide (for example, N-promosuccinimide, N- —Chlorosuccinimide, N-halogenolactam (eg, N-bromocaprolactam), N-halogenophthalimide (eg, N-bromophthalimide), 1,3-difluoro-5,5-dimethylhydantoin, and the like.
  • N-halogenimide for example, N-promosuccinimide, N- —Chlorosuccinimide, N-halogenolactam (eg, N-bromocaprolactam), N-halogenophthalimide (eg, N-bromophthalimide), 1,3-difluoro-5,5-dimethylhydantoin, and the like.
  • Solvents used in this case are halogenated hydrocarbons (eg, carbon tetrachloride, methylene chloride, chloroform, etc.), aromatic hydrocarbons Element (eg, benzene, etc.) and esters (eg, ethyl acetate, methyl acetate, etc.).
  • the reaction can be promoted by adding, for example, 2,2-azobis (isobutyronitrile), perbenzoic acid, or the like as a catalyst, or by irradiating light.
  • the reaction time is between 0.5 and 48 hours, preferably between 1 and 12 hours.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 120 ° C. to + 200 ° C., preferably from 0 ° C. to + 100 ° C.
  • the compound (I) obtained by the above method can be isolated and purified by a common separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • a common separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • the compound (I) thus obtained is obtained in a free form, it can be converted into a salt by a method known per se or a method analogous thereto (for example, neutralization, etc.), and conversely, the compound obtained in the salt In this case, it can be converted into a free form or another salt by a method known per se or a method analogous thereto.
  • compound (I) when compound (I) is an optically active form, it can be separated into d-form and 1-form by ordinary optical resolution means.
  • the compound (I) of the present invention has excellent LDL receptor increasing action and lipid lowering action, and has low toxicity. Therefore, these compounds and salts thereof can be used in mammals (eg, mice, rats, eight-stars, puppies, cats, dogs, puppies, puppies, higgins, monkeys, humans, etc.), for example, in arteriosclerotic diseases. It can be safely used as a prophylactic / therapeutic agent, a preventive / therapeutic agent for hyperlipidemia, a preventive / therapeutic agent for diabetes, hypertension and renal disease complications.
  • Compound (I) may be used in the form of bulk powder, but is usually used as a carrier for pharmaceutical preparations, for example, excipients (for example, calcium carbonate, kaolin, sodium bicarbonate, lactose, starches, crystalline cellulose, talc, granulated sugar, Porous materials, etc., binders (eg, dextrin, rubbers, alcoholized starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium) , Crospopidone, low-substituted hydroxypropyl cell mouth, partially alpha starch, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc, starch, sodium benzoate, etc.), coloring agents (eg, , Tar dye, mosquito Mel, thirty-two Iron oxide, titanium oxide, riboflavin, etc.), flavoring agents (eg, sweet
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention containing the above-mentioned preparation suitably contains Compound (I) in an amount effective for treating and preventing a disease.
  • the content of compound (I) in the preparation of the present invention is usually 0.1 to 100% by weight of the whole preparation.
  • the preparation used in the present invention may contain other active ingredients other than the compound (I) as the active ingredient. These ingredients are not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, and may be appropriately determined. It is possible to use it with a proper mixing ratio.
  • dosage forms include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, injections, inhalants Agents, ointments and the like are used. These preparations are prepared according to a conventional method (for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • the tablet is prepared by mixing the compound (I) as it is, adding excipients, binders, disintegrants or other suitable additives, and mixing them uniformly. After forming the granules, add a lubricant etc. and compress and mold, or leave compound (I) as it is, or add excipients, binders, disintegrants or other suitable additives and evenly add
  • the mixture can be produced by directly compression-molding, or can be produced by compression-molding the granules prepared in advance as they are, or after adding an appropriate additive and mixing uniformly.
  • the present agent can contain a coloring agent, a flavoring agent, and the like, if necessary.
  • the agent can be coated with an appropriate coating agent.
  • Injectable preparations can be prepared by using a certain amount of compound (I), and in the case of aqueous solvents, water for injection, physiological saline, Ringer's solution, etc.
  • aqueous solvent it can be usually prepared by dissolving, suspending or emulsifying in vegetable oil or the like to make a fixed amount, or by preparing a fixed amount of the compound (I) and sealing it in a container for injection.
  • the pharmaceutical carrier for oral use substances commonly used in the pharmaceutical field such as starch, mannitol, crystalline cellulose and sodium carboxymethylcellulose are used.
  • the carrier for injection for example, distilled water, physiological saline, glucose solution, infusion agent and the like are used.
  • additives generally used in pharmaceutical preparations can be appropriately added.
  • the preparation of the present invention can be used as a sustained-release preparation.
  • the sustained-release preparation of the present invention can be prepared, for example, by microcapsules (eg, microcapsules) produced by an underwater drying method (o / w method, w / o / w method, etc.), a phase separation method, a spray drying method or a method analogous thereto.
  • Spheres, microcapsules, microparticles, etc. as they are, or these microcapsules or spherical, needle-like, pellet-like, film-like, or cream-like pharmaceutical compositions are formulated into various dosage forms as raw materials and administered. be able to.
  • the dosage form include parenteral preparations (for example, injection or implant preparations for intramuscular, subcutaneous, organ, etc .; transmucosal preparations for nasal cavity, rectum, uterus, etc.), oral preparations (for example, hard capsule preparations) , Soft capsules, granules, powders, suspensions, etc.).
  • a microcapsule is used as a dispersant (for example, a surfactant such as Tween 80, HC-160 or the like; carboxymethylcellulose, sodium alginate, Polysaccharides such as sodium hyaluronate; propylene sulfate, polyethylene glycol, etc.), preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, etc.), tonicity agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), An aqueous suspension with a local anesthetic (eg, xylocaine hydrochloride, chlorobutanol, etc.) or vegetable oil (eg, sesame oil, corn oil, etc.) or a mixture of this with a phospholipid (eg, lecithin), Alternatively, it is dispersed together with a medium-chain fatty acid triglyceride (for example, miglyceride), e.
  • a surfactant
  • the average particle size is about 0.3.
  • Methods for making the microcapsules into aseptic preparations include a method of sterilizing the entire production process, a method of sterilizing with gamma rays, and a method of adding a preservative, but are not particularly limited.
  • the formulation of the present invention has low toxicity, is useful as a pharmaceutical, and has an excellent LDL receptor-enhancing action and a lipid-lowering action. Therefore, the preparation of the present invention is useful as a preventive or therapeutic drug for diseases based on these pharmacological actions.
  • Atherosclerotic diseases hyperlipidemia, complications associated with hyperlipidemia or arteriosclerosis (eg, hyperlipidemia or arterial Diabetic complications with hyperplasia, hyperlipidemia or hypertension with arteriosclerosis), diabetes, diabetic complications, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, obesity , Renal disease, chronic renal failure, nephrotic syndrome, renal failure and complications of renal dialysis, myocardial infarction, angina, heart failure, arrhythmia, valvular heart disease, sequelae of myocardial infarction, stroke, cerebral infarction, transient cerebral ischemia It can be used for the treatment or prevention of Alzheimer's disease, osteoporosis, peripheral vascular disease, thrombosis, ⁇ disorder and the like. Above all, hyperlipidemia; arteriosclerosis; complications with hyperlipidemia or arteriosclerosis (eg, diabetic complications with hyperlipidemia or arteriosclerosis, hyperlipidemia or arteriosclerosis). Associated with hypertension complications
  • Compound (I) and salts thereof have a cholesterol and triglyceride lowering action.
  • hyperlipidemia especially hypertriglyceridemia, hyperlipoproteinemia and hypercholesterolemia and the atherosclerotic vascular lesions resulting therefrom and their sequelae, for example It is particularly suitable for treatment and prevention of coronary artery disease, myocardial infarction, ischemic brain disease, cerebral ischemia, aneurysm, cerebral arteriosclerosis, peripheral arteriosclerosis, intermittent claudication, gangrene, etc.
  • compound (I) may be used alone for prophylaxis and Z or treatment, and may be used in combination with other lipid-lowering or cholesterol-lowering drugs, in which case These compounds are preferably administered as an oral preparation, and if necessary, may be administered as a rectal preparation in the form of a suppository.
  • the components that can be combined include, for example, (1) fibrates (eg, clofibrate, bezafibrate, gemfibu-gill, fenofibrate, etc.), nicotinic acid, derivatives and analogs thereof (eg, acipimox, probucol) ), (2) bile acid binding resins (eg, cholestyramine, colestipol, etc.), compounds that inhibit cholesterol absorption (eg, sitosterol, neomycin, etc.), (3) compounds that inhibit cholesterol biosynthesis, eg, HMG _ CoA reductase inhibitors (Mouth bath evening tin, Simbas evening tin, Pravas evening tin, Seripastatin, At mouth bath evening tin, Full bath evening tin, etc.), squalene synthase inhibitors, squalene epoxidase inhibitors (eg, NB — 5 9 8 and related compounds ), O dimethyls
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • imp1 itapide etc.
  • compound (I) is suitable for the prophylactic treatment of diseases associated with hyperchylomicronemia, for example, acute acute inflammation.
  • diseases associated with hyperchylomicronemia for example, acute acute inflammation.
  • microembolism occurs in capillaries due to chylomicron, or due to hyperchylomicronemia.
  • the amount of free fatty acids generated by the decomposition of triglycerides by lipase increases It is said that it happens to stimulate strong. Therefore, the compounds of the present invention
  • (I) Since (I) has a triglyceride lowering effect, it can be used alone or in combination with known therapies for the prophylactic treatment of inflammation. Compounds for prevention and treatment of this disease
  • t- compounds (I) can be administered orally or topically, and they can be used alone or in combination with known active compounds, for example, aprotinin, gabexate methanesulfonate, nafamostate methanesulfonate, citicoline perinastin, etc.
  • active compounds for example, aprotinin, gabexate methanesulfonate, nafamostate methanesulfonate, citicoline perinastin, etc.
  • t- compounds (I) include secondary hyperlipidemia ⁇ including hypertension, diabetes, insulin resistance (syndrome X), hypothyroidism
  • These diseases include nephrotic syndrome or chronic renal failure, and hyperlipidemia is caused by these diseases.In many cases, hypolipidemia exacerbates these diseases and forms a so-called vicious cycle. It is said that there is.
  • compound (I) is also suitable for the treatment and prevention of the progress of these diseases, in which case compound (I) alone or in combination with known active compounds, preferably orally Can be used.
  • antihypertensive drugs for example, (1) diuretics (eg, furosemide, spironolactone, etc.), (2) sympathomimetic agents (eg, atenolol, etc.),
  • angiotensin II antagonist for example, oral sultan, candesartan, etc.
  • Angiotensin I converting enzyme inhibitors eg, enalapril maleate, delapril hydrochloride, etc.
  • Calcium antagonists eg, difludipine, manidipine hydrochloride, etc.
  • an insulin preparation for example, human insulin etc.
  • a sulfonylprea agent for example, dalibenclamide, daliclazide etc.
  • a hyaldarukosidase inhibitor for example, poglipoise, acarpoose etc.
  • insulin Sensitivity enhancers for example, pioglitazone, troglitazone, oral diglyuzone, etc.
  • aldose reductase inhibitors for example, epalrestat, tolresuyose, etc.
  • darcasion inhibitors for example, aminoguanidine, etc.
  • prednisolone methylprednisolone sodium succinate furosemide, bumetanide, azosemide, etc. It may be used in combination, preferably for oral administration.
  • Further possible uses of the compound (I) of the present invention include suppression of thrombus formation.
  • Blood triglyceride levels are positively correlated with factor VII involved in blood coagulation, and ingestion of ⁇ -13 fatty acids lowers tridaliceride and suppresses coagulation, so hypertriglyceridemia causes thrombus formation. It is also thought to promote.
  • VLDL in hyperlipidemic patients increased plasmino-enactivate inhibitory secretion from vascular endothelial cells more strongly than in normolipidemic patients, triglyceride decreased fibrinolytic ability. Conceivable. Therefore, in view of the triglyceride lowering effect, compound (I) is suitable for preventing and treating thrombus formation.
  • the compound may be used alone or with known therapeutic agents such as dipyridamole, dilazep hydrochloride, thrombolytic agents (eg, sodium heparin, perokinase, etc.), antiplatelet agents (eg, aspirin, sulfinvirazone, ticlopidine hydrochloride, sylos
  • the compound can be used preferably for oral administration in combination with a sol.
  • a further notable indication of the compounds of formula (I) is osteoporosis associated with elevated blood cholesterol.
  • the excellent lipid-lowering effect of the compound of formula (I) can be used for the treatment and prevention of osteoporosis associated with an increase in blood cholesterol.
  • the compound of (I) can be administered alone or in combination with the drugs exemplified below. Possible combinations in this case include, for example, sex hormones and related drugs
  • estrogen preparations ibriflavone (osten), raloxifene, osaterone, tipolone, etc.
  • calcitonins vitamin D preparations (e.g., alfacalci Dol, calcitriol, etc.), bone resorption inhibitors such as bisphosphonic acids (eg, etidronate, clodronate, etc.), fluorine compounds, bone formation promoters such as PTH and the like.
  • vitamin D preparations e.g., alfacalci Dol, calcitriol, etc.
  • bone resorption inhibitors such as bisphosphonic acids (eg, etidronate, clodronate, etc.), fluorine compounds, bone formation promoters such as PTH and the like.
  • the compounds of the formula (I) include the prevention and treatment of Alzheimer's disease. Elevated blood cholesterol is known to be a risk factor for Alzheimer's disease.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, or a prodrug thereof can be used for the prevention and treatment of Alzheimer's disease due to its excellent lipid-lowering effect.
  • the compound represented by the formula (I) Alternatively, the salt thereof can be administered alone or in combination with the drugs exemplified below.
  • Possible combinations in this case include, for example, acetylcholinesterase inhibitors (eg, alicebut, exerone, etc.), amyloid j8 production / secretion inhibitors (eg, such as JT-52 and LY-374973 or i3 secretase inhibitors, Or SIB-1848), amyloid aggregation inhibitors (eg, ⁇ ⁇ ⁇ -00703 and BETABL0C (AN-1792), etc.), and amyloid) 3 vaccine.
  • acetylcholinesterase inhibitors eg, alicebut, exerone, etc.
  • amyloid j8 production / secretion inhibitors eg, such as JT-52 and LY-374973 or i3 secretase inhibitors, Or SIB-1848
  • amyloid aggregation inhibitors eg, ⁇ ⁇ ⁇ -00703 and BETABL0C (AN-1792), etc.
  • amyloid 3 vaccine e
  • Antibodies and vaccine preparations include, for example, vaccine preparations for angiotensin II, vaccine preparations for CETP, CETP antibodies, antibodies to TNFa antibody and other cytodynamics, amyloid) 3 vaccine preparations, etc.
  • Examples of gene therapy include cytotherapy, therapy using genes related to renin'angiotensin enzymes and their products, and genes related to enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism. Therapies used include those using genes related to proteins involved in glucose metabolism and insulin resistance.
  • the dosage of the preparation of the present invention varies depending on the administration route, symptoms, age, weight, etc. of the patient.
  • a therapeutic agent for hyperlipidemia or a therapeutic agent for arteriosclerotic disease When administered orally to adult patients, 0.2 to 20 mg / day, preferably 0.2 to 5 mg / day, more preferably 1.5 to 30 mg / day of Compound (I) is divided into one or several doses. It is desirable to administer.
  • the route of administration may be oral or parenteral.
  • the dosage of the sustained-release preparation of the present invention may vary depending on the route of administration, symptoms, age, weight, etc. of the patient, as well as the duration of release, but the compound (I) as an active ingredient There is no particular limitation as long as the effective concentration is maintained in the body, and the number of administrations can be appropriately selected depending on the situation, such as once a day to three days, or once a week to three months.
  • Test Example 1 Transcriptional promotion of LDL receptor gene in HepG2 cells (Reporter Atsui)
  • HepG2 cells purchased from ATCC (American Type Culture Collection) in RPMI1640 iedium (containing 103 ⁇ 4 FCS, no phenol red) in 1.6X
  • the cells were seeded on a 96-well luminescence plate (Corning Costar). After culturing for 24 hours, add GL3 basic / LDLRP 0.3 g / welK lipid (Superfect transfection reagent (QI AGEN)) 1 1 / welK RPMI1640 medium (FCS, phenol red, no antibiotics) 20 1 / wel 1 mixture Then, the mixture was reacted in a 37 ° C. carbon dioxide incubator, and the reporter gene was transiently introduced.
  • Test example 2 LDL binding increase effect in HepG2 cells [Test method]
  • HepG2 cells purchased from ATCC were dispersed in MEM [Eagle's minimum essential Medium] (10% FBS) according to the method of JLGoldstein et al. Then, the cells were seeded on a collagen-coated 6-well plate (Sumitomo Belite) for 4 days. The cells were cultured in 37 CO2 incubators. After washing the cells, use 25-hydroxycholesterol (2.3 M) as a standard compound in MEM (10% FBS), add 5 M of each test compound, and incubate in a carbon dioxide incubator for 20 hours. did. After washing with PBS, MEM (25 mM HEPBS, 1% BSA-FAF) containing 125 1-human LDL (4 ⁇ g / ml) was added.
  • MEM 25 mM HEPBS, 1% BSA-FAF
  • non-specific binding ability LDL300; g / ml was added, and binding was performed at 4 ° C for 2 hours. It measured 125 1 by dissociating dextran sulfate, and the total binding capacity. The protein amount was measured by dissolving the cells with 0.5N NaOH according to the Lowry method. The specific binding ability (LDL-Binding value) was calculated by subtracting the non-specific binding ability from the total binding ability and correcting for the amount of protein, and expressed as a percentage of the control group. The result
  • ⁇ NMR spectra were measured with Varian Di200 (200 MHz) using tetramethylsilane as an internal standard, and all ⁇ values were shown in ppm.
  • the numerical values shown for the mixed solvents are volume mixing ratios of each solvent unless otherwise specified. % Means% by weight unless otherwise specified.
  • the elution solvent in silica gel chromatography indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • room temperature normal temperature refers to a temperature from about 20 ° C to about 30 ° C.
  • each symbol in an Example and a reference example has the following meaning.
  • S singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • q Kuarutetsuto
  • br broad
  • J a coupling constant
  • dd Daburudaburetsuto
  • m Maruchipuretsu Bok
  • Hz Hertz
  • CDC 1 3 Heavy black port Holm,% :weight%.
  • N-4-bromobenzyl-N-1ert-butoxycarbonyl cycle hexylamine (11.0 g, 30 mmol), 4_formylbenzeneporonic acid (5.40 g, 36 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (1.04 g, 0.9 mmol) mmol), sodium carbonate (6.36 g, 60 mmol), toluene (100 ml), and water (100 ml) were stirred at 70 ° C for 13:00.
  • Ethyl acetate 50 ml was added to the reaction solution for extraction. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • 3-Bromo-N-teri-butoxycarboelbenzylamine (23.8 g, 83.4 ol), 3-formyl-benzeneboronic acid (15 g, 0.1 mol), tetrakistriphenylphosphine palladium (2.89 g, 2.5 mmol), sodium carbonate (17.7 g, 0.167 mol), toluene (200 ml), and water (200 ml) were stirred at 70 ° C. for 24 hours under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate (100 ml) was added, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure.
  • Di-tert-butyl dicarbonate (12.68 g, 58.lmmol) was added to a solution of P-promorediline (10 g, 58. limol) in ethyl acetate (200 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Di-tert-butyl dicarbonate (6.0 g, 27.5 mmol) was added, and triethylamine (9.7 ml, 69.7 imol) was further added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and further refluxed for 25 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, adjusted to pH 5-6 with 6N hydrochloric acid, water (50 ml) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 4 '-[(2-pyridyl ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenyl] [Sulfonyl ⁇ amino) methyl] [1 ,,-biphenyl] -4-carboxylic acid (1.23 g, 91) was obtained as crystals.
  • Tetrahydropyran-4-one (4.5 g, 45 mmol), benzylamine (5.90 ml, 54.0 ol), acetic acid (3.86 ml, 67.4 gang. 1), sodium chloride (30 g) and ethanol
  • reaction solution was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 ml) and ethyl acetate (50 ml), and ditert-butyl dicarbonate (0.32 g, 1.44 mmol) was added, followed by stirring for 1 hour.
  • the ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.

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Description

明 細 書 ビアリール化合物、 その製造法および剤 技術分野
本発明は、 医薬として優れた性質を有する新規なビアリール誘導体、 その製造 法、 及びこれを含有する剤に関する。 背景技術
高コレステロール血症が、 高血圧、 喫煙とともに心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞等 の動脈硬化性疾患の三大危険因子であることは、 数多くの疫学調査によって明ら かにされている。 従って、 血中コレステロール値の適切なコントロールは、 虚血 性心疾患をはじめとする動脈硬化性疾患の予防又は治療に極めて重要である。 血 中コレステロール値を低下させる薬剤としては、 コレスチラミン （Cholestyrami ne) 、 コレスチポール (Colestipol) 等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害する もの （米国特許第 4027009号） 、 メリナミド （Melinamide) (フランス特 許第 1476569号に開示） 等のァシルコェンザィム Aコレステロールァシル 転移酵素 （ACAT) を阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するもの、 さ らに最近では 3—ヒドロキシ— 3—メチルダルタリルコェンザィム A (HMG- CoA) 還元酵素を阻害する口バス夕チン （Lovastatin) (米国特許第 4231 938号） 、 シンバス夕チン （Simvastatin) (米国特許第 4231938号に 開示） 、 （米国特許第 4444784号に開示） 、 プラバス夕チン （Pravasta tin) (米国特許第 4346227号に開示） 等のコレステロールの生合成を抑 制する薬剤が注目されている。
一方、 肝低密度リポタンパク （LDL) 受容体は、 コレステロール恒常性に主 要な役割を果たしている。 LDLの形態で循環しているコレステロールは、 非常 に特異的な LDL受容体により血漿から除去され、 受容体仲介細胞内取込みによ り細胞内に取込まれる。 細胞内に取込まれると、 LDL粒子はリソソ一ムで分解 され、 それによりコレステロールが遊離され、 遊離コレステロールの細胞内濃度 を高める。 増加した遊離コレステロール濃度は肝細胞に信号を送ってコレステロ ール生合成経路中のキー酵素の遺伝子の転写速度を低下させ、 新規コレステロ一 ル合成の低下を生ずる。 また、 LDL受容体 fflRNA及びタンパク質は細胞内に 増加したコレステロールによリダウンレギュレートされ、 増加した LDLコレス テロールを血漿から除去する肝臓の能力が低下する。
また、 ビフエ二ル化合物としては、 特表平 1 0— 510512に、 式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R4はジアルキルァミノ、 保護ァミノなどを有していてもよいフエニル などを示し、 Yは結合手などを示し、 R 2は低級アルキルなどを示し、 R3は 1 個以上の適当な置換基を有していてもよいァリールなどを示し、 nは 0または 1 を示す〕 で表される化合物またはその塩が AC AT阻害剤として有用である旨開 示されている。 発明の目的
HMG— CoA還元酵素を阻害する化合物は、 コレステロールの生合成以外に. ュビキノン、 ドリコールやヘム Aのような生体に必要なその他の成分の生合成も 阻害するため、 それらに起因する副作用が懸念される等十分に満足できる薬剤を 提供しない。 しかし、 LDL受容体を独立にアップレギュレートする機構は、 血 漿コレステロール濃度を一層大きく低下させると予想され、 LDL受容体をアツ プレギュレートするような薬剤は、 新たな血中脂質低下剤となり得る可能性があ る。 従って、 低密度リポタンパク （LDL) 受容体増加作用等に基づく新しい夕 イブの血中脂質低下剤等の医薬の開発が望まれている。 発明の概要 ' '
本発明者らは、 下記の特異な置換基を有する新規ビアリール誘導体を初めて合 成し、 それが優れた LDL受容体増加作用、 血中脂質低下作用を有し、 医薬品と して有用であることを見いだして、 本研究を完成するに至つた。
すなわち本発明は
(1) 式 （I)
Figure imgf000005_0001
〔式中、 A環および B環はそれぞれ置換されていてもよい 5または 6員の芳香環 を示し、 R1および R2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示し、 X1、 X2、 X3および X4はそれ ぞれ結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、 Yは一 NR3 一 CO—、 一 CO— NR3—、 一 NR3_S〇2—、 一 S〇2— NR3—、 -NR3 一 CH2—、 _CH2— NR3—、 一〇_CO— NR3—または一 NR3， 一 NR3 -CO- ( 3ぉょび 3' はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水 素基または置換されていてもよい複素環基を示す） を示し、 Zは一 CO— NH―、 — CS— NH—、 — CO—または _S02—を示し、 Arは置換されていてもよ い環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 ①但し、 B環と 結合する A環の原子の隣りの原子は無置換である。 ②但し、 Yが— CO— NR3 一、 —S02— NR3—または _CH2_NR3—を示し、 X2が結合手を示し、 X 3が結合手またはメチレンを示し、 かつ Zが—CO— NH—を示すとき、 R1— Xi— Y—はジアルキルアミノ基および保護されたァミノ基でない。 〕 で表され る化合物またはその塩 〔以下、 化合物 （I) と称することがある〕 ；
(2) R1が置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基である前記 （1) 記 載の化合物；
(3) R1が置換されていてもよいシクロへキシル基である前記 （1) 記載の化 合物；
(4) X1が結合手または (^ アルキレン基である前記 （1) 記載の化合物； (5) X1が結合手である前記 （1) 記載の化合物；
(6) Yがー NR3— C〇一、 一 CO— NR3—または— NR3— CH。一 （R3は 請求項 1記載と同意義を示す） である前記 （1) 記載の化合物；
(7) X2が結合手または (： — 6アルキレン基である前記 （1) 記載の化合物；
(8) X2が結合手である前記 （1) 記載の化合物；
(9) X3が結合手または C^— 6アルキレン基である前記 （1) 記載の化合物； (1 0) X3がメチレン基である前記 （1) 記載の化合物；
(1 1) X4が結合手又は アルキレン基である前記 （1) 記載の化合物；
(12) X4がメチレン基である前記 （1) 記載の化合物；
(13) Zがー CO— NH—である前記 （1) 記載の化合物；
(14) Zがー S02—である前記 （.1) 記載の化合物；
(1 5) R2が置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていても よい芳香族複素環基である前記 （1) 記載の化合物；
(16) A rが置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていても よい芳香族複素環基である前記 （1) 記載の化合物；
(17) A環が置換されていてもよいベンゼン環である前記（1)記載の化合物； (18) B環が置換されていてもよいベンゼン環である前記（1)記載の化合物；
(19) A環および B環が置換されていてもよいベンゼン環である前記 （1) 記 載の化合物；
(20) A環が置換されていてもよい 6員の含窒素芳香族複素環である前記 (1) 記載の化合物；
(21) B環が置換されていてもよい 6員の含窒素芳香族複素環である前記 ( 1 ) 記載の化合物；
(22) A環および B環が置換されていてもよい 6員の含窒素芳香族複素環であ る前記 （1) 記載の化合物；
(23) 6員の含窒素芳香族複素環がピリジン環またはピリミジン環である前記 ( 20 ) ないし （22) 記載の化合物；
(24) 式 （Γ )
Figure imgf000007_0001
〔式中、 Α環および Β環はそれぞれ置換されていてもよい 5または 6員の芳香環 を示し （但し、 Β環と結合する Α環の原子の隣りの原子は無置換である。 ） 、 R 1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換 されていてもよい複素環基を示し、 X1'は結合手を示し、 X2'は結合手または (： 6アルキレン基を示し、 X3'は 0卜6アルキレン基を示し、 X4'は結合手ま たは アルキレン基を示し、 Y' は一 NR3— C〇一 （R3は水素原子、 置換 されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） を示 し、 Zは一 CO— NH—、 一 CS— NH—、 一CO—または一 S〇2—を示し、 A rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環 基を示す〕 で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 （1 ' ) と称すること がある〕 ；
(25) 式 （Γ ' ) '
Figure imgf000007_0002
〔式中、 A環および B環はそれぞれ置換されていてもよい 5または 6員の芳香環 を示し （伹し、 B環と結合する A環の原子の隣りの原子は無置換である。 ） 、 R 1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換 されていてもよい複素環基を示し、 X1'は結合手を示し、 X2'は結合手または Ci-eアルキレン基を示し、 X3'は アルキレン基を示し、 X4'は結合手ま たは (^— 6アルキレン基を示し、 Y''は一 CO— NR3— （R3は水素原子、 置換 されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） を示 し、 Zは一 CO— NH—、 一 CS— NH―、 一 CO—または一 S 02—を示し、 A rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環 基を示す〕 で表される化合物 （但し、 X2 ''が結合手を示し、 X3 ''がメチレン を示し、 かつ Zが— CO— NH—を示すとき、 R1— X1 '_Υ—は保護されたァ ミノ基でない。 ） またばその塩 〔以下、 化合物 （Γ') と称することがある〕 ； (26) 式 （ ' ' )
Figure imgf000008_0001
〔式中、 Wは CHまた Nを示し、 R1' ' 'は置換されていてもよい炭化水素基 を示し、 R2' ' 'は置換されていてもよい複素環基を示し、 X1' ' 'は結合手また は C — 6アルキレン基を示し、 X2' ' 'は結合手を示し、 X3'は (^-6アルキレ ン基を示し、 X4' ' 'は Ci_6アルキレン基を示し、 Y， ' "は一 C〇一 ΝΗ_を示 し、 Z' ' 'は— S02—を示し、 A r' ' 'は置換されていてもよい環状炭化水素 基を示す〕 で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 （1 ' ' ' ) と称する ことがある〕 ；
(27) 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル) { [4- (ト リフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ -ビフエニル、 4- { [ [ ( [1， Γ -ビフエニル] +ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル)ァミノ] メチル卜 4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 1, Γ-ビフエ二ル、 Ν-({4'- [(シク 口へキシルァミノ）メチル] [1, 1 '-ビフエニル] -4-ィル}メチル） -Ν- (2-ピリジル） - 4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド、 Ν- ({4'- [(シクロへキシルァ ミノ）メチル] [1 , Γ -ピフエ二ル] -4 -ィル}メチル） -Ν- (3-ピリジルメチル） - 4- (2- チェニル）ベンズアミド、 Ν-シクロへキシル -4'_[((3_ピリジルメチル）{[4_ (トリ フルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエニル] -4 -力 ルポキサミド、 4'- {[[([1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィルァミノ）力ルポエル] (3-ピリジ ルメチル）ァミノ]メチル卜 Ν-シクロへキシル [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-カルボキサミ ド、 Ν -（4'-{[([1，1'-ビフェニル] -4-ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル } [1， Γ-ビフエ二ル] -4-ィル）シクロへキサンカルボキサミド、 -(4'- { [ ( [1， -ビフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }
[1， Γ—ビフエニル] -4-ィル) -2- [2— (トリフルォ口メチル）フェニル]ァセトアミド、 N - [4' - ( { (3-ピリジルメチル） [ (3'， 4'， 5 ' -トリメトキシ [1， Γ -ビフエニル] - 4 -ィ ル）スルホニル]アミノ }メチル) [1， Γ -ビフエエル] -4-ィル] -2- [2- (トリフルォロ メチル）フエニル]ァセトアミド、 4-(5-{[([1, Γ -ビフエ二ル] -4-ィルスルホニ ミドまたはその塩である前記 （1) 記載の化合物；
(28) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
(29) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩、 またはそのプロドラッグを含有 してなる医薬組成物；
(30) 低密度リポタンパク受容体増加剤である前記 （29) 記載の組成物； (31) 脂質低下剤である前記 （29) 記載の組成物；
(32) (1) 高脂血症、 （2) 動脈硬化症、 （3) 高脂血症あるいは動脈硬化 症を伴う糖尿病合併症または （4) 高脂血症あるいは動脈硬化症を伴う高血圧合 併症予防 ·治療剤である前記 （29) 記載の組成物；
(33) 式 （ I I)
Figure imgf000009_0001
〔式中の各記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 ここで、 Yは好ましくは一 N R3— CH2—または _CH2— NR3—を示し、 より好ましくは— NR3_CH2 —を示す〕 で表される化合物またはその塩をイソシァネートとの反応、 イソチォ シァネートとの反応、 ァシル化反応またはスルホニル化反応に付すことを特徴と する式 （ I )
Figure imgf000009_0002
〔式中の各記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはそ の塩の製造法； (34)
式 （I I I)
Figure imgf000010_0001
〔式中の各記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはそ の塩をァシル化反応、 スルホニル化反応またはアルキル化反応に付すことを特徴 とする式 （I a)
Figure imgf000010_0002
〔式中、 Yaは一 O— CO— NR3—、 一 CO— NR3—、 _S〇2— NR3—ま たは— CH2— NR3_ (R3は前記 （1) 記載と同意義を示す Γ。 ) を示し、 その 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩の 製造法；
(35) 式 （ I V)
Figure imgf000010_0003
〔式中の各記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはそ の塩と式 R1— Xi— NH— R3または R1— Xi— NR3' -NH-R3 〔式中の 各記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を反 応させることを特徴とする式 （l b)
Figure imgf000010_0004
(lb) 〔式中、 Ybは _NR3— CO—または一 NR3' — NR3— C〇一 （R3および R3' は前記 （1) 記載と同意義を示す。 ） を示し、 その他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩の製造法；
(36) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする哺乳動物における低密度リポタンパク受容体の増加方法；
(37) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする哺乳動物における脂質の低下方法；
(38) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする哺乳動物における （1) 高脂血症、 （2) 動脈硬化症、 （3) 高 脂血症あるいは動脈硬化症を伴う糖尿病合併症または （4) 高脂血症あるいは動 脈硬化症を伴う高血圧合併症の予防 ·治療方法；
(39) 低密度リポタンパク受容体増加薬の製造のための前記 （1) 記 «の化合 物またはその塩の使用；
(40) 脂質低下薬の製造のための前記 （1) 記載の化合物又はその塩の使用； (41) (1) 高脂血症、 （2) 動脈硬化症、 （3) 高脂血症あるいは動脈硬化 症を伴う糖尿病合併症または （4) 高脂血症あるいは動脈硬化症を伴う高血圧合 併症の予防 ·治療薬の製造のための前記 （1) 記載の化合物またはその塩の使 用；などに関する。 発明の詳細な説明
本明細書中で用いられる用語 「2価の炭化水素基」 とは、 例えば炭素数が 1な いし 1 5のアルキレン基 (例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレンなど；好ま しくは、 アルキレン基） 、 2ないし 16のァルケ二レン基 （例えば、 ビニ レン、 プロべ二レン、 1一ブテニレン、 2 _ブテニレン、 1一ペンテ二レン、 2 一ペンテ二レン、 3—ペンテ二レンなど；好ましくは、 C2— 6アルケニレン基） 、 2ないし 16のアルキニレン基 (例えば、 ェチニレン、 プロピニレン、 1—プチ 二レン、 2—ブチ二レン、 1一ペンチ二レン、 2一ペンチ二レン、 3—ペンチ二 レンなど；好ましくは、 C2— 6アルキニレン基） などの 2価の鎖状炭化水素基、 フエ二レン基あるいはそれらを組み合わせたものなどである。
該 「2価の炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば置換され ていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていて もよぃァリール基、 置換されていてもよい水酸基 （例、 置換されていてもよい炭 化水素基で置換されていてもよい水酸基など；好ましくは、 置換されていてもよ いアルキル基で置換されていてもよい水酸基、 水酸基など） などが挙げられ、 置 換されていてもよいアルキル基が好ましい。 該 「フエ二レン基」 は置換基を有し ていてもよい。
該 「フエ二レン基」 の置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ^— 4アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルなど） 、 アルコキシ基 （例えば、 メトキ シ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシなど） 、 （^ _ 4アルキルチオ基 （例 えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオなど) 、 ヒド ロキシ基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノ—またはジ— C i— 4アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルアミ ノ、 ジェチルァミノなど） 、 ホルミル基、 メルカプト基、 （^ _ 4アルキル—カル ポニル基 (例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど) 、 。ト4アルコキ シ—力ルポニル基 (例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロボ キシカルポニルなど) 、 スルホ基 （_ S〇3 H) 、 Cト4アルキルスルホニル基 (例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニルなど) 、 力ルバモイル基およびモノーまたはジ _ C i— 4アルキル—力ルバモイル基 （例え ば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N , N—ジメチルカル バモイル、 N, N -ジェチルカルバモイルなど) などから選ばれる 1ないし 4個 が用いられる。
本明細書中で用いられる用語 「ハロゲン原子」 とは、 例えばフッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素などを示す。
本明細書中で用いられる用語 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水 素基」 とは、 例えばアルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 シクロアル ケニル基、 アルキニル基、 ァラルキル基、 ァリール基などを示し、 本明細書中で 用いられる用語 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 の 「環状炭化水素基」 とは、'例えばシクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァリール基などを示す。 該 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 後述する該 「アルキル 基」 、 「シクロアルキル基」 、 「アルケニル基」 、 「シクロアルケニル基」 、 「アルキニル基」 、 「ァラルキル基」 および 「ァリール基」 が有していてもよい 置換基と同様のものなどが用いられる。
該 「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec—プチル、 t er t—ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプ チル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 卜リデシル、 テトラ デシル、 ペンタデシルなどの.「直鎖状または分枝状の C卜 i 5アルキル基」 など、 好ましくは Cェ— 6アルキル基が用いられる。
該 「シクロアルキル基」 としては、 例えばシクロプロピル、 シクロプチル、 シ クロペンチル、 シク口へキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルなどの r c 3
_ 8シクロアルキル基」 など、 好ましくは c 5 _ 7シクロアルキル基が用いられる。 該 「アルキル基」 及び 「シクロアルキル基」 が有していてもよい置換基として は、 例えば（i)ニトロ基、 （i i)ヒドロキシ基、 ォキソ基、 （i i i)シァノ基、 （iv)力 ルバモイル基、 （V)モノーまたはジ — 4アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N， ージメチルカルバモ ィル、 N， N—ジェチルカルバモイルなど） 、 （vi)力ルポキシル基、 （vi C i— 4アルコキシ一力ルポニル基 (例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボ二 ル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボ ！ルなど) 、 (V i i i )スルホ基、
(ix)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （X)ハロゲン 化されていてもよい アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 イソプロポキシなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C 5— 7シクロァルコ キシ基、 ハロゲン化されていてもよい C 5— 7シクロアルコキシ一 C i— eアルコキ シ基、 （xi)フエニル基、 （xi i)ハロゲン化されていてもよいフエノキシ基 （例え ば、 0—， m—または p—クロロフエノキシ、 o —， m—または p—プロモフエ ノキシなど） 、 ハロゲン化されていてもよいフエノキシ一 アルキル基、 (xi i i)ハロゲン化されていてもよい アルキル基、 ハロゲン化されていても よい 6アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチ ォ、 イソプロピルチオ、 n—プチルチオなど） 、 （xiv)メルカプト基、 チォキソ 基、 （XV)ハロゲン化されていてもよいべンジル基、 ハロゲン化されていてもよい ベンジルォキシ基、 ハロゲン化されていてもよいべンジルチオ基、 （xvi)八ロゲ ン化されていてもよいフエ二ルチオ基、 ピリジルチオ基、 (xv i i ) 6アルキル スルフィエル基 (例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィエルなど) 、 (xvi i i) 6アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスル ホニルなど) 、 （xix)アミノ基、 アミノスルホニル基、 (XX) (： 3ァシルァミノ 基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノなど） 、 （xxi)モノ—または ジ— 4アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチル ァミノ、 ジェチルァミノなど） 、 （xx i i ) 4ないし 6員環状アミノ基 （例えば、 1 —ァゼチジニル、 1—ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 1ーピペラジニ ルなど） 、 (xx i i i ) (： 3ァシル基 (例えば、 ホルミル、 ァセチルなど) 、
(xx i v)ベンゾィル基、 （XXV) C アルキルまたは アルコキシ基を介して 結合していてもよい 5ないし 1 0員複素環基 （例えば、 2 —または 3 —チェニル、 2 —または 3—フリル、 3—， 4 _または 5 —ピラゾリル、 2.—， 4 一または 5 —チアゾリル、 3 —， 4 _または 5 —イソチアゾリル、 2—， 4—または 5 —才 キサゾリル、 1 , 2， 3 —または 1， 2 , 4 _トリァゾリル、 1 H—または 2 H ーテトラゾリル、 2—, 3 —または, 4—ピリジル、 2—， 4 _または 5—ピリミ ジル、 3—または 4一ピリダジニル、 キノリル、 イソキノリルインドリルなど) および (xxv i ) ( ト4アルキルまたは
Figure imgf000014_0001
アルコキシ基を介して結合していても よい C 3— 8シクロアルキル基 (例えば、 シクロへキシルメチル、 シクロへキシル メトキシなど） などが用いられる。 該 「アルキル基」 は、 置換可能な位置に、 こ れらの置換基を 1ないし 5個有していてもよい。
該 「アルキル基」 の好ましいものとしては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t - -ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの直鎖状または分枝状の アルキル基が挙げられ、 該 「d _ 6 アルキル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えばハロゲン原子、 （ 4 アルコキシ基、 ヒドロキシル基、 d— 4アルコキシ—カルボ二ル基、 カルボキシ ル基、 力ルバモイル基、 モノーまたはジー C i _ 4アルキル力ルバモイル基、 ピリ ジルチオ基などの 1ないし 3個が用いられる。
該 「アルケニル基」 としては、 例えばビエル、 ァリル、 イソプロべニル、 3一 ブテニル、 3—ォクテニル、 9一才クタデセニルなどの 「C 2 _ 1 8アルケニル 基」 など、 好ましくは C 2— 6アルケニル基が用いられる。
該 「シクロアルケニル基」 としては、 例えばシクロプロべニル、 シクロブテニ ル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロへプテニル、 シクロォクテ二 ルなどの 「(：3 _ 8シクロアルケニル基」 など、 好ましくは C 5— 7シクロアルケ二 ル基が用いられる。
該 「アルケニル基」 及び 「シクロアルケニル基」 が有していてもよい置換基と しては前記 「アルキル基」 が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。 該 「アルケニル基」 の好ましいものとしては、 例えばビニル、 ァリル、 2—ブ テニル、 3 一ブテニルなどの C 2— 6アルケニル基などが挙げられる。 該 「C 2— 6 アルケニル基」 が有していていてもよい置換基としては、 例えば前記 「アルキル 基」 が有していてもよい置換 ¾と同様のものが用いられる。
該 「アルキニル基」 としては、 例えば、 ェチニル、 プロピニル、 1 一プチニル、 2ーブチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 3 一ペンチニルなどの 「C 2 _ 1 8アルキニル基」 など、 好ましくは C 2— 6アルキニル基が用いられる。
該 「アルキニル基」 が有していてもよい置換基としては、 前記 「アルキル基」 が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
該 「アルキニル基」 の好ましいものとしては、 例えばェチニル、 プロピエル、 1 一プチニル、 2—ブチェルなどの C 2 _ 6アルキニル基などが挙げられる。 該 「C 2— 6アルキニル基」 が有していていてもよい置換基としては、 例えば前記 「アルキル基」 が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
該 「ァラルキル基」 としては、 C 7— 1 6ァラルキル基などが用いられ、 具体的 には、 例えばベンジル、 フエネチル、 3 一フエニルプロピル、 4 _フエ二ルブチ ルなどのフエ二ルー — 6アルキル基および、 例えば （1 一ナフチル) メチル、 2 - ( 1 一ナフチル) ェチル、 2一 ( 2—ナフチル） ェチルなどのナフチルー C 1― 6アルキル基などが挙げられる。 該 「ァラルキル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えばハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ハロゲン化されていてもよい C ト4アルキル基 (例えば、 メチル、 エヂル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルな ど） 、 ハロゲン化されていてもよい c 5 _ 7シクロアルキル基、 c 2 _ 6アルケニル 基 （例えば、 ビニル、 ァリル、 2—ブテニル、 3—ブテニルなど） 、 （：卜 3ァシ ル基 （例えば、 ホルミル、 ァセチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシな ど） 、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 ヒドロキシ基—（^— 4アルキル基、 力ルポキシル基、 （ 卜4アルコキシ一力ルポニル基 （例えば、 メトキシカルボ二 ル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシ力ルポニルな ど） 、 力ルバモイル基、 モノ—またはジー アルキル一力ルバモイル基 （例 えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N， N _ジメチルカ ルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイルなど） 、 モノ—またはジ— ァ ルケ二ルー力ルバモイル基 （例えば、 N—ビニルカルバモイルなど） 、 および前 記した 「アルキル基」 が有していてもよい置換基などが挙げられ、 該 「ァラルキ ル基」 は置換可能な位置にこれらの置換基を 1ないし 4個有していてもよい。 該 「ァリール基」 としては、 例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエニル、 フエナントリル、 アントリル（anthryl)などの芳香族単環式、 2環 式または 3環式の C 6 _ 4ァリ一ル基などが用いられる。
該 「ァリ一ル基」 が有していてもよい置換基としては、 前記 「ァラルキル基」 が有していてもよい置換基の他、 ォキソ基なども用いられ、 該 「ァリール基」 は 置換可能な位置にこれらの置換基を 1ないし 4個、 好ましくは 1または 2個有し ていてもよい。 ォキソ基を有するァリ一ル基としては、 例えばべンゾキノニル、 ナフトキノリル、 アントラキノニルなどが挙げられる。
本明細書中で用いられる用語 「置換されていてもよい複素環基」 の 「複素環 基」 としては、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄 原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ない し 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ない し 2個） 含む芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族 複素環基） 等が挙げられる。
「芳香族複素環基」 としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾ リル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾ リル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4一ォキサジァゾリル、 1, 3,4- ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1,2, 3—チアジアゾリル、 1， 2, 4—チアジ ァゾリル、 1, 3,4ーチアジアゾリル、 1， 2， 3—トリァゾリル、 1, 2， 4ート リアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジ二 ル、 トリアジニル等の 5または 6員の芳香族単環式複素環基、 および例えばベン ゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ [b. チェニル、 インドリル、 イソィ ンドリル、 1H—インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1, 2—ベンゾィソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾピラニル、 1, 2—べ ンゾイソチアゾリル、 1 H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シ ンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 カルバゾリル、 α—力ルポリニル、 β—カルポリニル、 r—カルポリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエ ナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナト 口リニル、 インドリジニル、 ピロ口 [1, 2 -_b] ピリダジニル、 ピラゾ口 〔1， 5 - a) ピリジル、 イミダゾ 〔l，2_jj ピリジル、 イミダゾ 〔1， 5—A〕 ピ リジル、 ィミダゾ [1, 2 -_b] ピリダジニル、 ィミダゾ [1, 2 - a ピリミジ ニル、 1， 2， 4—トリァゾロ 〔4, 3 - a ピリジル、 1, 2,4-トリァゾロ
〔4， 3— 〕 ピリダジニル等の 8〜12員の芳香族縮合複素環基 （好ましくは、 前記した 5または 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環ま たは前記した 5または 6員の芳香族単環式複素環基の同一または異なつた複素環 2個が縮合した複素環、 より好ましくは前記した 5または 6員の芳香族単環式複 素環基がベンゼン環と縮合した複素環） 等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセ 夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリ ジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル 等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等、 あるいは 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒド 口キノリル、 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳 香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和し た非芳香族複素環基等が挙げられる。
該 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 5また は 6員の芳香族単環式複素環基などが好ましく、 該 「置換されていてもよい複素 環基」 における 「複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 「置換されて いてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同 様なものなどが挙げられる。
前記式中、 A環および B環は置換されていてもよい 5または 6員の芳香環を示 す （伹し、 B環と結合する A環の原子の隣りの原子は無置換である） 。
A環および B環がそれぞれ有していてもよい置換基としては、 例えぱハロゲン 原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （^― 4アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルなど） 、 ヒドロキシ _ C卜 4 アルキル基、 C i— 4アルコキシ一 アルキル基、 モノーまたはジ— ァ ルキルまたは C 5— 7シクロアルキルーァミノ基、 Cト 4アルコキシ基 （例えば、 メ'トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシなど） 、 4アルキルチオ 基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオなど） 、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノ一または ジ一 C卜 4アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチル ァミノ、 ジェチルァミノなど） 、 ホルミル基、 メルカプト基、 4アルキル一 カルボニル基 (例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど) 、 ( ト 4アル コキシ一力ルポニル基 （例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プ 口ポキシカルポニルなど） 、 スルホ基、 （：卜 4アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルプロピルスルホニルなど) 、 力ルバモイル 基およびモノーまたはジー c i— 4アルキルまたは c 5— 7シクロアルキル一力ルバ モイル基 (例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N 一ジメチルカルバモイル、 Ν, Ν—ジェチルカルバモイルなど） などが挙げられ る。 これらの置換基は Α環および Β環上の置換可能な位置に 1ないし 3個置換さ れていてもよい。
A環および B環としては、 B環が無置換であるときが好ましく、 とりわけ、 A 環および B環は無置換であるときが好ましい。
A環および B環で示される 「置換されていてもよい 5または 6員の芳香環」 に おける 「5または 6員の芳香環 j としては、 例えば、 ベンゼン環、 5または 6員 の芳香族複素環などが挙げられる。
ここで、 5または 6員の芳香族複素環としては、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 チアゾ一ル、 ォキサゾール、 イソチアゾ ール、 イソキサゾール、 ォキサジァゾール、 チアジアゾ一ル、 トリァゾ一ル、 ピ リジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリアジンなどの窒素原子、 硫黄 原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜 3個を含有する 5〜 6員の芳香族複素環などが挙げられるが、 中でも、 6員の含窒素芳香族複素環が 好ましく、 とりわけ、 ピリジン、 ピリミジンなどが好ましい。
A環および B環の好ましい例としては、
A環が置換されていてもよいベンゼン環；
B環が置換されていてもよいベンゼン環；
A環および B環が置換されていてもよいベンゼン環；
A環が置換されていてもよい 6員の含窒素芳香族複素環 （好ましくは、 置換され ていてもよいピリジン環または置換されていてもよいピリミジン環） ；
B環が置換されていてもよい 6員の含窒素芳香族複素環 （好ましくは、 置換され ていてもよいピリジン環または置換されていてもよいピリミジン環） ；
A環および B環が置換されていてもよい 6員の含窒素芳香族複素環 （好ましくは、 置換されていてもよいピリジン環または置換されていてもよいピリミジン環） ； などが挙げられるが、 中でも、 A環および B環が置換されていてもよいベンゼン 環であることが好ましい。
前記式中、 R 1は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を示す。
R 1で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換さ、れていてもよい 複素環基としては、 前記した 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換 されていてもよい複素環基」 と同様のものが用いられる。
R1としては、 置換されていてもよい C3 8シクロアルキル基が好ましく、 な かでも、 置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基が好ましく、 とりわけ、 置換されていてもよいシクロへキシル基が好ましい。
前記式中、 R 2は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を示す。
R 2で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい 複素環基としては、 前記した 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換 されていてもよい複素環基」 と同様のものが用いられる。
R2としては、 置換されていてもよい芳香族炭化水素基、 置換されていてもよ い芳香族複素環基などが好ましく、 なかでも、 置換されていてもよいフエニル基、 置換されていてもよい 5 6員の芳香族複素環基 （好ましくは、 置換されていて もよいピリジル基） が好ましい。
前記式中、 R3および R3' はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化 水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
1 3ぉょび尺3' で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換され ていてもよい複素環基としては、 前記した 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 と同様のものが用いられる。
また、 R3あるいは R3' は R1と結合して、 R3あるいは R3' が隣接する窒素 原子とともに 5 10員の環状アミノ基を形成していてもよく、 かかる環状アミ ノ基としては、 例えば、 モルホリノ、 ピペリジノ、 ピぺラジン一 1—ィル、 フタ ルイミドなどが挙げられる。 該環状アミノ基は置換可能な位置に任意の置換基を 有していてもよく、 かかる置換基としては、 R1で示される置換されていてもよ い炭化水素基における炭化水素基が有していてもよい置換基と同様な基 （例、 ヒ ドロキシ基— C 4アルキル基、 カルボキシル基、 Ci 4アルコキシ—力ルポ二 ル基など） が挙げられる。
R3および R3' としては、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基など が好ましく、 なかでも、 水素原子が好ましい。
前記式中、 X1は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示す。 X1で示される置換されていてもよい二価の炭化水素基としては、 前記した
「置換されていてもよい二価の炭化水素基」 と同様のものが用いられる。
X1としては、 結合手または — 6アルキレン基が好ましく、 なかでも、 結合 手が好ましい。
前記式中、 X2は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示す。 X2で示される置換されていてもよい二価の炭化水素基としては、 前記した
「置換されていてもよい二価の炭化水素基」 と同様のものが用いられる。
X2としては、 結合手または アルキレン基が好ましく、 なかでも、 結合 手が好ましい。
前記式中、 X3は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示す。 X3で示される置換されていてもよい二価の炭化水素基としては、 前記した
「置換されていてもよい二価の炭化水素基」 と同様のものが用いられる。
X3としては、 結合手または アルキレン基が好ましく、 なかでも、 メチ レン基が好ましい。
前記式中、 X4は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示す。
X4で示される置換されていてもよい二価の炭化水素基としては、 前記した
「置換されていてもよい二価の炭化水素基」 と同様のものが用いられる。
X4としては、 結合手または アルキレン基が好ましく、 なかでも、 メチ レン基が好ましい。
前記式中、 Yは一 NR3— CO—、 一 CO— NR3—、 — NR3— S02—、 - S02 - NR3 -、 — NR3 - CH2 -、 _CH2 - NR3—、 一〇一 CO - NR3 又は一 NR3' — NR3— CO— (R3及び R3' は前記と同意義を示す） を示す。
Yとしては、 一 NR3_CO―、 一NR3— CH2—または—CO— NR3—が 好ましい。
前記式中、 Zは— CO— NH―、 _CS— NH―、 一 CO—または一 S〇2— を示す。
Zとしては、 一 CO— NH—または一 S02—が好ましい。
前記式中、 A rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていて もよい複素環基を示す。 A.rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 としては、 前記した 「置換されていてもよい環状炭化水素 基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 と同様のものが用いられる。
A rとしては、 置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよい 5〜6員の芳香族複素環基 （好ましくは、 置換されていてもよいピリジル基） が 好ましい。
前記した式 （ I) で表される化合物のなかでも、 式 （1 ' )
Figure imgf000022_0001
〔式中、 A環および B環はそれぞれ置換されていてもよい 5または 6員の芳香環 を示し （但し、 B環と結合する A環の原子の隣りの原子は無置換である。 ) 、 R 1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換 されていてもよい複素環基を示し、 X1'は結合手を示し、 X2'は結合手または アルキレン基を示し、 X3'は 6アルキレン基を示し、 X4'は結合手ま たは Ci— 6アルキレン基を示し、 Y' は一 NR3— CO— (R3は水素原子、 置換 されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） を示 し、 Zは一 CO— NH—、 一 CS— NH―、 一 C〇一または一 S〇2—を示し、 A rほ置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環 基を示す〕 で表される化合物またはその塩；
式 （I ' > )
Figure imgf000022_0002
(に，）
〔式中、 Α環および Β環はそれぞれ置換されていてもよい 5または 6員の芳香環 を示し （但し、 B環と結合する A環の原子の隣りの原子は無置換である。 ） 、 R 1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換 されていてもよい複素環基を示し、 X1'は結合手を示し、 X2'は結合手または アルキレン基を示し、 X3'は アルキレン基を示し、 X4'は結合手ま たは Ci-eアルキレン基を示し、 Y''は—CO— NR3— （R3は水素原子、 置換 されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） を示 し、 Zは一 CO— NH―、 一 CS— NH―、 一CO—または一 S02—を示し、 A rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環 基を示す〕 で表される化合物 （但し、 X2 ''が結合手を示し、 X3 ''がメチレン を示し、 かつ Zが _C〇一 NH—を示すとき、 R1— X1 '— Y—は保護されたァ ミノ基でない。 ） またはその塩；式 （ ' ' )
2"
-X— Y' ' '― X -X— N— Z'"— Ar'" xW ( '） 〔式中、 Wは CHまたは Nを示し、 R1' ' 'は置換されていてもよい炭化水素基 を示し、 R2' ' 'は置換されていてもよい複素環基を示し、 X1' ' 'は結合手また は アルキレン基を示し、 X2' ' 'は結合手を示し、 X3'は C 6アルキレ ン基を示し、 X4' ' 'は アルキレン基を示し、 Y' ' 'は一 CO— NH—を示 し、 Z' ' 'は— S〇2—を示し、 Ar' ' 'は置換されていてもよい環状炭化水素 基を示す〕 で表される化合物またはその塩；などが好ましく用いられる。
式 （1 ' ' ' ) で表される化合物において、 R1' ' 'としては、 置換されてい てもよい C3 8シクロアルキル基、 置換されていてもよい C6__10ァリール基な どが好ましく、 シクロへキシル基、 ハロゲン化されていてもよい アルキル 基で置換されていてもよいフエニル基などがさらに好ましい。 X1' ' ' としては、 結合手またはメチレン基などが好ましく、 X3'としては、 メチレン基などが好 ましく、 X4' ' 'としては、 メチレン基などが好ましい。 ： 2' ' 'としては、 置換 されていてもよい芳香族複素環基などが好ましく、 置換されていてもよいピリジ ル基などがさらに好ましく、 Ar' ' ' としては、 置換されていてもよい芳香族炭 化水素基などが好ましく、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい（^— 6ァ ルキル基およびハロゲン化されていてもよい アルコキシ基から選ばれる置
3個で置換されていてもよいフエニル基で置換されたフエニル基などが さらに好ましい。
本発明の式 （I ) で表される化合物の塩としては、 医薬品として許容される塩 ないし生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。 このような塩としては、 例え ば無機酸 （例えば、 塩酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硫酸など） あるいは有機酸 （例 えば、 酢酸、 ギ酸、 プロピオン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒石酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 蓚酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸 など） などが用いられる。 さらに本発明の化合物 （I) がカルボン酸などの酸性 基を有している場合、 化合物 （I) は、 例えば無機塩基 （例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金 属、 またはアンモニアなど） あるいは有機塩基 （例えば、 トリェチルァミンなど のトリー C ^ 3アルキルアミンなど） と塩を形成していてもよい。
本発明の式 （I ) で表される化合物の原料化合物も、 上記と同様の塩が用いら れるが、 反応に支障のない限り特に限定されない。
本発明の式 （I ) で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 （ I ) と称す ることがある〕 のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物 （I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解な どを起こして化合物 （I ) に変化する化合物をいう。 化合物 （I ) のプロドラッ グとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された 化合物 (例えば、 化合物 ( I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ぺ ンチルァミノカルポニル化、 ( 5—メチルー 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン 一 4一ィル） メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチ ル化、 ピパロィルォキシメチル化、 t e r t 一ブチル化された化合物など) 、 化 合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 (例えば、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル 化、 ピバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメ チルカルポニル化された化合物など) 、 あるいは、 化合物 ( I ) の力ルポキシル 基がエステル化、 アミド化された化合物 (例えば、 化合物 ( I ) の力ルポキシル 基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジ メチルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、 エトキシ カルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 (5—メチルー 2 一ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4一ィル) メチルエステル化、 シクロへ.キシ ルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など) 等が 挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 （I) から製造す ることができる。
また化合物 （I) のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開発 j 第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理的条件で化 合物 （I) に変化するものであってもよい。
また、 化合物 （I) は水和物であってもよい。
化合物 （I) の光学的に活性な形態が必要とされる場合、 例えば、 光学的に活 性な出発物質を使用して、 あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態 の分割によって得ることができる。 また、 化合物 （I) は分子内に不斉炭素を有 することもあるが、 R配位または S配位の 2種類の立体異性体が存在する場合、 それら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
本発明の化合物 （I) の好ましい具体例を以下に示す。
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4' - [( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1,1' -ビフエニル
4 - { [ [ ( [1 , 1 ' -ピフエニル] -4 -ィルァミノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル } - 4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-1, Γ-ビフエ二ル
N -（{4'_ [(シクロへキシルアミノ）メチル] [1, Γ -ビフェニル] -4-ィル}メチル） - N - (2-ピリジル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド
N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ _ビフェニル] -4 -ィル}メチル） - N - (3-ピリジルメチル） -4- (2-チェニル）ベンズアミド
N-シク口へキシル -4' - [((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリ ノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1，1'-ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド
4'-{[[([1, Γ-ビフエニル] -4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル卜 N -シクロへキシル [1， Γ-ビフエ二ル] -4-力ルポキサミド
N- (4' - { [ ( [1 , Γ -ビフエニル]一 4ーィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル } [1, -ビフエ二ル]- 4-ィル）シクロへキサンカルボキサミド Ν -（4'_{[([1,1'-ビフエ二ル] -4 -ィルスルホニル） (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メ チル } [1 , Γ -ビフエエル] -4 -ィル） - 2 - [2- (トリフルォロメチル）フェニル]ァセト アミド、
Ν - [4'-({ (3-ピリジルメチル） [ (3，， 4' , 5 ' -トリメトキシ [1 , -ビフエニル] _4 -ィ ル）スルホニル]アミノ }メチル） [1， 1 ' -ビフエニル] -4-ィル]- 2 - [2 -（トリフルォロ メチル）フエニル]ァセトアミド、
4-(5-{[([1, 1 '-ビフエニル] - 4. -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} -2-ピリジル） -Ν-シク口へキシルベンズアミドおよびこれらの塩など。
また、 塩としては、 酸付加塩が好ましく、 なかでも塩酸塩などが好ましく用い られる。
本発明の化合物 （I) は、 自体公知の反応に従って、 例えば、 次の方法などに よって合成することができる。 '
本発明の化合物 （I) は、 例えば、 次の方法などによって合成することができ る。
(Α) 法
イソシァネー卜との反応
イソチ才シァネー卜との反応
ァシル化反応またはスルホニル化反応
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] (A— 1) 法
化反応
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
[式中、 Y1は _NR3— CH2_または一 CH2— NR3—を示し、 その他の記号 は前記と同意義を示す。 ]
— 2) 法
1 ) イソシァネー卜との反応
イソチ才シァネー卜との反応
ァシル化反応またはスルホニル化反応
2 ) 脱保護反応 （ P 1の除去)
Figure imgf000027_0003
R
Figure imgf000027_0004
[式中、 Y2は一 NP1— CH2—または一 CH2— NP1—を示し、 Y2'は一 N H— CH2—または一 CH2— NH—を示し、 P1はァミノ基の保護基を示し、 そ の他の記号は前記と同意義を示す。 ] (A) 法における化合物 （I I) のイソシァネート （Ar— N=C = 0) との反 応は、 イソシァネート 1ないし大過剰、 好ましくは 1ないし 3当量使用する。 こ のとき、 例えば塩基として、 無機塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリ ゥムなど） 、 有機塩基 (例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7 _ゥンデセンなど) 、 アルコラ一ト 類 （例えば、 ナトリウムメチラート、 ナトリウムェチラート、 t e r t—ブトキ シカリウムなど） 、 有機金属試薬 （例えば、 n—ブチルリチウムなど） 、 水酸化 ナトリウム、 ナトリウムアミドなどを用いても良い。 該使用量は 1ないし大過剰、 好ましくは 1ないし 5当量使用する。 反応温度は、 0ないし 200°C、 好ましく は 20ないし 1 00°Cである。 使用する溶媒としては、 炭化水素類 (例えば、 へ キサン、 ベンゼン、 トルエンなど）、 ハロゲン化炭化水素類 (例えば、 塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなど） 、 エーテル類 （例えば、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テルなど） 、 エステル類 （例えば酢酸ェチ ル、 酢酸メチルなど） 、 プロトン性極性溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール など） 、 非プロトン性極性溶媒 （例えば、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルスルホキシドなど） が挙げられる。 反応時間は、 通常 5分 ないし 24時間、 好ましくは 1ないし 10時間である。
(A) 法における化合物 ( I I ) のイソチオシァネート (A r -N=C = S) と の反応は、 上記の （A) 法における化合物 （I I) のイソシァネ一卜との反応と 同様にして行うことができる。
(A) 法における化合物 （I I) のァシル化反応は、 通常のアミド形成反応によ つて合成することができる。 すなわち、 化合物 （ I I) とカルボン酸 （Ar— C 〇〇H) をアミド形成試薬を用いて合成するか、 またあるいは、 化合物 （I I) とカルポン酸 （A r— COOH) から合成される酸クロリド、 混合酸無水物ある いは活性エステルを反応させることによって合成することができる。
上記の化合物 （ I I) とカルボン酸との反応におけるアミド形成試薬としては、 例えば、 1—エトキシー 1， 2ージヒドロキノリン、 ジシクロへキシルカルボジ イミド、 1ーシクロへキシルー 3— (2—モルホリノエチル) カルポジイミド、 メソ— P—トルエンスルホネート、 N, N' —カルボニルジイミダゾール、 ジフ ェニルりん酸ジェチル、 ジフエニルりん酸アジド、 シァノりん酸ジェチル 1—ェ チルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩などが用いら れる。 アミド形成試薬は、 化合物 （I I ) に対して 1当量ないしは 3当量用いら れる。 このとき、 例えば塩基として、 無機塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸水 素ナトリウムなど） 、 有機塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチ ルァミン、 1， 8ージァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7—ゥンデセンなど） 、 ァ ルコラート類 （例えば、 ナトリウムメチラート、 ナトリウムェチラート、 t e r t一ブトキシカリウムなど） 、 有機金属試薬 （例えば、 n—ブチルリチウムな ど） 、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムアミドなどを 1ないし大過剰、 好ましくは 1ないし 5当量用いても良い。 反応温度は 0ないし 2 0 0 °C、 好ましくは 0ない し 1 0 0 °Cである。 使用する溶媒としては、 炭化水素類（例えば、 へキサン、 ベ ンゼン、 トルエンなど）、 八ロゲン化炭化水素類 (例えば、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 ジクロロェタンなど） 、 エーテル類 (例えば、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テルなど） 、 エステル類 （例えば酢酸ェチル、 酢酸メ チルなど） 、 プロトン性極性溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノールなど） 、 非 プロトン性極性溶媒 （例えば、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドなど） が挙げられる。 反応時間は、 通常 1 0ないし 2 4時 間、 好ましくは 1ないし 1 0時間である。
化合物 （I I ) と酸クロリドとの反応は、 化合物 （I I ) に対して酸クロリドが 1当量ないしは 3当量用いられる。 このとき、 例えば塩基として、 無機塩基 （例 えば、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウムなど） 、 有機塩基 （例えば、 トリェチ ルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセンなど) 、 アルコラ一ト類 (例えば、 ナトリウムメチラート、 ナ トリウムェチラート、 t e r t一ブトキシカリウムなど） 、 有機金属試薬 （例え ば、 n—ブチルリチウムなど） 、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムアミドなどを 1 ないし大過剰、 好ましくは 1ないし 5当量用いても良い。 反応温度は、 0ないし 2 0 0 °C、 好ましくは 0ないし 6 0 °Cである。 使用する溶媒としては、 炭化水素 類 (例えば、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンなど）、 ハロゲン化炭化水素類 （例え ば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ンなど） 、 エーテル類 （例えば、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなど) 、 エステル類 (例え ば酢酸ェチル、 酢酸メチルなど） 、 プロトン性極性溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノールなど） 、 非プロトン性極性溶媒 （例えば、 ァセトニトリル、 N， N— ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドなど) 、 あるいはこれらの溶媒と 水との混合液などが挙げられる。 反応時間は、 通常 1 0ないし 2 4時間、 好まし くは 1ないし 1 0時間である。
化合物 （I I ) と混合酸無水物との反応は、 化合物 （I I ) と酸クロリドとの反 応と同様にして行うことができる。
化合物 （I I ) と活性エステルとの反応は、 まずカルボン酸を例えば、 2， 4 , 5—卜リクロロフエノール、 ペンタクロロフエノ一ル、 ペン夕フルオロフエノー ル、 2—二トロフエノール、 4一二トロフエノールなどのフエノール類、 例えば、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 1ーヒドロキシベンズトリアゾール、 N—ヒド 口キシピペリジン、 N—ヒドロキシー 5 _ノルポルネン— 2 , 3—ジカルポジィ ミドなどの N—ヒドロキシ化合物とジシク口へキシルカルポジィミドなどのアミ ド形成試薬を反応して活性エステルを合成した後、 化合物 （ I I ) と反応させる。 反応は、 化合物 （I I ) と酸クロリドとの反応と同様にして行うことができ、 活 性エステルの合成に引き続いて行うことができる。
(A) 法における化合物 ( I I ) のスルホニル化反応は、 化合物 ( I I a ) に対 してスルホニルクロリド （A r—S〇2 _ C l ) を 1当量ないしは 3当量用いら れる。 このとき、 例えば塩基として、 無機塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸水 素ナトリウムなど） 、 有機塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチ ルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセンなど) 、 ァ ルコラート類 （例えば、 ナトリウムメチラ一ト、 ナトリウムェチラ一ト、 t e r t 一ブトキシカリウムなど） 、 有機金属試薬 （例えば、 n—プチルリチウムな ど） 、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムアミドなどを 1ないし大過剰、 好ましくは 1ないし 5当量用いても良い。 反応温度は 0ないし 2 0 0 °C、 好ましくは 0ない し 6 0 °Cである。 使用する溶媒としては、 炭化水素類（例えば、 へキサン、 ベン ゼン、 トルエンなど）、 ハロゲン化炭化水素類 （例えば、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジクロロェタンなど） 、 エーテル類 (例えば、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ ォキサン、 ジェチルェ一テルなど） 、 エステル類 （例えば酢酸ェチル、 酢酸メチ ルなど） 、 プロトン性極性溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノールなど） 、 非プ 口トン性極性溶媒 （例えば、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドなど） 、 あるいはこれらの溶媒と水との混合液などが挙げ られる。 反応時間は、 通常 1 0ないし 2 4時間、 好ましくは 1ないし 1 0時間で ある。
(A— 1 ) 法および （A— 2 ) 法は、 （A) 法と同様にして行うことができる。
(A - 2 ) 法における化合物 （I I 一 i i ) のイソシァネートとの反応、 イソチ オシァネートとの反応、 ァシル化反応及びスルホニル化反応は、 化合物 （I I ) のイソシァネートとの反応、 イソチォシァネートとの反応、 ァシル化反応及びス ルホニル化反応と同様にして行うことができる。 続く、 P 1の脱保護反応は、 そ れ自体公知の方法によって行うことができる。
( B ) 法
Figure imgf000031_0001
〔式中、 Eはハロゲン（例えば塩素、 臭素、 よう素など）、 メタンスルホ二ルォキ シ、 P—トルエンスルホニルォキシなどの脱離基を示し、 その他の記号は前記と 同意義を示す。 〕 '
( B ) 法における化合物 （V) の還元アルキル化反応は、 化合物 （V) に対して ケトンあるいはアルデヒドを 1当量ないし大過剰、 好ましくは 1当量ないし 5当 量用いてシッフ塩基を形成させ、 これを例えば、 シァノ水素化ほう素ナトリウム、 トリァセトキシほう素ナトリウム、 水素化ほう素ナトリウム、 水素化アルミニゥ ムリチウムなどの金属水素化物を 1当量ないし大過剰、 好ましくは 1当量ないし 3当量用いて用いて還元して行うことができる。 このとき、 例えば反応促進剤と して、 酢酸、 塩酸などの酸を 1ないし大過剰、 好ましくは 1ないし 3当量用いて も良い。 反応温度は、 0ないし 2 0 0 °C、 好ましくは 0ないし 6 0 °Cである。 使 用する溶媒としては、 プロトン性極性溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノールな ど） 、 炭化水素類（例えば、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンなど）、 ハロゲン化炭 化水素類 （例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなど） 、 エー テル類 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなど） 、 エステル類 （例えば酢酸ェチル、 酢酸メチルなど） 、 非プロトン性極性溶媒 （例 えば、 ァセトニトリル、 N , N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド など） などが挙げられる。 反応時間は、 通常 1 0ないし 2 4時間、 好ましくは 1 ないし 1 0時間である。
( B ) 法における化合物 （V) と式 R 1— X 1— C H 2— Eで表される化合物また はその塩との反応は、 化合物 （V) に対して、 R 1— X i— C H s— Eを 1当量な いし大過剰、 好ましくは 1当量ないし 3当量用いる。 このとき、 例えば塩基とし て、 無機塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウムなど） 、 有機塩基
(例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミン、 1， 8—ジァザビシ クロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7—ゥンデセンなど） 、 アルコラ一ト類 （例えば、 ナトリ ゥムメチラ一卜、 ナトリウムェチラ一卜、 t e r t —ブ卜キシカリウムなど） 、 有機金属試薬 （例えば、 n—ブチルリチウムなど） 、 水酸化ナトリウム、 ナトリ ゥムアミドなどを 1ないし大過剰、 好ましくは 1ないし 5当量用いても良い。 反 応温度は、 0ないし 2 0 0 、 好ましくは 0ないし 1 0 0 °Cである。 使用する溶 媒としては、 プロトン性極性溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノールなど） 、 炭 ' 化水素類 (例えば、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンなど）、 ハロゲン化炭化水素類
(例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなど） 、 エーテル類
(例えば、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなど) 、 エステ ル類 （例えば酢酸ェチル、 酢酸メチルなど） 、 非プロトン性極性溶媒 （例えば、 ァセトニトリル、 N , N—ジメチルホルムアミド、 あるいはこれらの溶媒と水との混合液などが挙げられる。 反応時間は、 通常 10 ないし 24時間、 好ましくは 1ないし 10時間である。
(C) 法
(V)
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
〔式中、 Yは一 O— CO— NR3—、 —CO— NR3—または一 S02— NR3— を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
(C) 法における化合物 (V) のァシル化反応あるいはスルホニル化反応は、 (A) 法における化合物 ( I I ) のァシル化反応あるいはスルホニル化反応と同 様にして行うことができる。 (C) 法における化合物 (V) のォキシカルボニル 化反応は、例えば化合物 （V) に対して炭酸無水物あるいはハロゲン化炭酸エス テルを 1当量ないし大過剰、 好ましくは 1当量ないし 3当量用いる。 このとき、 例えば塩基として、 無機塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウムな ど） 、 有機塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセンなど) 、 アルコラ一卜類 (例えば、 ナトリウムメチラー卜、 ナトリウムェチラート、 t e r t—ブトキシ カリウムなど） 、 有機金属試薬 （例えば、 n—ブチルリチウムなど） 、 水酸化ナ トリウム、 ナトリウムアミドなどを 1ないし大過剰、 好ましくは 1ないし 5当量 用いても良い。 反応温度は、 0ないし 200°C、 好ましくは 0ないし 100°Cで ある。 使用する溶媒としては、 炭化水素類（例えば、 へキサン、 ベンゼン、 トル ェンなど）、 八ロゲン化炭化水素類 （例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジ クロロェタンなど） 、 エーテル類 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなど） 、 エステル類 （例えば酢酸ェチル、 酢酸メチルなど） 、 非プロトン性極性溶媒 （例えば、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど） 、 あるいはこれらの溶媒と水との混合液などが 挙げられる。 反応時間は、 通常 10ないし 24時間、 好ましくは 1ないし 10時 間である。
(D) 法
Figure imgf000034_0001
〔式中、 Yは— NR3— C〇一または— NR3， 一 NR3— CO—を示し、 その他 の記号は前記と同意義を示す。 〕
(D) 法における化合物 （I V) と式 R1— X1— NH— R3または R1— X1— NR3' —NH— R3で表される化合物またはその塩との縮合反応は、 化合物 ( I I) とカルボン酸とのアミド形成試薬を用いた反応、 化合物 （I I) と酸ク ロリドあるいは混合酸無水物との反応と同様の条件下で行うことができる。
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
[X5は結合手または置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 その他の 記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （I I) は、 （V I) で表される化合物を （Β) 法における化合物 （V) の還元アルキル化反応と同様の方法によって合成できる。
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0004
[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （ I I一 i i ) は、 （V I— i i ) で表される化合物を （B) 法における 化合物 （V) の還元アルキル化反応と同様の方法によって合成できる。 W 02
Figure imgf000036_0001
[式中、 E2はハロゲン（例えば塩素、 臭素、 よう素など）を示し、 その他の記号 は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （V I) は、 化合物 （V I I) をそれ自体公知の鈴木カップリング反応を 用いて合成することができる。
Figure imgf000036_0002
化合物 （V I— i i) は、 化合物 （V I I— i i) をそれ自体公知の鈴木カップ リング反応を用いて合成することができる。
化合物 （V I I) の内、 Yがー NR3— CH2—である化合物 （V I I— i ) は， 例えば次の方法、 （E) 、 (F) 、 (G) 法によって合成することができる, E) 法
Figure imgf000037_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
(E) 法における （V I I I) と式 R1— X1 NH— R3で表される化合物ま たはその塩との反応は、 （B) 法における化合物 （V) と式 R1— Xi_Eで表 される化合物またはその塩との反応と同様の方法によって行うことができる。
(F) 法
Figure imgf000037_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
(F) 法における （ I X) と式 R1— Xi— Eで表される化合物またはその塩と の反応は、 （B) 法における化合物 （V) と式 R1— X1— Eで表される化合物 またはその塩との反応と同様の方法によって行うことができる。
(G) 法
Figure imgf000038_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
(G) 法における化合物 （I X) の還元アルキル化反応は、 （B) 法における化 合物 （V) の還元アルキル化反応と同様の方法によって行うことができる。 化合物 (V I I - i i ) の内、 Y2が— NP 1— CH2—である化合物 (V I I - i i ' ) は、 例えば次の方法、 （H) 、 （I) 、 ( J) 法によって合成すること ができる。
(H) 法
R
）
Figure imgf000038_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] R (H) 法における化合物 （V I I I) の式 R1— X1— NH2で表される化合物 またはその塩との反応は、 （B) 法における化合物 （V) と式 R1— Xi— Eで 表される化合物またはその塩との反応と同様の方法によって行うことができる。 続く、 ァミノ基の保護は、 それ自体公知の方法によって行うことができる。
(I) 法
Figure imgf000039_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
(I) 法における化合物 （X) の式 R1— X1— Εで表される化合物またはその 塩との反応は、 （Β) 法における化合物 （V) と式 R1— X1— Εで表される化 合物またはその塩との反応と同様の方法によって行うことができる。 続く、 アミ ノ基の保護は、 それ自体公知の方法によって行うことができる。
(J) 法
Figure imgf000039_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
( J) 法における化合物 （X) の還元アルキル化反応は、 （B) 法における化合 物 （V) の還元アルキル化反応と同様の方法によって行うことができる。 続く、 ァミノ基の保護は、 それ自体公知の方法によって行うことができる。
反応
Figure imgf000040_0001
[式中、 p 2はァミノ基の保護基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ]
(B) 法における化合物 （V) は、 化合物 （X I) から （A) 法の化合物 （I) の合成と同様の方法によって合成することができる。
Figure imgf000040_0002
P一 N——X X— N— H
ι3
R [式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （X I) は、 化合物 （X I I) を （B) 法における化合物 （V) の還元ァ ルキル化反応と同様の方法によって還元アルキル化反応することによって合成す ることができる。
Figure imgf000041_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （X I I) は、 化合物 (X I I I ) をそれ自体公知の鈴木カツプリング反 応を用いて合成することができる。
Figure imgf000041_0002
(XIII) [式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （X I V) のァミノ基の保護は、 それ自体公知の方法によって行うことが できる。
ル化反応
Figure imgf000042_0001
[式中、 R4は低級 （C^e) アルキル基を示し、 その他の記号は前記と同意義 を示す。 ]
化合物 ( I V) は、 化合物 (XV) から、 （A) 法の化合物 (I) の合成と同様 の方法によって合成することができる。 続く、 エステルの加水分解は、 エステル 体を酸または塩基で処理することによって行うことができる。 すなわち、 エステ ル体を酸 （例えば、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 臭化水素酸、 よう素酸など） または塩基 (例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウ ムなど） の水または低級アルコール （例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノールなど） 溶液中、 0ないし 100°C、 好ましくは 10°Cないし 50°Cで、 0. 5ないし 50時間、 好ましくは 1ないし 5時間反応させることによって行うこと ができる。 酸または塩基の強さとしては、 1ないし 10規定がよく、 好ましくは 2ないし 5規定である。
Figure imgf000043_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （XV) は、 化合物 （XV I) を （B) 法における化合物 （V) の還元ァ ルキル化反応と同様の方法によって合成することができる。
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （XV I) は、 化合物 （XV I I) をそれ自体公知の鈴木カップリング 反応を用いて合成することができる。
Figure imgf000044_0001
酸化
Figure imgf000044_0002
[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （V I) は、 式 （1) で表される化合物またはその塩 〔化合物 （1) 〕 を酸化することによって合成できる。
化合物 （1) のアルデヒド体への酸化反応は、 例えばアルコール体 1当量に対 して酸化剤を 1ないし 20当量使用する。 かかる酸化剤としては、 活性二酸化マ ンガン、 クロ口クロム酸ピリジニゥム （PCC) 、 2クロム酸ピリジニゥム （P DC) 、 ジメチルスルホキシドー酸無水物（無水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸な ど）、 ジメチルスルホキシドー塩化チォニル、 ジメチルスルホキシド—塩化スル フリル、 ジメチルスルホキシドー塩化ォキサリル、 ジメチルスルホキシド—塩素、 および酸（リン酸、 トリフルォロ酢酸、 ジクロロ酢酸など）存在下のジメチルスル ホキシドージシクロへキシルカルポジイミド (DCC) などが挙げられる。 この 際用いられる溶媒は、 酸化剤の種類によって適宜選択することができ、 例えばェ 一テル類（例、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等）、 ハロゲ ン化炭化水素（例、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等）、 ケトン類（例、 アセトン、 メチルェチルケトン等）、 非プロトン性極性溶媒 (例、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、 ジメチルスルホキシド等）などが挙げられる。 反応時間は 0. 5ないし 4 8時間、 好ましくは 1ないし 24時間である。 反応温度は酸化剤の種類によって 適宜選択し、 一 80°Cから + 1 00°C、 好ましくは— 7 から + 30 で行う とができる,
R— X— Y— ( j
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （1 ) は、 式 （2 ) で表される化合物またはその塩を還元することによ つて合成することができる。
化合物（ 2 )の還元反応では、 化合物（ 2 )に対して還元剤を 1当量ないし大過剰、 好ましくは 2 _ 1 0当量使用する。 還元剤としては、 水素化アルミニウムリチウ ム、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素ィ匕 ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物ゃジポランなどが挙げられる。 この際 用いる溶媒は、 還元剤の種類により適宜選択することができ、 例えばアルコール 類 (例、 メタノールやエタノール等）、 エーテル類 (例、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン、 ジェチルエーテル等）、 ハロゲン化炭化水素（例、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム等）、 非プロトン性極性溶媒（例、 N , N—ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド等）などが挙げられる。 反応時間は 0 . 5ないし 7 2時間、 好 ましくは 1ないし 2 4時間である。 反応は一 8 0から + 1 0 0 °C好ましくは— 8 0から + 3 O :で行うことができる。
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
[式中、 Yは一 NR3— CO—を示し、 その他の各記号は前記と同意義を示 す。 ]
化合物 （3) と式 R1— X1— NH— R3で表される化合物またはその塩との反 応は、 D法における化合物 （I V) と式 R1— X1— NH— R3で表される化合物 またはその塩との反応と同様の方法によって合成することができる。
Figure imgf000046_0003
1 1 3
R— X— N— R
H
Figure imgf000046_0004
[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （4) と式 R1— X1— NH— R3で表される化合物またはその塩との反 応は、 D法における化合物 （I V) と式 R1— X1— NH— R3で表される化合物 またはその塩との反応と同様の方法によって合成することができる。
Figure imgf000047_0001
鈴木カップリング
Figure imgf000047_0002
[式中,の各記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （3) は、 それ自体公知の鈴木カップリングを用いて、 化合物 （5) と ボロン酸を反応させることによって合成することができる。
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000047_0004
[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ] 化合物 （4) は、 化合物 （6) を 1当量の塩基を用いて加水分解することによ つて合成することができる。 すなわち、 化合物 （4) を 0. 5ないし 1. 5当量、 好ましくは 1当量の塩基 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 バリウム、 水酸化リチウムなど） 水または低級アルコール （例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノ一ルなど） 溶液中、 0ないし 100で、 好ましくは 10°C ないし 50でで 1ないし 48時間、 好ましくは 1ないし 12時間反応させること によって合成することができる。
Figure imgf000048_0001
[式中の各記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 (XV) は、 化合物 (7) をハロゲン化した後、 ァミンと反応させるこ とによっても合成することができる。
すなわち、 化合物 （7) のハロゲン化反応は、 化合物 （7) に対して 1ないし 大過剰、 好ましくは、 1ないし 10当量のハロゲン化剤、 例えば N—ハロゲノィ ミド （例えば、 N—プロモスクシンイミド、 N—クロロスクシンイミドなど） 、 N—ハロゲノラクタム （例えば、 N—ブロモカプロラクタムなど） 、 N—ハロゲ ノフタルイミド (例えば、 N—ブロモフタルイミド) 、 1， 3—ジフロモー 5， 5—ジメチルヒダントインなどが用いられる。 この際用いられる溶媒は、 ハロゲ ン化炭化水素 (例、 四塩化炭素、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等）、 芳香族炭化水 素類 （例えば、 ベンゼンなど） 、 エステル類 （例えば、 酢酸ェチル、 酢酸メチル など） などが挙げられる。 反応の際には、 触媒として例えば、 2 , 2—ァゾビス (イソプチロニトリル） 、 過安息香酸などを添加するか、 光照射を行うことによ つて反応を促進させることができる。 反応時間は 0 . 5ないし 4 8時間、 好まし くは 1ないし 1 2時間である。 反応温度は一 2 0 °Cから + 2 0 0 °C、 好ましくは 0 °Cから + 1 0 0 °Cで行うことができる。
以上の方法によって得られる化合物 （I ) は、 たとえば再結晶、 蒸留， クロマ トグラフィ一などの通常の分離手段により単離、 精製することができる。 かくし て得られる化合物 （ I ) が遊離体で得られた場合には、 自体公知の方法あるいは それに準じる方法 （例えば、 中和など） によって塩に変換することができ、 逆に 塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、 遊離体 または他の塩に変換することができる。
さらに、 化合物 （ I ) が光学活性体である場合は、 通常の光学分割手段により、 d体、 1体に分離することができる。
本発明の化合物 （ I ) は、 優れた L D L受容体増加作用及び脂質低下作用を有 し、 かつ低毒性である。 よって、 これらの化合物及びその塩は、 哺乳動物 （例え ば、 マウス、 ラット、 八ムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒッジ、 サル、 ヒト等） において、 例えば動脈硬化性疾患予防治療薬、 高脂血症予防治療 薬、 糖尿病、 高血圧症および腎疾患合併症予防治療薬等として安全に用いること ができる。
化合物 （I ) は、 原末のままでもよいが、 通常製剤用担体、 例えば賦形剤 （例 えば、 炭酸カルシウム、 カオリン、 炭酸水素ナトリウム、 乳糖、 澱粉類、 結晶セ ルロース、 タルク、 グラニュー糖、 多孔性物質等） 、 結合剤 （例え 、 デキスト リン、 ゴム類、 アルコール化澱粉、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 プルラン等） 、 崩壊剤 （例えば、 カルボ キシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロ一スナトリウム、 クロスポピ ドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口一ス、 部分アルファ一化澱粉等） 、 .滑 沢剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 澱粉、 安息香酸ナトリウム等） 、 着色剤 （例えば、 タール色素、 カラメル、 三二 酸化鉄、 酸化チタン、 リボフラビン類等） 、 矯味剤 （例えば、 甘味類、 香料等） 、 安定剤 （例えば、 亜硫酸ナトリウム等） 及び保存剤 （例えば、 パラベン類、 ソル ビン酸等） 等の中から適宜、 適量用いて、 常法に従って調製された形で投与され る。 前記製剤を含む本発明の予防治療剤は、 化合物 （ I ) を疾病を治療及び予防 するのに有効な量を適宜含有する。 化合物 （I ) の本発明製剤中の含有量は、 通 常製剤全体の 0 . 1ないし 1 0 0重量％である。 また本発明で用いられる製剤は、 活性成分として化合物 （I ) 以外の他の医薬成分を含有していてもよく、 これら の成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、 適宜適当な配合割合で., 使用が可能である。 剤形の具体例としては、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコ一 ティング錠を含む） 、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 吸入剤、 軟膏剤等が用いられる。 これらの製剤は常法 (例えば日本薬局方記載の方法等） に従って調製される。
具体的には、 錠剤の製造法は、 化合物 （I ) をそのまま、 賦形剤、 結合剤、 崩 壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、 適当な方 法で顆粒とした後、.滑沢剤等を加え、 圧縮成型するか又は、 化合物 （I ) をその まま、 又は賦形剤、 結合剤、 崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均 等に混和したものを、 直接圧縮成型して製するか、 又はあらかじめ製した顆粒に そのまま、 もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、 圧縮成型しても製 造することもできる。 また、 本剤は、 必要に応じて着色剤、 矯味剤等を加えるこ とができる。 さらに、 本剤は、 適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる 注射剤の製造法は、 化合物 （I ) の一定量を、 水性溶剤の場合は注射用水、 生理 食塩水、 リンゲル液等、 非水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、 懸濁もしくは 乳化して一定量とするか、 又は化合物 （I ) の一定量をとり注射用の容器に密封 して製することができる。
経口用製剤担体としては、 例えばデンプン、 マンニトール、 結晶セルロース、 カルポキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常用されている物 質が用いられる。 注射用担体としては、 例えば蒸留水、 生理食塩水、 グルコース 溶液、 輸液剤等が用いられる。 その他、 製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加 剤することもできる。 また、 本発明の製剤は、 徐放性製剤として用いることもできる。 本発明の徐放 性製剤は、 例えば水中乾燥法 （o /w法、 w/ o /w法等） 、 相分離法、 噴霧乾 燥法あるいはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル （例えば マイクロスフェア .マイクロカプセル、 マイクロパーティクル等） をそのまま、 あるいはこのマイクロカプセル又は球状、 針状、 ペレット状、 フィルム状、 クリ ーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、 投与することがで きる。 該剤型としては、 例えば非経口剤 （例えば、 筋肉内、 皮下、 臓器等への注 射又は埋め込み剤；鼻腔、 直腸、 子宮等への経粘膜剤等） 、 経口剤 （例えば、 硬 カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 懸濁剤等） 等が挙げられる。
本発明の徐放性製剤が注射剤である場合は、 マイクロカプセルを分散剤 （例え ば、 Tw e e n 8 0， H C〇一 6 0等の界面活性剤；カルボキシメチルセル口 ース、 アルギン酸ナトリウム、 ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロ夕 ミン、 ポリエチレングリコール等） 、 保存剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピ ルパラベン等） 、 等張化剤 （例えば、 塩化ナトリウム、 マンニトール、 ソルビト ール、 ブドウ糖等） 、 局所麻酔剤 （例えば、 塩酸キシロカイン、 クロロブタノ一 ル等） 等とともに水性懸濁剤とするか、 植物油 （例えば、 ゴマ油、 コーン油等） あるいはこれにリン脂質 （例えば、 レシチン等) を混合したもの、 又は中鎖脂肪 酸トリグリセリド （例えば、 ミグリオール 8 1 2等） とともに分散して油性懸濁 剤として徐放性注射剤とする。
本発明の徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、 その平均粒子径は、 約 0 .
1ないし約 3 0 0 mであり、 好ましくは、 約 1ないし約 1 5 0 m、 さらに好 ましくは約 2ないし約 1 0 0 mである。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、 製造全工程を無菌にする方法、 ガン マ線で滅菌する方法、 防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、 特に限定されな い。
本発明の製剤は、 低毒性で、 医薬品として有用であり、 優れた L D L受容体増 加作用、 脂質低下作用を有する。 それゆえ、 本発明の製剤は、 これらの薬理作用 に基づく疾患の予防治療薬として有用である。 すなわち、 動脈硬化性疾患、 高脂 血症、 高脂血症あるいは動脈硬化症を伴う合併症 （例、 高脂血症あるいは動脈硬 化症を伴う糖尿病合併症、 高脂血症あるいは動脈硬化症を伴う高血圧合併症な ど） 、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網 膜症、 肥満症、 腎疾患、 慢性腎不全、 ネフローゼ症候群、 腎不全および腎透析合 併症、 心筋梗塞、 狭心症、 心不全、 不整脈、 心弁膜症、 心筋梗塞後遺症、 脳卒中、 脳梗塞、 一過性脳虚血、 アルツハイマー病、 骨粗しょう症、 末梢血管疾患、 血栓 症、 塍障害等の治療又は予防に用いることができる。 なかでも、 高脂血症；動脈 硬化症；高脂血症あるいは動脈硬化症を伴う合併症 （例、 髙脂血症あるいは動脈 硬化症を伴う糖尿病合併症、 高脂血症あるいは動脈硬化症を伴う高血圧合併症な ど） ；などに用いるのが好ましい。
化合物 （I ) 及びその塩はコレステロール及びトリグリセリド低下作用を有し ている。 それらの生物学的性質を考えると、 高脂血^ ¾、 特に高トリグリセリド血 症、 高リポタンパク血症及び高コレステロール血症並びにそれから生じるァテロ ーム性動脈硬化血管病変及びそれらの続発症、 例えば、 冠動脈疾患、 心筋梗塞、 虚血性脳疾患、 脳虚血、 動脈瘤、 脳動脈硬化、 末梢動脈硬化症、 間欠性跛行、 壊 疽等の治療及び予防に特に適している。
これらの疾患の治療において、 化合物 （I ) は単独で予防及び Z又は治療のた めに使用されてもよく、 またその他の脂質低下薬又はコレステロール低下薬と共 に使用されてもよく、 この場合、 これらの化合物は経口製剤として投与されるこ とが好ましく、 また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。 この場合組み合わせが可能な成分としては、 例えば、 （1 ) フイブラート類 （例 えば、 クロフイブラート、 ベザフイブラート、 ジェムフイブ口ジル、 フエノフィ ブラート等） 、 ニコチン酸、 その誘導体及び類縁体 （例えば、 ァシピモックス、 プロブコール等） 、 （2 ) 胆汁酸結合樹脂 （例えば、 コレスチラミン、 コレスチ ポール等） 、 コレステロール吸収を抑制する化合物 （例えば、 シトステロール、 ネオマイシン等) 、 ( 3 ) コレステロール生合成を阻害する化合物、 例えば、 H M G _ C oA還元酵素阻害薬 （口バス夕チン、 シンバス夕チン、 プラバス夕チン、 セリパスタチン、 アト口バス夕チン、 フルバス夕チン等) 、 スクアレン合成酵素 阻害薬、 スクアレンエポキシダーゼ阻害薬 （例えば、 N B— 5 9 8及びその類縁 化合物等) 、 ォキシドスクアレンーラノステロールサイクラ一ゼ阻害薬 (例えば、 デカリン誘導体、 ァザデカリン誘導体、 インダン誘導体等） 、 （4)コレステロ一 ル転送にかかわる薬剤、 例えば、 コレステリルエステル転送蛋白（CETP)阻 害薬、 CETPワクチン、 ACAT阻害薬、 （5)抗酸化薬、 例えばプロブコール、 ビタミン Eなど、 （6)エイコサペン夕ェン酸等が挙げられる。
更に別の可能な組み合わせ成分は、 MTP (ミクロソ一ムトリグリセリド転送 タンパク）阻害薬（例えば、 imp 1 i t a p i d e等）等が挙げられる。
加えて、 化合物 （I) は、 高カイロミクロン血症と関連する疾患、 例えば、 急 性塍炎の予防治療に適している。 塍炎発症の機序については、 カイロミクロンに よつて塍毛細血管に微小塞栓がおこる、 あるいは高カイロミクロン血症のため塍 リパーゼによってトリグリセリドが分解されて生成する遊離脂'肪酸が増加し局所 を強く刺激するためにおこるともいわれている。 したがって、 本発明の化合物
( I) はトリグリセリド低下作用を有するので、 単独で、 又は既知の治療法と組 み合わせて塍炎の予防治療に使用し得る。 本疾患の予防治療のために、 化合物
( I) は経口投与又は局所投与でき、 またそれらは単独であるいは既知の活性化 合物、 例えば、 ァプロチニン、 メタンスルホン酸ガべキサート、 メタンスルホン 酸ナファモスタート、 シチコリンゃゥリナス夕チン等と組み合わせて使用し得る t 化合物 （ I) の更に注目に値する適用例として、 続発性髙脂血症が挙げられる < これには、 高血圧症、 糖尿病、 インスリン抵抗性 （シンドローム X) 、 甲状腺機 能低下症、 ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全等が含まれ、 これらの疾患によ つて高脂血症が発症するが多くの場合、 髙脂血症がこれらの疾患を増悪させ、 い わゆる悪循環を形成しているといわれている。 脂質低下作用から考えて、 化合物 (I) はこれらの疾患の治療及び進展予防にも適しており、 その際化合物 （ I) は単独で、 又は既知の活性化合物と組み合わせて、 好ましくは経口投与で使用し 得る。 高血圧症治療薬との併用では、 例えば、 （1) 利尿薬 （例えば、 フロセミ ド、 スピロノラクトン等） 、 （2) 交感神経抑制薬 （例えば、 ァテノロール等） 、
(3) アンジォテンシン II拮抗薬 （例えば、 口サルタン、 カンデサルタン等) 、
(4) アンジォテンシン I変換酵素阻害薬 （例えば、 マレイン酸ェナラプリル、 塩酸デラプリル等） 、 （5) カルシウム拮抗薬 （例えば、 二フエジピン、 塩酸マ ニジピン等） 等が挙げられる。 また、 糖尿病治療薬との併用では、 例えば、 ( 1 ) インスリン製剤 (例えば、 ヒトインスリン等) 、 ( 2 ) スルホニルゥレア 剤 （例えば、 ダリベンクラミド、 ダリクラジド等） 、 （3 ) ひ一ダルコシダーゼ 阻害剤 （例えば、 ポグリポース、 ァカルポース等） 、 （4 ) インスリン感受性増 強剤 （例えば、 ピオグリタゾン、 トログリタゾン、 口ジグリ夕ゾン等） 、 （5 ) アルドース還元酵素阻害剤 （例えば、 ェパルレスタツト、 トルレス夕ット等） 、 ダリケーシヨン阻害剤 （例えば、 アミノグァ二ジン等） 等が挙げられる。 甲状腺 機能低下症の治療薬との併用では、 乾燥サイロイド、 レポチロキシンナトリウム、 リオチロニンナトリウム等と、 また腎疾患治療薬との併用では、 プレドニゾロン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムフロセミド、 ブメタニド、 ァゾセミド 等と組み合わせて、 好ましくは経口投与で使用し得る。
本発明の化合物 （I ) の更に可能な用途としては、 血栓形成の抑制が挙げられ る。 血中トリグリセリド値と血液凝固に関与する第 VI I 因子とは正相関し、 ω 一 3系脂肪酸の摂取によりトリダリセリドが低下すると共に、 凝固は抑制される ことから、 高トリグリセリド血症が血栓形成を促進するとも考えられている。 ま た、 正脂血症者よりも高脂血症患者の V L D Lが血管内皮細胞からのプラスミノ —ゲンァクチべ一夕インヒビタ一分泌を強く増加させたことから、 トリグリセリ ドが線溶能を低下させるとも考えられる。 それゆえ、 トリグリセリド低下作用か ら考えて、 化合物 （I ) は血栓形成の予防及び治療に適している。 その際それら は単独で、 又は既知の治療薬、 例えばジピリダモール、 塩酸ジラゼプ、 血栓溶解 剤 （例えば、 へパリンナトリウム、 ゥロキナーゼ等） 、 抗血小板薬 （例えば、 ァ スピリン、 スルフィンビラゾン、 塩酸チクロピジン、 シロス夕ゾール等） と組み 合わせて、 好ましくは経口投与で使用し得る。
. 式 （I ) の化合物のさらに注目すべき適応症は、 血中コレステロールの上昇に 伴う骨粗鬆症である。 式 （I ) の化合物の優れた脂質低下作用により、 血中コレ ステロールの上昇に伴う骨粗鬆症の治療 ·予防に用いることができ、 その際式
( I ) の化合物は単独あるいは以下に例示する薬剤と組合わせて投与することが できる。 この場合の可能な組合わせとしては、 例えば性ホルモンおよび関連薬剤
〔例、 エストロゲン製剤、 イブリフラボン (オステン) 、 ラロキシフェン、 ォサ テロン、 チポロン等〕 、 カルシ卜ニン類、 ビタミン D製剤 〔例、 アルファカルシ ドール、 カルシトリオール等〕 、 ビスホスホン酸類 （例、 ェチドロネート、 クロ ドロネート等） などの骨吸収抑制剤、 フッ素化合物、 P T Hなどの骨形成促進剤 などが挙げられる。
式 （ I ) の化合物の更に注目に値する適用例として、 アルツハイマー病の予防、 治療が挙げられる。 血中コレ'テロールの上昇は、 アルツハイマー病の危険因子で あることが知られている。 式 （I ) で表わされる化合物またはその塩、 またはそ のプロドラックは、 その優れた脂質低下作用により、 アルツハイマー病の予防、 治療に用いることができ、 その際、 式 （ I ) で表わされる化合物またはその塩は、 単独あるいは以下に例示する薬剤と組み合わせて投与することができる。 この場 合の可能な組み合わせは、 例えば、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、 ァリセブト、 ェクセロンなど）、 アミロイド j8産生 ·分泌阻害薬（例えば、 JT - 52 や LY- 374973などのァあるいは i3セクレターゼ阻害剤、 あるいは SIB - 1848など）、 アミロイド 凝集阻害薬（例えば、 ΡΤΙ-00703や BETABL0C (AN-1792)など）、 アミ口 ィド )3ワクチンなどが挙げられる。
式 （ I ) の化合物を上記各疾患に適用する際に、 各種抗体、 各種ワクチン製剤 などと併用することも可能であり、 また、 各種遺伝子治療法などと組み合わせて、 併用療法として適用することも可能である。 抗体およびワクチン製剤としては、 例えば、 アンジォテンシン I Iに対するワクチン製剤、 CETPに対するワクチン製剤、 CETP抗体、 TNF a抗体や他のサイト力インに対する抗体、 アミロイド )3ワクチン 製剤などの他、 サイト力イン、 レニン ·アンジォテンシン系酵素およびその産物 に対する抗体あるいはワクチン製剤、 血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対す る抗体あるいはワクチン製剤、 糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対す る抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。 また、 遺伝子治療法としては、 例えば、 サイト力イン、 レニン 'アンジォテンシン系酵素およびその産物に関連 する遺伝子を用いた治療法、 血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝 子を用いた治療法、 糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子 を用いた治療法などが挙げられる。
本発明の製剤の投与量は、 投与経路、 症状、 患者の年令あるいは体重等によつ ても異なるが、 例えば、 高脂血症治療剤あるいは動脈硬化性疾患治療剤として、 成人患者に経口的に投与する場合、 化合物 （I) として 1日当たり 0.2〜20 Omg、 好ましくは 0. 2〜 5 Omg、 さらに好ましくは 1. 5〜30mgを 1 曰 1回ないし数回に分けて投与するのが望ましい。 投与経路は経口、 非経口のい ずれでもよい。
また、 本発明の徐放性製剤の投与量は、 投与経路、 症状、 患者の年令あるいは 体重等の他に、 放出の持続時間等によっても種々異なるが、 活性成分である化合 物 （I) の有効濃度が体内で保持される量であれば特に制限されず、 その投与回 数は、 1日ないし 3日あるいは 1週間ないし 3ヶ月に 1回等状況によって適宜選 ぶことができる。 発明の実施の形態
以下に、 本発明の化合物 （I) の薬理効果を示す実験結果について記載する。 試験例 1 : HepG2細胞における LDL受容体遺伝子の転写促進作用 （レポーターアツ セィ）
[試験方法] ·
ATCC (アメリカン タイプ カルチャーコレクション）から購入した HepG2細胞を RPMI1640 iedium(10¾ FCS含有、 フエノールレッド不含）中で 1.6X
104じ6113^^11(80 1 611)の濃度に希釈した後、 96穴ルミネッセンスプレート (Corning Cos tar)に播種した。 24時間培養後、 GL3 basic/LDLRP 0.3 g/welK 脂質（Superfect transfection reagent (Q I AGEN)) 1 1/welK RPMI1640 medium (FCS, フエノールレッド、 抗生物質不含） 20 1/wel 1の混合液を添加し、 37°C炭酸ガスィンキュベータ一内で反応させ、 レポ一ター遺伝子を一過性に導入 した。 2時間後培養上清を除去し、 10 FCSを含む RPMI1640 medium (フエノールレ ッド不含） 100ml/wellに交換し、 同時に被検化合物を添加した。 更に 22時間培養 後、 PicaGene LT7.5(東洋インキ） 100 1/wel 1を添加し、 ルシフェラーゼ活性を 測定した。
非特異的な転写促進物質を除くために、 pGL3 basic/LDLRPの代わりに、 SV40 promoter制御下に、 ルシフェラ一ゼ遺伝子発現するレポーター（pGL3-control (Promega))を用い、 同様にレポ一ターアツセィを行った。 結果を 〔表 1〕 および 〔表 2〕 に示す。
【表 1】
実施例番号 濃度 （ M) LDL promoter活 fe (% of control)
9 0. 37 274
13 0. 37 390
27 0. 37 170
28 0. 37 218
29 0. 37 276
54 1. 1 462
70 0. 37 184
101 1. 1 305
103 1. 1 252
121 1. 1 238
124 1. 1 366
130 0. 37 202
132 0. 37 320
133 0. 37 26
139 0. 37 288
142 0. 37 227
147 0. 37 289
1 50 0. 37 374
151 0. 37 5 G 3
158 0. 37 247
16 1 0. 37 202 【表 2】
Figure imgf000058_0001
試験例 2: HepG2細胞における LDL結合増加作用 [試験方法]
J. L.Goldsteinらの方法により、 ATCCから購入した HepG2細胞を MEM [Eagle's minimum essential Medium] (10%FBS)に分散後、 コラーゲンコートした 6穴のプレ ート（住友べ一クライト）に播種し、 4日間 37 の炭酸ガスインキュベーター内で 培養した。 細胞を洗浄後、 MEM(10%FBS)下で標準化合物として、 25-ヒドロキシコ レテロール（2.3 M)を使用し、 被検化合物を各々 5 M添加後、 20時間炭酸ガスィ ンキュベー夕一内でインキュベーションした。 PBSで洗浄後、 1251-ヒト LDL(4 x g/ml)を含む MEM(25mM HEPBS, 1%BSA-FAF)を添加した。 更に非特異的結合能（NSB) には、 LDL300; g/mlを添加し、 4°Cで 2時間結合させた。 デキストラン硫酸で解離 させて 1251を測定し、 総結合能とした。 蛋白量は 0.5N NaOHで細胞を溶解させて、 Lowry法に従い測定した。 特異的結合能（LDL- Binding値）は、 総結合能から非特異 的結合能を引き、 蛋白量で補正した値を対照群に対する％で表示した。 結果を
〔表 3〕 に示す。
【表 3】
実施例番号 濃度 M) LDL Binding値（％ of control)
9 0. 31 208
27 0. 16 260
28 0. 16 270
29 0. 16 220
54 0. 16 221
132 0. 10 342
133 0. 10 298
162 0. 16 221
197 0. 30 200
199 0. 30 319
208 0. 10 347
210 0. 10 213
213 0. 10 234
232 0. 10 192 〔表 1〕 〜 〔表 3〕 の結果より、 本発明の化合物 （I ) は、 優れた LDL受容体 増加作用を有することがわかる。 したがって、 本発明化合物 （I ) は血中の LDL，VLDLを減少させることから、 例えば動脈硬化、 高脂血症などの循環器疾患に 対して有用である。 実施例
本発明は、 さらに下記の実施例および参考例で詳しく説明されるが、 これらの 例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を逸 脱しない範囲で変化させてもよい。
ΐ一 NMRスペクトルは、 内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジ エミ二 2 0 0 (200MHz)で測定し、 全 δ値を ppmで示した。 混合溶媒において示し た数値は、 特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。 ％は特に断らない限り 重量％を意味する。 また、 シリカゲルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒は、 特に断らない限り容量比を示す。 本明細書中における室温 (常温）とは、 約 2 0 °C から約 3 0 °Cの温度を表す。
なお、 実施例、 参考例中の各記号は次の意味を表す。 S ： シングレット、 d ： ダブレット、 t ： トリプレット、 q ： クアルテツト、 br : 幅広い、 J : カツプリング定数、 dd：ダブルダブレツト、 m：マルチプレツ卜、 Hz：ヘルツ、 CDC 1 3：重クロ口ホルム、 ％ :重量％。
参考例 1
4-（N- 1 e r t -ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル - 4 ' - [ (3-ピリジ
1) N -（4-ブロモベンジル） - N-シク口へキシルァミン
4_ブロモベンジルブロミド（24. Og, 96. Ommo l)とシクロへキシルァミン（29ml， 0. 25mo l)の Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（100ml)溶液を室温で 2時間撹拌した。 反応 液を水（300ml)で希釈し、 酢酸ェチル（200ml X 2)で抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロロホルム：メタノール =20 : 1-10 : 1)で精製して、 N- (4-ブロモ ベンジル） -N-シクロへキシルァミン（24. 5g, 95%)を無色油状物として得た。 lH-醒 R(CDC13) δ： 1.00- 2.00 αθΗ,πΟ, 2.38-2.55 (1Η, m) , 3.77(2H,s),
7.20 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.44 (2H, d, J=8.4Hz) .
2) N- (4-ブロモベンジル） _N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミン N- (4-ブロモベンジル） -N-シクロへキシルァミン（24g， 89.5mmol)と酢酸ェチル (300ml)、 飽和重曹水（200ml)の混合液に二炭酸ジ- ter卜ブチル（23.4g，
0.107mol)を加えて室温で 5時間撹拌した。 酢酸ェチル層を水洗後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (へキサン：ジェチルエーテル =20 :1-5:1)で精製して、 N- (4-ブロモベンジル） - N-tert_ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミン（32.8g， 99¾)を無色油状物 として得た。
'H-NMR(CDC13) d 0.90-1.85 (19H, ι) , 3.90-4.20 (1H, i) , 4.30(2H, s),
7.10(2H, d, J=8.2Hz), 7.41 (2H, d, J=8.2Hz) .
3) 4' -(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシル）アミノメチルビフエ二 ル- 4-カルバルデヒド
N - 4-ブロモベンジル -N- 1 e r t -ブトキシカルポニル シク口へキシルァミン (11.0g, 30mmol)と、 4_ホルミルベンゼンポロン酸 （5.40g， 36mmol)、 テトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウム（1.04g， 0.9mmol), 炭酸ナトリウム (6.36g, 60mmol)、 トルエン（100ml)、 水（100ml)の混合液を 70°Cで 13時藺撹拌し た。 反応液に酢酸ェチル（50ml)を加えて抽出し、 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：ジェチルエーテル =10 :1-5:1)で精製して、 4'-(N- tert-ブトキシカ ルポニル -N-シクロへキシル）アミノメチルビフエニル -4-カルバルデヒド (4.6g, 39%)を無色結晶として得た。 融点 113- 114 . ' 元素分析値 C25H31N03として、
計算値： 76.30; H, 7.94; N, 3.56
実測値： C, 76.33; H, 7.87; N, 3.58.
'H-NMR(CDC13) δ： 0.90-1.84(19H,m), 3.95-4.20 (1H, m), 4.43(2H,s),
7.35(2H,d, J=8.4Hz), 7.59 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.76(2H,d, J=8.4Hz),
7.80(2H, d, J=8.4Hz), 10.06 (1H, s, CHO) . 4) 4 - (N- tert-ブトキシカルポニル -N-: ,-4' -[(3 -ピ
4' -（N- tert-ブ卜キシカルポニル- N-シクロへキシル）アミノメチルビフエニル- 4 - カルバルデヒド（4.5g， 11.4mmol)と 3-アミノメチルピリジン (1.40ml,
13.7匪。1)、 酢酸（1.57ml， 14.9丽。1)、 塩化ナトリウム（30g)、 メタノール（50ml) の混合液を 1時間拌した後、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリゥム（3· 15g, 14.9匪 ol)を少量ずつ加えた。 反応液を 24時間撹拌した後、 飽和重曹水（300mDで 希釈し、 酢酸ェチル（200, 100ml)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル =1:1-へキサン：アセトン：メタノール =15:15:1)で精製して、 4- (N - tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル -4'- [(3-ピリジルメ チル）アミノメチル] -1， -ビフエニル（3.73g， 67%)を無色油状物として得た。 WMR(CDC13) δ： 0.95-1.85 (19H,m), 3.85(3H，s)， 3.90-4.20 (1H, m),
4.40(2H, s), 7.22-7.36 (2H,m), 7.40 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.48-7.54 (5H, m), 7.68- 7.80(1H, m), 8.48-8.57 (1H, m), 8.59(lH,d, J=1.8Hz).
参考例 2 '
4- (N- tert -ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル- 4' - (ベンジル アミノメチル）ビフエ二ル
4' -(N- tert-ブ卜キシカルボニル- N -シクロへキシル）アミノメチルビフェニル- 4- カルバルデヒド（4.2g， 10.7mmol)とベンジルァミン（1.28ml, 11.7mmol)、 酢酸 (0.73ml, 12.8mmol), 塩化ナトリウム（30g)、 メタノール（70ml)の混合液を 1時間 拌した後、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（2.94g， 13.9匪 ol)を少量ず つ加えた。 反応液を 12時間撹拌した後、 飽和重曹水（200ml)で希釈し、 酢酸ェチ ル（150mlX2)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3:1 - 1:1)で精製して、 4- (N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ ル -4'- (ベンジルアミノメチル）ビフエ二ル（3.2g，62¾を無色油状物として得た。 'H-NMR(CDC13) δ 0.90-1.82 (19H, m), 3.84 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.90- 4.20(1H, m), 4.40(2H, s), 7.25-7.50 (9H, m) , 7.50-7.65 (4H, m) . 参考例 3
.， Γ -ビフエ二ル]- 4-ィル）メチ ル]- 1H -ィソインドール- 1, 3(2Η)-ジオン Ρ-ブロモベンジルブロミド（15g, 60.0mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（100ml) 溶液にフタルイミドカリウム（13.3g, 72.011111101)を加ぇて室温で3.5時間撹拌した[ 反応液を水（500ml)で希釈し、 酢酸ェチル（200ml X 2)で抽出した。 抽出液を水洗 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をへキサン-酢酸ェ チルから結晶化させて、 N- (4-ブロモベンジル）メチルフタルイミド（16.3g, 86%) を得た。 融点 123- 124°C
'H-NMRCCDClg) δ 4.79(2H, s), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.38-7.55 (2H, m) , 7.65- 7.80(2H, m), 7.80-7.98 (2H, m) .
2) 2- [ (4' -ホルミル [Ι,Γ -ビフエニル]—4—ィル）メチル] - 1H-ィソインドール- 1，3(2Η)-ジオン
Ν- (4-ブロモベンジル）メチルフタルイミド（6.32g, 20.0誦 ol)と 4-ホルミルべ ンゼンポロン酸（3.60g， 24.0mmol)、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジ ゥム（0.69g, 0.60匪 ol)、 炭酸ナトリウム（4.24g， 40.0匪 ol)、 トルエン（50ml)、 水（50ml)の混合液を 70°Cで 20時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水（lOOml)を加え てジクロロメタン（200， 100m 1 )で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム：酢酸ェチル =5:1)で精製して、 2-[(4'-ホルミル [1,1 '-ビフエ二ル]- 4-ィル) メチル]- 1H-イソインドール- 1,3(2H)-ジオン（5.15g， 75 )を結晶として得た。 融点 176- 177
元素分析値 C22H15N03として、
計算値： C, 77.41; H, 4.43; N, 4.10
実測値： C， 77.21; H， 4.27; N， 4.10. ,
'H-NMR(CDC13) δ： 4.91 (2Η, s), 7.50-7.65 (4H, m), 7.65-7.80 (4H, m), 7.80- 8.00(4H, m), 10.04(1H, s) .
3) 2-[(4'-{[ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , Γ -ビフエエル] -4 -ィル）メ チル] -1H-ィソインドール- 1 , 3 (2H) -ジオン
2- [ (4' -ホルミル [1， Γ -ビフェニル] -4-ィル）メチル] - 1H-イソインドール- 1,3(2H)-ジオン（4.5g, 13.2mmol)と 3-アミノメチルピリジン（1.61ml, 15.8mmol)、 '酢酸（1.89ml, 33.0mmol)、 塩化ナトリウム（25g)、 メタノール -クロ口ホルム
(100m卜 100ml)の混合液を 1時間撹拌した後、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリ ゥム（3.63g, n.lmmol)を少量ずつ加えた。 反応液を 20時間撹拌した後、 飽和重 曹水（150ml)で希釈し、 酢酸ェチル（200，100ml)で抽出した。 抽出液を水洗後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム：アセトン =1:1)で精製して、 2_[(4'- {[(3-ピリジル メチル）ァミノ]メチル } [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル）メチル]- 1H -イソインドール- 1，3(2H)-ジオン（2.95g， 52%)を無色結晶として得た。 融点 121-122°C
lH-NMR(CDCl3) δ： 4.84(4H, s), 4.89(2H, s)， 7.20-7.34 (1H, m) , 7.39(2H,d, J= 8.0Hz), 7.46-7.63 (6H, in), 7.64-7.80 (3H, m) , 7.80-7.98 (2H, m) , 8.50- 8.56 (1H, m), 8.56- 8.63 (1H, m) .
参考例 4
4- (2-チェニル)安息香酸
1) 4- (2-チェニル）安息香酸ェチル
P-プロ乇安息香酸ェチル （2.14m 13. lmmol) のトルエン溶液 （60ml) に水 (60ml)、 炭酸ナトリウム （2.78g, 26.2mmol)、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム （0.76g， 0.66腿 ol)、 2-チェ二ルポロン酸 （1.85g, 14.4mmol) を 順に加え、 窒素雰囲気下、 80°Cで終夜撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈 し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =40:1 一 30:1) で精製し、 4- (2-チェニル）安息香酸ェチル （0.60g, 20¾) を無 色固体として得た。 融点 60- 62°C
¾ - NMR(CDC13) (5 (ppm) 1.40 (3H, t, J=7. OHz) 4.39 (2H, q, J=7.0Hz) 7.11 (1H， dd， J=1.6， 4.8Hz, ) 7.36 (1H, dd, J=1.0, 4.8Hz) 7.41 (1H, dd, J=1.0， 3.6Hz) 7.66 (2H, d, J=8.4Hz) 8.06 (2H, d, J=8.4Hz).
2) 4- (2-チェニル）安息香酸 4-(2-チェニル）安息香酸ェチル（0.60g， 2.58mraol) の テトラヒドロフラン-メタ ノール （1:3， 12ml) 溶液に室温で 2規定の水酸化ナトリウム水溶液 （3ml, 6mmol) を滴下し、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応終了後、 1規定の塩酸を用いて 酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧 濃縮した。 残渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し 4- (2-チェニル)安 息香酸（0.45g， 80¾) を無色結晶として得た。 融点 248- 249°C
Figure imgf000065_0001
7.44 (1H, d, J=3.4Hz) 7.71 (2H, d, J=8.4Hz) 8.10 (2H, d, J=8.0Hz) .
参考例 5
4_(2_フリル）安息香酸
1) 4 -（2-フリル)安息香酸ェチル
p一ョード安息香酸ェチル (0.37ml, 2.22mmol) と トリ- n_ブチル（2-フリル）スタ ナン （0.87g， 2.44mmol) のテトラヒドロフ.ラン 溶液 （5ml) にテトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム（0.13g, 0. llmmol) を加え、 アルゴン雰囲気下で 20時間還流した。 飽和重曹水で反応を終了させ、 酢酸ェチルで希釈後、 飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =40:1 — 30:1)で 精製した。 4- (2-フリル）安息香酸ェチル （0.42g, 87%) を無色透明油状物として 得た。
NMR(CDC13) δ (ppm) 1.40 (3H, t, J=7.4Hz) 4.38 (2H， q, J=7.0Hz) 6.50 (1H, dd, J=1.8. 3.2Hz) 6.78 (1H, d， J=3.8Hz) 7.51 (1H, d, J-1.8Hz) 7.72 (2H, d, J=8.4Hz) 8.05 (2H, d, J=8.4Hz) .
2) 4_ (2-フリル)安息香酸
4 -（2-フリル）安息香酸ェチル（0.42g, 1.94minol) のテトラヒドロフラン-メタノ —ル （1:3， 8ml) 溶液に室温で 2規定の水酸化ナトリウム水溶液 （2ml， 4mmol) を滴下し、 50T:で 2時間撹拌した。 反応終了後、 1規定の塩酸を用いて酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し 4_(2-フリル）安息香酸（0.27g, 69¾) を無色結晶として得た。 融点 235- 236°C (分解） 醒 R(CDC13) δ (ppm) 6.50-6.54 (1Η, m) 6.80-6.81 (1H, m) 7.53-7.54 (1H， m) 7.69-7.75 (2H, m) 8.03-8.09 (2H, m)
参考例 6
4- (N- 1 e r t -ブトキシカルポニル - N-シクロへプチルァミノ）メチル -4' -[ (3 -ピリジ ルメチル）アミノメチル] -1，1'-ビフエニル p—ブロモベンジルァミン （75g， 300mmol) のァセトニトリル溶液 （500ml) に、 シクロへプチルァミン （59ml, 463mmol) 、 トリェチルァミン （63ml， 452匪 ol) を室温で加え、 3 0分撹拌した。 反応液に飽和重曹水を加えた後、 酢酸ェチルで 抽出した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1:1 、 へキサ ン： アセトン = 1:1) で精製した。 4 -ブロモベンジルシクロへプチルァミン (63.44g, 75%) を無色透明オイルとして得た。
NMR(CDCI3) δ (ppm) 1.19 (1H, m) 1.36-1.88 (11H, m) 2.26-2.66 (1H, m) 3.69 (2H， s) 7.15 (2H, d, J=8.4Hz) 7.40 (2H, d， J=8.4Hz).
2) 4-ブロモベンジル（N-tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへプチル）アミン 4_ブロモベンジルシクロへプチルァミン （63.44g， 225imol) を酢酸ェチル
(250ml) に溶解させ、 飽和重曹水 （250ml)、 二炭酸ジ- tert-ブチル （59g，
270mmol) の順に加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで 希釈し、 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃 縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 飽和重曹水を加えた後、 Ν,Ν-ジメチルァ ミノプロピルアミン （5ml) を加えて 2時間撹拌した。 再び、 酢酸ェチルで希釈 した後、 1規定塩酸、 飽和重曹水で有機層を洗浄、 無水硫酸マグネシウムで有機 層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 40:1 - 30:1 一 20:1 - 5:1) で精製した。 4_ブロモ ベンジル（N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへプチル）ァミン （87.66g, quant.) を無色透明オイルとして得た。
-匪 R(CDC13) δ (ppm) 1.2-1.8 (12H, m) 1.47 (9H, s) 4.0-4.2 (1H， br) 4.27 (2H， s) 7.11 (2H, d， J=7.6Hz) 7.41 (2H, d, J=8.4Hz). 3) 4' - (N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへプチルァミノ）メチルビフエ二 ル- 4-カルポアルデヒド
4 -ブロモベンジル（N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへプチル）ァミン（60g， 157腿 ol) から 4-ホルミルベンゼンボロン酸 （26g, 173mmol), テトラキストリフ ェニルホスフィンパラジウム （9.1g， 7.85匪01)， 炭酸ナトリウム （33.3g，
314mmol), トルエン （350ml), 水 （350ml) の混合液を 80°Cで 21 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで 有機層を乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =40:1 ― 20:1 - 5:1)で精製して 4' _(N-tert-ブトキシ カルボニル シクロへプチルァミノ）メチルビフエニル -4-カルボアルデヒド (56.59g, 93%) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.0-1.8 (12H, m) 1.35 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.40 (2H, s) 7.35 (2H, d, J=7.8Hz) 7.59 (2H, d, J=8.4Hz) 7.76 (2H, d, J=8.4Hz) 7.95 (2H, d， J-8. Hz) 10.05 (1H, s) .
