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WO2002053516A2 - Derives de la n(phenylsulfonyl)glycine et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Derives de la n(phenylsulfonyl)glycine et leur utilisation en therapeutique Download PDF

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WO2002053516A2
WO2002053516A2 PCT/FR2002/000033 FR0200033W WO02053516A2 WO 2002053516 A2 WO2002053516 A2 WO 2002053516A2 FR 0200033 W FR0200033 W FR 0200033W WO 02053516 A2 WO02053516 A2 WO 02053516A2
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WO
WIPO (PCT)
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group
amino
preparation
methyl
sulfonyl
Prior art date
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PCT/FR2002/000033
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English (en)
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WO2002053516A3 (fr
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Martine Barth
Michel Bondoux
Christophe Matt
Pierre Dodey
Jean-Michel Luccarini
Jean-Luc Paquet
Didier Pruneau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratories Fournier SAS
Original Assignee
Laboratories Fournier SAS
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Publication date
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Priority to US10/451,617 priority patent/US20040063725A1/en
Priority to CA002434124A priority patent/CA2434124A1/fr
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Priority to IL15656502A priority patent/IL156565A0/xx
Priority to EP02710082A priority patent/EP1351928A2/fr
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Priority to SK828-2003A priority patent/SK8282003A3/sk
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    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new N- (phenylsulfonyl) glycine compounds, their preparation process and their use for obtaining pharmaceutical compositions.
  • EP 558 961 also suggests the use of compounds of the arylsulfonamide type of substituted amino acids for the treatment of thrombosis due to anticoagulant properties.
  • WO 92/16549 A1 describes phenylalanine derivatives comprising an arylsulfonamide group, which are proteinase inhibitors, in particular thrombin inhibitors.
  • WO 00/34313 describes peptides which may contain an arylsulfonyl group at the chain end and which are claimed for their ability to inhibit procollagen-C-proteinase. Also known from the publication 1 Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1986), (9) p 1655-64, compounds of similar structure which are presented as inhibitors of porcine pancreatic elastase. Object of the invention:
  • the invention relates to new compounds comprising the substituted N- (arylsulfonyl) glycyl-glycine chain, said compounds being in particular useful as active principles of medicaments intended for the treatment of pain, particularly hyperalgesia and major algesia.
  • a compound of N- (phenylsulfonyl) glycine characterized in that it is chosen from the group consisting of i) the compounds of formula
  • W represents a chlorine atom
  • X represents a hydrogen atom, a methyl group or a chlorine atom
  • Y and Z each independently represent a hydrogen atom or a chlorine atom, or
  • X and W or X and Y together form, with the carbon atoms to which they are attached, a phenyl ring
  • R represents a hydrogen atom, an allyl group or a C 1 -C 4 alkyl group which is unsubstituted or substituted by a phenyl group, methoxy group, pyridinyl group, carboxamide group or N-methylcarboxamide group,
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C 1 alkyl group or a group (CH 2 ) m -R 2 n and m each independently represent 1, 2, 3 or 4,
  • R 2 and R ' 2 each independently represent a group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a COCH 3 group, a COOCH 3 group, or a C 1 -C alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group, unsubstituted or substituted by a phenyl group,
  • Re represents a hydrogen atom or a group CONHC 2 H 5
  • R 7 represents a hydrogen atom, a group
  • a CONHCH 3 Rs group represents a hydrogen atom, an NH 2 group, or a C ⁇ -C 4 alkyl group
  • a method is also recommended for the preparation of the compounds of formula I as well as their addition salts.
  • the use of a substance chosen from the compounds of formula I and their non-toxic addition salts is also recommended for the preparation of a medicament, useful in human or animal therapy, intended for the prevention or treatment of related pathologies. pain, especially hyperalgesia following an inflammatory condition or major pain relievers linked to other medical conditions such as, for example, cancer. detailed description
  • C1-C alkyl group means a hydrocarbon chain having from 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, or alternatively cyclic.
  • a CC 4 alkyl group is for example a methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methyl-ethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl or cyclopropylmethyl group.
  • C x -C 4 alkyl group substituted by a phenyl group means a C ⁇ -C 4 alkyl group in which one of the hydrogen atoms is substituted by a phenyl group.
  • a group is for example a phenylmethyl group, a 2- (phenyl) ethyl group, 1- (phenyl) ethyl group, phenylpropyl group or phenylbutyl group.
  • R 2 or R ′ 2 represent a piperidine ring, optionally substituted with a group R 3 , the binding positions on this cycle can be made by any of the substitutable vertices.
  • R 2 or R ′ 2 represent a pyridine ring, optionally substituted with an Rs group
  • the binding and substitution positions can be carried out on any of the carbons of the ring.
  • R 2 or R ′ 2 represent a phenyl ring substituted by an R 7 group different from H
  • the relative position of the substituents can be ortho, meta or para, with a preference for the para position.
  • addition salts is meant the addition salts obtained by reaction of a compound of formula I containing at least one basic function in its non-salified form, with a mineral or organic acid.
  • these will be pharmaceutically acceptable addition salts.
  • mineral acids suitable for salifying a basic compound of formula I hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids are preferred.
  • organic acids suitable for salifying a basic compound of formula I methanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, maleic, fumaric, oxalic, citric, tartaric, lactic and trifluoroacetic acids are preferred.
  • amino acid group includes, for example, amidine, 2-imidazolyl or 4,5-dihydro-2-imidazolyl groups.
  • Ra represents a hydrogen atom or a group (CH 2 ) m R'b in which m represents 1, 2, 3 or 4
  • Rb and R'b each independently represent a hydrogen atom, a group A
  • 1 ⁇ is an amino-protecting group, COCH 3, COOCH 3, or an alkyl group Ci-G, and R 5 represents an alkyl group C ⁇ -C 4 alkyl optionally substituted by phenyl; a group
  • R 3 represents an aminoprotective group or a C 1-6 alkyl group; a group
  • R 8 represents H, C ⁇ -C 4 alkyl or NHRc in which Rc represents an aminoprotective group
  • R 3 represents a CC 4 alkyl group or an aminoprotective group; a group
  • R. represents H or COIMHC 2 H s ; or a group
  • R 7 represents H, CN or CONHCH 3 in a solvent such as for example dichloromethane, in the presence of at least one coupling agent such as l- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide (EDCI) or l-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT), to obtain the glycinamide of formula VIII
  • Ru and R n each independently represent a hydrogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group, or together form a C ⁇ -C 3 alkylene chain
  • x represents 2 or 3
  • y represents 0 or 1
  • R i3 represents an aminoprotective group, such as for example an Fmoc group, on a polystyrenic resin functionalized using a chloro-trityl group represented by the formula:
  • n 1, 2, 3 or 4 and Rb represents a
  • R 5 represents an alkyl group in -G, optionally substituted by a phenyl group; a group
  • R 3 represents an aminoprotective group or a C 4 alkyl group a group
  • R_> represents a hydrogen atom, COCH 3 , COOCH 3 , or a C ⁇ -C 4 alkyl group and R 5 represents a C ⁇ -C 4 alkyl group optionally substituted by a phenyl group; a group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group a group
  • R 8 represents a hydrogen atom, a C 4 -C 4 alkyl group or NH 2 a group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C ⁇ -C 4 alkyl group.
  • certain compounds according to the invention can be prepared by carrying out the steps consisting in: a) reacting a grafted resin of formula XII obtained according to step (b) of the method described below above, with an acid of formula
  • DIAD diisopropylazodicarboxylate
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • the solid support (resin) is, unless otherwise indicated, a styrenic polymer (PS) crosslinked using 1% of divinylbenzene and functionalized with a chlorotrityl group.
  • PS styrenic polymer
  • PS represents the polystyrene support
  • the stirring devices are always agitators with orbital movement, without agitator inside the reaction vessel.
  • the identification and the purity of the new compounds prepared in solid phase are determined by means of an analysis by LC / MS coupling.
  • HP1100 equipped with a 50x4.6 mm column filled with stationary phase of the C18 grafted silica type, 3.5 or 5 ⁇ m (for example referenced SYMMETRY from WATERS).
  • the column is thermostatically controlled at 30 ° C.
  • the mobile phase adjusted to a flow rate of 0.4 or 1 ml / min, is a gradient of the following solvents A and B:
  • A distilled water containing 0.05% trifluoroacetic acid
  • B acetonitrile containing 0.05% trifluoroacetic acid
  • the different gradient conditions used for the analyzes are as follows (the values indicated in the table are the proportion in% of solvent B in the mixture A + B).
  • the mass spectrograph is a PERKIN.ELMER SCIEX API 150 MCA device with detection by APCI + positive ionization.
  • mM millimole (10 "3 mole).
  • a solution of 0.4 g (0.871 mM) of the acid obtained according to Preparation III is prepared in 20 ml of dichloromethane, 0.18 g (0.958 mM) of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride is added. 3-ethyl-carbodiimide (EDCI), then 0.13 g (0.958 mM) of 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT). The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 minutes and then 0.1 g (1 mM) of triethylamine and 0.29 g (0.958 mM) of the amine obtained according to preparation V are added. The mixture is stirred for 48 hours at room temperature and then poured over water.
  • EDCI 3-ethyl-carbodiimide
  • HOAT 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • a solution of 0.45 g (0.604 mM) of the compound obtained according to preparation VI is prepared in 10 ml of DMSO and 0.15 g (2.1 mM) of hydroxylamine hydrochloride and 0.427 g (4, 4) are added. 2 mM) of triethylamine.
  • the reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature.
  • 0.15 g of hydroxylamine hydrochloride and 0.427 g of triethylamine are again added and the mixture is stirred for 24 hours.
  • F 102 ° C
  • a solution of 1.96 g (15.3 mM) of 1- (3-aminopropyl) pyrrolidine in 25 ml of toluene is prepared and 2 g (15.3 mM) of 4-cyanobenzaldehyde are added.
  • the solution is heated to reflux with stirring and the water formed by the reaction is removed using a Dean-Stark apparatus. The reaction takes about 6 hours. The solvent is then removed under reduced pressure and the residue is taken up in solution in 25 ml of methanol.
  • 0.58 g (15.3 mM) of sodium borohydride is added and the reaction medium is stirred for 20 hours at room temperature.
  • a solution of 5.36 g (25 mM) of the 1,1-dimethylethyl ester of 4- (aminomethyl) -1-piperidinecarboxylic acid in 60 ml of dichloromethane is prepared and a solution of 6.66 g is added.
  • the reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature and then washed successively with a 0.1 N solution of hydrochloric acid, a saturated solution of sodium bicarbonate and with pure water.
  • 1,1-dimethylethyl ester a) a solution of 0.444 g (1 mM) of the compound obtained according to preparation XXIX is prepared in 5 ml of dimethylformamide. 0.48 g (2 mM) of 4-iodobutyl acetate and 0.69 g (5 mM) of potassium carbonate are added. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature then diluted with 50 ml of ethyl acetate and washed successively with a 0.1 N solution of hydrochloric acid, a saturated solution of sodium bicarbonate and then with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and then concentrated under pressure scaled down.
  • Example 28 4 - [[[2 - [[2 - [[(2,4-dichloro-3-methylphenyl) sulfonyl] (2-phenylethyl) - amino] acetyl] amino] acetyl] [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] amino] methyl] -N- methyl-benzamide
  • a suspension of 0.73 g (2.94 mM) of the compound obtained according to preparation XXXVII is prepared in 50 ml of dichloromethane. 10.3 ml (20.6 mM) of a 2M solution of borane / dimethyl sulfide complex in tetrahydrofuran are added dropwise. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature. 15 ml of a 5N hydrochloric acid solution are added, then 15 ml of water, then 100 ml of methanol. The mixture is stirred for 20 hours at room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • a solution of 8.66 g (40.5 mM) of 4- (aminomethyl) -1-Boc-piperidine in 100 ml of DCM is prepared. 5.26 g (40.5 mM) of DIPEA and a solution of 10.47 g (40.5 mM) of 9r / -fluoren-9-yl chloroformate (or Fmoc-CI) in 50 ml of DCM are added . The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour, washed with a saturated solution of potassium hydrogen sulfate then with water until neutral. The organic phase is dried and then concentrated under reduced pressure. 16.9 g of the expected compound are thus obtained which is used without further purification for the following step.
  • a suspension of 5.36 g of functionalized resin is prepared (1% styrene copolymer of divinylbenzene functionalized with a chlorotrityl group, charged with 2.05 mM / g of active chlorine obtained from the company Novabiochem), ie 11 mM, in 40 ml from DCM. 5.69 g (44 mM) of DIPEA are added, then a solution of 7.43 g (16.5 mM) of the compound obtained according to preparation XLIV. The reaction mixture is stirred using an orbital shaker for 18 hours at room temperature.
  • the resin is separated by filtration and rinsed successively with 10 ml of DMF, 10 ml of methanol, 10 ml of DCM, 10 ml of methanol, 10 ml of DCM and 10 ml of ethyl ether. After drying, the resin is used directly to carry out the next step.
  • the resin is washed successively with 3 ml of DMF, 3 ml of DCM, then 3 ml of DMF, and resuspended in 5 ml of DMF. 0.155 g (1.2 mM) of DIPEA is then added, 0.138 g (0.6 mM) of N-Boc-2-piperidinecarboxylic acid, 0.076 g (0.6 mM) of HOBT and 0.075 g (0.6 mM) of DIC. The mixture is stirred for 22 hours at room temperature and then filtered.
  • the resin is washed successively with 3 ml of DMF, 3 ml of methanol, 3 ml of THF, 3 ml of methanol, 3 ml of THF and 5 ml of DCM, then dried.
  • the dry resin is used directly for the next step.
  • a 0.2 mM suspension of the resin obtained according to preparation XLVI is prepared in 2 ml of THF and 0.083 g (0.8 mM) of trimethyl borate is added, followed by 2 ml of a 2M solution of the borane / sulfide complex. dimethyl in ethyl ether. The mixture is stirred at room temperature for 23 hours.
  • the resin is separated by filtration, washed with 3 ml of DCM, then 3 ml of THF and reacted in the presence of 2 ml of THF, 0.083 g (0.8 mM) of trimethylborate and 2 ml of the 2M solution of the complex borane / dimethyl sulfide in ether, for 72 hours at room temperature.
  • the resin is separated by filtration, washed with 3 ml of DCM, then with 3 ml of THF and stirred in the presence of
  • a solution of 0.081 g (0.6 mM) is added of HOBT in 1 ml of DMF, 0.076 g (0.6 mM) of DIC, 0.159 g (1.2 mM) of DIPEA then a solution of 0.276 g of the acid obtained according to preparation III in 1 ml of DMF.
  • the reaction mixture is stirred for 12 hours at 50 ° C and then 10 hours at room temperature.
  • the resin is separated by filtration and washed successively with 4 ml of DMF, 4 ml of DCM then 4 ml of DMF.
  • the resin is then subjected to a new coupling cycle with the acid, under the same conditions, then washed with 4 ml of DMF, 4 ml of methanol, 4 ml of THF, 4 ml of methanol, 4 ml of THF and 4 ml of DCM and dried.
  • a 0.2 mM suspension of the resin obtained according to preparation XLVIII is prepared in 4 ml of DCM and 0.4 ml of trifluoroacetic acid is added. The mixture is stirred for 1.5 hours at room temperature, then the resin is filtered and rinsed with 5 ml of DCM and then 5 ml of methanol. The combined filtrates are concentrated under a nitrogen flow and the evaporation residue is purified by preparative HPLC chromatography, using a 250 ⁇ 20 mm column loaded with INERTSIL PREP stationary phase. ODS obtained from the company G.L. Sciences Inc., and eluting using a gradient water / acetonitrile mixture and in the presence of 0.05% trifluoroacetic acid. 117 mg of the expected product are thus obtained. LC / MS (Grad. C): 2.32 min
  • a 0.2 mM suspension of the resin obtained according to preparation IL in 1 ml of THF is prepared and 0.52 g (2 mM) of triphenylphosphine in solution in 2 ml of THF is added, then a solution of 0.46 g (2 mM) of 1,1-dimethylethyl ester of 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperidinecarboxylic acid in 1 ml of THF, then 0.20 g (1 mM) of DIAD. The mixture is stirred for 30 min at room temperature and again 0.20 g (1 mM) of DIAD is added. The mixture is stirred at room temperature for 20 hours.
  • the resin is filtered, washed with 2 ml of DCM then 2 ml of THF and subjected to a new alkylation cycle in the same conditions.
  • the resin is then separated and washed successively with 2 ml of DMF, methanol, THF, methanol, THF and DCM each time.
  • the grafted resin thus obtained is used in the next step.
