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WO2001029035A1 - 4-oxoquinolizine antimicrobials having 2-pyridone skeletons as the partial structure - Google Patents

4-oxoquinolizine antimicrobials having 2-pyridone skeletons as the partial structure Download PDF

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Publication number
WO2001029035A1
WO2001029035A1 PCT/JP2000/007256 JP0007256W WO0129035A1 WO 2001029035 A1 WO2001029035 A1 WO 2001029035A1 JP 0007256 W JP0007256 W JP 0007256W WO 0129035 A1 WO0129035 A1 WO 0129035A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
hydrogen atom
reduced pressure
mixture
under reduced
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/007256
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ryoichi Fukumoto
Hiroyuki Kusakabe
Chong Chu
Hiroaki Kimura
Satoshi Yanagihara
Masatoshi Kato
Chisato Hirosawa
Seiji Ishiduka
Fusae Shizume
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sato Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sato Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sato Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sato Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2001531834A priority Critical patent/JP4328049B2/ja
Priority to AU79489/00A priority patent/AU7948900A/en
Priority to DE60014143T priority patent/DE60014143T2/de
Priority to EP00969876A priority patent/EP1227096B1/en
Priority to AT00969876T priority patent/ATE277042T1/de
Publication of WO2001029035A1 publication Critical patent/WO2001029035A1/ja
Priority to US10/124,485 priority patent/US6525066B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel synthetic antibacterial agent that exerts a strong antibacterial action against Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria, or anaerobic bacteria.
  • an object of the present invention is to provide a 4-oxoquinolidine antibacterial agent having a novel structure having a strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria, or anaerobic bacteria. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to provide an excellent antibacterial agent.
  • the compound represented by the following formula (I) has few side effects such as convulsions and shows strong antibacterial activity. That the present invention has been reached.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I):
  • R 4 represents a hydrogen atom, an amino protecting group, an alkyl group, or a cycloalkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an alkoxy group, an alkylthio group, It represents a hydroxyl group, imino group, or amino group.
  • FIG. 1 shows Reaction Scheme 1.
  • FIG. 2 shows Reaction Scheme 2.
  • FIG. 3 shows Reaction Scheme 3.
  • FIG. 4 shows Reaction Scheme 4.
  • FIG. 5 shows Reaction Scheme 5. MODES FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the alkyl group is a saturated alkyl group having usually 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, and more preferably 1 to 10 carbon atoms. You may.
  • the alkyl group includes a lower alkyl group and a higher alkyl group. Examples of the lower alkyl group include alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, preferably about 1 to 5 carbon atoms.
  • alkyl group examples include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isobutyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and pentyl group. And an alkyl group such as a decyl group, a dodecyl group, a tridecyl group, and a decyl group.
  • lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isobutyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and pentyl group.
  • an alkyl group such as a decyl group, a dodecyl group, a tridecyl group, and a decyl group.
  • the alkenyl group has one double bond in the corresponding alkyl group.
  • the alkenyl group includes a linear or branched alkenyl group.
  • Examples of the alkenyl group include a direct group such as a vinyl group, an aryl group, a propenyl group, an isopropenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, an isopentenyl group, a hexenyl group, an octenyl group, a nonenyl group, and a decenyl group.
  • a chain or branched alkenyl group may be mentioned.
  • the cycloalkyl group is a cyclic alkyl group, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclononyl group, a cyclodecyl group, and a cyclododecyl group.
  • aryl group examples include a phenyl group and an anthracene group.
  • substituents include a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, an isocyanate group, an epoxy group, a carboxyl group, and a sulfonyl group.
  • the halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the hydrogen atom bonded to the nitrogen atom may be substituted, if necessary.
  • the substituent include an alkyl group.
  • Such an alkyl group includes a linear or branched alkyl group, and those similar to the above-mentioned alkyl groups can be appropriately used.
  • Examples of the substituted amino group include a monoalkylamino group and a dialkylamino group.
  • a monoalkylamino group examples include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an isopropylamino group, an n-butylamino group, an isobutylamino group, a sec-butylamino group, a tert-butylamino group, and the like. It is.
  • the alkyl group constituting the alkylamino group may have a substituent as described above, if necessary.
  • dialkylamino group two alkyl groups may be different dialkylamino groups.
  • alkyl group examples include the above-mentioned alkyl groups.
  • dialkylamino group examples include dimethylamino, methylethylamino, getylamino and the like.
  • the alkyl group constituting the dialkylamino group may have a substituent as described above, if necessary.
  • examples of the alkylimino group include a methylimino group, an ethylimino group, an n-propylimino group, an isopropylimino group, an n-butylimino group, an isobutylimino group, a sec-butylimino group, and a tert-butylimino group.
  • An alkoxy group is an alkoxy group consisting of an oxygen atom bonded to an alkyl group. Examples of the alkyl group constituting the alkoxy group include the above-mentioned alkyl groups.
  • lower alkoxy group examples include linear groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and pentyloxy. Or a branched lower alkoxy group.
  • the alkyl group constituting the alkoxy group may have a substituent as described above, if necessary.
  • An alkylthio group is an alkylthio group corresponding to an alkoxy group.
  • Examples of the alkyl group constituting the alkylthio group include the above-mentioned alkyl groups.
  • Examples of the lower alkylthio group include linear groups such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, and pentylthio. Or a branched lower alkylthio group.
  • the alkyl group constituting the alkylthio group may have a substituent as described above, if necessary.
  • the amino group and the hydroxyl group may be protected by a protecting group.
  • protective groups include, for example, (substituted) alkoxycarbonyl groups such as t-butoxycarbonyl group (Boc) and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyl group and the like.
  • aralkyloxycarbonyl groups such as oxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, etc .
  • (Substituted) acyl groups such as benzoyl group, benzoyl group, etc .
  • alkyl groups such as t-butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group, or (substituted) aralkyl Methoxymethyl group, t-butoxymethyl group, tetrahydroviranyl group, 2,2,2-trichloromethane (Alkyl and / or aralkyl) -substituted silyl groups such as trimethylsilyl group, isopropyldi
  • carboxyl-protecting group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group.
  • R 2 represents, for example, a methyl group or an ethyl group, or a halogen-substituted lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, a methoxy group, a ethoxy group, or the like;
  • a lower alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group is preferred.
  • R 3 is suitably, for example, a halogen atom such as a hydrogen atom or a fluorine atom or a lower alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group, or a halogen-substituted methoxy group or an ethoxy group.
  • a halogen atom such as a hydrogen atom or a fluorine atom or a lower alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group, or a halogen-substituted methoxy group or an ethoxy group.
  • R 5 is suitably, for example, a hydrogen atom or a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, or a halogen-substituted methyl group or an ethyl group.
  • the salt of the compound represented by the above formula (I) include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, acetic acid, citric acid, fumaric acid, and lactic acid.
  • Salts with acids salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, salts with alkali metals such as sodium and potassium, calcium, magnesium, etc.
  • salts with nitrogen-containing organic bases such as ammonium salts.
  • the compounds of the formula (I) and salts thereof include solvates, hydrates and various forms of crystals.
  • the compounds of the formula (I) include isomers.
  • the isomers include optical isomers, stereoisomers, geometric isomers, and the like.
  • the compound of the present invention can be synthesized according to a known method.
  • the compound of the present invention can be synthesized according to the synthesis route described in Reaction Scheme 1 shown in FIG.
  • the compound of the formula (VI) is, for example, a compound (II) (2,3-dimethylviridine) and a compound (V) (4-
  • the compound can be synthesized using chloro-3-methoxy-2-methylpyridine) as a starting material. Specifically, the compound (II) is dissolved in acetic acid, an oxidizing agent such as hydrogen peroxide is added, and the mixture is heated at 70 to 100 ° C. for 5 to 24 hours. And the compound (I II) is obtained.
  • the compound (III) is nitrated to obtain the compound (IV).
  • the nitrating agent used here include concentrated nitric acid, a mixed solution of nitric acid and sulfuric acid, sulfuric acid and nitrate (such as potassium nitrate and sodium nitrate), and nitric anhydride.
  • the compound having a difluoromethyl group as R 2 is, for example, as described in Reaction Scheme 1, starting from the compound (XVI), and starting from the compound (XV II) and the compound (XV III) Via the Internet.
  • Each of these reactions is known per se and is easily understood by those skilled in the art.
  • Compound (XVI) can be obtained by those skilled in the art by, for example, difluoromethylating 2-methylpyridine-3-carbaldehyde, which is easily available on the market, with a fluorinating reagent (for example, acetylaminosulfur trifluoride). Can be easily manufactured (see Reference Examples 50 to 52).
  • a compound having a difluoromethoxy group as R 2 is similarly produced, for example, by treating the compound (XIX) with, for example, 3-chloroperoxybenzoic acid as described in Reaction Scheme 1. (Reference Examples 30 to 37). This method itself is also known to those skilled in the art. Further, the compound (XIX) itself is obtained, for example, by difluoromethoxylating the 3-position hydroxyl group of maltol with chlorodifluoromethane, followed by conversion to a 4-oxopyridine skeleton by ammonia treatment, and then It can be easily prepared by those skilled in the art by performing chlorination using phosphoryl.
  • Compound (VI) is dissolved in acetic anhydride and heated, for example, at 70 to 110 ° C for 0.5 to 5 hours, and then a base is added to the obtained residue. The reaction is carried out at 0 ° C. for 1 to 5 hours to obtain compound (VII).
  • Examples of the base used herein include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • the oxidizing agent used here includes, for example, dichromic acid-sulfuric acid, chromium oxide (VI) -pyridine complex, dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride, dimethyl sulfoxide-trifluoroacetic anhydride, and the like. .
  • compound (VIII) is reacted with a Grignard reagent prepared from cyclopropyl bromide and magnesium to obtain compound (IX).
  • the reaction may be performed, for example, at 0 to 50 ° C for 1 to 15 hours.
  • the compound (X) is reacted with a distilling reagent prepared from a salt of (methoxymethyl) triphenylphosphonium and a base to give a compound (XI).
  • a distilling reagent prepared from a salt of (methoxymethyl) triphenylphosphonium and a base examples include phenyllithium, n-butyllithium, lithium bis (trimethylsilyl) amide and the like.
  • the reaction is, for example, It may be performed at 0 to 50 ° C., for example, for 1 to 5 hours.
  • Compound (XII) is obtained by hydrolyzing compound (XI) in the presence of an acid.
  • the acid used here include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid and the like.
  • the reaction time may be, for example, 40 to 80 ° C., and the reaction time may be, for example, 2 to 5 hours.
  • the compound (XII) is subjected to a Knevenagel condensation reaction with getyl malonate in the presence of an amine as a catalyst to obtain an unsaturated carboxylic acid diester as an intermediate.
  • the amine used herein include piperidine, pyridine, and diethylamine.
  • the reaction time may be, for example, 50 to 100 ° C., and the reaction time may be, for example, 2 to 5 hours.
  • This intermediate is dissolved without purification in a high boiling solvent, such as diphenyl ether or Dowtherm A (a mixture of diphenyl ether and biphenyl), for example at 200-250 ° C. After heating for 0.5 to 2 hours, compound (XIII) is obtained (Reference Examples 1 to 10).
  • the compound of the above formula (I) can also be synthesized according to the reaction scheme 1 shown in FIG.
  • 1 ⁇ to 15 are as defined above, 1 ⁇ represents a soot (alkyl group) 3 or boron (lower alkoxy group) 2 , and X is Indicates a halogen atom.
  • compound (1) is, for example, subjected to a coupling reaction with an organotin compound (3) in the presence of a palladium complex as a catalyst, or a compound (4) with an organotin compound (2). It can be obtained by subjecting it to a ring reaction.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • dioxane, tetrahydrofuran, and anisol Ethers such as diethyleneglycol monoethyl ether and dimethylacetate
  • nitriles such as acetonitrile
  • amides such as N, N-dimethylformamide ⁇ ⁇ and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide
  • dimethyl sulfoxide and the like.
  • Palladium complex catalysts used in this reaction include, for example, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (P (0-toryl) 3 ) 2 , PdCl 2 + 2P (0Et) 3 And PdCl 2 (PhCN) 2 [where Ph represents a phenyl group and Et represents an ethyl group] and the like.
  • the amount of the organotin compound (3) is at least equimolar to the compound (1), preferably 1.0 to 2.0 times.
  • This coupling reaction may be usually carried out in an atmosphere of an inert gas (eg, argon or nitrogen) at, for example, 50 to 170 ° C., for example, for 1 minute to 24 hours.
  • an inert gas eg, argon or nitrogen
  • the compound (1) and the organoboron compound (3) can be obtained by subjecting the compound (1) to a coupling reaction in the presence or absence of a base using the same palladium complex catalyst as described above.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include water; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc .; Ethers such as sun, tetrahydrofuran, anisol, diethylene glycol getyl ether and dimethyl cellulose; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile Amides such as N, N-dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. These solvents may be used as one kind or as a mixture of two or more kinds.
  • Examples of the base used in this reaction include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and triethylamine.
  • the amount of the organoboron compound (3) to be used is at least equimolar, preferably 1.0 to 1.5 times, the mol of the compound (1).
  • This coupling reaction may be usually carried out in an atmosphere of an inert gas (eg, argon or nitrogen) at 50 to 170 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • an inert gas eg, argon or nitrogen
  • compound (3-1) is dissolved in a base, a reducing agent is added, and the mixture is stirred at 0 to 60 ° C for 1 to 60 hours, and then acidified with hydrochloric acid or the like. 3-2) is obtained.
  • the base used herein include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and the like.
  • the reducing agent include sodium borohydride, borohydride hydride, and the like.
  • the compound (3-2) is nitrated to obtain the compound (3-3).
  • the nitrating agent used here include concentrated nitric acid, a mixed solution of nitric acid and sulfuric acid, sulfuric acid and nitrate (such as potassium nitrate and sodium nitrate), and anhydrous nitric acid.
  • the compound (3-3) is dissolved in, for example, ethanol or the like, a catalyst is added, and the mixture is reduced under a hydrogen atmosphere to obtain a compound (3-4).
  • the catalyst used here include palladium carbon and Raney nickel.
  • the hydrogen pressure may be normal pressure or may be pressurized.
  • the reaction temperature is, for example, -5 to 50 ° C, and the reaction time is, for example, 1 to 30 hours. It can also be carried out by reduction with a metal such as tin or iron in the presence of hydrochloric acid.
  • the compound (3-4) is halogenated to obtain a compound (3-5).
  • Halogenation can be carried out, for example, by a Sandmeyer reaction in which the corresponding diazodium salt is brominated with copper bromide.
  • the compound (3-5) is reduced by adding a reducing agent in, for example, anhydrous THF at, for example, -78 to 0 ° C for 1 to 12 hours to obtain a compound (3-6).
  • a reducing agent for example, anhydrous THF at, for example, -78 to 0 ° C for 1 to 12 hours.
  • the reducing agent used here include lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, borane and the like.
  • the compound (3-6) is halogenated to give the compound (3-7).
  • the halogenating agent used here include phosphorus tribromide, hydrobromic acid, phosphorus oxychloride, thionyl chloride and the like.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 5 to 50 ° C., and the reaction time is, for example, 1 to 30 hours.
  • the compound (3-8) is dissolved in, for example, anhydrous DMF and reacted with, for example, P-toluenesulfonamide in the presence of a base to give the compound (3-8).
  • a base examples include sodium hydride, sodium ethoxide, n-butyllithium and the like.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 30 to 100 ° C .; and the reaction time is, for example, 0.5 to 12 hours.
  • the compound (3-8) is reacted in the presence of a mineral acid and an organic acid at, for example, 30 to 180 ° C. for, for example, 1 to 12 hours, and further reacted with NZ-L-fu; The reaction is carried out at 0 to 80 ° C for 1 to 30 hours to obtain a compound (3-9).
  • a mineral acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid.
  • the organic acid include acetic acid, propionic acid, P-toluenesulfonic acid, and phenol. .
  • a suitable active esterifying agent and a condensing agent can be used.
  • the active esterifying agent include N -Hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole and the like
  • the condensing agent include ⁇ , ⁇ ′-dicyclohexylcarbodiimide, ⁇ , ⁇ ⁇ ′ -diisopropylcarbodiimide and the like.
  • the compound (3-9) is reacted in the presence of an inorganic acid or an organic acid at, for example, 50 to 180 ° C. for, for example, 1 to 80 hours, and further, trityl chloride and a base are present.
  • the reaction is carried out at, for example, 0 to 50 ° C. for, for example, 1 to 30 hours to obtain a compound (4).
  • the inorganic acid used here include hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid
  • examples of the organic acid include acetic acid and phenol.
