WO2002048103A1

WO2002048103A1 - Process for preparing active esters

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Publication number: WO2002048103A1
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Description

明細書活性エステル化合物の製造方法技術分野

本発明は活性エステル化合物の製造方法に関する。さらに詳しく言えば、カルボン酸化合物をアミド化合物、エステル化合物またはアルコール化合物へ誘導する際の中間体である力ルポン酸の活性エステル化合物の製造方法に関する。

本発明の方法によって医薬品等として重要な化合物の中間体である活性ェステル化合物を効率的に製造することができる。背景技術

カルボン酸化合物から活性エステル化合物を製造する方法としては、例えば、

(1) 縮合剤を用いる方法、

(2) 八ロゲン化剤を用いる方法、

(3) 混合酸無水物を用いる方法が知られている。

縮合剤を用いる（1) の方法は汎用されており、例えば、カルボン酸化合物を有機溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル等）中または無溶媒で、三級アミン (ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤 [1一（3—ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミド（EDC) またはその塩酸塩、 1, 3—ジシクロへキシルカルポジィミド（DCC) 等] を用いて、活性エステル化試薬 [N—ヒドロキシスクシンイミド（HOSu) 、 N—ヒドロキシベンズトリアゾール（HOB t) 等] と反応させることにより行なわれる。

しかし、 E D Cは高価であり、工業的な大量生産には好ましい試薬ではなレ^ また、 D C Cは比較的安価ではあるが、刺激がある上、反応工程中にジシクロへキシルウレァを副生し、その除去が困難であるという問題がある。ハロゲン化剤を用いる（2 ) の方法は、例えば、カルボン酸化合物を有機溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、八ロゲン化剤（ォキザリルクロライド、チォニルクロライド等）と反応させ、得られた酸ハロゲン化物を活性エステル化試薬と反応させることにより行なわれる。

この方法では、カルボン酸化合物を 1 ) ハロゲン化剤と反応させる第 1ェ程、および 2 ) 得られた酸ハロゲン化物を活性エステル化試薬と反応させる第 2工程の 2工程を必要とする。すなわち、第 1工程で八ロゲン化剤と反応させて酸ハロゲン化物を得、ついで第 2工程で酸ハロゲン化物の溶液を一旦濃縮して、余分なハロゲン化剤を留去した後、活性エステル化試薬と反応させる。

工業的な大量生産においては、一般に、操作数および工程数の削減は極めて大切であり、操作数および工程数の増加は最終生成物の価格に大きく影響する。従って、工業的な大量生産では操作数および工程数がより少ない方法が望まれる。

さらに、原料のカルボン酸化合物の N末端が酸に弱い保護基（tーブトキシカルポニル基など）で保護されたアミノ酸やそれを含むぺプチドである場合、第 1工程の酸ハロゲン化反応において、保護基が切断される可能性が高く、また N—力ルポキシ無水物を副生するという問題もあることから、少量での反応はもちろん、工業的大量生産に適した方法とは言えない。

混合酸無水物を用いる（3 ) の方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下、酸ハライド（ピパロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシルク口ライド、クロ口ギ酸ェチル、クロ口ギ酸イソブチル等）と反応させ、得られた混合酸無水物を活性エステル化試薬と反応させることにより行なわれる。

この方法も、カルボン酸と酸ハライドを反応させる第 1工程、第 1工程で得られた混合酸無水物を活性エステル化試薬と反応させる第 2工程の 2工程が必要である。

この方法では、中間体である混合酸無水物の反応性が高く、不安定で分解されやすいため、定量的に生成しているかどうかの判断が困難であること、さらに反応過程中の温度上昇によって、不均化反応等の副反応を起こす可能性が高いという問題点があることから、この方法も工業的な大量生産に適した方法とは言えない。

以上のようなことから、問題のある縮合剤を用いずに少ない工程数で効率よく、また原料カルボン酸化合物の構造に制限されることなく、カルボン酸化合物から活性エステルイヒ合物を製造する方法が望まれている。