  • a 0.2 mM suspension of the resin obtained according to Preparation L is prepared in 5 ml of DMF. 0.22 g (2 mM) of thiophenol is added and then 0.12 g (1.2 mM) of triethylamine is added. The reaction mixture is stirred for 22 hours at room temperature, then the resin is separated by filtration and rinsed successively with 2 ml of DMF, methanol and THF each time. It is subjected a second time to the reaction cycle described above and it is washed on a filter successively with 2 ml of DMF, methanol, THF, methanol, THF and DCM each time. The resin thus obtained is used for the next step.
  • Example 50 2 - [[(2,4-dichloro-3-methylphenyl) sulfonyl] (2-phenylethyl) amino] -N- [2- oxo-2 - [[2- (4-piperidinyl) ethyl] (4- piperidinylmethyl) amino] ethyl] - acetamide, bis trifluoroacetate
  • Example 54 2 - [[(2,4-dichloro-3-methylphenyl) sulfonyl] (2-phenylethyl) amino] -N- [2- [[(1-methyl-3-piperidinyl) methyl] (4-piperidinylmethyl) amino] -2-oxoethyl] acetamide, bis trifluoroacetate
  • Example 60 [[(2,4-dichloro-3-methylphenyl) sulfonyl] (2-phenylethyl) amino] -N- [2- oxo-2 - [(4-piperidinylmethyl) (4-pyridinylmethyl! Amino] ethyl] -acetamide, bis trifluoroacetate
  • a suspension of 7.32 g (15 mM) of functionalized resin (analogous to that used for the XLV preparation) is prepared in 60 ml of DCM. 3.88 g (30 mM) of DIPEA and 2.65 g (30 mM) of 1,4-butanediamine are added. The reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature then the resin is filtered and washed successively with 15 ml of DCM, methanol, DCM and ethyl ether each time. It is then used for the next step.
  • Example 80 N- [2 - [(4-aminobutyl) (3-aminopropyl) amino] -2-oxoethyl] -2 - [[(2,4-dichloro-3-methylphenyl) sulfonyl] (2-phenylethyl) amino] acetamide, bis trifluoroacetate
  • a solution of 1.84 g (4 mM) of the acid obtained according to preparation III in 20 ml of acetonitrile is prepared and a solution of 1.97 g (4 mM) of the amine obtained is added to preparation LV in 20 ml of acetonitrile, then 1.67 g (4.4 mM) of HBTU (0-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluoro phosphate) then 0.59 g ( 4.4 mM) of HOBT and 0.57 g (4.4 mM) of diisopropylethylamine.
  • the reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature, then concentrated under reduced pressure.
  • Example 100 2 - [[(2,3,4-trichlorophenyl) sulfonyl] methylamino] -N- [2 - [[[4- (4,5- d.hydro-ltf-imidazol-2-yl) phenyl] methyl ] methylamino] -2- oxoethyl] acetamide, trifluoroacetate
  • Example 103 [[(2,4-dichloro-3-methylphenyl) sulfonyl] 2-propenylamino] -N- [2 - [[[4- (4,5-dihydro-1H-imid3zol-2-yl) phenyl ] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamide, hydrochloride
  • the compounds of the present invention were evaluated for their analgesic property in the formaldehyde-induced pain test in mice (Shibata, M., Ohkubo, T., Takahashi, H. & R. Inoki. Modified formalin test: characteristic biphasic pain response. Pain, 38, 347-352).
  • an administration of formaldehyde (0.92% in physiological saline) is carried out in the hind paw and the duration of licking, which reflects the intensity of the pain, is recorded from 0 to 5 min ( 1st phase) and 15 to 30 min (2 nd phase) after injection.
  • the percentage of inhibition of the second phase of licking induced by formaldehyde is given, for a few compounds according to the invention, in the following table:
  • ip intraperitoneal sc: subcutaneous
  • the cord is dissected in Krebs solution in order to clear the umbilical vein.
  • the vein is cleaned of any adherent tissue and cut into small rings of 3-4 mm wide.
  • the endothelium is carefully removed by introducing a thin No. 1 catheter into the lumen of the vessel, made slightly abrasive.
  • the vein segments are incubated at 37 ° C. in a 25 ml tank for 16 hours in a EMEM culture medium oxygenated with a 95% 0 2 + 5% C0 2 mixture to which antibiotics are added: penicillin 10,000 IU / ml and streptomycin 10,000 UG / ml.
  • the vein rings are mounted on a stainless steel support, connected to an isometric sensor and placed in an 8 ml insulated organ tank thermostatically controlled at 37 ° C, containing Krebs solution oxygenated by a 95% mixture. 0 2 + 5% C0 2 .
  • the vein is gradually subjected to a tension of 1 g.
  • KPSS hyperpotassium solution
  • Mepyramine (1 ⁇ M)
  • Atropine (1 ⁇ M)
  • Indometacin 3 ⁇ M
  • LNA 30 ⁇ M
  • Captopril 10 ⁇ M
  • DL-Thiorphan 1 ⁇ M
  • Nifedipine 0.1 ⁇ M
  • the molecule to be tested or the solvent for the molecule is added to the isolated organ bath.
  • the molecules are studied at 10 ⁇ M; if a molecule has a sufficient degree of activity, it is studied at lower concentrations (ex: 1 - 0.1 - 0.01 ⁇ M).
  • the vein segments are contracted by the addition of increasing concentrations of des-Arg 10 -Kallidin (0.1 nM to 30,000 nM) in the tank.
  • the EC 50 (effective concentrations of agonist required to produce 50% of the maximum response obtained with the KPSS) are calculated by the method of least squares.
  • K B [A] / (concentration ratio- 1) where [A] is the concentration of antagonist and the (concentration ratio) represents the ratio between the EC 50 in the presence of antagonist, and the EC 50 in l absence of antagonist.
  • the compounds according to the invention cited in the description have a pK B of between 7 and 9.
  • the compounds of the present invention are useful for the treatment of various forms of pain such as inflammatory hyperalgesia, allodynia, neuropathic pain associated, for example, with diabetes, with neuropathies (constriction of the sciatic nerve, low back pain), any form of trauma, surgery (tooth extraction, removal of tonsils), interstitial cystitis, inflammatory colon disease, cancer.
  • the compounds of the present invention can also be useful for treating any pathology associated with recruitment of neutrophils such as, for example, acute respiratory distress syndrome, psoriasis, chronic pulmonary obstructions, inflammatory colon diseases, rheumatoid arthritis.
  • the use of the compounds defined by formula I, as well as their salts with non-toxic acids, is recommended as active principles of medicaments intended for treatment in mammals, in particular in humans, with regard to pain or certain diseases generally characterized by a massive migration of neutrophils.
  • inflammatory hyperalgesia neuropathic pain, pain associated with trauma or cancer, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, psoriasis, chronic pulmonary obstructions or acute respiratory distress syndrome.
  • the dose of active ingredient depends on the mode of administration and the type of pathology; it is generally between 0.05 and 10 mg / kg.
  • the compounds of formula I or their salts may be combined with other active ingredients, and will be formulated with commonly used excipients.
  • the mode of administration of the medicament will preferably be by injection, for example by intramuscular or subcutaneous route.

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés de la N(phénylsulfonyl)glycyl-glycine, définis par la formule (I) et la description, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.

Description

Nouveaux dérivés de la Nfphénylsulfonvπαlvcine et leur utilisation en thérapeutique.
La présente invention concerne de nouveaux composés de la N- (phénylsulfonyl)glycine, leur procédé de préparation et leur utilisation pour obtenir des compositions pharmaceutiques.
Ces nouveaux composés sont utiles en thérapeutique, particulièrement pour le traitement de la douleur. Art antérieur
On connaît déjà des composés comportant dans leur structure un groupement du type arylsulfonamide et la glycine. Par exemple on peut citer selon EP 236 163 et EP 236 164 des dérivés N-α-arylsulfony!aminoacyl-p-amidino-phényl- alaninamides qui sont des inhibiteurs sélectifs de la thrombine et sont utiles comme anti-thrombotiques. On connaît aussi, selon EP 614 911, des composés de structure assez proche des précédentes, comportant simultanément un groupe arylsulfamoyle et un groupe phenylamidine substitué, qui ont la propriété de se fixer sur les récepteurs du neuropeptide Y et qui peuvent présenter une utilité pour soigner l'hypertension, l'angine de poitrine, l'athérosclérose, la dépression, l'anxiété, l'inflammation, l'allergie ou les surcharges graisseuses.
EP 558 961 suggère également l'utilisation de composés du type arylsulfonamide d'acides aminés substitués pour le traitement de la thrombose en raison de propriétés anticoagulantes.
Des études relatives aux propriétés antithrombotiques de composés présentant dans leur structure un groupe arylsulfonamide et un groupe phenylamidine, ont également été publiées dans Pharmazie 1984 vol. 39 (5) pages 315-317 et Pharmazie 1986 vol 41 (4) p 233-235.
Dans un même domaine d'activité pharmacologique, WO 92/16549 Al décrit des dérivés de la phénylalanine comportant un groupe arylsulfonamide, qui sont des inhibiteurs de protéinase, notamment des inhibiteurs de la thrombine.
On connaît aussi, selon WO 97/25315, des composés de structure N- (arylsulfonyl)amino-acides, utiles pour traiter les maladies inflammatoires.
Dans un domaine thérapeutique différent, WO 00/34313 décrit des peptides qui peuvent comporter en extrémité de chaîne un groupe arylsulfonyl et qui sont revendiqués pour leur aptitude à inhiber la procollagène-C-protéinase. On connaît également par la publication 1 Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1986), (9) p 1655-64, des composés de structure proche qui sont présentés comme des inhibiteurs de l'élastase pancréatique porcine. Objet de l'invention :
L'invention concerne de nouveaux composés comportant l'enchaînement N- (arylsulfonyl)glycyl-glycine substitué, lesdits composés étant notamment utiles en tant que principes actifs de médicaments destinés au traitement de la douleur, particulièrement les hyperalgésies et les algésies majeures. Description
Selon la présente invention, on propose, en tant que produit industriel nouveau, un composé de N-(phénylsulfonyl) glycine caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par i) les composés de formule
Figure imgf000003_0001
I dans laquelle
W représente un atome de chlore, X représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome de chlore,
Y et Z représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ou
X et W ou X et Y forment ensemble, avec les atomes de carbone auxquels ils se rattachent un noyau phényle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe allyle ou un groupe alkyle en C1-C4 non substitué ou substitué par un groupe phényle, un groupe méthoxy, un groupe pyridinyle, un groupe carboxamide ou un groupe N-méthylcarboxamide,
Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci- ou un groupe (CH2)m-R2 n et m représentent chacun indépendamment 1, 2, 3 ou 4,
R2 et R'2 représentent chacun indépendamment un groupe
Figure imgf000003_0002
un groupe
/ \
—CH N N—R
2 \ / 3 un groupe
un groupe
un groupe
un groupe
un groupe
un groupe
Figure imgf000004_0001
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci- , R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe COCH3, un groupe COOCH3, ou un groupe alkyle en Ci- ,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, non substitué ou substitué par un groupe phényle,
Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe CONHC2H5, R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe
NH
//
NH un groupe
,NOH // C
\
NH un groupe
.N — O — COCH //
— C
\
NH un groupe
Figure imgf000005_0001
un groupe CONHCH3 Rs représente un atome d'hydrogène, un groupe NH2, ou un groupe alkyle en Cι-C4
p = 4, 5 ou 6 ii) les sels d'addition des composés de formule I ci-dessus avec un acide.
Selon l'invention, on préconise aussi un procédé pour la préparation des composés de formule I ainsi que de leurs sels d'addition. On préconise également l'utilisation d'une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques pour la préparation d'un médicament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné à la prévention ou au traitement de pathologies liées à la douleur, notamment les hyperalgésies consécutives à un état inflammatoire ou les algesies majeures liées à d'autres états pathologiques tels que, par exemple, le cancer. Description détaillée
Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en Ci-C une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique. Un groupe alkyle en C C4 est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyi-éthyle, l-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1- diméthylét yle ou cyclopropylméthyle.
On entend par groupe alkyle en Cx-C4 substitué par un groupe phényle, un groupe alkyle en Cι-C4 dont l'un des atomes d'hydrogène est substitué par un groupe phényle. Un tel groupe est par exemple un groupe phénylméthyle, un groupe 2-(phényl)-éthyle, un groupe l-(phényl)éthyle, un groupe phénylpropyle ou un groupe phénylbutyle.
Lorsque R2 ou R'2 représentent un cycle pipéridine, éventuellement substitué par un groupe R3, les positions de liaison sur ce cycle peuvent se faire par l'un quelconque des sommets substituables.
Lorsque R2 ou R'2 représentent un cycle pyridine, éventuellement substitué par un groupe Rs, les positions de liaison et de substitution peuvent se faire sur l'un quelconque des carbones du cycle.
Lorsque R2 ou R'2 représentent un cycle phényle substitué par un groupe R7 différent de H, la position relative des substituants peut être ortho, meta ou para, avec une préférence pour la position para.
Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I contenant au moins une fonction basique sous sa forme non salifiée, avec un acide minéral ou organique. De préférence, il s'agira de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, toluenesulfonique, maléique, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et trifluoroacétique.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère ceux dans lesquels R représente un groupe phényléthyle ou un groupe méthyle ou un groupe acétamide et ceux dans lesquels l'un des substituants Ri ou R2 comprend dans sa structure un groupe 5-imidazolyle ou un groupe « amidinyle », étant entendu que l'on comprend par groupe « amidinyle » un groupe qui contient dans sa structure les atomes liés :
- N-
-c; \
NH-
Ainsi le groupe « amidinyle » inclut par exemple les groupes amidine, 2- imidazolyle ou 4,5-dihydro-2-imidazolyle.