  • the base include potassium carbonate, sodium hydroxide, ammonia, and triethylamine.
  • the compound (4) is dissolved in, for example, anhydrous THF or the like, and the compound (3) is obtained by reacting with a trialkyl borate in an inert atmosphere such as argon or in the presence of a base, for example.
  • a base for example.
  • the base used here include n-butyllithium, phenyllithium, lithium diisopropylamide, and lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the trialkyl borate include trimethyl borate, triethyl borate, triisopropyl borate and the like.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 100 to ⁇ 15 ° C.
  • the reaction time is, for example, 2 to 30 hours.
  • the compound (3) having a fluorine atom as R 3 can be synthesized, for example, as shown in Reaction Scheme 4.
  • Reaction Scheme 4 For the specific synthesis route, For example, see Reference Examples 38 to 44.
  • the compound (3) having a methoxy group as R 3 can be synthesized, for example, as shown in Reaction Scheme 5.
  • Reaction Scheme 5 For specific synthesis routes, see, for example, Reference Examples 45 to 49.
  • the compound of the present invention is an antibacterial agent useful for treating local or systemic infections of humans and animals caused by gram-positive bacteria, gram-negative bacteria or anaerobic bacteria.
  • the compound of the present invention may be used alone or together with pharmaceutically acceptable auxiliaries, diluents, binders, etc., for example, tablets, dragees, capsules, injections, creams, ointments, liquids, powders, etc. Can be used in the form of a general pharmaceutical composition such as The compounds of the present invention can be used alone or as a mixture of a plurality of different compounds.
  • excipients eg, lactose, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc.
  • disintegrants eg, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • binding Agents eg, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl bilidone, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • coating agents eg, hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, titanium oxide, etc.
  • Ingredients such as plasticizers (for example, polyethylene glycol, etc.) and bases (for example, polyethylene glycol, hard fat, etc.) are aqueous or for injections or eye drops and ear drops.
  • a dissolving agent or dissolution aid that can constitute a dissolvable dosage form (Example For example, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, etc.), pH adjuster (for example, inorganic or organic acid or base), tonicity agent (for example, salt, glucose, glycerin, etc.), stabilizer
  • ophthalmic ointments and dermatological preparations eg, white petrolatum, macrogol, glycerin, liquid paraffin, cotton cloth, etc.
  • patch preparations eg, white petrolatum, macrogol, glycerin, liquid paraffin, cotton cloth, etc.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on symptoms, age, body weight, etc., but in the case of systemic administration, usually 0.05 to 100 mg, preferably 0.1 to 50 mg, per kg of body weight per adult per day is administered.
  • the concentration of the active ingredient in topical treatment is optimally, for example, 0.01 to 5%, preferably 0.1 to 3%.
  • Oxalyl chloride (11.22 ml) was dissolved in anhydrous dichloromethane (300 ml), and while cooling at -78 ° C, anhydrous dimethylsulfoxide (9.83 ml) in anhydrous dichloromethane (100 ml) was added dropwise. After stirring at ⁇ 78 ° C. for 40 minutes, 200 ml of a solution of 19.55 g of (4-chloro-3-methyl-2-pyridyl) cyclopropylmethan-1-ol (IX) in anhydrous dichloromethane was added dropwise.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in 4 ml of water, and neutralized with 1N hydrochloric acid.
  • the precipitated crystals are collected by filtration, and tricyclopropyl-9-methyl-8- (trimethylisoindoline-5-yl) -4-oxo-4H- 139.1 mg of quinolidine-3-carboxylic acid (XV) were obtained.
  • Oxalyl chloride (10.22 ml) was dissolved in anhydrous dichloromethane (300 ml), and anhydrous dimethyl sulfoxide (8.95 ml) in anhydrous dichloromethane (100 ml) was added dropwise at -78 ° C. Was. After stirring at -78 ° C for 40 minutes, a solution of 19.25 g of (4-chloro-3-methoxy-2-viridyl) cyclopropylmethan-1-ol (IX) in 19.25 g of anhydrous dichloromethane was added dropwise.
  • Tricyclopropyl-9-methyl-8- (2-tritylisoindoline-5-yl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate (1) 275.4mg in ethanol 8.3ml, THF2.8m IN 1.5 ml of hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed with ethyl acetate. The obtained aqueous layer was concentrated under reduced pressure. 30 ml of water, 10 ml of methanol and 5 ml of IN sodium hydroxide were added to the residue, and the mixture was stirred at 50 ° C for 3.5 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in 4 ml of water, and neutralized with 1N hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 120.Om of tricyclopropyl-9-methyl-8- (isoindrin-5-yl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid.
  • Tricyclopropyl-9-methoxy-8- (2-tritylisoindoline-5-yl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate (1.21 g) in THF (12 ml), ethanol (36 ml), IN 6 ml of hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 1.5 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and water was added to the residue. After washing with ethyl acetate, the obtained aqueous layer was concentrated under reduced pressure. Ethanol in residue 20 ml and IN sodium hydroxide 6 ml were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours.
  • reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; hexane: Purification by ethyl acetate 14: 1) gave 5.02 g of 5-bromo-1,2-bis (bromomethyl) -3-fluorobenzene (3-13).
  • Tricyclopropyl-9-methyl-8- (4-fluoro-2-tritylisoindoline-6-yl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate (I) 150m in ethanol 4.5ml, THF1 .5 ml and IN hydrochloric acid 0.75 ml were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed with ethyl acetate. The obtained aqueous layer was concentrated under reduced pressure.
  • 6-Bromo-4-methoxy-2-tritylisoindrin (3-20) 1.02 was dissolved in 5 ml of THF, and n-butyllithium (n-hexane solution; 1.50 mol / l) 1.59 ml was added dropwise and stirred at the same temperature for 30 minutes. 0.6 ml of triisopropyl borate was added dropwise thereto, and the mixture was further stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water, neutralized with acetic acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in 10 ml of water, and neutralized with 1N hydrochloric acid.
  • the precipitated crystals are collected by filtration, and 1-cyclopropyl-9-methyl-8- (4-methoxy-isoindoline-6-yl) -4- 25m of oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid (I) was obtained.
  • Oxalyl chloride (0.30 ml) was dissolved in anhydrous dichloromethane (10 ml), and a solution of anhydrous dimethyl sulfoxide (0.27 ml) in anhydrous dichloromethane (3 ml) was added dropwise under cooling at ⁇ 78 ° C. After stirring at ⁇ 78 ° C. for 40 minutes, 7 ml of a solution of 0.62 g of (4-chloro-3-difluoromethyl-2-pyridyl) cyclopropylmethane-1-ol (IX) in anhydrous dichloromethane was added dropwise.
  • a tablet containing the following ingredients was made by a conventional method
  • the antibacterial activity of the compound provided by the present invention (Examples 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 and 18) at the in vitro mouth was determined by the agar described in CHEMOTHERAPY Vol. 29, 76-79, 1981.
  • the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy and anaerobic bacteria using the plate dilution method are tested according to the method described in CHEMOTHERAPY Vol.27, 559-590,1979, and the MIC (/ g / g / ml). The results are shown in Tables 1 and 2.
  • Example 4 Example 6 Example 6 LVFX * Sterrorism. Tococcus oreus 0.008 0.063 0.008 0.25 JCM2874
  • a novel 4-oxoquinolidine antibacterial agent which has a strong antibacterial action against Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria and anaerobic bacteria.

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Description

明 細 書
2—ピリ ドン骨格を部分構造として有する 4一ォキソキノリジン抗菌剤 技術分野
本発明は、 グラム陽性菌、 グラム陰性菌又は嫌気性菌に対して強力な抗菌作用 を発揮する、 新規な合成抗菌剤に関する。 背景技術
従来、 キノロン系合成抗菌剤は、 臨床の場で優れた抗菌作用を有する薬剤とし て、 広く用いられているが、 セファロスポリン、 ペニシリン系の/?ーラク夕ム抗 生物質と比較して、 中枢系副作用発現が多いことや、 痙攣誘発等の重篤な副作用 を引き起こしたり、 また急速に耐性菌が分離されている等問題となっていた。 そ のため、 耐性菌に対しても有効で、 副作用の少ない広範な抗菌スペクトルを有す る合成抗菌剤の開発が望まれている。
近年、 6位にフッ素を含有するキノロン系化合物であるノルフロキサシンが開 発されて以来、 キノロン系抗菌剤に対する研究が広範囲になされてきた。
しかしながら、 2—ピリ ドン骨格を部分構造として有する 4—ォキソキノリジ ン抗菌剤に関する研究は非常に少ないのが現状である。
従って、 本発明は、 グラム陽性菌、 グラム陰性菌又は嫌気性菌に対して強力な 抗菌活性を有する新規構造を有する、 4-ォキソキノリジン抗菌剤を提供すること を目的とするものである。 発明の開示
本発明者らは、優れた抗菌剤を提供すべく鋭意検討を行った結果、以下の式（ I ) で表される化合物が、 痙攣誘発等の副作用が少なく、 しかも、 強い抗菌活性を示 すことを見出し、 本発明に到達したものである <
即ち、 本発明は、 式 （I )：
Figure imgf000004_0001
(式中、
は、 水素原子又はカルボキシル保護基を示し、
は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 又はヒ ドロキシル基を示し、
は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシル基、 又はアミノ基を示し、
R4は、 水素原子、 ァミノ保護基、 アルキル基、 又はシクロアルキル基を示し、 R5は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル 基、 ァリール基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ヒドロキシル基、 イミノ基、 又はアミノ基を示す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩に関するものである。 図面の簡単な説明
図 1は、 反応図式 1を示す。
図 2は、 反応図式 2を示す。
図 3は、 反応図式 3を示す。
図 4は、 反応図式 4を示す。 図 5は、 反応図式 5を示す。 発明を実施するための態様
以下、 本発明について詳述する。
本明細書において特にことわらない限り、 以下の用語は以下の意味を有する。 アルキル基は、 通常、 1〜2 0個、 好ましくは、 1〜 1 5個、 更に好ましくは、 1〜 1 0個の炭素数を有する飽和アルキル基であり、 直鎖状又は分岐鎖状であつ てもよい。 具体的には、 アルキル基としては、 低級アルキル基及び高級アルキル 基が含まれる。 低級アルキル基としては、 アルキル基において、 炭素数が例えば 1〜8個、 好ましくは、 1〜5個程度のアルキル基が挙げられる。
