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WO2002048120A1 - Novel crystals of oxazepine derivatives and process for the production thereof - Google Patents

Novel crystals of oxazepine derivatives and process for the production thereof Download PDF

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WO2002048120A1
WO2002048120A1 PCT/JP2000/008739 JP0008739W WO0248120A1 WO 2002048120 A1 WO2002048120 A1 WO 2002048120A1 JP 0008739 W JP0008739 W JP 0008739W WO 0248120 A1 WO0248120 A1 WO 0248120A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oxazepine
dihydro
dibenzo
methoxyphenethyl
pyrrolidinylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/008739
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshihiro Matsuzawa
Takaaki Sekiyama
Masanobu Yatagai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Priority to AU2001217359A priority Critical patent/AU2001217359A1/en
Priority to PCT/JP2000/008739 priority patent/WO2002048120A1/ja
Publication of WO2002048120A1 publication Critical patent/WO2002048120A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention has a calcium channel antagonism, and is useful for treating or preventing intestinal diseases such as gastrointestinal dysfunction, particularly irritable bowel syndrome, and 5,11-dihydrodibenzo [b, e] [ 1,4]
  • intestinal diseases such as gastrointestinal dysfunction, particularly irritable bowel syndrome
  • Method for producing oxazepine derivatives more specifically 5,11-dihydro-1-5- [1- (4-methoxyphenethyl) -12-pyrrolidinylmethyl] dibenzo [b, e] [1,4]
  • a method for purifying oxazepine for purifying oxazepine.
  • Oxazepine has a calcium channel antagonism, and is known to be useful for treating or preventing intestinal diseases such as gastrointestinal dysfunction, particularly irritable bowel syndrome (W097 / 33885).
  • An object of the present invention is to provide a method for preparing 5,11-dihydro-5- [1- (4-methoxyphenethyl) -2-pyrrolidinylmethyl] dibenzo [b, e] [1,4] oxazebine. To provide an acid salt, and to establish an industrially useful production method thereof.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that 5,11-dihydrodibenzo [b, e] [1,4] oxazepine (2) and optically active 1- (4-Methoxyphenyl) piperidine, for example (S)-(+)-3
  • the solvent is added to the oily residue obtained by extracting and concentrating the reaction solution of (4-methoxyphenethyl) piperidine (3) with an organic solvent.
  • the present invention relates to 5,11-dihydro-5- [1- (4-methoxyphenyl) -12-pyrrolidinylmethyl] dibenzo [b, e] [1,4] oxazepine nitrate, particularly (R) -(+) —5,11-dihydro-5- [1- (4-methoxyphenethyl) —2-pyrrolidinylmethyl] dibenzo [b, e] [1,4] Oxazepine .
  • the present invention also provides a reaction between 5,11-dihydrodibenzo [b, e] [1,4] oxazepine (2) and an optically active 3-chloro-1- (4-methoxyphenethyl) piberidine.
  • an extraction solvent such as ethyl acetate, toluene, dichloromethane, isopropyl acetate, etc.
  • an extraction solvent such as ethyl acetate, toluene, dichloromethane, isopropyl acetate, etc.
  • wash with water, saturated saline, etc. and if necessary After drying over anhydrous sodium sulfate and concentrating, the optically active 5,11-dihydro-5- [1- (4-methoxyphenethyl) -12-pyrrolidinylmethyl] dibenzo [b, e] [1,4] oxazepine
  • a mixture of optically active 5,11-dihydro-5- [1- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] piridin-13-yl] dibenzo [b, e] [1,4] oxazepine Can be obtained as an oily residue.
  • a solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, acetonitrile, or acetone is added to the oily residue obtained above to dissolve the oily residue.
  • concentration at the time of dissolution depends on the temperature, but is preferably from 0.1 to 30 wt%, more preferably from 1 to 1 wt%, particularly preferably from 3 to 5 wt% when the reaction is carried out at 20 to 25 ° C.
