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WO2002055068A2 - Cystine par voie orale pour traiter l'oeil sec - Google Patents

Cystine par voie orale pour traiter l'oeil sec Download PDF

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WO2002055068A2
WO2002055068A2 PCT/FR2002/000086 FR0200086W WO02055068A2 WO 2002055068 A2 WO2002055068 A2 WO 2002055068A2 FR 0200086 W FR0200086 W FR 0200086W WO 02055068 A2 WO02055068 A2 WO 02055068A2
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    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Definitions

  • the present application relates to the use of at least one amino acid, in particular cystine, for the preparation of a composition, in particular a medicinal product, intended to be administered orally, to prevent or relieve dry eye syndrome. .
  • the technical field to which the present application relates is that of pathologies of the ocular surface.
  • the ocular surface is the transition mucosa between the deep ocular medium and the external medium.
  • the ocular surface, formed by the cornea, the tear film and the conjunctiva, is an anatomical and functional barrier which protects the eye from external aggressions.
  • the anatomical structure of the corneal epithelium and the quality of its interface with the tear film exert a barrier function necessary for the protection of the underlying corneal constituents and of the endocular environment.
  • the tear film drains and permanently eliminates foreign bodies present on the corneal surface: eyelashes, insects, micro-organisms, dust, flaky epithelial cells ... This mechanism generates tearing which ensures the cleaning of the corneo-conjunctival surface and prevents the adhesion of the germs present.
  • tears participate in the defense of the cornea through lactoferrin, lysosyme and immunoglobulins.
  • the factors which influence the pathology of the ocular surface are: bacteria, viruses, pollens and in particular oxygen free radicals highly toxic to the mucous membranes due to their high content of polyunsaturated fatty acids.
  • air pollution is a factor that promotes the production of such free radicals.
  • This pathology of the ocular surface can take on a benign appearance such as eyestrain, a need for blinking, a tingling sensation; it is therefore often overlooked. This pathology can also result in eye burns, keratitis or even visual impairment due to progressive clouding of the cornea.
  • this pathology of the ocular surface was treated using lacrimal substitutes consisting of physiological sera viscose with hydrogels in order to increase the persistence of hydration on the surface of the cornea and to limit instillations.
  • the problem posed by the present application was to propose a composition for the treatment and prevention of dry eye syndrome which is effective and whose use is not too restrictive.
  • compositions of at least one amino acid, possibly associated with a vitamin for the preparation of a composition, in particular a medicinal composition, intended to be administered orally.
  • the preferred amino acid for this use is cystine or a compound releasing cystine in a physiological medium.
  • the quantity of amino acids administered daily is between 0.5 and 5 g per day, more preferably, from 1 to 3 g per day in one or more dose (s).
  • an association of an amino acid and a vitamin is used for the preparation of a composition intended to be administered orally to prevent or relieve dry eye syndrome.
  • the amino acid is cystine and the vitamin is vitamin B6.
  • the amino acid and the vitamin can be administered simultaneously, separately or in a spread over time.
  • Said composition may further comprise an active ingredient known for the treatment of this pathology.
  • the compositions used within the meaning of the present application, can also, depending on the formulation chosen, include any suitable excipient, a binder, a lubricant, a colorant, a perfume, a taste suppressor, etc.
  • the said composition can also comprise minus an antioxidant, advantageously in the case where the amino acid is cystine.
  • the antioxidant is chosen from the group consisting of proanthocyanidins (oligomers and procyanidolic polymers of grape seed, barrel pine bark and cypress), flavones such as rutin, Ginkgo biflavonoids biloba and citroflavonoids, phenol acids derived from caffeic acid, vitamin E, vitamin C, selenium and zinc
  • compositions can be in the form of powders, tablets, granules, powder in capsules, granules in capsules, solutions, dispersions, syrups.
  • these compositions which allow systemic treatment by the oral route and the frequency of administration of which can be limited to 2 to 3 times per day, in addition to being effective, are of use which is not very restrictive for the patient.
  • the following examples illustrate the invention without limiting its scope.
  • the film-coated tablets have the advantage of keeping the nucleus containing the active ingredient intact and of allowing easy absorption by the patient.

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Abstract

Utilisation d'au moins un acide aminé pour la préparation d'une composition, notamment médicamenteuse, destinée à être administrée par voie orale, pour prévenir ou soulager le syndrome de l'oeil sec.