アルキル基としては、 例えば、 メチル基や、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプ 口ビル基、 n-ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基又はペンチ ル基等の低級アルキル基の他に、 デシル基や、 ドデシル基、 トリデシル基、 ゥン デシル基等のアルキル基が含まれる。
アルケニル基は、 対応するアルキル基において、 1個の二重結合を有するもの である。アルケニル基としては、直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基が含まれる。 アルケニル基としては、 例えば、 ビニル基や、 ァリル基、 プロぺニル基、 イソ プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 イソペンテニル基、 へキセニル基、 ォクテニル基、 ノネニル基、 デセニル基等の直鎖状又は分岐鎖状アルケニル基が 挙げられる。
シクロアルキル基は、 環状アルキル基であり、 例えば、 シクロプロピル基や、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シ クロノニル基、 シクロデシル基、 シクロドデシル基等が挙げられる。
ァリール基としては、 フエニル基や、 アントラセン基等が挙げられる。
アルキル基や、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基等は、 必要に応 じて、 置換基を有してもよい。 このような置換基としては、 ハロゲン原子や、 水 酸基、 アミノ基、 シァノ基、 イソシァネート基、 エポキシ基、 カルボキシル基、 スルホニル基等が挙げられる。
ハロゲン原子には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子が含まれ る。
アミノ基及びイミノ基では、 必要に応じて、 窒素原子に結合した水素原子が、 置換されていてもよい。 置換基としては、 例えば、 アルキル基が好適に挙げられ る。このようなアルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が含まれ、 上記アルキル基と同様なものが適宜使用することができる。
置換アミノ基としては、 モノアルキルアミノ基や、 ジアルキルアミノ基が挙げ られる。このようなモノアルキルアミノ基としては、例えば、 メチルァミノ基や、 ェチルァミノ基、 n-プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 n-ブチルァミノ 基、 イソプチルァミノ基、 sec-プチルァミノ基、 tert-ブチルァミノ基等が挙げら れる。 このアルキルアミノ基を構成するアルキル基は、 必要に応じて、 上記よう な置換基を有してもよい。
ジアルキルァミノ基としては、 2つのアルキル基がそれぞれ異なるジアルキル ァミノ基であってもよい。 このようなアルキル基としては、 上記アルキル基が挙 げられる。 ジアルキルアミノ基としては、 例えば、 ジメチルァミノ、 メチルェチ ルァミノ、 ジェチルァミノ等が挙げられる。 なお、 このジアルキルアミノ基を構 成するアルキル基は、 必要に応じて、 上記ような置換基を有してもよい。
同様に、 アルキルイミノ基としては、 例えば、 メチルイミノ基や、 ェチルイミ ノ基、 n-プロビルイミノ基、 イソプロピルイミノ基、 n-ブチルイミノ基、 ィソブ チルイミノ基、 sec -プチルイミノ基、 tert-プチルイミノ基等が挙げられる。 アルコキシ基は、アルキル基と結合した酸素原子からなるアルコキシ基である。 アルコキシ基を構成するアルキル基としては、 上記アルキル基が挙げられる。 低 級アルコキシ基としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブト キシ基又はペンチルォキシ基等の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルコキシ基が挙げ られる。 なお、 アルコキシ基を構成するアルキル基は、 必要に応じて、 上記のよ うな置換基を有してもよい。
アルキルチオ基は、 アルコキシ基に対応するアルキルチオ基である。 アルキル チォ基を構成するアルキル基としては、 上記アルキル基が挙げられる。 低級アル キルチオ基としては、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n-プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 n-ブチルチオ基、 イソブチルチオ基、 sec-ブチルチオ基、 tert -プチルチオ基又はペンチルチオ基等の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルキル チォ基が挙げられる。 なお、 アルキルチオ基を構成するアルキル基は、 必要に応 じて、 上記のような置換基を有してもよい。
アミノ基ゃ水酸基は、 保護基によって保護されていていもよい。 これらの保護 基としては、例えば、 t-ブトキシカルボニル基 (Boc)、 2,2，2-トリクロ口エトキシ カルボニル基等の （置換） アルコキシカルボニル基等；ベンジルォキシカルボ二 ル基、 パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、 パラニトロベンジルォキシカ ルボニル基等の （置換） ァラルキルォキシカルボニル基等；ァセチル基、 メトキ シァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ビバロイル基、 ホ ルミル基、 ベンゾィル基等の （置換） ァシル基等； t-ブチル基、 ベンジル基、 パ ラニトロべンジル基、 パラメ トキシベンジル基、 トリフエニルメチル基等の （置 換） アルキル基等、 又は （置換） ァラルキル基等；メトキシメチル基、 t-ブトキ シメチル基、 テトラヒドロビラニル基、 2, 2，2-トリクロ口エトキシメチル基等の (置換） エーテル等； トリメチルシリル基、 イソプロピルジメチルシリル基、 t- プチルジメチルシリル基、 トリベンジルシリル基、 t-プチルジフエニルシリル基 等の （アルキル及び/又はァラルキル） 置換シリル基等を挙げることができる。 ここで 『(置換)』 とは、 置換基を有していてもよいとの意味である。
カルボキシル基の保護基 （カルボキシル保護基） としては、 例えば、 メチル基 や、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 n-ブチル基、 イソブチル基、 sec- ブチル基、 tert-ブチル基等が挙げられる。
特に、 式 （I ) において、 R 2としては、 例えば、 メチル基やェチル基等や、 そのハロゲン置換メチル基又はェチル基等の低級アルキル基や、 メトキシ基ゃェ トキシ基等や、 そのハロゲン置換メトキシ基又はエトキシ基等の低級アルコキシ 基が好適である。
また、 R 3としては、 例えば、 水素原子、 フッ素原子等のハロゲン原子又はメ トキシ基ゃエトキシ基等や、 そのハロゲン置換メトキシ基又はエトキシ基等の低 級アルコキシ基であることが適当である。
更に、 R 5としては、 例えば、 水素原子又はメチル基やェチル基等や、 そのハ 口ゲン置換メチル基又はェチル基等の低級アルキル基であることが適当である。 上記式 （I ) で示される化合物の塩としては、 例えば、 塩酸や、 硫酸、 リン酸 などの無機酸との塩、 酒石酸や、 ギ酸、 酢酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸等の有 機カルボン酸との塩、 メタンスルホン酸や、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンス ルホン酸、 メシチレンスルホン酸等のスルホン酸との塩、 ナトリウムや、 力リウ ムなどのアルカリ金属との塩、 カルシウムや、 マグネシウムなどのアルカリ土類 金属との塩、 更には、 アンモニゥム塩などの含窒素有機塩基との塩等を挙げるこ とができる。
また、 式 （I ) の化合物及びその塩には、 溶媒和物や、 水和物及び種々の形状 の結晶が包含される。
更に、 式 （I ) の化合物には、 異性体が含まれる。 異性体としては、 光学異性 体や、 立体異性体、 幾何異性体等が含まれる。
次に、 上記式 （I ) で示される化合物（以下、 「本発明化合物」 という） の合成 方法について説明する。
本発明化合物は、 公知の方法に従って合成することができる。 例えば、 具体例 を挙げて説明すると、 本発明化合物は、 図 1に示す反応図式 1に記載された合成 ルー卜に従って合成することができる。
具体的に説明すると、 反応図式 1において、 式 （VI) の化合物は、 例えば、 巿 場において入手可能な化合物（II) (2,3-ジメチルビリジン）及びィ匕合物 (V) (4- クロ口- 3-メトキシ- 2-メチルピリジン）を出発原料にして合成することができる。 具体的には、 化合物 (II) を、 酢酸に溶解し、 酸化剤として、 例えば、 過酸ィ匕 水素を加え、 例えば、 7 0〜1 0 0 °Cで、 5〜2 4時間加熱すれば、 化合物（I II ) が得られる。
次いで、化合物（III )を、 ニトロ化することにより、 化合物（IV)が得られる。 こ こで用いられるニトロ化剤としては、 例えば、 濃硝酸や、 硝酸と硫酸との混液、 硫酸と硝酸塩 （硝酸カリウム、 硝酸ナトリウム等)、 無水硝酸等が挙げられる。 次いで、 化合物（IV)を、 濃塩酸に溶解し、 封管中、 例えば、 1 2 0〜1 6 0 °C で、 5〜 1 2時間加熱すれば、 化合物 （VI、 R2=メチル基） が得られる。
また、 化合物 (V) を、 酢酸に溶解し、 前述と同様に過酸化水素で酸ィ匕すれば、 化合物 （VI、 R2=メ トキシ基） が得られる。
化合物 (V I ) において、 R 2として、 ジフルォロメチル基を有する化合物は、 例えば、 反応図式 1に記載されているように、 化合物 (X V I ) から始まり、 化 合物 (XV I I ) 及び化合物 （XV I I I ) を経由する方法が挙げられる。 これ らの各反応自体は公知であり、 当業者には、 容易に理解されるところである。 な お、 化合物 (X V I ) は、 例えば、 市場において容易に入手可能な 2-メチルピリ ジン- 3-カルバルデヒドをフッ素化試薬 (例えば、 ジェチルァミノ硫黄卜リフルォ リド等)でジフルォロメチル化することによって当業者には容易に製造すること ができる （参考例 5 0〜5 2を参照されたい）。 また、 化合物（V I ) において、 R 2として、 ジフルォロメ トキシ基を有する化合物は、 同様に、 例えば、 反応図 式 1に記載されているように、 化合物 （X I X) を例えば、 3—クロ口過安息香 酸で処理することによって製造することができる（参考例 3 0〜 3 7 )。この方法 自体も、 当業者には公知である。 また、 化合物 （X I X) 自体は、 例えば、 マル トールの 3位ヒドロキシル基をクロロジフルォロメタンでジフルォロメトキシ化 し、 次いでアンモニア処理により、 4-ォキソピリジン骨格への変換し、 次いで、 塩ィ匕ホスホリルを用いた塩素化を行うことによって当業者には容易に製造するこ とができる。
化合物 (VI )は、 無水酢酸に溶解し、 例えば、 7 0 ~ 1 1 0 °Cで、 0 . 5〜5時 間加熱した後、 得られた残渣に塩基を加え、 例えば、 5 0 ~ 9 0 °Cで、 1〜5時 間反応させ、化合物 (VII )が得られる。 ここで用いられる塩基としては、例えば、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等が挙げられる。
次いで、化合物 (VII )の酸化反応を行ない、化合物 (VIII )が得られる。ここで用 いられる酸化剤としては、 例えば、 ニクロム酸-硫酸や、 酸化クロム （VI) -ピリ ジン錯体、 また、 ジメチルスルホキシド-ォキサリルクロリド、 ジメチルスルホキ シド-無水トリフルォロ酢酸等が挙げられる。
次いで、 化合物 （VIII) を臭化シクロプロピルとマグネシウムから調製したグ リニヤール試薬と反応させて、 化合物 （IX) が得られる。 反応は例えば、 0〜5 0 °Cで 1〜1 5時間行なえばよい。
次いで、 化合物（IX) を前述と同様の酸化反応を行ない、 化合物 （X) が得られ る。
次いで、 化合物（X) を、 塩ィ匕 （メトキシメチル） トリフエニルホスホニゥムと 塩基から調製したゥイツティヒ試薬と反応させると、 化合物 （XI) が得られる。 ここで用いられる塩基としては、 例えば、 フエニルリチウム、 n-プチルリチウ ム、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド等が挙げられる。 反応は例えば、 0〜50°Cで、 例えば、 1〜5時間行なえばよい。
化合物 （XI) を、 酸の存在下、 加水分解すると、 化合物 (XII) が得られる。 こ こで用いられる酸としては、 例えば、 塩酸や、 臭化水素酸、 硫酸、 酢酸等を挙げ ることができる。 反応時間は、 例えば、 40〜80°Cで、 反応時間は、 例えば、 2〜 5時間行なえばよい。
次いで、 化合物（XII) を、 触媒としてアミン存在下、 マロン酸ジェチルとのク ネベナゲル縮合反応を行ない、 中間体として不飽和カルボン酸ジエステルが得ら れる。 ここで用いられるァミンとしては、 例えば、 ピぺリジンや、 ピリジン、 ジ ェチルアミン等を挙げることができる。反応時間は、例えば、 50〜 100°Cで、 反応時間は、例えば、 2 ~ 5時間行なえばよい。この中間体は精製することなく、 高沸点溶媒、 例えば、 ジフエ二ルェ一テルや、 ダウサ一ム （Dowtherm) A (ジフ ェニルエーテルとビフエニルの混合物） に溶解し、 例えば、 200〜250°Cで 0. 5〜2時間加熱を行なえば、 化合物（XIII)が得られる （参考例 1〜10)。 次いで、 化合物 （XIII) を、 トルエン等の溶媒中において、 例えば、 ビス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム （II) クロリ ド等の触媒存在下、 化合物（3) と反応させることによって、 本発明化合物 (XIV) が得られる （実施例 1)。
次いで、 この化合物 (XIV) を常法に従って、 加水分解することにより、 本発明 化合物 （XV) が得られる （実施例 2)。
出発物質として使用した式 (II) の化合物は、 J. Med. Chem. , 38， 4906(1995)、 J. Pharm. Sci., 69, 1074(1980)、 J. Org. Chem. , 29, 776(1964)記載の方法あ るいはこれに準じた方法で合成できる。
また、 上記式（ I )の化合物は、 図 2に示す反応図式 1に従っても合成できる。 ここで、 反応図式 2中、 1^〜1 5は、 上記で定義した通りであり、 1^は、 ス ズ （アルキル基） 3又はホウ素 （低級アルコキシ基） 2を示し、 また、 Xは、 ハロ ゲン原子を示す。 反応図式 2において、 化合物 ( 1 ) は、 例えば、 触媒としてパラジウム錯体の 存在下において、 有機スズ化合物 （3 ) とカップリング反応させるか、 又は有機 スズ化合物 ( 2 ) を、 化合物 （4 ) とカップリング反応に付すことによって得る ことができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 例えば、 ベンゼンや、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭 化水素類；ジォキサンや、 テトラヒドロフラン、 ァニソ一ル、 ジエチレングリコ 一ルジェチルエーテル、 ジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；ァセトニトリル などの二トリル類； N，N-ジメチルホルムアミ ドゃ、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミ ドな どのアミ ド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げら れる。 これらの溶媒は、 一種又は二種類以上の混合物として使用してもよい。 この反応で用いられるパラジウム錯体触媒としては、 例えば、 PdCl2(PPh3)2や、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(P(0-toryl )3)2、 PdCl2+2P(0Et)3及び PdCl2(PhCN)2 [但し、 Phは、 フエニル基、 Etは、 ェチル基を示す]などが挙げられる。
有機スズ化合物 （3) の使用量は、 化合物 (1) に対して、 等モル以上、 好まし くは、 1.0〜2.0倍モルである。
このカップリング反応は、 通常、 不活性気体 （例えば、 アルゴンや、 窒素） の 雰囲気下、 例えば、 50〜： 170°Cで、 例えば、 1分〜 24時間実施すればよい。
別法として、 塩基の存在下又は不存在下、 前述と同様のパラジウム錯体触媒を 用いて、 化合物 (1) と、 有機ホウ素化合物 (3) をカヅプリング反応に付すこと によっても得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 例えば、 水；メタノール、 エタノール、 プロパノールなど のアルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類；ジォキ サン、 テトラヒドロフラン、 ァニソ一ル、 ジエチレングリコールジェチルエーテ ル、 ジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチルなどのエス テル類；アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの 二トリル類； N，N-ジメチルホルムアミ ド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミドなどのアミ ド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。 こ れらの溶媒は、 一種又は二種類以上の混合物として使用してもよい。
この反応で用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸水素ナトリウムや、 炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミンなどが挙げられる。
有機ホウ素化合物 (3 )の使用量は、化合物（1 )に対し、等モル以上、好ましいは、 1.0〜1.5倍モルである。
このカップリング反応は、 通常、 不活性気体 （例えば、 アルゴンや、 窒素） の 雰囲気下、 50〜170°Cで、 1分〜 24時間実施すればよい。
また、 化合物 (3) 及び （4) の合成は、 例えば、 W0 9729102記載の方法で合成 することができる。
具体的には、 図 3で示される反応図式 3に従って合成することができる （参考 例 1 9 ~ 2 9 )。
例えば、 まず、 化合物 （3 - 1 ) を、 塩基に溶解し、 還元剤を加え、 例えば、 0 〜6 0 °Cで、 1〜6 0時間撹拌した後、 塩酸等で酸性とすると、 化合物 （3 - 2 ) が得られる。 ここで用いられる塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウムや、 水 酸ィ匕カリウム、 水酸ィ匕リチウム等が挙げられる。 また、 還元剤としては、例えば、 水素化ホウ素ナトリゥムや、 水素化ホウ素力リゥム等が挙げられる。
次いで、 化合物 （3 - 2 ) を、 ニトロ化することにより、 化合物 （3 - 3 ) が得 られる。 ここで用いられるニトロ化剤としては、 例えば、 濃硝酸や、 硝酸と硫酸 との混液、硫酸と硝酸塩（硝酸力リウム、硝酸ナトリゥム等)、無水硝酸等が挙げ られる。 次いで、 化合物（3-3) を、 例えば、 エタノール等に溶解し、 触媒を加え、 水 素雰囲気下、 還元することによって、 化合物（3-4)が得られる。 ここで用いら れる触媒としては、例えば、パラジウム炭素や、 ラネ一ニッケル等が挙げられる。 水素圧は常圧でも良いが、加圧しても良い。反応温度は、例えば- 5〜50°Cで、 反応時間は、 例えば、 1〜30時間である。 また、 塩酸存在下、 スズや、 鉄など の金属による還元によっても行うことができる。
次いで、 化合物 （3-4) を、 ハロゲン化することによって、 化合物 (3-5) が得られる。 ハロゲン化の方法としては、 例えば、 対応するジァゾ二ゥム塩を臭 化銅で臭素化するサンドマイヤー反応等で行うことができる。
次いで、 化合物（3- 5) を、 例えば、 無水 THF中で、 還元剤を加え、 例えば、 -78〜0°Cで、 1〜12時間還元することによって、 化合物 (3-6) が得られ る。 ここで用いられる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウムや、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 ボラン等が挙げられる。