一方、原料カルボン酸化合物が、不斉炭素の存在による異性体や旋光性を有する光学活性体である場合、反応中の原料のカルボン酸化合物の異性化が問題となる。このため異性化を起こさずに活性エステル化合物を製造する方法も検討されている。

また、原料がアミノ酸化合物やペプチド化合物の場合には、通常、 N末端が保護されているものを使用する。このような保護基によって保護されたァミノ酸またはべプチドから反応中に脱保護された副生成物を生成することなく目的の活性エステル化合物を製造する方法も検討されている。

例えば、 ( 4 ) N—ヒドロキシスクシンイミドトリメチルシリルエーテルとチォニルクロライドとの反応により製造される下記式

で示される N， N '—ジスクシンィミジルスルフィートを用いて N末端保護ァミノ酸やペプチドのスクシンイミドエステル、すなわち活性化エステルを製造する方法が提案されている [Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 5, 1163-5 (1984) ]

また、 N， N '—ジスクシンィミジルスルフィートの別製法として、（5 ) N—ヒドロキシスクシンイミド、チォニルクロライドおよびトリェチルアミンを用いる方法も提案されている [Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim., 11， 2579- 80 (1988) ] 。

これらの方法によれば、目的の活性エステル化合物を低い異性化率で、かつ好収率で得ることができるが、複数の反応工程が必要である。

具体的には、（4 ) の方法では、（ i ) 原料である N—ヒドロキシスクシンイミドトリメチルシリルエーテルを製造する工程、（i i) そのエーテルを用いる N， N '—ジスクシンィミジルスルフィートの製造工程、および（i i i) カルボン酸化合物と N, Ν '—ジスクシンィミジルスルフィートとの反応で目的物を製造する 3工程が必要である。

一方、（5 ) の方法では、（i ) N—ヒドロキシスクシンイミドから、 N， N '—ジスクシンィミジルスルフィートを製造する工程、および（i i) カルボン酸化合物と N， N '—ジスクシンイミジルスルフィートとの反応で目的物を製造する 2工程が必要となる。

また（4 ) および（5 ) のいずれの方法も、各工程での生成物を単離精製する必要がある。

このように工程数が多い製造方法は、工業的な大量生産には不向きである。さらにこれらの方法では、以下の反応工程式に示すように、カルボン酸化合物（N末端保護アミノ酸またはペプチド）と N, N'—ジスクシンィミジルスルフィートとの反応工程において、 1分子の N—ヒドロキシスクシンイミドが残留する。

すなわち、 1 ) N, N '—ジスクシンィミジルスルフィート分子中の半量の N—ヒドロキシスクシンイミドしか反応に使われないため効率が悪いこと、 2 ) 副生した N—ヒドロキシスクシンイミドを反応後に除去する必要があることから、工業的に有利な方法とはいえない。

上述した技術背景に鑑みて、中間体として有用性が高い活性エステル化合物を、力ルポン酸ィ匕合物の構造に制限されることなく、安価な試薬を用いて、少ない工程数で、高収率に製造する方法が望まれている。また、光学活性なカルボン酸化合物の場合には、反応中に異性化が起こらない方法も望まれている。発明の開示

本発明は、カルボン酸化合物をアミド化合物、エステル化合物またはアルコール化合物へ誘導する際の中間体であるカルボン酸の活性エステル化合物の製造方法に関する。

具体的には、本発明は、活性エステル化試薬、塩基および八ロゲン化剤を用いて、カルボン酸化合物からワンポットで活性化エステルを製造する方法に関する。

より具体的に説明すると、本発明は、原料カルボン酸化合物、活性エステル化試薬および塩基を有機溶媒（例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチ^/ホルムアミド、ジォキサン、塩化メチレン、酢酸ェチル、ェチレングリコールジメチルエーテル、 1， 3 -ジメチルー 2—イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等。）中に混合した混合物に、ハロゲン化剤を加えて反応させワンポットで活性エステル化合物を製造する活性エステル化合物の製造方法である。

