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WO2002052260A2 - Biosensor und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Biosensor und verfahren zu seiner herstellung Download PDF

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WO2002052260A2 PCT/EP2001/015225 EP0115225W WO02052260A2 WO 2002052260 A2 WO2002052260 A2 WO 2002052260A2 EP 0115225 W EP0115225 W EP 0115225W WO 02052260 A2 WO02052260 A2 WO 02052260A2
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plasmon
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Andreas Hofmann
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Jandratek GmbH
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings

Definitions

  • the invention relates to a biosensor with a support, a plasmon-supporting layer arranged on the support made of a metal with free electrons or a semiconductor, an intermediate layer and an external hydrogel layer with the possibility of connecting receptors for the binding of analytes and the like Property to avoid unspecific adsorption.
  • Such a biosensor is e.g. known from DE 198 17 180 C2.
  • the biosensor whose hydrogel layer consists of a polymer, for example dextran, amose or celulose and whose receptors are formed, for example, by proteins (e.g. antibodies, antigens, membrane proteins), glycoproteins, nykleotids or DNA, to which an analyte ( Binding partner) can serve to detect certain molecules (in particular biomolecules) in a sample to be examined, for which purpose an optical plasmon resonance measurement is carried out.
  • proteins e.g. antibodies, antigens, membrane proteins
  • glycoproteins e.g. antibodies, antigens, membrane proteins
  • nykleotids or DNA to which an analyte ( Binding partner) can serve to detect certain molecules (in particular biomolecules) in a sample to be examined, for which purpose an optical plasmon resonance measurement is carried out.
  • a covalently bound organic compound predominantly sulfur compound
  • the plasmon-bearing noble metal layer in particular gold layer
  • the intermediate layer made of a polymer
  • a further linker is used to bind the hydrogel (main polymer).
  • the object of the invention is to create a biosensor which is comparatively simple to manufacture and which is insensitive to disturbing contamination of the plasmon-bearing layer.
  • the intermediate layer contains a protective layer covering the plasmone-bearing layer, which is physisorbed onto the plasmone-bearing layer and to which the hydrogel layer is connected.
  • the physisorption provided according to the invention makes chemical binding in the manner of a linker to the plasmon-carrying layer superfluous.
  • the physisorbed protective layer for example a very thin silicon oxide layer, protects the plasmon-bearing layer in an excellent manner against impurities, in particular in combination with the hydrogel layer it prevents the so-called unspecific adsorption. This result is already achieved with a thin protective layer of less than 10 nm, in particular less than 5 nm, which seals the plasmon-carrying layer, without this protective layer losing the physical effect relevant for the measurements.
  • the hydrogel layer can be more easily connected to the physisorbed protective layer and that known and proven coating methods can be adopted from other areas. Furthermore, when the plasmon-bearing noble metal layer is applied by vapor deposition or sputtering onto the carrier, the protective layer can also be applied in one step in a labor-saving manner.
  • the invention also relates to a method for producing the biosensor according to the invention, in which a plasmon-carrying layer is applied to a carrier, which is then covered with a hydrogel layer with the interposition of an intermediate layer.
  • this method is characterized in that after the plasmon-carrying layer has been applied to the intermediate layer, a protective layer is physisorbed, whereupon the hydrogel layer is attached to the intermediate layer.
  • FIGS. 3 and 4 the result of optical plasmon resonance measurements (detector response curves) with a biosensor according to FIG. 1 with a physisorbed protective layer (FIG. 4) and without such a protective layer ( Figure 3) show.
  • a plasmon-carrying layer 2 is arranged on a carrier 1, for example a glass prism, which can be a noble metal layer, in particular a gold layer, a silver layer or a semiconductor layer. Between the Carrier 1 and layer 2 can be provided with an adhesion promoter (not shown). As shown in FIG. 1, there is an intermediate layer 3 on layer 2.
  • An ultra-thin silicon monoxide was applied to layer 2 by means of an adhesion promoter, for example nickel / chromium, titanium, chromium, by means of thermal evaporation, sputtering, electron beam evaporation, sol gel technology or plasma polymerization Layer (Sio layer) of less than 5 nm thickness applied.
  • the SiO is oxidized to SiC> 2 in air and forms a protective layer 4 on the plasmon-carrying layer 2.
  • a hydrogel layer 6 e.g. Dextran, amylose or cellulose.
  • This hydrogel layer 6 can be provided with receptors 7 in a known manner, e.g. Proteins (e.g. antibodies, antigens, membrane proteins), glycoproteins, nucleotides, DNA, to which only the analytes to be detected, mainly biomolecules, attach, provided that they are in a sample to be applied to the hydrogel layer 6.
  • FIG. 2 shows a biosensor modified compared to FIG. 1, but which in the same way has a carrier 1, a plasmon-carrying layer 2 and a hydrogel layer 6 with receptors 7.
  • the intermediate layer 8 has a protective layer 9, for the formation of which a polymer, for example polyacrylic acid, was applied to the surface of the layer 2 by means of plasma polymerization.
  • the hydrogel layer 6 is attached to this polymer layer 9 serving as a protective layer by means of a linker 10.