次いで、 化合物 （3-6) を、 ハロゲン化することによって、 化合物 (3-7) が得られる。 ここで用いられるハロゲン化剤としては、 例えば、 三臭化リンや、 臭化水素酸、 ォキシ塩化リン、 塩化チォニル等が挙げられる。 反応温度は、 例え ば、 - 5〜 50 °Cで、 反応時間は、 例えば、 1〜 30時間である。
次いで、 化合物（3-7) を、 例えば、 無水 DMF等に溶解し、 塩基の存在下、 例 えば、 P-トルエンスルホンアミ ド等を反応させることにより、化合物（3-8)が 得られる。 ここで用いられる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウムや、 ナト リウムェトキシド、 n-ブチルリチウム等が挙げられる。 反応温度は、 例えば、 - 30〜 100 °C；、 反応時間は、 例えば、 0.5〜 12時間である。
次いで、化合物（ 3 - 8 )を、鉱酸及び有機酸の存在下、例えば、 30〜 180 °C で、 例えば、 1〜12時間反応させ、 更に、 N-Z- L-フ; 二ルァラニンと、 例えば、 0~80°Cで、 1〜30時間反応させ、 化合物（3-9)が得られる。 ここで用い られる鉱酸としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等を挙げることができ、 また、 有機酸としては、 例えば、 酢酸、 プロピオン酸、 P-トルエンスルホン酸、 フエノール等を挙げることができる。 N-Z-L-フエ二ルァラニン（Zは、 ベンジルォ キシカルボニル基である。 ）との縮合においては、適当な活性エステル化剤、及び、 縮合剤を用いることができ、 活性エステル化剤としては、 例えば、 N-ヒドロキシ スクシンイミ ド、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール等を挙げることができ、また、 縮合剤としては、 Ν,Ν'-ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 Ν，Ν'-ジイソプロピル カルボジィミド等が挙げられる。
次いで、 化合物（3 - 9 ) を、 無機酸又は有機酸の存在下、 例えば、 5 0〜1 8 0 °Cで、 例えば、 1〜8 0時間反応させ、 更に、 トリチルクロリドと、 塩基の存 在下、 例えば、 0〜5 0 °Cで、 例えば、 1〜3 0時間反応させ、 化合物 （4 ) が 得られる。 ここで用いられる無機酸としては、 例えば、 塩酸や、 臭化水素酸、 硫 酸等を挙げることができ、 また、 有機酸としては、 例えば、 酢酸や、 フヱノール 等を挙げることができる。 また、 塩基としては、 例えば、 炭酸カリウムや、 水酸 化ナトリウム、 アンモニア、 トリェチルアミン等を挙げることができる。
次いで、 化合物 （4 ) を、 例えば、 無水 THF等に溶解し、 アルゴン等の不活性 雰囲気下、 また、 塩基の存在下、 例えば、 ホウ酸トリアルキルを反応させること により、 化合物 ( 3 ) が得られる。 ここで用いられる塩基としては、 例えば、 n- ブチルリチウムや、 フエニルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウ ムビス （トリメチルシリル） アミド等が挙げることができる。 また、 ホウ酸トリ アルキルとしては、 ホウ酸トリメチル、 ホウ酸トリエチル、 ホウ酸トリイソプロ ピル等を挙げることができる。 反応温度は、 例えば、 - 1 0 0〜- 1 5 °Cで、 反応 時間は、 例えば、 2〜3 0時間である。
また、 R 3として、 フッ素原子を有する化合物 （3 ) は、 例えば、 反応図式 4 で示されるようにして、 合成することができる。 具体的な合成経路については、 例えば、 参考例 3 8〜 4 4を参照されたい。
また、 R 3として、 メ トキシ基を有する化合物 （3 ) は、 例えば、 反応図式 5 で示されるようにして、 合成することができる。 具体的な合成経路については、 例えば、 参考例 4 5〜4 9を参照されたい。
上記のように、 各種の置換基は、 反応図表 2における化合物 （ 1 ) 又は （2 ) の R 2として導入するか、 又は化合物 （3 ) 又は （4 ) における R 3として導入す ることができる。 その他、 本発明の開示に基づいて、 当業者には、 各種の変更態 様を理解することが可能である。
本発明の化合物は、 グラム陽性菌、 グラム陰性菌又は嫌気性菌等によってひき おこされる人間や動物の局所性感染症や、 全身性感染症を治療するのに有用な抗 菌剤である。
本発明の化合物は、 単独で、 もしくは医薬上許容され得る補助剤や、 希釈剤、 結合剤等とともに、 例えば、 錠剤や、 糖衣錠、 カプセル剤、 注射剤、 クリーム、 軟膏剤、 液剤、 パウダー剤等のような一般的な医薬組成物の形で使用することが できる。 本発明の化合物は、 単独で、 あるいは複数の異なる化合物の混合物とし ても使用可能である。
経口剤及び坐剤にあっては、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 D-マンニトール、 トウモ ロコシデンプン、 結晶セルロース等)、 崩壊剤（例えば、 カルボキシメチルセル口 ース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム等)、 結合剤（例えば、 ヒドロキシ プロビルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルビ口リ ドン等)、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等)、 コーティン グ剤 （例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 白糖、 酸化チタン等)、 可 塑剤 （例えば、 ポリエチレングリコール等)、 基剤（例えば、 ポリエチレングリコ —ル、 ハードフアット等） 等の製剤用成分が、 注射剤あるいは点眼、 点耳剤にあ つては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤 （例え ば、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 プロピレングリコール等)、 pH調節剤 （例えば、 無機又は有機の酸あるいは塩基)、 等張化剤 （例えば、 食塩、 ブドウ糖、 グリセリ ン等)、 安定化剤等の製剤成分が、 又、 眼軟膏剤、 外皮用剤にあっては、 軟膏剤、 クリーム剤、 貼付剤として適切な製剤成分 （例えば、 白色ワセリン、 マクロゴー ル、 グリセリン、 流動パラフィン、 綿布等） が使用される。
本発明化合物の投与量は、 症状や、 年齢、 体重等によって異なるが、 全身的投 与の場合には、 通常成人 1日当たり、 体重 l kgにっき、 0.05〜100mg、好ましくは、 0.1〜50mg を投与することができ、 局所的治療における有効成分の濃度は、 例え ば、 0.01〜5%、 好ましくは、 0.1〜3%が最適である。 実施例
次に本発明について、 実施例及び参考例により、 更に詳細に説明するが、 本発 明の範囲は、 これらの実施例及び参考例によって何ら限定されるものではない。
参考例 1(反応図式 1参照）
2,3-ジメチルビリジン（11 )71.79g を酢酸 240ml に溶かし、 30%過酸化水素水 40mlを加え、 95°Cで 3時間加熱した。 更に、 30%過酸化水素水 18mlを加えて、 95°Cで 13時間加熱した後、水 700mlを加え、炭酸ナトリウムで中和した後、 クロ 口ホルムで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。 得られた残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶化を行ない、 2, 3-ジメチルビリジン N-ォキサイ ド（111 )71.34gを得た。
NMR(CDC13) ό- ： 2.35(3H, s)， 2.51(3H, s), 6.95-7.10(2H, m), 8.10- 8.17( 1H, m)
参考例 2
2，3-ジメチルビリジン N-ォキサイド（I I I )4.40 gを濃硫酸 9mlに溶かし、 濃硫 酸 13 mlと 65%硝酸 15mlとの混液を加えて、 95°Cで 11時間加熱した。 反応液を 氷水中に注ぎ、 8N水酸化ナトリウムで中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。得 られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ口ホルム：メ夕ノー ル = 20 : 1 )で精製して、 2，3-ジメチルビリジン- 4-ニトロ- N-ォキサイ ド（IV)3.71g を得た。
NMR(CDC13) δ ： 2.57(3H, s)， 2.59(3H, s), 7.72( 1H, d, J=7.1Hz)， 8.21( 1H, d， J=7.1Hz)
参考例 3
2, 3-ジメチルビリジン- 4 -ニトロ一 N-ォキサイ ド （I V) 5.19g を濃塩酸 50ml に溶かし、 封管中、 160°Cで 9時間加熱した。溶媒を減圧下留去した後、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ口ホルム：メ夕ノー ル = 20 : 1 )で精製して、 4-クロ口- 2, 3-ジメチルビリジン— N-ォキサイ ド （V I ) 4.40gを得た。
'H-NMRiCDCla) δ ： 2.40(3H, s)， 2.57(3H, s)， 7.14(1H, d, J=6.8Hz), 8.09( 1H， d, J二 6.8Hz)
EI -MS m/z： 157(M+)
参考例 4
4-クロ口- 2, 3-ジメチルビリジン一 N-ォキサイ ド（V 1 ) 5.63gに無水酢酸 50ml を加え、 110°Cで 1時間加熱した。溶媒を減圧下留去した後、水を加え、 エーテル で抽出した。 得られた有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。得られた残渣を 90%エタノールに溶かし、水酸化ナトリゥム 2.10g を加えて、 80°Cで 3時間加熱した。 溶媒を減圧下留去後、 水を加えクロ口ホルム で抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶離液；クロ口ホルム） で精製して、 4-クロ口- 2-ヒドロキシメチル -3- メチルビリジン （V I I ) 1.69gを得た。
腿 (DMSO- d6) δ ： 2.36(3H, s)， 4.62(2H, d, J=5.6Hz)， 5.20( 1H, t, J=5.6Hz)， 7.44( 1H, d, J=5.1Hz), 8.30( 1H, d, J=5.1Hz)
EI -MS m/z： 157(M+)
参考例 5
ォキサリルクロリ ド 17.2mlを無水ジクロロメタン 350mlに溶かし、 -78°Cで冷 却下、無水ジメチルスルホキシド 15.1mlの無水ジクロロメタン溶液 150mlを滴下 した。 -78°Cで 40分撹拌した後、 4-クロ口- 2-ヒドロキシメチル -3-メチルピリジ ン（VI I )23.92gの無水ジクロロメタン溶液 300mlを滴下した。 -78°Cで 30分撹拌 後、 反応温度を- 45°Cまで昇温させ、 同温度で 1 時間撹拌後、 トリェチルァミン 105.8ml を滴下し、 室温まで昇温させた。 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 得 られた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 離液；クロ口ホルム）で精製して、 （4-クロ口- 3-メチルピリジン） -2-カルバルデ ヒド （VII I )19.31gを得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 2.73(3H， s)， 7.50( 1H, d， J=5.1Hz)， 8.55( 1H, d， J=5.1Hz), 10.17( 1H, s)
参考例 6
臭化シクロプロピル 14.9mlとマグネシウム 4.53gから調製した臭化シクロプロ ピルマグネシウムの THF溶液 180mlに、 （4-クロ口- 3-メチルビリジン） -2-力ルバ ルデヒド（VII I )19.30gの THF溶液 150mlを滴下した。 室温で 12時間撹拌後、 飽 和塩化アンモニゥム溶液中に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；へキサン：酢酸ェ チル =3： 1)で精製して、 （4-クロ口- 3-メチル -2-ピリジル）シクロプロピルメタ ン- 1-オール (IX)19.58gを得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 0.30- 0.61(4Η， m), 1.10- 1.20(1Η, m)， 2.40(3Η5 s)， 4.50(1Η, d， J=7.8Hz), 4.78- 4.80(1H, m), 7.25(1H, d, J=5.4Hz), 8.27(1H, d, J=5.4Hz) 参考例 7
ォキサリルクロリド 11.22mlを無水ジクロロメタン 300mlに溶かし、 -78°Cで冷 却下、無水ジメチルスルホキシド 9.83mlの無水ジクロロメタン溶液 100mlを滴下 した。 - 78°Cで 40分撹拌後、 （4-クロロ- 3-メチル -2-ピリジル）シクロプロピルメ 夕ン -1-オール（ IX)19.55gの無水ジクロロメ夕ン溶液 200mlを滴下した。 -78°Cで 30分撹拌後、 反応温度を- 45°Cまで昇温させ、 同温度で 1時間撹拌後、 トリェチ ルァミン 68.93mlを滴下し、 室温まで昇温させた。 水を加えクロ口ホルムで抽出 し、 得られた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一(溶 離液；へキサン：酢酸ェチル = 19 : 1) で精製して、 （4-クロ口- 3-メチル -2 -ピリ ジル） シクロプロピルケトン（X)17.89gを得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.10-1.20(2H, m), 1.25-1.30(2H, m), 2.53(3H， s), 2.95- 3.10(1H， m), 7.43(1H, d, J=5.1Hz), 8.41(1H， d, J=5.1Hz)
参考例 8
塩化（メトキシメチル）トリフエニルホスホニゥム 5.54g を無水エーテル 53ml に懸濁し、 フエニルリチウム（0.88M)18.4mlを滴下し、室温で 15分撹拌した。（4- クロ D- 3-メチル -2-ピリジル） シクロプロビルケトン（X)3.01g のエーテル溶液 35mlを滴下し、 室温で 2時間撹拌した。生じた沈殿は濾別し、 エーテルで洗浄し た後、エーテル濾液と洗液を合わせて水洗した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一(溶 離液；へキサン：酢酸ェチル二 4:1)で精製して、 2- (4-クロ口- 3-メチル -2-ピリ ジル） -2-シクロプロピル- 1-メトキシェテン（XI)1.66gを得た。 'H-NMRiCDClj)
δι： 0.25-0.30(2H, m), 0.70-0.74(2H, m), 1.90-2.00(1H， m)， 2.39(3H, s)， 3.71(3H, s)， 6.15(1H， d， J=1.0Hz), 7.16(1H, d， J=5.6Hz)， 8.24(1H， d, J=5.6Hz) δ2： 0.30-0.40(2H, m), 0.60-0.65(2H， m), 1.60-1.70(1H, m) , 2.29(3H, s)， 3.56(3H, s), 6.11(1H, d， J=1.2Hz), 7.16(1H, d, J=5.6Hz) ， 8.33(1H, d， J=5.6Hz)
参考例 9
2一（4—クロ口- 3—メチル—2-ピリジル） -2-シクロプロビル- 1-メ トキシェテン (XI)1.66gを THF16mlに溶かし、 希硫酸 16mlを加え、 50°Cで減圧濃縮した。水に 注ぎ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離 液；へキサン：酢酸ェチル =4: 1)で精製して、 2-(4-クロ口- 3-メチル -2-ピリジ ル）- 2-シクロプロピルエタナ一ル (XII)1.31gを得た。
Ή - NMR(CDC13) δ ： 0.23-0.78(4H, m)， 1.50-1.60(1H, m), 2.36(3H, s)， 3.20- 3.30(1H, m), 7.24(1H, d, J=5.1Hz)， 8.35(1H, d， J=5.1Hz), 9.87(1H, d, J=2.7Hz) 参考例 10
2— (4ーク口口- 3-メチル -2-ピリジル） -2-シクロプロピルェ夕ナ一ル (XII)1.31g を無水エタノール 45mlに溶かし、 ピぺリジン 1.48ml、 酢酸 1.48ml、 マロン酸ジ ェチル 4.75mlを加え、 100°Cで 5時間加熱した。 溶媒を減圧下留去後、 エーテル で希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に Dowtherm A 30mlを加え、 240°Cで 30分 加熱した。 反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；へキサ ン へキサン：酢酸ェチル =1： 1) で精製して、 8-クロ口-卜シクロプロピル- 9- メチル -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル (XIII)1.45gを得た。 MMRiCDC^) δ ： 0.70-0.75(2H3 m)， 1.00-1.10(2H, m), 1.42(3H, t, J=7.1Hz)， 2.25-2.30 ( 1H， m), 3.00(3H, s), 4.42(2H, q， J=7.1Hz)， 7.11( 1H, d, J=7.8Hz), 8.39( 1H, s)， 9.31(1H, d， J=7.8Hz)
実施例 1(反応図式 1参照）
8-ク口口-： I-シクロプロピル- 9-メチル- 4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸 ェチル (XI I I )226.8mgをトルエン 3mlに懸濁し、 これにエタノール 1.6ml、 2M炭 酸ナトリゥム水溶液 0.82ml、（+)-卜メチル -2-トリチルイソィンドリン -5-ボロン 酸（3)311.1mg及びビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （I I) クロリ ド 23.2mgを加えた後、 アルゴン雰囲気下で、 4時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェ チルを加え、 有機層を分取し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液； へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製して、 1-シクロプロピル- 9-メチル -8-(1 - メチルイソインドリン- 5-ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル (XIV)335.9mgを得た。
NMR(CDC13) δ ： 0.70-0.76(2H, m), 0.95-1.05(2H, m)， 1.43(3H, t, J=7.1Hz)， 1.49(3H， d, J=6.6Hz), 2.30-2.40( lH, m), 2.62(3H, s)， 4.10-4.61(5H， m), 6.60-7.58 ( 19H, m), 8.31(1H, s), 9.39(1H3 d, J=7.6Hz)
実施例 2(反応図式 1参照)
卜シクロプロピル- 9-メチル -8-(1-メチルイソィンドリン -5-ィル） -4-ォキソ - 4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル (XIV)312.5m にエタノール 7.6ml、THF2.5ml、 IN塩酸 1.3mlを加え、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水を 加え、 酢酸ェチルで洗浄した後、 得られた水層を減圧下濃縮した。残渣に水 10ml、 エタノール 5ml、 IN水酸ィ匕ナトリウム 3mlを加え、 50°Cで 3時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮後、 水 4mlに溶かし、 1N塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して、 卜シクロプロピル- 9-メチル -8- (卜メチルイソインドリン- 5-ィル） - 4-ォキソ -4H- キノリジン- 3-カルボン酸 (XV)139.1mgを得た。
Ή-腿 (薩 -d6) δ: 0.75-0.80(2H, m)， 1.00-1.10(2H, m), 1.38(3H， d, J=6.4Hz)， 2.40- 2.55(1H, m)， 2.86(3H, s)， 4.09- 4.44(3H， m), 7.30- 7.50(3H, m), 7.54(1H, d， J=7.6Hz)3 8.26 (1H， s)， 9.31(1H， d, J=7.6Hz)