Description

CYSTINE -VOIE ORALE- SYNDROME DE L'ŒIL SEC
La présente demande concerne l'utilisation d'au moins un acide aminé, en particulier la cystine, pour la préparation d'une composition, notamment médicamenteuse, destinée à être administrée par voie orale, pour prévenir ou soulager le syndrome de l'œil sec.
Le domaine technique auquel se rapporte la présente demande est celui des pathologies de la surface oculaire. La surface oculaire est la muqueuse de transition entre le milieu oculaire profond et le milieu extérieur. La surface oculaire, formée par la cornée, le film lacrymal et la conjonctive, est une barrière anatomique et fonctionnelle qui protège l'œil des agressions extérieures.
La structure anatomique de l'épithélium cornéen et la qualité de son interface avec le film lacrymal exercent une fonction de barrière nécessaire à la protection des constituants cornéens sous-jacents et du milieu endoculaire.
Cette protection permet le maintien de l'intégrité de la cornée. En effet, la perte de sa transparence pourrait se traduire par une cécité. Via le mécanisme du clignement de l'œil, le film lacrymal draine et élimine en permanence les corps étrangers présents sur la surface cornéenne : cils, insectes, micro-organismes, poussières, cellules épithéliales desquamées... Ce mécanisme engendre un larmoiement qui assure le nettoyage de la surface cornéo-conjonctivale et empêche l'adhérence des germes présents.
En outre, les larmes participent aux moyens de défense de la cornée grâce à la lactoferrine, la lysosyme et les immunoglobulines.
Les facteurs qui influent sur la pathologie de la surface oculaire sont : les bactéries, les virus, les pollens et en particulier les radicaux libres oxygénés hautement toxiques pour les muqueuses en raison de leur forte teneur en acides gras polyinsaturés. Or, la pollution atmosphérique est un facteur qui favorise la production de tels radicaux libres.
Ces facteurs environnementaux modifient la qualité du film des larmes en dégradant les protéines sériques telles que l'albumine, le lysosyme, la lactoferrine, les immunoglobulines et les glycoprotéines du mucus et de ce fait, conduisent à la sécheresse de l'œil. Le film lacrymal dégradé, les facteurs environnementaux vont aussi agir au niveau des cellules de la cornée. Avec l'augmentation de la pollution, cette déficience de la sécrétion lacrymale touche maintenant 15 % de la population de plus de 65 ans, et il a été établi que 10 % de la population de plus de 65 ans utilise des traitements substitutifs locaux.
Cette pathologie de la surface oculaire peut revêtir une apparence bénigne telle que la fatigue oculaire, un besoin de clignement, une sensation de picotement ; elle est alors souvent négligée. Cette pathologie peut aussi se traduire par des brûlures oculaires, des kératites voire même des déficiences visuelles dues à une opacification progressive de la cornée.
De manière conventionnelle, cette pathologie de la surface oculaire était traitée en utilisant des substituts lacrymaux constitués de sérums physiologiques viscoses par des hydrogels afin d'augmenter la rémanence de l'hydratation à la surface de la cornée et de limiter les instillations.
Néanmoins, seules des instillations répétées à intervalle régulier, toutes les heures, semblent constituer un traitement approprié pour cette pathologie.
Le problème posé par la présente demande était de proposer une composition pour le traitement et la prévention du syndrome de l'œil sec qui soit efficace et dont l'utilisation ne soit pas trop contraignante.
Ce problème a été résolu par l'utilisation d'une composition d'au moins un acide aminé, éventuellement associé à une vitamine, pour la préparation d'une composition, notamment médicamenteuse, destinée à être administrée par voie orale.
L'acide aminé préféré pour cette utilisation est la cystine ou un composé libérant de la cystine en milieu physiologique. De préférence, la quantité d'acides aminés administrée quotidiennement est comprise entre 0,5 et 5 g par jour, de manière plus préférée, de 1 à 3 g par jour en une ou plusieurs dose(s). De manière encore plus préférée, on utilise une association d'un acide aminé et d'une vitamine pour la préparation d'une composition destinée à être administrée par voie orale pour prévenir ou soulager le syndrome de l'œil sec. De préférence, l'acide aminé est la cystine et la vitamine est la vitamine B6.