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Abstract

Der erfindungsgemässe Biosensor mit einem Träger (1) (Glasprisma), einer plasmonentragenden Schicht (2), bestehend aus einer Metallschicht mit freien Elektronen, insbesondere Gold oder Silber oder einer Halbleiterschicht und einer Hydrogelschicht (6), bestehend aus einem Polymer, insbesondere Dextran mit der Möglichkeit zum Anbinden von Rezeptoren (7) weist eine Schutzschicht (4) bestehend aus Siliziumoxid oder einem Metalloxid oder eine Schutzschicht (9) bestehend aus einem Polymer auf, die auf die plasmonentragende Schicht (2) physisorbiert ist. Die Hydrogelschicht (6) kann über einen Linker (5, 10) z.B. im Falle einer Schutzschicht (4) aus Siliziumoxid durch beispielsweise Silan als Linker (5) angebunden werden. Die Schutzschicht (4) von weniger als 10 nm, vorzugsweise weniger als 5 nm, dicke schützt die aktive plasmonentragende Schicht (2) wirksam vor störenden Verunreinigungen, ohne dass der physikalisch optische Effekt hervorgerufen durch die Oberflächenplasmonenresonanz ausserhalb des messbaren Bereichs stattfindet und damit die biosensorische Eignung verloren geht.