FAB-MS m/z ： 375(M+H)+
参考例 11(反応図式 1参照）
4-クロ口- 3-メトキシ- 2-メチルピリジン（V)36.98gを酢酸 685mlに溶かし、 30% 過酸化水素水 92mlを加え、 90°Cで 24時間加熱後、 反応液を減圧下留去した。 残 渣をクロ口ホルムに溶かし飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し 4-クロ口- 3-メトキシ -2 -メ チルピリジン N-ォキサイ ド（VI)37.64gを得た。
- N R(CDC13) δ： 2.52(3H, s), 3.88(3H， s), 7.13(1H, d， J=7.1Hz), 8.05(1H, d, J=7.1Hz)
参考例 12
4-クロ口- 3-メトキシ -2-メチルビリジン- N-ォキサイド（VI)37.64g に無水酢酸 175mlを加え、 110°Cで 1時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、 3N水酸化ナトリゥ ム溶液を加え、 pHを 11とし、 80°Cで 4時間加熱した。 クロ口ホルムで抽出し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液； クロ口ホルム：酢酸ェチル =5： 1) で精製して、 4-クロ口- 2-ヒドロキシメチル- 3-メ トキシピリジン（VII)24.10gを得た。
Figure imgf000023_0001
ό· ： 3.9Κ3Η, s)， 4.18(1H, brs), 4.81(2H, s)， 7.28(1H, d, J=5.1Hz)， 8.22(1H， d, J二 5.1Hz)
参考例 13
ォキサリルクロリド 15.5mlを無水ジクロロメタン 300mlに溶かし、 - 78°C冷却 下、無水ジメチルスルホキシド 13.5mlの無水ジクロロメタン溶液 150mlを滴下し た。 -78°Cで 40分撹拌後、 4-クロ口- 2-ヒドロキシメチル -3-メ トキシピリジン (VI I )23.66 の無水ジクロロメ夕ン溶液 300mlを滴下した。 - 78°Cで 30分撹拌後、 反応温度を- 45°Cまで昇温させ、同温度で 1時間撹拌後、 トリエチルァミン 95.0ml を滴下し、 室温まで昇温させた。 水を加えクロ口ホルムで抽出し、 得られた有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロロホ ルム：酢酸ェチル =5 : 1)で精製して、 （4-クロ口- 3-メトキシピリジン） -2-カル バルデヒド（VII I ) 20.60gを得た。
醒 (CDC13) δ : 4· 03(3Η， s)， 7.57(1H, d， J=4.9Hz)， 8.47( 1H, d， J=4.9Hz), 10.24(1H, s)
参考例 14
臭化シクロプロビル 2.42mlとマグネシゥム 0.73gから調製した臭化シクロプロ ピルマグネシウムの THF溶液 35mlに（4-クロ口- 3-メトキシピリジン） -2-力ルバ ルデヒド（VII I )3.45gの THF溶液 25mlを滴下した。 室温で 12時間撹拌後、 飽和 塩化アンモニゥム溶液中に注ぎクロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ口ホルム） で精製 して、 （4-クロ口- 3-メ トキシ- 2-ピリジル） シクロプロピルメタン-卜オール ( IX)3.26gを得た。
- NMR(CDC13) δ ： 0.40- 0.61(4H, m), 1.10-1.27(1H, m)， 3.93(3H, s)， 4.20( 1H, brs), 4.62 ( 1H, brs)， 7.28( 1H, d, J=5.1Hz), 8.23( 1H, d, J=5.1Hz)
参考例 15
ォキサリルクロリド 10.22mlを無水ジクロロメタン 300mlに溶かし、 -78°C冷却 下、無水ジメチルスルホキシド 8.95mlの無水ジクロロメタン溶液 100mlを滴下し た。 -78°Cで 40分撹拌後、 （4-クロロ- 3-メトキシ -2-ビリジル）シクロプロピルメ 夕ン -1-オール（ IX)19.25gの無水ジクロロメ夕ン溶液 200mlを滴下した。 -78°Cで 30分撹拌後、 反応温度を- 45°Cまで昇温させ、 同温度で 1時間撹拌後、 トリェチ ルァミン 62.79mlを滴下し、 室温まで昇温させた。 水を加えクロ口ホルムで抽出 し、 得られた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 離液；クロ口ホルム：酢酸ェチル =20： 1) で精製して、 （4-クロ口- 3-メトキシ- 2 -ピリジル） シクロプロピルケトン（X)17.27gを得た。
'Η-腿 (CDC13) δ ： 1.09-1.30(4H,m), 2.90-2.97(1Η, m)， 3.95(3H, s), 7.48(1H, d, J=5.1Hz), 8.33(1H, d, J=5.1Hz)
参考例 16
塩化（メトキシメチル）トリフエニルホスホニゥム 30.78gを無水エーテル 300ml に懸濁し、 フエニルリチウム（0.88M)102mlを滴下し、 室温で 15分撹拌した。 （4- クロ口- 3-メトキシ -2-ピリジル） シクロプロピルケトン（X)18.10gのェ一テル溶 液 210mlを滴下し、室温で 12時間撹拌した。生じた沈殿は濾別しエーテルで洗浄 後、 エーテル濾液と洗液は合わせて水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離 液；へキサン：酢酸ェチル =4: 1)で精製して、 2- (4-クロ口- 3-メトキシ- 2-ピリ ジル） -2-シクロプロビル- 1-メトキシェテン（XI )8.94gを得た。
Ή - NMR(CDC13)
δ{： 0.47-0.5Κ2Η, m), 0.71-0.75 (2H, m)， 1.83 - 1.91(1H， m), 3.76(3H, s)， 3.82(3H, s), 6.57(1H, d, J=1.2Hz), 7.16(1H， d, J=5.1Hz)， 8.15(1H, d, J=5.1Hz) δ2 ： 0.41-0.45(2H, m)， 0.57-0.62(2H, m), 1.63- 1.70(1H, m) , 3.58(3H, s)， 3.85(3H, s), 6.20(1H， d, J=1.2Hz), 7.22(1H, d, J=5.1Hz) ， 8.26(1H, d， J=5.1Hz) 参考例 17
2 - (4-クロ口- 3-メ トキシ -2 -ピリジル） -2-シクロプロピル- 1-メ トキシェテン
(XI) 1.02gを THFlOmlに溶かし、 希硫酸 10mlを加え、 50°Cで減圧濃縮した。水に 注ぎ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、 クロ口ホルムで抽出した。 得られ た有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；へ キサン：酢酸ェチル =4: 1)で精製して、 2-(4-クロ口- 3-メトキシ -2-ピリジル） -2- シクロプロピルエタナ一ル (XI 1)0.81gを得た。
Ή-腿 (CDC13) δ ： 0.23-0.82(4H, m)， 1.50- 1.59(1H， m), 3.23- 3.26(1H, m), 3.86(3H, s), 7.27(1H, d， J=5.1Hz), 8.27(1H, d, J=5.1Hz), 9.92(1H, d， J=2.7Hz) 参考例 18
2- (4-クロ口- 3-メ トキシ -2-ピリジル）-2-シクロプロピルェタナール
(XII) 0.85gを無水エタノール 27mlに溶かし、 ピぺリジン 0.89ml、 酢酸 0.89ml、 マロン酸ジェチル 2.85mlを加え、 100°Cで 5.5時間加熱した。 溶媒を減圧下留去 後、 エーテルで希釈し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に DowthermA20mlを加え、 240°Cで 30分加熱した。 反応液を直接シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶 離液；へキサン へキサン：酢酸ェチル =1： 1)で精製して、 8-クロ口-卜シクロ プロピル- 9-メトキシ- 4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル (XIII)0.67g を得た。
'H-NMRiCDC^) δ ： 0.74-0.75(2H, m)， 0.95- 1·02(2Η， m), 1.42(3Η, t, J=7.3Hz), 2.45-2.55 (1H, m), 3.97(3H, s)， 4.42(2H, q, J=7.3Hz), 7.10(1H, d, J=7.8Hz), 8.26(1H， s), 9.26(1H, d, J=7.8Hz)
実施例 3(反応図式 1参照）
8 -クロ口-卜シクロプロピル- 9-メトキシ- 4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン 酸ェチル (XIII)153.5m をトルエン 2.0mlに懸濁し、 これにエタノール 1.0ml、 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 0.5ml、 （ + )-：!-メチル -2-トリチルイソィンドリン -5-ボ ロン酸（3)200.0mg及びビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （II)クロリ ド 15.0m を加えた後、 アルゴン雰囲気下で、 4時間加熱還流した。反応液に酢酸 ェチルを加え、 有機層を分取し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一(溶離液； クロ口ホルム：酢酸ェチル =5 : 1) で精製して、 卜シクロプロピル- 9-メトキシ- 8- (1-メチル -2-トリチルイソィンドリン -5-ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-力 ルボン酸ェチル (XIV)248.2m を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 0.73-0.78(2H, m)， 0.90- 0.98(2H, m)， 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 1.48(3H, d， J=6.6Hz), 2.49-2.58(1H, m), 3.28(3H, s), 4.15-4.63(5H, m), 6.88- 7.59(19H, m)， 8.23(1H, s), 9.31(1H， d， J=7.6Hz)
実施例 4
1-シクロプロピル- 9-メ トキシ- 8- (1-メチル -2-トリチルイソインドリン -5-ィ ル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル（XIV)248.0mg にエタノール 6.0mK THF2.0ml、 IN塩酸 1.0mlを加え、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を減圧下留 去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで洗浄後、 得られた水層を減圧下濃縮した。 残渣に水 10ml、 エタノ一ル 5ml、 IN水酸化ナトリウム 3mlを加え、 50°Cで 3時間 撹拌した。反応液を減圧濃縮後、 水 4mlに溶かし、 1N塩酸で中和した。析出した 結晶を濾取し 1-シクロプロピル- 9-メトキシ- 8- (1-メチルイソインドリン- 5-ィ ル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸 (XV)99.1m を得た。
'H-NMRiDMSO-de) δ: 0.75-0.76 (2Η, m), 0.95-1.05(2H, m), 1.37(3H， d， J=6.4Hz)， 2.60- 2.70(lH, m), 3.48(3H， s)， 4.10-4.42(3H, m), 7.43- 7.73(4H， m), 8.14(1H， s)， 9.25(1H, d， J=7.6Hz)
FAB-MS m/z ： 391(M+H)+ 実施例 5(反応図式 2参照）
8-クロロ-卜シクロプロピル- 9-メチル- 4-ォキソ - 4H-キノリジン -3-カルボン酸 ェチル（1)216.5mgをトルエン 2.2mlに懸濁し、 これにエタノール l.lml、 2M炭酸 ナトリゥム水溶液 0.55ml、 2-トリチルイソインドリン -5 -ポロン酸 (3)287. Omg及 びビス （トリフエニルホスフィン）パラジウム （II) クロリ ド 15. Omgを加えた後、 アルゴン雰囲気下で、 4.5 時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機 層を分取し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ口ホルム：酢 酸ェチル =6:1)で精製して、 卜シクロプロピル- 9-メチル -8-(2-トリチルイソィ ンドリン- 5-ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル（I)324.3mg を 得た。
'H-NMRiCDC^) δ： 0.75(2H, m), 1.00(2H， m), 1.43(3H, t, J=7.1Hz)， 2.3(1H, m), 2.78 (3H, s), 4.02(4H, s), 4.42(2H, q, J=7.1Hz)， 7.02- 7·63(19Η， m), 8.40(1H, s)， 9.43(1H, d， J=7.6Hz)
実施例 6
卜シクロプロピル- 9-メチル - 8-(2-トリチルイソインドリン -5-ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル（1)275.4mgにエタノール 8.3ml、 THF2.8m IN塩酸 1.5mlを加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水を 加え、 酢酸ェチルで洗浄した後、 得られた水層を減圧下濃縮した。残渣に水 30ml、 メタノール 10ml、 IN水酸ィ匕ナトリウム 5mlを加え、 50°Cで 3.5時間撹拌した。反 応液を減圧濃縮後、 水 4mlに溶かし、 1N塩酸で中和した。析出した結晶を濾取し て、 卜シクロプロピル- 9-メチル -8- (イソィンドリン- 5-ィル） -4-ォキソ -4H-キノ リジン- 3-カルボン酸 120. Om を得た。
Ή- NMR(DMS0- d6) δ： 0.75-0.80(2H， m), 1.05-1.15(2H, m)， 2.40-2.55(lH, m)， 2.86(3H, s)， 4.17(4H, s), 7.36-7.55(4H, m), 8.26(1H， s)， 9.31(1H, d, J=7.6Hz) FAB-MS m/z ： 361 (M+H )+
参考例 19(反応図式 3参照）
水酸化力リウム 41.37gの水溶液 500mlに 2-ァセチル安息香酸 (3- 1)100.96gを 溶かし、 これに室温で水素化ホウ素ナトリゥム 20.35gを少しずつ加えた。室温で 2日間撹拌した後、 濃塩酸で pHl とし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を減圧蒸留
(117-1210C/3-5miiiHg) にて精製して、 3 -メチルフタリ ド（3- 2)86.45gを得た。 腿 (CDC13) δ ： 1.64(3H， dd, J=1.2Hz， 6.6Hz), 5.58(1H, q, J=6.6Hz), 7.45-7.90(4H, m)
参考例 20
3-メチルフ夕リ ド（3- 2)66.40g を発煙硝酸 250ml に溶かし、 氷冷下で濃硫酸 250mlを滴下した後、 室温で 15時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、 析出した結晶 を濾取し、 3-メチル -6-ニトロフ夕リ ド（3- 3)73.91gを得た。
'H-NMR CDC^) δ： 1.72(3H， d， J=6.8Hz), 5.70(1H, q, J=6.8Hz), 7.67(1H, d， J=8.5Hz), 8.57(1H, dd, J=2.0Hz， 8.5Hz), 8.73(1H, d， J二 2.0Hz)
参考例 21
3-メチル -6-ニトロフタリ ド（3-3)78.00gをエタノール 1.21に溶かし、 5%パラ ジゥム炭素 4.0gを加え、水素雰囲気下、室温で 5時間撹拌した。触媒を濾別した 後、 濾液を減圧下濃縮し、 得られた結晶を再結晶（エタノール：水） にて精製し、 6-ァミノ- 3-メチルフ夕リド（3-4)58.21gを得た。
腿 (CDC13) δ ： 1.58(3H， d， J=6.6Hz), 3.95(2H, brs), 5.47(1H, q， J=6.6Hz), 6.97(1H, dd, J=2.2Hz, 8.1Hz), 7.10(1H, d, J=2.2Hz), 7.18(1H， d, J=8.1Hz) 参考例 22
6-ァミノ- 3-メチルフ夕リ ド（3- 4)58.25gを 4.7%臭ィ匕水素酸 1.51に溶かし、臭 化銅 (II) 405.60gを加え、 氷冷下、 亜硝酸ナトリゥム 41.92gの水溶液 400mlを 滴下した。同温度で 2時間撹拌し、 更 (こ、 室温で 15時間撹拌した後、 クロ口ホル ムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；へキサン：酢酸ェチル =3： 1) に て精製して、 6-ブロモ -3-メチルフ夕リ ド（3- 5)71.56gを得た。
'H-NMRiCDClg) δ ： 1.64(3H, d， J=6.6Hz), 5.54(1H, q, J=6.6Hz), 7.33(1H， d， J=8.1Hz), 7.80 (1H， dd, J=1.7Hz， 8.1Hz), 8.02(1H, d， J=1.7Hz)
参考例 23
THF1.01に水素化リチウムアルミニウム 18.30gを懸濁し、 これに- 30°Cで 6-ブ ロモ -3-メチルフ夕リ ド（3-5)36.44 の1^溶液3001111を滴下し、同温度で 2時間 撹拌した。 反応終了後、 水 76ml、 15%水酸化ナトリゥム水溶液 19mlを加え、 析 出した沈殿物を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチルを加 え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留 去して、 1-ブロモ -4- (卜ヒドロキシェチル） -3-ヒドロキシメチルベンゼン（3- 6)36.84gを得た。
'Η-腿 (CDC13) δ ： 1.48(3H, d， J=6.3Hz)， 3.52-3.61(2H， m)， 4.48-5.02(3H, m), 7.27-7.44 (3H， m)
参考例 24
卜ブロモ -4-U-ヒドロキシェチル） -3-ヒドロキシメチルベンゼン（3- 6)36.84g をジェチルェ一テル 500mlに溶かし、氷冷下で三臭化リン 71.06mlを滴下した後、 室温で 24時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリゥムで中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 留去して 1-ブロモ -4-(1-ブロモェチル）-3-ブロモメチルベンゼン（3- 7)50.52gを 得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 2.07(3H， d, J=6.8Hz)， 4.39(1H, d, J=10.7Hz), 4.70(1H, d, J=10.7Hz)， 5.51( 1H， q， J=6.8Hz)， 7.45-7.49( 3H, m)
参考例 25
約 60%水素化ナトリウム 3. 97gを DMF70mlに懸濁し、 p~トルエンスルホンアミ ド 8.49gの DMF溶液 50mlを加え、 60°Cで 1時間撹拌した。これに卜ブロモ -4- (卜 ブロモェチル） -3-ブロモメチルベンゼン（3-7)17.70gの DMF溶液 50mlを滴下し、 同温度で 2時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；へキサン：クロ口ホルム =1： 1) に て精製して、 5-ブロモ -1-メチル -2- ( / ·トルエンスルホニル） イソインドリン ( 3 - 8)14.13gを得た。
Ή - NMR(CDC13) ό- ： 1.64( 3H, d， J=6.3Hz )， 2.39(3H， s), 4.51-4.89( 3H, m), 6. 96-7.75(7H, m)
参考例 26
5-ブロモ -卜メチル - 2-(P"トルエンスルホニル）ィソィンドリン（3-8)67.46gを 47%臭化水素酸 325mlに懸濁し、 フヱノール 48ml、 プロビオン酸 197mlを加え、 4時間加熱還流した。反応終了後、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ 口ホルム：メタノール =19： 1) にて精製して、 5-ブロモ -1-メチルイソインドリン 35.03gを得た。