4) 4- (N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへプチルァミノ）メチル -4' -[(3 -ピ リジルメチル）アミノメチル] - 1, Γ-ビフエ二ル
4' -（N-tert-ブトキシカルポニル _N-シクロへプチルァミノ）メチルビフエ二ル- 4 -力ルポアルデヒド （55.59g， 146匪 ol) のメタノール （400ml) 溶液に塩化ナト リウム （60g) を加え、 室温で 3-アミノメチルピリジン （30ml， 296mmol), 酢酸 (33ml, 576mmol) を滴下し、 1時間撹拌した。 その後、 水素化ホウ素トリァセト キシナトリウム （62g， 296匪 ol) をすこしずつ加え、 室温で 1 時間撹拌した。 飽 和重曹水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルで水層を抽出、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン： 酢酸ェチル =1:1 、 へキサン：アセトン =1:1 、 へキ サン：アセトン： メタノール =1:1:0.1)で精製して 4- (N-tert-ブトキシカルポ二
Ι,Γ-ビフエ二ル（70.71g, quant.) を無色結晶として得た。 融点 ： 175- 178°C 'Η- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (12H, m) 1.34 (9H， s) 3.92 (2H, s) 3.94 (2H, s) 4.0-4.2 (1H， br) 4.36 (2H, s) 7.25-7.61 (9H， m) 8.10 (1H, d, J=7.8Hz) 8.56 (1H， s) 8.58 (2H, s).
参考例 7
4 -（N- tert -ブトキシカルポ二ル- N -シ '- 4' -[(2-ピリジ ルメチル)アミノメチル]- 1， Γ -ピフエニル
4'- (N_tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチルビフエニル _4 - 力ルポアルデヒド （1.55g， 3.94mmol) のメタノール溶液 （30ml) に塩化ナトリ ゥム （5g)、 酢酸 （0.56ml， 9.9mmol)、 2-アミノメチルピリジン （0.61ml， 5.9匪01) を順に加えた。 室温で 3 0分撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナ トリウム（1.25g， 5.9腳01) をすこしずつ加えた。 室温で 1 5. 5時間撹拌後、 飽和重曹水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン ： アセトン =3:2 ― 1:1 - 1:2)で精製し、 4-(N- tert-ブトキシカル ル]- Ι, -ビフエニル（1.31g， 68 ) を無色非結晶性粉末として得た。 '
- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.07 (2H, s) 1.40 (9H, s) 3.89 (2H， s) 3.95 (2H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.40 (2H, s) 7.16 (1H, dd, J=6.0， 7.4Hz) 7.26-7.58 (10H, m) 7.65 (1H, dt, J=1.8, 7.8Hz) 7.55-7.58 (1H, s) 参考例 8
4-(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル -4'- [(4-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1， 1 '-ビフエニル
4'- (N_tert -ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチルビフエニル -4- カルボアルデヒド （1.55g， 3.94mmol) のメタノール溶液 （30ml) に塩化ナトリ ゥム （5g；)、 酢酸 （0.56ml, 9.9mmol)、 4 -ァミノメチルピリジン （0.61ml, 5.9mmol) を順に加えた。 室温で 3 0分撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナ トリウム（1.25g, 5.9mmol) をすこしずつ加えた。 室温で 1 5. 5時間撹拌後、 飽和重曹水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： アセトン =3:2 — 1:1 一 1:2)で精製し、 4- (N- tert-ブトキシカル ル]- 1，Γ-ビフエニル（1.31g, 68¾) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.07 (2H, s) 1.40 (9H， s) 3.89 (2H, s) 3.95 (2H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.40 (2H, s) 7.16 (1H, dd, J=6.0, 7.4Hz) 7.26-7.58 (10H, m) 7.65 (1H, dt， J=1.8, 7.8Hz) 7.55-7.58 (1H, s) 参考例 9
N- ({4'-[(N - tert -ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルアミノ）メチル] [1, Γ- ビフエニル] +ィル}メチル） -2-ピリジンアミン
4' - (N-t er卜ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチルビフエニル -4- 力ルポアルデヒド（1.55g， 3.94mmol) のメタノール溶液 （30ml) に塩化ナトリウ ム （10g)、 酢酸 （2.3ml， 39.4匪 ol) 、 2-アミノピリジン （1.85g， 19.7mmol) を 順に加えた。 室温で 3 0分撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム (4.2g, 19.7ramol) をすこしずつ加えた。 室温で 1 5時間撹拌後、 飽和重曹水を 加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 、 へキサン ： アセトン =1:1)で精製し、 N-( '-[(N_tert -ブ トキシカルポニル シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエニル ]_4-ィル } メチル）-2-ピリジンアミン （1.43g, 77%) を淡黄色結晶として得た。
融点： 100-103^
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.10 (1H, br) 4.40 (2H, s) 4.55 (2H, d， J=6.0Hz) 4.91 (1H， s) 6.39 (1H, d, J=8.4Hz) 6.60 (1H, dd, J=5.0, 6.2Hz) 7.26-7.59 (9H, m) 8.12 (1H, dd, J-l.0, 5.2Hz) . 参考例 10
4 - (N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル - 4'_[(2-メチ ル -3 -ピリジルメチル）アミノメチル] - 1 , Γ -ビフエニル
2-メチル -3- (アミノメチル）ピリジン'二塩酸塩（ 2.28g, 14.9mmol)をメタノール (30ml) に溶解させ、 4'- (N-ter卜ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ） メチルビフエニル- 4 -カルボアルデヒド（2.93g, 7.44mmol) 、 塩化ナトリウム (10g), トリェチルァミン （4.6ml， 33.0mmol) 、 酢酸 （3.8ml， 66龍 ol) の順に 室温で加えていった。 室温で 45分間撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナト リウム （3.2g， 14.88mmol) をすこしずつ加え、 室温で終夜撹拌した。 飽和重曹 水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルで水層を抽出、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル =5:1 ― 1:1 、 へキサン ： アセトン =1:1 、 へキサ ン ： アセトン ： メタノール =1:1:0.1)で精製して 4- (N_tert-ブトキシカルポ二 ルー N—シク口へキシルァミノ）メチル- 4 ' - [ (2-メチル- 3 -ピリジルメチル）ァミノ メチル ]- Ι, -ビフエ二ル（0.16g， 4%)を無色透明油状物として得た。
'H-NMRCCDCla) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.38 (9H, s) 2.55 (3H, s) 3.82 (2H, s) 3.89 (2H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.40 (2H, s) 7.13 (1H, dd， J=J=5.4, 7.6Hz) 7.28 (2H, d, J=9.2Hz) 7.41 (2H, d, J=8. Hz) 7.53 (2H, d, J=8.4Hz) 7.58 (2H, d, J=8.0Hz) 7.65-7.69 (1H， m) 8.40 (1H, dd, J=l.8, 5.0Hz).
参考例 11
4- (N - tert -ブトキシカルポニル _N-シク口へキシルァミノ）メチル- 4' _ [ (6-メチ ル- 3 -ピリジルメチル）アミノメチル] -1， Γ -ビフエニル
4' -(N- tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチルビフエ二ル- 4_ 力ルポアルデヒド（1.87g, 4.75mmol) のメタノール溶液 （30ml) に 3- (アミノメ チル） - 6-メチル -ピリジン'二塩酸塩（1.03g， 5.22mmol)、 塩化ナトリウム （10g)、 トリェチルァミン （1.46ml， 10.5匪01) 、 酢酸 （0.68ml， 11.9mniol) の順に室温 で加えていった。 室温で 45分間撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウ ム （2.01g， 9.5mmol) をすこしずつ加え、 室温で終夜撹拌した。 飽和重曹水を加 えて反応を終了させ、 酢酸ェチルで水層を抽出、.有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ： 酢酸ェチル =1 :1 、 へキサン ： アセトン =1:1 、 へキサン ： ァセ卜 ン ： メタノール =1:1:0.1)で精製して 4- (N-tert-ブトキシカルポニル- N-シク口 へキシルァミノ）メチル -4' -[(6 -メチル -3-ピリジルメチル）アミノメチル] - 1，1'-ビフエ二ル （2.00g， 85¾) を無色固体として得た。 融点 ： 74 - 75°C
'H-NMRCCDCla) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 2.54 (3H, s) 3.79 (2H, s) 3.82 (2H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.40 (2H, s) 7.12 (1H, d, J-8.0Hz) 7.28 (2H, d, J=8.0Hz) 7.38 (2H, d, J=8.0Hz) 7.40-7.58 (4H, m) 7.61 (1H, d, J=2.2Hz) 8.44 (1H, d, J=2.0Hz).
参考例 12
4' - [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4-ァニリノ メチル- 1， 1 '-ビフエエル
4'- (N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルアミノ）メチルビフエニル -4 - カルボアルデヒド （1.46g， 3.71mmol) の メタノール溶液 （30ml) に塩化ナトリ ゥム （10g)、 酢酸 (0.64ml, 11. lmmol), ァニリン (0.85ml, 9.3mmol) を順に加 えた。 室温で 1時間撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリゥム (2g， 9.3mmol) をすこしずつ加えた。 室温で 18.5時間撹拌後、 飽和重曹水を加え、 水 層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェ チル =10:1 一 7:1)で精製し、 4'-[(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシ ルァミノ）メチル ]-4-ァニリノメチル _1，Γ-ビフエニル（1.48g, 85%) を無色結晶 として得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H， s) 4.0-4.2 (1H， br) 4.34 (2H, s) 4.39 (2H, s) 6.60-6.75 (3H, m) 7.12-7.22 (2H, m) 7.28 (2H, d, J=8.4Hz) 7.41 (2H, d, J=8.4Hz) 7.49-7.58 (4H, m) .
参考例 13
1) 4- {[N- tert -ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシル）ァミノ]メチル }- 4' - {[(4 -メトキシァニリノ）メチル ]- 1， Γ-ビフエニル
4' - (N-tert-ブトキシカルボニル -N-シク口へキシルァミノ）メチルビフエ二ル- 4 - 力ルポアルデヒド （1.47g， 3.74mmol) のメタノール溶液 （30ml) に塩化ナトリ ゥム (5g), 酢酸 (0.64ml, 11.22mmol)、 p -ァニシジン (0.93g, 7.48mmol) を順 に加えた。 室温で 1時間撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.59g， 7.48mmol)を少しずつ加えた。 室温で 30分撹拌後、 クロ口ホルム （20ml)を加え、 室温で 4日間撹拌した。 飽和重曹水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5:1)で精製し、 4- {[N- tert-ブ トキシカルポニル -N-シクロへキシル]アミノ}メチル }-4'- {[(4-メトキシァニリ ノ）メチル ]- 1, Γ-ビフエ二ル（0.83g, 44¾) を赤色アモルファスとして得た。 - NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.38 (9H， s) 3.74 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H， s) 4.32 (2H, s) 4.39 (2H， s) 6.62 (2H, d, J=9.0Hz) 6.78 (2H, d， J=9.2Hz) 7.28 (2H, d, J=8.4Hz) 7.42 (2H. d, J=8.他) 7.51 (2H, d,
J=8.4Hz) 7.57 (2H, d, J=8.6Hz) .
参考例 U
4' - [ (N- 1 er t-ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] - 4- n-ブチル アミノメチル- 1， -ビフエニル
4'- (N-tert -ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチルビフエニル -4- 力ルポアルデヒド （1.44g， 3.66匪01) の メタノール溶液 （30ml) に塩化ナトリ ゥム (10g)、 酢酸 (0.46ml, 8.04腿。1) 、 n -ブチルァミン (0.73ml, 7.32mmol) を順に加えた。 室温で 1時間撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム (1.55g, 7.32mmol) をすこしずつ加えた。 室温で 18.5時間撹拌後、 飽和重曹水を 加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 (エタノール-エーテル) で精製し、 4'- [(N - tert-ブトキシカルボニル シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4-n-ブチルアミノ メチル - 1,1'-ビフエ二ル（0.75g， 45%) を無色結晶として得た。
- NMR(CDC13) δ (ppm) 0.87 (3H, i, J=7.6Hz) 1.2-1.9 (14H, m) 1.36 (9H, s) 2.75-2.83 (2H, m) 4.03 (2H, s) 4.38 (2H, s) 7.24-7.28 (4H， m) 7.44 (2H, d, J=8.4Hz) 7.60 (2H, d, J=8.8Hz) 7.66 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例 15
4' - [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]_4-シクロへ キシルアミノメチル- 1， -ビフエ二ル
4' -（N_tert -ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルァミノ）メチルビフエニル- 4_ 力ルポアルデヒド （1.42g， 3.60mmol) の メタノール溶液 （30ml) に塩化ナトリ ゥム （10g)、 酢酸 （0.46ml， 7.2mmol), シクロへキシルァミン （0.82ml,
'7.2mmoD を順に加えた。 室温で 1時間撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナ トリウム （1.53g, 7.2mmol) をすこしずつ加えた。 室温で 18.5時間撹拌後、 飽和 重曹水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸、 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン ： アセトン =1:1 、 アセトン）で精製し、 4'- [(N-tert -ブトキシカルポ二 ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4-シクロへキシルァミノメチル- 1， Γ-ビフ ェニル （0.60g, 35¾) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (18H, m) 1.39 (9H, s) 1.9-2.0 (2H, m) 2.28 (1H, br) 2.53 (1H, br) 3.85 (2H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.39 (2H, s) 7.28 (2H, d， J=7.6Hz) 7.39 (2H， d, J=8.2Hz) 7.49-7.57 (4H, m).
参考例 16
4- {[(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル）ァミノ]メチル } - 4' -{ [(シ
4' -（N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチルビフエ二ル- 4- 力ルポアルデヒド （1.49g， 3.79mmol) の メタノール溶液 （30ml) に塩化ナトリ ゥム （10g)、 酢酸 （0.65ml, 11.28miol), アミノメチルシクロへキサン（0.99ral， 7.6腿01) を順に加えた。 室温で 1時間撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナト リウム （1.60g， 7.60mmol) をすこしずつ加えた。 室温で 19時間撹拌後、 飽和 重曹水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン ： アセトン =1:1)で精製し、 4- { [(N-tert-ブトキシカルポニル -N -シクロ へキシル）ァミノ]メチル }-4'-{ [(シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル卜 1， Γ- ビフエエル （1.81g, 97¾) を無色透明油状物として得た。
¾ - NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.73 (21H, m) 1.39 (9H, s) 2.48 (2H, d， J=6.6Hz) 3.81 (2H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.40 (2H， s) 7.28 (2H, d,
J=8.0Hz) 7.37 (2H， d, J=8.0Hz) 7.51 (2H, d, J=6.2Hz) 7.55 (2H, d，
J=6.2Hz)
参考例 17
4_{[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル）ァミノ]メチル }- 4'-{[(2 - チェニルメチル）ァミノ]メチル }-1， Γ-ビフエニル
4' _(N-ter卜ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチルビフエニル -4- 力ルポアルデヒド （1.48g， 3.76mmol) の メタノール溶液 （30ml) に塩化ナトリ ゥム （10g)、 酢酸 (0.65ml, 11.28mmol)、 2-アミノメチルチオフェン (0.78ml, 7.52丽01) を順に加えた。 室温で 1時間撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナ トリウム （1.59g, 7.52匪 ol) をすこしずつ加えた。 室温で 40時間撹拌後、 飽 和重曹水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸
で乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ
(へキサン ： アセトン =3:1)で精製し、 4- {[(N-tert_ブトキシカルボニル -N -シ ビフエニル（1.42g, 77¾) を無色結晶として得た。 融点 ： 62- 64
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.40 (9H, s) 3.87 (2H, m) 4.02 (2H, m) 4.0-4.2 (2H, m) 4.40 (2H, s) 6.93-6.98 (2H, s) 7.21-7.30 (3H, m) 7.39 (2H, d， J=8.2Hz) 7.41-7.58 (4H, m) .
参考例 18
4-{[N-tert_ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシル）ァミノ]メチル }_4'- {[(2-フ リルメチル）ァミノ〕メチル }_1， Γ-ビフエ二ル
4' -(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチルビフエ二ル- 4- 力ルポアルデヒド （1.04g， 2.64mmol) の メタノール溶液 （20ml) に塩化ナトリ ゥム （5g)、 酢酸 (0.46ml, 7.92mmol)、 2 -フルフリルァミン（0.47ml, 5.28mmol) を順に加えた。 室温で 1時間撹拌後、 水素化卜リァセトキシホウ素ナ卜リゥム (1.12g, 5.28讓 ol) をすこしずつ加えた。 室温で 4時間撹拌後、 飽和重曹水を加 え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： アセトン =3:1 — 2:1)で精製し、 4- {[N- tert -ブトキシカルポニル- N-シクロへ キシル]アミノ}メチル }-4'- {[(2-フリルメチル）ァミノ]メチル }-1,1'-ビフエ二 ル（1.22g， 97¾) を無色結晶として得た。 融点 ： 57-59°C
'H-NMR(CDC13) δ (購) 1.0-1.8 (10Η, m) 1.39 (9H, s) 3.81 (2H, s) 3.82
(2H, m) 3.9-4.2 (2H, m) 4.40 (2H, s) 6.19 (1H, d, J=3.2Hz) 6.31-6.34 (1H, m) 7.27 (2H, d, J=9.2Hz) 7.36-7.40 (2H, m) 7.50-7.58 (5H, ).
参考例 19
4 - {[N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル）ァミノ]メチル }- 4'_{[(2-フ ェニルェチル）ァミノ]メチル }-l， Γ-ビフエニル
4' -（N-ter t-ブトキシカルポニル -N -シク口へキシルァミノ）メチルビフェニル- 4 -力ルポアルデヒド（1.19g， 3.02匪。1) の メタノール溶液 (30ml) に塩化ナト リウム (5g)、 酢酸 (0.52il, 9.06匪。1)、 2_フエニルェチルァミン (0.76ml, 6.04mmol) を順に加えた。 室温で 1時間撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナ トリウム （1.28g, 6.04mmol) をすこしずつ加えた。 室温で 3時間撹拌後、 飽和重 曹水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン ： アセトン =2:1 一 1:1)で精製し、 4- {[N- tert -ブトキシカルポニル- N -シ クロへキシル]アミノ}メチル }-4'-{[(2-フエニルェチル）ァミノ]メチル }- 1， 1'- ビフエニル（1.02g， 68%) を無色結晶として得た。 融点 ： 75-76°C
lH-NMR(CDCl3) δ (ppm) 0.9-1.8 (匪, m) 1.38 (9H, s) 2.80-2.98 (4H, m) 3.84 (2H, s) 4.04 (1H, br) 4.40 (2H, s) 7.16-7.35 (9H, m) 7.49-7.56 (4H, m) - 参考例 20
4-{[N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル）ァミノ]メチル }- 4'_{[(2-ナ フチルァミノ）メチル ]- 1，1'-ビフエ二ル
4' -(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シク口へキシルァミノ）メチルビフエニル -4- 力ルポアルデヒド （1.53g, 3.89腿01) の メタノール溶液 （30ml) に塩化ナトリ ゥム （5g；)、 酢酸 （0.67ml， 11.67匪01)、 2-ナフチルァミン (l.llg, 7.78匪01) を順に加えた。 室温で 1時間撹拌後、 水素化卜リァセトキシホウ素ナトリゥム (1.65g, 7.78mmol) をすこしずつ加えた。 室温で 4時間撹拌後、 飽和重曹水を加 え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =7:1 — 4:1)で精製し、 4- {[N- tert-ブトキシカルポニル -N -シクロ
(1.51g, 75%) を淡黄色結晶として得た。 融点 ： 129- 133°C
-雇 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.38 (9H, s) 4.23 (1H， s) 4.39 (2H, s) 4.46 (2H, s) 6.84 (1H， d， J = 2.2Hz) 6.92 (1H, dd, J=2.6， 8.8Hz) 7.14-7.38 (4H， m) 7.43-7.68 (9H， m) . '参考例 21
4'- tert-ブトキシカルポニル） -N- - N- (3-ピリ ジルメチル） -ビフエニル- 3-メチルァミン
1) 4' - [(N- tert-ブトキシカルポ二ル）- N- -Ι,Γ -ビ フエニル -3-力ルバアルデヒド
4-ブロモ - N-tert-ブトキシカルポニル- 5g， 55.6 匪 ol)と 3 -ホルミルベンゼンボロン酸 （10g， 66.7mmol)> フ ェニルホスフィンパラジウム（1.93g， 1.67mmol)>炭酸ナトリゥム（11.8g,
0. llmol)、 トルエン（150ml)、水（150ml)の混合液を窒素雰囲気下、 70°Cで 19時間撹 拌した。酢酸ェチル（100ml)を加えて、飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =10:1)で精製して、 4'- [(N- tert-ブトキシカルポ二ル)- N -シ クロへキシルアミノメチル] -1, Γ -ビフヱニル- 3-力ルバアルデヒド（18g, 82¾)¾r 無色油状物として得た。
¾一 NMR(CDC13) δ： 0.90-1.90 (19H, m), 3.60-4.25 (1H, m), 4.42(2H, s), 7.34 (2H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.70 (3H, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.10-8.20(1H, m), 10.09(1H, s,CH0).
2) 4' - [ (N - tert-ブトキシカルポニル） -N-シク口へキシルァミノメチル] -N- (3-ピ リジルメチル） -ビフエニル- 3-メチルァミン
4' _[(N- tert-ブトキシカルボニル） -N-シクロへキシルアミノメチル]- 1， Γ -ビフ ェニル- 3-力ルバアルデヒド（10g， 25.4mmol)と 3-アミノメチルピリジン （3.11ml: 30.5 腿 ol)、酢酸（3.49ml， 61.0匪 ol)、塩化ナトリウム（30g)とメタノール（200ml) の混合液を室温で 1時間撹拌した後、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリゥム (7.0g, 33. Ommol)を少量ずつ加えた。 15時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、飽和重曹 ' 水（200ml)を加えてクロ口ホルム（100mlX3)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル =1:卜へキサン：アセトン =1:1 -へキサン：アセトン：メタノ ール =15:15:2)で精製して、 '- [(N- tert-ブトキシカルポ二ル）- N -シクロへキシ ルアミノメチル] -N- (3-ピリジルメチル） -ビフエニル -3-メチルァミン （11.2g, 91%)を無色油状物として得た。
一 NMR(CDC13) δ： 0.90-1.80 (19H, m) , 3.86(2Η, s), 3.88(2Η, s), 3.90-4.20 (1Η, m), 4.4K2H, s), 7.20-7.37 (5H, m), 7.40(1H, t, J=7.4Hz), 7.48-7.60 (3H, m) , 7.70-7.80 (1H, m), 8.51 (1H, dd, J=7.2, 2.0Hz) , 8.60 (1H, d, J=2.0Hz) .
参考例 22
3'-[(N- teri-ブトキシカルポニル）アミノメチル] -N- (3_ピリジルメチル）ビフエ ニル -4-メチルアミン
1) N-tert-ブトキシカルポニル -3-ブロモベンジルァミン
3-ブロモベンジルァミン'塩酸塩（15g， 67.4mmol)と飽和重曹水（200ml)と酢酸 ェチル （200ml)の混合液に二炭酸ジ tert-ブチル（14.7g, 67.4mmoI)を加えて室温 で 2時間撹拌した。酢酸ェチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留 去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5:1)で精製して N-tert-ブトキシカルボニル- 3-ブロモベンジルァミン（19.0g， 99%)を結晶として得た。 融点 45-46°C
2) 3' -[(N-tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル] -1, Γ-ビフエ二ル- 4-力ルバ アルデヒド
3 -プロモ- N- tert-ブトキシカルポニルベンジルァミン（15.8g， 55.6mmol)と 4- ホルミルベンゼンボロン酸 （10g, 66.7讓 ol)、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム（1.92g, 1.66匪 ol)、炭酸ナトリウム（11.8g， 0.1 lmol)、トルエン (150ml)、水（150ml)の混合液を窒素雰囲気下、70°Cで 24時間撹拌した。酢酸ェチル (100ml)を加えて，飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留 去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3:1)で精製して、 3' - [(N - tert -ブトキシカルボニル）アミノメチル]- 1, Γ-ビフ ェニル -4-力ルバアルデヒド ai.Og, 64%)を無色結晶として得た。
融点 103- 105°C
元素分析値 C19H2lN03として、
計算値: C, 73.29; H, 6.80; N, 4.50
実測値： C, 73.38; H, 6.65; N, 4.21.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.47 (9Η, s, Bu') , 4.40(2H,d, J=6.2Hz), 4.80-5.00 (1H, br, NH) , 7.34(1H, d, J=7.2Hz), 7.45(1H, i, J=7.7Hz) , 7.50-7.60 (2H, m) , 7.74(2H, d, J=8.4Hz), 7.95(2H,d, J=8.4Hz), 10.06 (1H, s, CHO) .
3) 3'- [(N- tert-ブトキシカルポニル）アミノメチル] - N- (3 -ピリジルメチル)ビフ ェニル -4-メチルァミン
3' - [(N-tert-ブトキシカルポニル）アミノメチル ]-1， Γ -ビフエニル- 4 -力ルバ アルデヒド（10g, 32.1讀 ol)と 3-アミノメチルピリジン（3.92ml， 38.5mmol)、酢酸 (4.23ml, 73.9mol)、塩化ナトリゥム (30g)とメタノール（300ml)の混合液を室温で 1時間撹拌した後、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（8.85g， 41.7mmol)を 少量ずつ加えた。 15時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、飽和重曹水（200ml)を加えてジ クロロメタン a 00ml X 3)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル =1:1-へキサン：アセトン =1:1-へキサン：アセトン：メタノール =5:5:1)で精製 して、 3' -[(N- tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル]- N-(3-ピリジルメチル）ビ フエニル -4 -メチルァミン（9.99g, 77%)を無色油状物として得た。
^-NMRCCDC^) δ： 1.47(9H,s,Bu'), 3.85(2H, s), 4.38 (2H, d, J=5.8Hz) , 4.80-
5.00(1H, br,NH), 7.22-7.57 (7H, m), 7.56 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.73 (1H, d, J=8.5Hz) , 8.51 (1H, d, J=4.4Hz), 8.59 (1H, brs) .
参考例 23
3'-[ (N-tert-ブトキシカルポニル)アミノメチル] -N- (3-ピリジルメチル）ビフエ ニル -3-メチルァミン
1) 3' - [(N - tert-ブトキシカルポニル）アミノメチル] - 1, -ビフエニル- 3-力ルバ アルデヒド
3-ブロモ -N-teri-ブトキシカルポエルベンジルァミン（23.8g, 83.4應 ol)と 3- ホルミル-ベンゼンボロン酸（15g， 0. lOmol), テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム（2.89g， 2.5mmol)、炭酸ナトリウム（17.7g, 0.167mol)、 トルエン (200ml)、水（200ml)の混合液を窒素雰囲気下、 70°Cで 24時間撹拌した。酢酸ェチル (100ml)を加えて、飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留 去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3:1)で精製して、 3'- [(N-tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル] - 1, -ビフ 'ェニル -3-力ルバアルデヒド（25.3g, 97%)を無色油状物として得た。
'Η-丽 R(CDC13) δ： 1.48(9H,s,Bul), 4.40(2H,d, J=6.0Hz), 4.80-5.05 (1H, m, NH), 7.20- 7.70 (5H,m), 7.80-8.00 (2H, m) , 8.10(lH,s), 10.09 (1H, s, CHO) .
2) 3'- [(N_tert-ブトキシカルポニル）アミノメチル]- N- (3_ピリジルメチル）ビフ ェニル -3 -メチルァミン
3'-[(N- tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル]- 1, -ビフエニル- 3-カルパ アルデヒド （20g, 64.2mmol)と 3-アミノメチルピリジン （7.85ml, 77.1匪01)、酢 酸 (8.82ml, 0.154mol),塩化ナトリウム (40g)とメタノール (300ml)の混合液を室 温で 1時間撹拌した後、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（17.7g, 83.5 腿 ol)を少量ずつ加えた。 15時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、飽和重曹水（200ml)を 加えてジクロロメタン（100ml X 3)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル =1:1-へキサン：アセトン = 1:卜へキサン：アセトン：メタノール =4:4:1)で精製して、 3'_[(N-tert-ブトキシカルポニル）アミノメチル] -N -（3 -ピリ ジルメチル）ビフエニル -3-メチルァミン（20.8g, 80%)を無色油状物として得た。 lH- NMR(CDC13) δ： 1.47(9H,s,Bul), 3.86(2H, s) , 3.88(2H, s),
4.39(2H,brd, J=5.8Hz), 4.96 (1H, brs, NH) , 7.20-7.60 (9H, m)„ 7.70-7.80 (1H, m), 8.52 (1H, dd， J=4.8， 1.5Hz) , 8.60 (1H, s) .
参考例 24
4 - tert-ブトキシカルポニルァミノ- 4'- [(3-ピリジルメチル）アミノメチル] - 1， -ビフエ二ル
1) ρ -ブロモ -N-tert-ブトキシカルボニルァニリン
P-プロモア二リン （10g， 58. limol) の酢酸ェチル溶液 （200ml) に 二炭酸ジ- tert-ブチル （12.68g， 58. lmmol) を加えて室温で 2時間撹拌した。 二炭酸ジ- tert-ブチル（6.0g， 27.5mmol) を追加し、 さらに、 トリェチルァミン （9.7ml， 69.7imol) を加え、 室温で 2時間撹拌し、 さらに、 還流を 25時間行った。 原料 消失後、 酢酸ェチルで希釈し、 有機層を 1M硫酸水素カリウム水溶液、 水で洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 析出した 結晶を冷へキサンで再結晶を行い、 無色プリズムとして P-ブロモ -N_tert_ブト キシカルポ二ルァニリン（9.57g, 61%) を得た。 融点 ： 103- 107°C lH - NMR (CDC13) δ ( pm) ： 1.50 (9H, s) 6.52 (1H, s) 7.27 (2H, br) 7.36-
7.40 (2H, br).
2) 4' -（tert-ブトキシカルポニルァミノ)ビフエニル- 4-カルポアルデヒド p -プロモ tert-ブトキシカルボ二ルァニリン （2.72g, lOmmol) から 4-ホルミ ルベンゼンボロン酸 （1.8g, 12mmol), テトラキストリフエニルホスフィンパラ. ジゥム （0.58g， 0.5mmol), 炭酸ナトリウム （2.12g， 20mmol), トルエン （40ml), 水 （40ml) の混合液を 70 で 21 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =5:1)で精製し て 4'- (tert-ブトキシカルポニルァミノ）ビフエニル- 4 -カルボアルデヒド
(2.48g, 83%) を無色結晶として得た。
融点 ： 142- 145T
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) ： 1.54 (9H, s) 6.61 (1H, s) 7.48 (2H, d, J=8.8Hz) 7.59 (2H, d， J=8.8Hz) 7.72 (2H, d， J=8.0Hz) 7.93 (2H, d， J=8. Hz) 10.03 (1H， s).
3) 4 - tert-ブトキシカルポニルアミノ -4' -[(3-ピリジルメチル）アミノメチル] - 1, Γ -ビフエニル
4'-(tert-ブトキシカルポニルァミノ)ビフエニル- 4-カルポアルデヒド (lg, 3.36mmol) のメタノール （20ml) 溶液に硫酸マグネシウム （3g) を加え、 室温で 3- (アミノメチル）ピリジン (0.51ml, 5.0画 ol) を滴下し、 1時間撹拌した。 そ の後、 水素化ホウ素ナトリウム （0.19g， 5.0mmol) をすこしずつ加え、 室温で 0.5時間撹拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルで水層を抽 出、 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： アセトン =1:1 一 2:3 一 1:4)で精製 して 4 - tert-ブトキシカルポニルァミノ- 4'- [(3-ピリジルメチル)アミノメチ ル]- 1，1'-ビフエ二ル（0.91g， 73%) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.53 (9H, s) 3.84 (2H, s) 3.86 (2H, s) 6.57 (1H, br) 7.26-7.80 (10H, m) 7.70 (1H， m) 8.52-8.58 (2H, m). 参考例 2 5
4'-{[ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， -ビフエ二ル]- 4-カルボン酸エヂ ルエステル
1) 4'-ホルミル [1, 1'-ビフエニル] -4-カルボン酸ェチルエステル
4-ブロモ安息香酸ェチルエステル （6.37g， 27.8mmol)と 4-ホルミルベンゼンポ ロン酸 （5.0g, 33.3匪01)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジゥム（0.963， 0.83mmol)、炭酸ナトリウム （5.89g, 55.6mmol)、 トルエン（100ml)、水（100ml)の混 合液を窒素雰囲気下、 lOOtで 15時間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =5:1)で精製して、 冷へキサンから結晶化させて、4' _ホル ミル [1, -ビフエニル] -4-カルボン酸ェチルエステル（6. Og, 85%)を得た。
融点 58-59°C.
元素分析値 C16H1403として、
計算値： C, 75.57; H, 5.55
実測値： C, 75.78; H, 5.40.
'H-NMRCCDC^) δ： 1.43 (3Η, t, J=7. ΟΗζ) , 4.20 (2Η, q, J=7.0Hz),
7.70(2H,d, J=8.4Hz), 7.79(2H,d, J=8.4Hz) , 7.99(2H,d, J=8.0Hz),
8.16(2H, d, J=8.0Hz), 10.08(lH,s).
2) 4'-{[(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }[1,1'-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸 ェチルエステル '
4'-ホルミル [1， 1 '-ビフエ二ル]- 4-カルポン酸ェチルエステル（10.17g, 40mmol) と 3-アミノメチルピリジン（4.89ml, 48mmol)、酢酸（5.50ml, 96mmol)、塩化ナトリ ゥム（40g)とエタノール（100ml)の混合液を 1時間撹拌した。トリァセトキシ水素化 ほう素ナトリウム（11.0g, 52匪 ol)を少量ずつ加え、 15時間撹拌した。溶媒を減圧 留去し、飽和重曹水（150ml)を加えて、クロ口ホルム（100ml X 3)で抽出した。抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =1： 1-へキサン：ァセトン =1： 1- Λキサ ン：アセトン：エタノール =10: 10:1)で精製して、 4' - {[(3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル } [1， -ビフエニル] -4-カルボン酸ェチルエステル（6.44g， 45%)を無色結 晶として得た。
融点 63-64°C
元素分析値 C22H22N202 'H20として、
計算値： C, 74.34; H, 6.81; , 7.88
実測値： C, 74.27; H, 6.44; N, 7.62.
NMR(CDC13) 5： 1.42(3H, i, J=7.1Hz), 3.86 (3H,s), 3.88(3H, s),
4.40(2H,q, J=7.1Hz) , 7.20-7.35 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.55-7.80 (5H, m), 8.07-8. 0 (2H, m), 8.53 (1H, brd， J=4.4Hz) , 8.60(lH,brs).
参考例 26
4' - [( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}アミ ノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル] - 4-カルボン酸
1) 4'- [((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァ ミノ）メチル] [1, -ビフエ二ル〕- 4-カルボン酸ェチルエステル
4'-{[ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , Γ -ビフエニル] -4-力ルポン酸ェチ ルエステル（3.46g, lOmmol)のァセトニトリル（50ml)溶液に、 4- (トリフルォロメ チル）フエ二ルイソシァネート （1.43ml, lOmmol)を加えて、室温で 1時間撹拌した。 反応液に水（100ml)を加えてクロ口ホルム（100ml X 2)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =4 :1-1:1)で精製して、 4' - [ ( (3-ピリジ ルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ
ル] [1，1'-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸ェチルエステル（4.85g， 91%)を無色結晶と して得た。
融点 184- 185°C
元素分析値 C3。H26F3N303として、
計算値： C, 67.53; H, 4.91; , 7.88
実測値： C, 67.46; H, 4.82; N, 7.74.
-醒 R(CDC13) δ： 1.42(3H, t, J=7.2Hz), 4.41(2H,q, J=7.2Hz), 4.62(2H, s), 4.72 (2H, s), 6.52(1H, s), 7.25-7.45 (5H, m) , 7.50 (2H, d, J=8.2Hz) ,
7.65(2H,d, J-8.2Hz), 7.67(2H,d, J=8.2Hz)， 7.70-7.80 (1H, m) , 8.13(2H, d, J=8.2Hz), 8.57-8.65 (2H, m) .
2) 4' - [ ( (3-ピリジルメチル） {[4 -(トリフルォロメテル)ァニリノ]力ルポ二ル}ァ ミノ）メチル] [1， 1 '-ピフエニル] -4-力ルボン酸
4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァ ミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸ェチルエステル（4.36g，
8.17腿 ol)のテトラヒドロフラン-メタノール（50m卜 50ml)溶液に炭酸力リゥム (2.26g， 16.3mmol)の水溶液（30ml)を加えて 15時間加熱還流した。反応液を 1規定 塩酸で PH5- 6として、酢酸ェチル（200ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧留去した。 結晶を水を加えて濾取して >4'-[((3-ピリ ジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル] [1， Γ -ビフエニル] -4 -力ルポン酸 (2.80g, 68%)を結晶として得た。本品はさら に精製せずにそのまま使用した。
ΐ一 NMR(d6—DMS0) δ： 4.65 (2Η, s), 4.71(1H, s), 7.30-7.47 (3H, m) ,
7.59(2H,d, J=8.4Hz), 7.66-7.90 (7H, in), 8.03 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.45-8.55 (2H, m) , 9.10(lH,s).
参考例 27
4' - { [ [ ( [1 , Γ -ビフエ二ル] -4-ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） 7ミ ノ ]メチル } [1， 1 '-ビフエニル] -4 -力ルポン酸
1) 4' - { [ [ ( [1， Γ -ビフエニル] _4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル } [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸ェチルエステル
ビフエニル- 4-カルポン酸 （2.18g, llmmol)のァセトニトリル（50ml)溶液に、ジ フエニルホスホリルアジド（2.60ml, 12. lmmol)とトリエチルァミン（2.30ml, 16.5匪 ol)を加えて 15分間撹拌した後、 1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却 し、 4' - { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , Γ -ビフエニル] - 4-力ルポン酸ェ チルエステル（3.46g， lOmmol)を加えて 30分時間撹拌した。反応液に水（150ml)を 加えてクロ口ホルム（ 15 Om I X 2)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム：酢酸ェチル =2： 1 ,次いでクロ口ホルム：ァセトン =2： 1)で精製して、 4' - { [ [ ( [1 , -ビフエニル]—4ーィルァミノ）力ルポニル] (3- 1 メチル } [1， -ビフエニル] -4-力ルポン酸ェチルエステル（4.548g, 84%)を無色結 晶として得た。
融点 195-197t:
元素分析値 C35H31N303として、
計算値： C, 77.61; H, 5.77; N, 7.76
実測値： C， 77.40; H, 5.60; N, 7.90.
- NMR(CDC13) ： 1.42(3H, t, J=7.0Hz), 4.41 (2H, q, J=7.1Hz), 4.63(2H,s), 4.73(2H, s), 6.43(1H, s), 7.20-7.85 (16H, m), 8.13(2H, d, J=8.4Hz), 8.55- 8.70(2H, m).
2) 4 '_{[[( [1， Γ -ビフエ二ル] - 4 -ィルァミノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル } [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-カルボン酸
4'-{[[([1, Γ-ビフエニル] - 4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル } [1, -ビフエ二ル] -4-カルボン酸ェチルエステル（4.05g, 7.48mmol) のメタノール-テトラヒドロフラン （50m卜 50ml)溶液に、炭酸カリウム （2.07g， 15.01MO1)の水（20ml)溶液を加えて、 18時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、 6 規定 塩酸（7.48ml)で中和した後、水を加えて析出した結晶を濾取して、 4'- { [ [ ( [1， -ビフエエル] - 4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル } [1，1'-ビフエ二ル] - 4_カルボン酸（3.25g, 85%)を結晶として得た。
- NMR(d6- DMS0) δ： 4.65 (2Η, s), 4.70 (2H, s) , 7.20-7.90 (16Η, m),
8.03(2H,d, J=8.4Hz), 8.45-8.60 (2H, m), 8.82 (1H, s).
参考例 28
4' - {[{[([1，1'-ビフエ二ル] - 4_ィルメチル）ァミノ]力ルポ二ル} (3 -ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] - 4 -力ルポン酸
1) 4' -{[{[( [1， 1 '-ビフエニル] -4-ィルメチル）ァミノ]力ルポ二ル} (3-ピリジル メチル）ァミノ]メチル } [1, Γ-ビフエ二ル] -4-カルボン酸ェチルエステル
4-ビフエ二ル酢酸（2.76g, 13匪 ol)のァセトニトリル（30ml)溶液に、ジフエニル ホスホリルアジド （3.55ml， 16.5龍 ol)とトリエチルァミン （3.55ml， 22.5腿01) を加えて 15分間撹拌した後、 1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、 4' - {[(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1, Γ-ビフエ二ル]- 4 -カルボン酸ェチルェ ステル（3.46g, 10腿 ol)を加えて 1時間撹拌した。反応液に水（100ml)を加えてク口 口ホルム（100ml X2)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェ チル =3: 1-1:1)で精製して、 4'- {[{[([1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィルメチル）ァミノ] 力ルポ二ル} (3-ピリジルメチレ）ァミノ]メチル } [1 , Γ -ビフエニル] -4-力ルポン 酸ェチルエステル（4.19g, 75»を無色結晶として得た。
融点 133-134°C
元素分析値 C36H33N303として、
計算値： C， 77.81; H, 5.99; N, 7.56
実測値： C, 77.66; H, 6.06; N, 7.59.
Figure imgf000085_0001
4.41 (2H, q, J=7. OHz) , 4.51 (2H, s), 4.65(2H, s), 4.79(1H, t, J=5.1Hz), 7.20-7.75 (13H, m) , 8.10 (2H, d, J=8. OHz) , 8.50-8.60 (2H, i) .
2) 4' -{[{[( [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィルメチル）ァミノ]カルポニル } (3-ピリジル メチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエ二ル] - 4 -力ルボン酸
4' _{[{[( [1， Γ -ビフヹニル] -4-ィルメチル)ァミノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル } [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸ェチルエステル（3.69g，
6.64mmol)のメタノ一ル-テトラヒドロフラン （30m卜 30ml)混合液に、炭酸力リゥ ム （2.75g， 19.9匪 ol)の水溶液（20ml)を加えて、 24時間加熱還流した。反応液に 6 規定 塩酸（6.64ml， 39.8匪 ol)を加えて中和し、減圧濃縮した。析出した結晶を水 を加えて濾取し、水洗後乾燥して、 4'-{[{[([1，1'-ビフエ二ル] -4-ィルメチル)ァ ミノ]カルボ二ル} (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] -4-カル ポン酸（3.44g, 98 )を得た。
融点 248- 250°C .
元素分析値 C34H29N303 '1/4H20として、
計算値： C, 76.77; H, 5.59; N, 7:90
実測値： C, 76.77; H, 5.56; N, 7.78.
丽 R(d6-DMS0) δ： 4.36(2H, d, J=5.8Hz), 4.54(2H, s), 4.56(2H, s), 7.20-
7.85(14H, Hi), 8.02(2H, d, J=8.6Hz), 8.40-8.50 (2H, m) . 参考例 2 9 '
4' - {[[(4 -フエノキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリ
ル} [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルポン酸
1) 4'- {[[(4-フエノキシァニリノ）カルボニル] (3 -ピ
ル} [1, Γ -ビフエニル] -4-カルボン酸ェチルエステル
4 -フエノキシ安息香酸（3.21g, 15腳 ol)のァセトニトリル（30ml)溶液に、ジフエ ニルホスホリルアジド （3.55ml， 16.5mmol)とトリエチルァミン （3.55ml,
22.5匪 ol)を加えて 15分間撹拌した後、 1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却 し、 4'- {[(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1，1'-ビフエエル]- 4-力ルポン酸ェ チルエステル（3.46g， lOmmol)を加えて 15時間撹拌した。反応液に水（150ml)を加 えてクロ口ホルム （100ml X2)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム：酢酸ェチル =2 :1-1:1)で精製して、 4' -{[[(4-フエノキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルポン酸ェチル エステル（4.42g， 79%)を無色結晶として得た。
融点 172- 元素分析値 C35H31N304として、
計算値： C, 75.38; H, 5.60; N, 7.54
実測値： C， 75.11; H, 5.59; N, 7.39.
'Η- NMR(CDC13) δ： 1.42 (3Η， t， J=7. ΟΗζ) , 4.40(2Η, q, J=7.0Hz), 4.6Κ2Η, s), 4.7K2H, s), 6.34(lH,s), 6.90-7.15 (5H, m) , 7.15-7.50(8H,m),
7.65(4H, d, J=8.2Hz), 7.70-7.80 (1H, i), 8.21 (2H, d, J=8.2Hz) , 8.55-8.65 (1H, m) .
2) 4'_{[[(4_フエノキシァニリノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1 , Γ -ビフ工ニル] -4 -力ルポン酸
4'- {[[(4-フエノキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， 1 '-ビフエニル] -4-カルボン酸ェチルエステル（4. Og, 7.17腿 ol)のメタノ —ル-テトラヒドロフラン （30m卜 30ml)溶液に、炭酸カリウム （2.97g, 21.5mmol) の水（20ml)溶液を加えて、 16時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、 6規定 塩酸 (7.17ml)で中和した後、水を加えて析出した結晶を濾取して、 4'— {[[(4—フエノキ シァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , -ビフエニル] - 4 -力ルボン酸（3.40g， 88 )を結晶として得た。
mpl99- . 元素分析値 C33H27N304として、
計算値： C, 73.35; H, 5.26; N, 7.78
実測値: C， 73.42; H, 5.46; N, 7.68.
一 NMR(d6-DMS0) (5： 4.62(2H,s), 4.67(2H, s), 6.94 (4H, d, J=7. OHz) , 7.00- 7.15(1H, m), 7.25-7.60 (5H,m), 8.02(2H,d, J=7.0Hz), 8.40-8.55 (2H, m),
8.7K1H, s).
参考例 30
4'_[(2-ピリジルァミノ）メチル] [Ι,Γ-ビフエ二ル] - 4-カルボン酸ェチルエステ ル
4 '-ホルミル [1， 1'-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸ェチルエステル（10.17g, 40mmol) と 2 -アミノビリジン（4.52g， 48讓 ol)、酢酸（5.50ml， 96mmol)、塩化ナトリウム (40g)とエタノール（200ml)の混合液を 1時間撹拌した。トリァセトキシ水素化ほう 素ナトリゥム（11.0g， 52mmol)を少量ずつ加え、 15時間撹拌した。溶媒を減圧留去 し、飽和重曹水（150ml)を加えて、クロ口ホルム（100ml X 3)で抽出した。抽出液を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（クロ口ホルム：酢酸ェチル =10 :1-5:1)で精製して、 4' - [ (2-ピリジル ァミノ）メチル ] [1, Γ-ビフエニル] -4 -力ルポン酸ェチルエステル（2.74g， 21%)を 無色結晶として得た。
融点 157-158t
元素分析値 C21H2DN202として、
計算値: C, 75.88; H, 6.06; N, 8.43
実測値： C， 76.08; H, 5.84; N, 8.63.
Figure imgf000087_0001
4.40 (2H, q, J=7.6Hz),
4.58(2H,d, J=5.8Hz) , 4.85- 5.00(1H, m), 6.40(lH,d, J=8.4Hz), 6.55-
6.70 (1H, i), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 7.37-7.50 (1H, m) , 7.55-7.75 (4H, m) , 8.00-
8.20(3H,m). 参考例 31
4'- [(2-ピリジル {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチ ル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸 .
1) 4' - [(2-ピリジル {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メ チル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸ェチルエステル
4' - [ (2-ピリジルァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] -4-力ルポン酸ェチルエステ ル（2.0g, 6.0mmol)の N，N-ジメチルホルムアミド（30ml)溶液に、 4-トリフルォロメ チルフエ二ルイソシァネート （0.86ml， 6.0腿 ol)を加えて、 100°Cで 24時間撹拌し た（反応途中で 4-トリフルォロメチルフエ二ルイソシァネート 0.86mlを追加し た）。反応液に水（100ml)を加えて酢酸ェチル（150ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 :1-4:1)で精製して、 4'― [ (2-ピリジル {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1，1'-ビフエ二 ル]- 4-カルボン酸ェチルエステル（2.58g, 84%)を無色結晶として得た。
融点 148-149°C
元素分析値 C2g¾sF3N303として、
計算値： C， 67.05; H, 4.66; N, 8.09
実測値: C, 67.03; H, 4.65; N, 8.01.
1H-NMR(CDCl3)a: 1.41(3H, t, J=7.0Hz), 4.39 (2H, q, J-7. OHz) , 5.34 (2H, s) ,
6.97(lH，d， J=9.0Hz) , 7.04 (1H, dd, J=7.2, 5.0Hz), 7.39 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.50- 7.55 (8H, m), 7.77 (2H, d, J-8.2Hz), 8.10(2H, d, J=8.2Hz), 8.35-8.45 (1H, m).
2) 4' - [(2 -ピリジル {[4 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メ チル] [1， Γ -ビフエエル] -4-力ルポン酸
4' - [(2-ピリジル { [4 -（トリフルォ口メチル)ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル] [1, -ビフエ二ル] - 4-カルボン酸ェチルエステル（l.tHg, 2.0mmol)のメタノ 一ル-テトラヒドロフラン（20na-20ml)溶液に炭酸カリウム（0.83g， 6.0mmol)の水 溶液（10ml)を加えて 5時間加熱還流した。反応液に ί規定塩酸（12ml)を加えて減圧 濃縮し、析出した結晶を濾取して、 4'- [(2-ピリジル ί[4- (トリフルォロメチル）ァ ニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1, Γ-ビフヱニル] - 4-カルボン酸（0.92g, 94%)を無色結晶として得た。
融点 2Q8- 21 C (分解）
元素分析値 C27H2QF3N303として、
計算値： C, 65.98; H, 4.10; N, 8.55
実測値： C， 65.95; H, 4.28; N， 8.49.
¾ -應 R(d6- DMS0) δ： 5.31(2H,s), 7.10-7.30 (2H, m), 7.43(2H,d, J=8.2Hz), 7.60-7.90 (6H, m) , 8.00 (2H, d, J=8.2Hz) , 8.45-8.55 (1H, ra) , 12.34(1H, s) .
参考例 32
4' - {[(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ-ビフヱニル] -4-酢酸ェチルエス テリレ
1) 4'_ホルミル[1，1， -ピフエニル ]_4-酢酸ェチルエステル
4-ブロモフエニル酢酸ェチルエステル（29.2g， 0.12mol)と 4_ホルミルベンゼン ボロン酸（21.6g， 0.144mol)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (4.16g, 3.6mmol)、炭酸ナトリウム（25.4g, 0.24mol)、 トルエン（200ml)、水 (200ml)の混合液を窒素中、 90°Cで 14時間撹拌した。トルエン層を分離し、水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 :1-4:1)で精製して、 4 ' -ホルミル
[1,1' -ビフエニル] - 4-酢酸ェチルエステル（25.2g， 78%)を結晶として得た。 ' 融点 47_49°C
元素分析値 C17H1603として、
計算値： C, 76.10; H, 6.01
実測値： C, 76.04; H, 5.81.
一 NMR(CDC13)) <5： 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 3.68(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 7.40(2H,d, J=8.4Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.74 (2H, d, J=8.4Hz) ,
7.94(2H,d, J=8.4Hz), 10.05 (1H, s) .
2) 4'-{[ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , 1 '-ビフエニル] -4-酢酸ェチルェ ステル
4 '-ホルミル [1， Γ -ビフエ二ル]- 4-酢酸ェチルエステル（8.05g， 30匪 ol)、 3-ァ ミノメチルピリジン （3.67ml， 36iMiol)、酢酸（4.12ml， 72匪 ol)、塩化ナトリウム (30g)とエタノール（150ml)混合液を 1時間撹拌した後、 トリァセトキシ水素化ほう 素ナトリゥム（8.27g, 39mmol)を少量ずつ加えて、 15時間撹拌した。反応液を減圧 濃縮し、残留物に飽和重曹水（100ml)を加えてクロロホルム（100ml X 3)で抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1:1-へキサン：酢酸ェチ ル =1：トへキサン：アセトン：メタノール =1： 1： 1)で精製して、 4' - { [ (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル } [1， Γ _ビフェニル] - 4-酢酸ェチルエステル (8.17g, 76¾)を 無色油状物として得た。
^- MRCCDC^) 6 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 3.66 (2H, s) , 4.12(4H, s),
4.18(2H,q, J=7.2Hz), 7.25-7.50 (6H, m), 7.50-7.65 (4H, m) , 7.70-7.80 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 8.60(lH，d， J=1.8Hz).
参考例 33
{4' _ [ ( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}アミ ノ )メチル] [1， Γ -ビフエニル] +ィル}酢酸
1) {4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ：]力ルポ二ル} ァミノ）メチル] [1, -ビフエニル] -4-ィル}酢酸ェチルエステル
4' - { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエ二ル] -4-酢酸ェチルエス テル（4.0g， 11. lmmol)のトルエン-ァセトニトリル（20m卜 20ml)溶液に、 4-トリフ ルォロメチルフエ二ルイソシァネート （1.59ml， 11.1腿 ol)を加えて 5時間撹拌し た。反応液を酢酸ェチル asomi)で希釈し、 冼後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム：酢酸ェチル =4: 1-1:1)で精製して、 {4' - [((3 -ピリジルメチル） {[4 -（トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエエル] -4 -ィル}酢 酸ェチルエステル（5.48g， 90%)を無色結晶として得た。融点 131- 134°C
元素分析値 C31H28F3N303として、
計算値： C, 68.00; H, 5.15; N, 7.67
実測値: C, 68.02; H, 5.31; N, 7.56.
NMR(CDC13) δ： 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 3.67(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 4.60(2H,s), 4.73(2H,s), 6.54(1H, s), 7.25-7.70 (13H, m) , 7.70-7.82 (1H, m), 8.55-8.65 (2H, m) .
2) {4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4 -（トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル} ァミノ）メチル ] [1 , Γ -ビフエ二ル] -4 -ィル}酢酸
{4' - [ ( (3 -ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル} 7ミ ノ）メチル ] [1， 1'-ビフエ二ル]- 4 -ィル }酢酸ェチルエステル（4.98g， 9.09腿01)の メタノ一ル-テトラヒドロフラン（30m卜 20ml)溶液に、炭酸力リウム（3.77g,
27.3mmol)の水（20ml)溶液を加えて、 3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、 6規 定塩酸（9.09ml)で中和した後、水（50ml)を加えて析出した結晶を濾取して、 {4' -
[ ( (3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ） メチル] [1， Γ -ビフエ二ル]- 4 -ィル }酢酸（4.29g， 91%)を結晶として得た。
融点 216- 217°C (分解）
元素分析値 C29H24F3N303として、
計算値： C， 67.05; H, 4.66; N, 8.09
実測値： C, 66.82; H, 4.67; N, 7.92.
'H-NMRCdg-DMSO) 6 3.61(2H, s), 4.64(2H, s), 4.68(2H,s), 7.30-7.45 (5H, m),
7.55-7.80 (9H, m) , 8.45-8.55 (2H, m), 9.08(1H, s).
参考例 34
4' - [ ( (3_ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）フェニル]スルホニル}ァミ ノ）メチル ] [1， -ビフエニル] -4-力ルポン酸
1) 4'- [((3-ピリジルメチル） {[4 -（トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}ァ ミノ）メチル] [1， -ビフエニル] _4 -力ルボン酸ェチルエステル
4' - {[(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1, Γ-ビフエ二ル] - 4-力ルポン酸ェ チルエステル（2.6g， 7.50 雇 ol)のァセトニトリル（30ml)溶液に、 4-トリフルォロ メチルベンゼンスルホニルクロリド （2.02g， 8.26mmol)とトリエチルァミン (1.26ml, 9.01mmol)を加えて、室温で 2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（100ml) を加えて酢酸ェチル（150ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム：酢酸ェチル =3: 1-1:1)で精製して、 4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリ フルォロメチル）フェニル]スルホニル}ァミノ）メチル] [1， 1 ' -ビフエ二ル] -4-力 ルボン酸ェチルエステル（1.81g, 44%)を無色結晶として得た。
融点 135- 136°C
元素分析値 C29H2gF3N204Sとして、
計算値: C, 62.81; H, 4.54; N, 5.05
実測値： C, 62.94; H, 4.39; N, 4.93.
lH-NMR(CDCl3) δ： 1.42(3H, t, J=7.0Hz), 4.40(2H, q, J=7.0Hz), 4.40(2H，s), 7.14(2H, d, J=8.2Hz), 7.10-7.20 (1H, m) , 7.47(2H,d, J-8.2Hz), 7.30- 7.40(1H, in), 7.58(2H, d, J=8.8Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.99 (2H, d, J=8.2Hz) , 8. ll(2H，d， J=8.8Hz)， 8.30 (1H, s) , 8.47(2H, d, J=4.6Hz) .
2) 4'- [((3_ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}ァ ミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル] -4-カルボン酸
4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）フェニル]スルホニル}ァ ミノ）メチル] [1, -ビフエ二ル]- 4-カルボン酸ェチルエステル（6.08g，
11. lmmol)のメタノ一ル-テトラヒドロフラン （50m卜 40ml)溶液に、炭酸力リウム (4.62g, 33.4匪 ol)の水（30ml)溶液を加え、 15時間加熱還流した。反応液を 6規定 塩酸 （11. lml)を加えて中和し、減圧濃縮した。 析出した結晶を水を加えて濾取し て、 4' _ [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）フェニル]スルホニル}ァ ミノ）メチル] [1, -ビフエ二ル] -4-カルボン酸（5.75g, 98%)を得た。
融点 250-253
元素分析値 C27H29F3N204Sとして、
計算値： C， 61.59; H, 4.02; N, 5.32
実測値： C, 61.43; H, 4.21; N, 5.13.
'H-NMR(d6-DMS0) <5： 4.45(2H, s) , 4.47(2H, s) , 7.15-7.30 (1H, Hi),
7.25(2H, d, J=8.0Hz), 7.45-7.65 (3H, m) , 7.72 (2H, d, J=7.2Hz) , 7.95-8.10 (4H, m) , 8.13(2H,d, J=8.4Hz), 8.30 (1H， s)， 8.30 - 8.40 (1H， m) .
参考例 35
4' - { [ ( [1， Γ -ビフエニル] -4-ィルスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, 1 '-ビフエニル] - 4 -力ルボン酸
1) 4'- {[([1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィルスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル } [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-カルボン酸ェチルエステル
4' - {[(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエ二ル]- 4 -カルボン酸工 チルエステル（3. Og, 8.66顧 ol)のァセトニトリル （100ml)溶液に、 4-ビフエ二ル スルホニルクロリ ド (2.41g, 9.53腿 ol)とトリエチルァミン（1.81ml, 13.0mmol) を加えて室温で 15時間撹拌した。反応液に水（150ml)を加えて酢酸ェチル（100ml X 2)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 :1-1:1) で精製して、 4' - { [ ( [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル } [1, Γ -ビフエニル] -4-カルボン酸ェチルエステル（2.50g, 51%)を無 色結晶として得た。
融点 126-127°C
元素分析値 C34H3。N204Sとして、
計算値： C, 72.57; H, 5.37; N, 4.98
実測値： C, 72.43; H, 5.63; N, 4.97.
'H-NMRCCDCl ) <5： 1.44(3H, t, J=7.2Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz) , 4.43(4H, s), 7.19(2H, d，J=8.2Hz)， 7.10-7.25 (1H, m), 7.40-7.70 (6H, m),
7.78(2H, d, J=8.2Hz), 7.97(2H,d, J=8.4Hz) , 8.11 (2H, d, J=8.2Hz) , 8.30- 8.40(1H, m), 8.40-8.55 (1H, m) .
2) 4' - { [ ( [1 , -ビフエニル] -4-ィルスルホニル) (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メ チル } [1， Γ -ビフエニル] -4-カルボン酸
4' - { [ ( [1， -ビフエニル] -4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, 1 '-ビフエ二ル]- 4 -力ルポン酸ェチルエステル（2.20g， 3.91mmol)のメタノ 一ル-テトラヒドロフラン （15m卜 15ml)溶液に、炭酸カリウム（1.08g, 7.82mmol) の水（10ml)溶液を加えて、 15時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、 6規定塩酸 (2.60ml)で中和した後、水を加えて析出した結晶を濾取して、 4'- {[([1, Γ-ビフ ニル] - 4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , Γ -ビフエ二 ル ] -4-カルボン酸（2.03g, 97%)を結晶として得た。
融点 255-256
元素分析値 C32H26N304Sとして、 計算値： C, 71.89; H, 4.90; N, 5.24
実測値： C, 71.72; H, 4.84; N， 5.24.
-匪 R(d6- DMSO) δ : 4.43(4H,s), 7.19 (1H, dd, J=7.6, 4.8Hz) ,
7.26(2H,d, J=8.0Hz), 7.40- 7.60 (6H, m) , 7.65-7.85 (4H, m) , 7.85-8.10 (6H, in), 8.30-8.40 (2H, m) .
参考例 36
4' - [ (2-ピリジル { [4- (トリフルォ口メチル）フェニル]スルホ二ル}ァミノ）メチ ル] [Ι,Γ -ビフエニル] - 4 -力ルボン酸
1) 4' - [(2-ピリジル {[4- (トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}ァミノ）メ チル] [1, 1 '-ビフエニル] -4-カルボン酸ェチルエステル
4' - [ (2-ピリジルァミノ）メチル] [1 , 1 ' -ビフエニル] -4-力ルポン酸ェチルエステ ル（1.67g, 5.02mmol)> 4-卜リフルォロメチルベンゼンスルホニルクロリド (1.84g, 7.54mniol), トリェチルァミン（3.50ml， 25. lmmol), 4-ジメチルァミノピリジン (0.92g, 7.54mmol)とトルエン（30ml)の混合液を 7時間加熱還流した。反応液を飽 和重曹水（100ml)で希釈し、酢酸ェチル（150ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製して、 4' _ [ (2-ピリジル { [4- (トリフ ルォ口メチル）フェニル]スルホニル}ァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル] _4_カル ボン酸ェチルエステル （1.65g， 6 )を結晶として得た。
融点 150- 152°C
元素分析値 C28H23F3N204Sとして、
計算値： C, 62.22; H, 4.29; N, 5.18
実測値: C, 62.28; H, 4.40; N, 5.05.
WMRiCDClg) δ： 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 4.39(2H, q, J=7.2Hz), 5.04(2H, s) , 7.10-7.20 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.45-7.90 (10H, m),
8.07(2H,d, J=8.4Hz), 8.30-8.40 (ΙΗ,ηι).
2) 4'-[ (2-ピリジル { [4- (卜リフルォ口メチル）フェニル]スルホニル}ァミノ）メ チル] [1 , Γ -ビフエニル] -4-力ルボン酸
4' - [ (2-ピリジル { [4- (トリフルォ口メチル）フェニル]スルホニル}ァミノ）メチ ル] [1, Γ-ビフエ二ル] - 4 -力ルポン酸ェチルエステル（1.45g, 2.68匪 ol)のメタノ 一ル-テトラヒドロフラン（20m卜 20ml)溶液に、炭酸カリウム （l.llg， 5.36腿01) の水溶液を加えて、 24時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、 6規定塩酸で pH5-6 とし、水（50ml)を加えて析出した結晶を濾取して、 4'- [(2-ピリジル {[4- (トリフル ォロメチル）フエニル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル] -4-カルボ ン酸（1.23g, 91 )を結晶として得た。
融点 220-22 C
元素分析値 C26HI9F3N204Sとして、
計算値： C, 60.93; H, 3.74; N, 5.47
実測値： C, 60.52; H, 3.43; N， 5.27.
'H-NMRCd DMSO) δ： 2.51 (2Η, s) , 5.09(2Η, s), 7.20-7.35 (1Η, m) , 7.35- 7.55(3H, m), 7.55-8.10(12H, m), 8.30-8.40 (1H, m) .
参考例 37
{4'-[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）フエニル]スルホニル}ァミ ノ）メチル] [1， Γ -ビフエ二ル] -4 -ィル}酢酸
1) {4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）フエニル]スルホニル} ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}酢酸ェチルエステル
4'-{[ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] -4 -酢酸ェチルェ ステル（4.0g， 11. lmmol)のァセトニトリル（30ml)溶液に、 トリェチルァミン (3.09ml, 22.2画 ol)と 4-トリフルォロメチルベンゼンスルホニルク口リド (3.0g， 12.2mmol)を加えて 2時間撹拌した。反応液に水（100ml)を加えて酢酸ェチル
(200ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル -2:1-1:1)で精製して、 {4' -〔（（3 -ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）フ ニル]スルホニル}ァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル}酢酸ェチルエステ ル (3.17g, 50%)を無色結晶として得た。
融点 119-121°C
元素分析値 C3。H27F3N204Sとして、
'計算値: C, 63.37; H, 4.79; N, 4.93 実測値： C, 63.30; H, 4.84; N, 4.78.
ー薩 R(CDC13) (5 : 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 3.66(2H,s), 4.18(2H,q, J=7.1Hz), 4.39 (4H, s) , 7.10(2H,d, J=8.0Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.30-7.60 (7H, m) ,
7.80(2H,d, J=8.0Hz), 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 8.30-8.40 (1H, m) , 8.40- 8.55 (1H, m).
2) {4'-[( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル)フ ニル]スルホニル} ァミノ）メチル ] [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル}酢酸
{4'-[( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}ァ ミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }酢酸ェチルエステル （2.92g，5. Hmmol) のメタノ一ル-テトラヒドロフラン（20id- 20ml)溶液に炭酸力リウム（1.42g, 10.3匪 ol)水溶液（15ml)を加えて 4.5時間加熱還流した。反応液に 6規定塩酸
(3.42ml, 20.6mmol)を加えて中和し、減圧濃縮した。 析出した結晶を水を加えて 濾取して、 {4' - [ ( (3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）フエニル]スルホ 二ル}ァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエエル] -4 -ィル}酢酸 (2.70g, 97%)を無色結晶と して得た。
融点 217-218°C
元素分析値 C28H23F3N204Sとして、
計算値： C, 62.21; H, 4.29; N, 5.18
実測値： C, 62.19; H, 4.22; N, 5.04.
〖H-NMR(CDC13) ： 3.68(2H, s), 4.43(4H, s), 7.10-7.30 (3H, m),
7.34(2H, d, J=8.2Hz), 7.40-7.60 (5H, m), 7.95 (2H, d, J=8.2Hz) ,
8.11 (2H， d, J=8.2Hz) , 8.20-8.40 (2H， m) .
参考例 38
4'-({(3-ピリジルメチル） [4 -（トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ}メチ ル） [1, 1'-ビフエ二ル]- 4 -力ルボン酸
1) 4' - ( { (3-ピリジルメチル） [4 -（トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ}メチ ル） [1, Γ -ビフエニル] -4 -力ルボン酸ェチルエステル
4'_[(2-ピリジルァミノ）メチル] [1，1'-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸ェチルエステ ル（3.46g, lOmmol)と飽和重曹水（100ml)、酢酸ェチル（100ml)の混合液に、 4-トリ フルォロメチルベンゾイルクロリド（1.63ml， 11腿 ol)を加えて 1時間撹拌した。酢 酸ェチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1:1- 1:3)で精製して、 4' -（ { (3-ピリジルメチル） [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ }メチ ル） [1，1'-ピフエニル] - 4-カルボン酸ェチルエステル（4.82g, 93%)を無色結晶と して得た。
融点 125- 128°C
元素分析値 C30H25F3N2O3'1.5H2Oとして、
計算値： C, 66.05; H, 5.17; N, 5.13
実測値： C, 65.80; H, 4.87; N, 4.96.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.43(3H, t, J=7.1Hz), 4.41 (2H, q, J=7.1Hz), 4.44 (2H, brs) , 4.76(2H,brs), 7.20-7.45 (4H, m), 7.55-7.80 (8H, m), 8.14 (2H, d, J=8.2Hz) , 8.35-8.60 (1H, s), 8.59 (1H, m) .
2) 4' - ( { (3-ピリジルメチル) [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ }メチ ル） [1， Γ-ピフエニル] -4-カルボン酸
4'-({ (3-ピリジルメチル） [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ }メチ ル） [1, 1 '-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸ェチルエステル（1.04g， 2.0mmol)のメタノ —ル（20ml)溶液に炭酸力リゥム (0..55g, 4. Ommol)の水溶液（20ml)を加えて 3時間 還流した。反応液を減圧濃縮し、 1規定 塩酸（8ml)を加えて中和し、析出した結晶を 濾取して、4' _({ (3-ピリジルメチル） [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミ ノ}メチル） [1， 1'-ビフエ二ル]- 4 -力ルボン酸（0.98g， 96%)を無色結晶として得た。 融点 187- 189
元素分析値 C2SH21F3N2( として、
計算値: C, 66.14; H, 4.56; N, 5.51
実測値： C, 66.22; H, 4.38; N, 5.36.
Ή一 NMR(d6- DMS0) δ： 4.52(2H,brs), 4.70(2H, s), 7.25-7.53 (4H, m), 7.65- 7.90 (8H, m), 8.03 (2H, d, J=7.6Hz), 8.30-8.60 (2H, m) .
参考例 39
4'- [N- [4- (トリフルォロメトキシ）フエニルスルホニル]- N- (3-ピリジルメチル） アミノメチル] -1， 1 '-ビフエニル -4-力ルポン酸
1) ェチル 4'- [N- [4- (トリフルォロメトキシ）フエニルスルホニル] -N- (3-ピリジ ルメチル）アミノメ'チル] - 1， 1 '-ビフエニル- 4 -カルボキシレ一ト
ェチル 4' - [N- (3-ピリジルメチル）アミノメチル] - 1 , Γ -ビフエ二ル- 4 -力ルポ キシレート（5.0g， 14.4mmol)とトリエチルァミン（4.02ml， 28. mmol)のァセトニ トリル（50ml) 溶液に、 4- (トリフルォロメトキシ）フエニルスルホニルクロリド (2.4ml, 17.3imnol)を加えて 1時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水（200ml)を加え て酢酸ェチル（200ml)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2:1， 1:1)で精製して、ェチル 4'- [N- [4- (トリフルォロメトキシ）フエニル- スル ホニル] -N- (3-ピリジルメチル）アミノメチル]- 1 , Γ -ビフエ二ル- 4-力ルポキシレ ート （5.95g， 72%)を無色結晶として得た。
融点 119-121^：
元素分析値 C29H25F3N205Sとして、
計算値： C， 61.04; H, 4.22; N， 4.91
実測値： C, 60.98; H, 4.52; N, 4.63.
'H-NMRCCDClg) 6： 1.42 (3H, t,
Figure imgf000098_0001
, 4.39(2H, s), 4.44(2H,s),
4.32(2H, d, J=7.2Hz), 7.14(2H, d, J=8.0Hz), 7.10-7.20 (1H, m),
7.37(lH,d, J=8.4Hz), 7.47 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.45-7.60 (1H, m),
7.59 (2H,d, J=8.4Hz), 7.85-8.00 (2H, m), 8.10-8.20 (2H, m) ,
8.29 (1H, d, J=2.6Hz) , 8.40-8.65 (1H, m) .
2) 4'- [N- [4- (トリフルォロメトキシ）フエニルスルホニル]- N- (3-ピリジルメチ ル）アミノメチル] - 1 , Γ -ビフエニル- 4-力ルポン酸
ェチル 4'-[N- [4- (トリフルォロメトキシ）フエニルスルホニル]- N- (3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1， Γ-ビフエ二ル- 4-カルポキシレート（5.45g,
9.55mmol)のメタノ一ル-テトラヒドロフラン（50m卜 30ml)溶液に炭酸力リウム (3.96g， 28.7mmol)の水（30ml)溶液を 6時間加熱還流した。反応液に 6規定塩酸 (9.55ml)を加えて中和し、減圧濃縮した。 析出した結晶を水を加えて濾取して、 4' - [N- [4- (トリフルォロメトキシ）フエニルスルホニル]- N- (3-ピリジルメチル） アミノメチル] - 1, Γ-ピフエニル- 4 -力ルボン酸（4.89g, 94¾)を得た。 融点 233-234°C
元素分析値 C27H21F3N205Sとして、
計算値： C, 59.77; H, 3.90; N, 5.16
実測値： C， 59.33; H, 4.05; N, 5.19.
'Η- NMR(d6- DMS0) δ： 4.43(2Η, s), 4.45(2Η, s) , 7.25 (2Η, d, J=8. ΟΗζ) , 7.15- 7.30(1Η, m), 7.45-7.70 (5Η, m) , 7.71 (2Η, d, J=8.2Hz) , 8.0(lH,d, J=8.4Hz), 8.05(2H,d, J=8.0Hz), 8.30-8.40 (1H, m), 8.36 (1H， d, J=4.8Hz) .
参考例 4 0
4-アミノテトラヒドロピラン 塩酸塩
1) N-ベンジル- N- (テトラヒドロピラン- 4-ィル）ァミン
テトラヒドロピラン- 4 -オン （4.5g, 45mmol)、 ベンジルァミン（5.90ml, 54.0匪 ol)、 酢酸（3.86ml， 67.4匪。1)、 塩化ナトリウム（30g)とエタノール
(100ml)の混合液を 1時間攪拌した後シァノ水素化ほう素ナトリウム （0.47g, 67.4匪 ol)のエタノール （10ml)溶液を滴下した。 反応液に飽和重曹水（100ml)を 加えて、 酢酸ェチル（100mlX2)で抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：アセトン =1:卜へキサン：アセトン：エタノール =3: 3:1)で精製して、 N- ベンジル (テトラヒドロフラン- 4-ィル）ァミン （2.06g， 24%)を無色油状物と して得た。
Ή一 NMR(CDC13) δ： 1.35-1.60 (2Η, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 3.39(2H, td, J=11.5,2.2Hz), 3.83(2H, s), 3.90-4.05 (2H, m) , 7.20-7.40 (5H, m) .
2) 4 -アミノテトラヒドロピラン 塩酸塩
N -ベンジル- N- (テトラヒドロピラン -4-ィル）ァミン （2.0g, 10.2mmol)のェ夕ノ ール （20ml)溶液に 10%パラジウム炭素（l.Og)と 4規定塩化水素/酢酸ェチル
(2.56ml, 10.2皿 ol)を加えて、 水素雰囲気下接触還元した。 触媒を濾去し、 濾液 を減圧留去した。 析出した結晶を濾取して、 4-アミノテトラヒドロピラン 塩酸 塩（1.28g, 91%)を得た。
融点 204- 210 -匪 R(d6- DMSO) δ： 1.40-1.70 (2H, m) , 1.75-1.95 (2H, m), 3.10-3.50 (3H, m), 3.70-4.00 (2H, m) , 8, 23 (3H, br, NH3 +) .
参考例 41
4' - [N- (4-フエノキシフエニルスルホニル) -N- (3-ピリジルメチル）アミノメチ ル] -1， -ビフエニル- 4-カルボン酸
1) ェチル 4' - [N- (4-フエノキシフェニルスルホニル） -N- (3-ピリジルメチル）ァ ミノメチル]- ビフエニル -4-カルポキシレート
ェチル 4- [N- (3-ピリジルメチル）アミノメチル] _1 , Γ -ビフエ二ル- 4 -力ルポキ シレート （7.21g, 20匪 ol)とトリエチルァミン（5.58ml, 40. Ommol)のァセトニト リル（50ml) 溶液に、 4_フエノキシフエニルスルホニル クロリド （6.45g,
24.0匪 ol)を加えて 3.5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（150ml)を加えて酢酸ェ チル（200ml， 100ml)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留 去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチ ル =4:卜 2:1)で精製して、ェチル 4'-[N -（4-フエノキシフエニルスルホニル）- N - (3-ピリジルメチル）アミノメチル] - 1, 1'-ビフエニル +力ルポキシレート (7.90g, 68%)を無色結晶として得た。
融点 loo-I ore
元素分析値 C34H3。N205Sとして、
計算値： C, 70.57; H， 5.23;N, 4.84
実測値： C, 70.54; H, 5.26; N,4.67.
'H-NMR(CDC13) δ： 1.42(3H, t, J=7.2Hz), 4.36 (4H, s), 4.41 (2H, q, J=7.2Hz), 4.40(2H, s), 7.00-7.30 (9H, in), 7.35-7.65 (6H, m), 7.75-7.90 (2H, m) , 8.10- 8.20(2H, m), 8.27 (1H, d, J=l.8Hz) , 8.46 (1H, dd, J=5.2， 1.8Hz) .
2) 4' - [N- (4-フエノキシフエニルスルホニル） -N- (3-ピリジルメチル）アミノメ チル ]_1， -ビフエ二ル- 4-カルボン酸
ェチル 4' - [N- (4-フエノキシフェニルスルホニル） -N- (3-ピリジルメチル）ァミ ノメチル] -ビフエニル -4-力ルポキシレ一ト （7.4g, 12.5mmol)のメタノール-テ トラヒドロフラン（100m卜 70ml)溶液に、炭酸力リゥム（5.18g, 62.4腿 ol)の水 (50ml)溶液を 24時間加熱還流した。反応液を 6規定 塩酸（12.5ml)を加えて中和し、 減圧濃縮した。 析出した結晶を水を加えて濾取して、 4'-[N- (4-フエノキシフエ二 ルスルホニル) -N- (3-ピリジルメチル）アミノメチル ]-1, Γ _ビフェニル -4-力ルポ ン酸（6.78g, 96%)を得た。
融点 167-170 :
元素分析値 C32H26N205Sとして、
計算値： C, 69.80; H, 4.76; N, 5.09
実測値： C, 69.67; H, 4.70; N, 4.97.
'H- MRidrDMSO) δ： 4.38(2H,s), 4.41(2H, s), 7.10-7.35 (8H, m) , 7.40- 7.55 (3H, m), 7.59(2H, d, J=8.0Hz), 7.74(lH,d, J=8.4Hz), 7.90(2H, d, J=8.4Hz), 8.01 (2H, d, J=8.0Hz), 8.29(1H, s), 9.36(lH,d, J=4.8Hz) .
実施例 1
N_ ( {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1 , -ビフエニル] -4-ィル}メチル） - N'_ (4-ニトロフエ二ル）- N- (3-ピリジルメチル）ゥレア.二塩酸塩 '
1) tert-ブチル シクロへキシル [(4'- {[[(4-二トロア二リノ）力ルポニル] (3 -ピ リジルメチル）ァミノ]メチル } [1， 1 '-ビフエニル] -4-ィル）メチル]力一パメート
4 - {[(tert-ブトキシカルポニル）（シクロへキシル）ァミノ]メチル }- 4'- {[(3 -ピ リジルメチル）ァミノ]メチル }_1, 1'-ビフェニル（1.(^， 2.06匪 ol)のトルエン (10ml)溶液に、 4_ニトロフエ二ルイソシァネート （0.34g， 2.06minol)を加えて室 温で 2時間撹拌した。 反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：アセトン =1:1)で精製して、 tert-ブチル シクロへキシル [(4'- {[[(4-二 トロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエ二 ル ]_4_ィル）メチル]カーバメ—ト . Q9g, 81¾)を油状物として得た。
'H-NMRCCDClg) δ： 0.90-1.85 (19H, m), 3.95-4.20 (1H, m), 4.61(2H,s),
4.76(2H, s), 6.77(lH,s), 7.25-7.50 (7H, m), 7.54(2H,d, J=8.0Hz),
7.66 (2H,d, J=8.0Hz), 7.75-7.85 (1H, m), 8.14 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.58-8.67 (2H, m) .
2) N-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， -ビフエ二ル]- 4 -ィル }メチ ル） -N' - (4-二トロフエニル） -N- (3-ピリジルメチル）ゥレア'二塩酸塩
tert-ブチル シクロへキシル [(4' -{[[(4-ニトロァニリノ）力ルポニル] (3-ピリ
-ビフエ二ル] -4-ィル）メチル]カーバメート (0.91g， 1.40mmol)のエタノール（20ml)溶液に濃塩酸（10ml)を加えて室温で 2時間 撹拌した。 反応液を減圧留去し、析出した結晶を濾取（ジェチルエーテル）して、 Ν_({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] ビフエ二ル]- 4 -ィル }メチル） - N'― (4-二トロフエニル） -Ν- (3-ピリジルメチル）ゥレア'二塩酸塩（0.81 g， 92%)を 得た。
融点 163-167°C
元素分析値 C33H35N305 '2HC1 ·1/2Η20として、
計算値： C, 62.75; Η, 6,06; Ν, 11.09
実測値： C, 62.34; Η, 5.79; Ν, 11.07.
'H-NMRide-DMSO) δ： 0.85-1.90 (8Η, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.85-3.15 (1H, m) , 4.10-4.30(2H,m), 4.80(2H, s), 4.83(2H,s), 7.38(2H,d, J=8.0Hz), 7.61- 7.80(5H, m), 7.80-8.00 (4H, m), 8.17(2H,d, J=8.0Hz), 8.28-8.40 (1H, m) , 8.70- 8.85(2H,m), 9.12-9.32 (2H, m) , 9.63(1H, s).
実施例 2
4- ( {ベンジル [ (4_二トロア二リノ）力ルポニル]アミノ}メチル） -4'- [(シクロへキ シルァミノ）メチル ]- 1，1 '-ビフエ二ル'塩酸塩
1) t er卜ブチル [4' _ ( {ベンジル [ (4-二トロア二リノ）力ルポニル]アミノ }メチ ル） [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル]メチル（シク口へキシル）カーバメート
4 - {[(ter卜ブトキシカルポニル）（シクロへキシル）ァミノ]メチル }- 4'- { [(ベン ジル）ァミノ]メチル }- 1，1'-ビフエ二ル（0.97g, 2.0raiol)のトルエン（20ml)溶液 に、 4-ニトロフエ二ルイソシァネート（0.33g, 2. Ommol)を加えて室温で 2時間撹 拌した。 反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル =4:1-2:2)で精製して、 tert-ブチル [4'- ({ベンジル [(4-二トロア二リノ） 力ルポニル]アミノ }メチル） [1， _ビフェニル] -4-ィル]メチル（シクロへキシル） カーバメート（1.24g， 95%)を油状物として得た。
'H-NMRCCDCla) δ： 0.90-1.85 (19H, m) , 3.90-4.25 (1H, m), 4.4K2H, s),
4.67(2H, s), 4.68(2H, s), 6.72(lH,s), 7.25-7.50 (11H, m) , 7.53 (2H, ,d, J=8.2Hz) ,
7.63 (2H, d, J=8.2Hz)， 8.12 (2H, d, J=9.2Hz) .
2) 4- ( {ベンジル [ (4-二トロア二リノ）力ルポニル]アミノ }メチル） -4' - [(シクロ -Ι, -ビフエニル'塩酸塩
tert -ブチル [4' - ( {ベンジル [ (4-二トロアニリノ）カルボニル]アミノ }メチ ル) [1， 1 ' -ビフエニル] -4-ィル]メチル（シクロへキシル）カーバメート（1 · lg， 1.70mmol)のトルエン（50ml)溶液に濃塩酸（2ml)を加えて室温で 4時間撹拌した。反 応液を減圧留去し、析出した結晶を濾取して、 4- ({ベンジル [(4-ニトロァニリノ） カルボニル]アミノ}メチル )_4'_ [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 1, Γ -ビフエ ニル '塩酸塩（0.88g， 89%)を結晶として得た。
融点 231-234
元素分析値 C34 6N4(VHC1として、
計算値： C， 69.79; H, 6.37; N， 9.58
実測値： C, 69.69; H, 6.41; N， 9.55.
MMRCCDClj) δ： 1.05-1.70 (8Η, in), 1.72-1.88 (2H, m), 2.08-2.23 (2H, m) , 2.90-3.10 (1H, m), 4.15-4.27 (2H, m), 4.67(2H,s), 7.25-7.45 (7H, m) , 7.62- 7.80 (6H, in), 7.80-7.90 (2H, m), 9.08-9.25 (2H,br), 9.46(1H, s) .
実施例 3
tert-ブチル (4'- {[[(4-ニトロァニリノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）アミ ノ ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル）メチルカーバメ一ト
1) 4 - [(1, 3-ジォキソ- 1， 3-ジヒドロ- 2H -ィソインドール- 2-ィル）メチル] - 4' - { [ [ (4-二トロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1 , -ビ フエニル
2-[(4'-{[(3-ピリジルメチル)ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエ二ル] - 4 -ィル）メチ ル] - 1H -ィソィンドール- 1， 3(2H)-ジオン (1.4g, 3.23mmol)のクロ口ホルム (20ml) 溶液に 4-ニトロフエ二ルイソシァネート（0.53g, 3.23誦 ol)を加えて室温で 30分 間撹拌した。 反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム：酢酸ェチル =1:1- 1:2)で精製して、 ' 4 - [(1， 3 -ジォキソ- 1， 3 -ジヒドロ- 2H -ィ ソインドール- 2 -ィル）メチル] -4'-{[[ (4 -二トロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジ ルメチル）ァミノ]メチル }- Ι, -ビフエ二ル（l'.91g， 99%)を無色結晶として得た 融点 185- 186T:.
元素分析値 C35H27N505として、 計算値： C, 70.34; H, 4.55; , 11.72 ' 実測値： C， 69.94; H, 4.42; N, 11.67.
'H -丽 R(CDC13) δ : 4.60(2H, s), 4.73(2H, s), 4.90(2H, s), 6.77(lH,s), 7.20- 7.43(6H, m), 7.58(2H, s), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.65-7.80 (2H, m), 7.80- 7.98(2H, in), 8.12 (2H, d, J=8.6Hz) , 8.55-8.67 (2H, m) .
2) tert-ブチル （4'- {[[(4-二トロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル } [1, 1'-ビフエ二ル] -4 -ィル）メチルカ一バメート
4 - [(1, 3-ジォキソ- 1， 3-ジヒド口- 2H-ィソインドール- 2-ィル）メチル ]-4' - { [ [ (4-二トロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1， 1 '-ビ フエニル（0.837g， 1.4mmol)とヒドラジン '一水和物（0.27ml， 5.6mmol), ェタノ ール（20ml)の混合液を 3時間還流した。 溶媒を減圧留去し、 残留物に 2規定 水酸 化ナトリウム水溶液（50ml)を加えてジクロロメタン（50ml X 2)で抽出した。 抽出 液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物と二炭酸ジ tert-ブチル（0.46g， 2.1腿 ol)、 飽和重曹水（50ml)、 酢酸ェチル（50ml)の混合液 を 2時間撹拌した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：アセトン =2:1 - 1:1)で精製して、 tert-ブチル （4'-{[[(4-二トロア二リノ）カルボ二ル ] (3_ピリ ジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] +ィル）メチルカーバメート (0.63g, 79%)を油状物として得た。
'H-NMRCCDClg) δ： 1. 9 (9Η, s, Bul) , 4.37(2H,brd, J=5.4Hz), 4.61(2H,s), 4.75(2H, s), 4.82-5.00 (1H, m, NH), 6.75(1H, s), 7.23-7.48 (7H, i),
7.56(2H, d, J=8.0Hz), 7.64 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.72-7.83 (1H, m) ,
8.14(2H, d， J=9.2Hz)， 8.57-8.67 (2H, m) .
実施例 4
4 -（アミノメチル） - 4'- {[[ (4 -二トロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル }-1,1'-ビフエニル'二塩酸塩
tert-ブチル （4'_{[[(4 -二トロアニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル } [1， -ビフエ二ル] -4-ィル）メチルカーバメ一ト (0.5g, 0.88mmol)の エタノール（10ml)溶液に濃塩酸（8ml)を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応液を減 圧留去し、残留物にジェチルエーテルを加えて粉末として、 4- (アミノメチル) - 4' - {[[(4-二トロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1， -ビフエニル'二塩酸塩 (0.447g， 87%)を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C27H25N503 '2HCl'l/2Et20'H20として、
計算値： C, 58.36; H, 5.56; N， 12.08
実測値： C, 58.48; H, 5.59; N, 12.01.
'H-N R(d6-DMS0) δ： 4.06 (2Η, brd, J=6. ΟΗζ) , 4.84(2Η, s), 4.87(2H,s),
7.49(lH,d, J=8.4Hz), 7.52-8.02 (1H, m), 8.14 (2H, d, J=9.2Hz) ,
8.40(lH,brd, J=8.4Hz), 8.79 (1H, d, J=5.4Hz), 8.84(1H, s), 9.73 (1H, s).
実施例 5
4 - [(シクロペンチルァミノ）メチル] -4'-{[[ (4-二トロア二リノ）力ルポニル] (3- ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩
4- (アミノメチル) -4'-{[[ (4-二トロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル卜 1, Γ-ピフエ二ル'二塩酸塩（0.4g， 0.74minol)とシクロペンタノ ン（O.llml, 1.20匪 ol)、 トリェチルァミン（0.26ml， 1.85画1)、 酢酸（0.13ml， 2.31mmol)、 塩化ナトリウム（10g)、 メタノール（20ml)の混合液を 1時間撹拌した ( トリァセトキシ水素化ほう素ナトリゥム（0.26g, 1.20mmol)を加えて 15時間撹拌 した。 シクロペン夕ノン（0.22ml， 2.40mmol), 酢酸（0.13ml, 2.31匪 ol)とトリ ア セトキシ水素化ほう素ナトリウム（0.51g, 2.40匪 ol)を追加し、 15時間撹拌した ( 反応液を飽和重曹水（50ml)で希釈し、 クロ口ホルム（50mlX3)で抽出した。 抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム:.メタノール =25 :1-25: 2)で精製して、 4- [(シ クロペンチルァミノ）メチル ]-4' -{[[(4-ニトロァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジ ルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ -ビフエニル（0.37g, 75%)を油状物として得た。
NMR(CDC13) δ： 1.32-2.10(8H,m), 3.08-3.25 (1H, m) , 3.83(2H, s) ,
4.6K2H, s), 4.74(2H, s), 6.85(1H, s), 7.30-7.50 (7H, m), 7.59(2H,d, J=8.4Hz), 7.62(2H,d, J=8.0Hz), 7.70-7.80 (1H, m) , 8.08-8.20 (2H, m), 8.57-8.65 (2H, m) . 本油状物 4- [(シクロペンチルァミノ）メチル] - 4'- {[[(4_二トロア二リノ）力ルポ ニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1 , -ビフエ二ル（0.37g)をエタノール (10ml)に溶解し、 4規定塩化水素/酢酸ェチル（10ml)を加えて振り混ぜた。 溶媒を 減圧留去し、 ジェチルエーテルを加えて粉末として、 4- [(シクロペンチルアミ ノ )メチル] - 4' - { [ [ (4-二トロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル }- 1，1'-ビフエニル'二塩酸塩（0.41g， 96 )を非結晶性粉末として得た。 元素分析値 C32H33N503 -HC1'1/2H20として、
計算値： C, 62.24; H, 5.88; N, 11.34
実測値： C, 62.40; H, 6.15; N, 11.20.
-證（d6_DMS0) δ： 1.40-2.12 (9Η, m), 4.15(2H,br), 4.82(2H,s), 4.85(2H, s), 7.39(2H, d, J=8.2Hz), 7.60-7.80 (6H, m) , 7.80-7.97 (3H, m), 8.17 (2H, d, J=9.2Hz): 8.36 (lH,d, J=9.2Hz), 8.477(lH,d, J=8.0Hz), 8.8K1H, s), 9.37 (2H, br, NH2 +) , 9.66(1H, s).
実施例 6
4 - { [(シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル }-4'-{ [[(4-二トロア二リノ）力ルポ ニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1， -ビフエエル'二塩酸塩
1) 4_[(N- tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'_ ( {3-ピリジルメチル） [ (4-二トロア二リノ） 力ルポニル]アミノ} メチル） - 1， Γ -ビフエニル
4 -（アミノメチル） -4'-{[[ (4-二トロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル }-1， Γ-ビフエニル '二塩酸塩（0.6g, 1.44腿 ol)とシクロへキサン 力ルバアルデヒド (0.18ml, 1.44mmol), トリェチルァミン（0.31ml， 2.22匪。1) 、 酢酸（0.16ml， 2.78mmol)、 塩化ナトリウム（10g)、 メタノール（20ml)の混合液を 1 時間撹拌した。 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（0,35g， 1.67mmol)を加 えて 5時間撹拌した。 反応液を飽和重曹水（50ml)と酢酸ェチル（50ml)で希釈し、 二炭酸ジ tert-ブチル（0.32g, 1.44mmol)を加えて 1時間撹拌した。 酢酸ェチル層 を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：アセトン =4: 1-2:1)で精製して、 4- [(N- tert - ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- ( {3-ピリジルメチ ル） [ (4-二トロア二リノ） カルボニル]アミノ} メチル） -1,1' -ビフエニル (0.62g, 84%)を油状物として得た。 'H-NMRCCDC^) δ： 0.80-1'.80(11H, m) , 2.96 (IH, m), 2.96-3.17(2H,br),
4.49(2H,s),
4.61(2H,s), 4.74(2H, s), 6.78(lH,s), 7.25-7.50 (7H, m) , 7.55 (2H, d, J=8. OHz) ,
7.64(2H,d, J=8.0Hz), 7.72-7.80 (IH, m), 8.13 (2H, d, J=9. OHz) , 8.58-8.65 (2H, m) . 2) 4 - {[ (シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル }-4' -{[[(4-二トロアニリノ）力 ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1， Γ -ビフエニル ·二塩酸塩
4 - [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- ( {3- ピリジルメチル） [ (4-二トロア二リノ） 力ルポニル]アミノ} メチル） 一 1， 1'ービ フエニル（0.60g， 0.90mmol)のエタノール（20ml)溶液に濃塩酸（15ml)を加えて 1時 間撹拌した。 反応液を減圧留去し、 ジェチルエーテルを加えて粉末として、 4 -
{ [(シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル卜 4'- {[[(4-二トロア二リノ）力ルポ二 ル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， -ビフエニル'二塩酸塩（0.55g, 94%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H37N503'2HC1'0.5H20として、
計算値： C， 63.25; H, 6.24; N, 10.85
実測値： C， 63.36; H, 6.43; N, 10.81.
ノ H-NMR(d6_DMS0) δ： 0.80-1.35 (7Η, m), 1.50-1.90 (4H, m) , 2.63-2.81 (2Η, m) , 4.08-4.25 (2Η, m), 4.82 (2Η, s) , 4.85(2H, s), 7.39(2H,d, J=8. OHz), 7.60- 7.80 (6H, m), 7.80-8.00 (3H, m) , 8.17 (2H, d, J=9.2Hz) , 8.30-8.42 (IH, m), 8.73- 8.95 (2H, m), 9.20 (2H, br, NH2 +) , 9.65(1H, s).
実施例 7
4- {[(tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル卜 4' _ [((3-ピリジルメチル） {[4_ (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1，1'-ピフエニル 1) 4- [ (1， 3-ジォキソ- 1, 3 -ジヒド口- 2H-ィソインドール- 2-ィル）メチル] -4' - { [ (3-ピリジルメチル） [ (4-トリフルォロメチルァ二リノ）力ルポニル]ァミノ]メ チルト 1， Γ -ビフエニル
2- [ (4' - { [ (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， -ピフエ二ル] -4-ィル）メチ ル]- 1H-イソインド一ル- 1,3(2H)-ジオン（4.62g， 10.7nimol) のァセトニトリル - 塩化メチレン （30m卜 30ml)溶液に 4-トリフルォロメチルフエ二ルイソシァネー ト （1.7ml， 11.9匪01) を加えて室温で 1.5 時間撹拌した。 反応液をそのままシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1 ： 2)で精製して 4 - [ (1 , 3 -ジォキソ- 1 , 3-ジヒドロ - 2H -ィソインドール- 2 -ィル）メチル] -4'-{[ (3- ピリジルメチル） [ (4 -トリフルォロメチルァ二リノ）力ルポニル]ァミノ]メチ ル}-1，1 '-ビフエニル (6.73g， 100%) を無色結晶として得た。
融点 94- 96°C
元素分析値 C36H27N403F3'H20 として
計算値: C, 67.70; H, 4.58; N, 8.77
実測値： C, 67.86; H, 4.62; N, 8.50.
Ή-NMR (CDC13) δ ： 4.57 (2Η, s) 4.70 (2H, s) 4.89 (2H, s) 6.65 (1H, s) 7.29-7.38 (5H, m) 7.45-7.59 (9H, m) 7.69-7.74 (3H， m) 7.80-7.87 (1H, m) 8.58 (2H, m)
2) 4_{ [(tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル }-4' - [((3-ピリジルメチ ル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ] -1， Γ -ビフ ェニル
4-[(1, 3-ジォキソ- 1, 3 -ジヒド口- 2H-ィソインドール- 2-ィル）メチル ]-4' - { [ (3-ピリジルメチル） [ (4 -トリ'フルォロメチルァ二リノ）力ルポニル]ァミノ]メ チル }- Ι,Γ-ビフエ二ル（5.73g， 9.23mmol) とヒドラジン ·一水和物 (1.8ml, 37. lmmol), エタノール （130ml) の混合液を 1.5 時間還流した。 溶媒を減圧留去 し、 残留物に 二規定水酸化ナトリウム水溶液 （150ml) を加えて塩化メチレン (100ml X 3) で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去し た。 残留物と 二炭酸ジ -tert-ブチル （2.82g， 12.9mmol)， 飽和重曹水 （100ml), 酢酸ェチル（100ml) の混合液を 15.5 時間撹拌した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物を再結晶 （酢酸ェチル -へキサン） で精製して 4- {[(tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル卜 4'- [((3-ピリジルメ チル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1 , Γ -ビ フエニル（3.75g,69%) を結晶として得た。
融点 149- 153T:
元素分析値 C33H33N403F3 として 計算値： C， 67.11; H, 5.63; N， 9.49
実測値： C, 66.89; H, 5.67; N, 9.45.
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.47 (9H， s) 4.35 (2H, d， J=6.0Hz) 4.59 (2H, s) 4.72 (2H, s) 4.90 (2H， s) 6.56 (1H, s) 7.29-7.39 (7H, m) 7.47-7.63 (6H, m) 7.75 (1H, d, J=7.6Hz) 8.58-8.60 (2H, m)
実施例 8
4- (アミノメチル) -4'-[( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリ ノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエ二ル '二塩酸塩
4-{[(tert_ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル }- 4'- [((3-ピリジルメチル） {[4_ (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， 1'-ビフエニル (3.21g, 5.43 匪 ol) の エタノール （30ml)溶液に濃塩酸 （30ml) を加えて室温 で 30 分撹拌した。 反応液を減圧下留去し、 残留物にジェチルエーテルを加えて 粉末として、 4_ (アミノメチル) -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメ チル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1,1'-ビフエニル'二塩酸塩 （2.93g, 96%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C28H25N40F3'2HC1'H20 として、
計算値： C, 57.84; H, 5.03; N, 9.69
実測値： C, 57.78; H, 5.17; N, 9.96.
^-NMR (d6-DMS0) δ ： 4.05 (2Η, d， J=5.2Hz) 4.84 (4H, s) 7.38 (2H, d, J=8.0Hz) 7.58-7.72 (應, m) 7.83 (2H, d， J=8.4Hz) 7.90-8.00 (1H, m) 8.40 (1H, m) 8.58 (2H, s) 8.83 (2H, s) 9.45 (1H, s)
実施例 9
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -[((3_ピリジルメチル） {[4- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Γ-ピフエニル'二塩酸塩 1) 4-[(N- tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- [((3 - ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]— 1， Γ-ビフエ二ル
4 - [ (t er t-ブトキシカルポニルァミノ）メチル] - 4' - [ ( (3-ピリジルメチル）アミソ） メチル ]-1， 1'-ビフエ二ル （5.66g， 11.65mmol) のトルエン （50ml)溶液に 4 -ト リフルォロメチルフエ二ルイソシァネート （1.66ml， 11.65mmol) を加えて室温 で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 そのままシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1:1-1:2) で精製して、 4- [(N- tert-ブトキシカ ルポニル- N -シク口へキシルァミノ）メチル] - 4' - [( (3-ピリジルメチル） {[4 -（トリ フルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1，1'-ビフエ二ル (7.74g, 99¾)を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C39H43F3N403'0.5H20として
計算値： C, 68.70; H, 6.50; N, 8.22
実測値： C， 68.67; H, 6.59; N, 8.35. ,
LH-NMR (CDC13) δ： 1.05-1.76 (10Η, m) 1.40 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, m) 4.41 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.72 (2H， s) 6.57 (1H, s) 7.26-7.38 (7H, m) 7.47- 7.54 (4H, m) 7.63 (2H, d, J=8.0Hz) 7.73-7.77 (1H, m) 8.57-8.60 (2H， m) 2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4' -[((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩 (A法）
4- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- [((3 -ピ リジルメチル） {[4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエ二ル （1.14g, 1.69mmol) のメタノール (10ml)溶液に濃塩酸 (10ml) を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを 加え、 粉末状にし、 グラスフィルタ一でろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -[((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， -ビフエニル'二塩酸塩 (1.02g, 93¾) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H35F3N40'2HC 1 ·Η20として
計算値： C， 61.54 ： H, 5.92 ： N, 8.44
実測値： C， 61.40 ： H, 5.92 ： N, 8.42.
一 NMR (d6-DMS0) δ 1.09-1.76 (10H, m) 2.13-2.18 (2H, m) 2.96 (1H, br) 4.17 (2H， s) 4.85 (4H, s) 7.39 (2H， d, J-8. Hz) 7.58-7.71 (8H, m) 7.83 (2H, d, J=9.2Hz) 7.98-8.04 (1H, m) 8.49 (1H, d, J=7.2Hz) 8.81-8.59 (2H, m) 9.44 (3H, br)
(B法）
4-[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ)メチル ]_4'- [((3 -ピ リジルメチル） {[4- (トリフルォ口メチル)ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，Γ-ビフエ二ル （7.7g， 11.44mmol) のエタノール (100ml)溶液に濃塩酸
(50ml) 滴下した。 室温で 2時間撹拌後、 減圧濃縮した。 溶媒を減圧留去し、 飽 和重曹水（100ml)を加えて塩ィ匕メチレン（100ml X3)で抽出した。 抽出液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (へキサン：アセトン =1 ： 1一クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) で精製 して、 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエ二ル（5.8g, 85¾) を結晶として得た。
融点 167-172T:
元素分析値 C34H35F3N40'3/2H20として、
計算値: C, 68.10; H， 6.39; N, 9.34
実測値： C, 68.00; H, 6.02; N， 9.36.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.00-2.05 (19H, m), 2.45-2.65 (1H, m), 3.87(2H, s),
4.59(2H, s), 4.73(2H, s), 6.55(lH,s), 7.25-7.72 (12H, m), 7.72-7.80 (1H, m),
8.57-8.67 (2H, m).
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' _[((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォ 口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ] -1 , 1 '-ビフエニル（5.5g)をエタ ノール（100ml)に溶解し、 濃塩酸（2.0ml)を加えて振り混ぜた。 溶媒を減圧留去し, 残留物をェタノ一ルージェチルェ一テルから結晶化させて、 4- [(シクロへキシル ァミノ）メチル] - 4'- [((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ] 力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， -ビフエニル'二塩酸塩（6. lOg, 96%)を得た。
融点 >285t (分解）
元素分析値 C34H35F3N40 -2HC1- 1/2H20として、
計算値： C, 62.38; H, 5.85; N, 8.56
実測値： C, 62.67; H, 5.74; N, 8.75. 実施例 10
4 - [(シクロペンチルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1，Γ-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4 - [(シクロペンチルァミノ）メチル ]-4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- Ι,Γ-ビフエニル
4 - [(ter卜ブトキシカルボニルァミノ）メチル [((3-ピリジルメチル） {[4 - (トリフルォロメチル）ァニリノ] 力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1， 1 '-ビフエニル (0.6g, 1匪 ol)を エタノール aoml) に溶解させ、 濃塩酸 (10ml) を滴下し、 室 温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール （5ml) に溶解させ、 硫酸マグネシウム （2g)， シクロペン夕ノン （0.45ml，. 5. lmmol), トリェチルァミン （0.31ml, 2.2mmol), 酢酸 （0.13ml, 2.3mmol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化 トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.08g， 5.1匪 ol) を少しずつ加えた後、 室温 で 1 6時間撹拌した。 さらに、 シクロペン夕ノン （0.18ml， 2.04mmol), 酢酸 (0.06ml, lmmol), 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （432mg, 2讓 ol) を 加え、 室温で 8時間撹拌した。 さらに、 シクロペンタノン（0.18ml, 2.04mmol), 酢酸 （0.06ml， Ί匪 ol)， 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （432mg， 2mmol) を加えて、 室温で 1 5時間撹拌した。 飽和重曹水 （30ml) を加えて反応 を終了させ、 酢酸ェチル（30ml X 3) で抽出し、 硫酸マグネシウムで有機層を乾 燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 30 ： 1 — 10 ： 1) で精製し、 4 - [(シクロペンチルァ ミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力 ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1,1'-ビフエ二ル（0.32g, 56%) を無色透明オイルとし て得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.54-1.93 (8H, m) 2.76 (1H, m) 3.13-3.20 (1H, m) 3.83 (2H, s) 4.57 (2H, s) 4.69 (2H, s) 6.74 (1H， br) 7.26-7.61 (12H, m) 7.70- 7.75 (1H, m) 8.55-8.56 (2H, m)
2) 4- [(シクロペンチルァミノ）メチル] -4' - [( (3-ピリジルメチル) {[4 -（トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1， Γ -ビフエエル-二塩酸塩 4- [(シクロペンチルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1, Γ -ビフエニル (0.32g, 0.54mmol) のメタノール （5ml)溶液に濃塩酸 （5ml) 滴下した。 室温で 30 分撹 拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルェ一テルを加え、 粉末状にし、 グラスフ ィルターでろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4- [(シクロペンチルァミノ） メチル ]-4' - [( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二 ル}ァミノ）メチル ]- 1，1'-ビフエニル'二塩酸塩 (0.38g, 画) を非結晶性粉末と して得た。
元素分析値 C33H33N40F3'2HC1'H20として
計算値： C, 61.02; H, 5.74; N, 8.63
実測値： C， 61.19; H, 5.98; N, 8.70.
Ή-NM (d6- DMS0) δ ·· 1.51-1.97 (8H， m) 3.42 (1Η, m) 4.14 (2H, s) 4.83, 4.85 (4H, each s) 7.38 (2H, d, J=8.4Hz) 7.41-7.70 (8H, m) 7.82 (2H, d， J=8.4Hz) 7.96-8.03 (1H, m) 8.45 (1H, d, J=8.4Hz) 8.79-8.84 (2H, m) 9.42 (1H， s) 9.53 (2H, br)
実施例 1 1
4- [(シクロへプチルァミノ）メチル] -4' -[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ 口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1 , 1 '-ビフエニル'二塩酸塩 1) 4- [(N-シクロへプチル- N- tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル ]_4'_[((3 - ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]- 1， 1 '-ビフエニル
4 - [(tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル ] -4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ] 力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1, -ビフエエル (1.3g, 2.2mmol)を エタノール （20ml) に溶解させ、 濃塩酸 （20ml) を滴下し、 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状 にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルェ一テルでよく洗浄し、 淡黄色の非結 晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩 （0.67g, 1.2mmol) を、 メタノ一ル（10ml) に溶解させ、 硫酸マグネシウム （lg)， シクロヘプ夕ノン （0.7mし 6mmo.l), トリ ェチルァミン (0.41ml, 3画 1), 酢酸 (0.34ml, 6醒 ol) の順に加え、 室温で 1時 間撹拌した。 その後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.26g， 6mmol) を少しずつ加えた後、 室温で 16 時間撹拌した。 さらに、 シクロヘプ夕ノン (0.7ml, 6ramol), 酢酸 （0.34ml， 6mmol), 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウ ム （1.26g, 6匪 ol) を順に加え、 室温で 6時間撹拌した。 飽和重曹水 （30ml) 、 酢酸ェチル （30ml) を加えた後、 二炭酸ジ- tert-ブチル （1.3g， 6.0mmol) を加 え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応終了後、 水層を酢酸ェチル （30ml X 3) で抽 出し、 硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： アセトン = 3 ： 1) で精製し、 4- [ (N-シクロへプチル- N- tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリ ジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1' -ビフエニル （0.38g, 45¾) を無色透明オイルとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.22-1.65 (12H, m) 1.47 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, m) 4.38 (2H, s) 4.59 (2H， s) 4.72 (2H， s) 6.57 (1H， s) 7.26-7.65 (11H, m) 7.63 (2H, d, J=8.0Hz) 7.73-7.77 (1H, m) 8.57-8.60 (2H, m)
2) 4- [ (シクロへプチルァミノ）メチル] -4' -[((3-ピリジルメチル） {[4_ (卜リフル ォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}アミノ）メチル ]- 1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩 4- [ (N-シク口へプチル- N-t er t -ブトキシカルポニルァミノ）メチル] -4' - [ ( (3- ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]- 1， Γ-ビフエ二ル（0.38g， 0.54腿 ol) のメタノール (10ml)溶液に濃塩酸 (10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエー テルを加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテルでよく洗 浄し、 4- [(シクロへプチルァミノ）メチル ] -4' - [ ( (3-ピリジルメチル) { [4- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Γ-ビフエニル'二塩酸 塩 (0.28g， 78%) を非結晶性'粉末として得た。
元素分析値 C35H37N40F3 -2HC1-1.5H20として
計算値： C, 61.22; H, 6.17; N, 8.16
実測値： C, 61.46; H, 6.23; N, 8.29.
'H-NMR (d6-DMS0) δ： 1.30-1.73 (10H, m) 2.13-2.17 (2H, m) 3.13 (1H, m) 4.16 (2H, s) 4.03 (2H, s) 4.85 (2H, s) 7.38 (2H, d， J=8.0Hz) 7.58-7.70 (8H, m) 7.82 (2H, d, J=8.4Hz) 7.96 (1H, dd, J = 6.0, 8.2Hz) 8.42 (1H, d, J=7.6Hz) 8.78-8.82 (2H, m) 9.33 (2H, br) 9.41 (1H, s) '
実施例 12
4 - [(シクロォクチルァミノ）メチル] -4' - [( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ-ビフエ二ル ·二塩酸塩
1) 4 - [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロォクチルァミノ）メチル] - 4'- [((3_ ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル)ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル] -1， Γ-ビフエニル
4 - [(tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル ]-4' - [((3_ピリジルメチル） {[4 - (トリフルォロメチル）ァニリノ] 力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-ι，Γ -ビフエニル
(0.83g, 1.4讓01)を メタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続 いて、 この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム （3g)， シ クロォクタノン (1.8ml， 14匪 ol)， トリェチルァミン （0.49ml， 3.5mmol), 酢酸 (0.8ml, 14匪 ol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化ト リァセ トキシホウ素ナトリウム （1.48g， 7.0mmol) を少しずつ加えた後、 室温で 24 時 間撹拌した。 反応終了後、 飽和重曹水 （25ml) と酢酸ェチル （20ml) を加えた後、 二炭酸ジ -tert-ブチル （1.5g， 6.9匪01) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応 終了後、 酢酸ェチル （30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有 機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン ： ァセトン = 3:1 - 2:1 - 1:1) で精製し、 4- [(N- tert-ブトキ シカルポニル- N-シクロォクチルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ]- 1,1'-ビフエ二ル (0.34g， 37%) を無色非結晶性粉末として得た。
^-NMR (CDC13) 6. 1.36-2.0 (14H, m) 1.50 (9H, s) 4.1-4.3 (1H, br) 4.39 (2H, s) 4.58 (2H, s) 4.71 (2H, s) 6.93 (1H, s) 7.27-7.63 (9H, m) 7.75 (1H, d, J=8.2Hz) 8.56 (2H, s)
2) 4 - [(シク口才クチルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4 -（トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， -ビフエニル'二塩酸塩 4- [ (N-tert -ブトキシカルポニル- N-シクロォクチルァミノ）メチル] -4' - [( (3- ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]- 1, 1'-ビフエニル（0.42g, 0.599mmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 (10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエー テル を加え、 粉末状にし、 グラスフィル夕一でろ取、 ジェチルエーテルでよく 洗浄し、 4- [(シクロォクチルァミノ）メチル ]- 4'- [((3 -ピリジルメチル） {[4- (ト リフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]_1， Γ-ビフエ二ル'二塩 酸塩（0.35g， 87¾) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C36H39N40F3'2HC1'0.5H20として、
計算値： C, 63.34; H, 6.20; N, 8.21
実測値： C， 63.41; H, 6.32; N， 8.17.
Ή-NMR (d6-DMS0) δ ： 1.2-1.8 (12H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.19 (1H， br) 4.17 (2H, s) 4.86 (4H, s) 7.39 (2H, d， J=8.4Hz) 7.41-7.71 (9H, m) 7.84 (2H, d, J=8.4Hz) 7.97-8.04 (1H, m) 9.47 (1H, d， J=8.4Hz) 8.81 (1H, d， J=5.6Hz) 8.85 (1H, s) 9.37 (2H, br) 9.48 (1H, s)
実施例 13
4 - [(シクロへキシルメチルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル) { [4- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]_1，1'-ビフエニル'二塩酸 塩
1) 4- [ (N-シク口へキシルメチル -N-t er t-ブトキシカルボニルアミノ）メチル]一 4' - [ ( (3-ピリジルメチル）{[4- (トリフルォロメチル)ァニリノ]カルボ二ル}アミ ノ）メチル ]-1， 1 '-ビフエニル
4 - [(tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル ]-4' -[((3-ピリジルメチル） {[4- (ト リフルォロメチル）ァニリノ] 力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ -ビフエ二ル (0.51g， 0.87腿 ol)を エタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩を メタノール （5ml) に溶解させ、 硫酸マグネシウム （2g), シクロへキシルカルポアルデヒド （0.53ml, 4.38匪 ol)， トリェチルァミン
(0. 7ml, 1.9蘭 ol)， 酢酸 (0.11ml, 1.9腿 ol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌し た。 その後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.08g, 5.1腿 ol) を少し ずつ加えた後、 室温で 17.5時間撹拌した。 飽和重曹水 （30ml) を加えて反応を終 了させ、 酢酸ェチル （30ml X 3) で抽出し、 硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム ： メタノ一ル = 30 ： 1 to 10 ： 1) で精製し、 4-[(N-シクロへキシルメチ ル -N - tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル] -4' - [( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ-ビフエ二ル (0.15g， 25%) を無色透明オイルとして得た。
^-NMR (CDC13) δ： 0.88-1.79 (10H, m) 2.30 (1H, br) 2.50 (2Ή, d，
J=6.6Hz) 3.83 (2H, s) 4.58 (2H, s) 4.70 (2H， s) 6.69 (1H, s) 7.26-7.63 (12H, m) 7.70-7.76 (1H, m) 8.55-8.58 (2H, m)
2) 4- [ (シク口へキシルメチルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4 -(ト リフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1, Γ -ビフエニル ·二塩 酸塩
4-[(N-シクロへキシルメチル -N- tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル ]-4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ） メチル] - 1, -ビフエ二ル （0.15g, 0.25mmol) のメタノール （5ral)溶液に濃塩酸 (5ml) 滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテ ルを加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルェ一テルでよく洗浄 し、 4- [(シクロへキシルメチルァミノ）メチル] -4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4 - (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1, Γ -ビフエ二ル- 二塩酸塩 (O.llg, 68%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H35N40F3'2HC1'H20として
計算値： C, 61.54; H, 5.92; N, 8.44
実測値： C, 61.51; H, 6.11; N, 8.18.
Ή-NMR (d6-DMS0) <5： 0.88-1.23 (5H, m) 1.64-1.80 (6H， m) 2.72 (2H, br) 4.14 (2H， ,s) 4.81, 4.84 (4H, each s) 7.38 (2H， d， J=8.0Hz) 7.58-7.82 (10H, m) 7.95 (1H， dd， J=5.8, 8.0Hz) 8.41 (1H, d, J=5.8Hz) 8.77-8.81 (2H, m) 9.31 (2H, br) 9.37 (1H, s) 実施例 14
4- [(イソプロピルァミノ）メチル] -4' -[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口 メチル）ァニリノ]力ルポ二ル} ァミノ）メチル ]_1，1'-ビフエ二ル '二塩酸塩
1 ) 4 - [ (N -ィソプ口ピル- N - 1 e r卜ブトキシカルポニルァミノ）メチル ] - 4 ' - [ ( (3-ピ リジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1,1'-ビフエ二ル
4- (アミノメチル) -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリ ノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， -ビフエニル'二塩酸塩 （0.6g, l.lmmol)を、 メタノール （10ml) に溶解させ、 硫酸マグネシウム （lg)， アセトン （0.39ml， 5.3mmol), トリェチルァミン （0.37ml, 2.7mmol), 酢酸 （0.3ml， 5.3mmol) の順 に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウ ム （1.12g, 5.3匪 ol) を少しずつ加えた後、 室温で 16 時間撹拌した。 さらに、 アセトン （0.39ml, 5.3mmol)、 酢酸 （0.3ml， 5.3mmol)、 水素化トリァセトキシ ホウ素ナトリウム （1.12g， 5.3匪01) を順に加え、 室温で 6時間撹拌した。 飽和 重曹水 （30ml)、 酢酸ェチル （30ml) を加えた後、 二炭酸ジ -tert-ブチル a.16g, 5.3mmol) を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応終了後、 水層を酢酸ェチル (30ml X 3) で抽出し、 硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： アセトン = 3 ： 1) で精製し、 4- [(N-イソプロピル- N-tert_ブトキシカルボニルァミノ）メチル] - 4' - [( (3 -ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミ ノ）メチル ]-1，1'-ビフエ二ル（0.36g, 52%)を無色透明オイルとして得た。
^- R (CDC13) δ： 1.11 (3Η, s) 1.14 (3H, s) 1.42 (9H, s) 4.0-4.2 (1H， m) 4.39 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.72 (2H, s) 6.62 (1H, s) 7.26-7.55 (11H, m) 7.63 (2H, d, J=8.0Hz) 7.75 (1H, d， J=7.8Hz) 8.56-8.59 (2H, m)
2) 4- [(イソプロピルァミノ）メチル] -4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル} ァミノ）メチル ]-1, Γ-ビフエニル '二塩酸塩 4- [ (N -ィソプロピル- N - 1 er t -ブトキシカルポニルァミノ）メチル ] -4' - [( (3 -ピリ ジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - Ι,Γ-ビフエニル（0.35g， 0.54mmol) のメタノール (10ml)溶液に濃塩酸 (10ml) を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを 加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4- [ (ィソプロピルァミノ）メチル] -4' -[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口 メチル）ァニリノ]力ルポ二ル} ァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩
(0.26g, 78%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C31H31N40F3-2HC1-0.5H20として
計算値： C, 60.59; H, 5.58; N, 9.12
実測値： C, 60.28; H, 5.71; N, 9.05.
Ή-NMR (d6-DMS0) δ： 1.31, 1.34 (6Η, each s) 3.24-3.30 (1H, m) 4.16 , (2H, s) 4.85, 4.86 (4H, each s) 7.39 (2H, d, J=8.2Hz) 7.41-7.71 (8H, m) 7.83 (2H, d, J=8.4Hz) 7.98-8.05 (1H, m) 8.48 (1H, d, J=8.0Hz) 8.81-8.86 (2H, m) 9.40-9.45 (3H, br)
実施例 15
4 -[(ノエルァミノ）メチル] -4'— [((3_ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル） ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ） メチル ]_1,1'-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4-[ (N-ノニル - N_ t er t -ブトキシカルポニルァミノ）メチル] - 4' _ [ ( (3-ピリジル メチル）{[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1,1'- ビフエニル
4_ [ (ter卜ブトキシカルポニルァミノ）メチル] -4'-[( (3 -ピリジルメチル） { [4 -（ト リフルォロメチル）ァニリノ] 力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1， -ビフエ二ル
(0.6g, l.Ommol)を エタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 (10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解させ、 硫酸マグネシウム （lg), n_ノニルアルデヒド (0.21ml, 1.2mmol), トリェチルァミン (0.31ml, 2.2腿 ol)， 酢酸 （0.14ml, 2.5mmol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化ト リアセトキシホウ素ナトリウム （0.32g, 1.5mmol) を少しずつ加えた後、 室温で 4 時間撹拌した。 さらに、 n-ノニルアルデヒド （0.1ml, 0.6mmol), 酢酸
(0.07ml, 1· 2匪 ol)，水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （0.17g, 0.8匪 ol) を順に加え、 室温で 16時間撹拌した。 飽和重曹水 （10ml)、 酢酸ェチル （10ml) を加えた後、 二炭酸ジ- tert-ブチル （0.65g， 3,0腿 ol) を加え、 室温で 1 時間 撹拌した。 反応終了後、 水層を酢酸ェチル （30ml X 3) で抽出し、 硫酸マグネシ ゥムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン ： アセトン = 4 ： 1 to 3 ： 1) で精製し、 4 - [(N-ノニ ル- N_tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル ]-4' -[((3-ピリジルメチル） {[4 - (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Γ-ビフエニル (0. llg, 18¾) を無色透明オイルとして得た。
NMR (CDC13) 6： 0.87 (3H, t, J=6.6Hz) 1.25 (9H, s) 1.1-1.60 (1 H, m) 3.18 (2H, s) 4.46 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.71 (2H, s) 6.71 (1H, s) 7.26- 7.63 (13H, m) 7.74 (1H， d, J-8.0Hz)
2) 4 -[(ノエルァミノ）メチル] -4' _ [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチ ル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ） メチル ]- 1，1'-ビフエ二ル '二塩酸塩
4 - [(N-ノエル- N-ter卜ブトキシカルポニルアミノ）メチル ]-4' -[((3-ピリジルメ チル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1 , Γ -ビ フエニル （0. llg， 0.67匪 ol) のメタノール aoml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下 した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状にし、 グラスフィルタ一でろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4- [(ノ ニルァミノ）メチル] - 4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリ ノ]力ルポ二ル}ァミノ） メチル] - Ι,Γ-ビフエニル'二塩酸塩 （0.06g， 60%) を非 結晶性粉末として得た。
元素分析値 C37H43N40F3'2HC1'H20として
計算値： C, 62.79; H, 6.69; N, 7.92
実測値： C， 63.12; H, 6.79; N, 7.69.
Ή -丽 R (d6— DMS0) δ 0.82-0.85 (3Η, m) 1.25 (14H, s) 2.86 (2H, s) 4.14 (2H, s) 4.78 (2H， s) 4.81 (2H, s) 7.38 (2H, d, J=8.0Hz) 7.40-7.91 (11H, m) 8.31 (1H, d, J=8.4Hz) 8.73-8.76 (2H, m) 9.2-9.24 (3H, br)
実施例 16
4 - { [ビス（3-フエニルプロピル）ァミノ]メチル }-4'- [((3-ピリジルメチ ） {[4-
'ニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， -ビフエ二ル' 二塩酸塩
1) 4- { [ビス（3-フエニルプロピル）ァミノ]メチル }-4'- [((3-ピリジルメチ ル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1,1'-ビフ ェニル
4 - { [ (t er t -ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル } -4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4 - (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- Ι, -ビフエ二ル (0.91g, 1.54腿 ol)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸させ、 淡黄色 の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム （3g), 3-フエネチルアルデヒド （1.0ml， 7.7nimol), トリェチル ァミン (0.54ml, 3.85mmol), 酢酸（0.44ml， 7.7mmol) の順に加え、 室温で 1時 間撹拌した。 その後、 水素化トリァセトキシホウ素 トリウム （1.6g， 7.7匪 ol) を少しずつ加えた後、 室温で 7時間撹拌した。 反応終了後、 飽和重曹水 （30ml) を加えて酢酸ェチル （30ml 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機 層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： アセトン = 5:2 ― 2:1 - 1:1) で精製し、 4- { [ビス（3-フエニルプ 口ピル）ァミノ]メチル }-4'-[( (3-ピリジルメチル）{[4- (トリフルォロメチル）ァ 二リノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1,1'-ピフエ: ル （0.51g， 46%) を無色透明 オイルとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ( pm) ： 1.72-1.87 (4H, m) 2.48-2.65 (8H, m) 4.59 (2H, s) 4.72 (2H, s) 6.62 (1H， s) 7.11-7.55 (21H, m) 7.64 (2H, d, J=8. Hz) 7.75 (1H， d, J=8.2Hz) 8.56-8.58 (2H， m) '
2) 4 -([ビス (3 -フェエルプ口ピル）ァミノ]メチル } -4'-[( (3-ピリジルメチ ル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1, Γ-ビフ ェニル '二塩酸塩
4-{[ビス（3-フエニルプロピル）ァミノ]メチル卜 4' -[((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}アミノ）メチル ]-1, Γ-ビフエ二ル (0.50g, 0.70mmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下した。 室温 で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状に.し、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルェ一テルでよく洗浄し、 4- { [ビス（3-フエ二 ルプロピル）ァミノ]メチル } -4'-[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチ ル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1， Γ -ビフエニル'二塩酸塩（0.45g, 82%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C46H45N40F3'2HC1'2/3H20として、
計算値： C, 68.06; H, 6.00; N, 6.90
実測値： C, 68.40; H, 6.11; N, 6.50.
