WO2001023393A1

WO2001023393A1 - 3-cephem derivative crystal and method for preparing the same

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Publication number: WO2001023393A1
Application number: PCT/JP2000/006693
Authority: WO
Inventors: Takashi Moriyoshi; Yasuhiro Uosaki; Yutaka Kameyama; Daisuke Suzuki; Yoshiko Seo
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1999-09-30
Filing date: 2000-09-28
Publication date: 2001-04-05
Anticipated expiration: 2002-03-30
Also published as: EP1447406B1; EP1227100A4; KR20020032568A; EP1227100A1; HK1049480A1; EP1447406A1; US20040073023A1; ATE335747T1; KR100494825B1; US6887992B2; ATE267831T1; HK1049480B; EP1227100B1

Description

明細書

3ーセフエム誘導体結晶及びその製造方法技術分野

本発明は、例えば現在幅広く使用されている医薬品抗生物質であるセフィキシム、セフチブテン、セフジニル（最新抗生物質要覧、酒井克治著、 8 3、 8

5及び 8 6ページ）等の医薬品中間体として、又は最終品として有用な 3—セフェム誘導体の、新規な結晶化方法により得られる結晶状態の 3—セフエム誘導体及びその製造方法に関する。背景技術

従来より 3—セフエム誘導体の晶析には、基質溶解性の高い良溶媒と基質溶解性の低い貧溶媒の組み合わせによる晶析法が一般に用いられている。

しかし、これら従来法では貧溶媒が良溶媒中に拡散する際に、晶析系内で部分的に貧溶媒濃度が高くなり、この部分で急激に析出するため、結晶核の形成が起こらずに非晶質粉末になる場合が多い。またこのため、不純物を抱き込む場合が多く、得られる 3—セフエム誘導体の純度が向上しない場合が多い。

非晶質粉末は結晶粉末に比べ、濾過の際に濾布漏れゃ目づまり等のトラブルが起こりやすく、濾過時間が非常に長くなるとともに、洗浄不良による純度の低下という問題が生じやすい。従来法による 3—セフエム誘導体の晶析法では、使用溶剤に対する基質溶解度の温度依存性が大きいため、一般に室温付近の温和な条件では濾液口スが増加し、十分な収率が得られない。

さらに 3—セフエム誘導体は有機溶剤と強い親和性を持つ為、有機溶剤を多量に使用する従来の晶析法では、有機溶剤の吸着量が多くなり、乾燥による残留溶媒の除去が非常に困難となる場合が多い。また、非晶質粉末の 3—セフエム誘導体は、一般に熱安定性が低く、高温での乾燥が難しいため、高真空での乾燥が必要となっていた。このため、従来の晶析方法では非晶質粉末しか得られなかった 3—セフエム誘導体の新規な晶析方法の開発が強く望まれていた。

一方、新しい結晶化技術として超臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いる結晶化法も試みられており、報告されている [化学工学シンポジウムシリーズ： Vol.49, P. P. 200— 205 (1 995)、出光技報： 35巻 5号、 P. P. 600— 606 (1 992) 等]。これらの報告は、本来結晶性の安定な物質における晶析技術に関するものであり、従来法では非晶質粉末しか得られていないような不安定な化合物に対する結晶化の可能性は示唆されていない。

本発明の課題はその安定性が非常に重要な 3—セフエム誘導体の、非晶質粉末または油状物から高純度の結晶状態の 3—セフエム誘導体を得る新規な結晶の製造方法を提供することにある。発明の開示

本発明は非晶質粉末または油状物の 3—セフエム誘導体を、良溶媒及び、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素からなる貧溶媒を用いて晶析を行うことにより、結晶状態の 3—セフエム誘導体を得ることを特徴とする 3—セフエム誘導体結晶の製造方法に係る。

また本発明は 3—セフエム誘導体の製造工程における反応液に、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素を加圧下に導入することにより、結晶状態の 3— セフエム誘導体を得ることを特徴とする 3—セフエム誘導体結晶の製造方法に係る。

さらに本発明は超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素に、 3—セフエム誘導体の製造工程における反応液を加圧下に導入することにより、結晶状態の 3 ーセフエム誘導体を得ることを特徴とする 3—セフエム誘導体結晶の製造方法に係る。また本発明は 7—フエニルァセトアミドー 3—ホルミル— 3—セフエム— 4— カルボン酸 p—メトキシベンジルエステルとジメチルホルムアミドとの包接化合物である 3—セフエム誘導体結晶に係る。

本発明者らは、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素が、非常に大きな浸透性と拡散性を持つと同時に、有機化合物（基質）と強いクラスター形成能を持っている点に着目した。また、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素は圧力と温度を僅かに変化させるのみで、有機化合物（基質）の溶解度を自由に制御できる特性に着目した。