Ή-ΝΜ(0ϋϋ13) δ ： 1.42(3H, d， J=6.6Hz )， 3.07( 1H, brs) , 4. 13( 1H, d， J=14.4Hz ) , 4.22( 1H, d, J=14.4 Hz)， 4.39( 1H, q, J=6.6Hz )， 7.03-7.36(3H, m)
参考例 27
5-プロモ -1-メチルイソィンドリン 20.00gを THFlOOmlに溶かし、 （N-ベンジル ォキシカルボニル） -（L)-フエ二ルァラニン 38.80g、 卜ヒドロキシベンゾトリア ゾールー水和物 28.90g、 Ν,Ν，-ジイソプロピルカルボジイミ ド 29.5mlを加え、 室 温で 15時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、 濃塩酸で pHlとした後、 ジェチルェ —テルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；へキサン： ジェチルエーテル =3 : 2)にて精製して、 2- [ (N-ベンジルォキシカルボニル） -(L)- フエ二ルァラニン] -5-プロモ -卜メチルイソィンドリン（3-9)17.42gを得た。 Ή- NMR(CDC13) δ： 1 · 33( 3Η, d, J=6.4Hz ) , 2.96-3. 13(2H, m)， 3.84- 3.88( 1H， m)， 4.54-5.68 (6H, m)， 7.01-7.38( 13H, m)
参考例 28
2- [(N-ベンジルォキシカルボニル） -(L)-フエ二ルァラニン] -5-ブロモ -1-メ チルイソィンドリン（3-9)2.00gを 47%臭ィ匕水素酸 50mlに懸濁し、封管中、 120°C で 60時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下濃縮し、 8N水酸化ナトリウム水溶液で アルカリ性とし、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をジクロロメタン 2.0mlに溶かし、 ト リエチルァミン 351m を加え、 これにトリチルクロリ ド 920mgのジクロロメタン 溶液 2.8mlを滴下し、 室温で 16時間撹拌した。反応終了後、水を加え、有機層を 分取し、 更に水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去し、 得られた残渣を活性アルミナカラムクロマトグラフィー （溶離液；へキ サン：酢酸ェチル =19 : 1) にて精製して、 （+) -5-ブロモ -1-メチル -2-トリチルイ ソインドリン（4)1. 16gを得た。
Ή - NMR(CDC13) δ： 1.37(3H, d， J=6.6Hz)， 3.98-4.48( 3H, m) , 6.56- 7.53( 18H， m) [ひ] D 20=78° (c=1.0 CHC13 )
参考例 29
(+) -5-ブロモ -卜メチル - 2-トリチルイソインドリン（4)335mgを THF3.0mlに 溶かし、 アルゴン雰囲気下、 - 78°Cで n-ブチルリチウム （n-へキサン溶液； 1.53mol/l) 0.53mlを滴下し、 同温度で 1時間撹拌した。 これにホウ酸トリイソ プロピル 0.21mlを滴下し、更に同温度で 時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、 1N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶離液；クロ口ホルム：酢酸ェチル =3： 1) にて精製して、 （+) -1-メチル -2-トリチルイソインドリン- 5-ポロン酸 (3)152m を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.40(3H, d， J=6.6Hz), 3.99-4.58(3H, m), 6.74-7.66( 18H, m) 実施例 7 (反応図式 2参照）
8-クロ口-卜シクロプロビル- 9-メトキシ -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン 酸ェチル (Xin )798.8mgをトルエン 8mlに懸濁し、 これにエタノール 4ml、 2M炭 酸ナトリゥム水溶液 2ml、 2-トリチルイソィンドリン- 5-ボロン酸 1.06g及びビス (トリフエニルホスフィン）パラジウム （I I) クロリド 80m を加えた後、 ァルゴ ン雰囲気下で、 4.5 時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を分 取し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ口ホルム：酢酸ェチ ル = 5 : 1)で精製して、 卜シクロプロピル- 9-メトキシ -8- (2-トリチルイソインド リン -5-ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル（1 )1.21gを得た。 Ή -賺 (CDC13) δ ： 0.72-0.76 (2Η, m)， 0.95-0.97(2H， m), 1.43(3H， t, J=7.1Hz ), 2.51-2.56( 1H, m), 3.45(3H, s)， 4.02(4H, s), 4.40(2H， q, J=7.1Hz), 7.12-7.62 (19H, m), 8.24(1H， s), 9.35( 1H, d, J=7.6Hz)
実施例 8
卜シクロプロピル- 9-メトキシ -8-(2-トリチルイソインドリン -5-ィル） -4-ォキ ソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル（1 )1.21gに THF12ml、 エタノール 36ml、 IN塩酸 6mlを加え、 50°Cで 1.5時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水を 加え、 酢酸ェチルで洗浄後、 得られた水層を減圧下濃縮した。 残渣にエタノール 20ml、 IN水酸化ナトリウム 6mlを加え、 50°Cで 2時間撹拌した。反応液を減圧濃 縮後、 水 10mlに溶かし、 1N塩酸で中和した。 析出した結晶を濾取して、 1-シク 口プロビル- 9-メ トキシ- 8- (イソインドリン- 5-ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸（I)515mgを得た。
1H-NMR(CF3C00D) δ ： 1.15-1.16(2H, m), 1.46-1.48(2H, m), 3.10-3.11(1H, m)， 3.84(3H, s)， 5.16-5.17(4H, m), 7.84(1H， d， J=8.0Hz), 8.06-8.10(2H, m), 8.16(1H, d, J=7.3Hz)， 8.47(1H, brs), 8.71(1H, s), 9.50(1H， d, J=7.3Hz) FAB-MS m/z ： 377(M+H)+
参考例 30 (反応図式 1参照）
4 -クロ口- 3-ジフルォロメトキシ -2-メチルピリジン（XIX)76.38g を無水ジクロ ロメタン 2500mlに溶かし、 氷冷下、 3-クロ口過安息香酸 93.62gを加え 5°Cで 12 時間撹拌した。有機層を 5%炭酸ナトリゥム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 4-クロ口- 3-ジフルォロメトキシ -2-メ チルピリジン N-ォキサイ ド（VI)77.97gを得た。
¾ - NMR(CDC13) δ ： 2.55(3H, s), 6.59(1H, t， J=73.0Hz)， 7.23(1H, d, J=7.1Hz), 8.17(1H, d, J=7.1Hz)
参考例 31
4-クロ口- 3-ジフルォロメトキシ -2-メチルビリジン N-ォキサイ ド（VI)77.97g に無水酢酸 74½1を加え、 100°Cで 4時間加熱した。 溶媒を減圧下留去後、 2N水 酸ィ匕ナトリウムを加え pHを 11とし、 100°Cで 1時間加熱した。クロ口ホルムで抽 出し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 離液；クロロホルム：酢酸ェチル =5： 1)で精製して、 4-クロ口- 3-ジフルォロメ トキシ- 2-ヒドロキシメチルビリジン 23.1 lg( V 11 )を得た。
Ή - NMR(CDC13) δ : 3.94(1H， t, J=5.1Hz), 4.84(2H, d, J=5.1Hz), 6.60(1H, t， J=73.5Hz), 7.38(1H, d, J=5.4Hz), 8.40( 1H, d, J=5.4Hz)
参考例 32
ォキサリルクロリ ド 12.5mlを無水ジクロロメタン 262mlに溶かし、 - 78°C冷却 下、無水ジメチルスルホキシド 10.9mlの無水ジクロロメタン溶液 131mlを滴下し た。 -78°Cで 40分撹拌後、 4-クロ口- 3-ジフルォロメトキシ -2-ヒドロキシメチル ピリジン（VI I )23.11gの無水ジクロロメタン溶液 306mlを滴下した。 -78°Cで 30 分撹拌後、反応温度を- 45°Cまで昇温させ、 同温度で 1時間撹拌後、 トリェチルァ ミン 76.9mlを滴下し、室温まで昇温させた。水を加えクロ口ホルムで抽出し、得 られた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (溶離液； クロ口ホルム：酢酸ェチル =5： 1) で精製して、 （4-クロ口- 3-ジフルォロメトキ シビリジン） -2 -カルバルデヒド（VI I I ) 18.79gを得た。
醒 (CDC13) δ 6.77( 1H, t， J=74.2Hz)， 7.67( 1H, d, J=5.1Hz) , 8.62( 1H, d， J二 5.1Hz)， 10.18(1H, s)
参考例 33
臭化シクロプロビル 10.9mlとマグネシゥム 3.30gから調製した臭ィ匕シクロプロ ビルマグネシゥムの THF溶液 144mlに（4-クロ口- 3-ジフルォロメトキシピリジン） -2-カルバルデヒド（VI II )18.79gの THF溶液 120mlを滴下した。室温で 12時間撹 袢後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液中に注ぎクロ口ホルムで抽出した。 得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロロホ ルム ：酢酸ェチル = 10 : 1) で精製して、 （4-クロ口- 3-ジフルォロメトキシ -2-ピ リジル） シクロプロピルメタン- 1 -オール（IX) 12.38gを得た。
'H- NMR(CDC13) δ ： 0.44- 0.62(4H， m), 1.18 - 1.26( 1H， m), 3.79(1H, d, J=8.1Hz) , 4.70( 1H, m), 6.6K 1H, dd, J=75.7， 71.5Hz)， 7.37( 1H, d， J=5.1Hz), 8.39( 1H, d, J二 5. 1Hz )
参考例 34
ォキサリルクロリ ド 6.44mlを無水ジクロロメタン 150mlに溶かし、 -78°C冷却 下、 無水ジメチルスルホキシド 5.64mlの無水ジクロロメタン溶液 75mlを滴下し た。 -78°Cで 40分撹拌後、 （4-ク口口- 3-ジフルォロメトキシ- 2-ピリジル）シクロ プロピルメ夕ン -1-オール（ IX)14. 17gの無水ジクロロメタン溶液 150mlを滴下し た。 -78°Cで 30分撹拌後、 反応温度を- 45°Cまで昇温させ、 同温度で 1時間撹拌後、 トリェチルァミン 39.56mlを滴下し、 室温まで昇温させた。 水を加えクロ口ホル ムで抽出し、 得られた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （溶離液；クロ口ホルム：酢酸ェチル = 125： 1) で精製して、 （4-クロ口- 3-ジフルォロメトキシ- 2-ピリジル） シクロプロピルケトン（X)12.57gを得た。 Ή - NMR(CDC13) δ ： 1. 12-1.32(4H，m), 2.98- 3.04( 1H, m)， 6.76( 1H, t, J=75.0Hz ) , 7.59( 1H, d， J=5.1Hz ) , 8.49( 1H， d， J=5. 1Hz )
参考例 35
塩化（メ トキシメチル）トリフエニルホスホニゥム 18.27gを無水エーテル 200ml に懸濁し、 フエニルリチウム（1.04M)51.3mlを滴下し室温で 15分撹拌する。 （4- クロ口- 3-ジフルォロメ トキシ- 2-ピリジル） シクロプロピルケトン（X)12.57gの エーテル溶液 145mlを滴下し、室温で 12時間撹拌した。生じた沈殿は濾別しエー テルで洗浄後、 エーテル濾液と洗液は合わせて水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) で精製して、 2-(4-クロ口- 3-ジフ ルォロメトキシ -2-ピリジル） -2-シクロプロピル- 1-メ トキシェテン（XI )1.66g を 得た。
- NMR(CDC13) δΐ： 0.43-0.47(2H, m)， 0.73-0.78 (2H, m), 1.77-1.84(1H, m), 3.78(3H, s), 6.49(1H, t, J=77.5Hz), 6.61(1H， d, J二 1.2Hz)，7.23(lH， d, J=5.1Hz), 8.29(1H, d, J=5.1Hz)
6Z： 0.43- 0.46(2H, m), 0.60-0.64(2H, m), 1.61-1.68(1H, m) , 3.60(3H, s), 6.22(1H3 d, J=1.0Hz)， 6.43(1H， t， J二 74.2Hz)， 7.30(1H, d, J:4.9Hz)， 8.40(1H, d， J=4.9Hz)
参考例 36
2 - (4-クロ口- 3-ジフルォロメトキシ -2-ピリジル） -2-シクロプロピル- 1-メトキ シェテン（XI)6.00gを THF60mlに溶かし、希硫酸 40mlを加え 50°Cで減圧濃縮した c 水に注ぎ飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和後、 クロ口ホルムで抽出した。 得 られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；へ キサン：酢酸ェチル =4: 1)で精製して、 2-(4-クロ口- 3-ジフルォロメトキシ- 2 - ピリジル) -2-シクロプロピルェ夕ナ一ル (XI I )4.51gを得た。
'Η -腿 (CDC13) δ ： 0.27-0.86(4H, m)， 1.50-1.59(1H， m)， 3.37-3.40(1H, m)， 6.53(1H, t, J=73.0Hz)， 7.36(1H, d, J=5.1Hz), 8.45(1H, d， J=5.1Hz), 9.98(1H, d, J=1.7Hz)
参考例 37
2-( 4-クロ口- 3-ジフルォロメ トキシ -2-ピリジル）-2-シクロプロピルェタナー ル (XII)4.30gを無水エタノール 120mlに溶かし、 ピぺリジン 4.0ml、 酢酸 4.0ml、 マロン酸ジェチル 12.5mlを加え 100°Cで 5時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、 ェ一テルで希釈し有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に Dowtherm A 110mlを加え、 240°Cで 30分加熱した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；へ キサン へキサン：酢酸ェチル =1： 1)で精製して、 8-クロ口-; I-シクロプロピル -9 -ジフルォロメ トキシ -4-ォキソ - 4H-キノ リジン -3-カルボン酸ェチル (XII I )3.48gを得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 0.67-0.71 (2Η, m), 1.01-1.06(2H, m)， 1.42(3H, t, J=7.3Hz) , 2.35-2.42 ( 1H, m), 4.42(2H, q, J=7.3Hz), 6.69( 1H， t, J:74.2Hz), 7.09( 1H, d， J=7.8Hz), 8.35( 1H， s)， 9.30(1H， d, J=7.8Hz)
実施例 9 (反応図式 1参照）
8-クロ口-卜シクロプロピル- 9-ジフルォロメトキシ -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル 1.50g(XI II )をトルエン 20.96mlに懸濁し、 これにエタノー ル 10.48ml、 2M炭酸ナトリゥム水溶液 5.24ml、 (+) -1-メチル- 2-トリチルイソィ ンドリン- 5-ボロン酸 （3) 2.11 及びビス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （I I) クロリ ド 147mgを加えた後、 アルゴン雰囲気下で、 1時間加熱還流した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 有機層を分取し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （溶離液；クロ口ホルム：酢酸ェチル =9： 1) で精製して、 シクロプロ ピル- 9-ジフルォロメ トキシ- 8- ( (+) -卜メチル -2-トリチルイソインドリン- 5- ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル （I) 2.27gを得た。
'H-NMRiCDCls) (5 : 0.68-0.73(2H, m)， 0.99- 1.05(2H, m), 1.42(3H， t, J=7.1Hz)， 1.48(3H, d， J=6.6Hz), 2.41( 1H, m), 4.10-4.66(5H, m), 5.65( 1H, dd, J=74.0, 78.1Hz), 6.92- 7.58( 19H, m),8.35(lH, s)， 9.36(1H， d， J=7.6Hz)
実施例 10
1-シクロプロピル- 9-ジフルォロメトキシ -8- ( (+) -1-メチル -2-トリチルイソ インドリン- 5-ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル（1 )2.26g に エタノール 68ml、 THF23ml、 IN塩酸 11mlを加え、 50°Cで 1時間撹拌した。溶媒を 減圧下留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで洗浄後、 得られた水層を減圧下濃 縮した。残渣に水 30ml、エタノール 30ml、 IN水酸化ナトリウム 30mlを加え、 50°C で 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、 水 200mlに溶かし、 1N塩酸で中和した。 析出した結晶を濾取して、 1-シクロプロピル- 9-ジフルォロメトキシ -8-( (+) -1- メチルイソインドリン -5-ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸（I) 899m を得た。
NMR(CF3C00D) <5 ： 1.10- 1.14(2H, m)， 1.47- 1.52(2H， m )， 2.04(3H， d, J=6.8Hz)， 2.90-2.97(lH, m)， 5.05-5.52(3H, m)， 6.46(1H， t, J=71.8Hz)， 7.77-8.19(4H, m)， 8.83(1H， s), 9.61- 9.63(1H， m)
FAB-MS m/z ： 427( +H )+
実施例 11 (反応図式 2参照）
8-クロロ- 1-シク口プロピル- 9-ジフルォロメトキシ -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3 -力ルボン酸ェチル (XI I I)787mgをトルエン 8mlに懸濁し、これにェ夕ノール 4ml、 2M炭酸ナトリゥム水溶液 2ml、 2-トリチルイソインドリン -5 -ポロン酸 1.07g及 びビス （トリフエニルホスフィン）パラジウム （II) クロリ ド 80mgを加えた後、 アルゴン雰囲気下で、 4時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層 を分取し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ口ホルム：酢酸 ェチル =4:1)で精製して、 卜シクロプロピル- 9-ジフルォロメ トキシ- 8-(2-トリ チルイソインドリン- 5-ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル (I)1.07gを得た。