Parmi les composés de l'invention, on préfère aussi ceux dans lesquels W représente un atome de chlore, X représente un groupe méthyle ou un atome de chlore, Y représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et Z représente un atome d'hydrogène. Selon l'invention, on préconise un procédé général de préparation des composés de l'invention comprenant les étapes consistant à : 1) faire réagir le chlorure de benzènesulfonyle de formule
Figure imgf000007_0001
II dans laquelle W, X, Y, Z sont tels que définis précédemment avec une aminé de formule RNH2 dans laquelle R représente un groupe tel que décrit précédemment, dans un solvant tel que le dichloromethane et en présence d'une base aprotique telle que la triéthylamine, pour obtenir un dérivé de formule :
Figure imgf000007_0002
III
2) faire réagir le composé de formule III obtenu ci-dessus avec l'ester éthylique de la N-(2-chloroacétyl)-glycine
C1CH CO NH — CH — CO C H
2 2 2 2 S IV dans un solvant tel que le diméthylformamide et en présence d'une base telle que par exemple le carbonate de potassium, pour obtenir un dérivé de formule :
Figure imgf000007_0003
V
3) hydrolyser la liaison ester du composé de formule V, par action d'une base forte telle que la potasse en présence d'eau et éventuellement d'un solvant organique miscible, pour obtenir une glycine N-substituée de formule VI :
Figure imgf000008_0001
z VI
4) faire réagir la glycine N-substituée VI obtenue ci-dessus, avec une aminé primaire ou secondaire de formule
[CH ) n Rb
/
H — N
Ra VII dans laquelle : n représente 1, 2, 3 ou 4,
Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CH2)mR'b dans lequel m représente 1, 2, 3 ou 4
Rb et R'b représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe A
CHr -N ^ dans lequel p représente 4, 5 ou 6 ; un groupe
R / 4
-CH -N
dans lequel 1^ représente un groupe aminoprotecteur, COCH3, COOCH3, ou un groupe alkyle en Ci-G, et R5 représente un groupe alkyle en Cι-C4 éventuellement substitué par un groupe phényle ; un groupe
Figure imgf000008_0002
dans lequel R3 représente un groupe aminoprotecteur ou un groupe alkyle en Ci- ; un groupe
Figure imgf000008_0003
dans lequel R8 représente H, Cι-C4 alkyle ou NHRc dans lequel Rc représente un groupe aminoprotecteur ; un groupe
-CH — N N N — R
2 \ / 3
dans lequel R3 représente un groupe alkyle en C C4 ou un groupe aminoprotecteur ; un groupe
-CH O — R
2 6 dans lequel R. représente H ou COIMHC2Hs ; ou un groupe
Figure imgf000009_0001
dans lequel R7 représente H, CN ou CONHCH3 dans un solvant tel que par exemple le dichloromethane, en présence d'au moins un agent de couplage comme le l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDCI) ou le l-hydroxy-7- azabenzotriazole (HOAT), pour obtenir la glycinamide de formule VIII
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Ra, Rb et n conservent la même signification que ci-dessus, 5) si nécessaire, faire réagir le composé de formule VIII obtenu ci-dessus de façon à remplacer le ou les groupe(s) aminoprotecteurs R3 ou Rc par un atome d'hydrogène, par exemple, si le groupe R3 est un groupe t-butyloxycarbonyl
(Boc), par action de l'acide trifluoroacétique en présence d'anisole et dans un solvant, pour obtenir le composé de formule VIII dans laquelle les substituants conservent la même signification que précédemment à l'exception de R3 et Rc qui représentent un atome d'hydrogène 6) et, ou, si nécessaire, si le groupe R7 est présent et représente un groupe cyano, faire réagir le composé de formule VIII : ao) avec l'éthylènediamine, en présence de soufre, pour transformer le groupe R7 en groupe 4,5-dihydro-2-imidazolyle ; ou successivement : a) avec de l'hydroxylamine, dans un solvant tel que le DMSO pour transformer le groupe R7 en groupe (amino)(hydroxyimino)méthyl, b) puis avec de l'anhydride acétique, dans un solvant pour convertir le groupe R7 en groupe (acétoxyimino)(amino)méthyl, c) puis avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que du charbon palladié, dans un solvant tel que le méthanol, pour transformer le groupe R7 en groupe aminoiminométhyl, d) si nécessaire faire réagir le composé ainsi obtenu de façon à remplacer le
(ou les) groupe(s) aminoprotecteurs R3 ou Rc par un atome d'hydrogène et ainsi obtenir le composé de formule I
Figure imgf000010_0001
7) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu précédemment, lorsque celui-ci comporte une fonction basique, avec un acide minéral ou organique pour obtenir le sel d'acide. Selon l'invention, on préconise également un procédé de préparation des composés de formule I dans lesquels au moins l'un des substituants Ri et R2 comporte une fonction aminé primaire ou secondaire (notamment les composés de formule I comportant un groupe dans lequel R3 ou R_, ou R5 est un atome d'hydrogène), ledit procédé dit en phase solide consistant à :
a) fixer une diamine de formule générale
( CH ) -CH- (CH ) " -NH- -R / 2 2 y
H —
\ R R 1 2
IX
dans laquelle Ru et Rn représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, ou forment ensemble une chaîne alkylène en Cι-C3, x représente 2 ou 3, y représente 0 ou 1 Ri3 représente un groupe aminoprotecteur, tel que par exemple un groupe Fmoc, sur une résine polystyrenique fonctionnalisée à l'aide d'un groupement chloro-trityl représenté par la formule :
Figure imgf000011_0001
X dans laquelle "Polymer" représente le polymère styrenique, ladite résine étant dénommée en abrégé par la suite Res-CI, en présence d'une aminé tertiaire et d'un solvant de la diamine, pour obtenir la résine greffée de structure
( CH ) / 2 x\
Res — N CH- (CH ) - 2 y -NH-
\ R „ R /
XI
dans laquelle Ru, Ri2, x, y et Rι3 conservent la même signification que ci-dessus, b) déprotéger la fonction aminé protégée par le groupe aminoprotecteur Rι3, par exemple en faisant réagir la résine de formule XI avec la pipéridine en présence d'un solvant si le groupe Rι3 est un groupe Fmoc, de façon à obtenir la résine greffée de formule
Res- -N- (CH ) CH- (CH ) " -NH
2 x I 2 y
XII
dans laquelle Ru, Rι2, x et y conservent la même signification que précédemment ; c) faire réagir la résine de formule XII avec le chlorure de 2-nitrobenzènesulfonyle en présence d'un solvant et d'une base aprotique, telle que par exemple la diisopropyléthylamine (DIPEA), pour obtenir la résine de formule
Figure imgf000011_0002
dans laquelle Ru, Rι2, x et y conservent la même signification que précédemment ;
d) faire réagir la résine de formule XIII avec un alcool de formule générale XIV
HO ( CH ) n—
2 XIV
dans laquelle n représente 1, 2, 3 ou 4 et Rb représente un
Figure imgf000012_0001
dans lequel p représente 4, 5 ou 6 un groupe
R / 4
- CH -N
dans lequel représente un groupe aminoprotecteur, COCH3, COOCH3, ou un groupe alkyle en - et R5 représente un groupe alkyle en -G, éventuellement substitué par un groupe phényle ; un groupe
Figure imgf000012_0002
dans lequel R3 représente un groupe aminoprotecteur ou un groupe alkyle en -C4 un groupe
Figure imgf000012_0003
dans lequel Rs représente H, C C4 alkyle ou NHRc dans lequel Rc représente un groupe aminoprotecteur, un groupe
Figure imgf000012_0004
dans lequel R3 représente un groupe alkyle en Cr ou un groupe aminoprotecteur, en présence d'un solvant, de triphenylphosphine et d'un agent de couplage tel que le diisopropylazodicarboxylate (DIAD) pour obtenir la résine greffée de formule XV
Figure imgf000013_0001
dans laquelle Rπ, Rι2, x, y, n et Rb conservent la même signification que précédemment ;
e) faire réagir la résine de formule XV avec le thiophenol en présence d'un solvant et de triéthylamine de façon à éliminer le groupe 2-nitrobenzènesulfonyle et obtenir la résine greffée de formule
Res— N ( CH ) CH (CH ) NH (CH ) n R
\ 2 x 2 y 2
R R
XVI dans laquelle Ru, Ri2, x, y, n et Rb conservent la même signification que précédemment ;
f) faire réagir la résine de formule XVI avec l'acide de formule VI obtenu selon les étapes 1 à 3 du procédé général décrit précédemment, en présence d'un solvant et d'agents de couplage tels que le diisopropylcarbodiimide (DIC) et l'hydroxybenzotriazole (HOBT), pour former la liaison amide et obtenir la résine de formule XVII :
Figure imgf000013_0002
XVII dans laquelle W, X, Y, Z, Ru, R12, Rb, x, y et n conservent la même signification que précédemment ; g) faire réagir la résine de formule XVII avec l'acide trifluoroacetique en présence d'un solvant, de façon à rompre la liaison de greffage sur la résine et, simultanément, éliminer s'il existe, un groupement aminoprotecteur compris dans le groupe Rb et ainsi obtenir le composé de formule XVIII selon l'invention, sous forme de sel avec l'acide trifluoroacetique :
Figure imgf000014_0001
XVIII dans laquelle R, Ru, Ri2, x, y et n conservent la même signification que précédemment et Rb représente
un groupe
Figure imgf000014_0002
dans lequel p représente 4, 5 ou 6 un groupe
R / 4
-CH N
2 \
dans lequel R_> représente un atome d'hydrogène, COCH3, COOCH3, ou un groupe alkyle en Cι-C4 et R5 représente un groupe alkyle en Cι-C4 éventuellement substitué par un groupe phényle ; un groupe
Figure imgf000014_0003
dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4 un groupe
Figure imgf000014_0004
dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en ÇrC4 ou NH2 un groupe
CH — N N —
2 W 3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cι-C4 .
En variante du procédé sur phase solide décrit ci-dessus, certains composés selon l'invention peuvent être préparés en effectuant les étapes consistant à : a) faire réagir une résine greffée de formule XII obtenue selon l'étape (b) du procédé décrit ci-dessus, avec un acide de formule
HOOC — R b XIX dans laquelle Rb représente un groupe N-Boc-pipéridine, dans un solvant et en présence d'agents de couplage tels que le diisopropylcarbodiimide et le 1- hydroxybenzotriazole, pour obtenir la résine de formule XX
Res— N (CH ) CH (CH ) NH— C R
\ 2 2 y M b
R R °
XX dans laquelle Ru, R12r Rb, x et y conservent la même signification que dans les composés de départ ;
b) réduire la fonction amide de la résine greffée de formule XX par action du complexe borane-diméthylsulfure, en présence d'un solvant, pour obtenir la résine de formule XXI
Res— N (CH ) CH (CH ) NH— CH R
\ 2 2 y 2 b
R R
XXI dans laquelle Ru, Ri2, x, y et R conservent la même signification que précédemment ;
c) faire réagir l'aminé supportée de formule XXI, avec l'acide de formule VI obtenu selon les étapes 1 à 3 du procédé général, dans des conditions opératoires analogues à celles décrites pour réaliser l'étape f du procédé en phase solide précédent et obtenir ainsi la résine de formule :
Figure imgf000016_0001
XXII
dans laquelle Ru, Ri2, x, y, Rb conservent la même signification que précédemment, et R représente un groupe alkyle en C , éventuellement substitué par un groupe phényle, d) faire réagir la résine ainsi obtenue avec l'acide trifluoroacetique, de façon à rompre la liaison de greffage sur la résine et éliminer le groupement aminoprotecteur pour obtenir le composé de formule XXIII selon l'invention, sous forme de son sel avec l'acide trifluoroacetique
Figure imgf000016_0002
XXIII
Dans la partie expérimentale relatant les synthèses effectuées en phase solide, les groupements aminoprotecteurs ainsi que certains solvants et certains réactifs seront désignés en abrégé de façon conventionnelle :
Fmoc = 9-fluorenylméthyloxycarbonyl
Boc = 1,1-diméthyléthoxycarbonyl DIPEA = N,N-diisopropyléthylamine
DIC = diisopropylcarbodiimide
DIAD = diisopropylazodicarboxylate
HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate
DCM = dichloromethane THF = tétrahydrofurane
DMF = diméthylformamide
Le support solide (résine) est, sauf indication contraire, un polymère styrenique (PS) réticulé à l'aide de 1 % de divinylbenzène et fonctionnalisé par un groupe chlorotrityl. Ce support solide permet de fixer une aminé substituée RNH2 en formant la résine substituée :
Figure imgf000017_0001
Pour simplifier le texte, le support solide sera par la suite noté Res-, précédé de la position de substitution sur R. A titre d'exemple, le composé de formule :
Figure imgf000017_0002
dans laquelle PS représente le support polystyrène sera dénommé : 4-
(aminométhyl)-l-Res-pipéridine.
Dans les descriptions de modes opératoires relatifs à des synthèses en phase solide, les dispositifs d'agitation sont toujours des agitateurs à mouvement orbital, sans agitateur à l'intérieur du vase de réaction. L'identification et la pureté des nouveaux composés préparés en phase solide sont déterminés au moyen d'une analyse par couplage LC/MS
(chromatographie en phase liquide couplée à un spectromètre de masse). Sauf indication contraire, la chromatographie est réalisée sur une chaîne Hewlett Packard
HP1100 équipée d'une colonne 50x4,6 mm remplie de phase stationnaire de type silice greffée C18, 3,5 ou 5 μm (par exemple référencée SYMMETRY chez WATERS).
La colonne est thermostatée à 30 °C. La phase mobile, réglée sur un débit de 0,4 ou 1 ml/mn, est un gradient des solvants A et B suivants :
A : eau distillée contenant 0,05 % d'acide trifluoroacetique B : acétonitrile contenant 0,05 % d'acide trifluoroacetique
Les différentes conditions de gradient mises en œuvre pour les analyses sont les suivantes (les valeurs indiquées dans le tableau sont la proportion en % de solvant B dans le mélange A + B).
Figure imgf000018_0001
Colonne I : colonne 50x4,6 mm, silice greffée Cι8 3,5μm (SYMMETRY/WATERS)
Colonne II : colonne 50x4,6 mm, silice greffée Q8 5μm (SYMMETRY/WATERS)
Colonne III : colonne 50x3 mm, silice greffée Ci8 ODB 3μm (UPTTSPHERE)
Le spectrographe de masse est un appareil PERKIN.ELMER SCIEX API 150 MCA avec détection par ionisation positive APCI+.
Le résultat analytique, indiqué LC/MS après chaque préparation ou exemple mentionne les conditions de l'analyse (Grad. X) et le temps de rétention du composé exprimé en m n et fraction de mn.
L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples de préparation ainsi que des résultats d'essais pharmacologiques réalisés avec des composés selon l'invention. Ces exemples non limitatifs n'ont pour but que l'illustration de l'invention et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée.
Parmi les abréviations utilisées dans les descriptions suivantes, mM signifie millimole (10"3 mole).
PREPARATION I 2,4-dichloro-3-méthyl-N-(2-phényléthyl)-benzènesulfonamide
On prépare une solution de 59,6 g (0,23 mole) de chlorure de 2,4-dichloro- 3-méthylbenzènesulfonyle dans 500 ml de dichloromethane et on ajoute 25,2 g (0,25 mole) de triéthylamine, puis, goutte à goutte, 31,4 ml (0,25 mole) de 2- phényléthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 heures à température ambiante, puis lavé successivement avec une solution normale d'acide chlorhydrique, une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est cristallisé dans l'éther de pétrole. On obtient ainsi 63,9 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 81 %). F = 75 ° C
PREPARATION II
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2- phényiéthyl)amino]acétyl]glycine, éthyl ester On ajoute 24,05 g (0,174 M) de carbonate de potassium, puis 31,23 g
(0,174 M) de l'ester éthylique de la N-chloroacétylglycine à une solution de 47 g (0,139 M) du composé obtenu selon la préparation I dans 300 ml de DMF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 28 heures puis versé sur de l'eau. Le précipité formé est séparé par filtration puis repris en solution dans l'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par une solution normale d'acide chlorhydrique, puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium puis concentration sous pression réduite, on obtient un solide que l'on recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient ainsi 45,4 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %). F = 100 °C
PREPARATION III
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2- phényléthyl)amino]acétyl]glycine
On prépare une solution de 48,7 g (99,9 mM) de l'ester obtenu selon la préparation II dans 150 ml de dioxanne, on ajoute 150 ml d'une solution normale de soude puis on agite le mélange à 50 °C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est repris à l'eau et acidifié à l'aide d'une solution normale d'acide chlorhydrique. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle, la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'éther de pétrole. On obtient ainsi 37 g du produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement : 81 %). F = 110 °C PREPARATION IV
Acide [3-[[(4-cyanophényl)méthyl]amino]propyl]carbamique, 1,1- diméthyléthyl ester
On prépare une solution de 2,61 g (15 mM) de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (3-aminopropyl)carbamique dans 10 ml d'éthanol et on ajoute 1 g (5,1 mM) de 4-(bromométhyl)benzonitrile en suspension dans 10 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité à reflux dans du solvant pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (98/2/0,2 ; v/v/v). On obtient ainsi 1,3 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88%). F = 64 °C
PREPARATION V Acide [4-[[(4-cyanophényl)méthyl]a ino]butyl]carbamique, 1,1- diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ de l'ester 1,1- diméthyléthylique de l'acide (4-aminobutyl)carbamique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %). F = 48-50 °C
PREPARATION VI
Acide [4-[[(4-cyanophényl)méthyl][2-[[2-[[(2/4-dichloro-3-méthyl- phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]amino]- butyl]carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester
On prépare une solution de 0,4 g (0,871 mM) de l'acide obtenu selon la préparation III, dans 20 ml de dichloromethane, on ajoute 0,18 g (0,958 mM) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDCI), puis 0,13 g (0,958 mM) de l-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes puis on ajoute 0,1 g (1 mM) de triéthylamine et 0,29 g (0,958 mM) de l'aminé obtenue selon la préparation V. On agite le mélange pendant 48 heures à température ambiante puis on le verse sur de l'eau. Après décantation et élimination de la phase aqueuse, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (8/2 ; v/v). On obtient ainsi 0,48 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 74 %). F = 87 %
PREPARATION VII
Acide [4-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4- dich.oro-3-méthylphényl)sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]acétyl]amino]- acétyl]amino] butyl] carbamique, 1,1- diméthyléthyl ester
On prépare une solution de 0,45 g (0,604 mM) du composé obtenu selon la préparation VI, dans 10 ml de DMSO et on ajoute 0,15 g (2,1 mM) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,427 g (4,2 mM) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. On ajoute à nouveau 0,15 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,427 g de triéthylamine et on agite encore pendant 24 heures. Le mélange est ensuite versé sur de l'eau et il se forme un précipité que l'on filtre, rince à l'eau et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 0,43 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %). F = 102 °C
PREPARATION VIII
Acide [4-[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phényI]méthyl][2-[[2-
[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]- amino]acétyl] amino]butyl] carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester
On ajoute 175 mg (1,6 mM) d'anhydride acétique à une solution de 0,42 g (0,54 mM) du composé obtenu selon la préparation VII dans 20 ml de dichloromethane. Après 20 heures sous agitation à température ambiante (20 à 25 °C) on lave le mélange réactionnel à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,43 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement : 97 %). F = 100 °C PREPARATION IX
Acide [4-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-
3-méthylphényl)suIfonyl](2-phényléthyl)amîno]acétyl]amino]acétyl]- amino]butyl]carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une solution de 0,39 g (0,476 mM) du composé obtenu selon la préparation VIII dans 30 ml de méthanol et on ajoute 40 mg de charbon platiné (à 5 % de Pt). Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène, à pression atmosphérique et à température ambiante pendant 4 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice greffé NH2 (Lichroprep NH2-40-63 μm), en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 0,37 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 100 %). F = 122 °C
Exemple 1
N-[2-[(4-aminobutyl)[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyI)- amino]acétamide, bis trifluoroacétate
On prépare un mélange de 0,36 g (0,473 mM) du composé obtenu selon la préparation IX et de 0,051 g (0,473 mM) d'anisole et on ajoute 1,5 ml d'acide trifluoroacetique. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à température ambiante, puis concentrée sous pression réduite. On ajoute ensuite 5 ml de toluène au résidu et l'on concentre à nouveau sous pression réduite afin de chasser l'excédent d'acide trifluoroacetique. Le résidu solide est trituré avec de l'éther diethylique et la phase liquide est éliminée. Le produit solide résiduel est repris en solution dans 10 ml d'eau distillée et la solution est filtrée et lyophilisée. On obtient ainsi 0,28 g du produit attendu sous forme d'un solide fin et léger blanc (rendement = 67 %). F = 123 °C
PREPARATION X
Acide [3-[[(4-cyanophényl)méthyI][2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl- phényl)sulfonyl](phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyi]amino]propyl]- carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation IV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 45 %). F = 80 °C
PREPARATION XI
Acide [3-[[[4-amino(hydroxyimino)méthyI]phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4- dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](phényléthyl)amino]acétyl]amino]- acétyl]amino]propyl]carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %). F = 112 °C
PREPARATION XII
Acide [3-[[[4-[[(acétyloxy)imino)méthyl]phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4- dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]- acétyl]amino]propyl]carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé obtenu selon la préparation XI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %). F = 92 °C
PREPARATION XIII Acide [3-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro- 3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]- amino]propyl]carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon la préparation XII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 69 %). F = 106 °C
Exemple 2
N-[2-[(3-aminopropyl)[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)- aminojjacétamide, bis trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc fin et léger (rendement = 93 %). F = 128 °C
PREPARATION XIV 4-[[[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]amino]méthyl]benzonitrile
On prépare une solution de 1,96 g (15,3 mM) de l-(3- aminopropyl)pyrrolidine dans 25 ml de toluène et on ajoute 2 g (15,3 mM) de 4- cyanobenzaldehyde. La solution est chauffée à reflux sous agitation et l'eau formée par la réaction est éliminée au moyen d'un appareil de Dean-Stark. La réaction dure environ 6 heures. Le solvant est ensuite chassé sous pression réduite et le résidu est repris en solution dans 25 ml de méthanol. On ajoute 0,58 g (15,3 mM) de borohydrure de sodium et on maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 20 heures à température ambiante. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite, le résidu est repris dans du dichloromethane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau 2 fois, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 95 %). RMN (U 300 MHz, CDCI3 ) : 7,78 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 3,74 (s, 2H) ; 2,49
(m, 2H) ; 2,35 (m, 6H) ; 1,62 (m, 6H).