  • the target nitrate is precipitated by adding nitric acid to this solution, and the temperature for adding nitric acid is preferably 20 to 60 ° C, more preferably 30 to 50 ° C, depending on the boiling point of the solvent used. And good. Further, the concentration of nitric acid to be added is preferably 0.25 to 1 normal, more preferably 0.4 to 0.6 normal. After adding the nitric acid, the desired crystals can be obtained preferably by leaving the mixture at room temperature (20 to 25 ° C.) for 6 to 24 hours. In this case, there is no problem even if stirring is performed. I can't.
  • the target crystals can be isolated from the precipitated crystals by a usual separation method, for example, filtration or shaking-off. Usually, the purity of the target compound can be increased by washing with a mixed solvent of water and water used for crystallization. Further, by drying this crystal, the desired nitrate can be obtained.
  • the researchers of the present invention firstly set the target (R)-(+)-5,11-dihydro-1-5- [1- (4-methoxyphenethyl) 12 —Pyrrolidinylmethyl] dibenzo [b, e] [1,4] oxazepine (1) was crystallized using various solvents, but no solvent was able to precipitate crystals. ⁇
  • salts for acids other than nitric acid such as acetic acid, formic acid, DL-tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, adipic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and sulfuric acid. Attempted, but none of them could obtain the desired salt.
  • the obtained nitrate is suspended in an extraction solvent such as ethyl acetate, neutralized with an aqueous alkali solution such as an aqueous solution of sodium hydroxide, separated, and the organic layer is washed with saturated saline and concentrated as necessary. Then, a hydrogen chloride / ethyl acetate solution or the like is added dropwise to the solution, so that it is actually used as a medicine.
  • an extraction solvent such as ethyl acetate
  • an aqueous alkali solution such as an aqueous solution of sodium hydroxide
  • the present invention also provides a method for preparing 5,11-dihydro-5-C1- (4-methoxyphenethyl) -12-pyrrolidinylmethyl] dibenzo [b, e] [1,4] oxazepine according to the method of the present invention.
  • a pharmaceutical composition comprising a hydrochloride salt of the compound produced from nitrate and a pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a calcium antagonism and is effective in treating gastrointestinal motility disorders, particularly irritable bowel syndrome. Useful for therapy or prevention.
  • pharmaceutically acceptable carriers or adjuvants include those usually used for preventing or treating gastrointestinal motility dysfunction. Such carriers or adjuvants will be apparent to those skilled in the art. It is.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by a conventional method, such as injection, tablet, granule, fine granule, powder, capsule, cream, suppository, etc., by oral administration, intravenous administration, transdermal It can be administered or instilled. Dosage will vary depending on the condition, age, and manner of administration of the subject.
  • 13C thigh (CDC13): 24.3, 30.5, 32.6, 53.5, 55.2, 57.6, 59.6, 60.8, 70.3, 113.8, 119.6, 120.9, 124.1, 124.5, 124.9, 125.3, 128.7, 128.8, 129.5, 132.4, 133.2, 135.6, 148.4, 151.1, 157.9.
  • Oxazepine reacted with the optically active 3-chloro-1- (4-methoxyphenethyl) piperidine to obtain the desired optically active 5,11-dihydroamine 5- [1- (4-Methoxyphenyl) -1-pyrrolidinylmethyl] dibenzo [b, e] [1,4] oxazepine and optically active 5,11-dihydro-5- [1 — C2- (4-Methoxyphenyl) ethyl] piperidin-1-3-yl] dipenza [b, e] [1,4] Oxazepine mixture from desired optically active 5,11-dihydro-5- [1- (4-Methoxyphenethyl) -1-pyrrolidinylmethyl] dibenzo [b, e] [1, 4] Oxazepine can be easily prepared without using an industrially complicated purification method such as column chromatography.

