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WO2001023349A1 - Derives d'acylsulfonamide - Google Patents

Derives d'acylsulfonamide Download PDF

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WO2001023349A1
WO2001023349A1 PCT/JP2000/006695 JP0006695W WO0123349A1 WO 2001023349 A1 WO2001023349 A1 WO 2001023349A1 JP 0006695 W JP0006695 W JP 0006695W WO 0123349 A1 WO0123349 A1 WO 0123349A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
substituent
ring
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2000/006695
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yukio Aoyama
Maki Seki
Hirokazu Masuda
Yoshihiro Usui
Yuji Abe
Mayumi Shimada
Mutsuya Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corp filed Critical Mitsubishi Chemical Corp
Priority to JP2001526504A priority Critical patent/JP4556371B2/ja
Priority to AU74475/00A priority patent/AU7447500A/en
Publication of WO2001023349A1 publication Critical patent/WO2001023349A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to a novel acylsulfonamide derivative having a chymase inhibitory action.
  • Chymase is a serine proteinase that is present in mast cell granules and has specificity for chymotrybcin-like substrates, but is secreted by degranulation of fertilizing cells and is secreted. By binding to extracellular matrices such as phosphosulfate proteodarican, it exerts enzymatic activity over a long period of time in the heart, blood vessels, skin, etc., and is deeply involved in various biological reactions It is known to be involved.
  • compounds having a chymase inhibitory activity are new therapeutic agents for cardiovascular diseases involving rygiotensin II (eg, hypertension, heart failure, coronary artery disease, diabetic and non-diabetic nephropathy). Is expected.
  • rygiotensin II eg, hypertension, heart failure, coronary artery disease, diabetic and non-diabetic nephropathy.
  • chymase promotes degranulation of mast cells, activates interloukin 1—, and increases the rate of matrix metabolism. It has a variety of effects, including the activation of thease, the release of transformants, and a new type of anti-inflammatory drug.
  • Drugs Attention has been paid that they can be anti-allergic drugs.
  • An object of the present invention is to provide a novel acylsulfonamide derivative which can prevent and treat various diseases by selectively inhibiting human chymase, and a medicament containing the same as an active ingredient. That is.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and as a result, have found a novel acylsulfonamide derivative having excellent chymase inhibitory activity. That is, the gist of the present invention is represented by the following general formula (I)
  • R 1 represents a aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • n is an integer of 1 to 4
  • m is 0 or Or 1
  • R 2 represents an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 3 represents a naphthyl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 3 is a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, or a substituent A heterocyclic group which may have ),
  • the gist of the present invention is represented by the following general formula (II)
  • R represents an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • X represents a CH group or an N atom
  • Y is one O —
  • n 0 or 1
  • n ' is an integer from 0 to 2
  • P ' represents an integer of 0 to 6.
  • R 5 / has a substituent and is not a trimethylpyridyl group
  • f f represents an amino acid residue which may have one substituent.
  • R 3 / represents a aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 4 ′ and R 5 ′ may have a cyclic structure, and the cyclic structure may be
  • the compounds of the general formulas (I) and (II) have optical isomers, and any of the R configuration, the S configuration, and a mixed configuration thereof are included in the scope of the present invention.
  • the gist of the present invention is to provide a pharmaceutical composition, a chymase inhibitor, and a therapeutic and / or prophylactic agent for the following diseases, each of which contains the compound represented by the general formula (I) or (II) as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition a chymase inhibitor, and a therapeutic and / or prophylactic agent for the following diseases, each of which contains the compound represented by the general formula (I) or (II) as an active ingredient.
  • Hypertension congestive heart failure, cardiomyopathy, atherosclerosis, coronary artery disease, myocardial infarction, vascular restenosis after angioplasty or thrombolytic treatment, peripheral circulatory disorders, vasculitis, diabetic or non-diabetic Renal disease, pulmonary hypertension, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, emphysema, allergic rhinitis, atopic dermatitis, rheumatism, arthritis, cancer.
  • FIG. 1 is a diagram showing the flow from the ability of human heart chimase to obtain cDNA to the construction of pET-hchy.
  • novel acylsulfonamide derivative of the present invention is represented by the above general formula (I).
  • R 1 may have a substituent A represents a monocyclic group or a heterocyclic group.
  • the aryl group which may have a substituent represented by R 1 is a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon ring group having 54 carbon atoms.
  • the heterocyclic ring of the heterocyclic group which may have a substituent represented by R 1 is a 5- to 14-membered saturated or unsaturated group containing one or more heteroatoms. It represents a single ring or a condensed polycyclic ring.
  • Preferable heterocycles include a Chiophane ring, a thiazlen ring, a fran ring, a pyran ring, an isobenzofuran ring, a chromene ring, and a xanthane ring.
  • C i C i which may have a substituent.
  • C 1 to C 1 which may have an alkyl group or a substituent.
  • C i C i which may have an alkoxy group or a substituent.
  • Rere may also be Rere to have a substituent Rere c, of ⁇ c 4 alkyl Cano main one capital group,
  • Alkyl amide cyano group of c, to c fi which may have a substituent
  • a sulfonamide group which may have a substituent
  • Examples of the hydrogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc., and an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylsulfinyl group, an alkylsulfol group, an alkynoleamino group,
  • Examples of the alkyl chain portion in the alkylamino group, alkylcarbamate group, alkylcarnomoyl group, alkylamide group, and alkoxyalkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, Examples
  • Examples of the noroalkyl group include a trifluoromethyl group, a pentaphenylenoethyl group, a heptaphenylolpropinole group, a nonafluorobutyl group, and the like.
  • the noroalkoxy groups include trifluoromethyoxy group, difluoromethoxy group, 2,2,2—trifluoroethoxy group, 1,1,2,2—tetra La fluoroethoxy group and the like.
  • alkoxycarbonyl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbinole group, and a pentyloxycarbonyl group.
  • alkylamino group examples include an alkylamino group corresponding to the above alkyl group, such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, and the like.
  • examples of the killamino group include a dimethylamino group, a getylamino group, a dipropylamino group, and the like.
  • R 1 represents a phenyl group, a naphthyl group, a 1,2,3,4-tetrahydroquinoline ring, an indole ring, an imidazo [1,2-A] Pyrimidine ring, 3,4-methylenedioxyphenyl group, 1,3—benzodiazonole ring, 4,5,6,7—tetrahydro-12H—indazole ring, Phthalimide group, 3,4—dihydro 2 H—1,3—oxazine-1 4—one ring, and 3,4-dihydro 2 H—1,3—benzoxazine 1 4
  • One ring (the above groups or rings may each have a substituent) is preferably selected from the forces, and even if R 1 has a substituent
  • n represents an integer of 1 to 4, preferably 1 or 4, and more preferably 1.
  • n 0 or 1, and is preferably 0.
  • R 2 represents an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 2 and R 3 represent the following ( 1) or (2).
  • R 3 may be a naphthyl group which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent.
  • R 2 is a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 3 is a phenyl group, a naphthyl group or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 2 represents an aryl group which may have a substituent
  • the aryl group may be the same monocyclic or condensed polycyclic as exemplified for R 1 .
  • examples thereof include an aryl group having 5 to 14 carbon atoms, and preferably a phenyl group or a naphthyl group.
  • the aryl group substituent include the aryl group substituents exemplified for R 1 , an amidino group, a carbamoyl group, a C 2 to C M alkyl labamoyl group, C, ⁇ C t .
  • a carboxyl group having an alkyl group or an alkenyl group, a phenolic hydroxyl group, a cyano group, and a heterocyclic group examples include an alkyl group and an alkenyl group in which a primary to tertiary carbon is substituted with a carboxyl group.
  • alkyl carbamoyl group examples include a methylcarbamoyl group, a ethynolecanol group, an n-propynolecarnoyl group, an i-propynolecarnoyl group, and an n-ptimeleca group.
  • C 1 to C 1 such as a phenol group, a cyclopropynolecarnoyl group, and a cyclopentylcarnoyl group.
  • heterocyclic group in the substituent of the aryl group described above includes:
  • R 3 is a naphthyl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • heterocyclic group examples include a benzochenyl group, a 1-thienylphenyl group, a 2-thiocyanylenyl group, a 2-benzophenyl group, a 2H-pyran-3-yl group, 2H—pyran-1-4—yl group, 2H—pyran-15—yl group, 2H—pyran-16—yl group, isobenzofuranyl group, 2H—chrome 1- 3 -yl group, 2H-chromin-4 -yl group, 2H-chromin-1-5-yl group, 2H-chromin-6-yl group, 2 H—Chrome 7—yl group, 2 H—Chrome 8—yl group, 2 H—Pyrrole 3 —yl group, 2 H—Pyro 1—4 Phenolic group, 2H—pyroquinone 1-5—yl / yl group, 3-pyridazinyl group, 4—pyridazinyl group, 1—indrid
  • 1,1 monooxide group syn—triadinyl group, as—triadinyl group, optionally substituted 2,3—dihydrobenzofuran ring, substituted May have a bearin ring, may have a substituent, and may have a substituent.
  • one two Three
  • Examples of the substituent of the naphthyl group or the heterocyclic group include the same groups as the substituent of R 1 .
  • R 2 is a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 3 is a phenyl group, a naphthyl group or a heterocyclic group which may have a substituent. The case where it is a group will be described.
  • the heterocyclic group represented by R 2 includes 2 phenyl, 3 phenyl, benzothenyl, 1-thianthrenyl, 2 —thianthrenyl, 2 _furyl, 3 — Furyl group, 2—benzofuranyl group, 2H—pyran-13-yl group, 2H—pyran-14-yl group, 2
  • 3 Carboline 1 8 —yl group, 1-acrylidinyl group, 2 —acrylicinyl group, 3 —acrylicinyl group, 4 —acrylicinyl group, 9-acrylidinyl Group, 1 _ phenazinyl group, 2 — phenazinyl group, 1-phenothiazinyl group, 2 — phenothiazinyl group, 3 — phenothiazinyl group, 4 — phenothiazinyl group, 3 — flazanil group, 1 phenoxazinyl group, 2 — phenoxazinyl group, 3 — phenoxazinyl group, 4-phenyl Enoxazinyl group, 1—isochromanyl group, 3—isochromanyl group, 4-isochromanyl group, 6—isochromanyl group, 7—isochromyl group Romaninole, 8—Isochromanyl, 2—Ch
  • heterocyclic group for R 3 As the heterocyclic group for R 3 , the same groups as exemplified in the above (1) can be mentioned.
  • Examples of the substituent for the heterocyclic group of R 2 and R 3 include the same functional groups as those exemplified in the above (1).
  • R 3 is a phenyl group or a naphthyl group
  • the substituent may also be the same functional group as in the case of (1).
  • R 2 is a phenyl group, a pyridine group, a benzyl group, a piperazinyl group, an imidazolyl group, a benzimidazolyl group, a chenyl group, Li group, rather then preferred that the this selected pyrazolium Li Le group and thiazolium Li Le group (or groups or rings may have a substituent, respectively) force al, is La, R 2 Is a phenyl group which may have a substituent or has a substituent Particularly preferred is a pyridyl group which may be substituted or a phenyl group which may have a substituent.
  • R 3 represents a naphthyl group, a phenyl group, a thiadiazolyl group, a 3,4-ethylenedioxyphenyl group, a pyridyl group, a 1,2,3 , 4 — tetrahydroisoquinoline ring, 2H-1, 4 — benzoxazine-13 (4H) 1one 1-6 —yl group, 2,3 — dihydrobenzo [b ]
  • the acylsulfonamide derivative of the general formula (I) can be produced by a combination of known reactions suitable for the target compound.
  • the compound (Ia) of m 0 can be produced, for example, by the following method.
  • R 1 and R 2 have the same meanings as above, H a 1 is a nitrogen, and R is a lower alkyl.
  • the compounds (1) and (2) are condensed under appropriate conditions to obtain a compound (3), which is hydrolyzed by a usual method to obtain a compound (4).
  • the condensation reaction is carried out in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran at 0 ° C in the presence of a base such as sodium hydride or hydrogen hydride.
  • the reaction is carried out under heating, preferably at around room temperature (20 ° C), for several hours to 24 hours, preferably for 1 hour to 6 hours.
  • a base such as a medium, between 180 ° C and 0 ° C, preferably around 180 ° C, for several hours to 24 hours, preferably for one hour.
  • the reaction may be performed for about an hour.
  • compound (3) is dissolved in a lower alcohol such as methanol or ethanol, and a suitable concentration, for example, 1N sodium hydroxide is added.
  • the compound (4) can be obtained by adding a base such as aqueous potassium hydroxide and reacting it under cooling and then heating, preferably at about room temperature for about 1 to 24 hours. .
  • a lower alcohol compound (5) such as methanol or ethanol is dissolved, and palladium black is added thereto.
  • the compound (3-a) can be obtained by reacting the mixture preferably at around room temperature for 0.5 to 24 hours, preferably for about 0.5 hours.
  • the solvent examples include tetrahydrofuran, getyl ether, dimethoxetane, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or the like may be used, and for example, for activation of the carboxyl group,]., 1'-carbonyldiimidazole, thionyl chloride, and oxalyl chloride are used.
  • the base for example, N, N-dimethylamino pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendez-17 —Yen good] j (You can use it.
  • the reaction that produces isocyanate from the carboxylic acid of the dangid product (4) is based on the H ofmann rearrangement (ES. Wa11 is, et. Al, Organic Reactions 3, 267 (1 9 4 6)) and the Lossen rearrangement (H.L.Ya1e, Chem.
  • hydroxamic acid derived from carboxylic acid (4) or an acyl derivative thereof can be treated with an appropriate base to give an isocyanate. Can be done.
  • the carboxyl group of (4) is converted to an acid chloride or mixed acid anhydride, and sodium nitride is reacted with the acid chloride to synthesize acylazide.
  • a carboxyl group is converted to an ester, hydrazide is formed by hydrazine treatment, and nitrous acid is reacted with the hydrazide to form an acylazide.
  • the carboxylic acid (4) is converted to diphenylphosphine azide (DP) in the presence of triethylamine. PA) and heated reflux in toluene.
  • DP diphenylphosphine azide
  • R represents an aryl group or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • a heterocyclic group which may have a substituent represented by R " is a 5- to 14-membered saturated ring containing one or more heteroatoms. It represents a sum or unsaturated monocyclic or fused polycyclic ring.
  • Preferred heterocycles include a thiophene ring, a thienslen ring, a franne ring, a pyran ring, an isobenzofuran ring, a chromene ring, a xanthen ring, and a pheno ring.
  • C i C i which may have a substituent. May have an alkyl group or a substituent.
  • CiCi which may have an alkoxy group or a substituent.
  • Nono b ⁇ / Rekiru group substituent may Rere be to have a ci ⁇ C 4, Les to have a substituent, which may be c, have the Nono b Anore co key sheet group substituent of ⁇ c 4 Anore breath shea force / repurchase Le group which may also be C 2 ⁇ C 8
  • Anoreki Luke Le Bo second also good Rere CC ⁇ ⁇ to Le based on
  • a sulfonamide group which may have a substituent
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and an alkyl group, an alkoxy group, Alkyl chain part in alkylthio group, alkynyl sulfide group, phenol phenol group, phenol phenol group, dialkyl phenol group, alkoxy alkyl group, etc.
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group such as a pentyl group, a hexyl group, an isohexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group and a decyl group.
  • Examples of the noroalkyl group include a trifluoromethyl group, a pentaphenylolethizole group, a hepta-funorolopropynole group, and a nonaf / reolobutyl group.
  • the noroalkoxy groups include trifluoromethyoxy group, difluoromethyoxy group, 2,2,2—trifluoroethoxy group, 1,1,2,2—tetra Fluoroethoxy group and the like.
  • alkoxycarbyl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycanolecarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, and the like.
  • alkylamino group examples include an alkylamino group corresponding to the above alkyl group, such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, and the like.
  • dialkylamino group examples include a dimethylamino group, a getylamino group, and a dipropylamino group.
  • aryl groups such as aryl groups, aryl olenoles honinole groups and aryl olecanoleboninole groups include, for example, phenyl and naphthyl groups. Is mentioned.
  • R represents an indole ring, a naphthyl group or a phenyl group.
  • R represents an indole ring, a naphthyl group or a phenyl group.
  • a 3,4-methylenedioxyphenyl group (the above groups or rings may each have a substituent), and more preferably has a substituent.
  • Especially preferred is a good naphthyl group
  • X represents a CH atom group or an N atom, and particularly preferably a CH atom group.
  • Y is one O —
  • Y is a single bond, one NH, or — (CH 2 ) p ′ (p ′ represents 1, 3, 4, or 5), and furthermore, the Y force S— ( It is particularly preferred that CH 2 ) p '— ( ⁇ ' represents 3, 4 or 5).
  • m 1 represents 0 or 1, and is preferably 0.
  • n ' is an integer from 0 to 2
  • ⁇ ' indicates an integer from 0 to 6.
  • R 5 ′ may have a substituent, and may be a phenyl group or a 3-pyridyl group.
  • heterocyclic ring which may have a substituent (excluding 3-substituted monopyridine ring), or (ff) —shows an amino acid residue which may have a substituent.
  • heterocyclic group examples include 2-phenyl, 3-phenyl, benzophenyl, 1-thienyl, 2-dithienyl, 2-furyl, 3 — furyl group, 2 benzofuranyl group, 2 H — pyran-1 3 —yl group, 2 H — pyran-1
  • Examples include a 1,1-dioxide group, syn—triazinyl group, and as—triazinyl group.
  • R ′′ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an amino group, a carboxyl group, a cyano group, a C (NH) —NH 2 group, —S (O) n′—pyridyl Group (excluding 3-position monosubstituted pyridyl group), one CO—piperazinyl group, one NHCOO—alkyl group one COO—benzyl group, one N— (hydrogen atom or cycloalkyl group) one CO— ( An alkylphenyl group, an alkynole group, a phenyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic ring, or an amino acid residue), or an —NH-cycloalkyl group (the above groups or rings are substituents, respectively)
  • R 2 ' represents a cyano group or one NR "COR 5 /
  • R 4 / represents a hydrogen atom.
  • R 3 / is a aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • heterocyclic group in addition to those described for R 2 / , a 3-pyridyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the substituent for the aryl group and the heterocyclic group include those described for R 2 / .
  • R 3 / is rather to preferred is that it is a good Ia Li Lumpur group optionally have a substituent, R 3 / good even though have a substituent Hue It is particularly preferable that the compound is a naphthyl group which may have a substituent or a substituent.
  • the substituent has the same meaning as (1) in (d) and () in (d).
  • amino acid residue which may have a substituent is shown.
  • the amino acid of the amino acid residue in this case includes alanine and aramin.
  • Luginin, Asuno Lagin, asparaginic acid, cystine, glutamin, glutamic acid, glycine, histidine, isoloicin, lysin, resin, Examples include Jhionin, Phenyl / Rarelanin, Proline, Serine, Threonine, Triptophan, Tyrosine, Nocline, and so on.
  • (c) may have a substituent—indicates an alkyl group of (C i—C 4 );
  • Biphenyl-1 Carboxylic acid [6— (Naphthalene-2—yl) -17—Oxo-17— (T / Ren-4—Sulfoninolea mino) Heptyl] ami
  • the acylsulfonamide derivative of the general formula (II) can be produced by a combination of known reactions suitable for the target compound.
  • the following are examples of typical methods for synthesizing compounds, but are not limited to the methods described below.
  • R 1 ′ and R 2 / have the same meanings as described above, Ha 1 is halogen, and R ′ is lower alkyl.
  • the compounds (1) 'and (2)' are condensed under appropriate conditions to obtain a compound (3) ', which is hydrolyzed by an ordinary method.
  • the condensation reaction is carried out in a solvent such as dimethyl honolemamide, tetrahydrofuran, etc. in the presence of a base such as sodium hydride and hydrogenation power at 0 ° C.
  • the reaction is carried out at a temperature, preferably around room temperature (20 ° C), for several hours to 24 hours, preferably for 1 hour to 6 hours.
  • __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ either media such as furan, dioxane, etc. in the presence of bases such as pyramid and lithium bis-trimethylsilylamide.
  • the reaction may be carried out at C to 0 ° C, preferably around 178 "C, for several hours to 24 hours, preferably for one hour to about six hours.
  • Compound (3) ' is dissolved in a lower alcohol such as ethanol or ethanol, and a suitable concentration, for example, 1N sodium hydroxide or aqueous sodium hydroxide is used.
  • the compound (4) ′ is obtained by adding the base and reacting the mixture under cooling to heating, preferably at about room temperature for about 1 hour to 24 hours.
  • the solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxetane, methylene chloride, and 1,2-dichlorobenzene.
  • the same solvent as described for the above-mentioned compound (I-a) may be used.
  • the carboxyl group for example, 1,1′-carboerdiimidazole or the above-mentioned compound (Ia)
  • the same activator as described in Ia) can be used.
  • the base for example, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] endez-17-ene can be suitably used.
  • bromide or chlorine is reacted with primary amide derived from (4) 'in an alkaline hydroxide. If you do so, you will be able to give an isocyanate via N-Chamid Amido.
  • It can be formed by heating and refluxing P A) in toluene.
  • the compound (5) ′ is dissolved in a lower alcohol such as methanol or ethanol, and an acid such as hydrogen chloride is allowed to act on the solution, and the mixture is heated to 0 ° C.
  • a lower alcohol such as methanol or ethanol
  • an acid such as hydrogen chloride
  • the compound (6) ' is reacted at about room temperature, preferably for about 1 to 24 hours, to obtain a compound (7) by reacting with ammonia, ammonium carbonate, or the like.
  • 'Is obtained.
  • acylsulfonamide derivatives of the general formulas (I) and (II) have a selective inhibitory action on chymase and are therefore useful for treatment and prevention of various diseases involving chymase.
  • hypertension congestive heart failure, cardiomyopathy, arteriosclerosis, coronary artery disease, myocardial infarction, vascular restenosis after angioplasty or thrombolytic treatment, peripheral circulatory disturbance, vasculitis, diabetic or Non-glycuric kidney disease, pulmonary hypertension, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, emphysema, allergic rhinitis, atopic dermatitis, rheumatism, arthritis, cancer and the like.
  • the compound having the structure defined by the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and hydrates and solvates thereof are used as the active ingredient.
  • Parenteral administration includes, for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, transdermal, rectal, nasal, and intraocular administration.
  • the ratio of the active ingredient to the carrier component can be varied between 1 and 90% by weight.
  • Examples of the dosage form for oral administration include tablets, pills, granules, powders, solutions, syrups, capsules and the like.
  • Pharmaceutical preparations such as excipients, binders, disintegrants, etc. It can be molded by an ordinary method using a carrier that is acceptable to the manufacturer. Pills, granules, and powders can be molded by ordinary methods using excipients and the like as in the case of tablets.
  • Liquids and syrups can be molded by ordinary methods using glycerin esters, alcohols, water, vegetable oils, and the like.
  • the capsule can be molded by filling granules, powders, or liquids into capsules such as gelatin.
  • Intravenous, subcutaneous, or intramuscular administration of parenteral drugs can be administered as an injection.
  • a compound having a structure defined by the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved in a water-soluble solution such as physiological saline or propylene glycol, Dissolving in water-insoluble liquids composed of organic esters such as polyester, polyethylene glycol, vegetable oil, and the like.
  • transdermal administration for example, it can be used as an ointment, a cream and the like. That is, the compound defining the structure in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed as an ointment with fats and oils or petrolatum to form a cream. Alternatively, it can be mixed with an emulsifier and molded.
  • suppositories can be prepared using gelatin soft capsules or the like.
  • intranasal administration it can be used as a preparation comprising a liquid or powdery composition.
  • a base of the liquid agent water, saline, phosphate buffer, acetate buffer, and the like are used, and further, a surfactant, an antioxidant, a stabilizer, a preservative, and a viscosity-imparting agent are included. You may go out.
  • the powder base include, for example, water-soluble polyacrylates, cellulose lower alkynoleate, polyethylene glycol, vinylolenate, and phenol.
  • Water-absorbing materials such as dong, amirose, or examples thereof include poorly water-soluble substances such as celluloses, proteins, gums, and crosslinked vinyl polymers, and these may be used as a mixture. Further, an antioxidant, a coloring agent, a preservative, a preservative, a preservative, and the like may be added to the powder.
  • aqueous or non-aqueous eye drop In the case of intraocular administration, it can be used as an aqueous or non-aqueous eye drop.
  • aqueous eye drops sterilized purified water, physiological saline, or the like can be used as a solvent.
  • a suspending agent such as a surfactant and a polymer thickener.
  • a solubilizing agent such as an activator may be added for use as a solubilizing ophthalmic solution.
  • a non-aqueous ophthalmic solution a non-aqueous solvent for injection can be used as a solvent, and it can be used as a non-aqueous suspension ophthalmic solution.
  • the compound having the structure defined by the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a solution or suspension with commonly used pharmaceutical excipients.
  • administration is carried out using an inhalation aerosol spray.
  • the compound having the structure defined by the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be made into a dry powder form and administered using an inhaler or the like which is brought into direct contact with the lung.
  • These various drugs may include pharmaceutically acceptable carriers, such as isotonic agents, preservatives, preservatives, preservatives, wetting agents, buffers, emulsifiers, dispersants, and stabilizers, as necessary. Can be added. In addition, these preparations can be sterilized by treating them with a bactericide, filtration using a retention filter, heating, irradiation, etc., as necessary. And can be. Alternatively, a sterile solid preparation can be manufactured and dissolved or suspended in an appropriate sterile solution immediately before use.
  • pharmaceutically acceptable carriers such as isotonic agents, preservatives, preservatives, preservatives, wetting agents, buffers, emulsifiers, dispersants, and stabilizers, as necessary. Can be added. In addition, these preparations can be sterilized by treating them with a bactericide, filtration using a retention filter, heating, irradiation, etc., as necessary. And can be. Alternatively, a sterile solid
  • the clinical dose depends on the type of disease, route of administration, patient condition, age, It is desirable to consider the gender, body weight, etc., but when administering orally to adults, administer 1 to 100 mg / day in 1 to several divided doses I do. In the case of parenteral administration, 0.1 mg to 100 mg / day is usually administered in a single dose or several doses, although it varies greatly depending on the administration route.
  • the method of obtaining the chimase used in the pharmacological test is shown as a reference example.
  • compound N 0. Is the corresponding compounds of Table one 1 wherein N o..
  • cDNA of human heart chimase was obtained by the PCR (polymeleshasechanhaiin) method.
  • the sequence of the synthetic oligonucleotide DNA used in the reaction is as follows.
  • This primer sequence was determined with reference to the accession number M691336 of GenBank.
  • lul of cDNA derived from human heart, 2.5 ⁇ M dATP, 2.5 ⁇ M d TTP, 2.5 ⁇ M d GTP, 2.5 ⁇ M dCTP were 2 ⁇ l and 2 ⁇ l.
  • 0 uMMY81 1 is 5 ul
  • 20 uMMY82 is 5 ul
  • Taqpolymerase (Perkin-Elmer) is lul, reaction buffer attached to Taqpolymerase.
  • the amplified DNA is registered as GenBank accession number M691336, and the amplified DNA sequence is numbered 16 to 759. It was confirmed that it was a DNA encoding the protein of human heart chimase, including the region between the two.
  • a vector for expressing the human chymase gene in Escherichia coli was constructed.
  • PCR was performed using the pCRII-hChy vector obtained in Reference Example 1 as a type I, and Sp6 and MY119 as primers, respectively.
  • the sequences of the synthetic oligonucleotides DNA primers Sp6 and MY119 are as follows.
  • the MY119 contains the nucleotide sequence necessary for amplifying the human chimney gene.
  • SspI restriction enzyme cleavage site an amino acid sequence that is cleaved by the factor Xa protease (IEGR: isolysin, glutamate, and glycin) And arginine) have been added.
  • the approximately 800 bp DNA fragment amplified by PCR is treated with the restriction enzymes SspI and EcoRI, and then directly treated with the restriction enzymes EheI and EcoRI.
  • Chained p PROE A ligation reaction was performed with X-1 vector (manufactured by Life Techno ogies). When the obtained construct was subjected to sequence analysis of the protein translation region using a fluorescent DNA sequencer, it was derived from pPROEX-1 vector at the N-terminal side. Peptides (including the translation initiation methionine, six consecutive histidine residues, and the rTEV protease cleavage sequence) were placed at the C-terminal end by the factor Xa protease.
  • the pPRO-hChy vector is cleaved into two DNA fragments when treated with the restriction enzymes NcoI and EcoRI.
  • the smaller, approximately 770 bp fragment was purified by agarose gel electrophoresis and linearized by treatment with the restriction enzymes NcoI and EcoRI to form pET24D vector.
  • a ligation reaction was performed with a tar (manufactured by Novagen). Sequence analysis of the protein translation region of the resulting construc- tion using a fluorescent DNA sequencer revealed that the fusion protein was exactly the same as pPRO-hChy. Was confirmed to be a DNA sequence to be translated. We called this vector pET — hChy.
  • Fig. 1 shows the flow from the ability of human heart chimase to obtain cDNA to the construction of pET-hChy.
  • a peptide having the sequence of N-CVGNPRKTKSAFKGDSGG-C (SEQ ID NO: 7 in the sequence listing) is synthesized and bound to KLH (keyhole 1 impethemocyanin) via MBS (m-ma1 eimidobenzoyl——hydroxysuccinimideester).
  • KLH keyhole 1 impethemocyanin
  • MBS m-ma1 eimidobenzoyl——hydroxysuccinimideester.
  • This complex is injected into female Japanese White Herons with complete Freund's adjuvant or incomplete Freund's adjuvant.
  • the resulting antiserum was called V80.
  • Panafirm Laboratories Ltd. was requested to synthesize the peptide and obtain antiserum.
  • the pPRO-hChy vector shown in Reference Example 2 was introduced into the E. coli BL21 strain Selective culture was performed on LB (Luria-Bertani medium) agarose plate containing ampicillin.
  • the pET-hChy vector shown in Reference Example 3 was introduced into the E. coli BL21 (DE3) strain concomitant cells, and the LB agarose spray containing 30 ug / ml kanamycin was introduced. The cells were selectively cultured.
  • coli cloned on the plate contains lOOug Zml of ampicillin or SOug Zml of kanamycin; Shaking culture was performed at 37 ° C in LB medium. After 12 hours, the culture was added to a new 900 ml LB medium containing 100 ug / ml ampicillin or 50 ug / ml kanamycin. And the shaking culture was continued at 37 ° C. 6 0
  • Escherichia coli grown in large amounts in liquid medium was 40000 Xg, 20 min, 4. C. Precipitate by centrifugation in C, and mix 100 ml of the binding buffer, 5 mM imidazole, 0.5 M sodium chloride, and 20 mM buffer. The suspension was resuspended at 4 ° C. in an aqueous solution (PH 7.9)) and precipitated again by centrifugation at 4 ° C. for 4 minutes at 40000 ⁇ g. The recovered E. coli was resuspended in a 100 ml binding buffer, and a sonicator (TAITEC, u1trason 1 cator) was output. 0, the cycle was set to 40% BX and crushed at 4 ° C.
  • TITEC a sonicator
  • the sonicated sample was centrifuged at 2000 xg for 20 minutes at 4 ° C to form a supernatant (called supernatant) and a precipitate (called precipitate 1).
  • the supernatant was further centrifuged at 1200 xg for 20 minutes at 4 ° C to separate into a supernatant (called supernatant supernatant 2) and a precipitate (called precipitate 2).
  • Precipitate and Precipitate 2 were combined together, 100 ml of binding buffer containing 6 M urea was added, and the mixture was completely resuspended in a solution under the same conditions for 1 hour. Incubated on ice.
  • the solution was subjected to JS 'at 1200 xg for 20 min at 4 ° C and separated into a supernatant (called supernatant 3) and a precipitate (called precipitate 3).
  • the minutes are as follows.
  • a nickel-on-chelate column manufactured by Novagen
  • histidine guaninoic acid system IJ was used.
  • the usual binding buffer, washing buffer, and elution buffer were used, but when purifying from supernatant 3 containing urea.
  • 6 M urea was added to each of the knockers.
  • pre-treat ram resin using 20 ml of supernatant and 1 ml of resin volume
  • 5 times the volume of 50 mM nickel sulfate aqueous solution and bind 3 times the binding buffer. Equilibrated with buffer.
  • the supernatants 2 and 3 were filtered through a 0.45 ⁇ m pore-size Vinoreta (manufactured by Mi11ipore), and then loaded onto a column. After loading the sample, the column contains 10 volumes of binding buffer, 6 volumes of washing buffer (20 mM imidazole, 0.5 M chloride). Wash with sodium, 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.9)), and elute with a 5-fold volume of elution buffer (1 M imidazole, 0.5 M). Elution was performed with sodium chloride (M) and 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.9). The eluate was collected as 1.25 ml fractions and stored at 120 ° C. In which fraction the fusion protein had been eluted was analyzed by Western blotting using an anti-human lipase antibody (V80).
  • V80 anti-human lipase antibody
  • the eluate When purified from supernatant 3, the eluate contains 6 M urea. Prevent protein precipitation as much as possible and purify protein This urea was removed under conditions where the quality retained enzyme activity.
  • the eluate was diluted 10-fold with a binding buffer containing 6 M urea and 0.1% triton X—100, and a solution of 4) was prepared as shown below. (2 L of dialysate was used for 50 ml of the diluted sample) and dialyzed in this order at 4 ° C for 12 hours for a total of 48 hours.
  • Tris-HCl buffer pH 8
  • Triton X—100 0.1% Triton X—100
  • ImM ImM after dialysis
  • the sample was centrifuged at 12 and OOOX g at 4 ° C for 20 minutes to remove precipitates, and further filtered through a 0.22 um filter. It was concentrated about 10-fold using Centricone 10 (manufactured by Amicon). The protein concentration of the concentrated solution was quantified by using a protein assay (manufactured by Biorad).
  • the chima- zeta protein translated in the cell has a signal peptide sequence of 19 amino acid residues at the N-terminal side.
  • the signal peptide region is cleaved, and glycine and glutamate diamino acids are added to the N-terminus of the mature form. It becomes a pro-form with residues.
  • the pro-form does not have protease activity, and any protease may cause this 2-amino acid pro-sequence to occur. Has been found to be processed and converted to an active mature form. .
  • the mature human chymidase expressed in Escherichia coli herein has six consecutive histidine residues on the N-terminal side of the mature human chymidase.
  • the factor Xa D anex Biotek.
  • Angiotensin I has been known to be degraded by activated chimase into angiotensin II and a histidine-monolysin dipeptide.
  • the Factor Xa-treated chymase sample was added to a 0.77 mM ammonium salt solution in 15 OmM sodium borate-sodium tetraborate buffer (pH 8.5). Incubation with Incin I was performed at 37 ° C for 2 hours. This protease reaction was carried out by reversed-phase chromatography (column: Wide — Porte Octadecyl (C18) 5 umstandardanalytical 4.6 X 250 mm (J.T.
  • the reaction (1) was evaluated with multiple samples, and the reaction and measurement were performed using a microplate to quantify the efficiency of the reaction. After applying 9% trichloroacetic acid, centrifuge for 5 minutes at 10, OO O rpm. Collect the supernatant, add 0.74 N sodium hydroxide and 0.77% orthophthalaldehyde, and react at room temperature (25 ° C) for 5 minutes. 2.6 N hydrochloric acid was added, the mixture was excited at 340 nm, and the fluorescence intensity at 490 nm was measured. as a result,
  • Reference Example 1 unit is the enzyme activity of chimase, which produces 1 pmo 1 of angiotensin II from angiotensin I per second
  • the substrate was ImM methoxine succinyl / lea noregininole 1-pro linoleic tyro-sinole 1 / lanitroa 2 40 ⁇ l of lid (CHROMOGENIX) was added and reacted at room temperature. The change with time of the absorbance at 405 nm was measured, and the inhibitory activity was examined. The results are compared to the C hymotrypsin IC 5Q value (5
  • the concentration of the test compound required for 0% inhibition was expressed as ⁇ )).
  • THF Tetrahydrofuran 0.74 g (2.5 mmo 1) in 10 ml of 2- (3,4-dichlorophenyl) 13_ Dissolve phenylpropionic acid and add 0.41 g (2.
  • Diazabicyclo [5.4.0] _ 7 Indecene was added and the mixture was heated under reflux for 1 hour. A 10% aqueous solution of citric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. As a sodium salt, 0.68 g (yield 56%) of the title compound was obtained as a white solid.
  • the reaction was stopped with 100 ml of a 10% aqueous solution of citric acid and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer was combined, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solid residue was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the concentrated residue was suspended and washed with a mixed solvent of ethyl acetate (30 ml) and hexane (60 ml), filtered, and the filtrate was further dissolved by heating with ethyl acetate (100 ml). Thereafter, about 50 ml of ethyl acetate as a solvent was distilled off.
  • the title compound was obtained as a white solid 0.60 g (yield 51%) in the same manner as in Example 3 using 5 mM 0 1) of 2 -naphthalenesulfonamide.
  • the mixture was stirred at 78 ° C for 5 hours. Then, 4.6 m 1 (38.5 mmo 1) of benzyl bromide was added dropwise, and the mixture was stirred at 178 ° C for 1.5 hours and then at 25 ° C for 2 hours. .
  • the reaction solution was poured into ice water and acidified with hydrochloric acid, and then extracted with ethyl ether. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 150 ml of ethanol, and 90 ml (90 mmol) of an aqueous solution of IN sodium hydroxide was added thereto, followed by stirring at 80 ° C for 2 hours.
  • Example 1 was obtained from 0.28 g (1.0 mmol) of this compound and 0.21 g (10 mmo 1) of 2-naphthalenesulfonamide. In the same manner as in the above, 0.15 g (yield 32%) of the title compound was obtained as a white solid.
  • the title compound was white from 800 mg (2.885 mmo 1) and 597.9 mg (2.885 mmol) of 2_ naphthalenesulfonamide of this compound. 775.4 mg (yield 57.6%) was obtained as a solid.
  • the title compound was obtained as a white solid from a _4-sulfonamide as a white solid (277 g, yield 83.2%).
  • Example 2 As in Example 1, 0.30 g (1.1 mmol) of 2— (2-naphthyl) -13-phenylpropionic acid and 0.25 g (1.1 mmol) of 5 , 7-Dimethyl-1- [1,2,4] triazole [1,5—a] pyridin-12-sulfonamide gives 0.3% of the title compound as a white solid. 3 g (62% yield) was obtained.
  • the reaction was stopped with 40 ml of a 10% aqueous solution of citric acid. After extraction with ethyl acetate three times, the extract was washed with distilled water and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solid residue is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue is purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate). ,
  • Example 41 In the same manner as in Example 1, 2.07 g (10.35 mmo 1) of 2—methyl naphthyl acetate and 2.0 g (10.86 mmo 1) of 4—chloro were used. 1.7162 g (yield 53.2%) of an intermediate a having the following structure was obtained from methyl 1-2-methylthiazole hydrochloride.
  • reaction mixture was poured into 30% by weight of a 10% by weight aqueous solution of citric acid to precipitate a yellow solid.
  • the yellow solid was collected by filtration, suspended in getyl ether-methanol, filtered, and dried by heating at 80 ° C.
  • the title compound was obtained as a white solid in an amount of 1.35588 g (312 mmol, yield 62.0%).