Ή-NMR (d6— DMS0) δ ： 2.0-2.2 (4Η, m) 2.50-2.72 (4H, m) 2.99 (4H，. m) 4.32 (2H, s) 4.86 (4H, s) 7.06-7.43 (17H, m) 7.58-7.70 (5H, m) 7.85 (2H, d, J=8.8Hz) 8.01 (1H, dd, J=5.8， 8.0Hz) 8.49 (1H, d, J=8.0Hz) 8.83 (1H, d， J=5.8Hz) 8.86 (1H, s) 9.46 (1H， s) , 実施例 17
4 - [(ベンジルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチ ル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ -ビフエ二ル
4- (アミノメチル) -4' -[((3-ピリジルメチル）{[4- (トリフルォロメチル）ァニリ ノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩（470mg, 0.834mmol) のメタノール （5ml)溶液に塩化ナトリウム （2.5g)， ベンズアルデヒド （0. llml， 1.08mmol), トリェチルァミン (0.24ml, 1.72mmol), 酢酸 (0.06ml, 1.05画 1) を順に加えた。 室温で 1 時間撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム (248mg, 1.17匪 ol) を加え、 室温で 15 時間撹拌した。 反応終了後、 飽和重曹水 を加え、 酢酸ェチル （30ml X 3) で抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 ろ過、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム ： メタノール =30 ： 1) で精製して、 4 - [(ベンジルァミノ）メチル] - 4' - [((3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}アミ ノ）メチル ]-1，1 '-ビフエニル（233mg， 54%) を無色透明固体として得た。
融点 127- 129°C
元素分析値 C35H31F3N4O'0.5H2O として '
計算値： C, 71.29; H, 5.47; N, 9.50
実測値： C, 71.55; H, 5.45; N, 9.61. 'Η—醒 R (CDCI3) δ： 3.84, 3.86 (4Η, each s) 4.59 (2H, s) 4.72 (2H, s) 6.58 (1H, s) 7.27-7.65 (19H, m) 7.73-7.77 (1H, m) 8.56-8.59 (2H, m) 実施例 18
4 - {[(4-フルォロベンジル）ァミノ]メチル }-4'-[((3-ピリジルメチル） { [4 -(トリ フルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1,1' -ビフエ二ル'二塩酸 塩
1) 4- {[N-tert-ブトキシカルポニル- N- (4-フルォロベンジル）ァミノ]メチル } - 4' _ [ ( (3 -ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル)ァニリノ]力ルポ二ル}アミ ノ）メチル ]-1，1'-ビフエニル
4- { [ (t er t-ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル } -4' - [( (3-ピリジルメチル） { [4 - (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエ二ル (0.96g, 1.65mmol)を メタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続 いて、 この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム （3g), P- フルォロベンズアルデヒド (0.52ml, 4.9n画 I), トリェチルァミン (0.57ml, 4. lmmol), 酢酸 （0.56ml, 9.8mmol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その 後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.04g， 4.9mmol) を少しずつ加え た後、 室温で 16 時間撹拌した。 さらに p -フルォロベンズアルデヒド（0.26ml， 4.4mmol),酢酸 （0.28ml， 4.9mmol)，水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム (0.5g, 2.4mmol) を順に加えていき、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 飽和 重曹水 （30ml) と酢酸ェチル （30ml) を加えた後、 二炭酸ジ- ter t-ブチル （1.8g， 8.25mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル （30ml x 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： アセトン = 5:2 . — 1:1) で精製し、 4- {[N-tert_ブトキシカルポニル- N- (4-フルォロベンジル）ァ ミノ]メチルト 4'_[((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力 ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Γ -ビフエニル （0.72g， 63¾) を無色透明オイルと して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.50 (9Η, s) 4.38 (4H, s) 4.60 (2H, s) 4.72 (2H, s) 6.58 (1H, s) 6.98 (2H, d， J=8.4Hz) 7.18-7.38 (9H, m) 7.47-7.60 (6H, m) 7.75 (1H, d, J=8.0Hz) 8.56-8.59 (2H, m)
2) 4- {[ (4-フルォロベンジル）ァミノ]メチルト 4' - [( (3-ピリジルメチル) {[4- (ト リフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] - 1， 1 '-ビフエニル'二塩
4- { [N- 1 e r t -ブトキシカルポニル -N- (4-フルォロベンジル）ァミノ]メチル } - 4 ' - [ ( (3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ） メチル ]-1，1'-ビフエ二ル （0.71g, l.Ommol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 (10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエー テル を加え、 粉末状にし、 グラスフィルタ一でろ取、 ジェチルエーテルでよく 洗浄し、 4- {[(4-フルォロベンジル）ァミノ]メチル }- 4' -[((3-ピリジルメチ ル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1, Γ-ビフ ェニル '二塩酸塩（0.63g, 92%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C35H3。F4N40'2HC1'H20として
計算値： C, 60.96; H, 4.97; N, 8.12
実測値： C, 61.20; H, 4.81; , 8.37.
Ή-NMR (d6 - DMS0) δ 4.16 (4Η, s) 4.86 (4H, s) 7.21-7.37 (5H, m) 7.49- 7.72 (10H, m) 7.84 (2H, d, J=8.8Hz) 8.02 (1H, dd， J=5, 8， 8.0Hz) 8.49 (1H, d， J=8.0Hz) 8.82 (1H, d, J=5.6Hz) 8.86 (1H， s) ' 9.50 (1H, s) 10.03 (2H, s)
実施例 19
4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4' _[( (3-ピリジルメチル） { [4 -（トリフ ルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ -ビフエニル'三塩酸塩 1) 4 - {[N-tert-ブトキシカルボニル- N-(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-4' - [ ( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ) メチル ]-1， 1 '-ビフエニル
4 - {[(tert -ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル } - 4'- [((3 -ピリジルメチ ル） {[4 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ -ビフ ェニル （0.82g， 1.38mmol)を メタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末 を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム (3g), 3-ピリジン力ルポアルデヒド （0.65ml, 6.9匪01)， トリェチルァミン (0.48ml, 3.5mmol), 酢酸 (0.39ml, 6.9聽1) の順に加え、 室温で 1時間撹拌し た。 その後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.17g, 5.54mmol) を少 しずつ加えた後、 室温で 24.5 時間撹拌した。 反応終了後、 飽和重曹水 （20ml) と酢酸ェチル （20ml) を加えた後、 二炭酸ジ -tert-ブチル （1.5g， 6.9mmol) を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル （30ml X 3) で水層を 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムク口マトグラフィー (へキサン ： アセトン = 3:2 一 1:1 一 2:3) で精製して、 4_{[N- tert-ブトキシカルポニル- N- (3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル } - 4' - [ ( (3 -ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル)ァニリノ]カル ポニル }ァミノ）メチル] - Ι,Γ-ビフエ二ル（0.70g， 74%) を無色非結晶性粉末とし て得た。
'H-NM (CDC13) δ 1.41 (9Η, s) 4.42 (4H, s) 4.60 (2H, s) 4.71 (2H, s) 6.76 (1H, s) 7.23-7.64 (14H, m) 7.74 (2H, d, J=8.2Hz) 8. 5-8.57 (4H, m) . 2) 4 - {[ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4'-[( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]_1，1'-ピフエニル'三塩酸 塩
4- { [N-tert-ブトキシカルポニル -N- (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }_4' - C ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ） メチル ]-1, Γ-ビフエ二ル （0.69g， l.Olmmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩 酸 （10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチル エーテル を加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテルで よく洗浄し、 4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4' - [ ( (3 -ピリジルメチ ル） {[4 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1，1'-ビフ ェニル '三塩酸塩（0.68g, 97%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H3。F3N50'3HC1'H20として
計算値： C, 57.59; H, 4.98; N, 9.88 実測値： C, 57.89; H, 5.25; N, 10.12.
Ή-NMR (d6— DMSO) δ ： 4.28 (2H, s) 4.47 (2H, s) 4.87 (4H, s) 7.39 (2H, d, J=8.0Hz) 7.59-7.71 (9H, m) 7.85 (2H, d， J=8.0Hz) 8.00-8.14 (2H, m) 8.51 (1H, d, J=8.0Hz) 8.82-8.96 (4H, m) 9.19 (1H, s) 9.52 (1H, s) 10.49 (2H, br)
実施例 20
4- [ ( (3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}アミ ノ）メチル ]_4'- ({[4 -（トリフルォロメチル）ベンジル]アミノ}メチル）_1， Γ-ビフ ェニル ·二塩酸塩
1 ) 4- [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァ ミノ）メチル] -4' - ( {N-t er卜ブトキシカルポニル- N- [4- (トリフルォロメチル）ベ
4-{[(tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル } -4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] - 1， -ビフエニル (0.82g, 1.38minol)を メタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 aOml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続 いて、 この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム （3g)， 4 - トリフルォロメチルベンズアルデヒド （l.lml, 8.28mmol), トリェチルァミン (0.58ml, .17mmol), 酢酸 （0.48ml， 8.28mmol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌 した。 その後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.47g， 6.9mmol) を少 しずつ加えた後、 室温で 12 時間撹拌した。 反応終了後、 飽和重曹水 （25ml) と 酢酸ェチル (20ml) を加えた後、 二炭酸ジ- tert-ブチル （l,5g, 6.9mmol) を加 え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル （30ml X 3) で水層を抽 出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 5:1) で精製し、 4- [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミ ノ）メチル] -4' - ( {N- 1 er t -ブトキシカルポニル -N_ [4- (トリフルォロメチル）ベン ジル]アミノ}メチル）- 1，1'-ピフエニル（0.72g, 69%) を無色非結晶性粉末として 得た。 H—丽 R (CDCI3) δ： 1.50 (9H, s) 4.46 (4H, s) 4.60 (2H, s) 6.64 (1H, s) 7.26-7.64 (13H, m) 7.75 (1H, d, J=7.2H, 8.59 (2H, s)
2) 4- [ ( (3-ピリジルメチル） { [4 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァ ミノ）メチル] - 4'- ({[4- (トリフルォロメチル）ベンジル]アミノ}メチル）-1, Γ -ピ フエニル'二塩酸塩
4- [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミ ノ )メチル] -4' - ( {N-tert- トキシカルポ二ル- N - [4- (トリフルォロメチル）ベン ジル]アミノ}メチル）- 1，1'-ビフエ二ル（0.71g， 0.948讓 ol) のメタノール (10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテル を加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジ ェチルエーテルでよく洗浄し、 4- [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチ ル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -4' - ({ [4- (トリフルォロメチル）ベンジ ル]アミノ}メチル）-1,1'-ビフエニル'二塩酸塩（0.66g， 96%) を非結晶性粉末と して得た。
元素分析値 C36H3。N40F6'2HC1'H20として
計算値： C， 59.92; H, 4.47; N, 7.76
実測値： C, 59.70; H, 4.73; N, 7.57.
¾ - NMR (d6- DMS0) δ 4.30 (4Η, s) 4.87 (4H, s) 7.40 (2H, d, J=7.2Hz) 7.64-7.97 (16H, m) 8.58 (1H, d， J=8.0Hz) 8.8 (2H, m) 9.46 (1H, s) 10.17 (2H, br)
実施例 2 1
4- {[ (4 -メトキシベンジル）ァミノ]メチル } -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1，1' -ビフエニル ·二塩酸
¾.
1) 4- {[N_tert-ブトキシカルボニル- N- (4 -メトキシベンジル）ァミノ]メチル卜 4' - [ ( (3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}アミ ノ）メチル] - 1, -ビフエニル
4 - {[(tert-プトキシカルポニル）ァミノ]メチル }-4'- [((3-ピリジルメチ ル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1 , Γ -ビフ ェニル（0.84g， 1.42腿 ol)を メタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 (10ml) を 滴下し、 室温で 30分撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を 得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム (3g), 4-ァニスアルデヒド （0.84ml， 7.1mmol), トリェチルァミン （0.5ml， 3.55imol), 酢酸 （0.41ml, 7. lmmol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その 後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.5g， 7. lmmol) を少しずつ加え た後、 室温で 1.5 時間撹拌した。 反応終了後、 飽和重曹水 （25ml) と酢酸ェチル (20ml) を加えた後、 二炭酸ジ- tert-ブチル （1.5g， 6.9腿01) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル （30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫 酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン ： アセトン = 5:2 - 2:1 一 1:1) で精製して、 4- { [N-t er卜ブトキシカルポニル -N- (4-メトキシべンジル）ァミノ]メチル } -4' - [( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ） メチル ]-1，1'-ビフエ二ル （0.45g， 45¾) を無色非結晶性粉末として得た。
1 - NMR (CDC13) 6 (ppm) ： 1.51 (9H, s) 3.80 (3H, s) 4.36 (4H, s) 4.56 (2H, d, J=l 1.4Hz) 4.73 (2H, d, J=4.8Hz) 6.62 (1H, s) 6.86 (2H, d，
J=8.0Hz) 7.71-7.64 (11H, m) 7.73-7.77 (1H, m) 7.82 (2H, d, J=8.2Hz) 8.21 (1H， d， J=5.8Hz) .8.26 (1H, s) 8.56-8.59 (2H, m)
2) 4 - {[ (4-メ卜キシベンジル）ァミノ]メチル } -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (ト リフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1，1' -ピフエニル ·二塩
4 - {[N-tert-ブトキシカルポニル (4-メトキシベンジル）ァミノ]メチル }- 4' - [ ( (3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ） メチル ]-1， -ビフエニル （0.43g， 0.60mmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩 酸 （10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチル ェ一テル を加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテルで よく洗浄し、 4- {[(4-メトキシベンジル）ァミノ]メチル }- 4'- [((3-ピリジルメチ ル） { [4 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1， Γ -ビフ ェニル '二塩酸塩（0.34g， 83¾) を非結晶性粉末として得た。 元素分析値 C36H33N402F3 -2HC1-1.5H20として、
計算値： C， 60.85; H, 5.39; N, 7.88
実測値： C, 60.70; H, 5.37; N, 7.87.
Ή-NMR (d6-DMS0) δ ： 3.77 (3Η, s) 4.09 (4H, s) 4.75 (2H, d， J=9.6Hz) 4.85 (2H, s) 6.97 (2H, d, J=8.8Hz) 7.39 (2H, d, J=8. Hz) 8.69 (1H, s) 8.80-8.85 (2H, m) 9.47 (1H, s) 9.87 (3H, s)
実施例 22
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [2- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，Γ-ビフエ二ル'二塩酸塩 1) 4_[(N_tert-ブトキシカルポニル- Ν -シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'-[((3- ピリジルメチル） { [2- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル] - 1, Γ -ビフエニル'
4 - {[(tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル }- 4'- [((3-ピリジルメチル） {[2 - (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Γ -ビフエニル (0.91g， 1.54mmol)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸させ、 淡黄色 の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム （3g)， シクロへキサノン （1.6ml， 15.4mmol), トリェチルアミ ン （0.54ml, 3.9mmol), 酢酸 （0.88ml， 15.4讓01) の順に加え、 室温で 1時間撹 拌した。 その後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.6g, 7.7匪01) を 少しずつ加えた後、 室温で 15 時間撹拌した。 反応終了後、 飽和重曹水 （30fflD と酢酸ェチル （30ml) を加えた後、 二炭酸ジ- tert-ブチル （1.5g， 7.7匪01) を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル （30ml X 3) で水層を抽 出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層.を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ： アセトン = 3:1 ― 5:3) で精 製し、 4-[(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'_ [ ( (3-ピリジルメチル） {[2- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ) メチル ]- 1，1'-ビフエニル （0.75g， 72¾) を無色透明オイルとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.0-1.80 (19H, m) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, m) 7.73 (1H, d， J=7.2Hz) 8.12 (1H, d, J=8.8Hz) 8.56-8.59 (2H, in)
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチリレ] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [2- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- Ι,Γ-ビフエ二ル '二塩酸塩 4 - [ (N-ter t -ブトキシカルポニル _N -シク口へキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3- ピリジルメチル） { [2- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]- 1， 1'-ビフエニル （0.74g, 1. lmmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 (10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエー テルを加え、 粉末状にし、 グラスフィルタ一でろ取、 ジェチルェ一テル でよく 洗浄し、 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [2- (ト リフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ビフエ二ル'二塩 酸塩 (0.65g， 92%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H35N40F3 -2HC1-0.5H20として、
計算値： C, 62.38; H， 5.85; N, 8.56
実測値: C, 62.18; H, 6.08; N, 8.71.
NMR (d6 - DMS0) δ ： 1.0-1.81 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.97 (1H, br) 4.17 (2H, s) 4.77 (4H, s) 7.41 (2H, d, J=8.2Hz) 7.47-7.53 (2H, m) 7.64- 7.72 (9H, m) 8.03 (1H, dd, J=5.8, 8.0Hz) 8.45 ( 1H， d, J=8.2Hz) 8.60 (1H, s) 8.83 (1H, d， J=5.6Hz) 9.44 (2H, br)
実施例 23
4_{[ビス（シクロへキシルメチル） Tミノ]メチル }- 4' - [((3-ピリジルメチル） {[2 - (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1 , Γ -ビフエ二ル' 2塩酸塩
1) 4- { [ビス（シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル卜 4' -[((3-ピリジルメチ ル） { [2- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ -ビフ ェニル
4-{[(tert_ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル }- 4'- [((3_ピリジルメチル） {[2 - (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1, Γ-ビフエニル (1.16g, 1.96iMol)を メタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸させ、 淡黄色 の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩を メタノール（10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム （3g), シクロへキサンカルポキサアルデヒド （1.2ml， 9.8mmol), トリェチルァミン (0.7ml, 4.9mmol)，酢酸 (0.56ml, 9.8mmol) の順に加え、 室 温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （l'.04g， 4.9mmol) を少しずつ加えた後、 室温で 3時間撹拌した。 さらに、 シクロへキサ ンカルボキサアルデヒド (1.2ml, 9.8應01)、 酢酸 (0.56ml, 9.8顧01)、 水素化 トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.04g, 4.9mmol) を追加した。 原料消失後、 飽和重曹水 （30ml) を加えて 酢酸ェチル （30ml 3) で水層を抽出し、 無水硫 酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン ： アセトン = 5:2 一 1:1) で精製し、 4- {[ビ ス（シクロへキシルメチル)ァミノ]メチル } -4' - [( (3-ピリジルメチル）{ [2- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1，1'-ビフエ二ル （1.08g， 81¾) を無色透明オイルとして得た。
¾-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 0.6-1.0 (4H, m) 1.13-1.29 (4H, m) 1.43-1.79 (14H, m) 2.13 (4H, d， J=7.0Hz) 3.50 (2H, s) 4.61 (2H, s) 4.70 (2H, s) 6.79 (1H, s) 7.09-7.17 (1H, m) 7.25-7.64 (11H, m) 7.73 (1H, d, J=8.0Hz) 8.13 (1H, d， J=8.8Hz) 8.55-8.59 (2H, m)
2) 4 - { [ビス（シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル } - 4' - [( (3-ピリジルメチ ル） {[2 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフ ェニル · 2塩酸塩 ル） {[2- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ]-1,1'-ビフ ェニル （1.07g, 1.58删 ol) のメタノール（10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状 にし、 グラスフィル夕一でろ取、 ジェチルエーテル でよく洗浄し、 4 - {[ビス（シ クロへキシルメチル）ァミノ]メチル } -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [2- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1，1'-ビフエ二ル · 2塩酸塩 (l.Hg, 95%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C42H49N40F3'2HC1' 0として、 計算値: C, 65.19; H, 6.90; N， 7.24
実測値： C， 65.45; H， 6.95; N, 7.27.
-丽 R (d6-DMS0) δ 0.80-1.10 (8H, m) 0.50-2.0 (12H, m) 2.88 (4H, s) 4.39 (2H, s) 4.78 (4H, s) 7.41-7.54 (5H, i) 7.64-7.78 (8H, m) 8.05 (1H， dd， J=5.8， 8.0Hz) 8.46 (1H, d, J=8.0Hz) 8.61 (1H, s) 8.80 (1H, s) 8.84 (1H, d, J=5.6Hz) 10.06 (1H， br)
実施例 24
4 - {[ (シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル } -4' -[((3-ピリジルメチル） { [2- (ト リフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1, Γ-ピフエニル，二塩 酸塩
1) 4- { [N- ter卜ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルメチルァミノ]メチル } - 4'一 [((3-ピリジルメチル） { [2- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミ ノ）メチル ]-1,1'-ビフエ二ル
4-{[(tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル }-4'-[((3-ピリジルメチ ル） {[2 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1,1'-ビフ ェニル（0.75g， 1.27匪 ol)をメタノール (10ml) に溶解させ、 濃塩酸 (10ml) を 滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸させ、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解 させ、 塩化ナトリウム （3g)， シクロへキサンカルボキサアルデヒド （0.46ml， 3.81mmol), トリェチルァミン （0.44ml， 3.18imol), 酢酸 （0.22ml， 3.81匪01) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化トリァセトキシホウ素ナト リウム （0.8g， 3.81mmol) を少しずつ加えた後、 室温で 15 時間撹拌した。 反応 終了後、 飽和重曹水 （30ml) と酢酸ェチル （30ml) を加えた後、 二炭酸ジ -ter卜 ブチル （1.5g, 7.7匪01) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェ チル （30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： アセトン = 3:1 ― :1) で精製し、 4-{[N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへ キシルメチルァミノ]メチル } -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [2- (トリフルォロメチ ル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - Ι,Γ-ビフエ二ル （0.56g， 64%) を無 色透明オイルとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 0.94 (1H， m) 1.1-1.70 (10H, m) 3.06 (2H， br) 4.48 (2H, br) 4.61 (2H, s) 4.70 (2H, s) 6.80 (1H， s) 7.09—7.17 (1H, m) 7.27-7.37 (3H, m) 7.48-7.62 (4H, m) 7.70-7.74 (1H, m) 8.12 (1H, d, J=8.4Hz) 8.55-8.58 (2H, m) .
2) 4- {[ (シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル } -4' -[((3-ピリジルメチル） { [2- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Ι'-ビフェニル· 二塩酸塩
4- {[N-tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルメチルァミノ]メチル卜 4' _ [ ( (3-ピリジルメチル） { [2- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ） メチル ]-1, Γ-ビフエニル （0.53g， 0.74mmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩 酸 （10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチル エーテルを加え、 粉末状にし、 グラスフィル夕一でろ取、 ジェチルエーテル で よく洗浄し、 4- {[ (シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル } -4' -[((3-ピリジルメ チル） {[2- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル]一 1,1'ービ フエニル '二塩酸塩 (0.43g， 88¾) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C35H37N40F3'2HCい 0.5H20として、
計算値： C， 62.87; H, 6.03; N, 8.38
実測値： C, 62.60; H, 6.30; N, 8.40.
-腿 (d6-DMS0) δ ： 0.89-1.23 (6H， m) 1.64-1.82 (5H, m) 2.73 (2H, s) 4.16 (2H, s) 4.77 (4H, s) 7.40-7.77 (9H, m) 7.98-8.05 (1H, m) 8.42 (1H, d， 7.4Hz) 8.59 (1H, s) 8.78 (1H, s) 8.82 (1H, d, J=5.6Hz) 9.37 (2H, s) 実施例 25
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- [((3-ピリジルメチル） {[3- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] -1 , Γ - 'ビフエニル'二塩酸塩
1) 4- [(N- tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- [((3- ピリジルメチル） { [3- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]メチル] - 1，1'-ビフエ二ル
4 - { [ (t er t-ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル } - 4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [3 - (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1, Γ-ピフエエル
(0.70g, 1.15iM0l)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム （3g)， シクロへキサノン （1.2ml, 11.5mmol), トリェチルァミン （0.5ml, 3.45mmol), 酢酸 （0.7ml， 11.5匪01) の順に加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 その後、 水素化 トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.3g， 5.75mmol) を少しずつ加えた後、 室温 で 14 時間撹拌した。 飽和重曹水 （30ml) と酢酸ェチル （30ml) を加えた後、 二 炭酸ジ- tert-ブチル （1.8g， 8.25匪01) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終 了後、 酢酸ェチル （30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層 を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へチサン ： アセトン = 3:2 - 2:1) で精製し、 4- [(N- tert-ブトキシカルポ二 ル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] - 4' - [ ( (3-ピリジルメチル） {[3- (トリフルォ 口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル]メチル] - 1， Γ -ピフエニル（0.54g， 68¾) を無色透明オイルとして得た。
Ή-NM (CDC13) δ： 1.0-1.70 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.71 (2H, s) 6.66 (1H, s) 7.24-7.64 (13H, m) 7.77 (1H, d， J=8.0Hz) 8.56-8.58 (2H, m) .
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4'_[((3 -ピリジルメチル） { [3- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル]メチル ]_1，1'-ビフエニル'二 塩酸塩
4-[(N- tert-ブトキシカルボニル -N-シク口へキシルァミノ）メチル ]-4' -[((3- ピリジルメチル） {[3- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]メチル ]-1, Γ-ビフエニル (0.67g, 1. lOramol) のメタノール（10ml)溶液に濃 塩酸 （10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチ ルエーテルを加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルェ一テルで よく洗浄し、 4 - [(シクロへキシルァミノ) メチル ]- 4'- [((3-ピリジルメチ
1，Γ-ビフエニル'二塩酸塩 （0.46g, 72¾) を非結晶性粉末として得た。 元素分析値 C29H33F3N40'2HC1' 0 として
計算値： C, 57.90; H, 6.20; N, 9.31
実測値： C, 58.18; H, 6.06; N, 9.49.
Ή-NMR (d6-DMS0) δ： 1.36-1.71 (10H, m) 2.0-2.16 (2H, m) 3.07 (1H, br) 4.09 ( 2H, s) 4.83 (4H, s) 7.32 (2H, d, J=8.0Hz) 7.58 (4H, d, J=8.2Hz) 7.80 (2H, d, J=8.4Hz) 8.01 (1H, dd, J=5.8, 8.0Hz) 8.45 (1H， d， J=8.4Hz) 8.77 (1H, s) 8.79-8.82 (1H， m) 9.34 (2H, s) 9.45 (1H， s)
実施例 26
4 - {[[([1，1'-ビフエ二ル]- 2-ィルアミノ）力ルポニル] (3 -ピリジルメチル）アミ ノ]メチル }-4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩 1) 4- { [ [ ( [1 , Γ _ビフェエル] - 2 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） 7 ミノ]メチル }-4'- [(N_tert-ブトキシカルボニル シクロへキシルァミノ）メチ ル]- 1， -ビフエ二ル
4- (N- 1 er卜ブトキシカルポニル - N-シクロへキシルァミノ）メチル- 4' - [ (3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1，1'-ビフエ二ル （0.63g, 1.30mmol) のァセトニトリ ル （10ml)溶液に 2 -ビフエ二ルイソシァネート （0.25ml, 1.43mmol) を加えて室 温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン ： アセトン =2:1 ― 3:2)で精製して 4-{[[([1，1'-ビフエ二ル] - 2 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4' - [ (N- 1 er t-ブ トキシカルボニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエ二ル （0.87g, 98¾) を無色非結晶性粉末として得た。
Ή- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.41 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.32 (2H, s) 4.42 (2H, s) 4.52 (2H, s) 6.57 (1H, s) 7.06-7.59 (18H, m) 8.24 (1H， d, J=8.4Hz) 8.41 (1H, s) 8.52 (1H, d, J=3.2Hz)
2) 4 - { [ [ ( [1， -ビフエニル] - 2 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） 7 ミノ]メチル }- 4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエニル.二塩酸塩 4_ { [ [ ( [1 , -ビフエニル] -2-ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル }-4'-[(N- ter卜ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ ル]- 1， 1'-ビフエニル （0.84g， 1.23mmol) のエタノール （10ml)溶液に濃塩酸 (10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルェ一 テルを加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテルでよく洗 浄し、 4- {[[( [1 , -ビフエ二ル] - 2 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル) ァミノ]メチル } - 4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_1, -ビフエニル'二塩酸 塩 （0.75g, 93%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C39H40N40-2HC1-0.5H20 として ·
計算値： C, 70.68; H, 6.54; N, 8.45
実測値： C, 70.67; H, 6.74; N， 8.43.
¾ -匿（d6- DMS0) δ ： 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, i) 2.95 (1H， br) 4.17 (2H, s) 4.57 (2H, s) 4.60 (2H, s) 7.17 (2H, d, J=8.4Hz) 7.26-7.45 (9H, m) 7.60 (2H, d, J=8.0Hz) 7.72 (4H, s) 7.92 (1H, dd， J=5.6， 8.2Hz) 8.10 (1H， d， J=7.6Hz) 8.34 (1H, s) 8.66 (1H, s) 8.78 (1H, d, J=3.4Hz) 9.50 (2H, br)
実施例 27
4 - {[[([1， Γ-ビフエニル] -4 -ィルァミノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル)ァミ ノ]メチル卜 4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-1，1'-ビフエ二ル '二塩酸塩
1) 4- [ (1 , 1 ' -ビフエ二ル) -4-ィルァミノ]力ルポニル] (3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル }- 4' - [(tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル ]_1， Γ-ビフエ二ル
4- (tert -ブトキシカルポニルァミノ）メチル- 4'一 [ (3-ピリジルメチル）アミノメチ ル]- 1，1' -ビフエニル （0.61g， 1.51mmol) のジクロロメタン（20ml)溶液に 4-ビ フエ二ルイソシァネート （0.32ml， 1.66mmol) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： アセトン = 5:2 to 3:2) で精製して 4- [(1， 1 '-ビフエニル） - 4 -ィルァミノ]カル ポニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル }_4'- [(tert-ブトキシカルポニルアミ ノ）メチル ]- 1，1'-ビフエニル （0.84g, 93%) を無色非結晶性粉末として得た。 Ή-NMR (CDC13) 6 (ppm) ： 1.47 (9H, s) 4.35 (2H, d, J=6.0Hz) 4.59 (2H， s) 4.71 (2H, s) 4.92 (1H, s) 6.50 (1H, s) 7.25-7.62 (14H, m) 7.30-7.77 (1H， m) 8.54-8.59 (2H, m) .
2) 4 - { [ [ ( [1， -ビフエニル] -4-ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル卜 4' - [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ ル]— 1， Γ—ピフエニル
4 - [(tert -ビフエニル) -4-ィルァミノ]力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル }- 4'- [(tert -ブトキシカルポニルァミノ）メチル ]-1， -ピフエニル（0.83g, 1.39mmol)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 (10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール（10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム （3g)， シクロへキ サノン （1.4ml, 13.9mmol), トリェチルァミン （0.58ml， 4.17mmol), 酢酸
(1.2ml, 13.9m'mol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化トリア セトキシホウ素ナトリウム （1.5g, 7.0mmol) を少しずつ加えた後、 室温で 12.5 時間撹拌した。 飽和重曹水 （25ml) と酢酸ェチル （20ml) を加えた後、 二炭酸 ジ -tert-ブチル（1.5g， 6.9mmol) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル （30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥 後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン ： アセトン = 2:1) で精製し、 4-{[[([1，1' -ビフエ二ル]- 4-ィルァミノ）カル ポニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 4'- [(N-tert-ブトキシカルポ二ル- N -シクロへキシルァミノ）メチル ビフエ二ル（0.79g， 83%) を非結晶性粉 末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.0-1.76 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H， br) 4.41 (2H, s) 4.58 (2H， s) 4.70 (2H, s) 6.69 (1H, s) 7.26-7.63 (18H, m) 7.74 (1H, d, J=7.6Hz) 8.53-8.56 (2H， m) .
3) 4 - { [ [ ( [1 , Γ -ビフエ二ル] -4 -ィルァミノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル }-4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 1，1'-ビフエ二ル'二塩酸塩 4_ { [ [ ( [1 , 1 ' ピフエニル] -4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル }_4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチ ル]- 1， 1 '-ビフエニル （0.55g， 0.808腿 ol) のメタノール (10ml)溶液に濃塩酸 (10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエー テルを加え、 粉末状にし、 グラスフィルタ一でろ取、 ジェチルェ一テルでよく洗 浄し、 4- { [ [ ( [1 , 1 ' -ビフエ二ル]—4ーィルァミノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル }-4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-1, -ビフエニル ·ϊ 塩 (0.57g, 100%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C39H40N40-2HC1-H20 として
計算値： C, 69.74; H, 6.60; N, 8.34
実測値： C, 70.02; H, 6.67; N， 8.40.
Ή-NMR (d6-DMS0) δ (ppm) ： 1.0-1.8 (8H, ) 2.12-2.18 (2H, ) 2.96 (1H, br) 4.17 (2H, s) 4.85 (4H, s) 7.30-7.71 (18H, m) 8.01 (1H, dd， J=5.4, 8.0Hz) 8.48 (1H, d, J=8.0Hz) 8.81 (1H, s) 8.84 (1H, s) 9.10 (1H, s) 9.42 (2H, br)
実施例 28
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'_{ [[(4-フエノキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } _1 , -ビフエ二ル ·二塩酸塩
1) 4- [(tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル] - 4'- [((4-フエノキシァニリノ） カルボニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1，1'-ビフエニル
4 - (tert -ブトキシカルポニルァミノ）メチル -4' - [ (3-ピリジルメチル）アミノメチ ル] -1，1 '-ピフエニル （0.54g， 1.34mmol) のジクロロメタン （20ml)溶液に 4-フ エノキシフエ二ルイソシァネート （0.27ml, 1.47删 ol) を加えて室温で 30分撹 拌した。 反応液を濃縮後、 そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ： アセトン = 5:2 to 1:1) で精製して 4- [(tert-ブトキシカルポニルアミ ノ）メチル ]- 4'_[((4_フエノキシァニリノ）力ルポニル) (3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル } - 1，1 '-ビフエニル （0.75g, 91%) を無色非結晶性粉末として得た。 Ή-NMR (CDC13) 6 (ppm) ： 1.47 (9H， s) 4.35 (2H， d, J=5.8Hz) 4.57 (2H, s) 4.69 (2H, s) 4.94 (1H， s) 6.45 (1H, s) 6.90-7.08 (6H, m) 7.20-7.37 (8H， m) 7.52-7.61 (4H, i) 7.24 (1H, d, J=7.8Hz) 8.57 (2H, br).
2) 4- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' - {[[ (4-フエノキシァニリノ）カルポニル ] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1, 1'-ビフエ二ル
4-[(tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル ]- 4'_[((4-フエノキシァニリノ） 力ルポニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1 , -ビフエニル (0.74g, 1.22腿 ol)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 aOml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノ一ル （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム （3g), シクロへ キサノン （1.3ml， 12.2minol), トリェチルァミン （0.51ml， 3.66mmol), 酢酸 (0.7ml, 12.2龍01) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化トリ ア セトキシホウ素ナトリウム （1.3g, 6.1mmol) を少しずつ加えた後、 室温で 2 時 間撹拌した。 飽和重曹水 （25ml) と酢酸ェチル （20ml) を加えた後、 二炭酸ジ- ter卜ブチル （1.3g， 6.1mmol) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル （30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥 後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン ： アセトン = 7:2 一 2:1 -2:3) で精製し、 4- [(N- tert-ブトキシカルポ二 ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' _{ [[(4 -フエノキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1, Γ-ビフエニル (0.56g, 67%) を非結 晶性粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.0-1.80 (10H, m) 1.40 (9H, s) 4.0-4.2 (1H， br) 4.41 (2Η， s) 4.57 (2Η, s) 4.70 (2H， s) 6.42 (1H, s) 6.88-7.09 (6H, i) 7.14-7.35 (8H， m) 7.52 (2H, d, J=8.6Hz) 7.61 (2H， d, J=7.6Hz) 7.75 (1H, dt， J=1.8, 7.8Hz) 8.54-8.57 (2H, m) .
3) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(4-フエノキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1， -ビフエニル'二塩酸塩
4 - [ (N- 1 e r t -ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-{[[(4- フエノキシァニリノ）力ルポニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 1,1'-ビフ ェニル （0.55g, 0.79mmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下し た。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルェ一テルを加え、 粉 末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4- [(シク
(3-ピリ
Figure imgf000139_0001
を非結晶 性粉末として得た。
元素分析値 C39H40N402 '2HC1-H20 として 計算値： C， 67.23; H, 6.51; , 8.04
実測値： C, 67.55; H, 6.72; N， 7.91.
Ή-NMR (d6-DMS0) δ： 1.1-1.80 (8H, in) 2.1-2. (2H， m) 2.96 (1H, s) 4.17 (2H， s) 4.81 (4H, s) 6.93-7.19 (5H， m) 7.31-7.41 (5H, m) 7.56 (2H, d, J=8.6Hz) 7.67-7.71 (5H, m) 8.02 (1H， dd， J=5.8， 8.0Hz) 8.48 (1H, d, H=8. Hz) 8.81-8.83 (2H, m) 9.01 (1H, s) 9.40 (2H, s)
実施例 29
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -{[[(4 -メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1， Γ -ビフエニル'二塩酸塩
1) 4-[(tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル ]- 4'- [((4 -メトキシァニリノ）力 ルポニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - Ι,Γ—ビフエ二ル
4 -（tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル -4' -[(3-ピリジルメチル）アミノメチ ル]- 1，1'-ビフエ二ル （0.64g， 1.59mmol) のジクロロメタン （15ml)溶液に 4-メ トキシフエ二ルイソシァネート （0.23ml， 1.66匪 ol) を加えて室温で 30分撹拌 した。 反応液を濃縮後、 そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン ： アセトン = 5:2 to 1:1) で精製して 4- [(tert-ブトキシカルポニルアミ ノ）メチル ] -4' - [( (4-メトキシァニリノ）カルボニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル } _1，Γ-ビフエ二ル （0.83g， 94%) を無色非結晶性粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.46 (9H, s) 3.73 (3H, s) 4.33 (2H, d,
J=5.8Hz) 4.54 (2H, s) 4.64 (2H, s) 5.07 (1H, br) 6.56 (1H， s) 6.77 (2H, d, J=9.2Hz) 7.15 (2H， d, J=9.2Hz) 7.23-7.36 (2H, m) 7.52-7.58 (3H, m) 7.6-7.73 (1H, m) 8.51 (2H, dd, J = 1.8， 4.8Hz) .
2) 4-[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]_4' -
{[[ (4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ - ビフエ二ル
4- [(tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル ] -4'- [((4-メトキシァニリノ）力 ルポニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1，1 '-ビフエニル （0.82g,
1.48腿 ol)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 (10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム （3g)， シクロへ キサノン （1.5ml， 14.8腿01)， ト リェチルァミン （0.62ml, 4.44mmol), 酢酸 (0.85ml, 14.8mmol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化トリア セトキシホウ素ナトリウム （1.6g， 7.60mmol) を少しずつ加えた後、 室温で 1 時間撹拌した。 飽和重曹水 （25ml) と酢酸ェチル （20ml) を加えた後、 二炭酸 ジ- tert-ブチル（1.6g， 7.6匪01) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル （30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥 後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン ： アセトン = 3:1 - 2:1) で精製し、 4- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N -シ クロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(4-メトキシァ リノ）力ルポニル] (3-ピリ ジルメチル）ァミノ]メチル }- 1，1'-ビフエ二ル （0.55g， 59%) を非結晶性粉末と して得た。
^-NMR (CDC13) (5 ： 1.0-1.80 (10H, m) 1.40 (9H, s) 3.75 (3H, s) 4.0-4.2 (1H， br) 4.41 (2H， s) 4.56 (2H, s) 4.69 (2H, s) 6.29 (1H, s) 6.79 (2H, d， J=9.2Hz) 7.14 (2H, d， J=9.2Hz) 7.28-7.35 (5H, m) 7.52 (2H, d, J=8.0Hz) 7.61 (2H, d， J=8.2Hz) 7.72-7.77 (1H, m) 8.54 (1H, d， J=l.8Hz) 8.56 (1H, d， J=1.4Hz).
3) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(4-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1， 1 '-ビフエニル'二塩酸塩
4- [ (N- 1 er t-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' _ { [ [ (4- メトキシァニリノ）力ルポニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ _ビフェ ニル （0.54g, 0.85mmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下した c 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルェ一テルを加え、 粉末状 にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルェ一テルでよく洗浄し、 4- [(シクロへ キシルァミノ）メチル] -4'-{[[ (4 -メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル }-1,1'-ビフエニル'二塩酸塩 （0.37g， 72%) を非結晶性粉末 として得た。
元素分析値 C34H38N402 '2HC1'1.5H20 '2/3Et20 として
計算値： C， 65.86; H, 6.99; N, 8.70 実測値： C, 65.97; H, 7.37; , 9.07.
'Η-醒 R (d6- DMSO) δ ： 1.0-1.80 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 3.70 (3H, s) 4.16 (2H, s) 4.79 (4H, s) 6.84 (2H, d, J=9.2Hz) 7.36-7.43 (4H, i) 7.65-7.71 (6H， m) 8.01 (1H, dd, J=6.0, 7.8Hz) 8.47 (1H， d，
J=8.0Hz) 8.81 (3H, s) 9.43 (2H, br)
実施例 30
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォ ロメトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4- [ ( t er t_ブトキシカルポニルァミノ）メチル] -4'-[((3-ピリジルメチル） { [4- トリフルォロメトキシ]ァニリノ }カルボニル）ァミノ]メチル ]-1, ビフエニル
4 -（ter卜ブトキシカルポニルァミノ）メチル -4' -[(3-ピリジルメチル）アミノメチ ル]- Ι,Γ -ビフエニル （0.53g， 1.31mmol) のジクロロメタン （20ml)溶液に 4-ト リフルォロメトキシフエ二ルイソシァネート （0.22ml, 1.44mmol) を加えて室温 で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 そのままシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 (へキサン ： アセトン = 5:2 to 3:2) で精製して 4-[(tert-ブトキシカル ボニルァミノ）メチル ] -4' - [( (3-ピリジルメチル） { [4-トリフルォロメトキシ]ァ 二リノ }力ルポニル）ァミノ]メチル ビフエ二ル （0.76g， 96¾) を無色非結 晶性粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.47 (9H, s) 4.35 (2H, d， J=6. OHz) 4.57 (2H, s) 4.69 (2H, s) 4.96 (1H, s) 6.59 (1H, s) 7.09 ( 2H, d, J=8. Hz) 7.28
(3H, d， J=7.0Hz) 7.36 (3H， d, J=7.2Hz) 7.54 (2H, d， J=8. Hz) 7.59 (2H, d, J=8.4Hz) 7.73 (2H, d, J=7.6Hz) 8.56 (2H, br).
2) 4- C (N - 1 er t-ブトキシカルポニル _N-シク口へキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3 - ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]- 1，1'-ピフエ二ル
4- [ (ter t-ブトキシカルポニルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [ト リフルォロメトキシ]ァニリノ }力ルポニル）ァミノ]メチル] - 1, Γ-ビフエニル (0.74g, 1.22ramol)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の 非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール' (10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム（3g)， シ クロへキサノン （1.3ml, 12.2mmol), トリェチルァミン (0.51ml, 3.66龍 ol), 酢酸 （0.7ml， 12.2mmol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化ト リアセトキシホウ素ナトリウム （1.3g, 6.1龍 ol) を少しずつ加えた後、 室温で 12.5 時間撹拌した。 飽和重曹水 （25ml) と酢酸ェチル （20ml) を加えた後、 二 炭酸ジ- tert-ブチル（1.3g, 6.1mmol) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応終 了後、 酢酸ェチル（30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層 を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： アセトン = 3:1 ― 5:3) で精製し、 4-[(N- tert-ブトキシカルポ二 ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォ ロメトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル Γ-ピフエニル（0.79g， 64%) を非結晶性粉末として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 1.0-2.0 (10H, m) 1.41 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H， s) 4.57 (2H, s) 4.70 (2H, s) 6.49 (1H, s) 7.09 (2H， d， J=8.4Hz) 7.23-7.34 (7H, m) 7.52 (2H, d, J=8.4Hz) 7.62 (2H, d, J=8.6Hz) 7.72 (1H, m) 8.58 (2H, s).
3) 4- [ (シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフル ォロメトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1，1 '-ビフエニル '二塩酸塩 4- [ (N- ter t-ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3 - ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]- 1， Γ-ビフエニル（0.53g， 0.77腿 ol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 (10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエー テルを加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテルでよく洗 浄し、 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ] -4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリ フルォロメトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ-ビフエ二ル 'ニ塩 酸塩（0.48g, 94¾) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H35F3N402- 2HC1-H20 として
計算値： C, 60.09; H, 5.78; N， 8.24
実測値： C, 60.01; H, 5.74; N, 8.03. Ή-NMR (d6-DMS0) δ ： 1.10-1.80 (8H, m) 2.1-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, s) 4.17 (2H, s) 4.83 (4H, s) 7.26 (2H, d, J=8.4Hz) 7.39 (2H， d, J=8.2Hz) 7.57-7.81 (8H， m) 7.96-8.0 (1H, m) 8.45 (1H, d, J=8.4Hz) 8.80-8.83 (2H, m) 9.26 (1H, s) 9.44 (2H， s)
実施例 3 1
4_ { [ { [3， 5-ビス（トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル} (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル }- 4'_ [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_1，1'-ビフエ二ル ·二塩酸 塩
1) 4 - {[{[3， 5-ビス（トリフルォロメチル)ァニリノ]カルボ二ル} (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル }-4'- [(tert -ブトキシカルポニルァミノ）メチル ]-1， -ビフェ ニル
4-(tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル- 4' - [ (3-ピリジルメチル）アミノメチ ル]- 1， -ビフエニル （0.52g， 1. 9mraol) のジクロロメタン （20ml)溶液に 3,5- ビス（トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネ一ト (0.25ml, 1.60ramol) を加え て室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 そのままシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 (へキサン ： アセトン = 5:2 to 3:2) で精製して 4-{[{[3，5-ビス (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}- 4'- [(tert-ブトキシカルボニルァミノ）メチル ]-1，1 '-ビフエニル (0.81g, 95%) を無色非結晶性粉末として得た。
Ή-N R (CDC13) δ (ppm) ： 1.45 (9H, s) 4.31 (2H, d， J=5.8Hz) 4.59 (2H, s) 4.67 (2H， s) 5.02 (1H, s) 7.26-7.33 (5H, m) 7.48-7.58 (4H, m) 7.70 (1H, d, J=7.6Hz) 7.83 (2H, s) 8.52-8.55 (2H， m).
2) 4-{[{[3, 5-ビス（トリフルォロメチル)ァニリノ]力ルポ二ル} (3 -ピリジリレメチ ル）ァミノ]メチル }- 4' - [(N- ter ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ) メチル ]_1， 1 '-ビフエニル
4-{[{[3,5-ビス（トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル} (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } - 4'- [(tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル] - 1， Γ -ビフエ ニル （0.80g， 1.21mmol)をメタノール (10ml) に溶解させ、 濃塩酸 aOml) を滴 下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末 を得た。 続いて、 この塩酸塩を メタノール （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウ ム (3g), シクロへキサノン （1.3ml, 12.2腿 ol), トリェチルァミン (0.51ml, 3.66mmol), 酢酸 (0.7ml, 12.2mmol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その 後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.3g, 6.1mmol) を少しずつ加え た後、 室温で 2 時間撹拌した。 飽和重曹水 （25ml) と酢酸ェチル （20ml) を加 えた後、 二炭酸ジ- tert-ブチル （1.3g， 6. lmmol) を加え、 室温で 1.5時間撹拌 した。 反応終了後、 酢酸ェチル （30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシ ゥムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン ： アセトン = 7:2 - 2:1) で精製し、 4- {[{[3，5-ビス（ト リフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4' -[(N - tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-1， -ビフ ェニル （0.56g， 62%) を非結晶性粉末として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.0-1.70 (10Η, m) 1.38 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.40 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.70 (2H, s) 7.06 (1H, s) 7.24-7.34 (11H, m) 7.49- 7.52 (3H, m) 7.62 (2H, d, J=8.0Hz) 7.73 (1H， d, J=8. OHz) 8.54-8.58 (2H, m).
3) 4-{[{[3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル }-4'_ [(シクロへキシルアミノ）メチル ]- 1， -ビフエ二ル 'ニ塩
4 - {[{[3, 5-ビス（トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル卜 4' -[(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ） メチル ]-1, Γ-ビフエニル (0.55g, 0.74mmol) のメタノール (10ml)溶液に濃塩 酸 （10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチル エーテルを加え、 粉末状にし、 グラスフィル夕一でろ取、 ジェチルエーテルでよ く洗浄し、 4- {[{[3, 5 -ビス（トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリ ジルメチル）ァミノ]メチル } -4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -1， -ビフエ 二ル'二塩酸塩（0.48g, 91%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C35H34N40F6'2HCl'l/3H20'l/3Et20 として
計算値： C, 58.63; H, 5.42; N, 7.53 実測値： C, 58.20; H, 5.60; N, 7.60.
Ή-NMR (d6-DMS0) δ 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, ni) 2.97 (1H, s) 4.17 (2H, s) 4.87 (4H, s) 7.41 (2H, d， J=8.0Hz) 7.46-7.71 (5H, m) 8.00 (1H, dd， J=5.4-8.0Hz) 8.42 (2H, s) 8.49 (1H, d， J=8.4Hz) 8.81 (1H, d,
J = 5.8Hz) 8.88 (1H, s) 9.38 (2H, s) 9.85 (1H, s)
実施例 32
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' -{[[(2-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }_1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' - {[[(2-メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1, Γ- ビフエニル
4-(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル - 4' - [(3_ピリ ジルメチル）アミノメチル]- 1， 1'-ビフエ二ル （0.58g, 1.19匪 ol) のァセトニト リル （10ml)溶液に 2-メトキシフエ二ルイソシァネート （0.18ml， 1.3龍 ol) を 加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ： アセトン =5:2)で精製して 4-[(N- tert-ブトキシカル ポニル - N -シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(2-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1，1'-ビフエニル （0.72g， 95%) を無色 非結晶性粉末として得た。
ΐ- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.40 (9H， s) 3.59 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.62 (2H, s) 4.71 (2H, s) 6.73-6.75 (1H, m) 6.92-6.97 (2H, m) 7.14 (1H, s) 7.26-7.39 (5H， m) 7.52 (2H， d, J=8.4Hz) 7.60 (2H, d, J=8.2Hz) 7.75 (1H, d, J=8.0Hz)
2) 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(2-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1， Γ -ビフエニル'二塩酸塩
4- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -{[[(2- メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， 1 ' -ビフエ ニル（0.71g, 1. llmmol) のエタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状 にし、 グラスフィル夕一でろ取、 ジェチルェ一テルでよく洗浄し、 4- [(シクロへ キシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(2-メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル }- Ι,Γ-ビフエ二ル'二塩酸塩 (0.60g， 89¾) を非結晶性粉末 として得た。
元素分析値 C34H38N402'2HC1'H20 として '
計算値： C, 65.27; H, 6.77; N, 8.96
実測値： C, 65.43; H, 6.83; N, 8.84.
^-NMRCde-DMSO) δ ： 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.95 (1H, br) 3.69 (3H, s) 4.16 (2H, s) 4.77 (2H， s) 4.86 (2H, s) 6.84-7.02 (3H, m) 7.45 (2H, d, J=8.2Hz) 7.66—7.77 (9H， m) 8.01-8.08 (1H, m) 8.52 (1H, d,
J=8.0Hz) 8.83 (1H, s) 8.86 (1H, s) 9.49 (2H, br)
実施例 33
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'_{[[(3-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1 , 1 '-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4- [(N-tert -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -
{[[(3 -メトキシァニリノ）力ルポニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ - ビフエニル
4 - (N-tert-ブトキシカルボニル -N-シク口へキシルァミノ）メチル -4' -[(3-ピリ ジルメチル）アミノメチル] -1， 1 '-ビフエニル（0.60g, 1.24mmol) のァセトニトリ ル （10ml)溶液に 3 -メトキシフエ二ルイソシァネート （0.18ml， 1.3mmol) を加 えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン ： アセトン =2:1 - 1:1)で精製して 4-[(N- tert-ブトキシ 力ルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'- {[[(3 -メトキシァニリノ）カル ポニル ] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- Ι,Γ-ビフエニル（0.75g， 95%) を無 色非結晶性粉末として得た。
— NMR(CDC13) 6 ： 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 3.77 (3H, s) 4.0-4.2 (1H， br) 4.41 (2H, s) 4.56 (2H, s) 4.70 (2H， s) 6.42 (1H, s) 6.55-6.60 (1H, m) 6.67-6.72 (1H， m) 7.04-7.16 (3H, m) 7. 9-7.35 (4H, i) 7.52 (2H， d， J=8.0Hz) 7.61 (2H, d, J=8.2Hz) 7.74 (1H, d, J=7.6Hz) 8.55 (1H, s) 8.57 (1H, d, J = 1.6Hz)
2) 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -{[[(3 -メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1， Γ -ビフエ二ル ·二塩酸塩
4- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(3- - メトキシァニリノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1， Γ-ビフエ ニル（0.74g, 1.17匪 ol) のエタノール (10ml)溶液に濃塩酸 (10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状 にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4 - [(シクロへ キシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(3-メトキシァニリノ）カルボニル] (3 -ピリジルメ チル）ァミノ]メチル }- 1，1'-ビフエニル'二塩酸塩（0.68g， 96¾) を非結晶性粉末 として得た。
元素分析値 C34H38N402'2HC1.1.5H20 として
計算値: C, 64.35; H， 6.83; N, 8.83
実測値： C, 64.13; H, 7.09; N, 8.61.
lH—NMR(d6-DMS0) δ ： 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.95 (1H, br) 3.70
(3H, s) 4.17 (2H, s) 4.79 (4H, s) 6.52-6.58 (1H， m) 7.13-7.16 (2H, m)
7.24 (1H, s) 7.37 (2H, d, J=7.6Hz) 7.66-7.71 (7H, m) 8.00 (1H, dd, J=6.0,
8.2) 8.45 (1H, d, J=8.0Hz) 8.80 (1H, s) 8.83 (1H, s) 8.91 (1H, s) 9.41
(2H, br)
実施例 34
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル [[(2， 5-ジメトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1 , -ピフエニル ·二塩酸塩
1) 4-[(N-tert-ブトキシカルポニル- シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4' - {[[(2， 5-ジメトキシァニリノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - Ι,Γ-ビフエ二ル 4- (N-tert -ブトキシカルポニル- Ν-シクロへキシルァミノ） メチル -4'一 [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル] -1， Γ -ビフエ二ル (0.57g,
1.17miol) のァセトニトリル （10ml)溶液に 3-メトキシフエ二ルイソシァネート (0.23ml, 1.29mmol) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： アセトン =5:2 — 2:1- 3:2) で精製して 4- [(N- tert-ブトキシカルポニル- 4' - {[[(2, 5-ジメトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリ
ル}- Ι,Γ-ビフエニル （0.74g， 95¾) を無色非結晶性粉末として得た。
NMR(CDC13) δ ： 1.0-1.8 (10H, m) 1.40 (9H, s) 3.54 (3H, s) 3.79 (3H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.61 (2H, s) 4.71 (2H， s) 7.46 (1H, dd, J=2.8, 8.6Hz) 6.67 (1H, d, J=8.8Hz) 7.26-7.38 (5H, m) 7.56 (2H, d,
J=8.4Hz) 7.60 (2H, d, J=8.4Hz) 7.74 (1H, d, J=7.6Hz) 7.93 (1H, d,
J=2.8Hz) 8.55-8.60 (2H， m)
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(2, 5-ジメトキシァニリノ）カルボ ニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， -ビフエニル'二塩酸塩
4- [ (N-t er卜ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] -4' - {[[(2, 5-ジメトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1, Γ-ビフエニル（0.73g， 1.1匪 ol) のエタノール （ΙΟπ )溶液に濃塩酸 （10ml)を 滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加 え、 粉末状にし、 グラスフィルタ一でろ取、 ジェチルェ一テルでよく洗浄し、 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(2， 5-ジメトキシァニリノ）カルボ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1， -ビフエニル'二塩酸塩 （0.58g, 83%) を非結晶性粉末として得た。 ，
元素分析値 C35H4。N403'2HC1'H20 として
計算値： C， 64.12; H, 6.76; N, 8.55
実測値： C, 64.36; H, 6.88; N, 8.51.
- NMR(d6- DMS0) δ ： 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.95 (1H, br) 3.62 (3H, s) 3.66 (3H, s) 4.16 (2H, s) 4.78 (2H, s) 4.89 (2H, s) 6.52 (1H, dd, J=5.6， 8.2Hz) 8.54 (1H, d, J=8. Hz) 8.85 (1H, d, J=5.6Hz) 8.89 (1H, s) 9.53 (2H, br)
実施例 35 ,
N' -（4-ブトキシフエニル） -Ν-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1，1'-ビフ ェニル] -4-ィル}メチル） -Ν- (3-ピリジルメチル）ゥレア'二塩酸塩
1) N' -（4-ブトキシフエ二ル）- Ν- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル -Ν-シクロへ キシルァミノ）メチル] [Ι,Γ-ビフエニル] - 4-ィル}メチル） -Ν- (3-ピリジルメチ ル）ゥレア
4_(N- tert-ブトキシカルポ二ル- Ν-シク口へキシルァミノ）メチル -4' -[(3-ピリ ジルメチル）アミノメチル] -1，Γ-ビフエ二ル（0.64g, 1.32腿 ol) のァセトニ ト リ ル （10ml)溶液に 4-ブトキシフエ二ルイソシァネート （0.26ml, 1.45腿 ol) を加 えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン ： アセトン =5:2 — 2:1)で精製して Ν'- (4-ブトキシフエ ニル） -N-(U' -[(Ν- tert-ブトキシカルボニル -Ν-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ビフエ二ル] -4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ゥレア (0.86g, 96%) を無色非結晶性粉末として得た。
^-NMRCCDCle) δ ： 0.95 (3Η, d， J=7.4Hz) 1.0-1.8 (14H, m) 1.40 (9H, s) 3.90 (2H, t， J=6.2Hz) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.56 (2H, s) 4.69 (2H, s) 6.24 (1H, s) 6.79 (2H, d, J=9.2Hz) 7.13 (2H, d, J=9.2Hz) 7.26- 7.35 (5H, m) 7.52 (2H， d, J=8.0Hz) 7.61 (2H, d, J-8.0Hz) 7.75 (1H, d， J=8.0Hz) 8.55 (1H, s) 8.57 (1H, s)
2) N' -（4-ブトキシフエニル) -N-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1 '-ビ フエニル] -4 -ィル}メチル) - N- (3-ピリジルメチル）ゥレア'二塩酸塩
N' -（4-ブトキシフエ二ル）- N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N -シク口へ キシルァミノ）メチル] [1， -ビフエニル] -4-ィル}メチル） - N - (3-ピリジルメチ ル）ゥレア （0.85g, 1.26匪 ol) のエタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下 した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4- [(シ クロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(2，5-ジメトキシァニリノ）カルボ二リレ] (3- ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1,1'-ビフエニル'二塩酸塩 （0.69g, 84%) を非 結晶性粉末として得た。
元素分析値 C37H44N402'2HC1-0.5H20 として
計算値： C， 67.47; H, 7.19; N, 8.51
実測値： C, 67.36; H, 7.36; N, 8.39.
Figure imgf000150_0001
1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H， m) 2.95 (1H, br) 3.90 (2H, t, J=6.6Hz) 4.16 (2H, s) 4.78 (4H, s) 6.82 (2H, d， J=5.0Hz) 7.36-7.42 (5H, m) 7.61-7.81 (6H, m) 8.00 (1H, dd, J-6.0, 8.2Hz) 8.43 (1H, d, J=8.4Hz) 8.81 (3H, s) 9.50 (2H， s)
実施例 36
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-{ [[(4-エトキシァニリノ）カルボ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1 , 1 ' -ビフエニル'二塩酸塩
1) 4 - [(N-ter卜ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -
{ [ [ (4 -ェトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1 , 1 ' - ビフエ二ル
4- (N- 1 e r t -ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル -4 ' - [ (3-ピリジ ルメチル）アミノメチル] -1， Γ-ピフエ二ル（0.62g， 1.28mmol) のァセトニトリル (10ml)溶液に 4_エトキシフエ二ルイソシァネート （0.21ml， 1.41mmol) を加え て室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン ： アセトン =5:2 一 2:1 - 1:1)で精製して 4- [(N-ter t-ブ トキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] - 4'-{[[ (4- トキシァニリ ノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）アミノ]メチル }-1， Γ-ビフエニル (0.83g, 99%) を無色非結晶性粉末として得た。
- NMR(CDC13) δ ( pm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.25 (3H, t, J=7.4Hz) 1.40 (9H, s) 3.97 (2H, d, J=9.0Hz) 4.41 (2H, s) 4.55 (2H, s) 4.68 (2H, s) 6.35 (1H, s) 6.78 (2H, d， J=8.8Hz) 7.14 (2H, d, J=8.8Hz) 7.26-7.34 (5H, m) 7.52 (2H, d, J=8.0Hz) 7.60 (2H, d, J=8.4Hz) 7.73 (1H, d, J=7.6Hz).
2) 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4'- {[[(4_エトキシァニリノ）カルボ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } _1 , Γ -ビフエニル'二塩酸塩
4_[(N-tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-{[[(4 - エトキシァ二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }_1, 1 '-ビフエ ニル （0.17g， 0.25mmol) のエタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状 にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4 - [(シクロへ キシルァミノ）メチル ] - 4' - { [ [ (4-ェトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル }_1, -ビフエニル'二塩酸塩（0.66g, 84%) を非結晶性粉末 として得た。
元素分析値 C35H40N402- 2HC1-H20 として
計算値： C, 65.72; H, 6.93; N, 8.76
実測値： C, 65.94; H, 7.03; N, 8.68.
'H-NMRCde-DMSO) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H， m) 1.16 (3H, t, J=7.0Hz) 2.0-2.
(2H, m) 2.83 (1H, br) 3.82 (2H, q, J=6.8Hz) 4.04 (2H, s) 4.64 (4H, s) 6.68 (2H, d, J=8.8Hz) 7.27-7.28 (4H, m) 7.48-7.67 (6H, m) 7.84 (1H， dd， J=5.4, 7.6Hz) 8.29 (1H, d， J=8.0Hz) 8.67 (3H， d, J=4.0Hz) 9.32 (2H， br) 実施例 37
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-{ [[(4-イソプロポキシァニリノ）力ルポ ニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ -ビフエニル'二塩酸塩
1) 4-[(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルアミノ）メチル ]-4' - { [ [ (4-ィソプロボキシァ二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}- Ι, -ビフエ二ル
4-イソプロポキシ安息香酸 （0.41g, 2.28mmol) のァセトニトリル溶液 （15ml) にトリエチルァミン （0.48ml， 3.42mmol) とジフエニルリン酸アジド （0.54ml, 2.51mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4- (N - t e r t -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル -4 ' - [ (3-ピリジルメ チル）アミノメチル]- 1， 1'-ビフエ二ル （0.77g, 1.59mmol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1 一 へキサン：ァ セトン =2： 1)で精製して 4- [ (N- 1 er t-プトキシカルポニル- N-シク口へキシルアミ ノ）メチル ]- 4'_{[[(4 -イソプロポキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル }- Ι,Γ-ビフエニル（1.02g， 97%) を無色非結晶性粉末として得た c -顧 R(CDCi3) δ ： - 1.0-1.8 (10H, m) 1.27 (3H, s) 1.30 (3H, s) 1.38 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.39 (2H， s) 4.56 (2H, s) 4.5-4.7 (1H， m) 4.69 (2H, s) 6.27 (1H, s) 6.79 (2H, d, J=9.2Hz) 7.13 (2H, d, J=9.2Hz) 7. 6-7.35 (5H, m) 7.52 (2H, d, J=8.0Hz) 7.61 (2H, d， J=8.4Hz) 7.72-7.78 (1H, m) . 2) 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(4-イソプロポキシァニリノ）カル ポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1,1'-ビフエ二ル '二塩酸塩
4-[(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4' - {[[(4- イソプロボキシァ二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1， 1 ' - ビフヱニル （0.89g， 1.35匪 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢 酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 残 渣をェタノ一ル-ジェチルェ一テルで固体を析出させ、 これをろ取し、 減圧下乾 燥した。 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -{[[(4-イソプロポキシァニリ ノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } _1， Γ -ビフエニル'二塩酸塩 (0.77g, 90¾) を無色固体として得た。
融点 146-157T
元素分析値 C36H42N402- 2HC1-1.5H20 として
計算値: C, 66.61; H, 7.06; N, 8.63
実測値： C, 66.49; H, 7.10; N, 8.34.
— NMR(d6— MS0) δ ： 1.0-1.8 (8Η, m) 1.21 (3H, s) 1.24 (3H, s) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 4.16 (2H, s) 4.4-4.6 (1H, m) 4.77 (4H, s) 6.81 (2H, d, J=8.8Hz) 7.38 (4H, d, J=8.8Hz) 7.66-7.71 (6H, m) 7.96 (1H, dd, J=5.4, 7.6Hz) 8.40 (1H, d， J=8.0Hz) 8.78 (3H, s) 9.42 (2H， s)
実施例 38
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(3，5-ジメトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1 , Γ -ビフエニル'二塩酸塩
1) 4- [(N-tert -ブトキシカルポニル -N -シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(3, 5-ジメトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - Ι,Γ-ビフエニル
4 -（Ν- 1 e r t -ブトキシカルポニル - N-シクロへキシルァミノ）メチル- 4' - [ (3-ピリジ ルメチル）アミノメチル] -1 , Γ -ビフエ二ル（0.62g， 1.28mmol) のァセトニトリル (10ml)溶液に 3， 5-ジメトキシフエ二ルイソシァネ一ト （0.25g， 1.41mmol) を加 えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト - （へキサン：アセトン =5:2— 3:2— 1:1)で精製して 4- [(N-tert-ブトキ シカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(3,5-ジメトキシァニリ ノ )力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1 , 1 ' -ビフエニル (0.87g, 100%) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDClj) δ : 1.0-1.8 (10H， m) 1.40 (9H, s) 3.74 (6H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.55 (2H, s) 4.70 (2H, s) 6.15 (1H, t, J=2.2Hz) 6.42 (1H， s) 6.51 (2H, d, J=2.2Hz) 7.26-7.34 (5H， m) 7.52 (2H, d, J=8.0Hz) 7.61 (2H, d, J=8.0Hz) 7.13 (1H, d, J=8.0Hz) 8.54 (1H, d， J=1.4Hz) 8.57 (1H, d, J=l.6Hz) .
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- U[(3，5-ジメトキシァニリノ）力ルポ ニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 1，Γ -ビフエニル'二塩酸塩
4 - [(N-tert_ブトキシカルポニル -Ν-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(3，5 - ジメトキシァニリノ）力ルポニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ -ビフ ェニル （0.86g， 1.29匪 ol) のエタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下し た。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルェ一テルを加え、 粉 末状にし、 グラスフィル夕一でろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4 - [(シク 口へキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(3, 5-ジメトキシァニリノ）カルボニル] (3 -ピ リジルメチル）ァミノ]メチル }-1，1'-ビフエニル'二塩酸塩（0.68g， 83%) を非結 晶性粉末として得た。
元素分析値 C35H40N403- 2HC1-H20 として、
計算値: C, 64.12; H, 6.76; N, 8.55
実測値: C, 64.09; H, 6.86; N, 8.61.
NMR(d6-DMS0) δ ： 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 3.38 (6H, s) 3.87 (2H, s) 4.48 (2H, s) 4.50 (2H, s) 5.83 (1H, t， J-2.2Hz) 6.57 (2H, d, J=2.6Hz) 7.07 (2H, d, J=8.0Hz) 7.36-7.40 (6H, m) 7.66 (1H， dd, J=5.8, 8.0Hz) 8.10 (1H, d, J=8.2Hz) 8.48 (1H, s) 8.50 (1H, s) 8.56 (1H, s) 9.10 (2H, br)
実施例 39
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4'- {[[(3,4， 5-トリメトキシァニリノ）カル ポニル] (3-ピリ -1, Γ-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4- [ (Ν - 1 er t -ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] -4'― {[[(3， 4， 5-トリメトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ルト 1， Γ-ビフエ二ル
4- (N- 1 e r t -ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル- 4 ' - [ (3-ピリ ジルメチル）アミノメチル] -1, 1' -ビフエニル（0.51g， l.OSmmol) のァセトニトリ ル（10ml)溶液に 3, 4，5-トリメトキシフエ二ルイソシァネート （0.24g，
1.15mmol) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 （へキサン ： アセトン =5:2— 1:1)で精製して 4- tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -{[[(3, 4， 5-トリ メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1, Γ-ビフエ ニル （0.70g， 96%) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.0-1.8 (10H, m) 1.38 (9H, s) 3.78, 3.79 (each s, 9H) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.57 (2H, s) 4.70 (2H, s) 6.35 (1H， s) 6.55 (2H, s) 7.28-7.35 (4H, m) 7.52 (2H, d, J-8.2Hz) 7.62 (2H, d,
J=8. Hz) 7.70-7.75 (1H, i) 8.55 (1H， d， J = l.8Hz) 8.57 (1H, d， J = 1.8Hz)
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4' - {[[ (3， 4， 5 -トリメトキシァニリノ）力 ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1 , Γ -ビフエニル'二塩酸塩
4 - [ (N- 1 er t-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ] -4'- {[[(3， 4， 5-トリメトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル }- 1，1'-ビフエニル (0.70g, l.Olmmol) のエタノール (10ml)溶液に濃塩酸 (10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルェ一 テルを加え、 粉末状にし、 グラスフィルタ一でろ取、 ジェチルェ一テルでよく洗 浄し、 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'_{[[(3,4，5-トリメトキシァニリ ノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1 , 1 '-ビフエニル'二塩酸塩 (0.57g, 84%) -を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C36H42N404- 2HC1-H20 として、
計算値： C, 63.06; H, 6.76; N, 8.17
実測値： C, 63.08; H, 6.94; N, 8.16. 'Η - NMR(d6- DMSO) δ ： 1.0-1.8 (18H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.9.6 (1H, br) 3.59 (3H, s) 3.70 (3H, s) 4.16 (2H, s) 4.81 (4H, s) 7.03 (2H, s) 7.38 (2H, d， J=8.6Hz) 7.67-7.71 (7H, m) 8.03 (1H， dd, J=6.0, 8.2Hz) 8.48 (1H, d， J=8.2Hz) 8.82 (1H， s) 8.84 (1H, s) 8.89 (1H, s) 9.46 (2H, br) 実施例 40
4 - {[[ (4 -クロロア二リノ）カルボニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 1, Γ-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4 - {[{[4-クロロアニリノ ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4'_[(tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル ]-1, Γ -ビフエニル
4- (tert -ブトキシカルポニルァミノ）メチル -4' - [(3_ピリジルメチル）アミノメチ ル]- 1,1'-ビフエ二ル （0.74g, 1.83mmol) のジクロロメタン （10ml)溶液に 4 -ク ロロフエ二ルイソシァネート （0.26ml， 2.01mmol) を加えて室温で 30分撹拌し た。 反応液を濃縮後、 そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン ： アセトン = 5:2 to 1:1) で精製して 4- {[{[4 -クロロア二リノ]カルボ二 ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4' - [ (t er t -ブトキシカルポニルァミノ） メチル ]- Ι,Γ-ビフエニル （0.95g， 93¾) を無色非結晶性粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.47 (9H, s) 4.34 (2H, d, J=5.8Hz) 4.56 (2H, s) 4.68 (2H, s) 4.93 (1H, s) 6.46 (1H, s) 7.20 (4H, s) 7.27-7.52 (5H, m) 7.54 (2H, d， J=8.6Hz) 7.59 (2H, d， J=8.4Hz) 7.73 (1H, dt, J=1.6， 7.8Hz) 8.54-8.57 (2H, m) .
2) 4- {[[ (4-クロロア二リノ）カルボエル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4' - [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] - 1， -ビフ ェニル
4-{[{[4-クロロアニリノ]カルボ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 4'- [(tert -ブトキシカルポニルァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエ二ル （0.94g，
1.69匪 ol)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム （3g)， シクロへ キサノン （1.76ml， 16.9mmol), トリェチルァミン （0.71ml, 5. lmmol), 酢酸 (0.97ml, 16.9腿01) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化トリア セトキシホウ素ナトリウム （1.79g, 8.45mmol) を少しずつ加えた後、 室温で 0.5 時間撹拌した。 飽和重曹水 （25ml) と酢酸ェチル （20ml) を加えた後、 二炭 酸ジ -tert-ブチル（1.84g， 8.45mmol) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応終 了後、 酢酸ェチル （30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層 を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：アセトン = 3:1— 2:1) で精製し、 4 - {[[(4-クロロア二リノ）力ルポ二 ル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 4' _[(N - tert-ブトキシカルポニル -N -シ クロへキシルァミノ）メチル] - 1，1' -ビフエニル（0.55g, 59¾) を非結晶性粉末と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.0-1.80 (10H, m) 1.39 (9H， s) 3.75 (3H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.56 (2H, s) 4.70 (2H， s) 6.46 (1H, s) 7.20 (4H, s) 7.30-7.34 (5H, m) 7.52 (2H, d, J=8.0Hz) 7.62 (2H, d, J=8.2Hz) 7.74 (1H， d， J=8.0Hz) 8.55-8.57 (2H, in).
3) 4-{[[(4-クロロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4'_ [(シクロへキシルアミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩
• 4- {[[ (4-クロロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル)ァミノ]メチル } -4' - [(N- tert-ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] - 1， 1 '-ビフエ二 ル（0.77g, 1.2mmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下した。 室 温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状に し、 グラスフィルタ一でろ取、 ジェチルェ一テルでよく洗浄し、 4-{[[(4-クロ口 ァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 4' _ [(シクロへキシル ァミノ）メチル ]- Ι,Γ-ビフエニル'二塩酸塩 （0.64g， 88¾) を非結晶性粉末とし て得た。
元素分析値 C33H35N40Cl-2HCl-3/4H20 として、
計算値： C, 63.36; H, 6.20; N, 8.96
実測値： C, 63.33; H, 6.36; N, 8.74.
Ή-NMR (d6-D S0) δ ： 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 7.58 (2H, d, J=8.8Hz) 7.60-7.69 (6H, m) 7.96-8.03 (1H, m) 8.45 (1H, d, J=8.0Hz) 8.78- 8.81 (2H, m) 9.07 (1H, s) 9.25 (2H, br)
実施例 41 力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1， 1'-ビフエニル'二塩酸塩 1) 4- [(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[{[4- (シクロペンチ口キシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3 -ピリジルメチル）ァミノ] メチル } - 1, -ビフエニル
4 -シクロペンチロキシ安息香酸（0.32g， 1.55mmol) の ァセトニトリル溶液 (10ml) にトリエチルァミン （0.33ml, 2.31mmol) と ジフエ二ルリン酸アジド (0.37ml, 1.70mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4- (N- 1 er t -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル -4' - [ (3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1，1'-ビフエ二ル（0.53g, 1.1匪 ol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 - へキサン ： アセトン =3:2)で精製して 4-[(N- tert -ブトキシカルボニル- N-シクロへキシル ァミノ）メチル ]- 4'- {[{[4- (シクロペンチ口キシ）ァニリノ]カルボ二ル} (3-ピリ ジルメチル）ァミノ]メチル }-1，Γ-ビフエ二ル （0.71g， 100¾) を無色非結晶性粉 末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ ： 1.0-2.0 (18H, m) 1.40 (9H, s) 4.0-4. (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.55 (2H, s) 4.67 (2H, s) 6.35 (1H， s) 6.76 (2H， d， J=9.2Hz) 7.12 (2H, d， J=8.8Hz) 7.25-7.34 (5H, m) 7.52 (2H, d, J-8.6Hz) 7.60 (2H， d， J=8.0Hz) 7.71-7.75 (1H， m) 8.53 (1H, s) 8.55 (1H， s) . ノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1 , Γ -ビフエニル'二塩酸塩 4- [ (N_t er t -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] -4' -{[{[4- (シクロペンチ口キシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}- 1，1 '-ビフエニル（0.61g， 0.92mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩 化水素-酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮 して非結晶性粉末とし、 これをろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 減圧下乾燥 リノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1 , Γ -ビフエニル'二塩酸 塩 （0.48g， 82¾) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C38H44N402- 2HC1-0.5H20 として、
計算値： C, 68.05 ; H, 7.06; N， 8.35
実測値： C， 67.70; H, 7.19; N, 8.11.
Ή -丽 R(d6- DMS0) δ ： 1.0-1.8 (16H, ) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 4.16 (2H， s) 4.76 (5H, s) 6.79 (2H, d, J=9.0Hz) 7.36 (4H, d, J=9.0Hz) 7.76- 7.90 (5H, m) 7.95 (1H, dd, J=5.4, 8.0Hz) 8.39 (1H, d, J=8.0Hz) 8.74—8.79 (3H, ) 9.38 (2H, s)
実施例 42 力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1， Γ -ピフエニル'二塩酸塩 1) 4_[(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-
{[{[4- (シクロへキシロキシ）ァニリノ]カルボ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル }- 1， Γ-ビフエ二ル
4 -シクロへキシロキシ安息香酸 （0,69g， 3.13雇 ol) の ァセトニトリル溶液 (15ml) にトリエチルァミン （0.66ml， .73mmol) と ジフエニルリン酸アジド (0.75ml, 3.48廳01) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4- (N- 1 er卜ブトキシカルポニル - N-シクロへキシルァミノ）メチル -4 ' - [ (3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1, 1'-ビフエ二ル（1.08g， 1.64mmol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水 で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1 一 へキサン： アセトン =3:2)で精製して 4_[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァ ミノ）メチル ]-4' - {[{[4- (シクロへキシロキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジ ルメチル）ァミノ]メチル } - Ι,Γ-ピフエ二ル （1.45g, 92%) を無色非結晶性粉末 として得た。 'H-NMRCCDClg) δ ： 1.0-2.0 (20H, ra) 1.40 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.55 (2H, s) 4.69 (2H， s) 6.28 (1H， s) 6.80 (2H, d， J=9.2Hz) 7.12 (2H, d， J=8.8Hz) 7.28-7.34 (5H, m) 7.52 (2H, d, J=8.0Hz) 7.60 (2H, d， J=8.2Hz) 7.72-7.77 (1H， m) 8.54-8.57 (2H, m) . ノ ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ -ピフエニル'二塩酸塩 4 - [ (N- 1 er ί -ブ卜キシカルボニル- Ν-シクロへキシルァミノ）メチル] -4' - { [ { [4- ル} - 1，1'-ビフエニル （l,25g， 1.78腿 ol) のエタノール溶液 （10ml) に 4規定 塩化水素-酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃 縮後、 エタノール-ジェチルェ一テル で固体を析出させ、 減圧下乾燥した。 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' -{[{[4- (シクロへキシロキシ）ァニリノ]力 ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1，1'-ビフエ二ル'二塩酸塩
(1.16g, 97%) を無色固体として得た。
融点 1(Π- 102T
元素分析値 C39H46N402- 2HC1-H20 として
計算値： C, 67.52; H, 7.26; N, 8.08
実測値： C, 67.49; H, 7.39; N, 7.79.
'H-NMRCdg-DMSO) δ ： 1.0-2.0 (18H, m) 2.0-2.2 (2H， m) 2.95 (1H, br) 4.16 (3H, s) 4.77 (4H, s) 6.82 (2H, d, J=8.8Hz) 7.37 (4H, d, J=8.8Hz) 7.65-7.71 (5H, m) 7.96 (1H, dd, J=5.6， 7.8Hz) 8.40 (1H, d, J=8.0Hz) 8.78 (3H, s) 9.47 (2H, s)
実施例 43
4-{[{[ '二リノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）アミ ノ]
1)
Figure imgf000160_0001
ミノ]メチル } - 4' -[(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ ル]- 1， Γ -ビフエニル
4 -シクロへプチロキシ安息香酸（0.39g， 1.57腿 ol) のァセトニトリル溶液 (10ml) にトリエチルァミン （0.33ml, 2.36mmol) とジフエニルリン酸アジド (0.38ml, 1.73腿 ol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4 -（N- tert-ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル -4' -[(3-ピリジ ルメチル）アミノメチル ]-1,1'-ビフエ二ル （0.54g， 1.12mmol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水 で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1一へキサン：ァ セトン =3:2)で精製して、 4- {[{[4 -(シクロへプチ口キシ）ァニリノ]力ルポ二 ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4' _ [ (N- 1 er t -ブ卜キシカルポニル- N-シ クロへキシルァミノ）メチル ]-1，1' -ビフエニル （0.75g， 94%) を無色非結晶性粉 末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ ： 1.0-1.8 (20Η, m) 1.8-2.0 (2H, m) 1.39 (9H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.25-4.35 (1H, m) 4.41 (2H, s) 4.55 (2H, s) 4.68 (2H, s) 6.29 (1H, s) 6.76 (2H, d, J=9.2Hz) 7.12 (2H, d, J=8.8Hz) 7.26-7.34 (5H, m) 7.52 (2H, d, J=8.4Hz) 7.60 (2H, d, J=8.4Hz) 7.75 (1H， d， J=8.0Hz) 8.54 (1H， s) 8.56 (1H, s).
2) 4- {[{ [4- (シクロへプチ口キシ）ァニリノ]カルボ二ル} (3-ピリジルメチル） 7 ' ミノ]メチル }_4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- Ι,Γ-ビフエニル'二塩酸塩 4- {[{ [4- (シクロへプチ口キシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル }- 4'-[(N-tert_ブトキシカルポニル シクロへキシルァミノ）メチ ル]- 1， 1'-ビフエ二ル （0.47g， 0.67腿 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩 化水素-酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮 して非結晶性粉末とし、 これをろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 減圧下乾燥 した。 4- {[{[4- (シクロへプチ口キシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル }- 4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] - Ι,Γ-ビフエニル'二塩酸 塩 (0.37g, 82¾) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C40H47N302- 2HC1-H20 として、'
計算値： C, 69.35; H, 7.42; N, 6.07
実測値： C, 69.71; H, 7.57; N, 6.07. ¾-NMR(d6-DMS0) δ ： 1.0-2.0 (20H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H， br) 4.17 (2H, s) 4.51-4.59 (1H, m) 4.71 (2H， s) 4.74 (2H, s) 6.94 (2H, d, J=8.8Hz) 7.32 (2H, d, J=8.0Hz) 7.48 (2H, d, J=8.4Hz) 7.67 (1H， d, J=8.4Hz) 7.72 (6H, s) 7.91-7.98 (1H， m) 8.39 (1H, br) 8.77 (1H, s) 8.80 (1H, s) 9.46 (2H, s)
実施例 44
4- {[{ [4- (ベンジロキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3_ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}- 4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_1， -ピフエエル '二塩酸塩
1) 4- {[{ [4- (ベンジロキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル } -4'一 [ (N-tert -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] -
1，1'-ビフエ二ル
4-ベンジロキシ安息香酸（0.59g， 2.58mmol) の ァセトニトリル溶液 （10ml) に トリェチルァミン （0.54ml， 3.87匪01) と ジフエニルリン酸アジド （0.62ml, 2.84mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4- (N - tert-ブトキシガルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル -4'- [(3-ピリジルメ チル）アミノメチル]- 1,1' -ビフエニル （0.89g， 1.84miol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1一へキサン：ァセト >=3:2)で精製して 4 - {[{[4- (ベンジロキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジル メチル）ァミノ]メチル } -4' - [ (N-tert-ブトキシカルポニル シク口へキシルァ ミノ）メチル ]_1，1 '-ビフエニル （1.17g， 90%) を無色非結晶性粉末として得た。
Figure imgf000162_0001
δ ： 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H， s)' .0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.58 (2H, s) 4.64 (2H, s) 5.07 (2H, s) 6.97 (2H, d, J=8.8Hz) 7.24-7.61 (17H, m) 8.47 (1H, s) 8.55 (1H, dd, J=1.8, 5.2Hz) .
2) 4_ { [ { [4- (ベンジロキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル } - 4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-1,1'-ビフエニル '二塩酸塩
4 - {[{ [4- (ベンジロキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル }- 4'- [(N- tert-ブトキシカルポ二ル- N- Ι,Γ -ビフエニル（0.95g， 1.34mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水 素 -酢酸ェチル （10ml) .を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮後、 エタノール-ジェチルエーテル で固体を析出させ、 減圧下乾燥した。 4- {[{[4 - (ベンジロキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-1,1'-ビフエニル'二塩酸塩 （0.95g， 98¾) を 無色固体として得た。
融点 138- 152°C
元素分析値 C40H42N402- 2HC1-H20 として
計算値： C, 68.46; H, 6.61; , 7.98
実測値： C， 68.44; H, 6.75; N， 7.67.
'H-NMRCde-DMSO) δ ： 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.94 (1H, br) 4.77 (4H, s) 5.05 (2H, s) 6.92 (2H, d, J=8.8Hz) 7.31-7.41 (9H, m) 7.66-7.71 (6H, m) 7.92-7.99 (1H, i) 8.40 (1H， d, J=8. Hz) 8.80 (3H, s) 9.44 (2H, s) 実施例 45
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-{[{ [4- (ネオペンチ口キシ）ァニリノ]力 ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）アミノ]メチル }_1， Γ-ビフエ二ル.二塩酸塩
1) 4-[ (N - tert-ブトキシカルボニル- N -シク口へキシルァミノ）メチル] -4' - {[ 4- (ネオペンチ口キシ）ァニリノ]カルボ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル } - 1， -ビフエニル
4_ネオペンチロキシ安息香酸 （0.32g， 1.54mmol) のァセトニトリル溶液
(10ml) にトリエチルァミン （0.33ml, 2.31mmol) とジフエニルリン酸アジド (0.37ml, 1.70mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し, 4- (N- 1 e r t -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル -4 ' - [ (3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1，1 '-ビフエニル （0.53g， 1.1腿 ol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水 で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1:1一へキサン：ァ セトン =3 :2)で精製して 4- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルアミ ノ）メチル ]-4'- {[4- (ネオペンチ口キシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル }- Ι, -ピフエニル （0.66g, 62%) を無色非結晶性粉末とし て得た。 ，
NMR(CDC13) δ ： 1.00 (9Η, s) 1.2-1.8 (10H, m) 1.40 (9H, s) 3.53 (2H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.55 (2H, s) 4.67 (2H， s) 6.36 (1H, s) 6.79 (2H, d， J=8.8Hz) 7.14 (2H, d, J=8.8Hz) 7.25-7.34 (5H, ill) 7.52 (2H, d, J=8.4Hz) 7.60 (2H, d, J=8.0Hz) 7.73 (1H， d， J=7.6Hz) 8.54 (1H, s) 8.55 (1H, s).
2) 4_ [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[{[4- (ネオペンチ口キシ）ァニリノ] カルボ二ル} (3-ピリジルメチル）アミノ]メチル }-1， 1 '-ビフエニル '二塩酸塩
4- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[{[4 - (ネオペンチ口キシ）ァニリノ]カルボ二ル} (3-ピリジルメチル)ァミノ]メチル } - Ι, -ビフエ二ル （0.51g， 0.74匪 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水 素 -酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して 非結晶性粉末とし、 これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した t 4. - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-{[{ [4- (ネオペンチ口キシ）ァニリノ]力 ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）アミノ]メチル }- 1， 1 '-ビフエニル '二塩酸塩
(0.41g, 84%) を無 非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C38H46N402- 2HC1-H20 として
計算値： C, 66.95; H, 7.39; N, 8.22
実測値： C， 66.98; H, 7.65; N, 8.08.
iH-NMRWe- DMS0) δ ： 0.98 (9Η, s) 1.0-1.8 (8H， m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 3.56 (2H, s) 4.16 (2H, s) 4.75 (4H, s) 6.83 (2H, d， J=9.2Hz) 7.38 (4H, d, J=7.4Hz) 7.66-7.70 (5H, m) 7.94 (1H, dd， J=5.8, 8.0Hz) 8.37 (1H, d, J=8.0Hz) 8.74 (1H, s) 8.78 (2H, s) 9.38 (2H, s)
実施例 46
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'-{[{ [4- (ジメチルァミノ）ァニリノ]カル ポニル } (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1， Γ -ビフエニル'三塩酸塩
1) 4- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' - {[{[4- (ジメチルァミノ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3- ルト 1， Γ -ビフエニル
4-ジメチルァミノ安息香酸（0.30g， 1.44腿01) のァセトニトリル溶液 （10ml) にトリエチルァミン (0.23ml, 1.65mmol) とジフエ二ルリン酸アジド (0.47ml, 2.10匪01) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4- (N- t e r t _ブトキシカルポエル _N-シクロへキシルァミノ）メチル -4' - [ (3-ピリジルメ チル）アミノメチル]- Ι, -ビフエ二ル （0.50g, 1.03mmol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 to へキサン ： アセトン =3:2 to 5:4)で精製して 4-[(N_ter卜ブトキシカルポニル- N-シクロへ キシルァミノ）メチル ]-4' -{[{[4- (ジメチルァミノ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピ リジルメチル）ァミノ]メチル }_1，1'-ビフエ二ル （0.56g, 84%) を無色非結晶性 粉末として得た。
'H-NMRCCDCls) δ ： 1.0-1.8 (10H, m) 1.40 (9H, s) 2.87 (6H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.55 (2H, s) 4.67 (2H， s) 6.27 (1H, s) 6.65 (2H, d, J=9.2Hz) 7.10 (2H, d, J=9.2Hz) 7.25-7.35 (5H, m) 7.52 (2H, d, J=8.0Hz) 7.60 (2H, d， J=8.4Hz) 7.72-7.77 (1H, m) 8.53 (1H， d， J = l.6Hz) 8.55 (1H, d, J=1.4Hz).
2) 4_ [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' - {[{[4- (ジメチルァミノ）ァニリノ]力 ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } _1 , Γ -ビフエニル'三塩酸塩
4 - [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[{[4 - (ジメチルァミノ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， 1 '-ビフエニル（0.42g， 0.65匪 ol) のエタノール溶液 (5ml) に 4規定塩化水 素 -酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して 非結晶 f生粉末とし、 これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した c 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-{[{ [4- (ジメチルァミノ）ァニリノ]カル ポニル } (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1, Γ-ビフエ二ル '三塩酸塩 （0.35g, 82%) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C35H41N502- 3HC1-1.5H20 として 計算値： C， 61.45; H, 6.92; , 10.24
実測値： C， 61.65; H， 7.26; N, 9.99.
丽 R(CD30D) δ ： 1.2-1.6 (4H, m) 1.6-1.8 (1H, m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1- 2.3 (2H, m) 3.15 (1H, s) 3.27 (6H, s) 4.27 (2H, s) 4.88 (4H, s) 7.42 (2H, d, J-8.4Hz) 7.62-7.76 (10H, m) 8.02 (1H， dd, J = 5.8Hz) 8.56 (1H, d,
J=8.2Hz) 8.74 (1H, d, J=5.4Hz)
実施例 47
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-{ [[(4-シクロへキシルァニリノ）カルボ ニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1,Γ -ビフエニル'二塩酸塩
1) 4 - [(N-tert-ブトキシカルポニル -Ν-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -
{[[(4-シクロへキシルァニリノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}-1， 1'-ピフエ二ル
4-シクロへキシル安息香酸（0.30g， 1.44讓01) のァセトニトリル溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.23ml， 1.65匪 ol) とジフエニルリン酸アジド （0.47ml， 2.10匪01) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4- (N - tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル -4' -[(3-ピリジルメ チル）アミノメチル]- 1，1'-ビフエ二ル （0.50g， 1.03mmol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 、 へキサン ： アセトン =3:2)で精製して 4_[(N_tert-ブトキシカルポニル N-シクロへキシル ァミノ）メチル] - 4'_{[[(4-シクロへキシルァニリノ）カルボニル] (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル卜 1，1'-ビフエ二ル (0.74g, quant.) を無色非結晶性粉末と ,して得た。
'H-NMRCCDClg) δ ： 1.0-2.0 (20Η, m) 1.40 (9H, s) 2.42 (1H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.55 (2H, s) 4.68 (2H, s) 6.44 (1H, s) 7.06-7.19 (4H， m) 7.25-7.34 (5H, m) 7.52 (2H, d， J=8.4Hz) 7.59 (2H, d， J=8. Hz) 7.73 (1H, d, J=8.0Hz) 8.53 (1H, d， J-l.8Hz) 8.55 (1H, d, J=1.4Hz).
2) 4 - [(シクロへキシルァミノ)メチル ]-4'- {[[(4 -シクロへキシルァニリノ）カル ポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ -ビフエニル'
4-[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(4-シ クロへキシルァニリノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1 , Γ -ビ フエニル （0.57g， 0.83匪 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素-酢酸 ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して非結晶性 粉末とし、 これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 4_ [(シ クロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(4-シクロへキシルァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1 , -ビフエニル'二塩酸塩 （0.50g, 92%) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C39H46N40-2HC1-H20 として
計算値： C， 69.11; H, 7.44; N, 8.27
実測値： C, 69.01; H, 7.58; N, 8.15.
NMR (CD30D) 6 ： 1.2-1.6 (10H, m) 1.6-2.0 (8H, m) 2.2-2.3 (2H, m) 2.45 (1H, br) 3.14 (1H, br) 4.26 (2H, s) 4.83 (2H, s) 4.87 (2H, s) 7.12 (2H, d, J=8.4Hz) 7.30 (2H, d, J=5.8, 8.0Hz) 7.42 (2H, d, J=8. Hz) 7.58- 7.74 (6H, m) 8.01 (1H， dd, J=5.8, 8.0Hz) 8.54 (1H， d， J=8.0Hz) 8.72 (1H, d， J=5.6Hz) 8.75 (1H, s)
実施例 48
4-U[(4-tert-ブチルァニリノ）力ルポニル] (3 -ピリ
4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-1, Γ-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4 - {[[(4- tert-ブチルァニリノ）カルボニル] (3 -ピリ
ル}-4' _[(N - tert -ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルアミノ）メチル ]-1, Γ - ビフエ二ル
4- tert-ブチル安息香酸（0.27g, 1.50mmol) のァセトニトリル溶液 (10ml) に トリェチルァミン （0.32ml, 2.25匪01) とジフエニルリン酸アジド （0.36ml， 1.65mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4-(N_ tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル -4' - [(3-ピリジルメ チル）アミノメチル] - 1， Γ-ビフエ二ル （0.53g, 1.09mmol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1:1一へキサン：ァセト ン =3:2)で精製して 4- {[[(4- tert -プチルァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } -4' - [ (N- 1 er卜ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ） メチル ]_1，1'-ビフエニル （0.60g， 84¾) を無色非結晶性粉末として得た。
—匪 R(CDC13) δ ： 1.0-1.8 (10H, m) 1.26 (9H, s) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H， br) 4.41 (2H, s) 4.56 (2H, s) 4.69 (2H, s) 6.40 (1H, s) 7.15-7.34 (9H， m) 7.52 (2H, d, J=8.4Hz) 7.60 (2H, d, J=8.2Hz) 7.71-7.76 (1H, m) 8.54 (1H, s) 8.56 (1H, s) .
2) 4 - {[[(4-tert -プチルァニリノ）力ルポニル] (3-ピ
ル} - 4'_ [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩
4-{[[(4- tert -プチルァニリノ）力ルポニル] (3 -ピリ
ル}-4' _[(N- tert-ブトキシカルポ二ル- N -シクロへキシルァミノ）メチル ]- 1， Γ - ビフエニル（0.45g, 0.68龍 のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素 -酢 酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して非結晶 性粉末とし、 これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 4 - {[[(4- tert-ブチルァニリノ）力ルポニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4' _ [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 1, Γ-ビフエニル'二塩酸塩 （0.35g， 81%) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C37H44N40'2HCI'H20 として ' 計算値： C， 68.19; H, 7.42; N， 8.60
実測値： C， 68.46; H, 7.59; N, 8.56.
NMR(d6- DMS0) δ ： 1.0-1.8 (8Η, m) 1.24 (9H, s) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 4.16 (2H, s) 4.78 (4H, s) 7.26 (2H, d, J=8.8Hz) 7.37 (2H, d， J=8.4Hz) 7.43 (2H, d, J=8.8Hz) 7.66-7.71 (5H, m) 7.95 (1H, dd, J=6.0,
8.2Hz) 8.39 (1H, d， J=8.0Hz) 8.77 (1H, s) 8.79 (1H, s) 8.85 (1H, s) 9.41 (2H, s)
実施例 49
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (2-チェニル) ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩 1) 4 - [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3 - ピリジルメチル） { [4- (2 -チェニル)ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1,1'- ビフエニル
4- (2-チェニル）安息香酸 （0.22g， l.Ommol) の ァセトニトリル溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.21ml， 1.5匪 ol) と ジフエ二ルリン酸アジド （0.24ml, l.lmmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流レた。 その後、 室温に戻し、 4- (N- t e r t -ブトキシカルポニル _N-シクロへキシルァミノ）メチル- 4 ' - [ (3-ピリジルメ チル）アミノメチル]- 1， -ビフエ二ル （0.49g， l.Ommol) を加え、 室温で 10 分 間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 - へキサン ： ァ セトン =3:2)で精製し、 4-[(N- tert-ブトキシカルポニル -N -シクロへキシルアミ ノ )メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (2-チェニル）ァニリノ ]力ルポ二ル}ァ ミノ）メチル ]-1,1'-ビフエニル （0.49g， 70¾) を無色非結晶性粉末として得た。
Figure imgf000169_0001
δ ： 1.0-1.8 (10H, m) 1.38 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.40 (2H, s) 4.58 (2H, s) 4.71 (2H, s) 6.47 (1H, s) 7.04 (1H, t, J=4.0Hz) 7.20-7.36 (9H， m) 7.47-7.55 (4H, m) 7.62 (2H, d, J=8.0Hz) 7.74-7.78 (1H， m) 8.55 (1H, d, J = l.8Hz) 8.59 (1H, d, J=1.4Hz).
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (2-チェ二 ル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1 , Γ -ビフエニル'二塩酸塩
4-[(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- [((3- ピリジルメチル) { [4- (2-チェニル)ァニリノ ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ - ビフヱニル （0.39g， 0.56腿 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素 -酢 酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して非結晶 性粉末とし、 これをろ取.し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4' - [( (3-ピリジルメチル） { [4- (2-チェニル）ァ 二リノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1, Γ-ビフエニル'二塩酸塩 （0.32g， 85%) を無色非結晶性粉末として得た。 元素分析値 C37H38N40S-2HC1-H20 として
計算値： C, 65.57; H， 6.25; N, 8.27
実測値： C, 65.56; H, 6.39; N, 8.16.
画 R(CD30D) (5 (ppm) 1.2-1.6 (5H, m) 1.6-1.8 (1H, m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1-2.3 (2H, i) 3.14 (1H， br) 4.26 (2H, s) 4.84 (2H, s) 4.88 (2H, s) ― 7.03-7.07 (1H, m) 7.28-7.33 (2H, m) 7.41-7.49 (4H, m) 7.54-7.74 (8H， i) 8.00 (1H, dd, J=5.8, 8. Hz) 8.54 (1H， d, J=8.0Hz) 8.72 (1H, d， J=5. Hz) 8.77 (1H, s).
実施例 50
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-{[{ [4- (2-フリル）ァニリノ]力ルポ二 ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1， -ビフエ二ル ·二塩酸塩
1) 4 - [(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルアミノ）メチル ]-4' _ {[{[4- (2-フリル）ァニリノ ]カルボ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1, 1 '-ビフエニル
4- (2-フリル）安息香酸 （0.22g， 1.09mmol) のァセトニトリル溶液 （10ml) に トリェチルァミン （0.23ml， 1.64體 ol) とジフエニルリン酸アジド （0.26ml, 1.21mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4- (N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル -4' -[(3-ピリジルメ チル）アミノメチル]- 1，1'-ビフエ二ル （0.53g， 1. lmraol) を加え、 室温で 10 分 間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1—へキサン：アセトン =3:2)で精製し、 4 - [(N-tert
ル] -4' _{[{[4-(2-フリル）ァ
Figure imgf000170_0001
ル}- 1，Γ-ビフヱニル （0.51g， 68¾) を無色非結晶性粉末として得た。
41— NMR(CDC13) δ : 1.2—1.8 (10Η, m) 1.39 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.58 (2H, s) 4.71 (2H, s) 6.43 (1H, dd, J=1.8, 3.2Hz) 6.51-6.54 (2H, m) 7.26-7.35 (7H, m) 7.41 (1H, d, J=1.8Hz) 7.50-7.64 (6H， HI) 7.73- 7.77 (1H, m) 8.55 (1H, d, J = 1.4Hz) 8.57 (1H, s). 2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-{[{[4- (2-フリル）ァニリノ]力ルポ二 ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル -ビフエニル'二塩酸塩
4 - [(N-tert-ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -{[{[4- (2 -フリル）ァニリノ]力ルポ二ル} (3 -ピリジルメチル)ァミノ]メチル } 1， Γ -ビフ ェニル （0.35g, 0.51mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素-酢酸ェ チル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して非結晶性粉 末とし、 これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 4_ [(シク
(3-ピリ
Figure imgf000171_0001
を無色非 結晶性粉末として得た。
元素分析値 C39H38N402- 2HC1-H20 として
計算値： C, 67.16; H, 6.40; N, 8.47
実測値： C, 67.18; H, 6.80; N, 8.29.
-丽 R(CD30D) δ ： 1.2-1.6 (5Η, m) 1.6-1.8 (1H, m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1- 2.3 (2H, m) 3.14 (1H, br) 4. 6 (2H, s) 4.84 (2H， s) 4.88 (2H, s) 6. 7- 6.49 (1H, m) 6.66 (1H, d, J=3.8Hz) 7.41-7.51 (5H, m) 7.57-7.74 (8H, m) 7.97-8.04 (1H, m) 8.53 (1H, d， J=8.8Hz) 8.73 (1H, d， J=5.6Hz) 8.77 (1H, s) 実施例 5 1
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-{[{ [4- (フエノキシメチル）ァニリノ]力 ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチレ} - 1， 1 '-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4 - [(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' - { [ { [4- (フエノキシメチル）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル }- 1, 1 '-ビフエニル
4 -フエノキシメチル安息香酸 （0.24g, 1.05腿 ol) のァセトニトリル溶液
(10ml) にトリエチルァミン （0.22ml， 1.58匪 ol) と ジフエニルリン酸アジド (0.25ml, 1.15匪 ol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4-(N- tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル -4'一 [ (3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- Ι, -ビフエ二ル (0.51g, 1.05醒 ol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水 で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1:1—へキサン：ァ セトン =3： 2)で精製し、 4- [ (N-t er卜ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミ ノ）メチル ]-4' -{[{[4 -（フエノキシメチル）ァニリノ]カルボ二ル} (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル }-1,1'-ビフエニル （0.44g， 59¾) を無色非結晶性粉末とし て得た。
- NMR(CDC13) δ ： 1.2-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.57 (2H, s) 4.69 (2H, s) 4.98 (2H, s) 6.53 (1H, s) 6.89—6.96 (3H, m) 7.22-7.34 (11H, m) 7.52 (2H， d， J=8.2Hz) 7.61 (2H, d， J=8.0Hz) 7.72-7.76 (1H, m) 8.55 (1H, d, J = 1.4Hz) 8.56 (1H, d, J=1.8Hz). , 2) 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル {[{[4- (フエノキシメチル）ァニリノ] 力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1， -ビフエニル'二塩酸塩 ' 4-[(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'-{[{[4- (フエノキシメチル）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1，1'-ビフエ二ル （0.26g， 0.37龍 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水 素-酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して 非結晶性粉末とし、 これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -{[{[4- (フエノキシメチル）ァニリノ]力 ルポ二ル} (3-1 —1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩（0.24g, 96%) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C40H42N402- 2HC1-2.5H20 として
計算値： C， 65.93; H, 6.78; N, 7.69
実測値： C, 66.10; H， 6.69; N， 7.70.
- NMR(CD30D) δ : 1.2-1.6 (5Η, m) 1.6-1.8 (1Η, m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1- 2.3 (2H, m) 3.14 (1H， br) 4.26 (2H, s) 4.84 (2H, s) 4.89 (4H, s) 6.75 (2H, d， J=8.8Hz) 7.11-7.19 (1H, m) 7.24-7.46 (8H, m) 7.59 (2H, d,
J=8.他) 7.66 (2H, d， J=8.4Hz) 7.72 (2H, d, J=8. Hz) 8.02 (1H, dd, J=5.8, 8.0Hz) 8.56 (1H， d, J=8.2Hz) 8.73 (1H, d, J=5.6Hz) 8.78 (1H, s)
実施例 52 4 - {[[(4 -べンジルァニリノ）力ルポニル] (3 -ピリ、: -4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-1，1'-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4-{[[(4-ベンジルァニリノ）カルボエル] (3-ピ
4'_[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル Γ -ビフ ェニル
4- (ベンジル）安息香酸（0.27g， 1.27imol) のァセトニトリル溶液 （10ml) にト リエチルァミン （0.27ml， 1.9mmol) とジフエニルリン酸アジド （0.3ml，
1.4腿 ol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4- (N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルアミノ）メチル -4.' -[(3-ピリジルメ チル）アミノメチル] -1， Γ-ビフエ二ル （0.50g， 1.03mmol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 诤した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 、 へキサン ： アセトン =3:2)で精製し、 4- {[[(4-ベンジルァ二リノ）力ルポニル] (3-ピリジル メチル）ァミノ]メチル卜 4' _[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァ ミノ）メチル ]-1,1'-ビフエ二ル （0.37g, 52¾) を無色非結晶性粉末として得た。 Ή一 NMR(CDC13) δ ： 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 3.90 (2H, s) 4.0-4.2 (1H， br) 4.40 (2H, s) 4.55 (2H, s) 4.68 (2H, s) 6.42 (1H, s) 7.04-7.33 (14H, m) 7.51 (2H, d， J=8.2Hz) 7.60 (2H, d, J=8.0Hz) 7.73 (1H, dd, J=1.8 7.6Hz) 8.53 (1H, s) 8.55 (1H, s) .
2) 4 - {[[ (4-ベンジルァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_1， Γ -ビフエニル'二塩酸塩
4-{[[ (4-ベンジルァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 4' -[(N- tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル ]-1， -ビフ ェニル （0.27g， 0.39匪01) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェ チル（10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して非結晶性粉 末とし、 これをろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 4- {[[(4_ ベンジルァ二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4'- [(シクロ 卜 1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩 （0.23g, 89¾) を無色非結 晶性粉末として得た。
-丽 R(CD30D) δ ： 1.2-1.6 (5Η, m) 1.6-1.8 (1H, m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1- 2.3 (2H， m) 3.14 (1H, br) 3.91 (2H. s) 4.26 (2H, s) 4.81 (2H, s) 4.85 (2H, s) 7.10-7.33 (9H， m) 7.41 (2H, d, J=8.4Hz) 7.59 (2H, d， J=8.4Hz) 7.64 (2H, d, J=8.4Hz) 7.72 (2H, d, J=8.4Hz) 8.00 (1H, dd, J=5.6, 8.2Hz) 8.53 (1H, d, J=8.4Hz) 8.70-8.75 (2H, m)
実施例 53
4 - { [(シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル }-4'-{ [[(4 -メトキシァニリノ）カル ポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4- {[(N-tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル } - 4' _{[[ (4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1，1'-ビフエ二ル
4- {[(N-tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル }-4'- {[[(4-メトキシァニリノ） 力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1, Γ -ビフエニル (0.88g， 1.59mmol)を メタノール （15ml) に溶解させ、 濃塩酸 （15ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール （5ml) に溶解させ、 無水硫酸マグネシウム （2g)， シク 口へキサンカルポキサアルデヒド （0.29ml, 2.40mmol), トリェチルァミン
(0.55 ml, 3.94mmol), 酢酸 (1.1ml, 19.2mmol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌 した。 その後、 水素化ホウ素ナトリウム （0.12g， 3.20腿 ol) を少しずつ加えた 後、 室温で 30 分撹拌した。 飽和重曹水 （30ml) と酢酸ェチル （30ml) を加えた 後、 酢酸ェチル （30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層を 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：アセトン =1:1) で精製し、 4- {[(N- ter卜ブトキシカルポニル- N -シク口へ
- {[[ (4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリ
Figure imgf000174_0001
-ビフエ二ル （0.39g， 38%) を無色非結晶性粉 末として得た。
lH- NMR (CDC13) δ ： 0.95 (1H, br) 1.15-1.72 (10H, m) 1.49 (9H, s) 3.04 (2H, br) 3.76 (3H, s) 4.49 (2H, brs) 4.56 (2H, s) 4.69 (2H, s) 6.29 (1H, s) 6.80 (2H, d, J=8.8Hz) 7.15 (2H， d, J=9.0Hz) 7.26-7.35 (5H, m) 7.54 (2H, d, J=8.2Hz) 7.60 (2H, d, J=8.0Hz) 7.74 (1H, d, J=8.0Hz) 8.54 (1H, d, J=1.4Hz) 8.56 (1H, d, J=l.8Hz).
2) 4- {[ (シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル } -4'-{[[ (4-メトキシァニリノ）力 ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1，1'-ビフエニル ·二塩酸塩
4_{
4'-{[
Figure imgf000175_0001
Ι,Γ-ビフエ二ル （0.38g， 0.59匪 ol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 (10ml) を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを 加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルェ一テルでよく洗浄し、
4 - {[ (シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル }- 4'_{[[(4-メトキシァニリノ）カル ポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， -ビフエニル ·二塩酸塩（0.24g, 65¾) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値. C35H4。N402， 2HC1 ·Η20として
計算値： C， 65.72; H, 6.93; N， 8.76 '
実測値： C, 65.79; H, 6.90; N, 8.86.
Ή-NMR (d6-DMS0) δ 0.8-1.3 (6Η, m) 1.63-1.82 (5H, m) 2.71 (2H, br) 3.70 (3H, s) 4.15 (2H, s) 4.78 (4H， s) 6.84 (2H, d, J=9.2Hz) 7.36-7.38 (3H, m) 7.62-7.70 (3H, m) 8.00 (1H, dd, J=5.8, 8.0Hz) 8.40 (1H， s) 8.45 (1H, d, J=8.0Hz) 8.80-8.82 (2H, m)
実施例 54
4 - [(シクロへプチルァミノ）メチル ]-4'- {[[(4-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1，1'-ビフエ二ル ·二塩酸塩
1) 4-[(N- tert-ブトキシカルポ二ル- N-シクロへプチルァミノ）メチル ] -4 ' - {[[ (4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1， 1 ' - ビフエニル
4_{[(N- tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル }- 4'- {[[(4-メトキシァニリ ノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1, Γ -ビフエニル (1.06g, 1.92mmol)を メタノール （15ml) に溶解させ、 濃塩酸 （15ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール （5ml) に溶解させ、 無水硫酸マグネシウム （2g), シク 口へプタノン （2.4ml, 19.2誦01)， ト リェチルァミン （0.7 ml， 5.0mmol), 酢酸 (1.1ml, 19.2腿01) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化トリア セトキシホウ素ナトリウム （2.03g, 9.6mmol) を少しずつ加えた後、 室温で 16 時間撹拌した。 飽和重曹水 （30ml) と酢酸ェチル （30ml) を加えた後、 酢酸ェチ ル （30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァセト ン =3:2— 1:1) で精製し、 4_[(N_tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへプチルァ ミノ）メチル] -4' - {[[ (4 -メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル)ァミ ノ]メチル } - 1，1'-ビフエ二ル （0.7g， 56%) を無色透明オイルとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.29-1.77 (12H, m) 1.47 (9H， s) 3.75 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H, brm) 4.38 (2H, brs) 4.56 (2H, s) 4.68 (2H, s) 6.31 (1H, s) 6.79 (2H, d， J=8.8Hz) 7.15 (2H, d， J=8.8Hz) 7.26-7.35 (5H, m) 7.53 (2H, d, J=8.0Hz) 7.61 (2H, d， J=8.0Hz) 7.74 (1H, d， J=8.0Hz) 8.54-8.57 (2H, m) . 2) 4 - [(シクロへプチルァミノ）メチル ]-4' -{[[(4-メトキシァニリノ）カルボ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 1，1'-ビフエニル ·二塩酸塩
4 - [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへプチルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(4- メトキシァニリノ）力ルポニル] (3 -ピリジルメチル）アミノ]メチル }-1， Γ-ビフエ ニル （0.7g, 1.08mmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状 にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4_ [(シクロへ プチルァミノ）メチル ]-4' _{ [[(4 -メトキシァニリノ）カルボニル] (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル }- Ι, -ビフエ二ル ·二塩酸塩 （0.56g, 83%) を非結晶性粉 末として得た。
元素分析値 C35H4。N402 '2HC1'H20として
計算値： C, 65.72; H, 6.93; N, 8.76
実測値： C, 65.55; H, 6.85; N, 8.88.
Ή-NMR (d6— DMS0) δ ( pm) ： 1.3-1.73 (10H, m) 2.13 (2H, m) 3.16 (1H, m) 3.70 (3H, s) 4.16 (2H, s) 4.77 (4H, s) 6.84 (2H, d, J=9.2Hz) 7.36-7.43 (3H, m) 7.61-7.71 (3H, m) 7.99 (1H, dd， J=6.0， 7.8Hz) 8.43 (1H, d, J=8.2Hz) 8.79 (2H, m) 9.34 (2H, brs)
実施例 5 5
4 - { [ [ ( [1， Γ -ビフエニル] - 4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル卜 4'- [(シクロへプチルァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエ二ル ·二塩酸塩
1) 4- { [ [ ( [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル }_4' - [(N- tert-ブトキシカルポニル -N -シクロへプチルァミノ）メチ ル]- 1， Γ-ビフエ二ル
4-フエニル安息香酸 （0.40g, 2.0mmol) のァセトニトリル溶液 （10ml) にトリ ェチルァミン （0.42ml， 3.0iniol) とジフエニルリン酸アジド （0.48ml，
2.2mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4- (N - tert-ブトキシカルポニル -N-シク口へプチルァミノ）メチル -4'一 [(3_ピリジルメ チル）アミノメチル] - 1， -ビフエ二ル （0.40g, 1.43mmol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 、 へキサン ： アセトン =3:2)で精製した後、 不溶物をセライトでろ過し、 へキサン-酢酸ェチ ル =1:1 の混液で洗浄した。 4 - {[[([1， -ビフエ二ル] - 4 -ィルァミノ）カルボ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4'- [(N- tert -ブトキシカルポニル- N-シ クロへプチルァミノ）メチル ]- 1'-ビフエ二ル （0.87g， 88%) を無色非結晶性粉 末として得た。
'H-NMRCCDClj) δ ： 1.0-1.8 (12H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.38 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.71 (2H, s) 6.56 (1H, s) 7.26-7.55 (16H, m) 7.62 (2H, d, J=8.0Hz) 7.73-7.78 (1H, m) 8.55 (1H, d， J=1.4Hz) 8.58 (1H, s) .
2) 4- { [ [ ( [1 , Γ -ビフエニル] - 4-ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル [(シクロへプチルァミノ）メチル ]- 1， Γ-ビフエ二ル'二塩酸塩
4 - { [ [ ( [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル卜 4' _[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シ ル] -1， -ビフエ二ル （0.68g, 0.98mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩 化水素-酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮 して非結晶性粉末とし、 これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥 して、 4-{[[([1, Γ-ビフエ二ル] -4-ィルァミノ）力ルポニル] (3 -ピリジルメチル) ァミノ]メチル }-4'- [(シクロへプチルァミノ）メチル] - 1， 1' -ビフエニル'二塩酸 塩 (0.60g, 92%) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C40H42NA'2HC1'H20 として
計算値: C, 70.06; H, 6.76; N, 8.17
実測値： C, 70.19; H, 6.94; N, 8.07.
'H-NMRidg-DMSO) δ ： 1.2-1.8 (10H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.13 (1H, br)
4.16 (2H, s) 4.81 (2H, s) 4.83 (2H, d, J=8.8Hz) 7.27-7.47 (5H, m) 7.55- 7.71 (11H, i) 7.96 (1H, dd, J=5.4, 8.0Hz) 8.41 (1H, d, J=8.0Hz) 8.78 (1H, s) 8.81 (1H， s) 9.07 (1H， s) 9.34 (2H, s) .
実施例 56
4- [(シクロへプチルァミノ）メチル ]-4' _{ [[(4-フエノキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1，Γ-ビフエ二ル '二塩酸塩
1) 4-[(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへプチルァミノ）メチル ] -4' - {[[ (4-フエノキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， 1'-ビフエ二ル
'4-フエノキシ安息香酸 （0.49g， 2.29mmol) のァセトニトリル溶液 （10ml) に トリェチルァミン （0.48ml, 3.44mmol) とジフエニルリン酸アジド （0.55ml， 2.55腿01) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4- (N- tert-ブトキシカルポ二ル- N-シクロへプチルァミノ）メチル -4'- [(3-ピリジルメ チル）アミノメチル] - Ι,Γ-ビフエ二ル （0.67g, 1.64匪 ol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1一へキサン：ァセト ン =3:2)で精製して 4- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへプチルァミノ） メチル ]-4'- {[[(4-フエノキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル }- 1， -ビフエニル （0.91g， 78¾) を無色非結晶性粉末として得た。
'H- MRCCDCls) δ ： 1.2-2.0 (12H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.39 (2H, s) 4.57 (2H, s) 4.69 ' (2H, s) 6.49 (1H， s) 6.90-7.08 (4H, m) 7.20- 7.35 (10H, m) 7.57 (2H, d, J=8.4Hz) 7.61 (2H, d, J=8.0Hz) 7.71-7.77 (1H, m) 8.54 (1H, d, J=1.4Hz) 8.56 (1H, d， J=1.4Hz).
2) 4 - [(シクロへプチルァミノ）メチル ]-4'- {[[(4-フエノキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩
4- [(N-tert -ブトキシカルポニル -N-シクロへプチルァミノ）メチル ]-4' -{[[(4 - フエノキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1,1'-ビフ ェニル （0.73g， 1.03匪 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素 -酢酸ェ チル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮後、 ェタノ一 ル-ジェチルェ一テル で固体を析出させ、 減圧下乾燥した。 4- [(シクロへプチル ァミノ）メチル] -4' - {[[ (4 -フエノキシァニリノ）力ルポニル] (3 -ピリジルメチル） ァミノ]メチル }- 1，1' -ビフエニル'二塩酸塩 （0.63g， 90%) を無色固体として得 た。
融点 157- 166°C
元素分析値 C40H42N402- 2HC1-H20 として
計算値： C, 68.46; H, 6.61; N， 7.98
実測値： C, 68.31; H, 6.56; N, 7.80.
^-NMRCd DMSO) δ ： 1.2-1.8 (10H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.12 (1H, br) 4.16 (2H, s) 4.80 (4H, s) 6.91-6.97 (4H， m) 7.97 (1H, dd， J=5.8, 8.0Hz) 8.42 (1H, d, J=8.0Hz) 8.79 (1H, s) 8.81 (1H, s) 9.03 (1H, s) 9.39 (2H, br) 実施例 57
4 - [(シクロへプチルァミノ）メチル] -4' -{[{[4 -（ネオペンチ口キシ）ァニリノ]力 ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 Ι,Γ-ビフエ二ル .二塩酸塩 1) 4_ [(N-tert-ブトキシカルボニル -Ν-シクロへプチルァミノ）メチル ]_4'- {[{ [4- (ネオペンチ口キシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル }- 1， Γ-ビフエニル
4- ネオペンチロキシ安息香酸（0.37g， 1.78mmol) の ァセトニトリル懸濁液 (10ml) にトリエチルァミン （0.38ml, 2.72mmol) と ジフエニルリン酸アジド (0.42ml, 1.96匪 ol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4-(N- tert-ブトキシカルポニル- N -シクロヘプチルァミノ）メチル -4'- [(3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- Ι,Γ-ビフエ二ル（0.63g, 1.27匪 ol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水 で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1—へキサン：ァ セトン =5 :2)で精製し、 4- [ (N- 1 e r t -ブトキシカルポニル -N-シクロへプチルアミ ノ )メチル] - 4'-{[{[4- (ネオペンチ口キシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル }-1， -ビフエ二ル （0.31g， 35¾) を無色非結晶性粉末とし て得た。
'H-NMRCCDCls) δ 1.00 (9Η, s) 1.2-1.8 (12H, m) 3.53 (2H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.39 (2H， s) 4.56 (2H， s) 4.69 (2H, s) 6.27 (1H, s) 6.79 (2H, d, J=8.8Hz) 7.13. (2H, d， J=8.8Hz) 7.29-7.35. (4H, m) 7.53 (2H, d， J=8.2Hz) 7.61 (2H, d, J=8.4Hz) 7.75 (1H, d, J=8.2Hz) 8.54-8.57 (2H, m) .
2) 4- [(シクロへプチルァミノ）メチル ]-4'- {[{[4- (ネオペンチ口キシ）ァニリノ] カルボ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル Γ -ビフエ二ル'二塩酸塩
4 - [(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへプチルアミノ）メチル ]_4'- {[{[4- (ネオペンチ口キシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1，1'-ビフエ二ル （0.30g, 0.43mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水 素 -酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して 生じた非結晶性粉末をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 4- [(シクロへプチルァミノ）メチル ]- 4'- {[{[4- (ネオペンチ口キシ）ァニリノ]カル ポニル } (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1，1'-ビフエ二ル ·二塩酸塩 （0.27g, 93¾) を無色非結晶性粉末として得た。
ΐ - NMR(CD30D) (5 ： 1.02 (9H, s) 1.4-2.0 (10H, m) 2.1-2.3 (2H， m) 3.2- 3.4 (1H, br) 3.58 (2H， s) 4.26 (2H, s) 4.82 (2H, s) 4.84 (2H, s) 6.85 (2H, d, J=7. Hz) 7.25 (2H, d， J=9.2Hz) 7.43 (2H， d, J=8.0Hz) 7.59 (2H, d, J=8.0Hz) 7.66 (2H, d, J=8.0Hz) 7.73 (2H, d, J=8.2Hz) 8.01 (1H, dd, J=5.8, 8.0Hz) 8.54 (1H, d, J=8.0Hz) 8.72 (1H, s) 8.75 (1H, s)
実施例 58
ル] (3- ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1, Γ-ビフエ二ル '二塩酸塩
1) 4 - [(tert-ブトキシカルボニルァミノ）メチル ]-4'- [((卜ナフチルァミノ）カル ポニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } _1,1'-ビフエニル
4 -（tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル- 4' - [ (3-ピリジルメチル）アミノメ チル] -1, Γ-ビフエニル （0.72g， 1.78mmol) のジクロロメタン （15ml)溶液に 卜 ナフチルイソシァネート （0.28ml， 1.95mmol) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： アセトン = 5:2 to 1:1) で精製して 4- [(tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチ ル] -4'- [((卜ナフチルァミノ）力ルポニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1，Γ -ビフエニル （0.88g, 86%) を無色非結晶性粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.48 (9H, s) 4.37 (2H, d, J=6.0Hz) 4.69 (2H, s) 4.83 (2H, s) 4.8-5.0 (2H, s) 6.72 (1H, s) 6.91 (1H, d, J=8.8Hz) 7.13- 7.86 (16H, m) 8.60 (1H, d, J=3.4Hz) 8.66 (1H, s) .