En outre, dans ce cas particulier de l'utilisation d'une association, l'acide aminé et la vitamine peuvent être administrés simultanément, séparément ou de manière étalée dans le temps. Ladite composition peut en outre comprendre un ingrédient actif connu pour le traitement de cette pathologie. Les compositions utilisées, au sens de la présente demande, peuvent aussi, selon la formulation choisie, comprendre tout excipient approprié, un liant, un lubrifiant, un colorant, un parfum, un suppresseur de goût... Ladite composition peut en outre comprendre au moins un antioxydant, avantageusement dans le cas où l'acide aminé est la cystine. De façon avantageuse, l'antioxydant est choisi dans le groupe constitué par les proanthocyanidines (oligomères et polymères procyanidoliques du pépin de raisin, de l'écorce de pin des landes et du cyprès), les flavones telles que la rutine, les biflavonoïdes de Ginkgo biloba et les citroflavonoïdes, les acides phénols dérivés de l'acide cafféique, la vitamine E, la vitamine C, le sélénium et le zinc
Lesdites compositions peuvent se présenter sous la forme de poudres, de comprimés, de granules, de poudre en gélules, de granules en gélules, de solutions, de dispersions, de sirops. Ainsi, ces compositions qui permettent un traitement systémique par voie orale et dont la fréquence d'administration peut être limitée à 2 à 3 fois par jour, en plus d'être efficaces, sont d'utilisation peu contraignante pour le patient. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans en limiter la portée.
1. GELULES
99 kg de cystine et 1 kg de silice microcristalline ont été mélangés intimement. Le mélange de poudre est ensuite réparti dans des gélules n° 0 afin d'obtenir une dose de 350 mg de cystine (353,5 mg de mélange) par gélule en moyenne.
2. COMPRIMES Des comprimés de 1 g contenant 500 mg de cystine ont été préparés.
Ainsi, on mélange les ingrédients suivants en présence d'alcool dénaturé à 60 % comme agent de mouillage :
Figure imgf000005_0001
Après séchage, sur lit d'air fluidisé, le granulé est comprimé à l'aide d'une machine rotative. 3. COMPRIMES PELLICULES
On mélange les ingrédients suivants avec de l'alcool dénaturé à 60 % comme agent de mouillage :
Figure imgf000006_0001
Une fois réalisés, les noyaux obtenus sont pellicules par la solution suivante
Figure imgf000006_0002
On prépare ainsi des noyaux de 700 mg contenant chacun 350 mg de cystine. Les comprimés pellicules présentent l'avantage de maintenir intact le noyau contenant le principe actif et de permettre une absorption facile par le malade.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'au moins un acide aminé pour la préparation d'une composition, notamment médicamenteuse, destinée à être administrée par voie orale, pour prévenir ou soulager le syndrome de l'œil sec.
2. Utilisation selon la revendication 1 telle que l'acide aminé est la cystine ou un composé libérant de la cystine.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 telle que la quantité d'acides aminés administrée est de 0,5 à 5 g par jour en une ou plusieurs doses.
4. Utilisation selon la revendication 3 telle que la quantité d'acide aminé administrée est de 1 à 3 g par jour en une ou plusieurs doses.
5. Utilisation selon l'une des revendications précédentes telle que la dite composition est une association d'un acide aminé et d'une vitamine.
6. Utilisation selon la revendication 5 telle que la vitamine est la vitamine B6.
7. Utilisation selon l'une des revendications 5 ou 6 telle que l'acide aminé et la vitamine sont administrés simultanément, séparément ou de manière étalée dans le temps.
8. Utilisation selon l'une des revendications précédentes telles que la composition se présente sous une forme choisie dans le groupe formé par les poudres, les comprimés, les granules, les poudres en gélules, les granules en gélules, solutions, dispersions, sirops.
9. Utilisation selon l'une des revendications précédentes telles que la composition comprend au moins un composé choisi dans le groupe formé par les excipients, liants, lubrifiants, colorants, parfums, suppresseurs de goût.
10. Utilisation selon l'une des revendications précédentes telles que la composition comprend au moins un antioxydant.
11. Utilisation selon la revendication 10 telle que l'antioxydant est choisi dans le groupe constitué par les proanthocyanidines, les flavones telles que la rutine, les biflavonoïdes de Ginkgo biloba et les citroflavonoïdes, les acides phénols dérivés de l'acide cafféique, la vitamine E, la vitamine C, le sélénium et le zinc
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