  • Chymase 1 C 50 0.27

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Description

明 細 書
ァ シルス ルホ ンア ミ ド誘導体
技術分野
本発明は、 キマーゼ阻害作用 を有する新規なァ シルスルホ ンア ミ ド誘導体に関する ものである。
背景技術
キマーゼは、 肥満細胞顆粒中に存在 し、 キモ ト リ ブシ ン様 基質に対 して特異性を示すセ リ ンプロ テア一ゼである が、 肥 満細胞の脱顆粒によ り 分泌され、 へパラ ン硫酸プロ テオダ リ カ ンな どの細胞外マ ト リ ッ ク ス に結合する こ と で、 心臓、 血 管、 皮膚な どにおいて長期に渡って酵素活性を発揮 し、 様々 な生体反応に深 く 関与 している こ と が知 られている。
最近、 キマーゼが、 心臓や血管な どにおいて、 極めて強力 な血管収縮物質である ア ンジォテ ン シ ン I I の産生に関与 し ている こ と 力 S報告 された （ C i r c . R e s . 6 6 , 8 8 3 ,
1 9 9 0 )。 従っ て、 キマーゼ阻害作用 を有する化合物は、 了 ンジォテ ン シン I I が関与する循環器疾患 （例えば、 高血圧、 心不全、 冠状動脈疾患、 糖尿病性及び非糖尿病性腎症等） の 新しい治療薬と.して期待されている。 また、 キマーゼはア ン ジォテ ン シ ン I I を産生する以外に、肥満細胞の脱顆粒促進、 イ ン タ ー ロ イ キ ン一 1 — の活性化、 マ ト リ ッ ク ス メ タ ロ プ 口 テア一ゼの活性化、 ト ラ ンス フ ォ ー ミ ングダロ ース フ ァ ク ター ]3 の遊離な ど多様な作用を有 してお り 、 そ の阻害剤は新 しいタ イ プの抗炎症剤ゃ抗ア レルギー剤にな り 得る と して注 目 されている。
現在ま でに、 キマーゼ阻害作用を有する化合物が、 例えば、 国際特許出願公開第 9 3 / 2 5 5 7 4 号、 国際特許出願公開 第 9 6 / 0 4 2 4 8 号及び国際特許出願公開第 9 8 / 0 9 9 4 9 号各号公報な どに開示 されている が、 医薬品 と して実用 上満足な結果が得られている と は言えず、 臨床的にも応用 さ れた例 も ない。
発明の開示
本発明の 目 的は、 ヒ ト キマーゼを選択的に阻害する こ と に よ っ て 、 各種の疾患予防、 治療でき る新規なァ シルスルホ ン ア ミ ド誘導体及びそれを有効成分と する 医薬を提供する こ と である。
本発明者等は上記 目 的を達成する ため、鋭意検討した結果、 優れたキマーゼ阻害作用を有する新規なァ シルスルホ ンア ミ ド誘導体を見い出 した。 すなわち本発明の要旨は、 下記一般 式 （ I )
R2
(CH2)n
R1-CH-(NH)m-CONHS02-R3 … （ I )
(式中 R 1 は置換基を有 していて も 良いァ リ 一ル基又は置換 基を有 していて も良い複素環基を示 し、 n は 1 〜 4 の整数を、 mは 0 ま たは 1 を示す。
R 2 は置換基を有 していて も 良いァ リ ール基又は置換基を 有 していて も 良い複素環基を示す。
R 2が置換基を有 していて も 良いァ リ ール基の場合、 R 3は 置換基を有 していて も 良いナフチル基又は置換基を有 してい て も 良い複素環基を示 し、 R 2 が置換基を有 していて も 良い 複素環基の場合、 R 3 は置換基を有 して も 良いフ エ ニル基、 置換基を有 していて も 良いナフチル基、 又は置換基を有 して いて も 良い複素環基を示す。）で示 さ れる ァシルスルホ ンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物及びこれ ら を有効成分と する 医薬組成物並びにキ マーゼ阻害剤、 各種疾患の治療及び予防薬に存する
ま た、 本発明の要旨は、 下記一般式 （ II)
Y
R1— X-(NH)m-CONHS02-R3 (ID
(式中
R " は置換基を有 していて も 良いァ リ ール基又は置換基 を有 していて も 良い複素環基を示 し、
X は C H原子団又は N原子を、
Y は一 O — 、
一 S ( O ) n ' ―、
- N R 4 一 、
— C H 2 O _ 、
- C H 2 S ( O ) n ' 一 、
- C H 2 N R ' 一 、
一 O C H 2— 、
一 N ( R 4 ) C H 2—、
一 S ( O ) n ' — C H 2—、
単結合、 又は
一 ( C H 2 ) p ' 一 を示 し、
m は 0 又は 1 を、
n ' は 0 〜 2 の整数を、
P ' は 0 〜 6 の整数を示す。
R 2/ は、
( a ) 水素原子、
( b ) - ( C C 10) の置換基を有 していて も 良いアルキ ル基、 その置換基 と しては、
1 O H基、
2 — o _ ( c 3- c 8) の シ ク ロ アルキル基、 3 一 S ( O ) n ' - ( C , - C 6) の アルキル基、 4 - N R 4/ ― ( C , - C e) のア ルキル基、 5 一 N R 4/ R 5/ 、
6 一 C O O R 4 、
7 - C O N H R 4 、
8 - O - C O R 5 ' 、
9 一 C O — N R 4/ R 5/ 、
0 ) - N R 4 C O N 4' R 5 、
1 ) - N R 4/ C O O R 5/ 、
2 ) - C ( R 6/ ) ( O H ) — C ( R 6/ ) ( R 4/ ) ( O H )、
1 3 ) - S O 2 N R 4/ R 5 、
1 4 ) ハロ ゲン原子、
1 5 ) — C N 、
1 6 ) — N Oい
1 7 ) - C ( = N H ) — N H 2、 又は
1 8 ) — N H 2、
( c ) 一 ( C 3- C 7) の置換基を有 していて も よ いシク ロ アルキル基、
( d ) 一 C ( R 6/ ) ( O H ) 一 C ( R 6/ ) ( R 4/ ) ( O H ) ( e ) 一 ノヽ。一 フルオ ロ ー （ c ,— C 4) — アルキル基、
( f ) 一 O — R 4' 、
ただし、 p ' = 0 で R 4/ が フエ二ル基は除 く 、
( g ) - C O O R 4/ 、
( h ) — C O R 5' 、
( i ) - C O N R 4 R 5 . ( j - C O N H S 02R 5' 、
( k 一 N 02、
( 1 一 N H 2、
( m 一 C N、
( n - N R 4/ R 5 、
ただ し p ' = 0 で、 且つ、 R が水素原子の時、 R 5/ は 置換基を有 してレ、て も 良レ、フ エ ル基、 又は 3 _ ピ リ ジル基 を除く
o 一 N R C O N R 4 R
P - N R C O O R 5 、
q - N R C O R 5/ 、
r - N R C O N H S 02R 5/ 、
s - N R S O 2 R 5 、
t - N R S O 2N H 2、
u 一 N R S O 2N H R 5 、
v N R S O 2 N ( R 5 ) 2、
w N R S 02N H C O R 5/ 、
X S O 2 N R 4 ' R 5/ 、
y ) 一 S ( O ) 2N R 4 C O R 5/ 、
z ) 一 S ( O ) 2N R 4 C O O R 5 、
a a ) 一 S ( O ) 2N R C O N H R 5' 、
b b ) - S ( O ) 2— ( C！ - C 4) のア ルキル基、 c c ) — C ( N H ) 一 N H2基、
d d ) — N H— C ( = N H ) — N H2基、
e e ) 一 S ( O ) n —置換基を有 していても 良い複素環 但し、 3 位置換一 ピ リ ジン環を除く ）、 又は、
f f )一置換基を有 していて も 良いァ ミ ノ 酸残基を示す。
R 3/ は置換基を有 していて も 良いァ リ ール基又は置換基 を有 していて も 良い複素環基を示す。 R 4/ は、
( a ) 水素原子、
( b ) 置換基を有 していて も 良レ' - ( C c s ) の アルキ ル基、
( c ) 置換基を有 していて も 良レ、フ エ ニ ル基、
( d ) 置換基を有 していて も 良いベンジル基、 又は、 ( e ) 置換基を有 していて も 良い一 （ C 3— c7) の シク ロ アルキル基を示す。
R 5/ は、
( a ) 置換基を有 していて も 良い一 （ C i— C j の ア ルキ ル基、
( b ) 一 ( C ！ - C 4) のノヽ0— フルォ ロ アルキル基、
( c ) — ( C ,一 c4) の ポ リ フノレオ 口 アルキル基、
( d ) 置換基を有 していて も 良いフ エニル基、
そ の置換基と しては、
1 ( C！ - C 6) の アルキル基、
2 一 o— （ c 1— c4) の ァ ノレキル基、
3 - C O N R / R 5/ 、
4 ノヽロ ゲン原子、
5 - C O O R 4 、
6 一 N 02、
7 — C N 、
8 — S — ( C！ - C 4) の ア ルキル基、
9 置換基を有 していて も 良レ、フ エ ニル基、
0 )置換基を有 していて も 良い一 O — フ エ ニル基 又は、
( 1 1 ) — O H基、
( e ) 置換基を有 していて も 良い一 （ ，— 。 ） の ア ルキ ルフ ニル基、 その置換基と しては、 （ d ) の （ 1 ) 力 ら （ 1 1 ) と 同義を 示 し、
( f ) 置換基を有 していて も 良い一 （ C 3— C 7) の シク ロ アルキル基、
( g ) 置換基を有 していて も 良い複素環基、 又は、
( h ) 置換基を有 していて も 良いァ ミ ノ 酸残基を示す。 ま た、 R 4 ' と R 5 ' で環状構造を有 していて も 良 く 、 その 環状構造と しては、
( a ) 置換基を有 していて も 良い一 （ C 3— C 8 ) の アルキ ル基、
( b ) 置換基を有 してレ、て も よい 1 〜 3 個のへテロ原子を 含む一 （ C 3— C 6 ) のアルキル基を示 し、 そのへテ ロ 原子 と しては、
R 4 '
！
( 1 ) 一 N -、
( 2 ) 一 O -
( 3 ) 一 S - を示 し、 その置換基 と しては、
( 1 ) - O H
( 2 ) — N R 4 ' R 5 '
( 3 ) - C O O R 4
( 4 ) - C O N H R 4
( 5 ) - C O N R 4 ' R 5 '
を示す。
R 6/ は
( a ) 水素原子、
( b ) フ ッ素原子、 又は、
( c ) 置換基を有 していて も 良い一 一 C 4) のアルキ ノレ基を示 し、
その置換基と しては、
( 1 ) 一 O H、
( 2 ) - N R 4 R 5/ ,
( 3 ) — C O O R 4/ 、
( 4 ) — C O N H R 4/ 、
( 5 ) — C O N R 4/ R 5/ を示す。）
で、 示 される ァ シルスルホ ンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩、 並びにその水和物も し く は溶媒和物に存する。 なお、 一般式 （ I ) 及び （ II) の化合物には光学異性体が 存在する が、 R配置、 S 配置及びそれらの混合配置いずれも が本発明の範囲内に含まれる もの と する。
ま た、 本発明の要旨は、 上記一般式 （ I ) 又は （ II) で表 される化合物を有効成分とする 医薬組成物、キマ ーゼ阻害剤、 及び下記疾患の治療及び/または予防薬に存する。
高血圧、 鬱血性心不全、 心筋症、 動脈硬化症、 冠状動脈疾 患、 心筋梗塞、 血管形成手術ま たは血栓溶解治療後の血管再 狭窄、 末梢循環障害、 血管炎、 糖尿病性ま たは非糖尿病性腎 臓病、 肺高血圧症、 気管支喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気 管支炎、 肺気腫、 ア レルギー性鼻炎、 ア ト ピー性皮膚炎、 リ ゥマチ、 関節炎、 癌。
図面の簡単な説明
図 1 は、 ヒ ト 心臓キマ一ゼの c D N A取得力 ら、 p E T— h c h y の構築までの流れを示す図である。
発明を実施する ための最良の形態
以下、 本発明 について詳細に説明する。
本発明の新規なァシルスルホ ンア ミ ド誘導体は前記一般式 ( I ) で示 される。
一般式 （ I ) において、 R 1 は置換基を有 していて も 良い ァ リ 一ノレ基又は複素環基を示す。 R 1 で示 さ れる置換基を有 して も よいァ リ 一ル基 と しては単環式または縮合多環式の炭 素数 5 4 の芳香族炭化水素環基であ り 、 具体的にはフ エ ニル基 、 1 一ナフチル基、 2 —ナフチル基 ~[ ― ぺンタ レニ ル基、 2 一ペ ン タ レ ニ ル基、 1 —イ ンデニル基、 2 —イ ンデ ニル基、 3 イ ンデ ル基 4 イ ンデニル基、 5 —イ ンデ ニル基、 6 イ ンデ ル基 7 イ ンデニル基、 1 一ァズレ ニル基、 2 ァズレ ル基 3 ァズレニル基、 4 一ァズレ ニル基、 5 ァズレ ル基 6 ァズ レニル基、 7 —ァズレ ニル基、 8 ァ ズ レ ル基 1 ヘプタ レ ニル基、 2 —ヘプ タ レ二ル基 、 3 —ヘプタ レ二ノレ基、 4 —へプタ レ ニル基、 5 一ヘプタ レ二ノレ基、 1 — ビ フ エ 二 レ ニノレ基、 2 ― ビフ エ ユ レ ニル基 一 a s —イ ンダセニ ル基、 2 — a s — Ί ンダセ二 ル基、 3 一 a s —イ ンダセニグレ基、 4 — a s —イ ンダセニノレ 基、 1 一 s 一 イ ンダセニル基、 2 — s —ィ ンダセ二ル基、 3 — s —ィ ンダセニノレ基、 4 — s —イ ンダセニ ル基、 1 ーァセ ナフチ レ 二ル基、 3 —ァセナフチ レニル基、 4 ー ァセナフチ レ二ル基、 5 —ァセナフチ レ二ノレ基、 1 一 フノレ才レニル基、 2 一 フルォレニ ノレ基、 3 — フルォレ ニル基、 4 ー フルォ レニ ル基 フ エ ナ レニノレ基、 2 — フ エナ レニル基、 3 — フ エ ナ レ ル基、 4 — フ エ ナ レニル基、 5 — フ ェ ナ レニル基、 6 一 フ ナ レ二 /レ基、 7 — フ エナ レニノレ基、 8 — フ エナ レ ニノレ 基、 一 フ ェナ レニノレ基、 1 — フ エナンス レ ニル 、 2 — フ ェナ ス レ二ノレ基、 3 — フ エ ナ ン ス レ ニル基、 4 — フ エナン ス レ ル基、 9 一 フ エ ナ ン ス レ ニノレ基、 1 一ア ン ト ラ セニル 基、 一ァ ン ト ラセ ニ ル基、 9 一 ア ン ト ラセニル基 、 1 ー フ ルォ ンセニル基、 2 — フルオラ ンセニル基、 3 — フ ルオラ ンセ ル基、 4 一 フルオラ ンセニル基、 5 — フルォラ ンセ二 ル基 6 一 フルォラ ンセ -ル基、 7 — フルォラ ンセニル基、 8 — フゾレ才 ラ ンセ二 /レ基、 9 ー フノレ才 ラ ンセ 二ノレ基、 1 0 - フルオラ ンセ ニル基、 1 ー ァセ フ エ ナ ンス リ レニル基、 2 — ァセ フ エ ナ ンス リ レニル基、 3 — ァ セ フ エ ナ ンス リ レニル基、 4 — ァセ フ エ ナ ンス リ レニノレ基、 5 — ァセ フ エ ナ ンス リ レニ ル基、 6 — ァセ フ エ ナ ンス リ レニ /レ基、 7 — ァセ フ エ ナ ンス リ レニノレ基、 8 — ァ セ フ エ ナ ンス リ レニノレ基、 9 ー ァ セ フ エ ナ ンス リ レニル基、 1 0 — ァセ フ エ ナ ンス リ レニル基、 1 一 アセ ア ンス リ レニル基、 2 — ア セ ア ンス リ レニル基、 3 — ァ セ ア ンス リ レニル基、 4 一 アセ ア ン ス リ レ ニル基、 5 — ァセ ア ンス リ レニノレ基、 6 — ア セ ア ンス リ レニル基、 7 — ァ セ ァ ンス リ レ ニ ノレ基、 8 — ア セ ア ン ス リ レ ニル基、 9 一 ア セ ア ン ス リ レ ニル基、 1 0 — ア セ ア ン ス リ レ ニル基、 1 — ト リ フ エ 二 レ ン基、 2 — ト リ フ エ 二 レ ン基、 3 — ト リ フ エ 二 レ ン基、 4 — ト リ フ エ 二 レ ン基、 1 — ピ レニ /レ基、 2 — ピ レニノレ基、 3 — ピ レニル基、 4 — ピ レニル基、 5 — ピ レニル基、 1 — ク リ セ -ル基、 2 — ク リ セ 二ル基、 3 — ク リ セ -ル基、 4 — ク リ セ -ル基、 5 — ク リ セ ニル基、 6 — ク リ セ 二ル基、 1 — ナ フ タ セ ニル基、 2 — ナ フ タ セニル基、 5 — ナ フ タ セ ニル基等 が挙げられる。
R 1 で示 される置換基を有 していて も 良い複素環基の複素 環 と して は 1 個以上のへテ ロ 原子 を含む 5 員〜 1 4 員の飽和 も し く は不飽和の単環も し く は縮合多環を示す。
好ま しい複素環と しては、 チォフ ェ ン環、 チア ンス レ ン環、 フ ラ ン環、 ピ ラ ン環、 イ ソべン ゾ フ ラ ン環、 ク ロ メ ン環、 キ サ ン テ ン環 、 フ エ ノ キサチ ン環、 2 H — ピ ロ ール環、 ピ ロ一 ル環、 イ ミ ダゾール環、 ピ ラ ゾール環、 イ ソ チア ゾ一ル環、 イ ソ キサ ゾール環、 ピ リ ジ ン環、 ピ ラ ジ ン環、 ピ リ ミ ジ ン環、 ピ リ ダジ ン環、 イ ン ド リ ジ ン環、 イ ソ イ ン ドール環、 3 H — イ ン ドール環、 イ ン ド一ル環、 1 H — イ ンダゾール環、 プリ ン環、 4 H—キ ノ リ ジン環、 イ ソキ ノ リ ン環、 キ ノ リ ン環、 フタ ラ ジン環、 ナフチ リ ジン環、 キ ノ キサ リ ン環、 キナゾ リ ン環、 シンノ リ ン環、 プテ リ ジン環、 4 a H—力ルバゾール 、 カルノくゾール環、 —カルボ リ ン環、 フ エナンス リ ジン 環、 ァ ク リ ジン環、 ペ リ ミ ジン環、 フ エ ナ ンス ロ リ ン環、 フ ェナジン環、 フ エナルサジン環、 フ エ ノ チア ジン環、 フ ラザ ン環、 フ エ ノ キサジン環、 イ ソ ク ロ マ ン環、 ク ロ マン環、 ピ ジン環、 ピロ リ ン環、 イ ミ ダゾ リ ジン環、 イ ミ ダゾ リ ン 環、 ビラ ゾ リ ジン環、 ピラ ゾ リ ン環、 ピぺ リ ジン環、 ピペラ ジン環、 イ ン ド リ ン環、 イ ソイ ン ド リ ン環、 キヌ ク リ ジン環、 モノレホ リ ン環、 チア ゾール環、 ベンゾチア ゾール環、 ベンズ ィ ソチア ゾール環、 ベ ンズォキサゾール環、 ベンゾイ ソ キサ ゾ一ル環、 卜 リ アゾール環、 テ ト ラ ゾール環、 ォキサジァ ゾ 一ル環、 チアジアゾ一ル環、 ベンズイ ミ ダゾール環、 ト リ ア ジン環、 な どが挙げ られる。
上記ァ リ ール基又は複素環基の置換基と しては、
ノヽロ ゲン原子、
換基を有 していて も よい C i C i。のアルキル基、 換基を有 していて も よい C ,〜 C 1。のアルコ キシ基、 換基を有 していて も よい C i C i。のアルキルチオ基、 換基を有 してい て も よ い の ア ルキ ルス ル フ ィ 二ノレ基、
換基を有 してレ、て も よ レ、 c1〜 c1。 のアルキルスルホ二 ル基
換基を有 していて も よ い C 6〜 C 14 の ァ リ 一 ルスルホニ ル基
換基を有 していて も ょレ、 c,〜c4のノヽ ロ アルキル基、 換基を有 していて も よい c1〜c4のノヽ ロ アルコ キシ基、 換基を有 してレヽて も よレヽ cク〜 cs のアルコ キシカルボ二 ル基、
置換基を有 していて も よレヽ〇 ,〜〇！。のアルキルァ ミ ノ 基、 置換基を有 してレ、て も よレヽ C2〜 C6のジアルキルア ミ ノ 基、 置換基を有 してレ、て も よレヽ c2〜 c8の ァ シルァ ミ ノ 基、 置換基を有 していて も よレヽ c6〜 c14のァ リ ール基、 置換基を有 してレ、て も ょレヽ c6〜 c14のァ リ ールォキシ基、 置換基を有 してレ' て も よ い c7〜 c15 のァ リ一ノレカノレポ二 ル基、
置換基を有 してレヽて も よレヽ c,〜 c4 のアルキルカーノ メ一 ト基、
置換基を有 していて も よレ' C C 4 の ァ ノレキノレカ ノレ ノ モ イ ル基、
置換基を有 していて も よ い c ,〜 cfiの ア ルキルア ミ ド基 シァ ノ 基、
二 ト 口 基、
ァ ミ ノ 基、
ァ ミ ジノ 基、
グァニジノ 基、
力ルボキ シル基、
力ルボキシアルケニル基、
水酸基、
卜 ジ フルォロ メ チル基、
置換基を有 していて も よいス ルホ ン ア ミ ド基、
置換基を有 していて も よ い c7〜 c,4 の ァ リ一ノレカ ーノく メ ー ト基
置換基を有 していて も よ い c2〜 c2。 のアルコ キシアルキ ル基
な どの中か ら選ばれる 1 っ以上の基が挙げ られる。
上記ァ リ ール基又は複素環の置換基において、 ノ、ロ ゲン原 子と しては、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げ られ、 アルキル基、 アルコ キシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスル フ ィ ニル基、 アルキルスルホ -ル基、 アルキノレア ミ ノ 基、 ジ アルキルア ミ ノ 基、 アルキルカーバメ ー ト基、 アルキルカル ノ モイ ル基、 アルキルア ミ ド基、 アルコ キシアルキル基にお ける アルキル鎖部分 と しては、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピ ル基、 イ ソプロ ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 s e c - ブチル基、 t e r t 一ブチル基、 ペンチル基、 イ ソペンチル 基、 ネオペンチル基、 t e r t 一ペンチル基、 へキシル基、 イ ソへキシル基、 ヘプチル基、 ォク チル基、 ノ ニル基、 デシ ル基な どの直鎖も し く は分岐鎖アルキル基等が挙げられる。
ノヽ ロ アルキル基と しては、 ト リ フルォロ メ チル基、 ペンタ フノレオ口 ェチル基、 ヘプタ フノレォロ プロ ピノレ基、 ノ ナフルォ 口 ブチル基な どが挙げ られる。
ノヽロ アルコ キシ基 と しては、 ト リ フルォロ メ ト キシ基、 ジ フルォロ メ ト キシ基、 2 ， 2 , 2 — ト リ フルォロ エ ト キ シ基、 1 ， 1 , 2 ， 2 —テ ト ラ フルォロ エ ト キシ基な どが挙げられ る。
アルコ キシカルボニル基 と しては、メ ト キシカルボニル基、 エ ト キシカルボニル基、 プロ ポキシカルボニル基、 イ ソプロ ポキシカルボニル基、 ブ ト キシカルポ二ノレ基、 ペンチルォキ シカルボニル基等が挙げられる。
アルキルア ミ ノ 基 と しては、 メ チルァ ミ ノ 基、 ェチルア ミ ノ 基、 プロ ピルア ミ ノ 基、 イ ソプロ ピルア ミ ノ 基な ど、 上記 アルキル基に対応する アルキルア ミ ノ 基が挙げられ、 ジアル キルア ミ ノ 基と しては、 ジメ チルァ ミ ノ 基、 ジェチルァ ミ ノ 基、 ジプロ ピルア ミ ノ 基等が挙げられる。
ァ リ ール基、 ァ リ ールスルホニル基、 ァ リ ールォキシ基、 ァ リ ールカルボニル基、 ァ リ ールカーノ メ 一 ト 基のァ リ ール 基と しては、 例えばフ エニ ル、 ナフチル基な どが挙げられる。 なお、 R 1 と して、 フエ ニル基、 ナフチル基、 1 ， 2 ， 3 ， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロイ ソ キ ノ リ ン環、 イ ン ドール環、 イ ミ ダゾ [ 1 ， 2 - A ] ピ リ ミ ジン環、 3 ， 4 ー メ チ レンジォキ シフ ェ ニル基、 1 ， 3 — ベ ンゾジァ ゾ一ノレ環、 4 ， 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ドロ 一 2 H —イ ンダゾール環、 フ タルイ ミ ド基、 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H— 1 ， 3 —ォキサジン一 4 —オン環、 及 び、 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 H— 1 ， 3 —べンズォキサジン一 4 一オン環 （以上の基又は環はそれぞれ置換基を有 していて も 良い） 力 ら選ばれる こ と が好ま し く 、 さ ら に、 R 1 が、 置 換基を有 していて も 良いナフチル基、 又は、 置換基を有 して いて も 良いィ ン ドール環である こ と が特に好ま しい。
n は 1 〜 4 の整数を示 し、 好ま し く は、 1 または 4 、 さ ら に好ま し く は、 1 である。
mは 0 又は 1 を示 し、 好ま し く は、 0 である。
一般式 （ I ) において R 2 は置換基を有 していて も 良いァ リ ール基又は置換基を有 していて も 良い複素環基を示 し、 か つ R 2 と R 3は下記 （ 1 ) 又は （ 2 ) の関係を有す。
( 1 ) R 2 が置換基を有 していて も 良いァ リ ール基である 時、 R 3 は置換基を有 していて も 良いナフチル基又は置換基 を有 していて も 良い複素環基である。
( 2 ) R 2が置換基を有 して も 良い複素環基であ り 、 R 3が 置換基を有 して も よいフ エ ニル基、 ナフチル基または複素環 基である。
以下、 （ 1 ) の場合を説明する。
R 2 が置換基を有 していて も 良いァ リ ール基を示す場合の ァ リ ール基 と しては、 R 1 の場合に例示 した と 同様の単環式 又は縮合多環式の炭素数 5 〜 1 4 のァ リ ール基が挙げられ、 好ま し く はフ エ ニル基またはナフチル基である。 ァ リ ール基の置換基 と しては、 R 1 で例示 したァ リ ール基 の置換基及びア ミ ジノ 基、 力ルバモイ ル基、 C 2〜 C Mのアル キル力ルバモイ ル基、 C ,〜 C t。のアルキル基又はアルケニル 基を有する カルボキ シル基、 フ エ ノ ール性水酸基、 シァ ノ 基 及び複素環基等の中か ら選ばれる 1 つ以上の基が挙げられる 上記アルキル基又はアルケニル基を有する カルボキ シル基 と しては 1 〜 3 級炭素にカルボキシル基が置換 したアルキル 基、 アルケニル基が挙げられる。
アルキル力ルバモイ ル基 と しては、 例えばメ チルカルバモ ィ ル基、 ェチノレカノレ ノくモイ ノレ基、 n —プロ ピノレカルノくモイ ノレ 基、 i — プロ ピ レ カ ルノく モ イ ノレ基、 n _プチメレ カ ルノく モ イ ノレ 基、 シク ロ プロ ピノレカルノ モイ ル基、 シク ロ ペンチルカルノ モイ ル基等の C 1〜 C 1。の直鎖、 分岐鎖又は環状アルキルカル バモイ ル基等が挙げられる。 .
ま た.、 上記のァ リ ール基の置換基中の複素環基 と しては、
2 —チェニル基、 3 —チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 1 — チア ンス レ ニル基、 2 —チア ン ス レ ニル基、 2 _ フ リ ル基、 3 — フ リ ル基、 2 —ベ ンゾ フ ラ ニル基、 2 ^^— ピ ラ ン ー 3 — ィル基、 2 H— ピラ ン一 4 —ィ ル基、 2 H— ピラ ン一 5 —ィ ル基、 2 H— ピラ ン一 6 —ィ ル基、 イ ソべンゾフ ラニル基、
2 H— ク P メ ンー 3 —ィ ル基、 2 H— ク ロ メ ン一 4 — イ ノレ基、 2 H— ク ロ メ ン ー 5 — ィ ル基、 2 H— ク ロ メ ン一 6 — ィ ル基、 2 H— ク ロ メ ンー 7 —ィ ル基、 2 H— ク ロ メ ン一 8 —ィ ル基、 2 H— ピロ 一ル ー 3 —ィル基、 2 H— ピロ 一ル一 4 ーィ ル基、 2 H— ピロ 一ルー 5 —ィル基、 2 _ ピロ リ ル基、 3 _ ピロ リ ル基、 1 _イ ミ ダゾ リ ル基、 2 —イ ミ ダゾ リ ル基、 4 _イ ミ ダゾ リ ル基、 5 —イ ミ ダゾ リ ル基、 1 — ビラ ゾ リ ル基、 3 — ピラ ゾ リ ル基、 4 一 ピラ ゾ リ ル基、 5 — ピラ ゾ リ ル基、 3 _ イ ソチア ゾ リ ル基、 4 —イ ソチアゾ リ ル基、 5 —イ ソチアゾ リ ル基、 3 _イ ソキサゾ リ ル基、 4 一 イ ソ キサゾ リ ル基、 5 一イ ソキサゾ リ ル基、 2 _ ピ リ ジル基、 3 — ピ リ ジル基、 4 — ピ リ ジル基、 2 — ビ ラ ジニル基、 2 — ピ リ ミ ジェル基、 4 一 ピ リ ミ ジェル基、 5 — ピ リ ミ ジニル基、 3 — ピ リ ダジニル 基、 4 — ピ リ ダジニル基、 1 _ イ ン ド リ ジニル基、 2 — イ ン ド リ ジニル基、 3 —イ ン ド リ ジニル基、 5 —イ ン ド リ ジニル 基、 6 — イ ン ド リ ジニル基、 7 _イ ン ド リ ジニル基、 8 —ィ ン ド リ ジニル基、 1 一 イ ソ イ ン ド リ ル基、 4 —イ ソイ ン ド リ ル基、 5 —イ ソ イ ン ド リ ル基、 3 H— イ ン ドール一 2 — ィ ル 基、 3 H— イ ン ドール ー 4 — ィ ル基、 3 H— イ ン ドール ー 5
— ィ ル基、 3 H— イ ン ドール— 6 — ィ ル基、 3 H— イ ン ド一 ル — 7 — ィ ル基、 1 一 イ ン ド リ ル基、 2 — イ ン ド リ ル基、 3 一 イ ン ド リ ル基、 4 _イ ン ド リ ル基、 5 — イ ン ド リ ル基、 6 一 イ ン ド リ ル基、 7 — イ ン ド リ ル基、 1 H— イ ンダゾール一 3 — ィ ル基、 1 H— イ ンダゾ一ル 一 4 — ィ ル基、 1 H— イ ン ダゾ一ノレ 一 5 — ィ ノレ基、 1 H— イ ンダゾーノレ 一 6 — ィ ル基、 1 H—イ ンダゾールー 7 — ィ ル基、 プ リ ン 一 2 — ィ ル基、 プ リ ン 一 6 — ィ ル基、 プ リ ン 一 8 —ィ ル基、 4 H— キ ノ リ ジン — 1 —ィ ル基、 4 H— キ ノ リ ジ ン 一 2 — ィ ル基、 4 H— キ ノ リ ジ ン 一 3 —ィ ル基、 4 H — キ ノ リ ジ ン一 6 —ィ ル基、 4 H
— キ ノ リ ジ ン 一 7 —ィ ル基、 4 H— キ ノ リ ジ ン一 8 — ィ ル基、 4 H— キ ノ リ ジ ン一 9 — ィ ル基、 1 —イ ソ キ ノ リ ル基、 3 _ イ ソ キ ノ リ ル基、 4 一イ ソ キ ノ リ ル基、 5 — イ ソ キ ノ リ ル基、 6 _イ ソ キ ノ リ ル基、 7 — イ ソ キ ノ リ ル基、 8 — イ ソ キ ノ リ ル基、 2 — キ ノ リ ル基、 3 — キ ノ リ ル基、 4 —キ ノ リ ル基、
5 — キノ リ ル基、 6 —キノ リ ル基、 7 —キ ノ リ ル基、 8 — キ ノ リ ル基、 1 H— テ ト ラ ゾール一 5 — ィ ル基、 3 H— テ ト ラ ゾ一ルー 5 —ィ ル基、 1 — フ タ ラ ジュル基、 5 — フ タ ラ ジニ ル基、 6 — フ タ ラ ジニル基、 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン一 2 — ィ ル基、 1 ， 8 —ナフチ リ ジン一 3 —ィ ル基、 1 ， 8 _ナフチ リ ジン一 4 —ィ ル基、 2 — キ ノ キサ リ ニル基、 5 —キ ノ キサ リ ニル基、 6 —キノ キサ リ ニル基、 2 —キナゾ リ ニル基、 4 —キナゾ リ ニル基、 5 —キナゾ リ ニ ル基、 6 —キナゾ リ ニル 基、 7 — キナゾ リ ニル基、 8 — キナゾ リ ニル基、 3 — シ ンノ リ ニル基、 4 _ シンノ リ ニル基、 5 —シンノ リ ニル基、 6 _ シン ノ リ ニル基、 7 — シンノ リ -ル基、 8 — シンノ リ ニル基、 2 — プテ リ ジニル基、 4 —プテ リ ジニル基、 6 — プテ リ ジニ ル基、 7 —プテ リ ジニル基、 4 a H —カルバゾールー 1 ーィ ノレ基、 4 a H—カ ルノ ゾ一ル ー 2 —ィ ル基、 4 a H — カ ノレノ ゾーノレ一 3 — ィ ル基、 4 a H—力 ノレノく ゾール 一 4 — イ ノレ基、 4 a H—カ ルノく ゾ一ル一 5 — ィ ル基、 4 a H—カ ルノく ゾール — 6 —イ ノレ基、 4 a H—力 ノレノ ゾ一ノレ 一 7 — イ ノレ基、 4 a H — 力 ノレノ ゾ一ノレ 一 8 ーィ ノレ基、 力 ノレ ノく ゾ一ノレ 一 1 —ィ ノレ基、 力 ノレノ ゾ一ル一 2 —ィ ル基、 カ ルノ ゾ一/レ ー 3 —ィ ル基、 力 ルノ ゾーノレ 一 4 ーィ ル基、 3 — カノレボ リ ン一 1 —ィ ル基、 β — カ ルボ リ ン 一 3 — ィ ル基、 β — カ ルポ リ ン — 4 — ィ ル基、 j3 _カルボ リ ン— 5 —ィ ル基、 /3 —カルボ リ ン— 6 —ィ /レ基、 J3 — カ ルボ リ ン — 7 — ィ ル基、 ]3 — カ ルボ リ ン — 8 — ィ ル基、 1 —アタ リ ジニル基、 2 —アタ リ ジニル基、 3 —アタ リ ジニ ル基、 4 —ァク リ ジニル基、 9 一ァ ク リ ジニル基、 1 — フ エ ナジニル基、 2 — フ エナジニル基、 1 — フ エ ノ チアジニル基、 2 — フ エ ノ チアジニル基、 3 — フ エ ノ チアジニル基、 4 ー フ エ ノ チア ジニル基、 3 — フ ラザニル基、 1 — フ エ ノ キサジ - ル基、 2 —フエ ノ キサジニル基、 3 —フ エ ノ キサジニル基、
4 一 フ エ ノ キサジニル基、 1 —イ ソ ク ロ マニル基、 3 —イ ソ ク ロ マ 二 ノレ基、 4 —イ ソ ク ロ マ 二 ノレ基、 6 —イ ソ ク ロ マ 二 ノレ 基、 7 —イ ソク ロマニル基、 8 —イ ソ ク ロ マニル基、 2 — ク ロ マ 二 ノレ基、 3 — ク ロ マ 二 ノレ基、 4 — ク ロ マ 二 ノレ基、 5 — ク ロ マ二ノレ基、 6 — ク ロ マ二ノレ基、 7 _ ク ロ マ二ノレ基、 1 ー ピ ロ リ ジニル基、 2 — ピ ロ リ ジニル基、 3 — ピ ロ リ ジニル基、 2 — ピロ リ ン 一 1 — ィ ル基、 2 — ピロ リ ン 一 2 — ィ ル基、 2 — ピ ロ リ ン 一 3 — ィ ル基、 2 — ピ ロ リ ン 一 4 — ィ ル基、 2 — ピ ロ リ ン 一 5 — ィ ル基、 1 —イ ミ ダ ゾ リ ジニル基、 2 —イ ミ ダゾ リ ジニ ル基、 3 —イ ミ ダゾ リ ジ ニ ル基、 2 _イ ミ ダゾ リ ン ー 1 — ィ ル基、 2 — イ ミ ダゾ リ ン — 2 — ィ ル基、 2 — イ ミ ダゾ リ ン — 4 — ィ ル基、 2 — イ ミ ダゾ リ ン 一 5 — ィ ル基、 1 — ビ ラ ゾ リ ジニル基、 3 — ビ ラ ゾ リ ジニル基、 4 — ビ ラ ゾ リ ジニル基、 3 — ピ ラ ゾ リ ン 一 1 —ィ ル基、 3 — ピ ラ ゾ リ ン 一
2 — ィ ル基、 3 — ピ ラ ゾ リ ン一 3 — ィ ル基、 3 — ピラ ゾ リ ン — 4 —ィ ル基、 3 — ピ ラ ゾ リ ン 一 5 — ィ ル基、 1 ー ピペ リ ジ ル基、 2 — ピペ リ ジル基、 3 — ピペ リ ジル基、 4 — ピペ リ ジ ル基、 1 — ピペ リ ジ -ル基、 2 — ピペ リ ジニル基、 1 — イ ン ド リ ニル基、 2 — イ ン ド リ ニル基、 3 —イ ン ド リ ニル基、 4
— イ ン ド リ ニル基、 5 — イ ン ド リ ニル基、 6 _ イ ン ド リ ニル 基、 7 — イ ン ド リ -ル基、 1 — イ ソイ ン ド リ ニル基、 2 —ィ ソイ ン ド リ ニル基、 4 — イ ソイ ン ド リ ニル基、 5 — イ ソ イ ン ド リ ニル基、 1 一 キ ヌ ク リ ジニル基、 2 — キ ヌ タ リ ジニル基、 3 — キヌ ク リ ジニル基、 4 — キヌ ク リ ジニル基、 2 — モル フ オ リ ニル基、 3 — モノレ フ オ リ ニル基、 4 — モノレ フ オ リ ニル基、 1 ， 2 ， 4 — 卜 リ ア ゾールー 3 —ィ ル基、 1 ， 2 ， 3 — ト リ ァ ゾ一ル ー 4 — ィ ル基、 1 ， 2 ， 4 一ォキサジァ ゾール — 3 — ィ ル基、 1 ， 2 ， 4 —ォキサジァ ゾ一ル ー 5 — ィ ル基、 1 ， 2 ， 4 — チア ジア ゾ一ル— 3 —ィ ル基、 1 ， 2 ， 4 — チア ジ ァゾール — 5 — ィ ル基、 ベ ンゾチア ゾール — 2 — ィ ル基、 ベ ンズィ ミ ダゾ一 /レ一 2 —ィ ル基、 ベンズィ ソ キサゾールー 3 ーィ ル基、 ベンズイ ソ チア ゾール一 3 —ィ ル基、 ベンズイ ソ チア ゾール — 3 —ィ ノレ 一 1 ， 1 — ジオキサイ ド基、 s y n — ト リ アジニル基、 a s — ト リ ア ジニル基、 置換基を有 してい て も よレ、 2 ， 3 —ジ ヒ ドロ べンゾフ ラ ン環、 置換基を有 して いて も良いク マ リ ン環、置換基を有 していて も 良レ、 2 H — 1 ， 4 —ベンズォキサジン一 3 ( 4 H ) —オン環、 置換基を有 し ていて も 良い 1 ， 2 ， 3 ， 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ナフ タ レ ン環、 置換基を有 していて も 良い 1 , 2 — 卜 リ メ チ レンジォキシベ ンゼ ン環、 置換基を有 していて も 良い 1 ， 3 ， 4 — 卜 リ アザ イ ン ド リ ジン環、 置換基を有 して も 良レヽ 1 ， 2 ， 3 ， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ イ ソキ ノ リ ン環、 置換基を有 していて も良い 1 ， 2 —エチ レンジォキ シベンゼン環な どが挙げ られる。
R 3 と しては置換基を有 していて も 良いナフチル基又は置 換基を有 していて も 良い複素環基である。