本発明で使用する活性エステル化試薬としては、例えば、 N—ヒドロキシスクシンイミド（H O S u ) 、 N—ヒドロキシベンズトリアゾール（H O B t ) 、 3—ヒドロキシ一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒドロー 1 , 2， 3—ベンゾトリアジン、 N—ヒドロキシー 5—ノルポルネン— 2 , 3—ジカルボン酸イミド、イミダゾールが挙げられる。これらの中でも特に N—ヒドロキシスクシンイミドが好ましい。

塩基としては、三級アミンまたは芳香族複素環ァミンが用いられる。例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン（D I P E A) 、ジメチルァ二リン、 N—メチルモルホリン (NMM) 、ジメチルァミノピリジン (D MA P ) 、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリンが挙げられる。これらの中でも特にトリェチルァミンまたはピリジンが好ましい。

ハロゲン化剤としては、例えば、チォニルクロライド、チォニルブロマイド、スルフリルクロライド、ォキザリルクロライド、ホスゲン、ォキシ塩化リン、ジホスゲン、トリホスゲンが用いられ、特にチォニルクロライドまたはォキザリルクロライドが好ましく用いられる。

活性エステル化試薬、塩基および八ロゲン化剤の使用量は、原料カルボン酸化合物 1当量に対して、活性エステル化試薬が 1〜： 1.5、好ましくは 1〜： 1.3 当量、塩基が 2〜1 0、好ましくは、 2〜5.5当量、およびハロゲン化剤が 1 〜1.5、好ましくは、 1〜1.3当量である。

反応は、 _ 2 0 °C〜4 0 °Cの温度で行なうのが好ましい。また、原料の力ルボン酸化合物が、不斉炭素の存在による異性体や旋光性を有する光学活性体である場合、 — 1 0 °C〜1 0 °Cが好ましく、特に— 5 °C〜5 °Cが好ましい。反応の終点は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、その他の分析手段を用いて確認することができる。

反応終了後、得られた活性エステル化合物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムグラフィーまたは洗浄、再結晶の方法により精製してもよい。

本発明の方法によると、高価な、また種々の問題をもつ縮合剤を用いることなく、安価なハロゲン化剤を用いて、ワンポットでカルボン酸化合物から目的の活性^ ^エステルを製造することができる。

本発明の方法は、カルボン酸化合物の構造に制限されることなく種々の力ルボン酸化合物に適用することができる優れた方法である。例えば、有機力ルボン酸化合物は勿論のこと、種々の保護基によって N末端が保護されたァミノ酸、その誘導体およびそれらを含むペプチドであっても、問題なく適用することができる。特に、酸に弱い保護基、例えば、 t一ブトキシカルポ二ル基等で保護されたアミノ酸やその誘導体でも、脱保護を起こす危険性はなく、また副生成物が生成しない。さらに、本発明の方法によれば、高収率で、かつ異性化を起こすことなく、目的の活性エステル化合物を製造することができる。また、本発明によって製造される活性エステル化合物は単離可能であり、種々の化合物合成中間体となり得る。例えば、活性エステル化合物を医薬品等として重要な中間体化合物であるアミド化合物、エステル化合物またはァルコール化合物に誘導し単離することができる。

また、本発明の方法によれば製造した活性エステル化合物を単離せずに、そのまま種々のァミン化合物、アルコ一ル化合物または還元剤と反応させることで、カルボン酸化合物から種々のアミド化合物、エステル化合物またはアルコール化合物までの反応をワンポットで行なうこともできる。産業上の利用可能性

本発明の製造方法によれば、原料カルボン酸化合物の構造に制限されることなく、つまり有機カルボン酸化合物や酸に弱い保護基によって N末端が保護されたアミノ酸誘導体から、安価な試薬を用いて、ワンポットで、異性化を起こすことなく、高収率で、医薬品等の中間体化合物として有用な活性ェステル化合物を製造することができる。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。式中、 E tはェチル基を表わす。実施例 1