PREPARATION XV
N-[2-[[(4-cyanophényl)méthyl][3-(l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)- amino] acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XIV, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre amorphe blanche (rendement = 69 %). F = 88 °C
Exemple 3
N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][3-(l- pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl- phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation XV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %). F = 92 °C
Exemple 4
N-[2-[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl][3-(l- pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-n_éthyl- phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 3, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %). F = 90 °C
Exemple 5
N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][3-(l-pyrrolidinyl)propyl] amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyiphényl)sulfonyl](2- phényléthyl)amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 4, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 39 %). F = 105 °C
Exemple 6 N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][3-(l-pyrrolidinyl)propyl] amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2- phényléthyl)amino]acétamide, dichlorhydrate
On prépare une solution de 80 mg (0,11 mM) du composé obtenu selon l'exemple 5 dans 5 ml de méthanol et on ajoute 1 ml d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique. Le mélange est agité pendant 1 heure puis concentré sous pression réduite. Le résidu solide est repris en solution dans 5 cm3 d'eau distillée, la solution est filtrée puis lyophilisée. On obtient ainsi 88 mg du produit attendu sous forme d'un fin solide blanc (rendement = 100 %). F = 145 °C PREPARATION XVI 4-[[[2~(l-pyrrolidinyl)éthylJamino]méthyI]benzonitrile
En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de l-(2- aminoéthyl)pyrrolidine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 77 %).
RMN ^H, 300 MHz) : 7,7 (d, 2H) ; 7,5 (d, 2H) ; 3,77 (s, 2H) ; 2,50 (m, 4H) ; 1,66 (m, 4H)
PREPARATION XVII
N-[2-[[(4-cyanophényl)méthyl][2-(l-pyrrolidinyl)éthyl]amino]-2-oxo- éthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]- acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 77 %). F = 65 °C
Exemple 7
N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][2-(l- pyrrolidinyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl- phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation XVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97 %). F = 85 °C
Exemple 8
N-[2-[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl][2-(l- pyrrolidinyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl- phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 7, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %). F = 82 °C Exemple 9
N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][2-(l-pyrrolidinyl)éthyl]- amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyIphényl)sulfonyl](2- phényléthyl)amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 8, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 %). F = 106 °C
Exemple 10
N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][2-(l-pyrrolidinyl)éthyl]- amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2- phényléthyl)amino]acétamide, dichlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre fine blanche (rendement = 94 %). F = 140 °C
PREPARATION XVIII 4-[[[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]méthyl]benzonitrile
En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de l-(4- aminobutyl)pyrrolidine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 81 %).
RMN (H 300 MHz, CDCI3) : 7,77 (d, 2H) ; 7,51 (d, 2H) ; 3,75 (s, 2H) ; 2,38 (m, 8H) ; 1,67 (m, 4H) ; 1,44 (m, 4H),
PREPARATION XIX
N~[2-[[(4-cyanophényl)méthyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxo- éthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)- amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc cassé (rendement = 62 %). F = 70 °C Exemple 11
N-[2-[[[4-[amino(hydroxyïmino)méthyl]phényl]méthyl][4-(l- pyrrolidinyI)butyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl- phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation XIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %). F = 92 °C
Exemple 12
N-[2-[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl][4-(l- pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl- phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 11, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %). F = 88 °C
Exemple 13 N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]- amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2- phényléthyl)amino] acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 12, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 40 %), F = 155 °C
Exemple 14
N"[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]- amïno]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2- phényléthyl)amino]acétamide, dichlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 13, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin et léger blanc (rendement = 100 %). F = 155 °C PREPARATION XX 4-[[[4-(diméthylamino)butyl]amino]méthyl]benzonitrile
En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de N-N- diméthyl-l,4-butanediamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 77 %).
RMN (αH, 300 MHz, CDCI3) : 7,76 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 3,74 (s, 2H) ; 2,49
(m, 2H) ; 2,14 (m, 2H) ; 2,08 (s, 6H) ; 1,39 (m, 4H).
PREPARATION XXI
N"[2-[[(4-cyanophényl)méthyl][4-(diméthylamino)butyl]amino]-2-oxo- éthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]- acéta ide
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (rendement = 68 %). F = 60 °C
Exemple 15 N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][4-(diméthyl- amino)butyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)- sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation XXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %). F = 92 °C
Exemple 16
N-[2-[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl][4- (diméthylamino)butyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl- phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 15, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 100 %). F = 55 °C Exemple 17
N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][4-(diméthylamino)butyl]- amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2- phényléthyl)amino] acétamîde En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 16, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 83 %). F = 78 °C
Exemple 18
N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][4-(diméthylamino)butyl]- amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2- phényléthyl)amino]acétamide, dichlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 17, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin et léger blanc (rendement = 91 %). F = 148 °C
PREPARATION XXII 4-[[[3-(diméthylamino)propyl]amino]méthyl]benzonitrile
En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de N-N- diméthyl-l,3-propanediamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 40 %).
RMN (U 300 MHz, DMSO) : 7,91 (d, 2H) ; 7,53 (d, 2H) ; 3,74 (s, 2H) ; 3,3 (m, 1H) ; 2,48 (t, 2H) ; 2,21 (t, 2H) ;
2,08 (s, 6H) ; 1,53 (m, 2H).
PREPARATION XXIII
N-[2-[[(4-cyanophényl)méthyl][3-(diméthylamino)propyl]amino]-2-oxo- éthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]- acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %). F = 70 °C Exemple 19
N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][3-(diméthyl- amino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)- sulfonyl](2-phényléthyl)amîno]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 56-58 °C
Exemple 20
N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][3-(dîméthyl- amino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)- sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide, dichlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 98 %). F = 142 °C
Exemple 21 N-[2-[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl][3-
(diméthylamino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl- phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %). F = 90 °C
Exemple 22
N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][3-(diméthylamino)- propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]- (2-phényléthyl)amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 21, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre amorphe blanche (rendement = 73 %). F = 114 °C Exemple 23
N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][3-
(diméthylamino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl- phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 22, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 98 %). F = 157 °C
PREPARATION XXIV
Acide 4-[[[(4-cyanophényl)méthyl]amino]méthyl]-l-pipéridine- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de l'ester t- butylique de l'acide 4-(aminométhyl)-l-pipéridinecarboxylique, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 88 %).
RMN ('H, 300 MHz, DMSO) : 7,76 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 3,90 (d, 2H) ; 3,74
(s, 2H) ; 2,66 (m, IH) ; 2,30 (d, 2H) ; 1,68 (d, 2H) ; 1,54 (m, 2H) ; 1,37 (s, 9H) ; 0,95 (m, 2H).
PREPARATION XXV
Acide 4-[[[(4-cyanophényl)méthyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl- phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]amino]- méthyl]-l-pipéridine carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIV, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile visqueuse (rendement = 84 %).
RMN ( 300 MHz, DMSO) : 8,88 (m, IH) ; 8,54 (m, 2H) ; 8,43 (d, IH) ; 8,22 (d, IH) ; 8,08 (d, 2H) ; 7,83 (m, 5H) ; 5,52 (s, IH) ; 5,37 (s, IH) ; 4,82 (d, 2H) ; 4,75 (d, IH) ; 4,58 (m, 3H) ; 4,14 (m, 2H) ; 3,98 (m, 2H) ; 3,86 (d, 2H) ; 3,40 (m, 3H) ; 3,05 et 2,96 (2s, 3H) ; 2,22 (m, 2H) ; 2,045 (d, 9H) ; 1,68 (m, 2H).
PREPARATION XXVI
Acide 4-[[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4- dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]- acétyl]amino]méthyI]-l-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation XXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige amorphe (rendement = 84 %). F = 100 °C
PREPARATION XXVII
Acide 4-[[[t4-[[(acétyloxy)îmino](amino)méthyl]phényl]méthyl][2-[[2-
[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]- amino]acétyl]amino]méthyl]-l-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyl- éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %).
F = 110 °C
PREPARATION XXVIII
Acide 4-[[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-
3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]- amino]méthyl]-l-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
F = 140 °C
Exemple 24
N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl](4-pipéridinyléthyl)amino]- 2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)- amino] acétamide, bis trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc
(rendement = 88 %). F = 130 °C PREPARATION XXIX
Acide 4-[[[(2,4-dinitrophényl)sulfonyl]amino]méthyl]-l-pipéridine- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
On prépare une solution de 5,36 g (25 mM) de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 4-(aminométhyl)-l-pipéridinecarboxylique dans 60 ml de dichloromethane et on ajoute une solution de 6,66 g (25 m M) de chlorure de 2,4- dinitrobenzènesulfonyle dans 40 ml de dichloromethane, puis 2,52 g (25 mM) de pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante puis lavé successivement avec une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau pure. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient ainsi 6,9 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 62 %). F = 148 °C
PREPARATION XXX
Acide 4-[[[4-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]butyl]amino]- méthyl]-l-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester, chlorhydrate a) on prépare une solution de 1,33 g (3 mM) du composé obtenu selon la préparation XXIX dans 20 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 1,57 g (6 mM) de triphenylphosphine, une solution de 1,13 g (6 mM) de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (4-hydroxybutyl)carbamique dans 20 ml de toluène puis lg (6 mM) de diéthylazodicarboxylate. Le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante. On ajoute alors 10 g de gel de silice pour chromatographie et on concentre sous pression réduite. Le résidu poudreux est ensuite soumis à une chromatographie préparative sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/hexane (4/6 ; v/v). On obtient ainsi 1,86 g de l'ester 1,1- diméthyléthylique de l'acide 4-[[[4-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]- amino]butyl][(2,4-dinitrophényl)sulfonyl]amino]méthyl]-l-pipéridine- carboxylique mis en réaction ensuite sans purification complémentaire b) le composé obtenu ci-dessus est mis en solution dans 20 ml de dichloromethane puis on ajoute 0,6 g (6 mM) de triéthylamine et 0,36 g (3, 9 mM) d'acide thioglycolique. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante puis lavé avec une solution de soude diluée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu mélangé est agité avec 25 ml d'éther éthylique et le mélange est filtré. Le solide est éliminé et on ajoute au filtrat 1 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique. Le précipité formé est filtré et séché. On obtient ainsi 0,85 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 67 %). F = 156 °C
PREPARATION XXXI Acide 4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényl- éthyl)amino]acétyl]amino]acétyl][4-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]- amino]butyl]amino]méthyl]-l-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXX, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 63 %).
Exemple 25
N-[2-[(4-aminobutyl)(4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4- dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide, bis trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 58 %). F = 90 °C
PREPARATION XXXII
Acide 4-[[[4-(acétyloxy)butyl]amino]méthyl]-l-pipéridinecarboxyiique,
1,1-diméthyléthyl ester a) on prépare une solution de 0,444 g (1 mM) du composé obtenu selon la préparation XXIX dans 5 ml de diméthylformamide. On ajoute 0,48 g (2 mM) d'acétate de 4-iodobutyle et 0,69 g (5 mM) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis dilué par 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé successivement par une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, une solution saturée de bicarbonate de soude puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel se silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient ainsi 0,23 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 4-[[[4-(acétyloxy)butyl][(2,4- dinitrophényl)sulfonyl]amino]méthyl]-l-pipéridinecarboxylique sous forme d'une huile jaune orangée (rendement = 41 %) b) le composé obtenu ci-dessus est ensuite traité par l'acide thioglycolique selon un procédé analogue à la préparation XXX (b), la purification étant faite sur le composé non salifié, au moyen d'une chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (8/2/0,5 ; v/v/v). Le produit est obtenu sous forme d'une huile rouge (rendement = 91 %).
RMN ( 300 MHz, DMSO) : 3,98 (t, 2H) ; 3,91 (m, 2H) ; 2,66 (m, 2H) ; 2,51 (m,
2H) ; 2,39 (d, 2H) ; 1,99 (s, 3H) ; 1,67-1,53 (m, 5H) ; 1,45 (m, 2H) ; 1,38 (s, 9H) ;
0,95 (m, 2H).
PREPARATION XXXIII
Acide 4-[[[4-(acétyloxy)butyl][2-[[2-[[(2,4-dιchloro-3-méthylphényl)- sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-l- pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de la préparation XXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide mal cristallisé (rendement = 42 %).
RMN (H 300 MHz, DMSO) : 8,18 (m, IH) ; 7,86 (d, IH) ; 7,57 (d, IH) ; 7,12 (m,
3H) ; 7,04 (m, 2H) ; 4,17 (s, 2H) ; 3,99 (m, 2H) ; 3,93 (m, 4H) ; 3,45 (m, 2H) ;
3,24 (m, 2H) ; 3,13 (m, 2H) ; 2,74 (t, 2H) ; 2,60 (m, 2H) ; 2,35 (s, 3H) ; 1,96 (s, 3H) ; 1,76 (m, IH) ; 1,55 (m, 4H) ; 1,48 (m, 2H) ; 1,35 (s, 9H) ; 0,98 (m, 2H).