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Description

新規ォキサゼピン誘導体結晶及びその製造方法 発明の背景
本発明は、 カルシウムチャネル拮抗作用を有し、 消化管運動機能異常症、 特に 過敏性腸症候群等の腸疾患の治療又は予防処置に有用な 5 , 11—ジヒドロジべ ンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン誘導体の製造方法、 更に詳しくは 5， 1 1—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル） 一2—ピロリジニルメチ ル〕 ジペンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕ォキサゼピンの精製方法に関する。
下記式 （1) で示される （R) — ( + ) — 5, 11—ジヒドロ一5— 〔1— ( 4—メトキシフエネチル） 一2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1 ， 4〕ォキサゼピンはカルシウムチャネル拮抗作用を有し、 消化管運動機能異常 症、 特に過敏性腸症候群等の腸疾患治療又は予防処置に有用であることが知られ ている （W097/33885) 。
Figure imgf000002_0001
上記公報には （R) ( + ) —5, 11—ジヒドロ一5— 〔1— (4—メトキ シフエネチル） 一2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1， 4〕 ォキ サゼピン （1) の合成方法として下記のルートが示されているが、 原料の 5, 1 1ージヒドロジべンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン （2) に （S) - ( + ) — 3—クロ口一 1— (4—メトキシフエネチル） ピぺリジン （3) を反応させ た際に、 目的とする式 （1) の化合物以外に、 副生成物である （S) — 5, 11 —ジヒドロ一 5— 〔1一 〔2— （4—メトキシフエニル） ェチル〕 ピぺリジン一 3—ィル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン （4) が大量に生成して しまい、 目的とする化合物を得るためにはカラムクロマトグラフィー等の工業的 に煩雑な精製方法を用いる必要があつた。
Figure imgf000003_0001
発明の開示
本発明の目的は、 5， 11—ジヒドロ— 5— 〔1— (4ーメトキシフエネチル ) —2—ピロリジニルメチル〕 ジべンゾ 〔b， e〕 〔1， 4〕 ォキサゼビンの硝 酸塩を提供すること、 及びその工業的に有用な製造方法を確立することである。 本発明者らは上記の問題点を解決すべく鋭意検討を行った結果、 5, 11—ジ ヒドロジべンゾ 〔b, e〕 〔1， 4〕 ォキサゼピン （2) 及び光学活性な 3—ク ロロ一 1一 （4—メトキシフヱネチル） ピぺリジン、 例えば （S) - ( + ) —3 —クロ口一 1— (4—メトキシフエネチル） ピぺリジン （3) の反応液を有機溶 剤で抽出濃縮して得られるオイル状の残さに、 溶剤を添加してこれを再溶解し、 さらに硝酸を添加することにより析出する結晶を濾過、 乾燥することにより目的 とする、 5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4ーメトキシフエネチル） 一2—ピ ロリジニルメチル〕 ジペンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンの硝酸塩が得ら れることを見いだし本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、 5， 11ージヒドロー 5— 〔1ー （4ーメトキシフエネチ ル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン硝 酸塩、 特に （R) - (+) —5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4ーメトキシフ エネチル） —2—ピロリジニルメチル〕 ジべンゾ 〔b, e〕 〔1， 4〕 ォキサゼ ピン摘酸塩である。
また、 本発明は 5, 11—ジヒドロジペンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピ ン （2) 及び光学活性な 3—クロ口一 1— (4ーメトキシフエネチル） ピベリジ ンを反応させて得られる光学活性な 5， 11—ジヒドロ一 5— C1- (4—メト キシフヱネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォ キサゼピンと 5, 11—ジヒドロー 5— 〔1— 〔2— (4—メトキシフエニル） ェチル〕 ピぺリジン一 3—ィル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンの 混合物に溶剤を加え、 硝酸を添加し、 5， 11-ジヒドロ— 5— 〔1— (4—メ トキシフエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン硝酸塩を晶析し、 分離する事を特徴とする 5, 11—ジヒドロ _5 一 〔1— (4ーメトキシフエネチル） 一2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b , e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンの精製方法、 特に光学活性な 3—クロ口— 1— ( 4—メトキシフエネチル） ピぺリジンが S体であり、 反応で得られる光学活性な 5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1一 （4—メトキシフエネチル） 一2—ピロリジニ ルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 CI, 4〕 ォキサゼピン及び光学活性な 5, 11 ージヒドロ一 5— CI - 〔2— (4—メトキシフエ二ル） ェチル〕 ピぺリジン一 3—ィル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンが、 （R) — (+) —5 , 11ージヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル） 一2—ピロリジニル メチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1， 4〕 ォキサゼピン及び （S) —5, 11—ジ ヒドロ一 5— 〔1一 〔2— (4—メトキシフエニル） ェチル〕 ピぺリジン一 3— ィル〕 ジペンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼビンであり、 晶析する硝酸塩が （ R) 一 （ + ) —5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1一 （4ーメトキシフエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジペンゾ 〔 b， e〕 〔 1， 4〕 ォキサゼピン硝酸塩で ある精製方法である。 発明を実施するための最良の形態
本発明に於ける、 5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1一 （4ーメトキシフエネチル ) —2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1， 4〕 ォキサゼピン、 特 に （R) - ( + ) — 5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル ) — 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン （1 ) と 5, 11—ジヒドロー 5— 〔1— 〔2— （4—メトキシフエニル） ェチル〕 ピぺリジン一 3—ィル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン、 特に （S ) —5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— 〔2— (4—メトキシフヱニル） ェチル〕 ピぺリジン一 3—ィル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼビン （4) の混 合物は、 W097/33885に記載の方法で製造することができる。 通常、 目 的とする化合物 (1) と副生成物である化合物 (4) の比率は 6 ： 1〜8 ： 1で める。
具体的には、 溶媒中塩基の存在下、 5, 11—ジヒドロジベンゾ 〔b, e〕 〔 1, 4〕 ォキサゼピン （2) と光学活性な 3—クロ口一 1一 （4—メトキシフエ ネチル） ピぺリジンとを、 化合物 （2) の使用量に対して化合物 (3) を等モル 以上、 好ましくは 1〜5倍モルの量で、 通常 0°C〜150°C、 好適には室温〜 1 00。Cの反応温度で、 通常:！〜 150時間の反応時間で反応させるのが好ましい ο
目的とする硝酸塩を得るには、 上記の方法で得られた反応液に酢酸ェチル、 ト ルェン、 ジクロロメタン、 酢酸イソプロピル等の抽出溶剤を加え、 水、 飽和食塩 水等で洗浄後、 必要に応じて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮する事により光 学活性な 5, 11ージヒドロー 5—〔1— (4—メトキシフエネチル） 一2—ピ ロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1， 4〕 ォキサゼピン及び光学活性な 5, 11—ジヒドロ一5— 〔1— 〔2— （4—メトキシフエ二ル） ェチル〕 ピぺ リジン一 3—ィル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンの混合物をオイ ル状の残さとして得ることができる。 この混合物から目的とする光学活性な 5， 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル） 一2—ピロリジニルメ チル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンを単独で晶析分離することが 不可能であるので、 次の操作により精製を行う。
すなわち、 上記で得られたオイル状の残さに、 メタノール、 エタノール、 2 - プロパノール、 ァセトニトリル、 アセトン等の溶媒を添カ卩しオイル状残さを溶解 させる。 溶解時の濃度は温度にもよるが 20〜25°Cで行う場合 0. l〜30w t%であるのが好ましく、 より好ましくは 1〜1 Owt %、 特に好ましくは 3〜 5wt %が良い。