( 2 R) 一 2— （t一ブトキシカルポニルァミノ）一 3—シクロへキシルメチルチオプロパン酸スクシンイミドエステル

(2R) -2- ( t—ブトキシカルポニルァミノ) 一 3—シクロへキシルメチルチオプロパン酸（952.8mg； 100 %e.e.) および N—ヒドロキシスクシンイミド（379.8mg) のァセトニトリル（1.28mL) 懸濁液に、ピリジン (1.22m L) を加え、一 10°Cに冷却した。混合溶液にチォニルクロライド (0.28m L) のァセトニトリル溶液（0.4mL) を、 0°Cで滴下し、 30分間撹拌した。 HP LCで反応完結を確認した。反応溶液に冷却した水（11m L) を加え、 t一ブチルメチルエーテル (4mL) /酢酸ェチル (8mL) の混合溶媒で抽出した。有機層を水（X2回）および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を一晩減圧乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（1.03g；収率 82.8%、純度 86.2%、 100 _e.e.) を得た。

NMR (CDC1₃, 200 MHz) ： δ 5.32 (1Η, bd) , 4.82 (1H, bd) , 3.16-2.94 (2H, m) ,

2.85 (2H, d, J = 6.8 Hz)， 1.85-0.84 (30H, m) 。

M S (FAB, Pos.) ： m/e 437 (M++Na) , 415 (M++ H)。実施例 2

(4 R) - 3 - t一ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4ーィルカルボン酸；ドエステル

(4R) - 3 - t—ブトキシカルポ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルボン酸（5 O g； 100 %e.e.) および N—ヒドロキシスクシンイミド（25.9g) のァセトニトリル（146mL) 懸濁液に、ピリジン（38.1mL) を加え、一 4°Cに冷却した。混合溶液にチォニルクロライド（17.2mL) のァセトニトリル溶液（20mL) を、 0〜2°Cで滴下した。混合溶液を 0 °C以下で 1時間撹拌し、 HP LCで反応完結を確認した。反応溶液に冷却した水（630m L) を約 0°Cで滴下し、 5°C以下で 1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で 2回洗浄した。ろ液が中性になるまで結晶を水で洗浄した。得られた結晶を 24時間減圧乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（68.24g ；収率 96.4%、純度 99.2%、 100 %e.e.) を得た。

NMR (CDC1₃, 200 MHz) ： (54.93 (1H, m), 4.61 (2H, dd, J = 28.7, 9.1 Hz),

3.60-3.38 (2H， m) , 2.84 (4H, s) , 1.48 (9H, s)。

M S (EI, Pos.) ： m/e 233 (M⁺) , 189, 178, 160, 133, 105, 100。実施例 3

(4 S) 一 4—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 5—ォキソ一 5ースクシンイミドォキシペンタン酸ェチルエステル

(4 S) 一 4一ベンジルォキシカルポニルァミノ一 4一力ルポ二ルペン夕ン酸ェチルエステル（50.0g ； 100 e.e.) および N—ヒドロキシスクシンイミド（20.46g) のァセトニトリル（l O OmL) 懸濁液を 2°Cに冷却し、ピリジン（31.11g) を 1 1°C以下で加えた。混合物を _ 5°Cに冷却し、チォニルクロライド（24.72g) のァセトニトリル溶液（27mL) を、 0°C以下で滴下し、混合物を約 0°Cで 10分間撹拌した。 HPLCで反応完結を確認した。反応溶液に冷却した水（620mL) を 0°C以下で滴下し、 t一プチルメチルエーテル（21 OmL) /酢酸ェチル（41 OmL) の混合溶媒で抽出した。有機層を水（X 2回）および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加え、混合物を濃縮した。この操作を再度繰り返した。残渣（87.335g) の一部（2.016g) を一晩減圧乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（1.569g；収率 98.6%、純度 98.2%、 100 %e.e.) を得た。

NMR (CDC1₃, 200 MHz) ： <57.33 (5H, s) , 5.63 (1H, bd, J = 9.5 Hz) , 5.13 (2H， s) , 4.87-4.72 (1H， m) , 4.13 (2H， q， J = 7.5 Hz)， 2.82 (4H， s) , 2.53 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 2.50-2.07 (2H, m) , 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz) 。実施例 4 .