すなわち、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いると、その大きな浸透性及び拡散性により、基質を溶解した良溶媒中にすばやく均質に浸透拡散すると同時に 3—セフエム誘導体とクラスターを形成して 3—セフェム誘導体同志の分子間距離が接近し、結晶格子が形成し易くなると考えた。そこで、本発明者らは、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒とする 3—セフエム誘導体の貧溶媒晶析法を、種々の良溶剤、温度、圧力等の組み合わせのもとに検討した結果、非晶質粉末又は油状物の 3—セフエム誘導体から、高純度、高収率で結晶状態の 3—セフエム誘導体を得ることに成功した。ここで得られた結晶は、非常に高純度で安定性の高いものであった。さらには 3—セフエム誘導体の良溶媒溶液のかわりに、反応液を用いることも可能で、直接結晶状態の目的 3—セフエム誘導体を高純度で得ることができる。また、常圧ではガス状である二酸化炭素を貧溶媒として用いているため、得られた結晶は常圧に戻すのみで残留溶剤をほとんど含まない乾燥結晶が容易に得られる。

このように、超臨界状態もしくは亜臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いる全く新しい晶析法を開発することにより高純度、高安定な結晶を残留溶媒を含まない形で容易に単離精製する事が可能となり、本発明の完成に至った。

尚、通常は 3—セフエム誘導体単独の結晶が得られるが、 3—セフエム誘導体及び良溶媒の組合せによっては包接化合物を形成する場合があり、本発明ではこれらの場合をも包含する。具体的には例えば 3—セフエム誘導体として 7—フエ二ルァセ卜アミドー 3—ホルミル一 3—セフエム— 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステル〔3—ホルミルセフエム化合物（1 )〕、良溶媒としてジメチルホルムアミド（D M F) の組合せを使用した場合、両者による包接化合物が生成する。包接化合物とは 2種の分子が適当な条件で組み合わさって結晶ができるとき、一方の分子がトンネル形、層状または網状構造等をつくり、その隙間に他の分子が入り込んだ構造の化合物のことである。

下記式（1 ) で表される 7—フエニルァセトアミド— 3—ホルミル一 3—セフェムー 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステル（以下特に断らない限り「3—ホルミルセフエム化合物（1 )」という）は分子内に反応性の高いホルミル基を有し、各種イリド化合物と反応（ビッティッヒ反応）して容易に各種アルケニルセフエム化合物に導くことができるので、例えば、現在幅広く利用されている抗生物質であるセフィキシム（最新抗生物質要覧第 1 0版、酒井克治著、 8 3頁）等の合成中間体として非常に有用である。

従来、上記 3—ホルミルセフエム化合物（1 ) は、例えば、 Tet rahedron L et t.， 2 3 , 2 1 8 7 ( 1 9 8 2 ) 記載の方法に従って 7—フエニルァセトアミドー 3—クロロメチルセフエム一 4一力ルボン酸 p—メトキシベンジルエステルを製造し、このエステルとヨウ化カリウムとを反応させ、該エステル中の塩素原子をヨウ素原子に置換して 7—フエニルァセトアミド— 3—ョ一ドメチルセフエムー 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステルとし、これを、 Synlet t, 6 6 0 ( 1 9 9 0 ) ゃ特開平 3— 2 5 8 7 8 3号公報等に記載の方法に従って酸素酸化することにより、油状物又は非晶質粉末として製造されている。

3—ホルミルセフエム化合物（1 ) は、溶液、油状物又は非晶質粉末の状態ではホルミル基が空気酸化を受けて分解反応を起し易いという特性を有する（試験例 1 )。このため、工業スケールで 3—ホルミルセフエム化合物（1 ) からセフィキシム等の抗生物質を製造する際に、該化合物（1 ) の分解により、目的とする抗生物質を高収率且つ高純度で得ることが出来ない。しかも、分解性を低下させるために、貧溶媒による晶析法等の公知の結晶化方法をこれらの油状物又は非晶質粉末に施しても、結晶を成長させることが出来ず、得られるのは非晶質粉末にすぎない（参考例 2 )。

そこで、長期に亘つて分解を起さずに安定でしかも高純度な 3 —ホルミルセフェム化合物（1 ) の結晶が強く望まれていた。

本発明は、上記 3—ホルミルセフエム化合物（1 ) が本来有する高い反応性を保持しながら、しかも安定で分解を起すことがない 3—ホルミルセフエム化合物 ( 1 ) の結晶を提供することを可能にするものである。

即ち本発明によれば、油状物又は非晶質粉末の 3—ホルミルセフエム化合物 ( 1 ) に対して、ジメチルホルムアミド中で超臨界又は亜臨界の二酸化炭素を用いる晶析法を適用する場合には、安定でしかも高純度の 3—ホルミルセフエム化合物（1 ) の結晶を含む包接結晶体が得られる。

さらに本発明は非晶質粉末または油状物の 3—セフエム誘導体を、良溶媒中に溶解させ、請求の範囲第 1項記載の方法によって得られた結晶を種晶として用いて晶析させることを特徴とする 3—セフエム誘導体結晶の製造方法に係る。即ち例えば上記請求の範囲第 1項記載の方法により、一旦超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いる晶析方法により結晶状態の 3—セフエム誘導体を得ておけば、その後は超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を何ら用いること無く、極めて容易に非晶質粉末または油状物の 3—セフエム誘導体から 3—セフエム誘導体結晶を得ることができる。このような簡単な方法により高純度の 3—セフエム誘導体結晶が得られるのは本発明により初めて達成されたものである。