この溶液に硝酸を加えることにより目的とする硝酸塩を析出させるが、 硝酸を 加える温度は、 用いる溶剤の沸点にもよるが 20〜60°Cが好ましく、 より好ま しくは 30〜50°Cでおこなうと良い。 また、 加える硝酸の濃度は 0. 25〜1 規定が好ましく、 より好ましくは 0. 4〜0. 6規定である。 硝酸を加えた後、 好ましくは、 室温 （20〜25°C)で 6時間から 24時間放置することにより、 目的とする結晶を得ることができる。 この場合、 撹拌等を行ってもなんら差し支 えない。
析出した結晶は、 通常の分離方法、 例えば濾過や振り切り等で行うことにより 目的の結晶を単離する事ができる。通常、 晶析に用いた溶剤と水の混合溶剤で洗 浄することにより、 目的の化合物の純度を上げることができる。 さらに、 この結 晶を乾燥する事により、 目的の硝酸塩を得ることができる。
なお、 上記のように本発明の研究者らはまず始めに、 目的とする （R) - ( + ) —5 , 1 1—ジヒドロ一 5— 〔1— ( 4ーメトキシフエネチル） 一 2—ピロリ ジニルメチル〕 ジペンゾ 〔b , e〕 〔1 , 4〕ォキサゼピン （1 ) の結晶化を各 種溶媒を用いて試みたが、 いずれの溶媒でも結晶を析出することはできなかった ο
また、 硝酸以外の酸、 例えば酢酸、 ギ酸、 D L—酒石酸、 マレイン酸、 フマル 酸、 コハク酸、 アジピン酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 カン ファースルホン酸、 硫酸についての塩の生成を試みたが、 いずれも目的とする塩 を取得することができなかった。
得られた硝酸塩は、 酢酸ェチル等の抽出溶剤に懸濁し、 水酸化ナトリウム水溶 液等のアルカリ水溶液で中和、 分層後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 必要に応 じて濃縮し、 これに塩化水素/酢酸ェチル溶液等を滴下することにより、 医薬と して実際に用いる 5 , 1 1—ジヒドロ一 5— 〔1一 （4—メトキシフエネチル） —2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1 , 4〕ォキサゼピン塩酸塩 を得ることができる。
本発明はまた、 本発明の方法により、 5， 1 1—ジヒドロー 5— C 1 - ( 4 - メトキシフエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1 , 4 〕 ォキサゼピン硝酸塩から製造される該化合物の塩酸塩と、 医薬的に許容できる 担体又はアジュバントとを含有する医薬組成物を提供する。 本発明の医薬組成物 は、 カルシウム拮抗作用を有し、 消化管運動機能異常、 特に過敏性腸症候群の治 療又は予防に有用である。 ここで、 医薬的に許容できる担体又はアジュバントと しては、 消化管運動機能異常症を予防又は治療するために通常使用されるものが あげられ、 このような担体又はアジュバントは当業者には明らかである。
本発明の医薬組成物は、 常法により製剤化した、 注射剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒 剤、 散剤、 カプセル剤、 クリーム剤、 座薬等の形態で、 経口投与、 静脈内投与、 経皮投与、 点眼投与することができる。 投与量は投与する患者の症状、 年齢、 投 与方法によって異なる。 実施例
次に、 分析に用いた液体クロマトグラフィーの条件を記す。
カラム YMC— Pack ODS-AM AM— 302
4. 6 mm I. D . x 15 Omm
25 mMリン酸ニ水素ナトリウム （リン酸で p H 5. 6に調整
)
：ァセトニトリル = 55 : 45
流速 1 m.L/ m i n
検出法 UV254nm
カラム温度 25°C
注入量 10 L
[実施例 1] (R) ― ( + ) —5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシ フエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジべンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサ ゼピン硝酸塩の調製
(R) - ( + ) —5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル ) —2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 CI, 4〕 ォキサゼピンと （ S) — 5, 11—ジヒドロー 5— 〔1一 〔2— （4—メトキシフエニル） ェチル 〕 ビぺリジン一3—ィル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンの混合物
60 %水素化ナトリウム （ 4. 51 g 113 mmo 1 ) を石油ェ一テルで洗 浄した後、 ジメチルスルホキシド （250mL) に懸濁し、 5， 11—ジヒドロ ジベンゾ 〔b， e〕 CI, 4〕 ォキサゼピン （20. 3g、 103mmol) を 加え、 窒素雰囲気下、 室温で 40分間撹拌した。 この溶液に （S) — ( + ) — 3 一クロ口一 1— (4ーメトキシフエネチル） ピぺリジン （ 〔ひ〕 D25 10. 1 ° (C 1. 2、 エタノール） ） （26. 0 g、 103mmo 1) のジメチル スルホキシド （50mL)溶液を滴下して 50°Cで 5時間攪拌した。 反応液を氷 水中に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 油状物 (36. 2g) を得た。