複素環基 と しては、 ベンゾチェ二ル基、 1 —チア ン ス レ ニ ル基、 2 —チア ン ス レニル基、 2 —ベンゾフ ラエル基、 2 H — ピ ラ ン一 3 — ィ ル基、 2 H— ピ ラ ン 一 4 — ィ ル基、 2 H— ピラ ン一 5 —ィ ル基、 2 H— ピ ラ ン 一 6 —ィ ル基、 イ ソベン ゾフ ラニル基、 2 H— ク ロ メ ン一 3 —ィ ル基、 2 H— ク ロ メ ン一 4 ーィ ル基、 2 H — ク ロ メ ン一 5 —ィ ル基、 2 H — ク ロ メ ン ー 6 — ィ ル基、 2 H— ク ロ メ ンー 7 — ィ ル基、 2 H— ク ロ メ ンー 8 —ィ ル基、 2 H — ピ ロ 一ル一 3 — ィ ル基、 2 H— ピ ロ 一ノレ 一 4 ー ィ ノレ基、 2 H— ピ ロ 一ノレ 一 5 —ィ /レ基、 3 - ピ リ ダジニル基、 4 — ピ リ ダジニル基、 1 一 イ ン ド リ ジ二ル 基、 2 —イ ン ド リ ジニル基、 3 —イ ン ド リ ジニル基、 5 —ィ ン ド リ ジニル基、 6 —イ ン ド リ ジニル基、 7 —イ ン ド リ ジニ ル基、 8 _イ ン ド リ ジニル基、 1 —イ ソイ ン ド リ ル基、 4 — イ ソ イ ン ド リ ル基、 5 —イ ソイ ン ド リ ル基、 3 H — イ ン ドー ノレ _ 2 — ィ ノレ基、 3 H — イ ン ド ー ル ー 4 一 ィ グレ基、 3 H — ィ ン ドール— 5 — ィ ル基、 3 H— イ ン ドールー 6 — ィ ル基、 3 H— イ ン ド ール ー 7 — ィ ノレ基、 1 —イ ン ド リ ノレ基、 2 — イ ン ド リ ル基、 3 _イ ン ド リ ル基、 4 — イ ン ド リ ル基、 5 —イ ン ド リ ル基、 6 — イ ン ド リ ル基、 7 — イ ン ド リ ル基、 1 H—ィ ンダゾール— 3 —ィ ル基、 1 H —ィ ンダゾ一ルー 4 —ィ ル基、 1 H— イ ンダゾ一ル — 5 —ィル基、 1 H— イ ンダゾ一ル 一 6 — ィ ル基、 1 H — イ ンダゾール 一 7 — ィ ル基、 4 H— キ ノ リ ジン一 1 —ィ ル基、 4 H— キノ リ ジン一 2 —ィル基、 4 H— キ ノ リ ジン一 3 —ィ ル基、 4 H—キ ノ リ ジン一 6 —ィ ル基、 4 H —キ ノ リ ジン一 7 —ィ ル基、 4 H —キ ノ リ ジン一 8 —ィ ル基、 4 H —キ ノ リ ジン一 9 —ィ ル基、 1 _イ ソ キノ リ ル基、 3 —イ ソ キ ノ リ ル基、 4 一イ ソ キノ リ ル基、 5 _イ ソ キノ リ ル基、 6 —イ ソ キノ リ ル基、 7 —イ ソ キノ リ ル基、 8 —イ ソ キ ノ リ ル基、 1 H—テ ト ラ ゾールー 5 —ィ ル基、 3 H—テ ト ラ ゾール一 5 —ィル基、 1 ー フ タ ラ ジニル基、 5 — フ タ ラ ジ ニル基、 6 — フ タ ラ ジュル基、 1 ， 8 —ナフチ リ ジン一 2 — ィル基、 1 ， 8 —ナフチ リ ジン一 3 —ィル基、 1 ， 8 —ナフ チ リ ジン一 4 —ィ ル基、 2 — キ ノ キサ リ ニル基、 5 — キ ノ キ サ リ ニル基、 6 _キ ノ キサ リ ニル基、 2 — キナゾ リ ニル基、 4 — キナゾ リ ニル基、 5 — キナゾ リ ニル基、 6 — キナゾ リ 二 ル基、 7 — キナゾ リ -ル基、 8 —キナゾ リ ニル基、 3 — シン ノ リ ニル基、 4 _ シンノ リ ニル基、 5 —シンノ リ ニル基、 6
—シンノ リ ニル基、 7 — シンノ リ -ル基、 8 — シンノ リ ニル 基、 2 —プテ リ ジニル基、 4 —プテ リ ジニル基、 6 — プテ リ ジニル基、 7 —プテ リ ジニル基、 ]3 —カルボ リ ン 一 1 —ィ ル 基、 /3 —カルボ リ ン一 3 —ィ ル基、 /3 —カルボ リ ン— 4 —ィ ル基、 /3 —カルボ リ ン— 5 —ィ ル基、 ]3 — カルボ リ ン— 6 — ィル基、 ]3 —カルボ リ ン— 7 —ィ ル基、 ]3 —カルボ リ ン— 8 ーィル基、 1 一アタ リ ジニル基、 2 —ァク リ ジニル基、 3 — ァ ク リ ジニル基、 4 —ァク リ ジニル基、 9 ー ァク リ ジニル基、 1 一 フ エナジニ ル基、 2 — フ エナジニ ル基、 1 — フ エ ノ チア ジニル基、 2 — フ エ ノ チア ジニル基、 3 — フ エ ノ チアジニル 基、 4 — フ エ ノ チア ジ -ル基、 3 — フ ラザニル基、 1 — フ エ ノ キサジニル基、 2 — フ エ ノ キサジニル基、 3 — フエ ノ キサ ジニル基、 4 一 フ エ ノ キサジニル基、 1 —イ ソ ク ロ マニル基、 3 —イ ソ ク ロ マ ニル基、 4 _イ ソ ク ロ マニル基、 6 —イ ソ ク ロ マニル基、 7 —イ ソ ク ロ マニル基、 8 —イ ソ ク ロマ ニル基、 2 — ク ロ マ - ノレ基、 3 — ク ロ マ二ノレ基、 4 _ ク ロ マ二ノレ基、 5 — ク ロ マ二ノレ基、 6 ク ロ マ二ノレ基、 7 — ク ロ マ二 /レ基、 1 — ピ ロ リ ジ -ル基、 2 — ピ ロ リ ジニル基、 3 — ピ ロ リ ジニル 基、 2 — ピ ロ リ ン一 1 ー ィ ル基、 2 _ ピ ロ リ ン一 2 — ィ ル基、 2 — ピ ロ リ ン一 3 — ィ ル基、 2 — ピ ロ リ ン — 4 — ィ ル基、 2 — ピロ リ ン一 5 —ィ ル基、 1 —イ ミ ダゾ リ ジニル基、 2 —ィ ミ ダゾ リ ジ -ル基、 3 —イ ミ ダゾ リ ジニル基、 2 —イ ミ ダゾ リ ン _ 1 — ィ ル基、 2 —イ ミ ダゾ リ ン 一 2 — ィ ル基、 2 — ィ ミ ダゾ リ ン ー 4 —ィ ル基、 2 — ィ ミ ダゾ リ ン ー 5 —ィ ル基、 1 — ビラ ゾ リ ジニル基、 3 — ビラ ゾ リ ジニル基、 4 — ビラ ゾ リ ジニル基、 3 — ピラ ゾ リ ン一 1 ーィ ル基、 3 — ピラ ゾ リ ン — 2 —ィ ル基、 3 — ピラ ゾ リ ン 一 3 — ィ ル基、 3 — ビラ ゾ リ ン一 4 —ィ ル基、 3 — ピラ ゾ リ ン一 5 —ィ ル基、 1 — ピペ リ ジル基、 2 — ピペ リ ジル基、 3 — ピペ リ ジル基、 4 — ピペ リ ジル基、 1 ー ピペ リ ジ -ル基、 2 — ピペ リ ジニル基、 1 —ィ ン ド リ ニル基、 2 — イ ン ド リ ニル基、 3 — イ ン ド リ ニル基、 4 一 イ ン ド リ ニル基、 5 _イ ン ド リ ニル基、 6 —イ ン ド リ ニ ル基、 7 —イ ン ド リ ニル基、 1 —イ ソイ ン ド リ ニル基、 2 — イ ソイ ン ド リ ニル基、 4 —イ ソイ ン ド リ ニル基、 5 _イ ソィ ン ド リ -ル基、 1 —キヌ ク リ ジニル基、 2 —キヌ ク リ ジニル 基、 3 — キヌ ク リ ジニル基、 4 —キヌ ク リ ジニル基、 2 — モ ルフ オ リ ニル基、 3 —モルフ オ リ 二ノレ基、 4 —モルフ オ リ 二 ル基、 1 ， 2 ， 4 — ト リ ァ ゾールー 3 —ィ ル基、 1 ， 2 ， 3 — 卜 リ ア ゾール _ 4 — ィ ル基、 1 ， 2， 4 ーチア ジア ゾール 一 3 — ィ ル基、 1 ， 2， 4 —チアジア ゾ一ノレ 一 5 — ィ ル基、 ベンゾチア ゾールー 2 — ィ ル基、 ベ ンズイ ミ ダゾ一ル ー 2 — ィ ル基、 ベ ンズイ ソ キサゾ一ル ー 3 — ィ ル基、 ベ ンズイ ソ チ ァ ゾール 一 3 — イ ノレ基 、 ベ ンズイ ソチア ゾーノレ一 3 — イ ノレー
1 ， 1 一オキサイ ド基、 s y n — ト リ ア ジニル基、 a s — ト リ ア ジニル基、 置換基を有 していて も よい 2， 3 — ジ ヒ ドロ ベンゾフ ラ ン環、 置換基を有 していて も良いク マ リ ン環、 置 換基を有 していて も 良い 2 H— 1 ， 4 一べン ズォキサジ ン 一 3 ( 4 H ) —オン環、 置換基を有 していて も 良い 1 ， 2， 3 ，
4 —テ ト ラ ヒ ドロ ナフ タ レン環、 置換基を有 していて も 良い 1 ， 2 — ト リ メ チ レ ン ジォキシベンゼン環、 置換基を有 して いて も良い 1 ， 3， 4 — ト リ アザイ ン ド リ ジン環、 置換基を 有 していて も 良レヽ 1 ， 2， 3， 4 —テ ト ラ ヒ ドロ イ ソ キ ノ リ ン環、 置換基を有 していて も 良い 1 ， 2 —エチ レンジォキシ ベ ンゼ ン環な どが挙げ られる。
ナフチル基又は複素環基の置換基 と しては、 R 1 の置換基 と 同様の基が挙げられる。
次に （ 2 ) の場合、 すなわち、 R 2 が置換基を有 して も 良 い複素環基であ り 、 R 3が置換基を有 して も よいフ エ ニル基、 ナフチル基または複素環基である場合について説明する。
R 2 の複素環基は、 2 _チェニ ル基、 3 _チェニル基、 ベ ンゾチェニル基、 1 ーチア ン ス レ ニル基、 2 —チア ン ス レ ニ ル基、 2 _ フ リ ル基、 3 — フ リ ル基、 2 —べンゾフ ラ ニル基、 2 H— ピ ラ ン 一 3 —ィ ル基、 2 H— ピラ ン一 4 ーィ ル基、 2
H— ピラ ン一 5 —ィ ル基、 2 H— ピラ ン一 6 —ィ ル基、 イ ソ ベンゾフ ラエル基、 2 H— ク ロ メ ン一 3 —ィ ル基、 2 H— ク ロ メ ン ー 4 — ィ ル基、 2 H— ク ロ メ ン 一 5 — ィ ル基、 2 H— ク ロ メ ンー 6 —ィ ル基、 2 H— ク ロ メ ン一 7 —ィ ル基、 2 H — ク ロ メ ン一 8 —ィ ル基、 2 H— ピロ ール一 3 —ィ ル基、 2 H— ピロ 一ノレ — 4 — イ ノレ基、 2 H — ピロ 一ノレ 一 5 — ィ ノレ基、 2 — ピロ リ ル基、 3 — ピロ リ ル基、 1 —イ ミ ダゾ リ ル基、 2 一イ ミ ダゾ リ ル基、 4 —イ ミ ダゾ リ ル基、 5 —イ ミ ダゾ リ ル 基、 1 一 ピラ ゾ リ ル基、 3 — ピラ ゾ リ ル基、 4 — ピラ ゾ リ ル 基、 5 — ピラ ゾ リ ル基、 3 —イ ソチア ゾ リ ル基、 4 —イ ソチ ァゾ リ ル基、 5 —イ ソチア ゾ リ ル基、 3 —イ ソキサゾ リ ル基、 4 —イ ソ キサゾ リ ル基、 5 —イ ソキサゾ リ ル基、 2 — ピ リ ジ ル基、 3 _ ピ リ ジル基、 4 — ピ リ ジル基、 2 — ビラ ジニル基、 2 _ ピラ ミ ジニル基、 4 一 ピラ ミ ジニル基、 5 — ビラ ミ ジニ ル基、 3 — ピ リ ダジニル基、 4 — ピ リ ダジニル基、 1 一イ ン ド リ ジニ ル基、 2 _ イ ン ド リ ジニル基、 3 — イ ン ド リ ジニル 基、 5 —イ ン ド リ ジニル基、 6 —イ ン ド リ ジニル基、 7 —ィ ン ド リ ジニル基、 8 —イ ン ド リ ジニル基、 1 —イ ソイ ン ド リ ル基、 4 —イ ソイ ン ド リ ル基、 5 —イ ソイ ン ド リ ル基、 3 H ー ィ ン ドール一 2 — ィ ル基、 3 H — ィ ン ドーノレ一 4 — ィ ル基、 3 H — イ ン ドール一 5 — イ ノレ基 、 3 H — イ ン ドーノレ 一 6 — ィ ノレ基、 3 H —イ ン ドーノレ — 7 — イ ノレ基、 1 —イ ン ド リ ノレ基、 2 — イ ン ド リ ル基、 3 — イ ン ド リ ル基、 4 一 イ ン ド リ ル基、 5 — イ ン ド リ ル基、 6 — イ ン ド リ ル基、 7 _ イ ン ド リ ル基、
1 H — イ ンダゾ一ノレ 一 3 — ィ ノレ基、 1 H — イ ンダゾーノレ一 4 ー ィ ル基、 1 H —イ ンダゾール ー 5 — ィ ル基、 1 H —イ ンダ ゾール— 6 —ィ ル基、 1 H —イ ンダゾ一ル— 7 —ィ ル基、 プ リ ン一 2 —ィ ル基、 プ リ ン一 6 —ィ ル基、 プ リ ン— 8 —ィ ル 基、 4 H —キ ノ リ ジン一 1 ーィ ル基、 4 H —キ ノ リ ジン一 2
—ィ ル基、 4 H—キ ノ リ ジン一 3 —ィ ル基、 4 H—キ ノ リ ジ ン一 6 —ィ ル基、 4 H—キ ノ リ ジン— 7 —ィ ル基、 4 H —キ ノ リ ジン一 8 —ィル基、 4 H— キ ノ リ ジン一 9 —ィル基、 1 一イ ソキ ノ リ ル基、 3 —イ ソキ ノ リ ル基、 4 一イ ソキ ノ リ ル 基、 5 —イ ソキ ノ リ ル基、 6 —イ ソ キ ノ リ ル基、 7 —イ ソキ ノ リ ル基、 8 _イ ソ キ ノ リ ル基、 2 — キ ノ リ ル基、 3 —キ ノ リ ル基、 4 一キ ノ リ ル基、 5 — キ ノ リ ル基、 6 —キノ リ ル基、 7 — キノ リ ル基、 8 _キノ リ ル基、 1 H—テ ト ラ ゾール ー 5 ーィ ル基、 3 H —テ ト ラ ゾ一ル一 5 —ィ ル基、 1 — フ タ ラ ジ ニル基、 5 _ フ タ ラ ジュル基、 6 — フ タ ラ ジニル基、 1 ， 8 —ナフチ リ ジン一 2 —ィル基、 1 ， 8 —ナフチ リ ジン一 3 — ィ ル基、 1 ， 8 —ナフチ リ ジン一 4 ーィ ル基、 2 —キ ノ キサ リ ニル基、 5 — キノ キサ リ ニル基、 6 —キ ノ キサ リ ニル基、 2 — キナゾ リ 二ノレ基、 4 —キナゾ リ ニル基、 5 — キナゾ リ 二 ル基、 6 — キナゾ リ -ル基、 7 —キナゾ リ ニル基、 8 — キナ ゾ リ ニル基、 3 — シ ンノ リ ニル基、 4 一 シ ンノ リ ニル基、 5 — シ ン ノ リ ニル基、 6 — シ ン ノ リ 二ノレ基、 7 _ シ ン ノ リ ニル 基、 8 — シ ンノ リ ニル基、 2 —プテ リ ジニル基、 4 —プテ リ ジニル基、 6 — プテ リ ジニル基、 7 —プテ リ ジニル基、 4 a
H —力 /レ ノ ゾーノレ 一 1 ーィ ノレ基、 4 a H —カノレ ノ ゾ一 ノレ 一 2 —ィ ル基、 4 a H—カルノくゾ一ルー 3 —ィ ノレ基、 4 a H —力 ノレ /く ゾ ー ノレ _ 4 ー ィ ノレ基、 4 a H — 力ノレノ ゾ 一 ノレ 一 5 ー ィ ノレ 基、 4 a H —力ノレノ ゾ一ル一 6 —ィ ノレ基、 4 a H —カルノ ゾ —ノレ 一 7 — イ ノレ基、 4 a H —力ノレノく ゾ 一 ノレ 一 8 — ィ ル基、 力 ルバゾーノレ 一 1 ーィ ル基、 カルノくゾ一ノレ一 2 —イ ノレ基、 力ル ノく ゾ ール _ 3 — ィ ル基、 力ノレノ ゾ 一 ノレ 一 4 ー ィ ノレ基、 β — 力 ルボ リ ン _ 1 —ィ ル基、 —カルボ リ ン一 3 —ィ ル基、 β — カルボ リ ン一 4 —ィ ル基、 —カルボ リ ン _ 5 —ィ ル基、 β —カルボ リ ン一 6 —ィ ル基、 3 —カルボ リ ン _ 7 —ィ ル基、
|3 —カルボ リ ン一 8 —ィ ル基、 1 一ア タ リ ジニル基、 2 —ァ ク リ ジニル基、 3 —ァ ク リ ジニル基、 4 —ァ ク リ ジニル基、 9 一アタ リ ジニル基、 1 _ フエナジニル基、 2 — フエナジ二 ル基、 1 ー フエ ノ チアジニル基、 2 — フエ ノ チア ジニル基、 3 — フエ ノ チアジ -ル基、 4 — フエ ノ チア ジニル基、 3 — フ ラザニル基、 1 _ フ エ ノ キサジニル基、 2 — フエ ノ キサジニ ル基、 3 — フ エ ノ キサジニル基、 4 一 フ エ ノ キサジニル基、 1 —イ ソ ク ロ マ ニル基、 3 —イ ソ ク ロ マ ニル基、 4 一イ ソ ク ロ マニル基、 6 —イ ソ ク ロ マ ニ ル基、 7 —イ ソ ク ロ マ二ノレ基、 8 —イ ソ ク ロ マ ニ ル基、 2 — ク ロ マ ニル基、 3 — ク ロ マ ニル 基、 4 — ク ロ マ ニル基、 5 _ク ロ マ ニ ル基、 6 ク ロ マ ニル基、 7 — ク ロ マニル基、 1 — ピロ リ ジニル基、 2 — ピロ リ ジニル 基、 3 — ピ ロ リ ジ - ル基、 2 — ピ ロ リ ン 一 1 ー ィ ル基、 2 — ピ ロ リ ン — 2 — ィ ル基、 2 — ピ ロ リ ン 一 3 — ィ ル基、 2 — ピ 口 リ ン — 4 — ィ ル基、 2 — ピ ロ リ ン — 5 — ィ ル基、 1 —イ ミ ダゾ リ ジニル基、 2 —イ ミ ダゾ リ ジニル基、 3 —イ ミ ダゾ リ ジニル基、 2 _イ ミ ダゾ リ ン— 1 —ィ ル基、 2 —イ ミ ダゾ リ ン — 2 — ィ ル基、 2 _イ ミ ダゾ リ ン 一 4 — ィ ル基、 2 —イ ミ ダゾ リ ン一 5 —ィ ル基、 1 — ビラ ゾ リ ジニル基、 3 — ビラ ゾ リ ジニル基、 4 — ビラ ゾ リ ジニル基、 3 — ピラ ゾ リ ン一 1 — ィ ル基、 3 — ピラ ゾ リ ン 一 2 — ィ ル基、 3 — ピラ ゾ リ ン 一 3 — ィ ル基、 3 — ピラ ゾ リ ン _ 4 ー ィ ル基、 3 _ ピラ ゾ リ ン 一 5 —ィル基、 1 — ピペ リ ジル基、 2 — ピペ リ ジル基、 3 — ピ ペ リ ジル基、 4 — ピペ リ ジル基、 1 — ピペ リ ジニル基、 2 — ピペ リ ジニル基、 1 一イ ン ド リ ニル基、 2 — イ ン ド リ ニル基、 3 —イ ン ド リ ニル基、 4 —イ ン ド リ ニル基、 5 —イ ン ド リ ニ ル基、 6 —イ ン ド リ ニル基、 7 —イ ン ド リ ニル基、 1 —イ ソ イ ン ド リ ニル基、 2 _イ ソイ ン ド リ ニル基、 4 —イ ソイ ン ド リ ニル基、 5 —イ ソイ ン ド リ ニル基、 1 一 キヌ ク リ ジ -ル基、 2 — キヌ ク リ ジニル基、 3 —キヌ ク リ ジニル基、 4 —キヌ ク リ ジニル基、 2 _ モノレ フ オ リ ニル基、 3 — モル フ オ リ ニル基、 4 一 モル フ オ リ ニル基、 1 ， 2 ， 4 一 ト リ ァ ゾーノレ一 3 — ィ ル基、 1 ， 2 ， 3 — ト リ ァ ゾ一ルー 4 ーィ ル基、 1 ， 2 ， 4 一ォキサジァ ゾ一ル — 3 — ィ ル基、 1 ， 2 ， 4 ーォキサジァ ゾール — 5 — ィ ル基、 1 ， 2 ， 4 ーチアジア ゾール — 3 — ィ ル基、 1 ， 2 ， 4 —チアジア ゾール— 5 —ィ ル基、 ベンゾチ ァ ゾール — 2 — ィ ル基、 ベ ン ズィ ミ ダゾ一ル ー 2 — ィ ル基、 ベ ンズイ ソキサゾ一ノレ 一 3 — ィ ノレ基、 ベ ンズイ ソチア ゾーノレ 一 3 — ィ ル基、 ベ ン ズイ ソチア ゾールー 3 — ィ ル 一 1 ， 1 - ジオキサイ ド基、 s y n — ト リ アジニル基、 a s — ト リ アジ ニル基、 置換基を有 していて も よい 2 ， 3 — ジヒ ドロべンゾ フ ラ ン環、 置換基を有 していて も 良いク マ リ ン環、 置換基を 有 してレヽて も良レ、 2 H— 1 ， 4 —ベンズォキサジン一 3 ( 4
H ) 一オン環、 置換基を有 していて も 良い 1 ， 2 ， 3 ， 4 一 テ ト ラ ヒ ドロ ナフタ レ ン環、 置換基を有 していて も良レ、 1 , 2 — ト リ メ チ レンジォキシベンゼン環、 置換基を有 していて も 良レ、 1 ， 3 ， 4 — ト リ アザイ ン ド リ ジン環、 置換基を有 し てレヽて も 良レヽ 1 ， 2 ， 3 ， 4 —テ ト ラ ヒ ドロ イ ソ キ ノ リ ン環、 置換基を有 していて も 良い 1 ， 2 —エチ レンジォキシベンゼ ン環な どが挙げられる。
R 3 の複素環基と しては、 上記 （ 1 ) で例示 したの と 同様 の基が挙げられる。
R 2及び R 3の複素環基の置換基と しては、 上記 （ 1 ) で例 示 したの と 同様の官能基が挙げ られる。
ま た、 R 3 が フ エ ニル基又はナ フチル基である場合の置換 基も （ 1 ) の場合と 同様の官能基が挙げられる。
なお、 一般式 （ I ) において、 R 2 が フ エ - ル基、 ピ リ ジ ル基、 ベンジル基、 ピペラ ジニル基、 イ ミ ダゾ リ ル基、 ベン ズイ ミ ダゾ リ ル基、 チェニル基、 ピロ リ ル基、 ピラ ゾ リ ル基 及びチア ゾ リ ル基 （以上の基又は環はそれぞれ置換基を有 し ていて も 良い） 力 ら選ばれる こ と が好ま し く 、 さ ら に、 R 2 が置換基を有 していて も良いフ エ ニル基、 置換基を有 してい て も 良い ピ リ ジル基、 又は、 置換基を有 していて も 良いチェ ニル基である こ と が特に好ま しい。
ま た、 一般式 （ I ) において、 R 3 がナフチル基、 フ エ 二 ル基、 チア ジア ゾ リ ル基、 3 ， 4 _エチ レンジォキシフ エ二 ル基、 ピ リ ジル基、 1 ， 2 ， 3 ， 4 —テ 卜 ラ ヒ ドロ イ ソ キノ リ ン環、 2 H— 1 ， 4 —ベンゾキサジン一 3 ( 4 H ) 一オン 一 6 —ィ ル基、 2 ， 3 — ジ ヒ ドロべンゾ [ b ] フ ラニル基、 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 H— 1 ， 5 _ベンゾジォキセ ピニル基、 ベンズチア ゾ リ ル基、 1 ， 3 ， 4 ー ト リ アザイ ン ド リ ジニル 基、 1 ， 2 ， 3 ， 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ナフチル環、 2 H— 1 一 ベンゾピラ ン一 2 —オン _ 6 —ィル基、 イ ン ド リ ル基、 ベン ゾフ ラ ン環、 ベンゾチォフ ェ ン環及ぴピラ ゾ リ ル基 （以上の 基又は環はそれぞれ置換基を有 していて も 良い） から選ばれ る こ と が好ま し く 、 さ ら に、 R 3 が置換基を有 していて も 良 いナフチル基、 又は、 置換基を有 していて も 良いフ - ニル基 である こ と が特に好ま しい。
さ ら に、 上記一般式 （ I ) においては、 下記か ら選ばれる 化合物が特に好ま しレ、 もの と して挙げ られる。
N - [ 2 — （ 2 —ナフチル） 一 3 — （ 4 一 ピ リ ジル） プロ ノヽ。ノ ィ ノレ ] 一 2 —ナフ タ レ ン ス ノレホ ンア ミ ド ；
N - [ 2 — [( 4 — ビフ エ ニル） 一 3 — ( 4 — ピ リ ジル） プ ロ ノ ノ ィ ル] _ 4 — メ チノレベンゼンスノレホ ンア ミ ド ；
4 — メ チル一 N— [ 2 — ( 2 —ナフチル） 一 3 — ( 4 — ピ リ ジル） プロノヽ0ノ ィ ル] —ベンゼンスルホ ンア ミ ド ；
N - [ 2 — ( 1 H—べンゾ [ b ] ピロ 一ルー 2 —ィ ル） 一
3 — フエ -ルプロノヽ。ノ ィノレ ] — 2 _ナフ タ レンスノレホ ンア ミ K ；
N - [ 2 — （ 1 H— ベ ンゾ [ b ] ピロ 一ノレ一 2 —ィ ノレ） 一 3 — フエ 二 /レブロ ノヽ。ノ ィノレ ] 一 4 一 メ チノレベンゼンスノレホン ア ミ ド
N 一 [ 2 — （ 1 H —ベン ゾ [ b ] ピ ロ 一ルー 2 —ィ ル） 一 3 — フェ ニ レプ ロ ノヽ0 ノ ィ ノレ ] — 4 ー ェチノレベンゼ ンス ノレホ ン ア ミ ド
N 一 [ 2 — （ 2 — ナ フ チル） — 3 — ( 3 — チェ ニル） プロ パ ノ ィ ノレ ] 一 4 — メ チノレベ ンゼ ンス ノレホ ンア ミ ド
一般式 （ I ) のァ シルスルホ ンア ミ ド誘導体は、 目 的 とす る化合物に適 した公知反応の組み合わせに よ り 製造でき る。
以下に代表的な化合物の合成法を例示する が、 以下に記載 の方法のみに限定される も のではない。
例えば一般式 （ I ) において、 m 0 の化合物 （ I 一 a ) は、 例えば以下の様な方法で製造する事ができ る。
R 1
Figure imgf000030_0001
0) (2) (3) (4)
(式中,、 R 1 と R 2は前記と 同義であ り 、 H a 1 はノヽロ ゲンで あ り 、 R は低級ア ルキルである。）
本製造方法では化合物 （ 1 ) と （ 2 ) を適当 な条件下縮合 させて化合物 （ 3 ) を得、 それを通常の方法で加水分解 して 化合物 （ 4 ) を得る。 縮合反応は、 例え ばジ メ チルホルム ァ ミ ド、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等の溶媒中で水素化ナ ト リ ゥ ム、 水素化力 リ ゥム等の塩基の存在下に 0 °C〜加温下、 好ま し く は室温 （ 2 0 °C ) 付近で、 数時間か ら 2 4 時間、 好ま し く は 1 時間か ら 6 時間程度反応 させるか、 例えばジェチルエ ーテ ノレ 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサ ン等の溶媒中 リ チ ウ ムジ イ ソ プロ ピル ア ミ ド、 リ チ ウ ム 一 ビス 一 ト リ メ チルシ リ ルァ ミ ド等の塩基の存在下に一 8 0 °C〜 0 °C、 好ま し く は一 7 8 °C付近で、 数時間カゝ ら 2 4 時間、 好ま し く は 1 時間カゝ ら 6 時間程度反応させればよい。 加水分解は、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等の低級ア ル コ ール に化合物 （ 3 ) を溶解 し、 適当 な 濃度、 た と えば 1 Nの水酸化ナ ト リ ゥ ムま たは水酸化カ リ ゥ ム水溶液等の塩基を加えて冷却下か ら加温下、 好ま し く は室 温付近で 1 時間か ら 2 4 時問程度反応 させれば化合物 （ 4 ) が得 られる。
Figure imgf000031_0001
(5) (3-a) また、 R ' = イ ン ド一ル ー 2 —ィ ルである化合物 （ 3 — a ) を得る場合には、 ( 2 —二 ト ロ 一 フ エニル） ァセチルで ある化合物 （ 5 ) を一般的に用い られる方法でイ ン ドール環 に縮合する事によ り 得 られる。
具体的には、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール等の低級アルコ ール 化合物 （ 5 ) を溶解 し、 これにパラ ジ ウムブラ ッ ク を加え、 水素雰囲気下に 0 °C〜加温下、 好ま し く は室温付近で 0 . 5 時間〜 2 4 時間、 好ま し く は 0 . 5 時間程度反応 させれば化 合物 （ 3 — a ) が得 られる。
R
Figure imgf000031_0002
(4) (8) (卜 a) 次に、 溶媒に溶か した化合物 （ 4 ) のカルボキシル基を活 性化 し、 塩基存在下で冷却下〜加温下、 好ま し く は室温付近 でスノレホ ンア ミ ド化合物 （ 8 ) と縮合 させる か、 1 一ェチル _ 3 — （ 3 ージメ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ドハィ ドロ ク ロ ラィ ド Water Soluble Carbodi imide (以下、 W S C と略する こ と も ある）、ジシク 口 へキシルカルポジィ ミ ド等の 縮合剤を用いてスルホ ンア ミ ド化合物 （ 8 ) と縮合させる こ と に よ り 化合物 （ I — a ) を得る。
溶媒と しては例えばテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチルェ一テ ル、 ジメ ト キシェタ ン、 塩化メ チ レン、 1 ， 2 — ジク ロ ロェ タ ン 、 N， N— ジメ チルホルム ア ミ ド、 N — メ チル ピ ロ リ ド ン等を用いればよ く 、カルボキシル基の活性化には例えば ]. ， 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダゾール、 塩化チォニル、 塩化ォキ サ リ ルが用い られる。 塩基 と しては例えば N， N— ジメ チル ア ミ ノ ビ リ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N— メ チルモルホ リ ン、 1 , 8 — ジァザ ビシク ロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥ ンデス 一 7 —ェン 好] j (こ用いる こ と ができ る。
上記合成法に用いる化合物 （ 1 )、 （ 2 )、 ( 5 ) 及び （ 8 ) は、 公知の化合物または、 公知物か ら通常の方法で合成 した 化合物を用いる こ と も可能である。
ま た、 一般式 （ I ) において、 m = 1 の化合物 （ I 一 b ) は、 例えば以下の方法で合成する事ができ る。
Figure imgf000032_0001
(4) (8) (l-b) 溶媒に溶解 した化合物 （ 4 ) のカルボキシル基を活性化 し、 アジ化ナ ト リ ゥ ムを加えてァ シルア ジ ドを生成させ、 加熱す る事でィ ソ シアナ一 ト を生成 させ、 そ こ に塩基存在下で冷却 下〜加温下、 好ま し く は室温付近にて スルホ ンア ミ ド化合物
( 8 ) と 縮合 させて （ I 一 b ) を得る。
ィ匕合物 （ 4 ) のカルボン酸よ り イ ソ シアナー ト を生成 させ る反応は、 H o f m a n n 転位 （ E S . W a 1 1 i s ， e t . a l ， O r g a n i c R e a c t i o n s 3 , 2 6 7 ( 1 9 4 6 ) ) や L o s s e n 転位 （ H . L . Y a 1 e 、 C h e m
R e v . 3 3 ， 2 0 9 ( 1 9 4 3 ) ) にカ卩えて、 C u r t i u s 転位 ( P . A . S . S m i t h , O r g a n i c R e a c i o n s 3 ， 3 0 7 ( 1 9 4 6 ) ) を用いて生成する こ と ができ る。
具体的には H o f m a n n 転位の場合、 （ 4 )よ り 誘導され る一級ァ ミ ドに臭素又は塩素を水酸化アル力 リ 中で反応 させ る と N —ノヽロ ア ミ ドを経由 し、 イ ソ シアナ一 ト を与え る こ と ができ る。
ま た、 L o s s e n 転位の場合は、 カルボン酸 （ 4 ) よ り 誘導 される ヒ ドロ キサム酸、 ま たはそれらのァ シル誘導体を 適当 な塩基で処理する とィ ソ シアナ一 ト を与える こ と ができ る。
ま た、 C u r t i u s 転位の場合、 （ 4 ) のカルボキ シル基 を酸ク ロ リ ドま たは混合酸無水物 と し、 これに窒化ナ ト リ ウ ムを反応 させァ シルア ジ ドを合成する方法 と 、 カルボキ シル 基をエステルに変え、 ヒ ドラ ジン処理によ っ て ヒ ドラ ジ ド と し、 それに亜硝酸を反応させてァ シルアジ ドにする方法があ る。 さ ら に、 C u r t i u s 転位の場合、 カルボン酸 （ 4 ) を ト リ エチルァ ミ ン存在下、 ジフエ ニル リ ン酸アジ ド （ D P P A ) と トルエ ン中加熱環流する事で生成でき る。
また、 S c h m i t 転位の場合、 濃硫酸の存在下、 窒化水 素酸を反応 させる と 、 ァシルァジ ド、 続いて 、 イ ソ シア ナ一 ト を得る こ と ができ る。
次に、 一般式 （ I I) で表 される化合物について説明する。 本発明 の新規なァ シルス ルホ ンア ミ ド誘導体は前記一般式 ( I I) で示 される。
一般式 （ I I) において、 R " は置換基を有 していて も 良い ァ リ 一ル基又は複素環基を示す。 R で示 される置換基を有 して も良いァ リ ール基 と しては単環式または縮合多環式の炭 素数 5 〜 1 4 の芳香族炭化水素環基であ り 、 具体的にはフ エ ニル基、 1 — ナ フチル基、 2 — ナ フチル基 1 一ぺン タ レニ ノレ基、 2 —ペン タ レ二ノレ基、 1 —ィ ンデニル基、 2 一 イ ンデ 二ノレ基、 3 —イ ンデニノレ基、 4 —ィ ンデニル基、 5 一 イ ンデ -ル基、 6 —イ ンデニル基、 7 —ィ ンデニル基、 1 一 ァ ズ レ -ル基、 2 — ァ ズ レニル基、 3 — ァ ズ レ ニル基、 4 一 ァ ズ レ ニル基、 5 — ァ ズ レ ニノレ基、 6 ーァズレニル基、 Ί 一 ァ ズ レ ニル基、 8 — ァ ズ レニル基、 1 一ヘプタ レニ ル基、 2 —ヘプ タ レニル基、 3 —ヘプタ レニル 、 4 一 へプタ レニル基、 5 一ヘプタ レニル基、 1 — ビ フ エ 二 レニル基、 2 — ビフ エ ユ レ 二ノレ基、 1 一 a s — イ ンダセニル基、 2 — a s — ン ダセ 二 ノレ基、 3 _ a s —イ ンダセニノレ 、 4 — a s —イ ンダセニノレ 基、 l _ s —イ ンダセニル基、 2 — s —ィ ン ダセ 二ル基、 3 一 s —イ ンダセ ニル基、 4 - s ーィ ン ダセ ニル基、 1 ーァセ ナ フ チ レニル基、 3 — ァセ ナ フ チ レニル基、 4 ー ァセ ナ フチ レニル基、 5 — ァセナ フ チ レ二ル基、 1 — フ ノレォ レニ ル基、 2 — フノレオ レニノレ基、 3 — フノレォ レニル基、 4 ー フルォ レニ ル基、 1 _ フ エ ナ レニル基、 2 — フ エ ナ レニル基、 3 — フ エ ナ レ ニ /レ基、 4 一 フ エ ナ レ ニノレ基、 5 — フ ェ ナ レ ニル基、 6 — フ エ ナ レニル基、 7 — フ エ ナ レニル基、 8 — フ エ ナ レニル 基、 9 一 フ エ ナ レニル基、 1 — フ エ ナ ンス レニル基、 2 — フ ェナンス レ ニノレ基、 3 — フ エナンス レ ニノレ基、 4 — フ エナン ス レニル基、 9 — フ エ ナ ンス レニノレ基、 1 一 ア ン ト ラ セ ニル 基、 2 — ア ン ト ラセ ニル基、 9 _ ア ン ト ラセ ニル基、 1 ー フ ルオ ラ ンセ ニル基、 2 _ フルオ ラ ンセ ニル基、 3 — フルオラ ンセ ニル基、 4 一 フルオラ ンセ ニル基、 5 — フルオラ ンセ ニ ル基、 6 — フルオラ ンセ ニル基、 7 _ フルオラ ンセ ニル基、 8 — フノレオラ ンセ ニル基、 9 — フノレオラ ンセ ニル基、 1 0 — フルオラ ンセ ニル基、 1 —ァセ フ エ ナ ンス リ レニル基、 2 _ ァセ フ エ ナ ンス リ レニル基、 3 — ァ セ フ エ ナ ンス リ レ ニ /レ基、 4 — ァセ フ エ ナ ンス リ レニノレ基、 5 — ァセ フ エ ナ ンス リ レニ ノレ基、 6 — ァセ フ エ ナ ンス リ レ ニル基、 7 — ァセ フ エ ナ ンス リ レニノレ基、 8 — ァセ フ エ ナ ンス リ レニル基、 9 — ァ セ フ エ ナ ンス リ レニノレ基、 1 0 — ァセ フ エ ナ ンス リ レニル基、 1 一 アセ ア ンス リ レニル基、 2 — アセ ア ンス リ レニル基、 3 — ァ セ ア ンス リ レニル基、 4 _ アセ ア ンス リ レニル基、 5 — ァセ ア ン ス リ レニル基、 6 — アセ ア ンス リ レニル基、 7 — ァ セ ァ ンス リ レニル基、 8 — アセ ア ンス リ レニル基、 9 一 ア セ ア ン ス リ レニル基、 1 0 — アセ ア ンス リ レニル基、 1 _ ト リ フ エ 二 レ ン基、 2 — ト リ フ エ 二 レ ン基、 3 — ト リ フ エ 二 レ ン基、 4 — ト リ フ エ 二 レ ン基、 1 — ピ レニル基、 2 — ピ レニル基、 3 — ピ レニル基、 4 ー ピ レニノレ基、 5 — ピ レニル基、 1 ー ク リ セ ニル基、 2 — ク リ セ ニル基、 3 — ク リ セ ニル基、 4 — ク リ セニル基、 5 — ク リ セ二ル基、 6 — ク リ セニル基、 1 ーナ フ タ セ -ル基、 2 — ナ フ タ セ ニル基、 5 _ ナ フ タ セ ニル基等 が挙げられる。
R " で示 さ れる 置換基を有 していて も 良い複素環基の複 素環 と しては 1 個以上のへテロ原子を含む 5 員〜 1 4 員の飽 和も し く は不飽和の単環も し く は縮合多環を示す。
好ま しい複素環 と しては、 チォフ ェ ン環、 チア ンス レ ン環、 フ ラ ン環、 ピラ ン環、 イ ソべンゾフ ラ ン環、 ク ロ メ ン環、 キ サンテン環、 フ エ ノ キサチン環、 2 H— ピロ ール環、 ピロ一 ル環、 イ ミ ダゾ一ル環、 ピラ ゾール環、 イ ソ チア ゾール環、 イ ソキサゾ一ル環、 ピ リ ジン環、 ピラ ジン環、 ピ リ ミ ジン環、 ピ リ ダジン環、 イ ン ド リ ジン環、 イ ソイ ン ドール環、 3 H— イ ン ドール環、 イ ン ドール環、 1 H—イ ンダゾール環、 プ リ ン環、 4 H —キ ノ リ ジン環、 イ ソキ ノ リ ン環、 キ ノ リ ン環、 フタ ラ ジン環、 ナフチ リ ジン環、 キ ノ キサ リ ン環、 キナゾ リ ン環、 シン ノ リ ン環、 プテ リ ジン環、 4 a H—力ルバゾール 環、 力ルバゾール環、 /3 _カルボ リ ン環、 フ エナンス リ ジン 環、 ァク リ ジン環、 ペ リ ミ ジン環、 フ エナンス ロ リ ン環、 フ ェナジン環、 フ エナルサジン環、 フ エ ノ チア ジン環、 フ ラザ ン環、 フ エ ノ キサジン環、 イ ソ ク ロ マ ン環、 ク ロ マン環、 ピ 口 リ ジン環、 ピ ロ リ ン環、 イ ミ ダゾ リ ジ ン環、 イ ミ ダゾ リ ン 環、 ビラ ゾ リ ジン環、 ピラ ゾ リ ン環、 ピぺ リ ジン環、 ピペラ ジン環、 イ ン ド リ ン環、 イ ソイ ン ド リ ン環、 キ ヌ ク リ ジ ン環、 モルホ リ ン環、 チア ゾール環、 ベンゾチア ゾール環、 ベンズ イ ソチア ゾール環、 ベ ンズォキサゾール環、 ベンゾイ ソキサ ゾール環、 ト リ ァ ゾール環、 テ ト ラ ゾール環、 ォキサジァ ゾ ール環、 チアジアゾ一ル環、 ベンズイ ミ ダゾール環、 ト リ ア ジン環、 な どを示す。
上記ァ リ ール基又は複素環の置換基 と しては、
ノヽロ ゲン原子、
置換基を有 していて も よい C i C i。のアルキル基、 置換基を有 していて も よい 。のアルコ キシ基、 置換基を有 していて も よい C i C i。のアルキルチオ基、 置換基を有 していて も ょ レ、 C i C ^ のアルキルスルブ イ ニル基、
換基を有 していて も よ い 〇，〜 〇，。 のアルキルスルホ二 ル基
換基を有 してレ、 て も よ レヽ C C の ァ リ一ルス /レ ホ ニ ル基
換基を有 してレヽて も よい c i〜 C 4のノヽ ロ ァ /レキル基、 換基を有 してレ、て も よい c ,〜 c 4 の ノヽ ロ アノレ コ キ シ基 換基を有 していて も よい C 2〜 C 8 の ァノレ コ キ シ力 /レポ ル基
換基を有 してレ、 て も よ レヽ C C ι η の ァノレキ ルカ ル ボ二 ル基
換基を有 していて も よい 。の アルキルア ミ ノ 基、 換基を有 していて も よい c 2〜 c 6の ジアルキルァ ミ ノ 基， 換基を有 していて も よい c 6〜 c 14のァ リ 一ル基、 換基を有 していて も ょ レ、 C 7〜 C！ 5 の ァ リ一ノレカ ノレボニ ル基
シァ ノ 基、
ト ロ 基、
ァ ミ ノ 基、
力ノレボキシノレ基、
換基を有 していて も 良いカルボニル基、
水酸基、
換基を有 していて も良いア ミ ド基
リ フルォロ メ チル基、
換基を有 していて も良いスルホ ンア ミ ド基、
換基を有 していて も 良いカーバメ ー ト基、
換基を有 していて も 良い c 2〜 c 2。 の ア ル コ キ シア ルキ ル基 .