本発明において 3—セフエム誘導体としては例えば式（2 ) の 3 _セフエム誘導体を例示できる。

[式中、 R ¹又は R ²は同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、基一 O R ⁵ (R ⁵は置換基を有することのある低級アルキル基、ァリール基又はベンジル基を示す。）、置換基を有することのあるアミノ基、保護されたァミノ基を示す。 R ³は水素原子またはカルボン酸保護基をあらわし、 Bは低級アルキレン基、低級アルケニレン基、 nは 0又は 1を示す。 R ⁴は水素原子、水酸基、八ロゲン原子、ホルミル基、それ自身環状構造を有していても良い第 3アミノ基、基一 O R ⁵ (R ⁵は前記と同じ）、基一 S R ⁶ (R ⁶は置換基を有することのある低級アルキル基、低級アルケニル基、ベンジル基、ァリール基、又は複素環式炭化水素基を示す）、基一 O S 0₂ R ⁷ (R ⁷はハロゲン原子或いは置換基を有することのある低級アルキル基又はァリール基を示す）。

本発明では非晶質粉末又は油状物の 3—セフエム誘導体に良溶媒を加えて溶液としたのち、あるいはその製造工程における反応液に、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素を加圧下に導入することにより、結晶状態の 3—セフエム誘導体を得ることができる。

また本発明では超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素に、 3—セフエム誘導体の製造工程における反応液を加圧下に導入することにより、結晶状態の 3

—セフエム誘導体を得ることができる。本明細書において示される各基は、具体的には以下に示す通りである。尚、特にことわらない限り、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t —ブチル基等の炭素数 1〜4の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、低級アルキレン基は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基等の炭素数 1 ~ 4の直鎖状又は分枝状のアルキレン基であり、低級アルケニル基は、ビニル基、プロぺニル基、ブテニル基等の炭素数 2〜4の直鎖状又は分枝状のアルケニル基であり、低級ァルケ二レン基は、ビニレン基、プロべ二レン基、ブテニレン基等の炭素数 2 〜4の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味する。又、ァリール基としては、例えばフエニル基、ナフチル基等を意味し、複素環式炭化水素基としては、例えばチェニル基、フリル基、ピペリジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ベンゾトリァゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジァゾリル基等の 1〜 4個のへテロ原子を含む 4〜 6員環状物及びその塩を有する基を意味する。

R ¹及び R ²で示される、置換基を有することのあるアミノ基としては、アミノ基の他に、低級アルキル基、基— C O— C H (X) Y、又は基一 C O— C (= Q - Z ) Yが置換したアミノ基を挙げることができる。

ここで、 Xは水素原子、アミノ基、基一 C O A (Αは置換基を有することのある複素環式炭化水素基である。）で置換されたアミノ基を表す。 Υは、シクロへキサジェニル基、置換基を有することのあるフエニル基、又は置換基を有することのある複素環式炭化水素基を挙げることができる。 Ζは低級アルキル基、水酸基、基一 O R ⁵を挙げることができる。 Qはメチリジン基又は窒素原子を表す。

R ⁵〜R ⁷における低級アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、力ルポキシル基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、アミノ基、メルカプト基、ァリール基、アルキルチオ基、ァリールチオ基等を例示できる。 R ⁶における複素環式炭化水素基の置換基としては、低級アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、アミノ基、メルカプト基、ァリール基、アルキルチオ基、ァリ一ルチオ基等を例示できる。

R ¹で示される保護されたァミノ基としては、プロテクティブグループィンォ一刀ニックシンセシス ( P rotect ive G roups in Organic S ynthes is, T heodora W. Greene 著、 1 9 8 1年、以下単に「文献」という）の第 7章（第 2 1 8〜2 8 7頁）に記載されている各種の基の他、フエノキシァセトアミド、 P—メチルフエノキシァセトアミド、 p—メトキシフエノキシァセトアミド、 p —クロ口フエノキシァセトアミド、 p—ブロモフエノキシァセトアミド、フエ二ルァセ卜アミド、 p—メチルフエニルァセトアミド、 p—メトキシフエ二ルァセトアミド、 p—クロ口フエ二ルァセ卜アミド、 p—ブロモフエニルァセトアミド、フエニルモノクロロアセトアミド、フエニルジクロロアセトアミド、フエニルヒドロキシァセトアミド、チェニルァセトアミド、フエ二ルァセ卜キシァセトアミド、 α—ォキソフエニルァセトアミド、ベンズアミド、 ρ—メチルベンズアミド、 Ρ—メトキシベンズアミド、 ρ—クロ口べンズアミド、 ρ—ブロモベンズアミド、フエニルダリシルアミドゃァミノ基の保護されたフエニルダリシルアミド、 ρ - ヒドロキシフエニルダリシルアミドゃァミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護された Ρ—ヒドロキシフエニルダリシルアミド等アミド類、フタルイミド、ニト口フ夕ルイミド等イミド類を例示できる。フエニルダリシルアミド及び ρ—ヒドロキシフエニルダリシルアミドのァミノ基の保護基としては、上記文献の第 7章

(第 2 1 8〜2 8 7頁）に記載されている各種基を例示できる。また、 ρ—ヒドロキシフエニルダリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第 2章