得られた油状物をシリ力ゲルクロマトグラフィ一に付し、 へキサンと酢酸ェチ ルの混合溶媒 （4： 1〜2 ： 1)で溶出する事により、 （R) ( + ) —5， 1 1—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル） 一2—ピロリジニルメチ ル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンと （S) — 5, 11ージヒドロ —5— 〔1一 （4—メトキシフエネチル） ピぺリジン一 3—ィル〕 ジペンゾ 〔b , e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンをそれぞれ単離した。 分析値
(R) 一 （ + ) —5, 11—ジヒドロー 5— 〔1— (4ーメトキシフエネチル ) —2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン スぺクトルは W097/33885に記載されている標品のそれに一致した。 (S) _ 5, 11—ジヒドロ一 5— CI - 〔2— (4—メトキシフエニル） ェ チル〕 ピぺリジン一 3—ィル〕 ジペンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン （ピ ペリジン型副生成物）
1H腿 （CDC13) ： 6 1.25(m,lH)， 1.56-1.77(m,2H)5 1.97(dt,J=3.3，11.0Hz，lH )，2.07(m,lH), 2.17(m5lH)3 2.48-2.60(m,2H), 2.61-2.72(m,2H)5 2.86(m,lH), 3.35(m，lH), 3.78(s33H), 3.97(m,lH)5 5.30(br，2H), 6.75-6.89(m,5H)5 7.05-7 •12(m,4H)， 7.15(m,lH)3 7.25-7.31(m,2H).
13C腿 (CDC13) ： ό· 24.3, 30.5, 32.6, 53.5, 55.2, 57.6, 59.6, 60.8, 70 .3, 113.8， 119.6, 120.9, 124.1， 124.5, 124.9, 125.3, 128.7, 128.8， 129.5 , 132.4, 133.2, 135.6, 148.4, 151.1, 157.9.
ESI MASS m/z ： (MH+) 415. なお、 上記で得た油状物の H PLC分析における （R) _ (+) —5， 11— ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル） 一2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン （26. 1 63. Ommol) と （S) — 5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル） ピペリ ジン一3—ィル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンのエリア比率は、 7. 3： 1であった。 混合物からの （R) — ( + ) — 5, 11—ジヒドロー 5— 〔1— (4—メトキ シフヱネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジペンゾ 〔b, e〕 〔1， 4〕 ォキ サゼピン硝酸塩の調製
(R) ― ( + ) — 5, 11—ジヒドロ一 5—〔1— (4—メトキシフエネチル ) —2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1， 4〕 ォキサゼピン （2 6. lg、 63. Ommo 1) を含む油状物 (36. 2 g) をエタノール （72 OmL) に溶解し、 0. 5M硝酸 （720mL、 36 Ommo 1) を加えて室温 で終夜で撹拌した。 析出した結晶を濾過して （R) — ( + ) —5, 11一ジヒド 口一 5—〔1— (4—メトキシフエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベン ゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン硝酸塩 （22 g、 43. 7%) を得た。 分析値
(R) 一 （ + ) -5, 11ージヒドロ一 5— 〔1一 （4—メトキシフエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン硝酸塩
1H NMR (CDC13)： δ 1.92-2.28(m54H), 2.85-3.15(m34H), 3.48-3.61(m,2H)， 3 .79(s,3H), 3.91(m5lH), 4.05(dd5J=13.938.2Hz,lH)5 4.52(dd, J=13.9,5.4Hz,lH ), 5.16(d，J=12.4Hz,lH), 5.30(d,J=lZ.4Hz,lH)36.80-6.90(m55H), 6.98(m,lH),
7.04- 7.13(m，4H), 7.23- 7.36(m，2H)， 11.6(brs,lH).
13C NMR (CDC 13)： δ 22.2， 28.8, 31.0, 50.3, 54.9, 55.3, 57.2, 65.8， 70 .1, 114.4, 119.4, 119.5, 120.3， 121.8, 124.0, 124.3, 127.6, 128.9, 129.7 , 129.8, 130.7, 135.0, 149.3, 150.0, 158.8.