2) 4- [(N- tert-ブトキシカルポ二ル-シクロへキシルアミノ）メチル ]-4' -{[[(1 - ナフチルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1 , 1 '-ビフエ二 ル
4- [(tert-ブトキシカルポニルァミノ）メチル ]-4' - [((卜ナフチルァミノ）カル ボニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1， Γ-ビフエ二ル (0.87g,
1.52mmol)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて， この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム （3g)， シクロへ キサノン （1.6ml， 15.2匪01), ト リェチルァミン （0.64ml， 4.56imol), 酢酸 (0.87ml, 15.2mmol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化トリア セトキシホウ素ナトリウム （1.61g， 7.60丽 ol) を少しずつ加えた後、 室温で 2 時間撹拌した。 飽和重曹水 （25ml) と酢酸ェチル （20ml) を加えた後、 二炭酸 ジ -tert-ブチル（1.7g， 7.79龍01) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応終了 後、 酢酸ェチル （30ml x 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層を 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：アセトン =3:1— 2:1) で精製し、 4-[(N- tert-ブトキシカルポ二ル-シクロ へキシルァミノ）メチル ]- 4'- { [[( ナフチルァミノ）カルボニル] (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル }- 1，1'-ビフエニル （0.72g， 72%) を非結晶性粉末として得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.0-1.80 (10H, m) 1.40 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.42 (2H, s) 4.69 (2H, s) 4.83 (2H, s) 6.74 (1H, s) 6.91 (1H, d， J=8.8Hz) 7.12-7.86 (16H, m) 8.60 (1H, dd， J=1.4， 4.8Hz) 8.66 (1H, d， J=2.2Hz) . ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } _1 , -ビフエニル'二塩酸塩
4- [(N-tert-ブトキシカルポ二ル-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(1 -ナ フチルァミノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1， Γ-ビフエニル (0.71g, 1.08mmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下した。 室温 で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4- [(シクロへキシル ァミノ）メチル] -4' - {[[ (卜ナフチルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル }-1， -ビフエニル '二塩酸塩 （0.62g， 91%) を非結晶性粉末として得 た。
元素分析値 C37H36N4O'2HCl'0.5H20'0.5Et2O として
計算値： C, 69.53; H, 6.88; N, 8.32
実測値： C, 69.55; H, 7.12; N, 8.60.
lH -霞 (d6-DMS0) δ： 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.98 (1H, s) 4.18 (2H, s) 4.88 (2H, s) 4.90 (2H, s) 7.42-7.51 (5H, m) 7.69-7.78 (10H, m) 7.89-7.93 (1H, m) 8.06 (1H, dd， J=5.4, 7.6Hz) 8.54 (1H, d, J=8.4Hz) 8.84 (1H, d， J=6.0Hz) 8.88 (1H, s) 8.95 (1H, s) 9.43 (2H， br)
実施例 5 9
N-[(4'-{[[ (4 -二トロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1 , Γ -ビフエ二ル] -4-ィル）メチル]シクロへサンカルポキサミド'塩酸塩 4- (アミノメチル) -4'- {[[ (4-二トロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル }- 1, Γ -ビフエニル，二塩酸塩（0.4g， 0.74mmol)と酢酸ェチル
(30ml)、 飽和重曹水（30ml)の混合液にシクロへキサンカルボニルクロリド
(0.12ml, 0.89mmol)を加えて 1時間撹拌した。酢酸ェチル層を水洗後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：アセトン =2 :1-1:1)で精製して、 N-[(4'-{[[(4 -二トロアニリノ） 力ルポニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , Γ -ビフエ二ル] -4-ィル）メチ ル]シクロへサン力ルポキサミド（0.39g, 91%)を油状物として得た。
Ή - NMR(CDC13) δ： 1.15-2.00(11H, m), 4.46 (2H, d, J=5.8Hz), 4.62 (2H, s),
4.73 (2H,s) , 5.80-5.95 (lH, m, NH), 7.02(lH,s), 7.25-7.70 (11H, m), 7.70- 7.82(1H, m), 8.11 (2H, d, J=9.2Hz) , 8.55-8.65 (2H, m) .
本油状物 N- [(4'-{[[ (4-二トロア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル } [1， 1' -ビフエ二ル] -4-ィル）メチル]シクロへサンカルボキサミド（0.39g) をエタノール（10ml)に溶解し、 濃塩酸（2ml)を加えて振り混ぜた。 溶媒を減圧留 去し、 ジェチルェ一テルを加えて粉末として、 N-[(4'_{[[(4-二トロア二リノ）力 ルポニル] (3「ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフェニル] -4-ィル）メチ ル]シクロへサンカルボキサミド '塩酸塩（0.39g, 93%)を非結晶性粉末として得た t 元素分析値 C34H35N504'HCい 1/2H20として、
計算値： C, 65.53; H, 5.98; N, 11.24
実測値： C， 65.43; H, 6.19; N, 10.93.
'H-NMR(d6-DMS0) δ： 0.90-1.85 (10H, m) , 2.08-2.28 (1H, m) , 4.28(2H, d, J=5.8Hz), 4.80(2H, s), 4.83 (2H, s) , 7.30 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.53- 7.70 (4H, m), 7.95 (1H, dd, J=8.0, 5.8Hz) , 8.18 (2H, d, J=9.6Hz) , 8.23-8.35 (1H, m) , 8.40(1H, d, J-8.0Hz), 7.83-8.85 (2H, m) , 9.61 (1H, s) .
実施例 60
N- ( {4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボエル) ァミノ）メチル] [1， -ビフエニル] -4-ィル}メチル）ベンズアミド
4 -（アミノメチル） - 4' - [ ( (3-ビリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリ ノ ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] _1 , 1 ' -ビフエニル'二塩酸 (500mg, 0.89腿 01) のァセトニトリル （3ml)溶液に 塩化ベンゾィル （0·16ιη1， 1.07腿 ol) とトリエ チルァミン （0.62ml, 4.45腿01) を順に 0 で加えていった。 反応混合物を室温 に上昇させ、 3 日間撹拌した。 酢酸ェチル（100ml) で希釈し、 飽和重曹水 （30 ml) で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧留去した ( 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム ： メタノール =40 ： 1) で精製した。 Ν-({4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル） ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] [1， -ビフエ二ル] -4-ィル }メチル）ベンズ アミド （428mg， 90%) を無色固体として得た。 '
融点 152-153°C
元素分析値 C35H29N402F3' 0 として
計算値： C, 68.62; H, 5.10; N, 9.15
実測値： C， 68.63; H, 4.98; N, 9.08.
Ή-NMR (CDC13) δ ·· 4.59 (2Η, s) 4.69 (2H, s) 4.72 (2H, s) 6.40-6.50 (1H, br) 6.55 (1H, s) 7.32-7.64 (17H, m) 7.79-7.84 (2H, m) 8.60 (2H, m).
実施例 6 1
N-({4'-[((3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル} ァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフェニル] -4-ィル}メチル）シクロへキサン力ルポキサミ ド、
4 - { [ ( t er t -ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル } - 4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， -ビフエ二ル 4-(tert -ブトキ力ルポニルァミノ）メチル -4' -[(3-ピリジルメチル）アミノメチ ル]- 1,1 '-ピフエニル （4,23g， 10.5mmol) のァセトニトリル （50ml)溶液に 4 -ト リフルォロメチルフエ二ルイソシァネート （1.7nil， 11.8匪01) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製して 4_ { [ ( t er t -ブトキシカルポ二ル）ァミノ]メチル } -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4 -(ト リフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ)メチル ]- 1， Γ-ビフエ二ル
(5.85g, 94%) を無色結晶として得た。
融点 149-153°C '
元素分析値 C33H33N403F3として 計算値： C, 67.11; H, 5.63; , 9.49
実測値： C， 66.89; H, 5.67; N, 9.45.
¾—丽 R (CDC13) δ： 1.47 (9H, s) 4.35 (2H, d， J=6.0Hz) 4.59 (2H, s) 4.72 (2H, s) 4.90 (2H, s) 6.56 (1H, s) 7.29-7.39 (7H, m) 7.47-7.63 (6H, m) 7.75 (1H， d， J=7.6Hz) 8.58-8.60 (2H, m)
2) N- (U'_[((3_ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二 ル}ァミノ）メチル] [1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）シクロへキサンカルボキ サミド
4-{[(tert-ブトキシカルポ二ル）ァミノ]メチル }-4'-[((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1 , -ビフエニル (0.6g， 1.02mmol)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩のァセトニトリル （50ml)懸濁液にトリェチルァミン
(0.72ml, 5.1mmol) 、 4 -シクロへキシルカルポニルクロライド (0.16ml,
0.74匪 ol) を加えて、 室温で 3 時間撹拌した。 飽和重曹水を加えた後、 酢酸ェ チル （50ml X 3) で抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過、 減圧留去し た。 残留物を再結晶 （へキサン/酢酸ェチル） で精製した。 N- ({4'_[(.(3-ピリジ ルメチル) {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ
ル]' [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル）シクロへキサンカルボキサミド (0.43g, 70%) を無色結晶として得た。
融点 190- 193T:
元素分析値 C35H35 F3N402'l/4AcOEtとして
計算値： C， 69.44,; H, 5.99; N, 9.00
実測値： C, 69.53; H, 5.95; N, 9.29.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) :1.22-1.91 (10H, m) 2.11-2.23 (1H， m) 4.45 (2H， d, J=5.8Hz) 4.64 (2H, s) 4.66 (2H, s) 6.66 (1H, br) 7.27-7.71 (12H, m) 8.14 (1H, s) 8.53-8.55 (2H, m).
実施例 62
N-(U'-[((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル} ァミノ）メチル ] [1， Γ -ビフエ二ル] - 4 -ィル}メチル） - 4— (トリフルォロメチル）ベ ンゼンスルホンアミド
4-{[(tert -ブトキシカルポ二ル）ァミノ]メチル [((3-ピリジルメチ ル） {[4 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1, Γ -ビフ ェニル （0.72g, 1.22mmol)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 (10ml) を 滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉 末を得た。 続いて、 この塩酸塩のァセトニトリル （10ml)懸濁液にトリェチルァ ミン （0.85inl， 6.1mmol)、 4-トリフルォロメチルベンゼンスルホニルクロライド
(0.36g, 1.48mmol) を加えて、 室温で 1 時間撹拌した。 飽和重曹水を加えた後、 酢酸ェチル （50ml X 3) で抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過、 減圧 留去した。 残留物を再結晶 （へキサン/酢酸ェチル） で精製した。 N-({4'-[((3 - ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ . ル] [1， -ビフエ二ル] -4-ィル}メチル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホ ンアミド （0.76g, 78%) を無色結晶として得た。
融点 ： 196- 198°C
元素分析値 C35H28N403SF6'H20として
計算値： C， 58.65; H， 4.22; N, 7.82 '
実測値： C， 58.87; H， 4.21; , 7.78.
'H-NMR (CDC13) δ： 4.16 (2H, d， J=5.8Hz) 4.64, 4.66 (4H, each s) 7.26- 7.80 (17H, m) 7.95 (2H, d, J=8.0Hz) 8.10 (1H, s) 8.53-8.54 (2H， 1).
実施例 63
Ν-({4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル} ァミノ）メチル ] [1 , -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4- (トリフルォロメチル）ベ ンズアミド .
4- { [ ( t er t-プトキシカルポニル）ァミノ]メチル } - 4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4 - (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1，1'-ビフエ二ル (0.72g, 1.22mmol)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩のァセトニトリル （10ml)懸濁液にトリェチルァミン (0.85ml, 6.1匪 ol)、 4_トリフルォロメチルベンゾイルク口ライド （0.22ml，
1.48mmol) を加えて、 室温で 1 時間撹拌した。 飽和重曹水を加えた後、 酢酸ェ チル （50ml X 3) で抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過、 減圧留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： アセトン =3:2 一 1:1)で精製し、 Ν-({4'- [((3 -ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニ リノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1 , -ビフエニル] -4 -ィル}メチル) -4- (トリフ ルォロメチル）ベンズアミド （0.77g， 95¾) を無色結晶として得た。
融点 180-187°C
元素分析値， C36H28 F6N4O2'0.5H2Oとして
計算値： C， 64.38; H, 4.35; N, 8.34
実測値： C， 64.34; H, 4.08; N, 8.40.
Ή-NMR (CDC13) δ ： 4.58 (2H， s) 4.67, 4.69 (4H, each s) 6.69 (2H, s) 7.26-7.75 (16H, 1) 7.91 (2H, d， J=8.0Hz) 8.55-8.57 (2H, m) .
実施例 64
4-ニトロ _Ν-({4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力 ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエエル] -4 -ィル }メチル）ベンズアミド 4-{[(tert_ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル卜 4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ-ピフエ二ル (0.7g, 1, 19龍 ol)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た ( 続いて、 この塩酸塩のァセトニトリル （lOml)懸濁液にトリェチルァミン
(0.83ml, 5.95匪01)、 4 -二トロべンゾイルク口ライド （0.33g， 1.79匪 ol) を加 えて、 室温で 1 時間撹拌した。 飽和重曹水を加えた後、 酢酸ェチル （50ml X 3) で抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過: 減圧留去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： アセトン =4:3 ― 1:1)で精製し、 4-ニトロ- N- ( {4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力 ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1 , 1 ' -ビフエニル] -4-ィル}メチル）ベンズアミド (0.67g, 88%) を無色結晶として得た。
融点 180-182°C 元素分析値 C35H28F3N504として
計算値： C, 65.72; H, 4.41; , 10.95
実測値： C, 65.41; H, 4.51; , 10.76.
41-丽 R (CDC13) δ (ppm) ： 4.62 (2H, s) 4.65 (2H, s) 4.67 (2H, s) 7.25- 7.71 (1'4H, m) 8.01 (1H, s) 8.18 (2H, d, J=9.2Hz) 8.24 (2H, d, J=9.2Hz) 8.39-8.43 (1H, m) 8.52-8.54 (2H, m)
実施例 65
4-フルォロ- N- ({4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ] 力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル)ベンズアミド 4- { [ ( t er ί -ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル } -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4 - (トリフルォロメチル）ァニリノ ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1 , Γ-ピフエ二ル (0.7g, 1.19IMO1)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 (10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩のァセトニトリル （10ml)懸濁液にトリェチルァミン
(0.83ml, 5.95mmol)、 4-フルォロベンゾイルク口ライド （0.28ml, 1.79mmol) を加えて、 室温で 1 時間撹拌した。 飽和重曹水を加えた後、 酢酸ェチル （50ml 3) で抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： アセトン =4:3 - 1:1)で 精製し、 4-フルォロ- N- ( {4' - [ ( (3-ピリジルメチル) {[4- (トリフルォロメチル）ァ ニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）ベンズァ ミド （0.61g， 84%) を無色結晶として得た。
融点 177-180°C
元素分析値 C35H28N402F4'l/4Et0Acとして
計算値： C， 68.12; H, 4.65; N, 9.08
実測値： C， 68.26; H, 4.80; N， 8.96.
'H-NMR (CDC13) δ： 4.58 (2Η, s) 4.66 (2H, s) 4.69 (2H, s) 6.56 (1H, s) 6.70 (1H, s) 7.05-7.61 (14H， m) 7.71-7.84 (4H, m) 8.55 (2H, s)
実施例 66
4-メトキシ- Ν-({4' - [ ( (3 -ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ] 力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1 , -ビフエニル] -4-ィル}メチル）ベンズアミド
4 - {[(ter卜ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル卜 4' -[((3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Γ-ビフエニル (0.7g, 1.19匪 ol)をメタノール aOml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩のァセトニトリル （10ml)懸濁液にトリェチルァミン （1.7ml， 11.9mmol)、 4 -メトキシベンゾイルク口ライド （0.41ml， 2.38mmol) を加えて、 室温で 1 時間撹拌した。 飽和重曹水を加えた後、 酢酸ェチル （50ml X 3) で抽 出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧留去した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： アセトン =4:3 一 1:1)で精製し、 4- メトキシ- N- ({4'-[( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力 ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル] - 4 -ィル }メチル）ベンズアミド (0.68g, 91%) を無色結晶として得た。
融点 175-179
元素分析値 C36H31 F3N403'1/3H20として
計算値： C, 68.56; H, 5.06; N, 8.88
実測値： C， 68.70; H, 5.20; N, 8.65.
ί— NMR (CDC13) δ ： 3.83 (3Η, s) 4.58 (2H， s) 4.64 (2H, d, J=6.0Hz) 4.69 (2H, s) 6.53 (1H, s) 6.82 (1H, s) 6.90 (2H, d, J=9.2Hz) 7.26-7.74 (16H, m) 7.71-7.78 (3H, m) 8.56 (1H, br)
実施例 67
4-メチル- N - ({4'-[( (3-ピリジルメチル) {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力 ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1, 1 '-ビフエニル] -4-ィル}メチル）ベンズアミド 4_{[(tert-ブトキシカルポニル）アミノ]メチル } -4'-[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- Ι,Γ-ビフエニル (0.7g, 1.19mmol)をメタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩のァセトニトリル （10ml)懸濁液にトリェチルァミン （1.7ml， 11.9mmol)、 4-メチルベンゾイルク口ライド （0.32ml， 2.38mmol) を加えて、 室 温で 1.5 時間撹拌した。 飽和重曹水を加えた後、 酢酸ェチル （50ml X 3) で抽 出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧留去した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： アセトン =4:3 — 1:1)で精製し、 4- メチル- N- ( {4' - [ ( (3-ピリジルメチル）{ [4 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]カル ポニル }ァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] - 4-ィル}メチル）ベンズアミド (0.63g, 87¾) を無色結晶として得た。
融点 ： 168- 171°C
元素分析値 C36H31 F3N402'1/3H20として
計算値： C， 70.35; H, 5.19; N, 9.12
実測値： C, 70.43; H, 5.36; N, 8.99.
^-NMR (CDC13) δ ： 2.39 (3Η, s) 4.59 (2H, s) 4.68 (2H, d, J=6. OHz) 4.71 (2H, s) 6.45 (1H, s) 6.61 (1H, s) 7.26-7.76 (15H, m) 8.58 (1H, m) 実施例 68
4-シァノ _N -（ {4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力 ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1，Γ -ビフエニル] -4-ィル }メチル）ベンズアミド
4 - {[(tert -ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル } -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル Γ -ビフエニル (0.72g, 1.22mmbl)を メタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 (10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をァセトニトリルに懸濁させ、 P-シァノ安息香酸 （270mg， 1.84mmol), 卜ェチル -3_ (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩 (351mg, 1.83匪01)， 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 （281mg,
1.83mmol), ト リェチルァミン （0.43ml, 3.1丽 ol) を室温で加えて 3.5 時間撹拌 した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水で洗浄した。 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィ一 (へキサン ： アセトン =1:1) で精製した。 無色結晶を得た。 こ れを再結晶 （へキサン/酢酸ェチル） で精製し、 4-シァノ -N- ({4'-[((3 -ピリジル メチル） { [4 (トリフルォ口メチル)ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ - ビフエ二ル]- 4 -ィル }メチル）ベンズアミド （0.66g, 89%) を無色結晶として得た。 融点 191-194
元素分析値 C36H28 F3N502 '1/4H20として
計算値： C, 69.28; H, 4.60; N, 11.22
実測値： C, 69.46; H, 4.71; N, 11.09.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 4.60 (2H, s) 4.68 (2H, s) 4.71 (2H, s) 6.56
(1H, s) 7.29-7.63 (13H, m) 7.74 (2H, d, J=8. Hz) 7.71-7.80 (1H, m) 7.90
(2H, d, J=8.4Hz) 8.58 (2H, d, J=4.6Hz)
実施例 69
N-({4'-[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル)ァニリノ]力ルポ二ル} ァミノ）メチル] [1， -ピフエ二ル] - 4-ィル }メチル）へキサンアミド
4- { [ ( t er t-ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル } - 4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， -ビフエ二ル (0.7g, 1.19mmol)をメタノール aOml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩のァセトニトリル （10ml)懸濁液にトリェチルァミン （1.7ml， 11.9mmol)、 へキサノイルク口ライド （0.33ml, 2.38mmol) を加えて、 室温で 30 分撹拌した。 飽和重曹水を加えた後、 酢酸ェチル （50ml X 3) で抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン ： アセトン =3:2 ― 1:1)で精製し、 N- ({4'- [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ） メチル ] [1，Γ -ピフエニル] -4-ィル }メチル）へキサンアミド （0.45g， 65¾) を無 色結晶として得た。
融点 165-168。C
元素分析値 C34H35F3N402として
計算値： C, 69.37; H, 5.99; N, 9.52
実測値: C, 69.13; H, 5.87; N, 9.48.
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.89 (3Η, br) 1.2-1.4 (6H, m) 2.23 (2H, t， J=9.6Hz) 4.49 (2H, d, J=5.4Hz) 4.59 (2H， s) 4.71 (2H, s) 5.78 (1H, brd) 6.60 (1H, s) 7.36-7.62 (9H, m) 7.73-7.76 (1H， m) 8.59 (2H, s) 実施例 70
4- [(ベンジル { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] - 4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-1, Γ-ビフエニル'塩酸塩
1 ) 4- [(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- [(ベ ンジル {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ] -1, 1' -ビ フエニリレ
4- [ (N-t er t -ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' -ベンジル アミノメチル- 1, Γ -ビフエニル (0.7g, 1.44蘭 ol)のトルエン（10ml)溶液に、 4_トリ フルォロメチルフエ二ルイソシァネ一ト （0.21ml， 1.44匪 ol)を加えて、室温で 30 分間撹拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル =5:1)で精製して、 4-[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキ シルァミノ）メチル] -4' - [ (ベンジル { [4 -（トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ 二ル}ァミノ）メチル] - 1, -ビフエニル（0.96g, 99%)を無色油状物として得た。 ¾一 NMR(CDC13) δ： 0.90-1.88(19H, m), 3.90-4.20 (1H, m) , 4.41(2H,s),
4.65 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.52(lH,s), 7.20-7.70 (17H, m).
2) 4- [(ベンジル {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル] - 4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-1，1'-ビフエニル'塩酸塩
4 - [ (N- 1 er t -ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ] -4' - [(ベンジ ル {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1, 1'-ビフエ ニル（0.81g， 1.21mmol)を 4規定塩化水素/酢酸ェチル（15ml)に溶解し、室温で 1時 間撹拌した。反応液を減圧留去し、析出した結晶をジェチルエーテルを加えて濾取 して、 4- [(ベンジル { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メ チル] - 4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_1, 1'-ビフエニル'塩酸塩（0.69g， 94%)を得た。
融点〉 240 （分解）.
元素分析値 C35H36F3N30'HC1として、
計算値： C, 69.13; H, 6.13; N, 6.91
実測値： C, 68.81; H, 5.90; N, 6.75.
¾一顧 R(d6-DMS0) δ： 1.10-1.90(8H, m) , 2.10-2.25 (2Η, m), 2.90-3.10 (1Η, m), 4.20(2H, brs), 4.63(4H, s), 7.20-7.45 (7H, m) , 7.55-7.80 (1 OH, m) , 8.99(2H,brs,NH2 +), 9.09(1H, s,NH).
実施例 71
4 -（{ベンジル [(4-メトキシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル） - 4'- [(シクロへ キシルァミノ）メチル] - 1，1 ' ビフエニル'塩酸塩
1) 4_[(N- ier卜ブトキシカルボニル シクロへキシルアミノ）メチル ]- 4'- (ベ ンジル {[4- (メトキシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル）-1, Γ-ピフエ二ル 4- [ (N - tert-ブ卜キシカルボニル -N-シク口へキシルァミノ）メチル] -4' -べンジル アミノメチル -1， Γ-ビフエエル （0.7g， 1.44匪 ol)のトルエン（10ml)溶液に、 4 -メ トキシフエ二ルイソシァネート （0.19ml, 1.44龍 ol)を加えて、室温で 30分間撹拌 した。反応液をそのままシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル =3:1)で精製して、 4- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シク口へキシルアミ ノ )メチル] -4'一 (ベンジル { [4- (メトキシァニリノ )カルボニル]アミノ }メチル)― Ι, -ビフエニル（0.91g， 99%)を無色油状物として得た。
Figure imgf000193_0001
δ： 0.90-1.85 (19H, m), 3.75 (3H, s), 3.90-4.20 (lH,m),
4.41 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.23(1H, s), 6.79 (2H, d, J=8.8Hz) ,
7.13(2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.48 (9H, m), 7.48-7.67 (4H, m) .
2) 4-({ベンジル [(4 -メトキシァニリノ）カルボニル]アミノ}メチル）-4'- [(シク 口へキシルァミノ）メチル ]-1, Γ-ビフエニル'塩酸塩
4- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- (ベンジ ル {[4 -（メトキシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル） - 1， Γ -ビフエニル (0.76g, 1.20mmol)を 4規定塩化水素/酢酸ェチル（15ml)に溶解し、室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧留去し、析出した結晶をジェチルェ一テルを加えて濾取して、 4_ ({ベンジル [(4-メトキシァニリノ )力ルポニル]アミノ }メチル） -4' - [(シクロへキ シルァミノ）メチル ]-1， 1 '-ビフエニル'塩酸塩（0.63g， 92%)を得た。
融点 196-198°C.
元素分析値 C35H39N302 'HC1として、
計算値： C, 73.73; H， 7.07; N, 7.37
実測値： C， 73.73; H, 7.18; N, 7.27. lH—匪 R(d6- DMSO) δ： 1.10-1.90(8H, m) , 2.00-2.25 (2H, m) , 2.90-3.10 (1H, m) , 3.7K3H, s), 4.19(2H,brs), 4.58(4H, s), 6.83(2H,d, J=9.2Hz) , 7.20- 7.50 (8H, m), 7.60-7.80 (7H, m), 8.52 (1H, s, NH) , 9.09 (2H, brs, NH2 +) .
実施例 72
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] _4' - [ ( (2-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ 口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1 , Γ -ビフエニル'二塩酸塩
1) 4 - [(N-tert -ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- [((2 - ピリジルメチル) {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル] - 1, Γ-ビフエ二ル
4- (N-ter t-ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル- 4' - [ (2-ピリジ ルメチル）アミノメチル ]-1，1'-ビフエ二ル （0.40g, 0.824imol) のァセトニトリ ル溶液 （10ml) に室温で、 P-メトキシフエ二ルイソシァネート （0.13ml，
0.91mmol) を加えた。 室温で 30分撹拌後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン ： ァセトン =3:1) で精製し、 4-[(N_tert-ブト キシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (2-ピリジルメチ ル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]_1，1' -ビフ ェニル （0.52g, 94¾) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDCla) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.40 (9H, s), 4.0-4.2 (1H， br) 4.41 (2H, s) 4.48 (2H, s) 4.69 (2H, s) 6.95 (1H， d， J=7.4Hz) 7.26-7.66 (14H, m) 8.62-8.73 (1H, m) 10.45 (1H, s)
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[((2-ピリジルメチル） { [4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1 , -ビフエニル'二塩酸塩 4- [ (N-tert -ブトキシカルボニル- N -シク口へキシルァミノ）メチル] - 4' - [ ( (2 -ピ リジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1 '-ビフエニル （0.51g， 0.76mmol) のエタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml) を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを 加え、 粉末状にし、 グラスフィルタ一でろ取、 ジェチルェ一テルでよく洗浄し、 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' - [ ( (2-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1, -ビフエニル '二塩酸塩 (0.44g, 90%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H35N40F3-2HC1-H20 として
計算値： C， 61.54; H, 5.92; N, 8.44
実測値： C, 61.50; H, 5.91; , 8.47.
lH-丽 R(d6- DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 4.17 (2H, s) 4.93 (2H, s) 4.97 (2H, s) 7.41 (2H， d, J=8.0Hz) 7.58-7.87 (13H,m) 8.37-8.45 (lH，m) 8.79 (1H, d, J=5.2Hz) 9.47 (2H, br) 9.58 (1H, s) 実施例 73
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' _{ [[(4-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (2-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ -ビフェニル '二塩酸塩
1) 4- [(N- tert-ブトキシカルポニル シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -
{[[ (4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (2-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， 1 ' - ビフエニル
4-(N- tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル - 4'-[(2_ピリジ ルメチル）アミノメチル] - 1，1'-ビフエ二ル (0.34g, 0.70腿 ol) のァセトニトリ ル溶液 （10ml) に室温で、 P-メトキシフエ二ルイソシァネート （0.11ml,
0.77mmol) を加えた。 室温で 30分撹拌後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =2:1 - 1:1) で精製し、 4- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルアミノ）メチル ]-4' -{[[(4-メトキシ ァニリノ）力ルポニル] (2-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1, Γ-ピフエ二ル (0.44g, 99%) を無色非結晶性粉末として得た。
- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.41 (9H, s) 3.79 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H， br) 4.41 (2H, s) 4.48 (2H, s) 4.69 (2H, s) 6.87 (2H, d,
J=9.2Hz) 6.97 (1H, d, J=7.6Hz) 7.21-7.64 (12H, m) 8.58-8.62 (1H， in) 9.42 (1H, S)
2) 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(4 -メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (2-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } _1， 1 ' -ビフエニル'二塩酸塩
4-[(N- tert-ブトキシカ ポニル シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(4 -メ トキシァニリノ）力ルポニル] (2 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1,1'-ビフエ二 ル （0.43g, 0.677mmol) のエタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にエーテルを加え、 粉末状にし、 グ ラスフィル夕一でろ取、 ェ一テルでよく洗浄し、
チル] -4' - {[[ (4-メトキシァニリノ）力ルポニル]
Figure imgf000196_0001
ル}-1，1'-ビフェニル'ニ塩酸塩 （0.32g, 78%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H38N402 - 2HC1-H20 として
計算値： C, 65.27; H, 6.77; N, 8.96
実測値： C， 65.24; H, 6.99; N, 8.79.
'H-NMRCdg-DMSO) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H， m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 3.70 (3H, s) 4.16 (2H, s) 4.84 (2H, s) 4.87 (2H, s) 6.84 (4H, d,
J=9.2Hz) 7.39 (2H, d, J=8.8Hz) 7.61-7.72 (7H, m) 7.79 (2H, m) 8.33-8.40 (1H, m) 8.76 (1H, d, J=4.8Hz) 8.91 (1H, s) 9.39 (2H, s)
実施例 74 '
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ] -4' - [( (4-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]_4' _[((4- ピリジルメチル） { [4 -(トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル] - 1, Γ-ピフエ二ル
4- (N-tert-ブトキシカルポニル -N -シクロへキシルァミノ）メチル -4'- [(4-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1，1'-ビフエニル （0.40g, 0.82mmol) のァセトニトリ ル溶液 （10ml) に室温で、 P-トリフルォロメチルフエ二ルイソシァネート (0.13ml, 0.91mmol) を加えた。 室温で 30分撹拌後、 減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： アセトン = 5:2) で精製し、 4- [(N- tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- [((4-ピリ ジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエ二ル （0.26g， 47¾) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.62 (2H, s) 4.71 (2H, s) 6.57 (1H, s) 7.26-7.39 (8H, m) 7.48-7.55 (4H, m) 7.64 (2H, d， J-8.0Hz) 8.61 (2H, d, J=6.0Hz) 2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (4-ピリジルメチル） { [4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， -ビフエ二ル'二塩酸塩 4- [(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] - 4' - [ ( (4-ピ リジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフヱニル （0.25g， 0.37皿 ol) のエタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml) を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを 加え、 粉末状にし、 グラスフィルタ一でろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' _[((4-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1， 1 '-ビブェニル '二塩酸塩 (0.20g, 84%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H35N40F3-2HC1-H20 として
計算値： C, 61.54; H, 5.92; N, 8.44
実測値： C, 61.72; H, 6.19; N, 8.23.
'H-NMR(d6-DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.95 (1H, br) 4.16 (2H, s) 4.86 (2H, s) 4.93 (2H， s) 7.40 (2H, d, J=8.4Hz) 7.58-7.89 (13H, m) 8.83 (2H, d, J=6.6Hz) 9.42 (2H, br) 9.46 (1H， s)
実施例 Ί 5
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(4-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (4-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， -ビフエニル'二塩酸塩
1) 4- [(N_tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -
{[[(4 -メトキシァニリノ）力ルポニル] (4-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- Ι, - ビフエ二ル
4 -（N- 1 er t-ブトキシカルポニル- N -シク口へキシルァミノ）メチル -4' - [ (4-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1， Γ-ビフエ二ル （0.61g, 1. 6mmol) のァセトニトリ ル溶液 （10ml) に室温で、 p -メトキシフヱ二ルイソシァネート （0.18ml，
1.39mmoI) を加えた。 室温で 30分撹拌後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン ： アセトン =3:1 — 5:2 一 1:1) で精製し、 4 - [(N-tert -ブトキシカルポニル -N -シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -{[[(4 -メ トキシァニリノ）力ルポニル] (4-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1， -ビフエ二 ル （0.39g， 49%) を無色非結晶性粉末として得た。
lH-醒 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (進, in) 1.40 (9H, s) 3.76 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.68 (2H, s) 6.24 (1H, s) 6.79 (2H, d, J=8.8Hz) 7.17 (2H, d, J=9.2Hz) 7.26-7.36 (10H, m) 7.52 (2H, d, J=8.6Hz) 7.61 (2H, d, J-8.0Hz) 8.60 (2H, d， J=6.0Hz)
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(4-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (4-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1 , -ビフエニル'二塩酸塩
4 - [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル ]-4' _{ [[(4 -メ トキシァニリノ）カルボニル] (4-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1， Γ-ビフエ二 ル （0.38g， 0.60mmol) のエタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状 にし、 グラスフィル夕一でろ取、 ジェチルェ一テルでよく洗浄し、 4- [(シクロへ キシルァミノ）メチル] -4'-{[[ (4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (4-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル }- 1，1'-ビフエニル'二塩酸塩 （0.31g， 85%) を非結晶性粉末 として得た。
元素分析値 C34H38N402- 2HC1-H20 として
計算値： C, 65.25; H, 6.77; N, 8.96
実測値： C, 65.32; H, 7.14; N, 9.02.
lH-NMR(d6-DMS0) δ (ppm) 1.0 - 1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.95 (1H， br) 3.70 (3H, s) 4.16 (2H, s) 4.80 (2H, s) 4.89 (2H, s) 6.83 (2H， d，
J=9.2Hz) 7.37-7.43 (4H, m) 7.66-7.71 (7H, m) 7.81 (2H, d, J=6, 2Hz) 8.83 (1H, s) 8.86 (2H, s) 9.49 (2H， s)
実施例 76
4 - { [ [ (4 -ク口ロア二リノ）力ルポニル] (4-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_1, 1 '-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4- {[[ (4 -クロロア二リノ）力ルポニル] (4-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4' - [(N- tert-ブトキシカルポニル シクロへキシルァミノ）メチル] - 1， -ビフ ェニル
4- (N-tert-ブトキシカルポ二ル- N-シク口へキシルァミノ）メチル -4' -[(4-ピリジ ルメチル）アミノメチル] - 1, Γ-ビフエニル (0.83g, 1.7腿 ol) のァセトニトリル 溶液 （10ml) に室温で、 P-クロ口フエ二ルイソシァネート （0.24ml, 1.84mmol) を加えた。 室温で 30分撹拌後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン ： アセトン = 3:1 一 2:1) で精製し、 4-{[[(4-クロロア 二リノ）力ルポニル] (4-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4' - [ (N - tert -ブトキシ 力ルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] - 1, Γ-ビフエ二ル (0.59g, 54%) を無色非結晶性粉末として得た。
lH-NMR(CDCl3) d (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.68 (2H, s) 6.47 (1H, s) 7.20-7.35 (10H, m) 7.52 (2H, d， J=8.0Hz) 7.62 (2H, d， J=8.0Hz) 8.59 (2H, d, J=6.2Hz)
2) 4- {[[ (4 -クロロア二リノ）力ルポニル] (4-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 1，1'-ビフエ二ル'二塩酸塩
4- {[[ (4-クロロア二リノ）力ルポニル] (4-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4' - [(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエ二 ル （0.58g， 0.91匪 ol) のエタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状 にし、 グラスフィル夕一でろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4- {[[(4-クロ ロアニリノ）力ルポニル] (4 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4' - [(シクロへキシ ルァミノ）メチル ]-1， -ビフエ二ル'二塩酸塩 （0.48g, 86¾) を非結晶性粉末と して得た。
元素分析値 C33H35N40C 1-2HC1- 2/3Η20 · ί /3E 120として
計算値： C， 63.56; H, 6.47; N, 8.64
実測値： C, 63.27; H, 6.69; N, 8.90.
lH-腿（d6 - DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.70 (1H, s) 3.90 (2H, s) 4.57 (2H, s) 4.65 (2H, s) 7.01-7.15 (8H, m) 7.32-7.46 (5H, m) 7.62 (1H, d, J = 1.0Hz) 8.56 (1H, s) 8.60 (1H, s) 8.94 (lH,s) 9.18 (2H, s) 実施例 77
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4' - [ (2-ピリジル { [4 -（トリフルォ口メチル） ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1, Γ-ビフエ二ル.二塩酸塩 1) 4- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -[(2 - ピリジル {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Γ- ビフエ二ル
N-({4'_[(N-tert -ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ- ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）-2-ピリジンアミン (0.51g, 1.08mmol) のァセトニ トリル-塩化メチレン （10m卜 10ml)溶液に 4-トリフルォロメチルフエ二ルイソシ ァネート （0.17ml, 1.19mmol) を加えて室温で 30分撹拌した。 さらに 4 -トリフ ルォロメチルフエ二ルイソシァネ一ト (0.17iiil， 1.19π励 1) とトリエチルァミン (0.45ml, 3.24匪 ol) を加えて終夜還流した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =5:1 to 2:1)で精製して 4 - [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' _[ (2-ピリ ジル {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルポニル '}ァミノ）メチル] - 1，1' -ビフ ェニル （0.20g， 28¾) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.37 (9H， s) 3.8-4.2 (1H, br) 4.39 (2H, s) 5.31 (2H， s) 6.66 (2H, d， J=8. Hz) 6.95-7.05 (2H, m) 7. 5- 7.39 (6H, m) 7.47-7.67 (4H, m) 7.75 (2H, d, J=8.8Hz) 8.36-8.40 (1H， m) .
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'_[(2-ピリジル {[4_ (トリフルォロメチ ル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエ二ル，二塩酸塩
4 - [(N_tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'_[(2_ピリ ジル {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Γ -ビフ ェニル （0.20g， 0.304mmol) のエタノール （lOid)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下し た。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉 末状にし、 グラスフィル夕一でろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4- [(シク ノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ビフエニル'二塩酸塩 （0.16g, 83%) を非 結晶性粉末として得た。
元素分析値 C33H33N4OF3'mCI'0.5H20 として
計算値: C, 61.88; H, 5.66; N, 8.75
実測値： C， 61.78; H, 5.81; , 8.69. -匪 R(d6- DMSO) δ (ppm) 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.94 (1H, br) 4.15 (2H, s) 5.31 (2H, s) 7.10 (2H, d, J=8.4Hz) 7.19 (1H, dd, J=5.0， 6.8Hz) 7.41 (2H, d, J=8.2Hz) 7.57 (2H, d, J=8.0Hz) 7.63-7.69 (6H, m) 7.83 (2H, d, J=8.6Hz) 8.50 (1H, dd, J=1.8, 5.0Hz) 9.38 (2H, br) 12.18 (1H, s)
実施例 78
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-{ [[(4 -メトキシァニリノ）カルボ二 ル] (2-ピリジル）ァミノ]メチル } - 1， Γ -ビフエニル'二塩酸塩
1) 4-[ (N - tert -ブトキシカルポニル- N -シク口へキシルァミノ）メチル] -4' - {[[ (4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (2-ピリジル）ァミノ]メチル } -1， -ビフエ ニル
N -（{4'-[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， - ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）_2_ピリジンアミン (0.58g， 1.23mmol) のァセトニ トリル-塩化メチレン (10m卜 10ml)溶液に 4-メトキシフエ二ルイソシァネ一ト (0.18ml, 1.39mmol)とトリエチルァミン （0.45ml， 3.24mmol) を加えて終夜還流 した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン ： 酢酸ェチル =5:1 - 3:1)で精製して 4- [(N-tert_ブトキシカルポエル- N -シ クロへキシルァミノ）メチル ]_4'- {[[(4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (2-ピリ ジル）ァミノ]メチル }-1,1'-ビフエ二ル （O.llg, 14%) を無色非結晶性粉末とし て得た。
— NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.38 (9H, s) 3.78 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.39 (2H, s) 5.30 (2H, s) 6.84-6.97 (4H, m) 7.27 (2H, d， J=8.0Hz) 7.34 (2H， d, J=8.0Hz) 7.46-7.61 (8H, m) 8.32 (1H， dd, J=4.8Hz).
2) 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-{[[ (4-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (2-ピリジル）ァミノ]メチル } - Ι,Γ-ビフエニル '二塩酸塩
4- [ (Ν- 1 er t-ブトキシカルポニル シクロへキシルァミノ）メチル ] - 4' - { [ [ (4 -メ トキシァニリノ）カルポニル ] (2-ピリジル）ァミノ]メチル卜 1， Γ -ビフエ二ル (O.llg, 0.177mmol) のエタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下した。 室 温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状に し、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 4- [(シクロへキ シルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (2-ピリジル）アミ ノ]メチル ビフエニル '二塩酸塩 （0.08g， 76%)を非結晶性粉末として得た。 元素分析値 C33H36N402- 2HC1-1/4H20 として
計算値： C, 66.27; H, 6.49; N, 9.37
実測値： C, 66.16; H, 6.76; N, 9.67.
¾ -醒 R(d6- DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.97 (1H, br) 3.73 (3H, s) 4.09 (2H, s) 5.29 (2H, s) 6.90 (2H, d, J=8.8Hz) 7.09-7. 1 (2H, m) 7.38 (2H, d， J=8.0Hz) 7.50 (2H, d, J=9.2Hz) 7.63-7.68 (6H, m) 7.76-7.85 (1H, m) 8.44-8.46 (1H, m) 9.24 (2H, br) 11.92 (1H, s)
実施例 Ί 9
4- {[[(4-クロロア二リノ）力ルポニル] (2-ピリジル）ァミノ]メチル } -4' - [(シクロ へキシルァミノ）メチル ]-1,1' -ビフエニル'塩酸塩
1) 4- {[[ (4-クロロア二リノ）力ルポニル] (2-ピリジル）ァミノ]メチル } -4'-[ (N- tert -ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] - 1， Γ -ビフエニル
N -（{4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ- ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）-2-ピリジンアミン (0.51g, 1.08mmol) のトルエン 溶液 （10ml) にトリエチルァミン （1.5ml， 10.8mmol), p-クロ口フエ二ルイソシ ァネ一ト （0.34g， 2.16mmol) を室温で加え、 4 時間加熱還流した。 反応混合物 を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ： 酢酸ェチル =5:1 — 3:1) で精製し、 4- {[[(4-クロロア二リノ）力ルポ二 ル] (2-ピリジル）ァミノ]メチル } - 4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへ キシルァミノ）メチル ]- 1，1'-ビフエニル （0.63g， 93%) を無色非結晶性粉末とし て得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.37 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.38 (2H, s) 5.30 (2H, s) 6.95 (1H， d, J-8.8Hz) 6.99-7.02 (1H, . m) 7.25- 7.36 (7H, m) 7.47-7.66 (6H, m) 8.35 (1H, dd， J=1.2， 4.8Hz) .
2) 4 - {[[ (4 -クロロア二リノ）力ルポニル] (2-ピリジル）ァミノ]メチル } -4' - [(シ 卜 Ι, -ビフエニル'塩酸塩
4 - {[[ (4-クロロア二リノ）力ルポニル] (2-ピリジル）ァミノ]メチル } -4'一 [ (Ν- tert-ブトキシカルポニル- Ν-シクロへキシルァミノ）メチル ]-1, Γ-ビフエ二ル (0.49g, 0.78mmol) のエタノール溶液 （10ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチル (10ml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 残渣をェタノ 一ル-ジェチルエーテルで固体を析出させ、 これをろ取し、 減圧下乾燥した。 4 - {[[ (4-クロロア二リノ）力ルポニル] (2-ピリジル）ァミノ]メチル } - 4'- [(シクロへ キシルァミノ）メチル ]- Ι,Γ-ビフエニル'塩酸塩 （0.40g， 91¾) を無色固体とし て得た。
融点 ： 136- 146°C
元素分析値 C32H34C1N20-HC1-1.5H20 として
計算値： C, 65.30; H, 6.34; N, 9.52
実測値： C， 65.12; H, 6.13; N, 9.20.
'H-NMRCde-DMSO) <5 (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H， br) 4.16 (2H, s) 5.29 (2H, s) 7.15 (1H, dd, J=5.6, 7.4Hz) 7.22 (1H, d,
J=8.4Hz) 7.35-7.41 (4H, m) 7.63-7.73 (8H, m) 7.77-7.86 (1H, m) 8.47 (1H, dd, J=1.4， 5.2Hz) 9.27 (2H, br)
実施例 80 -
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[([ (2 -メチル- 3-ピリジル）メチル] { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1， 1 '-ビフエ二ル' 二塩酸塩
1) 4 - [(N-tert_ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' - [ ( [ (2-メチル- 3 -ピリジル）メチル] {[4- (トリフルォロメチル)ァニリノ]力ルポ二 ル}ァミノ）メチル ]-1, Γ-ビフエ二ル
4- (N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルアミノ）メチル -4' -[(2-メチ ル -3 -ピリジルメチル）アミノメチル]- 1, Γ-ビフエ二ル（0.16g， 0.32mmol) のァ セトニトリル （10ml)溶液に 4 -トリフルォロメチルフエ二ルイソシァネ一ト (0.051ml, 0.36mmol)を加えて室温で 10分間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： アセトン =5:2 — 1:1)で精製して 4- [(N-tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] -4'-[([ (2 -メチル- 3 -ピリジル）メチル] { [4 -（トリフルォ口メチル）ァニリノ] 力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1' -ビフエニル (0.20g, 91%) を無色非結晶性粉 末として得た。
-醒 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, ' s) 2.52 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.60 (2H, s) 4.68 (2H, s)6.63 (1H, s) 7.17 (1H, dd, J=5.2, 7.8Hz) 7. 6-7.40 (7H, m) 7.50-7.64 (6H， m) 8.44-8.47 (1H, m) . 2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' - [ ( [ (2-メチル- 3-ピリジル）メチ ル ]{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1,1'-ビフ ェニル '二塩酸塩
4- [ (N - 1 erトブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[([ (2-メ チル- 3-ピリジル）メチル] { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミ ノ）メチル ]-1， Γ-ビフエ二ル （0.18g， 0.26匪 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 濃塩酸 （5ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 生じ た非結晶性粉末をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄、 減圧下乾燥した。 4- [(シク 口へキシルァミノ）メチル] -4'-[([ (2-メチル- 3 -ピリジル）メチル] { [4 -（トリフル ォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] - 1, -ビフエニル'二塩酸塩 (0..11g， 64%) を無色非結晶性粉末として得た。 ， 元素分析値 C35H37N40F3-2HC1-1.5H20 として
計算値： C, 61.22: H, 6.17: N, 8.16
実測値： C, 61.46: H, 6.41: N, 8.07.
— NMR(d6- DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.74 (3H, s) 2.96 (1H, s) 4.17 (2H, s) 4.82 (4H, s) 7.42 (2H， d, J=7.6Hz) 7.44-7.87 (10H, m) 8.21 (1H, d, J=7.8Hz) 8.64 (1H, d， J=5.0Hz) 9.38 (3H, br) 実施例 81
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[([ (6 -メチル- 3-ピリジル）メチル] { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， -ビフエ二ル- 二塩酸塩
1) 4- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'- [ ( [ (6-メチル- 3-ピリジル)メチル] { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二 ル}ァミノ）メチル ビフエエル
4_(N_tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル - 4'- [(2-メチ ル- 3 -ピリジルメチル）アミノメチル] (0.52g, 1.04匪 ol) のトルエン (10ml)溶 液に 4-トリフルォロメチルフエ二ルイソシァネート （0.17ml, 1.15mmol)を加え て室温で 1 0分間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン ： アセトン =3:1 — 2:1)で精製して 4-[(N-tert -ブ トキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' - [ ( [ (6 -メチル- 3-ピリジ ル）メチル ]{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエ二ル （0.75g， 100%) を無色非結晶性粉末として得た。
匪 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 2.56 (3H， s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.57 (2H, s) 4.66 (2H, s)6.64 (1H， s) 7.17 (1H, d, J=8.0Hz) 7.26-7.38 (6H, m) 7.46-7.54 (4H， m) 7.60-7.65 (3H, m) 8.43 (1H, d， J=2.2Hz).
2) 4_ [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4'- [([(6 -メチル -3-ピリジル）メチ ル] {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1,1'-ビフ ェニル '二塩酸塩
4 - [(N - tert-ブトキシカルポ^ル- N-シク口へキシルァミノ）メチル ]-4' -[([(6 -メ チル- 3-ピリジル）メチル] {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}アミ ノ）メチル] - 1， Γ -ビフエニル （0.57g， 0.83匪 ol) のエタノール溶液 （4ml) に 4 規定塩化水素—酢酸ェチル（6ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧 濃縮した後、 残渣をエタノール-ジェチルェ一テルで固体を析出させ、 これをろ 取し、 減圧下乾燥し、 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- [([(6-メチル- 3 - ピリジル）メチル] { [4 -（トリ'フルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]- 1, Γ-ビフエニル'二塩酸塩 （0.52g, 95%) を無色固体として得た。
融点 ： 160-166°C
元素分析値 C35H37N40F3-2HCl-3/4H20 として、
計算値： C, 62.45; H, 6.06; N， 8.32
実測値： C, 62.71; H, 6.41; N, 8.27.
Figure imgf000206_0001
δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.71 (3H， s) 2.96 (1H, br) 4.17 (2H, s) 4.78 (2H, s) 4.84 (2H, s) 7.38 (2H, d,
J=8.0Hz) 7.58-7.86 (10H, m) 8.35 (1H, d, J=8. Hz) 8.67 (1H, s) 9.42 (3H, s) 実施例 82
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -({[(4-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] [ (6-メチル- 3_ピリジル）メチル]アミノ }メチル） - 1， Γ _ビフェ二ル-ニ塩酸塩
1) 4- [(N-ter卜ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' - ({[(4-メトキシァニリノ）力ルポニル] [ (6-メチル -3-ピリジル)メチル]アミノ }メ チル） -1， Γ-ビフエ二ル
4- (N- tert-ブ卜キシカルポニル -N-シク口へキシルァミノ）メチル -4'- [(2-メチ ル -3-ピリジルメチル）アミノメチル] - 1, Γ-ビフエ二ル（0.52g, 1.04mmol) のト ルェン （10ml)溶液に 4 -メトキシフエ二ルイソシァネート （0.15ml, 1.16匪 ol) を加えて室温で 1 0分間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン ： アセトン =5:2 — 3:2)で精製して 4-[(N- tert-ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -({[(4 -メトキシ ァニリノ）カルボニル] [(6 -メチル -3-ピリジル）メチル]アミノ }メチル) - 1， Γ -ビ フエニル （0.68g， 100 ) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 2.55 (3H, s) 3.75 (3H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.54 (2H, s) 4.63 (2H, s)6.33 (1H， s) 6.79 (2H, d, J=9.2Hz) 7.15 (3H, d, J=9.2Hz) 7.26-7.34 (4H, m) 7.52 (2H, d, J=8.2Hz) 7.58-7.65 (3H, m) 8.42 (1H, d, J-2. Hz) .
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-({[ (4-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] [ (6-メチル- 3-ピリジル）メチル]アミノ }メチル） - 1 , Γ -ビフエニル'二塩酸塩 4 - [ (N - tert -ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] - 4' - ({ [ (4-メ トキシァニリノ）力ルポニル] [ (6-メチル -3 -ピリジル）メチル]アミノ }メチル）― 1， -ビフエ二ル（0.54g， 0.83mmol) のエタノール溶液 (10ml) に 濃塩酸
(10ml) を滴下し、 室温で 30 分間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 残渣をェ タノ一ル-ジェチルエーテルで固体を析出させ、 これをろ取し、 減圧下乾燥した t 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'- ({[(4-メトキシァニリノ）カルボ二 ル] [ (6-メチル -3-ピリ -Ι,Γ-ビフエニル'二塩酸塩 (0.46g, 89%) を無色固体として得た。
融点 ： 160_168
元素分析値 C35H40N402- 2HC1-0.5H20-Et20 として
計算値： C， 66.56: H, 7.25: N， 8.39
実測値： C, 66.88: H, 7.47: N, 8.46.
'H-NMRCde-DMSO) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.52 (3H, s) 2.96 (1H, br) 3.70 (3H, s) 4.16 (2H, s) 4.72 (2H, s) 4.77 (2H, s) 6.83 (2H, d, J=8.8Hz) 7.35-7.44 (4H, m) 7.66-7.71 (6H, m) 7.84 (1H, d， J=8.4Hz) 8.32 (1H， dd, J=1.4, 8.0Hz) 8.62 (1H, d, J=1.4Hz) 8.79 (1H， s) 9.42 (2H, s)
実施例 83
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- [({[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ] 力ルポ二ル}ァニリノ）メチル ]- 1，1'-ビフエニル'塩酸塩
1) 4- [ (Ν- 1 e r t -ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ] -4' -
[({[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァニリノ）メチル] - 1， -ピフ ェニル
4'-[(N-tert-ブトキシカルボニル -N-シク口へキシルァミノ）メチル ]-4 -ァニリノ メチル -1， Γ -ビフエニル （0.41g， 0.87mmol) のァセトニトリル （5ml)溶液に ト リエチルァミン (0.25ml, 2.2mmol), 4-トリフルォロメチルフエニルイソシァネ ート （0.19ml， 1.3mmol) を加えて 18時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =5:1 ― 4:1) で精製して 4- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メ チル] - 4' - [ ( { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァニリノ）メチル] - 1，1'-ビフエ二ル （0.30g， 52¾) を無色非結晶性粉末として得た。
¾-丽 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 3.9-4. (1H， br) 4.40 (2H, s) 4.96 (2H, s) 6.36 (1H, s) 6.67 (1H, d， J=8. Hz) 7.17-7.54 (16H, m).
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'_[({[4_ (トリフルォロメチル）ァニリ ノ]カルボ二ル}ァニリノ）メチル ]-1，1'-ビフエニル'塩酸塩
4- [ (N- 1 er卜プトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[({ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァニリノ）メチル ]_1，1'-ビフエニル (0.27g, 0.41匪 ol) の 4規定塩化水素—酢酸ェチル （10ml)溶液を、 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 淡黄色固体をグラスフィルターで集め、 ジェチルェ一 テルでよく洗浄し、 減圧乾燥して 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' - [ ( { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァニリノ）メチル] - 1 , 1 ' -ビフ ェニル '塩酸塩（0.21g, 86%) を淡黄色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H34N30F3'HC1'1.5 0として
計算値： C， 65.75; H, 6.17; N, 6.77
実測値： C, 65.96; H, 5.91; , 6.95.
- NMR(d6 - DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H， m) 2.96 (1H, br) 4.16 (2H, s) 5.00 (2H, s) 6.76 (lH, d, J-8.4Hz) 7.24-7.43 (6H， m) 7.55- 7.69 (9H, m) 8.68 (1H， s) 9.27 (2H, br)
実施例 84
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- ({[(4-メトキシァニリノ）カルボニル]ァ 二リノ }メチル）-1, -ビフエニル'塩酸塩
1) 4-[(N-tert-ブトキシカルポニル- Ν-シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'- ({[(4-メトキシァニリノ）力ルポニル]ァニリノ }メチル）- 1，1'-ビフエ二ル 4'- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シク口へキシルアミノ）メチル ]-4-ァニリノ メチル -1， 1'-ビフエニル (0.62g, 1.32mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド (5ml)溶液に トリェチルァミン (0.55ml, 3.9mmol), 4 -メトキシフエ二ルイソシ ァネート （0.34ml， 2.6匪01) を加えて 80°Cで終夜撹拌した。 反応液を放冷後、 酢酸ェチルで希釈し、 1規定の塩酸、 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ： 酢酸ェチル =4:1 一 3:1 - 5:2) で精製して 4- [(N_tert-ブトキシカル ポニル - N-シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-({ [ (4-メトキシァニリノ）カルボ二 ル]ァニリノ }メチル )_1，Γ-ビフエ二ル （0.59g, 72¾) を無色非結晶性粉末とし て得た。 -丽 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1,8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 3.76 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.39 (2H， s) 4.95 (2H, s) 6.07 (1H, s) 6.79 (2H, d, '
J=9.0Hz) 7.18-7.46 (13H, m) 7.50 (2H, d， J=8.4Hz).
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- ({[(4 -メトキシァニリノ）力ルポ二 ル]ァニリノ}メチル）- 1， -ビフエニル'塩酸塩
4- [(N-tert_ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- ({[(4 -メ トキシァニリノ）カルボニル]ァニリノ }メチル） - 1， Γ-ビフエ二ル (0.58g,
0.94mmol) の 4規定塩化水素一酢酸ェチル （10ml)溶液を、 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 生じた無色非結晶性粉末をグラスフィルターで集め、 ジェチルェ —テルでよく洗浄し、 減圧乾燥して 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' -
({[(4-メトキシァニリノ）カルボニル]ァニリノ }メチル )- 1，1'-ビフエニル'塩酸 塩 (0.46g, 88%) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H37N302F3'HC1'0.25H20として
計算値： C, 72.84; H, 6.92; N, 7.50
実測値： C, 72.87; H, 6.89; N, 7.44.
NMR(d6_DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br)
3.69 (3H, s) 4.16 (2H, s) 4.97 (2H, s) 6.81 (2H, d, J=8.8Hz) 7.18-7.41
(5H， m) 7.62-7.69 (9H, m) 8.04 (1H, s) 9.28 (2H, s)
実施例 8 5
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4' - [(4-メトキシ {[4- (トリフルォロメチル） ァニリノ]力ルポ二ル}ァニリノ）メチル ]- 1， Γ-ピフエエル '塩酸塩
1) 4- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'_[(4_ メトキシ { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァニリノ）メチル] - 1， Γ -ビフエニル
4_{[N_tert_ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル]アミノ}メチル }_4'- {[(4-メ トキシァニリノ）メチル）-1, Γ-ビフエニル （0.31g， 0.62mmol) の N，N-ジメチル ホルムアミド （10ml)溶液に 4 -トリフルォロメチルフエ二ルイソシァネー卜 (0.18ml, 1.26mmol) トリェチルァミン （0.26ml， 1,86腿 ol) を加えて 50- 60 で 30分撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 1規定の塩酸、 飽和重曹水で洗 浄後、 無水硫酸 乾燥し、 濾過、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマ卜グラフィ 酢酸ェチル =4:1)で精製して -[(N-tert- ブトキシカルポ二ル- N 4'-[(4-メトキシ {[4- (ト リフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァニリノ）メチル] _1， Γ -ビフエニル (0.35g, 82%) を無色油状物して得た。
lH-丽 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H， s) 3.82 (3H, s) 3.96 (1H, s) 4.40 (2H, s) 4.91 (2H, s) 6.37 (1H, s) 6.67 (2H, d, J=8.6Hz) 6.91 (2H, d, J-l.2Hz) 7.08 (2H, d， J=8.8Hz) 7.25-7.56 (9H, m) 7.78 (2H, d, J=8.4Hz).
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'_[(4-メトキシ {[4- (トリフルォロメチ ル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァ二リノ）メチル ]_1，1'-ビフエ二ル '塩酸塩
4- [ (N-ter t-ブトキシカルボニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] -4' - [ (4 -メト キシ {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァニリノ）メチル] - Ι,Γ -ビ フエニル （lie) (0.35g, 0.51匪 ol) のエタノール溶液 （10ml) に濃塩酸 (5ml) を滴下し、 60°Cで 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 残さをエタノールに 溶解させ、 ジェチルエーテルを加えて結晶を析出させた。 これをろ取し、 減圧下 乾燥した。 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4' - [ (4 -メトキシ {[4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァニリノ）メチル ]-1,1' -ビフエニル'塩酸塩 (0.16g, 50%) を無色固体として得た。
融点 ： 212- 219°C (分解）
元素分析値 C35H36N302F3'HC1'1/3H20 として
計算値： C， 66.71; H, 6.02; N， 6.67 '
実測値： C, 66.89; H， 5.93; N, 6.55.
'H-NMRCd DMSO) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H，m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.97 (1H, br) 3.74. (3H, s) 4.16 (2H, s) 4.92 (2H, s) 6.94 (2H, d, J=9.2Hz) 7.19 (2H, d, J=8.8Hz) 7.36 (2H, d， J=8.0Hz) 7.54-7.74 (10H, m) 8.35 (1H, s) 9.18 (2H, br) 実施例 86
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- ( -メトキシ [(4-メトキシァニリノ）力 ルポニル]ァニリノ }メチル )- 1, -ビフエニル 1) 4_[(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- ({4 - メトキシ [(4-メトキシァニリノ）力ルポニル]ァニリノ }メチル）-1, -ビフエニル 4-{[N- tert -ブトキシカルポニル- Ν-シクロへキシル）ァミノ]メチル }- 4'- {[(4 -メ トキシァニリノ]メチル Γ -ビフエニル（0.39g, 0.78匪 ol) の N， N-ジメチルホ ルムアミド （10ml)溶液に 4 -メトキシフエ二ルイソシァネート （0.21ml,
1.62匪 ol) トリェチルァミン （0.33ml, 2.38匪01) を加えて 50- 60°Cで 1時間撹 拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 1規定の塩酸、 飽和重曹水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =2:1 to 4:3)で精製して 4- [(N- tert-ブ トキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- ({4 -メトキシ [(4-メト キシァ二リノ）力ルポニル]ァニリノ }メチル）- 1，1'-ビフエ二ル (0.50g, 99%) を 無色非結晶性粉末として得た。
-匪 R(CDC13) d (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H， s) 3.74 (3H, s) 3.79 (3H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.39 (2H, s) 4.90 (2H, s) 6.08 (1H, s) 6.78 (2H, d， J=9.0Hz) 6.88 (2H, d, J=9.0Hz) 7.08 (2H, d， J=8.8Hz) 7.17-7.34 (6H， m) 1.51 (4H, d， J=8.0Hz) .
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'_({4-メトキシ [(4-メトキシァニリノ） 力ルポニル]ァニリノ }メチル） - 1 , Γ -ビフエ二ル
4- [(N—シクロへキシル -N- tert-ブトキシカルポ二ル-ァミノ）メチル ]-4' -({4 -メ トキシ [(4 -メトキシァニリノ）カルボニル]ァニリノ }メチル）-1， -ビフエ二ル
(0.22g, 0.34匪 ol) のエタノール溶液 （10ml) に濃塩酸 (5ml) を滴下し、 6(TC で 3 0分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 残さをエタノールに溶解させ、 ジェ チルェ一テルを加えて結晶を析出させた。 これをろ取し、 減圧下乾燥した。 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- (U-メトキシ [(4 -メトキシァニリノ）カル ポニル]ァニリノ }メチル）-1， 1 '-ビフエニル（0.20g, 100%)を無色固体として得た。 融点 ： 193_199 （分解)
元素分析値 C35H39N303 'HC1'1/2H20 として
計算値： C, 70.63; H, 6.94; N, 7.06
実測値： C, 70.86; H, 6.81; N, 6.98. -匪 R(d6- DMSO) δ (卯 m) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.99 (1H, br) 3.69 (3H， s) 3.73 (3H, s) 4.17 (2H, s) 4.88 (2H, s) 6.79 (2H, d,
J=8.8Hz) 6.92 (2H, d， J=9.2Hz) 7.16 (2H, d, J=9.2Hz) 7.31 (2H, d,
J=8.6Hz) 7.35 (2H, d, J=7.4Hz) 7.61-7.74 (6H, m) 9.14 (2H, br)
実施例 87
4 - [(プチル { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-1， -ビフエニル'塩酸塩
1) 4-[ (プチル { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 4' - [(N_tert-ブトキシカルポ二ル- N -シク口へキシルァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフ ェニレ
4' - [ (N- 1 er t-ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] - 4- n-ブチル アミノメチル- 1,1'-ビフエ二ル（0.37g, 0.82mmol) のクロ口ホルム （10ml)溶液 にトリエチルァミン （0.71ml， 5.1匪 ol)， 4_トリフルォロメチルフエ二ルイソシ ァネ一ト （0.13ml, 0.91mmol) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル =5:1) で 精製して 4- [(プチル { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メ チル] - 4'_[(N-tert-ブトキシカルポ二ル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] - Ι,Γ -ビフエニル （0.44g, 84%) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 0.96 (3H, t, J=7.2Hz) 1.2-1.8 (14H, ) 3.43 (2Η, t， J=8.2Hz) 3.95-4.1 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.61 (2H, s) 6.48 (1H, s) 7.26-7.63 (12H, m) .
2) 4- [ (プチル { [4 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-1, Γ-ビフエニル'塩酸塩
4 - [ (プチル { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -4' - [(N- tert-ブトキシカルポ二ル- N -シクロへキシルァミノ）メチル ]- 1， 1'-ビフエ二 ル （0.43g， 0.67mmol) を 4規定塩化水素一酢酸ェチル （10ml) に溶解し、 室温 で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 生じた無色非結晶性粉末をグラスフィルターで 集め、 ジェチルェ一テルでよく洗浄し、 減圧乾燥して 4 -[(プチル {[4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -4' - 1 メチル ]-1， -ビフエ二ル '塩酸塩 （0.34g, 88%) を無色非結晶性粉末として得た 元素分析値 C32H3SN3OF3'HC1'0.5H20として
計算値： C, 65.91; H, 6.91; N, 7.21
実測値： C, 66.22; H, 6.89; N, 7.16.
-匪 R(d6 - DMS0) δ (ppm) 0.87 (3H, t, J=7.0Hz) 1.02-1.70 (10H, m) 1.7- 1.90 (2H, m) 2.0-2.0 (2H, m) 2.97 (1H, br) 3.3-3.4 (2H, br) 4.17 (2H, s) 4.67 (2H, s) 7.37 (2H, d， J=8.4Hz) 7.58 (2H， d， J=8.8Hz) 7.66-7.78 (10H, m) 8.86 (1H, s) 9.29 (2H, br)
実施例 88
4-({ブチル [(4-メトキシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル）-4'- [(シクロへキ シルアミノ）メチル ]-1， ί'-ピフエニル'塩酸塩
1) 4-({ブチル [(4-メトキシァニリノ）カルボニル]アミノ}メチル）-4'- [(N-tert- ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエ二ル
4'- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] - 4_n-ブチル アミノメチル- 1, Γ -ビフエニル （0.36g, 0.80腿 ol) のクロ口ホルム （15ml)溶液 にトリエチルァミン （0.17ml， 1.22mmol), 4 -メトキシフエ二ルイソシァネート (0.12ml, 0.88mmol) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =3:1 — 2:1) で 精製して 4- ({ブチル [(4 -メトキシァニリノ )力ルポニル]アミノ }メチル) -4' - [(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエ二 ル （0.40g， 83%) を無色非結晶性粉末として得た。
NMR(CDC13) 6 (ppm) 0.95 (3H, t, J=7. Hz) 1.2—1.8 (14H, m) 1.39 (9H, s) 3.39 (2H, t, J=8.0Hz) 3.76 (3H, s) 4.0-4.2 (1H, brs) (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.60 (2H, s) 6.17 (1H, s) 6.79 (2H, d, J=9.0Hz) 7.19 (2H, d, J=9.2Hz) 7.28 (2H, d， J=9.6Hz) 7.37 (2H, d, J=8.0Hz) ' 7.52 (2H, d,
J=8.0Hz) 7.59 (2H, d, J=8.6Hz).
2) 4- ({ブチル [(4-メトキシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル )- 4'- [(シクロ へキシルァミノ）メチル] - 1, Γ-ビフエニル'塩酸塩
4- ({ブチル [(4 -メトキシァニリノ）カルボニル]アミノ}メチル）- 4'- [(N- tert -ブ トキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-1, Γ-ビフエニル （0.39g， 0.65匪 ol) の 4規定塩化水素一酢酸ェチル （10ml)溶液を、 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 生じた無色非結晶性粉末をグラスフィルターで集め、 ジェチルェ 一テルでよく洗浄し、 減圧乾燥して 4- ({ブチル [(4-メトキシァニリノ）カルボ二 ル]アミノ}メチル）- 4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-ί, Γ-ビフエニル'塩酸 塩（0.29g， 83¾) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C32H42N302 -HC1- 3/4H20として
計算値： C, 69.92; H, 7.98; N, 7.64
実測値： C, 70.03; H, 7.89; N, 7.54.
- NMR(d6 - DMS0) δ (ppm) 0.87 (3H, t, J=7. OHz) 1.05-1.60 (10H, m) 1.7- 1.90 (2H, m) 2.0-2.0 (2H, m) 2.97 (1H, br) 3.3-3.4 (2H, br) 3.70 (3H, s) 4.16 (2H, s) 4.61 (2H, s) 6.82 (2H, d, J=9.2Hz) 7.34-7.39 (4H， m) 7.66- 7.75 (6H, m) 8.27 (1H, s) 9.26 (2H, br)
実施例 89
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- [(シクロへキシル {[4- (トリフルォロメ チル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエニル '塩酸塩
1) 4 - [(N- tert-ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- [(シ クロへキシル { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ-ビフエ二ル
4'- [(N - tert-ブトキシカルポニル -N -シクロへキシルァミノ）メチル ]-4-シクロへ キシルアミノメチル- 1， -ビフエニル （0.36g， 0.80mmol) のクロ口ホルム
(10ml)溶液にトリェチルァミン （0.14ml， 0.96mmol), 4-トリフルォロメチルフ ェニルイソシァネート （0.13ml, 0.96mmol) を加えて室温で 3 0分撹拌した。 反 応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸 ェチル =5:1 — 4:1) で精製して 4- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキ シルァミノ）メチル ]- 4'- [(シクロへキシル {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ] 力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1，1'-ビフエ二ル （0.26g, 33%) を無色非結晶性粉 末として得た。
-匪 R(CDC13) δ (ppm) 0.90-1.8 (20H, m) 1.32 (9H， s) 3.8-4.1 (2H, br) 4.32 (2H, s) 4.44 (2H, s) 6.31 (1H, s) 7.16-7.27 (4H, m) 7.32-7.36 (4H, m) 7.44 (2H, d, J=8.0Hz) 7.54 (2H, d, J=8.4Hz).
2) 4 - [(シク口へキシルァミノ）メチル] -4' - [(シク口へキシル { [4- (トリフルォロ メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1，Γ-ビフエニル'塩酸塩
4- [(N-tert_ブトキシカルポニル -Ν-シクロへキシルァミノ）メチル ] -4'- [(シクロ へキシル {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， 1 ' - ビフエニル （0.25g， 0.377匪 ol) の 4規定塩化水素—酢酸ェチル （10ml)溶液を、 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 生じた無色非結晶性粉末をグラスフィル夕 —で集め、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 減圧乾燥して 4- [(シクロへキシル ァミノ）メチル ]-4' _ [(シクロへキシル {[4 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]カル ポニル }ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエニル'塩酸塩 （0.29g, 83¾) を無色非結晶性 粉末として得た。
元素分析値 C34H4。N3OF3'HC1'0.5H20として
計算値: C, 67.04; H, 6.95; N, 6.90
実測値： C, 66.98; H, 6.88; N, 6.75.
!H— NMR(d6— DMS0) δ ： 1.0-1.8 (18H， m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.97 (1H, br) 4.16 (3H， s) 4.65 (2H, s) 7.35 (2H, d, J=8.6Hz) 7.38-7.73 (9H， m) 8.82 (1H, s) 9.24 (2H, s)
実施例 90
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4 '-( ンク口へキシル [(4-メトキシァニリ ' ノ）力ルポニル]アミノ }メチル） - 1 , -ビフエニル'塩酸塩
1) 4- [(N - tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4 '-( ン クロへキシル [(4 -メトキシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル）_1， -ビフエ二 ル
4'- [(N- ter卜ブトキシカルボニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル ]-4 -シクロへ キシルアミノメチル- 1，1'-ビフエ二ル （0.23g, 0.48mmol) のクロ口ホルム
(10ml)溶液にトリェチルァミン （0.14ml， 0.96匪 ol), 4-メトキシフェニルイソ シァネート （0.13ml， 0.96匪 ol) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =4:1 ― 3:1 - 2:1) で精製して 4-[(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシル ァミノ）メチル ]- 4'- ({シクロへキシル [(4-メトキシァニリノ）力ルポニル]アミ ノ}メチル） - 1，1' -ビフエニル （0.24g， 80%) を無色非結晶性粉末として得た。 'Η -丽 R(CDCI3) δ (ppm) 1.0-1.8 (20H, m) 1.39 (9H, s) 3.74 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.48 (3H, br) 4.52 (2H, s) 6.08 (1H, s) 6.75 (2H, d, J=9.0Hz) 7.08 (2H, d, J=9.0Hz) 7.30 (2H, d, J=7.8Hz) 7.41 (2H, d, J=8.4Hz) 7.53 (2H, d, J=8.4Hz).
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' _({シクロへキシル [(4-メトキシァニ リノ）力ルポニル]アミノ}メチル )-1，1'-ビフエ二ル'塩酸塩
4_[(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ] -4' - ({シクロ へキシル [(4 -メトキシァニリノ）カルボニル]アミノ }メチル） -1 , Γ -ビフエニル
(0.23g, 0.367mmol) の 4規定塩化水素—酢酸ェチル （10ml)溶液を、 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 生じた無色非結晶性粉末をグラスフィルタ一で集め、 ジェチルエーテルでよく洗浄し、 減圧乾燥して 4- [(シクロへキシルァミノ）メチ ル]- 4' - ( {シクロへキシル [ (4-メトキシァニリノ )力ルポニル]アミノ }メチル） -
1，1'-ヒフエニル '塩酸塩 （0.17g， 82¾) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H43N302'HC1 ·0.5Η20として
計算値： C, 71.49; Η, 7.94; Ν, 7.36
実測値： C， 71.22; H， 7.84; N， 7.10.
'H-NMRCd^MSO) δ (ppm) 1.0-1.8 (18H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.99 (1H, br)
3.69 (3H, s) 4.17 (3H, s) 4.59 (2H, s) 6.81 (2H, d, J =8.8Hz) 7.29-7.38
(4H, m) 7.62-7.75 (6H， m) 6.18 (1H， s) 9.13 (2H, br)
実施例 91 ルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- Ι, -ビフエニル'塩酸塩 1) 4-[(N-tert-ブトキシカルボニル- Ν-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'-[ ((シ クロへキシルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メ チル] - 1, Γ -ビフエニル
4- {[(N- tert-ブトキシカルポニル- 'N-シクロへキシル）ァミノ]メチル }-4'- {[(シ クロへキシルメチル）ァミノ]メチル }_1,Γ-ビフエ二ル （0.41g, 0.835mmol) の ァセトニトリル （10ml)溶液に 4· -トリフルォロメチルフエ二ルイソシァネ一ト (0.18ml, 1.26mmol) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =5:1—4:1)で精製 して 4-[(N- ter卜ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4' - [ ((シクロへキシルメチル） {[4- (卜リフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}アミ ノ）メチル ]-1,1'-ビフエニル （0.57g, quant.) を無色非結晶性粉末として得た c MMRCCDClg) δ ： 1.0-1.8 (21H, m) 1.39 (9H, s) 3.28 (2H, d, J=6.6Hz) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.63 (2H, s) 6.54 (1H, s) 7.29 (2H, d, J=8.2Hz) 7.35 (2H, d， J=8.6Hz) 7.44 (2H, d, J=8.0Hz) 7.52 (2H, d，
J-8.0Hz) 7.60 (2H, d， J=8.4Hz). ' 2) 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -[ ((シクロへキシルメチル） {[4- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ]_1， 1 '-ビフエニル'塩酸塩 4-[(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-[ ((シク 口へキシルメチル） {[4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]- 1，1'-ビフエ二ル （0.44g， 0.649mmol) の酢酸ェチル溶液 （5ml) に 4規定塩 化水素一酢酸ェチル （5ml) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮 した後、 残さにエタノールを加えた後、 ジェチルエーテルを加えて結晶を析出さ せた。 これをろ取し、 減圧下乾燥した。 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' - [ ((シクロへキシルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}アミ ノ）メチル ]-1,1'-ビフエニル'塩酸塩 （0.31g, 85%) を無色非結晶性粉末として 得た。
元素分析値 C35H42F3N30'HCい 1/2H20として
計算値： C, 67.46; H, 7.12; N, 6.74
実測値： C， 67.29; H, 6.83; N, 6.76.
_賺（(16_面 0) δ ： 1.0-1.8 (19H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.97 (1H, br) 3.25 (2H, d， J=6.2Hz) 4.17 (2H, s) 4.68 (2H, s) 7.35 (2H, d, J=8.0Hz) 7.58 (2H, d, J=8.4Hz) 7.66-7.76 (8H， m) 8.78 (1H, s) 9.28 (2H, br) 実施例 92 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- ' [(4ーメトキシ ァニリノ）カルボニル]アミノ}メチル Γ-ビフエニル'塩酸塩
1) 4 - [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'- ({ (シ クロへキシルメチル） [(4 -メトキシァニリノ )力ルポニル]アミノ }メチル） -1 , Γ- ビフエニル ■ 4-{[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル）ァミノ]メチル }- (シ クロへキシルメチル）ァミノ]メチル } - 1，1'-ビフエ二ル （0:42g， 0.856mmol) の ァセトニトリル （10ml)溶液に 4-メトキシフエ二ルイソシァネート （0.17ml， 1.31匪 ol) を加えて室温で 30^撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =4:1 ― 3:1)で精製して 4- [(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -({ (シクロ へキシルメチル） [(4 -メトキシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル )- 1，1'-ピフ ェニル （0.54g， 99¾) を無色非結晶性粉末として得た。 '
¾ -匪 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (21H, m) 1.39 (9H， s) 3.23 (2H, d,
J=6.6Hz) 3.75 (3H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.40 (2H， s) 4.61 (2H, s) 6.24 (1H, s) 6.79 (2H， d, J=8.8Hz) 7.19 (H, d, J=8.8Hz) 7.29 (2H, d, J=8.0Hz) 7.35 (2H, d， J=8.0Hz) 7.59 (2H, d, J=8.0Hz).
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-({(シクロへキシルメチル） [(4-メト キシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル） -1,1'-ビフエ二ル'塩酸塩
4-[(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- ({ (シク 口へキシルメチル) [(4 -メトキシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル）-1, Γ -ビ フエニル （0.41g， 0.64mmol) の酢酸ェチル溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢酸 ェチル（5ml) を滴下し、 室温で 1時間 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 残さにエタノールを加えた後、 ジェチルエーテルを加えて結晶を析出させた。 こ れをろ取し、 減圧下乾燥して、 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- ({(シク 口へキシルメチル） [(4 -メトキシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル） - Ι, -ビ フエニル '塩酸塩 （0.32g， 87¾) を淡黄色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C35H42F3N30'HC1'1/2H20として
計算値： C， 71.28 H, 8.12; N, 7.13 実測値： C， 71.34; H, 8.18; , 7.00.
醒 R(d「DMS0) δ (ppm) 0.9-1.8 (19H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.98 (1H, br) 3.20 (2H, br) 3.69 (3H, s) 4.18 (2H, s) 4.62 (2H， s) 6.81 (2H, d,
J=8.8Hz) 7.35. (2H, d， J=8.8Hz) 7.62-7.75 (6H, m) 8.23 (1H, s) 9.12 (2H, brs)
実施例 93
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- [((2-チェニルメチル） {[4- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ]-1,1'-ピフエニル'塩酸塩
1) 4 - [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- チェニルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]- 1，1' -ビフエニル
4 - {[(N- tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシル）ァミノ]メチル }- 4'-{[(2 - チェニルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ-ビフエニル (0.51g, 1.04mmol) のァセト 二トリル （10ml)溶液に 4-トリフルォロメチルフエ二ルイソシァネー卜 (0.18ml, 1.26mmol) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =5:1 — 2:1)で精製して 4_ [(N - tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- [(、(2-チェ ニルメチル） {[4- (トリフルォロメチル)ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル]― 1， 1'—ビフエ二ル (0.70g, 99¾) を無色非結晶性粉末として得た。
雇 R(CDC13) δ ： 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.66 (2H, s) 4.80 (2H， s) 6.63 (1H, s) 6.98-7.04 (2H, m) 7.26- 7.60 (11H, m) 7.62 (2H, d, J-8.2Hz) .
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (2 -チェニルメチル) { [4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1, -ビフエニル'塩酸塩 4- C (N_t er卜ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] - 4' - [ ( (2 -チ ェニルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル]一 1， Γ-ビフエ二ル（0.56g， 0.826画 I) の酢酸ェチル溶液 (5ml) に 4規定塩化水 素一酢酸ェチル （5ml) を滴下し、 室温で 1時間 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃 縮した後、 残さにエタノールを加えた後、 ジェチルエーテルを加えて結晶を析出 させた。 これをろ取し、 減圧下乾燥した。 4 - 1
4'-[( (2-チェニルメチル） { [4 -（トリフルォロメチル)ァニリノ]力ルポ二ル}ァミ ノ）メチル] - 1， -ビフエニル'塩酸塩（0.43g， 85%) を淡黄色粉末として得た。 融点 197 - 202
元素分析値 C33H34N30SF3'HCい 1/4 0として
計算値: C, 64.07; H, 5.78; N, 6.79
実測値: C, 64.11; H, 5.65; N, 6.88.
'H-NMRCde-DMSO) δ ： 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, i) 2.94 (1H, br) 4.14 (2H, s) 4.64 (2H, s) 4.74 (2H, s) 6.95 (1H, dd, J=3.4, 4.8Hz) 7.03 (1H, d， J=2.2Hz) 7.34 (2H, d, J=8.0Hz) 7.42 (1H, dd, J=1.6， 5.4Hz) 7.55-7.75 (10H, m) 9.14 (3H, s)
実施例 94 .
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(4 メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (2-チェニルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ -ビフエニル'塩酸塩
1) 4- [(N- tert-ブトキシカルポニル- Ν -シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'-
{[[(4-メトキシァニリノ）カルボニル] (2-チェニルメチル）ァミノ]メチル }- 1，1'_ ビフエニル
4 - {[(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシル）ァミノ]メチル卜 4'- {[(2 - チェニルメチル）ァミノ]メチル }-1，1'-ビフエ二ル （0.53g, 1.08匪 ol) のァセト 二トリル （10ml)溶液に 4-メトキシフエ二ルイソシァネート （0.17ml，
1.31mmol) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =4:1 —3:1)で精製して 4 - [ (N- 1 er t -ブトキシカルポニル -N -シク口へキシルァミノ）メチル] -4' _ { [ [ (4-メト キシァニリノ）力ルポニル] (2-チェニルメチル）ァミノ]メチル }-1，1 '-ビフエニル (0.62g, 90%) を無色非結晶性粉末として得た。
一 NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 3.75 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.64 (2H, s) 4.77 (2H, s) 6.31 (1H, s) 6.79 (2H, d, J=9.2Hz) 6.93-7.02 (2H, m) 7.15 (2H, d, J=8.8Hz) 7.26-7.39 (5H, m) 7.53 (2H, d, J=8.4Hz) 7.60 (2H, d, J=8.0Hz). 2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(4 -メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (2 -チェニルメチル）ァミノ]メチル }-1,1'-ビフエ二ル'塩酸塩
4 - [(N-tert-ブトキシカルポニル -Ν-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(4 -メ トキシァニリノ）力ルポニル] (2-チェニルメチル）ァミノ]メチル } - 1， 1 '-ピフエ二 ル （0.49g, 0.766mmol) の酢酸ェチル溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチ ル （5ml) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 残さにェ タノールを加えた後、 ジェチルェ一テルを加えて結晶を析出させた。 これをろ取 し、 減圧下乾燥した。 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'- {[[(4 -メトキシァ ニリノ）力ルポニル] (2-チェニルメチル）ァミノ]メチル }_1， Γ-ビフエ二ル'塩酸 塩 （0.45g, quant.) を淡黄色粉末として得た。
融点 186-192°C
元素分析値 C33H37N302S'HCい 1/2H20として
計算値: C, 67.73; H, 6.72; N， 7.18
実測値： C, 67.78; H, 6.80; N, 7.31.
- NMR(d6- DMS0) δ' (ρρηι) 1.0-1.8 (8H, ) 2.0-2.2 (2H, m) 2.97 (1H, br) 3.70 (3H, s) 4.17 (2H, s) 4.61 (2H, s) 4.71 (2H, s) 6.83 (2H, d，
J-9.0Hz) 6.96-7.03 (2H, m) 7.30-7.46 (5H, m) 7.67-7.71 (6H, m) 8.59 (1H, s) 9.30 (2H, br)
実施例 95
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (2-フリルメチル） { [4 -（トリフルォロ メチル）ァニリノ ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ-ビフエ二ル ' 1) 4-[(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- [((2- フリルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1, Γ-ビフエ二ル
4- {[N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル]アミノ}メチル卜 4'-{[(2 -フ リルメチル）ァミノ]メチル卜 1，1'-ビフエ二ル （0.60g， 1.26mmol) のァセトニト リル （10ml)溶液に 4-トリフルォロメチルフエ二ルイソシァネート （0.2ml, 1.39mmol) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =5:1 - 3:1)で精製して 4 - [(N-tert-ブトキシカルポニル -N -シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' - [((2-フリ ルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] - Ι,Γ-ビフエエル （0.85g， 100%) を無色非結晶性粉末として得た。
-醒 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.40 (9H， s) 3.9-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.54 (2H, s) 4.65 (2H, s) 6.27 (1H， d, J-2.6Hz) 6.36 (1H, dd, J=2.0， 3.0Hz) 6.96 (1H, s) 7.29 (2H, d, J=8.6Hz) 7.38 (2H, d， J=6.2Hz) 7.44-7.61 (13H, m) .
2) 4 - [ (シク口へキシルァミノ）メチル] -4'-[( (2-7リルメチル) { [4- (トリフルォ 口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] _1 , Γ -ピフエ二ル
4- [ (N_ter卜ブトキシカルポ二ル- N -シク口へキシルァミノ）メチル] -4' - [ ( (2 -フ リルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエニル （0.34g， 0.51讓 ol) の 塩化メチレン溶液 （10ml) に氷冷下で トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート （0.23ml, 1.27mmol) を滴下 し、 0°Cで 1時間撹拌した。 飽和重曹水を滴下して反応を終了させ、 水層を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 15:1) で精製し、 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- [((2-フリルメチ ル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- Ι,Γ-ビフ ェニル （0.26g， 91%) を無色固体として得た。
融点 ： 109_113°C
元素分析値 C33H34N302F3'H20 として
計算値： C, 68.38; H, 6.26; N, 7.25
実測値： C, 68.36; H, 6.07; N, 7.18.
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.0-1.4 (5Η, m) 1.5-1.7 (1H, ni) 1.7-1.8 (2H, ι) 1.9- 2.1 (2H， m) 2.24 (1H, br) 2.59 (1H, br) 3.89 (3H, s) 4.53 (2H, s) 4.65 (2H， s) 6.27 (1H, d, J=3.2Hz) 6.36-6.39 (1H， m) 6.95 (lH,m s) 7.35 (2H， d， J=8.0Hz) 7.41-7.59 (13H, m)
実施例 96
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'- ( 2-フリルメチル） [(4-メトキシァニリ ノ）力ルポニル]アミノ}メチル )-1, Γ-ビフエニル
1) 4-[(N- tert-ブトキシカルボ二ル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-({(2- フリルメチル） [(4_メトキシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル）- 1，1'-ビフエ ニル
4 - {[N-ter卜ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル]アミノ}メチル卜 4' -{[(2-フ リルメチル）ァミノ]メチル }- 1，1' -ビフエニル (0.63g, 1.33mmol) のァセトニ卜 リル （10ml)溶液に 4-メトキシフエ二ルイソシァネート （0.17ml, 1.46mmol) を 加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =7 :2 — 3:1)で精製して 4_[(N- tert-ブ トキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -({(2-フリルメチ ル） [(4-メトキシァニリノ）カルボニル]アミノ}メチル）- Ι,Γ -ピフエニル (O.Slg, 99%) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ ： 1.0-1.8 (10H, m) 1.41 (9H， s) 3.78 (3H, s) 4.0-4.2 (1H， br) 4.30 (2H, s) 4.55 (2H, s) 4.65 (2H, s) 6.28 (1H, d, J=3.0Hz) 6.37 (1H, dd, J=1.8， 2.8Hz) 6.60 (1H, s) 6.83 (2H, d， J=8.8Hz) 7.23 (2H, d, J=8.6Hz) 7.28-7.43 (5H， m) 7.54 (2H, d, J=8. Hz) 7.60 (2H, d,
J=8.0Hz).
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'- ({(2_フリルメチル） [(4-メトキシァ ニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル）-1, Γ-ビフエニル
4- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'-({(2 -フ リルメチル )'[(4 -メトキシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル）- 1，1'-ビフエ二 ル （0.51g， 0.82minol) の塩化メチレン溶液 （10ml) に氷冷下でトリメチルシリ ルトリフルォロメタンスルホネ一ト（0.22ml， 1.27mmol) を滴下し、 0 で 1時間 撹拌した。 飽和重曹水を滴下して反応を終了させ、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム ： メタノール =20:1 一 15:1) で精 製し、 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'- ({(2-フリルメチル） [(4 -メトキシ ァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル）- 1，1'-ビフエ二ル （0.42g， 98%) を無色固 体として得た。 融点 131-135°C
元素分析値 C33H37N303'3/4¾0 として、
計算値： C, 73.78; H, 7.22; N, 7.82
実測値： C， 73.74; H, 6.98; N, 7.63. ' -匪 R(CDC13) δ 1.1-1.4 (5Η, m) 1.5-1.8 (1H, m) 1.9-2.0 (2H, m) 2.57 (1H, br) 2.74 (2H, br) 3.76 (3H, s) 3.87 (2H, s) 4.52 (2H, s) 4.63 (2H, s) 6.25 (1H, d， J=3.0Hz) 6.35 (1H, dd, J = 1.8, 3.4Hz) 6.60 (1H, s) 6.81 (2H， d， J=9.2Hz) 7.21 (2H, d, J=9.2Hz) 7.34 (2H, d, J=8.0Hz) 7.40-7.44 (3H, m) 7.53-7.58 (4H, m)
実施例 97
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (2 -フェニルェチル) { [4- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Γ-ビフエ二ル'塩酸塩
1) 4 - [(N - tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- [((2 - フェニルェチル） {[4- (トリフルォロメチル)ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]二 Ι, -ビフエニル
4 - {[Ν- tert-ブトキシカルボニル- Ν-シクロへキシル）ァミノ]メチル }- 4'-{[(2 -フ ェニルェチル）ァミノ]メチル } - 1, -ビフエ二ル (0.38g, 0.76腿 ol) のァセトニ トリル （10ml)溶液に 4 -トリフルォロメチルフエ二ルイソシァネート (0.12ml, 0.84龍 ol) を加えて室温で 14時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲ リレカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =4:1)で精製して 4_[(N_ ter卜ブトキシカルポニル _N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -[((2-フエニル ェチル） {[4- (卜リフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1,1'- ビフエニル （0.54g， 100¾) を無色非結晶性粉末として得た。
— NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 2.94 (2H, t，
J=7.0Hz) 3.66 (2H, t, J=7.0Hz) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.58 (2H, s) 6.03 (1H, s) 7.14 (2H, d, J-8.8Hz) 7.26-7.46 (11H, m) 7.52 (2H, d, J=8.0Hz) 7.61 (2H, d， J=8.0Hz).
2) 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (2-フェニルェチル) {[4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1，1'-ビフエニル'塩酸塩 4- [ (N-t er卜ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] - 4' - [ ( (2-フ ェニルェチル） {[4- (卜リフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル]― 1，1 '-ビフエニル (0.43g, 0.63mmol) のエタノール溶液 (4ml) に濃塩酸 (5ml) を滴下し、 60°Cで 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 残さをエタノールに 溶解させ、 ジェチルェ一テルを加えて結晶を析出させた。 これをろ取し、 減圧下 乾燥した。 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' - [ ( (2-フエニルェチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1, Γ-ビフエ二ル- 塩酸塩 （0.38g, 97%) を無色固体として得た。
融点 ： 255- 263°C (分解）
元素分析値 C36H38N30F3'HC1 として
計算値： C, 69.50; H, 6.32; N， 6.75
実測値： C， 69.24; H, 6.21; , 6.56.
'H-NMRCd DMSO) δ ： 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.8-2.90 (2H, m) 2.97 (1H， br) 3.56-3.65 (2H, m) 4.17 (2H, s) 4.64 (2H, s) 7.18—7.29 (5H, m) 7.38 (2H, d, J=8.0Hz) 7.56-7.75 (10H, m) 8.89 (1H, s) 9.19 (2H, br) 実施例 98
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-{[[(4-メトキシァニリノ）カルボ二 ル] (2-フエニルェチル）ァミノ]メチル }-1，1'-ビフエニル'塩酸塩
1) 4 - [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルアミノ）メチル ]-4' - {[[(4-メトキシァニリン）力ルポニル] (2-フエニルェチル）ァミノ]メチル }- 1，1'_ ビフエニル
4 - {[N - tert ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル]アミノ}メチル }-4'- {[(2 -フ ェニルェチル）ァミノ]メチル卜 1， Γ-ビフエニル （0.51g， 1.02腿 ol) のァセトニ トリル （10ml)溶液に 4 -メトキシフエ二ルイソシァネート （0.15ml， 1.16mmol) を加えて室温で 14時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =2:1)で精製して 4- [(N- tert-ブトキ シカルポニル -N -シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(4 -メトキシァニリノ）力 ルポニル] (2-フエニルェチル）ァミノ]メチル }-1， -ビフエニル （0.65g, 98%) を無色非結晶性粉末として得た。 丽 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 2.93 (2H, t,
J=7.0Hz) 3.62 (2H, t, J=6.8Hz) 3.75 (3H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.40 (2H, s) 4.55 (2H, s) 5.86 (1H, s) 6.75 (2H, d, J=9.2Hz) 7.01 (2H, d, J=9.2Hz) 7.21-7.38 (9H, m) 7.52 (2H, d, J=8.4Hz) 7.59 (2H， d, J=8.0Hz) .
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(4-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (2-フエニルェチル）ァミノ]メチル } - Ι,Γ-ビフエニル'塩酸塩
4 - [ (Ν- 1 er t -ブトキシカルポニル -N -シク口へキシルァミノ）メチル] -4'-{[[ (4-メ トキシァニリノ）カルボニル] (2-フエニルェチル）ァミノ]メチル Γ-ビフエ二 ル （0.56g， 0.86mmol) のエタノール溶液 （10ml) に濃塩酸 (5ml) を滴下し、 60°Cで 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 残さをエタノールに溶解させ、 ジェチルエーテルを加えて結晶を析出させた。 これをろ取し、 減圧下乾燥した。 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-{[[(4 -メトキシァニリノ）カルボ二 ル] (2-フエニルェチル）ァミノ]メチル卜 1， Γ-ビフエ二ル'塩酸塩 （0.46g， 92%) を無色固体として得た。
融点 ： >265°C
元素分析値 C36H41N302-HC1-1/3H20 として
計算値： C, 73.26; H， 7.29; N， 7.12
実測値： C, 73.45; H, 7.18; N, 7.03.
- NMR(d6- DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.52-2.83 (2H, m) 2.87 (1H， br) 3.50-3.57 (2H, m) 3.70 (3H, s) 4.16 (2H, s) 4.59 (2H, s) 6.82 (2H, d, J=9.2Hz) 7.15-7.38 (9H, m) 7.38 (2H， d, J=8.0Hz) 7.66- 7.75 (6H, m) 8.33 (1H, s) 9.27 (2H, br)
実施例 99
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル {[[(4-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (2 -ナフチル）ァミノ]メチル卜 1 , Γ -ビフエニル '塩酸塩
1) 4_[(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' - {[[(4-メトキシァニリノ）カルボニル] (2 -ナフチル）ァミノ]メチル } - 1， -ビフエ ニル '
4 - { [N- 1 er卜ブトキシカルポニル- N -シク口へキシル]アミノ }メチル } - 4' - { [ (2-ナ フチルァミノ）メチル] - 1， 1'-ビフエニル (0.62g, 1.19讓 ol) の Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド （10ml)溶液に 4-メトキシフエ二ルイソシァネート (0.31ml,
2.38腿01)、 トリェチルァミン （0.50ml， 3.57腿01) を加えて 50- 60°Cで 1時間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 1規定の塩酸、 飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル =4:1)で精製して 4- [(N- tert-ブトキ シカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-{[[ (4-メドキシァニリノ）力 ルポニル] (2-ナフチル）ァミノ]メチル }-1， Γ -ビフエニル （0.28g， 35¾) を無色 非結晶性粉末として得た。
iH_NMR(CDCl3) δ ： 1.0-1.8 (10H, m) 1.37 (9H， s) 3.75 (3H, s) 3.9-4.2 (1H, br) 4.39 (2H, s) 5.05 (2H, s) 6.16 (1H, s) 6.78 (2H, d, J=9.2Hz) 7.18-7.38 (7H, m) 7.48-7.58 (6H, m) 7.69 (1H， d, J=1.8Hz) 7.77-7.91 (3H, m) . 2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(4 -メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (2 -ナフチル）ァミノ]メチル } - 1， 1 '-ビフエニル '塩酸塩
4_ [ (N- ter t -ブトキシカルポニル -N -シク口へキシルァミノ）メチル] - 4'- {[[ (4-メ トキシァニリノ）力ルポニル] (2 -ナフチル）アミノ]メヂル }-1, Γ -ビフエニル (0.39g, 0.82皿 ol) のエタノール溶液 （10ml) に濃塩酸 (5ml) を滴下し、 50 で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 生じた固体をろ取し、 ジェチルエー テルで洗浄、 減圧下乾燥した。 4_ [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'- {[[(4 -メ トキシァニリノ）力ルポニル] (2-ナフチル）ァミノ]メチル }_1，1' -ビフエニル'塩 酸塩 （0.15g, 88¾) を無色固体として得た。
融点 190- 195°C
元素分析値 C38H33N302 '2HCl'l/4¾0 として .
計算値: C, 74.74; H, 6.68; N, 6.88
実測値: C, 74.80; H, 6.75; N, 6.70.
-證（d6 - DMS0) δ .: 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.97 (1H, br) 3.69 (3H, s) 4.16 (2H, s) 5.08 (2H, s) 6.81 (2H, d, J=8.8Hz) 7.33 (1H， d, J-8.8Hz) 7.39-7.51 (6H, m) 7.83-7.92 (4H, m) 8.21 (1H, s) 9.10 (2H, br) 実施例 1 0 0 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-3' - [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォ 口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1 , Γ -ビフエニル'二塩酸塩
1) 4-[(N-tert-ブトキシカルポニル シクロへキシルァミノ）メチル ] - 3'- [( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ） メチル ビフエニル
4- {[(teri-ブトキシカルボニル）（シクロへキシル）ァミノ]メチル }- 3'- {[(3-ピリ ジルメチル）ァミノ]メチル } - 1, Γ-ビフエ二ル (l.Og, 2.06nimol)のトルエン (10ml)溶液に 4-トリフルォロメチルフエ二ルイソシァネート （0.29ml，
2.06匪 ol)を加えて室温で 3時間撹拌した。反応液をそのままシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1:1- 2:3)で精製して、 4- [(N- tert -ブト キシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル]― 3' - [ ( (3-ピリジルメチ ル） {[4 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1,1'-ビフ ェニル（1.34 g， 97%)を無色結晶として得た。
融点 138- 139°C
元素分析値 C39H43FN403として、
計算値： C, 69.62; H, 6.44; N, 8.33
実測値： C, 69.64; H, 6.49; N, 8.36.
'H-NMRCCDClg) δ 0.90-1.90 (18H, m), 3.90-4.20 (1H, m), 4.42(2H, s), 4.62 (2H, s)， 4.74(2H, s), 6.58(1H, s), 7.20-7.70 (12H, m) , 7.72-7.85 (1H, m), 8.58-8.70 (2H, i) .
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 3'_[((3_ピリジルメチル） {[4- (トリフ ルォロメチル）ァニリノ〕力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1， 1 ' -ビフエニル'二塩酸塩 4 - [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル]- 3'_[((3 -ピ リジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエ二ル （l.lg， 1.64mmol)のエタノール（20ml)溶液に濃塩酸（15ml)を加 えて室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残留物にエタノール-ジェチルェ •一テルで粉末として、 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -3'-[( (3 -ピリジルメチ ル） { [4- (トリフルォロメチル)ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1, Γ-ビフ ェニル '二塩酸塩（1.05g， 99¾)を非結晶性粉末として得た。 元素分析値 C34H35F3N40 -2HC1-1 /4H20として、
計算値： C， 62.82; H, 5.81; , 8.62
実測値： C, 62.90; H, 6.26; N, 8.33.
'H-NMRCdg-DMSO) δ： 1.00-1.90 (6Η, m) , 2.08-2. 5 (2H, in), 2.38-2.65 (2H, m) , 2.90- 3.10(lH,m), 4.10-4.25 (2H, m), 4.83(2H，s), 4.86 (2H, s), 7.31(1H, d, J=7.2Hz), 7.46 (1H, t, J=7.5Hz), 7.55-7.90 (10H, m) , 7.90-8.00 (1H, m) , 8.40 (1H, d, J=7.6Hz), 8.78 (1H， d， J=5.8Hz) , 8.82 (1H, brs) , 9.25-9.40 (2H, br, NH2 +) 5 9.37(1H, s).
実施例 101
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-3'-{ [[(4 -メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1 , Γ -ビフエニル'二塩酸塩
1) 4- [( N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 3' - {[[(4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， _ ビフエニル ' 4- [ (N-tert -ブトキシカルポニル -N-シク口へキシルァミノ）メチル] -3'-{[(3-ピ リジルメチル）ァミノ]メチル } - 1, -ビフエニル（l.Og, 2.06mmol)のトルエン (10ml)溶液に 4-メトキシフエ二ルイソシァネート （0，27ml, 2.06mmol)を加えて 室温で 3時間撹拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1:1-1 :2)で精製して、 4_[(N_tert-ブトキシカルボニル- N- シクロへキシルァミノ）メチル ]-3'- {[[(4-メトキシァニリノ）カルボニル] (3 -ピ リジルメチル）ァミノ]メチル } - 1, Γ-ビフエ二ル（1.34g, 97%)を無色油状物とし て得た。
'H-MR(CDC13) δ： 0.95-1.87 (19H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.90-4.20 (1Η, m) , 4.42 (2H,s), 4.60(2H, s), 4.71 (2H, s), 6.25(1H, s), 6.81 (2H, d, J=9.2Hz) , 7.14(2H, d, J-9.2Hz), 7.20-7.70 (9H, m), 7.72-7.85 (1H, m) , 8.55-8.65 (2H, m) .
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-3'- {[[(4 -メトキシァニリノ）カルボ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩
4-[(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シク口へキシルァミノ）メチル ]-3'- {[[(4 -メ トキシァニリノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1, -ビフエ二 ル（1.0g， 1.58腿 ol)のエタノール (20ml)溶液に濃塩酸（15ml)を加えて室温で 2 時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残留物にエタノール-ジェチルエーテルで粉 末として、 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-3'-{ [[(4-メトキシァニリノ）カル ポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩（0.95g, 96 )を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H38N402- 2HC1-1.1Η20として、
計算値: C, 65.09; H, 6.78; N, 8.93
実測値： C， 65.22; H, 7.13; N， 8.52.
¾一 NMR(d6— DMS0) δ： 1.00-1.90 (8H, m) , 2.28-2.45 (2Η, m) , 2.90-3.10(lH,m), 3.71 (3Η, s), 4.18(2H,brs), 4.78(2H, s), 4.80(2H,s), 6.83 (2H, d, J-9.2Hz) ,
7.28-7.63 (9H, m), 7.95(lH,dd, J=7.8, 5.8Hz) , 8.39 (1H, d, J=8.8Hz) , 8.75-
8.90 (3H, m), 9.36(2H,br, NH2 +) .
実施例 102
3- (アミノメチル) -4'-[( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリ ノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1, -ビフエニル'二塩酸塩
1) 3_(tert -ブトキシカルポニルァミノメチル )-4' - [((3_ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， -ビフエ二ル
3 -（tert-ブトキシカルポニルァミノメチル）-4'- {[(3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チルト 1， Γ -ビフエニル (4.95g, 12.3miol)のトルエン（30ml)溶液に 4 -メトキシフ ェニルイソシァネ一ト (1.59ml， 12.3mmol)を加えて室温で 3時間撹拌した。反応 液をそのままシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：アセトン =3:1)で 精製して、 3- (ter卜ブトキシカルボニルァミノメチル） -4'-[( (3-ピリジルメチ ル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ]- Ι,Γ-ビフ ェニル（5.65g, 83¾)を無色油状物として得た。
〖H- NMR(CDC13) δ： 1.48 (9Η, s, Bu') , 3.76(3H, s), 4.39(2H,d, J=5.6Hz), 4.58 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.85-5.00 (1H, br, NH) , 6.26(1H, s), 6.77-6.90 (2H, m), 7.10-7.68 (11H, m), 7.70-7.82 (1H, m) , 8.53-8.65 (2H, m) .
2) 3- (アミノメチル） -4' - [( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァ二 リノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ-ピフエニル'二塩酸塩 3-(tert-ブトキシカルポニルァミノメチル）- 4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， 1 '-ビフエニル（5.80g, 9.82mmol)のエタノール（50ml)溶液に濃塩酸（20ml)を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧留去し、エタノール-ジェチルェ一テルを加えて粉末として、 3- (アミ ノメチル） -4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]カルボ 二ル}ァミノ）メチル] - 1， -ビフエニル'二塩酸塩（5.5g, 98%)を無色非結晶性粉 末として得た。
元素分析値 C28H25F3N40'2HC1'1/2H20として、
計算値： C, 58.75; H, 4.93; N, 9.79 "
実測値： C， 58.92; H, 5.19; N, 9.34.
'H-NMR(d6-DMS0) δ： 4.00-4.20 (2Η, m), 4.82(2H, s), 4.84(2H, s) , 7.39(2H,d, J= 8.2Hz), 7.43-7.90 (1 OH, m), 7.95 (1H, dd, J=8.2, 5.8Hz) , 8.40 (1H, d, J=8.4Hz) , 8.56 (3H, m, NH3 +) , 8.78-8.90 (2H, m) .
実施例 103
3_ [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[((3-ピリジルメチル) { [4- (トリフルォ ロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1' -ビフエニル'二塩酸塩 1) 3-[( N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ） メチル ]-1, Γ -ビフエニル '
3- (アミノメチル) - 4 [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリ ノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1, Γ-ビフエニル'二塩酸塩（2. Og, 3.80漏1)、シ ク口へキサノン（3.92ml, 38.0mmol)、 1, 8_ジァザビシク口 [5.4.0]ゥンデ -7-セン (1.42ml, 9.5腿01)、酢酸 (2.17ml, 38. Ommol)、塩化ナトリウム（20g)とメタノー ル（30ml)の混合液を 1時間撹拌した後、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリゥム (4.02g, 19. Ommol)を少量ずつ加えた。室温で 5時間撹拌後、減圧留去した。残留物 に飽和重曹水（150ml)を加えてジクロロメタン（100ml X2)で抽出した。抽出液を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 :1-3:1)で精製して、 3- [ ( N- ter t-ブトキシ カルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -[((3-ピリジルメチル） {[4- (ト リフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] - 1, Γ -ビフエニル (1.20g, 47%)を無色油状物として得た。
-醒 R(CDC13) δ： 0.80-1.90 (19H, m), 3.90-4.20 (1H, m), 4.44 (2H, brs) , 4.59 (2H, s), 4.73(2H, s), 6.58(lH,s), 7.20-7.72 (12H, m) , 7.72-7.80 (1H, m) , 8.57- 8.70 (2H, m).
2) 3 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4' -[((3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- Ι,Γ-ビフエニル '二塩酸塩 3-[( N-ter t-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピ リジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] - Ι,Γ-ビフエ二ル（1.0g， 1.49膽 ol)のエタノール（10ml)溶液に.濃塩酸（5ml)を加え て室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残留物をエタノール-ジェチルェ一 テルで粉末として、 3- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチ ル） {[4 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ]-1， -ビフ ェニル '二塩酸塩 (0.90g, 93%)を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H35F3N40'2HC1'1/2H20として、
計算値： C， 62.38; H, 5.85; N, 8.56
実測値： C， 62.09; H, 6.05; N, 8.36.
^-NMRCd^MSO) δ： 1.00-1.90 (8Η, m), 2.10-2.27 (2H, m), 2.90-3.15 (1H, m) , 4.20 (2H,brs), 4.80(2H, s), 4.83 (2H, s), 7.39 (2H, d, J-8.2Hz) , 7.45- 7.87(9H,m), 7.87-8.10 (2H, in), 8.38 (1H, d, J=9.4Hz) , 8.75-8.90 (2H, m) , 9.30- 9.50 (3H, m) .
実施例 1 04
3 -（アミノメチル） -4'-{[[(4 -メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル) ァミノ]メチル }- 1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩
1) 3 -（N-tert -ブトキシカルポニルァミノメチル）-4'- {[[(4-メトキシァニリノ） 力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1, Γ -ビフエ二ル
3-(N - tert -ブトキシカルボニルァミノメチル） -4'- {[(3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル 1 '-ビフエニル (4.95g, 12.3mmol)のトルエン（30ml)溶液に 4 -メトキ シフエ二ルイソシァネート （1.59ml, 12.3mmol)を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：ァセトン
=3:1)で精製して、 3-(N- tert-ブトキシカルポニルァミノメチル）- 4'- {[[(4-メト キシァ二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ -ビフエ二ル
(5.65g, 83 )を無色油状物として得た。
'Η-醒 R(CDC13) δ： 1.48(9H,s,Bu'), 3.76 (3H, s) , 4.39 (2Η, d, J=5.6Hz) , 4.58
(2Η, s), 4.70 (2Η, s), 4.85-5.00 (1H, br, H) , 6.26 (1H, s), 6.77-6.90 (2H, m) ,
7.10-7.68 (11H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 8.53-8.65 (2H, m) .
2) 3- (アミノメチル） -4'-{[[(4 -メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル }- 1，1' -ビフエニル '二塩酸塩
3 - (N- tert-ブトキシカルポニルァミノメチル）- 4'- {[[(4 -メトキシァニリノ）カル ポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル Γ -ピフエニル（5.3g, 9.59mmol) のエタノール（30ml)溶液に濃塩酸（20ml)を加えて室温で 2時間撹拌した。反応液を 減圧留去し、エタノ一ル-ジェチルェ一テルを加えて粉末として、 3- (アミノメチ ル) -4'-{[[ (4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}-1， -ビフエニル'二塩酸塩（5.0g, 98%)を無色非結晶性粉末として得た。 元素分析値 C28H28N402' 2HC1 · 1/2H20として、
計算値： C， 62.92; H, 5.85; N, 10.48
実測値： C， 62.96; H, 5.95; N, 10.24.
'H-NMRCde-DMSO) 6： 3.71(3H,s), 4.00-4.20 (2H, m), 4.75(4H, s) , 6.83(lH,d, J=9.2Hz), 7.15-7.75(11H, m), 7.80-8.00 (2H, m), 8.50(3H,m, NH3 +), 8.70-8.85 (2H, m) .
実施例 1 0 5
3- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -{[[(4-メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ -ビフエニル'二塩酸塩
1) 3- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -
{[[ (4 -メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1， 1 ' - ビフエニル
3_ (アミノメチル)- 4' - {[[ (4 -メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル }_1， -ビフエ二ル '二塩酸塩（2. Og, 3.81mmol)、シクロへキサノン (1.97ml, 19.0腿 ol)、 1， 8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ -7-セン（1.42ml,
9.5腿 ol)、酢酸（2.18ml, 38. lmmol)、塩化ナトリゥム（20g)とメタノ—ル（50ml)の 混合液を 1時間撹拌した後、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリゥム（2.42g, 11.4腿 ol)を少量ずつ加えた。室温で 3時間撹拌後、減圧留去した。残留物に飽和重 曹水（150ml)と酢酸ェチル（150ml)、二炭酸ジ tert -プチル（1.0g， 4.57匪 ol)を加え て 15時間撹拌した。酢酸ェチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 :1-2:1)で精製して、 3-[(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルアミ ノ）メチル ]-4'-{[[(4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル }-1， Γ-ビフエ二ル（1.79g， 74%)を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDClg) δ： 0.90-1.90 (19H, m), 3.76(3H, s), 3.90-4.20 (1H, m) , 4.43 (2H,brs), 4.57(2H, s), 4.70(2H,s), 6.25(lH,s), 6.75-6.87 (2H, m) , 7.10-7.50 (9H，m), 7.60 (2H， d， J=8.4Hz)， 7.70-7.82 (1H, m) , 8.53-8.62 (2H, m) .
2) 3 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' _{ [[(4 -メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ビリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， 1 ' -ビフエニル'二塩酸塩
3- [ (N - tert-ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] -4'-{[[ (4-メ トキシァニリノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1， Γ -ビフエ二 ル（1.53g, 2.41mmol)のエタノール （10ml)溶液に濃塩酸（15ml)を加えて室温で 2 時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残留物をエタノール-ジェチルェ一テルで粉 末として、 3- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(4-メトキシァニリノ）カル ポニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル }_1， 1'-ビフエニル'二塩酸塩（1.52g, 96 )を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 （；34¾^402'211(：1'1/ '1/21120として、
計算値： C， 66.15; H, 7.09; N, 8.57
実測値： C， 66.00; H, 7.37; N, 8.53.
- NMR(d6 - DMS0) δ： 1.00-1.90 (8H,m), 2.10-2.30 (2H, m) , 2.90-3.15 (1Η, m) , 3.71 (3H, s) , 4.20(2H,brs), 4.75(4H, s), 6.83(2H,d, J=8.4Hz), 8.70-8.85 (2H, m), 9.38 (2H,br,NH2 +).
実施例 106 - 3 -（ァミノメチル） -3'-[( (3 -ピリジルメチル） {[4- (トリフルォ口メチル）ァニリ ノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] - Ι,Γ-ビフエニル'二塩酸塩
1) 3 -（tert-ブトキシカルポニルァミノメチル）-3'_[((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1，1'-ビフエ二ル 3- (tert-ブトキシカルポニルァミノメチル）- 3'- {[(3_ピリジルメチル）ァミノ]メ チル }- 1,1'-ビフエニル (5.0g, 12.4mmol)のトルエン（30ml)溶液に 4-トリフルォ ロメチルフエ二ルイソシァネ一ト （1.77ml, 1.24讓 ol)を加えて室温で 2時間撹拌 した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル =2 :1-1:1)で精製して、 3 -（tert ブトキシカルポニルァミノメチル）- 3'- [((3 - ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ ]カルボ二ル}ァミノ）メチ ル]- 1， Γ-ビフエ二ル（6.56g, 90%)を無色油状物として得た。
Figure imgf000235_0001
, 4.62(2H,s),
4.72 (2H, s), 5.050-5.20 (1H, br, NH) , 6.69(1H, s), 7.20-7.60 (13H, m),
7.74 (1H, d, J=7.6Hz) , 8.52- 8.64 (2H， m) .
2) 3- (アミノメチル） - 3' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4 -（トリフルォロメチル）ァ二 リノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエ二ル'二塩酸塩
3 -（tert-ブトキシカルポニルァミノメチル）- 3'- [((3-ピリジルメチル）{ [4- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1 , -ビフエニル （6.35g， 10.8mmol)のエタノ一ル（50ml)溶液に濃塩酸（20ml)を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧留去し、エタノ一ル-ジェチルエーテルを加えて粉末として、 3- (アミ ノメチル) -3'-[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ 二ル}ァミノ）メチル ]- 1，1'-ビフヱニル'二塩酸塩 （5.90g， 90 ^を無色非結晶性 粉末として得た。
元素分析値 C28H25F3N40 -2HC1- l/2Et20 · 1/2H20として、
計算値： C， 59.12; H, 5.46; N， 9.35
実測値： C， 58.89; H, 5.44; N, 9.48.
Ή -讓 R(d6- DMS0) δ： 4.05-4.20 (2Η, m) , 4.85 (4Η, s), 7.3K1H, d, J=5.4Hz),
7.40-7.70 (8H, m), 7.75-8.00 (4H, m), 8.37 (1H, d, J=8.2Hz) , 8.45- 8.70(3H,m, NH3 +) , 8.75 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.8K1H, s). 実施例 10 Ί
3- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-3'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォ 口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ -ビフエ二ル ·二塩酸塩
1) 3 - [(Ν- tert-ブトキシカルポニル シク口へキシルァミノ）メチル ]-3' -[((3- ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]- 1, Γ-ビフエニル
3- (アミノメチル） -3'-[( (3-ピリジルメチル) { [4- (トリフルォロメチル）ァニリ ノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， 1 '-ビフエニル.二塩酸塩 (2.0g, 3.80腿 ol)、 シクロへキサノン （1.96 ml, 38.0腿 ol)、 1,8 -ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ -7- セン（1.42ml， 9.5MIO1)、酢酸 (2.17ml, 38.0腿 ol)、塩化ナトリウム（20g)とメタ ノール（30ml)の混合液を 1時間撹拌した後、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウ ム（2.41g， 11.4mmol)を少量ずつ加えた。室温で 3時間撹拌後、 飽和重曹水（100ml) と酢酸ェチル（100ml)を加え、 二炭酸ジ tert-ブチル（1.98g， 9.10匪 ol)を加えて 15時間攪拌した。 酢酸ェチル層を分離し、 水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル =5:1- 3:1)で精製して、 3- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァ ミノ）メチル] -3'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力 ルポ二ル}アミノ）メチル] - 1， -ビフエニル（0.49g, 19%)を無色油状物として得た。 'H-NMR(CDC13) δ： 0.80-1.80 (19H, m) , 3.90-4.20 (lH,m), 4.43 (2H, brs) ,
4.63(2H, s),4.74(2H, s), 6.56(lH,s), 7.20-7.70 (12H, m), 7.70-7.83 (1H, m), 8.57-8.63 (2H, m) .
2) 3 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 3'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1, Γ-ビフエ二ル '二塩酸塩
3 - [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-3'- [((3 -ピ リジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエ二ル (0.39g, 0.58 mmol)のエタノール（10ml)溶液に濃塩酸（5ml)を 加えて室温で 1時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残留物をエタノール-ジェチル エーテルで粉末として、 3- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -3'-[( (3 -ピリジルメ チル) { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ -ビ フエ二ル'二塩酸塩（0.30g, 79 )を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H35F3N40 -2HC1- 1/2H20として、
計算値： C, 62.38; H, 5.85; N, 8.56
実測値: C, 62.49; H, 6.15; N, 8.36.
'H-NMR'Cde-DMSO) δ： 1.00-1.90 (8Η, m), 2.10-2.30 (2H, ) , 2.90-3.15 (1Η, m), 4.22 (2H,brs), 4.86(4H, s), 7.32(lH,d, J-7.2Hz), 7.40-7.70 (6H, m) ,
7.80(2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.0, 5.6Hz) , 8.00(lH,s),
8.35 (1H, d, J=7.8Hz), 8.75(1H, d, J=5.0Hz), 8.82(1H, s), 9.25-9.45 (3H, m) . 実施例 1 0 8
3 -（アミノメチル） -3'- {[[(4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル) ァミノ]メチル } - 1， -ビフヱニル'二塩酸塩
1) 3 - (N-tert-ブトキシカルポニルァミノメチル）-3'- {[[(4· -メトキシァニリノ） 力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1， 1 '-ビフエニル
3 - (N-tert-ブトキシカルポ二ルァミノメチル）-3' - {[(3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル卜 1， Γ-ビフエ二ル（5.0g, 12.4腿 ol)のトルエン（30ml)溶液に 4-メトキシ フエ二ルイソシァネート (1.85ml， 12.4mmol)を加えて室温で 2時間撹拌した。反 応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1:卜 1:5)で精製して、 3 - (N-tert -ブトキシカルポニルァミノメチル）-3' - {[[(4- メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1，1' -ビフエ ニル（6.14g， 90%) を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDClg) δ 1.46 (9Η, s, Bu') , 3.76(3H,s), 4.38 (1H, d, J=5.8Hz) ,
4.60(2H, s), 4.70(2H, s), 5.00-5.20 (1H, br, NH) , 6.29(1H, s) ,
6.80(2H, d, J=9.0Hz), 7.14 (2H, d, J= 9.0Hz), 7.20-7.60 (9H, m) , 7.70- 7.80 (1H, m), 8.53-8.65 (2H, m) .
2) 3 -（アミノメチル） -3'- {[[(4 -メトキシァニリノ）力ルポニル] (3 -ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } - 1， Γ -ビフエニル'二塩酸塩
3_(N_tert-ブトキシカルポニルァミノメチル）- 3'- {[[(4-メトキシァニリノ）カル ポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }_1， -ビフエ二ル（5.8g， 10.5讓 ol) のエタノ一ル（50m 1 )溶液に濃塩酸（20m 1 )を加えて室温で 2時間撹拌した。反応液を 減圧留去し、エタノール-ジェチルェ一テルを加えて粉末として 3- (アミノメチ ル）- 3' - {[[ (4 -メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}- Ι,Γ-ビフエニル'二塩酸塩（5.74g， 92%)を無色非結晶性粉末として得た。 — NMR(d6— DMS0) δ： 3.71(3H,s), 4.00-4.20 (2H, m), 4.80(4H, s),
6.83 (2H,d, J=9.2Hz), 7.31 (1H, d， J=7.4Hz) , 7.35-7.70 (9H, m) , 7.86(1H, s), 7.93(lH,dd, J=8.0,5.8Hz), 8.39 (1H, d, J=7.8Hz) , 8.50-8.70 (3H, m, NH3 +) , 8.73-
8.85(2H,m).
実施例 109
3- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_3'- {[[(4-メトキシァニリノ）カルボ二 ' ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1， Γ -ビフエニル'二塩酸塩
1) 3- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル ]-3' - {[[(4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， 1 ' - ビフエニル
3- (アミノメチル) - 3' _ { [ [ (4-メトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル }_1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩 （2.0g， 3.81讓 ol)、シクロへキサノ ン (1.97ml, 19.0mmol)、 1，8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ-7-セン（1.421111，
9.5匪 ol)、酢酸（2.18ml, 38. lmmol)、塩化ナト リゥム (20g)とメタノール（50ml)の 混合液を 1時間撹拌した後、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリゥム（2.42g, 11.4mmol)を少量ずつ加えた。室温で 3時間撹拌後、飽和重曹水（100ml)と酢酸ェチ ル（100ml)を加え、 二炭酸ジ tert-ブチル（2.00g， 9.14腿 ol)を加えて 15時間攪拌 した。 酢酸ェチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5:1-2:1)
Figure imgf000238_0001
1，1'-ビフェニル（1.383, 74 )を無色油状物として得た。
- NMR(CDC13) <5： 0.90-1.90 (19H, m) , 3.76(3H,s), 3.90-4.20 (1H, m),
4.43(2H,brs), 4.60(2H, s), 4.71(2H,s), 6.24(1H, s), 6.80 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.60 (9H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 8.55-8.65 (2H, m) .
2) 3- [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 3' -{[[(4 -メトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 1， Γ -ビフエニル'二塩酸塩
3- tert-ブトキシカルポニル- Ν-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 3'- {[[(4-メ トキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 Ι,Γ-ビフエ二 ル（1.08g, 1.70讓 ol)のエタノール （20ml)溶液に濃塩酸（10ml)を加えて室温 1時 間撹拌した。反応液を減圧留去し、残留物をエタノール -ジェチルエーテルで粉末 として、 3 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -3' - { [ [ (4-メトキシァニリノ）力ルポ ニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } _1， Γ -ビフエニル'二塩酸塩（1.0g，
97%)を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H38N402 - 2HC1- l/2Et20 · 1/2¾0として、
計算値： C, 66.15; H, 7.09; N, 8.57
実測値： C, 66.25; H, 7.29; N, 8.55.