(第 1 0〜7 2頁）に記載されている各種基を例示できる。

さらに式（3 ) で示される基も例示できる。

(ここで R iおよび R jは同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、ァリール基、又は複素環式炭化水素基を示し、或いは R iと R j はそれらがお互いに結合していてもよい環状基をあらわす。）

R ³で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第 5章（第 1 5 2〜 1 9 2頁）に示されている各種基の他、ァリル基、ベンジル基、 p—メトキシべンジル基、 p—二トロべンジル基、ジフエニルメチル基、トリクロロメチル基、 t e r t一ブチル基等を例示できる。

R ⁴で示されるそれ自身環状構造を有していても良い第 3アミノ基としては、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、モルホリノ基、ピロジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基等を例示できる。

本発明で使用される良溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルキルアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸ェチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸ェチル等の低級アルキルカルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルェチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルプチルケ卜ン、メチルイソプチルケトン、ジェチルケトン等のケトン類、ジェチルェ一テル、ェチルプロピルエーテル、ェチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセ口ソルブ、ジメトキシェタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジォキソラン等の環状ェ一テル類、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ブチロニトリル、イソプチロニトリル、ノレロニトリル等の二トリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口べンゼン、ァニソール等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、トリクロロェタン、ジブロモェタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、へキサン、ヘプ夕ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のジアルキルスルホキシドを挙げることができる。ここで良溶媒とは本発明の 3—セフエム誘導体を溶解する溶媒を意味する。これらの有機溶媒は 1種単独で又は 2種以上混合して使用される。これらの溶媒は、式（1 ) の化合物 l k g当たり、通常 0. 1 L〜2 0 0 L程度、好ましくは 1〜1 0 0 L程度使用される。

また、これらの有機溶媒は必要に応じて水を含んでいても良い。含んでいても良い水の割合は、使用する有機溶媒に対し 0. 1〜2 0容量％、好ましくは 0. 5 〜1 0容量％使用するのが良い。

二酸化炭素の臨界点は温度 3 1 "C、圧力 7. 3 M P aであり、これを超える温度と圧力をもつ二酸化炭素を超臨界二酸化炭素という。臨界点に僅かに達しない温度（2 0〜3 0 付近）、圧力（6〜7. 2 M P a付近）を持つ二酸化炭素を亜臨界二酸化炭素という。

本発明で使用される超臨界または亜臨界状態の二酸化炭素の圧力としては、通常 3〜4 0 M P a程度、望ましくは 6〜3 O M P a程度がよい。晶析を行う温度としては、圧力とのかねあいもあるが、通常 5で〜 7 0で程度、好ましくは 2 0で〜 5 0で程度がよい。

超臨界または亜臨界二酸化炭素と有機溶剤の割合（VZV) は、使用する有機溶剤、基質、二酸化炭素の晶析時の温度、圧力によっても異なるが、通常 1 0 ： 9 0〜9 9 ： 1程度、望ましくは 3 0 ： 7 0〜9 0 ： 1 0程度がよい。

ここで使用される超臨界または亜臨界二酸化炭素は、圧力を下げることにより容易に回収することが可能であるため、晶析、濾過、洗浄において回収された二酸化炭素を、再度超臨界または亜臨界状態にした回収二酸化炭素を使用することも可能である。

本発明においては非晶質粉末あるいは油状物の原料から、高純度で高安定性の結晶を残留溶媒を含まない形で容易に単離精製する事が可能である。また、二酸化炭素は、無公害、不燃性であり圧力、温度を調整するのみで容易に回収再使用が可能である。

本発明の超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いる結晶化方法によって得られた結晶を種晶として用いて晶析させることを特徴とする 3ーセフエム誘導体結晶の製造方法において、非晶質粉末または油状物の 3—セフエム誘導体を溶解する溶剤としては、上記 3—セフエム誘導体結晶を得るときに非晶質粉末または油状物の 3—セフエム誘導体を溶解させる良溶媒と同じ有機溶媒を用いることができる。これらの有機溶媒は 1種単独で又は 2種以上混合して使用される。これら有機溶媒の使用量としては、 3—セフエム誘導体の溶解量が過飽和或いは過飽和に近い状態になるように用いるのがよい。

また上記の良溶媒である有機溶媒に比較すれば 3—セフエム誘導体の溶解性に劣る溶媒（比較貧溶媒）を必要に応じて併用できる。かかる比較貧溶媒としては例えば水、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタン等を例示できる。貧溶媒の使用量は有機溶媒に対して 0 . 1 〜2 0容量％、好ましくは 0 . 5〜1 0容量％とするのが良い。種晶の使用量は、使用する非晶質粉末もしくは油状物に対して 0 . 1〜1 0重量％程度とするのが好ましい。本発明の種晶を使用する結晶化方法は一 1 0〜3 0 の範囲内で行うのが好ましい。本発明の種晶を使用する結晶化方法においても、適用する 3—セフエム誘導体と使用する溶媒との組み合わせによって、包接化合物結晶となる場合がある。

本発明の上記 3—ホルミルセフエム化合物（1 ) とジメチルホルムアミドの包接結晶を用いれば、セフィキシム等の抗生物質を 9 0 %以上の高収率及び 9 5 % 以上の高純度で製造することができる。