Exemple 26
N-[2-[(4-hydroxybutyl)(4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl]-2- [[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]- acétamide, trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de la préparation XXXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %). F = 80 °C PREPARATION XXXIV
Acide 4-[[[4-(acétylamino)butyl]amino]méthyl]-l-pipéridine- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester a) on prépare une solution de 0,64 g (3 mM) de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 4-(aminométhyl)-l-pipéridinecarboxylique dans 10 mi d'acétonitrile et on ajoute 0,55 g (4 mM) de carbonate de potassium et 0,7 g (2,5 mM) de N-(4- bromobutyl)phtalimide. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris en solution dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/diisopropylamine (90/10/2 ; v/v/v), on obtient le N-[4-[[[l-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-4- pipéridinyl]méthyl]amino]butyl]phtalimide sous forme d'un solide mal cristallisé (rendement = 49 %). b) on prépare une solution de 0,49 g (1,18 mM) du composé obtenu ci-dessus dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 0,15 g (1,5 mM) de triéthylamine et 0,24 g (1,4 mM) de chloroformiate de benzyle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 24 heures à température ambiante, puis dilué par 60 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée par une solution diluée d'acide chlorhydrique, puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient ainsi 0,51 g de N-[4-[[[l-(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-4-pipéridinyl]méthyl]-
[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]butyl]phtalimide (rendement = 78 %). c) 0,11 g (0,2 mM) du composé obtenu ci-dessus sont dissous dans 1 ml d'éthanol et on ajoute 0,02 g (0,4 mM) d'hydrate d'hydrazine. Le mélange est chauffé pendant 3 heures à reflux puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/diisopropylamine (9/1/0 ; v/v/v). On obtient ainsi 66 mg d'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 4-[[(4-aminobutyl)[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]méthyl]-l-pipéridinecarboxylique (rendement = 78 %). d) on prépare une solution de 0,17 g (0,4 mM) du composé obtenu selon l'étape précédente dans 1 ml de pyridine et on ajoute 51 mg (0,5 mM) d'anhydride acétique. Le mélange est agité pendant 48 heures à température ambiante puis dilué avec 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée en milieu acide, puis avec une solution de bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de sodium. Après concentration sous pression réduite, on obtient 0,18 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 4-[[[4-(acétylamino)butyl][(phénylméthoxy) carbonyl]amino]méthyl]-l-pipéridinecarboxylique (rendement = 96 %) e) on prépare une solution de 1,04 g du composé obtenu selon l'étape précédente dans 10 ml d'éthanol et on ajoute 100 mg de charbon palladié à 10 % Pd. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique pendant 3 heures puis le catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite et on obtient ainsi 0,58 g du composé attendu sous forme d'une huile jaune pâle (rendement = 79 %).
RMN *H (300 MHz, DMSO) : 7,80 (m, IH) ; 4,36 (m, IH) ; 3,88 (m, 2H) ; 2,99 (m,
2H) ; 2,65 (m, 2H) ; 2,46 (m, 2H) ; 2,36 (d, 2H) ; 1,87 (s, 3H) ; 1,64 (m, 3H) ; 1,50
(m, 4H) ; 1,38 (s, 9H) ; 0,96 (m, 2H).
PREPARATION XXXV
Acide 4-[[[4-(acétylamino)butyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)- sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-l- pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIV (e), on obtient le produit attendu sous forme d'un produit pâteux (rendement = 87 %).
RMN *H (250 MHz, DMSO) : 8,16 (m, IH) ; 7,86 (d, 2H) ; 7,82 (m, IH) ; 7,57 (d,
2H) ; 7,12 (m, 3H) ; 7,04 (m, 2H) ; 4,17 (s, 2H) ; 3,95 (m, 4H) ; 3,46 (m, 4H) ; 3,23 (m, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 3,04 (m, 2H) ; 2,73 (m, 2H) ; 2,38 (s, 3H) ; 1,78 (s,
3H) ; 1,52 (m, 5H) ; 1,40 (m, 2H) ; 1,37 (s, 9H) ; 1,02 (m, 2H).
Exemple 27
N-[2-[[4-(acétylamino)butyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl]-2- [[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]- acétamide, trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %). F = 100 °C PREPARATION XXXVI N-méthyl-4-[[[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]amino]méthyl]benzamïde
En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ de N-(3- aminopropyl)pyrrolidine et de 4-formyl-N-méthyl-benzamide, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 35 %).
RMN *H (300 MHz, DMSO) : 8,36 (m, IH) ; 7,80 (d, 2H) ; 7,37 (d, 2H) ; 3,7 (s, 2H) ; 2,76 (d, 3H) ; 2,46 (m, 8H) ; 2,26 (m, IH) ; 1,63 (m, 4H) ; 1,55 (m, 2H).
Exemple 28 4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)- amino]acétyl]amino]acétyl][3-(l-pyrrolidinyl)propyl]amino]méthyl]-N- méthyl-benzamide
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 31 %). F = 80 °C
Exemple 29
4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)- amino]acétyl] amino]acétyl][3-(l-pyrrolidinyl)propyl]amino]méthyl]-N- mcthyl-benzamide, chlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 28, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre fine blanche (rendement = 86 %). F = 110 °C
PREPARATION XXXVII 6-amino-N-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]nicotinamide
On prépare une solution de 0,8 g (6,24 mM) de l-(3-aminopropyl)pyrrolidine dans 40 ml de dichloromethane et on ajoute 1,89 g (18,7 mM) de triéthylamine et 1,2 g (6,24 mM) de chlorure de 6-aminonicotinoyle (sous forme de chlorhydrate). Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est isolé par filtration, rincé avec du dichloromethane puis séché. On obtient 0,75 g du produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 50 %). F = 90 °C PREPARATION XXXVIII 6-amino-N-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-pyridîneméthanamine
On prépare une suspension de 0,73 g (2,94 mM) du composé obtenu selon la préparation XXXVII dans 50 ml de dichloromethane. On ajoute goutte à goutte 10,3 ml (20,6 mM) d'une solution 2M de complexe borane/sulfure de dimethyle dans le tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. On ajoute 15 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5N, puis 15 ml d'eau, puis 100 ml de méthanol. Le mélange est agité pendant 20 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice greffée NH2 (Lichroprep NH2) en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2 ; v/v). On obtient ainsi 0,15 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22 %). F = 45-47 °C
Exemple 30
N-[2-[[(6-amino-3-pyridinyl)méthyl][3-(l-pyrrolidinyi)propyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)- amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %). F = 80 °C
Exemple 31 N-[2-[[(6-amino-3-pyridinyl)méthyl][3-(l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)- amino]acétamide, dîchlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 30, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 142 °C
Exemple 32
N-[2-[bis[3-(diméthylamino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4- dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de bis[3- (diméthylamino)propyl]amine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 47 %).
RMN H (300 MHz, DMSO) : 8,15 (m, IH) ; 7,86 (d, IH) ; 7,56 (d, IH) ; 7,12 (m, 3H) ; 7,0 (m, 2H) ; 4,17 (s, 2H) ; 4,0 (d, 2H) ; 3,49 (t, 2H) ; 3,25 (m, 4H) ; 2,71 (t, 2H) ; 2,38 (s, 3H) ; 2,19 (m, 4H) ; 2,11 (s, 6H) ; 2,09 (s, 6H) ; 1,15 (m, 4H).
Exemple 33
N-[2-[bis[3-(diméthylamino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4- dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide, dichlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 32, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin léger blanc (rendement = 90 %). F = 100 °C
PREPARATION XXXIX
Acide 4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2- phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl][3-(diméthylamino)propyl]- amino]méthyl]benzènecarboximidique, éthyl ester, chlorhydrate.
On prépare une solution de 0,8 g (1,215 mM) du composé obtenu selon la préparation XXIII dans 50 ml d'éthanol. Cette solution est refroidie à 0 °C dans un bain de glace puis saturée par un courant de chlorure d'hydrogène gazeux. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 48 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé à l'éther et séché. On obtient 0,65 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 68 %). F = 45-46 °C
Exemple 34
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- [[[4-(4,5-dihydro-lr/-imidazol-2-yI)phényl]méthyl][3-(diméthylamino)- propyl]amino]-2-oxoéthyl]acétamide
On prépare une solution de 0,057 g (0,95 mM) d'éthylènediamine dans 30 ml d'éthanol. On ajoute, goutte à goutte, à la température de reflux de l'éthanol,
0,64 g (0,91 mM) du composé obtenu selon la préparation XXXIX en solution dans 50 ml d'éthanol, on maintient le mélange réactionnel à reflux pendant 48 heures puis on concentre sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichloromethane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice greffée NH2 en éluant à l'aide d'un mélange toluène/2-propanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 0,18 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc crème (rendement = 31 %). F = 75 °C
Exemple 35
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- [[[4-(4,5-dihydro-lb/-imidazol-2-yl)phényl]méthyl][3-(diméthylamino)- propyl]amino]-2-oxoéthyl]acétamide, dichlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 34, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 93 %). F = 142 °C
PREPARATION XL N-[2-[[(4-cyanophényl)méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4- dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phénylέthyl)amino]acétam:de
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de 4- (méthylaminométhyl)benzonitrile, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %). F = 72 °C
Exemple 36
N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl]méthylamino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)- amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation XL, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 97 °C Exemple 37
N-[2-[[[4-[[(acétoxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl]méthyl- amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2- phényléthyl)amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 36, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 82 %). F = 50 °C
Exemple 38
N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]-
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]- acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 37, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 95 %). F = 102 °C
Exemple 39 N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]- 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]- acétamide, chlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 38, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc amorphe (rendement = 88 %). F = 130 °C
PREPARATION XLI
Acide 4-[[[2-[[2-[[(2,4~dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2- phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]benzene- carboximidique, éthyi ester, chlorhydrate.
En opérant de façon analogue à la préparation XXXIX, au départ du composé obtenu selon la préparation XL, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60 %). F = 47-48 °C Exemple 40
2-[[2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- [[[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxo- éthyl]acétamide En opérant de façon analogue à l'exemple 34, au départ du composé obtenu selon la préparation XLI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide écru (rendement = 17 %). F = 80 °C
Exemple 41
2-[[2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- [[[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2- oxoéthyl]acétamide, chlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 40, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 90 %). F = 100 °C
PREPARATION XLII N-[2-[[(4-cyanophényl)méthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3- méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de 4- (aminométhyl)-benzonitrile, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 %). F = 82 °C
Exemple 42
N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl]amino]-2-oxo- éthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]- acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation XLII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 100 °C Exemple 43
N-[2-[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyI]phényl]méthyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)- amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 42, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (rendement = 50 %). F = 104 °C
Exemple 44
N-2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-
[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]- acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 43, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 91 %). F = 130 °C
Exemple 45 N-2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2- [[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]- acétamide, dichlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 44, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %). F = 140 °C
PREPARATION XLIII
Acide 4-[[[(9H-fluoren-9-yl-méthoxy)carbonyl]amino]méthyl]-l- pipéridine carboxylique, 1, -diméthyléthylester ou [4-(Fmoc- aminométhyl)-l-Boc-pipéridine]
On prépare une solution de 8,66 g (40,5 mM) de 4-(aminométhyl)-l-Boc- pipéridine dans 100 ml de DCM. On ajoute 5,26 g (40,5 mM) de DIPEA et une solution de 10,47 g (40,5 mM) de chloroformate de 9r/-fluoren-9-yle (ou Fmoc-CI) dans 50 ml de DCM. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, lavé par une solution saturée d'hydrogénosulfate de potassium puis à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 16,9 g du composé attendu qui est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.
PREPARATION XLIV
Acide (4-pipéridinylméthyl)carbamique, 9H-fluoren-9-yl-méthyl ester (ou : 4-(Fmoc-aminométhyl)pipéridine), trifluoroacétate
On prépare une solution de 0,5 g (1,15 mM) du composé obtenu selon la préparation XLIII dans 10 ml de DCM et on ajoute 3 ml d'acide trifluoroacetique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans. du toluène et à nouveau concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est trituré dans 10 ml d'éther éthylique et le solide cristallisé formé est séparée par filtration, lavé avec 5 ml d'éther éthylique puis séché sous vide. On obtient ainsi 0,45 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %). F = 167 °C
PREPARATION XLV
Acide [(l-Res-4-pipéridinyl)méthyl]carbamique, 9/ -fluoren-9-yl-méthyl ester (ou : 4-(Fmoc-amino-méthyl)l-Res-pipéridine)
On prépare une suspension de 5,36g de résine fonctionnalisée (copolymère styrène à 1 % de divinylbenzène fonctionnalisé par un groupe chlorotrityl, chargé à 2,05 mM/g en chlore actif obtenu auprès de la société Novabiochem) soit 11 mM, dans 40 ml de DCM. On ajoute 5,69 g (44 mM) de DIPEA, puis une solution de 7,43 g (16,5 mM) du composé obtenu selon la préparation XLIV. Le mélange réactionnel est agité à l'aide d'un agitateur orbital pendant 18 heures à température ambiante. La résine est séparée par filtration et rincée successivement par 10 ml de DMF, 10 ml de méthanol, 10 ml de DCM, 10 ml de méthanol, 10 ml de DCM et 10 ml d'éther éthylique. Après séchage, la résine est utilisée directement pour réaliser l'étape suivante.
PREPARATION XLVI
Acide 2-[[[(l-Res-4-pipéridinyl)méthyl]amino]carbonyl]-l-pipéridine carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester ou [N-[(l-Res-4-pipéridinyl)- méthyl]-l-Boc-2-pipéridinecarboxamide] On prépare une suspension de 0,158 g (0,2 mM) de la résine obtenue selon la préparation XLV (taux de greffage : 1,27 mM/g) dans 5 ml d'une solution à 20 % de pipéridine dans la DMF. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à température ambiante puis filtré. La résine est lavée successivement avec 3 mi de DMF, 3 ml de DCM, puis 3 ml de DMF, et remise en suspension dans 5 ml de DMF. On ajoute alors 0,155 g (1,2 mM) de DIPEA, 0,138 g (0,6 mM) d'acide N-Boc-2- pipéridinecarboxylique, 0,076 g (0,6 mM) de HOBT et 0,075 g (0,6 mM) de DIC. Le mélange est agité pendant 22 heures à température ambiante puis filtré. La résine est lavée successivement par 3 ml de DMF, 3 ml de méthanol, 3 ml de THF, 3 ml de méthanol, 3 ml de THF et 5 ml de DCM, puis séchée. La résine sèche est utilisée directement pour l'étape suivante.
PREPARATION XLVII
Acide 2-[[[(l-Res-4-pipéridinyl)méthyl]amino]méthyl]-l-pipéridine- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester ou 2-[[[(l-Res-4-pipéridinyl)- méthyl]amino]méthyl]-l-Boc-pipéridine
On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation XLVI dans 2 ml de THF et on ajoute 0,083 g (0,8 mM) de triméthyle borate puis 2 ml d'une solution 2M du complexe borane/sulfure de dimethyle dans l'éther éthylique. Le mélange est agité à température ambiante pendant 23 heures. La résine est séparée par filtration, lavée par 3 ml de DCM, puis 3 ml de THF et remise en réaction en présence de 2 ml de THF, 0,083 g (0,8 mM) de triméthylborate et 2 ml de la solution 2M du complexe borane/sulfure de dimethyle dans l'éther, pendant 72 heures à température ambiante. La résine est séparée par filtration, lavée par 3 ml de DCM, puis par 3 ml de THF et agitée en présence de
2 ml de THF et 0,47 g (8 mM) de propylamine pendant 24 heures. La résine est filtrée, lavée par 3 ml de DMF, 3 ml de méthanol, 3 ml de THF, 3 ml de méthanol,
3 mi de THF et 4 ml de DCM. Après séchage, la résine est utilisée directement à l'étape suivante.
PREPARATION XLVIII
Acide 2-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényl- éthyI)amino]acétyl]amino]acétyI][(l-Res-4-pipéridinyl)méthyl]amino]- méthyl]-l-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation XLVII dans 4 ml de DMF. On ajoute une solution de 0,081 g (0,6 mM) de HOBT dans 1 ml de DMF, 0,076 g (0,6 mM) de DIC, 0,159 g (1,2 mM) de DIPEA puis une solution de 0,276 g de l'acide obtenu selon la préparation III dans 1 ml de DMF. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à 50 °C puis 10 heures à température ambiante. La résine est séparée par filtration et lavée successivement avec 4 ml de DMF, 4 ml de DCM puis 4 ml de DMF. LA résine est ensuite soumise à un nouveau cycle de couplage avec l'acide, dans les mêmes conditions, puis lavée par 4 ml de DMF, 4 ml de méthanol, 4 ml de THF, 4 ml de méthanol, 4 ml de THF et 4 ml de DCM et séchée.