'H-NMRiCDCla) δ ： 0.70-0.74(2H, m), 0.95-1.05(2H, m), 1.43(3H, t， J=7.1Hz), 2.41-2.48(1H, m), 4.04(4H, s), 4.42(2H, q, J=7.1Hz), 6.00(1H, t， J=75Hz), 7.10-7.62(19H, m)， 8.36(1H, s), 9.40(1H， d, J=7.6Hz)
実施例 12
卜シクロプロピル- 9-ジフルォロメトキシ- 8-(2-トリチルイソインドリン -5-ィ ル） -4-ォキソ - 4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル（I)930mgに THF7.6ml、 ェ夕ノ —ル 2.5ml、 IN塩酸 1.3mlを加え、室温で 90分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで洗浄後、 得られた水層を減圧下濃縮した。 残渣に メタノール 10ml、 IN水酸ィ匕ナトリウム 5mlを加え、 50°Cで 2時間撹拌した。反応 液を減圧濃縮後、 水 10mlに溶かし、 1N塩酸で中和した。 析出した結晶を濾取し て、 卜シクロプロピル- 9-ジフルォロメトキシ- 8- (イソインドリン- 5-ィル） -4 -ォ キソ- 4H-キノリジン- 3-カルボン酸（I )388m を得た。
Ή - NMR(CF3C00D) δ ： 1.25-1.27(2H, m) , 1.62-1.66(2H, m)， 3.07-3.10( 1Η, m) , 5.29-5.3Κ4Η, m), 6.60( 1H, t, J=72Hz)， 7.97 ( 1H， d, J二 8.0Hz)， 8.15- 8.19(2H， m) , 8.33( 1H, dd, J=7.6Hz ) , 8.98( 1H， s)， 9.76( 1H, d， J=7.6Hz)
FAB-MS m/z ： 413(M+H)+
参考例 38 (反応図式 4参照）
2, 3-ジメチルニトロベンゼン （3-10) 90.60g、 鉄粉 1.20gの混合物を 75°Cに加 熱し、 撹拌しながら臭素 115.00gを滴下し、 さらに同温度で 4時間撹拌した。 反 応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 得られた残渣にメタノール 400ml、 濃塩酸 400mlを加え、 さらに鉄粉 100gを 分割添付した後、 70°Cで 30分撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリゥ ムでアルカリ性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶離液；へキサン：酢酸ェチル =9： 1) で精製して、 5-ブロモ - 2，3 -ジ メチルァニリン (3-11) 48.82gを得た。
^-NMRiCDCl,) δ :2.00( 3H, s )， 2.22(3H, s) , 3.61 (2H, bs) , 6.69( 1H， d, J=2.0Hz ) , 6.75( 1H, d， J=2.0Hz )
参考例 39
5—ブロモ—2，3—ジメチルァニリン （3-u) 4.00gをフッ化水素-ピリジン 50mlに 溶かし、氷冷下で亜硝酸ナトリゥム 2.10gの水溶液 5.00mlを滴下した。同温度で 30分間撹拌し、 さらに室温で 1時間撹拌した後、 85°Cで 1時間撹拌した。反応液 を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；へキサン：酢酸ェチ ル =10 : 1)で精製して、 5-ブロモ -1-フルォ口- 2, 3-ジメチルベンゼン（3-12) 2. 92g を得た。
'Η-腿 (CDC13) δ ： 2. 1K3H, d， J=2.2Hz ) , 2.50(3H, s)， 7.02- 7.08(2H, m) 参考例 40
5 -ブロモ -1-フルォ口- 2, 3-ジメチルベンゼン （3-12) 2. 92gを四塩ィ匕炭素 30ml に溶かし、 N-ブロモスクシンイミ ド 5.63g、 a , ひ， -ァゾビス （イソブチロニト リル） 0. 12gを加え、 水素雰囲気下、 3時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；へキサ ン：酢酸ェチルニ14： 1) で精製して、 5-ブロモ - 1，2-ビス （ブロモメチル） -3-フ ルォロベンゼン （3-13) 5.02gを得た。
'H-NMRiCDC^) δ ： 4.54(2H, s)， 4.61(2H, s)， 7.22-7.34(2Η, m)
参考例 41
約 60%水素化ナトリウム 1. 17gを DMF30mlに懸濁し、 p -トルエンスルホンァ ミ ド 2.50gの DMF溶液 15mlを加え、 60°Cで 1時間撹拌した。これに 5-ブロモ -1 , 2- ビス （ブロモメチル） -3-フルォロベンゼン （3-13) 5.0½の DMF溶液 15mlを滴 下し、 同温度で 1時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取して、 6-ブロモ -4-フルォロ -2- (p-トルエンスルホニル）イソインドリン （3-14) 5. 10g を得た。
'H-NMRiCDC^ ) ό· ： 2.42(3H, s ) , 4.59-4.61 (4H, m)， 7.09-7.77(6H, m) 6-ブロモ -4-フルォ口- 2- (p-トルエンスルホニル）イソィンドリン（3- 14) 5.10g を 47%臭化水素酸 50mlに懸濁し、 フエノール 3.89g、 酢酸 12.41gを加え、 4時 間加熱還流した。 反応終了後、 減圧下濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで洗浄した 後、水層を分取して減圧下濃縮、乾燥して、 6-ブロモ -4-フルォロイソィンドリン 臭化水素酸塩 (3-15) 2.38gを得た。
W-NMI CD^D ) ό" ： 4.66-4.69(4H, m), 7.39-7.49(2H, m)
参考例 43
6-プロモ -4-フルォロイソインドリン臭ィ匕水素酸塩 (3-15) 2.38gをジクロロメ タン 50mlに溶かし、 トリェチルァミン 2.43gを加え、 これにトリチルクロリ ド 2.68gのジクロロメ夕ン溶液 50mlを滴下し、 室温で 2時間撹拌した。反応終了後、 水を加え、 有機層を分取し、 さらに水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を活性アルミナカラムクロマトグラ フィー （溶離液；へキサン） で精製して、 6-ブロモ -4-フルォ口- 2-トリチルイソ インドリン （3-16) 2. 13gを得た。
Έ - NMR(CDC13 ) δ ： 3.89-4.01 (4Η, m)， 6.95-7.57( 17H, m)
参考例 44
6-ブロモ -4-フルォロ -2-トリチルイソィンドリン （3-16) 2. 13gを THF50mlに 溶かし、 アルゴン雰囲気下、 - 78°Cで n-ブチルリチウム （n-へキサン溶液； 1.50mol/l) 3.87mlを滴下し、 同温度で 30分間撹拌した。 これにホウ酸トリイソ プロピル 1. 18mlを滴下し、さらに同温度で 1時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ口ホルム：酢酸ェチル二 4 : 1)で精製し て、 4-フルォ口- 2-トリチルイソインドリン- 6-ボロン酸 （3) 307mgを得た。 - NMR(CDC13) δ ： 3.69-4.15(4H, m)， 7.10-7.61(17H, m)
実施例 13 (反応図式 2参照）
8-クロ口-卜シクロプロピル- 9-メチル -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェ チル (XI I I )108m をトルエン 1.48mlに懸濁し、 これにエタノール 0.74ml、 2M炭 酸ナトリウム水溶液 0.37ml、 4-フルォロ- 2-トリチルイソインドリン- 6-ボロン酸 (3) 150mg及びビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （II) クロリ ド 12mg を加えた後、 アルゴン雰囲気下で、 1 時間加熱還流した。 反応液にクロ口ホルム を加え、 有機層を分取し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ 口ホルム ：酢酸ェチル = 9： 1) で精製して、 卜シクロプロピル- 9-メチル - 8-(4 - フルォロ -2-トリチルイソィンドリン- 6-ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カル ボン酸ェチル（I )150mgを得た。
MMRiCDCla) δ ： 0.74-0.78(2H， m)， 1.00-1.04(2H, m)， 1.40-1.44(3H, m)， 2.30-2.39( lH, m)， 2.77- 2.89(3H， m)， 4.08-4.45(4H, m), 6.56-7.62(20H, m), 8.40-8.41 ( 1H, m)， 9.41-9.45( 1H, m)
実施例 14
卜シクロプロピル- 9-メチル - 8-(4-フルォロ -2-トリチルイソインドリン- 6-ィ ル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル（ I )150m にエタノール 4.5ml、 THF1.5ml、 IN塩酸 0.75mlを加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで洗浄後、 得られた水層を減圧下濃縮した。 残渣に 水 5ml、 メタノール 5ml、 IN水酸化ナトリウム 5mlを加え、 50°Cで 1時間撹拌し た。 反応液を減圧濃縮後、 水 2mlに溶かし、 1N塩酸で中和した。析出した結晶を 濾取して、 卜シクロプロピル- 8- (4-フルォロイソインドリン- 6-ィル） -9-メチル -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸（1 )28.4mgを得た。
Ή- Μ(ΟΡ30000) δ ： 1.16- 1.17(2H, m), 1.51-1.53(2H, m), 2.74-2.83( 1Η, m), 3.26(3H, s)， 5.14-5.22(4H, m)， 7.41-7.43(1H, m)， 7.49(1H, s)， 7.99(1H， d， J=7.3Hz), 8.87(1H， s)， 9.57(1H, d, J=7.3Hz)
FAB-MS m/z ： 379(M+H)+
参考例 45 (反応図式 5参照）
5-ブロモ -2， 3-ジメチルァニリン (3-11) lO.OO を 25%硫酸 50ml、 トルェン 50 ml の混合溶液に溶かし、氷冷下で亜硝酸ナトリゥム 3.80gの水溶液 20mlを滴下した c 同温度で 1時間撹拌し、 さらに 100°Cで 1時間撹拌した後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶離液；へキサン：酢酸ェチル =9： 1)で精製して、 5-ブロモ -2,3-ジメチルフエノール (3-17) 5.49gを得た。
'H-NMRiCDC^) δ :2.09(3H, s)， 2.23(3H, s)， 4.77(1H, s), 6.79(1H， d， J=1.7Hz)， 6.90(1H, d, J=1.7Hz)
参考例 46
5 -ブロモ -2，3-ジメチルフエノール （3-17) 5.49gを DMFlOOmlに溶かし、 ヨウ 化メチル 6.80g：、 炭酸カリウム 11.32gを加え、 90°Cで 2時間撹拌した。反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；へキサン：酢酸ェチル =9： 1)で精製して、 5 -ブロモ -1-メトキシ -2，3-ジメチルベンゼン （3-18) 5.35gを得た。
'Η-匿 (CDC13) δ :2.07(3H, s), 2.23(3H, s), 3.79(3H, s)， 6.83(1H， s), 6.93(1H, s)
参考例 47
5-ブロモ -1-メトキシ -2,3-ジメチルベンゼン （3-18) 2.80gを四塩化炭素 30ml に溶かし、 N-ブロモスクシンイミ ド 5.10g、 ひ， ひ，-ァゾビス （イソプチロニト リル） 107m を加え、 3時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液；へキサン：酢酸ェチル =6： 1) で精製して、 5-ブロモ -1，2-ビス （プロ モメチル） -3-メトキシベンゼン （3-19) 4.77gを得た。
NMR(CDC13) δ :3.89(3H, s)， 4.53(2H, s), 4.69(2H， s), 7.00(1H, d， J=1.7Hz), 7.13(1H， d， J=1.7Hz)
参考例 48
5-ブロモ -1,2-ビス （プロモメチル） -3-メトキシベンゼン （3-19) 4.95g を無 水 DMF150mlに溶かし、 炭酸カリウム 5.50g、 トリチルァミン 4.30gを加え、 アル ゴン雰囲気下、 90°Cで 8時間撹拌した。 反応液を水に注き、 クロ口ホルムで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 有機 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を 2-プロパノールにて再結晶して、 6-ブロ乇 -4-メトキシ -2-トリチルイソィンドリン （3-20) 3.35gを得た。
Ή- NMR(CDC13) δ ： 3.73(3H, s), 3.88-3.93(4H, m), 6.75(1H, s), 6.83(1H， s)， 7.13-7.57 (15H, m)
参考例 49
6-ブロモ -4-メトキシ -2-トリチルイソィンドリン （3-20) 1.02 を THF5mlに溶 かし、ァルゴン雰囲気下、 -78°Cで n-ブチルリチウム（n-へキサン溶液； 1.50mol/l) 1.59mlを滴下し、同温度で 30分間撹拌した。これにホウ酸トリイソプロピル 0.6ml を滴下し、 さらに同温度で 1時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸で中和し た後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液； クロ口ホルム：酢酸ェチル =4: 1)で精製して、 4-メトキシ -2-トリチル -イソイン ドリン- 6-ボロン酸 （3) 380mgを得た。 実施例 15 (反応図式 2参照）
8-クロ口-卜シクロプロピル- 9-メトキシ- 4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン 酸ェチル (XI I I )152.2m をトルエン 1.5mlに懸濁し、 これにエタノール 0.8ml、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 0.4ml、 4-メトキシ -2-トリチルイソインドリン -6-ポロ ン酸 247.1mg及びビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)クロリ ド 15mg を加えた後、 アルゴン雰囲気下で、 4時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチルを 加え、 有機層を分取し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ口 ホルム：酢酸ェチル =6： 1) で精製して、 卜シクロプロピル- 9-メ トキシ- 8- (4- メトキシ- 2-トリチルイソィンドリン -6-ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カル ボン酸ェチル（I )120mgを得た。
Ή - NMR(CDC13) δ ： 0.74-0.75 (2Η, m), 0.95-0.98(2H， m), 1 ·43(3Η, t, J=7.1Hz), 2.57( 1H, m), 3.47(3H, s)， 3.81(3H， s)， 4.04(4H, m), 4.42(2H, q， J=7.1Hz)， 6.98-7.63( 18H, m), 8.24( 1H， s), 9.34( 1H, d, J=7.3Hz)
実施例 16
卜シクロプロピル- 9-メトキシ -8-(4-メトキシ- 2-トリチルイソインドリン- 6- ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル（I )120mに THF3.6ml、ェタノ ール 1.2ml、 IN塩酸 0.6mlを加え、 50°Cで 2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで洗浄後、 得られた水層を減圧下濃縮した。 残渣に メタノール 2ml、 IN水酸化ナトリウム 0.5mlを加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮後、 水 10mlに溶かし、 1N塩酸で中和した。 析出した結晶を濾取 して、 卜シクロプロピル- 9-メトキシ -8- (4-メ トキシイソインドリン- 6-ィル） -4- ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸（ I )16.7mgを得た。
Figure imgf000046_0001
δ： 1.13-1.17(2H, m)， 1.43-1.48(2H, m)， 3.10( 1H, m), 3.88(3H, s)， 4.16(3H, s) , 5.10- 5.15(4H, m), 7.56( 1H, s)， 7.59( 1H, s)， 8.16( 1H， d， J=7.3Hz)， 8.39( 1H, brs), 8.71( 1H， s), 9.48(1H， d, J=7.3Hz) FAB-MS m/z ： 407(M+H)+
実施例 17
8 -クロロ- 1-シクロプロビル- 9-メチル -4-ォキソ - 4H-キノリジン- 3-カルボン酸 ェチル (XI I I )80.1mgをトルエン 0.8mlに懸濁し、 これにエタノール 0.4ml、 2M炭 酸ナトリゥム水溶液 0.2ml、 4-メトキシ- 2-トリチルイソインドリン -6 -ポロン酸 130m 及びビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （II) クロリ ド 8m を加 えた後、 アルゴン雰囲気下で、 4時間加熱還流した。反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ口ホルム ： 酢酸ェチル =6： 1) で精製して、 1-シクロプロピル- 9-メチル -8- (4-メトキシ -2- トリチルイソィンドリン- 6-ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル ( I )71.7mgを得た。
Ή - NMR(CDC13) δ ： 0.75-0.79(2H, m), 0.99-1.04(2H, m)， 1 ·43(3Η, t， J=7.1Hz)， 2.34( 1H, m)， 3.79(3H, s)， 4.04(3H， s) , 4.42(4H, q，J=7.1Hz), 6.57( 1H, s)， 6.69 (1H, s)， 7.02( 1H, d, J=7.6Hz), 7.15-7.62(15H, m), 8.39( 1H， s), 9.43( 1H, d, J=7.6Hz)
実施例 18
卜シクロプロピル- 9-メチル -8- (4-メ トキシ- 2-トリチルイソインドリン -6 -ィ ル）- 4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル（I ) 71.7mに THF2ml、 ェ夕ノ —ル 0.7ml、 IN塩酸 0.35mlを加え、 50°Cで 2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで洗浄後、 得られた水層を減圧下濃縮した。 残渣に メタノール 2ml、 IN水酸ィ匕ナトリウム 0.5mlを加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮後、 水 10mlに溶かし、 1N塩酸で中和した。 析出した結晶を濾取 して、 1-シクロプロピル- 9-メチル -8-(4-メ トキシ-イソインドリン- 6-ィル） -4- ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸（I)25m を得た。
>H - NMR(CF3C00D) (5： 1.16-1.17(2H, m)， 1.50-1.52(2H, m)， 2.78(1H, m), 3.26(3H, s), 4.10(3H, s)， 5.07(4H, m), 7.14(1H, s)， 7.21(1H, s), 8.02(1H， d， J=6.3Hz), 8.37(1H, brs)， 8.83(1H， s), 9.55(1H, d， J=7.6Hz)
FAB-MS m/z ： 391(M+H)+
参考例 50 (反応図式 1参照）