なお、本発明においては、 X線粉末回折スペクトルの測定は、（株）リガク製の商品名： RAD— I I Aという装置を用いて、下記測定条件で行った。

線源：モノクロメーターを通した波長 1. 54 1 8オングストロームの銅放射線。

管球電圧： 40KV

管球電流： 40mA

スキャン角度（2 Θ) ： 5〜6 0度

サンプリング幅： 0. 0 2 0度

スキャン速度： 3度 Z分

本発明の 3—ホルミルセフエム化合物（1) とジメチルホルムアミドの包接結晶の中でも、上記と同条件で得られる下記の X線粉末回折パターンによって特徴づけられる結晶性固形物が好ましい。

格子面間隔（d)

1 0. 8 7-1 1. 7 1

8. 42-9. 3 0

6. 3 5〜6. 7 9

5. 64〜6. 24

4. 6 7-4. 8 7

4. 49〜4. 60

4. 3 8〜4. 48

4. 0 9〜4. 1 8

3. 9 2-3. 9 9

3. 8 3〜3. 9 1

3. 6 3 -3. 7 1

3. 3 3-3. 3 6 更に本発明の 3—ホルミルセフエム化合物（1) とジメチルホルムアミドの包接結晶の中でも、上記と同条件で得られる下記の X線粉末回折パターンによって特徴づけられる白色結晶性固形物が好ましい。

格子面間隔 (d) 相対強度 ( I /

π U . O ί 1. 7 1 0 . 6 1 0 . 67

o

o . 4: 乙 9 ~ Q . 30 0 . 50 0 . 56

a • 79 0 . 70 0 . 78

5. 64 6 . 24 0 . 32 0 . 36

4. 67 4 . 87 0 . 69-0 . 77

4. 49 4 . 60 0 . 27~0 . 29

4. 38 4 . 48 0 . 41 0 • 45

4. 09 4 . 18 0 . 30-0 . 36

3. 92 3 . 99 0 . 42-0 . 46

3. 83~3 . 91 1 . 00

3. 63 3 . 7 1 0 . 46-0 • 50

3. 33 3 . 36 0 . 29-0 . 32

本発明の 3—ホルミルセフエム化合物（1) とジメチルホルムアミドの包接結晶の一例としては、例えば、上記と同条件で得られる下記の X線粉末回折パターンを有するものを挙げることができる。

格子面間隔（d) 相対強度（IZI o)

0. 87-1 1. 7 0. 6 1-0. 67

8.42 9. 30 0. 50 0. 56

7. 30-7. 70 0. 04 0. 05

7. 20-7. 00 0. 1 9 0. 21

6. 80-6. 99 0. 1 8-0. 20

6. 35-6. 79 0. 70 0. 78 CO CO O CO O CO CA3 CO O CO 00 00 00 CO ^ 4^ on ai cn

CO O O 00 ^ n ΟΊ 00 CD o o CO 00 00 o CO

I—¹ o CO cn [ND 00 CO GO END o CO CO O 00 CO 00 o

) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )

( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( (

CO CO CO CO O CO CO O CO CO CO CO CO O ^ cn cn cn CT) o o C CO CO ΟΊ n 00 O CD o h-¹ 00 00 o O σ¾

O - ] o CD 00 00 00 00 o 00 CO an o

O o o o o o o o o o o 〇〇 o o O 〇 o o 〇 o o o o o

O CO o I—¹ 〇 o O O o IN CO o o o CO

cn CD o O t o to o 00 CD o O ΓΟ

I I I I I I I I I I I I I I I Ϊ

o o o o o O o o 〇 o o o 〇 o o 〇 o o 〇 o o o o o o o CO ド o ai CO ド〇 IN o o CO

CD - 1 0 1N0 CO 00 o ^ 00 o 00 cn CD CO H-¹ 00

2. 8 3 - 2. 9 3 0. 1 1〜0. 1 3

本発明の 3 —ホルミルセフエム化合物（1 ) とジメチルホルムアミドの包接結晶における、 3 —ホルミルセフエム化合物（1 ) の結晶とジメチルホルムアミドとの割合は、両者の使用割合、超臨界又は亜臨界二酸化炭素の使用量、温度や圧力、晶析時の温度条件等に応じて適宜変化するが、通常 3—ホルミルセフエム化合物（1 ) の結晶を 1〜9 9モル％、好ましくは 4 0〜9 0モル％含有している。

なお本発明の 3—ホルミルセフエム化合物（1 ) の結晶が、 3 —ホルミルセフェム化合物（1 ) とジメチルホルムアミドとの包接結晶物であることは、例えば、 i H— NM Rスペクトルの積分比から確認できる。

本発明の 3 _ホルミルセフエム化合物（1 ) の結晶は、上記のように 3—ホルミルセフエム化合物（1 ) の非晶質粉末及び又は油状物を含水ジメチルホルムアミドに溶解し、超臨界二酸化炭素又は亜臨界二酸化炭素を導入して晶析することにより製造できる。