HP LC分析を行ったところ （R) — （ + ) —5, 11—ジヒドロ一5— 〔1 一 （4ーメトキシフエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンと （S) — 5， 11ージヒドロー 5— C1- (4—メト キシフヱネチル） ピぺリジン一 3—ィル〕 ジペンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサ ゼピンのエリア比率は、 49. 7 ： 1であった。
[参考例 1] (R) — ( + ) —5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4ーメトキシ フエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサ ゼピン硝酸塩からの （R) - (+) - 5, 1 1—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メ トキシフエネチル） 一2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン塩酸塩の調製
(R) — （ + ) —5， 1 1—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル ) 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン硝酸 塩 （22 g、 44. 7mmo 1) を酢酸ェチル （100 OmL) に懸濁し、 0. 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 （500mL、 10 Ommo 1) を加えて室温で 1時間撹拌した。 分層後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 （R) (+) —5， 1 1—ジヒドロー 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル） 一2—ピロリジニルメ チル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンの濃度が 4. 5wt%になる ように有機層を減圧濃縮した。 この溶液に 4 M 塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 （ 2 3mL、 92mmo 1) を滴下して、 （R) — (+) — 5， 1 1—ジヒドロ一 5 - 〔1一 （4ーメトキシフエネチル） 一2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b , e〕 CI, 4〕 ォキサゼピン塩酸塩 （17. 8 g 83%) を白色結晶として 得た。
得られた結晶の各種分析を行ったところ、 そのスぺクトルは W097/338 85記載のそれと一致した。
[参考例 2] (R) - ( + ) — 5， 1 1—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシ フエネチル） 一2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォキサ ゼピン塩酸塩からの （R) — （+) —5, 1 1—ジヒドロ一 5— 〔1— (4ーメ トキシフエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン硝酸塩の調製 (R) - ( + ) — 5, 11—ジヒドロ一 5— CI - (4ーメトキシフヱネチル ) —2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン塩酸 塩 （1. 41 g、 3. 13mmo 1) をエタノール （23mL) に溶解し、 0. 14M 硝酸 （47mL、 6. 5 mmo 1) を滴下して室温で終夜で撹拌した。 析出した結晶を濾過して （R) — ( + ) — 5， 11—ジヒドロ一 5— C1- (4 ーメ トキシフエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジペンゾ 〔b, e〕 〔1， 4〕 ォキサゼピン硝酸塩 （1. 58g 86. 4%) を得た。
5, 11—ジヒドロジベンゾ ！: b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンに光学活性な 3—クロ口一 1— (4—メ トキシフエネチル） ピぺリジンを反応させて得られる 、 目的とする光学活性な 5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシフエネ チル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1， 4〕 ォキサゼピン 及び副生成物である光学活性な 5, 11—ジヒドロ— 5— 〔1— C2- (4ーメ トキシフエニル） ェチル〕 ピぺリジン一 3—ィル〕 ジペンゾ 〔b， e〕 〔1, 4 〕 ォキサゼピンの混合物から、 目的とする光学活性な 5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4ーメトキシフエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンをカラムクロマトグラフィー等の工業的に煩雑な精 製方法を用いることなく容易に単離する事が可能となった。

Claims

請求の範囲
1. 5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1ー （4—メトキシフエネチル） 一2—ピロ リジニルメチル〕 ジペンゾ 〔b, e〕 〔1， 4〕 ォキサゼピン硝酸塩。
2. ピロリジンの 2位が R体である請求項 1記載のォキサゼピン硝酸塩。
3. 5, 11—ジヒドロジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン及び光学 活性な 3—クロロー 1— (4—メトキシフエネチル） ピぺリジンを反応させて得 られる光学活性な 5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4ーメトキシフエネチル） —2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンと 5，
11—ジヒドロー 5— 〔1— 〔2— (4—メトキシフエニル） ェチル〕 ピベリジ ン一 3—ィル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンの混合物に溶剤を加 え、 硝酸を添カロし、 5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル ) —2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン硝酸 塩を晶析し、 分離することを含む 5, 11ージヒドロ一 5— 〔1一 （4ーメトキ シフヱネチル） 一2—ピロリジニルメチル〕 ジべンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキ サゼピンの精製方法。