3-ジフルォロメチル -2-メチルピリジン（ XVI )27.26g を無水ジクロロメタン 700mlに溶かし、氷冷下、 3-クロ口過安息香酸 45.19gを加え 5°Cで 12時間撹拌し た。有機層を 5%炭酸ナトリゥム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶離液；クロ口ホルム：メタノール =9： 1 ) で精製して、 3-ジフルォロメチ ル -2-メチルビリジン N-ォキサイ ド（XVII)29.82gを得た。
'H-NMRiCDC^) δ： 2.60(3H, s), 6.77(1H, t, J=54.7Hz), 7.25(1H, t, J=7.1Hz), 7.42(1H, d， J=8.1Hz), 8.37(1H, d， J=6.6Hz)
参考例 51
3-ジフルォロメチル -2-メチルピリジン N-ォキサイ ド（XVII)31.38g を濃硫酸 64mlに溶かし、 濃硫酸 93 mlと 65硝酸 107mlの混液を加え 95°Cで 20時間加熱 した。反応液を氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取して、 3-ジフルォロメチル- 2 - メチル -4-ニトロピリジン N-ォキサイ ド（XVI 11)17.79gを得た。
'H-NM CDCU δ： 2.73(3H, s)， 7.35(1H, t， J=52.5Hz), 7.82(1H, d， J二 7.3Hz)， 8.38(1H， d， J=7.3Hz)
EI -MS m/z： 204( +)
参考例 52
3-ジフルォロメチル- 2-メチル -4-ニトロピリジン N-ォキサイ ド（XVIII)0.52g を濃塩酸 10mlに溶かし、 封管中、 160°Cで 9時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ口ホルム ： メタノール = 19 : 1 ) で精製して、 4-クロ口- 3-ジフルォロメチル- 2-メチルピリ ジン N-ォキサイ ド（VI )0.36gを得た。
MMRiCDCla) δ ： 2.70(3H, s), 7.16( 1H, t， J=53.7Hz), 7.22( 1H, d， J=7.1Hz)， 8.26( 1H, d， J=7.1Hz)
参考例 53
4-クロ口- 3-ジフルォロメチル -2-メチルビリジン N-ォキサイ ド（VI )7.61g に 無水酢酸 70mlを加え、 110°Cで 1時間加熱した。 溶媒を減圧下留去後、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加えエーテルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣 を 90°エタノールに溶かし水酸ィ匕ナトリゥム 2.36gを加え 80°Cで 2時間加熱した。 溶媒を減圧下留去後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ口ホルム） で 精製して、 4-クロ口- 3-ジフルォロメチル -2-ヒドロキシメチルピリジン（VI I ) 1.55gを得た。
'H-NMRiCDCla) δ： 4.48( 1H， brs), 4.98(2H, s), 7.19(1H, t, J=53.2Hz), 7.33( 1H, d, J=5.4Hz), 8.54(1H， d, J=5.4Hz)
参考例 54
ォキサリルクロリド 0.91mlを無水ジクロロメタン 20mlに溶かし、 -78°C冷却下、 無水ジメチルスルホキシド 0.80mlの無水ジクロロメタン溶液 8mlを滴下した。 - 78°Cで 40分撹拌後、 4-クロ口- 3-ジフルォロメチル- 2-ヒドロキシメチルピリジン ( V 11 ) 1.55gの無水ジクロロメタン溶液 20mlを滴下した。 -78°Cで 30分撹拌後、 反応温度を- 45°Cまで昇温させ、同温度で 1時間撹拌後、 トリエチルァミン 5.60ml を滴下し、 室温まで昇温させた。 水を加えクロ口ホルムで抽出し、 得られた有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロロホ ルム）で精製して、 （4-クロ口- 3-ジフルォロメチルビリジン） -2-カルバルデヒド (VI II ) 1.36gを得た。
醒 (CDC13) δ ： 7.63( 1H, d， J=5.4Hz), 7.76( 1H, t， J=53.0Hz), 8.77( 1H， d, J=5.4Hz), 10.19(1H， s)
参考例 55
臭化シクロプロピル 0.85mlとマグネシウム 0.26 から調製した臭ィ匕シクロプロ ピルマグネシウムの THF溶液 13mlに （4-クロ口- 3-ジフルォロメチルビリジン） -2-カルバルデヒド（VI II )1.36gの THF溶液 10mlを滴下した。 室温で 2時間撹拌 後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液中に注ぎクロ口ホルムで抽出した。 得られた有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロ口ホル ム：酢酸ェチル =60： 1) で精製して、 （4-クロ口- 3-ジフルォロメチル -2-ピリジ ル） シクロプロピルメタン- 1-オール（IX) 0.48gを得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 0.43-0.60(4H, m), 1.20-1.28( 1H, m), 3.75( 1H, m), 4.91( 1H, brs) 7.24( 1H, t, J=53.2Hz)， 7.34(1H, d， J=5.1Hz), 8.55( 1H, d， J=5.1Hz) 参考例 56
ォキサリルクロリ ド 0.30mlを無水ジクロロメタン 10mlに溶かし、- 78°C冷却下、 無水ジメチルスルホキシド 0.27mlの無水ジクロロメ夕ン溶液 3mlを滴下した。 - 78°Cで 40分撹拌後、 （4-クロ口- 3-ジフルォロメチル- 2 -ピリジル） シクロプロピ ルメタン- 1 -オール（IX)0.62gの無水ジクロロメタン溶液 7mlを滴下した。 -78°C で 30分撹拌後、 反応温度を- 45°Cまで昇温させ、 同温度で 1時間撹拌後、 トリェ チルァミン 1.86mlを滴下し、室温まで昇温させた。水を加えクロ口ホルムで抽出 し、 得られた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 離液；へキサン：酢酸ェチル =19： 1)で精製して、 （4-クロ口- 3-ジフルォロメチ ル- 2-ピリジル） シクロプロピルケトン（X)0.53gを得た。
-腿 (CDC13) δ ： 1.16-1.35(4H3 m)， 2.91-2.98(1H, m), 7.25(1H, t, J=53.2Hz), 7.54(1H, d， J=5.1Hz), 8.63(1H, d， J=5.1Hz)
参考例 57
塩化（メトキシメチル）トリフエニルホスホニゥム 0.82gを無水エーテル 8mlに 懸濁し、 フエニルリチウム（0.88M)2.71mlを滴下し室温で 15分撹拌した。 （4-ク 口口 -3-ジフルォ口メチル -2-ピリジル）シクロプロピルケトン（X)0.53gのェ一テ ル溶液 6mlを滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 生じた沈殿は濾別しエーテルで洗 浄した後、 エーテル濾液と洗液を合わせて水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製して、 2-(4-クロ口- 3-ジフ ルォロメチル- 2-ピリジル） -2-シクロプロピル-卜メトキシェテン（Xl)O.llg を得 た。
'H-NMRiCDCla)
δί： 0.36-0.41(2H， m), 0.70- 0.77(2H, m)， 1.95-2.02(1H， m), 3.74(3H, s)， 6.13(1H, d, J=0.7Hz), 6.97(1H， t, J=53.2Hz), 7.30(1H, d, J=5.4Hz), 8.50(1H, d, J=5.4Hz)
δΖ： 0.37-0.4K2H, m)， 0.6卜 0.66(2H, m)， 1.64-1.71 (1H, m)， 3.57(3H, s), 6.23(1H, d， J=1.2Hz)， 6.74(1H, t, J=53.2Hz)， 7.30(1H， d， J=5.4Hz) , 8.57(1H, d, J=5.4Hz)
参考例 58
2一（4—クロ口— 3—ジフルォロメチル— 2-ピリジル） -2-シクロプロピル- 1-メトキシ ェテン（XI)130mgを THFlOmlに溶かし、 希硫酸 3mlを加え 50°Cで減圧濃縮した。 水に注ぎ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、 クロ口ホルムで抽出した。 得 られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；へ キサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製して、 2-(4-クロ口- 3-ジフルォロメチル- 2- ピリジル） - 2-シクロプロピルェ夕ナ一ル (XII)70m を得た。.
MMRiCDC^) δ 0.31-0.38(1H， m), 0.47-0.56 (2H, m), 0.76- 0.83(1H， m)， 1.59-1.68(1H3 m)， 3.45(1H, d, J=9.8Hz)， 7.26(1H, t, J=53.2Hz)， 7.31(1H, d， J=5.1Hz), 8.62(1H, d, J=5.1Hz)， 9.89(1H, d, J=1.7Hz)
参考例 59
2-( 4-クロ口- 3-ジフルォロメチル- 2-ピリジル）-2-シクロプロピルェ夕ナ一ル (XII)71.6mgを無水エタノール 3mlに溶かし、 ピぺリジン 80〃1、 酢酸 80〃1、 マ ロン酸ジェチル 220〃1を加え 100°Cで 5時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、 ェ —テルで希釈し有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に DowthermA2mlを加え、 240°Cで 30分加 熱した。 反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；へキサン へキサン：酢酸ェチル =1： 1) で精製して、 8-クロ口- 1-シクロプロピル- 9-ジ フルォロメチル- 4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル（XIII)51.3mg を 得た。
¾ - NMR(CDC13) δ ： 0.68-0.72(2H, m), 1· 13-1.18(2H, m)， 1.42(3H， t, J=7.1Hz)， 2.10-2.20 (1H， m), 4.42(2H, q, J:7.1Hz)， 7.10(1H, d, J=7.8Hz), 7.92(1H， t， J二 52.2Hz) 8.43(1H, s)， 9.38(1H， d， J=7.8Hz)
EI -MS m/z： 341 (M+)
実施例 19 (反応図式 2参照）
8-クロ口 -卜シクロプロピル- 9-ジフルォロメチル- 4-ォキソ -4H-キノリジン- 3- カルボン酸ェチル（XIII)51mg をトルエン 0.5ml に懸濁し、 これにエタノール 0.25mls 2M炭酸ナトリゥム水溶液 0.12ml、 2-トリチルイソインドリン- 5-ボロン 酸 84mg及びビス （トリフエニルホスフィン）パラジウム （II) クロリ ド 5m を加 えた後、 アルゴン雰囲気下で、 1.5 時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチルを加 え、 有機層を分取し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液；クロロホ ルム ：酢酸ェチル =8： 1) で精製して、 卜シクロプロピル- 9-ジフルォロメチル - 8- (2-トリチルイソインドリン- 5-ィル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸 ェチル（I )を定量的に得た。
M RiCDCla) δ ： 0.70-0.74(2H, m), 1.09-1.13(2H, m), 1.43(3H， t， J=7.1Hz), 2.35( 1H, m), 4.03(3H， s)， 4.43(4H, q, J:7.1Hz), 7.00-7.62(20H, m), 8.38( 1H， s), 9.48( 1H, d， J=7.6Hz)
実施例 20
1-シクロプロピル- 9-ジフルォロメチル- 8- (2-トリチルイソインドリン- 5 -ィ ル） -4-ォキソ -4H-キノリジン- 3-カルボン酸ェチル（I )99mgに THF3ml、エタノール lmK IN塩酸 0.5mlを加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣 に水を加え、 酢酸ェチルで洗浄後、 得られた水層を減圧下濃縮して、 1-シクロブ 口ビル- 9-ジフルォロメチル -8- (イソィンドリン -5-ィル） - 4-ォキソ -4H-キノリジ ン- 3-カルボン酸ェチル（I )を定量的に得た。
FAB-MS m/z ： 425(M+H)+
次に処方例を示すが、 本発明の範囲は、 この処方例によって何ら限定されるも のではない。 処方例 1
次の成分を含有する錠剤を常法により作った
成分
本発明の化一 合物 10 Omg
コーンスターチ 5 Omg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 25mg
結晶セルロース 2 Omg
ステアリン酸マグネシウム 5mg_
20 Omg
本発明により提供される化合物 （実施例 2、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16及び 18 )のインビト口の抗菌活性は、 CHEMOTHERAPY Vol.29, 76-79, 1981記 載の寒天平板希釈法を用いる日本化学療法学会標準法及び嫌気性菌については CHEMOTHERAPY Vol.27，559- 590,1979記載の方法により試験し、 菌の発育が阻止さ れた最小濃度をもって MIC( /g/ml)とした。 その結果を表 1及び 2に示す。
表 1
抗菌スぺクトル MIC(〃g/ml )
実施例 実施例 4 実施例 6 LVFX* ストレフ。トコッカス · ォゥレウス 0.008 0.063 0.008 0.25 JCM2874
ストレフ。卜コッカス， レウス Clin- 0.25 1 0.125 4 211
ストレフ0トコッカス · ニューモーニァ 0.063 0.25 0.031 1 IID553
エスチェリキア · ]リ- IF012734 0.031 0.125 0.016 0.063 シュ 、 ΐナス · ァエルキリ-サ、、 0.25 1 0.25 0.5 CSJ1853
ハ、、チルス ·フラシ、、リス GAI0675 0.031 0.25 0.031 0.5
*レボフロキサシン
表 2
抗菌スぺクトル MIC(〃g/ml )
実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 8 10 12 14 16 18 ストレプトコッカス ·ォウレゥ 0.063 0.031 ス
JCM2874
ストレプトコッカス ，ォゥレゥ 0.5 0.125 0.5 ス
Clin- 211
ストレプトコッカス ·ニューモ 0.25 0.25 0.25 0.031 0.5 0.125
—ニァ
I ID553
エスチヱリキア ·コリー 0.063 0.125 0.125 0.031 0.5 0.125 IF012734
シュ一ドモナス ·ァエルギノ一 0.5 8 2 ザ
CSJ1853
バチルス ·フラジリス 0.25 0.5 0.25 0.016 0.25 0.063 GAI0675
本発明によれば、 グラム陽性菌、 グラム陰性菌及び嫌気性菌に対して強力な抗 菌作用をする新規 4-ォキソキノリジン抗菌剤が提供される。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （I )
Figure imgf000057_0001
(式中、
は、 水素原子又はカルボキシル保護基を示し、
は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 又はヒ ドロキシル基を示し、
は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシル基、 又はアミノ基を示し、
IMま、 水素原子、 ァミノ保護基、 アルキル基、 又はシクロアルキル基を示し、 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル 基、 ァリ一ル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ヒドロキシル基、 イミノ基、 又はアミノ基を示す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。
2 . 式 （I ) において、 R 2が、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基である請 求の範囲 1に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。
3 . 式 （I ) において、 R 3が、 水素原子又は低級アルコキシ基である請求の範 囲 1に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。
4 . 式 （I ) において、 R 5が、 水素原子又は低級アルキル基である請求の範囲
1に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。
5 . R iが、 水素原子である請求の範囲 1に記載の化合物又はその薬理学的に許 容し得る塩。
6 . 請求項 1に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分として 含有することを特徴とする抗菌剤。
7 · グラム陽性菌に対する請求の範囲 6に記載の抗菌剤。
8 . 前記グラム陽性菌が、 ストレプトコッカス ·ォゥレウス又はストレプトコッ カス ·ニューモーニァである請求の範囲 7に記載の抗菌剤。
9 . グラム陰性菌に対する請求の範囲 6に記載の抗菌剤。
1 0 . 前記グラム陰性菌が、 エスチェリキア ·コリー又はシュ一ドモナス ·ァェ ルギノーザである請求の範囲 9に記載の抗菌剤。
1 1 . 嫌気性菌に対する請求の範囲 6に記載の抗菌剤。
1 2 . 前記嫌気性菌が、 バチルス ·フラジリスである請求の範囲 1 1に記載の抗 菌剤。
1 3 . 請求項 1に記載の化合物を調製する方法であって、 次式 (1) :
Figure imgf000058_0001
(式中、
は、 水素原子又はカルボキシル保護基を示し、
は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 又はヒ ドロキシル基を示し、 そして、
Xは、 ハロゲン原子を示す。 ） で示される化合物を、 次式 (3) :
Figure imgf000059_0001
(式中、
は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシル基、 又はアミノ基を示し、
R4は、 水素原子、 ァミノ保護基、 アルキル基、 又はシクロアルキル基を示し、 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル 基、 ァリール基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ヒドロキシル基、 イミノ基、 又はアミノ基を示し、 そして
1^は、 スズ（アルキル基) 3又はホウ素 (低級アルコキシ基 )2を示す。） で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
1 4 . 請求項 1に記載の化合物を調製する方法であって、 次式（2 ) :
Figure imgf000059_0002
(式中、
は、 水素原子又はカルボキシル保護基を示し、
は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 又はヒ ドロキシル基を示し、 そして、
は、 スズ（アルキル基 )3又はホウ素 (低級アルコキシ基 )2を示す。 ） で示される化合物を、 次式（4 ) :
Figure imgf000060_0001
(式中、
は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシル基、 又はアミノ基を示し、 ま、 水素原子、 ァミノ保護基、 アルキル基、 又はシクロアルキル基を示し、 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル 基、 ァリール基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ヒドロキシル基、 イミノ基、 又はアミノ基を示し、 そして
Xは、 ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
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