'H-NMRCdg-DMSO) δ： 1.00-1.90 (8Η, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.90-3.15(1H, m), 3.71 (3H, s), 4.15-4.30(2H,m), 4.80(2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.25- 7.70(9H, m), 7.90-8.00 (1H, m) , 8.0K1H, s), 8.39 (1H, d, J=8.4Hz) , 8.75- 8.90 (3H,i), 9.35-9.55 (2H, m, NH2 +) .
実施例 1 1 0
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4' -[((3-ピリジルメチル） {[4- (卜リフルォ ロメチル）ァニリノ]カルポチオイル }ァミノ）メチル] - 1， Γ -ビフエニル '二塩酸塩 1) 4 - [(N- ter卜ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- [((3 - ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルポチオイル }ァミノ）メ チル] - Ι,Γ -ピフエニル
4- [(tert-ブトキシカルポニル）メチル] -4' -[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]カルポチオイル }ァミノ）メチル] - 1， 1 '-ビフエニル
(0.86g, 1.42iMol)をメタノール (10ml) に溶解させ、 濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 淡黄色の非結晶性粉末を^^た 続いて、 この塩酸塩をメタノール （10ml) に溶解させ、 塩化ナトリウム （3g) ， シクロへキサノン （1.5ml， 14.2腿 ol), トリエチルァミン （0.6ml， 4.26匪 ol)， 酢酸 （0·82ηι1， 14.2mmol) の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 水素化 トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.5g, 7.1mmol) を少しずつ加えた後、 室温 で 2 時間撹拌した。 飽和重曹水 （20ml) と酢酸ェチル （20ml) を加えた後、 二 炭酸ジ- tert-ブチル （1.6g, 7. lmmol) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応 終了後、 酢酸ェチル （30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機 層を乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： アセトン = 2:1 to 1:1) で精製し、 4- [(N- tert-ブトキシカルポ二 ル- N-シク口へキシルァミノ）メチル ]-4' -[((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォ 口メチル）ァニリノ]力ルポチオイル}ァミノ）メチル] - 1， Γ -ビフエ二ル (0.70g, 72%) を非結晶性粉末として得た。
NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.0-1.80 (10H, m) 1.40 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.42 (2H, s) 4.91 (2H, s) 5.32 (2H, s) 7.31-7.67 (13H, m) 7.88 (1H, d, J=5.8Hz) 8.57-8.62 (2H, m) .
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' - [( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]カルボチオイル }ァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエニル'二塩酸 4- [ (N-tert -ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3 -ピ リジルメチル) {[4 -（トリフルォ口メチル）ァニリノ]カルポチオイル }ァミノ）メチ ル] -1， Γ-ピフエエル（0.65g, 0.94mmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 (10ml)を滴下した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエー テルを加え、 粉末状にし、 グラスフィル夕一でろ取、 ジェチルエーテルでよく洗 浄し、 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ] -4' - [( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]カルポチオイル }ァミノ）メチル ]-1， Γ -ビフエニル'二 塩酸塩 （0.50g， 80¾) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H35N4F3S'2HC1'H20 として
計算値： C， 60.08; H, 5.78; N， 8.24 . 実測値： C, 60.21; H, 5.95; N, 8.11. . ー醒 R (d6-DMS0) δ ： 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 4.17 (2H, s) 5.30 (2H, s) 5.39 (2H, s) 7.41 (2H, d, J=8.0Hz) 7.66-7.73 (10H, m) 7.99-8.06 (1H, m) 8.49 (1H, d, J=8.4Hz) 8.82 (1H, d, J=4.8Hz) 8.87 (1H, s) 9.45 (2H， br) 10.26 (1H, s) 実施例 111
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-{[[ (4 -メトキシァニリノ）カルポチオイ ル] (3-ピリジルメチル）アミノ]メチル } - 1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩
1 ) 4- [ (N- 1 e r t -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ] -4' - { [ [ (4 -メトキシァニリノ）カルポチオイル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1, Γ-ビフエ二ル
4- (N-tert -ブトキシカルボニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル -4' - [ (3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1，1'-ビフエニル (0.56g, 1.15mmol) のァセトニトリ ル （10ml)溶液に 4-メトキシフエ二ルイソチオシァネート (0.18ml, 1.27腿 ol) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン ： アセトン =2:1 — 1:1)で精製して 4- [(N-tert-ブ トキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(4 -メトキシァニリ ノ）カルポチオイル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ -ビフエ二ル
(0.76g, 100%) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.0-1.8 (10H, m) 1. 0 (9H, s) 3.77 (3H, s) 4.0-4.2 (1H， br) 4.41 (2H, s) 4.89 (2H, s) 5.30 (2H, s) 6.79-6.87 (2H, m) 7.06- 7.13 (2H, m) 7.26-7.34 (6H, m) 7.52 (2H, d, J=8.4Hz) 7.62 (2H, d， J=8.0Hz) 7.88 (1H, dt, J=1.6， 7.8Hz) 8.54 (1H, d, J=1.4Hz) 8.56-8.58 (1H, m)
2) 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(4 -メトキシァニリノ）カルポチォ ィル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1 , Γ -ビフエニル'二塩酸塩
4 - [(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[[(4 -メ トキシァニリノ）カルボチオイル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， Γ -ビフ ェニル （0.76g， 1.15龍 ol) のエタノ一ル （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下し た。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉 末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルェ一テルでよく洗狰し、 4 - [(シク
{[[(4 -メトキシァニリノ）カルポチオイル] (3 -ピ
Figure imgf000241_0001
-1， Γ -ビフエニル'二塩酸塩 (0.64g, 89%) を非結 晶性粉末として得た。
元素分析値 C34H38N40S-2HC1-1.5H20 として 計算値： C, 62.76; H, 6.66; N, 8.61
実測値： C, 62.50; H， 6.36; N, 8.44.
丽 R(d6- DMSO) δ ： 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2. (2H, m) 2.97 (1Ή， br) 3.74 (3H， s) 4.17 (2H, s) 5.19 (2H, s) 5.32 (2H, s) 6.88 (2H, d， J=8.8Hz) 7.17 (2H, d, J=8.8Hz) 7.39 (2H, d, J=8.0Hz) 7.70-7.72 (6H, m) 7.95-8.0 (1H, m) 8.41 (1H, d， J=8.6Hz) 8.78 (1H, s) 8.81 (1H, s) 9.42 (2H, br) 9.65 (1H, s)
実施例 112
4- (シクロへキシルァミノ）- 4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル） ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1,1 '-ビフエ二ル'二塩酸塩
1) 4- (N-tert -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ） -4'- [((3_ピリジル メチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] -1， 1 '- ビフエ二ル
4- (N-tert_ブトキシカルポニルァミノ） -4'- [((3 -ピリジルメチル） {[4- (トリフル ォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1，1'-ビフエニル (0.8g,
1.43iM0l)を メタノール （10ml) に溶解させ、 濃塩酸 (10ml) を滴下し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸させ、 無色の非結晶性 粉末を得た。 続いて、 この塩酸塩をメタノール（10ml) に溶解させ、 塩化ナトリ ゥム （3g), シクロへキサノン （0.7½1, 7.15mmol), トリェチルァミン （0.5ml， 3.6mmol), 酢酸 （0.8ml, 7.15誦0 の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 その 後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.5g， 7.15mmol) を少しずつ加え た後、 室温で 17時間撹拌した。 原料消失後、 飽和重曹水 （30ml) を加えて酢酸ェ チル （30ml X 3) で水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 5:6) で精製し、 4-(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル ァミノ） -4' - [( (3 -ピリジルメチル) { [4- (トリフルォ口メチル)ァニリノ]力ルポ二 ル}ァミノ）メチル ]-1,1'-ビフエニル（0.58g, 78%) を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.15-1.43 (4H, m) 1.65-1.80 (4H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.30 (1H, m) 4.54 (2H, s) 4.72 (2H, s) 6.58 (1H, s) 6.65 (2H, d, J=8.8Hz) 7.26-7.58 (12H, m) 7.74 (1H, d, J=8.0Hz) 8.56-8.58 (2H, m) .
2) 4- (シクロへキシルァミノ）- 4'- [((3-ピリジルメチル） {[4 -（トリフルォロメチ ル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1 , Γ -ビフエニル-二塩酸塩
4 -（N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）- 4'- [((3-ピリジルメ チル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1 , -ビ フエニル （0.57g， 1.02 mmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下 した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルェ一テルを加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルエーテル でよく洗浄し、 4- (シ クロへキシルァミノ） -4' - [( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニ リノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1，1'-ビフエ二ル'二塩酸塩（0.61g, 95%) を非 結晶性粉末として得た。
元素分析値 C33H33N40F3,2HC1'0.5H20として、
計算値： C, 61.88; H, 5.66; N, 8.75
実測値： C, 62.13; H, 6.00; N, 8.79.
¾-腿 (d6-DMS0) δ ： 1.20-2.0 (10H, m) 3.40 (1H， br) 4.83 (4H, s) 7.39 (2H, d， J-8.2Hz) 7.58-7.84 (13H, m) 8.00 (1H, dd, J=5.6, 8. Hz) 8.47 (1H, d, J=7.6Hz) 8.30-8.83 (2H, m) 9.40 (1H, s)
実施例 1 13
4 -ァミノ _4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]カルボ 二ル}ァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエニル'二塩酸塩
1) 4 -（N- tert-ブトキシカルポニルァミノ）- 4' _ [ ( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ]- 1， Γ-ビフエ二ル
4 - 1 er t-ブトキシカルボニルァミノ- 4' - [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル] - Ι, -ビフエニル （0.9g， 2.4mmol) の塩化メチレン （15ml)溶液に 4_トリフルォ ロメチルフエ二ルイソシァネート （0.37ral， 2.6龍01) を加えて室温で 30分撹拌 した。 反応液を濃縮後、 析出した固体を再結晶で精製して 4- (N- tert-ブトキシカ ルポニルアミノ）- 4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4 -（トリフルォロメチル）ァニリノ] 力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]- 1，1'-ビフエ二ル （1.38g, 100%.) を無色結晶とし て得た。 融点 119- 122°C
'H-NMR (CDC13) δ ： 1.53 (9H, s) 4.57 (2H, s) 4.71 (2H, s) 6.60 (2H, s) 7.26-7.61 (13H, m) 7.74 (1H， d， J=7.8Hz) 8.58 (2H, m) ·
2) 4 -ァミノ- 4' - [( (3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ル ポニル }ァミノ）メチル〕-1， -ビフエニル'二塩酸塩
4_ (N- 1 e r t -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）- 4 ' - [( (3-ピリジルメ チル） {[4 -(トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， Γ -ビ フエニル（0.49g, 0.87腿 ol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下 した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテルを加え、 粉末状にし、 グラスフィルターでろ取、 ジェチルェ一テル でよく洗浄し、 4-ァ ミノ- 4' - [( (3-ピリジルメチル) { [4 -（トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル} ァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエニル'二塩酸塩（0.40g， 86¾) を非結晶性粉末として 得た。
元素分析値 C27H23F3N40'2HCト 0.5H20として、
計算値： C, 58.07; H, 4.69; N, 10.03
実測値: C, 58.34; H, 4.86; N, 10.14.
Ή-NMR (d6 - DMS0) δ (ppm) ： 4.82 (4H, s) 7.36-7.81 (16H, m) 7.97-8.00 (1H, m) 8.43 (1H, d, J=7.2Hz) 8.81 (2H, s) 9.38 (1H, s)
実施例 1 14
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[{[4- (シクロへキシルメトキシ）ァニリ ノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1 , 1 ' -ビフエニル'二塩酸塩 1) 4-[(N- tert-ブトキシカルボニル- N -シクロへキシルアミノ）メチル ]-4' - {[{[4- (シクロへキシルメトキシ）ァニリノ]カルボ二ル} (3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル }- 1，1'-ビフエ二ル
4-シクロへキシルメトキシ安息香酸（0.34g, 1.44mmol) のァセトニトリル懸濁液 (10ml) にトリエチルァミン （0.31ml， 2.16腿01) とジフエニルリン酸アジド (0.34ml, 1.58mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4- C (N-シク口へキシル- N-t er卜ブトキシカルボニル）アミノメチル ] - - [ (3-ピリ 卜 1，1 '-ビフエニル（0.50g, 1.03mmol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 一 へキサ ン ： アセトン =3: 2)で精製し、 4-[(N_ter卜ブトキシカルポニル- N-シクロへキ シルァミノ）メチル ]- 4'- {[{[4- (シクロへキ,シルメトキシ）ァニリノ]力ルポ二 ル}(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 1, Γ-ビフエニル（0.65g, 88¾) を無色非 結晶性粉末として得た。
¾-醒 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-2.0 ( 1H, m) 1.39 (9H, s) 3.68 (2H, d,
J=6.2Hz) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.55 (2H， s) 4.68 (2H, s) 6.29 (1H， s) 6.78 (2H, d， J=9.2Hz) 7.12 (2H， d, J=8.8Hz) 7.26-7.35 (5H, m) 7.52 (2H， d, J-8.4Hz) 7.60 (2H, d， J=8.4Hz) 7.74 (1H, dt, J-1.8, 7.8Hz) 7.54 (1H， d, J=l.6Hz) 8.6 (1H, d， J=l.6Hz).
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[{[4 -(シクロへキシルメトキシ）ァ 二リノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1 , Γ -ビフエニル'二塩
4 - [(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[{[4 - (シクロへキシルメトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）アミノ]メ チル卜 1， Γ-ビフエ二ル （0.54g， 0.75mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定 塩化水素一酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃 縮して生じたアモルファスをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥し た。 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[{[4- (シクロへキシルメトキシ）ァ 二リノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1， -ビフエ二ル ·二塩 酸塩 （0.43g, 83%) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C4。H48N402'2HC1'H20として
計算値： C, 67.88; H, 7.41; N, 7.92
実測値: C, 68.14; H, 7.66; N, 7.85.
'H-NM CCDgOD) δ (ppm) 1.0-1.9 (19H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) · 3.71 (2H, d, J=6.4Hz) 4.17 (2H, s) 4.76 (4H, s) 6.82 (2H, d, J=9.2Hz) 7.37 (4H, d, J=8.8Hz) 7.66-7.70 (6H, m) 7.95 (1H, dd, J=5.4, 8.0Hz) 8.38 (1H, d， J=8.0Hz) 8.74 (1H, s) 8.79 (2H, s)
実施例 1 15
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'-{ [[(4-イソブトキシァニリノ）力ルポ二 ル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- Ι,Γ-ビフエ二ル
1) 4- [ (N- 1 er卜ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] -4' -
{ [ [ (4-ィソブトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 1, Γ -ビフエニル
4-イソブトキシ安息香酸（0.28g， 1.44mmol) のァセトニトリル懸濁液 （10ml) に トリェチルァミン （0.31ml， 2.16匪01) とジフエニルリン酸アジド （0.34ml， 1.58匪 ol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4- [(N-シ クロへキシル -N- 1 e r t -ブトキシカルボニル）アミノメチル]- 4 ' - [ (3-ピリジルメチ ル）アミノメチル] -1, Γ-ビフエ二ル（0.50g, 1.03mmol) を加え、 室温で 10 分間 撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 、 へキサン ： ァセ トン =3 :2)で精製し、 4- [(N-ter卜ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ） メチル] -4'-{[[ (4-ィソブトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル卜 1, Γ-ビフエ二ル（0.65g, 88%) を無色非結晶性粉末として得た。
-赚（CDC13) d (ppm) 0.97 (3H, s) 1.01 (3H, s) 1.2-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 1.95-2.05 (1H, m) 3.65 (2H, d， J=6.6Hz) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.56 (2H, s) 4.69 (2H, s) 6.28 (1H, s) 6.79 (2H, d， J=8.8Hz) 7.13 (2H, d， J=8.8Hz) 7.28-7.35 (5H， m) 7.52 (2H, d, J=8.0Hz) 7.61 (2H, d, J=8.2Hz) 7.74 (1H, d, J=7.8Hz) 8.54 (1H, d, J=1.6Hz) 8.56 (1H, d， J=1.6Hz).
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[[(4-イソブトキシァニリノ）カルボ エル] (3-ピリジルメチル)ァミノ]メチルト 1, Γ -ビフエニル
4- [ (N-ter t-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-{[[ (4 -ィ ソブトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -1 , Γ-ビフ ェニル（0.49g， 0.72腿 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェ チル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して生じたァモ ルファスをろ取し、 エーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 4- [(シクロへキシルァ ミノ）メチル] -4'-{[[ (4-ィソブトキシァニリノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル } - 1，1'-ビフエエル （0.37g， 79¾) を無色非結晶性粉末として得た。 元素分析値 4 02'211じぃ0.51120'0.5 20として
計算値： C, 67.24; H, 6.00; N, 9.80
実測値： 67.50; H, 6.20; N， 9.53
'H-NMRCCDgOD) δ (ppm) 0.95 (3H, s) 0.98 (3H, s) 1.0-1.8 (8H, m) 1.9-2.1 (1H, m) 2.1-2.2 (2H, m) 2.97 (1H， br) 3.68 (2H, d, J=6.4Hz) 4.17 (2H, s) 4.76 (4H， s) 6.82 (2H, d, J=9.2Hz) 7.38 (4H, d, J=9.2Hz) 7.65-7.77 (6H, m) 7.95 (1H, dd, J=6.0, 8.2Hz) 8.39 (1H, d, J=8.4Hz) 8.75-8.79 (3H, m) 9.38 (2H, br)
実施例 1 16
4_ [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[{[4- (2-フリルメトキシ）ァニリノ]力 ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 1, -ビフエニル
1) 4-[(N- tert-ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルアミノ）メチル ]-4' - {[{ [4- (2-フリルメトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル }-1， Γ-ビフエニル
4 -（2-フリルメトキシ）安息香酸 （0.32g， 1.44匪 ol) のァセトニトリル懸濁液 (10ml) にトリエチルァミン （0.31ml， 2.16mmol) とジフエニルリン酸アジド
(0.34ml, 1.58mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4 - [(N-シクロへキシル -N- tert-ブトキシカルポニル）アミノメチル] -4'- [(3-ピリ ジルメチル）アミノメチル] -1，1'-ビフエ二ル （0.50g， 1.03丽 ol) を加え、 室温 で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 一 へキ サン ： アセトン =3:2 — 1:1)で精製し、 4-[(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シ クロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[{[4- (2-フリルメトキシ）ァニリノ]力ルポ二 ル}(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }_1， -ビフエ二ル （0.56g, 78%) を無色 非結晶性粉末として得た。
'Η -匪 R(CDC13) δ ( ριη) 1.0-1.8 (10Η, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.56 (2H, s) 4.69 (2H, s) 4.94 (2H, s) 6.32-6.40 (3H, m) 6.87 (2H, d， J=8.8Hz) 7.16 (2H, d, J=9.0Hz) 7.26-7.35 (5H, m) 7.42 (1H, d, J=1.2Hz) 7.52 (2H， d, J=8.4Hz) 7.61 (2H, d， J=8.0Hz) 7.74 (1H, d, J=8.2Hz) 8.55 (1H， s) 8.57 (1H, s) .
2) 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- {[{[4- (2-フリルメトキシ）ァニリノ] 力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル)ァミノ]メチル } - 1， Γ -ビフエニル
4 - [(N- tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'- {[4- (2-フリルメトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- , 1, -ビフエニル（0.22g, 0.32腿 ol) の ジクロロメタン溶液 （5ml) に 2, 6 -ルチ ジン （0.23ml， 1.97mmol) を加え、 氷冷下で tert-ブチルジメチルシリル トリ フルォロメ夕ンスルホネ一ト (0.44ml, 1.92丽 ol) を滴下し、 氷冷下で 1時間撹 拌した。 飽和重曹水を滴下して反応を終了させ、 酢酸ェチルで希釈。 有機層を分 離し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮 した。 残渣を テトラヒドロフラン （5ml) に溶解させ、 氷冷下で テトラ- n-プチ ルアンモニゥムフルオライド （1M in テトラヒドロフラン） （0.96ml, 0.96mmol) を滴下し、 10分撹拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =20:1 一 10:1) で精製し、 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- {[{[4-(2-フリルメトキシ）ァ ニリノ]カルボ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-1， Γ-ビフエ二ル
(0.15g, 78%) を無色結晶として得た。
融点 130- 133。C
元素分析値 C38H4()N403'0.5H20として
計算値： C， 74.85; H, 6.78; N, 9.19
実測値： C， 75.06; H, 6.95; N, 9.21.
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.4 (3H, m) 1.5-1.8 (3H, m) 1.7-1.9 (2H, in) 2.0-2.2 (2H， br) 2.80 (1H， s) 3.92 (2H, s) 4.50 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.93 (2H, s) 6.34-6.40 (2H, m) 6.54 (1H, s) 6.86 (2H, d, J=8.8Hz) 7.16 (2H, d, J=8.8Hz) 7.22-7.31 (4H, m) 7.42-7.46 (3H， m) 7.51-7.62 (4H, m) 7.71 (1H, d， J=8.4Hz) 8.45 (1H, s) 8.52 (1H, d， J=3.6Hz)
実施例 1 17
4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (2-チェニル メトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， 1 '-ビフエニル
1) 4 - [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル ]_4'- [((3 - ピリジルメチル) { [4- (2 -チェニルメトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル]- 1, Γ -ビフエニル
チェニルメトキシ）安息香酸（0.35g， 1.44mraol) のァセトニトリル懸濁液 .
(10ml) にトリエチルァミン （0.31ml, 2.16匪01) と ジフエニルリン酸アジド (0.34ml, 1.58mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4-[(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シク口へキシルァミノ）メチル ]-4' - [(3-ピリ ジルメチル）アミノメチル] -Ι,Γ-ビフエニル （0.50g，' 1.03mmol) を加え、 室温 で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 、 へキ サン ： アセトン =3:2 — 1:1)で精製し、 4_[(N-tert-ブトキシカルポニル -N -シ クロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (2 -チェニルメトキ シ）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル ]-1,1'-ピフエニル（0.57g, 77%) を無色 非結晶性粉末として得た。
-匪 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.55 (2H, s) 4.68 (2H, s) 5.16 (2H, s) 6.34 (1H, s) 6.87 (2H, d, J-8.8Hz) 6.97 (1H, dd, J=3.2, 4.8Hz) 7.07 (1H, d, J=3.0Hz) 7.15 (2H, d, J=8.8Hz) 7.28-7.34 (6H, m) 7.52 (2H, d, J=8.6Hz) 7.61 (2H, d, J=8.0Hz) 7.74 (1H, d, J=8.0Hz) 8.56 (2H, s) .
2) 4- [ (シク口へキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (2-チェ二 ルメトキシ）ァニリノ]カルボ二ル}アミノ）メチル ]-1, -ビフエ二ル
4 - [ (Ν - 1 er t-ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピ リジルメチル） { [4- (2 -チェニルメトキシ）ァニリノ ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - Ι, -ビフエニル （0.30g， 0.42mmol) の ジクロロメタン溶液 （5ml) に 2, 6-ルチ ジン (0.29ml, 2.50nimol) を加え、 氷冷下で tert-ブチルジメチルシリルトリフ ルォロメタンスルホネート （0.58ml, 2.53mmol) を滴下し、 氷冷下で 1時間撹拌 した。 飽和重曹水を滴下して反応を終了させ、 酢酸ェチルで希釈。 有機層を分離 し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し た。 残渣を テトラヒドロフラン （5ml) に溶解させ、 氷冷下で テトラ -n_ブチル アンモニゥムフルオラィド (1M in テトラヒドロフラン) (1.26ml, 1.26mmol) を滴下し、 1 0分撹拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =30： 1 一 10:1) で精製し、 4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'-[( (3-ピリジルメチ ル） {[4- (2-チェニルメトキシ）ァニリノ ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1， -ビフ ェニル （0.19g, 73%) を無色結晶として得た。
融点 127- 143°C
元素分析値 C38 。F3N402S'0.6H20として
計算値： C, 72.72; H, 6.62; N， 8.93
実測値： C, 72.48; H, 6.52; N, 8.89.
'H-NMRCCDClg) δ ( pm) 1.0-1.4 (5H, m) 1.5-1.7 (1H， m) 1.7-1.8 (2H, m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.56 (1H, br) 3.86 (2H， s) 4.54 (2H, s) 4.66 (2H, s) 5.15 (2H, s) 6.35 (1H, s) 6.86 (2H, d, J=9.0Hz) 6.97 (1H, dd， J=3.2, 4.6Hz) 7.06-7.07 (1H， i) 7.15 (2H, d, J=9.2Hz) 7.26-7.33 (4H, m) 7.43 (2H, d, J=8.4Hz) 7.52-7.59 (4H, m) 7.73 (1H, d, J=8.0Hz) 8.54-8.55 (2H, m) 実施例 1 1 8
4-{[[([l, 1 '-ビフエニル] -4-ィルァミノ）カルボニル] (2-フリルメチル）ァミノ] メチル }- 4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]-1， 1 '-ビフエニル
1) 4-{[[([1，1'-ピフエ二ル]- 4 -ィルァミノ）力ルポニル] (2 -フリルメチル）アミ ノ]メチル }- 4'- [(N- tert-ブトキシカルポ二ル- N- ル]- 1，1'-ビフエ二ル p -フエニル安息香酸 （0.88g, 4.43mmol) のァセトニトリル懸濁液 （30ml) にト リエチルァミン （0.93ml, 6.64mmol) とジフエニルリン酸アジド (1.05ml, 4.87mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4- [(N -シ クロへキシル- N-tert -ブトキシカルポニル）ァミノメチル] -4' -{ [3-(2 -フリルメ チル）]アミノメチル}-1,1' -ビフエニル （1.5g, 3.16mmol) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =5:1 - 3:1)で精製 し、 4-{[[([1，1 '-ビフエニル] -4-ィルァミノ）カルボニル] (2 -フリルメチル）アミ ノ]メチル } -4'一 [ (N - tert -ブトキシカルポニル -N-シク口へキシルァミノ）メチ ル] -Ι,Γ-ビフエ二ル （1.97g, 92¾) を無色非結晶性粉末として得た。
— NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.56 (2H, s) 4.66 (2H, s) 6.28 (1H, d, J=3.4Hz) 6.36 (1H, dd, J=l.8, 3.4Hz) 6.82 (1H, s) 7.25-7.62 (18H, m) .
2) 4- { [ [ ( [1， Γ -ビフエニル] -4-ィルァミノ）力ルポニル] (2-フリルメチル）アミ ノ]メチル卜 4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]_1， Γ-ビフエニル
4- { [ [ ( [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィルァミノ）力ルポニル] (2-7リルメチル）ァミノ] メチル }- 4'- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] - 1，1'-ビフエニル （1.92g， 2.87mmol) の ジクロロメタン溶液 （20ml) に氷冷下 で トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート (0.78ml, 4.31mmol) を 滴下し、 0 で 1時間撹拌した。 飽和重曹水を滴下して反応を終了させ、 水層を 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム 、 クロ口 ホルム：メタノール =30:1) を行った後、 再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製 し、 4 - {[[([1，1 '-ビフエニル] - 4-ィルァミノ）力ルポニル] (2-フリルメチル）アミ ノ]メチル }-4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ]- 1, Γ -ビフエニル (1.23g, 75%) を無色固体として得た。
融点 203- 211°C
元素分析値 C38H39N302 '0.5H20として 計算値： C， 78.86; H, 6.97; N， 7.26
実測値： C, 78.82; H, 6.78; N, 7.47.
Figure imgf000252_0001
δ (ppm) 1.0-1.4 (5H, m) 1.60 (2H, m) 1.7-1.8 (2H, m) 1.8- 2.0 (2H, m) 2.50 (1H, m) 3.86 (2H, s) 4.56 (2H, s) 4.67 (2H, s) 6.28 (1H, d， J=3.2Hz) 6.36 (1H, dd, J=1.8, 3.4Hz) 6.79 (1H, s) 7.30-7.61 (18H, m) 実施例 1 1 9
4- [(シクロへキシルァミノ）メチル] -4'- ({(2-フリルメチル） [(4-フエノキシァニ リノ）力ルポニル]アミノ}メチル )_1,1'-ビフエ二ル
1) - [ (N-t er t-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] - 4' - ( { (2- フリルメチル） [(4-フエノキシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル）-1， Γ-ビフ ェニル
P-フエノキシ安息香酸 （0.95g， 4.42腿01) のァセトニトリル懸濁液 （30ml) に トリェチルァミン （0.93ml， 6.64mmol) とジフエニルリン酸アジド （1.05ml， 4.87mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4_[(N-シ クロへキシル -N-tert-ブトキシカルポニル）アミノメチル]- 4'- {[3- (2-フリルメ チル）]アミノメチル}- 1，Γ-ビフエ二ル（1.5g, 3.16画 1) を加え、 室温で 10 分 間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =5:1 - 3:1)で精製し、 4-[(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]-4'- ({(2-フ リルメチル） [(4-フエノキシァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル )-1, -ビフエ ニル （1.95g， 90%) を無色非結晶性粉末として得た。
NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H， s) 4.0-4.2 (1H， br) 4.40 (2H, s) 4.53 (2H, s) 4.64 (2H， s) 6.25 (1H, d, J=3.2Hz) 6.33 (1H， dd, J=0.8, 1.8Hz) 6.80 (1H， s) 6.91-7.08 (5H， m) 7.23-7.41 (9H, m) 7.50- 7.60 (4H, m).
2) 4- [(シク口へキシルァミノ）メチル] -4'-({ (2 -フリルメチル） [ (4-フエノキシ ァニリノ）力ルポニル]アミノ}メチル）-1, Γ-ビフエ二ル
4-[(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル ]- 4'- ({(2-フ リルメチル） [(4 -フエノキシァニリノ）カルボニル]アミノ}メチル）-1, Γ-ビフエ ニル （1.92g, 2.80皿 ol) の ジクロロメタン溶液 （20ml) に氷冷下で トリメチ ルシリルトリフルォロメタンスルホネ一ト (0.76ml, 4.2讓01) を滴下し、 0°Cで 1時間撹拌した。 飽和重曹水を滴下して反応を終了させ、 水層を酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム 、 クロ口ホルム：メタノー ル =30:1) を行った後、 再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 4- [(シクロへ キシルァミノ）メチル ]- 4'- ({(2-フリルメチル） [(4-フエノキシァニリノ）力ルポ ニル]アミノ}メチル）- Ι, -ビフエ二ル （1.25g, 76%) を無色固体として得た。 融点 153- 154T:
元素分析値 C38H39N303'¾0として
計算値： C, 75.60; H, 6.84; N, 6.96
実測値： C， 75.83; H, 6.58; N, 6.99.
Figure imgf000253_0001
δ (ppm) 1.0-1.4 (5H， m) 1.63 (1H, s) 1.7-1.8 (2H, m) 1.8- 2.0 (2H, m) 2.52 (1H, m) 3.85 (2H, s) 4.54 (2H, s) 4.65 (2H, s) 6.27 (1H, d, J=3.2Hz) 6.36 (1H, dd, J=1.8， 2.8Hz) 6.69 (1H, s) 6.91-7.09 (5H, m) 7.24-7.43 (9H， m) 7.53-7.60 (4H, m) .
実施例 120
N - [4'一 (N-シク口へキシル）アミノメチルビフエニル- 4-ィル]メチル- N- (3-ピリジ ル）メチル -4-トリフルォロメチルベンズアミド '二塩酸塩
1) N- [4'- (N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシル）アミノメチルビフエ ニル- 4-ィル]メチル- N- (3-ピリジル）メチル- 4-トリフルォロメチルべンズアミド 4' -（N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシル）アミノメチル -N- (3-ピリジ ル）メチルビフエニル- 4-メチルァミン (0.90g, 1.85mmol)と酢酸ェチル（30ml) -飽 和重曹水（30ml)混合液に 4-トリフルォロメチルベンゾイルクロリド （0.33ml，
2.22匪 ol)を加えて室温で 3時間撹拌した。 酢酸ェチル層を分離し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =2:1- 1:2)で精製して、 N- [4'- (N_tert-ブトキシカルポ二 ル- N-シク口へキシル）アミノメチルビフエニル- 4-ィル]メチル- N- (3-ピリジル） メチル -4-トリフルォロメチルベンズアミド （0.96g， 79%)を油状物として得た。 'Η-腿 R(CDC13) δ： 0.80-1.85 (19H，m)， 3.90-4.20 (1Η, m), 4.42(4H,s),
4.75(2H, s),
4.75(2H, s), 7.15-7.45 (6H, m) , 7.50-7.80 (8H, m) , 8.35-8.65 (2H, m).
2) N-[4' -（N-シクロへキシル）アミノメチルビフエニル _4-ィル]メチル -N -（3 -ピ リジル）メチル -4-トリフルォロメチルベンズアミド '二塩酸塩
N - [4， -(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシル）アミノメチルビフエ二 ル- 4-ィル]メチル- N - (3 -ピリジル）メチル -4-トリフルォロメチルベンズァミド (0.86g， 1.31讓 ol)のメタノール（20ml)溶液に濃塩酸（10ml)を加えて室温で 2時間 撹拌した。 反応液を減圧留去し、 析出した結晶を濾取（ジェチルエーテル）して、 N- [4' - (N-シクロへキシル）アミノメチルビフエニル- 4-ィル]メチル- N- (3-ピリジ ル）メチル -4-トリフルォロメチルベンズアミド '二塩酸塩 （0.80g， 94 )を結晶と して得た。
融点 187-191。C
元素分析値 C34H34F3N30'2HC1'H20として、
計算値： C, 62.96; H, 5.91; , 6.48
実測値： C, 63.20; H, 5.82; N, 6.42.
'H-NMR(d6-DMS0) δ： 1.00-1.90 (8Η, m), 2.07-2.28 (2H, m) , 2.90-3.10 (1Η, m) , 7.23-7.52 (2H, m) , 4.18(2H,brs), 4.62(2H, s), 4.65-4.85 (1H, m), 4.82(2H, s), 7.23-7.52 (2H,m), 7.60-8.00 (llH, m), 8.10-8.55 (1H, m), 8.60-8.95 (2H, m) , 8.32(2H,brs,NH2 +). ,
実施例 121
N- ( {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエ二ル] -4-ィル}メチル） -4- メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩
1) N- ({4'_[(N- tert -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -4-メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベン ズアミド
4- (N-tert-ブトキシカルポニル シクロへキシルァミノ）メチル -4'- [(3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1， Γ-ビフエ二ル（0.61g， 1.26mmol) のァセトニトリル 溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.53ml， 3.8mmol), p-メトキシベンゾイルク 口ライド （0.33g， 1.93mmol) を氷冷下で加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混 合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =2:1 - へキサン ： アセトン =1:1) で精製し、 N- ({4'- [(N- tert -ブ トキシカルポニル シクロへキシルァミノ）メチル] [1， -ビフェニル] -4-ィル} メチル）-4-メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド （0.77g, 99¾) を無色 非結晶性粉末として得た。
—丽 R(CDC13) 6 (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H， s) 3.81 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.65 (2H， s) 6.90 (2H, d,
J=8.8Hz) 7.31 (4H, m) 7.47-7.62 (6H, m) 8.47 (1H, s) 8.56 (1H, dd, J-1.4, 4.6Hz).
2) N_({4'_ [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル）- 4-メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩
N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ- ビフエニル] -4 -ィル }メチル）-4-メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド (0.60g, 0.97mmol) の酢酸ェチル溶液 （3ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチル (7ml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 ジェチルエーテ ルを加えて粉末とし、 これをろ取し、 減圧下乾燥した。 N- ({4'- [(シクロへキシ ルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） _4 -メトキシ- N- (3-ピリジ ルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩 (0.31g, 84¾) を無色非結晶性粉末として得た。 元素分析値 C35H34N -2HCい 0·5Η20 として
計算値： C, 67.88; Η, 6.70; Ν, 6.98
実測値： C, 67.72; Η, 6.80; Ν, 6.66.
'H-N RCde-D SO) δ (ppm) 1.0 - 1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 3.78 (3H, s) 4.17 (2H, s) 4.72 (2H, s) 4.76 (2H， s) 6.09 (1H, d，
J=8.2Hz) 7.00 (2H, d, J=8.8Hz) 7.33 (2H， d, J=7.4Hz) 7.53 (2H, d,
J=8.0Hz) 7.66-7.72 (6H, m) 7.94-8.01 (1H, m) 8.45 (1H, s) 8.80 (1H, s) 8.83 (1H, s) 9.45 (2H, s) 実施例 122
N -（ {4' - [(へキシルァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） - N -（3-ピ リジルメチル） [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルポキサミド'二塩酸塩
1) N- ({4'_[(N- tert-ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， -ビフエ二ル] -4 -ィル}メチル） - N -（3 -ピリジルメチル） [1， 1' -ビフエ二 ル]- 4-力ルポキサミド
4 -フエニル安息香酸 （0.24g， 1.26腿 ol) の ァセトニトリル懸濁液 （10ml) に卜 ェチル -3_(3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.42g，
2.16mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （0.33g， 2.16mmol) を加 えて溶液として 1 0分撹拌後、 4- (N_tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシ ルァミノ）メチル -4' - [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル] -1， Γ -ビフエ二ル (0.70g, 1.44龍 ol) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで 希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 一 へキサン ： アセトン =3:2) で精製し、 N- ({4'- [(N-tert -ブ トキシカルポ二ル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル] -4-ィル } メチル）- N- (3-ピリジルメチル） [1, Γ-ビフエ二ル ]-4_力ルポキサミド (0.49g, 61%) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDC^) δ ( ρι) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.54 (2H, s) 4.75 (2H, s) 7.29-7.66 (19H, m) 8.53 (1H, s) 8.57 (1H, dd, J=1.6， 4.8Hz).
2) N -（{4'- [(へキシルァミノ）メチル] [1， 1 '-ビフエニル] - 4 -ィル }メチル） - N -（3- ピリジルメチル） [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルポキサミド '二塩酸塩
N - ({4'-[ (N - 1 er t-ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] [1 , Γ - ビフエニル] - 4-ィル }メチル） -N- (3 -ピリジルメチル） [1, 1'-ビフエニル] -4-カル ポキサミド （0.35g, 0.526mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一 酢酸ェチル （10ml) を滴下レ、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末 とし、 これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N- ({4' -
[1， Γ _ビフェニル]一 4—ィル}メチル） -N- (3-ピリ ジルメチル） [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-カルボキサミド'二塩酸塩 （0.32g, 95%) を無 色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C39H39N30-2HC1-H20 として
計算値： C, 71.33; H, 6.60; N, 6.40
実測値： C, 71.71; H, 6.76; N, 6.37.
lH-醒 R(d6-DMS0) δ (ppm) 1.0—1.8 (8H, πι) 2.0-2.2 (2Η， m) 2.98 (1Η, br) 4.18 (2H, s) 4.72 (2H, s) 4.78 (2H, s) 7.35-7.52 (11H, m) 7.67-7.79 (6H, m) 7.95 (1H, br) 8.48 (1H, br) 8.78 (1H, d, J-5.2Hz) 8.85 (1H, s) 9.33 (2H, s)
実施例 1 2 3
N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， -ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）-4- フエノキシ- N - (3-ピリジルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩
1) N_({4'-[(N - tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1 , Γ -ピフエニル] -4-ィル}メチル） -4-フエノキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベ ンズアミド
4-フエノキシ安息香酸 （0.26g， 1.21腿 ol) の ァセトニトリル懸濁液 （10ml) に 卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.42g，
2.16mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （0.33g， 2.16mmol) を加 えて溶液として 1 0分撹拌後、 4- (N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシ ルァミノ）メチル- 4' - [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル] - 1， -ビフエニル
(0.70g, 1.44mmol) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで 希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 ― へキサン ： アセトン =3:2) で精製し、 N- ({4'-[(N- tert -ブ トキシカルボ二ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル} メチル）-4-フエノキシ -N-(3-ピリジルメチル）ベンズアミド （0.38g， 46¾) を無 色非結晶性粉末として得た。
匪 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.57 (2H, s) 4.66 (2H, s) 6.96-7.05 (4H, m) 7.11-7.18 (1H， m) 7.26-7.39 (7H, m) 7.48-7.61 (7H, m) 8.48 (1H， s) 8.56 (1H, dd, J=l.6, 4.8Hz) .
2) Ν-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1'-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） -4-フエノキシ (3-ピリジルメチル）ベンズァミド '二塩酸塩
N- ({4'- [(N- ter卜ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1'- ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -4-フエノキシ .(3-ピリジルメチル）ベンズアミド (0.25g, 0.366腦 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチル (10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末とし、 これ をろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N (U'- [(シクロへキ シルァミノ）メチル] [1， Γ -ピフエニル] -4-ィル}メチル） -4 -フエノキシ- N- (3-ピ リジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩 （0.20g， 83%) を無色非結晶性粉末として 得た。
元素分析値 C39H39N302'2HC1'H20 として
計算値： C, 69.63; H, 6.44; N, 6.25
実測値： C, 69.86; H, 6.69; N, 6.20.
!H-NMR(d6-DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 4.17 (2H, s) 4.72 (2H, s) 4.76 (2H， s) 7.01-7.09 (4H, m) 7.15-7.23 (1H, m) 7.34-7.46 (4H, m) 7.56-7.60 (1H, m) 7.65-7.71 (7H, m) 7.94 (1H, m) 8.42 (1H, br) 8.77 (1H, s) 8.80 (1H, s) 9.44 (2H， s)
実施例 124
N -（{4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4- (シクロペンチ口キシ） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩
1) N- ({4'- [(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， -ビフエ二ル] -4-ィル}メチル） -4- (シクロペンチ口キシ） -N- (3-ピリジル メチル）ベンズアミド
4-シクロペンチロキシ安息香酸（0.35g， 1.70mmol) の ァセトニトリル懸濁液 (10ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(0.22g, 1.13mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （0.18g，
1.13ramol) を加えて溶液として 10分撹拌後、 4_(N- tert-ブトキシカルポニル- ' ビフエエル （0.73g， 1.51mmol) を加えて室温で 1 3時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル =3:2) で精製し、 N- (i4'_[(N- tert-ブトキシカルボ二 ル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） - 4- (シ クロペンチ口キシ） - N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド （0.56g, 55%) を無色非 結晶性粉末として得た。
'Η -丽 R(CDC13) 6 (ppm) 1.0-2.0 (1SH, πι) 1.40 (9Η, s) 4.0-4.2 (1Η， br) 4.41 (2Η， s) 4.58 (2Η, s) 4.64 (2H, s) 4.76 (1H, br) 6.86 (2H, d,
J=8.4Hz) 7.24-7.33 (3H, m) 7.44-7.61 (6H, m) 8.47 (1H， s) 8.56 (1H， dd， J=1.4, 4.6Hz).
2) N-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル)- 4- (シクロペンチ口キシ） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩 N-({4'- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， - ビフエニル] -4-ィル}メチル） - 4 -（シクロペンチ口キシ) -N- (3-ピリジルメチル）ベ ンズアミド （0.37g， 0.55mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素— 酢酸ェチル （10mU を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末 とし、 これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 Ν_({4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル) - 4- (シク口 ペンチ口キシ） -Ν- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩 （0.33g， 93¾) を 無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C38H43N302'2HC1'0.5H20 として '
計算値： C, 69.61; H, 7.07; N, 6.41
実測値： C, 69.39; H, 6.95; N, 6.02.
)H - NMR(ds_DMS0) δ (ppm) 1.0-2.0 (16H, m) 2.0.-2.2 (2H, m) 2.95 (1H, br) 4.17 (2H, s) 4.71 (2H， s) 4.75 (2H, s) 4.8-4.9 (1H, br) 6.95 (2H， d, J=8.6Hz) 7.40-7.60 (2H, m) 7.47-7.60 (2H, m) 7.66-7.72 (6H, m) 7.9-8.0 (1H, m) 8.40 (1H, br) 8.78 (1H， s) 8.81 (1H, s) 9.45 (2H, br) ' 実施例 125
N -（ '- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1，1'-ビフェニル] -4-ィル}メチル） -4 - (シク口へキシロキシ） - Ν- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩
1) Ν- ({4' -[(N-tert-ブトキシカルポ二ル- Ν-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1，1'-ビフエ二ル] -4-ィル}メチル） -4- (シクロへキシロキシ） -N- (3-ピリジル メチル）ベンズアミド
4 -シクロへキシロキシ安息香酸（0.35g， 1.59mmol) のァセトニトリル懸濁液 (10ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(0.42g, 2.19腿01)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （0.34g，
2.19mmol) を加えて溶液として 10分撹拌後、 4- (N- tert -ブトキシカルポ二ル- ビフエ二ル （0.70g, 1.46mmol) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 酢 酸ェチルで希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン ： 酢酸ェチル =1:1 - へキサン ： アセトン =3:2) で精製し、 N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1 '-ビフエ二 ル] -4-ィル}メチル） - 4 -（シク口へキシロキシ） (3-ピリジルメチル)ベンズアミ ド （0.73g, 73¾) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.0-2.0 (20H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.2-4.3 (1H, i) 4.41 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.64 (2H, s) 6.88 (2H, d,
J=8.4Hz) 7.26-7.39 (5H, m) 7.44-7.61 (7H, m) 8.48 (1H, s) 8.56 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz).
2) N-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1'-ビフエ二ル]- 4 -ィル }メチ ル） -4- (シクロへキシロキシ） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩 N -（{4'- [(N-tert-ブトキシカルボニル シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ - ビフエニル] - 4-ィル}メチル) - 4 -（シクロへキシロキシ） -N- (3-ピリジルメチル）ベ ンズアミド （0.55g, 0.80mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素— 酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮後、 エタ ノ一ル-ジェチルエーテルで固体を析出させ、 減圧下乾燥した。 Ν-({4'- [(シクロ ., Γ-ビフエ二ル] -4-ィル}メチル） -4- (シクロへキシロ キシ） (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩（0.48g， 91%) を無色固体と して得た。
融点 216- 221
元素分析値 C39H45N302'2HC1'1.5H20 として
計算値： C, 68.11; H, 7.33; N， 6.11
実測値： C, 68.20; H, 7.42; N, 5.87.
-醒 R(d6- DMS0) δ (ppm) 1.0-2.0 (18H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 4.17 (2H, s) 4.38 (1H, br) 4.71 (2H, s) 4.74 (2H, s) 6.98 (2H, d， J=8. Hz) 7.32 (2H， d, J=8.0Hz) 7.48 (2H, d, J=8.2Hz) 7.66-7.72 (6H, m) 7.90-7.97 (1H, m) 8.39 (1H, br) 8.77 (1H, s) 8.80 (1H， s) 9.44 (2H, s) 実施例 126
4 -（シクロへプチ口キシ） -N- ( {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビフエ ニル] -4-ィル}メチル) -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩
1) 4 -（シクロへプチ口キシ） - Ν-({4' -[(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへ キシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチ ル）ベンズアミド
4-シクロへプチロキシ安息香酸（0.49g， 1.97mmol) の ァセトニトリル懸濁液 (10ml) に卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (0.48g, 2.50腿 ol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （0.38g，
2.50mmol) を加えて溶液として 10分撹拌後、 4- (N- tert-ブトキシカルポ二ル- ビフエニル （0.80g, 1.65龍01) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反 jfe終了後、 酢酸ェチルで希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 一 へキサン ： アセトン =3 :2) で精製し、 4- (シク 口へプチロキシ） - N- ( {4' _ [ (N- er t-ブトキシカルポニル -N-シク口へキシルァミ ノ )メチル] [1， Γ -ピフエニル] -4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル)ベンズァ ミド（0.61g， 52¾) を無色非結晶性粉末として得た。 匪 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (20H, m) 1.39 (9H, s) 1.9-2.1 (2H, m) 4.0-4.2 (1H, br) 4.38-4.48 (3H, m) 4.59-4.70 (4H, br) 6.84 (2H, d, J=8.8Hz) 7. 6-7.32 (5H, m) 7.44-7.61 (7H, m) 8.47 (1H, s) 8.55 (1H, dd， J=1.8, 5.2Hz).
2) 4 -（シクロへプチ口キシ） -N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ] [Ι,Γ-ビ フェニル] -4-ィル}メチル） (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩
4 -(シクロへプチ口キシ） - N- ({4'- [(N - tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシ ルァミノ）メチル] [1， -ビフエエル] -4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベ ンズアミド （0.47g， 0.67匪 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一 酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末 とし、 これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 4- (シクロ へプチ口キシ） - N- ({4'_ [(シクロへキシルアミノ）メチル] [1, -ビフエニル] -4- ィル }メチル） - N-(3-ピリジルメチル）ベンズアミド ·二塩酸塩 （0.37g， 82%) を 無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C4。H47N302 '2HC1'H20 として
計算値： C, 69.35; H, 7.42; N, 6.07
実測値： C， 69.71; H, 7.57; N, 6.07.
ΐ - NMR(d6-DMS0) δ (ppm) 1.0-2.0 (20H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 4.17 (2H, s) 4.51-4.59 (1H, m) 4.71 (2H, s) 4.74 (2H, s) 6.94 (2H, d, J=8.8Hz) 7.32 (2H, d， J=8.0Hz) 7.48. (2H, d, J=8.4Hz) 7.67 (1H， d,
J=8.4Hz) 7.72 (6H, s) 7.91-7.98 (1H, m)8.39 (1H， br) 8.77 (1H, s) 8.80 (1H, s) 9.46 (2H, s)
実施例 127
4 -（ベンジロキシ） -Ν_({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル] - 4 -ィル }メチル） -Ν- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩
1) 4- (ベンジロキシ） - Ν- ({4'-[ (Ν- 1 er t -ブトキシカルポニル -N-シク口へキシル ァミノ）メチル ] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル) - N - (3-ピリジルメチル）ベン ズアミド
4 -べンジロキシ安息香酸 （0.30g, 1.97mmol) の ァセトニトリル懸濁液 （10ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.35g，
1.83匪 ol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （0.28g， 1.83mmol) を加 えて溶液として 10分撹拌後、 4- (N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシ ルァミノ）メチル- 4' - [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル] - 1 , Γ -ピフエ二ル
(0.57g, 1.19龍 ol) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで 希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 一 へキサン ： アセトン =3:2) で精製し、 4- (ベンジロキシ） -N- ({4'- [(N- tert -ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビ フェニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド (0.50g, 61%) を無色非結晶性粉末として得た。
lH - NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.55 (2H, s) 4.68 (2H， s) 5.01 (2H, s) 6.33 (1H, s) 6.86 (2H, d, J=9.2Hz) 7.14 (2H, d, J=9.2Hz) 7.25-7.41 (9H, in) 7.52 (2H, d, J=8.4Hz) 7.60 (2H, d, J=8.0Hz) 7.71-7.76 (1H, m) 8.54-8.56 (2H, m) .
2) 4 -（ベンジロキシ） -N-(U'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1'-ビフエ二 ル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩
4_ (ベンジロキシ）- N_({4'- [(N_tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルアミ ノ )メチル] [1 , -ビフェニル] +ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズァ ミド （0.55g， 0.50mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素—酢酸ェ チル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮後、 エタノー ル-ジェチルェ一テルで固体を析出させ、 減圧下乾燥した。 4- (ベンジロキシ） -N- ( U' - [(シクロへキシルァミノ）メチル ] [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィル}メチル) -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩 （0.27g, 81%)を無色固体として得た t 融点 140-161°C
元素分析値 C40H4lN302 - 2HCl-1.5H20 として
計算値： C, 69.06; H, 6.66; N, 6.04
実測値： C, 69.35; H, 6.95; N, 5.90.
- NMR(ds-DMS0) d (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2. (2H, m) 2.96 (1H, br) 4.17 (2H, s) 4.70 (2H, s) 4.75 (2H, s) 8.14 (2H, s) 7.08 (2H, d,
J=8.8Hz) 7.30-7.54 (9H, m) 7.65-7.71 (6H， m) 7.91-7.98 (1H, m) 8.41 (1H, br) 8.78 (1H, s) 8.80 (1H, s) 9.47 (2H, s)
実施例 128
N- ( {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -4- (ネオペンチ口キシ） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド ·二塩酸塩
1) N-({4'- [(N_tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， Γ _ビフェニル] -4-ィル}メチル） -4- (ネオペンチルキシ） -N- (3-ピリジルメ チル）ベンズアミド
4_ネオペンチロキシ安息香酸（0.35g, 1.68mmol) の ァセトニトリル懸濁液
(10ml) に卜ェチル -3-(3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(0.2 ， 1.12mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （0.18g，
1.12匪 ol) を加えて溶液として 1 0分撹拌後、 4- (N- tert-ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル- 4' - [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル] -1 , Γ - ビフエニル （0.73g， 1.51匪 ol) を加えて室温で 1 3時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル =3:2) で精製し、 . N- ({4'- [(N-tert-ブトキシカルポ二 ルー Nーシクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ピフエニル] -4-ィル}メチル） -4- (ネ ォペンチ口キシ） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド （0.50g， 49%) を無色非結 晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.02 (9H， s) 1.20-1.80 (lOH, m) 1.40 (9H, s) 3.59 (2H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.65 (2H, s) 6.89 (2H, d, J=8.8Hz) 7.26-7.33 (6H, m) 7.45-7.61 (6H, m) 8.47 (1H, s) 8.56 (1H, dd， J=1.8, 5.0Hz).
2) N-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） -4- (ネオペンチロキシ） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド ·二塩酸塩
N-({4'- [(N-tert-ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ- ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4- (ネオペンチロキシ） - N- (3-ピリジルメチル）ベン ズアミド （0.41g, 0.61ramol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素—酢 酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末と し、 これをろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N- ({4'_ [(シ クロへキシルァミノ）メチル] [1， -ビフエニル] - 4 -ィル}メチル） -4- (ネオペンチ 口キシ） -N_(3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩 （0.34g, 86%) を無色非 結晶性粉末として得た。
元素分析値 C38H45N302'2HC1'1.5H20 として
計算値： C, 67.54; H, 7.46; N, 6.22
実測値： C, 67.40; H, 7.40; N, 5.94.
1H-NMR(d6-DMS0) δ ( pm) 0.98 (9H, s) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.95 (1H, br) 3.65 (2H, s) 4.16 (2H, s) 4.71 (2H, s) , 4.75 (2H, s) 6.99 (2H, d, J=8.4Hz) 7.32 (2H, d， J=7.0Hz) 7.50 (2H, d, J=7.8Hz) 7.65-7.72 (6H, m) 7.9-8.0 (1H, m) 8.42 (1H, br) 8.78 (1H, s) 8.81 (1H， s) 9.48 (2H, s) 実施例 129
Ν-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1 '-ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4- (ジメチルァミノ） -Ν- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '三塩酸塩
1) Ν-({4'- [(N-tert-ブトキシカルボニル- Ν-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1 , 1 ' -ビフエ二ル] - 4 -ィル}メチル) -4 - (ジメチルァミノ) -N- (3-ピリジルメチ ル）ベンズアミド
4-ジメチルァミノ安息香酸（0.58g, 1.2丽01) の ァセトニトリル懸濁液 （10ml) に卜ェチル -3_(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.43g， 2.25誦 1)、 1 -ヒドロキシべンゾトリアゾール 1水和物 (0.34g, 2.25mmol) を加 えて溶液として 10分撹拌後、 4 - (N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシ ルァミノ）メチル- 4' - [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル] -1， Γ -ビフエニル (0.58g, 1.5腿 ol) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで 希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 一 へキサン ： アセトン =3:2 to 1:1) で精製し、 N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル] - 4-ィル}メチル） -4- (ジメチルァミノ) - - (3-ピ
(0.29g, 31¾) を無色非結晶性粉末として得た。
-丽 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.40 (9H, s) 2.98 (6H, s) 4.0- 4.2 (1H， br) 4.41 (2H, s) 4.63 (2H, s) 4.66 (2H, s) 6.65 (2H, d,
J=8.8Hz) 7.26-7.32 (5H, m) 7.45-7.68 (7H, m) 8.47 (1H, d, J=1.8Hz) 8.55 (1H, dd, J=1.4, 4.8Hz).
2) N- ( U' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， -ビフエ二レ] -4-ィル}メチ ル） -4- (ジメチルァミノ） (3-ピリジルメチル）ベンズアミド ·三塩酸塩
N -（ '_[(N-tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] [1, - ビフエニル] -4 ィル}メチル） -4- (ジメチルァミノ） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズ アミド （0.21g, 0.33mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢酸 ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末とし， これをろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 Ν-({4'- [(シクロ へキシルァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -4 -（ジメチルアミ ノ）- Ν_(3-ピリジルメチル）ベンズアミド '三塩酸塩 （0.18g, 85%) を無色非結晶 性粉末として得た。
元素分析値 C35H40N40-3HCl-1.25H2O として
訐算値： C, 63.25; H, 6.90; N， 8.43
実測値： C, 63.52; H, 7.31; N, 8.27.
Figure imgf000266_0001
δ (ppm) 1.2-1.6 (5H, m) 1.6-1.8 (1H， m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1-2.3 (2H， m) 3.19 (1H， br) 3.25 (6H, s) 4.27 (2H, s) 4.79 (2H, s) 4.92 (2H, s) 7.34 (2H, d, J=8.0Hz) 7.59-7.80 (10H, m) 8.04 (1H, dd, J=6.0, 8.4Hz) 8.58 (1H, d, J=7.6Hz) 8.77 (1H, d， J=5.8Hz) 8.82 (1H， s) 実施例 130
4-シクロへキシル -N -（U' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル] - 4 -ィル}メチル) - N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩
1) 4-シクロへキシル- N- ({4'_[(N- tert-ブトキシカルポニル シクロへキシル ァミノ）メチル] [1 , -ビフエ二ル] -4 -ィル}メチル) -N- (3-ピリジルメチル）ベン ズアミド 4 -シクロへキシル安息香酸（0.29g, l.½imol) の ァセトニトリル懸濁液 （10ml) に 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.32g，
1.67mmoI)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （0.26g, 1.70mmol) を加 えて溶液として 1 0分撹拌後、 4-(N_tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシ ルァミノ）メチル- 4'一 [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル] - 1， Γ -ビフエニル (0.54g, 1. lmmol) を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで 希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 - へキサン ： アセトン =3:2) で精製し、 4-シクロへキシル -N - ({4' - [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， -ビ フエニル] -4-ィル }メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド （0.37g, 50%) を無色非結晶性粉末として得た。 '
'H-NMRCCDCls) <5 (ppm) 1.0-1.8 (20H, m) 1.39 (9H， s) 2.50 (1H, br) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.50 (2H, s) 4.70 (2H, s) 7.21-7.33 (8H, m) 7.44 (2H, d, J=8.0Hz) 7.53 (2H, d, J=8.0Hz) 7.59 (2H, d, J=8.0Hz) 8.49 (1H, br) 8.56 (1H, d, J=4.2Hz).
2) 4 -シク口へキシル -Ν-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1'-ビフエ二 ル] -4-ィル}メチル） -Ν- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩
4 -シクロへキシル - Ν- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル -Ν-シクロへキシルアミ ノ）メチル] [1， 1 '-ビフエニル] -4-ィル }メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズァ ミド （0.27g， 0.40mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェ チル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末とし、 これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 4-シクロへキシ ル- N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [Ι, -ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） - Ν- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩 （0.19g, 74¾) を無色非結晶 性粉末として得た。
元素分析値 C39H45N30-2HC1-H20 として
計算値: C, 70.68; H, 7.45; N, 6.34
実測値： C, 70.80; H, 7.60; N, 6.27. ' lH-丽 R(CD30D) δ (ppm) 1.2-1.6 (10H, m) 1.6-2.0 (8H, m) 2.0-2.1 (2H, m) 2.56 (1H, s) 3.15 (1H, s) 4.27 (2H, s) 4.80 (2H, s) 4.88 (2H, s) 7.33 (4H, d, J=8.2Hz) 7.51 (2H, d, J=7.4Hz) 7.60-7.73 (6H, m) 8.02 (1H, dd, J=6.0, 8.2Hz) 8.55 (1H， br) 8.76 (1H， d, J=5.8Hz) 8.81 (1H, br) 実施例 1 3 1
4-tert -プチル- N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1 '-ビフエニル] - 4- ィル}メチル） - N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩
1) 4 - tert-ブチル - N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルアミ ノ）メチル] [1， -ビフエニル] -4-ィル}メチル） - N - (3-ピリジルメチル）ベンズァ ミド
4-tert-ブチル安息香酸 （0.26g， 1.24廳 ol) のァセトニトリル懸濁液 （10ml) に 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.36g， 1.86mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （0.29g， 1.86mraol) を加 えて溶液として 1 0分撹拌後、 4- (N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシ ルァミノ）メチル- 4' - [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル] - 1， Γ -ビフエ二ル
(0.60g, 1.42讓 ol) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで 希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 、 へキサン ： アセトン =3:2) で精製し、 4- tert-ブチル -N- ({4' -[(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， -ピ フエニル] -4-ィル }メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド （0.50g, 61%) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.30 (9H， s) 1.40 (9H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.42 (2H, s) 4.52 (2H, s) 4.70 (2H, s) 7.26-7.61 (14H, m) 8.49 (1H, br) 8.55 (1H, dd, J=1.4, 4.8Hz).
2) 4_tert-ブチル - N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエエル]- 4-ィル}メチル） - N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩
4-tert-ブチル - N-({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ) メチル] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル） (3-ピリジルメチル）ベンズアミド (0.37g, 0.56腿 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチル (10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末とし、 これ をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 4- tert -プチル- N - ( {4' - [(シク口へキシルァミノ）メチル] [1， -ピフエニル] _4 -ィル}メチル） - N (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩 （0.35g, 98%) を無色非結晶性粉末 として得た。
元素分析値 C37H43N30-2HC1 ·Η20·0.5Et20として
計算値： C, 69.52; H, 7.78; N, 6.24
実測値： C, 69.73; H, 7.92; N, 6.56.
Ή-NMR (CD30D) δ (ppm) 1.2-1.6 (14H, m) 1.6-1.8 (1H， m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1-2.3 (2H, m) 3.14 (1H, br) 4.27 (2H, s) 4.88 (4H, s) 7.35 (2H, m) 7.53-7.74 (謹， m) 8.02 (1H, dd， J=6.0, 8.0Hz) 8.55 (1H, br) 8.76 (1H， d J=6.0Hz) 8.82 (1H, br)
実施例 132
N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4 -ィル }メチル） - N- (3-ピリジルメチル） -4- (2-チェニル）ベンズアミド'二塩酸塩
1) N_( '-[(N- tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4 - (2 -チェニル) ベンズアミド
4- (2-チェニル）安息香酸 （0.20g, 0.92mmol) のァセトニトリル懸濁液 （10ml) に 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.27g, ' 1.41mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （0.22g， 1.44mmol) を加 えて溶液として 10分撹拌後、 4- (N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシ ルァミノ）メチル- 4' - [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル] _1 , Γ -ビフエニル (0.45g, 0.93mmol) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで 希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 、 へキサン ： アセトン =3:2) で精製し、 N- ({4'- [(N_tert -ブ トキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1 '-ビフエニル卜 4-ィル } メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4- (2-チェニル）ベンズァミド (0.55g, 84¾) を 無色非結晶性粉末として得た。
-醒 R(CDC ) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 1.38 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.53 (2H, s) 4.73 (2H， s) 7.07 (1H, dd， J = 1.8, 3.6Hz) 7.26- 7.35 (7H, m) 7.51-7.66 (9H， m) 8.52 (1H, br) 8.57 (1H, dd, J=1.8， 4.8Hz). 2) N- (U'_ [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル) - N- (3-ピリジルメチル) -4- (2-チェニル）ベンズアミド'二塩酸塩
Ν-({4'- [(N - tert-ブトキシカルポニル N-シクロへキシルアミノ）メチル] [1， 1 '- ビフエニル] +ィル}メチル） - N- (3-ピリジルメチル） -4- (2 -チェニル)ベンズアミ ド （0.41g, 0.57龍 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチ ル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末とし、 こ れをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N- ({4'- [(シクロへ キシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエニル] -4-ィル}メチル) -N- (3-ピリジルメチ ル）- 4_ (2-チェニル）ベンズアミド'二塩酸塩 （0.34g, 87%) を無色非結晶性粉末 として得た。
元素分析値 C37H37N30S-2HC1-1.4H20 として
計算値： C, 66.34; H, 6.29; N, 6.27
実測値： C, 66.62; H, 6.74; N, 5.99.
¾ - NMR(CD30D) δ (ppm) 1.2-1.6 (5H， m) 1.6-1.8 (1H, i) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1-2.3 (2H, m) 3.15 (1H, br) 4.27 (2H, s) 4.83 (2H, s) 4.92 (2H, s) 7.11 (1H, dd, J = l.8, 8.0Hz) 7.35 (2H, d, J=6.6Hz) 7.42-7.49 (2H, m) 7.59-7.77 (10H, m) 8.02 (1H, dd, J=1.8, 8.0Hz) 8.56 (1H, br) 8.75 (1H, d, J=5.8Hz) 8.82 (1H, br)
実施例 133
N -（ U' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] - 4 -ィル}メチル) -4- (フエノキシメチル）- N_(3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩
1) N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ
ル] [1 , -ビフエニル] - 4 -ィル}メチル） -4- (フエノキシメチル） -N- (3-ピリジルメ ド、 4 -フエノキシメチル安息香酸（0.24g, 1.05mmol) のァセトニトリル懸濁液
(10ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(0.31g, 1.62mmol), 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （0.25g，
1.62腿 ol) を加えて溶液として 1 0分撹拌後、 4- (N- tert-ブトキシカルポ二ル- ビフエニル（0.51g, 1.05mmol) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 酢 酸ェチルで希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン ： 酢酸ェチル =1:1 、 へキサン ： アセトン =3:2) で精製し、 Ν-({4'- [(N- tert -ブトキシカルボニル -N-シク口へキシルァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] - 4 -ィル}メチル） -4- (フエノキシメチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド (0.54g, 74¾) を無色非結晶性粉末として得た。
ΐ一 NMR(CDC13) 6 (ppm) 1.2-1.8 (8H， m) 1.40 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.48 (2H, s) 4.72 (2H, s) 5.08 (2H, s) 6.92-6.98 (3H, m) 7.22-7.33 (7H, m) 7.45-7.61 (9H, m) 8.55 (1H, d， J=1.6Hz) 8.57 (1H, d, J=1.4Hz).
2) N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビフエニル] -4-ィル }メチ ル） -4- (フエノキシメチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩
N-({4'- [(N- tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， - ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -4 -（フエノキシメチル） -N-(3-ピリジルメチル)ベン ズアミド （0.39g， 0.56mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢 酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末と し、 これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 Ν_({4'- [(シ クロへキシルァミノ）メチル] [1 , 1 ' -ビフエニル] - 4 -ィル}メチル） - 4- (フエノキシ メチル）- Ν- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩（0.34g， 91¾) を無色非結 晶性粉末として得た。
元素分析値 C40H41N302- 2HC1-H20 として
計算値: C, 69.96; H, 6.61; , 6.12
実測値： C, 69.68; H, 6.40; N, 6.04. ' ¾-醒 R(CD30D) δ (ppm) 1.2-1.6 (5H, m) 1.6-1.8 (1H, m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1-2.3 (2H, m) 3.15 (1H, br) 4.27 (2H, s) 4.79 (2H, s) 4.89 (2H, s) 5.13 (2H, m) 6.88-6.99 (3H, m) 7.20-7.33 (4H, m) 7.58-7.74 (11H, m) 7.99-8.06 (1H, m) 8.57 (1H, br) 8.75 (1H, d， J=6.0Hz) 8.83 (1H, br) 実施例 134
4-ベンジル- N- ( U' - [(シク口へキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフェニル] - 4 -ィ ル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩
1) 4-ベンジル -N- (U'-[(N-tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ) メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル }メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド 4- (ベンジル）安息香酸 （0.24g， 1.13mmol) のァセトニトリル懸濁液 （10ml) に 卜ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.33g，
1.70mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （0.26g， 1.70mmol) を加 えて溶液として 10分撹拌後、 4- (N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシ ルァミノ）メチル- 4'一 [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル] - 1 , -ビフエニル
(0.55g, 1.13mmol) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希 釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸 ェチル =1:1 、 へキサン ： アセトン =3:2) で精製し、 4-ベンジル- N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1 '-ビフエニル] - 4-ィル }メチル) -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド （0.65g， 85¾) を無色非結 晶性粉末として得た。
一 NMR(CDC13) d (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.48 (2H, s) 4.70 (2H, s) 7.13-7.32 (13H, m) 7.44 (2H, d, J=8.0Hz) 8.52 (2H, d, J=8.0Hz) 7.58 (2H， d, J=8.0Hz) 8.48 (1H, br) 8.55 (1H, dd, J=1.8， 5.2Hz).
2) 4-ベンジル -N- ( {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビフエ二ル]- 4- ィル }メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩
4_ベンジル - N- ( {4' - [ (N- e r t -ブトキシ力ルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メ チル] [1， -ビフエエル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド (0.49g, 0.72mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチル (10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末とし、 これ をろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 4-ベンジル- N-( '_ [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ _ピフェニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリ ジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩（0.45g, 96%)を無色非結晶性粉末として得た c 元素分析値 C4QH41N30 -2HC1-0.5Η20 · 0.5E 120として
計算値: C, 72.19; H, 7.07; N, 6.01
実測値： C， 72.07; H, 7.27; N, 6.29.
- NMR(CD30D) δ (ppra) 1.2-1.6 (5H, m) 1.6—1.8 (1H, m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.2-2.3 (2H, m) 3.15 (1H, br) 4.00 (2H, s) 4.27 (2H, s) 4.78 (2H， s) 4.92 (2H, s) 7.12-7.33 (9H, m) 7.49-7.72 (8H, m) 7.98-8.05 (1H, in) 8.55 (1H, br) 8.74 (1H, d， J=6.0Hz) 8.81 (1H, br)
実施例 1 3 5
N -（{4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ _ビフェニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -1-ベンゾフラン- 2-カルポキサミド'二塩酸塩 .
1) N-({4'-〔(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -卜べンゾフラン- 2 -力ルポキサミド
ベンゾフラン- 2-カルポン酸 （0.23g， 1.42匪01) のァセトニトリル懸濁液
(10ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(0.36g, 1.86mmol)、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （0.29g,
1.86mmol) を加えて溶液として 1 0分撹拌後、 4_(N- tert-ブトキシカルポ二ル- N -シクロへキシルァミノ）メチル- 4'一 [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル] - 1， 1 ' - ビフエニル（0.60g, 1.24腿 ol) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 酢 酸ェチルで希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン ： 酢酸ェチル =1:1 to へキサン ： アセトン =3:2) で精製し、 Ν_({4'- [(Ν - tert-ブトキシカルボニル- Ν-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビフエ二 ル]- 4-ィル }メチル） - N- (3-ピリジルメチル） -1-ベンゾフラン- 2-力ルポキサミド (0.60g, 77¾) を無色非結晶性粉末として得た。
—丽 R(CDC13) d (ppm) 1.0-2.0 (10H, m) 1.41 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.42 (2H, s) 4.82 (2H, s) 7.24-7.67 (14H, m) 7.24 (1H, d, J=7.2Hz) 8.56 (1H， s) 8.58 (1H， s).
2) N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， -ビフエニル] -4-ィル }メチ ル） - Ν- (3-ピリジルメチル） -卜べンゾフラン- 2 -カルボキサミド'二塩酸塩
N_(U'-[(N - tert -ブトキシカルポニル シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1'一 ビフエエル]- 4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -卜べンゾフラン- 2-力ルポ キサミド （0.44g， 0.56mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢 酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末と し、 これをろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 Ν-({4'- [(シ クロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -Ν- (3-ピリジル メチル) -卜べンゾフラン- 2 -カルボキサミド '二塩酸塩（0.37g， 88%) を無色非結 晶性粉末として得た。
元素分析値 C35H35N302'2HC1'H20 として
計算値: C, 67.74; H, 6.33; N， 6.77
実測値： C, 67.71; H, 6.79; N, 6.67.
1H-NMR(CD30D) δ ( pm) 1.2-1.6 (5H, m) 1.6-1.8 (1H, m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1-2.3 (2H, m) 3.15 (1H, br) 4.27 (2H, s) 4.86 (2H, s) 4.98-5.18 (2H, br) 7.28-7.75 (13H, m) 8.05 (1H, dd, J=5.8, 8.0Hz) 8.60 (1H, d, J=8.4Hz) 8.77 (1H, d, J=5.6Hz) 8.87 (1H. s) .
実施例 136
Ν_[(4' 1' -ビフエニル] - 4 -ィル）メ チル] - N - (3-ピリジルメチル） -4- (トリ ド '二塩酸塩 1) N_[(4'- {[N- tert-ブトキシカルポニル- N- チル } [1 , Γ -ビフエ二ル] -4 -ィル）メチル] -N- (3-ピリジルメチル) -4- (トリフルォ ロメチル）ベンズアミド
4- (N- tert-ブトキシカルポニル- N -シク口へキシルメチルァミノ）メチル- 4' - [ (3 - ピリジルメチル）アミノメチル]- Ι,Γ-ビフエ二ル（0.84g, 1.69mmol) のァセトニ トリル溶液 (10ml) にトリエチルァミン (0.59ml, 4.23丽。1)， p-トリフルォロ メチルベンゾイルク口ライド （0.38ml， 2.54mmol) を氷冷下で加え、 室温で 1時 間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 、 へキサン ： アセトン =2:1) で精製し， N- [ (4' - { [N- 1 er t-ブトキシカルポニル- N- (シク口へキシルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， Γ-ビフエ二ル] -4-ィル）メチル]- N- (3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロ メチル）ベンズアミド （0.99g, 87¾) を無色非結晶性粉末として得た。
— NMR(CDC13) δ (ppm) 0.8-1.0 (2H, m) 1.0-1.8 (18H, m) 3.05-3.08 (2H, br) 4.43 (2H, s) 4.48 (2H, s) 4.75 (2H, s) 7.19-7.35 (5H, in) 7.52-7.70 (10H, m) 8.54-8.59 (1H, m) . ル）メチル] -N- (3-ピリジルメチル ) -4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド '二塩 酸塩
N_[(4'- {[N- tert -ブトキシカルポニル- N- (シクロへキシルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル）メチル] -N -（3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロ メチル）ベンズアミド （0.84g， 1.25龍 ol) の酢酸ェチル溶液 （4ml) に 4規定塩 化水素一酢酸ェチル （8ml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮し た後、 残渣の固体をエタノール -ジェチルエーテルで再結晶して N- [(4'- { [(シク 口へキシルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエ二ル]- 4-ィル）メチル] - N- (3-ピ リジルメチル）-4 -（トリフルォロメチル）ベンズアミド'二塩酸塩 （0.72g， 90%) を無色固体として得た。
融点 ： 171-173^
元素分析値 C35H36N3OF3'2HC1'0.25H20 として
計算値: C, 64.76; H, 5.98; N, 6.47
実測値： C, 64.77; H, 5.90; N, 6.54.
Figure imgf000275_0001
δ (ppm) 0.8-1.4 (5H, m) 1.6-1.8 (6H, m) 2.71 (2H, s) 4.15 (2H, s) 4.63 (2H, s) 4.83 (2H, s) 7.30 (2H, d， J=7.6Hz) 7.64-7.84 (10H, m) 7.95-8.02 (1H, m) 8.50 (1H, d, J=6.8Hz) 8.81 (1H, d, J=5.0Hz) 8.90 (1H, s) 9.46 (2H, s)
実施例 137
N-[(4'-j し -ビフエ二ル]- 4-ィル）メ チル] -4-メトキシ -N- (3-ピ ド-ニ塩酸塩
1) N - [(4' -{ [N- tert-ブトキシカルポ二ル- N- ノ]メ チル } [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル）メチル] -4-メトキシ- N - (3-ピリジルメチル）ベ ンズアミド
4- (N- tert-ブトキシカルボニル シクロへキシルメチルァミノ）メチル -4' -[(3 - ピリジルメチル）アミノメチル] -1 , Γ -ビフエニル (0.84g, 1.69mmol) のァセト 二トリル溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.59ml， 4.23miol), p-メトキシべ ンゾイルク口ライド （0.44g， 2.58mmol) を氷冷下で加え、 室温で 2時間撹拌し た。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 、 へキサン ： アセトン =2:1 — 1:1) で精製し、 N-[(4'- {[N-tert-ブトキシカルボ二ル- N- (シク口へキシルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル）メチル ]-4-メトキシ -N- (3-ピリジルメチル）ベン ズアミド （0.93g， 87%) を無色非結晶性粉末として得た。
lH - NMR(CDC13) δ (ppm) 0.8-1.0 (2H, br) 1.0-1.8 (18H, m) 3.04-3.08 (2H, br) 3.81 (3H, s) 4.50 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.65 (2H, s) 6.90 (2H, d, J=8.8Hz) 7.26-7.33 (4H, m) 7.47-7.61 (8H, m) 8.48 (1H, s) 8.56 (1H, dd, J=1.8, 4.6Hz). ル）メチル ]-4-メトキシ -N-(3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩
N-[(4'- {[N-tert-ブトキシカルポニル -N- (シク口へキシルメチル）ァミノ]メチ ル} [1，1 '-ビフエ二ル]- 4-ィル）メチル ]- 4-メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベン ズアミド （0.78g， 1.23mmol) の酢酸ェチル溶液 （4ml) に 4規定塩化水素一酢酸 ェチル （8ml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 残渣の 固体をエタノール -ジェチルエーテルで再結晶して N-[(4'-{ [(シクロへキシルメ
·, 1 '-ビフエニル]—4ーィル）メチル] -4 -メトキシ— N- (3-ピリ ド'二塩酸塩 （0.71g， 95%) を無色固体として得た。
融点 ： 186-195°C
元素分析値 C35H39N302 - 2HC1-0.25H20 として
計算値： C, 68.79; H, 6.84; N, 6.88
実測値： C, 68.87; H, 6.77; N, 6.90.
-丽 R(d6-DMS0) δ (ppm) 0.8-1.4 (5H， ηι) 1.6-1.9 (6H, m) 2.71 (2H, s) 3.78 (3H, s) 4.15 (2H, s) 4.70 (2H, s) 4.74 (2H, s) 7.00 (2H, s，
J=7.8Hz) 7.32 (2H, d, J=7.0Hz) 7.52 (2H, d, J=7. Hz) 7.66-7.70 (6H, m) 7.9-8.0 (1H, m) 8.41 (1H, br) 8.77 (1H, s) 8.80 (1H, s) 9.40 (2H, br) 実施例 138
N- ({4'- [(シクロへプチルァミノ）メチル] [1, -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド'二塩酸塩
1) N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへプチルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ビフエ二ル] -4-ィル}メチル） - N- (3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロ メチル）ベンズアミド
4 -（N - 1 e r t -ブトキシカルポニル -N -シクロへプチルァミノ）メチル -4 ' - [ (3-ピリジ ルメチル）アミノメチル] -1， 1 '-ビフエニル (0.84g, 1.69mraol) のァセトニトリ ル溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.47ml, 3.38匪01) ， p-トリフルォロメチ ルベンゾイルク口ライド （0.38ml, 2.54腿01) を氷冷下で加え、 室温で 20時間 撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 、 へキサン ： アセトン =1:1) で精製し、 N_({4'-[(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへプチルァミノ）メチル] [1， Γ - ビフエエル] -4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベ ンズアミド （0.97g, 86%) を無色非結晶性粉末として得た。
NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (12H, m) 1.36 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.43 (4H, s) 4.75 (2H, s) 7.20-7.35 (6H, m) 7.52-7.71 (8H, m) 8.54 (1H， s) 8.59 (1H, d, J-3.4Hz).
2) N-({4'- [(シクロへプチルァミノ）メチル] [1, -ビフエニル] -4-ィル }メチ ル） -N- (3-ピリジルメチル） -4 -（トリフルォロメチル）ベンズアミド'二塩酸塩 N -（ {4' - [ (N- 1 er t-ブトキシカルポニル- N-シク口へプチルァミノ）メチル] [1, Γ- ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -N-(3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベ ンズアミド （0.80g, 1.20mmol) の酢酸ェチル溶液 （5nil) に 4規定塩化水素一酢 酸ェチル （5ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 生 じた非結晶性粉末をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 減圧下乾燥した。 N - ( {4' - [(シクロへプチルァミノ）メチル] [1， -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -N- (3 -ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド'二塩酸塩 (0.68g, 88%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C35H36N30F3'2HCい 3/4H20 として
計算値： C, 63.85: H, 6.05: N, 6.38
実測値： C, 63.93: H, 6.15: N, 6.33.
'H-NMRCdg-DMSO) δ (ppm) 1.2-1.8 (10H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.12 (1H, br) 4.16 (2H, s) 4.63 (2H, s) 4.84 (2H, s) 7.29 (2H, d, J=7.6Hz) 7.64-7.84 (9H, m) 8.01 (1H， t, J=6.6Hz) 8.54 (1H, d, J=8.4Hz) 8.83 (1H, d,
J=5.2Hz) 8.92 (1H, s) 9.45 (2H, s)
実施例 139
N - ( {4' - [(シク口へプチルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） - 4- メトキシ -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩
1) N- ( {4' - [ (N- 1 e r t -ブトキシカルボ二ル -N-シクロへプチルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ビフェニル] -4-ィル}メチル） -4-メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベン ズアミド
4 -（N- terトブトキシカルポニル- N -シクロへプチルァミノ）メチル- 4' - [(3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1， Γ-ビフエ二ル (0.82g, 1.65mmol) のァセトニトリ ル溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.58ml， 4.13mmol), p -メトキシフエニル ベンゾイルク口ライド （0·43ιη1， 2.8mmol) を氷冷下で加え、 室温で 20時間撹 拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 、 へキサン ： アセトン =2:1) で精製し、 N - ({4'- [(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへプチルァミノ）メチル] [1, Γ -ビ フエ二ル]- 4-ィル }メチル）-4-メトキシ (3-ピリジルメチル）ベンズアミド (0.93g, 89%) を非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.0-1.8 (12H, m) 1.35 (9H, s) 3.81 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.38 (2H, s) 4.58 (2H, s) 4.65 (2H, s) 6.90 (2H, d,
J=8.8Hz) 7.27-7.34 (4H, m) 7.48-7.62 (8H, m) 8.48 (1H, s) 8.57 (1H, d, J=4.8Hz).
2) N -（{4' - [(シクロへプチルアミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル] -4-ィル }メチ ル）- 4-メトキシ -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩
N- ( '-[(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへプチルァミノ）メチル] [1， - ビフエ二ル]- 4 -ィル }メチル）-4-メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド (0.77g, 1.22mmol) の酢酸ェチル溶液 （5ml) に 4規定塩化水素—酢酸ェチル (5ml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 生じた非結晶 性粉末をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 減圧下乾燥した。 N- ({4'- [(シ クロへプチルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4-メトキシ _N_ (3 -ピリジルメチル）ベンズアミド'二塩酸塩 （0.67g, 91%) を無色非結晶性粉末 として得た。
元素分析値 C34H39N302'2HC1'H20 として
計算値: C, 67.30: H, 6.94: N, 6.73
実測値： C， 67.66 : H, 7.13: N, 6.49.
-丽（d6_DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.13 (1H, br) 3.78 (3H, s) 4.16 (2H, s) 4.71 (2H, s) 4.75 (2H, s) 7.00 (2H, d,
J-8.8Hz) 7.31-7.34 (2H, m) 7.50-7.54 (2H， m) 7.66-7.71 (6H, m) 7.93-8.00 (1H， i) 8.43 (1H, br) 8.79 (1H, s) 8.81 (1H, s) 9.38 (2H, br)
実施例 140
N -（ {4' - [(シクロへプチルァミノ）メチル] [1， -ビフェニル] -4 -ィル}メチル） -4-
(ネオペンチ口キシ） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド
1) N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへプチルァミノ）メチ ル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）-4_ (ネオペンチ口キシ） -N- (3-ピリジルメ 4-ネオペンチロキシ安息香酸 （0.19g， 0.91匪 ol) のァセトニトリル懸濁液
(10ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(0.27g, 1.40mmol)、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （0.21g，
1.40mmol) を加えて溶液として 10分撹拌後、 4- (N- tert-ブトキシカルポ二ル- ビフエニル (0.45g, 0.91mmol) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 酢 酸ェチルで希釈して飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン ： 酢酸ェチル =2:1 — へキサン ： アセトン =5:2) で精製し、 Ν_({4' - [(N_tert-ブトキシカルポニル- Ν -シクロへプチルァミノ）メチル] [1， -ビフエ二 ル] - 4 -ィル}メチル) -4- (ネオペンチロキシ） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド (O.llg, 18%) を無色透油状物として得た。
- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.02 (9H， s) 1.2-1.8 (12H, m) 1.37 (9H, s) 3.58 (2H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.39 (2H, s) 4.59 (2H, s) 4.65 (2H, s) 6.89 (2H, d, J=8.4Hz) 7.26-7.36 (5H, m) 7.46-7.62 (7H, m) 8.48 (1H, s) 8.55 (1H, dd, J=1.0, 4.4Hz).
2) N-({4'- [(シクロへプチルァミノ）メチル] [1 , -ビフエニル] -4 -ィル}メチ ル） -4- (ネオペンチロキシ） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド
N- ({4'- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへプチルァミノ）メチル] [1, - ビフエニル] - 4 -ィル}メチル） _4 -（ネオペンチロキシ） -N- (3-ピリジルメチル)ベン ズアミド （O.llg, 0.16腿 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢 酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して生じた 粉末をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N- ({4'- [(シクロ へプチルァミノ）メチル] [1 , -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4- (ネオペンチロキ シ）- N-(3-ピリジルメチル）ベンズアミド （0.09g， 85%) を無色非結晶性粉末とし て得た。
元素分析値 C39H47N302 - 2HC1-0.5H20として
計算値： C, 69.73; H, 7.50; N, 6.26 実測値： C, 69.44; H， 7.62; N, 6.56.
Figure imgf000281_0001
δ (ppm) 1.03 (9H， s) 1.4-2.0 (10H, m) 2.1-2.3 (2H, m) 3.2-3.4 (1H, br) 3.66 (2H, s) 4.27 (2H, s) 4.84 (2H, s) 4.88 (2H, s) 7.00 (2H, d, J=8.8Hz) 7.2-7.4 (2H, m) 7.52-7.74 (8H, ) 8.02 (1H, dd, J=5.4, 8.0Hz) 8.56 (1H, d, J=7.2Hz) 8.74-8.79 (2H, m)
実施例 141
N-ベンジル -N- ( {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィ ル}メチル） - 4 -（トリフルォロメチル）ベンズアミド '塩酸塩
1) N-ベンジル- N- ({4'-[( N - tert-ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルアミ ノ）メチル ] [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4 -（トリフルォロメチル）ベンズ アミド
4 - {[(tert-ブトキシカルポニル) (シクロへキシル）ァミノ]メチル }- 4'- {[ (ベンジ ル）ァミノ]メチル }-1， -ビフエニル（0.7g, 1.44匪 ol)と酢酸ェチル（30ml)、飽和 重曹水（30ml)の混合液に、 4-トリフルォロメチルベンゾィル クロリド（0.26ml， 1.73mmol)を加えて、室温で 30分間撹拌した。反応液を分離し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル =5:1)で精製して、 N -ベンジル -Ν-({4'- [( N-tert_ブトキシカル ポニル シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1'-ビフエニル] - 4-ィル }メチル） - 4 - (トリフルォロメチル）ベンズアミド （0.92g， 97%)を無色油状物として得た。
'H-N R(CDC13) δ： 0.90-1.85 (19H,m), 3.90-4.20 (lH,m), 4.40(4H, s),
4.76C2H, s), 7.10- 7.50(9H, m), 7.50-7.75 (8H, m) .
2) N-ベンジル -N_ ( {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， -ビフエニル] -4- ィル }メチル）-4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド '塩酸塩
N -ベンジル- N- ({4' - [( N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メ チル] [1， 1 '-ビフエニル] -4-ィル}メチル） - 4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド (0.77g, 1.17匪 ol)の 4規定塩化水素/酢酸ェチル（15ml)に溶解し、室温で 1時間撹 拌した。反応液を減圧留去し、析出した結晶をジェチルエーテルを加えて濾取して、 N -べンジル ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4 -ィ ル}メチル） -4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド '塩酸塩 （0.64g， 92%)を得た。 融点 197- 199°C. '
元素分析値 C35H35F3N20'HC1として、
計算値： C， 70.87; H, 6.12; N, 4.72
実測値： C, 70.76; H, 6.11; N, 4.85.
-丽 R(d6—DMS0) δ :, 1.10-1.90(8H，m), 2.10-2.35 (2H, m) , 2.90-3.10 (1H, m) ,
4.20(2H, brs), 4.43(2H, s), 4.66(4H,s), 7.15-7.50 (7H, m), 7.60-7.90 (1 OH, m), 9.10-9.20 (2H, br,NH2 +).
実施例 142
N-ベンジル- N- ({4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフェニル] +ィ ル}メチル) - 4-メトキシベンズアミド'塩酸塩
1) N-ベンジル- N- ({4'- [( N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルアミ ノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4-メトキシベンズアミド
4. - {[(tert-ブトキシカルポニル) (シクロへキシル）ァミノ]メチル }- 4' -{ [(ベンジ ル）ァミノ]メチル } - 1 , Γ -ピフエニル (0.7g, 1.44mmol)と酢酸ェチル (30ml),飽和 重曹水（30ml)の混合液に、 4-メトキシベンゾイル クロリド（0.30g， 1.73匪 ol)を 加えて、室温で 20分間撹拌した。反応液を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル =4:1-3:1)で精製して、 N -ベンジル- N- ({4'_[( N- tert-ブトキシカルポ二ル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1 '-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）-4-メトキ シベンズアミド（0.87g， 97%)を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDClg) δ 0.90-1.85 (19H, m) , 3.8K3H, s), 3.90-4.20 (lH,m),
4.41 (4H, s), 4.40- 4.80 (4H, m), 6.89 (2H, d, J=7.6Hz) , 7.15-7.50 (8H, m), 7.50-
7.70(7H,m).
2) N-ベンジル- N - ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1 , -ビフエニル] - 4 - ィル }メチル）-4 -メトキシベンズアミド '塩酸塩
N-ベンジル- N- ({4' - [( N- tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メ チル] [1， -ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）-4-メトキシベンズアミド（0.72g, 1.161M01)の 4規定塩化水素/酢酸ェチル（15ml)に溶解し、室温で 1時間撹拌した。反 応液を減圧留去し、析出した結晶をジェチルエーテルを加えて濾取して、 N- ジル- N- ( {4' - [ (シクロへキシルァミノ）メチル] [1 , -ビフェニル] -4-ィル}メチ ル）- 4 -メトキシベンズアミド '塩酸塩（0.57g， 89%)を得た。
融点 188- 191°C.
元素分析値 C35H38N202'HC1として、
計算値： C, 75.72; H, 7.08; N, 5.05
実測値： C, 75.55; H, 7.05; N, 4.98.
-匪 R(d6-DMS0) δ： 1.10-1.90 (8Η, m) , 2.10-2.25 (2H, m) , 2.90-3.10 (1Η, m), 3.78(3H,s), 4.20(2H,brs), 4.56(4H,s), 6.95-7.10 (1H, m), 7.20-7.55 (10H, m), 7.60-7: 80 (7H， m), 9.10-9.30 (2H， br, NH2 +) .
実施例 143
N- ( {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (2-ピリジル) -4- (トリブルォ口メチル）ベンズアミド'二塩酸塩
1) N-({4'-[(N-tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル) -N- (2-ピリジル） -4- (トリフルォロメチ ル）ベンズアミド
N -（{4'- [(N-tert -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1'- ビフエニル] -4-ィル }メチル）_2_ピリジンアミン (0.83g, 1.76腿 ol) のトルエン 溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.59ml， 4.23mmol), 4-ジメチルァミノピリ ジン （43mg, 0.35mmol), p-トリフルォロメチルベンゾイルク口ライド （0.53ml， 3.52匪01) を氷冷下で加え、 室温で 30分撹拌した。 反^混合物に飽和重曹水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =5:1 - 4:1) で精製し、 N -（{4'- [(N-tert-ブトキシカルポニル シクロへキシルァ ミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエ二ル] +ィル}メチル） -N- (2-ピリジル） -4- (トリフル ォロメチル）ベンズアミド （0.98g, 87¾) を無色非結晶性粉末として得た。
1一 NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H， m) 1.36 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.38 (2H， s) 5.36 (2H, s) 6.65 (1H, d, J=8.0Hz) 7.02-7.09 (1H, m) 7.24- 7.28 (2H， m) 7.36-7.53 (11H, m) 8.44-8.47 (1H, m) .
2) N -（{4'- [(シク口へキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル }メチ ル） -N- (2-ピリジル） -4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド'二塩酸塩
N -（{4'-[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ - ビフェニル] -4-ィル}メチル） - - (2-ピリジル） -4 -（トリフルォロメチル）ベンズァ ミド （0.84g, 1.30腿 ol) の酢酸ェチル溶液 （4ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチ ル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 残渣の固 体をエタノール-ジェチルエーテル で再結晶して N- ({4'- [(シクロへキシルアミ ノ )メチル] [1， -ビフエエル] -4-ィル}メチル) -N- (2-ピリジル） -4- (トリフルォ ロメチル）ベンズアミド'二塩酸塩（0.75g, 94%) を無色固体として得た。
融点 ： 125 - 131。C
元素分析値 C35H39N3O2-2HCl-0.25H20 として
計算値： C, 68.79: H, 6.84: N, 6.88
実測値： C， 68.87: H, 6.77: N， 6.90.
¾ - NMR(d6- DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.97 (1H, br) 4.17 (2H, s) 5.29 (2H, s) 7.13-7.19 (2H, m) 7.46 (2H, d， J=8. Hz) 7.52 (2H, d， J=8.0Hz) 7.62-7.73 (9H, m) 8.32-8.35 (1H, m) 9.21 (2H, br) 実施例 1 44
N -（ {4' _ [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエエル] -4-ィル}メチル） -4- メトキシ- N- (2-ピリジル）ベンズアミド'二塩酸塩
1) N -（{4'_[(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， 1 '-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）-4-メトキシ- N- (2-ピリジル）ベンズアミ
N-({4'- [(N-tert_ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] [1, - ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）-2-ピリジンアミン (0.60g, 1.27mmol) のトルエン 溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.36ml， 2.6mmol), p-メトキシベンゾイルク 口ライド （0.33g， 1.91mmol), 4-ジメチルァミノピリジン （16mg， 0.13mmol) を 氷冷下で加え、 室温で 30 分撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =8:1) で精製し、 N -（{4'- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ)メチル] [1, Γ ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）-4-メトキシ- N- (2-ピリジル）ベンズアミド （0.69g， 85%) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-N R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 3.76 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H， br) 4.38 (2H, s) 5.37 (2H, s) 6.61 (1H, d, J=8.0Hz) 6.71 (2H, d, J=9.0Hz) 6.96-7.03 (1H, m) 7.25 (2H, d, J=8.2Hz) 7.30-7.50 (9H， m) 8.47 (1H, dd， J=1.0, 4.6Hz).
2) N-({4，- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1,1， -ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル) -4-メトキシ- N- (2-ピリジル）ベンズアミド '二塩酸塩
N-(U'- [(N- tert -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, - ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）-4-メトキシ- N-(2-ピリジル）ベンズアミド （0.53g, 0.83匪 ol) のエタノール溶液 （10ml) に濃塩酸 aOml) を滴下し、 室温で 30分撹 拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 ジェチルエーテルを加えて粉末とし、 これをろ 取し、 減圧下乾燥した。 N -（{4'- [ (シクロへキシルァミノ）メチル ] [1，1'-ビフエ ニル] -4-ィル }メチル）-4-メトキシ (2-ピリジル）ベンズアミド '二塩酸塩
(0.44g, 87¾) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C33H35N302 'HCl'H20'Et0H として
計算値： C, 69.35; H, 7.32; N, 6.93
実測値： C, 69.25; H, 7.02; N, 6.82.
- NMR(d6- DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 3.72 (3H, s) 4.16 (2H, s) 5.26 (2H, s) 6.82 (2H, d， J=8.8Hz) 6.95 (1H, d, J=8.0Hz) 7.14 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz) 7.27 (2H, d, J=8.8Hz) 7.45 (2H, d, J=8.4Hz) 7.57-7.73 (7H, m) 8.40 (1H, dd, J=1.2， 4.8Hz) 9.31 (2H, s) 実施例 145
N -（ {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， -ビフエニル] +ィル}メチル） -4- (シクロへキシルメトキシ） -N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩
1) N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチ
ル] [1 , -ビフエ二ル] -4 -ィル}メチル） -4 - (シクロへキシルメトキシ） - N - (3-ピリ
4-シクロへキシルメトキシ安息香酸（0.32g， 1.36 mmol) の N，N-ジメチルホルム アミド溶液 （10ml) に 1_ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩 （0.36g, 1.88mmol) 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （0.29g, 1.88mraol) を加えて溶液として 10分撹拌後、 4- (N-シクロへキシル - N- ter t -ブ トキシカルポニル）アミノメチル- 4'一 [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル] -1,1'- ビフエニル （0.60g, 1.24mmol) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 酢 酸ェチルで希釈して飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル =2:1 、 へキサン ： アセトン =3:2) で精製し、 N- ({4'- [(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1 '-ビフエ二 ル]- 4 -ィル }メチル）-4- (シクロへキシルメトキシ）- N- (3-ピリジルメチル）ベンズ アミド （0.62g， 71¾) を無色非結晶性粉末として得た。
Figure imgf000286_0001
δ (ppm) 1.0-2.0 (21H, m) 1.39 (9H, s) 3.75 (2H， d，
J=5.8Hz) 3.9-4.1 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.58 (2H, s) 4.64 (2H, s) 6.88 (2H, d， J=8.8Hz) 7.24-7.33 (6H, m) 7.47 (2H, d, J=8.4Hz) 7.53 (2H, d, J=8.0Hz) 7.59 (2H, d， J=8.0Hz) 8.47 (1H, s) 8.55 (1H, dd, J-1.4, 4.8Hz) . 2) N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1 '-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル）- 4- (シクロへキシルメトキシ）- N- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩 N -（{4' - [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1,1'- ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4- (シクロへキシルメトキシ） -N- (3-ピリジルメチ ル）ベンズアミド （0.48g， 0.68匪 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水 素一酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して 生じた粉末をろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N- ({4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル ][1, -ビフエニル] -4-ィル }メチル） - 4- (シクロ へキシルメトキシ）- Ν- (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩（0.46g， 100%) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C4。H47N302 · 2HC 1 · H20 · 0.6E 120として、
計算値： C， 69.08; H, 7.79; N, 5.70
実測値： C, 69.35; H, 8.14; N, 5.86.
NMR(d6- DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (20H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.95 (1H, br) 3.80 (2H, d， J=6.2Hz) 4.18 (2H, s) 4.71 (2H, s) 4.75 (2H, s) 6.98 (2H, d, J=8.8Hz) 7.32 (2H, d, J=8.0Hz) 7.66-7.72 (6H, m) 7.91-7.98 (1H, m) 8.41 (1H, br) 8.81 (2H, d, J=1.4Hz) 9.41 (2H, br)
実施例 146
N- ({4'- [(シクロへキシルアミノ）メチル] [1, -ビフエ二ル]- 4 -ィル }メチル） - 4 - イソブトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンズァミド
1) N-({4'_[(N_tert_ブトキシカルボニル- N -:
ル] [1， Γ-ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4-ィソブトキシ- N- (3-ピリジルメチル） ベンズアミド
4-イソブトキシ安息香酸 （0.27g， 1.39 mmol) の N， N-ジメチルホルムアミド溶液 (10ml) に 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(0.36g， 1.88匪01)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （0.29g,
1.88mmol) を加えて溶液として 10分撹拌後、 4- [(N -シクロへキシル - N- tert -ブ トキシカルポニル）アミノメチル] - 4' _ [ (3-ピリジルメチル）アミノメチル ] _1， 1 ' - ビフエ二ル （0.60g， 1.24匪 ol) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 酢 酸ェチルで希釈して飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 ろ過、 減圧韹縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル =2:1 、 へキサン ： アセトン =3:2) で精製し、 N- ({4' - [(N- tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二 ル]- 4 -ィル }メチル）-4-イソブトキシ _N_(3-ピリジルメチル）ベンズアミド
(0.64g, 78¾) を無色非結晶性粉末として得た。
Ή - NMR(CDC13) 6 (ppm) 0.99 (3H, s) 1.11 (3H, s) 1.2-1.8 (10H, m) 1.39 (9H， s) 2.0-2.2 (1H， m) 3.72 (2H, d， J=6.6Hz) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H， s) 4.58 (2H, s) 4.64 (2H, s) 6.89 (2H, d, J=8.6Hz) 7.24-7.33 (5H, m) 7.57 (2H, d, J=8.8Hz) 7.53 (2H, d， J=8. Hz) 7.59 (2H, d, J=8.2Hz) 7.4- 7.8 (1H, m) 8.47 (1H, s) 8.55 (1H， dd, J=1.6, 4.8Hz) .
2) N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， -ビフエエル] -4-ィル }メチ ル）-4_イソブトキシ (3-ピリジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩
Ν -（U'-[(N- tert-ブトキシカルポニル -Ν-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1'- ビフエニル] -4-ィル}メチル） +ィソブトキシ- N- (3 -ピリ
ド （0.52g, 0.79mmol) のエタノール溶液 （5ml) に四規定塩化水素—酢酸ェチル (10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して生じた粉末をろ 取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N- ({4'_ [(シクロへキシル ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -4 -ィソブトキシ- N- (3-ピリ ジルメチル）ベンズアミド '二塩酸塩 (0.44g， 88%)を無色非結晶性粉末として得た t 元素分析値 C37H43N302 '2HC1'H20 として
計算値: C, 68.09; H, 7.26; N, 6.46
実測値: C, 68.10; H, 7.62; N, 6.36
- NMR(d6-DMS0) δ (ppm) 0.95 (3H, s) 0.98 (3H, s) 1.0-1.8 (8H, m) 1.94- 2.08 (1H, m) 2.14-2.19 (2H, m) 2.95 (1H, br) 3.77 (2H, d, J=6.6Hz) 4.17 (2H, s) 4.71 (2H, s) 4.75 (2H, s) 6.99 (2H, d, J=8. Hz) 7.32 (2H, d, J=7.6Hz) 7.50 (2H, d, J=8.8Hz) 7.66-7.72 (6H, m) 7.93-8.00 (1H， m) 8.43 (1H, s) 8.79 (1H, s) 8.82 (1H, s) 9.48 (2H, br)
実施例 147
N- ( {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ _ビフェニル] -4-ィル}メチル） -N- (3 -ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド'二塩酸塩 1) N-({4'-[(N_tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， -ビフエ二ル] -4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） - 4 -（トリフルォロ
4_ (N- 1 e r t -ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル -4 ' _ [ (3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1， Γ-ビフエニル（0.48g, 0.99mmol) のァセトニトリル 溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.28ml, 2.0mmol), p-トリフルォロメチルべ ンゼンスルホニルクロライド （0.29g， 1.2mmol) を氷冷下で加え、 室温で終夜撹 拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル =3:1 — 1:1) で精製し、 N- ({4'- [(N-tert-ブトキ シカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチ ル） -N -（3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド (0.51g, 74%) を淡黄色固体として得た。
融点 ： 147-148^：
lH-丽 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.40 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.39 (6H, s) 7.06-7.18 (3H， m) 7.26-7.30 (2H， m) 7.41-7.53 (5H, m) 7.79 (2H, d， J=8.2Hz) 7.97 (2H, d, J=8.0Hz) 8.31 (1H, s) 8.47-8.49 (1H， m) . 2) N-(U'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ] [1,1 '-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） -N- (3-ピリジルメチル) -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド '二 塩酸塩
N- ({4'- [(N - tert -ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ - ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベ ンゼンスルホンアミド (0.33g， 0.48mmol) の酢酸ェチル溶液 （5ml) に 4規定塩 化水素一酢酸ェチル （5ml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮 した後、 生じた固体をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 減圧下乾燥した。 Ν_({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1 , -ビフエニル] - 4-ィル}メチル） - Ν - (3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩 (0.31g, 97¾) を淡黄色固体として得た。
融点 ： 230-240
元素分析値 C34H36N302SF3'2HC1'1.5H20 として
計算値： C, 57.71: H, 5.84: N, 5.94
実測値： C, 57.85: H, 5.86: N, 5.98.
- NMR(d6- DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 3.63 (2H， s) 4.17 (2H， s) 4.50 (2H, s) 7.26 (2H, d， J=8.4Hz) 7.49 (2H, d， J=8.4Hz) 7.61-7.71 (5H, m) 8.04 (2H, d, J=8.0Hz) 8.09 (1H, s) 8.17 (2H, d, J=8.0Hz) 8.52 (1H, d, J = 1.4Hz) 8.60 (1H, d， J=4. Hz) 9.28 (2H, br) 実施例 148
N -（ U' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ _ビフェエル] - 4 -ィル}メチル） - 4- メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩
1) N- ({4'- tert-ブトキ、シカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ
ル] [1， 1 '-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）-4-メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベン 4- (N- ter t-ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル- 4' - [ (3-ピリジ ルメチル）アミノメチル] -1, Γ-ビフエ二ル (0.60g, 1.2 醒 ol) の ァセトニト リル溶液 （10ml) に トリェチルァミン （0.26ml， 1.86腿 ol) と p-メトキシベン ゼンスルホニルクロライド （0.28g， 1.36mmol) を順に加えた。 室温で 1時間撹 拌後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： アセトン =5:2 一 2:1) で精製した。 N -（{4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） - 4 -メトキシ -N- (3-ピリジル メチル）ベンゼンスルホンアミド （0.60g， 74%) をオレンジ色の非結晶性粉末と して得た。
'H-NM CCDClg) 6 (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 3.89 (3H, s) 4.0— 4.2 (1H, br) 4.32 (4H, s) 4.40 (2H, s) 7.01 (2H, d, J=8.8Hz) 7.08-7.21 (3H, m) 7. 6-7.30 (2H, m) 7.41-7.53 (5H, m) 7.81 (2H, d, J=8.8Hz) 8.25 (1H, s) 8.44 (1H, d， J=3.6Hz)
2) N- ({4'- [(シク口へキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエニル] -4-ィル }メチ ル） _4ーメトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩 .
N- ({4'- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ- ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -4-メトキシ -N - (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホ ンアミド （0.59g, 0.90mmol) のメタノール （10ml)溶液に濃塩酸 （10ml)を滴下 した。 室温で 30 分撹拌後、 減圧濃縮した。 残留物にジェチルエーテル を加え、 粉末状にし、 グラスフィルタ一でろ取、 ジェチルエーテル でよく洗浄し、 N- ( {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1 ' -ビフエニル] - 4 -ィル}メチル) -4 -メ トキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩 （0.49g, 87%) を非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C33H37N303S'2HC1'0.5H20 として
計算値： C, 62..16； H, 6.32; N, 6.59
実測値： C, 62.10; H, 6.36; N, 6.58.
»H-NMR(d6-DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.95 (1H, br) 3.89 (3H, s) 4.15 (2H, s) 4.42 (2H, s) 4.54 (2H, s) 7.19 (2H, d,
J=9.0Hz) 7.26 (2H, d, J-8. Hz) 7.48 (2H, d， J=8.0Hz) 7.61-7.85 (5H, m) 7.91 (2H, d,, J=9.2Hz) 8.23 (1H, d， J=8.2Hz) 8.57 (1H, s) 8.67 (1H， d， J=4.8Hz) 9.51 (3H, br)
実施例 149
4 -プ口モ- N- ( {4' - [ (シク口へキシルァミノ）メチル] [1， 1 'ービフエニル] -4-ィル} メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩
1) 4-ブロモ - N-({4'- [(N_tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メ チル] [1， -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） - N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホ ンアミド
4- (N-tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル -4' - [(3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1， Γ-ビフエ二ル （4.0 g， 8.24mmol) のァセトニトリ ル溶液 （50ml) にトリエチルァミン （2.4ml， 17.2腿01) と p-ブロモベンゼンス ルホニルクロライド （2.53g， 9.9mmol) を室温で加え、 そのまま終夜撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 4-ブロモ -N-({4'- [(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シク 口へキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） - N- (3-ピリジルメ チル）ベンゼンスルホンアミド （4.48g， 77¾) を褐色非結晶性粉末として得た。
NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.35 (4H, s) 4.40 (2H, s) 7.09 (2H, d, J=8.4Hz) 7.14-7.18 (1H, m) 7.28 (2H, d, J=8.4Hz) 7.42-7.54 (5H, m) 7.64-7.74 (4H， m) 8.27 (1H, d, J=2.2Hz) 8.45 (1H, dd， J = 1.4, 4.8Hz).
2) 4-ブロモ -N-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビフエニル] -4 -ィ ル}メチル) - N -（3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩
4 -プロモ- Ν-({4' - [(N_tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1 , Γ -ビフェニル] - 4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホン アミド （0.36g， 0.51腿 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素—酢酸ェ チル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して析出した固 体をろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 4-ブロモ - N- ({4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） - - (3-ピリ ジルメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩 （0.33g， 96¾) を無色固体として 得た。
融点： 212- 214Τ
元素分析値 C32H34N302SBr'2HCl'H20 として
計算値： C， 55.26: H, 5.51: N, 6.04
実測値： C， 55.22: H, 5.67: N， 5.81.
- NMR(CD30D) δ (ppm) 1.2-1.6 (5H, m) 1.6-1.8 (1H, m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1-2.3 (2H, m) 3.13 (1H, br) 4.26 (2H, s) 4.50 (2H， s) 4.62 (2H, s) 7.30 (2H, d, J=8.6Hz) 7.47 (2H, d, J=8.2Hz) 7.58 (2H, d, J=8.4Hz) 7.66 (2H, d, J=8.6Hz) 7.81-7.91 (5H, m) 8.37 (1H, d, J=7.8Hz) 8.59 (1H, s) 8.62 (1H, s).
実施例 1 50
Ν_({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1 '-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル） - Ν- (3-ピリジルメチル） [Ι,Γ-ビフエ二ル]- 4 -スルホンアミド'二塩酸塩
1) Ν- ({4' - [(Ν- ter卜ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルアミノ）メチ ル] [1 , Γ -ビフエニル] - 4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） [1， Γ -ビフエ二 ル]- 4-スルホンアミド
4 -（N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル -4'- [(3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1， -ビフエニル （0.50g, 1.03mmol) の ァセトニトリ ル溶液 (10ml) にトリエチルァミン (0.22ml, 1.58mmol) と p-フエニルベンゼン スルホニルクロライド （0.29g， 1.15腿 ol) を室温で加え、 そのまま終夜撹拌し た。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 N- ({4'_[(N- tert -ブトキシカルボニル- N-シクロへ キシルァミノ）メチル ] [1 , -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチ ル） [1,1 '-ビフエニル] -4 -スルホンアミド （0.60g， 83¾) を褐色非結晶性粉末と して得た。 'Η—匪 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8, (10Η, m) 1.40 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.39 (6H, s) 7.10-7.17 (3H, m) 7.25-7.29 (2H, m) 7.40-7.51 (6H, m) 7.53- 7.65 (2H, m) 7.74 (2H, d， J=8.0Hz) 7.94 (2H， d, J=8.6Hz) 8.29 (1H, d, J=1.8Hz) 8.44 (1H, dd, J = 1.4, 4.8Hz) .
2) N- [(シクロへキシルァミノ）メチル ] [Ι,Γ-ビフエ二ル] -4-ィル }メチ ル）- N -（3-ピリジルメチル） [1， -ビフエ二ル] - 4-スルホンアミド '二塩酸塩 N -（{4'-[(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シク口へキシルァミノ）メチル] [1, Γ - ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） [1 , -ビフエニル] -4 -スル ホンアミド （0.44g, 0.63醒 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素— 酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末 とし、 これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ピフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリ ジルメチル） [1，Γ-ビフエ二ル] _4 -スルホンアミド '二塩酸塩（0.39g, 92¾) を無 色固体として得た。
融点 ： 224- 229°C
元素分析値 C38H39N302S-2HC1-0.5H20 として
計算値： C， 66.75; H, 6.19; N, 6.15
実測値： C, 66.81; H, 6.23; N, 6.09.
'H-NMRCCDgOD) δ (ppm) 1.2-1.6 (5H, m) 1.6-1.8 (1H, m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1-2.3 (2H， m) 3.13 (1H, br) 4.26 (2H, s) 4.53 (2H, s) 4.65 (2H, s)
7.31-7.36 (2H, m) 7.45-7.75 (11H, m) 7.81-7.95 (3H， m) 8.02-8.08 (2H, m) 8.38-8.42 (1H, m) 8.60 (2H, s)
実施例 151
N -（ ' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4- フエノキシ (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド
1) N- ({4' -[(N - tert-ブトキシカルポニル- N_
ル] [1， 1 '-ビフエニル] -4-ィル}メチル） _4 -フエノキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベ ンゼンスルホンアミド
4 -フエノキシベンゼンスルホニルクロライ（3.67匪 ol) の入ったフラスコに、 別 途調製した、 4 -（N - e r t -ブトキシカルポ二ル- N- 4'- [(3-ピリジルメチル）アミノメチル]- 1， Γ-ビフエ二ル（0.49g, 1腿 ol) とトリ ェチルァミン （1.4ml， likmol) の ァセトニトリル （10ml)溶液をピペットを用 いて加え、 室温で 10分撹拌した。 飽和重曹水で反応を終了させた後、 水層を酢 酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =3:1 — 2:1 一 1:1) で精製し、 N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァ ミノ）メチル] [1, Γ-ビフェニル] - 4-ィル}メチル） -4 -フエノキシ -N- (3-ピリジル メチル）ベンゼンスルホンアミド（0.37g， 52¾) を赤色非結晶性粉末として得た。 'H-NMR(CDC13) δ ( pm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.35 (4H, s) 4.40 (2H, s) 7.02-7.15 (7H, m) 7.18 (1H, d, J=2.6Hz) 7.28 (2H, d, J=8.8Hz) 7.36-7.56 (7H, m) 7.81 (2H, d， J=11.8Hz) 8.26 (1H, d, J=2.2Hz) 8.45 (1H, dd, J=1.8， 4.6Hz).
2) N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル}メチ ル) -4-フエノキシ- N- (3 -ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド'二塩酸塩 N -（{4'- [(N-ter卜ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ- ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -4-フエノキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスル ホンアミド （0.25g， 0.37匪 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一 酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して粉末 とし、 これをろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 f^({4' -
[(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] - 4-ィル}メチル） -4-フエノ キシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩 （0.20g， 83%) を 淡赤色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C39H39N302 '2HC1'H20 として ' 計算値： 69.63: H, 6.44: N, 6.25
実測値： C, 69.86: H, 6.69: N, 6.20.
'Η -腿（d6 - DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, br) 4.17 (2H, s) 4.72 (2H, s) 4.76 (2H, s) 7.01-7.09 (4H, m) 7.15-7.23 (1H, m) 7.34-7.46 (4H, m) 7.56-7.60 (1H, m) 7.65-7.71 (7H, ) 7.94 (1H, m) 8.42 (1H, br) 8.77 (1H, s) 8.80 (1H, s) 9.44 (2H, s)
実施例 1 52
N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル） - 4' _フルォロ- N- (3-ピリジルメチル） [1,1 '-ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド '二塩
1) -({4'-[ (N-ter tブトキシカルポニル -N- ル] [1 , -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4' -フルォロ -N- (3-ピリジルメチ ル） [1, -ビフエ二ル]- 4 -スルホンアミド
4 -ブロモ ({4'- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ビフエ二ル] _4 -ィル}メチル) -N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホン アミド （0.70g， 0.99mmol) のトルエン溶液 （5ml) に水 （5ml)、 炭酸ナトリウム (0.21g, 1.98mmol)、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0.060g， 0.05mmol)、 p-フルオロフェニルポロン酸 （0.17g, 1.19mmol) を順に加え、 窒素 雰囲気下、 80°Cで終夜撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3:1 — 1:1) で精 製し、 Ν_({4'- [(N- tertブトキシカルボニル シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1, -ビフエ二ル]- 4 -ィル }メチル） - 4'-フルオロ- N -（3-ピリジルメチ ル） [1，1'-ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド （0.71g, 99%) を無色非結晶性粉末と して得た。 .
'H-NMRCCDClg) 6 (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.38 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.39 (6H, m) 7.10-7.29 (8H， m) 7.41-7.47 (4H, m) 7.52-7.63 (3H, m) 7.69 (2H, d， J=8.8Hz) 7.93 (2H， d， J=8.4Hz) 8.28 (1H, d， J=1.8Hz) 8.45 (1H, d， J=1.4， 5.8Hz).
2) N- ( {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル ] [1 , -ビフエ二ル] -4-ィル}メチ ル）-4' _フルォロ- N- (3-ピリジルメチル） [1, -ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド- ニ塩酸塩
N-({4'- [(N-tertブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビ フエニル] - 4-ィル}メチル） -4' -フルォロ -N- (3-ピリジルメチル） [1 , Γ -ビフエ二 ル]- 4-スルホンアミド （0.61g， 0.85mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定 塩化水素一酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃 縮して析出した固体をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N- ( {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -4' - フルォロ- N- (3-ピリジルメチル） [1， 1 ' -ビフエ二ル] -4-スルホンアミド'二塩酸塩 (0.52g, 88%) を無色固体として得た。
融点： 235-239 :
元素分析値 C38H38N302SF-2HC1-0.5H20 として
計算値： C, 65.04: H, 5.89: N, 5.99
実測値： C, 64.94: H, 5.81: N, 5.92.
lH-NMR(CD30D) δ (ppm) 1.2-1.6 (5H, m) 1.6-1.8 (1H, m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1-2.3 (2H, m) 3.29 (1H, br) 4.26 (2H, s) 4.52 (2H, s) 4.64 (2H, s) 7.23 (2H, d， J=8.6Hz) 7.32 (2H, d, J=8. Hz) 7.46 (2H, d， J=8.4Hz) 7.57 (2H, d, J=8.0Hz) 7.64 (2H, d, J=8.4Hz) 7.72-7.91 (5H, m) 8.04 (2H, d, J=8.4Hz) 8.38 (1H, d, J=8.2Hz) 8.58 (1H, s) 8.61 (1H, s).
実施例 1 53
N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル) -4' - (トリフルォロメチル) [1， -ビフエ二ル] -4-スルホンァ ミド '二塩酸塩
1) N -（U'_[(N- ter卜ブトキシカルボニル- N -シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル) -4'- (トリフルォ ロメチル） [1， Γ-ビフエ二ル] -4 -スルホンアミド
4 -ブロモ - N- ({4'_[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホン アミド （0.50g, 0.71匪 ol) のトルエン溶液 （5ml) に水 （5ml)、 炭酸ナトリウム (0.15g, 1.42mmol)、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0.041g， 0.04mmol), p-トリフルォロメチルフエ二ルポロン酸 （0.17g, 0.85mmol) を順に 加え、 窒素雰囲気下、 80。Cで 15時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =3:1
- 1:1) で精製し、 N_( '- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァ ミノ）メチル] [1， Γ -ビフェニル] - 4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） - 4'- (ト リフルォロメチル） [1，1'-ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド （0.44g， 81%) を無色 非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.38 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.40 (6H, m) 7.10-7.18 (8H, m) 7.28 (2H, d, J=6.6Hz) 7.41-7.47 (4H, m) 7.54 (1H, dt, J=2.0, 7.8Hz) 7.69-7.77 (6H， m) 7.96 (2H, d， J=8.4Hz) 8.29 (1H, d， ]=2. Hz) 8.45 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz).
2) N-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） -N- (3-ピリジルメチル） -4' -（トリフルォロメチル） [1 , -ビフェニル] -4-スル ホンアミド '二塩酸塩
N-({4'-[(N- tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ- ピフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4'- (トリフルォロメチ ル） [1, Γ -ビフエ二ル]- 4 -スルホンアミド （0.34g， 0.44腿 ol) のエタノール溶液 (5ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌し た。 溶媒を減圧濃縮して析出した固体をろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 減 圧下乾燥した。 N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ピフエニル] - 4 - ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4' - (トリフルォロメチル） [1， Γ -ビフエ二 ル] -4-スルホンアミド '二塩酸塩 （0.29g， 88¾) を無色固体として得た。
融点： 235-237で ' 元素分析値 C39H38F3N302S'2HC1'0.5H20 として
計算値： C, 62.31; H, 5.50; N, 5.59
実測値： C, 62.42; H, 5.41; , 5.35.
-匪] UCD30D) δ (ppm) 1.2-1.6 (5H, m) 1.6-1.8 (1H， m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1-2.3 (2H, m) 3.14 (1H, br) 4.26 (2H， s) 4.54 (2H, s) 4.66 (2H, s) 7.33 (2H, d, J=8.4Hz) 7.47 (2H, d， J=8.6Hz) 7.56 (2H, d, J=8.4Hz) 7.65 (2H, d, J=8.8Hz) 7.80-8.01 (7H, m) 8.10 (2H, d, J=8.6Hz) 8.38 (1H, d, J=8.2Hz) 実施例 154
N -（ U' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1 ' -ピフエニル] - 4 -ィル}メチル） -4 - (2 -フリル)- N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩
1) N- (U'-[(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1, Γ-ビフエエル]- 4-ィル }メチル）-4- (2-フリル） -N- (3-ピリジルメチル）ベ ンゼンスルホンアミド
4 -ブロモ -N- ( '-[(N- tert-ブトキシカルポニル -N -シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ピフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホン アミド （0.86g, 1.22mmol) とトリ- n-ブチル（2-フリル）スタナン （0.48g，
1.34匪 ol) のテトラヒドロフラン溶液 （5ml) に テトラキストリフエニルホスフ ィンパラジウム (0.070g, 0.061mmol) を加え、 アルゴン雰囲気下で 20時間還 流した。 飽和重曹水で反応を終了させ、 酢酸ェチルで希釈後、 飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =4:1 ― 3:1 - 3:4)で精製 した。 N- (U'_[(N_tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1 , Γ -ビフェニル] -4 -ィル}メチル） -4- (2-7リル） -N- (3-ピリジルメチル）ベ ンゼンスルホンアミド （0.75g， 89¾) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.36 (4H， s) 4.39 (2H， i) 6.54 (1H, ddd, J=0.8， 2.0， 3. Hz) 6.84 (1H, d， J=3.2Hz) 7.08-7.17 (3H， m) 7.25-7.26 (2H， m) 7.29-7.56 (10H, m) 7.80 (2H， d， J=8.4Hz) 7.88 (2H, d, J=8.8Hz) 8.26 (1H， d， J = 1.8Hz) 8.44 (1H, dd, J=1.0， 4.6Hz).
2) N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） -4- (2-フリル) -N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド'二塩酸塩 N- (U'_[(N- ter卜ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, - ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4- (2 -フリル） -N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスル ホンアミド（0.58g, 0.84mniol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢 酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して析出し た固体をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N- ({4'- [(シク 口へキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] _4 -ィル}メチル） -4- (2-7リル） -N- (3 -ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩（0.33g， 96%) を無色固体 として得た。
融点： 235-237°C
元素分析値 C36H35N3O3S'2HCl'0.5H2O として
計算値： C, 64.37; H, 5.70; N, 6.26
実測値： C, 64.40; H, 5.84; N, 6.22.
'H-NMR(CD30D) δ (ppm) 1.2 - 1.6 (5H, m) 1.6 - 1.8 (1H, m) 1.8-2.0 (2H, m) 2.1-2.3 (2H, m) 3.14 (1H, br) 4. 6 (2H, s) 4.51 (2H, s) 4.63 (2H, s) 6.61 (1H， dd, J=1.8, 3.6Hz) 7.05 (1H, d, J=3.4Hz) 7.32 (2H, d， J=8.2Hz) 7.46 (2H, d, J=8.4Hz) 7.57 (2H, d, J=8.4Hz) 7.64 (2H， d， J=8. Hz) 7.69 (1H， d, J = 1.0Hz) 7.84 (1H, dd, J=5.4, 7.6Hz) 7.98 (4H， s) 8.39 (1H, d, J=8.0Hz) 8.59 (1H, s) 8.62 (1H, s)
実施例 1 55 .