含水ジメチルホルムアミドにおける含水率は特に制限はないが、通常 0. 2〜 2 0容量％、好ましくは 1〜1 0容量％とするのが良い。また、ジメチルホルムアミドと共にジメチルホルムアミド以外の有機溶媒の 1種又は 2種以上を併用することもできる。該有機溶媒としては、ジメチルホルムアミドとの相溶性が良好で、晶析反応に悪影響を与えないものであれば特に制限されず、例えば、ジェチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒等を挙げることができる。ジメチルホルムアミドとの併用割合は特に制限されないが、ジメチルホルムアミドが 3容量％以上、好ましくは 1 0容量％以上含まれるようにすればよい。この様にして得られる 3—ホルミルセフエム化合物（1 ) の結晶は、公知の精製手段に従って反応系から単離できる。例えば、反応系内に析出するセファロスポリン結晶を濾取し、常圧もしくは減圧下、好ましくは約 2 5〜4 5での温度で乾燥してもよい。上記のように本発明の 3—ホルミルセフエム化合物（1 ) の結晶は、例えば前述の抗生物質セフィキシムの合成における中間体となりうる。セフィキシムの合成を以下の反応式の様に行うことができる。

即ち本発明の 3—ホルミルセフエム化合物（1 ) の結晶を、メチルトリフエ二ルホスホニゥムアイオダィド及び炭酸ナトリウムと反応させることにより 7—フェニルァセトアミド—3—ビニル—3—セフエム— 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステルに導く。このものを五塩化リンノピリジンで処理し、イソブ夕ノールを加えることによって 7位側鎖を切除し、得られた 7—ァミノ一 3—ピニルー 3—セフエム— 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステルの 4位 p—メトキシベンジルエステルの脱保護を行って、 7—ァミノ— 3—ビニル— 3—セフェム一 4—カルボン酸を得る。この化合物は特開昭 6 3 - 2 0 4 3 5号に記載の方法によりセフィキシムへと導くことができる。

図面の簡単な説明

図 1は実施例 1で得られた本発明の 3—セフエム誘導体結晶の 1 H— NMRスベクトルを示す。発明を実施するための最良の形態

次に参考例および実施例をあげて、本発明の新規な結晶化方法について、より具体的に説明するが、本発明はそれらの参考例や実施例のみに限定されるものではない。 3 Lのナス型フラスコにイソプロピルアルコール 200 Om 1を入れ、予め 3 °Cに冷却する。これとは別に、 7—フエニルァセトアミドー 3—ホルミル _ 3 ーセフエムー 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステル〔3—ホルミルセフェム化合物（1)〕の非晶質粉末 120 g (純度 88%) のジメチルホルムアミド 12 Om 1の溶液を調製する。

十分に冷却したイソプロピルアルコール中に上記ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、内温を 5°C〜10°Cに保ちながら 1時間撹拌すると、 3—ホルミルセフエム化合物（1) の粉末が析出する。熟成終了後、析出したものを濾過する。濾過後、 5 °Cのイソプロピルアルコール 3 O Om lで洗浄する。

10 t o r r , 45°Cで 12時間乾燥すると 3—ホルミルセフエム化合物

( 1 ) 105.6 gが得られた。

このものの融点を測定した結果、明確な融点を持たず、 156T:付近より分解灰化を起こしたため、非晶質粉末であると判明した。（純度 89. 0%、収率 89. 0 %)

実施例 1

容量 50 Om lの焼結フィルター付き耐圧容器に 3—ホルミルセフエム化合物 (1) の非晶質粉末 120 g (純度 88%) の 2%含水ジメチルホルムアミド 1 2 Omlの溶液を仕込む。次に内温を 35 °Cに保ちながら、二酸化炭素を 15M P aまで撹拌しながら圧入する。

さらに、内温を 45°Cに昇温して 30分間撹拌熟成すると、結晶体が析出する熟成終了後、析出した結晶をこの温度で濾過し 351：の超臨界二酸化炭素 100 gで洗浄、脱圧を行うと乾燥した結晶 120. 8 gが得られた。 <m. p. 159. 1 >

得られた結晶の¹ H— NMRスペクトル ^H— NMR (CDC 1₃) δ P P m] を図 1に示す。図 1から明らかな様に、該結晶の主要ピークは、 3—ホルミルセフエム化合物（1) のそれと一致した。また、該 NMRスペクトルにはジメチルホルムアミド由来の 2. 880 (s， 3H)、 2. 954 (s， 3H)、 8.0 10 (s， 1 H) の 3つのピークを有していた。また、 NMRスペクトルの積分比から、該結晶が、 3—ホルミルセフエム化合物（1) とジメチルホルムアミドとを 50モル％ずつ含む包接結晶体（純度 95%、収率 94. 0%) であることが確認された。