Exemple 46
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- oxo-2-[(2-pipéridinylméthyl)(4-pipéridinylméthyl)amino]éthyl]- acétamide, bis trifluoroacétate
On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation XLVIII dans 4 ml de DCM et on ajoute 0,4 ml d'acide trifluoroacetique. Le mélange est agité pendant 1,5 heures à température ambiante puis la résine est filtrée et rincée à l'aide de 5 ml de DCM puis 5 ml de méthanol. Les filtrats réunis sont concentrés sous flux d'azote et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie préparative HPLC, à l'aide d'une colonne 250x20 mm chargée de phase stationnaire INERTSIL PREP. ODS obtenue auprès de la société G.L. Sciences Inc., et en éluant à l'aide d'un mélange eau/acétonitrile en gradient et en présence de 0,05 % d'acide trifluoroacetique. On obtient ainsi 117 mg du produit attendu. LC/MS (Grad. C) : 2,32 mn
En suivant le cycle des étapes de la préparation XLVI à l'exemple 46 et en modifiant la nature de l'acide mis en œuvre lors de la préparation XLVI, on obtient les composés des exemples suivants :
Exemple 47
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- oxo-2-[bis(4-pipéridinylméthyl)amino]éthyl]acétamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad C) : 2,17 mn Exemple 48
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- [[(l-méthyl-4-pipéridinyl)méthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxo- éthyl]acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad C) : 2,20 mn
Exemple 49
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- [[(l-éthyl-4-pipéridine)méthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl]- acétamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad C) : 2,30 mn
PREPARATION IL N-[(l-Res-4-pipéridinyl)méthyl]-2-nitro-benzènesulfonamide On prépare une suspension de 0,158 g (0,2 mM) de la résine obtenue selon la préparation XLV (le taux de greffage est de 1,27 mM/g) dans 5 ml d'une solution à 20 % de pipéridine dans la DMF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures puis filtré. La résine est lavée sur filtre par 2 ml de DMF puis 2 ml de DCM, puis mise en suspension dans 5 ml de DCM. On ajoute 0,077 g (0,6 mM) de DIPEA puis une solution de 0,133 g (0,6 mM) de chlorure de 2-nitro- bεnzènesulfonyle dans 2 ml de DCM. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 heures à température ambiante puis filtré. La résine est lavée successivement par chaque fois 2 ml de DMF, méthanol, THF, méthanol, THF et DCM, puis utilisée pour l'étape suivante.
PREPARATION L
Acide 4-[2-[[(2-nitrophényl)sulfonyl][l-Res-4-pipéridinyl)méthyl]- amino]éthyl]-l-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation IL dans 1 ml de THF et on ajoute 0,52 g (2 mM) de triphenylphosphine en solution dans 2 ml de THF, puis une solution de 0,46 g (2 mM) de l'ester 1,1- diméthyléthylique de l'acide 4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipéridinecarboxylique dans 1 ml de THF, puis 0,20 g (1 mM) de DIAD. Le mélange est agité pendant 30 mn à température ambiante et on ajoute à nouveau 0,20 g (1 mM) de DIAD. Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures. La résine est filtrée, lavée par 2 ml de DCM puis 2 ml de THF et soumise à un nouveau cycle d'alkylation dans les mêmes conditions. La résine est ensuite séparée et lavée successivement par chaque fois 2 ml de DMF, méthanol, THF, méthanol, THF et DCM. La résine greffée ainsi obtenue est utilisée à l'étape suivante.
PREPARATION LI
Acide 4-[2-[[(l-Res-4-pipéridinyl)méthyl]amino]éthyl]-l-pipéridine- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation L dans 5 ml de DMF. On ajoute 0,22 g (2 mM) de thiophenol puis 0,12 g (1,2 mM) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 22 heures à température ambiante, puis la résine est séparée par filtration et rincée successivement avec chaque fois 2 ml de DMF, méthanol et THF. On la soumet une seconde fois au cycle réactionnel décrit ci-dessus et on la lave sur filtre successivement par chaque fois 2 ml de DMF, méthanol, THF, méthanol, THF et DCM. La résine ainsi obtenue est utilisée pour l'étape suivante.
PREPARATION LU
Acide 4-[2-[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényl- éthyI)amino]acétyl]amino]acétyl][(l-Res-4-pipéridinyl)méthyl]amino]- éthyl]-l-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XLVIII, au départ de la résine obtenue selon la préparation LI, on obtient la résine attendue.
Exemple 50 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- oxo-2-[[2-(4-pipéridinyl)éthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]éthyl]- acétamide, bis trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 46, au départ du composé obtenu selon la préparation LU, on obtient le produit attendu. LC/MS (Grad B) : 2,22 mn
En opérant de façon analogue à la série des étapes allant de la préparation L à l'exemple 50 et en modifiant la nature de l'amino-alcool introduit à la préparation L, on obtient les composés selon l'invention suivants : Exemple 51
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- oxo-2-[[2-(l-pipéridinyl)éthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]éthyl]- acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2,45 mn
Exemple 52
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- oxo-2-[[2-(l-pyrrolinyl)éthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]éthyl]- acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad B) : 2,42 mn
Exemple 53
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- [[2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)éthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2- oxo-éthyl] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad B) : 2,57 mn
Exemple 54 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- [[(l-méthyl-3-pipéridinyl)méthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxo- éthyl] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad B) : 2,35 mn
Exemple 55
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-
[[(l-méthyl-2-pipéridinyl)méthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2- oxoéthyl] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad B) : 2,43 mn
Exemple 56
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-
[(3-aminopropyl)(4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl] acetamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2,20 mn Exemple 57
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- [[3-(diméthylamino)propyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl] acetamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,78 mn
Exemple 58
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- [[2-[méthyl(phénylméthyl)amino)éthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2- oxoéthyl] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad B) : 2,78 mn
Exemple 59
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- [[2-(4-méthyl-l-piperazinyl)éthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxo- éthyl] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad B) : 1,93 mn
Exemple 60 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- oxo-2-[(4-pipéridinylméthyl)(4-pyridinylméthy!)amino]éthyl]-acétamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad A) : 2,75 mn
PREPARATION LUI
N-Res-l,4-butanediamine
On prépare une suspension de 7,32 g (15 mM) de résine fonctionnalisée (analogue à celle mise en œuvre pour la préparation XLV) dans 60 ml de DCM. On ajoute 3,88 g (30 mM) de DIPEA et 2,65 g (30 mM) de 1,4-butanediamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante puis la résine est filtrée et lavée successivement par chaque fois 15 ml de DCM, méthanol, DCM et éther éthylique. Elle est ensuite utilisée pour l'étape suivante.
PREPARATION LIV N-Res-N'-[(2-nitrophényl)sulfonyl]-l,4-butanediamine On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation LUI, dans 5 ml de DCM et on ajoute 0,077 g (0,6 mM) de DIPEA, puis 0,133 g (0,6 mM) de chlorure de 2-nitrobenzènesulfonyle dans 2 ml de DCM. Le mélange réactionnel est agité 30 heures à température ambiante puis filtré. La résine est lavée successivement par chaque fois 2 ml de DMF, méthanol, THF, méthanol, THF et DCM, puis utilisée pour l'étape suivante.
En opérant ensuite de façon analogue aux étapes décrites pour les préparations L, LI, LU et l'exemple 50, au départ de la résine obtenue selon la préparation UV et en modifiant de façon appropriée la nature de l'alcool lors de la première étape, on obtient les composés selon l'invention suivants :
Exemple 61
N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(diméthylamino)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2- [[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl) amino] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad A) : 2,72 mn
Exemple 62
N-[2-[(4-aminobutyl)[3-(diméthylamino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2- [[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl) amino] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad A) : 2,70 mn
Exemple 63 N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(l-pyrrolidinyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-
[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl) amino] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad A) : 2,80 mn
Exemple 64
N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(l-pipéridinyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2- [[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad A) : 2,88 mn Exemple 65
N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(4-pipéridinyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2- [[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acetamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,72 mn
Exemple 66
N-[2-[(4-aminobutyl)(3-pipéridinylméthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4- dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amïno] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad A) : 2,72 mn
Exemple 67
N-[2-[(4-aminobutyl)[(l-méthyl-3-pipéridinyI)méthyl]amino]-2-oxo- éthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad A) : 2,75mn
Exemple 68 N-[2-[(4-aminobutyl)[(l-méthyl-2-pipéridinyl)méthyl]amino]-2-oxo- éthyl]-2-[[(2,4-dich!oro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phénylέthy!)amino] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad A) : 2,82mn
Exemple 69
N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)éthyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonylJ(2- phényléthyl)amino] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad A) : 2,98mn
Exemple 70
N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(4-méthyl-l-piperazinyl)éthyl]amino]-2-oxo- éthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acetamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,48mn Exemple 71
N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(4-pyridinyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4- dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acetamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad C) : 3,02mn
Exemple 72
N-[2-[(4-aminobutyl)[3-(4-pyridinyl)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2- [[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad A) : 2,73mn
Exemple 73
N-[2-[(4-aminobutyl)[3-(3-pyridinyl)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2- [[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad A) : 2,75mn
Exemple 74 N-[2-[(4-aminobutyl)[3-(2-pyridinyl)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2- [[(2,4-dichlcro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acetamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad A) : 2,77mn
Exemple 75
N-[2-[(4-aminobutyl)[2-[[(éthylamino)carbonyl]oxy]éthyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényl- éthyl)amino]acétamide, trifluoroacétate
LC/MS (Grad D) : 5,93mn
Exemple 76
N-[2-[(4-aminobutyl)[3-[[(éthylamino)carbonyl]oxy]propyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)- amino]acétamide, trifluoroacétate LC/MS (Grad D) : 5,97mn Exemple 77
N-[2-[(4-aminobutyl)[4-[[(éthylamino)carbonyl]oxy]butyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)- amino]acétamide, trifluoroacétate LC/MS (Grad D) : 6,12mn
Exemple 78
N-[2-[(4-aminobutyl)[3-[[(méthoxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényiéthyl)- amino]acétamide, trifluoroacétate
LC/MS (Grad D) : 5,82mn
Exemple 79
N-[2-[(4-aminobutyl)[4-[[(méthoxy)carbonyl]amino]butyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)- amino]acétamide, trifluoroacétate
LC/MS (Grad D) : 5,82mn
Exemple 80 N-[2-[(4-aminobutyl)(3-aminopropyl)amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4- dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide, bis trifluoroacétate
LC/MS (Grad A) : 2,65mn
PREPARATION LV
5-[3-[[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]propyl]-l-(triphénylméthyl)-l-f/- imidazole
En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de l-(4- aminobutyl)pyrrolidine et de l(triphénylméthyl)-l-H-imidazole-5-propanal, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 35 %). nD 22 = 1,596
PREPARATION LVI
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- oxo-2-[[4-(l-pyrrolidinyl)butyl][3-[l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-5- yl]propyl]amino]éthyl]acétamide. On prépare une solution de 1,84 g (4mM) de l'acide obtenu selon la préparation III dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute une solution de 1,97 g (4 mM) de l'aminé obtenue à la préparation LV dans 20 ml d'acétonitrile, puis 1,67 g (4,4 mM) de HBTU (hexafluoro phosphate de 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tétraméthyluronium) puis 0,59 g (4,4 mM) de HOBT et 0,57 g (4,4 mM) de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité 20 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichloromethane et la phase organique obtenue est lavée à l'aide d'une solution de soude diluée, puis à l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 ;v/v). On obtient ainsi 3,6 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 87 %). F = 72 °C
Exemple 81
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-
[[3-(lH-imidazol-5-yl)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxo- éthyl]acétamide
On prépare une solution de 3,6 g (3,86 mM) du produit obtenu selon la préparation LV, dans 30 ml de dichloromethane et on ajoute 0,42 g (3,86 mM) d'anisole puis 15 ml d'acide trifluoroacetique. Le mélange réactionne! est agité pendant 20 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On ajoute 100 ml de toluène au résidu et on concentre à nouveau sous pression réduite afin d'entraîner l'acide trifluoroacetique. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/10/1 ; v/v/v). On obtient ainsi 2,1 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (rendement = 78 %). F = 114 °C
Exemple 82
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2- [[3-(lH-imidazol-5-yl)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxo- éthyl]acétamide, dichlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 81, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement
= 98 %). F = 122 °C
PREPARATION LVII 2,4-dichloro-N,3-diméthyl-benzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de chlorhydrate de méthylamine et d'un excès de triéthylamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %) F = 112 °C
PREPARATION LVIII
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]- glycine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %) F = 120 °C
PREPARATION LIX
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]- glycine
On prépare une solution de 4,65 g (11 mM) de l'ester obtenu selon la préparation LVIII dans 100 ml de THF et on ajoute une solution de 0,96 g (23 mM) de lithine dans 20 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 50 °C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec de l'eau et acidifié à 5 °C avec une solution IN d'acide chlorhydrique. Le mélange est extrait par du DCM et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 3,79 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %). F = 154 °C
PREPARATION LX
Acide [(4-cyanophényl)méthyl]méthylcarbamique, phénylméthyl ester On prépare un mélange de 7 g (47,9 mM) de [(4-cyanophényl)méthyl]méthanamine dans 60 ml de DCM et on ajoute 5,8 g (57,5 mM) de triéthylamine. Le mélange est refroidi à 0 °C et on ajoute goutte à goutte une solution de 9,8 g (57,5 mM) de chloroformate de benzyle dans 20 ml de DCM. Le mélange est ensuite agité pendant 20 heures à température ambiante puis lavé par une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N, puis par de l'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 11,4 g du produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 87 %). nD 22 = 1,564
PREPARATION LXI
Acide [[4-(4,5-dihydro-lW-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthyl- carbamique, phénylméthyl ester
On prépare un mélange de 11,3 g (40 mM) du composé obtenu selon la préparation LX dans 40 ml d'éthylènediamine et on ajoute 0,64 g (20 mM) de fleur de soufre. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 100 °C puis refroidi. On ajoute de l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/5/0,05 ; v/v /v). On obtient ainsi 11 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %). F = 84 °C PREPARATION LXII
Acide 4,5-dihydro-2-[4-[[méthyi[(phénylméthoxy)carbonyl]arnino]- méthyl]phényl]-lH-imidazole-l-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une solution de 3,22 g (10 mM) du composé obtenu selon la préparation LXI dans 45 ml de DCM, et on ajoute 1,34 g (11 mM) de N,N- dimethylaminopyridine, puis, goutte à goutte, une solution de 2,4 g (11 mM) de dé- te/τ-butyl dicarbonate dans 45 ml de DCM. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis lavé à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N, puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique puis filtré et séché. On obtient ainsi 4 g du produit attendu sous forme de fins cristaux blancs (rendement = 94 %). F = 124 °C PREPARATION LXIII
Acide 4,5-dihydro-2-[4-[(méthylamino)méthyl]phényl]-lH-imidazole-l- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare un mélange de 4,23 g (10 mM) du composé obtenu selon la préparation LXII dans 80 ml de méthanol et on ajoute 0,4 g de charbon palladié (à 10 % Pd). Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante et pression atmosphérique pendant 2 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/10/0,1 ; v/v/v). On obtient ainsi 2,5 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 90 %). F = 65 °C
PREPARATION LXIV
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] methyl- amino] acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro- lH-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ des composés obtenus selon les préparations LIX et LXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %). F = 61 °C
Exemple 83 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5- dihydro-lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]- acétamide
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation LXIV, on obtient après purification par chromatographie sur gel se silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque ; 95/5/0,1 ; v/v/v), le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 72 °C Exemple 84
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5- dîhydro-l /-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]- acétamide, chlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 83, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 88 %). F = 162 °C
PREPARATION LXV
2,4-dichloro-3-méthyl-N-(l,l-diméthyléthyl)-benzènesulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de ûerr-butylamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %).
F = 150 °C
PREPARATION LXVI
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][l,l-diméthyléthyl]- amino]acétyl]glycine, éthyl ester
On prépare une solution de 3 g (10 mM) du composé obtenu selon la préparation LXV dans 80 ml de DMF anhydre et on ajoute 0,264 g (11 mM) d'hydrure de sodium. Le mélange est agité pendant 1 heure à température ambiante puis on ajoute goutte à goutte une solution de 2,98 g (11 mM) de l'ester éthylique de la N-
(2-iodo-acétyl)glycine. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante puis versé sur de l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient ainsi 1,87 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %).
F = 180 °C
PREPARATION LXVII
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][l,l-diméthyléthyl]amino] acétyljglycine
En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 80 %). F = 178 °C
PREPARATION LXVIII
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][l,l-dïméthyléthyl]amino]-N- [2-oxo-2-[[4-(l-pyrrolidinyl)butyl][3-[l-(triphénylméthyl)-lW-imidazol- 5-yl] propyl] amino] éthyl] acetamide
En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 95 %). F = 85 °C
Exemple 85
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]amino]-N-[2-[[3-(lH- imidazol-5-yl)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl] acetamide
En opérant de façon analogue à l'exemple 81, au départ du composé obtenu selon la préparation LXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (rendement = 67 %). F = 88 °C
Exemple 86
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]amino]-N-[2-[[3-(l /- imidazol-5-yl)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl] acetamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 85, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé (rendement = 75 %). F = 55 °C
PREPARATION LXIX
2,4-dichloro-N-(2-méthoxyméthyl)-3-méthyl-benzènesulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2- méthoxyéthylamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 78 %). RMN XH (300 MHz, DMSO) δ : 8.00 (s, IH, NH) ; 7.83 (d, IH) ; 7.63 (d, IH) ; 3.27 (t, 2H) ; 3.07 (s, 3H) ; 3.02 (t, 2H) ; 2.49 (s, 3H). PREPARATION LXX
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyl)amino] acétyl]glycine, ethyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %). F = 108 °C
PREPARATION LXXI N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyl)amino] acétyl]glycine
En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LXX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %). F = 140 °C
PREPARATION LXXII
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyl)amino]-N- [2-oxo-2-[[4-(l-pyrrolidinyl)butyl][3-[l-(triphénylméthyl)-l«-imidazol- 5-yl]propyl]amino]éthyl]acétamide.