N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3 -ピリジルメチル） -4- (2-チェニル）ベンゼンスルホンアミド'二塩酸塩
1) N-({4'-[(N-tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4- (2 -チェニル) ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ - N- ({4'
ル] [1 , Γ -ビフエ
Figure imgf000299_0001
アミド (0.70, 0.99籠 ol) とトリ - n-ブチル（2-チェニル）スタナン（0.41g, 1.09mmol) のテトラヒドロフラン溶液 （5ml) にテトラキストリフエニルホスフ インパラジウム （0.058g) を加え、 アルゴン雰囲気下で 20時間還流した。 飽和 重曹水で反応を終了させ、 酢酸ェチルで希釈後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =3:1 — 2:3)で精製した。 N- ({4'- [(N- tertブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエニル] - 4 -ィル}メチル) - N- (3-ピリジルメチル） -4- (2-チェニル)ベンゼンスルホンアミド (0.71g, 99%) を無色非結晶性粉末として得た。
ー丽 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.37 (6H, s) 7.09-7.17 (4H, ra) 7.26-7.29 (2H, m) 7.40-7.47 (6H, in) 7.51- 7.55 (1H, m) 7.75 (2H, d, J=8.4Hz) 7.87 (2H, d, J=8.8Hz) 8.28 (1H, d, J=2.2Hz) 8.45 (1H, dd， J = 1.4, 4.8Hz) .
2) N_( ，- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1' -ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） -N- (3-ピリジルメチル） -4- (2 -チェニル)ベンゼンスルホンアミド'二塩酸塩 N -（{4'-[(N- tertブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1 '-ビ フエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4- (2 -チェニル)ベンゼンスル ホンアミド （0.59g， 0.83mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素— 酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して析出 した固体をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N- ({4'- [(シ クロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ピフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジル メチル）_4-(2-チェニル）ベンゼンスルホンアミド'二塩酸塩 （0.47g, 83¾) を無 色固体として得た。
融点： 237-244°C
元素分析値 C36H37N302S2-2HC1-0.5H20 として
計算値： C, 62.69: H, 5.85: N, 6.09
実測値: C, 62.76: H, 5.91: N, 6.03.
ΐ - NMR(CD30D) δ (ppm) 1.2-1.6 (5H, m) 1.6-1.8 (1H, m) 1.8-2.0 (2H, i) 2.1-2.3 (2H, m) 3.29 (1H, br) 4.26 (2H, s) 4.51 (2H, s) 4.63 (2H， s) 7.18 (1H， dd， J=3.6, 5.0Hz) 7.32 (2H, d， J=8.0Hz) 7.46 (2H, d, J=8.0Hz) 7.54-7.65 (6H，m) 7.81-8.00 (5H,m) 8.40 (1H, d， J=8..4Hz) 8.59-8.62 (2H, m) 実施例 156
N- [ (4' - { [(シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル } [1， 1 ' -ビフエニル] -4-ィル）メ チル] -N- (3-ピリジルメチル） - 4 - (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド' 二塩酸塩
1) N- [(4' -{ [N-tert-ブトキシカルポニル -N- (シクロへキシルメチル）ァミノ]メ チル } [1 , Γ -ビフエニル]一 4ーィル）メチル] -N- (3-ピリジルメチル) -4- (トリフルォ 'ホンアミド
4- (N- 1 er卜ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルメチルァミノ）メチル -4'一 [ (3- ピリジルメチル）アミノメチル]- 1，1'-ビフエニル（0.75g， 1.51腿 ol) のァセトニ トリル溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.42ml， 3.02讓01)， p-トリフルォロ メチルベンゼンスルホニルクロライド (0.56g, 2.27mmol) を氷冷下で加え、 室 温で 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =2:1 - 1:1) で精製し、 N- [(4'_ {[N-tert-ブトキシカルポニル (シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ- ビフエニル] -4 -ィル）メチル] -N- (3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベ ンゼンスルホンアミド（0.72g, 68%) を淡黄色非結晶性粉末として得た。
LH—NMR CDClg) δ (ppm) 0.8-1.0 (2H, m) 1.0-1.8 (18H, m) 3.03 (2H, br) 4.39 (4H, s) 4.47 (2H, d, J=6.2Hz) 7.08-7.18 (4H, m) 7.26-7.27 (1H, in) 7.40-7.53 (5H, m) 7.80 (2H, d， J=8.2Hz) 8.00 (2H, d， J=8.0Hz) 8.31 (1H, s) 8.47 (1H, d, J=4.0Hz).
2) N_ [ (4' _ { [ (シクロへキシルメチル)ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエエル] - 4-ィ ル）メチル] - N - (3-ピリジルメチル） - 4- ミド '二塩酸塩
N- [(4'-{ [N- 1 er卜ブトキシカルポニル -N- '
ル} [1, Γ-ビフエ二ル] - 4 -ィル）メチル] -N- (3-ピリジルメチル） _4 -（トリフルォロ メチル）ベンゼンスルホンアミド （0.57g, 0.81mmol) の酢酸ェチル溶液 （3ml) に 4規定塩化水素—酢酸ェチル （7ml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を 減圧濃縮した後、 残渣の固体をジェチルエーテルを用いてろ取し、 ジェチルエー テルでよく洗浄し、 乾燥して N- [(4'- { [(シクロへキシルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル）メチル] -N- (3-ピリジルメチル） - 4 - (トリフルォ口 メチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩 （0.53g, 96¾) を無色固体として得た ( 融点 ： 210- 14°C
元素分析値 C34H36N302SF3'2HC1 として
計算値： C, 60.00; H, 5.63; N, 6.17 実測値： C, 59.75; H, 5.72; N, 6.06.
-醒 R(d6 - MSO) 6 (ppm) 0.8-1.4 (5H, m) 1.6-1.9 (6H, m) 2.70 (2H, s) 4.14 (2H, s) 4.52 (2H, s) 4.65 (2H, s) 7. 7 (2H, d， J=8.0Hz) 7.63-7.80 (5H, m) 8.05 (2H， d， J=8.4Hz) 8.19 (3H, d, J=8.4Hz) 8.58 (1H, s) 8.65 (1H, d， J=5.4Hz) 9.45 (2H, br)
実施例 157
Ν-[(4'- { [(シク口へキシルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル）メ チル] -4-メトキシ -Ν- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩 1) Ν- [(4'-{ [Ν - ter t-ブトキシカルポニル -N_ (シク口へキシルメチル）ァミノ]メ チル } [1， Γ -ビフエ二ル] -4-ィル）メチル] -4 -メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベ ンゼンスルホンアミド
4- (N- ter t-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルメチルァミノ）メチル -4' _[ (3- ピリジルメチル）アミノメチル] -1, Γ -ビフエニル （0.79g， 1.59龍 ol) のァセト 二トリル溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.45ml， 3.18mmol)， p-メトキシべ ンゼンスルホニルクロライド （0.50g, 2.40mmol) を氷冷下で加え、 室温で 2時 間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =3:2 - 1:1 - 1:2) で精製し、 N- [(4' - {[N - ter卜ブトキシカルボニル- N- (シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル } [1, -ビフ ェニル ] -4-ィル）メチル ]-4-メトキシ _N-(3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンァ ミド（0.72g， 68¾) を淡黄色非結晶性粉末として得た。
ΐ - NMR(CDC13) δ (ppm) 0.8-1.0 (2H, br) 1.0-1.8 (18H， m) 1.36 (9H, s) 3.05 (2H, br) 3.89 (3H, s) 4.33 (4H, s) 4.49 (2H, br) 7.01 (2H, d，
J=8.8Hz) 7.09-7.16 (3H, ) 7.26-7.29 (1H, br) 7.40-7.54 (5H, i) 7.82 (2H, d， J=9.0Hz) 8.25 (1H, d, J=1.4Hz) 8.44 (1H, dd, J=l.8, 4.8Hz) . ル）メチル ]-4-メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸
N-〔（4'-{[N_tert-ブトキシカルポ二ル- N- ミノ]メチ ル} [1 , -ビフエ二ル] +ィル）メチル] - 4 -メトキシ -Ν- (3-ピリジルメチル）ベン ゼンスルホンアミド （0.58g, 0.87腿 ol) の酢酸ェチル溶液 （3ml) に 4規定塩化 水素一酢酸ェチル （7ml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した 後、 残渣の固体をジェチルエーテルを用いてろ取し、 ジェチルエーテルでよく洗 浄し、 乾燥して Ν-[(4' - {[ (シクロへキシルメチル）ァミノ]メチル } [1, Γ-ビフエ ニル] -4-ィル）メチル] _4 -メトキシ- Ν- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミ ド '二塩酸塩（0.52g, 93¾) を無色固体として得た。
融点 ： 173-175°C
元素分析値 C34H39N303 '2HC1'0.5H20 として
計算値： C， 62.66; H， 6.50; N， 6.45
実測値： C, 62.35; H, 6.52; N， 6.32.
'H-NMR(d6-DMS0) δ (ppm) 0.8-1.4 (5Η, m) 1.6-1.9 (6H, m) 2.71 (2H, s) 3.89 (3H, s) 4.14 (2H, s) 4.40 (2H, s) 4.50 (2H, s) 7.19 (2H, d,
J=8.8Hz) 7.26 (2H， d, J=8.2Hz) 7.49 (2H, d， J=8.2Hz) 7.65 (4H, s) 7.73 (1H, dd, J=5.8, 8.0Hz) 7.90 (2H, d, J=8.4Hz) 8.10 (1H, d， J=8.0Hz) 8.51 (1H, s) 8.62 (1H, d, J=5.0Hz) 9.30 (2H, s)
実施例 1 58
N -（{4'- [(シクロへプチルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル） -N- (3 -ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド'二塩酸塩 1) N- ({4'- [(N_tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへプチルァミノ）メチ ル] [1， 1 ' -ビフエニル] - 4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4 - (トリフルォロ メチル）ベンゼンスルホンアミド
4- (N_tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへプチルァミノ）メチル - 4'_[(3-ピリジ ルメチル）アミノメチル]- 1， 1 '-ビフエニル（0.60g, 1.2mmol) のァセトニトリル 溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.51ml， 3.6丽01), P-トリフルォロメチルべ ンゼンスルホニルクロライド （0.59g， 2.4mmol) を氷冷下で加え、 室温で 17時間 撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグ ネシゥム乾燥で乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 - 1:2) で精製し、 N-({4'- [(N-tert- ブトキシカルポニル -N-シクロへプチルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル] -4-ィ ル}メチル) - N- (3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンァ ミド （0.53g， 63¾) を淡黄色固体として得た。
融点 ： 134- 135
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.2-1.8 (12H, m) 1.35 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.39 (6H, s) 7.09 (2H, d, J=8.2Hz) 7.16-7.19 (1H, m) 7.26-7.31 (2H, m) 7.41-7.48 (5H, m) 7.79 (2H, d, J=8.4Hz) 7.97 (2H, d， J=8. Hz) 8.30 (1H, s) 8.47 (1H, d, J=4.8Hz).
2) N-({4'- [(シクロへプチルァミノ）メチル] [1， -ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） - N-(3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド '二 塩酸塩
N- ({4'- [(N_tert -ブトキシカルボニル- N-シクロへプチルァミノ）メチル] [1, Γ- ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベ ンゼンスルホンアミド (0.34g， 0.48mitiol) の酢酸ェチル溶液 （5ml) に 4規定塩 化水素一酢酸ェチル （5ml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮 した後、 生じた結晶をろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 減圧下乾燥した。 N- ( {4' - [(シクロへプチルアミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） - N- (3-ピリジルメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩 (0.31g, 95%) を淡黄色固体として得た。
融点： 225- 233 :
元素分析値 C34H36N302SF3-2HC1 として
計算値： C, 60.00: H, 5.63: N, 6.17
実測値： C, 59.70: H, 5.77: N, 6.29.
'H-NMRCde-DMSO) δ (ppm) 1.2-1.8 (10H, m) 2.0-2.2 (2H, i) 3.12 (1H， br) 4.16 (2H, s) 4.51 (2H, s) 4.63 (2H, s) 7.26 (2H, d, J=8.0Hz) 7.48 (2H, d, J=8.0Hz) 7.61-7.77 (6H， m) 8.04 (2H, d, J=8.4Hz) 8.06 (1H, s) 8.18 (2H, d, J=8.0Hz) 8.56 (1H, s) 8.64 (1H, d, J=5.0Hz) 9.33 (2H, s)
実施例 1 59
N -（ {4' - [(シクロへプチルァミノ）メチル] [1， -ビフエニル] -4ーィル}メチル) -4- メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド-ニ塩酸塩
1) N- ({4'-[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへプチルァミノ）メチ ル] [1 , Γ -ビフェニル] -4-ィル}メチル） - 4-メトキシ- N - (3-ピリジルメチル）ベン ゼンスルホンアミド
4- (N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへプチルァミノ）メチル -4' -[(3-ピリジ ルメチル）アミノメチル] - Ι, Γ-ビフエニル (0.61g, 1.23mmol) のァセトニトリ ル溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.52ml， 3.69mmol), p-メトキシベンゼン スルホニルクロライド （0.51ml， 2.46mmol) を水冷下で加え、 室温で 17時間撹拌 レた。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
― (へキサン ： 酢酸ェチル =1:1 - 1:2) で精製し、 N-({4'- [(N- tert-ブトキシ 力ルポニル シクロへプチルァミノ）メチル ] [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチ ル）- 4 -メトキシ- N_(3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド (0.57g, 69¾) を淡黄色非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.2-1.8 (12H, m) 1.36 (9H, s) 3.89 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.32 (4H, s) 4.37 (2H, br) 7.00 (2H， d， J=9.0Hz) 7.08-7.17 (3H, m) 7.26-7.31 (2H, m) 7.41-7.54 (5H, m) 7.82 (2H, d, J=9.2Hz) 8.25 (1H, d, J=1.8Hz) 8.45 (1H, dd, J=1.8， 4.8Hz)
2) N- ({4' _ [(シクロへプチルァミノ）メチル] [1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） -4-メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド'二塩酸塩
N- ( '- [(N - tert -ブトキシカルポニル- N -シクロへプチルァミノ）メチル] [1, 1'- ビフエニル] - 4 -ィル}メチル） -4-メトキシ- N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホ ンアミド（0.49g， 0.73minol) の酢酸ェチル溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢酸 ェチル （5ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 生じた 結晶をろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 減圧下乾燥した。 N- ({4'- [(シク 口へプチルァミノ）メチル] [1， -ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル） -4-メトキシ- N - (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩（0.43g， 92¾) を淡黄色固 体として得た。
融点： 174_182°C 元素分析値 C34 9N303S'2HC1 として
計算値： C, 63.54: H, 6.43: N, 6.54
実測値： C, 63.38: H, 6.45: N, 6.67.
'Η-丽 R(d6-DMS0) δ (ppm) 1.2-1.8 (10H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.12 (1H， s) 3.89 (3H, s) 4.15 (2H, s) 4.41 (2H, s) 4.52 (2H, s) 7, 19 (2H， d，
J=9.2Hz) 7.26 (2H, d, J=8.2Hz) 7.49 (2H, d， J=8.0Hz) 7.61-7.81 (5H, m) 7.90 (2H, d, J=8.8Hz) 8.18 (1H, d, J-8.0Hz) 8.54 (1H, s) 8.64 (1H, d, J=5.6Hz) 9.35 (2H, br)
実施例 160
N -ベンジル- N-[4- (4'-シクロへキシルアミノメチル)ビフエ二ルメチル]- 4 -トリ
1) N -ベンジル- N_[4- [4'- (N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル）アミ ノメチル] -1， Γ-ビフエニルメチル] - 4 -トリフルォロメチルベンゼンスルホンァ ^ド
4 - [(tert -ブトキシカルポニル- N-シク口へキシル)ァミノ]メチル- 4' -べンジルァ ミノメチル- 1， Γ -ビフエニル（0.7g, 1.44mmol)のァセトニトリル（10ml)溶液に、 ト リエチルァミン（0.26ml, 1.88ramol)と 4 -トリフルォロメチルベンゼンスルホニル クロリド（0.39g， 1.59mmol)を加えて、室温で 1時間撹拌した。反応液に水（100ml) を加え、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を硫酸水素カリウム水溶液と飽和 重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =10:1)で精製して、 N-ベ ンジル- N- [4- [4' - (N- 1 e r t -ブトキシカルボニル -N-シクロへキシル）アミノメチ ル]- 4-トリフルォロメチルベンゼンスルホンアミド（0.93g, 93%)を無色油状物と して得た。
'H-NMRCCDClg) δ： 0.90-1.85 (19H, m), 3.90-4.20 (1H, m) , 4.40(6H,s), 7.00 7.18(4H,m), 7.20-7.38 (5H, m) , 7.40-7.58 (4H, m) , 7.74(2H,d, J=8.8Hz), 7.92(2H, d, J=8.8Hz).
2) N-ベンジル -N- [4- (4' -シクロへキシルアミノメチル）ビフエニルメチル] -4-ト リフルォロメチルベンゼンスルホンアミド '塩酸塩 N -ベンジル -N - [4-[4'- (N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル）アミノメ チル] - 1，1'-ビフエエル-メチル ]_4-トリフルォロメチルベンゼンスルホンアミド (0.78g, 1.13mmol)の 4規定 塩化水素/酢酸ェチル（15ml)に溶解し、室温で 30分間 撹拌した。反応液にジェチルエーテルを加えて、析出した結晶を濾取して、 N-ベン ジル- N- [4- (4'-シクロへキシルアミノメチル）ビフエ二ルメチル]- 4-トリフルォ ロメチルベンゼンスルホンアミド '塩酸塩（0.65g， 92%)を得た。
融点 236- 240°C.
元素分析値 C34H35F3N202S'HC1として、
計算値： C, 64.90; H, 5.77; N, 4.45
実測値： C, 64.81; H, 5.73; N, 4.60.
lH-NMR(d6-DMS0) δ： 1.05-1.90 (8Η, m), 2.10-2.25 (2H, m) , 2.90-3.10 (1Η, ι) , 4.18 (2H,brs), 4.42(4H, s), 7.10-7.30 (7H, m), 7.53(2H,d, J=7.0Hz),
7.67(4H, s), 7.96 (2H, d, J=8.0Hz), 8.09 (2H, d， J=8.0Hz)， 9.20 (2H， br, NH2+)'. 実施例 161 ,
N -ベンジル- N- [4- (4'-シクロへキシルアミノメチル）ビフエ二ルメチル]- 4-メト
1) N -ベンジル - N- [4- [4 ' - (N- e r t -ブトキシカルポニル -N -シクロへキシル）アミ ノメチル] -1， Γ-ビフエ二ルメチル]- 4 -メトキシベンゼンスルホンアミド
N -ベンジル- 4- [(N-tert -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル）アミノメチル] - 1, Γ -ビフエニル- 4-メチルァミン（0.7g， 1.44mmol)のァセトニトリル（10ml)溶液 に、 トリェチルァミン（0.26ml, 1.88mmol)と 4-メトキシベンゼンスルホニルク口 , リド（0.33g， 1.59mmol)を加えて、室温で 1時間撹拌した。反応液に水（100ml)を加 え、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を硫酸水素カリウム水溶液と飽和重曹 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5:1)で精製して、 N-ベンジ ル- N- [4- [4， _(N- tert-ブトキシカルポニル -N -シクロへキシル）アミノメチル] - 1， Γ-ビフエ二ルメチル]- 4-メトキシベンゼンスルホンアミド（0.80g, 85%)を無 色油状物として得た。
'Η -丽 R(CDC13.) δ： 0.90-1.85 (19H, m) , 3.88(3H, s), 3.90-4.20 (1H, m) , 4.34(4H, s), 4.40 (2H, s), 6.93-7.05 (2H, m), 7.05-7.18 (4H, m) , 7.18- 7.37(5H, m), 7.40-7.55 (4H, m), 7.75-7.90 (2H, m) .
2) N-ベンジル -N- [4- (4' -シクロへキシルアミノメチル)ビフエ二ルメチル]- 4 -メ トキシベンゼンスルホンアミド '塩酸塩
N-ベンジル- N- [4- [4 ' - (N- 1 e r t -ブトキシカルポ二ル -N-シクロへキシル）アミノメ チル ]_1，1'-ビフエニルメチル] -4-メトキシベンゼンスルホンアミド（0.65g, 0.99mmol)の 4規定塩化水素/酢酸ェチル（15ml)に溶解し、室温で 1時間撹拌した。 反応液にジェチルェ一テルを加えて、析出した結晶を濾取して、 N-ベンジル- N- [4-(4 '-シクロへキシルアミノメチル）ビフエニルメチル] -4-メトキシベンゼンス ルホンアミド'塩酸塩（0.53g, 90%)を得た。
融点 224- 228°C.
元素分析値 C34H38N203S'HC1として、
計算値： C, 69.07; H, 6.65; N, 4.74
実測値: C, 68.88; H, 6.53; N, 4.86.
'H-NMRCde-DMSO) δ： 1.10-1.90 (8Η, m) , 2.10-2.25 (2H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.19(2H,brs), 4.30(4H, s), 7.05-7.35 (11H, m) ,
7.54(2H, d, J=7.8Hz), 7.60-7.80 (4H, m) , 7.84 (2H， d， J=9.0Hz)，
9.08(2H,br,NH2 +).
実施例 162
N- ({4'- [(シクロへキシルアミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (2 -ピリジル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド '塩酸塩
1) N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル) - N- (2-ピリジル） - 4- (トリフルォロメチ ル）ベンゼンスルホンアミド
Ν-({4' - [(N-tert_ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ- ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル）_2-ピリジンアミン (0.22g, 0.47画 1) のトルエン 溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.65ml， 4.66皿01)， 4 -ジメチルァミノピリ ジン （85mg, 0.70mmol) p-トリフルォロメチルベンゼンスルホニルクロライド (0.17g, 7.0mmol) を氷冷下で加え、 終夜加熱還流した。 反応混合物を室温にま で放冷した後に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸'
で乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン ： 酢酸ェチル =5:1 ― :1) で精製し、 N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカ ルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビフエニル] -4-ィル }メチル） - N- (2-ピリジル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド (0.24g, 56¾) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.35 (9H， s) 4.37 (4H, s) 5.01 (2H, s) 7.10-7.16 (1H, m) 7.23-7.32 (2H, m) 7.34 (2H, d, J=8.0Hz) 7.43- 7.62 (5H, m) 7.62-7.81 (6H, m) .
2) N-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） -N- (2-ピリジル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド'塩酸塩 N-({4'-[(N_tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1'- ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (2-ピリジル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼン スルホンアミド （0.18g， 0.265mmol) の酢酸ェチル溶液 （2ml) に 4規定塩化水 素一酢酸ェチル （8ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した 後、 残渣の固体をエタノール-ジェチルェ一テルで再結晶して N_({4'_ [(シクロへ キシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (2-ピリジル） - 4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド '塩酸塩 （0.09g, 52¾) を無色固 体として得た。
融点 234-24JTC
元素分析値 C32H32N302SF3'HC1'0.25H20 として
計算値： C, 61.93; H, 5.44; N, 6.77
実測値： C, 61.94; H, 5.71; N, 6.62.
NMR(d6-DMS0) 6 (ppm) 1.0—1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.98 (1H, br) 4.16 (2H, s) 5.08 (2H, s) 7.24-7.36 (1H, m) 7.36 (2H, d， J=8.4Hz) 7.47 (1H, d, J=8.0Hz) 7.58-7.71 (6H, m) 7.84 (1H, dt, J=l.8, 5.4Hz) 7.92-7.98 (4H, m) 8.31-8.34 (1H, m) 9.08 (2H, br)
実施例 163
N- ( {4' - [(シクロへキシルァミノ）メチル ] [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） - 4 - メトキシ- N- (2-ピリジル）ベンゼンスルホンアミド '塩酸塩
1) N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1, 1 ' -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4 -メトキシ- N- (2-ピリジル）ベンゼンス ルホンアミド
N_({4'_[(N- tert-ブトキシカルポニル シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ- ビフエ二ル]- 4 -ィル }メチル）-2-ピリジンアミン (0.60g, 1.27腿01) のトルエン 溶液 (10ml) にトリエチルァミン （3.1ml, 2.18匪01)， p-メトキシベンゼンスル ホニルクロライド （2.26g, 10.9mmol), 4-ジメチルァミノピリジン （27mg， 0.22mmol) を氷冷下で加え、 15 時間加熱還流した。 反応混合物に飽和重曹水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル =5:1) で精製し、 N- ({4'- [(N-tert_ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1, 1 ' -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4 -メトキシ- N- (2-ピリジル）ベンゼンス ルホンアミド （0.63g， 43%) を赤色非結晶性粉末として得た。
- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 3.85 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.37 (2H, s) 5.00 (2H, s) 6.82-6.98 (3H, m) 7.03-7.09 (1H, m) 7.22-7.76 (11H, m) 8.28 (1H， d， J=4.8Hz).
2) N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1'-ビフエ二ル] - 4-ィル }メチ ル）- 4-メトキシ- N- (2-ピリジル）ベンゼンスルホンアミド '塩酸塩
N-({4'_[(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1 '- ビフエニル] -4 -ィル}メチル） - 4 -メトキシ (2-ピリジル）ベンゼンスルホンアミ ド （0.50g, 0.74匪 ol) のエタノール溶液 （10ml) に濃塩酸 (10ml) を滴下し、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 残渣をエタノール-ジェチルェ一 テルで固体を析出させ、 これをろ取し、 減圧下乾燥した。 N- [(シクロへキ シルァミノ）メチル ] [1， Γ -ビフエ二ル] -4-ィル}メチル） -4 -メトキシ- N- (2-ピリ ジル）ベンゼンスルホンアミド'塩酸塩 （0.37g, 82%) を無色固体として得た。 融点 ： 180-194T:
元素分析値 C32H36N303S-HC1-0.5H20 として
計算値： C, 65.46; H, 6.35; N, 7.16 実測値： C, 65.70; H, 6.13; N， 7.14.
'Η-丽 R(d「DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.99 (1H， br) 3.84 (3H, s) 4.17 (2H， s) 5.05 (2H, s) 7.10 (2H, d， J=8.8Hz) 7.21 (1H, dd， J=4.8, 7.4Hz) 7.36 (2H, d， J=8.2Hz) 7.50 (1H， d, J=8.0Hz) 7.58-7.71 (8H, m) 7.81 (1H, m) 8.30 (1H, d, J=3.0Hz) 9.04 (2H, s)
実施例 164
N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- [ (6-メチル- 3-ピリジル）メチル] -4- (トリフルォロメチル)ベンゼンスルホンアミ ド-ニ塩酸塩
1) N- ({4' - [(N- ter卜ブトキシカルポニル -N -シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， Γ-ビフェニル] -4 -ィル}メチル） -N - [ (6 -メチル- 3-ピリジル）メチル] -4-
4-(N- ter卜ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル -4'- [(2-メチ ル -3-ピリジルメチル）アミノメチル] -1， Γ-ビフエ二ル（0.47g, 0.94匪 ol) のァ セトニトリル （10ml)溶液にトリェチルァミン （0.40ml, 2.86mmol), 4-トリフル ォロメチルベンゼンスルホニルクロライド (0.35g, 1.43mmol)を加えて室温で 1 時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： アセトン =5:2 ― 1:1)で精製し て N- ({4'一 [ (N- ter t-ブトキシカルポニル -N-シク口へキシルァミノ）メチ
ル] [1 , Γ -ビフェニル] -4-ィル}メチル） -N- [ (6 -メチル -3-ピリジル）メチル] -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド （0.61g， 92¾) を無色非結晶性粉 末として得た。
lH-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.38 (9H, s) 2.49 (3H, s) 4.0- 4.2 (1H, br) 4.35 (2H, s) 4.38 (4H, s) 7.01 (1H, d, J=8.2Hz) 7.10 (2H, d, J=8.4Hz) 7.26-7.31 (2H, m) 7.37-7.48 (6H, m) 7.78 (2H, d, J=8.0Hz) 7.86 (2H, d, J=8.0Hz) 8.15 (1H, d, J=2.2Hz).
2) N-({4， - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル）- N- [(6-メチル -3-ピリジル）メチル ]-4- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホ ンアミド'二塩酸塩
Ν-({4'- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ- ビフエニル] -4 -ィル}メチル） - N- [.(6-メチル- 3-ピリジル）メチル] -4- (トリフルォ ロメチル）ベンゼンスルホンアミ ド (0.57g,.0.83画 ol) のエタノール溶液 (10ml) に濃塩酸 （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮し た後、 残渣をエタノール-ジェチルエーテルで固体を析出させ、 これをろ取し、 減圧下乾燥した。 N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ピフエニル] - 4 -ィル}メチル) -N- [ (6-メチル -3-ピリジル）メチル] -4- (トリフルォロメチル）ベ ンゼンスルホンアミド '二塩酸塩 (0.42g, 93¾) を無色固体として得た。
融点 ： 241_249°C
元素分析値 C34H36N302SF3'2HC1'0.5H20 として . 計算値： C, 59.21: H, 5.70: N, 6.09
実測値： C, 58.92: H, 5.65: N, 6.02.
-匪 R(d6-DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H， m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.55 (3H, s) 2.96 (1H, br) 4.17 (2H, s) 4.50 (2H, s) 4.58 (2H, s) 7.26 (2H, d,
J=8.0Hz) 7.61-7.67 (5H, m) 8.02-8.06 (3H, m) 8.17 (2H, d, J=8.0Hz) 8.40 (1H， s) 9.30 (2H, s)
実施例 165
Ν-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1'-ピフェニル]-4-ィル}メチル) (フ ェニル） -Ν- (3-ピリジルメチル）メタンスルホンアミド '二塩酸塩
1) Ν -（{4'- [(Ν- tert-ブトキシカルボニル -Ν-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1,1' -ビフエニル] - 4 -ィル }メチル） (フエニル） -N- (3-ピリジルメチル）メタン スルホンアミド
4-(N - tert -ブトキシカルポニル- N-シク口へキシルァミノ）メチル- 4' - [(3-ピリジ ルメチル）アミノメチル] -1 , 1 ' -ビフエニル（0.50g， 1.03腿 ol) のァセトニトリル 溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.44ml, 3.15匪 ol) とべンジルスルホニルク 口ライド （0.30g, 1.55mraol) を室温で加え、 そのまま 30分撹拌した。 反応終 了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =2:1 - へキサン：アセトン =3:2)で精製し、 N - ({4'-[ (N_ t er t -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビ フエニル] -4 -ィル}メチル） (フエニル) -N- (3-ピリジルメチル）メタンスルホンァ ミド （0.43g， 65%) を無色非結晶性粉末として得た。 ，
lH— NMR(CDC13) δ (ppm) 1.2-2.0 (10H, m) 1.40 (9H, s) 4.10 (2H, s) 4.17 (2H, s) 4.25 (2H, s) 4.41 (2H, s) 7.15-7.37 (10H, m) 7.47-7.62 (5H, m) 8.37 (1H, s) 8.48 (1H, s).
2) N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ] [1，1 '-ビフエニル] - 4 -イリレ}メチ ル）（フエニル） - N- (3-ピリジルメチル）メタンスルホンアミド '二塩酸塩
N- ({4'- [(N - tert-ブトキシカルポニル シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ- ビフエニル] -4-ィル}メチル）（フエニル） - N- (3-ピリジルメチル）メタンスルホン アミド （0.41g, 0.64丽 ol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェ チル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して析出した粉 末をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N- ({4'- [(シクロへ キシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル）（フェニル） -N- (3-ピリ ジルメチル）メタンスルホンアミド '二塩酸塩 （0.3lg, 79%) を無色非結晶性粉末 として得た。
元素分析値 C33H37N3O2S'2HCl'0.5H2O として
計算値： C, 63.76; H, 6.49; N, 6.76
実測値： C， 63.50; H, 6.82; N, 6.73.
'H-NMRCCDgOD) δ (ppm) 1.1-1.8 (8H, m) 2.1-2.2 (2H, m) 2.95 (1H, br) 4.16 (2H， s) 4.37 (2H, s) 4.52 (2H, s) 4.75 (2H, s) 7.27 (2H, d，
J=8.0Hz) 7.42-7.49 (7H, m) 7.61-7.76 (5H, m) 8.14 (1H, d， J=8.0Hz) 8.52 (1H, s) 8.61 (1H, d, J=5.6Hz) 9.44 (2H, s)
実施例 1 6 6
(4_ブロモフエ二ル）- N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1 '-ビフエ二 ル] -4 -ィル}メチル） - N - (3-ピリジルメチル）メタンスルホンアミド'二塩酸塩 1) (4-ブロモフエ二ル）- N- ({4'- [(N-tert-ブトキシカルボニル シクロへキシ ルァミノ）メチル] [1 , 1 ' -ビフエニル]一 4—ィル}メチル) -N- (3-ピリジルメチル）メ タンスルホンアミド
4 -（N- 1 e r t -ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル -4 ' - [ (3-ピリジ ルメチル）アミノメチル] -1, 1'-ビフエニル（1.80g, 3.71nimol) のァセトニトリル 溶液 （20ml) にトリエチルァミン （0.78ml， 5.59腿01) と p-ブロモベンジルスル ホニルクロライド （1.10g, 4.08皿01) を室温で加え、 そのまま 30分撹拌した ( 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 e乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ
(へキサン：酢酸ェチル =1:1 - へキサン：アセトン =1:1)で精製し、 (4 -ブロモフェニル） - N- ({4'-[ (N- 1 er t-ブトキシカルボニル -N-シク口へキシルァ ミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） - N - (3-ピリジルメチル）メタン スルホンアミド （2.17g， 79%) を無色非結晶性粉末として得た。
NMR(CDC13) d (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.38 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.12 (2H, s) 4.16 (2H， s) 4.21 (2H, s) 4.41 (2H, s) 7.01 (2H, d,
J=8.4Hz) 7.20-7.32 (5H, m) 7.42-7.64 (7H， m) 8.44 (1H, s) 8.53 (1H, d， J=3.2Hz).
2) (4-ブロモフエニル） - N_({4'_ [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1 '-ビフエ ニル] -4-ィル}メチル） - N- (3-ピリジルメチル）メタンスルホンアミド'二塩酸塩 (4-ブロモフエニル） -N_({4'-[(N-tert-ブトキシカルポニル シクロへキシルァ ミノ）メチル ] [1， 1 '-ビフエニル] - 4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル)メタン スルホンアミド （0.40g， 0.54mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩化水素 一酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して析 出した粉末をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 （4-ブロモ フエ二ル）- Ν-( ,1'-ビフエ二ル]- 4-ィル } メチル）- Ν-(3 -
Figure imgf000314_0001
二塩酸塩 (0.31g, 81%) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C33H38BrN3O2S'2HCl'H20 として
計算値： C, 55.70; H, 5.95; N, 5.91
実測値: C, 55.59; H, 6.13; N, 5.75
Figure imgf000314_0002
δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.95 (1H, br) 4.17 (2H, s) 4.40 (2H, s) 4.53 (2H, s) 4.75 (2H, s) 7.27 (2H, d,
J=8.0Hz) 7.42-7.50 (4H， m) 7.63-7.75 (7H, m) 8.13 (1H, d， J=8.6Hz) 8.61 (1H, d, J=5.2Hz) 9.40 (2H, br).
実施例 167
[1, Γ -ビフエニル] -4-ィル- N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフ ェニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）メタンスルホンアミド'二塩酸塩 1) [1， 1'-ビフェニル]-4-ィル- （{4'-[( 61"卜ブトキシカルポニル- シクロ
Γ -ビフエエル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチ
Figure imgf000315_0001
(4-ブロモフエニル） -Ν-({4' - [(N_tert-ブトキシカルポニル- N -シクロへキシルァ ミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）メタン スルホンアミド （0.53g, 0.72mmol) のトルエン溶液 （5ml) に水 （5ml)、 炭酸ナ トリウム （0.16g, 1.44mmol)、 テトラキス卜リフエニルホスフィンパラジウム (42mg, 0.036mmol)、 フエ二ルポロン酸 (0.1 lg, 0.86mmol) を順に加え、 窒素雰 囲気下、 80°Cで終夜撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =2:1 - へキサン ： アセトン =3:2) で精製し、 [1, -ビフエ二ル]- 4 -ィル -N- ({4'- [(N - tert-ブトキ シカルポ二ル- N -シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエニル] - 4 -ィル }メチ ル） _N_(3_ピリジルメチル）メタンスルホンアミド （0.47g, 89%) を無色非結晶性 粉末として得た。
Figure imgf000315_0002
δ (ρρι) 1.0-1.8 (10H, m) 1.40 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.16 (2H, s) 4.23 (2H, s) 4.29 (2H, s) 4.41 (2H, s) 7.17-7.64 (19H, m) 8.41 (1H, d， J=2.0Hz) 8.50 (1H, dd, J = 1.8, 5.0Hz).
2) [1，1 '-ビフエニル ]- 4_ィル- N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ] [Ι,Γ- ビフエニル] -4-ィル}メチル） - N- (3-ピリジルメチル）メタンスルホンアミド 'ニ塩
[1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル- Ν-({4' - [(N - tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキ シルァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル]一 4ーィル}メチル） - N- (3-ピリジルメチル） メタンスルホンアミド (0.36g, 0.46mmol) のエタノール溶液 （5nd) に 4規定 塩化水素一酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃 縮して生じた粉末をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。
[1， Γ -ビフエ二ル]- 4-ィル- Ν-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフ ェニル] -4-ィル}メチル） -Ν- (3-ピリジルメチル）メタンスルホンアミド.二塩酸塩 (0.35g, 85¾) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C39H41N302S'2HC1'1.25 0 として '
計算値： C, 65.86; H, 6.45; N, 5.91
実測値： C, 65， 85; H, 6.58; N, 5.86.
'H-NMR(d6-DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.94 (1H, s) , 3.15 (2H, s) 3.42 (2H, s) 4.55 (2H, s) 4.78 (2H, s) 7.27 (2H, d,
J=8.4Hz) 7.35-7.77 (16H, m) 8.13 (IE, d, J=7.8Hz) 8.55 (1H, s) 8.60 (1H, d, J=5.2Hz) 9.37 (2H, br)
実施例 1 68
Ν-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ピフエ二ル] -4-ィル }メチル） - Ν- (3-ピリジルメチル) [4' -(トリフルォロメチル） [1 , -ビフエニル] -4 -ィル]メ夕 ンスルホンアミド '二塩酸塩
1) Ν- ({4'- tert-ブトキシカルボニル- Ν-シクロへキシルァミノ）メチ' ル] [1, Γ-ビフエニル] -4 -ィル }メチル） - N- (3 -ピリジルメチル） [4 '-(トリフルォ ロメチル） [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル]メタンスルホンアミド
(4 -ブロモフエ二ル）- Ν-({4'- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァ ミノ）メチル] [1， Γ -ビフェニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）メタン スルホンアミド （0.53g， 0.72腿 ol) のトルエン溶液 （5ml) に水 （5ml)、 炭酸 ナトリウム （0.16g， 1.44iM]ol)、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (42mg, 0.036mmol), p-トリフルォロメチルベンゼンポロン酸 （0.17g，
0.864匪 ol) を順に加え、 窒素雰囲気下、 80°Cで終夜撹拌した。 反応終了後、 酢 酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル =2:1 — へキサン ： アセトン =3:2) を行い、 原料と目的物の混合物 を得た。 この混合物を再度、 全く同様の条件で反応を繰り返し、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =2:1 — へキサン ： アセトン =3： 2)で精製することにより、 N- ( {4' - [ (N- 1 er卜ブトキシカルポニル -N-シクロへ キシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） - N - (3-ピリジルメチ ル） [4 （トリフルォロメチル） [1，1'-ビフエ二ル]- 4 -ィル]メタンスルホンアミド (0.39g, 72%) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.40 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.19 (2H, s) 4.25 (2H, s) 4.28 (2H, s) 4.41 (2H, s) 7.19-7.36 (7H, m) 7.48-7.69 (11H, m) 8.43 (1H, d, J=2.2Hz) 8.52 (1H, dd, J=1.4, 4.8Hz). 2) N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） - N- (3-ピリジルメチル） [4' _ (トリフルォロメチル） [1， Γ -ビフエニル] +ィ ル]メタンスルホンアミド '二塩酸塩
N-({4'-[(N- ter卜ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ- ビフエエル]- 4-ィル }メチル） -N- (3-ピリジルメチル） [4'- (トリフルォロメチ ル） [1, 1 '-ビフエニル] -4-ィル]メタンスルホンアミド (0.36g, 0.46mmol) のェ 夕ノール溶液 （5ml) 〖こ 4規定塩化水素一酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して生じた粉末をろ取し、 ジェチルエーテルで 洗浄し、 減圧下乾燥した。 N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ] [1，1'-ビフ ェニル] - 4-ィル}メチル) - N - (3-ピリジルメチル） [4' - (トリフルォロメチ ルル）） [ [11，, Γ Γ- -ビビフフエエ二ニルル]]- - 44--ィル]メタンスルホンアミド '二塩酸塩（0.29g, 83¾) を 無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C40H40F3N302S-2HC1-H20 として
計算値： C, 62.01; H, 5.72; N, 5.42
実測値： C, 61.97; H, 5.94; N, 5.29.
'H-NMR(d6-DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, i) 2.0-2.2 (2H, m) 2.93 (1H, s) 4.14 (2H, s) 4.44 (2H, s) 4.57 (2H, s) 4.81 (2H, s) 7.29 (2H, d,
J=8.他) 7.48 (2H, d， J=8.2Hz) 7.64-7.81 (7H, m) 7.81-7.86 (4H, m) 7.96 (2H, d，， J=8.0Hz) 8.14 (1H， d, J=8.0Hz) 8.55 (1H, s) 8.60 (1H, d，
J=5.0Hz) 9.40 (2H, br) 7.96 (2H, d, J=8.0Hz) 8.14 (1H, d, 'J-8.0Hz) 8.55 (1H, s) 8.60 (1H, d, J=5.0Hz) 9.40 (2H, br)
実施例 1 69
N -（{4'_ [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル) [4- (2,-フリル）フェニル] - N- (3-ピリジルメチル）メタンスルホンアミド ·二塩酸塩
1) N-( '-[(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1, Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル) [4- (2-フリル）フェニル] - N- (3-ピリジル
(4-ブロモフエ二ル）- N- ({4'- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァ ミノ）メチル] [1 , 1 ' -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）メタン スルホンアミド (0.34g, 0.461匪 ol) と トリ- n-ブチル（2-フリル）スタナン (0.20g, 0.56mmol) の テトラヒドロフラン溶液 （5ml) に テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム （0.027g) を加え、 アルゴン雰囲気下で終夜還流した < 飽和重曹水で反応を終了させ、 酢酸ェチルで希釈後、 飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （べキサン：酢酸ェチル =2:1 — へキサン ： アセトン =3:2)で 精製した。 Ν_({4'- tert-ブトキシカルポニル -N -シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ピフエニル] -4-ィル}メチル） [4- (2 -フリル）フエニル] -N- (3-ピリジル メチル）メタンスルホンアミド （0.22g， 68%) を無色非結晶性粉末として得た。 'H-NMRCCDCla) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.40 (9H， s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.41 (2H, s) 4.20 (2H, s) 4.26 (2H, s) 4.41 (2H, s) 6.48 (1H, dd, J=1.8, 3.2Hz) 6.68 (1H, d， J=3.4Hz) 7.14-7.32 (7H, m) 7.48-7.64 (8H， m) 8.41 (1H， s) 8.49 (1H, d, J=42Hz).
2) N- (U，- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） [4- (2-フリル）フェニル] - N- (3-ピリジルメチル）メタンスルホンアミド 'ニ塩
N -（{4'- [(N-tert_ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ- ビフエニル] - 4 -ィル}メチル） [4- (2-フリル）フェニル] -N- (3-ピリジルメチル）メ タンスルホンアミド （0.19g, 0.27mmol) のエタノール溶液 （5ml) に 4規定塩 化水素一酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮 して生じた粉末をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N - ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル) [4 - (2-フリリレ）フエニル] -N- (3-ピリジルメチル）メタンスルホンアミド'二塩酸塩 (0.15g, 82%) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C37H39N303S'2HC1'1.5H20 として
計算値： C, 62.97; H, 6.28; N, 5.95
実測値： C, 62.73; H, 6.23; N, 5.73.
ΐ - NMR(d6_DMS0) 6 (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H, s) 4.15 (2H, s) 4.39 (2H, s) 4.51 (2H, s) 4.75 (2H, s) 6.62 (1H, dd, J=1.8， 3.2Hz) 7.02 (1H， d， J=3.0Hz) 7.26 (2H, d， J=8.0Hz) 7.46 (2H, d, J=8.4Hz) 7.52 (2H， d, J=8.4Hz) 7.59-7.79 (8H, m) 8.12 (1H, d, J=8. Hz) 8.58 (1H, d, J=5.0Hz) 9.32 (2H, br)
実施例 1 70
Ν-({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエニル] - 4-ィル}メチル） -Ν- (3-ピリジルメチル） [4- (2-チェニル）フエニル]メタンスルホンアミド '二塩酸塩 1) N-({4'_[(N- tert-ブトキシカルポニル- Ν-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ビフェニル] -4 -ィル}メチル) -N- (3-ピリジルメチル） [4- (2 -チェニル)
(4 -ブロモフエ二ル）- N- (U'-[(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァ ミノ）メチル ] [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル）メタン スルホンアミド （0.34g， 0.461龍 ol) とトリ- n-プチル（2-チェニル）ス夕ナン (0.21g, 0.56mmol) のテトラヒドロフラン溶液 （5ml) にテトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム （0.027g， 0.023mmol) を加え、 アルゴン雰囲気下で終 夜還流した。 飽和重曹水で反応を終了させ、 酢酸ェチルで希釈後、 飽和食塩水で 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2:1 — へキサン ： ァセ トン =2:1)で精製した。 N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシル ァミノ）メチル] [1 , -ビフ工ニル] -4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） [4- (2-チェニル）フエニル]メタンスルホンアミド （0.22g， 66%) を無色非結晶性粉 末として得た。
lH -丽 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H， br) 4.14 (2H, s) 4.22 (2H, s) 4.25 (2H, s) 4.41 (2H, s) 7.06-7.11 (1H, m) 7.15-7.35 (9H, m) 7.48-7.64 (7H, m) 8.42 (1H, s) 8.50 (1H, d, J=5.2Hz). 2) N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル ] [1，Γ -ビフエニル] - 4-ィル }メチ ル） -N- (3-ピリジルメチル) [4- (2-チェニル)フェニル]メタンスルホンアミド '二 塩酸塩
N -（{4'-[(N- tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ - ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） [4- (2-チェニル）フエニル] メタンスルホンアミド （0.21g， 0.29mmol) のエタノ一ル溶液 （5ml) に 4規定 塩化水素一酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃 縮して生じた粉末をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥した。 N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル }メチル） - N- (3 -ピリ ルメチル） [4- (2-チェニル）フェニル]メタンスルホンアミド'二塩酸塩 (0.15g, 74¾) を無色非結晶性粉末として得た。
元素分析値 C37H39N302S2'2HC卜 H20 として
計算値： C, 62.35; H, 6.08; N, 5.90
実測値： C, 61.99; H, 6.09; N, 5.67.
'H-NMRCd DMSO) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H， m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.94 (1H, s) 4.15 (2H, s) 4.42 (2H, s) 4.56 (2H, s) 4.77 (2H, s) 7.15 (1H, t，
J=4.4Hz) 7.22 (2H, d, J=8.0Hz) 7.29-7.78 (13H, m) 8.18 (1H, d, J=8.0Hz) 8.56 (1H, s) 8.62 (1H, d， J=4.8Hz) 9.44 (2H, br)
実施例 1 7 1
N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチル） - N - (2 -フリルメチル） [1, 1 '-ビフエニル] -4-スルホンアミド
1) N- (U'-〔（N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1，1'-ビフェニル]_4-ィル}メチル）^-(2-フリルメチル) [1, Γ-ビフエ二ル] -
4 -スルホンアミド
4- (N - tert -ブトキシカルボニル- N -シクロへキシルァミノ）メチル -4'一 [ (2-7リル メチル）アミノメチル]- 1, Γ-ビフエニル (1.30g, 2.74匪 ol) のァセトニトリル 溶液 (10ml) にトリエチルァミン (0.58ml, . llnimol) と p-フエニルベンゼンス ルホニルクロライド （0.84g， 3.29讓01) を室温で加え、 そのまま 2時間撹拌し た。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =5:1 - 3:1)で精製し、 N- ({4'- [(N - tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビフエニル] - 4-ィル }メチル） -N- (2-フリルメチル） [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド (1.99g， 100%) を無色非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ρρι) 1.0 - 1.8 (10H, m) 4.0-4.2 (1H， br) 4.40, 4.42 (6H, each s) 6.07 (1H， d, J=2.8Hz) 6.20 (1H, dd, J=1.8, 3.2Hz) 7.17-7.19 (1H, m) 7.25-7.71 (14H, m) 7.82-7.90 (3H, m).
2) N- ( U' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエニル] -4-ィル}メチ ル）- N-(2 -フリルメチル） [1， 1 '-ビフエニル] -4-スルホンアミド
N -（U'_[(N- tert-ブトキシカルポニル -N -シクロへキシルァミノ）メチル] [1， - ビフエニル] -4-ィル}メチル） - N- (2-フリルメチル） [1 , Γ -ビフエニル] -4 -スルホ ンアミド（1.95g， 2.74mmol) のジクロロメタン溶液 （20ml) に氷冷下でトリメチ ルシリルトリフルォロメタンスルホネート (0.75ml, 4. llmmol) を滴下し、 0°C で 1時間撹拌した。 飽和重曹水を滴下して反応を終了させ、 水層を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム 、 クロ口ホルム：メタ ノール =40:1) を行った後、 再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） - N- (2-フリ ルメチル） [1，Γ-ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド （1.18g, 73¾) を無色固体とし て得た。
融点： 254- 260°C
元素分析値 C37H38N203S'1/4H20 として
計算値: C, 74.65; H, 6.52; N, 4.71
実測値： C, 74.66; H, 6.42; N, 4.60 'Η—丽 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.4 (4Η, m) 1.6-2.0 (6H, m) 2.54 (1H, br) 3.86 (2H, s) 4.40, 4.42 (4H, each s) 6.06-6.08 (1H, m) 6.20 (1H, dd, J = 1.8, 2.8Hz) 7.18 (1H, dd, J=0.6, 2.4Hz) 7.34-7.70 (5H, m) 7.85 (2H, d, J =8.8Hz) ·
実施例 172
N -（ U' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエニル] -4 -ィル}メチル) -N-
(2 -フリルメチル）-4-フエノキシベンゼンスルホンアミド
1) N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルボ二ル- N -シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1, -ビフェニル] -4-ィル}メチル） -N- (2-7リルメチル） - 4-フエノキシベン ゼンスルホンアミド
4 -（N-tert -ブトキシカルポニル -N-シク口へキシルァミノ）メチル- 4' - [ (2-フリル メチル）アミノメチル]- 1， Γ-ビフエニル (1.30g, 2.74mmol) のァセトニ卜リル 溶液 （10ml) にトリエチルァミン （1.16ml, 8.22匪01) と p-フエノキシベンゼン スルホニルクロライド （1.10g, 4.11匪 ol) を室温で加え、 そのまま終夜撹拌し た。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5:1 — 3:1)で精製し、 N-({4'_[(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビフエニル] - 4-ィル}メチル） -N- (2-フリルメチル） -4 -フエノキシベンゼンスルホンアミド (1.93g, 99%) を無色非結晶性粉末として得た。
lH - NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 3.9-4.1 (1H， br) 4.36, 4.38 (6H， each s) 6.07 (1H, dd, J=0.8, 3.2Hz) 6.23 (1H, dd, J=l.8, 3.2Hz) 6.96-7.08 (4H， m) 7.16-7.45 (8H, m) 7.50-7.71 (4H, m) 7.74 (2H， d， J=8.8Hz).
2) N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1,1'-ビフエ二ル] -4-ィル }メチ ル）- N- (2-フリルメチル） -4-フエノキシベンゼンスルホンアミド
Ν-({4'一 [ (N-t er t -ブトキシカルポ二ル- N-シク口へキシルァミノ）メチル] [1， Γ - ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (2-フリルメチル） -4 -フエノキシべンゼンスルホ ンアミド（1.88g， 2.66mmol) のジクロロメタン溶液 （20ml) に氷冷下でトリメチ ルシリルトリフルォロメタンスルホネ一ト （0.73ml， 3.99mmol) を滴下し、 0°C で 1時間撹拌した。 飽和重曹水を滴下して反応を終了させ、 水層を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム、 クロ口ホルム：メ夕ノ ール =40:1) を行った後、 再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N- ({4' -
[(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ ビフエニル] -4 -ィル}メチル) - N - (2-フリ ルメチル）- 4-フエノキシベンゼンスルホンアミド （1.34g， 83%) を無色固体とし て得た。
融点： 96-97°C
元素分析値 C37H38N204S として
計算値： C, 73.24; H, 6.31; N, 4.62
実測値： C， 72.98; H, 6.41; , 4.56
醒 R(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.4 (5H, m) 1.4-1.8 (3H, m) 1.8-2.0 (2H, m)
2.52 (1H， m) 3.86 (2H, s) 4.37, 4.38 (4H, each s) 6.07 (1H, d, J=2.8Hz) 6.23 (1H, dd， J=1.8, 2.8Hz) 6.97-7.08 (4H， m) 7.18-7.26 (2H, i) 7.33-
7.44 (6H， m) 7.56-7.71 (4H, m) 7.72-7.78 (2H, m)
実施例 173
4 - { [ ( [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}- 4'-[(tert -ブトキシカルボニル）アミノ] - 1, Γ -ビフエニル
4- {[(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 4'- [(tert-ブトキシカルボニル）アミ ノ]- 1， Γ-ビフエ二ル（4.0g， 10.3η藤 1)のァセトニトリル（50ml)溶液に、 4 -ビフ ェニルスルホニル クロリド（3.11g, 12.3mmol)とトリエチルァミン（2.15ml， 15.4mmol)を加えて室温で 3時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残留物に飽和重曹 水（100ml)を加えてクロ口ホルム（200, 100ml)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ク ロロホルム：酢酸ェチル =2:1)で精製して、 4- {[([1, Γ-ビフエ二ル] -4-ィルスル ホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-4' -[(tert-ブトキシカルポニル）ァ ミノ] -1， Γ -ビフエニル（4· 63g, 74%)を結晶として得た。
融点 203-206°C. 元素分析値 C36H35N304S'0.5 0として、
計算値： C，70.96; H, 5.86; N, 6.90
実測値： C, 70.86; H, 5.73; N, 6.98.
-匪 R(CDC13) δ :1.49(9H, s,Bul)， 4.40(4H, s), 7.15-7.30 (3H, m), 7.40- 7.60 (10H, m), 7.76(2H, d, J=8.0Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.99(2H, d, J=8.0Hz), 8.29(lH,brs), 8.35(lH,d, J=4.4Hz), 9.44(1H, s) .
実施例 174
N_ (4' - { [ ( [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィルスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル } [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル）シクロへキサン力ルポキサミド
1) N- [ (4， -ァミノ [1， -ビフエニル] -4-ィル）メチル]- N -（3-ピリジルメチ ル） [1，1'-ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド '二塩酸塩
4 - { [ ( [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}_4'- [(tert-ブトキシカルポニル）アミノ] - 1， Γ-ビフエニル (4. lg,
6.77匪 ol)のメタノール（50ml)溶液に濃塩酸（30ml)を加えて 70°Cで 30分間撹拌し た。 反応液を減圧留去し、 析出した結晶をメタノール-ジェチルエーテルを加え て濾取して、 N- [(4'-ァミノ [1，1' -ビフエニル] - 4-ィル）メチル] -N-(3-ピリジル メチル） [1， -ビフエ二ル]- 4 -スルホンアミド '二塩酸塩（3.80g， 96 )を得た。 融点 204- 207°C.
元素分析値 C31H27N302S'2HC1'0.5H20として、
計算値： C, 63.37; H,5.15; N, 7.15
実測値: C, 63.20; H, 5.23; N, 7.23.
•H-NMRCdg-DMSO) δ :4.48 (2Η, s) , 4.57(2H,s), 7.20-7.40 (4Η, m) , 7.40- 7.75(7H, m), 7.75-7.83 (2H, m) , 7.90-8.15(6H,m), 8.51 (1H, d， J=5.0Hz) .
2) N_ (4'— { [ ( [1， Γ -ビフエニル] _4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル } [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル）シクロへキサンカルボキサミド
N - [ (4， -ァミノ [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル）メチル] -N- (3-ピリジルメチル） [1 , Γ - ビフエニル] -4-スルホンアミド '二塩酸塩（0.87g， 1.50匪 ol)とクロ口ホルム (30ml), 飽和重曹水（20ml)の混合液に、 シクロへキサンカルポニルクロリド (0.24ml, 1.80匪 ol)を加えて室温で 30分間撹拌した。 クロ口ホルム層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1)で精製して、 N- (4'- {[([1， Γ-ビフエ二 ル]- 4-ィルスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， -ビフエニル] - 4-ィル）シクロへキサン力ルポキサミド（0.86g， 93%)を結晶として得た。
融点 182- 185°C.
元素分析値 C38H37N302Sとして、
計算値: C, 74.12; H, 6.06; N, 6.82
実測値： C, 73.85; H, 5.99; , 6.92.
Figure imgf000325_0001
, 7.10- 7.20(1H, m), 7.35-7.70 (12H,m), 7.75 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.94 (2H, d, J=8.0Hz) , 8.25-8.35 (1H, m) , 8.40-8.50 (1H, in) .
実施例 175
Ν-(4'-{[([1, 1 '-ビフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル } [1， Γ -ビフエ二ル] -4-ィル）シクロヘプタンカルポキサミド
シクロヘプタンカルポン酸（0.41ml， 3. Ommol)と塩化チォニル（10ml)、 N，N-ジメ チルホルムアミド（1滴）の混合液を 60でで 1時間撹拌した後、 減圧留去した。 残 留物を N- [ (4， -ァミノ [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル）メチル] -N- (3-ピリジルメチ ル） [1， Γ-ピフエ二ル] 4-スルホンアミド'二塩酸塩 （0.87g, 1.5腿 ol)とクロ口 ホルム（20ml)、 飽和重曹水（20ml)の混合液中に加えて、 室温で 1時間撹拌した。 クロ口ホルム層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =3:1)で精製して、 （4'-{[([1，1'-ビフェニル]-4-ィルスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル } [1，1'_ビフェ二ル]- 4-ィル）シクロヘプタン力ルポキサミド（0.80g， 84 )を 結晶として得た。 .
融点 187- 188°C.
元素分析値 C39H39N303S · 1/4H20として、
計算値： C, 73.85; H, 6.28; N, 6.62
実測値: C 73.76; H, 6.19; N, 6.72.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.40-2.40 (12H, m) , 2.30-2.50 (1Η, m) , 4.39(4H, s), 7.05- 7.25(4H, m), 7.35-7.70 (12H, m) , 7.94 (2H, d, J=8.0Hz) , 8.30-8.40 (1H, m) , 8.40- 8.50 (1H, m).
実施例 1 76 .
Ν-(4'-{[([1, -ビフェニル] -4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル } [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル） - 2-シク口へキシルァセトアミド
N - [(4'-ァミノ [1， Γ-ピフエ二ル]- 4 -ィル）メチル] - - (3-ピリジルメチル) [1， Γ - ビフエ二ル] -4-スルホンアミド '二塩酸塩（0.87g, 1.50mmol)とシクロへキサン酢 酸 (0.28g, 1.95mmol)、 1-ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩（0.28g, 1.95mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール '一水和物（0.35g， 2.25廳 ol)、 ト リェチルァミン（0.87ml, 3.75腿 ol)、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (15ml)の混合液を 60°Cで 6時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水（100ml)を加えて、 酢酸ェチル（100ml X2)で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：ァセト ン =2:1)で精製して、 N- (4' - { [ ( [1 , Γ -ビフエ二ル] -4-ィルスルホニル) (3-ピリジ ルメチル）ァミノ]メチル } [1, 1 '-ビフエニル] -4-ィル）- 2-シクロへキシルァセト アミド（0.43g, 44%)を結晶として得た。
融点 164-167°C.
元素分析値 C39H39N303S'H20として、
計算値: C 72.30; H, 6.38; N, 6.49
実測値： C, 72.54; H, 6.19; N, 6.53.
Figure imgf000326_0001
, 4.40 (4H, s) , 7.05- 7.25(3H, m), 7.35-7.70 (12H, m), 7.76 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.96 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.31 (lH,brs), 8.40-8.50 (1H, m).
実施例 177
N -（4' - { [ ( [1， 1 ' -ビフエニル] -4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル)ァミノ]メ チル } [1， Γ -ビフエ二ル] -4-ィル）_2- [2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセト アミ ド
2 -（トリフルォロメチル）フエニル酢酸（0.46g, 2.25匪01)と塩化チォニル（10ml)、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（1滴）の混合液を 60°Cで 1時間撹拌した後、 減圧留去 した。 残留物を N- [(4'-ァミノ [1， -ビフエ二ル] -4-ィル）メチル] -N- (3-ピリジ ' ルメチル） [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド '二塩酸塩 （0.87g, 1.5mmol)と クロ口ホルム（20ml)、 飽和重曹水（10ml)の混合液中に加えて、 室温で 1時間撹拌 した。 クロ口ホルム層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =3： 1)で精製 して、 N- (4'- {[([1， Γ ビフエ二ル] -4-ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル }[1，1'-ビフエニル] -4-ィル) -2- [2- (トリフルォロメチル)フエニル]ァ セトアミド （0.80g, 84%)を結晶として得た。
融点 187-188C
元素分析値 C4。H32F3N303S として、
計算値： C, 69.45; H,4.66; N, 6.07
実測値： C, 69.12; H, 4.58; N, 5.76.
'H-NMRCCDClg) δ :3.92(2H, s), 4.39(4H,s), 7.05-7.20 (3H, m), 7.12(lH,br), 7.35-7.70 (llH, m) , 7.70-7.80 (3H, m), 7.93(2H,d, J=8.0Hz), 8.30(lH,br), 8.44(1H, d, J=4.4Hz).
実施例 178
4- [(tert -ブトキシカルボニル）ァミノ] - 4'-{ [[(4 -フエノキシフエニル）スルホ二 ル] (3 -ピリジルメチ Jレ）ァミノ]メチル } - 1, Γ -ビフエニル
4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4' - [ ( t er t -ブトキシカルボニル）ァミ ノ]- Ι,Γ-ビフエ二ル （3.6g， 9.24匪 ol)のァセトニトリル（30ml)溶液に、 4-フエ ノキシベンゼンスルホニル クロリド （3.10g, 11.6mmol)とトリエチルァミン (1.93ml, 13.9mmol)を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水
(100ml)を加えて酢酸ェチル（150mlX2)で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム：酢酸ェチル =3:1)で精製して、 4- [(tert-ブトキシカルポニル）ァ ミノ] -4' - {[[ (4-フエノキシフェニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル }-1, Γ-ビフエ二ル（4.74g, 78%)を結晶として得た。
融点 120- 122°C.
元素分析値 C36H35N305S · 2H20として、 計算値: C, 65.74; H, 5.97; N， 6.39
実測値： C， 65.58; H, 5.41; N, 6.25.
-画 R(CDC13) δ : 1.53(9H, s,Bu'), 4.34(4H, s), 6.56(1H, s), 7.00-7.30 (8H, ra) , 7.35-7.60 (9H,m), 7.81 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.28 (1H, brs) , 8.45(lH,d, J=4.8Hz). 実施例 179
N -（4'_{[[(4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）アミノ]メチ ル} [1, Γ-ビフエ二ル]- 4 -ィル）シクロへキサン力ルポキサミド
N- [ (4， -ァミノ [1 , -ビフエニル] -4 -ィル）メチル] -4-フエノキシ- N- (3-ピリジル メチル） -ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩（0.89g, 1.50mmol)とクロ口ホルム (20ml), 飽和重曹水（10ml)の混合液に、 シクロへキサンカルポニルクロリド
(0.24ml, 1.80匪 ol)を加えて室温で 30分間撹拌した。 クロ口ホルム層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィ一（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1)で精製して、 N- (4' - {[[(4_フエノキシ フエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエ二ル] -4- ィル）シクロへキサンカルポキサミド（0.86g， 91%)を結晶として得た。
融点 168- 17(T .
元素分析値 C38H37N302S として、
計算値: C, 72.24; H, 5.90; N, 6.60
実測値: C, 72.06; H, 5.79; N, 6.76.
'H-NMR(CDC13) δ :1.20-2.40 (11Η, m) , 4.35(2H, s), 7.00-7.35 (10H,m), 7.35- 7.70(8H, i), 7.8K2H, d, J=8.8Hz), 8.25-8.35 (1H, m) , 8.40-8.50 (1H, m) .
実施例 180
Ν-(4'- {[[(4-ブロモフエニル）スルホニル] (3 -ピ
ル} [1，1'-ピフエ二ル]- 4-ィル）シクロへキサンカルボキサミド
1) 4 - {[[(4-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリ
4' - [(tert -ブトキシカルポニル）ァミノ] -1, Γ-ピフエ二ル
4-{[(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 4'- [(tert-ブトキシカルボニル）アミ ノ] -1, Γ-ビフエニル（5.84g， 15.0mmol)のァセトニトリル（100ml)溶液に 4-ブロ モフエニルスルホニル クロリド （4.60g, 18廳 ol)とトリエチルァミン（3. Uml, 225IM01)を加えて室温で 3時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残留物に飽和重曹 水（150ml)を加えて酢酸ェチル（300ml)で抽出した 抽出液を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ ルム：酢酸ェチル =3 :1-1:1)で精製して、 4_ { [ [ (4-ブロモフェニル）スルホ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 4' - [(tert-ブトキシカルポニル）アミ ノ] -1，1'-ビフエニル（7.0g, 77%)を結晶として得た。
融点 182- 185°C.
元素分析値 C3QH3。BrN304S'0.5H20として、
計算値： C，58.35; H, 5.6; N, 6.80
実測値： C,58.10; H,4.97; N,6.69.
Figure imgf000329_0001
δ :1.54(9H, s,Bu'), 4.35(4H, s) , 6.55 (1H, brs, NH) , 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.15(lH,dd, J=7.4, 5.4Hz), 7.37-7.60 (7H, m) , 7.60-7.80 (4H, m) , 8.25-8.35 (lH,m), 8.47 (1H, dd, J=4.8, 1.8Hz) .
2) N_ [ (4' -ァミノ [1， Γ -ピフエ二ル] -4 -ィル）メチル] -4 -ブ口モ -N- (3-ピリジルメ チル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩
4 - {[[(4-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4' - [(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ] -1， 1 '-ビフエニル (6.5g, 10.7ηιπιο1)のメタ ノール（50ml)溶液に濃塩酸（30ml)を加えて 60°Cで 30分間撹拌した。 反応液を減圧 留去し、 析出した結晶をメタノール -ジェチルエーテルを加えて濾取して、 N- [(4'—ァミノ [1, 1 '—ビフエニル] -4 -ィル）メチル] -4-ブ口モ- N- (3-ピリジルメチ ル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩 （6.20g， 97%)を得た。
融点 156- 160 （分解）.
元素分析値 C25H22BrN302S · 2HC1 ·Η20として、
計算値： C, 50.86; Η,4.27; Ν, 7.12
実測値: C, 50.87; Η, 4.40; Ν, 7.12.
'H-NMR(d6-DMS0) 6 :4.45(2H, s), 4.56(2H, s), 7.25 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.40(2H,d, J=8.4Hz), 7.46(2H,d, J=8.4Hz), 7.67 (2H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.80 (1H, m) , 7.90(4H, s), 8.13(lH,d, J=8.4Hz), 8.53 (1H, brs) , 8.65 (1H, d, J=5Hz) .
3) N -（4'- {[[(4-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリ ル} [1，Γ-ビフエニル] -4-ィル）シクロへキサン力ルポキサミド
Ν - [ (4 '-ァミノ [1， 1 '-ビフエニル] -4-ィル）メチル] -4-ブ口モ -Ν- (3-ピリジルメチ ル）ベンゼン-スルホンアミド '二塩酸塩 （5.0g， 8.51腿 ol)とクロ口ホルム（50ml)- 飽和重曹水（30ml)の混合液に、 シクロへキサンカルポニル クロリド（1.48ml， ll.lmmol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 クロ口ホルム層を分離し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1-1:1)で精製して、 N- (4'_{[[(4-ブロモフエニル） スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル）シク 口へキサン力ルポキサミド（4.52g, 85%)を結晶として得た。
融点 233-234°C.
元素分析値 C32H32BrN303Sとして、
計算値: C,62.13; H, 5.21; , 6.79
実測値: C, 62.00; H, 5.12; N, 6.87.
'H-NMRCCDClj) δ： 1.20-2.40 (11H, m), 4.35(4H, s) , 7.09 (2H， d， J=8. OHz)，
7.14(1H, dd, J=7.0, 4.4Hz) , 7.23(1H, s), 7.40-7.80 (11H, m), 8.25-8.35 (1H, m) , 8.40-8.50 (1H, m).
実施例 181
N- (4' - { [ { [4' - (ヒドロキシメチル） [1， Γ -ビフエ二ル] -4 -ィル]スルホニル} (3-ピ リジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , Γ -ビフエニル] _4 -ィル）シクロへキサン力ルポ キサミド
1) N- (4' - { [ [ (4' -ホルミル [1， Γ _ビフェニル] -4 -ィル）スルホニル] (3-ピリジル ド、
N- (4， - {[[ (4 -ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}[1,1'-ビフエ二ル]- 4-ィル）シクロへキサンカルポキサミド（0.5g， 0.81mmol) と 4-ホルミルフエ二ルポロン酸（O.U5g， 0.97mmol)、 テトラキストリフエニルホ スフインパラジウム（28mg, 0.024mmol)、 炭酸ナトリウム（0.17g， 1.62mmol)、 ト ルェン（100ml)、 水（20ml)の混合液を窒素雰囲気下、 3時間加熱還流した。 酢酸ェ チル（50ral)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫酸、 ムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマ卜グラフィ一（クロロホ ルム：酢酸ェチル =1:1)で精製して、 Ν_(4'-{[[(4'-ホルミル [1, Γ-ビフエ二ル] - 4-ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエエル] - 4 -ィ ル）シクロへキサンカルボキサミド （0.49g， 94%)を結晶として得た。
'H-NMRCCDClg) δ： 1.20-2.40 (11H, m), 4.41(4H,s), 7.12(2H,d, J=8.4Hz), 7.15- 7.25 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.44(2H,d, J=8.0Hz), 7.50-7.65 (4H, m) , 7.78(4H, d, J=8.4Hz), 7.95-8.10 (4H, m) , 8.25-8.35 (1H, m) , 8.40-8.50 (1H, m) . 2) N -（4'-{[{[4'- (ヒドロキシメチル） [1, 1 '-ビフエ二ル]- 4-ィル]スルホ二 ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル）シクロへキサ ンカルポキサミド
N- (4， { [ [ (4' -ホルミル [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエ二ル] -4-ィル）シクロへキサンカルポキサミド (0.49g, 0.76匪 ol)のメ夕ノ一ル-テトラヒドロフラン （20m卜 20ml)溶液に水素化 ほう素ナトリウム（48mg, l.Ummol)を加えて、 2時間攪拌した。 反応液に水 (50ml)を加えて酢酸ェチル（100ml)で抽出した。 抽出液を水洗し， 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後， 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ク 口口ホルム：酢酸ェチル =2： 1- 1： 1/クロ口ホルム：酢酸ェチル =2： 1)で精製して、 N -（4'-{[{[4'- (ヒドロキシメチル） [1， Γ-ビフエ二ル] -4-ィル]スルホ二ル} (3 -ピ リジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル）シクロへキサンカルボ キサミド（0.40g， 79«を結晶として得た。
融点 227- 229 .
元素分析値 C39H39N304S'H20として、
計算値： C, 70.56; H, 6.23; N, 6.33
実測値: C, 70.38; H, 6.00; N, 6.36.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.20-2.40 (11Η, m) , 4.38(2Η, s), 4.44(2H,s), 4.79(2H,s), 7.09(2H,d, J=8.4Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.0, 5.2Hz) , 7.23(lH,br), 7.30- 7.65(11H, m), 7.70(2H, d, J=8.4Hz), 7.88 (2H， d, J=8.0Hz)， 8.34 (1H, d, J=2.2Hz) , 8.40-8.50 (1H, m).
実施例 182 N- (4'_{[{[3'- (ヒドロキシメチル） [1， 1 '-ビフエ二ル]- 4-ィル]スルホ二ル} (3 -ピ リジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル）シクロへキサン力ルポ キサミド
1) N- (4' - { [ [ (3 ' -ホルミル [1 , Γ -ビフエニル] - 4-ィル）スルホニル] (3-ピリジル ドヽ
Ν-(4'- {[[(4-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， Γ-ビフエ二ル] -4-ィル）シクロへキサン力ルポキサミド（1.0g， 1.62匪 ol) と 3-ホルミルフエ二ルポロン酸 （0.29g， 1.94mmol)、 テトラキストリフエニルホ スフインパラジウム（56mg, 0.048匪 ol)、 炭酸ナトリウム（0.34g， 3.24匪01)、 ト ルェン（100ml)、 水（20ml)の混合液を窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した。 酢酸ェ チル（50ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ ルム：酢酸ェチル =3 :1-1:1)で精製して、 _(4'_{[[(3'_ホルミル[1，1'-ビフェニ ル] -4 -ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , Γ -ビフエニル] - 4-ィル）シクロへキサン力ルポキサミド（0.89g, 84%)を結晶として得た。
融点^ 2_125°C.
元素分析値 C39H37N304S'3/4H20として、
計算値： C71.26; H, 5.90; N, 6.39
実測値: C, 71.19; H, 5.84; N, 6.43.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.20-2.40(11Η, ι), .4K4H, s), 7.05-7.30 (4H,m) , 7.35- 8.05(14H,
m), 7.99(lH，s)， 8.30-8.40 (1H, m), 8.46(lH,d, J=4.8Hz), 10.12(lH,s).
2) N_(4'_{[{[3' -(ヒドロキシメチル） [1， Γ -ビフエ二ル]- 4-ィル]スルホ二 ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , 1 ' -ビフエニル] -4-ィル）シクロへキサ ンカルポキサミド
Ν -（4'- {[[(3'-ホルミル [Ι,Γ-ビフエニル] _4_ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } [Ι,Γ-ビフエ二ル] - 4-ィル）シクロへキサン力ルポキサミド (0.60g, 0.93IMO1)のメタノール-テトラヒドロフラン （20m卜 10ml)溶液に水素化 ほう素ナトリウム（51ing, 1.21匪 ol)を加えて、 2時間攪拌した。 反応液に水 (50ml)を加えてクロ口ホルム（100mlX2)で抽出した。 抽出液を水洗し， 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後， 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム：酢酸ェチル =1： 1ノクロロホルム：酢酸ェチル =2： 1)で精製して、 N - (4'- {[{[3'- (ヒドロキシメチル） [1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィル]スルホ二ル} (3-ピリ ジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , -ビフエニル] -4-ィル） -シクロへキサンカルボ キサミド（0.55g， 90%)を結晶として得た。
融点 184- 187°C.
元素分析値 C39H39N304S · 1/2H20として、
計算値： C，71.54; H, 6.16; N, 6.42
実測値： C, 71.25; H, 6.19; N, 6.41.
'H-NMRCCDC^) δ： 1.20-2.40 (11Η, m) , 4.39(2Η, s), 4.42 (2Η, s) , 4.79 (2Η, brs) , 7.10(2Η, d, J=8.4Hz), 7.17(1Η, dd, J=7.0, 4.8Hz) , 7.23 (1Η, brs) , 7.30- 7.65(11H, m), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.90(2H,d, J=8.8Hz), 8.30-8.40 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m) .
実施例 183
N- (4' - { [ { [2' - (ヒドロキシメチル） [1 , Γ -ビフエニル] _4 -ィル]スルホニル} (3-ピ リジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル）シクロへキサンカルボ キサミド
1) N -（4'- {[[(2'-ホルミル [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル）スルホニル] (3 -ピリジル メチル）ァミノ]メチル } [1, 1 '-ビフエニル] -4-ィル）シクロへキサン力ルポキサミ F
N-(4'-{[[ (4-ブロモフェニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル）シクロへキサン力ルポキサミド （1.0g，
1.62歷 ol)と 2-ホルミルフエ二ルポロン酸 （0.29g， 1.94顏 ol)、 テトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム（56rag， 0.048丽 ol)、 炭酸ナトリウム（0.34g， 3.24mmol)、 トルエン（100ml)、 水（20ml)の混合液を窒素雰囲気下、 2時間加熱還 流した。 酢酸ェチル（50ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1:1 クロロホルム：アセトン =2:1)で精製して、 Ν-(4'- {[[(2'-ホルミル [Ι,Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチ ル）アミソ]メチル } [1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィル）シクロへキサン力ルポキサミド (0.91g, 87%)を結晶として得た。
融点 196- 198°C. , 元素分析値 C39H37N304Sとして、
計算値： C, 72.76; H, 5.79; N, 6.53
実測値： C, 72.52; H, 5.97; N, 6.54.
'Η - NMR(CDC13) δ： 1.20-2.40 (11H, m) , 4.44(4H,s), 7.13 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.10- 7.30 (2H, m) , 7.40-7.80 (12H, m), 7.97(2H, d, J=8.4Hz), 8.00-8.15 (1H, m) , 8.30-8.40 (1H, m), 8.40-8.55 (1H, m), 9.98 (1H, s) .
2) N_(4'_{[{[2' (ヒドロキシメチル） [1， -ビフエニル] -4-ィル]スルホ二 ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , -ビフェニル] - 4 -ィル）シクロへキサ ンカルボキサミド
Ν -（4， - { [ [ (2， -ホルミル [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル）シクロへキサン力ルポキサミド (0.60g, 0.93mmol)のメタノ一ル-テトラヒドロフラン（20m卜 10ml)溶液に水素化 ほう素ナトリウム（51mg， 1.21IM101)を加えて、 2時間攪拌した。 反応液に水 (50ml)を加えてクロ口ホルム a00mlX2)で抽出した。 抽出液を水洗し， 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後， 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：アセトン =2:1/1:1)で精製して、 N- (4'- {[{[2'- (ヒドロキシメチ ル） [1， Γ-ビフエ二ル] - 4-ィル]スルホ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [Ι, -ビフエニル] -4-ィル）シクロへキサン力ルポキサミド（0.56g, 93%)を結 晶として得た。
融点 183- 185°C.
元素分析値 C39H3gN304Sとして、
計算値: C 72.53; H, 6.09; N, 6.51
実測値： C 72.39; H, 6.04; N, 6.57.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.20-2.40 (HH,m), 3.48(lHs,)， 4.42(2H, s), 4.46(2H, s) , 4.61(2H,s), 7.10-7.35 (4H, m) , 7.40-7.70 (13H, m) , 7.75-7.80 (1H, m) ,
7.91 (2H, d, J=8.8Hz)， 8.35-8.45 (1H, m) .
実施例 184
N- U' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4' - (トリフルォロメチル） [1， Γ -ピフエ二ル]- 4 - ィル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ -ピフエニル] -4 -ィル}シクロへキサン力 ルポキサミド
N -（4'- {[[(4-ブロモフエニル)スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-ィル）シクロへキサン力ルポキサミド （0,74g，
1.20蘭 ol)と 4-トリフルォロメチルフエ二ルポロン酸（0.27g， 1.44腿 ol)、 テトラ キストリフエニルホスフィンパラジウム（41.6mg, 0.036匪 ol)、 炭酸ナトリウム (0.25g, 2.40mmol)、 トルエン（100ml)、 水（20ml)の混合液を窒素雰囲気下、 3時 間加熱還流した。 酢酸ェチル（50ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマ トグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =3: 1Z2:1)で精製して、 N-{4'-[((3-ピ リジルメチル） {[4' -（トリフルォロメチル） [1, Γ-ビフエニル] - 4-ィル]スルホ二 ル}ァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエニル] -4-ィル }シクロへキサンカルボキサミド (0.70g, 85%)を結晶として得た。
融点 2 -215°C.
元素分析値 C39H36F3N303Sとして、
計算値： C, 68.50; H, 5.31; N, 6.15
実測値： C, 68.33; H, 5.35; N, 6.20.
'H-NMR(CDC13) δ： 1.20-2.40 (11H, m), 4.41 (4H, s), 7.05-7.30 (4H, m), 7.35- 7.80 (13H, m), 7.97(2H,d, J=8.4Hz), 8.30-8.40 (1H, m) , 8.40-8.55 (1H, m) . 実施例 185
N- {4'-[( (3-ピリジルメチル） { [2' - (トリフルォロメチル） [1 , -ビフエニル] - 4- ィル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1，1' -ビフエ二ル]- ^ィル }シクロへキサン力 ルポキサミド
N -（4'-{[[(4_ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， Γ-ビフエ二ル]- 4 -ィル）シクロへキサン力ルポキサミド（0.74g, 1.20腿 ol)と 4-トリフルォロメチルフエ二ルポロン酸（0.27g， 1.44醒 ol)、 テトラ キストリフエニルホスフィンパラジウム（41.6mg, 0.036mmol)、 炭酸ナトリウム (0.25g, 2.40丽。1)、 トルエン（100ml)、 水（20ml)の混合液を窒素雰囲気下、 3時 間加熱還流した。 酢酸ェチル（50ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマ トグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =1： 1)で精製して、 N- {4'-[( (3-ピリジルメチ ル） {[2'- (トリフルォロメチル） [1， Γ -ビフェニル] - 4-ィル]スルホニル}ァミノ） メチル] [1，1'-ビフエニル] -4-ィル }シクロへキサン力ルポキサミド (0.71g, 87%)を結晶として得た。
融点 168- 170°C.
元素分析値 C39H36F3N303Sとして、
計算値: C, 68.50; H, 5.31; , 6.15
実測値： C, 68.58; H, 5.27; N, 6.26.
'H-NMRCCDCls) δ 1.20-2.40(11Η, ) , 4.42(4Η, s), 7.07(2H,d, J=8.4Hz), 7.10- 7.40 (3H，m), 7.40-7.70 (llH,m), 7.85-7.90 (1H, m) , 7.93 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.30-8.40 (1H, m)， 8.40-8.55 (1H, m) .
実施例 1 86
N -（{4'- [(シクロペンチルアミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4—ィリレ }メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4'- (トリフルォロメチル) [1, 1 '-ビフエ二ル]- 4 -スルホンァ ミド'二塩酸塩
1) N- ({4' _[(N_tert-ブトキシカルポニル -N-シクロペンチルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル) - 4' - (トリフルォ ロメチル） [1，1'-ビフエニル] -4 -スルホンアミド
N -（{4' - [アミノメチル] [1,1， -ビフエニル] -4-ィル}メチル) -N- (3-ピリジルメチ ル）- 4' - (トリフルォロメチル） [1， Γ -ビフエニル] -4-スルホンアミド'二塩酸塩 (l.Og, 1.63顧 ol) のメタノール溶液 （10ml) にシクロペン夕ノン （1.45ml， 16.3mmol)、 塩化ナトリウム （3g；)、 トリェチルァミン （0.48ml, 3.42mmol), 酢 酸 （1.87ml， 32.6mmol) を順に加え、 室温で 30分撹拌した。 水素化トリァセト キシホウ素ナトリウム（1.73g， 8.15mmol) を加え、 30分室温で撹拌した。 その 後、 反応混合物に飽和重曹水 （20ml)、 酢酸ェチル （20ml) を加えた後、 二炭酸 ジ-. tert-ブチル（0.72g， 3.26腿 ol) を加えて室温で 2時間撹拌した。 有機層を分 離後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5:1 — 3:1 一 1:1) で精製 し、 Ν-({4'- [(N - iert -ブトキシカルポニル- N -シクロペンチルァミノ）メチ ル] [1， Γ -ビフエ二ル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4' - (トリフルォ ロメチル） [1，1'-ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド（0.65g， 55¾) を無色非結晶性粉 末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) 1.41 (9H， s) 1.40-1.90 (8H, m) 4.0-4.2 (1H, br) 4.40 (6H, s) 7.16-7.18 (3H, in) 7.25 (2H, d, J=8.6Hz) 7.42 (2H, d,
J-5.8Hz) 7.47 (2H， d, J=6.4Hz) 7.54 (1H， dt, J=2.0, 8. Hz) 7.73-7.79 (6H, m) 7.96 (2H， d， J=8.4Hz) 8.29 (1H, d, J = 1.8Hz) 8.45 (1H， dd, J = 1.8, 4.8Hz).
2) N- ({4'- [(シクロペンチルァミノ）メチル] [1，1'-ビフエ二ル] -4-ィル }メチ ル）- N- (3-ピリジルメチル） -4'- (トリフルォロメチル） [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-スル ホンアミド '二塩酸塩 .
N -（{4' - [(N - tert-ブトキシカルボニル- N -シクロペンチルァミノ）メチル] [1, 1'- ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4' - (トリフルォロメチ ル） [1，1'-ビフエ二ル] -4-スルホンアミド（0.67g, 0.89mmol) の酢酸ェチル溶液 (5ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 再結晶 （エタノール-エーテル） で精製し、 N- ({4'- [(シ クロべンチルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） - N - (3-ピリジル メチル) -4' - (トリフルォロメチル） [1， Γ -ビフエニル] -4-スルホンアミド'二塩酸 塩 （0.61g， 94%) を無色固体として得た。
融点： 259-261°C
元素分析値 C38H34F3N302S'2HC1'1.25H20 として
計算値： C, 61.36; H, 5.04; N, 5.61
実測値： C, 61.26; H, 5.07; N, 5.19
- NMR(d6- DMS0) δ (ppm) 1.4-2.1 (8H, m) 3.43 (1H, br) 4.13-4.15 (2H, m) 4.51 (2H, s) 4.61 (2H, s) 7.29 (2H， d, J=8.0Hz) 7.50 (2H, d, J=8.4Hz) 7.65-7.75 (5H， m) 7.89 (2H, d， J=8. Hz) 8.00-8.14 (7H， m) 8.54 (1H, s) 8.62 (1H， d, J=4.8Hz) 9.46 (2H, br)
実施例 1 87
N -（ {4' - [(シクロへプチルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエエル] -4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4' _ (トリフルォロメチル) [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-スルホンァ ミド '二塩酸塩
1) N- (U'_[(N-tert_ブトキシカルポニル -N-シクロへプチルァミノ）メチ
ル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） - 4' - (トリフルォ ロメチル） [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド
N- ( {4' - [アミノメチル] [1， -ビフエ二ル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチ ル）- 4'_ (トリフルォロメチル） [1, 1'-ビフエ二ル] -4-スルホンアミ (1.03g, 1.67mmol) のメタノール溶液 （15ml) にシクロヘプ夕ノン （0.99ml， 8.35mmol), 塩化ナトリウム （5g)、 トリェチルァミン (0.51ml, 3.67匪 ol)、 酢酸 (0.96ml, 16.7mmol) を順に加え、 室温で 30分撹拌した。 水素化トリァセトキシホウ素ナ トリウム （1.77g， 8.35mmol) を加え、 30分室温で撹拌した。 その後、 反応混 合物に飽和重曹水 （30ml)、 酢酸ェチル （30ml) を加えた後、 二炭酸ジ -tert-ブ チル （1.82g, 8.35mmol) を加えて室温で 2時間撹拌した。 有機層を分離後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 3:1 - 1:1)で精製し、 N- ({4'_[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへプチルァミノ）メチル] [1， 1'-ビフェニレ]- 4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル) -4' -（トリフルォ口メチル) [1， -ビフエ 二ル]- 4-スルホンアミド（0.82g， 63%) を無色非結晶性粉末として得た。
'Eh NMR(CDC13) 6 (ppm) 1.2-1.8 (21H, m) 4.0-4.2 (1H, br) 4.40 (6H, s) 7.10-7.18 (3H, m) 7.28 (2H, d, J-8.8Hz) 7.41-7.57 (5H, m) 7.74-7.77 (6H, m) 7.96 (2H, d, J=8.4Hz) 8.30 (1H, br) 8.46 (1H, d, J=4. Hz).
2) N- ( {4' - [(シクロへプチルァミノ）メチル] [1， 1 '-ビフエニル] -4-ィル}メチ ル） -N- (3-ピリジルメチル） -4' - (トリフルォロメチル） [1 , -ピフエニル] -4 -スル ホンアミド '二塩酸塩 ' N- ({4' - [(N- tert -ブトキシカルポニル -N-シクロへプチルァミノ）メチル] [1， - ビフエニル] -4 -ィル}メチル) -N- (3-ピリジルメチル) - 4 '-(トリフルォロメチ ル） [1， Γ -ビフエニル] -4-スルホンアミド （0.79g, l.Olmmol) の酢酸ェチル溶液 (5ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチル（10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 再結晶 （エタノール-エーテル） で精製し、 N- ({4'- [(シ ク口へプチルァミノ）メチル] [1 , -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジル メチル） -4' - (トリフルォロメチル） [1， Γ -ビフエニル] -4-スルホンアミド'二塩酸 塩 （0.75g， 98¾) を無色固体として得た。
融点： 276- 279°C.
元素分析値 C40H38F3N3O2S'2HCl'0.5H2O として
計算値： C, 62.90; H, 5.41; N, 5.50
実測値: C, 62.58; H, 5.81; N, 5.13
'H-NM Cdg-DMSO) δ (ppm) 1.2-1.8 (10H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.13 (1H， s) 4.17 (2H, s) 4.51 (2H, s) 4.62 (2H, s) 7.29 (2H, d, J-8. Hz) 7.49 (2H, d, J=8.0Hz) 7.61-7.77 (5H, m) 7.89 (2H, d, J=8. Hz) 8.00-8.17 (7H, m) 8.57 (1H, s) 8.64 (1H, d, J=5.4Hz) 9.31 (2H, br)
実施例 188
N -（{4' - [(シク口へキシルメチルアミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） -N- (3-ピリジルメチル） - 4'- (トリフルォ口メチル) [1， Γ -ビフエニル] -4 -スル ホンアミド '二塩酸塩
1) N -（{4'- tert-ブトキシカルボニル -N-シクロへキシルメチルアミノ）メチ ル] [1 , Γ -ビフエニル] - 4-ィル}メチル） - N- (3-ピリジルメチル) -4' -（トリフルォ ロメチル） [1，1'-ビフエ二ル] -4-スルホンアミド
N -（ {4' - [アミノメチル] [1 , 1 ' -ビフエエル] +ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチ ル） -4' - (トリフルォ口メチル） [1,1'-ビフエニル] - 4 -スルホンアミド（1 · 5g，
2.44mmol) のメタノール溶液 （10ml) にシクロヘプ夕ノン （0.36ml, 2.97mmol)、 塩化ナトリウム （4g)、 トリェチルァミン （0.72ml, 5.12mmol), 酢酸 （0.34ml, 5.86顏01) を順に加え、 室温で 30分撹拌した。 水素化トリァセトキシホウ素ナ トリウム（1.04g， 4.88mmol) を加え、 30分室温で撹拌した。 その後、 反応混合 物に飽和重曹水 （30ml)、 酢酸ェチル （30ml) を加えた後、 二炭酸ジ- tert -プチ ル（2.67g, 12.2腿 ol) を加えて室温で 2時間撹拌した。 有機層を分離後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5:1 - 1:1)で精製し、 N- ({4'-[(N- tert -ブ トキシカルポニル- N-シクロへキシルメチルァミノ）メチル] [1, 1' -ビフエニル] - 4 -ィル}メチル) -N- (3-ピリジルメチル） - 4' -（トリフルォ口メチル） [1 , -ビフエ 二ル]- 4-スルホンアミド （0.41g, 22%) を無色結晶として得た。
融点 ： 152-153°C
醒 R(CDC13) δ (ppm) 0.8-1.0 (2H, m) 1.15-1.29 (3H， m) 1.44-1.69 (15H, m) 3.03-3.06 (2H, m) 4.41 (4H, s) 4.48 (2H, br) 7.13-7.17 (3H, m) 7.24- 7. 8 (2H, m) 7.40-7.57 (5H， m) 7.69-7.79 (6H, m) 7.96 (2H, d, J=8.4Hz) 8.30 (1H, d， J=1.8Hz) 8.45 (1H, dd, J=1.8, 4.6Hz).
2) N-({4'- [(シクロへキシルメチルァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル] -4-ィル } メチル） -N- (3-ピリジルメチル） -4 '-(トリフルォ口メチル) [1， -ビフエニル] -4- スルホンアミド '二塩酸塩
N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル -N-シクロへキシルメチルァミノ）メチ ル] [1, Γ-ビフエ二ル] -4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） - 4' - (トリフルォ ロメチル） [Ι,Γ -ピフエ二ル]- 4-スルホンアミド（0.39g， 0.50mmol) の酢酸ェチ ル溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチル（10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹 拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 再結晶 （エタノール-エーテル） で精製し、 N- ({4'- [(シクロへキシルメチルァミノ）メチル] [1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィル }メチ ル） -N- (3-ピリジルメチル） -4' - (トリフルォロメチル） [1， Γ-ビフエニル] -4 -スル ホンアミド '二塩酸塩 （0.36g, 95%) を無色固体として得た。
融点 ： 268-269°C
元素分析値 C40H38F3N302S'2HC1'1.5H20 として
計算値： C， 61.46; H, 5.54; N， 5.38
実測値： C, 61.79; H, 5.35; N， 5.00
Ή- NMR(d6- DMS0) δ (ppm) 0.8-1.4 (5H, m) 1.6-1.8 (6H， m) 2.73 (2H, s)
4.15 (2H, s) 4.51 (2H, s) 4.60 (2H, s) 7.28 (2H, d, J=8.2Hz) 7.50 (2H, d， J=8.2Hz) 7.64-7.72 (5H, m) 7.89 (2H, d, J=8.8Hz) 7.99-8.11 (7H, m) 8.53 (1H, s) 8.61 (1H， d, J=5.6Hz) 9.24 (2H, br) .
実施例 189
N -（ U' - [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエエル] -4-ィル}メチル） - N - (3 ピリジルメチル） [1, -ビフエ二ル]- 3-スルホンアミド '二塩酸塩
1) 4 - {[[(3-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル)ァミノ]メチル } - 4' - [ (N-ter t-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルメチルァミノ）メチル] - Ι,Γ -ビフエニル
4-[(N- tert-ブトキシカルポニル- Ν-シクロへキシルメチルァミノ）メチル ]-4' - [(3-ピリジルメチル）アミノメチル] -1， Γ-ビフエニル（1.32g, 2.74讓 ol) のァセ トニトリル溶液 （10ml) にトリエチルァミン （l. ml, 8.16mmol) と m-ブロモベ ンゼンスルホニルクロライド （1.05g， 4.08mmol) を室温で加え、 30分撹拌し た。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3:1 、 へキサン：アセトン =3:2)で精 製し、 4- {[[(3_ブロモフ
ル}-4'- tert-ブトキ
Figure imgf000341_0001
1，1'-ビフエニル （1.54g, 80%) を淡赤色非結晶性粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.37 (6H, s) 7.11 (2H, d， J=8.4Hz) 7.13-7.20 (1H， dd, J=4.8, 8.0Hz) 7.28 (2H， d, J=8.8Hz) 7.41-7.55 (6H, m) 7.71-7.81 (2H, m) 7.95-7.96 (2H, m) 8.28 (1H, d, J=2.0Hz) 8.47 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz) .
2) N- ({4' -[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1, Γ-ビフエニル] -4-ィル }メチル） (3-ピリジルメチル） [1，1'-ビフエ二 ル] -3-スルホンアミド
4 - { [ [ (3-ブロモフ工ニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4' - [(N- tert-ブトキシカルポ二ル- N-シクロへキシルメチルァミノ）メチル ]- 1， Γ -ビ フエニル （1.52g, 2.16腿01) のトルエン溶液 （10ml) に水 （10ml)、 炭酸ナト リ ゥム （0.46g， 4.32mmol)、 テトラキスト リフエニルホスフィンパラジウム (0.13g, 0.108匪 ol)、 フエ二ルポロン酸 (0.32g, 2.62mmol) を順に加え、 窒素 雰囲気下、 80°Cで終夜時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽 和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2:1 、 へキサ ン：アセトン =3:2) で精製し、 N_({4'-[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへ キシルァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチ ル） [1，1' -ビフエ二ル]- 3 -スルホンアミド (1.39g, 92%) を無色非結晶性粉末と して得た。
'H-NMRCCDCls) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.39, 4.40 (6H, each s) 7.09-7.16 (3H, m) 7.27 (2H, d, J=7.8Hz) 7.36- 7.65 (11H, m) 7.81-7.88 (2H, in) 8.04-8.06 (1H, m) 8.28 (1H, d, J=l.8Hz) . 3) N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1， Γ _ピフェニル] -4-ィル}メチ ル） -N- (3-ピリジルメチル） [ 1， 1 '-ビフエ二ル]- 3-スルホンアミド'二塩酸塩 N-({4'- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1'_ ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） [1, Γ-ビフエニル] -3-スル ホンアミド（1.35g， 1.92mmol) の酢酸ェチル溶液 （5ml) に 4規定塩化水素一酢 酸ェチル（10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 再 結晶 （エタノール -エーテル） で精製し、 N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， 1 '-ピフエニル] -.4 -ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） [1 , Γ -ビフエ二 ル]- 3-スルホンアミド '二塩酸塩 （1.24g, 96%) を無色固体として得た。
融点 ： 305- 306
元素分析値 C38H37N302S'2HC1'H20 として
計算値： C， 66.08; H， 5.98; , 6.08
実測値: C, 66.27; H, 5.87; N, 5.91
ΐ-腿（d6-DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H， br) 4.15-4.17 (2H, m) 4.52 (2H， s) 4.63 (2H, s) 7.28 (2H, d, J=8.0Hz) 7.41- 7.82 (13H, m) 7.95-8.33 (4H, m) 8.56 (1H, s) 8.62 (1H, d， J=4.8Hz) 9.35 (2H, br)
実施例 1 90 N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） [1, -ビフエニル] -2-スルホンアミド '二塩酸塩
1) 4- {[[(2-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4' - [ (N - terトブトキシカルポニル- N-シク口へキシルメチルアミノ )メチル]― 1，1' -ビフエニル
4- [(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルメチルァミノ）メチル] - 4' - [(3_ピリジルメチル）アミノメチル] -1， Γ-ビフエ二ル (l.Olg, 2.06皿01) のァ セトニトリル溶液 （20ml) にトリエチルァミン （0.87ml， 6.18匪01) と o-ブロモ ベンゼンスルホニルクロライド （0.79g， 3.09丽01) を室温で加え、 30分撹拌 した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 2:1 一 へキサン：アセトン =2:1 — 3:2)で精製し、 4- { [ [ (2-ブロモフエニル）スルホニル] (3 -ピリジルメチル）アミ ノ]メチル }- 4'- [(N-tert-ブトキシカルポニル- N-シクロへキシルメチルアミノ） メチル ]- 1，1' -ピフエニル （0.67g， 47¾) を淡赤色非結晶性粉末として得た。 — NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.42 (4H, s) 4.47 (2H， s) 7.11 (2H, d, J=8.4Hz) 7.21 (1H, ddd, J=0.8, 4.8, 7.8Hz) 7.29 (2H, d, J=8.4Hz) 7.40-7.57 (7H, m) 7.78-7.83 (1H, m) 8.18-8.23 (1H, m) 8.26 (1H, d, J=2.2Hz) 8.50 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz). 2) N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルァ,ミノ）メチ ル] [1, Γ-ピフエ二ル] -4 -ィル}メテル) -N- (3-ピリジルメチル） [ 1， Γ -ピフエ二 ル] -2 -スルホンアミド
4- { [ [ (2 -ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -4' - [(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロへキシルメチルアミノ）メチル ]-1， Γ -ビ フエニル （0.63g, 0.89mmol) のトルエン溶液 （10ml) に水 （10ml)、 炭酸ナトリ ゥム （0.19g, 1.79mmol)、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム
(0.051g, 0.045mmol)、 フエ二ルポロン酸 (0.13g, 1.07mmol) を順に加え、 窒素 雰囲気下、 80°Cで終夜時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽 和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2:1 '、 へキ サン：アセトン =3:2) で精製し、 N -（U'-[(N- tert-ブトキシカルポニル- N-シクロ へキシルァミノ）メチル] [1 , -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチ ル） [1，1'-ビフエエル] -2 -スルホンアミド （0.60g, 96%) を無色非結晶性粉末と して得た。
- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 1.39 (9H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.39, 4.40 (6H, each s) 7.09-7.16 (3H， m) 7.27 (2H, d, J=7.8Hz) 7.36- 7.65 (11H, in) 7.81-7.88 (2H, m) 8.04-8.06 (1H, m) 8.28 (1H, d, J=l.8Hz). 3) N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, -ピフエ二ル] - 4-ィル }メチ ル） - N- (3 -ピリジルメチル） [1，1'-ビフエ二ル] -2-スルホンアミド '二塩酸塩
N -（U'-[(N - tert-ブトキシカルポニル -N -シクロへキシルァミノ）メチル] [1， 1'- ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） [1， 1'-ビフェニル] -2-スル ホンアミド（0.58g， 0.826匪 ol) の酢酸ェチル溶液 （5ml) に 4規定塩化水素—酢 酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 再 結晶 （エタノール-エーテル） で精製し、 N- ({4'- [(シクロへキシルァミノ）メチ ル] [1， 1 '-ビフエニル] -4-ィル}メチル） -N- (3-ピリジルメチル） [1， -ビフエ二 ル]- 2-スルホンアミド '二塩酸塩（0.48g， 86%) を無色固体として得た。
mp: 242-243°C
元素分析値 C38H39N3O2S-2HCl-0.75H2O として
計算値： C, 66.32; H, 6.22; N, 6.11
実測値: C, 66.34; H， 6.22; N, 5.94
Ή - NMR(d6- DMS0) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 2.96 (1H， br) 4.15-4.17 (2H, m) 4.52 (2H, s) 4.63 (2H， s) 7.28 (2H, d, J=8.0Hz) 7.41- 7.82 (13H, m) 7.95-8.33 (4H, m) 8.56 (1H, s) 8.62 (1H, d， J=4.8Hz) 9.35 (2H, br)
実施例 19 1
N -（{4'- [(シクロへキシルァミノ）メチル] [1, 1 ' -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） - 4- (ネオペンチ口キシ） -N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド'二塩酸塩 1) Ν-({4'- [(N - tert -ブトキシカルポ二ル- N- ル] [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4 -（ネオペンチロキシ） - - (3-ピリジルメ
4 - [(Ν-シクロへキシル _N_tert_ブトキシカルポニル）アミノメチル] -4'_[(3-ピリ ジルメチル）アミノメチル] - 1， Γ-ビフエ二ル（0.71g, 1.46匪 ol) のァセトニトリ ル溶液 （10ml) にトリエチルァミン （0.61ml, 4.38mmol) と p-ネオペンチロキシ ベンゼンスルホニルクロライド （0.60g， 2.33mmol) を室温で加え、 そのまま終 夜撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3:1 toへキサン：アセトン =2:1 to 3:2)で精製し、 N- ({4'- [(N- tert-ブトキシカルポニル シクロへキシ ルァミノ）メチル] [1， Γ -ビフェニル] -4-ィル}メチル） -4- (ネオペンチロキシ） -N- (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド （0.86g, 83%) を淡黄色オイルとし て得た。
MMRCCDClg) δ ( pm) 1.06 (9H, s) 1.22-1.75 (ΙΟΗ,. m) 1.39 (9H, s) 3.67 (2H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 4.32 (4H, s) 4. 0 (2H, s) 7.00 (2H, d, J=8.8Hz) 7.09-7.16 (3H, m) 7.27 (2H, d, J=8.4Hz) 7.41-7.54 (5H, m) 7.80 (2H, d, J=8.8Hz) 8.25 (1H, d, J=1.8Hz) 8.44 (1H, dd, J=l.8, 4.8Hz) .
2) N- ( {4' - [(シク口へキシルァミノ）メチル] [1 , -ピフエニル] -4-ィル}メチ ル）- 4- (ネオペンチロキシ） (3-ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド'二塩 酸塩
N -（{4'- [(N-tert -ブトキシカルボニル- N-シクロへキシル 7ミノ）メチル] [1, Γ - ビフエニル] -4-ィル}メチル） -4 -（ネオペンチロキシ） -N - (3-ピリジルメチル）ベン ゼンスルホンアミド （0.85g， 1.20mmol) の酢酸ェチル溶液 （5ml) に 4規定塩化 水素—酢酸ェチル （10ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮し た後、 結晶をろ取し、 エーテルで洗浄し、 乾燥した。 Ν-({4'- [(シクロへキシル ァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィル}メチル） -4 -（ネオペンチロキシ） -Ν- (3 -ピリジルメチル）ベンゼンスルホンアミド '二塩酸塩 （0.71g， 86¾) を無色固 体として得た。 .
融点 ： 257- 260 : 元素分析値 C37H43N303S'2HC1'H20 として
計算値： C, 63.42; H, 6.76; N, 6.00
実測値： C, 63.61; H, 6.78; N, 5.86
'Η-匪 R(d6 - DMS0) 6 (ppm) 1.03 (9H, s) 1.13-1.76 (8H， m) 2.11-2.17 (2H， m) 2.96 (1H, br) 3.76 (2H, s) 4.17 (2H, s) 4.39 (2H, s) 4.50 (2H, s) 7.18 (2H, d， J=9.2Hz) 7.26 (2H, d， J=8.4Hz) 4.48 (2H, d, J=8. Hz) 7.61- 7.86 (5H, m) 7.88 (2H, d, J=8.8Hz) 8.13 (1H, d, J=8.0Hz) 8.53 (1H, s) 8.63 (1H, d, J=5.2Hz) 9.32 (2H， br)
実施例 192
4_ { [ ( [1 , ί ' -ビフエニル] -4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}- 4'- { [(シクロへキシロキシ）力ルポニル]アミノ}-1，1' -ビフエニル
4- [Ν- (4-ビフェニルスルホニル） -Ν- (3-ピリジルメチル）アミノメチル] -1， Γ -ビ フエニル -4-カルボン酸（0.50g， 0.935mmol) のァセトニトリル懸濁液 （10ml) に トリェチルァミン （0.20ml， 1.40mmol) とジフエニルリン酸アジド （0·23πι1， 1.03mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 シクロへキサノール (0.20ml, 1.87匪 ol)、 を加え、 1時間加熱還流した。 反応終了後、 クロ口ホルム で希釈、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン：酢酸ェチル = 1 : 1 、 へキサン：アセトン =3 ： 2)で精製し、 4- {[([1,1'-ビフエ二ル]- 4-ィルスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4' - { [(シクロへキシロキシ）力ルポニル]アミノ}- 1，1'-ビフエ二ル （0.32g， 54%) を無色結晶として得た。
融点 ： 200-201
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.2-2.0 (10H, m) 4.39 (4H, s) 4.77-4.99 (1H, m) 6.63 (1H, s) 7.08-7.19 (3H, m) 7.37-7.56 (10H, m) 7.62 (2H, dd, J=1.4, 7.6Hz) 7.74 (2H, d, J=8.8Hz) 7.94 (2H, d, J=8.8Hz) 8.30 (1H, s) 8.44 (1H, s) . 実施例 193
N -シク口へキシル- 4' -[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル)ァニリ ノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル] - 4-力ルポキサミド 4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミ ノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル] -4-カルポン酸（0.5g, 0·99ΙΜΟ1)とシクロへキシル ァミン（0.14ml， 1.19腿 ol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に 1-ェチル- 3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩（0.26g， 1.48mmol)と卜ヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物（0.23g, 1.48mmol)を加えて室温で 4時間撹 拌した。反応液に水（100ml)を加えて酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を水洗 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3 :1-1:1)で精製して、 N-シクロへキシ ル- 4' _[((3-ピリジルメチル）{[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァ ミノ）メチル] [1,1 '-ビフエニル] -4-力ルポキサミド（0.52g， 90%)を無色結晶とし て得た。
融点 202- 203 :
元素分析値 C34H33F3N402として、
計算値： C, 69.61; H, 5.67; N, 9.55
実測値： 69.20; H， 5.75; N， 9.23.
'H-NMRCCDClg) δ 1.10-1.90(8Η, m), 1.95-2.15(2Η, m), 3.90-4.50 (1Η, m),
4.62(2H, s), 4.7K2H, s), 6.04(lH,d, J=8.4Hz), 6.80(lH,s)， 7.20-7.70 (11H, in),
7.70-7.90 (3H, m)， 8.50-8.65 (2H, m) .
実施例 194
4- (1-ピペリジルカルボニル） -4'-[( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチ ル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] - 1 , Γ -ビフエ二ル
4' - [((3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}アミ ノ )メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルポン酸 (0.5g， 0.99mmol)とピペリジン (0.12ml, 1.19腿 ol)の N，N-ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に 1-ェチル -3-(3 -ジ メチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩（0.26g， 1.48腿 ol)と 1-ヒドロキ シベンゾトリァゾールー水和物（0.23g, 1.48mmol)を加えて室温で 4時間撹拌した。 反応液に水（100ml)を加えて酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3: 1-1:1)で精製して、 4- (1-ピペリジルカル ポニル） -4' -[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチリレ）ァニリノ]力ルポ二 ル}ァミノ）メチル] _1， Γ -ビフエ二ル（0.47g, 83¾)を無色結晶として得た。
融点 122-125°C
元素分析値 C33H31F3N402として、
計算値： （；， 69.22; H, 5.46; N， 9.78
実測値： C, 69.34; H, 5.45; N, 9.85.
'H-NMRCCDCls) δ： 1.40-1.85 (6Η, m), 3.3-3.55 (2H, in), 3.60-3.80 (2H, m), 4.60(2H, s), 4.68 (2H, s), 7.02(1H, s), 7.20-7.70 (13H, m) ,
7.72 (1H， d, J=8.0Hz)， 8.50-8.75 (2H, in) .
実施例 195
N- (4-フルォロベンジル） -4'-[( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァ 二リノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフェニル] -4 -力ルポキサミド 4'-[((3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}アミ ノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-カルポン酸（0.5g, 0.99mmol)と 4-フルォロベン ジルァミン（0.14ml， 1.19匪 ol)の N，N-ジメチルホルムアミド （10ml)溶液に卜ェチ ル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩（0.26g, 1.48腿 ol)と 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物（0.23g, 1.48minol)を加えて室温で 4時 間撹拌した。反応液に水（100ml)を加えて酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：アセトン =2 :1-1:1)で精製して、 N- (4 -フ ルォロベンジル） -4' -[((3-ピリジルメチル) {[4- (トリフルォ口メチル)ァニリノ] カルボ二ル}ァミノ）メチル] [1， 1 '-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド (0.48g, 79¾) を無色結晶として得た。
融点 191-193°C
元素分析値 C35H28F4N402として、
計算値： C, 68.62; H, 4.61; N, 9.15
実測値： C， 68.61; H, 4.53; N， 9.09.
丽 R(d6-DMS0) δ： 4.48(1H, s), 4.64(2H, s), 4.69(lH,s), 7.02-7.22 (2H, m), 7.30-7.47 (3H, m) , 7.58 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.65-7.80 (7H, m) , 7.98(2H,d, J=8.4Hz), 8.45-8.53 (2H, m), 9.05-9.15 (2H,m) .
実施例 196
N- (4-メトキシフエ二ル)- 4' - [ ( (3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）ァ ニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1， -ビフエニル] -4-力ルポキサミド 4' - [( (3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミ ノ）メチル] [1, -ビフエ二ル]- 4 -力ルボン酸（0.5g, 0.99匪 ol)と 4-メトキシァニ リン（0.15g, 1.19mmol)の N，N-ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に卜ェチル _3 - (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩（0.26g, 1.48匪 ol)と 1 -ヒド ロキシベンゾトリアゾールー水和物（0.23g, 1.48mmol)を加えて室温で 2時間撹拌 した。反応液に水（100ml)を加えてクロ口ホルム（400ml)で抽出した。抽出液を減圧 留去し、結晶を濾取して、 N- (4 -メトキシフエニル) -4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4 - (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1，1'-ビフエニル] - 4_カルポキサミド （0.47 78%)を無色結晶として得た。
融点 249-25 C
元素分析値 C35H29F3N403として、
計算値： C， 68.84; H, 4.79; N， 9.18
実測値： C, 68.59; H, 4.71; , 8.99.
ΐ - NMR(d6- DMS0) δ： 3.76 (3Η, s), 4.66(2H, s), 4.71(2H, s), 6.93(2H, d,
J=8.8Hz), 7.33- 7.47 (3H,m), 7.60 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.65-7.90 (9H, m),
8.04(2H,d, J-8.0Hz), 8.45-8.55 (2H，m), 9.09(lH，s), 10.16(lH,s). , 実施例 197
4' - { [ [ ( [1 , -ビフエエル] -4-ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル }_N-シクロへキシル [1， Γ-ビフエ二ル] -4-カルボキサミド
4' - { [ ( [1 , Γ -ビフエ二ル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, -ビフエ二ル]- 4-カルボン酸 （1.0g， 1.95mmol)とシクロへキシルァミン (0.27ml, 2.35腿01)の^^ジメチルホルムァミド（10ml)溶液に、 1 -ェチル - 3_(3 - ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.51g， 2.92mmol)と卜ヒドロキ シベンゾトリァゾ一ル '一水和物（0.45g, 2.92mmol)を加えて 5時間撹拌した。反応 液に水（100ml)を加え、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2 :1-1:1)で精製して、 4' - { [ [ ( [1， 1 '-ビフエ二 ル] - 4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル)ァミノ]メチル } - N -シクロへ キシル [Ι, Γ -ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド（0.75g, 64 )を無色結晶として得た。 融点 133-135°C
元素分析値 C39H38N402 '0.3H20として、
実測値： C, 78.15; H, 6.33; N, 9.38.
'H-NMRCCDClj) δ： 1.10-1.90(8H, m), 1.95-2.15(2H, m) , 3.90-4.15(1H, m),
4.62(2H, s), 4.72(2H, s), 5.95-6.10 (1H, br, NH) , 6.46(1H, s)， 7.20- 7.90(19H,m), 8.55-8.65 (2H,m).
実施例 1 9 8
4'-{[{[([l, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィルメチル）ァミノ]力ルポ二ル} (3 -ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } - N-シクロへキシル [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルポキサミド 4'-{[{[([1, 1 '-ビフエニル] -4-ィルメチル）ァミノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } [1，1' -ビフエニル] - 4-カルボン酸 （0.79g， 1.50匪01)とシク 口へキシルァミン （0.21ml， 1.80minol)の Ν,Ν -ジメチルホルムアミド（10ml)溶液 に、卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（0.39g, 2.25mo 1 )と卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル '一水和物（0.35 g， 2.25mnio 1 )を加え て 3時間撹拌した。反応液に水（100ml)を加えて、クロ口ホルム（100ml X2)で抽出し た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1:1)で精製して、' 4' - {[{[([1, 1'-ビフエニル] -4 -ィルメチル）ァミノ]カルボ二ル} (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル }-N-シクロへキシル [1， -ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド （0.86g, 93 )を無色結晶として得た。
融点 229- 231T:
元素分析値 C4。H4QN402 '1/2H20として、
計算値: C, 77.77; H, 6.69; N, 9.07
実測値： C， 77.84; H, 6.64; N, 8.96.
一 NMR(CDC13) (3： 1.10-1.90 (8H, m), 2.00-2.15(2H,m), 3.90-4.15(lH,m), 4.49(2H,d, J=6.0Hz), 4.50(2H, s), 4.65(2H,s), 4.75-4.85 (1H, m),
5.98(lH,brd, J=7.4Hz), 7.20-7.75 (17H, m), 7.80(2H,d, J=8.4Hz), 8.50- 8.60(2H, m).
実施例 199
N -シクロへキシル _4'- {[[(4-フエノキシァニリノ）カルボニル] (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } [1 , -ビフエニル] -4-力ルポキサミド
4' -{[[(4-フエノキシァニリノ）カルボニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， -ビフエ二ル] -4-カルボン酸 (0.79g, 1.5mmol)とシクロへキシルァミン (0.21ml, 1.8廳 ol)の N，N_ジメチルホルムアミド (15ml)溶液に、卜ェチル -3- (3- ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.39g， 2.25mmol)と卜ヒドロ キシベンゾトリアゾール '一水和物（0.35g, 2.25mmol)を加えて 3時間撹拌した。反 応液に水（100ml)を加えて >酢酸ェチル （100ml X 2)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1)で精製して、 N-シクロへキシル- 4'-{[[(4-フエノキシァニリノ）カルボニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}[1，1'-ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド （0.63g, 67%)を無色結晶として得た。 融点 125- 127t
元素分析値 C39H37N403'H20として、
計算値： C， 74.50; H, 6.41; N, 8.91
実測値： C, 74.20; H, 6.05; N, 8.77.
_腹（CDC13) δ： 1.10-1.90 (8Η, m), 2.00-2.15 (2H, m), 3.90-4.15 (1H, m), 4.61(2H, s), 4.71(2H, s), 6.99 (1H, brd, J=7.2Hz) , 6.36 (1H, s), 6.90- 7.00(4H,i), 7.06 (1H, t, J=6.9Hz), 7.20-7.45 (7H, m) , 7.64 (4H, d, J=8.4Hz) , 7.70-7.85 (1H, m), 7.83 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.55- 8.65 (2H, m) .
実施例 200
N -シクロへキシル -4'-[ (2-ピリジル {[4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ 二ル}ァミノ）メチル] [1, 1 '-ビフエニル] -4 -力ルポキサミド
4' - [(2 -ピリジル {[4 -（トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチ ル] [1， 1'-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸 (0.55g, 1.12醒 ol)とシクロへキシルアミ ン（0:15ml， 1· 34画 ol)の N，N-ジメチルホルムアミ ド（10ml)溶液に、卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩（0.29g， 1.68IM01)と卜ヒド ロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物（0.26g, 1.68醒 ol)を加えて 3時間撹拌した。 反応液を水（100ml)で希釈し、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =2:1)で精製して、 N-シクロへキシル -4'- [(2- ピリジル { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1， 1 ' _ ビフエニル] -4-カルポキサミド （0.52g， 81%)を無色結晶として得た。
融点 178- 180°C
元素分析値 C33H3lF3N402として、
計算値： C, 69.22; H, 5.46; N, 9.78
実測値： C, 69.19; H, 5.62; N, 9.63.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.10-1.90 (8Η, m), 1.95-2.15(2H,m), 3.90-4.15 (1H, m),
5.33 (2H, s), 5.99 (1H, d, J=7.4Hz), 6.97 (2H, d, J=8.4Hz) ,
7.03 C1H, dd, J=6.6,4.8Hz), 7.38(2H,d, J=8.4Hz)， 7.50-7.90 (11H, m) .
実施例 20 1
N-シク口へキシル -2- {4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァ二 リノ]'力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] - 4-ィル}ァセトアミド {4'-[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}アミ ノ）メチル ] [1，1'-ビフェニル] - 4-ィル }酢酸 （0.52g, 1.0匪 ol)とシクロへキシル ァミン (0.14ml, 1.2匪 ol)の N，N-ジメチルホルムアミド（20ml)溶液に、 1-ェチル- 3-(3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩截塩（0.26g, 1.5mmmol)と卜ヒ ドロキシベンゾトリアゾール '一水和物（0.23g， 1.5腿 01 )を加えて 15時間撹拌し た。反応液に水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一（クロ口ホルム：アセトン =2 :1-1:1)で精製して、 N -シクロへキシ ル- 2 - {4'-[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）ァニリノ]力ルポ二 ル}ァミノ）メチル ] [1， -ビフエ二ル] - 4 -ィル }ァセトアミド （0.53g， 88%)を無 色結晶として得た。 融点 202- 204°C '
元素分析値 C35H35F3N402として、
計算値： C, 69.98; H, 5.87; N, 9.33
実測値： C， 69.79; H, 5.92; N, 9.24.
'H-NMRCCDClg) δ： 0.95-1.80 (10H,m) , 1.80-2.00 (2Η, m), 3.58(2H,s), 3.65- 3.95(1H, m), 4.61(2H, s), 4.73(2H, s), 5.20-5.35 (1H, m) , 6.57(lH,s), 7.30- 7.80(14H, m), 8.55-8.70 (2H, m) .
実施例 202
N -（4-メトキシフェニル） -2- {4' - [ ( (3-ピリジルメチレ） { [4- (トリフルォロメチ ル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1， -ビフエニル] -4 -ィル}ァセトアミ ドヽ
{4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}アミ ノ）メチル ] [1， 1'-ビフエニル] - 4-ィル }酢酸 （0.52g， l.Ommol)と P-ァニシジン (0.15g, 1.20mmol) の N， N -ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、卜ェチル -3- (3 - ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸（0.26g， 1.50匪 ol) 卜ヒドロキシ ベンゾトリァゾール '一水和物（0.23g, 1.50mmol)を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応液を水（100ml)で希釈し、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をメタノール-ジェチルェ —テルから再結晶して、 N- (4 -メトキシフエ二ル）- 2_{4'- [((3-ピリジルメチ ル） { [4 -(トリフルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二レ}ァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフ ェニル ]-4-ィル }ァセトアミド （0.48g， 77%)を無色結晶として得た。
融点 216- 219°C
元素分析値 C36H3lF3N402として、
計算値： C, 69.22; H, 5.00; N, 8.97
実測値： C, 68.95; H, 5.03; N, 8.84.
'H-NMR(d6-DMS0) δ： 3.63(2H, s), 3.71(3H, s), 4.63(2H，s), 4.67(2H, s), 6.85(2H,d, J=8.4Hz), 7.30-7.80 (17H, m) , 8.40-8.55 (2H, m) , 9.06(1H, s).
実施例 203
N -シクロへキシル - 4'-[((3_ピリジルメチル） {[4_ (トリフルォロメチル）フエ二 ル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル ]-4 -カルボキサミド ェチル 4'-[((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル)フェニル]スルホ二 ル}ァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエニル] -4-カルポキシレート (0.96g, 1.76匪 ol) のメタノール（50ml)に炭酸力リゥム（0.49g, 3.52腿 ol)の水溶液（50ml)を加えて 1.5時間還流した。反応液を減圧乾固した。 残留物とシクロへキシルァミン
(0.26ml, 2.29匪01)、1^， ジメチルホルムァミド（30ml)の混合液に 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド '塩酸塩（0.45g, 2.64匪 ol)として卜 ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物（0.40g， 2.64mmol)を加えて室温で 15時 間撹拌した。反応液に水（150ml)を加えて酢酸ェチル（150ml)で抽出した。抽出液を 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1： 1)で精製して、 N-シクロへ キシル- 4' -〔（（3 -ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）フェニル]スルホ二 ル}ァミノ）メチル ] [1, -ビフエニル] -4-カルポキサミド 0.24g， 22%)を無色結 晶として得た。
融点 214_215°C
元素分析値 C33H32F3N303Sとして、
計算値： C, 65.22; H, 5.31; N, 6.91
実測値： C, 64.99; H, 5.23; N, 6.75.
!H-NMR CDClg) δ： 1.10—1.90 (8H， m)， 1.98-2.17(2H, in), 3.90-4.15 (1H, m), 4.40(4H, s), 5.90(1H, d， J=5.6Hz)， 7.10-7.22 (3H, m), 7.45(2H, d, J=8.4Hz),
7.58(2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.60 (1H, m) , 7.75-7.90 (4H, m), 7.99 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.30(1H, s), 8.43-8.52 (1H, m) .