な どの中か ら選ばれる 1 つ以上の基が挙げ られる。 上記ァ リ ール基又は複素環の置換基において、 ハロ ゲン原 子 と しては、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子 等が挙げ られ、 アルキル基、 アルコ キシ基、 アルキルチオ基、 ア ル キ ノレ ス ル フ ィ 二 ノレ基、 ァ ノレ キ ノレ ス ル ホ ニ ル基、 ァ ノレ キ ノレ ア ミ ノ 基、 ジアルキルア ミ ノ 基、 アルコ キシアルキル基等に おけ る アルキル鎖部分 と しては、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 s e c —プチル基、 t e r t 一ブチル基、 ペンチル基、 イ ソペンチ ル基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 へキシル基、 イ ソへキシル基、 ヘプチル基、 ォク チル基、 ノ ニル基、 デシ ル基な どの直鎖も し く は分岐鎖アルキル基が挙げられる。
ノヽロ アルキル基と しては、 ト リ フルォロ メ チル基、 ペンタ フノレォロ ェチゾレ基、 ヘプタ フノレォロ プロ ピ ノレ基、 ノ ナフ /レオ ロ ブチル基な どが挙げ られる。
ノヽロ アルコ キシ基 と しては、 ト リ フルォロ メ ト キシ基、 ジ フルォロ メ ト キシ基、 2 ， 2 ， 2 — ト リ フルォロ エ ト キシ基、 1 ， 1 ， 2 , 2 —テ ト ラ フルォロエ ト キシ基な どが挙げ られ る。
アルコ キシカルボ -ル基 と しては、メ ト キシカルボニル基、 エ ト キシカルボニル基、 プロ ポキシカルボニル基、 イ ソ プロ ポキシカルボニル基、 ブ ト キシカノレボ二 /レ基、 ペンチルォキ シカルボニル基等が挙げられる。
アルキルア ミ ノ 基と しては、 メ チルァ ミ ノ 基、 ェチルア ミ ノ 基、 プロ ピルア ミ ノ 基、 イ ソ プロ ピルア ミ ノ 基な ど、 上記 アルキル基に対応する アルキルア ミ ノ 基が挙げられ、 ジアル キルア ミ ノ 基と しては、 ジメ チルァ ミ ノ 基、 ジェチルァ ミ ノ 基、 ジプロ ピルア ミ ノ 基等が挙げられる。
ァ リ ーノレ基、 ァ リ ーノレス ノレホニノレ基、 ァ リ ーノレカノレボニノレ 基のァ リ ール基 と しては、 例えばフ エ -ル、 ナフチル基な ど が挙げられる。
一般式 （ II) においては、 が置換基を有 していて も 良 ぃァ リ ール基である こ と が好ま し く 、 また、 R " がイ ン ドー ル環、 ナフチル基、 フ エニル基及び 3 ， 4 ー メ チ レンジォキ シ フ -ニル基 （以上の基又は環はそれぞれ置換基を有 してい て も 良い） から選ばれる こ と が好ま しい。 さ らに、 が置 換基を有 していて も 良いナフチル基である こ と が特に好ま し い
X は、 C H原子団又は N原子を示 し、 特に C H原子団であ る こ と が好ま しレヽ。
Yは一 O — 、
一 S ( O ) n ' ―、
- N R 4 一 、
_ C H 2 O— 、
_ C H2S ( 0 ) n ' ―、
- C H 2 N R 4/ 一 、
一 O C H 2— 、
- N ( R 4/ ) C H 2—、
一 S ( O ) n ' — C H2_、
単結合、 又は、
- ( C H 2) p ' - を示す。 なお、 Yが、 単結合、 一 N H、 又は— （ C H 2 ) p ' ( p ' は 1 ， 3 ， 4 又は 5 を示す） である こ と が好ま し く 、 さ ら に Y力 S— ( C H2) p ' — ( ρ ' は 3 , 4 ま たは 5 を示す） である こ と が、 特に好ま しい。
m 1 は 0 又は 1 を示 し、 好ま し く は 0 である。
n ' は 0 〜 2 の整数を、
ρ ' は 0 〜 6 の整数を示す。
R 2/ は ( a ) 水素原子、
( b ) - ( C , - C 10) の置換基を有 していて も 良いアルキ ル基、
その置換基と しては、
O H基、
2 - O - ( C！ - C 8) の シ ク ロ アルキル基、
3 — S ( O ) n ' ( C J - C 6) の アルキル基、 4 — N R " - ( C , - C 6 のアルキル基、 5 - N R 4/ R 5 、
6 一 C O O R 4/ ゝ
7 - C O N H R 4 、
8 一 O — C O R 5' 、
9 - C O - N R 4 R 5 、
0 ) - N R 4/ C O N 4' R 5 、
1 ) - N R 4 C O O R 5 、
2 ) — C ( R 6/ ) ( O H ) C ( R ) ( R 7/ )
( O H )
1 3 ) - S O 2 N R 4 R 5 、
1 4 ) ハロ ゲン原子、
1 5 ) — C N 、
1 6 ) — N O 2、
1 7 ) - C ( = N H ) — N H 2、 又は、
1 8 ) - N H 2
( c ) ― ( C 3 - C 7) の置換基を有 して も よいシク ロ アル キル基
( d ) - C ( R 6/ ) ( O H ) - C ( R 6/ ) ( R 4/ ) ( O H ) ( e ) —パー フルオ ロ ー （ C！ _ C 4) — アルキル基、
( f ) - O - R 4 、
ただし、 ρ ' = 0 の時、 R 4力 S フエ二ル基は除く ( g ) - C O O R 4 、
( h ) - C O R 5' 、
( i ) - C O N R R 5/ 、
( j ) 一 C O N H S 02 R 5 、
( k ) - 02,
( 1 ) 一 N H 2,
( m ) 一 C N 、
( n ) - N R 4 R 5 、
ただ し p ' = 0 で、 且つ、 R が水素原子の時、 R 5' は 置換基を有 してレ、て も 良いフ エ - ル基、 又は 3 — ピ リ ジル基 を除 く
( o ) - N R 4/ C o N R R 5 '
( P ) - N R 4/ C o O R 5, 、
( q ) - N R 4, C o R 5' 、
( r ) - N R 4/ C o N H S ' R
( s ) - N R 4/ S o p 5/
2 ^ ゝ
( t ) 一 N R 4/ S o 2 N H 2,
5 '
( u ) - N R 4/ S o 2 N H R 、
( V ) - 5 /
N R 4/ S o 2 N ( R )
( w ) 一 N R 4/ S o 2N H C o R
41
( X ) - S 02 N R R 5' 、
( y ) - S ( o ) 2 N R 4 C o R
( z ) - S ( o ) 2 N R 4 C o O
( a a ) S ( O ) 2 N R C O N H R
( b b ) 一 s ( o ) 2 - ( c , - C 4) のアルキル基、
( c c ) - C ( N H ) 一 N H 2基、
( d d ) - N H - C ( = N H ) 一 N H 2基、
( e e ) - S ( O ) n —置換基を有 していて も 良い複素環 ( 3 位置換一 ピ リ ジン環を除く ）、 又は、 ( f f )—置換基を有 していて も 良いア ミ ノ 酸残基を示す。 ま た、 上記の複素環基と しては、 2 —チェニル基、 3 —チ ェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 1 ーチア ンス レニル基、 2 _ チア ンス レ ニル基、 2 — フ リ ル基、 3 — フ リ ル基、 2 _ベ ン ゾ フ ラ ニル基、 2 H— ピ ラ ン一 3 — ィ ル基、 2 H— ピ ラ ン 一
4 —ィ ル基、 2 H— ピラ ン一 5 —ィ ル基、 2 H— ピラ ン一 6 ーィ ル基、 イ ソべンゾフ ラ ニル基、 2 H— ク ロ メ ン一 3 —ィ ル基、 2 H — ク ロ メ ン一 4 ーィ ノレ基、 2 H— ク ロ メ ン一 5 — ィ ル基、 2 H— ク ロ メ ンー 6 —ィノレ基、 2 H— ク ロ メ ンー 7 —ィ ル基、 2 H—ク ロ メ ン 一 8 —ィ ル基、 2 H— ピ ロ 一ルー
3 — イ ノレ基、 2 H— ピ ロ 一ルー 4 — ィ ル基、 2 H— ピ ロ 一ノレ — 5 —ィ ル基、 2 — ピ ロ リ ル基、 3 _ ピ ロ リ ル基、 1 一イ ミ ダゾ リ ル基、 2 —イ ミ ダゾ リ ル基、 4 _イ ミ ダゾ リ ル基、 5 —イ ミ ダゾ リ ル基、 1 _ ピラ ゾ リ ル基、 3 — ピラ ゾ リ ル基、 4 — ピラ ゾ リ ル基、 5 — ピラ ゾ リ ル基、 3 —イ ソチア ゾ リ ル 基、 4 —イ ソチアゾ リ ル基、 5 —イ ソチア ゾ リ ル基、 3 —ィ ソキサゾ リ ル基、 4 —イ ソ キサゾ リ ル基、 5 _イ ソキサゾ リ ル基、 2 — ピ リ ジル基、 4 _ ピ リ ジル基、 2 — ビラ ジニル基、 2 — ピ リ ミ ジニル基、 4 — ピ リ ミ ジニル基、 5 — ピ リ ミ ジニ ル基、 3 — ピ リ ダジニル基、 4 ー ピ リ ダジニル基、 1 一イ ン ド リ ジニル基、 2 — イ ン ド リ ジニル基、 3 _ イ ン ド リ ジニル 基、 5 _イ ン ド リ ジニル基、 6 _イ ン ド リ ジニル基、 7 —ィ ン ド リ ジニル基、 8 —イ ン ド リ ジニル基、 1 一イ ソイ ン ド リ ル基、 4 —イ ソイ ン ド リ ル基、 5 _イ ソイ ン ド リ ル基、 3 H 一イ ン ドールー 2 — ィ ル基、 3 H— イ ン ド一ルー 4 — ィ ル基、
3 H—イ ン ドールー 5 —ィ ル基、 3 H — イ ン ドールー 6 —ィ ル基、 3 H—イ ン ドールー 7 — イ スレ基、 1 —イ ン ド リ ノレ基、 2 _イ ン ド リ ル基、 3 —イ ン ド リ ル基、 4 — イ ン ド リ ル基、 5 — イ ン ド リ ル基、 6 —イ ン ド リ ル基、 7 — イ ン ド リ ル基、 1 H — イ ンダゾ一ル ー 3 — ィ ノレ基、 1 H — イ ンダゾーノレ 一 4 — ィ ル基、 1 H — イ ンダゾール _ 5 — ィ ル基、 1 H — イ ンダ ゾール 一 6 — ィ ル基、 1 H _ イ ンダゾ一ル ー 7 — ィ ル基、 プ リ ン— 2 —ィル基、 プ リ ン一 6 —ィ ル基、 プ リ ン— 8 —ィ ル 基、 4 H — キノ リ ジン一 1 ーィ ル基、 4 H —キ ノ リ ジン一 2
—ィ ル基、 4 H—キ ノ リ ジン一 3 —ィ ル基、 4 H — キ ノ リ ジ ン一 6 —ィ ル基、 4 H—キ ノ リ ジン一 7 —ィ ル基、 4 H—キ ノ リ ジン一 8 —ィル基、 4 H— キ ノ リ ジン一 9 —ィル基、 1 —イ ソキ ノ リ ル基、 3 _イ ソキ ノ リ ル基、 4 _イ ソキ ノ リ ル 基、 5 —イ ソキ ノ リ ル基、 6 _イ ソ キ ノ リ ル基、 7 _イ ソキ ノ リ ル基、 8 —イ ソキ ノ リ ル基、 2 — キ ノ リ ル基、 3 _ キ ノ リ ル基、 4 —キ ノ リ ル基、 5 — キ ノ リ ル基、 6 — キ ノ リ ル基、 7 — キ ノ リ ル基、 8 — キノ リ ル基、 1 H—テ ト ラ ゾ一ル ー 5 ーィ ル基、 3 H —テ ト ラ ゾ一ルー 5 —ィル基、 1 _ フ タ ラ ジ ニル基、 5 — フタ ラ ジニル基、 6 — フ タ ラ ジュル基、 1 ， 8
—ナフチ リ ジン一 2 —ィ ル基、 1 ， 8 —ナフチ リ ジン一 3 — ィ ル基、 1 ， 8 —ナフチ リ ジン一 4 —ィル基、 2 —キ ノ キサ リ ニル基、 5 —キ ノ キサ リ ニル基、 6 —キ ノ キサ リ ニル基、 2 — キナゾ リ ニル基、 4 ー キナゾ リ ニ ル基、 5 — キナゾ リ 二 ル基、 6 —キナゾ リ -ル基、 7 —キナゾ リ ニル基、 8 — キナ ゾ リ ニル基、 3 — シ ンノ リ ニル基、 4 — シ ンノ リ ニル基、 5 — シ ン ノ リ ニル基、 6 — シ ン ノ リ ニ ル基、 7 — シ ン ノ リ ニル 基、 8 — シ ンノ リ ニル基、 2 —プテ リ ジニル基、 4 ープテ リ ジ -ル基、 6 —プテ リ ジニル基、 7 —プテ リ ジニル基、 4 a H — カ ルノく ゾール 一 1 — ィ ル基 、 4 a H — カ ルノ ゾ一ル ー 2
— ィ /レ基 、 4 a H — カ ルノく ゾ一ノレ 一 3 — ィ ル基、 4 a H — 力 ノレノ ゾ一ノレ _ 4 — ィ ノレ基、 4 a H — 力 ノレノ ゾ一ノレ 一 5 — ィ ノレ 基、 4 a H — カ ルノ ゾール 一 6 — ィ ル基、 4 a H — 力 ノレノく ゾ 一ノレ 一 7 — ィ ル基、 4 a H — 力 ノレノ ゾール 一 8 — ィ ル基、 力 ノレノ ゾ一 ノレ 一 1 一 イ スレ基、 力ノレノくゾ一 ノレ一 2 —イ ノレ基、 力ノレ ノく ゾ 一ノレ 一 3 — ィ ル基、 カルノく ゾ 一 ノレ 一 4 — ィ /レ基、 β — 力 ルボ リ ン— 1 —ィ ル基、 ]3 —カルボ リ ン一 3 —ィ ル基、 β — カルボ リ ン— 4 ーィ ル基、 ]3 —カルボ リ ン一 5 —ィ ル基、 β —カルボ リ ン一 6 —ィ ル基、 ]3 —カルボ リ ン一 7 —ィ ル基、
/3 — カルボ リ ン一 8 —ィ ル基、 1 一ア タ リ ジニル基、 2 —ァ ク リ ジニル基、 3 —ア タ リ ジニル基、 4 一ァ ク リ ジニル基、 9 —アタ リ ジニル基、 1 — フエナジ -ル基、 2 — フ エナジ二 ル基、 1 — フ エ ノ チア ジニル基、 2 — フ エ ノ チア ジニル基、 3 — フエ ノ チア ジニル基、 4 — フエ ノ チア ジニル基、 3 — フ ラザニル基、 1 一 フ エ ノ キサジニル基、 2 _ フ エ ノ キサジニ ル基、 3 — フ エ ノ キサジニル基、 4 _ フ エ ノ キサジニル基、 1 —イ ソ ク ロ マニル基、 3 一イ ソ ク ロ マニル基、 4 —イ ソ ク ロ マエル基、 6 —イ ソ ク ロ マ二 /レ基、 7 —イ ソ ク ロ マニル基、 8 —イ ソ ク ロ マ二ノレ基、 2 — ク ロ マ ニ ル基、 3 _ ク ロ マ ニル 基、 4 — ク ロ マニ ノレ基、 5 — ク ロ マ二ノレ基、 6 _ ク ロ マ二ノレ 基、 7 — ク ロ マ -ル基、 1 — ピロ リ ジニル基、 2 — ピロ リ ジ ュル基、 3 — ピ ロ リ ジニル基、 2 _ ピ ロ リ ン 一 1 —ィ ル基、 2 — ピ ロ リ ン — 2 —ィ ル基、 2 — ピ ロ リ ン 一 3 — ィ ル基、 2 — ピ ロ リ ン — 4 ー ィ ル基、 2 — ピ ロ リ ン 一 5 — ィ ル基、 1 — イ ミ ダゾ リ ジニル基、 2 _イ ミ ダゾ リ ジニル基、 3 _イ ミ ダ ゾ リ ジニル基、 2 —イ ミ ダゾ リ ン一 1 —ィ ル基、 2 —イ ミ ダ ゾ リ ン — 2 — ィ ル基、 2 — イ ミ ダゾ リ ン 一 4 — ィ ル基、 2 — イ ミ ダゾ リ ン一 5 —ィ ル基、 1 一 ビラ ゾ リ ジニル基、 3 — ピ ラ ゾ リ ジニル基、 4 — ビラ ゾ リ ジニル基、 3 — ピラ ゾ リ ン一
1 — ィ ル基、 3 — ピラ ゾ リ ン 一 2 — ィ ル基、 3 — ピラ ゾ リ ン — 3 —ィ ル基、 3 — ピラ ゾ リ ン一 4 ーィ ル基、 3 — ビラ ゾ リ ン一 5 —ィ ル基、 1 — ピペ リ ジル基、 2 — ピペ リ ジル基、 3 — ピペ リ ジル基、 4 ー ピペ リ ジル基、 1 ー ピペ リ ジニル基、 2 — ピペ リ ジニル基、 1 一イ ン ド リ ニル基、 2 —イ ン ド リ ニ ル基、 3 —イ ン ド リ ニル基、 4 —イ ン ド リ ニル基、 5 —イ ン ド リ ニル基、 6 —イ ン ド リ ニル基、 7 —イ ン ド リ ニル基、 1 —イ ソイ ン ド リ ニル基、 2 —イ ソイ ン ド リ ニル基、 4 一イ ソ イ ン ド リ ニル基、 5 —イ ソイ ン ド リ -ル基、 1 一キヌ ク リ ジ ニル基、 2 —キヌ ク リ ジニル基、 3 —キヌ ク リ ジニル基、 4 一 キ ヌ ク リ ジニ ル基、 2 — モル フ オ リ ニル基、 3 — モ ル フ ォ リ ニル基、 4 _モノレ フ オ リ ニル基、 1 ， 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ一 ルー 3 — ィ ル基、 1 ， 2 ， 3 _ ト リ ァ ゾール ー 4 ー ィ ル基、 1 ， 2 ， 4 一ォキサジァ ゾ一ル — 3 — ィ ル基、 1 ， 2 ， 4 - ォキサジァ ゾ一ル 一 5 — ィ ル基、 1 ， 2 ， 4 —チアジア ゾー ルー 3 — ィ ル基、 1 ， 2 ， 4 ーチアジア ゾ一 /レー 5 — ィ ル基、 ベ ンゾチア ゾーノレ _ 2 — ィ ノレ基、 ベ ン ズィ ミ ダゾ一ル ー 2 — ィ ル基、 ベンズイ ソ キサゾール一 3 —ィル基、 ベンズイ ソチ ァ ゾ一ルー 3 —ィ /レ基、 ベンズイ ソチア ゾーノレ _ 3 —ィ ル一
1 ， 1 ー ジオキサイ ド基、 s y n — ト リ ア ジニル基、 a s — ト リ アジニル基な どが挙げられる。
一般式 （ II) においては、 R " が水素原子、 アルキル基、 ア ミ ノ 基、 カルボキシル基、 シァ ノ 基、 一 C ( N H ) - N H 2 基、 — S ( O ) n ' — ピ リ ジル基 （ 3 位一置換ピ リ ジル基を 除く ）、 一 C O — ピペラ ジニル基、 一 N H C O O — アルキル基 一 C O O —ベンジル基、 一 N— （水素原子、 又はシク ロ アル キル基） 一 C O — (アルキルフ エニル基、 アルキノレ基、 フ エ ニル基、 シク ロ アルキル基、 複素環、 又はア ミ ノ 酸残基）、 又 は— N H— シク ロ アルキル基 （以上の基ま たは環はそれぞれ 置換基を有 していて も 良い） か ら選ばれる こ と が好ま し く 、 R 2' がシァ ノ 基、 又は、 一 N R " C O R 5/ を示 し、 かつ、 R 4/ は水素原子を示 し、 が置換基を有 していて も 良い C 1〜 C 6 のアルキル基、 置換基を有 していて も 良レ、フエニル 基、 又は、 置換基を有 していて も良レ、 のアルキルフ ェ ニル基を示すこ と が特に好ま しい。
R 3/ と しては、 置換基を有 していて も 良いァ リ ール基も し く は置換基を有 していて も 良い複素環基である。
置換基を有 していて も良いァ リ ール基と しては単環式また は縮合多環式の炭素数 5 〜 1 4 の芳香族炭化水素環基であ り 具体的には R 1 ' で挙げた もの と 同 じ も のが挙げられる。
複素環基 と しては、 R 2/ で挙げた も の に加え、 3 — ピ リ ジ ル基等が挙げられる。
ま た、 ァ リ ール基及び複素環基の置換基 と しては、 R 2/ で 挙げたものが挙げられる。
一般式 （ II) においては、 R 3/ が置換基を有 していて も 良 ぃァ リ ール基である こ と が好ま し く 、 R 3/ が置換基を有 して いて も 良いフエ -ル基、 又は置換基を有 していて も 良いナフ チル基である こ と が特に好ま しい。
R 47 は
( a ) 水素原子、
( b ) 置換基を有 していて も 良い一 （ C i— C j の アルキ ル基、
( c ) 置換基を有 してレ、て も 良いフ エ ニル基、
( d ) 置換基を有 していて も 良いベ ンジル基、 又は、 ( e ) 置換基を有 していて も 良い一 （ C 3_ C 7) の シク ロ アルキル基を示す。 こ こ で （ b )、 （ c )、 ( d ) 及び （ e ) の 置換基と しては、 一般式 （ I ) の に示すァ リ ール基又は、 複素環基の置換基にて例示 した ものが挙げられる。
R 5/ は
( a ) 置換基を有 していて も 良い一 （じ，— 。 ^ のアルキ ル基、
( b ) ― ( C！ - C 4) のパ一 フルォ ロ アルキル基、 c ) 一 （ C C 4) の ポ リ フルォロ アルキル基、 d ) 置換基を有 してレヽて も 良いフ エ -ル基、
その置換基と しては、
一 ( c , - C 6) の アルキル基、
2 一 O ― ( C！ - C 4) のアルキル基、
3 一 C O N R 4 R 5 、
4 ノヽ Ϊ3 ゲン原子、
5 一 C O O R 4 、
6 一 Ν o2、
7 一 C N、
8 一 S - ( C , - C 4) のアルキル基、
9 置換基を有 していて も 良いフ エ ュル基 （なお、 での置換基は 、 上記 （ 1 ) 〜 （ 8 ) に示すも の と 同様の 官能基が挙げられる。）、
( 1 0 ) 置換基を有 していて も 良い一 O — フ エ ニル基
(なお、 こ こ での置換基は、 上記 （ 1 ) 〜 （ 9 ) に示すもの と 同様の官能基が挙げ られる。）、 又は
( 1 1 ) - O H基
( e ) 置換基を有 していて も 良い一 （ c t— c 4) のァノレキ ルフ ェニル基
その置換基と しては、 （ d ) の （ 1 ) 力 ら （ ) と 同義を 示 し
( f ) 置換基を有 していて も 良い一 （ c 3_ c 7) の シク ロ ァルキル基 （なお、 こ こ での置換基は、 （ d ) の （ 1 ) 力、 ら （ 1
1 ) と 同義を示す。）、
( g ) 一般式 （ I ) の R 1 の複素環基の置換基 と して挙げ られる よ う な置換基を有 していて も 良い複素澴、 又は
( h ) 置換基を有 していて も 良いア ミ ノ 酸残基を示す。 こでのア ミ ノ 酸残基のア ミ ノ 酸と しては、 ァ ラニ ン、 ァ ルギニ ン、 ァ ス ノ、。 ラ ギ ン、 ァ スパ ラ ギ ン酸、 シス ティ ン、 グ ルタ ミ ン、 グルタ ミ ン酸、 グ リ シン、 ヒ ス チ ジン、 イ ソ ロ イ シ ン、 ロ イ シン、 リ ジ ン、 メ チォニ ン、 フ エ 二 /レア ラ ニ ン、 プロ リ ン、 セ リ ン、 ス レオニ ン、 ト リ プ ト フ ァ ン、 チ ロ シン、 ノく リ ン 、 な どが挙げられる。
R 6, は
( a ) 水素原子、
( b ) フ ッ素原子、 又は
( c ) 置換基を有 していて も 良い— （ C i— C 4) の ア ルキ ル基を示 し、
その置換基と しては、
( 1 ) — O H、
( 2 ) - N R 4 R 5 、
( 3 ) - C O O R 4 、
( 4 ) 一 C O N H R " 、 又は
( 5 ) - C O N R 4/ R 5/ を示す。
さ らに、 上記一般式 （ II) においては、 下記か ら選ばれる 化合物が特に好ま しレ、 もの と して挙げ られる。
N - [ 6 — シァ ノ 一 2 — (ナ フ タ レ ン 一 2 —ィ ル） へキサ ノ ィ ル] — 2 — ナ フ タ レ ン ス ノレホ ンア ミ ド ；
N - [ 5 — シァ ノ ー 2 _ (ナ フ タ レ ン一 2 ィ ノレ） ペ ンタ ノ ィ ル] — 2 — ナ フ タ レ ン ス ノレホ ンア ミ ド ；
N - [ 7 — シァ ノ ー 2 — (ナ フ タ レ ン一 2 ィ ル） ヘプタ ノ ィ ノレ ] — 2 — ナ フ タ レ ンス ルホ ンア ミ ド ；
2 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ ニル） - N - [ 6 — ナ フ タ レ ン 一 2 — ィ ル ー 7 — ォキ ソ 一 7 — ( ト ノレェ ン 一 4 ー ス ル フ ォ ニノレ ァ ミ ノ ） ヘプチル] ァ セ ト ア ミ ド ；
N - [ 6 — (ナ フ タ レン 一 2 —ィ ル） 一 7 —ォキ ソ 一 7 — ( ト ルエ ン 一 4 ー ス ル フ ォ ニルァ ミ ノ ） ヘプチル ] — 2 — フ エ ノ キシァセ ト ア ミ ド ；
2 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ ニル） 一 N— [ 6 - (ナフ タ レ ン一 2 _ィ ル） _ 7 —ォキ ソ一 7 _ ( ト ルエ ン 一 4 ー スル フ ォ ニ ルァ ミ ノ ） ヘプチル] —ァセ ト ア ミ ド ；
ビフ エ ニル一 2 — カルボン酸 [ 6 — （ナ フ タ レン一 2 —ィ ル） 一 7 —ォキ ソ 一 7 — ( ト /レエ ン 一 4 — スルフ ォ ニノレア ミ ノ ） 一ヘプチル] ア ミ ド
一般式 （ II) のァ シルスルホ ンア ミ ド誘導体は、 目 的 とす る化合物に適 した公知反応の組み合わせに よ り 製造でき る。 以下に代表的な化合物の合成法を例示する が、 以下に記載 の方法のみに限定される も のではない。
例えば一般式 （ II) において、 m ' = 0 の化合物 （ 11一 a ) は、 例えば以下の様な方法で製造する 事ができ る。
Figure imgf000049_0001
(1)' (2)' (4)'
(式中、 R 1 ' と R 2/ は前記 と 同義であ り 、 H a 1 はハ ロ ゲ ンであ り 、 R ' は低級アルキルである。）
本製造方法では化合物 （ 1 ) ' と （ 2 ) ' を適当な条件下 縮合 させて化合物 （ 3 ) ' を得、 それを通常の方法で加水分 解 して化合物 （ 4 ) ' を得る。 縮合反応は、 例えばジメ チル ホノレムア ミ ド、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等の溶媒中で水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化力 リ ゥ ム等の塩基の存在下に 0 °C〜加温下、 好ま し く は室温 ( 2 0 °C ) 付近で、 数時間か ら 2 4 時間、 好 ま し く は 1 時間か ら 6 時間程度反応 させる か、 例えばジェチ ノレエーテノレ 、 テ 卜 ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサン等の溶媒中 リ チウ ムジイ ソプ口 ピルア ミ ド、 リ チ ウ ム一 ビス— ト リ メ チル シ リ ルア ミ ド等の塩基の存在下に _ 8 0 。C 〜 0 °C、 好ま し く は一 7 8 "C付近で、 数時間から 2 4 時間、 好ま し く は 1 時間 力 ら 6 時間程度反応 させればよい。 加水分解は、 メ タ ノ 一ノレ 、 ェタ ノ ール等の低級アルコ ールに化合物 （ 3 ) ' を溶解 し、 適当 な濃度、 た と えば 1 Nの水酸化ナ ト リ ウ ムま たは水酸化 力 リ ウム水溶液等の塩基を加えて冷却下か ら加温下、 好ま し く は室温付近で 1 時間力 ら 2 4 時間程度反応 させれば化合物 ( 4 ) ' が得られる。
'
Figure imgf000050_0001
(4)' (8)' (l l -a) 次に、 溶媒に溶か した化合物 （ 4 ) ' のカルボキ シル基を 活性化 し、 塩基存在下で冷却下〜加温下、 好ま し く は室温付 近でスルホ ンア ミ ド化合物 （ 8 ) ' と 縮合 させる か、 前述の 化合物 （ I 一 a ) で記載 したの と 同様の方法を用いて、 化合 物 （ I I 一 a ) を得る。
溶媒と しては例えばテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチルエーテ ル、 ジメ ト キシェタ ン、 塩化メ チ レン、 1 ， 2 — ジク ロ ロェ タ ン等の他、 前述の化合物 （ I 一 a ) で記載 したの と 同様の 溶媒を用いればよ く 、カルボキシル基の活性化には例えば 1， 1 ' 一カルボエルジイ ミ ダゾールや、 前述の化合物 （ I 一 a ) で記載 したの と 同様の活性化剤が用レ、 られる。 塩基 と しては 例えば 1 ， 8 — ジァザ ビシク ロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥ ンデス 一 7 —ェ ンを好適に用レ、る こ と ができ る。
上記合成法に用いる化合物 （ 1 ) ' 、 （ 2 ) ' 及び （ 8 ) ' は、 公知の化合物ま たは、 公知の化合物か ら通常の方法で合 成 した化合物を用いる こ と も可能である。
ま た、 一般式 （ II) において、 m ' = 1 の化合物 （ 11— b ) は、 例えば以下の方法で合成する事ができ る。
Figure imgf000051_0001
(4) (8)' (M-b) 溶媒に溶解 した化合物 （' 4 ) ' の力ルボキシル基を活性化 し、 アジ化ナ ト リ ウ ム を力 Bえてァシルアジ ドを生成させ、 加 熱する事でィ ソ シアナ一 ト を生成させ、 そ こ に塩基存在下で 冷却下〜加温下、 好ま し く は室温付近にて スルホ ンア ミ ド化 合物 （ 8 ) ' と 縮合 させて （ II— b ) を得る。
化合物 （ 4 ) ' の力ルボン酸よ り ィ ソ シアナ一 ト を生成 さ せる反応は、 H o f m a n n転 1I ( 刖 ) や L O S S e n早 位 （前述） に加えて、 C u r t i u s 転位 （前述） を用いて 生成する こ と ができ る
具体的には H o I m a n n 早 位の場合、 （ 4 )' よ り 誘導 さ れる一級ア ミ ドに臭素又は塩素を水酸化アル力 リ 中で反応さ せる と N — ハ口 ア ミ ドを経由 し、 イ ソ シアナー ト を与える こ と ができ る。
ま た、 L o s s e n 転位の場合は、 カルボン酸 （ 4 ) ' よ り 誘導される ヒ ドロ キサム酸、 またはそれらのァ シル誘導体 を適当 な塩基で処理する と ィ ソ シアナ一 ト を与える こ と がで き る。
また、 C u r t i u s 転位の場合、 （ 4 ) ' のカルボキシル 基を酸ク ロ リ ドまたは混合酸無水物 と し、 これに窒化ナ ト リ ゥムを反応 させァ シルアジ ドを合成する方法 と 、 カルボキシ ル基をエ ス テルに変え、 ヒ ドラ ジン処理に よ って ヒ ドラ ジ ド と し、 それに亜硝酸を反応 させてァ シルアジ ドにする方法が める。 ら に、 C u r t i u s 転位の場合、 カルボン酸（ 4 ) ' を ト リ エチルァ ミ ン存在下、 ジフ エ 二ル リ ン酸アジ ド （ D P
P A ) と ト ルェ ン中加熱還流する事で生成でき る。
ま た、 S c h m i t 転位の場合、 濃硫酸の存在下、 窒化水 素酸を反応 させる と ァ シルアジ ド続レヽてィ ソ シアナ一 ト を得 る こ と ができ る。
Figure imgf000052_0001
(5) (6)' (7)'
( R " はアルキ レ ン基を表す）
R 2 / がア ミ ジノ 基置換アルキルである化合物 （ 7 ) ' を得 る場合には、 R 2 / がシァ ノ アルキルである化合物 （ 5 ) ' を 一般的に用いる方法でイ ミ ドイ ルエ ス テルに変換 し、 ア ンモ ニァ を作用 させる こ と によ り 得 られる。
具体的には、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール等の低級アルコ ール に化合物 （ 5 ) ' を溶解 し、 これに塩化水素等の酸を作用 さ せ、 0 °C〜加温下、 好ま し く は室温付近で 1 時間から 2 4 時 間程度反応 させ化合物 （ 6 ) ' を得、 ア ンモ ニア 、 炭酸ア ン モ - ゥ ム等を作用 させる こ と によ り 化合物 （ 7 ) ' が得 られ る。
一般式 （ I ) 及び （ I I ) の ァ シルスルホ ンア ミ ド誘導体は、 キマ ーゼに対する選択的な阻害作用を有する こ と から、 キマ —ゼの関与する各種疾患の治療及び予防に有用である。
具体的には、 高血圧、 鬱血性心不全、 心筋症、 動脈硬化症、 冠状動脈疾患、 心筋梗塞、 血管形成手術ま たは血栓溶解治療 後の血管再狭窄、 末梢循環障害、 血管炎、 糖尿病性又は非糖 尿病性腎臓病、 肺高血圧症、 気管支喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 肺気腫、 ア レルギー性鼻炎、 ア ト ピー性皮膚 炎、 リ ウマチ、 関節炎、 癌等が挙げられる。
本発明化合物を医薬 と して用いる場合には、 そ の有効成分 と して、 本発明で構造を規定する化合物又はその製薬上許容 し う る塩、 並びにそれ らの水和物及び溶媒和物か ら選ばれる 有効成分である物質 と 、 薬学的に許容 され得る 固体又は液体 の医薬用担体ま たは希釈剤 と 共に、 ま た、 賦形剤や安定剤 と 共に、 製剤 と し、 ヒ ト を含む動物に経口 ま たは非経口 的に投 与可能である。 非経口 投与と しては、 例えば、 静脈、 皮下、 筋肉、 経皮、 直腸、 経鼻、 点眼内への投与が挙げられる。 な お、 当該製剤において、 前記有効成分の担体成分に対する割 合は 1 〜 9 0 重量％の間で変動 させる こ と ができ る。
経 口投与剤の剤型 と しては、 例えば、 錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 シ ロ ッ プ剤、 カ プセル剤等が挙げられる。 錠剤 の成型方法と しては、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤等の製薬学的 に許容される担体を用いて通常の方法によ り 成型する事がで き る。 丸剤、 顆粒剤、 散剤 も錠剤の場合と 同様に賦形剤等を 用いて通常の方法に よ り 成型する こ と ができ る。 液剤、 シロ ップ剤の成型方法は、 グ リ セ リ ンエ ス テル類、 アルコ ール類、 水、 植物油な どを用いて、 通常の方法によ り 成型する事がで き る。 カ プセルの成型方法は、 顆粒剤、 散剤、 ある いは液剤 等をゼラ チン等のカ プセルに充填する事に よ っ て成型する事 ができ る。
非経口剤の う ち、 静脈、 皮下、 筋肉内投与の場合には、 注 射剤 と して投与する こ と ができ る。 注射剤 と しては、 本発明 で構造を規定する化合物又はその製薬上許容 し う る塩を生理 的食塩水等の水溶性液剤に溶解する場合、 ある いは、 プロ ピ レ ン グ リ コ 一ル、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ール、 植物油な どの有 機エ ス テルからなる非水溶性液剤に溶解する場合等が挙げら れる。
経皮投与の場合には、 例えば軟膏剤、 ク リ ーム剤等剤型と して用いる こ と ができ る。 すなわち、 本発明で構造を規定す る化合物ま たはその製薬上許容 し う る塩を、軟膏剤 と しては、 油脂類又はワ セ リ ン等 と 混合 し、 ク リ ーム剤 と しては、 乳化 剤 と 混合 し、 成型する こ と ができ る。
直腸投与の場合には、 ゼラチンソ フ ト カプセル等を用いて 坐剤 とする事ができ る。 経鼻投与の場合には、 液状又は粉末 状の組成物から .なる製剤 と して用いる こ と ができ る。 液状剤 の基剤と しては、 水、 食塩水、 リ ン酸緩衝液、 酢酸緩衝液等 が用い られ、 更に、 界面活性剤、 酸化防止剤、 安定剤、 保存 剤、 粘性付与剤を含んでいて も 良い。 粉末状剤の基剤 と して は、 例えば、 水易溶性のポ リ ア ク リ ル酸塩類、 セルロ ース低 級アルキノレエ一テノレ類、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ノレポ リ ビニノレ ピロ リ ドン、 ア ミ ロ ース等の水吸収性の も の、 あるいは、 例 えば、 セル ロ ース類、 蛋白類、 ガム類、 架橋 ビニル重合体類 等の水難溶性の ものが挙げられ、 これ らを混合 して用いて も 良い。 更に粉末状剤には、 酸化防止剤、 着色剤、 保存剤、 防 腐剤、 矯腐剤等を添加 して も良い。
点眼内投与の場合は、 水性ある いは非水性の点眼剤 と して 使用する こ と ができ る。 水性点眼剤 と しては、 溶剤 と して滅 菌精製水、 生理的食塩水等を用いる こ と ができ る。 溶剤 と し て滅菌精製水のみを用いた場合、 界面活性剤、 高分子増粘剤 等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼剤 と して用いる こ と ができ また、 非イ オン性界面活性剤等の可溶化剤を加えて可溶化点 眼液 と して用レ、る こ と もでき る。 非水性点眼剤 と しては、 溶 剤に注射用非水性溶剤を用いる こ と ができ 、 非水性懸濁点眼 液と して用レ、る こ と ができ る。
鼻、 口等から吸入する場合において、 本発明で構造を規定 する化合物又はその製薬上許容 し う る塩を、 一般的に用い ら れる製薬賦形剤 と の溶液ま たは懸濁液 と して、 例えば、 吸入 用エア ゾルス プ レー等を用いて投与する。 あるいは、 本発明 で構造を規定する化合物又はそ の製薬上許容 し う る塩を乾燥 粉末状 と し、 肺 と 直接接触 させる吸入器等を用いて投与する 事もでき る。
こ れ ら の種々 の薬剤には、 必要に応 じて、 等張化剤、 保存 剤、 防腐剤、 湿潤剤、 緩衝剤、 乳化剤、 分散剤、 安定剤等の 製薬学的に許容 される担体を添加する 事ができ る。 ま た、 こ れらの製剤には、 必要に応 じて、 殺菌剤の配合、 バ ク テ リ ア 保留フ ィ ルタ ーを用いた濾過、 加熱、 照射等の処置を行い無 菌化する こ と ができ る。 あるいは、 無菌の固形製剤を製造 し、 使用直前に適当 な無菌溶液に溶解ある いは懸濁 して使用する 事もでき る。
臨床投与量は、 疾患の種類、 投与経路、 患者の症状、 年齢、 性別、 体重等を考慮 した上で設定する事が望ま しいが、 成人 に対 し経 口 的に投与する場合には、 1 〜 1 0 0 O m g / 日 を 1 回〜数回に分けて投与する。非経 口 的に投与する場合には、 投与経路に よ り 大き く 異な るが、 通常、 0 . l m g 〜 ： 1 0 0 m g / 日 を 1 回〜数回に分けて投与する。
実施例
以下に本発明の製造例及び薬理試験例を示 して本発明を よ り 具体的に説明する が、 本発明はその要旨を超えない限 り 、 以下の実施例に制約 される も の ではない。
なお、 薬理試験に使用 したキマ ーゼの取得方法を参考例 と して示 した。
ま た、 化合物 N 0 . は表一 1 記載の化合物 N o . に対応す る。
参考例 1
ヒ ト心臓由来キマ ーゼ c D N Aの取得
ヒ ト心臓の c D N A ライ ブラ リ ー（ C 1 o n t e c h 社製） 力 ら 、 P C R ( p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n ) 法によ り 、 ヒ ト心臓キマ一ゼの c D N Aの取得 を行った。 反応に用いた合成オ リ ゴヌ ク レオチ ド D N Aの配 列は以下の通 り である。
M Y 8 1 ：
A g C C T C T C T g g g A A g A T g C T g C T T (配歹 IJ 表の配列番号 ： 1 )
M Y 8 2 ：
G g A T C C A g g A T T A A T T T g C C T g C A g (配 列表の配列番号 ： 2 )
M Y 9 7 ：
g A T g C T g C T T C T T C C T C T C C C C C T g C T g (配列表の配列番号 ： 3 ) M Y 9 9 :
T T A A T T T g C C T g C A g g A T C T g g T T g A T C C A (配列表の配列番号 ： 4 )
なお、 こ のプライ マ 一配列は、 G e n B a n k のァ ク セ ッ シ ヨ ン番号 M 6 9 1 3 6 を参考に して決定 した。
まず始めに、 ヒ ト心臓由来の c D N Aを l u l 、 2 . 5 m M d A T P 、 2 . 5 m M d T T P 、 2 . 5 m M d G T P , 2 . 5 m M d C T P を 2 u l 、 2 0 u MM Y 8 1 を 5 u l 、 2 0 u MM Y 8 2 を 5 u l 、 T a q p o l y m e r a s e ( P e r k i n — E l m e r 社製) を l u l 、 T a q p o l y m e r a s e に添付 されて き た反応ノく ッ フ ァ ー 1 O u 1 の混 合液に滅菌 した水を 7 6 u 1 カ卩えて 1 0 0 u 1 と し、 9 4 °C、 1 分間、 5 5 °C、 2 分間、 7 2 °C、 1 分間を 1 サイ ク ルとす る反応を 2 4 回繰 り 返 した後、 9 4 °C、 1 分間、 5 5 °C、 2 分間、 7 2 °C、 5 分間の反応を 1 回行っ た。 更に、 こ の反応 産物の溶液 l u l 、 2 . 5 mM d A T P 、 2 . 5 m M d T T P 、 2 . 5 mM d G T P 、 2 . 5 m M d C T P を 2 u l 、 2 0 u MM Y 9 7 を 5 u l 、 2 0 u MM Y 9 9 を 5 u l 、 T a q p o 1 y m e r a s e を l u 1 、 反応ノ ッ フ ァー l O u 1 の混合液に滅菌 した水を 7 6 u 1 力 tlえて l O O u l と し、
9 4 °C、 1 分間、 5 5 °C、 2 分間、 7 2 °C、 1 分間を 1 サイ クルとする反応を 2 4 回繰 り 返 した後、 9 4 °C、 1 分間、 5 5 °C、 2 分問、 7 2 °C、 5 分間の反応を 1 回行っ た。 反応液 5 u 1 を 1 %ァガロースゲルで電気泳動を行った と こ ろ、 約 7 4 5 b p の D N A断片が特異的に増幅 されている こ と が確 認された。 こ の D N A断片を p C R II ベク タ ー （ I n v i t r o g e n 社製） にサプク ロ ーニング し （ こ のベク タ ーを p C R II- h C h y と 呼ぶこ と にする）、 D N A配列を蛍光 D N Aシーク ェ ンサ一（ m o d e l 3 9 4 : A p p l i e d B i o s y s t e m s 社製） を使って解析 した。 その結果、 増 幅された D N Aは、 G e n B a n k のァ ク セ ッ シ ョ ン番号 M 6 9 1 3 6 と して登録されてレ、る D N A配列の 1 6 番カ ら 7 5 9 番の間の領域を含み、 ヒ ト 心臓キマ一ゼのタ ンパク 質を コー ドする D N Aである こ と が確認された。
参考例 2
ヒ ト キマ一ゼ遺伝子を大腸菌で発現させる ためべク タ ーの構 築 （ 1 )
ヒ ト キマーゼ遺伝子を大腸菌に発現させる ためのベク ター の構築を行っ た。
まず、 参考例 1 におレヽて取得された p C R II - h C h y ベ ク ターを踌型と し、 S p 6 、 M Y 1 1 9 をプライ マ一 と して それぞれ用いて P C R を行っ た。 合成オ リ ゴヌ ク レオチ ド D N Aプライ マー S p 6 と M Y 1 1 9 の配列は以下の と お り で ある。
S p 6
A T T T A g g T g A C A C T A T A g A A (配列表の配列 番号 ： 5 )
M Y 1 1 9
C A g A A A T A T T g A A g g g A g g A T C A T C g g g g g C A C A g A A T g C A A (配列表の配列番号 ： 6 ) なお、 M Y 1 1 9 には、 ヒ ト キマ一ゼの遺伝子を増幅する ために必要な塩基配列に加えて、 S s p I 制限酵素切断部位、 ァ ク タ一 X a プロ テアーゼによ っ て切断される ア ミ ノ 酸配列 ( I E G R ： イ ソ ロ イ シ ン、 グルタ ミ ン酸、 グ リ シ ン、 アル ギニ ン） を導入する ための塩基配列が付加 されている。
P C R に よ り 増幅された約 8 0 0 b p の D N A断片を、 制 限酵素 S s p I と E c o R I によ っ て処理 した後、 制限酵素 E h e I と E c o R I 処理によ って直鎖状に した p P R O E X — 1 ベク タ一（ L i f e T e c h n o 1 o g i e s 社製） と ライ ゲーシ ヨ ン反応を行っ た。 得 られた コ ンス ト ラ ク シ ョ ンを蛍光 D N Aシーク ェンサ一を使っ てタ ンパク 質翻訳領域 の配列解析を行っ た と こ ろ、 N末端側に p P R O E X — 1 ベ ク タ一に由来するペプチ ド （翻訳開始のメ チォニ ン、 6 個の 連続 した ヒ スチジン残基、 r T E Vプロ テア一ゼ切断配列を 含む） を、 C末端側に フ ァ ク ター X a プロ テア一ゼに よ っ て 切断される ア ミ ノ 酸配列 と 成熟型ヒ ト キマーゼ （前駆体型ヒ ト キマーゼの 1 1 番のイ ソ ロ イ シン力 ら 2 4 7 番のァ スノ ラ ギンまで） のア ミ ノ 酸配列を もつ融合タ ンパク 質を コ ー ドす る D N A配列である こ と が確認された。 そ して、 こ のべク タ 一を p P R O — h C h y と 呼ぶこ と に した。
参考例 3
ヒ ト キマーゼ遺伝子を大腸菌で発現させる ためのべク タ 一の 構築 （ 2 )
p P R O — h C h y ベク タ一は、 制限酵素 N c o I と E c o R I で処理する と 、 2 つの D N A断片に切断される。 こ の う ち小さ い方の約 7 7 0 b p の断片をァガロ ース電気泳動で 精製 し、 制限酵素 N c o I と E c o R I 処理によ っ て直鎖状 に した p E T 2 4 Dベク タ ー （ N o v a g e n 社製） と ライ ゲ一シ ヨ ン反応を行っ た。 得られた コ ンス ト ラ ク シ ヨ ンを蛍 光 D N Aシーク ェンサ一を使っ てタ ンパク 質翻訳領域の配列 解析を行っ た と こ ろ、 p P R O — h C h y と 全く 同 じ融合タ ンパク 質が翻訳 される D N A配列である こ と が確認された。 こ のべク タ 一を p E T — h C h y と 呼ぶこ と に した。
ヒ ト心臓キマ一ゼの c D N A取得力 ら、 p E T — h C h y の構築までの流れを図 1 と して示す。
参考例 4
ヒ ト キマーゼ部分ペプチ ドに対する抗血清の作製 N - C V G N P R K T K S A F K G D S G G - C (配列表 の配列番号 ： 7 ) の配列を有するペプチ ドを合成 し、 M B S ( m— m a 1 e i m i d o b e n z o y l — — h y d r o x y s u c c i n i m i d e e s t e r ) を介 して K L H ( k e y h o l e 1 i m p e t h e m o c y a n i n ) と 結合させる。こ の複合体を フ ロ イ ン ド完全アジュ バ ン ト又は、 フ ロ イ ン ド不完全ア ジュ バ ン ト と 一緒に雌性 日 本白色種 ゥサ ギに注射する。 得られた抗血清を V 8 0 と 呼ぶこ と に した。 ペプチ ドの合成及び抗血清取得は、 パナフ ァ ーム · ラ ボラ 卜 リ ーズ株式会社に依頼 した。
参考例 5
成熟型ヒ ト キマーゼ融合タ ンパク 質の大腸菌における発現 大腸菌 B L 2 1 株コ ン ビテ ン トセルに参考例 2 で示 した p P R O — h C h y ベク ターを導入 し、 1 0 0 u g / m 1 のァ ン ピシ リ ンを含む L B ( L u r i a — B e r t a n i 培地） ァガロ ース プ レー ト で選択培養を行っ た。 ま た、 大腸菌 B L 2 1 ( D E 3 ) 株コ ン ビテ ン ト セルに参考例 3 で示 した p E T — h C h y ベク ターを導入 し、 3 0 u g / m l のカナマイ シンを含む L B ァガロ ースプレー ト で選択培養を行っ た。 プ レー ト上でク ロ 一ン化 した大腸菌は、 l O O u g Z m l のァ ン ピシ リ ン 、 も し く は、 S O u g Z m l の カ ナマイ シ ン を含 む ； I 0 0 m 1 の L B培地中において、 3 7 °Cで震盪培養 した。 1 2 時間後、こ の培養液を 1 0 0 u g / m 1 のア ン ピシ リ ン、 も し く は 5 0 u g / m 1 のカナマイ シ ンを含む新 しい 9 0 0 m 1 の L B培地に入れて、 3 7 °Cで震盪培養を続けた。 6 0
0 n mの吸光度が 0 . 4 の細胞密度に到達 した と こ ろで、 1 O O m Mの I P T G ( i s o p r o p y 1 - 1 - t h i o - b — D— g a 1 a c t o p y r a n o s i d e ) を最終濃度 が 1 m Mになる よ う に加えて、 更に 3 時間 3 7 °Cで震盪培養 を行っ た
参考例 6
大腸菌か らの成熟型ヒ ト キマ一ゼ融合タ ンパク 質の抽出
液体培地で大量に培養 した大腸菌は、 4 0 0 0 X g、 2 0 分、 4。Cの遠心分 で沈殿 させ、 1 0 0 m l の結合バ ッ フ ァ 一 、 5 m M ィ ミ ダゾ一ル、 0 . 5 M塩化ナ ト リ ウム、 2 0 m M ト ジ ス塩酸バ ッ フ ァ 一 （ P H 7 . 9 ) ) で 4 °Cにて再懸 濁後、 再び 4 0 0 0 X g、 2 0 分、 4 °Cの遠心分離で沈殿さ せた。 そ して、 回収 した'大腸菌を、 1 0 0 m 1 の結合バ ッ フ ァ 一で再懸濁 し、 ソ ニ ケー タ ー （ T A I T E C社製、 u 1 t r a s o n 1 c a t o r ) を出カ レベノレを 1 0 、 サイ ク ルを 4 0 %に BX定 し て 4 °Cにて破砕 した。 こ の ソニケ一シ ョ ンを かけたサンプルを 2 0 0 0 X g、 2 0 分、 4 °Cの遠心によ つ て、 上清 (上清 と 呼ぶ） と 沈殿 (沈殿 1 と 呼ぶ） に分離 し、 上清 を更に 1 2 0 0 0 X g 、 2 0 分、 4 °Cで遠心す る こ と によ り 上清 上清 2 と 呼ぶ） と 沈殿 （沈殿 2 と 呼ぶ） に分離 した。 沈殿 と 沈殿 2 は、 一緒に合わせ、 6 M尿素を 含む結合ノ ッ フ ァ を 1 0 0 m 1 カロえて再び同一条件の ソ 二 ケ一シ ョ ンにかけて完全に再懸濁 し、 1 時間、 氷上にてィ ン キュベー 卜 した。 の溶液を 1 2 0 0 0 X g 、 2 0 分、 4 °C で JS ' して上清 （上清 3 と 呼ぶ） と 沈殿 （沈殿 3 と 呼ぶ ) に 分離 した 最終的に得 られた画分は次によ う にな る。
上清 2 可溶性画分
上清 3 6 M尿素で可溶化 された画分
沈殿 3 6 M尿素でも可溶化されない画分
大腸菌にて発現させた成熟型ヒ ト キマ一ゼ融合タ ンパク 質 力 S こ の 3 つの画分の どれに主要に存在する かを、 参考例 4 で 取得 した抗ヒ ト キマーゼペプチ ド抗体 （ V 8 0 ) を用いた ゥ エ ス タ ンブロ ッティ ングによ り 解析 した。 上清 2 と 上清 3 に ヒ ト キマ ーゼ融合タ ンパク 質が 1 対 4 の割合で存在する こ と が確認された。
参考例 7
大腸菌か らの成熟型 ヒ ト キマ 一ゼ融合タ ンパク 質の精製
融合タ ンパク 質を精製する のには、 ヒ スチジンタ グア ミ ノ 酸配歹 IJへのニ ッ ケルイ オンキ レー ト カ ラ ム （ N o V a g e n 社製） の ァ フ ィ 二テ ィ 一を利用 した。 上清 2 から精製を行 う 場合は、 通常の結合バ ッ フ ァ ー、 洗浄バ ッ フ ァ ー、 溶出バ ッ フ ァ ーを用いたが、 尿素を含む上清 3 から精製を行 う 場合に は、 それぞれのノ ッ フ ァ ーに 6 Mの尿素をカ卩えた。 まず、 力 ラ ム樹脂 （上清 2 0 m 1 にっき 、 樹脂体積 1 m 1 を使用） を、 その 5 倍体積の 5 0 m M硫酸ニ ッ ケル水溶液で前処理 し、 3 倍体積の結合バ ッ フ ァ ーで平衡化 した。 上清 2 および 3 は、 0 . 4 5 u mの ポア サイ ズの ブ イ ノレタ 一 （M i 1 1 i p o r e 社製） で濾過 した後、 カ ラ ムにロ ー ド した。 サ ンプルをの せた後のカ ラ ムは、 1 0倍体積の結合バ ッ フ ァ ー、 6 倍体積 の洗净ノ ッ フ ァ ー （ 2 0 m Mイ ミ ダゾール、 0 . 5 M塩化ナ ト リ ウ ム、 2 0 m M ト リ ス塩酸緩衝液 （ p H 7 . 9 ) ) で洗浄 し、 5 倍体積の溶出ノ ッ フ ァ ー （ 1 Mイ ミ ダゾ一ル、 0 . 5 M塩化ナ ト リ ウ ム、 2 0 m M ト リ ス塩酸緩衝液 （ p H 7 . 9 )) で溶出を行っ た。 溶出液は、 1 . 2 5 m 1 ずつの分画 と して 集めて一 2 0 °Cにて保存 した。 どの分画に融合タ ンパク 質が 溶出 して き ているかは、 抗ヒ ト キマ 一ゼペプチ ド抗体 （ V 8 0 ) を用いた ウ ェス タ ンブロ ッティ ングに よ っ て解析を行つ た。
参考例 8
成熟型ヒ ト キマ 一ゼ融合タ ンパ ク 質の再構成
上清 3 よ り 精製を行っ た場合、 溶出液には 6 Mの尿素が含 まれている。 タ ンパク 質の沈殿を極力防ぎかつ精製タ ンパク 質が酵素活性を保持する条件で こ の尿素を除去 した。 まず、 溶出液を 6 M尿素、 0 · 1 % ト ライ ト ン X — 1 0 0 を含む結 合バ ッ フ ァ 一で 1 0 倍希釈 し、 以下に示 した 1 ) 力 ら 4 ) の 溶液 （希釈 したサ ンプル 5 0 m 1 に対 して 2 Lの透析液を使 用） に対 して、 こ の番号順で 4 °C、 1 2 時間ずつ合計 4 8 時 間透析を行った。
1 ) 4 M尿素、 2 0 m M ト リ ス塩酸緩衝液 （ p H 8 ) 0 5 M塩化ナ ト リ ウム、 0 . 1 % ト ライ ト ン X — 1 0 0
2 ) 2 M尿素、 2 0 m M 卜 リ ス塩酸緩衝液 （ p H 8 ) 0 5 M塩化ナ ト リ ウム、 0 . 1 % ト ライ ト ン X — 1 0 0
3 ) ト リ ス塩酸緩衝液 （ p H 8 )、 0 . 5 M塩化ナ ト リ ウ ム、 0 . 1 % ト ライ ト ン X — 1 0 0
4 ) ト リ ス塩酸緩衝液 （ p H 8 )、 0 . 5 M塩化ナ ト リ ウム、 0 . 1 % ト ライ ト ン X — 1 0 0 、 I m M塩ィ匕カルシ ウ ム 透析後のサンプルは、 1 2 ， O O O X g 、 4 °C、 2 0 分の 遠心分離で沈澱物を除き 、 更に、 0 . 2 2 u mのフ ィ ルター で濾過を行レヽ、 ア ミ コ ン Y M 1 0 と セ ン ト リ コ ン一 1 0 ( A m i c o n 社製） を使っ て約 1 0 倍程度に濃縮を した。 濃縮 液の タ ンパク 質濃度は、 プロ テイ ンア ツセィ （ B i o r a d 社製） を使っ て定量 した。
参考例 9
成熟型ヒ ト キマ一ゼ融合タ ンパク 質の活性化
生体では、 細胞内で翻訳 されたキマ一ゼタ ンパク 質は、 N 末端側に 1 9 ァ ミ ノ 酸残基のシグナルぺプチ ド配列を持っ て いる。 こ の最初に翻訳 されたキマ一ゼタ ンパク 質は細胞外に 分泌される過程において、シグナルペプチ ド領域が切断され、 成熟体の N末端にグ リ シン と グルタ ミ ン酸の 2 ァ ミ ノ 酸残基 がついたプロ体と なる。 プロ 体にはプロ テア一ゼの活性はな く 、 何らかのプロ テア一ゼによ っ て こ の 2 ア ミ ノ 酸プロ配列 がプロ セシングを受け、 活性を有する成熟体に変換する こ と がわかっ ている。 .