4—フエノキシ安息香酸スクシンイミドエステル

4—フエノキシ安息香酸 (536.6m g) および N—ヒドロキシスクシンイミド（345.3mg) のァセトニトリル（1.9mL) 懸濁液に、ピリジン（0.6mL) を加え、氷水浴で冷却した。懸濁液にチォニルクロライド（0.22mL) を内温約 5°Cで加え、同温度で 10分間撹拌し、さらに室温で 50分間撹拌した。 HP LCで反応完結を確認した。反応溶液に水（7.5mL) を加え、約 5°Cに冷却して、 30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で 5回洗浄後、一晚減圧乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（765mg；収率 98.4%、純度 99.96%) を得た。

NMR (CDC1₃, 200 MHz) ： δ 8.09 (2Η, d, J = 10.5 Hz) , 7.43 (2H, t, J = 8.5 Hz)： 7.14 (1H, t, J = 8.5 Hz) , 7.03 (4H, d， J = 10.5 Hz) , 2.89 (4H, s)。

(2 R) 一 N— （1 - ジン一 4 _ィル）一 2_ (t—ブトキシカルポニルァミノ） 3 - ォプロパンアミド

(2 R) - 2- ( t—ブトキシカルボニルァミノ） _ 3—シクロへキシルメチルチオプロパン酸（952.4mg ; 100 %e.e.) および N—ヒドロキシスクシンイミド（362.6m g) のァセトニトリル（1.28m L) 懸濁液に、ピリジン (1.22m L) を加え、 — 10°Cに冷却した。混合溶液にチォニルクロライド (0.28m L) のァセトニトリル溶液（0.4mL) を、 0°Cで滴下し、 30分間撹拌した。 HP LCで反応完結を確認した。反応溶液に 4—アミノー 1一べンジルピペリジン（0.62mL) およびトリェチルァミン（2.lmL) のァセト二トリル溶液（3mL) を、 3 °C以下で滴下した。混合溶液を 0°C以下で 3 0分間撹拌し、 HP LCで反応完結を確認した。反応溶液に水（30mL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を 4時間減圧乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（1.23 g；収率 86.9%、純度 82.7%、 97.2%e.e.) を得た。

NMR (CDC1₃, 200 MHz) ： <57.34-7.22 (5H， m) , 4.16-4.11 (1Η, m) , 3.73-3.56 (1H， m) , 3.51 (2H, s) , 2.88-2.78 (3H， m) , 2.67 (1H， dd, J = 13.8， 7.5 Hz) , 2.43 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 2.17-2.09 (2H， m) , 1.88-1.78 (4H, br) , 1.76-1.38 (15H, m) , 1.33-1.09 (3H, m) , 1.00-0.87 (2H, m)。

M S (MALDI, Pos.) ： m/e 490 (M + H⁺)。参考例 2

参考例 1で得られた化合物を用いて、 WO00/00470号明細書中の参考例 3または参考例 7と同様の操作に付して得られたァミン化合物と、本発明中の実施例 2で得られた活性エステル化合物とをアミド化反応に付して、下記式

で示される（2 R) - N - ( 1 _ベンジルピペリジン一 4—ィル）一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2一 ( ( 4 R) 一 3— t一ブトキシカルポニルチァゾリジン一 4ーィルカルポニルァミノ）プロパンアミドを得た。本化合物は WO00/00470号明細書に N型カルシウムチャネル阻害活性を有する化合物として記載されている医薬品として重要な化合物である。参考例 3