実施例 204
N -シクロへプチル- 4' -[((3 -ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）フエ二 ル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [Ι,Γ-ビフエニル] -4-力ルポキサミド
4' - [( (3 -ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル)フェニル]スルホ二ル}ァ ミノ）メチル ] [Ι, -ビフエ二ル]- 4-カルボン酸 （0.737g， 1.4iM0l)とシクロヘプ チルァミン（0.21ml, 1.68腿 ol)の N，N-ジメチルホルムアミド （10ml)溶液に、卜ェ チル- 3_(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.36g, 2.1顏01)と 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール '一水和物 （0.32g, 2.1腿 ol)を加えて 3時間撹 拌した。反応液に飽和重曹水 （100ml)を加えて、クロ口ホルム （100ml X 2)で抽出 した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =3： 1- 1： 1)で 精製して、 N-シクロへプチル- 4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチ ル）フエニル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1，1'-ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド (0.83g, 95%)を無色結晶として得た。
融点 218- 219
元素分析値 C34H34F3N303Sとして、
計算値： C, 65.68; H, 5.51; , 6.76
実測値: C, 65.65; H, 5.37; N, 6.62.
Figure imgf000355_0001
δ 1.45-2.20 (12H, m), 4.10-4.30 (1H, m), 4.40(2H,s),
6.07(lH,d, J=7.6Hz), 7.10-7.20(3H,m), 7.40-7.65 (5H, m), 7.78-7.90 (3H, m), 7.99C2H, d, J=8.4Hz), 8.25-8.35 (1H, m), 8.40-8.55 (1H, m) .
実施例 205
N -（シク口へキシルメチル) - 4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル） フエニル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド 4' - [((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}アミ ノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4_カルボン酸（0.737g， 1.4mmol)とシクロへキシ ルメチルァミン （0.22ml， 1.68mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （10ml)溶液に、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩（0.36g,
2.1匪 ol)と卜ヒドロキシベンゾトリアゾール '一水和物 （0.32g, 2.1mmol)を加え て 3時間撹拌した。反応液に水（100ml)を加えて、酢酸ェチル （150ml)で抽出した。 抽出液を飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =3： 1- 2:1)で精製して、 N -(シクロへキシルメチル )- 4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (ト リフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ _ビフェニル] - 4- 力ルポキサミド（0.76g, 87%)を無色結晶として得た。
融点 210-212°C 計算値： C, 65.68; H, 5.51; , 6.76
実測値： C, 65.65; H, 5.59; N, 6.59.
匪 R(CDC13) δ : 0.90-1.90 (11H, m), 3.34(2H, t, J=6.4Hz), 4.41(4H, s), 6.15- 6.30(lH,m), 7.10-7.20 (3H, m) , 7.40-7.65 (5H, m), 7.65-7.90 (4H,m), 7.99(2H, d, J=8.8Hz), 8.05-8.15 (1H, m), 8.40-8.55 (1H, m) .
実施例 206
N- (4-メトキシベンジル） -4' -[((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル)フ ェニル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエニル] -4-力ルポキサミド
4'- [((3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）フエエル]スルホ二ル}ァ ミノ）メチル ] [1，1'-ビフエエル ]_4-カルボン酸 （0.737g， 1.4mmol)と 4 -メトキシ ベンジルァミン （0.22ml， 1.68mmol)の N，N-ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 1 -ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.36g,
2. lmmol)と卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル '一水和物（0.32g, 2. lmmol)を加え て 4時間撹拌した。反応液に水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽 出液を飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1)で 精製して, N- (4-メトキシベンジル) -4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口 メチル）フェニル]スルホニル}ァミノ）メチル] [1， 1 '-ビフエニル] -4-力ルポキサ ミド （0.81g， 90%)を無色結晶として得た。
融点 184-186
元素分析値 C35¾。F3N304Sとして、 ■
計算値： C, 65.10; H, 4.68; N, 6.51
実測値: C, 65.21; H, 4.53; N, 6.61.
lH -腹 (CDC13) δ■· 3.82(3H, s), 4.40 (4H, s) , 4.61 (2H, d, J=5.8Hz) , 6.30- 6.45(1H, m), 6.90 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.10-7.20 (3H, m) , 7.31 (2H, d, J=8.8Hz) ,
7.44(2H,d, J=8.4Hz), 7.45-7.60 (1H, m), 7.75-7.95 (4H, m) , 7.98 (2H, d, J=8.0Hz) , 8.25-8.35 (lH,m), 8.40-8.50 (1H, m) .
実施例 207
N- (2-ピリジル） -4'-[( (3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）フエニル] スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル] -4-力ルポキサミド
4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ口メチル）フエニル]スルホニル}ァ ミノ）メチル ] [1，1'-ビフエ二ル ]-4-カルボン酸 （1.5g, 2.85mmol)と 2_アミノピ リジン (0.32g, 3.42iM0l)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、卜ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.73g, 4.27mmol)と 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾール'一水和物（0.66g, 4.27mmol)を加えて室温で 2時間、 次いで 100°Cで 2時間撹拌した。反応液に水（100ml)を加えて >酢酸ェチル （100ml) で抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：アセトン =2:1)で精製して、 N- (2-ピリジル） - 4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロ メチル）フェニル]スルホニル}ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエ二ル] _4_力ルポキサ ミド （0.33g， 19%)を無色結晶として得た。
融点 202_204°C
元素分析値 C32H25F3N403S'1/4H20として、
計算値： C, 63.31; H, 4.23; N, 9.23
実測値： C, 63.11; H, 4.23; N, 8.92.
'H-NMR(CDC13) δ： 4.4Κ2Η, s), 4.42(2H, s), 7.05-7.20 (4H, m) ,
7.49(2H,d, J=8.4Hz), 7.45-7.60 (1H, m), 7.66 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.70-7.85 (1H, m) , 7.82(2H, d, J=8.4Hz), 7.95-8.10 (4H, m), 8.30-8.40 (2H, m), 8.42(lH,d, J=8.6Hz), 8.48(lH,dd, J=5.0, 1.6Hz), 8.67(1H, s).
実施例 208
4' - { [ ( [1 , Γ -ピフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}- シクロへキシル [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
4' - { [ ( [1， -ビフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ノレ } [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸 （0.80g， 1,5匪 ol)とシクロへキシルァミン (0.21ml, 1.8匪 ol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (10ml)溶液に、 1-ェチル -3- (3 - ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.39g， 2.25mmol)と卜ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル'一水和物 （0.35g, 2.25mmol)を加えて 15時間撹拌した。反 応液に水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =3:1)で精製して、 4'_{[([1,1'-ビフエ二 ル] +ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -N-シク口へキシル [1， Γ-ビフエ二ル ]_4_カルポキサミド （0.84g, 9 )を無色結晶として得た。 融点 211-213°C
元素分析値 C38H37N303Sとして、
計算値： C, 74.12; H, 6.06; N, 6.82
実測値： C, 74.61;,H, 5.92; N, 6.86.
'H-NMRCCDClg) δ 1.10-1.90(8H,m), 1.95-2.20 (2H, m), 3.90-4.15 (1H, m), 4.40(2H, s), 4.4K2H, s) , 5.98(lH,d, J=8.4Hz), 7.10-7.25 (3H, m), 7.40- 7.70(10H,m), 7.70-7.90 (4H, m) , 7.95 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.25-8.35 (1H, m), 8.45(1H, d, J-4.0Hz).
実施例 20 9
4'-{[([l, Γ -ビフエ二ル]- 4-ィルスルホニル) (3-ピリ
ル}- シクロへプチル [1， Γ-ビフエニル] -4-力ルポキサミド
4'-{[([1, Γ -ビフエニル] -4-ィルスルホニル) (3-1
ル} [1, Γ-ピフエ二ル]- 4-カルボン酸 （0.75g， 1.4腿 ol)とシクロへプチルァミン (0.21ml, 1.68讓 ol)の N， N—ジメチルホルムアミ ド aOml)溶液に、卜ェチル -3 - (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（0.36g, 2.1讓 ol)と卜ヒド口 キシベンゾトリアゾール '一水和物（0.32g， 2.1mmol)を加えて 2時間撹拌した。反 応液に水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を飽和重曹水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =3 :1-2:1)で精製して、 4' _ { [ ( [1， -ビフエニル] - 4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - N-シクロへプチル [1， 1 '-ビフエ二ル]- 4-カルポキサミド （0.77g, 87%)を無色結 晶として得た。 '
融点 201- 202で
元素分析値 C39H39N303Sとして、
計算値： C, 74.37; H, 6.24; N, 6.67 実測値： C, 74.44; H, 6.22; N， 6.63.
—匪 R(CDC13) δ : 1.40-1.80(1 OH, m), 1.95-2.20 (2H, m), 4.10-4.30 (1H, m) , 4.40C2H, s), 6.08(lH,brd, J=8.8Hz), 7.10-7.20 (3H, m), 7.40-7.70 (10H, m), 7.76(2H,d, J=8.4Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.95 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.29(1H, s), 8.40-8.50 (1H, m).
実施例 210
4' - { [ ( [1， Γ -ビフエニル] +ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}- （シクロへキシルメチル） [1，1'-ピフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
4' - { [ ( [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， 1 '-ビフエニル ]- 4_カルポン酸 （0.7g， l.½mol)とシクロへキシルメチル ァミン（0.20ml， 1.57mmol)の N，N-ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 1-ェチル- 3_ (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.34g， 1.96mmol)と 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾール'一水和物（0.30g, 1.96腿 ol)を加えて 3時間撹拌し た。反応液に水（100ml)を加えて、酢酸ェチル （150ml)で抽出した。抽出液を飽和重 曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 少量のシリカゲルに通して、減 圧留去した。 析出して結晶にへキサン-ジェチルエーテルを加えて濾取して、 4'- { [ ( [1， Γ -ビフエ二ル] 4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - N -(シクロへキシルメチル） [1， -ビフエニル] -4 -カルボキサミド （0.79g， 96%) を無色結晶として得た。
融点 186- 187°C
元素分析値 C39H39N303Sとして,、
計算値： C， 74.37; H, 6.24; N, 6.67
実測値： C, 74.33; H, 6.17; N, 6.49.
'H-NMRCCDClg) 6： 0.90-1. 0 (6H, m), 1.50-1.90 (5H, m), 3.33 (2H, t, J=6.6Hz), 4.40 (4H, s) , 6.15— 6.30 (lH，m), 7.10-7.20 (3H, m) , 7.40-7.70 (10H, m), 7.70- 7.90(4H,m), 7.95(2H,d, J=8.¾Hz), 8.29(lH,s), 8.44(1H, d, J=5.2Hz) .
実施例 211
4' - {[([1，1'-ビフエ二ル] -4 -ィルスルホニル) (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} -Ν- [4- (トリフルォロメトキシ）フエニル] [1 , -ビフエニル] -4-力ルポキサミ ド ，
4' - {[([Ι,Γ-ビフエ二ル] - 4-ィルスルホニル) (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, Γ -ビフエニル] -4-カルボン酸 （0.75g， 1.4腿 ol)と 4-トリフルォロメトキ シァニリン （0.23ml, 1.681M10I)の N，N-ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、卜ェ チル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.36g, 2.IM10I)と 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール '一水和物（0.32g, 2.1腿 ol)を加えて 15時間撹 拌した。反応液に水（100ml)を加えてクロ口ホルム（100ml)で抽出した。抽出液を水 洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =3:1)で精製して、 4'-{[([1,'1'- ビフエニル] - 4-ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -N- [4- (トリ フルォロメトキシ）フエニル] [1, Γ -ビフエニル] -4-力ルポキサミド （0.60g， 6 ）を無色結晶として得た。 ， 融点 195- 196°C
元素分析値 C39H3。F3N304Sとして、
計算値： C, 67.52; H, 4.36; N, 6.06
実測値： C, 67.70; H, 4.26; N, 6.04.
'H-NMRiCDClg) δ： 4.40(4H, s), 4.42(2H, s), 7.10-7.30 (4H, m) , 7.40- 7.80(15H, m), 7.85-8.10(5H,m), 8.27(1H, d, J=l.6Hz) ,
8.45(1H, dd, J=4.8, 1.6Hz).
実施例 2 12
4'-{[([1， -ビフエ二ル] -4 -ィルスルホニル) (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} - Ν- [4 -（トリフルォロメチル）ペンジル] [1, Γ-ビフエニル] - 4-カルボキサミド 4' _ { [ ( [1， Γ -ピフェニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-カルボン酸（0.75g, 1.4mmol)と 4-トリフルォロメチル ベンジルァミン （0.17ml， 1.68mmol)の N，N-ジメチルホルムアミド（15ml)溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（0.36g,
2.1腿 ol)と ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル '一水和物（0.32g， 2. lmmol)を加え て 8時間撹拌した。反応液に水（100ml)を加えて、酢酸ェチル （100ml)で抽出した。 抽出液を飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =3： 1) で精製して、 4'- {[([1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィルスルホニル) (3 -ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル } -N- [4- (トリフルォロメチル）ベンジル] [1， Γ -ビフエニル] -4 -力ル ポキサミド （0.87g, 90%)を無色結晶として得た。
融点 207_209°C
元素分析値 C4。H32F3N303Sとして、
計算値： C, 69.45; H, 4.66; N, 6.07
実測値： C， 69.12; H, 4.57; N, 6.04.
^-NMRCCDC^) δ： 4.39(2H, s), 4.41(2H, s), 4.73 (2H, d, J=6.0Hz) ,
6.70(1H, t, J=6.0Hz), 7.10-7.25 (3H, m), 7.40-7.70 (14H, m),
7.76(2H,d, J=8.4Hz), 7.86(2H,d, J-8.4Hz), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz) ,
8.27 (1H, d， J=2.0Hz) , 8.43 (1H, dd, J=4.8, 2.0Hz) .
実施例 213
4' - {[([1， Γ -ビフエニル] -4-ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}_ [2_ (トリフルォロメチル）ベンジル] [1， -ビフエニル] - 4 -力ルポキサミド 4' _ { [ ( [1 , Γ -ビフエエル] - 4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， Γ-ビフエ二ル] - 4_カルボン酸 （0.75g， 1.4匪 ol)と 2-トリフルォロメチル ベンジルァミン （0.24ml， 1.68匪 ol)の N，N-ジメチルホルムアミド（20ml)溶液に、 卜ェチル _3-（3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.36g,
2. lmmol)と 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール '一水和物（0.32g, 2. lmmol)を加え て 3時間撹拌した。反応液に水 a00ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽 出液を飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残 留物をシリカゲル力ラムクロマ卜グラフィ一（クロ口ホルム：酢酸ェチル =3： 1)で 精製して、 4' - { [ ( [1， -ビフエ二ル] -4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル） 7ミ ノ]メチル } - N- [2- (トリフルォロメチル)ベンジル] [1 , Γ -ビフエニル] - 4-力ルポ キサミド （0.86g, 89%)を無色結晶として得た。
融点 160- 161
計算値： C, 69.45; H, 4.66; N, 6.07
実測値： C, 69.21; H, 4.61; , 5.88. -丽 R(CDC13) δ : 4.40(2H,s), 4.41(2H, s), 4.86(2H,d, J=6.2Hz), 6.55(1H, t, J=6.2Hz), 7.10-7.20 (3H, m) , 7.35-7.90 (18H, m),
7.94(2H,d, J=8.4Hz), 8.29(lH,s), 8.44 (1H, dd, J-5.2Hz).
実施例 214
N -シク口へキシル- 4' - [ (2-ピリジル { [4- (トリフルォロメチル）フエニル]スルホ 二ル}ァミノ）メチル] [Ι, -ビフエ二ル] - 4 -力ルポキサミド
4' -[(2-ピリジル {[4 -（トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}ァミノ）メチ ル] [1， Γ-ビフエ二ル] - 4-カルボン酸（0.40g, 0.79mmol)とシクロへキシルァミン (0.11ml, 0.95imnol)の Ν,Ν -ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、卜ェチル - 3_(3 - ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.20g, 1.19腿 ol)と 1 -ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル'一水和物（0.18g， 1.19mmol)を加えて 2時間撹拌した。 反 応液に水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（クロロホルム：酢酸ェチル =20: 1)で精製して、 N-シクロへキシル -4' - [(2-ピリジル { [4- (トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}ァミノ）メチ ル] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド （0.43g, 91%)を無色結晶として得た。 融点 203- 204°C
元素分析値 C32H3。F3N303Sとして、
計算値： C, 64.74; H, 5.09; N, 7.08
実測値： C, 64.67; H, 5.13; N, 6.93.
Ή一 NMR(CDC13) δ： 1.10-1.90(8H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 3.90-4.10 (1H, m), 5.03(2H, s), 5.97(lH,brd, J=8.4Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.85 (14H, m), 8.30— 8.40 (lH, m).
実施例 215
N-シクロへキシル - 2_{4'_[((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメチル）フエ ニル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル] -4-ィル}ァセトアミド {4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}アミ ノ）メチル ] [1， 1 '-ピフエニル] - 4 -ィル }酢酸 （0.757g, 1.5匪 ol)とシクロへキシ ルァミン（0.21ml, 1.80mmo 1 )の N， N-ジメチルホルムァミド（15ml)溶液に、 1-ェチ ル- 3_ (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.39g， 2.25iM0l)と卜 ヒドロキシベンゾトリアゾール '一水和物（0.35g, 2.25mmol)を加えて室温で 15時 間撹拌した。反応液を水（100ml)で希釈し、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液 を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2 :1-1:1)で精製して、 N -シ クロへキシル - 2- {4' - [ ( (3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）フエニル] スルホニル}ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}ァセトアミド （0.80g, 86%)を無色結晶として得た。
融点 215-218°C
元素分析値 C34H34F3N303Sとして、
計算値： C, 65.69; H, 5.51; N, 6.76
実測値： C, 65.62; H, 5.35; N, 6.77.
'H-NMRCCDClg) δ： 0.90-1.75 (10H, m), 1.80-2.00 (2H, m) , 3.58(2H, s) , 3.60- 3.90 (1H, m), 4.40 (4H, s), 5.20-5.35 (1H, m), 7.05-7.60 (10H, m),
7.80 (2H, d, J=8.4Hz), 7.98(2H, d， J=8.4Hz), 8.29(lH，s), 8.47(lH,d, J=4.8Hz) . 実施例 216
N- (4-メトキシフエニル） - 2- {4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチ ル）フエニル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] _4 -ィル}ァセトアミ {4'-[( (3-ピリジルメチル）{ [4- (トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ル}アミ ノ）メチル ] [1， 1 '-ビフエニル] _4 -ィル}酢酸 (0.757g, 1.5腿 01 )と p-ァニシジン (0.2 ， 1.80mmol)の N，N-ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 1-ェチル -3- (3-ジ メチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.39g， 2.25龍 ol)と卜ヒドロキ シベンゾトリアゾール '一水和物（0.35g, 2.25mmol)を加えて室温で 5時間撹拌し た。反応液を水（100ml)で希釈し、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1)で精製して、 N- (4-メトキシフエ 二ル)- 2- {4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメチル）フエニル]スルホ 二ル}ァミノ）メチル ] [1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィル }ァセトアミド （0.81g， 84%)を 無色結晶として得た。
融点 162-163 :
元素分析値 C35¾。F3N304Sとして、
計算値： C, 65.10; H, 4.68; N, 6.51
実測値： C, 65.00; H, 4.76; N, 6.35.
'H-NMRCCDClg) δ： 3.76(2H, s), 3.77 (3H, s), 4.40(4H, s), 6.83(2H, d, J=8.4Hz), 7.00- 7.20 (4H, m), 7.30-7.60 (9H, m) , 7.80 (2H, d, J=8.4Hz) ,
7.98(2H, d， J=8.4Hz)， 8.30(1H, s), 8.47 (1H, d, J=3.2Hz) .
実施例 217
N-シク口へキシル -4' -({(3-ピリジルメチル） [4- (トリフルォロメチル)ベンゾィ ル]アミノ }メチル） [1， Γ -ビフエ二ル] _4_カルポキサミド
4' -（{(3-ピリジルメチル） [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ}メチ ル） [1， 1 '-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸（0.6g， 1.22匪 ol)とシクロへキシルァミン (0.17ml, 1.47匪 ol)の N，N -ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、卜ェチル -3 -（3 - ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩（0.32g， 1.83匪 ol)と 1-ヒドロ キシベンゾトリアゾ一ルー水和物（0.28g， 1.83匪 ol)を加えて 1時間撹拌した。反 応液を水（100ml)で希釈し、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2： 1)で精製して、 N-シク口へキシル -4' -({ (3- ピリジルメチル） [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ }メチル） [1， Γ -ビ フエニル] -4-カルボキサミド (0.66g， 94%)を無色結晶として得た。
融点 175- 176°C
元素分析値 C34H32F3N302として、
計算値： C， 71.44; H, 5.64; N, 7.35
実測値： C, 71.38; H, 5.56; N, 7.23.
'H-NMR(CDC13) δ： 1.10-1.90 (8Η, m) , 2.00-2.20 (2H, m), 3.90-4.15(1H, m), 4.45(2H, s), 4.76(2H, s), 5.95-6.10 (1H, m, NH) , 7.20-7.40 (3H, m), 7.55- 7.80(9H,m), 7.85(2H,d, J=8.2Hz), 8.35-8.60 (1H, m), 8.59 (1H, d, J=5.6Hz) . 実施例 218 4' - { [ ( [1 , Γ—ビフェニル] -4 -ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル卜 Ν-シクロへキシル [1，1'-ビフエ二ル] -4-力ルポキサミド'塩酸塩
4' - { [ ( [1 , Γ -ビフエニル] +ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}_ シクロへキシル [Ι, -ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド（0.5g， 0.81mmol)の エタノール（50ml)-テトラヒドロフラン（50ml)溶液に 4規定 塩化水素/酢酸ェチル (0.30ml, 1.22mmol)を加えて振り混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 析出した結晶を濾 取して、 4'_{[([1， Γ -ビフエニル] -4-ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル }- N -シクロへキシル [1， 1' -ビフエニル] - 4-力ルポキサミド塩酸塩 (0.51g,95%)を得た。
融点 200- 202
元素分析値 C38H37N303S'HCl-l/2¾0として、
計算値： C, 69.02; H, 5.94; N, 6.35
実測値： C, 68.95; H, 5.88; N, 6.18.
- NMR(CDC13) δ： 1.00-1.95 (10H, m) , 3.60-4.00 (2Η, ι), 4.50(2Η, s),
4.57(2H,s), 7.29(2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.75 (8H, m), 7.75-7.85 (2H, m) , 7.85- 8.10(6H,m), 8.26(lH,d, J=7.6Hz), 8.51(lH,s), 8.55-8.65 (1H, m).
実施例 2 1 9
N-シク口へキシル -4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4 (トリフルォロメトキシ）フエ二 ル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [Ι, -ビフエニル] -4-力ルポキサミド
4'-[( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメトキシ）フエニル]スルホニル} ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルボン酸（0.81 g， 1.5imol)とシクロへキ シルァミン（0.21ml, 1.80imnol)の N, N—ジメチルホルムアミド（15ml)溶液に > 1一 エヂルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩 (0.39g， 2.25顧01)と1—ヒドロキシベンゾトリアゾール '一水和物（0.35g, 2. 5mmol)を加 えて 5時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水（100ml)を加えて、クロロホルム（100ml X2)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去し た。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸ェチル =2:1—1:1)で精製して、 N -シク口へキシル- 4'一 [ ( (3 -ピリジルメチル） { [4- (トリフ ルォロメトキシ）フエニル]スルホニル}ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4 -力 ルポキサミド （0.85g, 91%)を無色結晶として得た。
融点 215-216 .
元素分析値 C33H32F3N304Sとして、
計算値： C, 63.54; H, 5.17; N, 6.74
実測値： C, 63.54; H, 5.09; N, 6.85.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.10-1.90(8H, m), 1.98-2.15(2H, m) , 3.90-4.15 (1H, m),
4.38 (2H, s), 4.40C2H, s), 5.99 (1H, d, J=9.0Hz) , 7.10-7.20 (3H, m), 7.35- 7.55(5H, m), 7.58(2H, d, J=8.0Hz), 7.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz), 8.25-8.35 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m).
実施例 220
N -シクロへプチル- 4' -[((3-ピリジルメチル） {[4- (トリフルォロメトキシ）フエ二 ル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1, -ビフエ二ル] - 4 -力ルポキサミド
4'- [((3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォロメトキシ）フエニル]スルホニル} ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルボン酸（0.81 g， 1.5匪 01)とシクロヘプ チルァミン (0.23ml, 1.80mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（15ml)溶液に、 1 —ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.39g， 2.25mmol)と 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル '一水和物（0,35g， 2.25匪 o 1 )を加 えて 5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（100ml)を加えて、クロロホルム（100ml X 2)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2： 1 - 1： 1 )で精製して、 N-シクロへプチル _4 ' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリフルォ ロメトキシ）フェニル]スルホニル}ァミノ）メチル] [1， -ビフエニル] - 4-力ルポ キサミド （0.87g， 91%)を無色結晶として得た。
融点 212-214
元素分析値 C34H34F3N304Sとして、
計算値: C, 64.04; H， 5.37; N, 6.59
実測値： C, 63.87; H, 5.03; N, 6.53.
'H-NMRCCDClg) δ： 1. 0-1.80 (10H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 4.10-4.30 (1H, m) , 4.38(2H, s), 4.40C2H, s), 6.08 (1H， d， J=8.0Hz)， 7.10-7.20 (3H, m), 7.30- 7.37(5H, m), 7.58(2H,d, J=8.4Hz), 7.82 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.90-8.00 (2H, ra), 8.28-8.35 (1H, m) .
実施例 22 1
4'-{[([l, Γ -ビフエ二ル]- 4-ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}_^_(2 -ピリジルメチル） [1，1'-ビフエ二ル 力ルポキサミド
.4'-{[([1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル } [1， 1 '-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸 （O.^Og, L5mmol)と 2-アミノメチルピリジ ン （0.18ml, 1.80mol)の N, N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイ ミ ド塩酸塩（0.39 g, 2 · 25匪 01 )と 1一 ヒドロキシベンゾトリアゾール '一水和物（0.35g， 2· 25腳 ol)を加えて 4時間撹拌し た。反応液に飽和重曹水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液 を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：ァセトン =1： 1)で精製して、 4' - { [ ( [1， Γ -ビフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - N -（2-ピリジルメチル） [Ι, -ビフエニル] - 4 -力ルポキサミド （0.90g， 96%)を無 色結晶として得た。
融点 147- 148°C
元素分析 C38H32N403S-1/2H20として、
計算値： C 72.02; H, 5.25; N, 8.84
実測値： C, 72.10; H, 5.11; N, 8.76.
'H-NMRCCDClj) δ： 4.4Κ4Η, s), 4.80(2H, s), 7.10-7.30 (5H, m) , 7.30- 7.80(14H, m), 7.90-8.00 (4H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 8.55- 8.65 (1H, m).
実施例 222
4' - { [ ( [1， Γ _ビフェニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} -N- (2-ピリジルメチル） [1 , Γ -ビフエ二ル] -4 -力ルポキサミド'塩酸塩
4'- {[([1，1'-ビフエニル] - 4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}- N-(2-ピリジルメチル） [Ι,Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド (0.4g, 0.64MIO1)のエタノール（5ml)溶液に 4規定 塩化水素/酢酸ェチル (0.48ml, 1.92腿 ol)を加えて振り混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物にジェチルエーテル を加えて粉末として、 4' - { [ ( [1， Γ -ビフエニル] - 4. -ィルスルホニル) (3-ピリジル メチル）ァミノ]メチル } -N- (2-ピリジルメチル) [1， Γ -ビフエニル] -4-カルポキサ ミド塩酸塩 （0.44g，96%)を非結晶性粉末として得た。
元素分析 C38H32N403S'HC1'H20として、
計算値： C, 63.77; H, 5.07; N, 7.83
実測値： C, 63.62; H, 5.51; N, 7.63.
'H-NMRCde-DMSO) δ :4.52 (2Η, s), 4.61 (2H, s), 4.80 (2H, d, J-5.2Hz) , 7.30(2H, d, J=8.0Hz)， 7.40-7.60 (5H, m) , 7.65-7.90 (7H, m), 7.90-8.10(6H,m), 8.10- 8.25 (1H, m), 8.41(1H, t, J=7.8Hz), 8.57(lH,s), 8.64 (1H, d, J=5.6Hz) ,
8.78 (1H， d, J=5.6Hz) , 9.50-9.60 (1H, m) .
実施例 223
4'-{[([l, Γ-ビフエ二ル] -4-ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} -N- (3-ピリジルメチル） [1， -ビフエ二ル] -4-力ルポキサミド
4' - { [ ( [1， Γ -ビフエ二ル] -4-ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル)ァミノ]メチ ル} [1,1' -ビフエ二ル]- 4 -力ルボン酸（0.80g, 1.5mmol)と 3-アミノメチルピリジ ン （0.18ml， 1.80mol)の N， N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.39g， 2.25mmol)と 1一 ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル '一水和物（0.35g, 2.25腿 01 )を加えて 5時間撹拌し た。反応液に飽和重曹水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml X 2)で抽出した。抽出 液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：アセトン =1:1)で精製して、 '- { [ ( [1 , Γ -ビフエ二ル] -4-ィルスルホニル) (3 -ピリジルメチル）アミソ]メチル } - N-(3-ピリジルメチル） [1，1'-ビフエニル] -4 -カルボキサミド (0.86g, 90%)を無 色結晶として得た。
融点 162-163T:
元素分析値 C38H32N403S'1/4H20として、
計算値： C71.73; H, 5.94; N, 6.60
実測値： C, 71.79; H, 5.71; N, 6.55. 、 ^氺¾ 1¾¾°¾つ ffl稱^ (iniOOI) ^ェ翘掘、 1^1¾¾(1«1001)氺聶軍! ¾靱 °¾つ *f¥it ¾Sェ" '0) ¾氺一 · ー Π 4 v
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C.000/Z0df/X3d SSO/ZO OAV 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1： 1)で精製して、 Ν-{ [4' - (卜ピペリ ジニルカルポニル） [1 , Γ -ビフエニル] +ィル]メチル } -N- (3-ピリジルメチ ル） [1, Γ-ビフエニル] -4-スルホンアミド（0.84g， 93%)を無色結晶として得た。 融点 166- 168°C
元素分析値 C37H35N303Sとして、
計算値： C, 73.85; H, 5.86; N, 6.98
実測値： C, 73.60; H, 5.82; N, 6.81.
'H-NMRCCDC^) δ： 1.40-1.80 (6Η, m) , 3.30-3.60 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.41 (4H,s), 7.10-7.20 (3H, m), 7.40-7.70 (12H, m), 7.76 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.95(2H, d, J=8.4Hz), 8.25-8.35 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m) .
実施例 226
4' - { [ ( [1， 1 '-ビフエニル] +ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} - N -テトラヒド口- 2H-ピラン- 4-ィル [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルポキサミド 4' _ { [ ( [1 , Γ -ビフエエル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, 1'-ビフエニル] -4 -力ルボン酸（1.07g， Z.Ommol)と 4 -テトラヒドロピラン 塩酸塩（0.33g, 2.40mol)の N， N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 1—ェチル -3- (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.52g, 3.0mmol)と 1 一ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル '一水和物 Oh 46g, 3.0匪 ol)を加えて 15時間撹 拌した。反応液に飽和重曹水（100ml)を加えて、クロ口ホルム（200ml, 100ml)で抽出 した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1： 1-クロ口ホルム：ァ セトン =1:1)で精製して、 4'-{[([1, -ビフエ二ル]- 4ィルスルホニル) (3-ピリジ レメチル）ァミノ]メチル }-N -テトラヒドロ- 2H-ピラン -4-ィル [1, Γ-ビフエ二 ル]- 4-カルポキサミド （1.13g, 91%)を無色結晶として得た。
融点 246-247°C
元素分析値 C37H35N304S'H20として、
計算値: C, 69.90; H, 5.87; N， 6.61
実測値： C, 69.59; H, 5.95; N, 6.53. 'Η-薩 R(d6- DMSO) δ： 1.50-1.85 (4H, m) , 3.30-3.50 (2H, m) , 3.80-3.95 (2H, m) , 3.95-4.10 (1H, m), 4.43(2H, s), 4.44(2H, s), 7.15-7.25 (1H, m) ,
7.25(2H, d, J=8.4Hz), 7.45-7.60 (6H, m) , 7.69 (2H, d, J=8.4Hz) ,
7.77(2H, d, J=8.4Hz), 7.90-8.05 (6H, m) , 8.30-8.40 (3H, m) .
実施例 227
4' - {[([1， -ビフエニル] -4-ィルスルホニル) (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} - Ν- (4 -ヒドロキシシクロへキシル) [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド 4' - { [ ( [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-カルボン酸（0.80g, 1.5mmol)と trans- 4-ァミノシクロ へキサノ一ル（0.21g, 1.80mol)の N， N_ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 1— ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.39g，
2.25mmol)と 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル '一水和物（0.35g, 2.25匪 ol)を加 えて 5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（100ml)を加えて、クロロホルム（200ml) で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（クロロホルム：ァセトン =1： 1)で 精製して、 4' - { [ ( [1， Γ -ビフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル } -N- (4-ヒドロキシシクロへキシル) [1 , -ビフエニル] -4 -力ルポキ サミド （0.83g, 88%)を無色結晶として得た。
融点 237_238°C
元素分析値 C38H37N304S'1/4H20として、
計算値: C71.73; H, 5.94; N, 6.60
実測値: C, 71.79; H, 5.71; , 6.55.
'H-NMR(d6-DMSO) δ： 1.15-1.55 (4Η, m), 1.75-1.95 (4H, m), 3.60-3.90 (1H, m) , 4.43 (4H, s) , 4.57(1H, d, J=4.8Hz), 7.15-7.25(1H, m), 7.25 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.40-7.60 (6H, m) , 7.68 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.77 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.85-8.00 (6H, m); 8.00(2H, d, J=8.0Hz), 8.15-8.30(1H, m), 8.30-8.40 (2H, m) .
実施例 228
N- { [4， -（4-モルホリノ力ルポ: ^ル） [1, Γ-ビフエ二ル] -4 -ィル]メチル卜 N- (3 -ピ リジルメチル） [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド 4'-{[([l, Γ -ビフエ二ル]- 4-ィルスルホニル) (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-カルボン酸（0.80g, 1.5mmol)とモルホリン（0.16ml, 1.80mol)の N, N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 1一ェチル—3—（3—ジメ チルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（0.39g, 2.25mmol)と 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾール '一水和物（0.35g, 2.25腿 ol)を加えて 5時間撹拌した。反応液 に飽和重曹水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム：アセトン =2 :1-1 :2)で精製して、 N- {[4'- (4-モル ホリノ力ルポニル) [1， 1 ' -ビフエニル] -4 -ィル]メチル } -N- (3-ピリジルメチ ル） [1，1'-ビフエニル] -4 -スルホンアミド（0.75g， 83%)を無色結晶として得た。 融点 117-118°C
元素分析値 C36H33N304Sとして、
計算値： C, 71.60; H, 5.51; , 6.96
実測値： C, 71.59; H,5.35; N, 6.93.
Figure imgf000372_0001
δ： 3.40-3.90 (8Η, m), 4.41(4H, s), 7.10-7.25 (3H, m), 7.35- 7.70(12H, m), 7.76(2H,d, J=8.4Hz), 7.95(2H,d, J=8.4Hz), 8.25-8.35 (lH,m) , 8.40-8.50 (1H, m).
実施例 229
N - [(4'- {[4- (2-ヒドロキシェチル） -1-ピペリジル]力ルポ二ル} [1，Γ-ビフエ二 ル] -4-ィル）メチル] - Ν- (3 -ピリジルメチル） [1, 1'-ピフエニル] -4-スルホンアミ Η
4' - { [ ( [1， Γ -ビフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1 , Γ -ビフエニル] -4-力ルポン酸（0.80g, 1.5mmo I )とピベリジン- 4 -エタノ一 ル（0.233g， 1.80mol)の N， N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 1一ェチル一3 一（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.31g, 1.80mmol)と 1一 ヒドロキシベンゾトリアゾール '一水和物（0.28g， 1.80mmo I )を加えて 6時間撹拌し た。反応液に飽和重曹水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液 を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：アセトン =1:卜へキサン：アセトン：ェタノ ール =10:10:1)で精製して、 N-[(4'-{[4-(2-hドロキシェチル） -卜ピペリジル]力 ルポ二ル} [1, -ビフエ二ル]- 4-ィル）メチル]- N- (3-ピリジルメチル) [1, Γ -ビフ ェニル ]-4-スルホンアミド（0.73g, 75%)を無色結晶として得た。
融点 139_140°C '
元素分析値 C39H39N304Sとして、
計算値： C, 72.53; H, 6.09; N, 6.51
実測値： C 72.36; H,6.33; N, 6.55.
Figure imgf000373_0001
3.70-4.00(lH,m), 4.40(4H, s), 4.60-4.80 (1H, m) , 7.10-7.20 (3H, m), 7.40- 7.70 (12H, m), 7.60 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.95(2H, d, J=8.8Hz), 8.25-8.35 (1H, m), 8.40-8.50(lH,m).
実施例 230
ェチル 1- [ (4' - { [ ( [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル } [1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィル）力ルポニル] -4-ピぺリジンカルボキシ レー卜
4' - { [ ( [1， Γ _ビフェニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， 1 '-ピフエニル ]-4_カルポン酸（1.07g, 2.0mmol)とェチル イソ二ペコチネ —ト （0.33ml， 2.40mol)の N， N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 1—ェチル 一 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（0.52g, 3. Ommol)と 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾール ·一水和物（0.46g, 3. Ommol)を加えて 15時間撹拌 した。反応液に飽和重曹水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出 液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：アセトン =1:1)で精製して > ェチル 1 - [ (4， - { [ ( [1， Γ -ビフエ二ル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル）力ルポニル] -4-ピぺリジンカルポキシレート (1.28g, 95%)を無色結晶として得た。
融点 113-115°C
元素分析値 C4。H39N305Sとして、
計算値： C71.30; H, 5.83; N, 6.24 実測値： C, 71.03; H, 5.62; , 6.23.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.28 (3H, t, J=7.1Hz) , 1.60-2.15(4H, m), 2.50-2.70 (1H, m) , 2.95-3.20 (2H, m) , 3.70-4.00 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 4.4K4H, s), 4.35- 4.60 (1H, m), 7.10-7.20 (3H, i) , 7.35-7.70 (12H, m) , 7.60 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.95 (2H,d, J=8.4Hz), 8.25-8.35 (1H, m) , 8.40-8.50 (lH,m).
実施例 23 1
卜 [ (4' - { [ ( [1， Γ -ビフェニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジ,ルメチル）ァミノ]メ チル } [1， -ビフエニル] +ィル）力ルポニル] -4-ピぺリジン力ルポン酸 ェチル 1 - [ (4'— { [ ( [1， -ビフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル } [1， 」ビフエニル] -4-ィル）力ルポニル] -4-ピぺリジンカルポキシ レート （l.Og, 1.48mmol)メタノール-テトラヒドロフラン（15ml, 15ml)溶液に炭 酸カリウムの水溶液（10ml)を加えて 3時間加熱還流した。 反応液に 1規定塩酸 (8.90ml, 8.9mmol)を加えて中和し、 溶媒を減圧濃縮した。 析出した結晶を濾取 し、 水洗して、 卜 [(4'- {[([1，1'-ビフエ二ル]- 4 -ィルスルホニル）（3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル } [1 , -ビフエニル] -4-ィル）力ルポニル] -4-ピぺリジンカル ボン酸（0.92g， 96%)を得た。
融点 224 225°C
元素分析値 C38H35N305Sとして、
計算値： C, 70.68; H, 5.46; N, 6.51
実測値： C, 70.26; H, 5.73; N, 6.35.
'H-NMRCd DMSO) δ： 1. 0-2.00 (4Η, m), 2.85-3.20 (2H, m), 4.40 (4H, s) , 4.20- 4.50 (2H, m) , 7.15-7.35(3H,m), 7.40-7.60 (8H, m), 7.65(2H,d, J=8.4Hz), 7.77(2H, d, J=8.4Hz), 7.92(2H,d, J=8.4Hz), 8.00 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.25- 8.40 (2H, m) , 12.25-12.40(1H, m) .
実施例 232
N-シク口へキシル -4' - {[[ (4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } [1, -ビフエニル] -4-力ルポキサミド
4'- {[[(4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, 1 '-ビフエ二ル]- 4-カルボン酸（1.10g, 2.0讓 ol)とシクロへキシルァミン (0.28ml, 2.4011111101)の^ N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 1—ェチル—3 一（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.52g, 3.011111101)と1—ヒ 'ドロキシベンゾトリアゾール '一水和物（0.46g, 4.0mmol)を加えて 3時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml X 2)で抽出した。抽出液 を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1)で精製して、 N-シクロ へキシル - 4'-{[[(4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3 -ピリジルメチル）アミ ノ]メチル }[1，1'-ビフエ二ル]- 4-カルポキサミド （1.19g， 94%)を無色結晶とし て得た。
融点 251-252°C
元素分析値 C38H37N304S'1/4H20として、
計算値： C71.73; H, 5.94; N, 6.60
実測値: C71.61; H, 5.87; N, 6.49.
'H-NMRCCDClj) δ： 1.10-1.90 (10H, m) , 2.00-2.20 (2H, m), 3.90-4.10 (1H, m), 4.35 (2H,s), 4.37(2H,s), 6.02(lH,d, J=8.2Hz), 7.00-7.35 (8H, m), 7.35-
7.55(5H, m), 7.58(2H,d, J=8.4Hz), 7.83 (4H, d, J=8.4Hz) , 8.27 (1H, d, J=l.8Hz) , 8.45(lH,d, J=4.8, 1. Hz) .
実施例 233
N -シクロへプチル- 4' - {[[(4-フエノキシフ工ニル)スルホニル] (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } [1，1'-ピフェニル]-4-カルポキサミド
4' - {[[ (4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， 1' -ビフエ二ル]- 4-カルボン酸（1.10g, 2. Ommol)とシクロへプチルァミン (0.31ml, 2.40mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（20ml)溶液に、 1—ェチルー 3 一（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.52g, 3. Ommol)と 1一ヒ ドロキシベンゾトリァゾール '一水和物（0.46g, 4. Ommol)を加えて 3時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml X 2)で抽出した。抽出液 を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1)で精製して、 N-シク 口へプチル- 4' - {[[ (4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル }[1, -ビフエ二ル] - 4-カルポキサミド （1.27g, 98 )を無色結晶とし て得た。
融点 178-180°C
元素分析値 C39H39N304Sとして、
計算値： C, 72.53; H, 6.09; N, 6.51
実測値： C, 72.50; H, 5.91; , 6.35.
lH—NMR(CDCl3) δ： 1. 0-1.80 (8Η, m) , 2.00-2.25 (2H, m), 4.10-4.30 (1H, m) , 4.35(2H, s), 4.37(2H, s), 6.08(lH,d, J=8.0Hz), 7.00-7.30 (3H, m), 7.35- 7.55(6H, m), 7.58(2H,d, J=8.4Hz), 7.70-7.90 (3H, m) , 8.20-8.30 (1H, m) , 8.40- 8.50(1H, m).
実施例 234
4' - {[[ (4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - N-[2- (トリフルォロメチル）ベンジル] [1， 1 '-ビフエエル] -4-力ルポキサミド
4'-{[[(4-フエノキシフエニル)スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， Γ -ビフエニル] - 4-カルボン酸 （1.10g， 2.0mmol)と 2_ (トリフルォロメチ ル）ベンジルァミン (0.34ml, 2.40mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（20ml)溶 液に、 1—ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.52g， 3.0mmol)と 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル ·一水和物（0.46g， 4. Ommol)を加え て 3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（150ml)で抽 出した。抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留 物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2： 1)で精 製して、 4' _{[[ (4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル } - N- [2- (トリフルォロメチル）ベンジリレ] [1， -ビフエニル] -4-力ルポキサ ミド （1.36g， 96%)を無色結晶として得た。 .
融点 120- 121°C
元素分析値 C4QH32F3N304S'0.2H20として、
計算値： C, 67.54; H,4.59; N, 5.91
実測値： C, 67.35; H,4.69; N, 5.92.
'H-NMR(CDC13) δ： 4.35(2H,s), 4.36(2H,s), 4.86 (2H, d, J=6.2Hz) , 6.50- 6.70(1H, m), 7.35-7.65 (9H, m), 7.68(2H, d, J=8.0Hz), 7.75-7.90 (4H, m) , 8.25 (1H, d， J=2.2Hz) , 8.40-8.50 (1H, m) .
実施例 235
4 -フエノキシ { [4'一 (1 -ピぺリジルカルポニル） ] [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィル}
4' - {[[ (4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1，1' -ビフエニル] - 4-カルポン酸（1.10g, 2.0mmol)とピペリジン（0.24ml， 2.40mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 1ーェチルー 3— (3—ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.52g， 3.0匪 01 )と 1ーヒドロキシべ ンゾトリァゾ一ル '一水和物（0.46g, 4.0匪 ol)を加えて 5時間撹拌した。反応液に 飽和重曹水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン：アセトン =2： 1)で精製して、 4-フエノキシ -Ν-{ [4' - (1-ピ ぺリジルカルポニル） ] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル}メチル } -N- (3-ピリジルメチ ル）ベンゼンスルホンアミド（1.12g, 91%)を無色結晶として得た。
融点 122- 123°C
元素分析値 C37H35N304S'0.7H20として、
計算値： C, 70.50; H, 5.82; N, 6.67
実測値： C, 72.50; H, 5.67; N, 6.40.
'H-NMR(CDC13) δ： 1. 5-1.80 (6Η, m), 3.30-3.60 (2H, m), 3.60-3.85 (2H,m), 4.36 (4H, s)， 7.00-7.35 (7H, J=4.8Hz, 1.8Hz) .
実施例 236
2-(4'-{[([l, 1 '-ビフエ二ル]- 4-ィルスルホニル) (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メ チル } [1, Γ-ビフエ二ル ] -4-ィル） -N -シクロへキシルァセトアミド
(4' - { [ ( [1， 1 '-ビフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, -ビフエニル] - 4-ィル）酢酸（1.10g, 2.0mmol)とシクロへキシルァミン (0.28ml, 2.4mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（20ml)溶液に、 1—ェチル _3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0.52g, 3.0mmol)と 1ーヒド ロキシベンゾトリァゾール'一水和物（0.46g， 3.0mmol)を加えて 5時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水（100ml)を加えて、クロロホルム（100ml X 2)で抽出した。抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =3: 1-2:1)で精製して、 2- (4' - { [ ( [1， Γ -ビフエニル] +ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル） - N-シクロへキシルァセトアミド (1.15g, 91%)を 無色結晶として得た。
融点 180- 181°C
元素分析値 C39H39N303Sとして、
計算値： C, 74.37; H, 6.24; N, 6.67
実測値： C， 74.33; H, 6.05; N, 6.41.
'H-NMRCCDClj) δ： 0.95-1.75 (8Η, m) , 1.75-1.95 (2Η, m), 3.57(2Η, s), 3.60- 3.90(1Η, ι), 4.40(2Η, s) , 4.41 (2Η, s), 5.20-5.40 (1Η, in) , 7.10-7.25 (3H, m) , 7.30(2H,d, J=8.4Hz), 7.40-7.70 (10H, m) , 7.70-7.80 (2H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.28(1H, d， J=l.6Hz)， 8.45 (1H, dd, J=4.4, 1 · 6Hz) .
実施例 237
Ν-({4'- [2 -ォキソ -2- (1-ピペリジル）ェチル] [1 , -ビフエニル] +ィル}メチ ル）- Ν- (3-ピリジルメチル） [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド
(4'- {[([1，1 '-ビフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル)ァミノ]メチ ル} [1， 1 '-ピフエニル] - 4-ィル）酢酸 (1.10g, 2.0mmol)とピペリジン (0.24ml, 2.40 01)の^ N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 1—ェチルー 3—（3—ジメ チルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（0.52g, 3.0mmol)と 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾ一ル'一水和物（0.46g, 4. Ommol)を加え 6時間撹拌した。反応液に飽 和重曹水（100ml)を加えて、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。抽出液を水洗後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:卜 1:1)で精製して、 N- ({4'- [2-ォキソ - 2- (1 -ピリジル）ェチル ] [1， Γ -ビフエエル] -4-ィル}メチル） (3-ピぺリジルメ チル） [1，1'-ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド（1.13g， 91%)を無色結晶として得た。 融点 187- 188°C
元素分析値 C3。H。7N303S'0.2H20として、 計算値： C，73.69; H, 6.09; N, 6.78
実測値： C 73.63; H, 6.19; N, 6.73.
lH_NMR(CDCl3) (5 : 1.35-1.80 (6H,m), 3.41 (2H, t, J=5.0Hz), 3.59 (2H, t, J=5.0Hz) , 3.76(2H, s), 4.39(4H, s), 7.05-7.20 (3H,m), 7.30 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.40- 7.60 (8H, m), 7.63(2H,d, J=8.0Hz), 7.75 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.94(2H,d, J=8.0Hz), 8.25-8.40 (1H, m)， 8.44 (1H, d， J=4.4Hz) .
実施例 238
N-シクロへキシル -4'-{[[(4'-フルォロ [1， 1 ' -ビフエニル] -4-ィル）スルホ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ-ビフエニル] -4-力ルポキサミド ェチル 4'- {[[(4'-フルォロ [Ι,Γ -ビフエ二ル]- 4-ィル）スルホニル] (3-ピリジル メチル）ァミノ]メチル } [1， Γ-ビフエ二ル]- 4 -カルボキシレート （0.64 g,
1.1腿 ol) のエタノール-テトラヒドロフラン溶液 （2.4m卜 2.4ml) に 2規定の水 酸化ナトリウム水溶液 （1.2ml， 2.4mmol) を室温で加え、 60°Cで 2時間撹拌し た。 反応終了後、 有機溶媒を留去し、 1規定塩酸で水層を中性とし析出した結晶 をろ取し、 水で洗浄した。 4' - {[[(4'-フルォロ [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル）スル ホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , Γ -ビフエニル] -4-安息香酸
(0.52g, 86%) を無色結晶として得た。 このものは精製せず、 そのまま次の反応 に用いた。 融点 ： >300°C
4'-{[[(4'-フルォロ [1, Γ-ビフエ二ル] -4-ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル }[1，1 '-ビフエ二ル]- 4-安息香酸（0.50g， 0.90匪 ol) の N，N -ジメ チルホルムアミド懸濁液 （10ml) に 1-ェチル - 3_(3-ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミド塩酸塩 （0.35g, 1.8mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水 和物 （0.28g， 1.8mmol)、 シクロへキシルァミン （0.16ml, 1.35mmol) を加えて 室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈して飽和重曹水、 水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を 再結晶 （クロ口ホルム） で精製し、 N-シクロへキシル - 4'-{[[(4'-フルォロ
[1， -ビフエニル] _4 -ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ
ル }[1,1'-ビフエ二ル]- 4-カルポキサミド （0.44g, 77%) を無色結晶として得た。 融点： 229- 230T 元素分析値 C38H36N303SF'0.5H20 として
計算値： C, 71.00; H, 5.80; N, 6.54
実測値： C， 71.08; H, 5.84; N, 6.64.
lH-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.2-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H， m) 4.00 (1H, br) 4.39 (2H, s) 4.40 (2H, s) 7.10-7.23 (5H, m) 7.44 (2H, d, J=8.0Hz) 7.51- 7.63 (^H, m) 7.70 (2H, d, J=8.4Hz) 7.80 (2H, d, J=8.4Hz) 7.93 (2H, d, J=8.4Hz) 8.27 (1H, d, J=l.8Hz) 8.44 (1H, dd, J=1.4， 4.8Hz)
実施例 239
4' - {[[(4'-クロ口 [1, Γ-ビフエニル] -4-ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル }- N-シク口へキシル [1， -ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
ェチル 4' - {[[(4'-クロ口 [1， -ビフエ二ル]- 4 -ィル）スルホニル] (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル } [1, Γ -ビフエニル] -4-カルポキシレ一ト（1.03 g,
1.72匪 ol) のエタノール-テトラヒドロフラン溶液 （5m卜 5ml) に 2規定の水酸化 ナトリウム水溶液 （2ml， 4腿 ol) を室温で加え、 60 で 2時間撹拌した。 反応 終了後、 有機溶媒を留去し、 1規定塩酸で水層を中性とし析出した結晶をろ取し、 水で洗浄した。 4' - { [ [ (4， -クロ口 [1， Γ -ビフエニル] _4 -ィル）スルホニル] (3-ピ リジルメチル）ァミノ]メチル }[1，1'-ビフエ二ル ]-4_安息香酸 （0.96g, 98%) を 無色結晶として得た。 このものは精製せず、 そのまま次の反応に用いた。 （融 点 ： >300°C)
4' - { [ [ (4' -クロ口 [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル }[1，1'-ビフエニル] -4-安息香酸 （0.84g， 1.39 mmol) の N，N-ジメ チルホルムアミド懸濁液 （10ml) に 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミド塩酸塩 （0.54g, 2.78mmol), 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水 和物 （0.43g， 2.78讓 ol)、 シクロへキシルァミン （0.25ml, 2.12歷01) を加えて 室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈して飽和重曹水、 水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を 再結晶 （クロ口ホルム-へキサン） で精製し、 4'_{[[(4'-クロ口 [1，1'-ビフエ二 ル]- 4-ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }-N -シクロへキシル [1， -ビフエニル] -4-カルボキサミド （0.81g， 88%) を無色結晶として得た。 融 点： 232- 233°C
元素分析値 C38H3SN303SC1'0.5H20 として
計算値： C, 69.23; H, 5.66; N, 6.37
実測値： C, 69.52; H, 5.58; N, 6.38.
腿 R(CDC13) δ (ppm) 1.2-1.8 (8H， m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.98-4.02 (1H, m) 4.39 (2H, s) 4.40 (2H, s) 6.04 (1H, d, J=8.2Hz) 7.10-7.18 (3H, m) 7.41- 7.57 (9H, m) 7.71 (2H, d， J=8.4Hz) 7.80 (2H, d, J=8.4Hz) 7.93 (2H, d， J=8.8Hz) 8.27 (1H, d, J=1.8Hz) 8.44 (1H, dd, J=1.8, 5.0Hz)
実施例 240
N -シク口へキシル -4' -[((3-ピリジルメチル） { [4' - (トリフルォロメチリレ） [1,1'- ビフエニル] _4 -ィル]スルホニル}ァミノ）メチル] [1，1'-ビフエ二ル] -4 -力ルポキ サミド
ェチル 4'- [((3-ピリジルメチル） {[4'- (トリフルォロメチル) [Ι, -ビフエ二 ル] -4 -ィル]スルホ二ル}ァミノ）メチル ] [1 , Γ -ビフエニル] - 4 -カルボキシレート (1.30 g， 2.15腿01) のェタノ一ル-テトラヒドロフラン溶液 （10m卜 10ml) に 2 規定の水酸化ナトリウム水溶液 （2.2ml， 4.4mmol) を室温で加え、 50 で 2時 間撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒を留去し、 1規定塩酸で水層を中性とし析出 した結晶をろ取し、 水で洗浄した。 4'-[((3-ピリジルメチル） {[4'- (トリフルォ ロメチル） [1, Γ-ピフエ二ル]- 4-ィル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ-ビフェ ニル]安息香酸 （1.15g， 93¾) を無色結晶として得た。 このものは精製せず、 そ のまま次の反応に用いた。
融点 ： 321-323°C
4' - [ ( (3-ピリジルメチル） {[4'- (トリフルォロメチル） [1,1'-ビフエ二ル] -4 -ィ ル]スルホ二ル}ァミノ）メチル ] [1, Γ-ビフエ二ル]安息香酸 （1.06g， 1.84mmol) の N，N-ジメチルホルムアミド懸濁液 （10ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノ プロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.71g, 3.68匪 ol)、 卜ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル 1水和物 （0.57g， 3.68mmol)、 シクロへキシルァミン （0.32ml，
2.79mmol) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 飽和重曹水を加えたのち、 酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ C1乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルムのみから、 クロ口ホルム ： メタノール =30:1)を行った 後に再結晶（クロ口ホルム-へキサン） で精製し、 N-シクロへキシル - 4'_[((3-ピ リジルメチル）{ [4' - (トリフルォロメチル） [1, 1 ' -ビフエニル] -4-ィル]スルホ二 ル}ァミノ）メチル ] [Ι, -ビフエ二ル]- 4-カルポキサミド （1.13g, 94%) を淡黄 色結晶として得た。
融点 ： 228-230°C
元素分析値 C39H36N303F3S 0 として
計算値: C, 66.75; H, 5.46; N, 5.99
実測値： C, 66.82; H, 5.34; N, 5.97.
一匪 R(CDC ) 6 (ppm) 1.1-1.8 (8H, ni) 2.0-2.2 (2H, m) 4.00 (1H， br) 4.40, 4.41 (4H, each s) 6.02 (1H, d, J=8.2Hz) 7.11-7.19 (3H, m) 7.44 (2H, d， J=8.4Hz) 7.50-7.58 (3H, m) 7.69-7.83 (8H， m) 7.97 (2H, d, J=8.8Hz) 8.28 (1H, d, J=1.8Hz) 8.45 (1H， dd, J=12.4, 4.8Hz)
実施例 241
N-シクロへキシル- 4' - [ ( (3-ピリジルメチル）{ [4- (2-フリル）フエニル]スルホ二 ル}ァミノ）メチル] [1，1' -ピフエニル] - 4-力ルポキサミド
N -シクロへキシル -4' -{ [(4 -プロモスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, 1'-ビフエ二ル]- 4-カルボキサミド （1.04 g， 1.63mmol) と トリ- n-ブチ ル（2-フリル）スタナン (0.70g, 1.96mmol) の N，N-ジメチルホルムアミド溶液 (5ml) に テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0.095g，
0.08mmol) を加え、 アルゴン雰囲気下で終夜還流した。 飽和重曹水で反応を終了 させ、 酢酸ェチルで希釈後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルムのみから、 クロ口ホルム ： メタノール =30:1)で精製した。 N-シクロへ キシル- 4' -[((3-ピリジルメチル） { [4 - (2-フリル）フェニル]スルホ二ル}ァミノ） メチル ] [1，1'-ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド （l.Olg, 定量的） を無色結晶とし て得た。
融点 ： 207-208°C 元素分析値 C36H35N304S-0.5H20 として
計算値： C, 70.33; H, 5.90; N, 6.84
実測値： C, 70.24; H, 5.71; , 6.85.
'Η-匪 R(CDCI3) δ (ppm) 1.2-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 4.03 (1H, br) 4.38 (4H, s) 6.02 (1H, d, J=8.8Hz) 6.56 (1H， dd, J=1.8, 3.2Hz) 6.83 (1H, dd, J=2.0, 2.6Hz) 7.12-7.17 (3H, m) 7.42-7.59 (6H, m) 7.79-7.91 (6H, m) 8.27 (1H, s) 8.44-8.46 (1H, m)
実施 242
N-シク口へキシル- 4' -[((3-ピリジルメチル） { [4- (2-チェニル）フエニル]スルホ 二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-カルボキサミド
N -シクロへキシル -4' -{[(4 -プロモスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル } [1, 1 '-ビフエ二ル]- 4-カルポキサミド（0.80 g, 1.26mmol) と トリ- n-ブチル (2 -チェニル）ス夕ナン (0.57g, 1.51丽 ol) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド溶液 (5ml) にテトラキス ( 卜リフエニルホスフィン) パラジウム (0.073g,
0.06腿 ol) を加え、 アルゴン雰囲気下で終夜還流した。 飽和重曹水で反応を終了 させ、 酢酸ェチルで希釈後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルムのみから、 クロ口ホルム ： メタノール =30:1)、 さらに再結晶 （クロ口 ホルム-へキサン) で精製した。 N -シクロへキシル -4' - [ ( (3-ピリジルメチ ル） {[4- (2-チェニル）フエニル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1, Γ-ビフエ二ル] - 4 -力ルポキサミド （0.65g, 83%) を無色結晶として得た。
融点 ： 220- 221
元素分析値 C36H35N303S2'1.5H20 として
計算値： C, 66.64; H, 5.90; N, 6.48
実測値: C, 66.89; H, 5.66; N, 6.62.
'H- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.2-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 4.00 (1H, br) 4.37 (4H, s) 6.01 (1H, d, J-7.8Hz) 7.11-7.17 (4H, m) 7.40-7.61 (7H, m) 7.38-7.89 (6H， m) 8.28 (1H， d， J=l.8Hz) 8.44 (1H, dd, J=2.0, 4.8Hz) 実施例 243 N -シク口へキシル -4' -[((3-ピリジルメチル） {[4- (2-ピリジル）フエニル]スルホ 二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] +力ルポキサミド '
N -シクロへキシル -4' _{[ (4 -ブロモスルホニル） (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, -ビフエ二ル]- 4-カルポキサミド (0.81 g, 1.27画 ol) とトリ _n-ブチル (2 -ピリジル）スタナン (0.57g, 1.51mmol) の N， N-ジメチルホルムアミド溶液
(10ml) にテトラキス （トリフェ^ルホスフィン） パラジウム （0.074g,
0.064漏 ol) を加え、 アルゴン雰囲気下、 70°Cで終夜撹拌した。 飽和重曹水で 反応を終了させ、 酢酸ェチルで希釈後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルムのみから、 クロ口ホルム ： メタノール =100:1 to 60:1 to 40:1) で精製した。 N -シクロへキシル -4'- [((3-ピリジルメチル） {[4- (2-ピリジ ル）フエニル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1，1'-ビフエ二ル ]- 4_力ルポキサミド (0.09g, 11¾) を無色結晶として得た。
融点 ： 215-216°C
元素分析値 C37H36N4O3S'0.5H2O として
計算値： C， 71.01; H, 5.96; N, 8.95
実測値： C， 70.68; H, 5.74; N, 8.78.
'H-NMRCCDClj) δ (ppm) 1.2-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.99 (1H, br) 4.37, 4.39 (4H, each s) 6.09 (1H, d, J=8.6Hz) 7.09-7.16 (3H, m) 7.49- 7.57 (3H, m) 7.78-7.84 (4H, m) 7.97 (2H, d, J=8.8Hz) 8.19 (2H, d, J=8.8Hz) 8.27 (1H, d, J=2.2Hz) 8.43 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz) 8.73-8.77 (1H, m). 実施例 244
4' - { [(ベンジルスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -N-シクロへキシ ル [1，1'-ビフエ二ル]- 4-カルポキサミド
4' - { [(ベンジルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - [1 , Γ -ビフエ二 ル〕安息香酸 （0.50g, 1.06 mmol) の N， N-ジメチルホルムアミド溶液 (10ml) に 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.61g, 3.18醒 ol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （0.49g, 3.18腿01) を加 えて溶液として 10分撹拌後、 シクロへキシルァミン （0.24ml， 2.12mmol) を加 えて室温で 3日間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈して飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残 渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル）で精製し、 4'- { [(ベンジルスルホニル）（3 -ピ リジルメチル）ァミノ]メチル } - N -シクロへキシル [1 , 1 '-ビフエ二ル]- 4 -力ルポキ サミド （0.41g, 70¾) を無色固体として得た。
融点： 186- 187°C
元素分析値 C33H35N303S'0.5H20 として
計算値： C, 70.43; H, 6.45; N, 7.47
実測値： C， 70.73; H, 6.23; N, 7.44.
'Η - NMR(CDC13) δ (ppm) 1.10-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.90-4.10 (1H, br) 4.11 (2H, s) 4.18 (2H, s) 4.27 (2H, s) 6.01 (1H, d, J=8.0Hz) 7.15- 7.38 (8H, m) 7.49-7.62 (5H, m) 7.83 (2H, d, J=8.0Hz) 8.36 (1H， d,
J=1.8Hz) 8.48 (1H, dd， J=1.4, 4.8Hz) .
実施例 245
4' - { [(ベンジルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -N-シクロへプチ ル [1，1'-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド
4' - { [(ベンジルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- [1,1， -ビフエ二 ル]安息香酸 （0.50g， 1.06 mmol) の N， N-ジメチルホルムアミド溶液 (10ml) に 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.61g,
3.18mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （0.49g， 3.18mmol) を加 えて溶液として 10分撹拌後、 シクロへキシルァミン （0.27ml, 2.12mmol) を加 えて室温で 3日間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈して飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残 渣を再結晶 （へキサン-酢酸ェチル）で精製し、 4'-{[ (ベンジルスルホニル）（3 -ピ リジルメチル)ァミノ]メチル } - N-シクロへプチル [1 , Γ -ビフエニル] -4-力ルポキ サミド （0.40g， 66%) を無色固体として得た。
融点 ： 176-177°C
元素分析値 C34¾7N303S'0.5¾0 として
計算値： C, 70.80; H, 6.64; N, 7.29 実測値： C， 70.72; H, 6.78; , 7.49.
lH -醒 R(CDC13) δ (ppm) 1.4-1.6 (10H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 4.11 (2H, s) 4.17 (2H, s) 4.27 (2H, s) 4.0-4.2 (1H, br) 6.07 (1H, d, J=8.2Hz) 7.15- 7.38 (8H， m) 7.49-7.62 (5H, m) 7.82 (2H, d， J=8.2Hz) 8.36 (1H, s) 8.48 (1H, d, J=2.6Hz).
実施例 246
N -シク口へキシル -4' -[((3-ピリジルメチル） { [4- (1, 3-チアゾル- 2 -ィル）フエ二 ル]スルホ二ル}ァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエニル] -4-力ルポキサミド
N-シクロへキシル -4'- [((3-ピリジルメチル） {[4-ブロモフエニル]スルホニリレ}ァ ミノ）メチル ] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4 -カルボキサミド （0.70g, 1.10 mmol) とト リ- n-ブチル（1， 3-チアゾ一ル -2-ィル）ス夕ナン (0.83g, 2.20nimol) の N，N_ジメ チルホルムアミド溶液 (10ml) にテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (0.13g, O.llmmol) を加え、 窒素雰囲気下で終夜還流した。 飽和重曹水で反応を 終了させ、 酢酸ェチルで希釈後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム to クロ口ホルム ： メタノール =30:1)、 その後、 再結晶 （クロ口 ホルム-へキサン) で精製した。 N-シクロへキシル -4'- [((3-ピリジルメチ ル） { [4- (1， 3-チアゾール -2-ィル）フ ニル]スルホニル}ァミノ）メチル] [1， -ビ フエエル]- 4-カルポキサミド （0.34g， 44%) を無色非結晶性粉末として得た。 融点 ： 224_225
元素分析値 C35H34N403S'H20 として
計算値： C, 66.54; H, 5.58; N， 8.87
実測値： C， 66.82; H， 5.55; N, 8.82 '
'H-NMRCCDClj) δ (ppm) 1.0-1.8 (10H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 4.00 (1H， br) 4.39 (4H, m) 6.01 (1H, d， J=8. Hz) 7.13-7.17 (3H, m) 7.42-7.58 (6H， m) 7.80 (2H, d, J=8.4Hz) 7.92-7.98 (3H, m) 8.14 (2H, d, J=8.8Hz) 8.28 (1H, d， J=2.0Hz) 8.45 (1H, d, J=3.8Hz)
実施例 247
4' - { [ ( [1 , Γ -ビフエニル]—2 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}- N-シクロへキシル [1， Γ-ビフエニル] -4-力ルポキサミド
1) ェチル 4' - {[(2-ブロモベンゼンスルホニル）（3-ピ
ル} - [1， 1 ' -ビフエ二ル] -4-力ルポキシレート
ェチル 4'-{[ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルポ キシレート （0.77g， 2.22匪01) のァセトニトリル溶液 （10ml) にトリエチルァ ミン （0.62ml， 4.44mmol) と 2_ブロモベンゼンスルホニルクロライド （0.85g， 3.33mmol) を室温で加え、 30分撹拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムで希釈し, 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 1 、 へキサン：アセトン =3 ： 2)で精製し、 ェチル 4'-{[(2-ブロモ ベンゼンスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - [1 , Γ -ビフエ二ル] - 4 - カルポキシレート （0.65g, 52%) を淡赤色非結晶性粉末として得た。
-匪 R(CDC13) δ (ppm) 1.41 (3H, t, J=7.0Hz) 4.40 (2H, q, J=7.0Hz) 4.45 (2H, s) 4.47 (2H, s) 7.15-7.26 (3H, m) 7.43-7.64 (7H, m) 7.79-7.84 (1H, m) 8.11 (2H, d, J=8.4Hz) 8.18-8.26 (2H, m) 8.51 (1H, dd, J=1.2, 4.8Hz) .
2) ェチル 4' - {[([1, Γ-ビフエ二ル]- 2-ィルスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァ ミノ〕メチル }- Ν-シク口へキシル [1, 1 '-ビフエニル] -4-カルボキシレート ェチル 4'- {[(2-プロモベンゼンスルホニル） (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}- [1, Γ-ビフエ二ル] - 4-カルポキシレート（0.64g, 1.13mmol) のトルエン溶液 (10ml) に水 （10ml)、 炭酸ナトリウム （0.24g， 2.26mmol), テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム（0.066g, 0.57mmol)、 フエ二ルポロン酸 （0.17g， 1.36 ol) を順に加え、 窒素雰囲気下、 80°Cで終夜撹拌した。 反応終了後、 酢酸 ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =2:1、 へキサン：アセトン =3:2) で精製し、 ェチル 4'- {[([1，1'-ビ フェニル] -2 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -N-シクロへキ シル [Ι,Γ-ビフエニル] - 4-カルポキシレート（0.58g, 91¾) を無色非結晶性粉末 として得た。
Ήー醒 R(CDC13) δ (ppm) 1.41 (3H, t, J=7. OHz) 3.76, 3.77 (4H, each s) 4.40 (2H, q, J=7.2Hz) 6.98 (2H， d, J=8.2Hz) 7.11-7.19 (3H, m) 7.27-7.36 (5H, m) 7.45 (2H, d， J=6.2Hz) 7.54-7.65 (4H, m) 8.04-8.12 (4H, m) 8.24 (1H, dd， J=1.6, 8.0Hz) 8.44 (1H, dd， J = 1.8, 4.8Hz).
3) 4'-{[([l, Γ-ビフエ二ル]- 2 -ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル }-N-シクロへキシル [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルポキサミド
ェチル 4' - { [ ( [1， Γ -ビフエエル] -2 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル卜 N-シクロへキシル [1，1'-ビフエ二ル]- 4-カルポキシレ一ト（0.57 g， l.Olmmol) のエタノール—テトラヒドロフラン溶液 （5m卜 5ml) に 2規定の水酸 化ナトリウム水溶液 （1.5ml， 3.0mmol) を室温で加え、 60 °Cで 1時間撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒を留去し、 1規定塩酸で水層を中性とし、 析出した結晶を ろ取し、 水で洗浄した。 4'- {[([1,1'-ビフエ二ル]- 2-ィルスルホニル）（3-ピリジ ルメチル）ァミノ]メチル } -N-シクロへキシル [1， Γ -ビフエニル] -4-力ルポン酸 (0.54g, 100%) を無色結晶として得た。 このものは精製せず、 そのまま次の反応 に用いた。
4'-{[([1, -ビフエ二ル] -2-ィルスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}- N-シクロへキシル [1，1'-ビフエ二ル] -4-カルポン酸（0.54g, l.Olmmol) の N，N-ジメチルホルムアミド懸濁液 （10ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロ ピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.39g, 2.02mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ ール 1水和物 (0.31g, 2.02匪。1)、 シクロへキシルァミン (0.18ml, 1.52匪 ol) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 飽和重曹水を加えたのち、 酢酸ェチ ルで抽出した。 合わせた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =2:1 — へキサン：アセトン =3:2)で精製し、 4'_
{[([1, 1 '-ビフエ二ル]- 2-ィルスルホニル) (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - N-シクロへキシル [1, -ビフエニル] -4 -力ルポキサミド （0.42g， 68%) を淡黄色 非結晶性粉末として得た。
'H-NMRCCDClg) δ ( ρπι) 1.0-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, ι) 3.75 (2H, s) 3.77 (2H, s) 3.90-4.10 (1H, m) 6.00 (1H, d, J=8.0Hz) 6.97 (2H, d, J=8.0Hz) 7.07-7.19 (3H, m) 7.26-7.37 (5H, m) 7.42 (23H, d, J=8.0Hz) 7.50-7.69 (4H, m) 7.81 (2H, d， J=8.4Hz) 8.04 (1H, d, J=2.2Hz) 8.27 (1H, dd, J=l.6, 7.8Hz) 8.44 (1H, dd, J=1.6， 4.8Hz)
実施例 248
N -（ {4' - [ (2-シクロへキシルヒドラジノ）力ルポニル] [1， 1 ' -ビフェニル] - 4 -ィル} メチル） -N-(3-ピリジルメチル) [1，1'-ビフエニル] - 4 -スルホンアミド
4 - [N- (4-ビフエニルスルホニル） -N- (3-ピリジルメチル）アミノメチル]- 1, Γ -ビ フエニル -4-カルボン酸 （0.82g， 1.53匪 ol) を塩化チォニル （10ml) に溶解させ た後、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （1滴） を加え、 60°C で 1時間撹拌した。，反応 混合物を減圧濃縮し、 ァセトニトリルに溶解させ、 トリェチルァミン（0.93ml， 9.18匪01)， シクロへキシルヒドラジン塩酸塩 （0.35g) を加え、 室温で 2時間撹 拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1 、 へキサン：アセトン =3:2 ― 1:1) で精製し、 Ν-({4'- [(2-シクロへキシルヒドラジノ）力ルポニル] [1,1'-ビフエ二 ル] -4-ィル}メチル） -Ν- (3-ピリジルメチル） [1， -ビフエ二ル] - 4 -スルホンアミ ド（0.09g， 9.3%) を淡黄色結晶として得た。
融点 ： 214- 215
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-2.0 (10H, m) 2.90 (1H， s) 4.39 (2H， s) 4.41 (2H, s) 7.10-7.18 (3H, m) 7.41-7.65 (11H, m) 7.73-7.83 (3H, m) 7.94 (2H, d, J=8.4Hz) 8.28-8.29 (1H, i) 8.43-8.46 (1H, m)
参考例 42
6 - (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） - N-シク口へキシル二コチ ンアミド
(1) 6-ブロモニコチン酸
2-ブロモ -5-メチルピリジン （10g， 58.1匪01) の水懸濁液 （200ml) にァリクオ ット 336 (0.25ml, 0.62mmol) を加え、 70- 80°Cに加熱して過マンガン酸カリウム (25.5g, 161mmol) を少量ずつ、 3時間かけて加えた。 その後、 100 で 1.5 時 間撹拌した。 溶媒を約 50ml まで減圧留去し、 48%臭化水素水溶液で酸性とし、 冷蔵庫中で終夜放置した。 析出した結晶をろ取し、 冷水で洗浄、 乾燥し、 6 -プロ モニコチン酸（6.42g, 55%) を無色結晶として得た。
融点 ： 200- 202°C
醒 R(CDC13) δ (ppm) 7.78 (1H, d, J=8.0Hz) 8.15 (1H, dd, J=2.6, 8.6Hz) 8.83 (1H， d， J=2.2Hz).
(2) 6-ブロモ -N-シクロへキシルニコチンアミド
6 -ブロモニコチン酸 （5.0g, 24.8mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド懸濁液 (100ml) に 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(9.51g, 49.6匪 ol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物（7.60g，
49.6mmol)、 シクロへキシルァミン （4.3ml, 37.2匪01) を加えて室温で終夜撹拌 した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈して飽和重層水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 （酢酸ェチ ル-へキサン） で精製し、 6-ブロモ -N-シクロへキシルニコチンアミド（4.20g， 60¾) を無色結晶として得た。 ，
融点： 180- 181で
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.15-1.52 (5H, m) 1.64-1.83 (3H, m) 1.99-2.05 (2H, m) 3.88-4.02 (1H, m) 6.18 (1H， d, J=7.4Hz) 7.55 (1H, d, J=8.2Hz) 7.92- 7.98 (1H, m) 8.67-8.69 (1H, in)
(3) 6- (4-ホルミルフエニル） -N-シク口へキシル二コチンアミド
6-プロモ- N-シクロへキシルニコチンアミド（3.11g， ll.Ommol) のトルエン-エタ ノール溶液 （50m卜 10ml) に水 （50ml)、 炭酸ナトリウム （2.34g， 22mmol), テト ラキストリフエニルホスフィンパラジウム (0.64g, 0.55mmol)、 p -ホルミルベン ゼンポロン酸 （1.98g， 13.2匪01) を順に加え、 窒素雰囲気下、 80°Cで終夜時間 撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィー (クロ口ホルムのみかち、 クロ口ホルム ： メタノール =50:1 〜 30:1 〜 20:1) を行った後、 再結晶 (クロ口ホルム-へキサン) で精製し、 6- (4- ホルミルフエ二ル）- N-シクロへキシルニコチンアミド（2.80g, 83¾) を淡黄色結 晶として得た。
融点 ： 208-209°C lH_NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.19-1.55 (5H, m) 1.65-1.84 (3H， m) 2.03-2.09 (2H, m) 3.95-4.09 (1H， m) 6.14 (1H, d, J=8.2Hz) 7.86 (1H, d, J=9.0Hz) 7.99 (2H, d, J=8.4Hz) 8.01-8.23 (3H, m) 9.04-9.05 (1H, m) 10.09 (1H, s).
(4) 6 -（4_{[(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエニル） -N-シクロへキシル二 コチンアミド
6-（4-ホルミルフエ二ル）- N -シクロへキシルニコチンアミド （2.0g， 6.50fflDiol) のメタノール溶液 （30ml) に 3- (アミノメチル）ピリジン （1.0 ml, 9.75mmol)、 塩化ナトリウム （ ）、 酢酸 （1.12ml, 19.5mmol) の順に室温で加えていった。 室温で 15分撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （2.07 g,
9.75imol) をすこしずつ加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。 飽和重層水を加えて. 塩基性にした後、 クロ口ホルムで水相を抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ 口ホルムのみから、 クロ口ホルム ： メタノール =30:1 〜 10:1) を行った後、 再結晶 （クロ口ホルム-へキサン） で精製し 6- (4- {[(3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル }フエニル） -N-シクロへキシルニコチンアミド（2.12g， 81¾) を淡黄色結晶 として得た。
融点 ： 153-154°C
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.2-1.6 (5H, m) 1.6-1.8 (3H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.83 (2H， s) 3.88 (2H, s) 4.01 (1H, br) 6.07 (1H, d， J=7.6Hz) 7.24-7.30 (1H, m) 7.46 (2H, d, J=8.2Hz) 7.71 (1H, dt， J-1.8, 7.6Hz) 7.78 (1H, dd, J=1.0， 8.4Hz) 8.00 (2H, d， J=8.0Hz) 8.15 (1H， dd, J=2.6, 8.4Hz) 8.51 (1H, dd, J = 1.8， 4.8Hz) 8.58 (1H, d, J=2.2Hz) 8.99-9.05 (1H， m) .
参考例 43
N- [6- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -3-ピリジル]シクロへ キサンカルボキサミド
(1) N- (6-クロ口- 3-ピリジル）シクロへキサン力ルポキサミド
5-ァミノ- 2-クロ口ピリジン（5g, 38.9腦 ol)のピリジン（20ml)溶液にシクロへキ サンカルポニルクロリ ド （5.72ml， 42.8腿 ol)を滴下し、 30分間撹拌した。 反応液 に水（200ml)を加えて酢酸ェチル層（200ml X 2)で抽出した。 抽出液を水洗し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマト グラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =10:1)で精製して、 N-(6-クロ口- 3-ピリ ジル）シクロへキサン力ルポキサミド（8.52g, 92¾)を結晶として得た。
融点 148- 149°C. .
元素分析値 C12H15C1N20 として、
実測値： C 60.26; H, 6.27; N, 11.64.
¾- NMR(CHC13) δ： 1.20-2.10(10H, m) , 2.15-2.40 (1Η, m), 7.29 (1H, brs) ,
7.90(lH,s), 7.3K1H, s), 8.20 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz) , 8.35 (1H, d, J=8.8Hz) . (2) N- [6- (4-ホルミルフエニル） -3-ピリジル]シク口へキサン力ルポキサミド N- (6-クロ口- 3-ピリジル）シクロへキサンカルポキサミド（7.0g， 29.3mmol)と 4- ホルミルフエ二ルポロン酸（5.28g， 35.2mmol), テトラキストリフエニルホスフ インパラジウム（1.02g, 0.88mmol)、 炭酸ナトリウム（6.22g， 58.6匪01)、 トルェ ン（300ml)、 水（150ml)の混合液を窒素雰囲気下、 48時間加熱還流した。 酢酸ェチ ル（200ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ ルム：酢酸ェチル = 10： 1〜 5： 1 )で精製して、 N- [6- (4-ホルミルフエニル） -3-ピリジ ル]シクロへキサンカルボキサミド （5.1g， 56%)を結晶として得た。
融点 21ト212で.
元素分析値 C19H20N202 として、
計算値： C 74.00; H, 6.54; N, 9.08
実測値： C, 73.80; H, 6.50; N, 8.96.
R(CDC13) δ： 1.20-2.10(10H, m), 2.20-2.40 (1H, m) , 7.32(lH,s),
7.80(2H,d, J=8.4Hz), 7.97 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.15 (2H, d, J=8.4Hz) ,
8.39(lH,dd, J=8.4, 2.6Hz), 8.62 (1H, d, J=2.6Hz) , 10.07(lH,s).
(3) N- [6- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル）- 3-ピリジル]シ クロへキサン力ルポキサミド
N - [6- (4-ホルミルフエニル） -3-ピリジル]シクロへキサン力ルポキサミド (4.65g, 15.1匪 ol)と 3_アミノメチルビリジン (1.84m 18. lmmol)、 酢酸（2.07ml， 36.2匪01)、 NaCl(30g)とエタノール（150ml)の混合液を 1時間撹拌した後、 トリ ァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（4.47g, 21.1醒 ol)を少量ずつ加えて、 16時 間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に飽和重曹水（150ml)を加えて、 クロ 口ホルム（200ml X2)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：アセトン =1:1, 次いで へキサン：アセトン：メタノ一ル =1:1:1)で精製して、 N- [6-(4- ルポキサミド（4.3g， 71%)を結晶として得た。
融点 139-141°C.
元素分析値 C25H28N40 として、
計算値： C, 74.97; H, 7.05; N, 13.99
実測値： C, 74.89; H, 7.32; N, 13.97.
Figure imgf000393_0001
δ： 1.20-2.10(10H, m) , 2.20-2.40 (1Η, m), 3.83(2H, s) ,
3.86(2H,s), 7.22-7.35 (1H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.71 (2H, d, J=8.4Hz) ,
7.93(2H,d, J=8.4Hz), 8.32 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz) , 8.52 (1H, dd, J=5.2, 1.6Hz) , 8.55— 8.65 (2H，m).
参考例 44
N- [6- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -3-ピリジル] -2- [2- (ト リフルォロメチル）フエニル]ァセトアミド
( 1) N -（6-クロ口 -3-ピリジル） -2- [2- (トリフルォロメチル）フェニル]ァセトァ Sド
5 -ァミノ -2-クロロピリジン（5.14g， 40. Ommol)の酢酸ェチル (200ml)-飽和重曹水 (100ml)の混合液に 2- [2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセチル クロリド （2 - [2- (トリフルォロメチル）フエニル]酢酸 （12.2g， 60iMol)と塩化チォニル
(43.8ml)を 1時間還流後減圧留去して合成）を滴下し、 1時間撹拌した。 酢酸ェチ ル層を無水硫酸マグネシウムで乾釋した後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル クロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =10:1)で精製して、 N- (6-クロ 口- 3 -ピリジル） -2- [2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミド (9.67g, 77%)を結晶として得た。
融点 151-152°C. 元素分析値 C14H1()C1N20 として、
実測値: C, 53.47; H, 3.18; N,8.98.
—丽 R(CHC13) δ： 3.93(2H,s), 7· 20 (1H， brs) , 7.30(1H, s), 7.20-7.70 (3H, in), 7.74 (1H, d, J=8.4Hz) , 8.07 (1H, dd， J=8.4， 3.0Hz) , 8.28 (1H, d, J=3.4Hz) .
(2) N-[6- (4-ホルミルフエニル） -3-ピリジル] -2-[2- (トリフルォロメチル）フ ェニル]ァセトアミド
N- (6-クロ口 -3—ピリジル） -2- [2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミド (9. lg, 28.9mmol)と 4-ホルミルフエ二ルポロン酸 （5.20g， 33.7mmol), テトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウム（1.0g， 0.87mmol), 炭酸ナトリウム（6.13g， 57.8mmol)、 トルエン（200ml)、 水（100ml)の混合液を窒素雰囲気下、 32時間加熱 還流した。 酢酸ェチル（200ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =10： 1〜5： 1)で精製して、 N- [6- (4-ホルミル フェニル） -3-ピリジル] -2- [2- (トリフルォロメチル）フェニル]ァセトアミド (5.62g, 51%)を結晶として得た。
融点 207-208 .
元素分析値 C2iH15F3N202として、
計算値: C 65.62; H, 3.93; N, 7.29
実測値 C，65.65; H,3.78; N, 7.26.
Έ - NMR(CDC13) δ： 3.97(3H, s), 7.26 (1H, s), 7.40-7.70 (3H, m), 7.70- 7.90(2H, m), 7.96 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.13(2H,d, J=8.4Hz),
8.26(lH,dd, J=8.4, 2.6Hz), 8.57 (1H, d, J=2.6Hz) , 10.07(lH,s).
(3) N- [6- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエニル） -3-ピリジル] -2- [2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミド
N- [6- (4-ホルミルフエニル） -3-ピリジル] -2- [2- (トリフルォロメチル）フェニル] ァセトアミド（5.30g， 13.8mmol)と 3-アミノメチルビリジン （1.83ml, 17.9mmol)、 酢酸（2.05ml, 35.9mmol), 食塩（30g)とメタノール（300ml)の混合液を 1時間撹拌 した後、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（4.9g， 19·3ΙΜΟΙ)を少量ずつ加 えて、 24時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に飽和重曹水（200ml)を加 えて、 クロ口ホルム（200mlX2)で抽出した。 抽出液を無水硫酸、
燥した後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホル 厶：アセトン =1:1, 次いで クロ口ホルム：アセトン：エタノール =1:1:1)で精製し て、 - [6- (4- { [ (3-ピリジルメチル)ァミノ]メチル }フエニル) -3-ピリジル] - 2 - [2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミド（2.79g, 42¾)を結晶として得た ( 融点 155- 156 .
元素分析値 C27H23F3N40 として、
計算値： C, 68.06; H,4.87; N, 11.76
実測値： C, 67.60; H,4.82; N, 11.56.
'H-NMRCCDClg) δ： 3.83(2H, s), 3.86(2H, s), 3.95(2H, s), 7.20-7.40 (2H, i),
7.40-7.80 (8H, m), 7.91 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.20 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz) , 8.50-
8.60 (2H, m), 8.55-8.65 (lH,m).
参考例 45
N - [5- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル)- 2-ピリジル]シクロへ キサン力ルポキサミド
(1) N -（5-ブロモ -2-ピリジル）シクロへキサン力ルポキサミド
2 -ァミノ- 5 -ブロモピリジン（15g， 86.7匪01)と酢酸ェチル（15(½1)、 飽和重曹水 (100ml)の混合液にシクロへキサンカルポニルクロリド （27.9ml， 173mmol)を滴 下し、 1時間撹拌した。 酢酸ェチル層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル =3:1)で精製して、 N- (5-ブロモ -2-ピリジル）シクロへキサン力ルポキサミ ド（12.2g， 50%)を結晶として得た。
融点 142- 144 .
元素分析値 C12H15BrN20 として、
計算値： C, 50.90; H, 5.34; N, 9.89
実測値： C，51.11; H, 5.29; N, 10.00.
lH-NMR(CHCl3) δ 1.20-2.10(10H,m), 2.10-2.40 (1H, m),
7.81(lH,dd, J-8.8, 2.0Hz), 7.90(1H, s), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz) ,
8.30(lH,d, J=2.0Hz). (2) N- [5- (4-ホルミルフエ二ル）- 2-ピリジル]シクロへキサン力ルポキサミド N- (5-ブロモ -2-ピリジル）シクロへキサンカルボキサミド（11.5g, 40.6mmol)と 2- ホルミルフエ二ルポロン酸 （7.31g, 48.7匪01)、 テトラキスト リフエニルホスフ インパラジウム（1.41g， 1.22mmol), 炭酸ナトリウム（8.61g, 81.2匪01)、 トルェ ン（150ml)、 水（100ml)の混合液を窒素雰囲気下、 24時間加熱還流した。 酢酸ェチ ル（100ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ ルム：酢酸ェチル =10： 1)で精製して、 N- [5- (4-ホルミルフエニル） -2-ピリジル]シ クロへキサン力ルポキサミド（9.7g， 77%)を結晶として得た。
融点 152- 153°C.
元素分析値 C19H2。N202として、
計算値： C, 74.00; H, 6.54; N, 9.08
実測値： C, 73.97; H, 6.57; N, 9.32.
— NMR(CDC13) <5： 1.20-2.15(10H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 7.74 (2H, d, J=8. OHz) , 7.90-8.10 (4H, m), 8.36 (1H, d, J=8.4Hz) , 8.55 (1H, d, J=2. OHz) , 10.07(lH,s).
(3) N- [5- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル）- 2-ピリジル]シ クロへキサン力ルポキサミド
N - [5- (4-ホルミルフエ二ル）- 2-ピリジル]シクロへキサン力ルポキサミド（9.3g, 30.2mmol)と 3 -アミノメチルビリジン （3.69nil， 36.2mmol)、 酢酸（5.87ml, 10.3mmol)、 食塩（30g)とエタノール（300ml)の混合液を 1時間撹拌した後、 トリ ァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（8.95g， 4.22腿 oDを少量ずつ加えて、 1 5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に飽和重曹水（150ml)を加えて、 ク ロロホルム（200ml)で抽出した。 抽出液を水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1:1- クロ口ホルム：アセトン =1:1-へキサン：アセトン：エタノール =1:1:1)で精 製して、 N- [5- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル）- 2-ピリジル] シクロへキサン力ルポキサミド（6.12g, 51%)を結晶として得た。
融点 122-123°C.
元素分析値 C25H28N40 として、 計算値： C, 74.97; H, 7.05; N, 13.99
実測値： C, 74.85; H, 7.19; N, 14.09.
'H-NMR(CDC13) δ： 1.20-2.10(10H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 3.85(2H, s),
3.87(2H, s), 7.20-7.40 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.54 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.65-7.80 (1H, m) , 7.91 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz) , 8.01(1H, s), 8.30 (1H， d, J=8.4Hz) , 8.45-8.60 (2H, m), 8.60(1H, s).
参考例 46
4- (5- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -2-ピリジル） -N-シク口へキシルベン ズアミド
(1) 5-ヒドロキシメチル- 2-ブロモピリジン
6-ブロモニコチン酸 （1.97g, 9.75mmol) のテトラヒドロフラン溶液 （30ml) に 氷冷下でポランテトラヒドロフラン錯体 テトラヒドロフラン） （20ml， 20mmol) を滴下ロートを用いて滴下した。 室温に昇温し、 2時間撹拌した。 48% 臭化水素水溶液を氷冷下で滴下して反応を終了させ、 テトラヒドロフランを減圧 留去した。 水層を飽和重層水で塩基性とした後、 エーテルで抽出した。 合わせた 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧留去した。 残渣を,シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2:1 〜 1:1) で精製し、
5 -ヒドロキシメチル -2-ブロモピリジン（0.93g, 52%) を無色結晶として得た。 融点 ： 47-49°C
- NMR(CDC13) δ ( pm) 2.89 (1H, br) 4.70 (2H, s) 7.46 (1H, d, J=8.0Hz) 7.59 (1H， dd, J=2.2, 8.0Hz) 8.29 (1H, dd, J=0.8， 2.6Hz) .
(2) 4_(5-ヒドロキシメチル- 2-ピリジル） -N -シクロへキシルベンズアミド
5 -ヒドロキシメチル- 2-ブロモピリジン（4.13g， 22.5mmol) のァセトニトリル溶 液 （100ml) に水 （100ml)、 炭酸ナトリウム （4.77g， 45imnol)、 テトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム （1.30 g, 1.13mmol)、 p-カルボキシベンゼンポ ロン酸 （4.10g， 24.7mmol) を順に加え、 窒素雰囲気下、 90°Cで終夜時間撹拌し た。 反 終了後、 不溶物をろ過し、 ァセトニトリルを減圧留去した。 水層を 1規 定塩酸で中性とし、 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄、 減圧乾燥し、 カルボン酸 (4.29g) を無色結晶として得た。 これはそのまま次の反応に用いた。 このカルボン酸 （4.29g， 19. lmraol) の N， N-ジメチルホルムアミド懸濁液
(100ml) に 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(7.33g, 38.2mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 （5.85g,
38.2IMO1)、 シクロへキシルァミン （3.28ml， 28.7mmol) を加えて室温で終夜撹 拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムーテトラヒドロフラン （ca. 1:1) で希釈 して飽和重層水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：テ トラヒドロフラン =1:1) を行った後、 再結晶 （テトラヒドロフラン-へキサン） で精製し、 4 - (5-ヒドロキシメチル -2-ピリジル） -N-シク口へキシルベンズアミド (3.20g, 55¾) を無色結晶として得た。
融点： 22卜 223°C
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.2-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 4.00 (1H, br) 4.79 (2H, s) 6.00 (1H, s) 7.74-7.86 (4H, m) 8.04 (2H, d, J=8.8Hz) 8.69 (1H, s).
(3) 4- (5-ホルミル- 2-ピリジル） -N-シクロへキシルベンズアミド
4- (5-ヒドロキシメチル- 2-ピリジル） -N-シク口へキシルベンズアミド（3.20g, 10.5mmol) をジクロロメタン （50ml) に溶解させ； トリェチルァミン （5.9ml， 42mmol) を加えた後に 三酸化硫黄ピリジン錯体 （6.70g, 42mmol) のジメチルス ルホキシド溶液 （50ml) を氷冷下で滴下し、 室温で 30分撹拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルムのみから、 クロ口ホルム：メタノール = 30 ： 1)で精製し、 4- (5-ホ ルミル- 2-ピリジル） -N-シクロへキシルベンズアミド（2.88g， 90¾) を無色結晶と して得た。 .
融点： 224- 225
NMR(CDC13) δ (ppm) 1.2-1.8 (8Η, m) 2.0-2.2 (2H, m) 4.01 (1H, s) 6.08 (1H, d, J=7.4Hz) 7.87-7.96 (3H， m) 8.15 (2H, d, J=8.2Hz) 8.26 (1H, dd, 1=2. , 8.0Hz) 9.14-9.15 (1H, m) 10.15 (1H, s) .
(4) 4- (5- { [ (3-ピリジルメチソレ）ァミノ]メチル } -2-ピリジル） -N-シク口へキシル ベンズアミド
4-（5-ホルミル- 2-ピリジル） -N-シクロへキシルベンズアミド （2.81 g,
9.25mmol) のメタノール溶液 （50ml) に 3- (アミノメチル）ピリジン （1.41ml， 13.9mmol), 塩化ナトリウム （5g)、 酢酸 (1.6ml, 27.8匪。1) の順に室温で加え ていった。 室温で 15分撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （2.94g, 13.9mmol) をすこしずつ加え、 室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 飽和重層水で 反応を終了させ、 クロ口ホルムで希釈し、 有機層を分離した後に、 水、 飽和食塩 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムのみから、 クロロホ ルム：メタノール = 30 ： 1)で精製し、 4- (5- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル }- 2_ピリジル） シクロへキシルベンズアミド（2.40g， 66¾) を無色結晶と して得た。
融点 ： 171-172°C
- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.85 (2H, s) 3.87 (2H， s) 3.90-4.10 (1H, m) 6.13 (1H, d, J=8.4Hz) 7.24-7.30 (1H, m) 7.68- 7.87 (5H, m) 8.05 (2H, d, J=8.2Hz) 8.52 (1H， d, J-1.6, 4.8Hz) 8.59-8.66 (1H, m).
参考例 47
ェチル 2- { [4- [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル]フ 二ル}ピリミジン- 5-力ル ポキシレー卜
(1) ェチル 2-トリルピリミジン -5-カルポキシレート
a -ホルミル -b -ジメチルアミノアクラルデヒド（8.0g， 46. Ommol) のエタノール溶 液 （80ml) にトリエチルァミン （9.71 ml, 69.6mmol) と 4-メチルベンズアミジ ン塩酸塩（8.88g， 52.0匪 ol) を室温で加え、 3 時間加熱還流した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 希塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、 ェチ ル 2-トリルピリミジン- 5-カルポキシレート（6.63g, 59%) を無色結晶として得 た。 融点： 116- 117°C
-丽 R(CDC13) δ (ppm) 1.43 (3H, t, J=4.6Hz) 2.44 (3H, s) 4.45 (2H， q, J=4.8Hz) 7.32 (2H, d, J=5.8Hz) 8.39-8.42 (2H， m) 9.28-9.29 (2H, m) . (2) ェチル 2- { [4- [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル]フェ二ル}ピリミジン- 5-カルポキシレート
ェチル 2-トリルピリミジン- 5 -カルボキシレート（l.Og, 4.13mmol) の 4塩化炭 素溶液 （20ml) に 2， 2'-ァゾビスイソブチロ^トリル （34mg， 0.05匪 ol) と N- プロモスクシンイミド （0.78g， 4.33匪01) を順に加え、 4時間加熱還流した。 不溶物をセライトでろ過し、 残渣を濃縮した。 ベンジルブ口ミド体を得た。 これ はこのまま次の反応に用いた。 ベンジルブロミド # (4.13匪 ol とした） のクロ 口ホルム-ァセトニトリル溶液 （50ml， 3:2) に 3 -（アミノメチル）ピリジン (1.3ml, 12.39mmol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 クロ口ホル ムで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： ：！ 〜 クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1 〜 20 : 1) で精製し、 ェチル 2- { [4- [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル]フエ二 ル}ピリミジン- 5-カルポキシレート（0.83g， 58%) を無色結晶として得た。
融点： 59-260°C
Ή- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.44 (3H, t, J-7.0Hz) 3.84 (2H, s) 3.90 (2H， s) 4.45 (2H, q, J=7.0Hz) 7.24-7.31 (1H， m) 7.49 (2H, d, J=8.4Hz) 7.72 (1H, dt, J=2.2, 7.6Hz) 8.46-8.33 (3H, m) 8.58 (1H, d， J=l.6Hz) 9.31 (2H， s) . 参考例 48
N- [5- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） _2_ピリミジル]シクロ へキサンカルボキサミド
(1) N- (5-ブロモ -2-ピリミジル）シクロへキサンカルポキサミド
5 -ブロモ -2-ァミノピリミジン（15g, 86.2匪01)のピリジン 00011)溶液に、 シク 口へキサンカルポニルクロリド（13.8ml， 103.4mmol)を加えて室温で 2時間攪拌し た。 反応液に水（200ml)を加えて酢酸ェチル（500, 100ml)で抽出した。 抽出液を水 洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をへキサン-ジェ チルェ一テルから結晶化させて、 N-(5-プロモ -2-ピリミジル）シクロへキサン力 ルポキサミド (22.0g， 90¾)を得た。
融点 157- 158°C.
元素分析値 C„H14BrN30 · 1/4H20として、
計算値： C 45.77; H, 5.06; N, 14.56
実測値： C,45.87; H, 4.82; N, 14.93.
— NMR(CDC13) δ： 1.20-2.10(10H,m), 2.50-2.70 (1H, m), 8.07(lH,brs),
8.63 (2H, brs).
(2) N- [5- (4-ホルミルフエ二ル）- 2_ピリミジル]シクロへキサン力ルポキサミド N- (5-ブロモ -2-ピリミジル）シクロへキサンカルポキサミド（11.4g， 40.0蘭 ol)、 4-ホルミルベンゼンポロン酸（7.20g， 48.0匪 ol)、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム（1.39g， 1.20匪 ol)、 炭酸ナトリウム（8.48g, 80. OOmmol)、 ト ルェン（200ml)、 水（100ml)の混合液を窒素雰囲気下、 15時間加熱還流した。 酢酸 ェチル（100ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ ロホルム：酢酸ェチル=5:1〜3:1)で精製して、 N- [5- (4-ホルミルフエニル） -2-ピ リミジル]シクロへキサンカルポキサミド （8.0g, 64%)を結晶として得た。
融点 184-185 .
元素分析値 Cl8Hl9N302として、
計算値： C, 69.88; H, 6.19; N, 13.58
実測値： C, 69.63; H, 6.19; N, 13.48.
一 NMR(CDC13) δ： 1. 0-2.10(10H, m), 2.55-2.80 (1H, m), 7.72 (1H, brs) ,
7.72(2H, d, J=8.0Hz), 8.02(2H, d, J=8.0Hz), 8.20(1H, s), 8.88 (2H, s) ,
10.09(lH,s).
(3) N-[5-(4-{[ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエニル） -2-ピリミジル] シクロへキサン力ルポキサミド
N- [5- (4-ホルミルフェニル） -2-ピリミジル]シクロへキサンカルポキサミド（7.0g，
22.6 匪 ol)と 3-アミノメチルピリジン（2.76ml， 27.2匪 ol)、 酢酸（5.18ml,
90.5匪 ol)、 食塩（30g)とエタノール（300ml)の混合液を 1時間撹拌した後、 トリ ァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（6.71g, 31.7匪 ol)を少量ずつ加えて、 1 5 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に飽和重曹水（250ml)を加えて、 ク ロロホルム（100ml X4)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：アセトン =1:1 〜へキサン：アセトン：メタノール =1:1:1)で精製して、 N- [5- (4- {[(3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル }フエニル) -2-ピリミジル]シクロへキサン力ルポキサミド (6.08g, 67%)を結晶として得た。
融点 132- 133°C.
元素分析値 C24H27N50 として、
計算値： C71.79; H, 6.78; N， 17.44
実測値： C, 71.71; H, 6.70; N, 17.39.
-丽 R(CDC13) δ： 1.20-2.15(10H, m), 2.50-2.75 (1H, m), 3.85(2H, s),
3.88 (2H, s), 7.20-7.35 (1H, m), 7.40-7.60 (4H, m), 7.65-7.80 (1H, m) ,
8.07(lH,brs), 8.50-9.58 (1H, m) , 8.58-8.65 (2H, i) , 8.81(1H, s).
参考例 4 9
6-(5- {[(3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル }ピリジル） -N-シクロへキシルニコチ ンアミド
(1) 5， 5'-ジメチル- 2， 2'-ビピリジル
2-ブロモ -5-メチルピリジン (20g, 116mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド-イソ プロパノ一ル-水 の混合溶液 （14nU-19na-5.2ml) に テトラ _n -プチルアンモニ ゥムプロミド （18.7g, 58匪 ol)、 炭酸カリウム （16.0g, 116mmol) を加え、 窒素 置換し、 最後に酢酸パラジウム （1.30g， 5.8mmol) を加え、 115 で 48 時間撹 拌した。 反応終了後、 不溶物をセライトでろ過し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムのみから、 クロ口ホルム：メ タノ一ル = 1 0 0 ： 1 〜 40 ： 1) で精製し、 5， 5'-ジメチル- 2， 2' -ビピリジ ル （9.14g， 86%) を淡黄色結晶として得た。
融点： 111- 119°C
lH- NMR(CDC13) 6 (ppm) 2.37 (6H, s) 7.60 (2H, d, J=5.6Hz) 8.23 (2H, d, J=5.4Hz) 8.48-8.49 (2H， m) .
(2) ジェチル 2,2'-ビピリジル -5,5'-ジカルポキシレート
5,5'-ジメチル- 2,2' -ビビリジル (8.0g, 43.4mmol) の水懸濁液 (600ml) に過マ ンガン酸カリウム （44g， 278匪 ol) を 80°Cですこしずつ加え、 さらに、 80- 90°C で 6時間撹拌した。 析出した 2酸化マンガンをろ過し、 6規定塩酸でろ液を酸性 とし、 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄した。 ジカルボン酸 （7.97g， 86%) を無 色結晶として得た。 このものは精製せず、 そのまま次の反応に用いた。 .
ジカルボン酸 （7.97g, 37.2imol) のエタノール懸濁液 （200ml) に濃硫酸
(23ml) をゆっくり滴下し、 終夜加熱還流した。 不溶物をセライトでろ過し、 反 応混合物を氷水に流し込んだ。 析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルに溶解させ、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 粗結晶を再結晶 （エタノール） で精製し、 ジェチル 2，2' - ビピリジル- 5， 5'-ジカルポキシレート （5.77g, 52%) を無色結晶をして得た。 融点： 151-152 .
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.44 (6H， t， J=7.0Hz) 4.45 (4H, q, J=7.4Hz) 8.43 (2H, dd, J=2.2, 8.4Hz) 8.57 (2H, dd, J=0.8, 8.2Hz) 9.29 (2H, dd, J=0.8， 2.2Hz).
(3) 5' -（エトキシカルポニル) [2， 2 '-ビビリジン] -5-カルボン酸
ジェチル 2,2'-ビピリジル- 5,5'-ジカルポキシレート (5.68g, 19.0mmol) のジ クロロメタン懸濁液 （200ml) に水酸化カリウム （1.07g， 19. Omml)のエタノール 溶液 （40ml) を加えた後、 さらにジクロロメタン （100ml) を加えて、 室温で終 夜撹拌した。 有機溶媒を減圧留去後、 水を加え、 1規定塩酸で酸性とした、 水層 をクロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 粗結晶を再結晶 (エタノール) で精製し、 5'- (エトキシカルポニル） [2， 2'-ビピリジン]- 5-カルボン酸 （4.43g， 86¾) を無 色結晶として得た。
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.35 (3H, t, J=4.8Hz) 4.37 (2H, q, J=4.6Hz) 7.41- 7.45 (2H, m) 8.52-8.56 (2H, m) 9.19-9.18 (2H, m).
(4) ェチル 5' - [(シクロへキシルァミノ）力ルポニル] [2， 2'-ビピリジン] -5-力 ルポキシレート
5' - (ェトキシカルポニル） [2， 2' -ビピリジン] -5 -力ルポン酸 (4.42g, 16.3匪 o 1) の N，N-ジメチルホルムアミド懸濁液 （100ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノ プロピル）カルポジイミド塩酸塩 （6.25g， 32.6IMIO1)、 卜ヒドロキシベンゾトリ ァゾールー水和物（5. Og, 32.6匪 ol)、 シクロへキシルァミン （2.80ml，
24.45匪01) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムで希釈し、 1規定塩酸、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣にエーテルを加え、 析出した結晶をろ取し、 エーテル で洗浄した。 ェチル 5'- [(シクロへキシルァミノ）力ルポニル] [2, 2'-ビピリジ ン]- 5-カルポキシレート（3.35.g， 58¾) を無色結晶として得た。
融点： 176- 177
lH- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.19-1.82 (8H, m) 1.44 (3H, t， J=7.0Hz) 2.04-2.10 (2H, m) 4.00-4.04 (1H, m) 4.45 (2H, q, J=7.2Hz) 6.05 (1H, d, 1=7.2Hz) 7.20 (1H, dd, J=2.2, 8. Hz) 8.39-8.45 (1H, m) 8.52-8.57 (2H, m) 9.04- 9.05 (1H， m) 9.27-9.29 (1H, m) .
(5) 6-[(5-ヒドロキシメチル）ピリジル] -N-シクロへキシルニコチンアミド ェチル 5' _ [(シクロへキシルァミノ）力ルポニル] [2， 2 '-ピピリジン] -5-カルボキ シレート （3.20 g, 9.09mmol) のエタノール-テトラヒドロフラン懸濁液 （30nd - 10ml) に 2規定の水酸化ナトリウム水溶液 （9ml， 18腿 ol) を室温で加え、 6 Ot:で 3時間撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒を留去し、 6規定塩酸で水層を酸 性とし、 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄した。 カルボン酸 （2.88g， 98%) を無 色結晶として得た。 このものは精製せず、' そのまま次の反応に用いた。
このカルポン酸 （2.88g, 8.89mmol) のテトラヒドロフラン懸濁液 （80ml) に N - メチルモルホリン （1.37ml， 12.45mmol) を加え、 氷冷下でクロ口炭酸ェチル (1.02ml, 10.67醒01) 滴下し、 氷冷下で 2時間撹拌した。 約 _20°C に冷却し、 水素化ホウ素ナトリウム （0.84g， 22.2mmol) を加え、 メタノール （40ml) をゆ つくりと滴下した。 反応終了後、 1規定の塩酸でクェンチし、 水層を飽和重層水 で塩基性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク ロロホルム：メタノール =40:1 〜 10:1) で精製し、 6-[(5-ヒドロキシメチル）ピ リジル]- N-シクロへキシルニコチンアミド（1.50g， 54%) を無色結晶として得た。 融点： 213- 214で
¾ -丽 R(CDC13) 6 (ppm) 1.18-1.44 (5H, m) 1.65-1.69 (1H, m) 1.77-1.81 (2H, m) 2.00-2.04 (2H, m) 3.96-4.00 (1H, m) 4.69-4.76 (1H， m) 4.73 (2H, s) 7.24 (1H， d, J=5.0Hz) 7.86 (1H, dd, J=1.4, 5.4Hz) 8.23 (1H， dd, J=1.4, 5.4Hz) 8.39-8.43 (2H, m) 8.66 (1H, d, J=1.0Hz) 9.08-9.09 (1H, m) .
(6) 6- (5- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }ピリジル） -N-シク口へキシル二 コチンアミド
6- [(5-ヒドロキシメチル）ピリジル] - N-シクロへキシルニコチンアミド（0.62g， 2. Ommol) のジクロロメタン-ジメチルスルホキシド溶液 （16m卜 6ml) 〖こトリェチ ルァミン （1.12 ml， 8. Ommol), 次いで、 3酸化硫黄—ピリジン錯体 （1.28g, 8. Ommol) のジメチルスルホキシド溶液 （10mi) を氷冷下で加え、 室温で 1 時間 撹拌した。 さらに、 トリェチルァミン （0.56 ml， 4. Ommol), 次いで、 3酸化硫 黄—ピリジン錯体（0.64g, 4. Ommol)を加えて、 室温で 30分撹拌した。 反応終了 後、 クロ口ホルムで希釈し、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 アルデヒド体 （0.99g) を無色結晶として得た。 これは精製せず、 このまま次の反応に用いた。
このアルデヒド体 （0.99g, 2. Ommolとする） のメタノール懸濁液 （20ml) に塩化 ナトリウム （5g；)、 3- (アミノメチル）ピリジン （0.33ml, 3. Ommol)、 酢酸
(0.35ml, 6. Ommol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 クロ口ホルム （20ml)、 水 素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （2.94g, 13.9匪01) をすこしずつ加え、 室温で 4日間撹拌した。 飽和重層水を加えて反応を終了させ、 クロ口ホルムで水 層を抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムのみから、 クロロホ ルム：メタノール =20:1 〜 10:1) で精製し、 6- (5- {[(3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル }ピリジル） - N-シクロへキシルニコチンアミド（0.42g， 53%) を無色結 晶として得た。
融点： 172- 173°C lH-醒 R(CDC13) δ (ppm) 1.18-1.55 (5H, m) 1.65 - 1.81 (3H, m) 2.04-2.09 (2H, m) 3.85 (2H, s) 3.90 (2H, s) 4.00-4.04 (1H, m) 6.10 (1H, d, J=7.8Hz) 7.24-7.31 (1H, m) 7.71 (1H, dt， J=2.0, 8.2Hz) 7.84 (1H, dd， J=2.2,
8.4Hz) 8.17 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz) 8.39-8.54 (4H， m) 8.62 (1H, dd, J = l.6, 12.6Hz) 9.01-9.03 (1H, m) .
参考例 50
メチル 4- (6- { [3-ピリジルメチル]アミノ }メチル） -3-ピリジル）ベンゾエート (1) 2-ホルミル -5-ブロモピリジン
2,5-ジブロモピリジン （2.0 g， 8.44mmol) のトルエン溶液 （100ml) を - 78°Cに 冷却し、 n_ブチルリチウム （6.4inl， lOmmol) を滴下してそのまま 2時間撹拌し た後、 N，N -ジメチルホルムアミド（0.85ml， llmmol) を滴下して 1時間 - 78°Cで 撹拌した。 反応を飽和塩化アンモニゥム水溶液でを加えて終了させ、 室温に戻し た後、. 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェ チル = 10 ： 1) で精製し、 2-ホルミル - 5_ブロモピリジン（0.97g, 62%) を無色 結晶として得た。
融点： 92- 93
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 7.85 (1H, dd, J=0.4, 5.4Hz) 8.01-8.05 (1H, m) 8.85-8.86 (1H, m) 10.04 (1H, s).
(2) メチル (6-ホルミル- 3-ピリジル）ベンゾェ一ト
2-ホルミル -5-ブロモピリジン （3.0g， 16. lnimol) のァセトニトリル溶液 （80ml) に水 （80ml)、 炭酸ナトリウム （3.42g, 32.2匪01)、 テトラキストリフエニルホ スフィンパラジウム (0.93 g, 0.81mmol)、 p-カルポキシベンゼンボロン酸
(2.94g, 17.7mmol) を順に加え、 窒素雰囲気下、 90°Cで 13 時間撹拌した。 反応 終了後、 不溶物をろ過し、 ァセトニトリルを減圧留去した。 水層を 1規定塩酸で 中性とし、 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄、 減圧乾燥し、 カルボン酸 （3.97g) を無色結晶として得た。 これはそのまま次の反応に用いた。
このカルボン酸 （3.97g， 16.1匪 ol とする）の N，N-ジメチルホルムアミド溶液 (50ml) に炭酸カリウム (3.34g, 24.15匪 ol), ヨウ化メチル (1.21ml, 19.32腿01) を滴下し、 室温で終夜撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製し、 メチル （6-ホルミル- 3-ピリジル）ベンゾェ一ト （1.04 g, 27%, 2 steps) を無色結晶として得た。
- NMR(CDC13) δ (ppm) 3.97 (3H, s) 7.72 (2H, d， J=8.4Hz) 8.08-8.09 (2H, m) 8.19 (2H, d, J=8.6Hz) 9.04-9.05 (1H, m) 10.64 (1H, s).
(3)メチル 4 - (6- { [3-ピリジルメチル]アミノ }メチル） -3-ピリジル）ベンゾェ一ト メチル （6-ホルミル -3-ピリジル）ベンゾエート（1.04g， 4.31mmol) の メタノ一 ル 溶液 （20m) に塩化ナトリウム （3g)、 3- (アミノメチル）ピリジン （0.66ml， 6.47mmol)、 酢酸 （0.74ml， 12.93匪01) を加え、 室温で 40分撹拌後、 水素化ト リアセトキシホウ素ナトリウム（1.37g， 6.47匪01) 室温で 2時間撹拌後、 さらに 3_ (アミノメチル）ピリジン (0.66ml, 6.47imnol)、 酢酸 (0.74ml, 12.93匪 ol)、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（1.37g, 6.47mmol) を加えて室温で 14 時間撹拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルで水層を抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1からへキサン：アセトン： メタノール = 1 : 1 : 0. 1) で精製し、 メチル 4- (6_{[3-ピリジルメチル]ァ ミノ }メチル )-3-ピリジル）ベンゾェ一ト（1.26 g， 88%)を淡黄色結晶として得た。 融点： 89-90°C
- NMR(CDC13) δ (ppm) 3.89 (3H， s) 3.95 (3H, s) 3.99 (2H, s) 7.24-7.30 (1H， m) 7.41 (1H, d， J=8.2Hz) 7.65 (2H, d, J=8.4Hz) 7.71-7.77 (1H, dt, J=2.2, 7.8Hz) 7.88 (1H, dd， J=2.2, 8.0Hz) 8.14 (2H, d， J=8.4Hz) 8.52 (1H, dd, J=1.4, 4.8Hz) 8.60 (1H, d, J=1.4Hz) 8.82 (1H， dd, J=0.8, 2.6Hz).
,実施例 249
N -シクロへキシル -4'-{ [{[4- (ネオペンチルォキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3 -ピ リジル'メチル）ァミノ]メチル } [1， 1 '-ビフエニル ] _4 -力ルポキサミド
1) ェチル 4'-{[{[4- (ネオペンンチルォキシ）ァニリノ]力ルポ二ル}(3-ピリジル
.， Γ-ビフエニル] -4-カルポキシレート P-ネオペンチルォキシ安息香酸 （1.56 g, 6.0mmol) のァセトニトリル懸濁液 (20ml) にトリエチルァミン （1.26 ml, 9.0匪 ol) とジフエニルリン酸アジド (1.42ml, 6.6mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 ェチル 4' - [ (3-ピリジル）メチルアミノメチル] -4-ビフエ二ルカルポキシレート (1.50g, 4.33mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで 希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム：酢酸ェチル =1:0-2:1) で精製し、 ェチル 4'- {[{[4- (ネオペンンチル ォキシ）ァニリノ]カルボ二ル} (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1, Γ-ビフエ ニル] -4-力ルポキシレ一ト （2.61g， 100%) を無色結晶として得た。
融点： 146- 7°C
'Η- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.00 (9Η， s) 1.41 (3Η, t, J=6.8Hz) 3.53 (2H, s) 4.40 (2H, q， J=7.2Hz) 4.58 (2H， s) 4.68 (2H, s) 6.31 (1H, s) 6.80 (2H, d, J=9.2Hz) 7.14 (2H, d, J=8.8Hz) 7.26-7.35 (1H, m) 7.37 (2H, d, J=8.0Hz) 7.61-7.67 (4H, m) 7.74 (1H, dt, J = l.8, 8.0Hz) 8.12 (2H, d, J=8.4Hz) 854- 8.57 (2H, m).
2) N-シクロへキシル -4'- {[{[4- (ネオペンチルォキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3- ピリジルメチル)ァミノ]メチル } [1 , Γ -ビフエ二ル] -4-力ルポキサミド
ェチル 4'-{[{[4- (ネオべンンチルォキシ）ァニリノ ]カルボ二ル} (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル }[1，1' -ビフエニル] -4-カルボキシレート （1.59 g，
2.88mmol) のエタノール-テトラヒドロフラン溶液 （10m卜 10ml) に 2規定の水酸 化ナトリウム水溶液 （2.8ml, 5.6mmol) を室温で加え、 60 °Cで 2時間撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒を留去し、 1規定塩酸で水層を中性とし、 析出した結晶を ろ取し、 水で洗浄した。 カルボン酸を無色結晶として得た。 このものは精製せず、 そのまま次の反応に用いた。
このカルポン酸の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 懸濁液 （15ml) に卜ェチル -3- (3- ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （1.06g, 5.5mmol), 1-ヒドロキ . シベンゾトリアゾールー水和物 （0.85g， 5.5mmol), シクロへキシルァミン
(0.48ml, 4.13匪 ol) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで 希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム：酢酸ェチル =3:卜クロ口ホルム：メタノール =30:1)、 さらに再結晶 （へキサ ン-酢酸ェチル） で精製し、 N-シクロへキシル -4'- {[{[4- (ネオペンチルォキシ） ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , Γ -ピフエニル] -4- カルポキサミド （1.28 g， 2工程で 73%) を無色結晶として得た。
融点： 188-189^
元素分析値 C38H44N403 として
計算値： C, 75.47; H, 7.33; N, 9.26
実測値： C， 75.23; H, 7.33; N, 9.07
- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.00 (9H, s) 1.19-150 (5H, ι) 1.64-1.79 (3H, m) 2.02-2.06 (2H, m) 3.53 (2H, s) 3.94-4.01 (1H， m) 4.58 (2H, s) 4.67 (2H, s) 6.06 (1H, d, J-5.4Hz) 6.34 (1H, s) 6.80 (2H, d, J=6.0Hz) 7.15 (2H, d, J=6.0Hz) 7.26-7.37 (3H, m) 7.59-7.63 (4H, m) 7.74 (1H, d, J=5. Hz) 7.82 (2H, d, J=5.4Hz) 8.55 (2H, d, J=1.8Hz).
実施例 250
N -シクロへキシル -4' - {[{ [4- (シクロへキシルメトキシ）ァニリノ]カルボ二 ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエ二ル] -4-力ルポキサミド 1) ェチル 4' - {[{[4- (シクロへキシルメトキシ）ァニリノ]カルボ二ル} (3-ピリジ ルメチル）ァミノ]メチル } [1, Γ -ビフエ二ル]- 4-カルボキシレ一ト
p -（シクロへキシルメトキシ）安息香 (1.41 g, 6.0匪 ol) のァセトニトリル懸 濁液 （20ml) にトリエチルァミン （1.26 ml, 9.0匪 ol) とジフエニルリン酸アジ ド （1.42ml， 6.6匪01) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻 し、 ェチル 4' - [ (3-ピリジル）メチルアミノメチル] -4-ビフェニルカルボキシレ ート （1.50g， 4.33moD を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチ ルで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：酢酸ェチル =1:0- 2:1) で精製し、 ェチル 4'- {[{[4- (シクロへ キシルメトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリ [1，1'-ビフエ二ル]- 4-カルポキシレート（2.56g， 100%) を無色結晶として得た。 融点： 188- 189°C
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 0.97-1.31 (5H, m) 1.41 (3H, t, J=7.0Hz) 1.70-1.87 (6H， m) 3.70 (2H, d, J=6.2Hz) 4.40 (2H, q, J=7.0Hz) 4.58 (2H, s) 4.68 (2H, s) 6.27 (1H, s) 6.79 (2H, d, J=8.8Hz) 7.14 (2H， d， J=9.0Hz) 7.26— 7.33 (1H, m) 7.37 (2H, d, J=8.2Hz) 7.62-7.67 (4H， m) 7.74 (1H, dt, J=1.8, 8.0Hz) 8.12 (2H， d, J=8.4Hz) 8.54-8.57 (2H, m) .
2) N-シクロへキシル _4'_{[{[4- (シクロへキシルメトキシ）ァニリノ]力ルポ二 リレ} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] -4 -力ルポキサミド ェチル 4' - {[{[4- (シクロへキシルメトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3-ピリジル メチル）ァミノ]メチル }[1，1 '-ビフエニル] -4 -力ルポキシレート （1.53 g,
2.65匪01) のエタノール-テトラヒドロ 'フラン 溶液 （10m卜 10ml) に 2規定の水 酸化ナトリウム水溶液 （2.5ml, 5.0匪 ol) を室温で加え、 60°Cで 2時間撹拌し た。 反応終了後、 有機溶媒を留去し、 1規定塩酸で水層を中性とし、 析出した結 晶をろ取し、 水で洗浄した。 カルボン酸を無色結晶 （1.30g) として得た。 この ものは精製せず、 そのまま次の反応に用いた。
このカルボン酸の N，N-ジメチルホルムアミド 懸濁液 （15ml) に卜ェチル -3- (3- ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.86g， 4.5匪 ol)、 1-ヒドロキ シベンゾトリアゾールー水和物 （0.69g， 4.5mmol)、 シクロへキシルァミン
(0.39ml, 3.38mmol) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで 希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ 過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム：酢酸ェチル =3:1-クロ口ホルム：メタノール =30:1)、 さらに再結晶 （へキサ ン-酢酸ェチル）で精製し、 N-シクロへキシル - 4'_{[{[4- (シクロへキシルメトキ シ）ァニリノ]力ルポ二ル} (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1, -ビフエ二 ル]- 4-カルポキサミド （0.77 g， 46%) を無色結晶として得た。
融点： 196-197^：
元素分析値 C4。H46N403 として
計算値： C, 76.19; H, 7.35; N, 8.88 実測値： C, 75.97; H, 7.34; N, 8.71
ー丽 R(CDC13) δ (ppm) 0.98-1.50 (10H, m) 1.67-1.85 (9H， m) 2.02-2.06 (2H, m) 3.69 (2H, d, J=4.2Hz) 3.98-4.01 (1H, m) 4.58 (2H, s) 4.68 (2H, s) 6.04 (1H， d, J=5.4Hz) 6.30 (1H, s) 6.78 (2H, d, J=5.8Hz) 7.15 (2H, d， J=6.2Hz) 7.26-7.37 (3H， m) 7.59-7.64 (4H, m) 7.72-7.76 (1H, m) 7.82 (2H, d, J=5.4Hz) 8.56 (1H， s)
実施例 251
N -シクロへキシル - 4'-[((3-ピリジルメチル） {[4- (2_チェニルメトキシ）ァニリ ノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ-ビフエエル ]_4-力ルポキサミド
1) ェチル 4'-[((3-ピリジルメチル） {[4-(2-チェニルメトキシ）ァニリノ]力ルポ 二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ-ピフエ二ル]- 4-カルポキシレート
P- (2-チェニルメトキシ）安息香酸 （0.76 g, 3.24mmol) のァセトニトリル懸濁液 (10ml) にトリエチルァミン （0,68 ml， 4.9mmol) とジフエニルリン酸アジド (0.77ml, 3.6匪01) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 ェチル 4' -[(3-ピリジル）メチルアミノメチル]- 4-ビフエ二ルカルポキシレート (0.94g, 2.7mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希 釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム：酢酸ェチル =1:0 -〜 4:1) で精製し、 ェチル 4'- [((3-ピリジルメチ ル） {[4- (2-チェニルメトキシ）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフ ェニル ]-4-カルポキシレー卜（1.22g, 78¾) を無色結晶として得た。
融点： 173-174°C
NMR(CDCI3) δ (ppm) 1.41 (3Η, ί, J=4.8Hz) 4.40 (2Η, q, J=4.8Hz) 4.58 (2H, s) 4.68 (2H, s) 5.16 (2H, s) 6.32 (1H, s) 6.88 (2H, d, J=6.2Hz) 6.96-6.99 (1H, m) 7.06-7.08 (1H, m) 7.17 (2H, d， J=5.8Hz) 7.28-7.32 (2H, m) 7.36 (2H, d, J=5.6Hz) 7.61-7.67 (4H, m) 7.71-7.75 (1H, m) 8.12 (2H, d, J=5.8Hz) 8.55-8.56 (2H, m) .