本明細書において大腸菌で発現させた成熟型ヒ ト キマ 一ゼ は、 参考例 2 におレ、て示 したよ う に、 成熟型 ヒ ト キマーゼの N末端側に 6 個の連続 した ヒ スチジン残基、 r T E Vプロ テ ァーゼ切断配列、 フ ァ ク タ 一 X a プロ テア一ゼに よ っ て切断 されるア ミ ノ 酸配列 と の融合タ ンパク 質である。 従っ て、 こ の融合タ ンパク 質にはキマ ーゼの活性が無い こ と が予測 され る。 成熟型 ヒ ト キマーゼの N末端側に付加 したア ミ ノ 酸タ グ 配列を切 り 出 して、 活性を有する ヒ ト キマ ーゼを取得する た めに、 フ ァ ク タ ー X a ( D a n e x B i o t e k 社製） に よ る処理を行っ た。
1 0 0 u g の ヒ ト キマ ーゼ融合タ ンノ、。ク 質を、 ト リ ス塩酸 緩衝液 （ p H 8 )、 0 . 5 M塩化ナ ト リ ウム、 0 . 1 % ト ライ ト ン X — 1 0 0 、 I m M塩化カノレシ ゥ ム 中 で l u g の フ ァ ク タ一 X a と 3 7 °Cで 3 時間イ ンキュベー ト した。 フ ァ ク ター X a 処理前 と 処理後のサンプルを S D S P o 1 y
a c r y l a m i d e g e l e l e c t r o p n o r e s i s ( S D S — P A G E ) 及び、 ウ ェス タ ンブロ ッテイ ン グによっ て解析する と 、 処理前に約 3 0 k D a であっ た分子 量が、 処理後に約 2 7 k D a ヘシフ トする こ と がわ力 つ た。 使用 した酵素の特異性 と 分子量の変化よ り 、 成熟型ヒ ト キマ ーゼ融合タ ンパク 質の N末端側に付加 したタ グ配列が フ ァ タ ター X a 認識部位で切断された もの と 考察 された。
次にフ ァ ク タ 一 X a 処理 したサンプルのキマ ーゼ活性を測 定した。 ア ンジォテ ン シ ン I は、 活性化 したキマ ーゼに よ つ て、アンジォテ ンシン II と ヒ スチジン一 ロ イ シンのジぺプチ ドに分解される こ と が知 られてレ、る。
ア ンジォテ ン シ ン 1 →ア ンジォテ ン シ ン II + H i s — L e u (反応 （ 1 ) )
フ ァ ク タ ー X a 処理 したキマーゼサ ンプルを 1 5 O m Mホ ゥ酸—四ホ ウ酸ナ ト リ ウ ム緩衝液 （ p H 8 . 5 ) 中で、 0 . 7 7 m Mア ンジォテ ン シ ン I と 3 7 °Cで 2 時間イ ンキ ュ ベー シ ヨ ン した。 こ のプロ テア一ゼ反応を逆相 ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 (カ ラ ム ： W i d e — P o r e O c t a d e c y l ( C 1 8 ) 5 u m s t a n d a r d a n a l y t i c a l 4 . 6 X 2 5 0 m m ( J . T . B a k e r 社製）、 ァセ ト ニ ト リ ルの勾酉己 ： 0 %力、 ら 4 0 % ( 0 . 1 % ト リ フルォロ 酢酸、 0 . 0 8 % ト リ フルォロ酢酸を含むァセ ト ニ ト リ ルを使用）、 流速 ： 1 m 1 /分） に よ っ て分析 した と こ ろ、 確かに上記反 応 （ 1 ) の変換反応が起き ている こ と がわかっ た。
反応 （ 1 ) の反応を多検体で評価 し、 反応の効率を定量化 する ためにマイ ク 口 プ レー トを使っ た反応 と 計測を行っ た。 9 %の ト リ ク ロ 口酢酸を力 Bえた後、 1 0， O O O r p mで 5 分間遠心を行 う 。 上清を回収 し、 0 . 8 4 N の水酸化ナ ト リ ゥム、 0 . 7 7 %のオル ト フ タルアルデヒ ドをカ卩えて、 室温 ( 2 5 °C ) で 5 分間反応 させる。 2 . 6 N の塩酸を加えて、 3 4 0 n m で励起 し、 4 9 0 n mの蛍光強度を測定した。 そ の結果、
( A ) フ ァ ク タ 一 X a で処理 したキマーゼサ ンプル
では、 ア ンジォテ ン シ ン I の切断を観察する こ と ができ た。 しカゝ し、
( B ) フ ァ ク タ ー X a で処理 していないキマーゼサンプル ( C ) ヒ ト キマーゼ融合タ ンパク 質と 同等の精製過程を経た 大腸菌 （ I P T G に よ る誘導前） のタ ンパク 質サンプル
( D ) フ ァ ク タ ー X a のみ
では、 ア ンジォテ ンシ ン I の切断は観察されなかっ た。
以上よ り 、 < 1 >大腸菌によ っ て発現 させた成熟型ヒ ト キマ ーゼ融合タ ンパク 質は、 そのまま では、 プロ テアーゼ活性を持たないが、 フ ァ ク タ ー X a 処理に よ っ て活性化 し う る こ と。
< 2 〉 フ ァ ク タ ー X a によ って活性化 された ヒ ト キマ 一ゼは ア ンジォテ ン シ ン I をア ンジォテ ン シ ン I I に特異的に変換 する こ と。
く 3 〉 こ の変換の活性は、 大腸菌が持つ他のプロ テアーゼゃ フ ァ ク タ ー X a に起因する物ではな く 、 活性化させた ヒ ト キ マ ーゼに よ る ものである こ と。
が確認された。
薬理試験例
組み換え ヒ ト キマーゼの酵素活性阻害測定
参考例で得られた 0 . 1 〜 0 . 2 単位 （なお、 1 単位は 1 秒間 に 1 p m o 1 のア ンジォテ ンシ ン I I を ア ン ジォテ ン シ ン I から生成する キマ 一ゼの酵素活性を示す） の活性型 ヒ ト キマ一ゼを含むノく ッ フ ァ ー A ( 2 M K C 1 , 2 0 m M ト リ ス塩酸、 ρ H 8 . 0 ) 4 0 μ 1 に、 ノ ッ フ ァ — B ( 4 0 m Μ ト リ ス塩酸、 0 . 2 % ト ライ ト ン X — 1 0 0 、 5 %ァ セ ト ニ ト リ ノレ 、 p H 8 . 0 ) Ι Ο Ο μ Ι と 、 0 , I m Mァプロ チニ ン （和光純薬） 2 0 μ 1 と 、 適当 な濃度と なる よ う に調製 さ れた本発明において合成された化合物を含むジメ チルス ルホ キシ ド溶液 2 0 μ 1 をカ卩えた後、 基質 と して、 2 . 5 m Μス ク シ二ノレ 一ァ ラ ニル ーァ ラ ニノレ 一プロ リ ル 一 フ エ ニノレア ラ ニ ル ー ノヽ。ラ ニ ト ロ ア ユ リ ド （ S I G M A ) 2 0 μ 1 をカ卩ぇ室温 で反応 させた。 4 0 5 n mの吸光度の経時変化を測定 し、 阻 害活性を調べた。 結果を C h y m a s e I C 5。 値 （ 5 0 % の阻害に要求される被験化合物の濃度， μ Μ ) と して表示 し た。
キモ ト リ プシンの酵素活性阻害測定 0 . S U / m l の キモ ト リ プシン （ ゥ シ膝臓由来、 和光純 薬） 4 0 / 1 に、 ノく ッ フ ァ ー C ( 5 0 m M ト リ ス塩酸、 0 . 2 % ト ライ ト ン X _ 1 0 0 、 5 %ァ セ ト ニ ト リ ル、 p H 8 . 3 ) 1 0 μ 1 と 、 適当 な濃度 と なる よ う に調製された本発 明において合成 された化合物を含むジメ チルスルホ キ シ ド溶 液 2 0 μ 1 を加えた後、 基質 と して、 I m Mメ ト キシー ス ク シ二 /レ ー ア ノレギニノレ 一プロ リ ノレ ーチロ シノレ 一 / ラニ ト ロ ア 二 リ ド （ C H R O M O G E N I X ) 4 0 μ 1 を加え室温で反応 させた。 4 0 5 n mの吸光度の経時変化を測定 し、 阻害活性 を調べた。 結果を C h y m o t r y p s i n I C 5Q 値 ( 5
0 %の阻害に要求される被験化合物の濃度， ^ Μ ) と して表 示 した。
実施例 1 ぐ化合物 Ν ο . 1 の合成〉
テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （以下 T H F と 略す） 1 0 m l 中に 0 . 7 4 g ( 2 . 5 m m o 1 ) の 2 — ( 3 ， 4 — ジク ロ ロ フ エ 二 ル） 一 3 _ フ エ ニルプロ ピオン酸を溶解 し、 0 . 4 1 g ( 2 .
5 m m o 1 ) の 1 ， 1 ' —カノレボエルジイ ミ ダゾ一ノレをカロえ た。 0 . 5 時間 2 5 °Cで撹拌 した後、 0 . 5 時間加熱還流 し た。 反応液を 2 5 °Cに冷却 し、 0 . 5 2 g ( 2 . 5 m m o 1 ) の 2 —ナフ タ レ ンス ルホ ンア ミ ド及び 0 . 3 7 m l ( 2 . 5 m m o 1 ) の 1 ， 8 — ジァ ザ ビシク ロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ンを加え 1 時間加熱還流 した。 反応液に 1 N塩酸水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム.一 メ タ ノ ール） に よ り 分 離精製 し表題化合物 を 白色固体 と して 0 . 6 8 g (収率 5
6 % ) 得た。 こ の化合物の分析値等を表一 1 に示 した。
実施例 2 ぐ化合物 N o . 2 の合成〉
T H F l O m l 中に 0 . 7 4 g ( 2 . 5 m m o 1 ) の 2 — ( 2， 4 —ジク ロ ロ フ エニル） 一 3 — (ピ リ ジン一 3 —ィ ル） プロ ピオン酸を溶解 し、 0 . 4 1 g ( 2 . 5 m m o l ) の 1 ， 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダゾールをカ卩えた。 0 . 5 時間、 2
5 °Cで撹拌 した後、 0 . 5 時間加熱還流 した。 反応液を 2 5 °C に冷却 し、 0 . 5 2 g ( 2 . 5 m m o l ) の 2 —ナフ タ レ ン スルホンア ミ ド及び 0 . 3 7 m l ( 2 . 5 m m o l ) の 1， 8 —ジァザビシク ロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7 — ゥ ンデセ ンをカロえ 1 時間加熱還流 した。反応液に 1 0 %ク ェ ン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥 後、 減圧下濃縮 した。 残渣にエ タ ノ ールを加え析出 した結晶 を濾取し、 表題化合物を 白 色固体と して 0 . 6 8 g (収率 5
6 % ) 得た。
実施例 3 <化合物 N o . 3 の合成〉
T H F l O m l 中に 0 . 8 3 g ( 2 . 5 m m o l ) の 2 — ( 3， 4 — ジク ロ ロ フ エ 二ノレ） 一 3 — (ピ リ ジン一 3 — ィ ル） プロ ピオン酸塩酸塩を溶解 し、 0 . 3 5 m l ( 2 . 5 m m o 1 ) の ト リ エチルァ ミ ン及び 0 . 4 1 g ( 2 . 5 m m o 1 ) の 1 ， 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダゾールをカ 0えた。 0 . 5 時 間、 2 5 °Cで撹拌 した後、 0 . 5 時間加熱還流 した。 反応液 を 2 5 °Cに冷却 し、 0 . 5 2 g ( 2 . 5 m m o l ) の 2 —ナ フ タ レ ンスルホ ンア ミ ド及び 0 . 3 7 m l ( 2 . 5 m m o 1 ) の 1， 8 —ジァザビシク ロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン を加え 1 時間加熱還流 した。 反応液に 1 0 % ク ェ ン酸水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後、 減圧下濃縮 した。 残渣にエタ ノ ールを加え析出 した結晶を濾取 し、 表題化合物を 白色固体 と して 0 . 5 2 g (収率 4 0 % ) 得た。
実施例 4 <化合物 N o . 4 の合成〉
T H F l O m l 中に 0 . 8 3 g ( 2 . 5 m m o l ) の 2 — ( 3， 4 ー ジク ロ 口 フ エニル） 一 3 — （ ピ リ ジン一 4 —ィ ル） プロ ピオン酸塩酸塩を溶解 し、 0 . 3 5 m l ( 2 . 5 m m o 1 ) の ト リ エチルァ ミ ン及び 0 . 4 1 g ( 2 . 5 m m o 1 ) の 1 ， 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダゾ一ルをカ Bえた。 0 . 5 時 間、 2 5 °Cで撹拌 した後、 0 . 5 時間加熱還流 した。 反応液 を 2 5 °Cに冷却 し、 0 . 5 2 g ( 2 . 5 m m o l ) の 2 —ナ フ タ レ ンスルホ ンア ミ ド及び 0 . 3 7 m l ( 2 . 5 m m o 1 ) の 1 ， 8 — ジァ ザ ビシク ロ [ 5 . 4 . 0 ] _ 7 — ゥ ンデセ ン を加え 1 時間加熱還流 した。 反応液に 1 0 % ク ェ ン酸水溶液 を加 え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後、 減圧下濃縮 した。 ナ ト リ ウム塩と し表題化合物 を 白色固体と して 0 . 6 8 g (収率 5 6 % ) 得た。
実施例 5 <化合物 N o . 5 の合成 >
3 . 5 g ( 1 8 . 8 0 m m o l ) の 2 —ナフ タ レ ン酢酸を T H F 1 2 0 m 1 に溶解 した後、 0 °Cまで冷却 し、 反応系に n _ブチル リ チ ウム、 ジィ ソプロ ピルア ミ ンから調製 した リ チ ウ ムジイ ソプロ ピルア ミ ド （以下 L D A と 略す） 2 . 0 1 M溶液 2 9 . 0 m l ( 5 8 . 2 7 m m o 1 ) をカ卩え、 0。Cに て 1 . 0 時間撹拌 した。 続いて、 3 — ピコ リ ルク ロ ライ ド塩 酸塩 3 . 0 8 3 g ( 1 8 . 8 0 m m o 1 ) を一気に力 Bえ、 0 °C にて 1 . 5 時間撹拌 した後、 2 5 °Cまで昇温 しー晚撹拌 した。 反応終了を T L C にて確認 した後、 1 0 % ク ェ ン酸水溶液 1 0 0 m l にて反応を停止、 酢酸ェチルにて 3 回抽出 した。 有 機層をま と めて飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウム にて乾燥 し、 固形残渣を濾去 し、 濾液を減圧下濃縮 した。 濃 縮残渣を酢酸ェチル 3 0 m 1 へキサン 6 0 m 1 の混合溶媒 にて懸洗 し、 濾取 し、 さ ら にこ の濾物を酢酸ェチル 1 0 0 m 1 にて加熱溶解 させた後、 溶媒の酢酸ェチルを約 5 0 m 1 留 去 した。 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 2 . 5 m 1 を加え、 析 出 した固形残渣を濾取 し、 得られた濾物を酢酸ェチルにて洗 浄した。 1 0 0 °Cにて加熱減圧乾燥 して 2 — ( 2 —ナフチル） — 3 — （ピ リ ジン一 3 _ィ ル） 一プロ ピオン酸 · 塩酸塩 2 . 6 5 1 9 g (収率 4 5 % ) を淡黄色固体 と して得た。
こ の化合物 O . 7 8 g ( 2 . 5 m m o l ) と 0 . 5 2 g ( 2
5 m m o 1 ) の 2 —ナフタ レ ンスルホ ンア ミ ドを用レヽ、 実施 例 3 と 同様に して表題化合物を 白色固体と して 0 . 6 0 g (収 率 5 1 % ) 得た。
実施例 6 <ィヒ合物 N o . 6 の合成 >
T H F 1 7 0 m l 中 に 5 . 9 m l ( 4 2 . O m m o l ) の
N , N — ジイ ソ プロ ピルァ ミ ン、 2 4 . 3 m l ( 3 8 . 5 m m o 1 ) の 1 . 5 8 Mノ ノレマ ノレブチ /レ リ チ ウ ム ノ ノレマ ノレへキ サン溶液を加え、 0 . 5 時間 0 °Cで撹拌 した。 反応液を一 7 8 °C に冷却 し、 7 . 0 g ( 3 5 . O m m o l ) の 2 — ナ フ チ ル酢酸メ チルを T H F 2 0 m 1 に溶解 した ものを滴下 し、 0 .
5 時間一 7 8 °Cで撹袢 した。 続レ、て 4 . 6 m 1 ( 3 8 . 5 m m o 1 ) のべン ジルプロ ミ ドを滴下 し、 1 . 5 時間一 7 8 °C で撹拌 した後、 2 時間 2 5 °Cで撹拌 した。 反応液を氷水にあ け塩酸酸性 と した後、 ジェ チルエーテルで抽出 した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシウ ムで乾燥 し、 减 圧下濃縮 した。 残渣をエタ ノ ール 1 5 0 m 1 に溶解 し、 これ に 9 0 m l ( 9 0 m m o 1 ) の I N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 を加え、 2 時間 8 0 °Cで撹拌 した。 反応液を减圧下濃縮 した 後、 残渣を塩酸酸性 と し、 析出 した固体を濾取 した。 得 られ た固体をジェチルェ'一テル及びノ ルマルへキサンで懸濁洗浄 し 2 — ( 2 —ナ フ チル） 一 3 — フ エ ニルプロ ピオン酸を 白色 固体 と して 8 . 4 g (収率 8 8 % ) 得た。
こ の化合物 0 . 2 8 g ( 1 . O m m o l ) と 0 . 2 1 g ( 1 0 m m o 1 ) の 2 — ナ フ タ レ ンスルホ ンア ミ ドか ら実施例 1 と 同様に して表題化合物を 白色固体 と して 0 . 1 5 g (収率 3 2 % ) 得た。
実施例 7 く化合物 N o . 7 の合成 >
2 — ナ フ チル酢酸 3 . 5 g ( 1 8 . 8 0 m m o 1 ) を T H F 1 2 0 m 1 に溶解後、 0 °Cま で冷却 し、 n —ブチル リ チ ウ ム 、 N， N — ジイ ソ プロ ピルァ ミ ン よ り 調製 した L D A 2 . 0 1 M溶液 2 8 . 5 m l ( 5 7 . 3 3 m m o l ) ををカ卩えた 後、 0 °Cにて 0 . 5 時間撹拌 した。 こ の混合液に 4 一 ピ コ リ ルク ロ リ ド塩酸塩 3 . 0 8 3 g ( 1 8 . 8 0 m m o l ) をカロ えた後、 0 °Cにて 2 時間撹拌 し、 さ ら に 2 5 °Cま で昇温 し、 一晩撹拌 した。 反応終了を T L C にて確認後、 1 0 % ク ェ ン 酸水溶液 1 0 0 m 1 にて反応を停止 し、 酢酸ェチル 1 0 0 m 1 にて抽出を 3 回繰 り 返 し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫 酸ナ ト リ ウ ムにて乾燥後、 固形残渣を濾別 し、 得 られた濾液 を減圧下濃縮 した。 濃縮残渣をへキサン一酢酸ェチル混合溶 媒 2 0 m 1 にて懸洗 し、 得られた固形状残渣を濾別 し、 さ ら にこの残渣を酢酸ェチル 1 0 0 m l にて懸洗 した。 懸洗終了 後、 固形状残渣を濾別 し、 減圧乾燥 し、 薄褐色の固体 2 . 1 7 9 8 g ( 4 1 . 8 % ) を得た。 さ ら にこ の薄褐色の固体 2 . 1 7 9 8 g を酢酸ェチル 2 0 m l にて加熱懸洗 し、 濾取、 减 圧乾燥後 2 . 1 3 4 9 g (収率 4 1 . 0 % ) の 2 — （ 2 —ナ フチル） _ 3 — （ ピ リ ジン — 4 一ィ ル） 一 プロ ピオン酸を得 た。
こ のィ匕合物 8 0 0 m g ( 2 . 8 8 5 m m o 1 ) と 5 9 7 . 9 m g ( 2 . 8 8 5 m m o l ) の 2 _ナ フ タ レ ンスルホ ンァ ミ ドから表題化合物を 白色固体 と して 7 7 5 . 4 m g (収率 5 7 . 6 % ) 得た。
実施例 8 ぐ化合物 N o . 8 の合成 >
実施例 3 と 同様に して、 3 0 0 m g ( 0 . 9 5 6 m m o 1 ) の 2 — ( 2 — ナ フチル） 一 3 — ( ピ リ ジン 一 3 _ィ ル） 一 プ ロ ピオン酸 · 塩酸塩と 2 4 5 . 5 3 m g ( 1 . 4 3 4 m m o 1 ) の ト ルエ ン — 4 ー スルホ ンア ミ ドから表題化合物を 白色 固体 と して 3 2 4 . 3 m g (収率 7 8 . 8 % ) 得た。
実施例 9 <化合物 N o . 1 0 の合成 >
実施例 2 と 同様に して、 3 0 0 m g ( 1 . 0 8 6 m m o 1 ) の 2 — ( 2 — ナ フ チル） 一 3 — フ エ ニルプロ ピオン酸と 2 4 1 . 2 9 m g ( 1 . 0 8 6 m m o 1 ) の N— （ 5 — スル フ ァ モイ ル一 [ 1 ， 3， 4 ] チアジア ゾール _ ·2 _ィ ル） ァセ 卜 ア ミ ドカゝ ら表題化合物を 白色固体と して 3 8 1 . 9 m g (収 率 7 3 . 2 % ) 得た。
実施例 1 0 <化合物 N o . 1 1 の合成 >
実施例 2 と 同様に して、 3 0 0 m g ( 1 . 0 8 6 m m o 1 ) の 2 — (ナ フ タ レ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 3 — フ エ 二 /レブロ ピオン 酸と 2 3 3 . 6 7 m g ( 1 . 0 8 6 m m o l ) の 2， 3 — ジ ヒ ド ロ べン ゾ [ 1 ， 4 ] ジォキ シ ン 一 6 — スルホ ンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体と して 4 3 6 . 7 m g (収率 8 4 . 9 % ) 得た。
実施例 1 1 <化合物 N o . 1 2 の合成 >
実施例 2 と 同様に して、 3 0 0 m g ( 1 . 0 8 2 m m o 1 ) の 2 — ( 2 — ナ フチル） 一 3 — ( ピ リ ジン 一 4 — ィ ル） プロ ピオン酸 と 2 3 1 . 7 7 m g ( 1 . 0 8 2 m m o l ) の N— ( 4 ー スル フ ァ モイ ルフ エ ニル） ァセ ト ア ミ ドか ら表題化合 物を 白色固体と して 2 6 9 . 6 m g (収率 5 2 . 6 % ) 得た。 実施例 1 2 く化合物 N o . 1 3 の合成〉
実施例 2 と 同様に して、 3 1 8 m g ( 1 . O m m o l ) の 2 — ( 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 1 H—イ ソ キ ノ リ ン 一 2 — ィ ル） — 3 — フ エ ニルプロ ピオン酸と 、 2 0 7 m g ( 1 . 0 m m o 1 ) の 2 —ナフ タ レ ンスルホ ンア ミ ドから表題化合物を 白色 固体 と して 8 0 m g (収率 1 7 . 0 % ) 得た。
実施例 1 3 <化合物 N o . 1 4 の合成 >
実施例 2 と 同様に して、 2 0 . 9 6 g ( 7 5 . 5 m m o 1 ) の 2 — ( 2 —ナ フチル） 一 3 — （ ピ リ ジン — 4 一ィ ル） プ ロ ピオ ン酸と 、 1 3 . 5 9 g ( 7 9 . 4 m m o l ) の ト ルエ ン
_ 4 ー ス ルホ ンア ミ ドから表題化合物を白色固体 と して 2 7 0 7 g (収率 8 3 . 2 % ) 得た。
実施例 1 4 く化合物 N o . 1 5 の合成〉
実施例 2 と 同様に して、 0 . 3 0 g ( 1 . l m m o l ) の 2 — ( 2 — ナ フ チル） 一 3 — フ エ 二ノレプロ ピオン酸と 、 0 .
2 5 g ( 1 . l m m o l ) の 5 — ト リ フルォ ロ メ チル ピ リ ジ ンー 2 — スルホ ンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体と して 0
4 4 g (収率 8 3 % ) 得た。
実施例 1 5 く化合物 N o . 1 7 の合成〉
実施例 2 と 同様に して、 0 . 1 5 g ( 0 . 5 m m o l ) の
2 — （ 2 — ナ フ チル） 一 3 — フ エ ニルプロ ピオン酸 と 0 . 1 2 g ( 0 . 5 m m o l ) の 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 H— イ ソ キ ノ リ ン ー 2 — スルホ ンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体 と し て 0 . 2 5 g (収率 9 8 % ) 得た。
実施例 1 6 く化合物 N o . 1 8 の合成〉
実施例 1 と 同様の方法で 0 . 3 0 g ( 1 . 1 m m o 1 ) の 2 — ( 2 — ナ フ チル） 一 3 — フ エ ニルプロ ピオン酸と 0 . 2
5 g ( 1 . l m m o l ) の 3 — ォキ ソ 一 3， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 H—ベンゾ [ 1 ， 4 ] ォキサジン一 6 — スルホ ンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体と して 0 . 3 7 g (収率 7 0 % ) 得 た。
実施例 1 7 <化合物 N o . 2 2 の合成〉
実施例 6 の 2 — ( 2 —ナ フチル） 一 3 — フ エ ニルプロ ピオ ン酸の合成 と 同様に して、 3 . 7 0 g ( 1 8 . 5 m m o 1 ) の 2 — ナ フ チル酢酸ェ チルと 3 . 1 3 g ( 2 0 . 0 m m o 1 ) の 4 — メ ト キ シベン ジルク ロ リ ドカ ら 2 — （ 2 — ナ フ チル） — 3 — （ 4 ー メ ト キシフ エニル） プロ ピオン酸を 白色固体と して 3 . 9 0 g (収率 6 9 % ) 得た。
こ のィ匕合物 1 . 5 3 g ( 5 . O m m o l ) と 1 . 0 4 g ( 5
0 m m o 1 ) の 2 —ナ フタ レ ン スルホ ンア ミ ドカ ら、 実施例 1 と 同様に して表題化合物を 白色固体と して 1 . 2 0 g (収 率 4 8 % ) 得た。
実施例 1 8 <化合物 N o . 2 3 の合成〉
ジ ク ロ ロ メ タ ン 1 0 m l 中 に 0 . 5 0 g ( l . O m m o l ) の化合物 N o . 2 2 を溶解 した後、 一 7 0 °Cで 2 . O m l ( 2 0 m m o 1 ) の三臭化ホ ウ素 （ 1 Mジク ロ ロ メ タ ン溶液） を 加え、 3 時間 2 5 °Cで撹拌 した。 反応液を氷水中にあけ、 酢 酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸マ グネシ ウムで乾燥 後、 減圧下で濃縮 した。 残渣をジェチルエーテルで懸濁洗浄 し、 表題化合物を 白色固体 と して 0 . 4 7 g (収率 1 0 0 % ) 得た。
実施例 1 9 欠番
実施例 2 0 <化合物 N o . 2 8 の合成 >
実施例 1 と 同様に して、 0 . 3 1 g ( 1 . O m m o l ) の
2 — （ 6 — メ ト キ シナ フ タ レ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 3 — フ エ 二ノレ プロ ピオン酸 と 0 . 2 1 g ( 1 . O m m o l ) の 2 — ナ フ タ レ ン スルホ ンア ミ ドカゝ ら表題化合物を 白色固体と して 0 . 2 7 g (収率 5 4 % ) 得た。
実施例 2 1 <化合物 N o . 2 9 の合成〉
実施例 1 と 同様に して、 0 · 3 0 g ( 1 . 1 m m o 1 ) の 2 - ( 2 — ナ フ チル） 一 3 — フ エ ニルプロ ピオン酸と 0 . 2 1 g ( 1 . 1 m m o 1 ) のべンゾチア ゾーノレ 一 2 — ス ノレホ ン ア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体と して 0 . 1 5 g (収率 3 0 % ) 得た。
実施例 2 2 <化合物 N o . 3 0 の合成〉
実施例 1 と 同様に して、 0 . 3 0 g ( 1 . l m m o l ) の 2 — ( 2 — ナ フ チル） 一 3 — フ エ ニルプロ ピオン酸と 0 . 2 5 g ( 1 . l m m o l ) の 5， 7 — ジメ チル一 [ 1 ， 2， 4 ] ト リ ァ ゾ一ル [ 1 ， 5 — a ] ピ リ ジ ン 一 2 — スルホ ンア ミ ド か ら表題化合物を 白色固体 と して 0 . 3 3 g (収率 6 2 % ) 得た。
実施例 2 3 <化合物 N o . 3 2 の合成 >
T H F 5 0 m l 中 に 3 . 4 m l ( 2 4 . 3 m m o l ) の N，
N— ジイ ソ プロ ピルァ ミ ン 、 1 4 . 8 m l ( 2 3 . 0 m m o 1 ) の 1 . 5 5 Mノ /レマ /レブチノレ リ チ ウム ノ ノレマノレへキサ ン 溶液を加え、 0 . 5 時間 0 °Cで撹拌 した。 反応液を— 7 8 °C に冷却 し、 4 . 8 5 g ( 2 0 . O m m o l ) の 2 — ナ フチル 酢酸第三ブチルを T H F 1 5 m 1 に溶解 した ものを滴下 し、
0 . 5 時間一 7 8 °Cで撹拌 した。 続いて 4 . 5 8 m l ( 2 0 . 0 m m o 1 ) の 4 — メ ト キ シカ ノレポ二ノレべ ン ジノレブロ ミ ドを T H F 1 5 m l に溶解 した も のを滴下 し、 1 . 5 時間 _ 7 8 °C で撹拌 した後、 3 時間 2 5 UCで撹拌 した。 反応液を氷水にあ け塩酸酸性 と した後、 ジェチルェ一テルで抽出 した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 し、 減 圧下濃縮 した。 残渣をジェチルエーテル及びノ ルマルへキサ ンで懸濁洗浄 し 2 _ ( 2 — ナ フ チル） 一 3 _ ( 4 — メ ト キ シ カノレポユル フ ェ 二ノレ ） プロ ピオ ン酸ー t — プチノレエ ス テルを 7 . 0 g (収率 9 0 % ) 得た。
こ の化合物 7 . 0 g ( 1 7 . 9 m m o 1 ) を ト リ フルォロ 酢酸 5 0 m 1 中に加え、 2 時間 2 5 °Cで撹拌 した。 反応液を 減圧下に濃縮 し、 残渣にノ ルマルへキサンを加え、 析出 した 固体を濾取 し、 2 — ( 2 —ナフチル） 一 3 — ( 4 —メ ト キシ カルボニル フ エ エル） プロ ピオン酸を 白 色固体 と して 5 . 9
3 g (収率 9 9 % ) 得た。
こ のィ匕合物 1 . 6 7 g ( 5 . 0 m m o 1 ) と 0 . 9 5 g ( 4 6 m m o 1 ) の 2 — ナ フ タ レ ンスルホ ンア ミ ドカ ら実施例 1 と 同様に して得 られた白色固体 1 . 8 4 g をエタ ノ ールに溶 解 し、 水酸化ナ ト リ ウ ム及び蒸留水を加え、 5 日 間、 2 5 °C で撹拌 した。 反応液に 1 N塩酸水溶液を加え酢酸ェチルで抽 出 し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ム で乾燥 し、 減圧下濃縮 した。 残渣をジェ チルエーテルで懸 濁洗浄し、 表題化合物を 白色固体と して 1 . 6 8 g (収率 9
4 % ) 得た。
実施例 2 4 <化合物 N o . 3 3 の合成〉
実施例 6 と 同様の方法で 5 . 0 g ( 2 5 . O m m o l ) の 2 — ナ フ チル酢酸メ チルと 3 . 2 6 g ( 2 6 . 3 m m o 1 ) の 4 — フ ノレオ口 べン ジルプ ロ ミ ドカ、 ら 2 — （ 2 — ナフ チノレ） 一 3 — ( 4 — フ ルオ ロ フ ヱ ニル） プロ ピオン酸を 白色固体と して 6 . 8 5 g (収率 9 3 % ) 得た。
こ の化合物 0 . 2 6 g ( 0 . 8 8 m m o 1 ) と 0 . 2 0 g ( 0 . 8 8 m m o l ) の 3 — ォキ ソ 一 3， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 H—ベン ゾ [ 1 ， 4 ] ォキ サ ジ ン _ 6 — スルホ ンア ミ ドカ ら 実施例 1 と 同様に して、 表題化合物を 白色固体と して 0 . 1 8 g (収率 4 3 % ) 得た。
実施例 2 5 <化合物 N o . 4 0 の合成〉
4 . 0 0 g ( 2 0 . O m m o l ) の 2 — ナ フチル酢酸メ チ ル と 3 . 9 2 g ( 2 0 . O m m o l ) の 4 一 シァ ノ ベ ンジノレ ブロ ミ ドカ ら 2 — （ 2 — ナ フ チル） _ 3 — （ 4 — シァ ノ フ エ ニル） プロ ピオン酸を無色油状物 と して 4 . 7 0 g (収率 7
5 % ) 得た。
ト ルエ ン 2 0 m l 中にこ のィ匕合物 3 . 1 5 g ( 1 0 . 0 m m o 1 ) と 2 . 3 0 g ( 2 0 . 0 m m o 1 ) の ト リ メ チノレシ リ ルアジ ド及び 0 . 2 5 g ( 1 . 0 m m o 1 ) のジブチルチ ンォキシ ドを溶解 し、 1 4 時間 1 1 0 °Cで撹拌 した。 反応液 を減圧下濃縮 し、 残渣を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液で抽 出 した。 酢酸ェチルで洗浄後、 水層を塩酸酸性と し酢酸ェチ ルで抽出 した。 有機層を硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 減圧下 濃縮 し、 下式の化合物を 白色固体と して 3 . 3 9 g (収率 9 5 % ) 得た。
Figure imgf000077_0001
こ の化合物 3 . 2 3 g ( 9 . O m m o l ) を T H F 7 . 2 m 1 及びェタ ノ ール 1 2 m l 中に溶解 し、 1 . 1 3 g ( 2 7 . 0 m m o 1 )の水酸化ナ ト リ ゥ ム及び 3 m 1 の蒸留水を加え、 1 晚、 2 5 °Cで撹拌 した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣を蒸 留水で抽出 し酢酸ェチルで洗浄 した。 水層を塩酸酸性 と し、 析出 した固体を濾取 し 白色固体を 2 . 9 6 g 得た。
こ の化合物 1 . 0 3 g と 0 . 5 7 g ( 2 . 8 m m o 1 ) の 2 —ナフ タ レ ンスルホ ンア ミ ドから 、 実施例 1 と 同様に して 表題化合物を 白色固体と して 0 . 4 7 g (収率 3 1 % ) 得た。 実施例 2 6 <化合物 N o . 4 6 の合成〉
実施例 1 と 同様に して、 0 . 6 0 g ( 2 . 2 m m o l ) の
2 — ( 2 -ナフチル） 一 3 — フ エ -ノレプロ ピオン酸と 0 . 4
3 g ( 2 . 2 m m o 1 ) のべン ゾ フ ラ ン一 2 — スルホ ンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体と して 0 . 3 5 g (収率 3 6 % ) 得た。
実施例 2 7 <化合物 N o . 4 7 の合成〉
実施例 1 と 同様に して、 0 · 3 0 g ( 1 . 1 m m o 1 ) の 2 - ( 2 — ナ フ チル） 一 3 — フ エ ニルプロ ピオン酸 と 0 . 2
1 g ( 1 . l m m o l ) の 1 H — イ ン ドーノレ 一 2 — ス ノレホ ン ア ミ ドか ら表題化合物を淡黄色固体と して 0 . 2 1 g (収率 4 3 % ) 得た。
実施例 2 8 <化合物 N o . 5 2 の合成 >
実施例 1 と 同様に して、 0 . 9 0 g ( 3 . O m m o l ) の
3 — （ 4 — シァ ノ フ エ ニル） 一 2 — （ナ フ タ レ ン 一 2 _ ィ ル） — プロ ピオン酸と 0 . 6 2 g ( 3 . O m m o l ) の 2 _ ナ フ タ レンス ルホ ンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体 と して 0 . 8 6 g (収率 5 8 % ) 得た。
実施例 2 9 <化合物 N o . 5 3 の合成 >
実施例 2 3 と 同様に して合成 した 3 1 5 m g ( 0 . 6 0 2 m m o 1 ) の 3 — [ 3 — (ナ フ タ レ ン 一 2 _ スルホ二ノレア ミ ノ ） 一 2 — (ナ フ タ レ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 3 — ォキ ソ プロ ピゾレ ] 安息香酸メ チルを 3 O m l の メ タ ノ ールに溶解 し、 1 . 8 m 1 ( 1 . 8 m m o 1 ) の 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液をカ卩え、
1 晚 2 5 °Cで撹拌 した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に希塩 酸を加え、 析出 した固体を濾取 し表題化合物を 白色固体 と し て 3 0 0 . 1 m g (収率 9 7 . 8 % ) 得た。
実施例 3 0 <化合物 N o . 5 4 の合成〉
0 . 4 9 g ( 1 . O m m o l ) の化合物 N o . 5 2 に氷冷 下、 5 . 0 m 1 の 3 2 %塩化水素エ タ ノ ール溶液をカ卩え、 2 時間 0 °Cで撹拌 した後、 6 時間 2 5 °Cで撹拌 した。 反応液を 減圧下濃縮 し、残渣にメ タ ノ ール 1 O m l 及び 1 9 2 m g ( 2 O m m o l ) の炭酸ア ンモ - ゥ ムをカ卩え、 2 5 °Cで 4 時間撹 拌 した。 析出 した固体を濾取 し表題化合物を 白色固体 と して
0 . 2 7 g (収率 5 0 % ) 得た。
実施例 3 1 <化合物 N o . 5 5 の合成 >
実施例 1 と 同様に して 1 . 5 1 g ( 5 . O m m o l ) の 3 ― ( 3 — シァ ノ フ エ ニル） 一 2 — (ナ フ タ レ ン 一 2 — ィ ル）
— プロ ピオン酸と 1 . 0 4 g ( 5 . O m m o l ) の 2 — ナ フ タ レ ンスルホ ンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体 と して 1 . 1 4 g (収率 4 6 % ) 得た。
実施例 3 2 <化合物 N o . 5 6 の合成 >
実施例 3 0 と 同様の方法で、 0 . 4 9 g ( 1 . O m m o l ) のィ匕合物 N o . 5 5 と 1 9 2 m g ( 2 . O m m o l ) の炭酸 ア ンモニ ゥ ムカゝ ら表題化合物を 白色固体と して 0 . 1 5 g (収 率 2 8 % ) 得た。
実施例 3 3 <化合物 N o . 5 7 の合成 >
実施例 1 と 同様に して、 1 . 0 g ( 3 . 2 6 4 m m o 1 ) の 3 — ( 3 —メ ト キシフ エ ニル） 一 2 — (ナフ タ レン一 2 — ィ ノレ） プロ ピオン酸と 4 4 . 1 m g ( 3 . 5 9 0 m m o 1 ) の 2 —ナフ タ レ ンスルホ ンァ ミ ドか ら表題化合物を 白色固体 と して 1 . 0 8 g (収率 6 6 . 7 % ) 得た。
実施例 3 4 <化合物 N o . 6 2 の合成 >
実施例 1 と 同様に して、 0 . 4 9 g ( 1 . 6 m m o l ) の 4 — ( 3， 5 — ジメ チル ピ ラ ゾールー 1 — ィ ル） 一 2 — （ナ フ タ レ ン 一 2 — ィ ル） 酪酸と 0 . 3 3 g ( 1 . 6 m m o 1 ) の 2 —ナフ タ レ ンスルホ ンァ ミ ドか ら表題化合物を 白色固体 と して 0 . 6 4 g (収率 8 0 % ) 得た。
実施例 3 5 <化合物 N o . 6 3 の合成〉
T H F 3 0 m l 中に 0 . 3 1 9 1 g ( 0 . 6 2 6 m m o 1 ) の化合物 N o . 3 2 を溶解 し、 0 . 1 5 2 3 g ( 0 . 9 3 9 m m o 1 ) の 1 ， 1 ' 一力ノレボニルジイ ミ ダゾーノレをカ卩えた。 1 時間加熱還流後、 反応液に 5 m 1 の 2 8 «½ア ンモニ ア水溶 液を加え、 T L Cで反応終了を確認後、 1 N塩酸水溶液を加 えた。 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 し減圧下濃縮 した。 残渣をク ロ 口 ホルム 一 メ タ ノ ール一 へキサ ンで懸洗 し表題化合物を 白色固 体と して 0 . 3 0 g (収率 9 4 % ) 得た。
実施例 3 6 <化合物 N o . 6 4 の合成〉
実施例 1 と 同様に して、 4 9 7 . 7 m g ( 1 . 8 4 m m o 1 ) の 2 _ (ベ ンゾ [ 1， 3 ] ジォキ ソ ール一 5 —ィ ル） 一 3 — フ エ ニルプロ ピオン酸と 3 8 1 . 3 g ( 1 . 8 4 m m o
1 ) の 2 — ナ フ タ レ ンスルホ ンア ミ ドか ら表題化合物を 白色 固体と して 3 3 7 . 8 m g (収率 4 4 . 6 8 % ) 得た。
実施例 3 7 <化合物 N o . 6 5 の合成〉
実施例 2 と 同様に して、 5 4 4 . 3 m g ( 1 . 7 4 8 m m o 1 ) の 4 — ( 4 — メ チルチア ゾ一ル一 5 — ィ ル） 一 2 — (ナ フ タ レ ン 一 2 —ィ ル） 酪酸と 3 2 9 . 2 m g ( 1 . 9 2 3 m m o 1 ) の ト ルエ ン一 4 — スルホ ンア ミ ドカ ら表題化合物を 白色固体 と して 3 3 4 m g (収率 4 1 . 1 % ) 得た。
実施例 3 8 <化合物 N o . 6 6 の合成〉
実施例 2 と 同様に して、 3 . 0 g ( 7 . 5 2 8 m m o 1 ) の 4 — ( 3 — 力ノレボキ シ一 3 — ナ フ タ レ ン _ 2 — ィ ル一 プロ ピル） ピぺ ラ ジ ン一 1 — カルボ ン酸一 t 一 ブチルエス テル と 1 . 4 1 8 g ( 8 . 2 8 1 m m o 1 ) の ト ノレエ ンス /レホ ンァ ミ ドカゝら表題化合物を 白色固体 と して 0 . 5 1 0 6 g (収率 6 9 . 7 0/0 ) 得た。
実施例 3 9 <化合物 N o . 6 8 の合成〉
D M F 5 0 m l 中に 1 0 . O l g ( 5 0 . 0 m m o 1 ) の 2 — ナ フ チル酢酸メ チルを溶解 し、 氷冷下 2 . 1 0 g ( 5 2 . 5 m m o 1 ) の 6 0 %水素化ナ ト リ ウ ムをカ卩え、 1 時間 0 °C で撹拌 した。 続レ、て 5 . 9 1 m l ( 5 2 . 5 m m o l ) の 5 — ク 口 ロ ノく レロ ニ ト リ ルをカ卩ぇー晚 2 5 。Cで撹拌 した。 反応 液を酢酸ェチルで抽出 し、 蒸留水 1 回、 飽和食塩水 1 回で洗 浄し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 減圧下濃縮 し た。 残渣をエ タ ノ ール 7 5 m 1 に溶解 し、 これに 7 5 m 1 ( 7
5 m m o 1 ) の I N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液を力 flえ、 0 . 5 時間 8 0 °Cで撹拌 した。 反応溶液を減圧下半量に濃縮 し、 水 層をジェ チルエーテルで洗浄した後、 塩酸酸性と して酢酸ェ チルで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 減 圧下で濃縮 し、 残渣を ノ ルマルへキサンで懸濁洗浄して 2 _
( 2 —ナフチル） 一 6 —シァ ノ へキサノ イ ツ ク ァシッ ドを 白 色固体と して 8 · 0 7 g (収率 6 0 % ) 得た。
こ の化合物 1 6 . 0 4 g ( 6 0 . 0 m m o 1 ) と 1 0 . 2 7 g ( 6 0 . O m m o l ) の ト ノレェ ン 一 4 — ス ノレホ ン ア ミ ド 力 ら実施例 1 と 同様に して 2 — （ 2 —ナフチル） 一 6 — シァ ノ ー N— ( 4 — ト リ ルスルホニル） へキサン酸ア ミ ドを 白色 固体と して 1 3 · 3 7 g (収率 5 4 % ) 得た。
こ のィ匕合物 0 . 6 3 g ( 1 . 5 m m o l ) をェタ ノ 一ノレ 4 . 5 m 1 に溶解後、 0 °Cに冷却下、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶 液 9 . 0 m 1 を加えた。 0 °Cにて 1 時間撹拌 した後、 2 5 °C まで昇温 し、 一晩撹拌 した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をメ タ ノ ール 1 0 m l に溶解 し、 さ らにエ チ レ ンジァ ミ ン 0 . 2 O m l ( 3 . 0 m m o 1 ) を力 [Jえ、 2 5 °Cにて 1 時間撹拌 し た。 反応終了を T L C にて確認後、 蒸留水 ： I . 5 m 1 、 I N 水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 1 . 5 m 1 を加え、 抽出分液を行い、 有機層を減圧濃縮後、 残渣にエ タ ノ ール 5 m l を加え、 固形 物を析出 させた。 得 られた固形物を濾別後、 エタ ノ ールにて 洗浄 し表題化合物を 白色固体と して 0 . 2 8 g (収率 4 0 % ) 得た。 実施例 4 0 <化合物 N o . 7 5 の合成〉
5 0 °Cで撹拌下 T H F 2 0 0 m l 中に 1 7 . 0 3 g ( 1 0 5 m m o 1 ) の 1 , 1 z 一カルボ二ルジィ ミ ダゾ一ノレを溶解 し、 これに 1 8 . 1 2 g ( 1 0 0 m m o 1 ) の 2 — 二 ト ロ フ ェ ニ ル酢酸を徐々 （こカ卩ぇ、 1 . 5 時間 5 0 °Cで撹拌 した。 続 レ、て 1 7 . 0 2 g ( 1 0 0 m m o 1 ) のマ 口 ン酸ェチルカ リ ゥム及び 9 . 5 2 g ( 1 0 0 m m o 1 ) の無水塩化マ グネシ ゥ ム を力 Πえ、 1 時間加熱還流 した。 反応液に 6 0 0 m 1 の蒸 留水及び 2 0 m 1 の酢酸を加え酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭 酸水素ナ ト リ ウ ム 1 回、 飽和食塩水 1 回で洗浄した。 有機層 を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 し、 减圧下濃縮 した。 残渣に ノ ノレマノレへキサンを力 [1え、 析出 した固体を濾取 し、 ノ ルマルへ キサ ンで洗浄 し下記構造の中間体 A を淡黄色固体 と して 1 8 0 6 g (収率 7 2 % ) 得た。
T H F 1 8 0 m 1 中に 1 6 . 9 5 g C 6 7 . 5 m m o 1 ) の中間体 A を溶解 し、 これに 5 . 3 5 m l ( 4 5 m m o 1 ) のべンジノレブ口 ミ ド、、 1 • 9 1 g ( 4 o m m o 1 ) の塩化 リ チ ウ ム及び 1 5 . 6 8 m 1 ( 9 0 m m o 1 ) の N 一 ジィ ソプロ ピノレエチルァ ミ ンを力 1:1え、 1 5 時間加熱還流 した。 反 応液を減圧下濃縮 し、 残渣を酢酸ェチルで抽出 した。 1 N塩 酸水溶液 1 回、 蒸留水 1 回で洗浄後有機層を無水硫酸マ グネ シゥ ムで乾燥 し、 減圧下濃縮 した。 残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ、ラ フ ィ ー （ノ ノレ マ ノレへキサ ン—酢酸ェチル ) で分 離精製 し下記構造の中間体 B を淡黄色油状物 と して 7 . 3 1
Figure imgf000082_0001
中間体 A 中間体 B メ タ ノ ール 1 6 0 m l 中 に 7 . 3 1 g ( 2 1 . 4 m m o 1 ) の中間体 B を溶解 し、 これに 0 . 7 3 g の 1 0 %ノ、°ラ ジ ウ ム 黒及び 1 3 . 5 0 g ( 2 1 4 m m o l ) のギ酸ア ンモ ニ ゥ ム を加え、 0 . 5 時間 2 5 °Cで撹拌 した。 不溶物をセ ラ イ ト で 濾去 し、 濾液を減圧下濃縮 した。 残渣を酢酸ェチルで抽出後、 蒸留水 1 回で洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥 後減圧下濃縮 し、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ノ ルマルへキサン一酢酸ェチル） で分離精製 し下記構造 の中間体 C を淡黄色油状物 と して 5 . 4 7 g (収率 7 2 % ) 得た。