En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin jaune (rendement = 66 %). F = 50 °C
Exemple 87
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyl)amino]-N- [2-[[3-(lH-imidazol-5-yl)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxo- éthyl]acétamide En opérant de façon analogue à l'exemple 81, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 70 %). F = 50 °C Exemple 88
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyl)amino]-N- [2-[[3-(lH-imidazol-5-yl)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxo- éthyl]acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 87, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97 %). F = 92 °C
PREPARATION LXXIII
2,4-dichloro-3-méthyl-N-[2-(3-pyridinyl)éthyl)-benzènesu_fonamide
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-(3- pyridinyl)éthylamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %). F = 106 °C
PREPARATION LXXIV
N-2-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][2-(3-pyridinyl)éthyl]- amino]acétyl]glycine, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 36 %). F = 130 °C
PREPARATION LXXV
N-2-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][2-(3-pyridinyl)éthyl]- amino]acétyl]glycine, chlorhydrate
On prépare une solution de 0,53 g (1,02 mM) de l'ester obtenu selon la préparation LXXIV dans 10 ml de dichloromethane et on ajoute 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans le dioxane. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 jours à température ambiante puis le précipité formé est filtré et rincé avec du dichloromethane et séché. On obtient ainsi 0,43 g du produit attendu, sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %). F = 154 °C PREPARATION LXXVI
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)suIfonyl][2-(3-pyridinyl)éthyl]amino]- N-[2-oxo-2-[[4-(l-pyrrolidinyI)butyl][3-[l-(triphénylméthyl)-lH- imidazol-5-yl]propyl]amino]éthyl]acétamide. En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %). F = 82 °C
Exemple 89
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényI)sulfonyl][2-(3-pyridinyl)éthyl]amino]-
N-[2-[[3-(lH-imidazol-5-yl)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2- oxoéthyl]acétamide
En opérant de façon analogue à l'exemple 81, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 99 %).
RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : 8.28 (m, 2H) ; 8.21 (m, IH) ; 7.84 (d, IH) ; 7.56 (d, 2H) ; 7.07 (t, IH) ; 6.81 (d, IH) ; 4.21 (d, 2H) ; 3.98 (dd, 2H) ; .49 (t, 2H) ; 3.27 (d, 4H) ; 3.15 (s, 4H) ; 3.03 (2 H) ; 2.74 (t, 2H) ; 2.49 (m 2H) ; 2.34 (s, 3H) ; 1.88 (m, 6H) ; 1.53 (m, 4H).
Exemple 90
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][2-(3-pyridinyl)éthyl]amino]- N-[2-[[3-(lH-imidazol-5-yl)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2- oxoéthyl]acétamide, tris trifluoroacétate
On prépare une solution de 0,14 g (0,202 mM) du composé obtenu selon l'exemple 89, dans 2 ml de méthanol et on ajoute 50 μl d'acide trifluoroacetique. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 mn à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 20 ml d'eau et la solution obtenue est lyophilisée. On obtient ainsi 0,17 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 81 %). F = 60 °C
PREPARATION LXXVII 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-aminoacétamide, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60 %). F = 180 °C
PREPARATION LXXVIII
N-[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]- amino]acétyl]glycine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 76 %). F = 190 °C
PREPARATION LXXIX
N-[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,4-dichloro-3- méthylphényl)sulfonyl]amino]acétyl] glycine En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ de la préparation LXXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 43 %). F = 94 °C
PREPARATION LXXX
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,4-dichloro-3- méthylphényl)sulfonyl]amino]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl] phényl]-4,5-dihydro-lH-imidazole-l-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ des composés obtenus selon les préparations LXXIX et LXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %). F = 118 °C
Exemple 91
2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]amino]- N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]- 2-oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %). F = 130 °C
PREPARATION LXXXI
N-méthyl-2,3,4~trichlorobenzènesulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation LVII, au départ de chlorure de 2,3,4- trichlorobenzènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 53 %). F = 134 °C
PREPARATION LXXXII
N-[2-[méthyl-[(2,3,4-trichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXI et de N-(iodoacétyl)glycinate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %). F = 140 °C
PREPARATION LXXXIII
N-[2-[méthyl-[(2,3,4-trichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 93 %). F = 132 °C
PREPARATION LXXXIV
2-[méthyl[(2,3,4-trichlorophényl)sulfonyl]amino]-N-[2-oxo-2-[[4-(l- pyrrolιdinyl)butyl][3-[l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-5-yl]propyl]- amino]éthyl]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXXXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 68 %). F = 120 °C Exemple 92
N-[2-[[3-(lH-imidazol-5-yl)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[méthyl[(2,3,4-trichlorophényl)sulfonyl]amino]acétamide, bis trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 81, mais en purifiant le composé brut à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10 ; v/v), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 71 %). F = 76 °C
PREPARATION LXXXV
N-(2-propényl)-2,4-dichloro-3-méthylbenzènesulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ d'allylamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 77 %).
F = 91 °C
PREPARATION LXXXVI
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]acétyl]- giycine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %).
F = 81 °C
PREPARATION LXXXVII N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]acétyl]- glycine,
En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 138 °C
PREPARATION LXXXVIII
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]-N-[2-oxo- 2-[[4-(l-pyrrolidinyl)butyl][3-[l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-5-yl]- propyl]amino] éthyl]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 40 %). F = 60 °C
Exemple 93
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]-N-[2-[[3- (lr/-imidazol-5-yl)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]- acétamide En opérant de façon analogue à l'exemple 81, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 75 %). F = 50 °C
Exemple 94
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]-N-[2-[[3- (lrt-imidazol-5-yI)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]- acéta ide, dichlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 93, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %). F = 90 °C
PREPARATION LXXXIX N-méthyl-2,6-dichlorobenzènesulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation LVII, au départ du chlorure de 2,6- benzènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru
(rendement = 99 %).
F = 115 °C
PREPARATION XC
N-[2-[[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXIX, on obtient le produit attendu, utilisé sans purification complémentaire pour l'opération suivante. PREPARATION XCI N-[2-[[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine
En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XC, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 76 %). F = 157 °C
PREPARATION XCII
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino] acétyl]- amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-lH-imidazole-l- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation LXIV, au départ du composé obtenu selon la préparation XCI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %). F = 88 °C
Exemple 95
2-[[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro- lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XCII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 81 %). F = 96 °C
PREPARATION XCIII γ-oxo-N-[3-(4-pyridinyI)propyl]-l-pyrrolidinebutanamide
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ d'acide γ-oxo-1- pyrrolidinebutanoïque et de 4-pyridinepropanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %). F = 110 °C
PREPARATION XCIV N-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]-4-pyridineρropanamine On prépare une solution de 640 mg (2 mmoles) du composé obtenu selon la préparation XCIII dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre et on ajoute 505 mg (13 mmoles) d'hydrure de lithium-aluminium. Le mélange est agité à reflux pendant 20 heures. On ajoute ensuite 20 ml de tétrahydrofurane puis 1 g de sulfate de sodium hydraté. Le mélange est agité pendant 30 mn à température ambiante puis filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice greffé Cι8 en éluant à l'aide d'un mélange eau/acétonitrile/acide trifluoroacetique (90/10/5 ; v/v/v). On obtient ainsi 320 mg du produit attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement : 20 %). RMN XH (300 MHz, DMSO) δ : 9.94 (s, IH) ; 8.80 (d, 2H) ; 8.73 (s, 2H) ; 7.79 (d, 2H) ; 3.52 (m, 2H) ; 3.11 (m, 2H) ; 2.90 (m, 8H) ; 1.92 (m, 6H) ; 1.64 (m, 4H).
Exemple 96
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-oxo-2-
[[3-(4-pyridïnyl)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]éthyl]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LIX et de l'aminé obtenue selon la préparation XCIV, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 35 %).
RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 8.45 (m, 2H) ; 8.02 (t, IH) ; 7.88 (d, IH) ; 7.63 (d,
IH) ; 7.25 (m, 2H) ; 3.99 (s, 2H) ; 3.94 (t, 2H) ; 3.25 (m, 4H) ; 2.88 (s, 3H) ; 2.56
(m, 2H) ; 2.50 (s, 3H) ; 2.40 (m, 6H) ; 1.85 (m, 2H) ; 1.65 (s, 4H) ; 1.41 (m, 4H).
Exemple 97
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-oxo-2-
[[3-(4-pyridinyl)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]éthyl]acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ de l'acide obtenu selon l'exemple 96, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement
= 68%).
RMN lH (300 MHz, DMSO) δ : 10.95 (m, 2H) ; 8.81 (t, 2H) ; 8.12 (t, IH) ; 7.98
(dd, 2H) ; 7.89 (d, IH) ; 7.65 (d, IH) ; 4.00 (s, 4H) ; 3.96 (t, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.33 (m, 4H) ; 3.07 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) , 2.87 (s, 3H) ; 2.49 (s, 3H) ; 1.92 (m,
6H) ; 1.62 (m, 4H).
PREPARATION XCV 4-[[[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]méthyl]phénol En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de l-(4- aminobutyl)pyrrolidine et de 4-(triméthylsilyloxy)benzaldéhyde, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 99%)
RMN H (300 MHz, DMSO) δ : 7.03 (d, 2H) ; 6.62 (d, 2H) ; 3.51 (s, 2H) ; 2.2-2.6 (m, 8H) ; 1.55-1.8 (m, 4H); 1.3-1.5 (m, 4H).
Exemple 98
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[(4- hydroxyphényl)methyl][4-(l-pyrrolidinyI)butyl]amino]-2-oxoéthyl]- acetamide
En opérant de façon analogue à l'exemple 96, au départ de l'aminé obtenue selon la préparation XCV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 33%). F = 104 °C
PREPARATION XCVI N-[2-[[(2-chlorophényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation LXXXIX, au départ de N-méthyl-2- chlorobenzènesulfonamide, on obtient le produit attendu, utilisé sans purification complémentaire pour la synthèse suivante.
PREPARATION XCVII N-[2-[[(2-chlorophényI)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine
En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu selon la préparation XCVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 74 %). F = 132 °C
PREPARATION XCVIII Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2-chlorophényl) sulfonyl]méthylamino] acétyl]- amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-lH-imidazole-l- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé obtenu selon la préparation XCVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 45 %). F = 82 °C Exemple 99
2-[[(2-chlorophényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydrό-l - imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XCVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %). F = 100 °C
PREPARATION IC
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2,3,4-trichlorophényl) sulfony!]méthylamino] acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-lH- imidazoie-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %). F = 94 °C
Exemple 100 2-[[(2,3,4-trichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5- d.hydro-ltf-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2- oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation IC, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60 %). F = 95 °C
PREPARATION C 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]amino]-N-méthyl-acétamide En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-amino-N-méthyl- acétamide, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 148 °C PREPARATION CI
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][2-(méthylamino)-2- oxoéthyl]amino]acétyl]glycine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation C, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %). F = 140 °C
PREPARATION CII N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][2-(méthylamino)-2-oxo- éthyl]amino]acétyl]glycine
En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu selon la préparation CI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 81 %). F = 205 °C
PREPARATION CIII
Acide 2-[4-[8-[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]-2-méthyl-3,6,10- trioxo-2,5,8,ll-tétraazadodec-l-yl]phényl]-4,5-dihydro-l Hmidazole-l- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé obtenu selon la préparation CII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %). F = 105 °C
Exemple 101
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][2-[[2-[[[4-(4,5-dihydro-lH- imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]amino]-2-oxo- éthyl]amino]-N-méthyl-acétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 106 °C PREPARATION CIV
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyI]-2- propénylamino]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5- dihydro-lH-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 35 %). F = 70 °C
Exemple 102
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]-N-[2-[[[4-
(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxo- éthyl]acétamide
En opérant de façon analogue à l'exemple 1 et en ajoutant de l'ammoniaque, au départ du composé obtenu selon la préparation CIV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %). F = 90 °C
Exemple 103 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]-N-[2-[[[4- (4,5-dîhydro-lH-imid3zol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxo- éthyl]acétamide, chlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 102, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 54 %). F = 125 °C
PREPARATION CV
Acide 2-[4-[8-[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]-2-méthyl-3,6- dioxo-ll-oxa-2,5,8-triazadodec-l-yl]phényl]-4,5-dihydro-lH-imidazole- 1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 80 °C Exemple 104
2-[[(2,4-dichIoro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyl)amino]-N- [2-[[[4-(4,5-dihydro-lH-imidazoI-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2- oxoéthyl]acétamide En opérant de façon analogue à l'exemple 102, au départ du composé obtenu selon la préparation CV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 99 %). F = 76 °C
Exemple 105
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyl)amino]-N- [2-[[[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2- oxoéthyl]acétamide, chlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 104, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %). F = 130 °C
PREPARATION CVI N-méthyl-2,3-dichlorobenzènesulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation LVII, au départ de chlorure de 2,3- dichlorobenzènesulfonyle, on obtient le produit attendu qui est utilisé sans purification complémentaire dans la synthèse suivante.
PREPARATION CVII
N-2-[[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation LXXXII, au départ du composé obtenu selon la préparation CVI, on obtient le produit attendu qui est utilisé sans purification complémentaire dans la synthèse suivante.
PREPARATION CVIII N-2-[[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine
En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu selon la préparation CVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %). F = 147 °C
PREPARATION CIX
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino] acétyl]- amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-lH-imidazole-l- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé obtenu selon la préparation CVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %). F = 88 °C
Exemple 106
2-[[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4,5-dihydro-lW- imidazole-2-yl)phényl]méthyi]méthylamino]2-oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %). F = 100°C
PREPARATION CX
N-[2-[[(2,4-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine
En opérant de façon analogue aux préparations LXXXIX à XCI, au départ de chlorure de 2,4-dichiorobenzènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 30 %). F = 179 °C
PREPARATION CXI
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino] acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-lA/- imidazoie-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation LXIV, au départ du composé obtenu selon la préparation CX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 68 %). F = 72 °C Exemple 107
2-[[(2,4-dichlorophényl)sulfonyl] méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro- l /-imidazol-2-yl)phenyl]methyI]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 90 °C
Exemple 108
2-[[(2,4-dïchlorophényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[méthyl[4-(l- pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LIX et de N-méthyl-1-pyrrolidinebutanamide, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 91 %).
RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : 8.01 (m, IH) ; 7.89 (d, IH) ; 7.64 (d, IH) ; 3.99 (s, 2H) ; 3.94 (m, 2H) ; 3.26 (m, 6H) ; 2.91 (s) et 2.80 (s) (total 3H) ; 2.88 (s, 3H) ; 2.50 s, 3H) ; 2.38 (m, 2H) ; 1.65 (s, 4H) ; 1.44 (m, 4H).
Exemple 109
2-[[(2,4-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[methy![4-(l- pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]acétamide, fumarate
On prépare une solution de 127 mg (0,25 mM) du composé obtenu selon l'exemple 108 dans 6 ml de méthanol et on ajoute 29 mg (0,25 mM) d'acide fumarique. Le mélange réactionnel est agité 15 mn puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dissout dans 10 ml d'eau puis lyophilisé. On obtient ainsi 145 mg du produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 93 %). RMN JH (250 MHz, DMSO) δ : 8.04 (m, IH) ; 8.01 (d, IH) ; 7.64 (d, IH) ; 5.51 (s, 2H) ; 4.00 (s, 2H) ; 3.95 (t, 2H) ; 3.28 (m, 2H) ; 2..87 (m, 12H) ; 2.49 (s, 3H) ; 1.81 (s, 4H) ; 1.49 (m, 4H).