Description

Bezeichnung: Biosensor und Verfahren zu seiner
Herstellung
B e s c h r e i b u n g
Die Erfindung bezieht sich auf einen Biosensor mit einem Träger, einer auf dem Träger angeordneten, plasmonentragenden Schicht aus einem Metall mit freien Elektronen bzw. einem Halbleiter, einer Zwischenschicht und einer außenliegenden Hydrogelschicht mit der Möglichkeit zum Anbinden von Rezeptoren für die Bindung von Analyten und der Eigenschaft, unspezifische Adsorption zu vermeiden.
Ein derartiger Biosensor (Affinitätssensor) ist z.B. aus DE 198 17 180 C2 bekannt.
Der Biosensor, dessen Hydrogelschicht aus- einem Polymer, beispielsweise Dextran, Am lose oder Celulose besteht und dessen Rezeptoren beispielsweise von Proteinen (z. B. Antikörper, Antigenen, Membranproteinen) , Glykoproteinen, Nykleotiden oder DNA gebildet sind, an die sich ein Analyt (Bindungspartner) anlagern kann, dient dem Nachweis bestimmter Moleküle (insbesondere Biomoleküle) in einer zu untersuchenden Probe, wozu eine optische Plasmonenresonanzmessung vorgenommen wird. Bei den bekannten Biosensoren ist eine kovalentgebundene organische Verbindung, vorwiegend Schwefelverbindung, als Linker zwischen der plasmonentragenden Edelmetallschicht (insbesondere Goldschicht) und der Zwischenschicht aus einem Polymer vorgesehen, und ein weiterer Linker dient zum Anbinden des Hydrogels (Hauptpolymer) . Dieser Aufbau erfordert nicht nur eine vergleichsweise aufwändige Herstellung sondern hat auch den Nachteil, daß es zu einer störenden Verunreinigung der reaktiven Goldschicht durch Substanzen, z.B. von organischen Verbindungen aus der Luft, kommen kann, was wiederum eine aufwändige Reinigungsprozedur bedingt.
Dementsprechend liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, einen Biosensor zu schaffen, der sich vergleichsweise einfach herstellen läßt und der unanfällig gegen störende Verunreinigung der plasmonentragenden Schicht ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Zwischenschicht eine die plasmonentragende Schicht abdeckende Schutzschicht enthält, die auf die plasmonentragende Schicht physisorbiert ist und mit der die Hydrogelschicht verbunden ist.
Die erfindungsgemäß vorgesehene Physisorption, also eine Bindung über elektrostatische Kräfte, macht ein chemisches Anbinden nach Art eines Linkers an die plasmonentragende Schicht überflüssig. Die physisorbierte Schutzschicht, beispielsweise eine.sehr dünne Siliziumoxidschicht, schützt die plasmonentragende Schicht in hervorragender Weise vor Verunreinigungen, insbesondere verhindert sie in Kombination mit der Hydrogelschicht die sogenannte unspezifische Adsorption. Dieses Ergebnis wird bereits mit einer die plasmonentragende Schicht versiegelnden dünnen Schutzschicht von weniger als 10 nm, ins- besonder weniger als 5 nm, erreicht, ohne daß durch diese Schutzschicht der für die Messungen relevante physikalische Effekt verloren geht. Weitere Vorteile des erfindungsgemäßen Biosensors bestehen darin, daß sich die Hydrogelschicht einfacher an die physisor- bierte Schutzschicht anbinden läßt und sich bekannte und bewährte Beschichtungs ethoden aus anderen Bereichen übernehmen lassen. Weiter läßt sich beim Aufbringen der plasmonentragenden Edelmetallschicht durch Aufdampfen oder Sputtern auf den Träger in arbeitssparender Weise in einem Schritt auch die Schutzschicht aufbringen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen des erfindungsgemäßen Biosensors, bei dem auf einen Träger eine plasmonentragende Schicht aufgebracht wird, die dann unter Zwischenfügung einer Zwischenschicht mit einer Hydrogelschicht überdeckt wird.
Dieses Verfahren ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Aufbringen der plasmonentragenden Schicht auf diese als Zwischenschicht eine Schutzschicht physisorbiert wird, worauf an die Zwischenschicht die Hydrogelschicht angelagert wird.
Zweckmäßige Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von zwei Beispielen und den zugehörigen schematischen Figuren 1 und 2 der beiden beispielhaften Biosensoren näher erläutert, wobei die Figuren 3 und 4 das Ergebnis optischer Plasmonenresonanzmessungen (Detektorantwortskurven) mit einem Biosensor gemäß Figur 1 mit physisorbierter Schutzschicht (Figur 4) und ohne eine solche Schutzschicht (Figur 3) zeigen.
Beispiel 1:
Auf einem Träger 1, beispielsweise ein Glasprisma, ist eine plasmonentragende Schicht 2 angeordnet, bei der es sich um eine Edelmetallschicht, insbesondere eine Goldschicht, eine Silberschicht oder eine Halbleiterschicht handeln kann. Zwischen dem Träger 1 und der Schicht 2 kann ein Haftvermittler (nicht dargestellt) vorgesehen sein. Wie in Figur 1 dargestellt, befindet sich auf der Schicht 2 eine Zwischenschicht 3. Auf die Schicht 2 wurde über einen Haftvermittler, z.B. Nickel/Chrom, Titan, Chrom, mittels thermischen Aufdampfens, Sputterns, Elektronen- strahlverdampfens, Solgeltechnik oder Plasmapolymerisation eine ultradünne Siliziummonoxid-Schicht (Sio-Schicht) von weniger als 5 nm Dicke aufgebracht. Das SiO ist an der Luft zu SiC>2 oxidiert und bildet eine Schutzschicht 4 auf der plasmonentragenden Schicht 2.