該包接結晶の、モノクロメーターを通した λ = 1. 5418 Αの銅放射線で得られる X線粉末回折パターンを以下に記載する。

d I Z I o

1 1.4 0. 64

8. 86 0. 53

7. 51 0. 04

7. 12 0. 20

6. 98 0. 19

6. 67 0. 74

5. 95 0. 34

5.47 0. 05

5. 33 0. 07 5. 14 0. 10

4. 94 0. 21

4. 80 0. 73

4. 53 0. 28

4.44 0.43

4. 35 0. 07

4. 23 0. 09

4. 15 0. 32

4. 04 0. 17

3. 95 0.44

3. 89 1. 00

3. 80 0. 23

3. 69 0.48

3. 60 0. 15

3. 55 0. 07

3. 50 0. 12

3.43 0. 10

3. 39 0. 1 1

3. 35 0. 30

3. 33 0. 15

3. 17 0. 16

3. 05 0. 15

2. 97 0.08

2. 88 0. 12

実施例 2

容量 500m 1の焼結フィルター付き耐圧容器に、 7—フエ二ルァセ卜アミド一 3—ヒドロキシ— 3—セフエムー 4一力ルボン酸ジフエニルメチルエステル油状物 1 2 0 g (純度 8 7 %) の塩化メチレン 1 2 O m 1の溶液を仕込む。次に内温を 2 0 °Cに保ちながら、二酸化炭素を 1 5 M P aまで撹拌しながら圧入する。この、温度 ·圧力を保ったまま 3 0分間撹拌熟成すると、 7—フエニルァセトァミドー 3—ヒドロキシ— 3—セフエム— 4—カルボン酸ジフエニルメチルエステルが結晶体として析出する。熟成終了後、析出した結晶をこの温度で濾過し 3 5での超臨界二酸化炭素 1 0 0 gで洗浄、脱圧を行うと乾燥した 7—フエニルァセトアミド— 3—ヒドロキシー 3—セフエム— 4—カルボン酸ジフエニルメチルエステル 1 0 9. 9 g (純度 9 5 %、収率 1 0 0 %) が明確な融点を持つ結晶性粉末として得られた。ぐ m. p . 1 7 6. 5 °C>

実施例 3

容量 5 0 O m 1の焼結フィルタ一付き耐圧容器に二酸化炭素を 1 5 M P aまで圧入する。

次に内温を 2 5でに保ちながら、 7—フエニルァセトアミド—3—ヒドロキシ一 3—セフエム— 4—カルボン酸ジフエニルメチルエステル油状物 1 2 0 g (純度 8 7 %) のジメチルホルムアミド 1 2 O m 1の溶液を高圧ポンプにて耐圧容器に圧入していく。すると直ちに、 7—フエ二ルァセ卜アミドー 3—ヒドロキシー 3—セフエムー 4一力ルボン酸ジフエニルメチルエステルが結晶体として析出する。析出した結晶をこの温度で濾過し、 2 5 °Cの亜臨界二酸化炭素 1 0 0 gで洗浄、脱圧を行うと乾燥した 7—フエニルァセトアミドー 3—ヒドロキシー 3—セフエム _ 4 _カルボン酸ジフエニルメチルエステル 1 0 9. 9 g (純度 9 5 %、収率 1 0 0 %) が明確な融点を持つ結晶性粉末として得られた。ぐ m. p . 1 7 6. 5 :>

実施例 4〜8

表 1に示す 3—セフエム誘導体の非晶質粉末または油状の化合物、さらにはこれら化合物の合成反応終了後の反応液を用いて、二酸化炭素を貧溶剤として晶析を行い、目的の結晶性粉末を得た。これらの反応結果のまとめを表 1に示す。【表 1】

* A： 7—フエニルァセトアミド一 3—クロロメチルー 3—セフエム— 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステル油状物 20 g (純度 68 %)

* B ： 7—フエニルァセトアミド一 3—クロロメチル一 3—セフエム— 4—カルボン酸ジフエニルメチルエステル油状物 120 g (純度 80 %)

* C ： 7—フエニルァセトアミド一 3—ヒドロキシ一 3—セフエム一 4—カルボン酸ジフエニルメチルエステル油状物 120 g (純度 87%)

*D ： 7—フエニルァセトアミドー 3—クロ口一 3—セフエム一 4—カルボン酸ジフエニルメチルエステル油状物 1 20 g (純度 80%)

*E ： 7—フエニルァセトアミド一 3—クロロメチルー 3—セフエム一 4一カルボン酸 p—メトキシベンジルエステルを 1 8. 6 g、不純物として無機化合物を 12. 6 g、有機化合物を 4. 9 g含有する合成反応後の反応液 1 20ml 溶剤

DX： 1, 4一ジォキサン

DMF ： N， N—ジメチルホルムアミド MDC：ジクロロメタン

DE F ： N, N—ジェチルホルムアミド

実施例 9

3—ホルミルセフエム化合物（1) の非晶質粉末 1. 2 g (純度 80%) を室温下に 4mlのジメチルホルムアミドに溶解後、撹拌しながら水 0.4mlを滴下した。氷冷下で 20分間撹拌した後、実施例 1で得られた包接化合物結晶を種晶として 2〜3mg加えて撹拌を続けたところ、 10分程度で結晶が析出し始めた。

さらに、氷冷下で 1時間程度撹拌した後、濾過し、ジェチルェ一テルで洗浄した後、減圧乾燥して 3—ホルミルセフエム化合物（1) のジメチルホルムアミド包接化合物 0. 99 g (純度 95%、収率 84. 5%) 力明確な融点を持つ結晶性粉末として得られた。ぐ m. p. 159. 1 >