PREPARATION CXII N-[2-[méthyl(l-naphtalénylsulfonyl)amino]acétyl]glycine
En opérant de façon analogue à la préparation CX, au départ du chlorure de 1- naphtalenesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 40 %). F = 120 °C
PREPARATION CXIII
Acide 4,5-dihydro-2-[4-[[méthyl[2-[[2-[méthyl(l-naphtalénylsulfonyl) amino]acétyl]amino]méthyl]phényl]-l -imidazole-l-carboxylique, 1,1- diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé obtenu selon la préparation CXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %). F = 90 °C
Exemple 110
N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamîno]-2- oxoéthyl]-2-[méthyl(l-naphtalénylsulfonyl)amino]acétamide, trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %). F = 115 °C
PREPARATION CXIV N-[2-[méthyl(2-naphtalénylsulfonyl)amino]acétyl]glycine
En opérant de façon analogue à la préparation CX, au départ du chlorure de 2- naphtalènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 54 %). F = 185 °C
PREPARATION CXV
Acide 4,5-dihydro-2-[4-[[méthyl[2-[[2-[méthyl(2-naphtalénylsulfonyl) amino]acétyl]amino]méthyl]phényl]-lH-imidazole-l-carboxylique, 1,1- diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé obtenu selon la préparation CXIV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %). F = 89 °C Exemple 111
N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]- 2-oxoéthyl]-2-[méthyl(2-naphtalénylsulfonyl)amino]acétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %). F = 101 °C
PREPARATION CXVI
N-cyclopropyl-2,6-dichlorobenzènesulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation LXXXIX, au départ de cyclopropanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 76 °C
PREPARATION CXVII
N-[2-[cyclopropyl[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XC, au départ du composé obtenu selon la préparation CXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 76 %). F = 125 °C
PREPARATION CXVIII
N-[2-[cyclopropyl[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine
En opérant de façon analogue à la préparation XCI, au départ du composé obtenu selon la préparation CXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %). F = 164 °C
PREPARATION CXIX
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[cyclopropyl[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl] amino]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro- lH-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé obtenu selon la préparation CXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %). F = 66 °C
Exemple 112
2-[cyclopropyl[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]amino]-N-[2-[[[4-(4,5- dihydro-lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]- acétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %). F = 118 °C
PREPARATION CXX
N-cyclopropyl-2,3-dichlorobenzènesulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation CVI, au départ de cyclopropanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 50 %). F = 140 °C
PREPARATION CXXI
N-[2-[cyclopropyl[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XC, au départ du composé obtenu selon la préparation CXX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %). F = 155 °C
PREPARATION CXXII
N-[2-[cyclopropyl[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine
En opérant de façon analogue à la préparation XCI, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 72 %). F = 174 °C PREPARATION CXXIII
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[cyclopropyl[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl] amino]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro- lH-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %). F = 98 °C
Exemple 113
2-[cyclopropyl[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]amino]-N-[2-[[[4-(4,5- dihydro-lW-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2- oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %). F = 88 °C
PREPARATION CXXIV 2-chloro-N-cyclopropyl-benzènesulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation CXVI, au départ de chlorure de 2- chlorobenzènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc
(rendement = 82 %).
F = 117 °C
PREPARATION CXXV
N-[2-[[(2-chlorophényl)sulfonyl]cyclopropylamino]acétyl]glycine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation CXXIV, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXIV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %).
F = 98 °C
PREPARATION CXXVI
N-[2-[[(2-chlorophényl)sulfonyl]cyclopropylamino]acétyl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation XCI, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 72 %). F = 125 °C
PREPARATION CXXVII
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2-chlorophényl)sulfonyI]cyclopropylamino]acétyl] amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-lH-imidazole-l- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation CXII, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %). F = 70 °C
Exemple 114
2-[[(2-chlorophényl)sulfonyl]cyclopropylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro- lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 106 °C
PREPARATION CXXVIII 2-[[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation CXVI, au départ de 2- aminoacétamide, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc
(rendement = 54 %).
F = 164 °C
PREPARATION CXXIX
N-[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,6- dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 31 %). F = 178 °C
PREPARATION CXXX
N-[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]amino]- acétyl]glycine,
En opérant de façon analogue à la préparation LXXV, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 99 %).
RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 8.61 (t, IH) ; 7.68 (s, IH) ; 7.61 (m, 2H) ; 7.52 (dd, IH) ; 7.10 (s, IH) ; 4.21 (s, 2H) ; 4.08 (s, 2H) ; 3.74 (d, 2H).
PREPARATION CXXXI
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl] amino]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro- lH-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ des composés obtenus selon les préparations CXXX et LXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 15 %).
RMN 'H (300 MHz, CDCI3) δ : 7.47 (m, 5H) ; 7.32 (m, 2H) ; 7.21 (m, 2H) ; 5.75 (s, IH) ; 4.61 (s, 2H) ; 4.26 (s, 2H) ; 4.1 (m, 4H) ; 3.96 (m, 4H) ; 2.87 (s, 3H) ; 1.27 (s, 9H).
Exemple 115
2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]amino]-N-[2-[[[4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2- oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %). F = 124 °C
PREPARATION CXXXII 2-[[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation CVI, au départ de 2- aminoacetamide, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 54 %). F = 152 °C
PREPARATION CXXXIII
N-[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]amino]- acétyl]glycine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 46 %). F = 208 °C
PREPARATION CXXXIV
N-[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]- glycine,
En opérant de façon analogue à la préparation LXXV, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 99 %). F = 110 °C
PREPARATION CXXXV Acide 2-[4-[[[2-[[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,3-dichlorophényl)
ΞulfGnyl]3mino]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5- dihydro-lH-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ des composés obtenus selon les préparations CXXXIV et LXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 64 %). F = 118 °C
Exemple 116
2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]amino]-N-[2-[[[4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxo- éthyl]acétamide, trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %). F = 122 °C Les structures chimiques des composés selon l'invention décrits ci-dessus sont résumées dans le tableau 1 dans le cas où R représente un groupe phenylethyle, dans le tableau 2 dans le cas où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. et dans le tableau 3 dans le cas où le substituant X est différent d'un groupe méthyle.
TABLEAU I
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Tableau 2
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000094_0001
Tableau 3
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0002
Note : tous les composés cités dans le tableau 3 sont sous forme de sel avec l'acide trifluoroacetique
Activité biologique
Les composés de la présente invention ont été évalués pour leur propriété analgésique dans le test de douleur induite par le formaldehyde chez la souris (Shibata, M., Ohkubo, T., Takahashi, H. & R. Inoki. Modified formalin test: characteristic biphasic pain response. Pain, 38, 347-352). En résumé, une administration de formaldehyde (0,92 % dans le sérum physiologique) est effectuée dans la patte arrière et la durée de léchage, qui reflète l'intensité de la douleur, est enregistrée de 0 à 5 min (lère phase) et de 15 à 30 min (2nde phase) après l'injection. Le pourcentage d'inhibition de la seconde phase de léchage induite par le formaldehyde est donné, pour quelques composés selon l'invention, dans le tableau suivant :
Figure imgf000096_0001
i.p. : intrapéritonéale s.c. : sous-cutanée
Ces résultats témoignent d'une baisse très sensible de la douleur après administration des composés. SuiLe aux résultats de l'essai précédent, les composés selon l'invention ont été soumis à un test visant à démontrer leur mode d'action et mettant en jeu le récepteur Bl de la bradykinine.
Ce test utilise la veine ombilicale humaine et est réalisé selon le protocole suivant : Des cordons ombilicaux humains de 15-25 cm de long sont récupérés juste après la délivrance et placés immédiatement dans un flacon contenant une solution de Krebs de composition (en mM): NaCI 119, KCI 4.7, KH2P04 1.18, MgS04 1.17, NaHC03 25,
CaCl2 2.5, Glucose 5.5, EDTA 0.026 puis stockés à 4°C.
Le cordon est disséqué sous solution de Krebs afin de dégager la veine ombilicale. La veine est nettoyée de tout tissu adhérent et coupée en petits anneaux de 3-4 mm de large. L'endothélium est enlevé précautionneusement par introduction dans la lumière du vaisseau d'un fin cathéter n°l, rendu légèrement abrasif.
Afin d'induire l'expression du récepteur Bi de la bradykinine , les segments de veine sont mis à incuber à 37°C dans une cuve de 25 ml pendant 16 heures dans un milieu de culture EMEM oxygénée par un mélange 95% 02 + 5% C02 auquel on ajoute des antibiotiques: pénicilline 10000 Ul/ml et streptomycine 10000 UG / ml. Le lendemain, les anneaux de veine sont montés sur un support en acier inoxydable, relié à un capteur isométrique et placés dans une cuve à organes isolés de 8 ml thermostatée à 37 °C, contenant de la solution de Krebs oxygénée par un mélange 95 % 02 + 5 % C02 .
Après une période de repos d'une heure pendant laquelle les anneaux sont rincés 5 à 6 fois avec la solution de Krebs (maintenue à 37 °C pendant toute la manipulation et oxygénée par le mélange 95 % 02 + 5 % C02), la veine est soumise progressivement à une tension de 1 g. Lorsque la tension est stable, après 45 min environ, la solution de Krebs est remplacée par une solution hyperpotassique (KPSS : à température de 37°C) de même composition, mais contenant du KO 125 m M et pas de NaCI. Après une série de rinçages, repos et réajustement de la tension, la contraction maximale de chaque segment est déterminée par une nouvelle dépolarisation avec la solution de KPSS.
Après une nouvelle période de repos pendant laquelle la tension à lg est réajustée constamment, les composés suivants sont ajoutés dans le bain d'organe isolé : Mépyramine (1 μM ), Atropine (1 μM ), Indométacine (3 μM), LNA (30 μM ), Captopril (10 μM), DL-Thiorphan (1 μM ) et Nifédipine (0.1 μM ).
20 minutes après, la molécule à tester ou le solvant de la molécule est ajouté dans le bain d'organe isolé. Les molécules sont étudiées à 10 μM ; si une molécule présente un degré d'activité suffisant, elle est étudiée à des concentrations plus faibles (ex :1 - 0.1 - 0.01 μM). Après 15 minutes d'incubation, les segments de veine sont contractés par l'ajout de concentrations croissantes de des-Arg10-Kallidin (0.1 nM à 30000 nM) dans la cuve. Les EC50 (concentrations effectives d'agoniste requises pour produire 50% de la réponse maximale obtenue avec le KPSS ) sont calculées par la méthode des moindres carrés. Le pKB = [-log KB] est obtenue à partir de l'équation :
KB= [A] / (concentration ratio- 1) où [A] est la concentration d'antagoniste et la (concentration ratio) représente le rapport entre l'EC50 en présence d'antagoniste, et l'EC50 en l'absence d'antagoniste. Selon ce test, les composés selon l'invention cités dans la description présentent un pKB compris entre 7 et 9. Les composés de la présente invention sont utiles pour le traitement de diverses formes de douleur telles que l'hyperalgésie inflammatoire, l'allodynie, la douleur neuropathique associée, par exemple, au diabète, à des neuropathies (constriction du nerf sciatique, lombalgies), à toute forme de traumatisme, à une intervention chirurgicale (extraction dentaire, ablation des amygdales), à une cystite interstitielle, à une maladie inflammatoire du colon, à un cancer.
Par ailleurs, il a été vérifié que certains composés de la présente invention réduisent significativement la migration de neutrophiles induite par injection intra- pleurale de carragénine chez la souris selon les modalités précédemment décrites (A.L.F. Sampaio, G.A. Rae, 8. M.G.M.O. Henriques. Participation of endogenous endothelins in delayed eosinophil and neutrophil recruitment in mouse pleurisy. Inflamm. Res., 49, 170-176, 2000).
Ainsi, les composés de la présente invention peuvent-ils être utiles aussi pour traiter toute pathologie associée à un recrutement de neutrophiles comme par exemple, le syndrome de détresse respiratoire aigu, le psoriasis, les obstructions pulmonaires chroniques, les maladies inflammatoires du colon, la polyarthrite rhumatoïde.
L'activité des composés selon l'invention, mise en évidence au cours des tests biologiques, est significative de propriétés antalgiques et permet d'envisager leur utilisation en thérapeutique.
Selon l'invention, on préconise l'utilisation des composés définis par la formule I, ainsi que de leurs sels avec des acides non toxiques, en tant que principes actifs de médicaments destinés à un traitement chez les mammifères, notamment chez l'homme, vis à vis de la douleur ou de certaines maladies généralement caractérisées par une migration massive de neutrophiles.
Parmi les maladies qui peuvent être traitées au moyen d'une administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins l'un des composés de formule I, on peut citer les hyperalgésies inflammatoires, les douleurs neuropathiques, les douleurs associées à un traumatisme ou à un cancer, les maladies inflammatoires du côlon, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, les obstructions pulmonaires chroniques ou le syndrome de détresse respiratoire aiguë.
La dose de principe actif dépend du mode d'administration et du type de pathologie ; elle est généralement comprise entre 0,05 et 10 mg/kg. En fonction du traitement envisagé, les composés de formule I ou leurs sels pourront être associés à d'autres principes actifs, et seront formulés avec des excipients couramment utilisés. Dans le but d'obtenir une action rapide, notamment lorsqu'il s'agit de traiter une douleur, le mode d'administration du médicament se fera de préférence par injection, par exemple par voie intramusculaire ou sous-cutanée.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de N-(phénylsulfonyl) glycine caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par i) les composés de formule :
Figure imgf000100_0001
I dans laquelle
W représente un atome de chlore,
X représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome de chlore, Y et Z représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ou
X et W ou X et Y forment ensemble, avec les atomes de carbone auxquels ils se rattachent un noyau phényle,
R représente un atome d'hydrogène, un groupe allyle ou un groupe alkyle en CrQ non substitué ou substitué par un groupe phényle, un groupe méthoxy, un groupe pyridinyle, un groupe carboxamide ou un groupe N-méthylcarboxamide,
Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en -Q ou un groupe (CH2)m-R'2 n et m représentent chacun indépendamment 1, 2, 3 ou 4, R2 et R'2 représentent chacun indépendamment un groupe
Figure imgf000100_0002
un groupe
Figure imgf000100_0003
un groupe R / 4
-CH N
2 \
R s un groupe
- CH -N ( CH
2 > P
un groupe
Figure imgf000101_0001
un groupe
- CH -R un groupe
un groupe
Figure imgf000101_0002
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Q-Q, R représente un atome d'hydrogène, un groupe COCH3, un groupe COOCH3, ou un groupe alkyle en Q-Q
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CrQ, non substitué ou substitué par un groupe phényle,
Rβ représente un atome d'hydrogène ou un groupe CONHC2H5, R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe
,NH
// C
\
NH un groupe ,NOH
// C
\
NH
2
/ un groupe
,N — O — COCH
//
— C
\
NH
2 un groupe
Figure imgf000102_0001
un groupe CONHCH3 Rs représente un atome d'hydrogène, un groupe NH2, ou un groupe alkyle en Q-Q
p = 4, 5 ou 6 i) les sels d'addition des composés de formule I ci-dessus avec un acide.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R représente un groupe phénylméthyle.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R représente un groupe alkyle en CrQ.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que : Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Q-Q ou un groupe (CH2)m-R'2 m représente 1, 2, 3 ou 4, R'2 représente un groupe
Figure imgf000102_0002
un groupe
Figure imgf000103_0001
un groupe
R / 4
-CH — N 2 \
R un groupe
X~X
-CH 2 — N ^ ( CH 2 )
un groupe
- CH — O -
2
OU un groupe
Figure imgf000103_0002
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Q-Q,
R_ι représente un atome d'hydrogène, un groupe COCH3, un groupe COOCH3, ou un groupe alkyle en CrQ ,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CrQ , éventuellement substitué par un groupe phényle,
Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe CONHC2H5,
Rs représente un atome d'hydrogène, p = 4, 5 ou 6.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en que
R2, représente
un groupe
Figure imgf000103_0003
un groupe R / 4
-CH -N
un groupe
un groupe
un groupe
Figure imgf000104_0001
R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CrQ, de préférence méthyle,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CrQ , de préférence méthyle,
R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe
,NH // C
\
NH un groupe
,NOH
// C
\
NH un groupe
, — O — COCH // C
\
NH
2 un groupe
Figure imgf000105_0001
un groupe CONHCH3 Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupe NH2,
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Ri ou R2 comprennent dans leur structure un groupe « amidinyle ».
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R2 représente un groupe phenylamidine.
8. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R2 comprend un groupe 2-imidazolyle.
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés suivants :
N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acetamide, dichlorhydrate
N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][3-(diméthylamino)propyl]amino]-2- oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acetamide, dichlorhydrate
N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl](4-pipéridinyléthyl)amino]-2-oxoéthyl]- 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2phényléthyl)amino] acetamide, bis trifluoroacétate
N-[2-[(4-aminobutyl)(4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3- méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide, bis trifluoroacétate
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[[[4-(4,5- dihydro-lH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl][3-(diméthylamino)propy|]amino]-2- oxoéthyl]acétamide, dichlorhydrate 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-lH- imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, chlorhydrate
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[[3-(lH- imidazol-5-yl)propyl][4-(l-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]acétamide, dichlorhydrate
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec au moins un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 9, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide.
11. Utilisation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition avec un acide, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur.
12. Utilisation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition avec un acide, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies inflammatoires.
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