Anschließend wurde die Oberfläche der Schutzschicht 4 silani- siert, wie es dem Fachmann bekannt und u.a. von Elam, Nygren und Stenberg im Artikel "Covalent coupling of polysaccharides to Silicon and Silicon rubber surfaces" in Journal of Biomedi- cal Materials Research, Vol. 18, 953 bis 959 (1984) beschrieben ist. Über die so gebildete Silanschicht 5 ist eine Hydrogelschicht 6, z.B. Dextran, Amylose oder Cellulose, angeschlossen. Diese Hydrogelschicht 6 kann in bekannter Weise mit Rezeptoren 7 versehen werden, z.B. Proteinen (z.B Antikörpern, Antigenen, Membranproteinen) , Glykoproteinen, Nukleotiden, DNA, an die sich nur die nachzuweisenden Analyte, vorwiegend Biomoleküle, anlagern, soweit sich diese in einer auf die Hydrogelschicht 6 aufzubringenden Probe befinden.
Zum Nachweis dafür, daß die erfindungsgemäß vorgesehene phy- sisorbierte Schutzschicht 4 die Plasmonenresonanzmessung nicht stört, wurden Vergleichsversuche für einen Biosensor ohne die Schutzschicht 4 (Figur 3) und für den Biosensor mit der Schutzschicht 4 (Figur 4) gemacht. Dabei sind die reflektierten Lichtintensitäten über den durchgestimmten Einfallswinkeln des auf die Unterseite des Trägers 1 gelenkten monochromatischen Lichts dargestellt. Für beide Fälle ist das resonanzbedingte Intensitatsminimum, das einen Hinweis auf die an den Rezeptoren 7 angelagerten Biomoleküle gibt, annähernd gleich deutlich zu erkennen. Dabei entspricht die im Vergleich zu Figur 3 in Figur 4 vorhandene Verschiebung und Verbreiterung der Kurven den theoretischen Annahmen. Exakte Meßergebnisse sind also trotz der vorhandenen Schutzschicht 4 gewährleistet. Beispiel 2 :
Figur 2 zeigt einen gegenüber Figur 1 abgewandelten Biosensor, der jedoch in gleicher Weise einen Träger 1, eine plasmonentragende Schicht 2 und eine Hydrogelschicht 6 mit Rezeptoren 7 aufweist. Abweichend weist die Zwischenschicht 8 eine Schutzschicht 9 auf, zu deren Ausbildung auf die Oberfläche der Schicht 2 mittels Plasmapolymerisation ein Polymer, beispielsweise Polyacrylsäure, aufgebracht wurde. An diese als Schutzschicht dienende Polymerschicht 9 ist die Hydrogelschicht 6 mittels eines Linkers 10 angelagert.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Biosensor mit einem Träger (1) , einer auf dem Träger (1) angeordneten, plasmonentragenden Schicht (2) aus einem Metall mit freien Elektronen bzw. einem Halbleiter, einer Zwischenschicht (3, 8) und einer außenliegenden Hydrogelschicht (6) mit der Möglichkeit zum Anbinden von Rezeptoren (7) für die Bindung von Analyten und der Eigenschaft, unspezifische Adsorption zu vermeiden, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenschicht (3, 8) eine die plasmonentragende Schicht (2) abdeckende Schutzschicht (4, 9) enthält, die auf die plasmonentragende' Schicht (2) physisorbiert ist und mit der die Hydrogelschicht (6) verbunden ist.
2. Biosensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht (4, 9) weniger als 10 nm dick ist.
3. Biosensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Schutzschicht (4, 9) weniger als 5 nm dick ist.
4. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht (4) ein Siliziumoxid aufweist.
5. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht (4) ein Metalloxid aufweist.
6. Biosensor nach einem der Ansprüche Ibis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht (9) ein Polymer aufweist.
7. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht (9) Polyacrylsäure oder Polystyrol aufweist.
8. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogelschicht (6) über einen Linker (5, 10) mit der Schutzschicht (4, 9) verbunden ist.
9. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 7, insbesondere nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogelschicht (6) über eine Silanschicht (5) als Linkerschicht mit der Schutzschicht (4) verbunden ist.
10. Verfahren zum Herstellen eines Biosensors gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, bei dem auf einen Träger (1) eine plasmonentragende Schicht (2) aufgebracht wird, die dann unter Zwischenfügung einer Zwischenschicht (3, 8) mit einer Hydrogelschicht (6) überdeckt wird, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Aufbringen der plasmonentragenden Schicht (2) auf diese als Zwischenschicht (3, 8) eine Schutzschicht (4, 9) physisorbiert wird, worauf an die Zwischenschicht die Hydrogelschicht - (6) angelagert wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
Schutzschicht durch thermisches Aufdampfen aufgebracht wird.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht durch Sputtern aufgebracht wird.
13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
Schutzschicht durch Elektronenstrahlverdampfen aufgebracht wird..
14. Verfahren nach Anspruch iθ, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht durch Solgeltechnik aufgebracht wird.
15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
Schutzschicht durch Plasmapolymerisation aufgebracht wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogelschicht (6) mittels eines Linkers (5, 10) an die Schutzschicht (4, 9) angelagert wird.
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