2) N-シクロへキシル -4' -[((3-ピリジルメチル） {[4- (2-チェニルメトキシ）ァニ リノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [Ι,Γ-ビフエ二ル] -4-力ルポキサミド ェチル 4' - [ ( (3-ピリジルメチル） { [4- (2 -チェニルメトキシ）ァニリノ]力ルポ二 ル}ァミノ）メチル ] [Ι,Γ-ビフエ二ル ]_4 -力ルポキシレート (1.11 g, 1.92腿 ol) のエタノール-テトラヒドロフラン 溶液 （10m卜 10ml) に 2規定の水酸化ナトリ ゥム水溶液 （2ml, 4.0匪 ol) を室温で加え、 60°Cで 2時間撹拌した。 反応終了 後、， 有機溶媒を留去し、 1規定塩酸で水層を中性とし、 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄して、 カルボン酸を無色結晶として得た。 このものは精製せず、 そのま ま次の反応に用いた。
このカルポン酸（1.92mmolとする） の N， N-ジメチルホルムアミド懸濁液 （20ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.74g, 3.84mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （0.59g, 3.84mraol)、 シ クロへキシルァミン （0.33ml, 2.88腿01) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応終 了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 (クロ口ホルム：メタノール =1:0 -〜 30:1)、 さらに再結晶 （へキサン一酢酸 ェチル） で精製し、 N-シクロへキシル -4'-[((3-ピリジルメチル） {[4- (2-チェ二 ルメトキシ）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル] [1 , Γ -ビフエエル] -4-力ルポ キサミド （0.98 g， 81%) を無色結晶として得た。
融点： 150-151°C
元素分析値 C38H38N403S として
計算値： C， 72.35; H， 6.07; , 8.88 ,
実測値： C, 72.11; H, 6.03; N, 8.78
'H-NMRCCDClj) δ (ppm) 1.19-1.50 (5H, m) 1.69-1.78 (3H, m) 2.02-2.07 (2H, m) 3.98-4.01 (1H, i) 4.58 (2H, s) 4.68 (2H, s) 5.16 (2H, s) 6.02 (1H, d， J=5.4Hz) 6.32 (1H, s) 6.89 (2H， d, J = 6.0Hz) 6.98 (1H, dd, J=2.2, 3.4Hz) 7.07-7.08 (1H, m) 7.17 (2H, d, J=4.4Hz) 7.28-7.37 (4H, m) 7.60-7.64 (4H, m) 7.74 (1H, dt, J=1.0， 5.0Hz) 7.82 (2H， d, J=5.6Hz)
実施例 252
N -シク口へキシル -4' -{[{[4- (ネオペンチルォキシ）フェニル]スルホニル} (3-ピ リジルメチル）アミノ]メチル } [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポキサミド 1) ェチル 4'- {[{[4- (ネオペンチルォキシ）フエニル]スルホ二ル} (3-ピリジルメ チル）ァミノ]メチル } [1 , -ビフエニル] -4-力ルポキシレート
ェチル ' - [ (3-ピリジル）メチルアミノメチル] -4-ビフエ二ルカルポキシレート (0.87g, 2.5mmol) のァセトニトリル溶液 （15ml) にトリエチルァミン （0.53ml， 3.8匪01) と 4- (ネオペンチルォキシ）ベンゼンスルホニルクロライド （0.58g， 2.25mmol) を室温で加え、 30分撹拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムのみか ら、 クロ口ホルム：酢酸ェチル =4 ： 1)で精製し、 ェチル 4'-{[{[4 -(ネオべ ンチルォキシ）フェニル]スルホ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ - ビフエニル] - 4_カルポキシレート（1.09g, 85%) を淡黄色結晶として得た。
融点： 131-132°C
Figure imgf000413_0001
3.66 (2H, s) 4.32, 4.33 (4H, each s) 4.40 (2H, q, J=7.2Hz) 7.01 (2H, d, J=8.8Hz) 7.16 (2H, d， J=8.4Hz) 7.46 (2H, d, J=8.4Hz) 7.49-7.55 (1H， m) 7.58 (2H， d, J=8.8Hz) 7.80 (2H， d, J=9.2Hz) 8.10 (2H， d, J=8. Hz) 8.25 (1H, d，
J=1.8Hz) 8.44 (1H, dd, J = 1.4， 4.8Hz) .
2) N-シクロへキシル -4'- {[{[4- (ネオペンチルォキシ）フエニル]スルホ二ル} (3- ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] -4 -力ルポキサミド
ェチル 4'- {[{[4- (ネオペンチルォキシ）フエニル]スルホ二ル} (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-カルポキシレート （1.0 g， 1.76mmol) のエタノール -テトラヒドロフラン溶液 （10ml - 10ml) に 2規定の水酸化ナ卜リウ ム水溶液 （1.8ml, 3.6mmol) を室温で加え、 60 で 2時間撹拌した。 反応終了 後、 有機溶媒を留去し、 1規定塩酸で水層を中性とし、 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄した。 カルボン酸を無色結晶 （0.89g, 1.64mmol) として得た。 このも のは精製せず、 そのまま次の反応に用いた。
このカルボン酸 （1.64匪 olとする） の N，N-ジメチルホルムアミド懸濁液 （10ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.63g， 3.28mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （0.51g, 3.28mmol)、 シ (0.28ml, 2.46mmol) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応終 了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル =4:1次いでクロ口ホルム：メタノール =30:1)、 さらに再結晶 （クロ口ホルム一へキサン）で精製し、 N-シクロへキシル -4'- {[{[4- (ネオべンチルォキシ）フェニル]スルホニル} (3-ピリジルメチル)ァミノ] メチル }[1，1'-ビフエ二ル]- 4-カルポキサミド（0.72 g, 2工程で 65%) を無色結 晶として得た。
融点： 208-209 :
元素分析値 C37H43N304S として
計算値: C, 71.01; H, 6.93; N, 6.71
実測値： C, 70.93; H, 6.93; N, 6.56
^-NMRCCDCls) δ (ppm) 1.06 (9H， s) 1.19-1.30 (3H, m) 1.38-1.51 (2H， m) 1.64-1.79 (3H, m) 2.02-2.06 (2H, m) 3.67 (2H, s) 3.95-4.01 (1H, m) 4.32, 4.33 (4H, each s) 6.00 (1H, d, J=5.6Hz) 7.02 (2H, d, J=6.2Hz) 7.10-7.16 (3H, i) 7.43 (2H, d， J=5.6Hz) 7.50-7.53 (1H, m) 7.57 (2H, d, J=5.4Hz) 7.79-7.82 (4H, m) 8.24 (1H, s) 8.42-8.44 (1H, m)
実施例 253
N -シクロへキシル -4 ' - {[{ [4- (シクロへキシルメトキシ）フエニル]スルホ二 ル}(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }[1，1 '-ビフエ二ル]- 4 -力ルポキサミド ェチル 4' - {[{[4- (シクロへキシルメトキシ）フエニル]スルホ二ル} (3 -ピリジル メチル）ァミノ]メチル } [1， 1 '-ピフエニル] +力ルポキシレート
ェチル 4'-[ (3-ピリジル）メチルアミノメチル] -4-ビフエ二ルカルボキシレート (1.0 g, 2.89腿01) のァセトニトリル溶液 （15ml) にトリエチルァミン （0.61ml， 3.9ramol) と 4- (シクロへキシルメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド (0.99g, 3.48mmol) を室温で加え、 1時間撹拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムのみか ら、 クロ口ホルム：酢酸ェチル =4 ： 1)で精製し、 ェチル 4'-{[{[4- (シクロ へキシルメトキシ）フエニル]スルホ二ル} (3 -ピリ
[1， Γ-ビフエエル] -4 -カルボキシレート（1.42g， 82%)を淡黄色結晶として得た。 融点： 142-144T
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.03-1.38 (5H, m) 1.41 (3H, t, J-6.8Hz) 1.68-1.90 (6H, m) 3.81 (2H, d, 1=6.0Hz) 4.33 (4H, s) 4.40 (2H, q, J=7.4Hz) 6.99 (2H, d, J=8.8Hz) 7.10-7.17 (3H, m) 4.45 (2H, d, J=8.0Hz) 7.49-7.55 (1H, m) 7.58 (2H, d， J=8.6Hz) 7.80 (2H， d, J=8.8Hz) 8.10 (2H, d, J=8.6Hz) 8.24 (1H, d, J=1.8Hz) 8.44 (1H， dd, J=1.4, 4.6Hz) .
2) N-シクロへキシル -4'- {[{[4- (シクロへキシルメトキシ）フエニル]スルホ二 ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1 , -ピフエニル] -4-力ルポキサミド ェチル 4' - {[{ [4 -(シクロへキシルメトキシ）フエニル]スルホニル} (3-ピリジル メチル）ァミノ]メチル } [1, 1 '-ビフエ二ル]- 4-カルポキシレート（1.09 g，
1.84mmol) のエタノール-テトラヒドロフラン 溶液 （10m卜 10ml) に 2規定の水 酸化ナトリウム水溶液 （1.9ml， 3.8mmol) を室温で加え、 60°Cで 2時間撹拌し た。 反応終了後、 有機溶媒を留去し、 1規定塩酸で水層を中性とし、 析出した結 晶をろ取し、 水で洗浄した。 カルボン酸を無色結晶 （1.03g， 1.81mmol) を得た t このものは精製せず、 そのまま次の反応に用いた。
このカルポン酸 （1.64minolとする） の N， N-ジメチルホルムアミド懸濁液 （10ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.70g， 3.62mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 （0.56g， 3.62mmol)、 シ クロへキシルァミン （0.31ml, 2.71mmol) を加えて室温で'終夜撹拌した。 反応終 了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム：酢酸ェチル =1:1次いでクロ口ホルム メタノール =30:1)、 さらに再結晶 （クロ口ホルム—へキサン）で精製し、 N-シクロへキシル -4' -
{[{[4- (シクロへキシルメトキシ）フエ二レ]スルホ二ル} (3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル }[1，1'-ピフエ二ル] -4 -カルボキサミド（0.91 g, 2工程で 76%) を無色 結晶として得た。
融点： 203-205°C 元素分析値 C39H45N304S として
計算値： C, 71.86; H, 6.96; N, 6.45
実測値： C, 71.44; H, 6.92; N, 6.27
lH-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.05-1.50 (10H， m) 1.70-1.89 (9H, m) 2.03-2.08 (2H, m) 3.82 (2H, d, J=4.2Hz) 3.95-4.05 (1H， m) 4.32, 4.33 (4H, each s) 6.00 (1H, d, J=5.4Hz) 6.99 (2H, d, J=6.0Hz) 7.11-7.16 (3H, ffl) 7.44 (2H, , d, J=5.4Hz) 7.49-7.58 (3H, m) 7.78-7.82 (4H, m) 8.25 (1H, s) 8.43-8.44 (1H, m)
実施例 254
4 - {[({4'- [(tert-ブトキシカルポニル）ァミノ] [1， Γ-ビフエニル] -4 -ィル }メチ ル） (3 -ピリジルメチル）ァミノ]スルホ二ル} -3'， 4' , 5 '-トリメトキシ- 1, Γ -ビフ ェニル
4 - {[[(4-ブロモフエニル）スルホニル] - (3-ピリジルメチル)ァミノ]メチル } -4'一 [(tert-ブトキシカルポニル）ァミノ] -1， Γ -ピフエニル（4.26g， 7.0mmol)、
3,4, 5-トリメトキシベンゼンボロン酸（1.78g, 8.40mmol), テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム（243g， 0.21mmol)、 炭酸ナトリウム（1.48g,
14.0匪 ol)、 トルエン（100ml)、 水（50ml)の混合液を窒素雰囲気下、 4時間加熱還 流した。 酢酸ェチル（300ml)を加えてセライトで不溶物を除去した後、 有機層を 分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルク 口マトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =1:2)で精製して、 4- {[({4'- [(tert -ブ トキシカルポニル）ァミノ]— [1, Γ—ビフエニル] -4-ィル}メチル） (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]スルホ二ル}-3' , 4'， 5' -トリメ卜キシ- 1， -ビフエニル（4.59g, 93%) を結晶として得た。
融点 122- 125 （分解）.
IRvmaxKBrcm-1:1740, 1709, 1588, 1345, 1242, 1161, 1134, 822.
元素分析値 C39H41N307S · 1/2H20として、
計算値： C，66.46; H, 6.01; , 5.96
実測値： C 66.52; H, 6.12; N, 5.61.
'H-NMR(CDC13) δ： 1.53 (9Η, s, Bu') , 3.92(3H,s), 4.39(6H, s), 6.55(lH,s), 6.80(2H, s), 7.11(2H,d, J=8.0Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.35-7.50 (6H, m), 7.50- 7.60 (1H, Hi), 7.71(2H,d, J=8.0Hz)， 7.92 (2H, d, J=8.0Hz) , 8.31 (1H， d， J=l.4Hz) , 8.46(lH,dd, J=4.8, 1.8Hz).
実施例 255
Ν-[4'- ({(3-ピリジルメチル) [(3'，4'，5'-トリメトキシ [1, Γ-ビフエニル] -4 -ィ ル）スルホニル] -アミノ}メチル） [Ι, -ピフエ二ル]- 4-ィル]シクロへキサンカル ポキサミド
(1) Ν - [(4'-ァミノ [Ι, -ビフエニル ]-4-ィル）メチル ]- 3'，4',5'-トリメトキ シ- Ν- (3-ピリジルメチル） [1, Γ-ビフエ二ル ]_4-スルホンアミド 二塩酸塩
4- {[({4'- [(ter卜ブトキシカルポニル）ァミノ] [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル }メチ ル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]スルホ二ル}- 3' ,4'，5'-トリメトキシ -Ι, -ビフ ェニル （4.0g， 5.75mmol)のエタノール（20ml)溶液に濃塩酸（10ml)を加えて 50°C で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残留物にジェチルェ一テルを加えて粉末 として、 N- [(4'-ァミノ [Ι,Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル）メチル ]- 3',4'，5'-トリメト キシ- Ν- (3-ピリジルメチル） [1，1'-ビフエ二ル]- 4-スルホンアミドニ塩酸塩（3.7g， 98¾)を非結晶性粉末として得た。
IRvmax^cm-'ilBgO, 1499, 1343, 1250, 1159， 1125, 820.
元素分析値 C34 N305S'2HC1 として、
計算値: C61.07; H, 5.28; N, 6.28
実測値： C61.35; H, 5.47; N, 5.83.
'H-N R(d6-DMS0, 300ΜΗζ) δ 3.71(3H，s)， 3.88 (6H, s), 4.45(2H, s),
4.55(2H, s), 7.01 (2H, s), 7.10-7.40 (4H, i), 7.43(2H,d, J=7.8Hz),
7.62(2H,d, J=7.8Hz), 7.60-7.75 (1H, m) , 7.97(4H, s), 8.00-8.10 (1H, m),
8.49(1H, s), 8.59(lH,d, J=5.7Hz).
(2) N-[4'- ({(3-ピリジルメチル) [(3',4'，5'-トリメトキシ [1，1'-ビフエ二 ル] - 4 -ィル）スルホニル] -アミノ }メチル) [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル]シクロへキ サン力ルポキサミド
N - [ (4' -ァミノ [1， Γ _ビフェニル] _4 -ィル）メチル] - 3'， 4'， 5' -トリメトキシ- N- (3-ピリジルメチル） [1，1'-ビフエ二ル]- 4-スルホンアミド 二塩酸塩 （0.80g， 1.2mmol)とクロ口ホルム （20ml)、 飽和重曹水（10ml)の混合液にシクロへキサン カルポニルクロリド（0.19ml, 1.44龍 ol)を加えて室温で 30分間攪拌した。 クロ口 ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル クロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1:1)で精製して、 N- [4'_({(3 -ピ リジルメチル） [(3',4'，5'-トリメトキシ [1，1 '-ビフエ二ル]- 4 -ィル）スルホニル] アミノ}メチル） [1，1 '-ビフエニル ]-4_ィル]シクロへキサン力ルポキサミド (0.72g, 85¾)を結晶として得た。
融点 193-196t .
IRvmaxKBrcm-1:3364, 1684， 1590， 1514, 1335, 1157, 1127, 903, 826.
元素分析値 C41H43N306S として、
計算値： C, 69.76; H, 6.14; N, 5.95
実測値： C, 69.50; H,6.25; N， 5.78.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.20-2.10(10Η, m), 2.10-2.40 (1Η, m), 3.92(3H, s),
3.95C6H, s), 4.39(2H,s), 6.80(2H,s), 7.05-7.30 (4H, m), 7.35-7.75 (8H, i), 7.71(2H,d, J=8.8Hz), 7.92 (2H, d, J-8.8Hz) , 8.30-8.40 (1H, m) , 8.40-8.50 (1H, m) . 実施例 256
2，4-ジフルォロ- N- [4'-({(3_ピリジルメチル） [(3'，4'，5'-トリメトキシ [1，1' -ビ フェニル] -4-ィル）スルホニル]アミノ }メチル） [1， Γ _ビフェニル] -4 -ィル]ベン ズアミド
N - [4， -（ { (3-ピリジルメチル） [ (3'， 4' , 5 ' -トリメトキシ [1， Γ -ビフエニル] +ィ ル）スルホニル] -アミノ }メチル） [1， Γ _ビフェニル] -4-ィル]シク口へキサンカル ポキサミド 二塩酸塩（0.80g, 1.2mmol)とクロ口ホルム （20ml)、 飽和重曹水 (10ml)の混合液に 2， 4-ジフロォ口べンゾイルクロリド（0.18ml， 1.44腿 ol)を加え. て室温で 30分間攪拌した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1)で精製して、 2, 4-ジフルォロ- N- [4' - ({ (3-ピリジルメチル） [(3'， 4'， 5 '-ト リメトキシ [1， Γ-ビフエ二ル]- 4 -ィノレ）スルホニル]アミノ}メチル） [1， Γ-ビフエ 二ル]- 4-ィル] -ベンズアミド （0.72g，82%)を結晶として得た。
融点 167-169°C.
Figure imgf000419_0001
1595, 1501, 1339, 1250, 1157, 1128, 822.
元素分析値 C41H35F2N306Sとして、
実測値： C 66.82; H,4.82; N, 5.59.
Figure imgf000419_0002
δ 3.92 (3Η, s) , 3.95(6Η, s), 4.40 (2Η, s), 6.81 (2Η, s), 6.90- 7.05 (1H, m), 7.05-7.25 (5H, m) , 7.44 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.55 (2H, d, J-8.4Hz) , 7.7K4H, d, J-8.4Hz), 7.93 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.20-8.30 (1H, m) , 8.31 (1H, m), 8.35-8.50 (2H, m) .
実施例 257
N - (4' - { [ [ (4-ブロモフエニル）スルホニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}[1，1'ー
ビフエニル] - 4-ィル）- 2- [2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミド 4- {[[(4-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 4' - [(tert -ブトキシカルボニル）ァミノ] -1, Γ-ビフエ二ル（5.65g， 9.28匪 ol)のエタ ノール（50ml) 溶液に濃塩酸（30ml)を加えて 60°Cで 30分間撹拌した。 反応液を減 圧乾固した。 2_ (ト リフルォロメチル）フエニル酢酸 （2.84g， 13.9匪01)と^ N- ジメチルホルムアミド（1滴）、 塩化チォニル（10ml)の混合液を 1時間加熱環流し た後、 減圧留去して 2- (トリフルォロメチル）フエニルァセチルクロリドを得た。 本酸クロリドと上で得たアミノ体をクロ口ホルム（100ml)と飽和重曹水（100ml)の 混合液中で 2時間撹拌した。 クロ口ホルム層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ ルム：酢酸ェチル =2:1- 1:1)で精製して、 Ν_(4'- {[[(4-ブロモフエニル）スルホ二 ル] (3-ピリジルメチル） -ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエエル] -4 -ィル) -2- [2- (トリ フルォロメチル）フエニル]ァセトアミド （5.4g, 84%)を結晶として得た。
融点 152- 153°C.
IRリ
Figure imgf000419_0003
1667, 1537， 1337, 1316, 1157, 1113.
元素分析値 C34H27BrF3N303S として、
計算値： C, 58.79; H, 3.92; N, 6.05
実施例： C, 58.72; H, 3.66; N, 6.13.
匪 R(CDCU δ： 3.92(2H,s), 4.34(4H, s), 7.08 (2H, d, J=8. OHz) , 7.15(lH,dd, J=8.4, 5.2Hz), 7.21(lH,s), 7.39 (2H, d, J-8.0Hz) , 7.40-7.80 (13H, m), 8.25- 8.35(lH,m), 8.40-8.50 (1H, ni) .
実施例 258
N -（4' - { [ { [4' -（ヒドロキシメチル） [1 , Γ -ビフエエル] - 4 -ィル]スルホニル} (3-ピ リジルメチル）ァミノ]メチル } [1, Γ-ビフエ二ル] -4-ィル) -2- [2- (トリフルォロ メチル）フエニル]ァセ卜アミド
(1) - (4' -{ [[(4' -ホルミル [1， Γ -ビフエエル] -4 -ィル）スルホニル] (3-ピリジ ルメチル）ァミノ]メチル } [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィル） -2- [2 -（トリフルォロメチ ル）フエニル]ァセトアミド
N- (4 ' - { [ [ (4-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1, -ビフエ二ル]- 4-ィル） - 2_ [2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトァ ミド（1.39g， 2.00IM1O1)と 4_ホルミルフエ二ルポロン酸 （0.36g， 2.43mmol)、 テ トラキストリフエニルホスフィンパラジウム（69.3mg， 0.06mmol)、 炭酸ナトリウ ム（0.42g, 4.0mmol)、 トルエン（50ml)、 水（30ml)の混合液を窒素雰囲気下、 3時 間加熱還流した。 酢酸ェチル（100ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分 離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロ マトグラフィ一（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1:1)で精製して、 N- (4'- ホル ミル [1，1'-ビフエ二ル] -4-ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， Γ -ビフエ二ル] -4 -ィル） -2 - [2- (トリフルォロメチル）フェニル]ァセトァ ミド （1.25g， 87%)を結晶として得た。
融点 178-180 .
Figure imgf000420_0001
1605, 1537, 1499， 1346, 1319, 1159, 1111.
元素分析値 C41H32F3N304Sとして、
計算値： C, 68.42; H,4.48; N, 5.84
実施例： C, 68.30; H, 4.51; N, 5.94.
ー醒 R(CDC13) (5： 3.93(2H,s), 4.40(4H, s), 7.12 (2H, d, J=8. OHz) , 7.10- 7.25(lH,m), 7.23(1H, s), 7.30-7.65 (11H, m), 7.70-7.85 (4H, m) , 7.90- 8.10(4H,m), 8.25-8.35 (1H, m) , 8.40-8.50 (1H, m), 10.10(lH，s).
(2) N-(4'_{[{[4' -(ヒドロキシメチル） [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル]スルホ二 ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル) -2- [2- (トリ フルォロメチル）フエニル]ァセトアミド
N -（4'- {[[(4'-ホルミル [Ι,Γ-ビフエエル] -4-ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル卜 [1， Γ-ビフエ二ル] - 4-ィル )-2 - [2 -（トリフルォロメチル）フ ェニル]ァセトアミド （0.90g, 1.25匪 ol)のメタノール-テトラヒドロフラン (30m卜 50ml)溶液に水素化ほう素ナトリウム（71mg， 1.88腿 ol)を加えて、 1時間攪 拌した。 反応液に水（100ml)を加えてクロ口ホルム （100ml X 2)で抽出した。 抽出 液を水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：アセトン =2:1)で精製して、 Ν-(4'_{[{[4'- (ヒドロキシメチル） [1， 1 ' -ビフエ二ル] _4 -ィル] -スルホニル} (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル } [1， -ビフエニル] -4-ィル） -2- [2 -（トリフルォロメチル）フェ ニル]ァセトアミド（0.84g， 93%)を結晶として得た。
融点 212-213°C.
IRvmaxKBrcm-1:3480, 1690， 1541, 1319, 1157, 1117.
元素分析値 C41H34F3N304S として、
計算値： C, 68.22; H, 4.75; N, 5.82
実施例： C 68.08; H,4.73; N, 5.82.
NMR(CHC13， 300MHz) δ： 3.95(2H, s), 4.40(2H, s), 4.58 (2H, d, J=5.4Hz),
5.30(1H, d, J=5.4Hz), 7.15-7.30 (3H, i), 7.40-7.80 (16H,m),
7.91 (2H，d， J=8.0Hz)， 7.98 (2H， d， =8.0Hz)， 8.29 (1Ή, brs) , 8.30-8.40 (1H, m) ,
10.31(lH,s).
実施例 2 59
N- (4' - { [ { [2 ' - (ヒドロキシメチル） [1， Γ -ビフエニル] -4-ィル]スルホニル} (3 -ピ リジルメチル） -ァミノ]メチル } [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル）- 2- [2- (トリフルォロ メチル）フエニル]ァセトアミド
( 1 ) Ν-(4'-{[[(2' -ホルミル [1， Γ -ビフェニル] -4 -ィル）スルホニル] (3-ピリジ ルメチル）ァミノ]メチル } - [1， Γ -ビフエ二ル] -4-ィル) -2- [2- (トリフルォロメチ ル）フエニル]ァセトアミド ，
Ν -（4'- {[[(4-ブロモフエニル）スルホニル] (3 -ピリ ル} [Ι,Γ-ビフエ二ル] -4-ィル）- 2- [2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトァ ミド (1.39g, 2.00mmol)と 2-ホルミルフエ二ルポロン酸（0.36g, 2.43醒 ol)、 テ トラキストリフエニルホスフィンパラジウム（69.3mg, 0.06mmol)、 炭酸ナトリウ ム（0.42g, 4.0聽1)、 トルエン（50ml)、 水（30ml)の混合液を窒素雰囲気下、 3時 間加熱還流した。 酢酸ェチル（100ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分 離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1： 1)で精製して、 N- (4' -{ [ [ (2' -ホル ミル [1， -ビフェニル] -4 -ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， -ビフェニル] -4 -ィル） -2- [2 -（トリフルォロメチル）フェニル]ァセトァ ミド （1.39g, 95%)を結晶として得た。
融点 206-208°C.
IRvmax^cm"1: 3320, 1684, 1595, 1534, 1339, 1321, 1155， 1111， 1067, 1040.
元素分析値 C41H32F3N304S'3/4H20 として、
計算値: C, 67.16; H，4.60; N, 5.73
実施例: C, 67.07; H,4.43; N, 5.56.
'H-NMR(CDC13) δ： 3.93(2H, s), 4.43(4H, s), 7.12 (2H， d， J=8.0Hz)， 7.10-
7.25(1H, m), 7.35-7.80 (17H, m), 7.96(2H,d, J=8.0Hz), 8.25-8.40 (1H, m),
8.46(lH,d, J=4.0Hz), 9.97(1H, s).
(2) N- (4，- {[{[2'- (ヒドロキシメチル） [1， Γ -ビフエ二ル]- 4-ィル]スルホ二 ル } (3-ピリジルメチル） -ァミノ]メチル } [1， Γ -ビフエ二ル] -4-ィル) -2- [2- (トリ フルォロメチル）フエニル]ァセトアミド
N- (4'- {[[(2'-ホルミル [1， Γ-ビフエニル] -4 -ィル）スルホニル] (3-ピリジルメチ ル）ァミノ]メチル }_ [1 , Γ -ビフエニル] - 4 -ィル） -2- [2- (トリフルォロメチル）フ ェニル]ァセトアミド 14(0.90g, 1.25顧 ol)のメタノール-テトラヒドロフラン (20m卜 20ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（71mg， 1.88mmol)を加えて、 1時間攪 拌した。 反応液に水（100ml)を加えて酢酸ェチル（150ml)で抽出した。 抽出液を水 洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー（へキサン：アセトン =2:1)で精製して、 N- (4'-{[{[2'- (ヒドロキ シメチル） [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィル]スルホニル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル } [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィル） -2- [2- (トリフルォロメチル）フェニル]ァセト アミド （0.84g， 93%)を結晶として得た。
融点 149- 150°C.
IRyiax^cm-1: 3409, 1682, 1603, 1541, 1358, 1339, 1319, 1159, 1119.
元素分析値 C41H34F3N304S として、
計算値： C, 68.22; H,4.75; N， 5.82
実施例: C 68.25; H, 4.91; , 5.59.
'H-NMR(CHCl3i300MHz) 6： 3.53(2H, s), 3.93(2H,s), 4.41 (2H, s) , 4.45(2H, s), 4.6K2H, s), 7.15-7.35(6H,m), 7.35-7.65 (14H, m), 7.73(1H, d, J=8.4Hz), 7.75- 7.80(1H, in), 7.90 (2H, d, =8.4Hz) , 8.35-8.45 (1H, m) .
実施例 260 '
N - [4， -({(3 -ピリジルメチル） [(3',4',5'-トリメトキシ [1,1' -ビフエ二ル]- 4 -ィ ル）スルホニル]アミノ }メチル) [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル] -2- [2- (トリフルォロ メチル）フエニル]ァセトアミド 塩酸塩
N- (4， - { [ [ (4-ブロモフエ ：ル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， 1 ' -ビフエニル] -4 -ィル） -2- [2- (トリフルォロメチル）フェニル]ァセトァ ミド（1.04g， 1.50111]1101)と3，4,5-トリメトキシフエ二ルポロン酸（0.38g，
1.80匪 ol)、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（52mg, 0.045mmol)、 炭酸ナトリウム（0.3 ， 3.0mmol)、 トルエン（100ml)、 水（30ml)の混合液を窒素 雰囲気下、 2時間加熱還流した。 酢酸ェチル（100ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（へキサン：アセトン =2:1)で精製して、 を油状物とし て得た。 本油状物を酢酸ェチル（20ιιΠ)に溶解し、 4規定 塩化水素/酢酸ェチル (2ml)を加えて振り混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 ジェチルエーテルを加えて粉末 として、 N- [4'- ({(3-ピリジルメチル） [(3'，4'，5 '-トリメトキシ [1，1'-ビフエ二 ル] +ィル）スルホニル]アミノ }メチル） [1， -ビフエ二ル] - 4 -ィル] -2- [2- (トリ フルォロメチル）フエ二ル]-ァセトアミド 塩酸塩（1.04g, 84%)を非結晶性粉末と して得た。
IRvmax^cm-1: 1688, 1593, 1532, 1499, 1343, 1316， 1159, 1125, 1038. 元素分析値 C43H38F3N30SS-HC1'1/2H20 として、
計算値: C, 62.43; H, 4.87; N， 5.08
実施例実測値: C, 62.65; H, 5.08; N, 5.16.
'H-NMRCdrDMSO) δ： 3.73 (3Η, s), 3.90(6H, s)， 4.46(2H,s), 4.57(2H,s),
7.02(2H, s), 7.23 (2H, d, J=8.0Hz), 7.43 (2H， d， J=8.0Hz)， 7.50-7.80 (11H, m), 7.99(2H, s), 8.60-8.70 (1H, m), 10.39(lH,s).
実施例 261
6- (4- { [ ( [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}フエニル） -N-シクロへキシルニコチンアミド
6 - (4- { [ (3-ピリジルメチリレ）ァミノ]メチル }フエ二ル）- N-シクロへキシルニコチ ンアミド （0.81g， 2.02mmol) のジクロロメタン溶液 （lOml) にトリェチルアミ ン （0.565ml， 4.04mmol) と 4 -ビフエニルスルホニルクロライド （0.77g， 3.03 mmol) ,を室温で加え、 そのまま終夜撹拌した。 飽和重層水で反応を終了させ、 ク ロロホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルムのみから、 クロ口ホルム ： メタノール =50:1 〜 20:1) を行った後、 晶 （クロ口ホルム -へキサン） で精製し、 6- (4- {[([1，1'-ビフエエル ]-4 -ィ ルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） - Ν-シク口へキシル ニコチンアミド（0.88g, を無色結晶として得た。
融点 ： 209- 210。C
元素分析値 C37H36N403S'0.5¾0 として
計算値： C, 71.01; H, 5.96; N, 8.98
実測値： C, 71.00; H, 5.75; N, 8.90
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.2-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 4.03 (1H, br) 4.38 (2H, s) 4.42 (2H, s) 6.06 (1H, d, J=7.8Hz) 7.11-7.21 (3H, m) 7.41- 7.55 (4H, m) 7.61-7.65 (2H, dd， J=1.4, 7.8Hz) 7.70-7.78 (3H, m) 7.87 (2H, d， J=8.4Hz) 7.94 (2H, d, J=8. Hz) 8.13 (1H, dd, J=2.2, 8. Hz) 8.28 (1H, s) 8.43-8.45 (1H, m) 8.98 (1H, d, J=2.2Hz)
実施例 262 6 -（4 - { [ [ ( [1 , Γ -ビフエニル] -4-ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） 7 ミノ]メチル }フエ二ル) シクロへキシルニコチンアミド 塩酸塩
6- (4- { [ [ ( [1 , Γ -ビフエエル] - 4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） 7 ミノ]メチル }フエニル） -Ν-シクロへキシルニコチンアミド（0.40g, 0.67mmol) の テトラヒドロフラン溶液 （20ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチル （5ml) を滴下 し、 室温で 5 分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して生じた結晶をろ取し、 再結晶 (エタノール-エーテル） で精製し、 6 -（4 - {[[([1， 1'-ビフエ二ル] -4 -ィルアミ ノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） - N -シクロへキシル ニコチンアミド 塩酸塩 （0.38g， 85¾) を無色固体として得た。
融点： 244-245°C
元素分析値 C38H37N502 -HC1-2H20 として
計算値： C, 68.30; H, 6.34; N, 10.48
実測値: C, 68.20; H, 6.35; N, 10.40
'H-NMRCdg-DMSO) δ (ppm) 1.0-1.5 (5H, m) 1.5-2.0 (5H, m) 3.78 (1H, s) 4.83 (2H, s) 7.27-7.34 (1H, m) 7.39-7.47 (4H, m) 7.55-7.68 (6H， m) 8.01- 8.17 (4H, m) 8.37 (1H, dd， J=2.2, 8.0Hz) 8.49-8.58 (2H, m) 8.82-8.87 (2H， m) 9.07-9.10 (2H, m).
実施例 263
6 -（4 - { [ [ ( [1 , -ビフ: i;ニル] -4 -ィルァミノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル }フエニル） -N -シクロへキシルニコチンアミド
p -フエニル安息香酸 （0.56g, 2.8niffiol) のァセトニトリル懸濁液 （10ml) にトリ ェチルァミン （0.59ml， 4.2匪 ol) とジフエニルリン酸アジド （0.67ml，
3.08mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 6- (4 - { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -N-シク口へキシル二コチンアミ ド（0.80g, 2.0廳 ol)、 ジクロロメタン （10ml) を加え、 室温で 10 分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルムのみから、 クロ口ホルム ： メタノール =30:1 to 20:1)を行ったのち、 クロ口ホルムに不溶な固体をセライトでろ過した後で、 再結晶 (クロ口ホルム-へキサン) により精製し、 6- (4_{[[([1，Γ-ビフエニル] - 4-ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） - Ν -シク 口へキシルニコチンアミド （1.06g， 89%) を無色結晶として得た。
融点 ： 161-163°C
元素分析値 C38H37N5O2'0.5H2O として
計算値： C， 75.47; H, 6.33; N, 11.58
実測値： C, 75.61; H, 6.53; N, 11.45
¾ - NMR(CDC13) δ (ppm) 1. -2.0 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 4.03 (1H, br) 4.63 (2H, s) 4.70 (2H, s) 6.11 (1H, d， J=8.0Hz) 6.55 (1H, s) 7.28-7.56 (12H, m) 7.77 (2H, d, J=8. Hz) 8.05 (2H, d, J=8. Hz) 8.15 (1H, dd， 1=2.2, 8.4Hz) 8.58 (1H, s) 9.00 (1H, d, J=1.8Hz)
実施例 264
6- (4- { [ ( [1， Γ -ビフエエル] +ィルスルホニル） (3-ピ
ル}フエ二ル）- N -シクロへキシルニコチンアミド 2塩酸塩
6- (4 - { [ ( [1， Γ -ビフエ二ル] -4 -ィルスルホニル） (3-ピリ
ル}フエニル） -N-シクロへキシルニコチンアミド（0.38g， 0.616mmol) のエタノー ル-テトラヒドロフラン溶液 （5m卜 20ml) に 4規定塩化水素—酢酸ェチル （5ml) を滴下し、 室温で 5 分撹拌した。 溶媒を減圧濃縮して生じた結晶をろ取し、 再 結晶 （エタノール-エーテル） で精製し、 6- (4- {[([1, 1 '-ビフエ二ル]- 4-ィルス ルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） - N-シク口へキシル二コ チンアミド 2塩酸塩 （0.34g， 80¾) を無色固体として得た。
融点： 181- 183
元素分析値 C37H36N403S'HCい 2.5H20 として
計算値： C， 63.64; H, 6.06; N， 8.02
実測値： C, 63.47; H, 5.73; N, 7.82
'H-NMRCdg-DMSO) δ (ppm) 1.0-1.5 (5H， m) 1.5-2.0 (5H, m) 3.80 (1H, br) 4.53 (2H, s) 7.34 (2H, d， J=8. Hz) 7.47-7.59 (3H, m) 7.76-7.86 (3H, m) 7.94-8.07 (3H， m) 8.25-8.34 (2H, m) 8.51 (1H, d， J=8.0Hz) 8.62 (1H, s) 8.67 (1H, d, J=5.4Hz) 9.06 (1H, d, J = 1.8Hz). 実施例 26 5
6 - (4- { [ ( [U ' -ビフエ二ル]- 2-ィルスルホニル）（3 -ピ
ル}フエ二ル）- N-シクロへキシルニコチンアミド
1) N-シクロへキシル -4' _{ [(2-ブロモスルホニル）（3 -ピ
チル }[1，1'-ピフエ二ル]- 4 -力ルポキサミド
6- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエニル） - N-シク口へキシル二コチ ンアミド （0.41g, 1.02mmol) のァセトニトリル溶液 （10ml) にトリェチルアミ ン （0.29ml, 2.04mmol) と 2-ブロモベンゼンスルホニルクロライド （0.39g， 1.53mmol) を室温で加え、 30分撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルムのみか ら、 クロ口ホルム： メタノール = 30 ： 1)で精製し、 N -シクロへキシル -4' - {[(2 -プロモスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } [1, -ビフエニル] - 4 -カルボキサミド（0.31g， 49%) を淡赤色非結晶性粉末として得た。
NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.90-4.10 (1H, br) 4.46 (4H, s) 6.01 (1H, d, J=8.4Hz) 7.17-7.26 (4H, m) 7.44-7.55 (3H, m) 7.75-7.92 (2H， m) 7.94 (2H, d, J=8.0Hz) 8.13—8.24 (3H, m) 8.51 (1H, d, J=4.4Hz) 9.00 (1H, d， J=2.2Hz) .
2) 6 -（4- { [ ( [1， -ビフエニル] +ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチ^ /}フエ二ル）- N-シクロへキシルニコチンアミド
N -シクロへキシル -4' - {[(2-プロモスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [Ι, -ビフエ二ル] - 4 -力ルポキサミド（0.30g, 0.484mmol) のトルエン溶液 (15ml) に水 （5ml)、 炭酸ナトリウム （O.llg, 0.968mmol)、 テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム （0.028g, 0.024mmol), フエ二ルポロン酸 （0.071g， 0.58mmol) を順に加え、 窒素雰囲気下、 加熱還流で終夜撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =1:1 〜 へキサン：アセトン =1:1) で精製し、 6- (4- {[([1，1'-ビフ ェニル] -2-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） - N-シ クロへキシルニコチンアミド（0.16g， 54¾) を淡赤色非結晶性粉末として得た。 元素分析値 C37H36N403S-0.5H20 として
計算値： C, 71.01; H, 5.96; N, 8.95
実測値： C, 70.85; H, 5.77; N, 8.58
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.2-1.8 (8H, m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.76 (4H, s) 4.0- .2 (1H， br) 6.25 (1H, d, J=6.6Hz) 6.99 (2H, d, J=8.4Hz) 7.07-7.37 (5H, m) 7.40-7.73 (6H, m) 7.85 (2H, d， J=8.0Hz) 8.02 (1H, d， J=1.8Hz) 8.16 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz) 8.26 (1H, dd, J = 1.6, 8.2Hz) 8.43 (1H, dd， J=1.4, 4.8Hz).
実施例 266
N - [6- (4_ { [ ( [1， Γ -ビフエニル] - 4 -ィルスルホニル）（3 -ピリジルメチル）ァミノ] メチル }フエ二ル）- 2-ピリジル]シクロへキサン力ルポキサミド
N - [6- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -2-ピリジル]シクロへ キサンカルポキサミド （0.8g， 2.0mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶 液に 4 -ビフエニルスルホニル クロリド （0.66g, 2.6mmol)とトリエチルァミン (0.42ml, 3. Ommol)を加えて室温で 30分間撹拌した。 反応液に水（100ml)を加えて 酢酸ェチル（lOOmix 2)で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム： 酢酸ェチル =2:1)で精製して、 N - [6 - (4-{[([1，1'-ビフエ二ル]- 4 -ィルスルホニ ル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル) -2-ピリジル]シクロへキサン力 ルポキサミド（0.71g， 58%)を結晶として得た。
融点 190-191 .
IRリ maxKBrcm— 3331， 1669， 1528, 1507, 1480, 1337, 1157.
元素分析値 C37H36N403として、
計算値： C, 72.05; H, 5.88; N, 9.08
実測値： C, 71.71; H, 5.87; N, 8.97.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.20-2.10 (10H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 4.38(2H, s),
4.4K2H, s), 7.10-7.20 (3H, m), 7.33(1H, s), 7.40-7.60 (4H, m), 7.60- 7.70(3H, m), 7.70-7.90 (4H, m), 7.95 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.25-8.40 (2H, m), 8.40- 8.50(1H, m), 8.55-8.60 (1H, m) .
実施例 267
N - [6- (4- {[[ (4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル }フエ二ル） -3-ピリジル]シクロへキサンカルボキサミド
N- [6- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -2 -ピリジル]シクロへ キサン-力ルポキサミド（0.8g， 2.0mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶 液に 4-フエノキシフエニルスルホニルクロリド（0.54g， 2.4minol)とトリエチルァ ミン（0.56ml， 4.0mmol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水 (100ml)を加えて酢酸ェチル（100ml X 2)で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルグロマトグラフィー (クロロホルム：酢酸ェチル=2:1〜1:1)で精製して、 N- [6- (4_{[[(4-フエノキシフ ェニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル) -3-ピリジル] シクロへキサンカルポキサミド （0.84g, 65%)を結晶として得た。
融点 19卜 193°C.
IRvmaxKBrcm-1:3374, 1682, 1584, 1532, 1487, 1323, 1238, 1154, 1090,905.
元素分析値 C37H36N404S · 1/2H20 として、
計算値： C, 69.24; H, 5.81; , 8.73
実測値： C，69.27; H, 5.72; N, 8.73.
lH—NMR(CDCl3) δ： 1.20-2.10(10H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 4.34(2H,s),
4.36(2H, s), 7.00-7.60(12H, m), 7.66 (1H, d, J=8.4Hz) , 7.82 (4H, d, J=8.8Hz) , 8.20-8.40 (2H, m), 8.40— 8.50 (1H， m) , 8.55-8.60 (1H, m).
実施例 268
N- [6- (4- { [ [ (4-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } フエニル） -3-ピリジル]シクロへキサン力ルポキサミド
N- [6- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -3-ピリジル]シクロへ キサンカルボキサミド（2.0g， 5.0mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド（20ml)溶液 に 4-ブロモフエニルスルホニル クロリ ド （1.40g， 5.5匪 ol)とトリエチルァミン (1.39ml, 10.0腿 ol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に水（150ml)を加えて 酢酸ェチル（150mlX 2)で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム： 酢酸ェチル =1:1- 1:2)で精製して、 N - [6- (4- {[[(4-ブロモフエニル）スルホ二 ル] (3-ピリジルメチル）アミノ]メチル }フエニル） -3-ピリジル]シクロへキサン力 ルポキサミド（1.90g， 61%)を結晶として得た。
融点 209- 210 .
IRvmax^cm"1: 3339, 1692, 1667, 1526, 1507, 1339, 1161, 1088.
元素分析値 C31H31BrN403S'l/2H20として、
計算値： C 59.23; H, 5.13; N, 8.91
実測値： C 58.96; H, 5.27; N, 8.79.
'H-NMRCCDClj) δ： 1.20-2.15(10Η, ), 2.20-2.40 (1H, m) , 4.34(2H, s),
4.37(2H, s), 7.1K2H, d, J=8.0Hz), 7.15-7.25 (1H, s) , 7.32(1H, s), 7.45-
7.60 (1H, m), 7.60-7.80 (5H, m), 7.82 (2H, d, J=8.0Hz) , 8.25-8.40 (2H, m), 8.40-
8.55 (1H, m), 8.55-8.60 (1H, m) .
実施例 269
N- (6- {4 - [( (3-ピリジルメチル） {[4'- (卜リフルォロメチル） [1 , -ピフエ二ル] - 4 -ィル]スルホ二ル}ァミノ）メチル]フエ二ル} -3-ピリジル）シクロへキサンカル ポキサミド
N - [6- (4-{[( [4-ブロモフエニル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリ ルメチル）ァミノ] メチル卜フエニル） -3-ピリジル]シクロへキサン力ルポキサミド（0.68g,
1. lmmol), 4- (トリフルォロメチル）ベンゼンボロン酸（0.25g, 1.32mmol), テト ラキストリフエエルホスフィンパラジウム（38mg， 0.033腿 ol)、 炭酸ナトリウム (0.23g, 2.2匪。1)、 トルエン（100ml)、 水（50ml)の混合液を窒素雰囲気下、 5時間 加熱還流した。 酢酸ェチル（50ml)を加えてセライトで不溶物を除去した後、 有機 層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1： 1)で精製して、 N- (6-{4- [( (3 -ピリジルメチル） { [4' - (トリフルォロメチル） [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィル]ス ルホニル}ァミノ）メチル]フエ二ル}- 3-ピリジル）シクロへキサン力ルポキサミド (0.59g, 79%)を結晶として得た。
融点 218-222°C. IRvmax^cm"1: 1663, 1530, 1507, 1480, 1327, 1159, 1127, 1073. '
元素分析値 C38H35F3N403S として、
計算値： C,66.65; H,5.15; N, 8.18
実測値： C, 66.29; H.5.11; N,8.11.
'H-NMRCCDCla) δ 1.20-2.10(10H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 4.40(4H, s),
4.42(2H, s), 7.14(2H,d, J=8.0Hz), 7.10-7.25 (1H, m) , 7.29(1H, s) , 7.50- 7.62(lH,m), 7.64 (1H, d, J=8.8Hz) , 7.70-7.90 (8H, m), 7.97 (2H, d, J=8.6Hz) , 8.25-8.40 (2H, m) , 8.40-8.50 (2H, m), 8.55(1H, d, 1=2.6Hz)
実施例 270
N-{6- [4- ( { (3-ピリジルメチル） [ (3 ' , 4'， 5 ' -トリメトキシ [1， 1 ' -ビフエ二ル]- 4- ィル）スルホニル] -ァミノ }メチル）フエ二ル]- 3-ピリジル }シクロへキサン力ルポ キサミド '
N- [6- (4-{[[ (4 -ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } フェニル) -3-ピリジル]シク口へキサン力ルポキサミド（0.68g, 1.1 Ommol)、 3，4，5-トリメトキシベンゼンボロン酸（0.28g, 1.32mmol)、 テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム（38mg, 0.033mmol), 炭酸ナトリウム（0.23g，
2.2匪 ol)、 トルエン（50ml)、 水（20ml)の混合液を窒素雰囲気下、 3時間加熱還流 した。 酢酸ェチル（50ml)を加えてセライトで不溶物を除去した後、 有機層を分離 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマ 卜グラフィ一（へキサン：アセトン =1:1)で精製して、 N - {6-[4- ({(3-ピリジルメチ ル） [ (3，， 4'， 5' -トリメトキシ [1， Γ -ビフエニル] _4 -ィル）スルホニル]アミノ }メ チル）フエ二ル]- 3-ピリジル }シクロへキサン力ルポキサミド（0.67g, 86%)を結晶 として得た。
融点 198- 199°C.
IRvmaxKBrcm-':3343, 1663, 1591, 1530, 1508, 1343, 1159, 1130, 1094, 1009.
元素分析値 C4。H42N40sS として、
計算値： C，67.97; H, 5.99; N, 7.93 .
実測値： C, 67.52; H,5.95; N.7.85.
'Η—醒 R(CDC13) δ： 1.20-2.10(1 OH, m), 2.20-2.40 (1H, in) , 3.92(3H, s), 3.95(6H,s), 4.38(2H, s), 4.40(2H,s), 6.80(2H,s), 7.14 (2H, d, J=8.4Hz) ,
7.10-7.25 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.64(2H, d, J=8.6Hz),
7.71 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.81 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.25-8.40 (2H, m) ,
8.56(lH,d, J=2.6Hz).
実施例 27 1
N-[6- (4-{[[(4-ブロモフエニル）スルホ二ル] (3-ピリジルメチル）アミノ]メチル } フエ二ル)- 3_ピリジル] -2- [2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミド N - [6- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエニル） -3-ピリジル] -2- [2- (ト リフルォ口-メチル）フエニル]ァセトアミド 20 (1.76g， 3.69mmol)の N，N-ジメチ ' ルホルムアミド（20ml)溶液に 4-ブロモフエニルスルホニル クロリド （1.04g，
4.06imol)とトリェチルアミン（1.03ml, 7.39mmol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に水（100ml)を加えて酢酸ェチル（100ml X 2 )で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィ一（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1： 1)で精製して、 N- [6- (4-{[[ (4-ブロモフ ェニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -3-ピリジル] - 2- [2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミド (1.60g, 62%)を結晶として 得た。
融点 18Q-181°C.
IRvmax^cm"1: 3322, 1672, 1574, 1508, 1339, 1318， 1159, 1127, 772.
元素分析値 C33H26BrF3N403S として、
計算値： C, 56.98; H, 3.77; N, 8.06
実測値: C 56.86; H, 3.69; N, 7.96.
'H-NMRiCDCls) δ： 3.96(2H, s) , 4.33(2Η, s), 4.36(2Η, s), 7.10(2H,d, J=8.6Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.40-7.90 (13H, m) , 8.15-8.25 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m) , 8.40- 8.50 (lH,m)， 8.51 (1H, d, J=2.2Hz).
実施例 272 . 。
N- [6 - (4- { [ ( [1， 1 '-ビフエニル] - 4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル }フエニル） -3-ピリジル] -2- [2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトァ 5ド N- [6- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル) -3-ピリジル] -2- [2- (ト リフルォロ-メチル）フエニル]ァセトアミ H(0.715g, l.Smmol)の N，N-ジメチルホ ルムアミド（20ml)溶液に 4-ビフエニルスルホニル クロリド （0.49g， 1.95匪 ol) とトリエチルァミン（0.42ml, 3.0匪 ol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に 水（100ml)を加えて酢酸ェチル（lOOmlX 2)で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマ卜グラフィ 一（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2: 1〜1:1)で精製して、 N- [6-(4-{[([1,1'-ピフエ ニル] +ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -3-ピリ ジル] -2- [2- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセトアミド （0.68g， 65%)を結晶 として得た。
融点 199- 200°C.
IRvmax^cm-'iSSSO, 1671, 1510, 1480, 1337, 1319, 1155, 1113.
元素分析値 C39H31F3N403S として、
計算値： C, 66.75; H,4.60; N, 7.98
実測値： C，66.44; H,4.41; N, 7.99.
'H-NMRCCDClj) δ： 3.95(2H,s), 4.38(2H, s), 4.40(2H, s), 7.13(2H,d, J=8.0Hz), 7.10-7.20(lH,m), 7.40-7.70 (12H, m) , 7.70-7.90(4H,m), 7.94(2H, d, J-8.6Hz) , 8.10-8.23 (1H, m), 8.29(1H, s), 8.40-8.50 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m) .
実施例 2 7 3
N_{6-[4 -（{(3-ピリジルメチル） [(3'， 4'， 5' -トリメトキシ [1， Γ -ビフエ二ル]- 4- ィル）スルホニル]アミノ }メチル)フエニル] -3-ピリジル } -2- [2- (トリフルォロメ チル）フエニル]ァセトアミド 二塩酸塩
N- [6- (4 - { [ [ (4 -ブロモフ ニル)スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } フェニル） -3-ピリジル] -2- [2- (トリフルォロメチル）フェニル]ァセトアミド (1.04g, 1.5mmol)、 3, 4， 5-トリメトキシベンゼンポロン酸（0.38g， 1.80mmol)、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（52mg, 0.045mmol), 炭酸ナトリ ゥム（0.32g， 3.0匪 ol)、 トルエン（100ml)、 水（50ml)の混合液を窒素雰囲気下、 2 時間加熱還流した。 酢酸ェチル（50ml)を加えてセライトで不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（へキサン：アセトン =1:1)で精製して、 得られた油状 物をエタノール（5ml)に溶解し、 4規定塩化水素/酢酸ェチル（2ml)を加えて溶媒を 減圧留去した。 残留物にジェチルエーテルを加えて粉末として、 N- {6- [4- ({(3 - ピリジルメチル） [(3'，4'，5'-トリメトキシ [Ι, -ビフエ二ル]- 4-ィル）スルホ二 ル]アミノ }メチル）フェニル] -3-ピリジル } -2 - [2- (トリフルォロメチル）フエ二 ル]ァセトアミド 二塩酸塩 (1.14 g, 87%)を非結晶性粉末として得た。
IRリ] naxKBrcm— ^ΠΟΙ, 1561, 1343, 1316, 1159, 1125.
元素分析値 C42H37F3N406S-2HC1-1/2H20 として、
計算値： C，58.33; H,4.66; N, 6.48
実測値: C,58.62; H,4.54; N,6.34.
'Η-腿（d6-面 0) (5： 3.73(3H,s), 3.90(6H, s), 4.03(2H,s), 4.51(2H, s),
4.62(2H, s), 7.03(1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.40-8.10(12H, m), 8.11 (2H, s),
8.26(2H, d, J=8.0Hz), 8.60(1H, s), 8.60-8.75 (1H, m) , 8.93(lH,s),
10.98(lH,brs).
実施例 274
N- [5 - (4 - {[([1,1'-ビフエニル] -4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル }フエニル） -2-ピリジル]シクロへキサンカルボキサミド
N - [5- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル) -2-ピリジル]シクロへ キサン-カルポキサミド（1.0g， 2.50mmol)のァセトニトリル - N， N—ジメチルホル ムアミド（20m卜 20ml)溶液に 4-ビフエニルスルホニルクロリド （0.76g， 3. Ommol) とトリエチルァミン（0.7ml， 5.0歷 ol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減 圧留去し、 残留吻に水（100ml)を加えて酢酸ェチル（200ml)で抽出した。 抽出液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1 - 1:1)で精製して、 N - [5— (4— {[([1， Γ-ビ フエニル] -4 -ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル) - 2 - ピリジル]シクロへキサンカルポキサミド （1.02g, 66¾)を結晶として得た。
融点 Π9- 180°C. .
IR V max'^cm-1： 1698,1537, 1337,1159,1096,841.
元素分析値 H36N403 として、 計算値: C, 72.05; H, 5.88; N， 9.08
実施例： C, 72.06; H, 5.94; N, 9.05.
'H-NMR(CDC13) 6： 1.20-2.10(10H,m) , 2.15-2.40 (1H, m) , 4.39(2H, s),
4.40(2H, s), 7.10-7.20 (3H, m), 7.39 (2H， d， J=8.0Hz)， 7.40-7.60 (4H, m), 7.60- 7.70 (2H,m), 7.76 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.75-7.90 (1H, m) , 7.90-8.00 (3H, m) , 8.25- 8.35(2H,m), 8.40-8.50 (2H, m) .
実施例 275
N- [5 - (4- {[[ (4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル }フエニル） -2-ピリジル]シクロへキサンカルボキサミド
N- [5- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -2-ピリジル]シクロへ キサン-力ルポキサミド（1.0g， 2.50匪 ol)のァセトニトリル -N， N—ジメチルホル ムアミド（10m卜 10ml)溶液に 4_フエノキシフエニルスルホニルクロリド（0.87g，
3.25mmol)とトリェチルァミン（0.7ml, 5. Ommol)を加えて室温で 30分時間撹拌し た。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水（lOOral)を加えて酢酸ェチル（200ml)で抽出し た。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2： 1)で精製して、 N- [5- (4- {[[(4-フエノキシフエニル)スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェ ニル） -2-ピリジル]シクロへキサン力ルポキサミド（0.94g， 59%)を結晶として得 た。
融点 155- 156°C.
IRリ maxKBrcm— ':1698， 1586， 1489, 1337, 1248, 1155, 1094, 1086.
元素分析値 C37H36N404 として、
計算値： C，72.05; H, 5.88; N， 9.08
実施例： C, 72.06; H, 5.94; N, 9.05.
'H-NMR(CDC13) δ： 1. 0-2.10(10H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 4.35(2H, s),
4.36(2H, s), 7.00-7.60 (13H, m), 7.80-8.00 (4H, m) , 8.20-8.40 (2H, m), 8.40- 8.50 (2H, m).
実施例 276
N - [5- (4- { [ [ ( [1， 1 '-ビフエニル]一 4—ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル }フエニル) -2-ピリジル]シクロへキサン力ルポキサミド
4 -ビフエ二ルカルボン酸 （0.99g， 5.0腿 ol)とトリエチルァミン（1.05ml， 7.5mmol)のァセトニトリル （30ml)溶液にジフエ二ルホスホリルアジド（1.18ml, 5.5mmol)を加えて室温で 40分間撹拌し、 この後 1時間加熱環流した。 放冷後、 N- [5- (4-{[(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル)- 2-ピリジル]シクロへキ サンカルポキサミド（1.0g， 2.50龍01)と1^， N—ジメチルホルムアミド（20ml)を加 えて 1時間撹拌した。 反応液に水（100ml)を加えて、 酢酸ェチル（300ml)で抽出し た。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1- 1:1)で精製して、 N- [5- (4- { [ [ ( [1， Γ -ビフエニル] -4 -ィルァミノ）カルボニル] -（3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル }フエニル） - 2-ピリジル]シクロべキサンカルボキサミド（1.42g， 95¾) を結晶として得た。
融点 225-227°C.
IRvmax^cm"1: 33.78, 1698, 1655, 1591, 1524, 1507, 1462, 1316， 1219, 837.
元素分析値 C38H37N502 '1/4H20 として、
計算値： C, 76.04; H, 6.30; N, 11.67
実施例： C，76.04; H， 14; N, 11.57.
'H-NMRCCDClj) δ： 1.20-2.10(10H, m) , 2.20-2.40 (1Η, m), 4.62(2H, s),
4.73(2H,s), 6.43(1H, s), 7.20-7.70 (14H, m), 7.70-7.85 (1H, m), '
7.91 (lH,dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.96 (1H, brs) , 8.32(lH,d, J-8.4Hz), 8.45- 8.55(lH,m), 8.55-8.70 (2H, m) .
実施例 277
N - [5- (4-{[[ (4-ブロモフエニル）スルホニル] (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル } N- [5- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル）- 2 -ピリジル]シクロへ キサンカルポキサミド（2.6g, 6.49mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（30ml)溶 液に 4_ブロモフエニルスルホニルクロリド（2.16g， 8.44mmol)とトリェチルアミ ン（1.81ml, 13.0mmol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に水（100ml)を加え て酢酸ェチル（200ml)で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢 酸ェチル =2:1)で精製して、 N- [5-(4- {[[(4-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリ ド（2.74g, 68%)を結晶として得た。
融点 166- 167°C.
IR max^cm"1: 3326, 1686, 1526, 1514, 1159, 1084, 903.
元素分析値 C31H31BrN403Sとして、
計算値： C, 60.09; H, 5.04; N, 9.04
実施例: C, 60.20; H,4.93; N, 9.00.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.20-2.10(10H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 4.36(4H,s)， 7.10- 7.25(3H, m), 7.40 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.50-7.60 (1H, m) , 7.60-7.80 (4H, m) ,
7.87(1H, dd, J-8.8, 6.2Hz), 7.95(1H, s), 8.20-8.40 (2H, i), 8.40-8.55 (2H, i) . 実施例 278
N- [5- (4- { [ { [3， -（ヒドロキシメチル） [1， Γ -ビフエ二ル] -4 -ィル]スルホニル} (3- ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル) -2-ピリジル]シクロへキサンカルボキ サミド
Ν- [5- (4- { [ [ (4 -プロモフエニル)スルホニル] (3-ピリジルメチル)ァミノ]メチル } フエ二ル）- 2-ピリジル]シクロへキサン力ルポキサミド（1.24g， 2.0mmoJ)、 3 -ホ ルミルベンゼンボロン酸（0.36g, 2.4mmol), テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム（69.3mg， 0.06腿 ol)、 炭酸ナトリウム（0.42g， 4.0mmol)、 トルエン (50ml), 水（30ml)の混合液を窒素雰囲気下、 12時間加熱還流した。 酢酸ェチル (100ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホル ム：酢酸ェチル =2:1)で精製して、 N - [5- (4-{[{[3'- (ホルミル) [1，1'-ビフエ二 ル]- 4-ィル]スルホ二ル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル）- 2-ピリジ ル]シクロへキサン力ルポキサミド（1.10g， 85%)を結晶として得た。
'H-NMRCCDClg) δ： 1.20-2.15 (10H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 4.41 (4H, s), 7.10- 7.25 (3H, m), 7.41(2H,d, J=8.0Hz), 7.55(lH,d, J=7.6Hz) , 7.60-8.05 (9H, m), 8.15(lH,s), 8. 5-8.40 (1H, m), 8.40-8.55 (2H, m), 10.12(1H, s) . N - [5- (4_ { [ { [3 ' - (ホルミル） [1， Γ -ビフエ二ル] -4-ィル]スルホニル} (3-ピリジ ルメチル）ァミノ]メチル }フ ニル） -2-ピリジル]シクロへキサンカルポキサミド (0.90g, 1.4mmol)のエタノール（20ml)溶液に水素化ホウ素ナトリゥム (HOmg, 2.80mmol)を加えて、 15時間攪拌した。 反応液に水（100ml)を加えて酢酸ェチル (100mlX2)で抽出した。 抽出液を水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 減圧 留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1:1-クロ口ホルム：アセトン =2:1)で精製して、 N - [5- (4-{[{[3'- (ヒドロキシメ チル） [1 , Γ -ビフエニル] - 4-ィル]スルホニル} (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}フエニル） -2-ピリジル]シクロへキサンカルボキサミド（0.42g， 47%)を結晶と して得た。
融点 122_124°C.
IRレ maxKBrcnrl:1698, 1537, 1337, 1159, 1096， 1028,770.
元素分析値 C38H38N404S として、
計算値： C, 70.56; H, 5. '92; N, 8.66
実施例： C, 70.30; H, 5.97; N, 8.62.
'H-NMRCCHClg) δ： 1.15-2.10(10H, m) , 2.15-2.40 (1Η, m), 4.40(2H, s),
4.45C2H, s), 7.10-7.25(3H,m), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 7.40-7.70 (5H, m) ,
7.73(2H, d, J=8.4Hz), 7.80-8.00 (4H, m) , 8.25-8.43 (3, m) , 8.45-8.55 (1H, m) , 実施例 279
N - [5- (4- {[[(4-プロモア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } フエニル） -2 -ピリジル]シクロへキサン力ルポキサミド
N- [5- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル）- 2-ピリジル]シクロへ キサン-力ルポキサミド （1.23g, 3.07iMiol)の N, N—ジメチルホルムアミド (20ml)溶液に 4-ブロモフエ二ルイソシァネート （0.73g, 3.69mmol)を加えて室温 で 30分間撹拌した。 反応液に水（100ml)を加えて酢酸ェチル（100ml)で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 減圧留去した。 残留物をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（へキサン：アセトン =2 :1-1:1)で精製して、 N- [5_(4 - {[[ (4 -プロモア二リノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエ二 ル）- 2-ピリジル]シクロへキサンカルボキサミド （1.80g, 9 ）を結晶として得た。 融点 111-11
IRvmaxKBrcm-1:3326, 1672, 1651, 1532, 1495, 1294, 1236, 1204, 814.
元素分析値 C32H32BrN502 - 1/2C6H13として、
計算値： C, 65.57; H, 6.05; N, 10.92
実施例： C 65.35; H, 6.45; N, 10.72.
'H-NMRCCHClg) δ： 1.10-2.10(10H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 4.59(2H,s),
4.46(2H, s), 6.37(1H, s), 7.10-7.45 (7H, m), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.70- 7.80 1H, m), 7.90(lH,dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.97(1H, s) , 8.31 (1H, d, J=8.4Hz) , 8.48(1H, d,H=2.6Hz) , 8.55-8.65 (2H, m) .
実施例 280
N - [5-(4- {[({[3' -（ヒドロキシメチル） [1, Γ-ビフエ二ル]- 4 -ィル]アミノ}力ルポ ニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -2-ピリジル]シクロへキサン 力ルポキサミド
( 1 ) N- [5 - (4 - { [ ( { [3 '-(ホルミル） [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィル]アミノ }力ルポ二 ルポキサミド
N- [5- (4 - {[[ (4 -プロモア二リノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } フエ二ル）- 2-ピリジル]シクロへキサンカルポキサミド（1.4g， 2.34匪 ol)、 3 -ホ ルミルベンゼンポロン酸（0.42g, 2.81mmol), テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム（81. lmg, 0.07mmol)、 炭酸ナトリウム（0.50g， 4.68mmol)、 トルェ ン（100ml)、 水（30ml)の混合液を窒素雰囲気下、 15時間加熱還流した。 酢酸ェチ ル（100ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン： アセトン =2 :1-3:2)で精製して、 N - [5- (4 - {[({[3'- (ホルミル) [1， -ビフエ二 ル] -4 -ィル]ァミノ）力ルポニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエニル） - 2-ピリジル]シクロへキサン力ルポキサミド（0.47g， 32%)を結晶として得た。 融点 185- 187°C.
IRリ maxKBrcm— 1698, 1674, 1657, 1595, 1526, 1462, 1292, 1188.
元素分析値 C39H39N503 · 1/2H,0として、 計算値： C 74.03; H, 6.05; N, 11.07
実施例： C,74.06; H, 6.04; N, 10.85.
'H-NMRCCDClg) δ： 1.20-2.10(10H, m), 2.20-2.40 (1H, m) , 4.63(2H, s),
4.73(2H,s), 6.46(1H, s), 7.25-7.50 (7H, m), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz) ,
7.60 (2H,d, J-8.0Hz), 7.75-8.00 (4H, m), 8.05(1H, s), 8.32 (1H， d， J=8.8Hz)， 8.45-8.55 (1H, m) , 10.07(lH,s).
(2) N - [5- (4 - {[({[3'- (ヒドロキシメチル） ビフエ二ル]- 4-ィル]アミノ} 力ルポニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -2-ピリジル]シクロへ キサン力ルポキサミド
N- [5- (4- {[({[3'- (ホルミル） [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル]アミノ}力ルポニル) (3- サミド（0.45g, 0.72腿 ol)のエタノール-テトラヒドロフラン（10m卜 5ml)溶液に水 素化ほう素ナトリウム（41mg, 1.08mmol)を加えて、 1時間攪拌した。 反応液に水 (100ml)を加えて酢酸ェチル （100ml)で抽出した。 抽出液を水洗し， 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後， 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
(クロ口ホルム：アセトン =3:2- 1:1)で精製して、 N- [5- (4- {[({[3'- (ヒドロキシメ チル） [1 , 1 ' -ビフエ二ル] - 4-ィル]アミノ }力ルポニル） (3-ピリジルメチル） 7ミ ノ]メチル }フエニル） -2-ピリジル]シクロへキサンカルボキサミド (0.28g, 62¾) を結晶として得た。
融点 187- 190°C.
IRレ maxKBrcm一1: 1657， 1593, 1528, 1462, 1296, 1032,799.
元素分析値 C39H39N503 · 1/4H20として、
計算値： C, 74.32; H, 6.32; N, 11.11
実施例: C.74.18; H, 6.20; N, 10.98.
'H-NMR(CHC13) δ： 1.15-2.10(10H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 4.61(2H,s),
4.72(2H,s), 4.75(2H, s), 6.45(1H, s), 7.20-7.65 (13H, m),
7.77(lH,d, J=8.0Hz), 7.85-7.95 (1H, m) , 7.96(lH,s), 8.32(1H, d, J=8.8Hz),
8.40-8.50 (1H, m) , 8.55-8.65 (2H, m)，
実施例 281 N- (5- {4- [((3-ピリジルメチル） {[4'- (トリフルォロメチル） [1, 1' -ビフエニル] - 4 -ィル]スルホニル}ァミノ）メチル]フェ二ル} -2-ピリジル）シクロへキサンカル ポキサミド
N- [5- (4-{[[ (4 -ブロモフェニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } フエ二ル）- 2-ピリジル]シクロへキサンカルポキサミド（0.926g, 1.5mmol), 4 -ト リフルォロメチルベンゼンボロン酸（O.Mg, 1.8mfflol), テトラキストリフエニル ホスフィンパラジウム（52mg， 0.045匪 ol)、 炭酸ナトリウム（0.32g， 3.0mmol)、 トルエン（50ml)、 水（25ml)の混合液を窒素雰囲気下、 4時間加熱還流した。 酢酸 ェチル（50ml)を加えてセライトで不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1： 1)で精製して、 N- (5- {4- [ ( (3-ピリジルメチ ル） {[4'- (トリフルォロメチル） [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィル]スルホ二ル}ァミノ) メチル]フエニル卜 2-ピリジル）シクロへキサンカルポキサミド （0.86g， 84%)を 結晶として得た。
融点 196_199 . '
IRvmaxKBrcm-':1698, 1329, 1161, 1128, 1071,824.
元素分析値 C38H35F3N403S として、
計算値 C， 66.65; H,5.15; , 8.18
実測値： C， 66.56; H, 5.00; N, 8.29. '
'Η- NMR(CDC13) (5： 1.20-2.10(10H, m), 2.20-2.40 (1H, m) , 4.41 (4H,s),
4.42(2H, s), 7.10-7.25(3H,m), 7.40(2H,d, J=8.0Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.70- 7.90(6H, m), 7.90-8.05 (4H, m), 8.25-8.40 (2H, m), 8.40-8.55 (2H, m) .
実施例 282
N- [5- (4- {[[(4'-メトキシ [Ι,Γ -ビフエニル] - 4-ィル）スルホニル] (3 -ピリジルメ チル）ァミノ]-メチル }フエニル） -2-ピリジル]シクロへキサンカルボキサミド Ν- [5- (4- { [ [ (4 -プロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } フエ二ル）- 2-ピリジル]シクロへキサンカルポキサミド （0.926g， 1.5mmol), 4 - メトキシベンゼンポロン酸（0.28g, 1.8mmol)、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム（52mg， 0.045mmol), 炭酸ナトリウム（0.32g， 3.0腿 ol)、 トルエン (50ml), 水（25ml)の混合,液を窒素雰囲気下、 4時間加熱還流した。 酢酸ェチル (50ml)を加えてセライトで不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ク 口口ホルム：酢酸ェチル =1:1)で精製して、 N- [5- (4-{[[(4 '-メトキシ [1，1'-ビフ ェニル] -4 -ィル) -スルホニル] (3-ピリジルメチル)ァミノ]メチル }フ ニル） -2- ピリジル]シク口へキサンカルボキサミド（0.85g, 88%)を結晶として得た。
融点 197-200°C.
IRリ腿 1 :1686， 1595, 1526, 1346, 1161, 1096.
元素分析値 C38H38N404S として、
計算値： C, 70.56; H, 5.92; N, 8.66
実測値： C, 70.35; H, 6.10; N, 8.72.
'H-NMRCCDClj) δ： 1. 0-2.10 (10H, ι), 2.20-2.40 (1H, m) , 3.89(3H,s),
4.38(2H,s), 4.39(2H, s), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.10-7.20 (3H, m),
7.39(2H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.73 (3H, m) , 7.72 (2H,d, J=8.6Hz),
8.83 (1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.90 (1H, s), 7.92 (2H, d, J=8.6Hz) , 8.25-8.35 (2H, m), 8.40-8.50 (2H, m) .
実施例 283
N- {5- [4- ({(3-ピリジルメチル） [(3'， 4'， 5' -トリメトキシ [1， Γ -ピフエ二ル]- 4 - ィル）スルホニル] -アミノ }メチル）フェニル] - 2-ピリジル }シク口へキサン力ルポ キサミド
N - [5- (4 - {[[(4-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } フエ二ル）- 2-ピリジル]シクロへキサン力ルポキサミド（0.67g， 1.5mmol)、
3,4, 5 -トリメトキシベンゼンボロン酸（0.28g， 1.30mmol), テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム（62mg, 0.054mmol), 炭酸ナトリウム（0.23g,
2.6匪01)、 トルエン（50ml)、 水（30ml.)の混合液を窒素雰囲気下、 3時間加熱還流 した。 酢酸ェチル（50mi)を加えてセライトで不溶物を除去した後、 有機層を分離 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマ トグラフィー（へキサン：アセトン =1:1)で精製して、 N- {5- [4- ({(3-ピリジルメチ ル） [(3',4',5'-トリメトキシ [1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィル）スルホニル]アミノ}メ チル）フエニル ピリジル }シクロへキサンカルボキサミド（0.85g, 88%)を結晶 として得た。
融点 172- 173°C.
IRvmaxKBrcr':3316, 1686, 1588, 1508, 1339, 1161, 1127, 826.
元素分析値 C40H42N406S として、
計算値: C, 67.97; H, 5.99; N, 7.93
実測値: C, 67.78; H, 5.98; N, 7.68.
'Η - NMR(CDC13) δ： 1.20-2.10(10H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 3.92(3H, s),
3.95(6H，s)， 4.39(2H, s) , 4.40(2H, s) , 6.81(2H, s) , 7.17(2H,d, 1=8.4Hz), 7.10-7.25 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.50-7.70 (2H, m) , 7.73 (2H, d, J=8.4Hz), 7.84(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.25-8.40 (2H, in), 8.40- 8.50 (2H, m).
実施例 284
tert-ブチル 5- (4- {[[(4-ブロモフエニル）スルホニル] (3 -ピリジルメチル）アミ ノ]メチル }フエニル） -2 -ピリジルカ一バメート
t er ί -ブチル 5 - (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -2 -ピリジル 力一パメート（1.95 g, 5.0mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に 4 - ブロモフエニルスルホニルクロリド（1.40g， 5.49minol)とトリエチルァミン
(1.39ml, lO.Ommol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に水（100ml)を加えて 酢酸ェチル（100ml)で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸 ェチル =1:1)で精製して、 tert-ブチル 5- (4- {[[(4-ブロモフエニル）スルホ二 ル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -2-ピリジルカ一バメ一ト （2.3 7g， 78%)を結晶として得た。
融点 197-199 (分解）.
元素分析値 C29H29BrN404Sとして、
計算値: C,57.14; H,4.80; N， 9.19
実測値: C, 56.82 ; H,4.55; N,9.05.
Figure imgf000443_0001
5 1.55(9H，s,Buり， .36(4H, s), 7.05-7.20 (3H, m) , 7.40(2H,d, J=8.0Hz), 7.45-7.60 (1H, m) , 7.65-7.80 (5H, m),
7.82(lH,dd, J=8.8, 2.4Hz), 8.01(1H, d, J=8.8Hz), 8.25-8.35 (1H, m), 8.40-
8.50 (2H, m).
実施例 285 '
4- {[ (4- {6- [ (t er t-ブトキシカルポニル）ァミノ]- 3 -ピリジル }ベンジル） (3-ピリ ジルメチル）ァミノ]スルホ二ル}- 3'， 4' , 5' -トリメトキシ- 1， Γ -ビフエニル tert-ブチル 5- (4-{[[ (4 -ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル }フエ二ル） -2-ピリジルカ一バメート (2.15g, 3.53mmol)と 3, 4, 5-トリ メトキシフエ二ルポロン酸（0.90g， 4.23mmoI)、 テトラキストリフエニルホスフ インパラジウム（0.12g， 0. llmmol), 炭酸ナトリウム（0.75g， 7.05mmol), トルェ ン（100ml)、 水（50ml)の混合液を窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した。 酢酸ェチル (50ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：ァセ トン =1:1)で精製して、 4- {[(4 - {6- [(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]- 3-ピリ ジル }ベンジル) (3 -ピリジルメチル）ァミノ]スルホ二ル}-3'， 4'， 5' -トリメトキ シ- 1， Γ-ビフエ二ル（2.40g, 95%)を結晶として得た。
融点 194- 195 .
元素分析値 C38H40N407S - H20 として、
計算値： C，63.85; H, 5.92; N, 7.84
実測値: C 63.55; H.5.63; N,7.66.
'H-NMR(CDC13) 6： 1.55 (9H, s, Bu') , 3.92 (3H, s) , 3.96(6H, s) , 4.39(4H, s),
6.8K2H, s), 7.10-7.20 (3H, m), 7.39 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.45-7.60 (2H, m) ,
7.72(2H,d, J=8.4Hz), 7.80(1H, dd, J=10.4, 2.4Hz) , 7.90-8.05 (3H, m),
8.28(lH,br), 8.40-8.50 (2H, HI) .
実施例 286 -
4-（5- { [ ( [1 , -ビフエニル] -4-ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} - 2 -ピリジル） -Ν-シクロへキシルベンズアミド
1) 4 -（5- {[ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -2-ピリジル） -Ν -シク口へキシル ベンズアミド 4 -（5-ホルミル -2-ピリジル） -N-シクロへキシルベンズアミド（2.81 g, 9.25mmol) のメタノール溶液 (50ml) に 3- (アミノメチル）ピリジン (1.41ml, 13.9匪。1)、 塩化ナトリウム （5g)、 酢酸 （1.6ml, 27.8mmol) の順に室温で加えていった。 室 温で 15分撹拌後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （2.94g, 13.9mmol) をすこしずつ加え、 室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 飽和重層水で反応を終了 させ、 クロ Πホルムで希釈し、 有機層を分離した後に、 水、 飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムのみから、 クロ口ホルム：メタノ 一ル= 30 ： 1)で精製し、 - (5- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -2-ピリ ジル） -N -シクロへキシルベンズアミド（2.40g， 66¾) を無色結晶として得た。 融点 ： 171-172°C
1 - NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H， m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.85 (2H, s) 3.87 (2H, s) 3.90-4.10 (1H, m) 6.13 (1H， d， J=8.4Hz) 7.24-7.30 (1H, m) 7.68- 7.87 (5H, m) 8.05 (2H, d, J=8.2Hz) 8.52 (1H, d, J=1.6, 4.8Hz) 8.59-8.66 (1H, m).
2) 4- (5 - { [ ( [1 , Γ -ビフエニル] +ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル }- 2-ピリジル） シクロへキシルベンズアミド
4- (5- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - Ϊ-ピリジル） - N-シク口へキシルベン ズアミド （1.0g， 2.53mmol) のァセトニトリル一クロ口ホルム 溶液 （10m卜 10ml) にトリエチルァミン (0.71ml, 5.06mmol) と 4-ビフエニルスルホニルクロ ライド （0.96g， 3.80mmol) を室温で加え、 30分撹拌した。 反応終了後、 クロ ' 口ホルムで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムのみから、 クロ口ホルム：メタノール = 30'： 1)を行った後、 再 結晶 （クロ口ホルム一へキサンクロ口ホルム-へキサン） で精製し、 4_(5 -
{ [ ( [1， -ビフエニル] +ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 2-ピリジル) -N-シクロへキシルベンズアミド（l.Og, 64%) を淡赤色結晶として得 た。
融点： 206-207°C 元素分析値 C37H36N403S'0.5H20 として
計算値： C, 71.01; H, 5.96; N, 8.95
実測値： C, 71.12; H, 5.88; N, 8.92
一 NMR(CDC13) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H, m)' 2.0-2.2 (2H, m) 4.00 (1H, br) 4.41 (4H, s) 6.05 (1H， d, J=8.0Hz) 7.12 (1H, dd， J=4.8, 7.4Hz) 7.44-7.65 (8H, m) 7.76 (2H, d， J=8.8Hz) 7.83 (2H, d, J=8.4Hz) 7.92-8.00 (4H, m) 8.33-8.36 (2H, m) 8.44 (1H, dd， J=1.6, 4.8Hz).
実施例 287
4- (5- {[[([1,1'-ビフエニル] -4-ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル } -2-ピリジル） -Ν-シク口へキシルベンズァミド
Ρ-フエニル安息香酸 （0.66g, 3.3mmol) のァセトニトリル懸濁液 （10ml) にトリ ェチルァミン （0.92ml， 6.6mmol) と ジフエニルリン酸アジド （0.79ml，
3.63mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 4_(5_ {[(3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル卜 2-ピリジル） -N-シクロへキシルベンズァ ミド（0.87g， 2.2mmol)、 クロ口ホルム （10ml) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応終了後、 不溶物をセライトろ過し、 クロ口ホルムで希釈し、 飽和重層水、 飽 和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムのみから、 クロ 口ホルム：メタノール = 30 ： 1) を行った後、 再結晶 （クロ口ホルム一へキサ ンクロロホルム一へキサン） で精製し、 4- (5-{[[([1，1'-ビフエ二ル]- 4-ィルァ ミノ）カルボニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -2-ピリジル） -N-シクロへ キシルベンズアミド （0.28g， 21%) を無色結晶として得た。
融点： 173- 174。C
元素分析値 C38H37N502 - 0.5H20 として
計算値： C, 75.47; H, 6.33; N, 11.58
実測値： C， 75.87; H, 6.19; N, 11.51
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 1.0-1.8 (8H， m) 2.0-2.2 (2H, m) 3.94 (1H， br) 4.69 (4H， s) 7.03 (1H, d, J=8.0Hz) 7.30-7.59 (8H， m) 7.70 (1H, d,
J=7.4Hz) 7.77 (2H, s) 7.92 (2H, d, J=8.4Hz) 8.05 (2H, d, J=8. Hz) 8.31 (1H, s) 8.53-8.61 (3H， m) .
実施例 288
2 -（4- { [ ( [1 , 1 ' -ビフエニル] -4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}フエニル） -N-シクロへキシル -5-ピリミジンカルボキサミド
1) ェチル 2 -（4- {[([1， Γ-ビフエ二ル]- 4-ィルスルホニル）（3-ピリジルメチル) ァミノ]メチル }フエ二ル）ピリミジン- 5-カルポキシレ一ト
ェチル 2 - {[(3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチルフエ二ル}ピリミジン- 5-カルポキ シレート（l.llg, 3.19mmol) のァセトニトリル溶液 （30ml) にトリエチルァミン (1.34ml, 9.57mmol) と 4-ビフエニルスルホニルクロライド （1.21g， 4.79mmol) を室温で加え、 ' 30分撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 〜 へキサン：アセトン =2 ： 1)で精製し、 ェチル 2- (4- {[([1,1'-ビフエ二' ル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル）ピリミジ ン -5-カルポキシレート（1.44g， 80¾) を淡黄色結晶として得た。
融点： 176- 177°C
NMR(CDC13) δ (ppm) 1.44 (3H, t, J=4.8Hz) 4.39-4.49 (6H, m) 7.14 (1H, dd, J=3.0, 5.2Hz) 7.21 (2H, d, J=5.6Hz) 7.42-7.56 (4H, m) 7.61-7.65 (2H， m) 7.76 (2H, d, J=5.6Hz) 7.94 (2H, d, J=5.8Hz) 8.27 (1H， d, J=1.02Hz) 8.36 (2H, d, J=5.8Hz) 8.44 (1H, dd, J=1.0, 3.0Hz) 9.26 (2H, s) .
2) 2- (4_ { [ ( [1， Γ -ピフエ二ル] -4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル }フエ二ル）- N-シクロへキシル -5-ピリミジン力ルポキサミド
ェチル 2 -（4 - {[([1,1'-ビフエニル] - 4 -ィルスルホニル) (3 -ピリジルメチル）アミ ノ]メチル }フエニル）ピリミジン- 5-カルポキシレート（1.34 g， 2.37mmol) のェ タノール-テトラヒドロフラン 溶液 （20πα- 20ml) に 2規定の水酸化ナトリウム 水溶液 （2.5ml, 5.0mmol) を室温で加え、 60 °Cで 2時間撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒を留去し、 1規定塩酸で水層を中性とし、 析出した結晶をろ取し、 水で 洗浄した。 カルボン酸を無色結晶 （1.17g， 92¾) として得た。 このものは精製せ ず、 そのまま次の反応に用いた。 このカルポン酸 （1.17g， 2.18匪01) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド懸濁液 （20ml) に 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.84g， 4.36mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 （0.67g， 4.36匪 ol)、 シ クロへキシルァミン （0.50ml， 4.36mmol) を加えて室温で 3日間撹拌した。 反応 終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （クロ口ホルムのみから、 クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1 〜 1:1)で精製 し、 2- (4- { [ ( [1， Γ _ビフェニル] -4-ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル }フエ二ル）- N -シクロへキシル -5-ピリミジンカルポキサミド （1.14 g， 85¾) を無色結晶として得た。
融点： 243-245T:
元素分析値 C36H35N503S-1/4H20 として
計算値： C, 69.49; H, 5.75; N, 11.25
実測値： C, 69.50; H, 5.68; N, 11.25 '
MMRCCDClg) δ (ppm) 1.17-1.80 (8H, m) 2.02-2.09 (2H, m) 3.99-4.03 (1H, m) 4.38 (2H, s) 4.43 (2H, s) 6.08 (1H, d, J=7.6Hz) 7.44-7.55 (4H, m) 7.60-7.65 (2H, m) 7.75 (2H, d, J=8.4Hz) 7.94 (2H, d， J=8.4Hz) 8.27-8.35 (3H, m) 8.42-8.44 (1H, m) 9.10 (2H, s).
実施例 289
2- (4- {[ (4-フエノキシフエニルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } フエ二ル）- N-シクロへキシル -5-ピリミジン力ルポキサミド
1) ェチル 2- (4- {[(4-フエノキシフエニルスルホニル）（3-ピリジルメチル）アミ ノ]メチル }フエ二ル) ピリミジン- 5 -カルボキシレート
ェチル 2- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチルフエ二ル}ピリミジン- 5-力ルポキ シレート（l,08g， 3.10匪。1) のァセトニトリル溶液 （30ml) にトリエチルァミン (1.30ml, 9.3mmol) と 4-フエノキシベンゼンスルホニルクロライド （1.0g， 3.72ramol) を室温で加え、 30分撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸エヂ ル = 1 ： 1 〜 へキサン：アセトン =2 ： 1)で精製し、 ェチル 2-(4- {[(4-フエ ノキシフエニルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエニル） ピリ ミジン- 5-カルポキシレート（1.29g, 72¾) を淡黄色結晶として得た。
融点： 161-163^
41- NMR(CDC13) 6 (ppm) 1.44 (3H, t, J=7.2Hz) 4.35 (2H, s) 4.39 (2H, s) 4.46 (2H, q, J=7.0Hz) 7.05-7.27 (7H, m) 7.39-7.47 (3H, m) 7.54 (1H， d, J=7.6Hz) 7.82 (2H, d, J=8.8Hz) 8.25 (1H， d, J=1.8Hz) 8.38 (2H, d,
J=8.0Hz) 8.45 (1H, dd, J=1.8, 4.6Hz) 9.30 (2H, s) .
2) 2- (4 - {[ (4-フエノキシフエニルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル}フエ二ル）- N-シクロへキシル -5-ピリミジン力ルポキサミド
ェチル 2 -（4- {[(4-フエノキシフエニルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル }フエ二ル） ピリミジン- 5-カルポキシレート（1.26 g, 2.17mmol) のエタ ノール-テトラヒドロフラン 溶液 （30π - 10ml) に 2規定の水酸化ナトリウム水 溶液 （2.5ml， 5.0匪 ol) を室温で加え、 60 で 2時間撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒を留去し、 1規定塩酸で水層を中性とし、 析出した結晶をろ取し、 水で 洗浄した。 カルボン酸を無色結晶 （1.10g， 92¾) として得た。 このものは精製せ ず、 そのまま次の反応に用いた。
このカルボン酸 （1.10g, 1.99丽 ol) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド懸濁液 （20ml). に卜ェチル -3_(3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.77g, 3.98mmol), 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （0.61g， 3.98mmol)、 シ クロ.へキシルァミン （0.46ml, 3.98匪01) を加えて室温で 3日間撹拌した。 反応 終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （クロ口ホルム のみからクロ口ホルム：酢酸ェチル =1:1)、 さらに再結晶 (クロ口ホルム一へキサン) で精製し、 2- (4- {[ (4-フエノキシフエニルスルホニ ル） (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエニル） -N-シク口へキシル -5-ピリミジ ンカルボキサミド（0.99 g, 78¾) を無色結晶として得た。
融点： 234- 235
元素分析値 C36H35N504S として 計算値： C， 68.23; H, 5.57; , 11.05
実測値： C, 67.94; H, 5.48; N, 11.12
- NMR(CDCI3) δ (ρρι) 1.21-1.81 (8H, m) 2.04-2.08 (2H, m) 4.00-4.03 (1H, m) 4.35 (2H, s) 4.39 (2H, s) 6.04 (1H, d, J=5.2Hz) 7.05-7.26 (8H, m) 7.40-7.45 (2H, m) 7.54 (1H, d, J = 1.2Hz) 7.82 (2H, d, J=6.0Hz) 8.25 (1H, d, J=1.2Hz) 8.34 (2H, d, J=5.4Hz) 8.44 (1H, dd, J=8.0， 3.0Hz) 9.11 (2H，s). 実施例 290
2 -（4 - { [ [ ( [1 , -ビフエニル] - 4-ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル }フエ二ル）- N-シクロへキシル _5_ピリミジン力ルポキサミド
1 ) 2 -（4 - { [ [ ( [1， 1 '-ビフエニル] -4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル }フェニル） - N-シク口へキシル -5-ピリジン力ルポキサミド p -フエニル安息香酸 （0.80 g, 4.02mmol) のァセトニトリル懸濁液 （20ml) にト リエチルァミン （0.85 ml, 6.0mmol) と ジフエニルリン酸アジド （0.96ml， 4.4mmol) を室温で加え、 1 時間加熱還流した。 その後、 室温に戻し、 ェチル 2_ { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチルフエ二ル}ピリミジン- 5-力ルポキシレート (l.Og, 2.87匪01) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希 釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 ろ過、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =1 ： 1 〜 へキサン：アセトン =2 ： 1)、 さらに再結晶 （へ キサン—酢酸ェチル） で精製し、 2 -（4-{[[([1，1'-ビフエニル] -4-ィルァミノ）力 ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエニル） - N-シク口へキシル -5 -ピ リジンカルポキサミド （1.36g， 90%) を無色結晶として得た。
融点： 189- 190°C
Ή- NMR(CDC13) δ (ppm) 1.44 (3H, t, J=7.0Hz) 4.50 (2H, q, J=7.4Hz) 4.65 (2H, s) 4.72 (2H, s) 6.43 (1H, s) 7.26-7.56 (12H, m) 7.76 (1H， d,
J=7.6Hz) 8.54-8.59 (4H, m) 9.32 (2H, s).
2) 2 -（4 - { [ [ ( [1 , Γ -ビフエニル] -4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル） ァミノ]メチル }フエエル）- N-シクロへキシル -5-ピリミジンカルボキサミド
2-（4- { [ [ ( [1， Γ -ピフエ二ル] -4ーィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァ ミノ]メチル }フエ二ル）- N-シク口へキシル -5-ピリジン力ルポキサミド（1.30g, 2.39mmol) のエタノール-テトラヒドロフラン 溶液 （10m卜 40nil) に 2規定の水 酸化ナトリウム水溶液 （2.5ml， 5.0mmol) を室温で加え、 60°Cで 2時間撹拌し た。 反応終了後、 有機溶媒を留去し、 1規定塩酸で水層を中性とし、 析出した結 晶をろ取し、 水で洗浄した。 カルボン酸を無色結晶 （1.10g， 89%) として得た。 このものは精製せず、 そのまま次の反応に用いた。
このカルボン酸 （1.10g， 2.13丽 ol) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド懸濁液
(20ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(0.85g， 4.44mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （0.68g,
4.44mmol)、 シクロへキシルァミン （0.51ml, 4.44mmol) を加えて室温で 3日間 撹拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣にェ 一テルを加え、 析出した結晶をろ取し、 エーテル、 水で洗浄した。 粗結晶を再結 晶で精製し、 2-(4-{[[([1, Γ-ビフエ二ル]- 4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3 -ピリジ ルメチル）ァミノ]メチル }フェ二リレ） -N-シク口へキシル -5-ピリミジンカルボキサ ミド（0.98g, 77%) を無色結晶として得た。
融点： 230- 231°C
元素分析値 C37H36N602 として
計算値： C， 74.47; H, 6.08; N, 14.08
実測値： C， 74.29; H, 5.98; N， 13.87
- NMR(CDC13) δ (ρρι) 1.18-1.46 (5H， m) 1.69-1.81 (3H, i) 2.04-2.07 (2H， m) 3.99-4.02 (1H， br) 4.63 (2H, s) 4.70 (2H, s) 6.31 (1H, d, J=5.6Hz) 6.56 (1H， s) 7.26-7.54 (12H, m) 7.74 (1H, d, J=5.2Hz) 8.49-8.57 (4H, m) 9.11 (2H, s).
実施例 291
N- [5- (4 - { [ [ (4-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } フエ二ル）- 2-ピリミジル]シクロへキサンカルボキサミド
N- [5- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエニル) -2-ピリミジル]シクロ へキサンカルポキサミド （3.0g， 7.47mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド (30ml)溶液に 4-ブロモフエニルスルホニルクロリド（2.48g， 9.71腿 ol)とトリエ チルァミン（2.45ml, 17.6mmol)を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応液に水 (150ml)を加えて酢酸ェチル（100mlX2)で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1〜1:1)で精製して、 N_[5-(4-{[[(4-プロモフエ二 ル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル）- 2-ピリミジル]シ クロへキサン力ルポキサミド（2.74g, 68%)を結晶として得た。
融点 181-182°C.
vm&xUr m-lA- Q18, 1576, 1437, 1343, 1275, 1163, 1090， 768.
元素分析値 C3QH3。BrN503S として、
計算値： C，58.06; H, 4.87; N, 11.29
実測値： C, 58.03; H, 4.81; N, 11.28.
'H-NMRCCDClg) δ 1.20-2.10(10H, m), 2.55-2.75 (1Η, m), 4.35(2H, s),
4.37C2H, s), 7.10-7.25 (3H, m) , 7.38(2H,d, J=8.4Hz), 7.40-7.60 (1H, m) , 7.60- 7.80 (4H,m), 8.13(1H, s), 8.20-8.30 (1H, m) , 8.46(lH,dd, J=4.8, 1.6Hz),
8.75(2H, s).
実施例 2 92
N - [5- (4-{[([l， Γ-ビフエニル] - 4-ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）アミ/] メチル }フエ二ル） -2-ピリミジル]シクロへキサンカルボキサミド
N- [5- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル） -2-ピリミジル]シクロ へキサン-カルポキサミド（0.8g, 2.0mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（20ml) 溶液に 4-ビフエニルスルホニルクロリド（0.66g, 2.6mmoI)とトリエチルァミン (0.42ml, 3.0imnol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に水（100ml)を加えて 酢酸ェチル（100mlX2)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =2:1)で精製して、 N-[5- (4- {[([1，1'-ピフエ二ル]- 4 -ィルスルホニル) (3-ピリジ ルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル)- 2 -ピリミジル]シクロへキサン力ルポキサミ ド （0.81g, 66%)を結晶として得た。
融点 170- 172 . IRリ maxKBrcm— ':1682， 1593, 1439, 1333, 1159, 909.
元素分析値 C36H35N503S として、
計算値： C 69.99; 11,5.71; , 11.34
実施例： C, 69.66; H,5.63; N,11.24.
'H-NMRCCDC^) δ： 1.20-2.10 (10Η, m) , 2.50-2.80 (IH, m) , 4.39 (2H, s) ,
4.4H2H, s), 7.13(lH,dd, J=8.8, 4.2Hz) , 7.21(2H,d, J=8.2Hz),
7.37(2H, d, J=8.2Hz), 7.42-7.60 (4H, m) , 7.64(2H, d, J=8.2Hz) ,
7.77(2H, d, J=8.2Hz), 7.96(2H, d, J=8.2Hz), 8.13(1H, s), 8.40-8.50 (IH, m) , 8.74(2H, s).
実施例 293
N - [5- (4 - {[[(4-フエノキシフエエル)スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メ チル }フエ二ル）- 2-ピリミジル]シクロへキサン力ルポキサミド
N- [5- (4- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }フェニル) -2-ピリミジル]シクロ へキサンカルポキサミド（0.80g， 2.0mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（10ml) 溶液に 4-フエノキシフエニルスルホニル クロリド （0.70g， 2.60minol)とトリエ チルァミン（0.42ml， 3.0mmol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に水
(lOOml)を加えて酢酸ェチル（100ml)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：ァ セトン =2:1〜1:1)で精製して、 N-[5- (4- {[[(4-フエノキシフエニル）スルホ二 ル]一 (3-ピリジルメチル)ァミノ]メチル }フェニル） -2-ピリミジル]シクロへキサ ンカルポキサミド （0.85g， 85%)を結晶として得た。
融点 107- 109^
IRリ
Figure imgf000453_0001
1582, 1487, 1437, 1339, 1246, 1154.
元素分析値 C36H35N404Sとして、
計算値： C，68.23; H, 5.57; N, 11.05
実測値: C, 67.91; H, 5.58; N, 10.67.
'Η -腿（CDC13) (5： 1. 0-2.10(10H, m), 2.50-2.75 (IH, m), 4.34(2H,s),
4.37(2H,s), 7.00-7.30 (8H, m), 7.30-7.60 (5H, m), 7.80-7.90 (2H, m),
8.11(lH,s), 8.20-8.30 (IH, m) , 8.45(1H, dd, J=4.8, 2.0Hz) , 8.75(2H,s). 実施例 294
N- (5- U- [ ( (3-ピリジルメチル） { [4' - (トリフルォロメチル） [1， Γ -どフエニル] - 4 -ィル]スルホ二ル}ァミノ）メチル]フエ二ル}- 2-ピリミジル）シクロへキサン力 ルポキサミド
Ν- [5- (4-{[[ (4-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } フエ二ル)- 2-ピリミジル]シクロへキサンカルポキサミド（0.824g， 1.4廳 ol)、 4 - トリフルォロメチルフエ二ルポロン酸（0.32g， 1.68腿 ol)、 テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム（49mg， 0.042腿 ol)、 炭酸ナトリウム（0.30g，
2.8mmol)、 トルエン（50ml)、 水（30ml)の混合液を窒素雰囲気下、 10時間加熱還流 した。 酢酸ェチル（50ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィ 一（へキサン：アセトン =2： 1〜 1： 1)で精製して、 N- (5- {4- [ ( (3-ピリジルメチ ル） {[4'- (トリフルォロメチル） [1，1'-ビフエ二ル]- 4 -ィル]スルホ二ル}ァミノ） メチル]フエ二ル}- 2-ピリミジル）シクロへキサン力ルポキサミド（0.71g, 74%)を 結晶として得た。
融点 184- 185°C.
IRvmaxKBrcr1:1682, 1507, 1441, 1327, 1206, 1161， 1125, 1073.
元素分析値 C37H34F3N503Sとして、
計算値： C,64.80; H, 5.00; N, 19.21
実測値： C 64.38; H, 4.94; N, 10.10.
'H-NMRCCDC^) 6： 1.20-2.15(10H, m), 2.50-2.70 (1H, m), 4.40(2H, s),
4.43(2H, s), 7.10-7.20(lH,m), 7.23 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.38 (2H, d, J=8.0Hz) ,
7.50-7.60 (1H, m), 7.70-7.90 (6H, m), 7.99(2H, d, J=8.0Hz), 8.07(1H, s),
8.26 (1H, s), 8.40-8.50 (1H, m), 8.74(2H,s).
実施例 295
N- {5- [4- ( { (3 -ピリジルメチル） [ (3'， 4' , 5 ' -トリメトキシ [1， -ビフエ二ル]- 4 - ィル）スルホニル]アミノ }メチル）フエ二ル]- 2-ピリミジル }シクロへキサンカル ボキサミド
N- [5- (4- { [ [ (4-ブロモフエニル）スルホニル] (3-ピリ フエニル） -2-ピリミジル]シクロへキサンカルポキサミド （0.824g， 1.4腿 ol)、 3,4, 5-トリメトキシフエ二ルポロン酸（0.36g， 1.68mmol)、 テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム（49mg, 0.042薩 ol)、 炭酸ナトリウム（0.30g，
2.8mmol), トルエン（50ml)、 水（30ml)の混合液を窒素雰囲気下、 10時間加熱還流 した。 酢酸ェチル（50ml)を加えて不溶物を除去した後、 有機層を分離し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ー（へキサン：ァセトン=2:1〜1:1)で精製して、 N- {5- [4- ({(3-ピリジルメチル） - [ (3'， 4'， 5' -トリメトキシ [1， Γ -ピフエニル] -4-ィル）スルホニル]アミノ }メチ ル）フエ二ル]- 2-ピリミジル }シクロへキサン力ルポキサミド（0.51g， 51%)を結晶 として得た。
融点 200-202°C.
IRvmax^cm-'iSSSl, 1701, 1590, 1489, 1437, 1335, 1159, 1128, 907.
元素分析値 C39H41N506Sとして、
計算値 C, 66.18; H, 5.84; N, 9.89
実測値： C66.17; H, 5.80; N,9.83.
'H-NMRCCDCl ) δ： 1.20-2.15(10H, m), 2.55-2.80 (1H, m) , 3.93(3H, s),
3.96(6H, s), 4.38(2H, s), 4.41(2H, s), 6.81 (2H, s) , 7.14(lH,dd, J=7.6, 4.4Hz) ,
7.17(2H, d, J=8.0Hz), 7.38(2H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.60 (1H, m),
7.74(2H,d, J=8.4Hz), 7.95(2H,d, J=8.4Hz), 8.17(1H, s), 8.20-8.30 (1H, m) , 8.40-8.50 (1H, i), 8.75(2H, s).
実施例 296
6- (5- {[([1,1'-ビフエ二ル]- 4 -ィルスルホニル） (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} -2-ピリジル） - N-シク口へキシル二コチンアミド
6- (5- { [ (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } - 2-ピリジル） - N -シク口へキシル二コ チンアミド （0.38g, 0.95imol) のァセトニトリル—ジクロロメタン溶液 （10m卜 10ml) にトリエチルァミン （0.40ml, 2.85mmol)と 4 -ビフエニルスルホニルクロ ライド （0.36g， 1.425mmol) を室温で加え、 50°Cで終夜撹拌した。 さらに、 トリ ェチルァミン （0.40ml, 2.85職01) と 4-ビフエニルスルホニルクロライド (0.36g, 1.425mmol) を室温で加え、 1時間撹拌した。 反応終了後、 飽和重層水 を加え、 クロ口ホルムで水層を抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口 ホルム：酢酸ェチル =3:1 〜1:1， クロ口ホルム：メタノール =40:1 〜30:1) で精 製し、 6-(5-{[([1, -ビフエニル] - 4 -ィルスルホニル） (3 -ピリジルメチル）アミ ノ ]メチル } -2-ピリジル） -N-シクロへキシルニコチンアミド (0.40g, 67¾) を淡 黄色結晶として得た。
融点： 226- 227°C
元素分析値 C36H35N5O3S'0.5H2O として
計算値： C, 69.49; H, 5.75; N, 11.25
実測値： C， 69.48; H, 5.71; N, 11.25
一 NMR(CDC13) δ (pprn) 1.19-1.54 (5H, m) 1.63-1.81 (3H, m) 2.04-2.10 (2H, m) 4.00-4.03 (1H, m) 4.41 (2H, s) 4.43 (2H, s) 6.01 (1H, d, J=7.6Hz) 7.14 (1H, dd, J=4.8, 7.8Hz) 7.44-7.64 (7H, m) 7.76 (2H, d, J=8. Hz) 7.95 (2H, d, J=8.6Hz) 8.14 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz) 8.31-8.46 (5H, m) 8.98 (1H, d, J=2..2Hz).
実施例 297
4- (6- { [ ( [1， -ビフエ二ル] -4-ィルスルホニル） (3 -ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} -3-ピリジル) - N -シクロへキシルベンズアミド
1) メチル 4 -（6- {[([1， Γ -ビフエニル] -4-ィルスルホニル）（3-ピリジルメチル) ァミノ]メチル } -3-ピリジル）ベンゾエー卜
メチル 4- (6- { [3-ピリジルメチル]アミノ }メチル) -3-ピリジル）ベンゾエート (0.63g, 1.89mmol) のァセトニトリル溶液 （15ml) にトリエチルァミン （0.79ml， 5.67mmol)、 4 -ビフエニルスルホニルクロライド （0.72g， 2.84mmol) を順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ：. 1からへキサン：アセトン = 3 ： 2から〜 1 ： 1) で精製し、 メチル 4- (6- {[([1,1'-ビフエ二ル]- 4-ィルス ルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 3-ピリジル）ベンゾェ一ト （0.91g, 88%) を淡黄色結晶として得た。 融点： 153-154。C
'H-NMR(CDC13) δ (ppm) 3.95 (3H, s) 4.54, 4.55 (4H, each s) 7.12-7.16 (1H, m) 7.36 (1H, d, J=5.6Hz) 7.43-7.74 (11H, m) 7.89 (2H, d, J=5.8Hz) 8.10 (2H, d， J=5.8Hz) 8.40 (1H, d, J = 1.2Hz) 8.42 (1H, dd, J=4.2Hz) 8.57- 8.58 (1H, m).
2) 4一（6- { [ ( [1 , -ビフエニル] -4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル } -3-ピリジル) - N-シク口へキシルベンズァミド
メチル 4 -（6- {[([1，1'-ビフエニル] -4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル) 7ミ ノ]メチル }- 3-ピリジル）ベンゾエート（0.78g, 1.41mmol) のメタノール-テトラ ヒドロフラン 溶液 （5m卜 20ml) に 2規定の水酸化ナトリウム水溶液 （1.5ml, 3.0mmol) を室温で加え、 50 で 2時間撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒を留 去し、 1規定塩酸で水層を中性とし、 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄した。 力 ルボン酸 （0.70g, 92¾) を無色結晶として得た。 このものは精製せず、 そのまま 次の反応に用いた。
このカルボン酸 （0.70g， 1.30mraol) の N， N-ジメチルホルムアミド懸濁液
(10ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(0.50g, 2.60mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 （0.40g，
2.6mmol)、 シクロへキシルァミン （0.23ml, 1.95腿 ol) を加えて室温で 1 5時間 撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム ' クロマトグラフィー （クロ口ホルムからクロ口ホルム：メタノール =30:1)、 さら に再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、； 4- (6- {[([1,1'-ビフエ二ル] -4 -ィ ルスルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 3-ピリジル） -N-シクロへキシ ルペンズアミド (0.65 g， 81%) を無色結晶として得た。
融点： 190- 193°C
元素分析値 C37H36N4O3S'0.5H2O として
計算値： C， 71.01; H, 5.96; N, 8.95
実測値: C, 71.04; H, 5.85; N, 8.87
H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.20-1.52 (5H, m) 1.67-1.80 (3H, m) 2.04-2.07 (2H， m) 4.02 (1H, br) 4.54, 4.55 (4H, each s) 6.00 (1H, d, J=5.8Hz) 7,13 (1H, dd, J=3.4, 5.2Hz) 7.40-7.53 (5H, m) 7.57-7.72 (6H， m) 7.81 (2H, d,
J=5.6Hz) 7.88 (2H, d, J=5.8Hz) 8.40-8.43 (2H, m) 8.55 (1H, d， J=l.2Hz) . 実施例 298
N -シク口へキシル- 4- (6- {[[ (4-フエノキシフエニル)スルホニル] (3-ピリジルメ チル)ァミノ]メチル } -3-ピリジル）ベンズアミド
1) メチル 4- (6- {[[ (4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル }- 3 -ピリジル）ベンゾェ一ト
メチル 4- (6- { [3-ピリジルメチル]アミノ }メチル) -3-ピリジル）ベンゾエート (0.56g, 1.68腿 ol) のァセトニトリル溶液 （15ml) にトリエチルァミン （0.71ml， 5.04mmol)、 4-フエノキシベンゼンスルホニルクロライド （0.68g, 2.52mmol) を 順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1からへキサ ン：アセトン = 1 ： 1) で精製し、 メチル 4- (6- {[[(4-フエノキシフエニル）スル ホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル }- 3-ピリジル）ベンゾェ一ト (0.8 g, 88%) を淡黄色結晶として得た。
融点： 117 - 118
'H-NMRCCDClg) δ (ppm) 3.95 (3H, s) 4.49, 4.50 (4H, each s) 7.00-7.08 (4H, m) 7.14 (1H, dd, J=2.6, 4.6Hz) 7.35-7.43 (3H, m) 7.55-7.65 (3H, m) 7.71-7.80 (3H, i) 8.11-8.15 (2H, m) 8.36 (1H, d, J=1.0Hz) 8.42 (1H， dd, J = l.2, 3.2Hz) 8.60-8.61 (1H, m) .
2) N-シクロへキシル -4- (6 - {[[(4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジル メチル）ァミノ]メチル } - 3-ピリジル）ベンズアミド
メチル 4 -（6 - {[[ (4-フエノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル)ァミ ノ]メチル卜 3-ピリジル）ベンゾェ一ト（0.72g, 1.27mmol) のメタノール-テトラ ヒドロフラン 溶液 （5m卜 10ml) に 2規定の水酸化ナトリウム水溶液 （1.3ml, 2.6mmol) を室温で加え、 50 °Cで 2時間撹拌した。 反応終了後、 有機溶媒を留 去し、 1規定塩酸で水層を中性とし、 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄した。 力 ルボン酸 （0.66g, 94¾) を無色結晶として得た。 このものは精製せず、 そのまま 次の反応に用いた。
このカルボン酸 （0.66g， 1.20mmol) の N， N-ジメチルホルムアミド懸濁液
(10ml) に卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(0.46g, 2.½mol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （0.37g,
2.4mmol)、 シクロへキシルァミン （0.21ml, 1.80mmol) を加えて室温で 2 7時間 撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重層水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルムからクロ口ホルム：メタノール =30:1)、 さら に再結晶 （へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 N-シクロへキシル -4-(6- {[[(4-フ エノキシフエニル）スルホニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -3-ピリジル） ベンズアミド（0.63 g， 83%) を無色結晶として得た。
融点： 182- 183°C
元素分析値 C37H36N4O4S-0.5H2O として
計算値： C， 69.24; H, 5.81; N, 8.73
実測値： C, 69.00; H, 5.66; N, 8.71
Ή一 NMR(CDC13) 6 (ppm) 1.20-1.47 (5H, m) 1.65-1.80 (3H, m) 2.04-2.07 (2H, ι) .01 (1H, br) 4.48 (2H, s) 4.50 (2H, s) 6.02 (1H, d, J=5.6Hz) 7.01- 7.07 (4H, m) 7.12-7.16 (1H, m) 7.20-7.25 (1H, m) 7.26-7.43 (3H, m) 7.56 (2H, d, J=5.6Hz) 7.62 (1H, dt, J=1.4, 5.4Hz) 7.78 (2H, d, J=5.8Hz) 7.86 (2H, d, J=6.6Hz) 8.36 (1H, d， J=1.4Hz) 8.42 (1H, dd, J=1.0, 3.2Hz) 8.58 (1H, d, J=1.0Hz). 産業上の利用の可能性
本発明の化合物 （I) は、 優れた LDL受容体増加作用、 脂質低下作用有する ので、 これらの化合物を含有する医薬製剤は、 例えば、 動脈硬化性疾患予防治療 薬、 高脂血症予防治療薬等として安全かつ有利に用いることができる。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
Figure imgf000460_0001
〔式中、 Α環および Β環はそれぞれ置換されていてもよい 5または 6員の芳香環 を示し、 R1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示し、 X1、 X2、 X3および X4はそれ ぞれ結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、 Υは一 NR3 一 C〇一、 一CO— NR3—、 一 NR3— S〇2—、 一 S〇2— NR3—、 一 NR3 _CH2—、 一 CH2— NR3—、 一〇一 CO— NR3—または一 NR3， 一 NR3 -CO- ( 3ぉょび1 3' はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水 素基または置換されていてもよい複素環基を示す） を示し、 Zは— CO— NH—、 —CS— NH―、 _C〇—または一 S02—を示し、 Arは置換されていてもよ い環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 但し、 B環と結 合する A環の原子の隣りの原子は無置換である；また Yがー CO— NR3—、 一 S〇2— NR3—または— CH2— NR3—を、 X2が結合手を、 X3が結合手また はメチレンを、 かつ Zがー CO— NH—を示すとき、 R1— X1— Y—はジアル キルアミノ基および保護されたァミノ基でない。 〕 で表される化合物又はその塩。
2. R1が置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基である請求項 1記載の 化合物。
3. R 1が置換されていてもよいシク口へキシル基である請求項 1記載の化合物。
4. X 1が結合手または アルキレン基である請求項 1記載の化合物。
5. X1が結合手である請求項 1記載の化合物。
6. Yがー NR3— C〇—、 一 CO— NR3—または一 NR3— CH2— （R3は請 求項 1記載と同意義を示す） である請求項 1記載の化合物。
7. X2が結合手または (^_6アルキレン基である請求項 1記載の化合物。
8. X2が結合手である請求項 1記載の化合物。
9. X3が結合手または Cェ— 6アルキレン基である請求項 1記載の化合物。
10. X3がメチレン基である請求項 1記載の化合物。
1 1. X4が結合手または (^ -6アルキレン基である請求項 1記載の化合物。
12. X4がメチレン基である請求項 1記載の化合物。
13. Zがー CO— NH—である請求項 1記載の化合物。
14. Zがー S〇2—である請求項 1記載の化合物。
1 5. R2が置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよ い芳香族複素環基である請求項 1記載の化合物。
16. A rが置換されていて よい芳香族炭化水素基または置換されていてもよ い芳香族複素環基である請求項 1記載の化合物。
17. A環が置換されていてもよいベンゼン環である請求項 1記載の化合物。
18. B環が置換されていてもよいベンゼン環である請求項 1記載の化合物。
19. A環および B環が置換されていてもよいベンゼン環である.請求項 1記載の 化合物。
20. A環が置換されていてもよい 6員の含窒素芳香族複素環である請求項 1記 載の化合物。
21. B環が置換されていてもよい 6員の含窒素芳香族複素環である請求項 1記 載の化合物。
22. A環および B環が置換されていてもよい 6員の含窒素芳香族複素環である 請求項 1記載の化合物。
23. 6員の含窒素芳香族複素環がピリジン環またはピリミジン環である請求項 20ないし 22記載の化合物。
24. 式 （Γ ) ' r
R— ( ）
Figure imgf000461_0001
〔式中、 A環および B環はそれぞれ置換されていてもよい 5または 6員の芳香環 を示し （但し、 B環と結合する A環の原子の隣りの原子は無置換である。 ） 、 R 1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換 されていてもよい複素環基を示し、 X1'は結合手を示し、 X2'は結合手または アルキレン基を示し、 X3'は アルキレン基を示し、 X4'は結合手ま たは (： 6アルキレン基を示し、 Y， は一 NR3— CO— (R3は水素原子、 置換 されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す) を示 し、 Zは一 CO— NH―、 一 CS—NH—、 一 C〇一または一S02—を示し、 A rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環 基を示す〕 で表される化合物またはその塩。
25. 式 （Γ ' ) r
Figure imgf000462_0001
( ，） 〔式中、 A環および B環はそれぞれ置換されていてもよい 5または 6員の芳香環 を示し （但し、 B環と結合する A環の原子の隣りの原子は無置換である。 ） 、 R 1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換 されていてもよい複素環基を示し、 X1'は結合手を示し、 X2'は結合手または アルキレン基を示し、 X3'は Ci— 6アルキレン基を示し、 X4'は結合手ま たは 6アルキレン基を示し、 Y''は一 CO— NR3— （R3は水素原子、 置換 されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） を示 し、 Zは一 CO— NH—、 一 CS— NH—、 —CO—または一 S〇2—を示し、 A rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環 基を示す〕 で表される化合物 （伹し、 X2 ''が結合手を、 X3 ''がメチレンを、 かつ Zがー CO— NH—を示すとき、 R1— X1 '― Y—は保護されたァミノ基で ない。 ） またはその塩。
26. 式 （ ' ' )
Figure imgf000462_0002
〔式中、 Wは CHまたは Nを示し、 R1' ' 'は置換されていてもよい炭化水素基 を示し、 R2' は置換されていてもよい複素環基を示し、 X1' ' 'は結合手また は Ct_6アルキレン基を示し、 X2' ' 'は結合手を示し、 X3'は C — 6アルキレ ン基を示し、 X4' ' 'は (^_6アルキレン基を示し、 Y' ' 'は一 CO— NH—を示 し、 Z' ' 'は一 S〇2—を示し、 Ar' ' 'は置換されていてもよい環状炭化水素 基を示す〕 で表される化合物またはその塩。
27. 4 - [(シクロへキシルァミノ）メチル ] -4' - [( (3-ピリジルメチル） { [4- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]カルボ二ル}ァミノ）メチル ]-1， -ビフエ二ル、 4 - { [ [ ( [1， -ビフエ二ル] -4 -ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジルメチル）ァミノ] メチル }- 4'- [(シク口へキシルァミノ）メチル ]-1， Γ-ビフエ二ル、 N-( ' - [(シク 口へキシルァミノ）メチル] [1 , 1 ' -ピフエニル] - 4 -ィル}メチル） -N- (2-ピリジル）― 4 -（トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド、 N- ({4'- [(シクロへキシルァ ミノ）メチル] [1， -ビフエニル] -4 -ィル}メチル) -N - (3-ピリジルメチル） -4- (2- チェニル）ベンズアミド、 N -シクロへキシル - 4'-[((3-ピリジルメチル） {[4- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]力ルポ二ル}ァミノ）メチル] [1， Γ -ビフエニル] - 4 -力 ルポキサミド、 4'- {[[([1，1'-ビフエニル] - 4-ィルァミノ）力ルポニル] (3-ピリジ ルメチル)ァミノ]メチル } -N-シクロへキシル [1， -ピフエ二ル] -4 -力ルポキサミ ド、 N- (4' - { [ ( [1， Γ -ビフエ二ル] -4 -ィルスルホニル） (3-ピリジルメチル）ァミ ノ]メチル Kl，l '-ビフエニル] - 4-ィル）シクロへキサンカルボキサミド、 -(4'- { [ ( [1， Γ -ビフエニル] - 4 -ィルスルホニル) (3-ピリジルメチル）ァミノ]メチ ル} [1， 1 '-ビフエニル] -4 -ィル）- 2- [2 -（トリフルォロメチル）フェニル]ァセトァ ミド、 -[4' -（Κ3-ピリジルメチル) [(3' , 4'， 5' -トリメトキシ [1， -ビフエ二 ル] -4-ィル）スルホニル]アミノ }メチル) [1， Γ -ビフエニル] - 4-ィル] -2- [2- (トリ フルォロメチル）フエニル]ァセトアミド、 4- (5- ビフエ二ル] - 4-ィルス ルホニル）（3-ピリジルメチル）ァミノ]メチル } -2-ピリジル） - Ν-シク口へキシルベ ンズアミドまたはその塩である請求項 1記載の化合物。
28. 請求項 1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
29. 請求項 1記載の化合物またはその塩、 またはそのプロドラッグを含有して なる医薬組成物。
30. 低密度リポタンパク受容体増加剤である請求項 29記載の組成物。
31. 脂質低下剤である請求項 29記載の組成物。
32. (1) 高脂血症、 （2) 動脈硬化症、 （3) 高脂血症あるいは動脈硬化症 を伴う糖尿病合併症または （4) 髙脂血症あるいは動脈硬化症を伴う高血圧合併 症予防 ·治療剤である請求項 29記載の組成物。
33. 式 （I I)
Figure imgf000464_0001
〔式中の各記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその 塩をイソシァネートとの反応、 イソチオシァネートとの反応、 ァシル化反応また はスルホニル化反応に付すことを特徴とする式 （I)
Figure imgf000464_0002
〔式中の各記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその 塩の製造法。
34. 式 （I I I)
Figure imgf000464_0003
〔式中の各記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその 塩をァシル化反応、 スルホニル化反応またはアルキル化反応に付すことを特徴と する式 （I a)
Figure imgf000464_0004
〔式中、 Yaは一〇一 CO— NR3—、 一 CO— NR3—、 一 S〇2— NR たは一 CH2— NR3— (R3は請求項 1記載と同意義を示す。 ） を示し、 その他 の記号は請求項 1記載ど同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩の製造法
35. 式 （I V)
Figure imgf000465_0001
〔式中の各記号は請求項 l記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその 塩と式 R1— Xi— NH— R3または R1— X1— NR3' — NH— R3 〔式中の各 記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を反応さ せることを特徴とする式 （l b)
Figure imgf000465_0002
〔式中、 Ybは— NR3— CO—または— NR3， —NR3— CO— (R3および R3' は請求項 1記載と同意義を示す。 ） を示し、 その他の記号は請求項 1記載 と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩の製造法。
36. 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における低密度リポタンパク受容体の増加方法。
37. 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における脂質の低下方法。
38. 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における （1) 高脂血症、 （2) 動脈硬化症、 （3) 高脂血 症あるいは動脈硬化症を伴う糖尿病合併症または （4) 高脂血症あるいは動脈硬 化症を伴う高血圧合併症の予防 ·治療方法。
39. 低密度リポタンパク受容体増加薬の製造のための請求項 1記載の化合物ま たはその塩の使用。
40. 脂質低下薬の製造のための請求項 1記載の化合物またはその塩の使用。
41. (1) 高脂血症、 （2) 動脈硬化症、 （3) 高脂血症あるいは動脈硬化症 を伴う糖尿病合併症または （4) 高脂血症あるいは動脈硬化症を伴う高血圧合併 症の予防 ·治療薬の製造のための請求項 1記載の化合物またはその塩の使用。
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