4. 光学活性な 3—クロロー 1— (4—メトキシフエネチル） ピぺリジンが S 体であり、 反応で得られる光学活性な 5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メ トキシフエネチル） 一2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン及び光学活性な 5, 11—ジヒドロ— 5— 〔1一 〔2— (4—メト キシフエニル） ェチル〕 ピぺリジン一 3—ィル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンが （R) - ( + ) — 5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1一 （4—メトキ シフエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1， 4〕 ォキ サゼピン及び （S) — 5, 11—ジヒドロー 5— 〔1一 〔2— (4—メトキシフ ヱニル） ェチル〕 ピぺリジン一 3—ィル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサ ゼビンであり、 晶析する硝酸塩が、 (R) ― (+) —5, 11—ジヒドロ一 5- CI - (4—メ トキシフエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジべンゾ 〔b, e〕 CI, 4〕 ォキサゼピン硝酸塩である請求項 3記載の精製方法。
5. 光学活性な 5, 11ージヒドロー 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル） 一 2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンと 5, 1 1—ジヒドロ一 5— 〔1— 〔2— （4—メトキシフエ二ル） ェチル〕 ピぺリジン —3—ィル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンの油状混合物に溶剤を 添カロして 0. ：！〜 30wt%の濃度になるように溶解し、 次いで 0. 25〜： L規 定の硝酸を加えた後、 室温で放置することにより 5, 11—ジヒドロ— 5— 〔1 一 （4—メトキシフエネチル） 一2—ピロリジニルメチル〕 ジペンゾ 〔b, e〕
〔1, 4〕 ォキサゼピン硝酸塩を晶析させる請求項 3記載の精製方法。
6. (R) - ( + ) —5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メ トキシフエネチ ル） —2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 CI, 4)ォキサゼピン及 び （S) —5, 11—ジヒドロー 5— 〔1— 〔2— (4—メトキシフヱニル） ェ チル〕 ピぺリジン— 3—ィル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピンの油 状混合物に溶剤を添加して 0. 1〜30wt%の濃度になるように溶解し、 次い で 0. 25〜1規定の硝酸を加えた後、 室温で放置することにより （R) ( + ) —5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1_ (4ーメトキシフエネチル） 一2—ピロリ ジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン硝酸塩を晶析させる 請求項 4記載の精製方法。
7. 該油状混合物に溶剤を添カ卩して 1〜： 10 w t %濃度になるように溶解し、 次いで 20〜60°Cで 0. 4〜0. 6規定の硝酸を加えた後、 室温で 6時間から 24時間放置することにより （R) - (+) -5, 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル） 一2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔 1, 4〕 ォキサゼピン硝酸塩を晶析させる請求項 4記載の精製方法。
8. 5, 11—ジヒドロー 5— 〔1一 （4—メトキシフエネチル） 一 2—ピロ リジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン塩酸塩を製造する ための前駆物質としての 5， 11—ジヒドロー 5— 〔1— (4—メトキシフエネ チル） 一2—ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b， e〕 〔1， 4〕 ォキサゼピン 硝酸塩の使用。
9. 5， 11—ジヒドロ一 5— 〔1— (4ーメトキシフエネチル） 一2—ピロ リジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン硝酸塩が、 (R) — (+) — 5, 11—ジヒドロー 5— 〔1— (4—メトキシフエネチル） —2— ピロリジニルメチル〕 ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン硝酸塩である 請求項 8記載の使用。
5
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997033885A1 (en) * 1996-03-11 1997-09-18 Ajinomoto., Inc. 5,11-DIHYDRODIBENZ[b,e][1,4]OXAZEPINE DERIVATIVES AND DRUG COMPOSITIONS CONTAING THE DERIVATIVES

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997033885A1 (en) * 1996-03-11 1997-09-18 Ajinomoto., Inc. 5,11-DIHYDRODIBENZ[b,e][1,4]OXAZEPINE DERIVATIVES AND DRUG COMPOSITIONS CONTAING THE DERIVATIVES

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7320973B2 (en) 2001-05-30 2008-01-22 Ajinomoto Co., Inc. Dihydrodiaryloxazepine derivative and pharmaceutical composition containing the same

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