参考例 2

本発明により得られた結晶性 3—ホルミルセフエム化合物（1) は、セフィキシム等の重要な合成中間体となる。

実施例 1により得られた結晶性 3—ホルミルセフエム化合物（1) のジメチルホルムアミド包接化合物をメチル卜リフエニルホスホニゥムアイオダィド及び炭酸ナトリウムと反応させ、 7—フエニルァセトアミドー 3—ビニル— 3—セフエム— 4一力ルボン酸 p—メトキシベンジルエステルとし、五塩化燐/ピリジンで処理した後、イソブ夕ノールを加えて、 7—アミノー 3 _ビニル—3—セフエム —4—カルポン酸 p—メトキシベンジルエステル塩酸塩とする。フエノールを加え、 45 °Cで 1時間反応させて、 7—アミノー 3—ビニル _ 3—セフエム— 4一カルボン酸を得る。この化合物を特開昭 63 - 20435号公報記載の方法によりセフィキシムへと導くことができる。

試験例 1 安定性試験

実施例 1で得られた 3—ホルミルセフエム化合物（1) とジメチルホルムアミドの包接結晶及び参考例 1で得られた 3 —ホルミルセフエム化合物（1 ) (非晶質物）各 1 0 0 gを用い、 2 0 〜 2 5 °Cの恒温室及び 3 〜 5 °Cの冷蔵庫中に所定の時間保存し、高速液体クロマトグラフィー（H P L C ) で分解率を求めた。結果を表 2に示した。表より本発明のセファロスポリン結晶は分解を殆ど起こさず安定性に優れていることが判る。

【表 2】

産業上の利用可能性

本発明は従来技術に比較して、以下に示すような長所を有している。

1 ) 非晶質粉末あるいは油状物の原料から、結晶性の目的物を得ることができる c

2 ) 1回の晶析操作で、より高純度の物質を得ることができる。

3 ) 二酸化炭素を除去するだけで目的物が得られ、乾燥のための熱エネルギーコス卜が低い。

4 ) 超臨界流体の大きな拡散能により、タール状の粘稠な原料反応液からも速やかに目的成分を結晶化できる。

5 ) 二酸化炭素は、無公害、不燃性、安価でリサイクルが容易である。

6 ) 一旦超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いる晶析方法により結晶状態の 3—セフエム誘導体を得ておけば、その後は超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を何ら用いること無く、極めて容易に非晶質粉末または油状物の 3—セフエム誘導体から 3—セフエム誘導体結晶を得ることがでさる。

7 ) 本発明によれば、反応上高活性でありながら、高度に安定化された 7—フエニルァセトアミドー 3 _ホルミル— 3—セフエムー 4 _カルボン酸 p—メトキシベンジルエステル結晶を得ることができる。

Claims

請求の範囲

1 . 非晶質粉末または油状物の 3—セフエム誘導体を、良溶媒及び、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素からなる貧溶媒を用いて晶析を行うことにより、結晶状態の 3—セフエム誘導体を得ることを特徴とする 3—セフエム誘導体結晶の製造方法。

2 . 3—セフエム誘導体の製造工程における反応液に、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素を加圧下に導入することにより、結晶状態の 3—セフエム誘導体を得ることを特徴とする 3—セフエム誘導体結晶の製造方法。

3 . 超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素に、 3—セフエム誘導体の製造工程における反応液を加圧下に導入することにより、結晶状態の 3—セフエム誘導体を得ることを特徴とする 3—セフエム誘導体結晶の製造方法。

4. 超臨界状態の二酸化炭素を用いる請求の範囲第 1〜 3項記載の製造方法。

5 . 亜臨界状態の二酸化炭素を用いる請求の範囲第 1〜 3項記載の製造方法。

6 . 非晶質粉末または油状物の 3—セフエム誘導体を、良溶媒に溶解させ、請求の範囲第 1項記載の方法によって得られた結晶を種晶として用いて晶析させることを特徴とする 3—セフエム誘導体結晶の製造方法。

7 . 7—フエニルァセトアミド— 3—ホルミル一 3—セフエムー 4—力ルボン酸 p—メトキシベンジルエステルとジメチルホルムアミドとの包接化合物である 3—セフエム誘導体結晶。

8 . モノクロメ一夕一を通した λ = 1 . 5 4 1 8 Αの銅放射線で得られる X線粉末回折パターンで下記格子面間隔（d ) にピークを有する請求の範囲第 7項記載の 3—セフエム誘導体結晶。

格子面間隔（d )

10. 87-1 1. 71

8.42-9. 30

6. 35-6. 79

5. 64〜6. 24

4. 67〜4. 87

4.49〜4. 60

4. 38〜4.48

4. 09〜4. 18

3. 92~3. 99

3. 83-3. 91

3.63-3. 71

3. 33-3. 36

9. モノクロメーターを通した λ= 1. 5418 Αの銅放射線で得られる下記の X線粉末回折パターンを有する請求の範囲第 8項記載の 3—セフエム誘導体^ ：ロ曰曰

格子面間隔（d) 相対強度（IZI o)

10. 87〜： L 1. 71 0.61〜0. 67

8.42-9. 30 0. 50〜0. 56

6. 35~6. 79 0. 70-0. 78

5. 64-6. 24 0. 32— 0. 36

4. 67-4. 87 0.69-0. 77

4.49〜4. 60 0. 27-0. 29

4. 38〜4.48 0.41〜0.45

4. 09〜4. 18 0. 30— 0. 36

3. 92-3. 99 0.42〜0.46

3. 83-3. 91 1. 00

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