エタ ノ ール 2 5 m l 中に 5 . 4 7 g ( 1 8 . 7 m m o 1 ) の中間体 C を溶解 し、 こ れに 2 5 m l ( 2 5 m m o 1 ) の 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加え 1 時間 8 5 °Cで撹拌 した。 反応液を減圧下約半量に濃縮 し 2 5 m 1 ( 2 5 m m o 1 ) の 1 N塩酸水溶液を加え、 析出 した固体を濾取 し酢酸ェ チルで 抽出 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 し減圧下濃縮 し、 残渣をノ ルマルへキサンで懸濁洗浄 し下記構造の中間体 D を淡黄色固体と して 2 . 8 3 g (収率 5 7 % ) 得た。
Figure imgf000083_0001
中間体 C 中間体 D 実施例 2 と 同様に して 0 . 4 1 g ( 2 . 5 m m o l ) の中 間体 D と 0 . 5 2 g ( 2 . 5 m m o l ) の 2 —ナフタ レ ンス ルホ ンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体 と して 0 . 3 9 g (収 率 3 4 °/。） 得た。
実施例 4 1 <化合物 N o . 7 8 の合成〉
水素ィ匕ナ ト リ ウム 0 . 9 8 4 g ( 2 4 . 6 m m o l ) を N， N— ジメ チルホルムア ミ ド （以下 D M F と 略す） 5 0 m l に 懸濁後、 0 °Cま で冷却 した。 こ の反応系に 2 —ナフチル酢酸 メ チル 4 . 4 8 g ( 2 2 . 3 7 m m o 1 ) を D M F l O m l に溶解 しカ卩えた。 0 °Cにて 1 . 5 時間撹拌 した。 さ ら に D M F 1 O m l に溶解 した 3 — ク ロ ロ メ チグレチォフ ェ ン 3 . 5 6 g ( 2 6 . 8 5 m m o 1 ) を加えた。 0 °Cにて 0 . 5 時間撹 拌 した後、 2 5 °Cまで昇温 し、 ー晚撹拌 した。 T L C にて反 応終了を確認後、 1 0 %ク ェ ン酸水溶液 4 0 m 1 にて反応を 停止 した。 酢酸ェチルにて 3 回抽出 した後、 蒸留水、 飽和食 塩水にて洗浄 した。 無水硫酸ナ ト リ ウ ムにて乾燥後、 固形残 渣を濾去 し、 濾液を減圧濃縮し、 濃縮残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フィ ー （へキサン—酢酸ェチル） にて精製 し、
2 — （ 2 — ナ フ チル— 3 — ( 3 —チェ 二 /レ） 一 プロ ピオン酸 メ チルエ ス テルを油状物質と して 5 . 5 6 3 4 g (収率 8 3 . 9 % ) 得た。
メ タ ノ ール 2 0 m l 及び T H F l O m i 中に 5 . 5 6 g ( l
8 · 7 6 m m o 1 ) の上記エス テルを溶解後、 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 4 0 m 1 を加えた。 2 5 °Cにて 1 . 5 時間撹 拌後、さ ら に 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 2 0 m 1 を追加 し、 さ ら に 5 時間撹拌 した。 T L C にて反応終了 を確認後、 反応 系を減圧濃縮 し、 濃縮残渣をノ ルマルへキサン ： ジェチルェ 一テル = 1 ： 1 の混合溶媒にて洗浄後、 水層を 0 °Cま で冷却、 1 2 N塩酸水溶液にて p H = l になる よ う に調製 し、 白色固 体を生成 させ、 さ ら に 1 時間撹拌 し、 固形残渣濾取 し、 蒸留 水にて洗浄後、 1 0 0 °Cにて加熱乾燥 し、 2 — （ 2 —ナフチ ル） — 3 — （ 3 —チェニル） プロ ピオン酸を 白色固体と して 3 . 9 1 4 g (収率 7 3 . 9 % ) 得た
実施例 1 と 同様に してこ の 白色固体の 1 . 0 4 3 g ( 6 . 4 3 3 m m o 1 ) と 0 . 7 5 7 g ( 4 . 4 2 3 m m o 1 ) の ト ノレエ ン ー 4 ー ス /レホ ンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体 と して 0 . 1 0 0 g (収率 6 2 . 8 % ) 得た。
実施例 4 2 ぐ化合物 N o . 7 9 の合成〉
実施例 4 1 と 同様の方法で 2 . 0 7 g ( 1 0 . 3 5 m m o 1 ) の 2 —ナフチル酢酸メ チルと 2 . 0 g ( 1 0 . 8 6 m m o 1 ) の 4 — ク ロ ロ メ チル一 2 — メ チルチア ゾール塩酸塩か ら下記構造の中間体 a を 1 . 7 1 6 2 g (収率 5 3 . 2 % ) 得た。
アセ ト ン 2 0 m l 中に 1 . 7 1 g ( 5 . 4 9 1 m m o 1 ) の中間体 a を溶解後、 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 1 6 . 5 m 1 をカ卩えた。 2 5 °Cにて 2 . 5 時間撹拌後、 反応系を減圧 濃縮 し、 濃縮残渣を 0 3Cまで冷却 した ( , ク ェ ン酸にて中和後、 固形物 と して得 られた濾物を冷却 した蒸留水にて洗浄 し下記 構造の中間体 b を 1 . 6 0 8 3 g (収率 9 8 . 5 % ) 得た。
Figure imgf000085_0001
中間体 a 中間体 b 実施例 1 と 同様の方法で 1 . 0 g ( 3 . 3 6 3 m m o 1 ) の中間体 b と 0 . 6 3 3 g ( 3 . 6 9 9 m m o l ) の トルェ ンー 4 一 スルホ ンア ミ ドか ら表題化合物を淡黄色固体 と して 0 . 8 6 9 g (収率 5 7 . 3 % ) 得た
実施例 4 3 <化合物 N o . 8 0 の合成 >
水素化ナ ト リ ウム 0 . 5 0 3 g ( 1 2 . 5 8 m m o 1 ) を D M F 2 5 m 1 に懸濁 させた後、 0 °Cまで冷却 した。 2 —ナ フ タ レ ン酢酸メ チル 2 . 2 9 g ( 1 1 . 4 4 m m o 1 ) を D M F 5 . 0 m 1 に溶解 しカ卩えた。 0 °Cにて 1 . 5 時間撹拌 し た後、 1 ー メ チノレピロ一ノレ 一 2 —力ノレポキサアルデヒ ド 1 . 3 1 1 g ( 1 2 . 0 1 m m o 1 ) を D M F 3 . 0 m 1 に溶解 させて加えた。 0 °Cにて 1 . 5 時間撹拌 した後、 2 5 °Cまで 昇温 し、 2 . 5 時間撹拌 した。 T L C 二て反応終了を確認後、 1 N塩酸水溶液 3 0 m 1 にて反応を停止 した後、 酢酸ェチル にて 2 回抽出後、 蒸留水、 飽和食塩水にて洗浄後、 有機層を 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥 し、 固形残渣を濾別後、 濾液を 減圧濃縮 し、 濃縮残渣をシ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ― (へキサ ン 酢酸ェ チル = 5 / 1 → ク 口 口 ホノレ ム /酢酸ェ チル = 1 1 にて展開） にて分離精製 し下記中間体 c を 0 . 2 3 2 g (収率 6 . 1 % ) 得た。
実施例 4 2 と 同様の方法で 1 0 0 m g ( 0 . 3 2 7 5 m m o 1 ) の中間体 c 力 ら 中間体 d を 9 8 . 7 g (収率 9 9 % ) 得た。
メ タ ノ ール 4 0 m 1 と ァセ ト ン 1 0 m 1 の混合溶媒に 1 . 8 6 5 g ( 3 . 1 1 9 m m o 1 ) のィ匕合物 2 0 を溶解 し、 0 . 1 7 5 g の 5 %パラ ジ ウム黒を加え、 水素雰囲気下 2 4 時間 撹拌 した。 反応終了を確認後、 触媒をセ ライ ト に よ り 濾去 し、 濾物を酢酸ェチルにて洗浄後、 濾液を減圧濃縮 し、 中間体 e を淡黄色油状物 と して 0 . 8 7 1 2 g (収率 1 0 0 % ) 得た。
Figure imgf000087_0001
中間体 e 実施例 1 と 同様の方法で 0 . 8 7 g ( 3 . 1 1 5 m m o 1 ) の中間体 e と 0 . 5 8 7 g ( 3 . 4 2 6 m m o 1 ) の ト ノレエ ン一 4 — ス ルホ ンァ ミ ドか ら得 られた表題化合物のフ リ 一体 をナ ト リ ウ ム塩と し、 表題化合物を 白色固体と して 0 . 5 2 0 6 g (収率 3 6 . 8 % ) 得た。
実施例 4 4 <化合物 N o . 8 1 の合成 >
[合成ルー ト ]
Figure imgf000087_0002
化合物 N o. 81
Figure imgf000087_0003
4
1 ) 水素化ナ ト リ ウ ム 0 . 7 0 6 6 g ( 1 7 . 6 7 m m o 1 ) を D M F 3 5 m 1 に懸濁後、 0 °Cに冷却 した後、 3 . 2 1 6 g ( 1 6 . 0 6 m m o l ) の 2 —ナフチノレ酢酸メ チノレを D M F 7 . 0 m 1 に溶力 し力 [1えた。 0 °Cにて 1 時間 3 0 分撹 拌 した後、 ィ匕合物 2 を 3 . 8 9 g ( 1 6 . 8 6 m m o 1 ) ( 5 — メ チル体と 4 _メ チル体の 1 ： 2 の混合物） D M F 7 . 0 m 1 に溶解 した後加え、 0 °Cにて 1 時間撹拌 した。 2 5 °Cま で昇温した後、 3 時間 3 0 分撹拌 した。 反応液を 1 0 重量％ — ク ェン酸水溶液 4 0 m 1 に注力 P し、 酢酸ェチル 5 0 m 1 に て 3 回抽出、 蒸留水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムにて乾燥 し、 固形残渣を濾去 し、 濾液を減圧濃縮、 濃 縮残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ K i e s e l g e l 9 3 8 5 , l O O g 、 へキサン Z酢酸ェチル = 3 2 ) にて精製 し、 目 的 と する化合物 3 を 2 . 0 7 1 7 g ( 5 2 5 m m o 1 、 収率 3 2 . 7 % ) の黄色油状物質 と して得た。
2 ) 化合物 3 を 2 . 0 6 g ( 5 . 2 2 2 m m o l ) ( 5 — メ チル体と 4 一メ チル体の混合物） にメ タ ノ ール 1 0 ミ リ リ ッ ト ルをカ卩えて溶解 し、 Ι Ν— N a O H水溶液 1 0 m l ( 1 0 m m o 1 ) 加え、 2 5 °Cにて 1 時間撹拌 した。 反応終了 を T L C にて確認後、 反応系を減圧濃縮 し、 ク ェ ン酸にて中和 し、 0 °Cで 3 0 分間撹拌 した。 固形物を濾取 し、 9 0 °Cにて加熱 乾燥 し、 淡黄色固体 1 . 4 1 8 2 g (収率 9 6 . 9 % ) を得 た。 さ ら に この化合物を塩化メ チ レン 2 0 m 1 に懸濁 させた 後、 （ D i — t e r t ーブチルジカーボネー ト 1 . 1 0 g ( 5 0 4 8 m m o 1 ) , ト リ ェチルァ ミ ン 7 0 4 /i l ( 5 . 0 4 8 m m ο 1 ) を力 tlえ、 2 5 °Cにて 4 時間撹拌 し、 T L C にて反 応終了を確認後、 反応系を減圧濃縮 し、 乾燥 した。 淡黄色ォ ィルと してクルー ドの化合物 4 を 1 . 9 1 5 g ( 5 . 0 3 4 m m o 1 、 収率 9 6 . 4 % ) 得た。
3 ) 化合物 4 を 1 . 9 2 g ( 5 . 0 4 7 m m o 1 ) T H F 2 0 m 1 に溶解 し、 1 ， 1 ' —カルボエルジイ ミ ダゾール 1 . 3 0 9 g ( 8 . 0 7 5 m m o 1 ) を力 Bえ、 3 0 分間室温で撹 拌 した後、 1 時間加熱還流 した。 2 0 °Cま で冷却 した後、 p — ト ルエ ンスルホ ンア ミ ド 0 . 9 5 1 g ( 5 . 5 5 1 m m o 1 ) をカ卩え、 さ らに D B U 1 . 2 m l ( 8 . 0 7 5 m m o 1 ) を加えた。 2 0 °Cにてー晚撹拌 した。 反応終了を T L C にて 確認 した後、 1 0 重量％ — ク ェ ン酸水溶液 3 0 m 1 中へ注加 し、 黄色固体が析出 した。 その黄色固体を濾取 し、 ジェチル エーテル一 メ タ ノ ールにて懸濁 した後濾取 し、 8 0 °Cにて加 熱乾燥した。 表題化合物が 白色固体 と して 1 . 3 5 5 8 g ( 3 1 2 m m o l 、 収率 6 2 . 0 % ) 得 られた。
実施例 4 5 <化合物 N o . 8 3 の合成 >
8 0 4 . 7 m g ( 1 . 8 6 m m o l ) の化合物 N o . 1 5 を塩化メ チ レ ン 3 0 m 1 、 蒸留水 2 0 m 1 に溶解 させ、 0 °C に冷却 した。 反応系に M M P P (マ グネ シ ウ ムモ ノ ぺノレォキ シ フ タ レー トへキサノヽイ ド レー ト ） 1 0 1 7 m g ( 2 . 0 5
6 m m o 1 ) を加えて 3 0 分間撹拌 した。 T L C にて反応終 了を確認後、 反応系に氷冷下、 5 重量％亜硫酸水素ナ ト リ ゥ ム 2 0 m 1 を加えて反応を停止 した。 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液 2 0 m 1 、 飽和食塩水 2 0 m 1 にて逐次洗浄後、 有 機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、固形残渣を濾去 した。 濾液を減圧濃縮 した後、 濃縮残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ K i e s e 1 g e 1 9 3 8 5 , 5 0 g , ク ロ 口 ホルム /メ タ ノ ール = 5 1 ) にて精製 し、 表題化合物 2 1 5 . 3 m g ( 0 . 4 8 2 m m o 、 収率 2 5 . 7 % ) を得 た。
実施例 ；！ 〜 4 5 と 同様に して合成 した N o . l 〜 N o . 9 5 の化合物の構造、 分析値、 薬理データ を以下に示 した。 N o . 1 ( o ' O = S P 丄 <9 p - o s v a ) ： ¾ I^ N
"82ΐ ΐ '^^ΐ ΐ '9SI ΐ 'ΐ εΐ ' L
\ 'LQ 1 '£6 1 '60Ζΐ 'L f£ (！.™ ο s τ ρ — a a ¾ ) ί Η I
Figure imgf000090_0001
9ΐ
Ζ ' ο Ν
ΟΟΐ < 09 Ο I UT Sd a oui qo
Ζ '9ΐ 09 Ο I ssBiuXqo
- (HI 's) 9 'Zl ' (HI 's) 91/ "8 ' (HI '8 -Z = f
:P) ZT -8 ' (H2 '"!) Zl -8-20 -8 ' (HS '" S6 · 一 09 · i ' (Ηΐ '£ -8 = f 'Ρ) Οΐ 8^ ■ L ' (Ηΐ Ό ·ζ = 'Ρ) ε ·ζ ' (Ηΐ Ό ·Ζ = Γ PUE £ "8 = Γ 'ΡΡ) S1 · ' ( HS 'ω) 8ΐ ' -06 *9 ' (Ηΐ '8 ·9 = Γ Ρ^Β 8 '8 = Γ 'ΡΡ) 36 '£ (Ηΐ '8 ·8 = _Γ puB 8 ·εΐ=Γ 'ΡΡ) 91 ' (Ηΐ '8 '9 = Γ PUB 8 'ΐΛ=[ 'ΡΡ) 18 'Ζ = 9
( 0 ' 0 = S ΙΛΙ J. '9 P - O S Q ) i H l^ N
'9Ζ0ΐ '6ΖΙ Ι '6λ
ΐ I ' £l 'L l '889T 'ΤΖΐ -贝 3 4 s i p - x g ¾ ) ： H I
^圉 ^
Figure imgf000090_0002
88
S6990/00df/X3d 6 ttim OAV δ = 2.91 (dd, J=13. 8 and J = 7. 2, 1H) , 3. 13 (dd, J=13.8 and J = 7. 8, 1H) 4. 39 (dd, J = 7. 8 and J = 7. 2, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7. 18-7. 33 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 7.8, 1H) , 7. 54 (s, 1H) , 7.62-7.83 (m, 3H) , 8. 02-8. 19 (m, 2H) , 8. 23 (m, 1H) , 8. 25-8. 39 (m, 2H) , 8. 54 (m, 1H) .
Ch y ma s e I C 50 14. 3
Chymotryps in I C 50 > 100
N o . 3
Figure imgf000091_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m リ 3428, 1705, 1593, 1472, 13 33， 1144, 1128， 1074.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 2. 88 (dd, J=14. 1 and J = 7. 2, 1H) , 3. 15 (dd, ]=14. 1 and J = 8. 7, 1H) , 3. 97 (dd, J = 8. 7 and J = 7. 2, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 7. 13 (dd, J = 8. 4 and J = 2. 1, 1H) , 7. 35-7. 41 (m, 2H) , 7. 47 (d, J = 8. 1, 1H) , 7.62 (dd, J = 8. 7 and J = l. 8, 1H) , 7. 65-7.80 (m, 2H) , 7. 99-8. 10 (m, 2H) , 8. 19 (m, 1H) , 8. 25 (m, 2H) , 8.44 (d, J=l. 8, 1H ) , 12. 48 (broad s, 1H) .
Chy ma s e I C 50 16. 2
Chymotryps in I C 50 > 100
N o . 4
Figure imgf000092_0001
白色固体
I R ； ( K B r ― d i s k ， c m—1) 3445, 1599, 1590, 1441, 14 22， 1254, 1138, 1127, 1078.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 2.72 (dd, J=13.9 and J-6.6, 1H) , 3. 17 (dd, J = 13.9 and J = 8.7, 1H) , 3.62 (dd, J = 8.7 and J = 6.6, 1H) , 7.03 ( d , J = 5.3 , 1H) , 7. 19 (d, J = l.6, 1H) , 7.40 - 7.49 (m， 2H) , 7.50-7.69 (m, 3H ) , 7.83 (d, J = 8.6, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 8. 14 (s, 1H) , 8.21 ( d , J = 5.2， 2H) .
Ch y ma s e I C 50 11. 1
Chymotrypsin I C 50 > 100
N o . 5
Figure imgf000092_0002
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k , c m "') 3428, 3025, 2724, 1719, 14 89, 1335, 1167， 1123, 1071.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 ) δ = 2.76 (dd, J=13.7 and J = 6.9, 1H) , 3.23 (dd, J = 13.7 and J = 8.6, 1H)， 4. 11 (dd, J = 8.6 and J = 6.9, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 7. 35 (d, J = 8.3, 2H) , 7.41-7.52 (m, 2H) , 7.53-7.90 (m, 7H) , 7.91 -8. 15 (m, 3H) , 8.20-8.30 (m, 2H) , 8.42 (s, 1H) , 12.45 (broad s， 1H) .
Figure imgf000093_0001
白色ア モル フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k c m"1) 3447, 3237, 1721, 1429, 13 45, 1173, 1115, 1073.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 ， 0 )
δ = 2.90 (dd, J=13.5 and J = 6.3, 1H) , 3.27 ( dd , j = 13.5 and J = 9.0, 1H) , 4. 11 (dd, J = 9.0 and J = 6.3, 1H)， 6.92-7. 10 (m, 5 H) , 7.38 (m, 1H) , 7.40-7.57 (m, 2H) , 7.60 - 7 · 89 (m, 7 H) , 7.97 (d, J = 8.7, 111) , 8.00-8. 18 (m, 2H) , 8.44 (s, 1H) , 12.40 (s, 111)
Chymase 1 C 50 0.27
Chymotrypsj. n 1 C 50 > 100
N o . 7
Figure imgf000093_0002
白色固体
( m. p) 2 0 9 - 2 1 0 °C
I R ； ( K B r 一 d i s k ， c m "1) 3430, 3056, 1715, 1611, 15 05, 1339, 1171, 1123, 1074.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
S = 2.96 (dd, J=13. 5 and J = 6.6, 1H) , 3. 27 (dd, J=13. 5 and J = 6. 6, 1H) , 4. 13 (m, 1H) , 6.99 (d, J = 6. 0, 2H) , 7. 38 (d, J = 8. 5: 1H) , 7.40-7.50 (m, 2H) , 7. 58-7. 87 (m, 7H) , 7.95-8. 14 (m, 3H) :
8. 18-8. 25 (d, J = 5. 7, 2H) , 8.46 (d, J=l. 2, 1H) .
Chymas e I C 50 0. 22
Chymo trypsin I C 5。 > 100
N o . 8
Figure imgf000094_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k , c m"1) 3046, 3021 , 2720, 2585, 17 17, 1597， 1578, 1341, 1184, 1167.
N M R ； ( C D 30 D , T M S = 0 , 0 )
8 = 2. 39 (s, 3H) , 3.03 (dd, J=14.0 and J = 6. 8, 1H) , 3. 35 (d d, J二 14.0 and J = 8.8, 1H) , 3.96 (dd, J = 8. 8 and J = 6.8, 1H) , 7. 15-7. 33 (m, 4H) , 7.39-7.55 (m, 3H) , 7. 58 (m, 1H) , 7.60-7. 70 ( m， 3H)， 7. 75 (d, J = 8. 5, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 8. 23 (d, J = l. 9, 111) , 8.28 (m, 1H) . 3 00
CM
y
o
CD
00
CO
O CM
II O
00
Figure imgf000095_0001
LO O
N M R ； ( C D 30 D , T M S = 0 , 0 )
δ = 2.29 (s, 3H) , 2.99 (dd, J=13.8 and J = 6.3, 1H) , 3.42 (d d, J=13.8 and J = 9.3, 1H) , 4.02 (dd, J = 9.3 and J = 6.3, 1H) , 7 02-7. 19 (m, 5H) , 7.37 (dd, J = 8.7 and J = 2. 1, 1H) , 7.40-7.50 ( m, 2H) , 7.74 (broad s, 1H) , 7.78-7.87 (m, 3H) .
Chymase I C 50 27.6
Chymotryps in I C 5。 〉 100
N o
Figure imgf000096_0001
白色固体
I R ： ( K B r — d i s k， c m"1) 3243, 3059, 2932, 1721, 16 01, 1584, 1497, 1427, 1343， 1289, 1256, 1169, 1125, 1074.
N M R ； ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 2.97 (dd, J=13.8 and J = 7.8, 1H) , 3.49 (dd, J = 13.8 and J = 7.2， 1H) , 3.77 (dd, J = 7.8 and J = 7.2， 1H), 4.20-4.38 (m, 4 H), 6.86 (d， J = 8.4， 1H)， 6.90-7.00 (m, 2H) , 7.05 - 7.20 (m, 4H) , 7.35 (dd, J = 8.4 and J = l. 1, 1H) , 7.39 ( d， J二 2 · 1， 1 H) , 7.42-7. 55 (m, 3H) , 7.67 (m, 1H) , 7.73-7.81 (m, 2H) , 7.93 (broad s, 1H ).
Ch y ma s e I C 50 0.27
Chy mo trypsin I C so > 100
N o . 1 2
Figure imgf000097_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m—リ 3225, 3173, 3101, 3049, 17 03, 1667, 1634, 1588, 1535, 1319， 1192, 1167, 1134.
N M R ； ( C D 30 D , T M S = 0 , 0 )
δ = 2. 19 (s, 3H) , 3. 14 (dd, J=13.8 and J = 6.3, 1H) , 3.47 (d d, J = 13.8 and J = 9.0, 1H) , 4.05 (d, J = 9.0 and J = 6.3, 1H) , 7. 28 (dd, J = 6.0 and J = l. 1, 1H) , 7.38 (d, J = 5. 1, 2H) , 7.45-7.55 (m, 3H)， 7.57-7.65 (m, 2H) , 7.67-7.75 (m, 3H) , 7.82-7.86 (m, 2H) , 8.39 (d, J = 5. 1, 2H) .
Chy mase I C 50 1.4
Chy mo trypsin I C 50 > 100
N o . 1 3
Figure imgf000097_0002
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k ， c m 3054, 3030, 2975, 2753, 26 81, 1721, 1572, 1499, 1287, 1144, 1125, 1073.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
6 ^ 2.68-3.83 (m, 2H) , 2.83-2.96 (m, 2H) , 3.19 (dd, J = 14.4 and J = 6.6, 1H) , 3.58-3.76 (m, 3H) , 6.86 (d, J = 7.2, 1H) , 7.0 7-7.21 (m, 8H) , 7.61-7.75 (ra, 2H) , 7.90-8.04 (m, 4H) , 8.63 (s; 1H) .
Chymase I C 50 1.6
Chymotrypsin I C 5。 > 100
N o . 4
Figure imgf000098_0001
白色固体
(m， p) 1 8 9 - 1 9 0 °C
I R ； ( K B r — d i s k ， c m"1) 2967, 2847, 2751, 1711, 16 01， 1489, 1345, 1173, 1136， 1088, 1063.
N M R ； ( C D 30 D )
δ = 2.41 (s, 3H) , 3.01 (dd, J=14. 1 and J = 6.6, 1H) , 3.39 (d d, J = 14.1 and J = 9.0, 1H) , 3.98 ( d d , J二 9.0 and J = 6.6, 1H) , 7. 11 (d， J = 6.0， 2H)， 7. 19 (d, J二 8. 1， 2H)， 7.35 (m, 1H) , 7.42-7.5 3 (m, 2H) , 7.58 (broad s, 1H) , 7.62 ( d , J二 8. 1， 2 H) , 7.65— 7.85 (m, 3H)， 8. 24-8. 26 (m, 2H) .
Chymase I C 50 0. 13
Chymotrypsin I C 50 > 100
N o . 1 5
Figure imgf000099_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k , c m ) 3432, 3027, 2843, 2770, 17 28， 1599， 1582, 1451, 1356, 1323, 1181, 1152, 1125, 1105, 1073. N M R ; ( C D 3O D， T M S = 0 , 0 )
δ =- 2.94 (dd, J=13. 8 and J = 6. 0, 1H) , 3. 37 (dd, J=13.8 and J = 6. 2, 1H) , 4. 08 (dd, J = 6. 2 and J = 6.0, 1H) , 7. 03-7. 07 (m, 2 H) , 7.07-7. 10 (m, 3H) , 7. 36 (dd, J = 8. 7 and J=l.8, 1H) , 7.41 -7. 57 (m, 2H) , 7. 66 (s, 1H) , 7.72-7.83 (m, 3H) , 8. 16 (d, J = 8. 4, 1H)， 8.29 (d, J = 8. 3, 1H) , 8. 53 (broad s, 1H) .
Chymase I C 50 2.8
Chymotrypsin I C 5。 > 100
N o . 1 6
Figure imgf000099_0002
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m—つ 3152, 3129, 2743, 1709, 16 03, 1591, 1524, 1480, 1350, 1308, 1262, 1171, 1128, 1071.
N M R ； ( D M S O - d 6+ C F 3C O O D , T M S = 0 , 0 ) δ = 2.89 (dd, J = 13.5 and J = 6.6, 1H) , 3.25 (dd, J=13.5 and
J = 8.7, 1H) , 4. 10 (dd, J = 8.7 and J = 6.6, 1H) , 6.85-7.04 (m, 5 H), 7.50 (d, J = 8.4, 2H) , 7.60-7.82 (m, 5H) , 7.94 ( s , 1 H ) , 7.9 9-8. 10 (m, 2H) , 8. 17 ( d， J = 7.8， 1 H) , 8.26 (s, 1H) , 8.49 (s, lH) :
9.68 (s, 1H) , 12.50 (broad s, 1H) .
N o
Figure imgf000100_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m—リ 3258, 3059, 3027, 1717, 14 97, 1454, 1360, 1173, 1130, 1113, 1074.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 2.80-2.89 (m, 2H) , 3.04 (dd, J = 13.5 and J = 6.9, 1H) , 3. 44-3.60 (m, 1H) , 3.79 (dd, J = 7.2 and J = 6.9, 1H) , 4.32 (broad s, 2H) , 6.95 (m, 1H) , 7.02-7.22 (m, 9H) , 7.30 (m, 1H) , 7.40- 7.55 (m, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 7.65-7.90 (m, 3H) - Ch y ma s e I C 50
Chymotrypsin I C 5。 > 100
N o . 1 8
Figure imgf000101_0001
白色固体
1 R ； ( K B r ― d i s k， c m—リ 3272, 3059, 2868, 2799, 17 11， 1680, 1601, 1495, 1381, 1177, 1134, 1082.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 2.93 (dd, J=13.9 and J = 6.3, IH) , 3.26 (dd, .1=13.9 and .1 = 6.6, IH) , 4.05 (dd, J = 6.6 and J = 6.3, IH) , 4.68 (s, 2H) , 6. 95-7. 18 (m, 6H) , 7.20-7.35 (m, 2H) , 7.37 - 7.55 (m， 3 H)， 7.63 ( s, IH) , 7.75-7.92 (m, 3H) , 10.93 (s, IH) , 12.25 (s, IH) .
Ch y ma s e I C 50 0.45
Chymotrypsin I C 50 > 100
N o . 1 9
Figure imgf000101_0002
I R ； ( K B r - d i s k， c m _1) 3299, 3057, 2917, 1717, 16 82, 1433, 1219, 1175, 1119, 1073. N M R ; ( C D 3O D， T M S = 0， 0 )
δ = 2.80 (dd, J = 13.5 and J = 5.9, 1H) , 3.22 (dd, J=13.5 and J = 9.4, 1H) , 3.80 (dd, J-9.4 and J = 5.9, 1H) , 6.38 (d, J=16.0: 1H)， 6.85-7.00 (m, 5H) , 7. 17 (d, J = 8.3, 2H) , 7.36 (d, J = 8.3, 2 H) , 7.56 (d, J=16.0, 1H) , 7.61-7.78 (m, 3H) , 7.83-8.01 (m, 3H ) , 8.37 (d, J = l.5, 1H) .
N o . 2 0
Figure imgf000102_0001
白色固体
N M R ； ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 2.82 (dd, J=13.7 and J = 7.2, 1H) , 3.32 (dd, J=13.7 and 1 = 7.7, 1H) , 3.64 (dd, J = 7.7 and J = 7.2, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 6 33 (d， J = 16.0, 1H) , 6.81-6.87 (m, 2H) , 6.97-7.06 (m, 5H) , 7.2 8 (dd, J = 9.0 and J = 0.8, 1H) , 7.56 (d, J = 9.0, 1H) , 7.61-7.78 ( m, 3H)， 7.83-7.98 (m, 3H) , 8.28 (s, 1H) , 8.47 (d, J=l.3, 1H) . N o . 2 1
Figure imgf000102_0002
白色固体 I R ； ( K B r - d i s k ， c m _1) 3399, 3245, 1713, 1456, 14 22, 1339， 1171， 1117, 1071.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 ， 0 )
δ = 3.00 (dd, J=13.8 and J = 8.4, 1H) , 3.41 (dd, J=13.8 and
J = 6.3, 1H) , 3.91 (dd, J = 8.4 and J = 6.3, 1H) , 6.77-6.88 (m, 4 H)， 6.96-7.04 (m, 3H) , 7.06-7.20 (m, 2H) , 7.33 (d, J = 7.8 and
J=l.2, 1H) , 7.57-7.76 (m, 3H) , 7.80-7.95 (m, 3H) , 8. 12 (bro ad s， lH) , 8.32 (broad s, 1H) , 8.45 (d, J = l.2, 1H) .
N o . 2 2
Figure imgf000103_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k ， c m—リ 3225, 3054, 2996, 1728, 15 10, 1426, 1327, 1242, 1171, 1096, 1069, 1038.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 2.80 (dd, J=13.8 and J = 7.2, 1H) , 3.36 (dd, J=13.8 and J = 7.5, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.72 (dd, J = 7.5 and J二 7.2, 1H), 6. 53 (dd, J = 8.7 and J = 2. 1, 2H) , 6.79 ( d， J二 8.7， 2 H)， 7. 11 (dd, J = 8.7 and J = 2. 1, 1H) , 7.38-7.57 (m, 4H) , 7.58-7.80 (ra, 6H) , 7.83-7.98 (m, 2H) , 8.09 (broad s， lH) , 8.47 (d, J=l.8, 1H) Chymase I C 50 0. 19
Chymo trypsin I C 50 > 100
N o . 2 3
Figure imgf000104_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m"1) 3424, 3171, 1707, 1615, 15 97, 1514, 1443, 1337, 1225, 1169, 1115, 1073, 1039, 1016.
N M R ； ( C D 30 D , T M S = 0 , 0 )
S = 2.78 (dd, J=13.8 and J = 5.7, 1H) , 3.21 (dd, J=13.8 and J = 9.6, 1H) , 3.31 (ra, 1H) , 3.80-3.95 (ra, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 6. 41 (dd, J = 8.4 and J=l.8, 2H) , 6.76 (d, J = 8.4 ) , 7. 17-7.98 ( m, 14H) , 8.39 (s, 1H) .
Chymase I C 50 0. 19
Chymotrypsin I C > 100
N o . 2 4
Figure imgf000104_0002
白色固体 ^ Ζ Ό 05 O I ssBiu q Ζ - ( 'ω) 6 *Z-99 ' L ' (HS 'ω) gc ■ i- £ ' I ' (H^ '^) OZ L-LO ' L
' (HC 'ω) 00 -Z-06 *9 ' (HZ '^) 6£ 'f-0£ ' (H2 'ω) OS ^-OS ' ' (
H I 'Z = f P UB 8 · 二 f 'PP) 8 ·ε ' (Ηΐ '2 'Z = f PUB ΐ · Τ二 ί' ' Ρ Ρ ) 0 S
'ε ' (HI '8 Ά = Γ PUR ΐ ·" = Γ 'ΡΡ) 86 ' （HZ 'ω) οε - 02 =
( 0 ' 0 = S Ι ί ' ε 1 Ο α Ο ) ·' Η Ν
"ΐ ΖΟΐ 'ΐ ΐ ΐ ΐ '691 ΐ '6ΐ 2 ΐ '09C1 'Si' ΐ 'SO
9ΐ ' Τ 2Ζ ΐ '9ε62 '6962 '68ΐε d_ ^ ^ s ι ρ - χ a ¾ ) ： Η I
Figure imgf000105_0001
S 1
9 Ζ ο Ν
Οΐ 9 Ζ * ο Η
• (Η9 ' ) 56 ' -09 · L ' (H£ <u
SS ' -0ΐ7 ' (Η '1" ) · 一 SI · ' (UZ '^) 96 -9-C8 '9 ' (Ηΐ ' L '9 = Γ
Ρ) 9 *9 ' (Ηΐ '8 *ΐ=Γ 'Ρ) - ' (Ηΐ '8 -1=1 'Ρ) 82 ' ' (Ηΐ -Ζ = Γ
pus S · = Γ 'ΡΡ) L ·£ ' (Ηΐ '2 ' L = [ pui3 8 "εΐ = Γ 'ΡΡ) 6^ 'S ' (HI 'S
·Α = Γ PUB 8 ·εΐ = Γ 'ΡΡ) 96 -Ζ ' (H£ 's) ε 'ΐ ' (HC 's) 09Ζ ' Τ = 9
( ο ' ο = s 1 <ε ι ο α Ο ) : Ή Ν
•SZ I I ' ΐ Ζ ΐ ΐ '^^81 '9ε^ΐ 'OSf l Ί 09ΐ 'Τ ^ Ι '82
Ί96Ζ '62οε '65οε ' εζε ( , . ^ つ S Ι ρ 一 j g ¾ ) ： ¾ ι
S6990/00df/13d N o . 2 7
Figure imgf000106_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m—リ 3191, 1726, 1698, 1609, 14 35， 1348, 1333, 1292, 1171, 1119, 1073.
N M R ; ( C D C 1 T M S = 0， 0 )
δ = 2. 96 (dd, J=13. 5 and J = 7. 5, 1H) , 3. 46 (dd, J=13. 5 and .1 = 7. 2, 1H) , 3. 81 (dd, J = 7. 5 and J = 7. 2, 1H) , 3. 85 (s, 3H) , 6. 93 (d, J = 8. 4, 2H) , 7. 08 (dd, J = 8. 4 and J = l. 5, 1H) , 7. 28-7. 56 (m, 4H) , 7. 59-7. 80 (m, 8H) , 7. 91 (dd, J = 8. 4 and J = 8. 4, 2H) , 8. 47 (d， J=l. 2, 1H) .
Chymase I C 50 0. 3 μ M
N o . 2 8
Figure imgf000106_0002
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m "1) 3428, 3191, 2934, 1721, 16 05, 1435, 1350, 1219, 1169, 1111， 1071.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
Figure imgf000107_0001
ο ε - ο Ν
ΟΟΤ < 03 Ο I UTSdXa ouiAqo
Figure imgf000107_0002
• (Ηΐ 'm) 9Ζ '8 ' (Ηΐ Ί") 66 Ί ' (ΗΖ 'ω) 06 "Ζ-08 'Ζ ' (Ηΐ <UJ ) 8Ζ 'Ζ ' (HC 'ω) - -29 - ' (HS '^) 9S ' -^ ' (HI '£ 'ΐ=Γ PU13
1 "Ζ = Γ 'ΡΡ) ΐ-1/ · ' (Η '^) 80 - -86 '9 ' (ΗΤ ' L '9 = Γ PUB -9 = Γ 'Ρ
Ρ) 9Τ ' ' (Ηΐ Ί") 1 (ΗΤ '2 "9 = f PUB · ε ΐ =Γ ' Ρ Ρ ) S 6 = 9
( 0 ' 0 = S V 丄 '9 Ρ — O S lV a ) : H W N
•^COT '8^ΐ ΐ ' Ζ ΐ Τ 'Ζ9£1 '8S Οΐ f l '60LI 'ZSLZ '£ SZ ' LZ0 (,_™ 3 ' ^ s ι ρ 一 a g ¾ ) ： H 1
^園 ¾ S
Figure imgf000107_0003
6 Z - o N
Figure imgf000107_0004
' (HI 's) 6C -Z\ ' (Ηΐ 's) Zf "8 ' (HC '^) L\ "8- 68 ' ' (H9 '" 08 ·Ζ— 1/ · ' {WZ '^) S£ 'L-OZ ' L ' (HI '^) Οΐ ' L ' (H
9 Ί") 'L-L8 "9 ' (Ηΐ '0 ·9 = ί· PUB ε '6 = Γ 'ΡΡ) CO ^ ' (Ηΐ '£ -6 = Γ
puE S ·εΐ=ί" 'ΡΡ) ZZ ■ ' (Ηΐ Ό -9 = i' S · ε ΐ = i" ' P P ) S 8 = 9
SOT
S6990/00dT/X3d /10 OAV II
oo
oo
ε • o
OS • ！
Figure imgf000108_0001
ffi
o o
Ch y ma s e I C 50 0.22 μ M
N o . 3 2
Figure imgf000109_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m"1) 3225, 3054, 1723, 1703, 16 09, 1505, 1447, 1335, 1227, 1171, 1128, 1111, 1073.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 2.99 (dd, J=13.8 and J = 6.3, 1H) , 3.40 (dd, J=13.8 and J = 8.2, 1H) , 4. 14 (dd, J = 8.2 and J = 6.3, 1H) , 7. 11 (d, J = 8. 1, 2H) , 7.40 (d, J = 8.0, 1H) , 7.41-7.58 (m, 2H) , 7.59-7.90 (m, 10 H), 7.94 (d, J = 8. 1, 1H) , 7.98 (d, J = 8. 1, 1H) , 8.04 (d, J = 8. 1, 1 H) , 8.43 (s, 1H) , 12.43 (broad s, 1H) .
Chymase I C 50 0.07
Chymotryps in I C 5。 > 100
N o . 3 3
Figure imgf000109_0002
白色固体 で •
σι σ¾ 869 Z 9 S I II E
ε 〇
Figure imgf000110_0001
o o
J, Ch y ma s e I C 50 0.7 μ M
N o . 3 5
Figure imgf000111_0001
白色ア モル フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k， c m _1) 3287, 3059, 1723, 1489, 14 31, 1345, 1173, 1115, 1073.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 2.78 (dd, J=13.8 and J = 7.2, 1H) , 3.26 (dd, J=13.8 and
J = 7.8， 1H) , 3.59 (dd, J = 7.8 and J = 7.2, 1H) , 6.79-6.92 (m, 4 H) , 6.92-7.08 (m, 3H) , 7. 17-7.27 (m, 2H) , 7.60-7.77 (m, 3H) ,
7.82-8.01 (m, 3H) , 8.45 (d, J = l.8, 1H) , 8.59 (broad s, 1H) . N o . 3 6
Figure imgf000111_0002
白色固体
I R ； ( K B r 一 d i s k， c mーリ 3098, 3025, 2851, 2774, 17 15, 1572, 1466, 1358, 1287, 1190, 1155, 1140， 1117, 1082.
N M R ; ( D M S O — d 6， T M S = 0 , 0 )
δ = 2.92 (dd, J=13.5 and J = 6.0, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 4.07 (m: 1H) , 6.93-6.99 (m, 2H) , 7. 03-7. 13 (m, 3H) , 7. 35-7. 39 (dd, J = 7.2 and J=l.2, 1H) , 7.41-7. 57 (m, 2H) , 7. 59-7. 70 (m, 2H) , 7. 75-7.90 (m, 3H) , 8.03 (m, 1H) , 8. 68 (d, J = 3. 0, 1H) , 12. 7 (broa d s, 1H) .
Chymase I C 50 2 M
N o 3 7
Figure imgf000112_0001
白色固体
I R ； ( K B r ― d i s k ， c m—つ 3428, 3057, 1599, 1595, 14
91, 1341, 1244, 1196, 1177, 1121, 1078.
N M R ; ( D M S O - d 6)
δ = 2. 92 (dd, J=13.8 and J = 7. 2, 1H) , 3. 22 (dd, J=13. 8 and J = 6. 4, 1H) , 3. 78 (dd, J = 7. 2 and .1 = 6.4, 1H) , 6. 79 (dd, J = 8. 1 and J = 8.0, 1H) , 6. 95-7. 15 (m, 3H) , 7. 38-7. 45 (m, 3H) , 7.47
-7. 64 (m, 4H) , 7.67 (m, 1H) , 7. 70-7. 86 (m, 4H) , 7. 90 (d, J = 8. 1,
1H) , 8. 13 (broad s， 1H) .