実施例 3で得られた活性エステル化合物を用いて、 W099/19296号明細書中の実施例 3 9 (水素化ホウ素ナトリウムと反応させる部分のみ） —実施例 4 1→実施例6 9 ( 1 0 %パラジウム炭素を加えて加熱還流し、ろ過後、濃縮する部分まで）と同様の操作に付して得られたァミン化合物と、本発明中の実施例 4で製造した活性エステル化合物をアミド化反応に付し、その後、同明細書中の実施例 70→実施例 71と同様の操作に付して、下記式

で示される N—ヒドロキシ— (2 S)ーメチルー 5一エトキシメトキシ一 (4 S) 一一 [N— (4一フエノキシフエ二ルカルポニル) ァミノ] ペンタンアミドを得た。本化合物は W099/19296号明細書にメタ口プロティナーゼ阻害活性を有する化合物として記載されている医薬品として重要な化合物である。参考例 4

実施例 3で製造した活性エステル化合物を用いて、 W099/19296号明細書中の実施例 39 (水素化ホウ素ナトリウムと反応させる部分のみ） —実施例 6 9 (10%パラジウム炭素を加えて加熱還流し、ろ過後、濃縮する部分まで）と同様の操作に付して得られたァミン化合物と、本発明中の実施例 4で製造した活性エステル化合物をアミド化反応に付し、その後、同明細書中の実施例 45→実施例 70→実施例 48→実施例 71と同様の操作に付して、下記式

で示される N—ヒドロキシ— （2 S) —メチルー 5—ヒドロキシー（4S) - [N- (4—フエノキシフエ二ルカルポニル）ァミノ] ペンタンアミドを得た。本化合物は W099/19296号明細書にメタ口プロティナーゼ阻害活性を有する化合物（医薬品）として記載されている重要な化合物である。

Claims

請求の範囲

1 . 原料カルボン酸化合物、活性エステル化試薬および塩基を有機溶媒中に混合した混合物に、ハロゲン化剤を加えて反応させワンポットで活性エステル化合物を製造することを特徴とする活性エステル化合物の製造方法。

2 . 反応後に、活性エステル化合物を単離する請求の範囲 1に記載の活性エステル化合物の製造方法。

3 . 活性エステル化試薬が、 N—ヒドロキシスクシンイミドである請求の範囲 1に記載の活性エステル化合物の製造方法。

4 . 塩基が、ピリジンまたはトリェチルァミンである請求の範囲 1に記載の活性エステル化合物の製造方法。

5 . ハロゲン化剤が、チォニルクロライドまたはォキザリルクロライドである請求の範囲 1に記載の活性エステル化合物の製造方法。

6 . 原料カルボン酸化合物 1当量に対して、活性エステル化試薬 1〜1.5当量、塩基 2〜1 0当量、およびハロゲン化剤 1〜： 1.5当量を用いる請求の範囲 1に記載の活性エステル化合物の製造方法。

7 . 原料カルボン酸化合物が、 N末端が保護されたアミノ酸、その誘導体またはそれらを含むペプチドである請求の範囲 1に記載の活性エステル化合物の製造方法。

8. 原料カルボン酸化合物が、（2R) — 2— (t—ブトキシカルポニルァミノ）一 3—シクロへキシルメチルチオプロパン酸である請求の範囲 1に記載の活性エステル化合物の製造方法。

9. 原料カルボン酸化合物が、（4R) — 3— t一ブトキシカルボニルチァゾリジン一 4ーィルカルボン酸である請求の範囲 1に記載の活性エステル化合物の製造方法。

10. 原料カルボン酸化合物が、（4S) — 4一ベンジルォキシカルポ二ルァミノー 4—カルポキシペンタン酸ェチルエステルである請求の範囲 1に記載の活性エステル化合物の製造方法。

11. 原料カルボン酸化合物が、 4一フエノキシ安息香酸である請求の範囲 1に記載の活性エステル化合物の製造方法。