Chymase I C 50 0. 37 M
N o . 3 8
Figure imgf000113_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k ， c m "1) 3422, 3056, 2924, 2859, 17 15, 1603, 1507, 1478, 1456, 1341, 1167, 1128, 1084.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 ， 0 )
δ = 2. 30 (s， 3H) , 2. 93 (dd, J=14. 1 and J = 7. 5, IH) , 3. 47 (d d, J=14. 1 and J二 7. 2, 1H) , 3. 81 (dd, J = 7. 5 and J = 7. 2, IH) , 6. 85 (d, J = 5. 7, 2H) , 7. 12 (dd, J = 5. 7 and J=l. 1 , IH) , 7. 30 (m, IH ) , 7. 38-7. 42 (m, 2H) , 7. 43-7. 57 (m, 2H) , 7. 60-7. 68 (m, 3H) , 7. 72 (d, J = 8. 4, IH) , 7. 80 (m, I H) , 8. 28 (d, J = 6. 0, 2H) .
Chymase I C 50 0. 43 μ M
N o . 3 9
Figure imgf000113_0002
白色固体
I R ； ( K B r 一 d i s k ， c m -リ 3237, 2930, 2859, 1723, 17 05, 1433， 1343, 1165, 1115， 1084.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 1. 70-1. 86 (m, 4H) , 2. 65-2. 80 (m, 2H) , 2. 85-2. 97 (m, 2H ) , 2. 95 (m, IH) , 3. 47 (m, IH) , 3. 78 ( d d， J二 7. 5 and J = 7. 2, IH) , C CM
00 d 00
00 00
で II
LO O
0
I -
E II
CO l> -
00 CM 1
LO -σ oo
-α 卜 LC
Figure imgf000114_0001
o o
寸 · l N o 4
Figure imgf000115_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m"1) 3466, 3059, 3027, 2961, 29 22, 1595, 1485, 1472, 1304, 1236, 1171, 1127， 1107.
N M R ; ( C D C 1 3, T M S = 0 , 0 )
6 = 2.75-3.03 (m, 3H) , 3.39 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 4.40-4. 60 (m, 2H) , 6.58 (d, J = 8.4, 1H) , 7.0-7. 18 (m, 5H) , 7.30-7.43 ( m, 3H) , 7.43-7.50 (m, 2H) , 7.60-7.75 (m, 3H) , 7.78(m，丄 H) . Chymase I C 5。 0.28 μ M
N o . 4 2
Figure imgf000115_0002
白色固体
(m. p) 1 3 0 - 1 3 1 °C
I R ； ( K B r - d i s k， c m—リ 3191, 3061, 1690, 1589, 14 45, 1337, 1175, 1125, 1073.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 2.94 (dd, J=13.8 and J = 6.6, 1H) , 3.26 (dd, J=13.8 and J = 8.7, 1H) , 4. 12 (del, .1 = 8.7 and J = 6.6, 1H) , 6.75-6.90 (m, 3 H), 7.00 (m, 1H) , 7.37-7.41 (dd, J = 8.7 and J=1.2， 1H)， 7.42 -7.57 (m, 2H) , 7.59-7.75 (m, 3H) , 7.75-7.90 (m, 2H) , 7.94 (d, J = 8.7, 1H) , 7.97-8. 19 (m, 3H) , 8.43 (s, 1H) , 12.42 (broad s, 1H) .
Chymas e I C 50 0.41 μ M
N o . 4 3
Figure imgf000116_0001
白色固体
( m. p) 1 7 8 — 1 7 9 °C
I R ； ( K B r — d i s k， c m"1) 3219， 3098， 3059， 1739, 17 05, 1601, 1435, 1169， 1130.
N M R ； ( D M S O - d 6 TMS = 0.0)
δ = 2.92 (dd, J = 13.8 and J = 6.3, 111) , 3.33 (dd, J=13.8 and
J = 9.0, 1H) , 4.09 (dd, J = 9.0 and J = 6.3, 1H) , 6.59 (d, J = 9.6, 1H) , 6.90-7.05 (m, 2H) , 7.05-7. 15 (m, 3H) , 7.35-7.54 (m, 4H) ;
7.62 (d, J=l.2, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.81 (dd, J = 9.0 and J=l.8; 1H)， 7.81-7.87 (m, 2H) , 8.02-8. 17 (m, 2H) .
Chy ma s e I C 50 1.7 M
N o . 4 4
O
Figure imgf000116_0002
淡黄色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m— ') 3281 , 3061 , 3029, 1728, 16 03, 1426, 1375， 1233, 1181 , 1152, 1127.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 3. 03 (dd, .J = 13. 8 and J = 7. 5, 1H) , 3. 52 (dd, J=13. 8 and
J = 7. 2, 1H)， 4. 00 (dd, J = 7. 5 and J = 7. 2, 1H) , 6. 95-7. 00 (m, 2 H) , 7. 00-7. 10 (m, 3H) , 7. 30-7. 57 (m, 7H) , 7. 58-7. 70 (m, 4H) ,
7. 70-7. 83 (m, 2H) , 7. 91 (d, J = 7. 8, 2H) , 8. 02 (d, J = 7. 7, 1H) , 8. 51 (broad s, 1H) .
Chymase I C 50 11. 5 μ M
N o . 4 5
Figure imgf000117_0001
白色固体
( m. p) 1 9 9 °C
I R ； ( K B r — d i s k， c m "1) 3138， 2951， 2853， 1720， 16 99, 1599, 1508, 1433, 1352, 1192, 1169, 1119.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
δ = 2. 90 (dd, J=13. 5 and J = 6. 6, 1H) , 3. 20 (dd, J=13. 5 and
J = 8. 0, 1H) , 4. 05 (dd, J = 8. 0 and J=6. 6, 1H) , 6. 58 (d, J = 9. 3, 1H) , 6. 82-6. 90 (dd, J = 9. 0 and J = 9. 0, 2H) , 6. 99-7. 10 (m, 2H) ,
7. 31-7. 52 (m, 4H) , 7. 61 (s, 1H) , 7. 70 (m, 1H) , 7. 78-7. 90 (m, 3H) , 8. 00-8. 09 (dd, J=l 1. 7 and J = 2. 1 , 2H) , 12. 44 (broad s， 1H) . ε
00 o n>
1
o ο
1
o
ο
Figure imgf000118_0001
ぶ z z Z
o
N M R ; ( D M S O— d 6， T M S = 0 ， 0 )
δ = 2.88 (dd, J=13.7 and J = 7.3, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.72 (d d, J = 7.4 and J = 7.3, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 6.95-7. 10 (m, 6H) , 7. 12 (m, 1H) , 7.37-7.45 (m, 3H) , 7.45-7.57 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) 7.66-7.87 (m, 3H) .
Chymase I C 50 0.3 μ M
N o . 4 8
Figure imgf000119_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k ， c m _1) 3293, 3059, 2948, 2919, 17 32, 1599, 1497, 1420, 1329, 1165, 1101, 1073.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 2.97 (dd, J = 13.8 and J = 7.2, 1H) , 3.47 (dd, J=13.8 and J = 7.6, 1H) , 3.82 (dd, J = 7.6 and J = 7.2, 1H) , 6.91-6.93 (m, 2 H)， 6.93-6.96 (m, 3H) , 7. 19 (d, J = 7.0, IH) , 7.39-7.60 (m, 6H) ;
7.65 (d, J二 8.4, 1H) , 7.75 (d, J = 7.8, 2H) , 7.85 (d, J = 7.8, IH) ,
8.00 (s, IH) .
Chymase I C 50 0.27 M
N o . 4 9
Figure imgf000120_0001
白色固体
I R ； ( K B r 一 d i s k， c m 3057, 2880, 1726, 1615, 15 91， 1505, 1462, 1348, 1206, 1175, 1127, 1107, 1074.
Chymase I C 50 0.66 / M
N o . 5 0
Figure imgf000120_0002
淡黄色固体
I R ； ( K B r 一 d i s k， c m—リ 3219, 3057, 2949, 1721, 15 91, 1435, 1346, 1287, 1173, 1113, 1073.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 2.95 (dd, J=13.8 and J = 7.8, 1H) , 3.46 (dd, J=13.8 and
J = 7.5, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.85 (m, 1H) , 6.99 (m，2H), 7. 11 (m, 1H) , 7.37-7.58 (ra, 4H) , 7.60-7.87 (m, 8H) , 7.85-7.95 (m, 2H) ,
8.45 (s， 1H) .
Chymase I C 50 1.6 M ·\ Ζ Ι \ 'ε T ΐ '9 £ l 'l£ l '60
91 '6T 1 '%ZZZ '£f Z ' £ £ — っ ' s ι p - J a ¾ ) ： ¾ I
^：
Figure imgf000121_0001
91
Z 9 ' O N
' (HI
' T " ΐ=Γ 'P) 99 '8 ' (H2 Ί") 0 "8-S6 " ' 'm) S6 "Z-68 ' L ' (I '山
) 0Z 'Z-8S " ' (HS '"J) Z0 · - 6 "9 ' (H2 '^) Z6 '9- S '9 ' (Ηΐ 's) ^8
•9 ' (HI 'Z · ΐ=Γ 'Ρ) "9 ' (HZ 'ω) 29 'f- ' ' (HI '2 '9 = Γ P UB z Οΐ ' 6 = Γ 'ΡΡ) 18 ' (Ηΐ ' 9 = Γ PUB 9 -εΐ = Γ 'ΡΡ) LZ 'Ζ ' (HI 'Ζ *6 = Γ
PUB 9 -ετ=Γ 'ΡΡ) si -ε ' (HS 'S) ε ' (Ηε Ό "ζ = Γ 'ΐ) -τ = 9
( ο ' O = S IAI 丄 'ε ι α〇 ） ί ¾ ΐ/ Ν
·9Ζ0ΐ ' 12 ΐ ΐ Ό^Τ ΐ '££
Ζ \ '9 εΐ '^ΐ^ΐ '669ΐ 'Lff £ 3 ' ^ s ι p - -t g I ) : H I
Figure imgf000121_0002
9 · ο Μ
6ΐΐ
S6990/00df/X3d 61-ffi/TO ΟΛ\ N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 3.01 (dd, J=13.5 and J = 6.3, 1H) , 3.29 (dd, J=13.5 and
J = 9.3, 1H) , 4. 12 (dd, J = 9.3 and J = 6.3, 1H) , 7. 16 (d, J = 8.1, 2H) , 7.24-7.39 (m, 3H) , 7.40 - 7.53 ( m, 2H) , 7.59-7.93 (m, 7H) ,
7.96-8. 19 (m, 3H) , 8.43 (s, 1H) , 12.47 (s, 1H) .
Chymase I C 50 0.88
Chy mo trypsin I C 50 > 100
N o 5 3
Figure imgf000122_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m 3445, 1699, 1593, 1445, 13
89, 1335, 1265, 1240, 1173, 1140, 1121.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
δ = 2.88 (dd, J = 13.7 and J = 6.7, 1H) , 3.28 (dd, .1=13.7 and J = 7.5, 1H) , 3.76 (dd, J = 7.5 and J = 6.7, 1H) , 7. 13 (dd, J = 7.7 and J = 7.7, 1H) , 7.24 (d, J = 7.7, 1H) , 7.39-7.59 (m, 6H) , 7.6
0-7.66 (m, 2H) , 7.66-7.95 (m, 7H) , 8.07 (broad s, 1H) .
Chymase I C 50 0.033 Chy mo trypsin I C 50 > 100
N o . 5 4
Figure imgf000123_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k ， c m "1) 3343, 3165, 1678, 1611, 14 89， 1339, 1248, 1138, 1117.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 2. 97 (dd, J = 13. 7 and J = 6. 7, 1H) , 3. 38 (dd, J=13. 7 and J = 8. 3, 1H) , 3. 79 (dd, J = 8. 3 and J = 6. 7, 1H) , 7. 29-7. 59 (m, 9 H)， 7.60-7.95 (m, 8H) , 8.06 (s, 1H) , 8.93 (broad s, 1H) .
Ch y ma s e I C 50 1. 2
Chy mo trypsin I C 5。 > 100
N o . 5 5
Figure imgf000123_0002
白色ァ モ /レ フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k ， c m "1) 3447, 3229, 2230, 1719, 14 37， 1346, 1173, 1117, 1073.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 3.01 (dd, J=13.8 and J = 6.6, IH) , 3.28 (dd, J=13.8 and J = 9.0, IH) , 4. 16 (dd, J = 9.0 and J = 6.6, IH) , 7. 16 (t, J = 7.8, 1H)， 7.28 (d, J = 8.0, IH) , 7.39-7.58 (m, 4H) , 7 · 58 - 7.93 ( m， 8 H ) , 7.96 (d, J = 8.7, IH) , 8.00-8. 19 (m, 2H) , 8.43 (s, IH) , 12.4 8 (s, IH) .
Chymase I C 50 1.5 / M
N o 5 6
Figure imgf000124_0001
白色固体
I R ； ( K B r 一 d i s k ， c m"1) 3432, 3235, 3069, 1705, 16 65, 1449, 1348, 1173, 1115, 1069.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 3.03 (dd， J=13.8 and J = 5.7, IH) , 3.32 (dd, J=13.8 and J = 9.6, IH) , 4.41 (dd, J = 9.6 and J = 5.7, IH) , 7. 15 (m, IH) , 7. 26 (m, IH) , 7.39-7.63 (m, 5H) , 7.64 - 7.90 (m, 7H)， 7.83 (d, J = 8. 7, IH) , 8.01-8. 18 (m, 2H) , 8.43 (s, IH) , 9. 16 (s, IH) , 9.36 (s; IH) , 12.62 (broad, s, IH) . Chy mase I C 0.57 μ M
N o . 5 7
Figure imgf000125_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m リ 3229, 3056, 2934, 2833, 17 19， 1599， 1433, 1343, 1262, 1171, 1113, 1071.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0， 0 )
δ = 2.90 (dd, J=14.0 and J = 7.5, 1H) , 3.41 (dd, J=14.0 and J = 7.4, 1H) , 3.53 (s, 3H) , 3.79 (dd, J = 7.5 and J = 7.4, 1H) , 6. 44 (m, 2H) , 6.60 (dd, J = 7.8 and J = l.2, 1H) , 6.92 (dd, J = 7.8 a nd J = 7.8, 1H) , 7. 11 (d, J = 6.9, 1H) , 7.37-7.58 (m, 4H) , 7.59- 7.83 (m, 6H) , 7.85-7.97 (m, 2H) , 8.48 (d, J=l.2, 1H) .
Ch y ma s e I C 50 0.4 // M
N o . 5 8
Figure imgf000125_0002
白色固体
I R ； ( K B - d i s k， c mーリ 3628, 3463, 3054, 2885, 16 22, 1591, 1447, 1350, 1248, 1172, 1144, 1125.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 2.82 (dd, J=14.0 and J = 6.7, 1H) , 3.22 (dd, J=14.0 and J = 8.0, 1H) , 3.79 (dd, J = 8.0 and J = 6.7, 1H) , 6.49 (dd, J = 7.4 and J = 2.9, 1H) , 6.63 (d, J = 2.9, 1H) , 7.24 (d, J = 8.6, 1H) , 7.
38-7.47 (m, 3H) , 7.47-7.62 (m, 4H) , 7.65 (m, 1H) , 7.70-7.80
(m， 3H)， 7.80-7.82 (m, 2H) , 7.86 (m, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 9.43
(broad s , 1 H) .
Chymase I C 5。 3.2 μ M
N o . 5 9
Figure imgf000126_0001
淡黄色固体
I R ； ( K B r — d i s k , c m"1) 3237, 3057, 1717, 1599, 15 07, 1433, 1345, 1294, 1267, 1173, 1111.
N M R ; ( C D C 1 T M S = 0 , 0 )
δ = 3. 18 (dd, J=13.0 and J = 8. 1, 1H) , 3.76 (dd, J= 13.0 and J = 5.7, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 4.03 (m, 1H) , 6.68 (m, IH) , 6.98 (m, 1H) , 7. 17 (m, IH) , 7.23 (m, IH) , 7.35-7.44 (m, 3H) , 7.45-7.7 2 (m, 5H) , 7. 73-7.97 (m, 5H) , 8.57 (s, IH) , 8.98 (broad s, 1 H).
Chymase I C 2.3 μ M
N o . 6 0
Figure imgf000127_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m"1) 3239, 3057, 1720, 1690, 14 31, 1345, 1173, 1113.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 3· 35 - 3.50 (m, 2H)， 4. 19 (dd, J = 2.0 and J = 2.0, 1H) , 6. 78 (m, 1H) , 6.89 (m, 1H) , 7. 14 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.40-7.5 8 (m, 3H) , 7.58-7.90 (m, 7H) , 7.97 (d, J = 5.7, 1H) , 7.99-8. 17 (m, 2H) , 8.42 (s, 1H) , 12.3 (broad s， lH) , 12.9 (broad s, 1 H).
Chymase I C 50 0.098 μ M
N o . 6 1
OS02CF3
Figure imgf000127_0002
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m—リ 3088, 2876, 1719, 1649, 15 99, 1580, 1458, 1337, 1294, 1159, 1128， 1088, 1028.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
Figure imgf000128_0001
o o
09- - s82 · ·
A
ps y m
Figure imgf000129_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m _1) 3498, 3364, 3056, 1703, 16 53， 1595， 1559, 1429, 1337, 1173， 1134, 1128.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 2.96 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 4. 12 (dd, J = 7.2 and 7.2, 1 H), 7.06 (d, J = 7.8, 2H) , 7.20-7.41 (m, 2H) , 7.41-7.53 (m, 2H) ;
7.53-7.70 (m, 4H) , 7.70-7.80 (m, 2H) , 7.80- 7.91 (m, 9H) , 7. 91-7.97 (m, 1H) , 7.97-8.01 (m, 1H) , 8.01-8.21 (m, 1H) , 8.42 (s， 1H) , 12.48 (s, 1H) .
Ch y ma s e I C 50 0.33
Chymotrypsin I C 5Q > 100
N o . 6 4
Figure imgf000129_0002
白色ァモノレ フ ァ ス
I R ； ( K B r ― d i s k， c mーリ 3241, 3059, 2892, 1721, 15 03, 1489, 1443, 1343, 1248, 1173, 1111, 1073. N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
δ = 2.71 (dd, J=13.8 and J = 6.0, 1H) , 3 · 09 ( dd , J = 13.8 and J = 9.3， 1H) , 3.81 (dd, J = 9.3 and J = 6.0, 1H) , 5.93 (d, J = 9.6, 2H) , 6.62 (dd, J = 7.1 and J=l.8, 1H) , 6.71-6.80 (m, 2H) , 6.8 5-7.07 (m, 5H) , 7.61 (dd, J = 8.7 and J = l.8, 1H) , 7.65- 7.79 (m， 2H) , 7.96-8.08 (m, 2H) , 8.08-8. 16 (m, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 12. 22 (s, 1H) .
Chymase I C 50
Chy mo trypsin I C 50 > 100
N o 6 5
Figure imgf000130_0001
白色固体
I R ； ( K B r ― d i s k， c m _1) 3061, 2988, 2932, 2841, 27 26, 1717, 1597, 1478, 1406, 1381, 1343, 1213, 1171, 1140.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 2.04 (m, 1H) , 2. 19 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.43 (m, 1H) , 2.68 (ddd, J = 6.9, J = 6.9 and J=l.8, 2H) , 3.54 (d d, J = 6.9 and J = 6.9, 1H) , 7. 13 (dd, J = 8.4 and J=l.8, 1H) , 7. 21 (d, J = 7.8, 2H) , 7.47 (broad s, 1H) , 7.50-7.56 (m, 2H) , 7.7 0-7.90 (m, 5H)， 8.52 (s, 1H) .
Chymase I C 50 0.76 M N o . 6 6
Figure imgf000131_0001
白色固体
I R ； ( K B r 一 d i s k， c m _1) 3430, 3021, 3002, 2975, 29 20, 2870, 2724, 1686, 1568， 1462, 1445, 1364， 1323, 1279, 1250, 1 175, 1159, 1130.
N M R ; ( C D C 1 3, T M S = 0， 0 )
δ = 1.47 (s, 9H) , 2. 12 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.44-2.63 (m, 6H) , 3.60-3.70 (broad s, 4H)， 3.85 (m, 1H) , 7. 19 (dd, J = 8.4 and J=l.8, 1H) , 7.28 (d, J = 9.6, 2H) , 7.41-7.50 (m, 3H) , 7.65 (m, 1H) , 7.75-7.82 (m, 2H) , 7.9 (d, J = 8.4, 2H) .
Ch y ma s e I C 50 5.4 μ M
N o . 6 7
H · 2HCI
.N. 白色固体
I R ； ( K B r ― d i s k， c m 3434, 3009, 2726, 2567, 24 32, 1711, 1634, 1597, 1435, 1352, 1190, 1171， 1130.
N M R ； ( D 2 O )
δ = 2.50 (m, 1H) , 2.69 (s, 311) , 2.83-2.98 (broad s, 2H)， 3. 25 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.47-3.98 (m, 8H) , 4. 19 (dd, J = 7. 1 a nd J = 7.2, IH) , 7.53-7.70 (m, 3H) , 7.80-8.00 (m, 5H) , 8.09 (m, 1H)， 8. 18-8.34 (m, 2H) .
芳香族プロ ト ン領域
N M R ； ( D M S O - d 6)
δ = 7.20-7.39 (m, 3H) , 7.43-7.59 (m, 2H) , 7.60-7.69 (m, 3 H)， 7.76 (m, IH) , 7.83-7.93 (m, 2H) , 9.92 (broad s, 2H)， 12. 5 (broad s, IH) .
Chymase I C 5。 3.2 / M
N o . 6 8
Figure imgf000132_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m—リ 3117, 2944, 1604, 1572, 13 29, 1273, 1140, 1088.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
δ = 1.09-1.35 (m, 2H) , 1.45- 1.69 (m, 3H) , 1.98 (m, IH) , 2. 26 (s, 3H) , 2.31-2.43 (m, 2H) , 3.62 (m, 1H) , 3.70-3.84 (m, 4H) , 7.06 (d, J = 8.1, 2H) , 7.39-7.57 (m, 5H) , 7.58 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.6, 2H) , 7.82 (d, J = 7.2, 1H) , 9.42 (broad s， lH).
Chymase I C 50 0.31
Chymotrypsin I C 50 > 100
N o . 6 9
Figure imgf000133_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k , c m"1) 3337, 3167, 3109, 2911, 16 90, 1655， 1534, 1514, 1472, 1342, 1159， 1130, 1105.
N M R ; ( D M S O — d 6， T M S = 0 ， 0 )
δ = 2.50 (s, 3H) , 2.98 (d, J = 7.80, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 4.85 (m, 1H) , 6.70 (d, J = 8. 1, 2H) , 7.01 (d, J = 8. 1, 2H) , 7.08 (d, J = 7. 8, 1H) , 7.39-7.53 (m, 3H) , 7.57 (s, 1H) , 7.61-7.87 (m, 6H) , 7. 95-8.20 (m, 3H) , 8.49 (s, 1H) , 10.71 (s, 1H) .
Chy mase I C 50 2.3
Chymotrypsin I C 50 > 100
N o . 7 0
Figure imgf000134_0001
白色ア モル フ ァ ス
I R ； ( K B r — d i s k， c m "1) 3397, 3059, 2928, 2861, 16 99, 1655, 1449, 1343, 1173, 1123.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 0.93-1. 18 (m, 2H) , 1.40-1.68 (m, 3H) , 1.92 (m, 1H) , 2. 08-2. 15 (m, 2H) , 2. 36 (s, 3H) , 3.46 (t, J = 7. 2, 1H) , 3. 57-3. 79 (m, 2H) , 3.93-4. 20 (m, 2H) , 7.00- 7. 19 (m, 3H)， 7. 19-8. 03 (m, 16H) , 9.66 (broad s) .
Ch y ma s e I C 50 0.46
Chymotrypsin I C 50 > 100
N o . 7 1
Figure imgf000134_0002
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k ， c m_ 3056, 2927, 1717, 1624, 15 93, 1460, 1275, 1171, 1136.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 1. 14 (t, J = 7.6, 2H) , 1.60-1.79 (m, 3H) , 1.94 (m, 1H) , 2. 34 (s, 3H) , 2.71 (t, J = 7.5, 2H) , 3.73 (t, J = 7.5, 1H) , 7. 10-7. 1 4 (m, 2H) , 7.21-7.37 (m, 3H) , 7.40-7.58 (m, 4H) , 7.61 (s， lH)，
7.62-7.67 (m, 2H) , 7.70-7.89 (m, 3H) .
Chy mase I し 5。 0.5 μ M
N o 7 2
Figure imgf000135_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k ， c m—リ 3138, 3036, 2975, 2818, 17 07, 1539, 1478, 1451, 1350, 1192, 1175, 1152, 1140， 1094.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 ， 0 )
δ = 2.39 (s, 3H) , 3.44 (dd, J=14. 1 and J=10.5, 1H) , 3.63 (cld, J=14. 1 and J = 5.4, 1H) , 5.95 (dd, J=10. δ and J = 5.4, 1H) :
7.05-7.20 (m, 5H) , 7.36-7.53 (m, 4H) , 7.63 (m, 1 H) , 7.70-7. 80 (m, 3H) , 9.49 (broad s, 1H) .
N o . 7 3
Figure imgf000136_0001
白色ァモノレ フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k ， c m—リ 3239, 3090, 2930, 2855, 17
17, 1597, 1495, 1445, 1352, 1163, 1089.
N M R ； ( C D C 1 T M S 0 0 )
δ = 1.24 (m, 1H) , 1.30-1.45 (m, 2H) , 1.55 (m, 1H) , 2..04 (m, 1H) , 2.10 (ra, 1H) , 2.38 (dd, J-5.7 and J = 5.7, 2H) , 2.44 (s, 3 H)， 3. 18 (d, J = 0.9, 1H) , 3.21 (s, 1H) , 4.52 (dd, J = 7.8 and J = 6.9, 1H) , 6.65 (d, J=l.8, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 7.05-7.20 (m, 3H)
7.29-7.40 (d, J = 8.1, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 8.4, 2H) . N o . 7 4
Figure imgf000136_0002
白色ア モル フ ァ ス
I R ； ( K B r ― d i s k , c m 3569, 3059, 3030, 2932, 28 55, 1717, 1495, 1445, 1348, 1161, 1128, 1074.
N M R ； ( C D C 1 J, T M S = 0 , 0 )
δ 二 1. 19-1.30 (m， 2H) , 1.32-1.63 (m, 2H) , 2.00-2. 17 (m, 2 H) , 2.39 (dd, J = 6.3 and J = 5.8, 2H) , 3. 10-3.25 (m, 2H) , 4.52 (dd, J = 8.7 and J = 6.3, 1H) , 6.65 (d, J = 6.90, 2H) , 7.05-7. 19 fcv:>一ld OAV 寸 寸
Figure imgf000137_0001
o o
CM
40 (IH, d, J = 7.8Hz) , 7.34 - 7.28 (3H， m)， 7. 15-6.94 (7H, m) , 6. 09 (IH, s) , 4. 13 (IH, dd, J = 8.7， 6.6Hz)， 3.21 (IH, dd, J=13.8, 9 OHz) , 3.05 (IH, dd, J=13.8, 6.6Hz) 2.38 (3H, s) .
Ch y ma s e I C 5。 0.21
Chymotryps in I C 50 > 100
N o . 7 7
Figure imgf000138_0001
I R ； ( K B r - d i s k ， c m"1) 3369, 3231, 1711, 1454, 14 15, 1346, 1170.
N M R ; ( D M S O — d 6)
6 = 12.27 (s, IH) , 11.07 (s, IH) , 7.64 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7. 40 (IH, d, J = 7.5Hz) , 7.34-7.31 (3H, m) , 7. 15-6.92 (7H, m) , 6. 09 (IH, s) , 4. 13 (IH, dd, J = 8.7, 2. 1Hz) , 3. 19 (IH, m) , 2.68 (2H, q, J = 7.5Hz) , 1. 19 (3H, t, J = 7.5Hz) .
Ch y ma s e I C 50 0.34 // M
Chymotryps in I し > 100
N o . 7 8
Figure imgf000138_0002
白色固体
I R ； ( K B r ― d i s k， c m 3088, 3108, 3054, 2940, 29 11, 1917, 1723, 1595, 1424, 1360, 1335, 1246, 1167, 1084.
N M R ; ( C D C 1 3, T M S = 0， 0 )
δ = 2.42 (s, 3H) , 2.98 (dd, J=14.3 and J = 7. 1, 1H)， 3.46 (d d, J=14.3 and J = 7.4, 1H) , 3.75 (dd, J = 7.4 and J = 7. 1, 1H) , 6, 64-6.69 (m, 2H) , 7.08 (m, 1H) , 7. 12-7.23 (m, 3H) , 7.40-7.57 (m, 3H) , 7.60-7.79 (m, 4H) , 7.83 (m, 1H) , 8.29 (broad s 1H) . Chymase I C 50 0.064
Chymotrypsin I C 50 > 100
N o . 7 9
Figure imgf000139_0001
淡黄色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m—リ 3117, 3057, 2976, 2922, 27 31, 2580, 1919, 1715, 1591, 1528, 1476, 1346, 1304, 1167, 1125. N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 . 0， δ 値）
δ = 2.42 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) , 3. 10 (dd, J=14.7 and J = 5.2 5, 1H) , 3. 17 (m, 1H) , 4. 12 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 7. 17 (dd, J = 8. 5 and J=l.98, 1H) , 7.20-7.28 (m, 3H) , 7.40-7.50 (m, 3H) , 7. 63 (m, 1H) , 7.72 (d, J = 8.5, 1H) , 7.75-7.85 (m, 3H) - Chymase I C 50 0.39
Chymotrypsin I C 5。 > 100
N o . 8 0
Figure imgf000140_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m "1) 3528, 3052, 2924, 1603, 15 08, 1493, 1346, 1323, 1236, 1136, 1090.
N M R ; ( C D C 1 3 ) ( T M S δ 0， 0 )
δ = 2.27 (s, 3H) , 2.76 (dd, J=15.2 and J = 7.0, 1H) , 3. 16 (m, 1 H), 3.38 (s, 3H) , 3.72 (dd, J = 7.0 and J = 7.0, 1H) , 5.64 (broa d s， lH) , 5.72 (m, 1H) , 6.44 (d, J=l.7, 1H) , 7.04 (d, J = 8.0, 1 H) , 7.37-7.51 (m, 5H) , 7.64 (broad s, lH)， 7.72-7.80 (m, 2H) ,
7.83 (m, 1H) .
Chymase I C 5。 0.084
Chy mo trypsin I C 5。 29.8
N o . 8 1
Figure imgf000140_0002
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m—リ 3551, 3474, 3162, 3056, 27 57, 2660, 2434, 1966, 1763, 1711, 1649, 1595， 1381, 1354, 1275, I 181, 1145. N M R ; ( C D C 1 3) T M S = 0 , 0
δ = 1.81 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.77 (dd, J = 14.4 and J = 6.6, 1H) , 3.15 (dd, J = 14.4 and J = 6.6, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 7. 16 (d, J = 8. 1 , 2H) , 7.36 (dd, J = 8.7 and J = l.5, 1H) , 7.40-7.55 (m, 4 H) , 7.59 (d, J=l.5, 1H) , 7.75 - 7.90 (m， 3H) , 8.27 (s, 1H) .
Chymase I C 5。 1.7μ Μ
N o . 8 2
Figure imgf000141_0001
淡黄色ア モル フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k， c m ） 3466, 3243, 3099, 2874, 25 87, 1717, 1505, 1489, 1343, 1248, 1173， 1136, 1086.
N M R ; ( D M S O — d 6， T M S = 0， O )
δ = 2.40 (s, 3H) , 2.81 (dd, J=13.8 and J = 6.6, 1H) , 3. 13 ( d d, J=13.8 and J = 9.0, 1H) , 3.83 (dd, J = 9.0 and J = 6.6, 1H) , 5. 99 (d, J = 3.6, 2H) , 6.65 (dd, J = 8. 1 and J=l.8, 1H) , 6.76 (d, J = 1.5, 1H) , 6.81 (d, J = 7.8, 1H) , 6.98 (d, J = 6.0, 2H) , 7.34 (d, J = 8.4, 2H) , 7.60 (d, J = 8.4, 2H) , 8.25-8.38 (m, 2H) , 12.12 (broa d s， 1H) .
N o . 8 3
Figure imgf000141_0002
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m_ 3399, 3049, 1705, 1597, 14 89, 1464, 1335, 1231, 1184， 1167, 1125, 1084.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 2.38 (s, 3H) , 2.93 (dd, J=13.5 and J = 6.6, 1H) , 3.21 (d d, J=13.5 and J = 9.3, 1H) , 4.00 (dd, J = 7.5 and J = 7.4, 1H) , 7. 04 (d, J = 6.6, 2H) , 7.26 (d, J = 8. 1， 2H) , 7.40 (d, J = 8.4, 1H) , 7. 43-7.60 (m, 4H) , 7.65 (s, 1H) , 7.70-7.90 (m, 3H) , 7.90-7.99 (m, 2H) .
Chymase I C 50 0.92 μ M
N o 8 4
Figure imgf000142_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m—リ 3559, 3439, 1601, 1491, 13 19, 1229, 1113, 1076.
NM R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
6 = 2.68 (dd, J = 13.7 and J = 7. 1 , 1H) , 3. 19 ( d d , J= 13.7 and J = 8. 1， 1H) , 3.54 (dd, J = 8. 1 and J = 7. 1, 1H) , 6.93-7. 10 (m, 5 H), 7.23 (s, 4H) , 7.45-7.70 (m, 3H) , 7.83 (d, J = 8.7, 1H) , 7.9 2-8.00 (m， 2H)， 8. 13 (s, 1H) .
Chymase I C 50 13.6
Chymotrypsin I C 50 > 100 N o . 8 5
Figure imgf000143_0001
微黄色固体
I R ； ( K B r ― d i s k， c m -リ 3059, 3029, 2920, 1719, 17 04, 1628, 1597, 1481, 1439, 1356, 1321, 1175, 1123, 1080.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 2.097 (s, 3H) , 2.93 (dd, J=l 3.5 and J = 7.2, 1H) , 3.26 (broad s，2H), 3.44 (dd, J=13.5 and J = 7.5, 1H) , 3.77 (dd, J = 7.5 and J = 7.2, 1H) , 6.87-6.98 (m, 2H) , 7.02-7.20 (m, 4H) , 7. 37-7.52 (m, 4H) , 7.58-7.80 (m, 4H) , 8. 19-8.24 (m, 2H) .
Chymase I C 5。 0.27 μ M
N o . 8 6
Figure imgf000143_0002
淡黄色固体
I R ； ( K B r ― d i s k， c m 3302, 2812, 2589, 1725, 15 97， 1495, 1427, 1366, 1346, 1177, 1109， 1086.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ -= 2.89 (dd, J=14.0 and J = 7. 1, 1H) , 3.33 (dd, J=14.0 and E
Figure imgf000144_0001
ο ο
LO G l
1 O
Figure imgf000145_0001
LO O LO o
d, J=13. 9 and J = 7. 2, 1H) , 3. 78 (dd, J = 7. 6 and J = 7. 2, 1H) , 4. 35-4. 39 (m, 2H) , 4. 95 (broad s， lH) , 6. 85-7. 00 (m, 2H) , 7. 05 -7. 20 (m, 4H) , 7. 25-7. 38 (m, 2H) , 7. 40-7. 57 (m, 3H) , 7. 60-7. 83 (m, 5H) ·
Chyraase I C 50 I. 5 μ M
N o . 9 0
Figure imgf000146_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k , c m "1) 3158, 3001 , 2845, 2778, 16 96, 1601, 1507, 1454, 1350, 1179, 1134, 1086.
N M R ; ( D M S O — d 6， T M S = 0， 0 )
δ = 2. 95 (dd, J=13. 5 and J = 6. 6, 1H) , 3. 31 (dd, J=13. 5 and J = 7. 7, 1H) , 4. 02-4. 19 (m, 3H) , 7. 02-7. 09 (m, 2H) , 7. 11-7. 2 0 (m, 3H) , 7. 39 (m, 1H) , 7. 42- 7. 56 (m， 2H) , 7. 61 (d, J = 8. 1 , 2H) :
7. 66-7. 79 (m, 3H) , 7. 80-7. 94 (m, 3H) , 8. 47 (broad s, 2H) , 1 2. 5 (broad s, 2H) .
Ch y ma s e I C 5。 1. 1 / M
N o . 9 1 e/ OezAV
LO II
O
to c_
CD C
00
II II
r J
00
[ 1
-a O
00 CM
II
LO
c LO 1
Figure imgf000147_0001
II o
C I ~ O If m 〇 l
CO Z -D CD Z
LO o
CM
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m 3285, 3202, 3063, 1709, 16 84, 1545， 1454, 1333, 1285, 1182, 1157, 1113.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 2.32 (s, 3H) , 3. 12-3.33 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 5.27 (m, 1H) , 6.99 (d, J = 8.4, 2H) , 7.07-7.41 (m, 4H) , 7.29 (dd, J = 8.4 and J-l.5, 1H) , 7.38-7.45 (m, 2H) , 7.45-7.52 (m, 2H) , 7.54 (s, lH) , 7.70 (m, 1H) , 7.75-7.83 (m, 2H) , 7.83-7.94 (m, 2H) .
Chymase I C 1. 3 μ M
N o . 9 3
Figure imgf000148_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m 3302, 3233, 3057, 1686, 15 37, 1451, 1321, 1159, 1125.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
6 = 2.34 (s, 3H) , 3.05-3, 21 (m, 2H) , 5.00 (m, 1H) , 7. 18 (d, J = 8. 1, 1H) , 7.22-7.38 (m, 4H) , 7.42-7.58 (m, 3H) , 7.59-7.71 (m, 3H) , 7.72-7.82 (m, 3H) , 7.82-7.97 (m, 2H) , 10.52 (broad s, 1H) , 12.76 (broad s, 1H) .
Chymase I C 0.66
Chymotrypsin I C 50 > 100 N o . 9 4
Figure imgf000149_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k ， c m 3297, 3223, 3053, 1686, 16 01, 1545, 1453, 1327, 1215， 1155, 1127, 1096.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 ， 0 )
δ = 2.35 (s, 3H) , 3.08 (dd, J=14.1 and J = 8.4, 1H) , 3.20 (d d , J = 14.1 and J = 6.0, 1H) , 5.20 (dd, J = 8.4 and J = 6.0, 1H)， 6, 85-6.97 (m, 2H) , 7.'00-7.08 (m, 4H) , 7. 13 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) :
7.42 (d, J = 8.4, 2H) , 7.45-7.52 (m, 3H) , 7.70 (m, 1H) , 7.78-7. 87 (m, 2H) .
Ch y ma s e I C 5。 1.7 M
N o 9 5
Figure imgf000149_0002
白色固体
I R ； ( K B r 一 d i s k ， c m—リ 3057, 2990, 2730, 1715, 15 91, 1559, 1501, 1478, 1348, 1171, 1132, 1088.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 2. 31 (s, 3H) , 2. 37 (s, 3H) , 2. 96 (dd, J = 13. 8 and J = 7. 8: 1H)， 3.46 (dd, J=13. 8 and J = 7. 2, 1H) , 3. 77 (dd, J = 7.8 and J =7. 2, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 6. 89-7. 00 (m, 2H) , 7. 03-7. 19 (m, 4H) :
7. 39-7. 55 (m, 5H) , 7.60-7. 80 (m, 3H) , 7.86 (d, J = 8. 7, 2H) . Chymase I C 5。 5. 7 / M
実施例 4 6 <化合物 N o . 9 6 の合成〉
[合成ルー ト ]
Figure imgf000150_0001
1 ) フ エ -ルァ ラ ニ ン 8 . 2 6 g ( 5 0 m m o 1 ) を ト ル ェン 7 5 m l に懸濁 し、 無水フ タル酸 7 . 4 1 g ( 5 0 m m o l )、 ト リ ェチルァ ミ ン 0 . 6 5 m l ( 4 . 6 7 m m o 1 ) を加え、 共沸脱水 しなが ら加熱還流 4 時間行った。 反応系を 減圧濃縮 し、 濃縮残渣に蒸留水 1 0 O m 1 、 濃塩酸 l m 1 を 加え、 一晩撹拌 し析出 した結晶 を濾取 した後、 蒸留水 1 0 0 m 1 にて洗浄 した。 1 0 0 °Cにて加熱減圧乾燥 した後、 目 的 とする カルボン酸 2 を 1 3 . 8 8 g ( 4 7 m m o l 、 収率 9 4 . 0 % ) で得た。
2 ) 無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 0 m l 中 に 1 ， カ ル ボ二ルジイ ミ ダゾ一ル 8 1 1 m g ( 5 m m o 1 ) を溶解 した 後、 先の工程にて合成 した化合物 2 を 1 . 4 7 6 g 、 5 m m o 1 ) 加え、 3 0 分間 2 0 °Cにて撹拌 した後、 3 0 分間加熱 還流 した。 放冷後、 2 —ナフタ レ ン ス ノレホ ンア ミ ド 1 . 0 3 6 g ( 5 m m o 1 ) を加えて、 1 0 分間撹拌 した後、 1 ， 8 一ジァザ ビシク ロ [ 5 . 4 . 0 ] - 7 - ゥ ンデセ ン 0 . 7 5 m 1 ( 5 m m o 1 ) を加えて、 3 0 分問 2 0 °Cにて撹拌後、 1 時間加熱還流 した。 反応系を濃縮 した後、 1 N _塩酸水 1 5 0 m l にて中和 し、 酢酸ェチル 5 0 m 1 にて 2 回抽出 し有 機層を蒸留水 1 0 0 m 1 にて 2 回洗浄 し、 有機層を無水硫酸 ナ ト リ ウム にて乾燥 した。 減圧濃縮後、 濃縮残渣をエタ ノ ー ル一水 = 4 : 1 ( V V ) 5 0 m 1 にて再結晶 し、 得 られた 固体を さ らにシ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホノレム ： 酢酸ェチル ： 酢酸 = 8 0 ： 2 0 ： 1 ) にて精製 し、 さ らに トルェ ン 5 m 1 、 へキサ ン 3 0 m 1 で懸洗 し、 濾過 し、 へキサ ン洗浄 し、 1 0 0 °Cにて減圧乾燥 し、 表題化合物の 白 色 口 B曰 8 8 0 m g (収率 3 6 . 3 % ) を得た。
実施例 4 7 ぐ化合物 N o . 9 7 の合成 >
[合成ル一 ト ]
Figure imgf000151_0001
化合物 No.97
Figure imgf000151_0002
1 ) 5 — フ エ ニル一 2， 2， 6 _ ト リ メ チルー 1， 3 — ジ ォキ シン 一 4 一 オン （ 1 ) 4 . 3 7 g ( 2 0 m m o 1 ) と 化 合物 （ 2 ) 4 . 5 5 g ( 2 2 m m o 1 ) をキシレ ン 5 0 m l に加えて、 アセ ト ンを共沸 しなが ら 1 . 5 時間加熱還流 した。 反応終了後減圧濃縮 し、 濃縮残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （へキサン Z酢酸ェチル = 4 / 1 ) にて精製 し、 目 的 とするィヒ合物 （ 3 ) を 6 . 8 g ( 1 8 . 6 m m o l 、 収 率 9 4 % ) 得た。
2 ) 化合物 （ 3 ) 7 . 2 9 g ( 1 9 . 9 m m o l ) をエタ ノ ール 1 8 m 1 に溶解 し、 水酸ィ匕ナ ト リ ウ ム 1 . 5 2 g ( 3 6 m m o l ) 蒸留水 2 . 2 8 m l をカ卩え、 2 0 °Cにて 5 時間 撹拌 した。 反応終了後、 水にあけ、 ジェチルエーテルで抽出 した後、 水層を 1 N _塩酸水にて酸性に した後、 酢酸ェチル にて抽出 し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄 した後、 無水硫酸 マグネシ ウ ムにて乾燥 し、 減圧濃縮 した。 油状残渣と して、 ィヒ合物 （ 4 ) を 6 . 0 6 g ( 1 9 . 9 m m o 1 、 収率 1 0 0 % ) 得た。
3 ) 化合物 （ 4 ) 0 . 8 4 g ( 2 . 5 m m o 1 ) を無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 0 m 1 に溶解 し、 1， 1 ' 一 カルボニル ジイ ミ ダゾ一ル 0 . 4 1 g ( 2 . 5 m m o 1 ) をカ卩え、 2 0 °C にて 5 時間撹拌 した。 さ ら に 2 —ナフ タ レ ンスルホンア ミ ド 0 . 5 2 g ( 2 . 5 m m o l ) を 2 0。Cにて力 Bえ、 1 0 分間 撹拌 した。 さ ら に 1 ， 8 — ジァザビシク ロ 一 [ 5 . 4 . 0 ] _ 7 — ゥ ンデセ ン 0 . 3 8 g ( 2 . 5 m m o 1 ) を力 [1えて、 一晩撹拌 した。 反応終了後酢酸ェチルにて抽出 して、 飽和食 塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシ ウ ムにて乾燥 し、 減圧濃 縮 した。 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製 し 0 . 8 3 g の 白色固体を得、 さ ら にジェチルェ一テルで懸洗 して表題化合物を 0 . 6 1 g ( 1 . 1 5 8 m m o 1 、 収率 4 6 % ) 得た。
実施例 4 8 <化合物 N o . 9 8 の合成 >
[合成ルー ト ]
Figure imgf000154_0001
1) CDI/THF
化合物 No.98
Figure imgf000154_0002
DBU
1 ) サ リ チル酸 （ 1 ) 3 . 0 4 g ( 2 2 m m o l ) に トル ェン 1 5 0 m l カ卩え、 チォニルク ロ リ ド 1 8 m l ( 2 4 7 m m o 1 ) を加えて油浴中 1 0 0 °Cにて 4 時間加熱 した。 反応 系を水温 3 0 °Cにて減圧濃縮し、 その濃縮残渣にホルマ リ ン と フ エ二ルァ ラ ニンよ り 誘導される化合物 （ 3 ) を 4 . 5 2 g ( 2 2 m m o 1 ) 加えて 2 5 °Cにてー晚撹拌 した。 反応終 了後、 酢酸ェチルにて希釈 し、 蒸留水にて有機層を洗浄 した。 有機層を 0 . 5 N—塩酸水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄 し、 有機層を無水硫酸マグネシウ ムにて 乾燥 し、 減圧濃縮 した。 濃縮残渣をシ リ カ ゲルカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) にて精製 し、 目 的 とする化合物 （ 4 ) を 4 . 8 g (収率 6 7 % ) 得た。 （ 4 ) を N a O H一エ タ ノ ールで加水分解 して化合物 （ 5 ) を得た。
2 ) 化合物 （ 5 ) 0 . 8 7 g ( 3 m m o 1 ) をテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 1 2 m 1 に溶解 し、 1 ， 1 ' —カルボニルジイ ミ ダ ゾール 0 . 4 9 g ( 3 m m o 1 ) を加え 2 5 °Cにて 6 時間撹 拌 した。 2 一 ナ フ タ レ ンスルホ ンア ミ ド 0 . 6 2 g ( 3 m m o 1 ) 1 , 8 — ジァ ザ ビシ ク ロ 一 [ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥ ン デセ ン 0 . 4 6 g ( 3 m m o 1 ) を力 tlえて、 ー晚撹拌 した。 反応終了後蒸留水一酢酸ェチルにて洗浄、 抽出 し、 有機層を 飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸マ グネシウ ムにて乾燥 し、 濃縮残渣をジェチルエーテルにて懸洗 し、 表題化合物を 1 . 3 3 g ( 2 . 7 3 m m o 1 、 収率 9 1 % ) を得た。
N o . 9 6〜 9 8 の化合物の構造、 分析値を以下に示す。 N o . 9 6
Figure imgf000155_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m"1) 3260, 3225, 3061, 1780, 17 21， 1499, 1454, 1422, 1379, 1345, 1150， 1130, 1073.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 3.05 (dd, J=13.5 and J = 11.4, 1H)， 3.33 (dd, J=13.5 an d J = 9.6, 1H) , 5.09 (m, 1H) , 6.95-7. 18 (m, 5H) , 7.63-7.90 (m, 7H) , 8.09 (d, J = 8. 1, 1H) , 8. 18 (d, J = 9.0, 1H) , 8.25 (d, J = 7.8, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 12.62 (broad s, 1H) . Chymase I C 50 9. 2 μ M
N o . 9 7
Figure imgf000156_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m -リ 3424, 3057, 3029, 1638, 15 70, 1497, 1476, 1443, 1397, 1360, 1271 , 1142, 1117, 1074, 1015. N M R ； ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 2. 16 (broad s, 3H) , 2. 94 (dd, J=13. 8 and J = 8. 7, 1H) , 3. 23 (dd, J=13. 8 and J = 7. 1 , 1 H) , 4. 95 (m, 1 H) , 5. 06 (broad s 2H) , 6. 89-7. 02 (m, 7H) , 7. 03-7. 17 (m, 4H) , 7. 32 (m, 1H) , 7. 50 (m, 1H) , 7. 60-7. 76 (m, 1H) , 7. 91 (dd, J = 8. 7 and J = l . 5, 1H) ;
8. 49 (s, 1H) .
Chymase I C 13. 9 μ M
N o . 9 8
Figure imgf000156_0002
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m —リ 3343, 3246, 3059, 3027, 17 34, 1651, 1607, 1481, 1466, 1447, 1346, 1258, 1119, 1074.
N M R ； ( C D 30 D , T M S = 0 , 0 ) 6 = 3.08 (ra, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 5.30 (m, 2H) , 6.87 (dd, J = 8.4 and J = 0.6， 1H), 6.99 - 7.04 (m, 6H) , 7.41 (m, 1 H) , 7.51- 7.74 (m， 3H) , 7.86-8.05 (m, 4H) , 8.47 (s, 1H) .
実施例 4 9 <化合物 N o . 1 1 1 の合成 >
1 ) 下記中間体 a の合成
Figure imgf000157_0001
3 . 7 2 g ( 2 0 m m o 1 ) の 2 —ナフチル酢酸メ チノレを
N， N— ジメ チルホルムア ミ ド （以下 D M F と略す） 2 0 m 1 に溶解 し、 0 °Cま で冷却 した。 これに 6 0 %水素化ナ ト リ ゥム 0 . 8 0 g ( 2 0 m m o 1 ) をカ卩え、 0 . 5 時間撹拌 し た。 ヨ ウ化 n — ブチル 2 . 2 8 m l ( 2 0 m m o l ) をカロえ た後、 2 5 °Cま で昇温 し、 一晩撹拌 した。 反応終了を T C にて確認後、 1 N塩酸水溶液 2 5 m 1 にて反応を停止 し、 酢 酸ェチルにて 3 回抽出 し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウム にて乾燥 し、 固形残渣を濾別 し、 濾液を 減圧濃縮 した。 濃縮残渣にエタ ノ ール 2 O m l 及び 1 N水酸 化ナ ト リ ウ ム水溶液 3 0 m 1 を加え、 0 . 5 時間加熱還流 し た。 反応終了を T L C で確認後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水 溶液 1 5 0 m 1 を力 Bえ、 酢酸ェチルノへキサ ン = 1 / 1 の混 合溶媒にて洗浄 した。水層を 1 2 N塩酸水溶液にて酸性に し、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムにて 乾燥後、 固形残渣を濾別 し、 濾液を減圧濃縮 し、 濃縮残渣を シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （へキサン/酢酸ェチ ル = 2 / 1 ) にて精製 し、 中間体 a を 1 . 8 7 g (収率 3 9 % ) 得た。
2 ) テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （以下 T H F と 略す） 5 . O m l 中に 0 . 2 4 g ( 1 . 0 m m o 1 ) の中間体 a を溶解 し、 0 . 2 4 g ( 1 . 5 m m o l ) の 1 ， 1 ' 一 カルボ二 /レジイ ミ ダ ゾールを力 [Iえた。 1 . 0 時間 2 5 °Cで撹拌 した後、 0 . 1 7 g ( 1 . 0 m m o 1 ) の ト ルエ ン一 4 — スノレホ ンア ミ ド及び 0 . 2 2 m l ( 1 . 5 m m o l ) の 1 ， 8 — ジァ ザ ビシ ク ロ [ 5 . 4 . 0 ] _ 7 _ ゥ ンデセ ンを力 [Iぇー晚 2 5 °Cで撹拌 し た。 反応液に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。 残 渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （塩化 メ チ レ ン / メ タ ノ ール） に よ り 分離精製 し、 表題化合物を 0 . 3 6 g (収 率 9 1 % ) 得た。
実施例 5 0 <化合物 N o . 1 1 2 の合成 >
1 ) 下記中間体 b の合成
Figure imgf000158_0001
中間体 a と 同様の方法で 3 . 7 2 g ( 2 0 m m o l ) の 2 —ナ フチル酢酸メ チノレ と 2 . 3 0 m l ( 2 0 m m o l ) の ョ ゥ化イ ソブチルか ら 中間体 b を 1 . 3 3 g (収率 2 7 % ) 得 た。
2 ) 実施例 1 と 同様の方法で 0 . 2 4 g ( 1 . 0 m m o 1 ) の中間体 b と 0 . 1 7 g ( 1 . 0 m m o 1 ) の ト ルエ ン 一 4 — スルホ ンア ミ ドカ ら表題化合物を 0 . 3 2 g (収率 8 1 % ) 得た。 実施例 5 1 ぐ化合物 N o . 4 の合成 >
1 ) 下記中間体 c の合成
Figure imgf000159_0001
中間体 a と 同様の方法で 3 . 7 2 g ( 1 8 . 5 8 m m o 1 ) の 2 — ナ フ チル酢酸メ チル と 1 . 7 9 m l ( 2 0 m m o 1 ) の 4 — ク ロ 口 _ n —ブチロ ニ ト リ ル力 ら中間体 c を 白色固体 と し て 2 . 1 3 g (収率 4 5 % ) 得た。
2 ) 実施例 1 と 同様の方法で 2 . 1 3 g ( 8 . 4 1 m m o 1 ) の中間体 c と 1 . 7 4 g ( 8 . 4 1 m m o 1 ) の 2 —ナ フ タ レ ンス ルホ ンア ミ ドカゝ ら表題化合物を 2 . 2 2 g (収率 6 0 % ) 得た。
実施例 5 2 <化合物 N o . 1 1 5 の合成〉
1 ) 下記中間体 d の合成
Figure imgf000159_0002
中間体 a と 同様の方法で 1 0 . 0 1 g ( 5 0 . O m m o 1 ) の 2 — ナ フ チ /レ齚酸メ チノレ と 5 . 9 1 m l ( 5 2 . 5 m m o 1 ) の 5 — ク ロ ロ ー n —ノ レ ロ ニ ト リ ル力 ら 中間体 d を 白色 固体と して 8 . 0 7 g (収率 6 0 % ) 得た。 2 ) 実施例 1 と 同様の方法で 5 . 3 5 g ( 2 0 . 0 m m o 1 ) の中間体 d と 4 . 1 5 g ( 2 0 . 0 m m o 1 ) の 2 —ナ フ タ レ ンスノレホ ンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体と して 5 0 9 g (収率 5 6 % ) 得た。
実施例 5 3 <化合物 N o . 1 1 6 の合成〉
エ タ ノ ーノレ 2 . O m l 中に 0 . 9 1 g ( 2 . 0 m m o 1 ) の化合物 N o . 2 4 を溶解 し、 氷冷下 4 N塩化水素酢酸ェチ ル溶液を加え 3 時間 0 °Cで撹拌 した後、 ー晚 2 5 °Cで撹拌 し た。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣をメ タ ノ ール 8 . 0 m 1 に 溶解 した。 これに 0 . 3 8 g ( 4 . O m m o l ) の炭酸ア ン モニ ゥムを加え 6 時間 2 5 °Cで撹拌 した。 析出固体を濾取、 メ タ ノ ールで洗浄し表題化合物を 白色固体と して 0 . 5 6 g (収率 5 5 % ) 得た。
実施例 5 4 ぐ化合物 N o . 1 1 9 の合成〉
エ チ レ ン グ リ コール 5 . O m l 及び蒸留水 2 . 5 m 1 中に 0 . 4 4 g ( 1 . O m m o l ) のィヒ合物 N o . 1 ] . 4 及び 0 . 5 6 g ( 1 0 m m o 1 ) の水酸ィ匕カ リ ウムをカロえ、 1 . 5 時 間 1 2 5 °Cで撹拌した。 希塩酸で酸性 と し、 酢酸ェチノレで抽 出 した。 有機層を减圧下濃縮後、 ナ ト リ ウ ム塩と し表題化合 物を 白色固体と して 0 . 4 3 g (収率 8 5 % ) 得た。
実施例 5 5 <化合物 N o . 1 2 0 の合成 >
1 ) 下記中間体 e の合成
Figure imgf000160_0001
中間体 a と 同様の方法で 6 . 2 6 g ( 2 7 . 7 m m o 1 ) の 4 ー ビフ エ二ノレ酢酸メ チルと 3 . 2 7 m l ( 2 9 . l m m o 1 ) の 5 —ク ロ 口 一 n — ノ レロ ニ ト リ ノレ力 ら 中間体 e を 白 色固体と して 4 . 9 5 g (収率 5 6 % ) 得た。
2 ) 実施例 1 と 同様の方法で 1 · 4 7 g ( 5 . 0 m m o 1 ) の中間体 e と 0 . 8 6 g ( 5 . O m m o l ) の 卜 ノレェ ン 一 4 — ス ルホ ンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体 と して 1 . 7 7 g (収率 7 9 % ) 得た。
実施例 5 6 <化合物 N o . 1 2 1 の合成 >
実施例 1 と 同様の方法で 1 . 3 4 g ( 5 . 0 m m o 1 ) の 中間体 d と 0 . 8 6 g ( 5 . O m m o l ) の トノレェ ン一 4 — スルホンア ミ ドカゝら表題化合物を 白色固体 と して 1 . 0 2 g
(収率 4 9 % ) 得た。
実施例 5 7 <化合物 N o . 1 2 3 の合成〉
1 ) 下記中間体 f の合成
Figure imgf000161_0001
中間体 a と 同様の方法で 4 . 0 0 g ( 2 0 . O m m o l ) の 2 _ナフチル酢酸メ チルと 2 . 7 8 m l ( 2 1 . 0 m m o 1 ) の 6 — ブロ モへキサン二 ト リ ル力 ら得 られる カルボン酸 誘導体を d 1 ― 1 — フ エニルェチルア ミ ン塩と し中間体 f を 白色固体と して 3 . 8 8 g (収率 5 0 % ) 得た。
2 ) 1 . 9 5 g ( 5 . O m m o l ) の中間体 f をフ リ ー体 と し、 実施例 1 と 同様の方法で 1 . 0 4 g ( 5 . O m m o l ) の 2 —ナフ タ レ ン スルホンア ミ ドカ ら得 られたァシルスルホ ンア ミ ド誘導体をナ ト リ ゥ ム塩と し表題化合物を 白色固体と して 0 . 8 6 g (収率 3 5 % ) 得た。
実施例 5 8 <化合物 N o . 1 2 4 の合成〉
1 ) 下記中間体 g の合成
Figure imgf000162_0001
中間体 f と 同様の方法で 3 . 8 8 g ( 2 0 . 0 m m o 1 ) の 3 ， 4 — メ チ レンジォキシフ エニル酢酸メ チルと 2 . 3 6 m 1 ( 2 1 . O m m o l ) の 5 — ク ロ 口 _ n — ノく レ ロ ニ ト リ ルか ら表題化合物を中間体 g と して 3 . 8 0 g (収率 5 0 % ) 得た。
2 ) 1 . 9 1 g ( 5 . O m m o l ) の中間体 g をフ リ ー体 と し、 実施例 1 と 同様の方法で 1 . 0 4 g ( 5 . O m m o l ) の 2 —ナフ タ レ ン ス ルホンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体 と して 1 . 0 5 g (収率 4 7 % ) 得た。
実施例 5 9 く化合物 N o . 1 2 7 の合成 >
1 ) 下記中間体 h の合成
Figure imgf000162_0002
中間体 f と 同様の方法で 5 . 8 4 g ( 2 9 . 1 m m o 1 ) の 1 一 ナ フ チル酢酸メ チル と 3 . 2 8 m l ( 2 9 . l m m o 1 ) の 5 — ク ロ ロ ー n _ノく レロ ニ ト リ ル力、 ら 中間体 h を 白色 固体 と して 4 . 7 8 g (収率 4 1 % ) 得た。
2 ) 1 . 9 4 g ( 5 . O m m o l ) の中間体 h を フ リ ー体 と し、 実施例 1 と 同様の方法で 1 · 0 4 g ( 5 . 0 m m o 1 ) の 2 —ナフ タ レ ン スルホンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体 と して 1 . 2 3 g (収率 5 4 % ) 得た。
実施例 6 0 <化合物 N o . 1 2 8 の合成〉
1 ) 下記中間体 i の合成
Figure imgf000163_0001
中間体 f と 同様の方法で 1 . 5 4 g ( 7 . 7 0 m m o 1 ) の 2 —ナ フ チノレ齚酸メ チル と 1 . 6 0 g ( 7 . 7 0 m m o 1 ) の （ 3 — ク ロ 口 プロ ピル） ー メ チノレ力ルバ ミ ン酸一 t 一プチ ルエ ス テルカゝら 中間体 i を 白色固体 と して 1 . 5 0 g (収率 4 1 % ) 得た。
2 ) 4 7 9 m g ( 1 . 0 m m o 1 ) の中間体 i を フ リ ー体 と し、 実施例 1 と 同様の方法で 1 7 l m g ( 1 . 0 m m o 1 ) の トルエ ン一 4 — ス ノレホンア ミ ドカゝ ら得られたア シノレスルホ ンア ミ ド誘導体を 5 . O m l ( 5 . O m m o l ) の 4 N塩化 水素酢酸ェチル溶液で脱第三ブ ト キシカルボニル化 し表題化 合物を 白色固体 と して 7 8 m g (収率 1 9 % ) 得た。
実施例 6 1 <化合物 N o . 1 2 9 の合成〉 ) 下記中間体 j の合成
Figure imgf000164_0001
中間体 a と 同様の方法で 2 . 0 0 g ( 1 0 . 0 m m o 1 ) の 2 —ナ フ チル酢酸メ チル と 2 . 2 4 g ( 1 0 . 0 m m o 1 ) の 2 — ( 3 — ク ロ 口 プロ ピルスルフ ァ ニル） ピ リ ジン塩酸塩 か ら 中間体 j を黄色油状物 と して 2 . 1 7 g (収率 6 4 % ) 得た。
2 ) 実施例 1 と 同様の方法で 2 . 1 7 g ( 6 . 4 m m o 1 ) の中間体 j と 1 . 1 0 g ( 6 . 4 m m o l ) の ト ルエ ン 一 4 —スルホ ンア ミ ドか ら表題化合物を 白色固体と して 1 . 6 6 g (収率 5 3 % ) 得た。
実施例 6 2 <化合物 N o . 1 3 0 の合成 >
実施例 5 と 同様の方法で 0 . 6 3 g ( 1 . 5 m m o 1 ) の 化合物 N o . 1 2 1 カゝ ら表題化合物を 白色固体と して 0 . 2 9 g (収率 4 1 % ) 得た。 実施例 6 3 <化合物 N o 3 1 の合成 >
[製法ルー ト ]
Figure imgf000165_0001
4NHCI I EtoAc
化合物 No./3/
1 ) 水素化ナ ト リ ウ ム 0 . 4 3 1 0 g ( 1 0 . 7 7 m m o 1 ) を N， N— ジメ チルホルムア ミ ド （以下 D M F と 略す） 2 5 m 1 に懸濁 させ、 0 °Cに冷却する。 こ の懸濁溶液に化合 物 （ 1 ) 1 . 9 6 1 g ( 9 . 7 9 3 m m o l ) を D M F 5 m 1 に溶解 し加え、 0 "Cにて 1 時間 3 0 分撹拌 した後、 更に化 合物 （ 6 ) 3 . 6 1 g ( 1 1 . 8 m m o 1 ) を D M F 5 m l に溶解 し加える。 0 °Cにて 1 時間撹拌 し、 2 0 °Cにてー晚撹 拌 した。 反応終了を T L C にて確認後、 1 0 w t %— タ エ ン 酸水溶液にて反応を停止 し、 酢酸ェチル 2 0 m 1 にて 3 回抽 出 し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥 し、 固型残渣を濾別 し、 濾液を減圧濃縮 した。 濃縮残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ K i e s e l g e l 9 3 8 5、 2 0 0 g、 へキサン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) にて精製 し、 目 的 と する化 合物 （ 2 ) の淡黄色固体 3 . 1 6 9 6 g ( 7 . 4 3 m m o 1 収率 7 6 . 5 % ) を得た。
2 ) 化合物 ( 2 ) 3 . 1 6 g ( 7 . 4 1 m m o 1 ) をメ タ ノ ール 2 0 m 1 と ァセ ト ン 1 O m l に溶解 した後、 1 N — N a O H a q 1 5 m 1 (約 2 当量） カ卩え、 2 0 °Cにて 1 時間撹 拌 した。 反応終了を T L C にて確認後、 反応系の溶媒を留去 し、 ク ェ ン酸 1 . 0 5 1 g ( 5 m m o 1 ) にて中和 した。 生 成 した固体をジェチルエーテルにて懸洗後、固形物を濾取後、 8 0 °Cにて加熱減圧乾燥後、 目 的と する カ ルボン酸 （ 3 ) 2 .
7 6 6 0 g ( 6 . 7 1 m m o l 、 収率 9 0 . 5 % ) の 白色固 体を得た。
3 ) 化合物 ( 3 ) 2 • 2 g ( 5 . 3 3 4 m m o 1 ) を T H F 2 0 m 1 に溶解 し、 ' 一力ルボ二ルジィ ミ ダゾ一 /レ 1 . 3 8 4 g ( 8 . 5 3 4 m m o 1 ) を加え、 2 0 °Cにて 3 0 分問撹拌 した後、 3 時間加熱還流 した。 反応系を 2 0 °Cま で冷却後、 P — ト ルェ ンスルホ ンァ ミ ド、 1 . 0 0 5 g ( 5 .
8 6 7 m m o 1 ) を加え、 1 0 分間撹拌 し、 更に、 本反応系 に D B U 1 . 3 m l ( 8 . 5 3 4 m m o 1 ) を加えて、 ー晚 撹拌 した。 反応終了を T L C にて確認後、 1 0 w t — ク ェ ン酸水溶液に注加する と 固体が析出 した。 本固体を濾取 し、 酢酸ヱチル ー メ タ ノ 一ルにて懸洗し、 固型残渣を濾取 し、 乾 燥 し、 目 的 とする化合物 （ 4 ) 2 . 2 7 4 g ( 4 . 0 2 1 m m o 1 、 収率 7 5 . 4 % ) の 白色固体を得た。
4 ) 化合物 ( 4 ) 1 • 0 g ( 1 . 7 6 8 m m o 1 ) をァセ ト ン 2 0 m 1 に懸濁 させた後、 4 N一塩酸ガス 酢酸ェチル 溶液 2 . 2 m l ( 8 . 8 4 m m o 1 ) をカ卩え、 2 0 °Cにて 3 時間 3 0 分撹拌 した。 4 N - -塩酸ガス Z酢酸ェチル溶液を 2 . 2 m 1 追加 し、 2 時間撹拌 し、 更に 4 N—塩酸ガス 酢酸ェ チル 2 . 2 m l 追カ卩 し、 一晚 2 0 °Cにて撹拌 した。 T L C に て反応終了を確認後、 固体を濾別 し、 アセ ト ンで洗浄後、 7 0 °Cにて加熱減圧乾燥 し、 表題化合物 0 . 7 9 9 6 g ( 1 . 4 1 4 m m o 1 、 収率 9 0 . 1 % ) を 白色固体と して得た。 なお、 原料である化合物 ( 6 ) の製法は以下の通 り である。 t e r t ーブチルー 1 — ピぺ ラ ジ ンカルボキ シ レ一 卜 1 . 0 g ( 5 . 3 6 9 m m o 1 ) を T H F 1 0 m 1 に溶解 し、 ト リ エ チルァ ミ ン 1 . 5 m l ( 1 0 . 7 4 m m o l ) を力 Bえ、 2 0 °Cにて 5 分間撹拌 した。 ブ ロ モ ア セチノレク ロ ラ イ ド 5 3 5 μ 1 ( 6 . 4 4 3 m m ο 1 ) を加え、 2 0 °Cにて 1 時間撹 拌 した。 更にブロモ アセチルク ロ ライ ドを 5 3 5 // 1 ( 6 . 4 4 3 m m o 1 ) 追カ卩 し、 2 0 °Cで 2 時間撹拌 した。 反応終 了を T L C にて確認後、 蒸留水、 飽和食塩水にて洗浄後、 有 機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 固型残渣を除去後、 濾液を减圧濃縮 した。 濃縮残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー ( K i e s e 1 g e l 9 3 8 5 、 5 0 g 、 へ キサ ン 酢酸ェチル = 1 / 1 ) にて精製 した後、 目 的化合物
( 6 ) 0 . 9 3 3 9 g ( 3 . 0 4 0 m m o 1 、 収率 5 6 . 6 % ) を褐色固体 と して得た。 実施例 6 4 <化合物 N o . 1 4 8 の合成 >
1 ) 下記中間体 k の合成
Figure imgf000168_0001
メ タ ノ ール 5 0 m l 中に 4 . 2 1 g ( l O m m o l ) の化 合物 N o . 1 2 1 を懸濁 し、 1 0 m l の 7 Nア ンモニ ア メ タ ノ 一ノレ溶液をカ卩えた。これに 5 m 1 の ラネーニ ッ ケルを力 [Iえ、 水素雰囲気下 6 時間 2 5 °Cで撹拌 した。 反応液に 1 0 O m l の 1 N塩酸水溶液及び 4 0 m 1 の メ タ ノ ールを力 Πえ、 不溶物 をセ ライ ト で濾過 した。 濾液を約半量に濃縮 し、 酢酸ェチル で洗浄した。 水層を濃ア ンモニ ア水で p Hを約 1 3 と し、 析 出 した固体を濾取、 蒸留水で洗浄し中間体 k を 白色固体と し て 2 . 3 7 g (収率 5 6 % ) 得た。
2 ) D M F 2 . 5 m l 、 ジク ロ ロ メ タ ン 2 . 5 m l 中に 0 .
1 8 g ( 1 . 0 m m o 1 ) の N—第 3 ブ ト キ シカノレボニノレグ リ シ ンを溶解 し、 これに 0 . 1 2 g ( 1 . O m m o l ) の N
— ヒ ドロ キ シス ク シ ンイ ミ ド及び 0 . 1 9 g ( 1 . 0 m m o 1 ) の i —ェチル _ 3 一 （ 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） 力 ルボジイ ミ ド塩酸塩を加え 3 時間 2 5 °Cで撹拌 した。 これに 0 . 4 2 g ( 1 . O m m o l ) の中間体 k 及び 0 . 1 4 m l ( 1 . O m m o l ) の ト リ ェチルア ミ ンをカ [1ぇー晚 2 5 °Cで 撹拌 した。 反応液に 1 N塩酸水溶液を加え酢酸ェチルで抽出 後、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し、 减圧下濃縮 した。 残渣をシ リ 力ゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル） によ り 分離精製 し表題化合物を 白色アモル フ ァ ス と して 0 .
4 5 g (収率 7 7 % ) 得た。
実施例 6 5 <化合物 N o . 1 4 9 の合成〉
5 . 0 m 1 の 4 N塩化水素酢酸ェ チル溶液に 0 . 2 9 g ( 0
5 m m o 1 ) の化合物 N o . 1 4 8 を溶解 し、 2 5 °Cで 1 . 0 時間撹拌 した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 表題化合物を 0 . 2 7 g (収率 1 0 0 % ) 得た。
実施例 6 6 <化合物 N o . 1 5 0 の合成〉
化合物 N o . 1 4 8 と 同様の方法で 0 . 4 2 g ( 1 . 0 m m o 1 ) の中間体 k と 0 . 2 3 g ( 1 . 0 m m o 1 ) の N — 第 3 ブ ト キシカルボ -ルー L — ロ イ シ ンカゝ ら表題化合物を 白 色ァモノレ フ ァ ス と して 0 . 5 4 g (収率 8 5 % ) 得た。
実施例 6 7 <化合物 N o . 1 5 1 の合成 >
化合物 N o . 1 4 8 と 同様の方法で 0 . 4 2 g ( 1 . 0 m m o 1 ) の中間体 k と 0 . 2 2 g ( 1 . 0 m m o 1 ) の N — 第 3 ブ ト キシカルボ二ルー L _バ リ ンから表題化合物を 白色 ァ モ ノレ フ ァ ス と して 0 . 5 0 g (収率 8 0 % ) 得た。
実施例 4 9 〜 6 7 と 同様に して合成 した化合物 N o . 9 9 〜 N o . 1 5 3 の構造、 分析値、 薬理データ を下記に示 した。 N o . 9 9
Figure imgf000169_0001
黄色固体 、 -- ·
Figure imgf000170_0001
o o
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k ， c m ) 3430, 3218, 1726, 1607, 14 29, 1339， 1179, 1159, 1138, 1090.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 1.30 (d, J = 7.2, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 3.81 (m, 1H) , 3.86 (s: 3H) , 7.15 (dd, J = 8.7 and J = 2.7, 1H) , 7.21-7.40 (m, 4H) , 7.6 6 (s, 1H) , 7.63-7.80 (m, 4H) , 12. 18 (s, 1H) .
N o . 1 0 2
Figure imgf000171_0001
白色固体
I R ： ( K B r — d i s k ， c m"1) 3428, 3050, 2861, 1721, 16 09, 1463， 1346, 1281, 1179, 1154, 1130.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 1.32 (d, J = 6.9, 3H) , 3. 10-3.37 (m, 2H) , 3.42-3.78 (m, 6 H) , 3.84 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 7. 16 (dd, J = 9.0 and J = 2.4, 1 H), 7.21-7.32 (m, 2H) , 7.49-7.61 (m, 3H) , 7.65-7.79 (dd, J = 7. 8 and J=l.2, 2H) , 7.88 (d, J = 8.4, 2H) , 12.39 (s, 1H) .
N o . 1 0 3
Figure imgf000171_0002
白色固体 I R ； ( K B r — d i s k， c m"1) 3422, 3219, 1723, 1441, 13 45, 1169, 1115, 1092, 1071.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 3.65 (s, 2H) , 6.84 (dd, J = 7.2 and J = 7.2, IH) , 7.01 (dd J = 7.2, IH) , 7. 11 (d, J=l.8， IH) , 7.29 (d, J = 8.4, 2H) , 7.59-7. 79 (m, 2H) , 7.86 (dd, J = 8.4 and J-l.5, IH) , 8.02-8. 19 (m, 3H)
8.56 (s, IH) , 10.88 (s, IH) , 12.36 (s, IH) .
N o . 1 0 4
Figure imgf000172_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m"1) 3300, 3289, 1721, 1672, 16 05, 1591, 1520, 1402, 1337, 1175, 1132.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 1.30 (d, J = 6.9, 3H) , 2. 10 (s, 3H) , 3.82 (m, IH) , 3.83 (s: 3H) , 7. 13 (dd, J = 9.0 and J = 2.4, IH) , 7.21-7.30 (m, 2H) , 7.6 2-7.79 (m, 6H) , 10.35 (s, IH) , 12. 14 (s, IH) .
N o . 1 0 5
Figure imgf000172_0002
白色ァモノレ フ ァ ス
I R ； ( K B r 一 d i s k， c m—リ 3434, 2955, 1744, 1721, 16
Figure imgf000173_0001
o o
N M R ; ( D M S O _ d 6， T M S = 0 ， 0 )
6 = 3.69 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 7. 11 (d, J = 8.9, 1H) , 7. 19-7. 25 (m, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 7.60-7.80 (m, 4H) , 7.88 (dd, J = 8.7 a nd J=l.9, 1H) , 8.03 (d, J = 8. 1 , 1H) , 8.05-8.09 (m, 2H) , 8.57 (d， J=l.4, 1H)， 12.48 (s, 1H) .
N o . 1 0 8
Figure imgf000174_0001
白色固体
I R ； ( K B r 一 d i s k ， c m"1) 3233, 1717, 1632, 1607, 15 91， 1495, 1431, 1334, 1188, 1161, 1119.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 1.311 (d, J = 6.9, 3H) , 3.82 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 7. 14 (dd, J=l 1.4 and J = 2.5, 1H) , 7. 19-7.30 (m, 2H) , 7.38 (t, J = 8. 8, 2H) , 7.51 (s, 1H) , 7.71 (t, J = 8.0, 2H) , 7.80-7.93 (m, 2H) , 12.34 (broad s, 1H) .
N o . 1 0 9
Figure imgf000174_0002
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k ， c mーリ 3291, 3056, 2843, 1726, 15 80, 1505, 1449, 1348, 1171, 1144, 1132. N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 5. 22 (s, 1H) , 7. 39 Cm, 1H) , 7.41-7. 79 (m, 7H) , 7. 79-7. 93 (m, 2H) , 7.95-8.05 (m, 3H) , 8. 44 (s, 1H) , 9. 01 (broad s, 1 H) .
Ch y ma s e I C 50 9. 4
Chymotrypsin I C 50 > 100
N o . 1 1 0
Figure imgf000175_0001
白色ァモノレ フ ァ ス
I R ； ( K B r — d i s k ， c m "1) 3324, 1711, 1420, 1395, 13 37, 1275, 1171, 1113, 1065.
N M R ； ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 2. 58 (dd, J=16.8 and J = 4. 2, 1H) , 2.97 (dd, J=16.8 and J=10.5, 1H) , 4. 19 (m, 1H) , 7.35 (d, J = 8. 1, 1H) , 7. 40-7. 93 (m, 9H) , 7.93-8. 13 (m, 3H) , 8. 45 (s, IH) , 12. 30 (broad s, 1H) , 1 2.49 (s, IH) .
N o . I l l
Figure imgf000175_0002
白色ァ モノレ フ ァ ス I R ； ( K B r 一 d i s k， c m—リ 3206, 2955, 2930, 2868, 16 89, 1441, 1348, 1190, 1172, 1136.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 0.74 (t, J = 6.9, 3H) , 0.93-1.10 (m, 2H) , 1. 10-1. 17 (m, 2 H)， 1.61 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 3.71 (t, J = 7.5, 1H) , 7.25-7.3 9 (m, 3H) , 7.39-7.58 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.62-7.75 (m, 2H) ,
7.78-7.93 (m, 3H) , 12.3 (broad s， lH).
Ch y ma s e I C 0. 18
Chy mo trypsin I C 50 > 100
N o . 1 1 2
Figure imgf000176_0001
白色ア モ ル フ ァ ス
I R ； ( K B r — d i s k， c m"1) 3239, 2955, 2925 , 2868, 17 25, 1595, 1431, 1345， 1171， 1130.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
6 = 0.68-0.89 (m, 6H) , 1.21 (m, 1H) , 1.48 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 3.83 (m, 1H) , 7. 19 - 7.39 ( m， 3 H) , 7.40-7.5 3 (m, 2H) , 7.57-7.68 (m, 3H) , 7.70-7.90 (m, 3H) , 12.28 (broad s, 1H) .
Ch y ma s e I C 50 0.33
Chymotryps in I C 50 〉 100 'L- 'I ' (HT 'ΐ ·8 = Γ 'Ρ) -L ' (Ηΐ 'Ζ "Z = f 'ΐ) 6Ζ ' (HC 'Ζ "Ζ = Γ
'1) 0 ' (ΗΤ 'ω) c6 ·Τ ' (HT 'ui) ·ΐ ' (Η2 'm) ' 1 - ΐ C " ΐ = 9 οζ
( ο ' ο = s 1 ,9 p - o s i^a ) : ¾i V N
'ΐΖΟΐ '6Τ ΐ ΐ '69ΐ ΐ '06
ΐ ΐ 'ζεει 's i 'ιζιι 'sozz (,. « ^ ' S Ι Ρ - ュ a ¾ ) ·' Ή Ι
91
Figure imgf000177_0001
V I I · ο Ν
PM W 8 .2 05 Ο I asBui qo
• (HZ
s peojq) 92 ·6 ' (HZ ' ) Οΐ ·8 06 ■ ' (Η2 '^) £8 "Ζ-9Ζ ' ' (Η^ '^) 0ΐ L 'Z-69 'Ζ ' (Ηΐ 'Ζ ·ΐ=Γ PUB · 8 = Γ ' Ρ Ρ ) S S · ' (Η2 'ΐ '8 = Γ 'Ρ) 0£
' (Ηΐ 's) 6ΐ -S ' (HZ <s) 9 ' (HC *s) 8C *2 ' (H6 's) 68 *0 = 9
( 0 ' 0 = S X t9 P - O S I^a ) - H V N
'8 ΐ ΐ 'ΐ Τ ΐ '99CT '0L \ '66
SI '6ΐΖΐ 'Z96Z 'Ζ01 £ 'Slf£ 3 ' s ι ρ - a g ¾ ) ： ¾ I
Figure imgf000177_0002
ε I
S6990/00df/X3d 6 ttim OAV 56 (m, 2H) , 7.59 (s, IH) , 7.61 - 7.96 ( m, 6 H)， 8.01 (d, J = 8. 1, 2 H) , 8. 10 (m, IH) , 8.49 (s, IH) , 12.47 (s, IH) .
Chymase I C 50 0.77
Chymotrypsin I C > 100
N o . 1 1 5
Figure imgf000178_0001
白色ァ モ /レ フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k， c m"1) 3181, 2951, 2870, 2261, 17 21， 1445, 1339, 1191， 1125, 1074.
N M R ; ( D M S O — d 6， T M S = 0， 0 )
δ = 1.03-1.20 (m, 2H) , 1.30-1.49 (m, 2H) , 1.62 (m, IH) , 1. 85 (m, IH) , 2.22-2.40 (m, 2H) , 3.75 (t, J = 7.8, IH) , 7.35 (d, J = 8.1, IH) , 7.39-7.56 (m, 2H) , 7.57 - 7.93 ( m, 7 H)， 7.94_8. 18 (ra， 3H) , 8.47 (s, IH) , 12.44 (broad s, IH) .
Chymase I C 50 0.34
Chymotrypsin I C 50 > 100
N o . 1 1 6
Figure imgf000178_0002
白色固体
I R ； ( K B r ― d i s k， c m—リ 3310, 1690, 1586, 1343, 12 56, 1140, 1119, 1071.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
β = 1.05-1. 18 (m, 2H) , 1.21-1.65 (m, 3H) , 1.93 (m, 111) , 2. 18-2.38 (m, 2H) , 3.41 (t, J = 7.3, 1H) , 7.30-7.58 (m, 5H) , 7.59 -7.96 (m, 8H) , 8. 10 (s, 1H) , 8.34 (broad s, 2H) , 8.81 (broad s， 2H) .
Chymase I C 50 0.092
Chymotrypsin I C 5。 > 100
N o . 1 1 7
Figure imgf000179_0001
白色固体
I R ； ( K B r 一 d i s k， c m—リ 3190, 1690, 1593, 1345, 13 02, 1233, 1140, 1117, 1070.
N M R ; ( D M S O— d 6， T M S = 0 , 0 )
6 = 1.36-1.67 (m, 3H) , 1.80-2.03 (m, 1H) , 2.25-2.39 (m, 2 H) , 3.45 (m, 1H) , 7.35-7.59 (m, 6H) , 7.61 (s, 1H) , 7.65-7.94 (m, 8H) , 8. 15 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) .
Chymase I C 5。 4. 1 μ M N o . 8
Figure imgf000180_0001
白色固体
I R ； ( K B r 一 d i s k， c m 3424, 1591, 1410, 1233, 11 40, 1119, 1076.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 0.98-1.24 (m, 2H) , 1.35-1.44 (m, 2H) , 1.48 (m, 1H) , 1. 80 (t, J = 7.3, 2H) , 1.89 (m, 1H) , 3.38 (dd, J = 7.8 and J = 7.8, 1 H) , 7.38-7.59 (m, 5H) , 7.60 (s, 1H) , 7.62-7.93 (m, 7H) , 8. 10 (s, 1H) .
Ch y ma s e I C 50 0.26 ;u M
N o . 1 9
Figure imgf000180_0002
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m"1) 3443, 3053, 2943, 1593, 14 12, 1346, 1233, 1140, 1121, 1076. N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
6 = 1.22-1.47 (m, 2H) , 1.58 (m, 1H) , 1.80-2.02 (m, 3H) , 3. 38 (t, J = 7.5, 1H) , 7.35-7.59 (m, 5H) , 7.61 (s, 1H) , 7.67-7.94 (m, 7H)， 8. 12 (s, 1H) .
Chymase I C 50 1.3
Chymotryps i n I C 5。 > 100
N o . 1 2 0
Figure imgf000181_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k , c m"1) 3177, 2243, 1684, 1441, 13 41， 1171, 1125.
N o . 1 2 1
Figure imgf000181_0002
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m リ 3196, 2928, 2865, 2243, 16 88, 1441, 1341, 1171, 1125, 1086. 11
Figure imgf000182_0001
o o
O
N o . 2 3
Figure imgf000183_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m—つ 3447, 3052, 2937, 2857, 23 61， 1611, 1341, 1236， 1186, 1140, 1120.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 0.97-1. 19 (m, 2H) , 1. 19-1.33 (m, 2H) , 1.33-1.45 (m, 2 H) , 1.53 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 2.35 (t, J = 7.0, 2H) , 3.37 (m, 1 H) , 7.30-7.59 (m, 5H) , 7.61-7.97 (m, 8H) , 8. 15 (s, 1H) .
Chymase I C 5。 0.59
Chymo trypsin I C 50 > 100
N o . 1 2 4
Figure imgf000183_0002
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k , c m—リ 3206, 2253, 1713, 1624, 15 02, 1485, 1447, 1350, 1170， 1131. N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
6 = 0.97-1. 17 (m, 2H) , 1.28-1.59 (m, 3H) , 1.60-1.80 (m, 1 H), 2. 19-2.39 (m, 2H) , 3.48 (t, J = 7.5, 1H) , 5.93 (d, J = 8.7, 2 H)， 6.53-6.68 (m, 2H) , 6.76 (d, J = 8. 1, 1H) , 7.60-7.79 (m, 3H) 7.93-8.07 (m, 2H) , 8. 16 ( d , J = 7.8, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 12.35 (broad s, 1H) .
N o . 1 2 5
Figure imgf000184_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m"1) 3447, 3061, 2941, 2261, 15 95, 1580, 1327, 1.140， 1123.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 1.02-1.29 (m, 2H) , 1.37-1.56 (m, 3H) , 1.76 (m, 1H) , 2. 32 (t, J = 7.0, 2H) , 3.21 (t, J = 7.0, 1H) , 7. 18-7.33 (m, 4H) , 7.5 3 (m, 2H) , 7.69 (dd, J = 8.7 and J=l.6, 1H) , 7.83 (d, J = 8.7, 1H) :
7.85-7.97 (m, 2H)， 8. 14 (s, 1H) .
N o . 1 2 6
Figure imgf000184_0002
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k ， c m"1) 3202， 2251， 1713， 1510， 14 51, 1350, 1177, 1130.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 0.95-1. 15 (m, 2H) , 1.30-1.58 (m, 3H) , 1.72 (m, IH) , 2. 20-2.38 (m, 2H) , 3.50 (t, J = 7.5, IH) , 3.68 (s, 3H) , 6.78 (d, J = 8.7, 2H) , 7.06 (d, J = 8.7, 2H) , 7.61-7.80 (m, 3H) , 7.98-8. 13 (m, 2H) , 8. 15 (d, J = 7.8， IH) , 8.48 (d, J = 0.9, IH) , 12.34 (s, 1 H).
N o . 1 2 7
Figure imgf000185_0001
白色固体
1 R ； ( K B r — d i s k ， c m"1) 3218, 3057, 2936, 2247, 17 21, 1427, 1345, 1175， 1123.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 1.08-1.35 (m, 2H) , 1.35-1.47 (m, 2H) , 1.62 (m, IH) , 1. 88 (m, IH) , 2.25-2.39 (m, 2H) , 4.42 (m, IH) , 7. 13 (m, IH) , 7.2 6 (m, IH) , 7.42-7.59 (m, 2H) , 7.63-7.82 (m, 4H) , 7.90 (m, IH) ,
8.00-8.22 (m, 4H) , 8.55 (s, IH) , 12.54 (s, IH) .
Chymase I C 50 2.9
Chymotrypsin I C 5。 〉 100 N o . 2 8
Figure imgf000186_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k ， c m 1) 3059, 2949, 1622, 1566, 13 50, 1262, 1136, 1086.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 1.38-1.70 (m, 3H) , 1.96 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.78-2.91 (m, 2H) , 3.41 (m, 1H) , 7.08 (d, J = 8. 1, 2H) , 7. 38-7.51 (m, 3H) , 7.53 (d, J = 8. 1, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.70-7.79 (m, 2H) , 7.83 (d, J = 9.0, 1H) .
Chymas e I C 5Q 5
Chymotrypsin I C 5。 > 100
N o . 1 2 9
Figure imgf000186_0002
白色ァ モノレ フ ァ ス I R ； ( K B r - d i s k ， c m—リ 3056, 2998, 2726, 1709, 15 82, 1476, 1424, 1161, 1113.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S 二 0 ， 0 )
6 = 1.35-1.56 (m, 2H) , 1.79 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 3.06 (dd, J = 7.2 and J = 7.2, 2H) , 3.79 (dd, J = 7.2 and 7. 2， 1H), 7.06 (m, 1H) , 7. 19 (m, 1H) , 7.23-7.39 (m, 3H) , 7.41-7. 63 (m, 4H) , 7.63-7.73 (m, 2H) , 7.75-7.93 (m, 3H) , 8.37 (d, J = 4. 8, 1H)， 12.28 (s, 1H) .
Chymase I C 50 0.6
Chymotrypsin I C 50 > 100
N o . 1 3 0
Figure imgf000187_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k ， c m "1) 3337, 3131, 1686, 1597, 15 59, 1522, 1346, 1246, 1134, 1084.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 1.05-1.38 (m, 2H) , 1.42-1.63 (m, 3H) , 1.93 (m, 1H) , 2. 28 (m, 3H) , 2.28-2.40 (m, 2H) , 3. 18 (m, 1H) , 7.07 (d, J = 8. 1 , 2 H) , 7.39-7.58 (m, 5H) , 7.60 (s, 1H) , 7.69-7.89 (m, 3H) , 8.35 (broad s, 2H) , 8.83 (broad s, 2H) .
Chymase I C 50 0. 13
Chymotrypsin I C 50 > 100 N o
Figure imgf000188_0001
白色固体
I R ； ( K B r 一 d i s k ， c m—リ 3397, 3208, 3138, 3003, 29 22, 2693, 2612, 2499, 1703， 1447, 1329, 1304, 1175, 1134.
N M R ； ( D 2 O , δ ， T M S = 0 , 0 )
δ = 1.98 (broad s, 3H) , 2.69 (m, 1H) , 3.03-3.28 (m, 5H) , 3. 48-3.73 (m, 4H) , 4. 16 (m, 1H) , 6.70 (d, J = 8.3, 2H) , 7. 18 (d, J = 8.9, 1H), 7.38-7.42 (m, 5H) , 7.43 (m, 1H) , 7.56 (d, J = 7.9, 1H) :
7.63 (d， J = 8.4, 1H) .
Ch y ma s e I C 50 3.7
N o . 1 3 2
Figure imgf000188_0002
白色固体
I R ； ( K B r ― d i s k ， c m _1) 3445, 2942, 1603, 1568, 13 50， 1329, 1262, 1184, 1138. N M R ; ( D M S O - d B, T M S = 0 , 0 )
6 = 0.95-1.35 (m, 4H) , 1.35-1.60 (m, IH) , 1.90 (m, IH) , 2. 26 (s, 3H) , 2.60-2.78 (m, 2H) , 3.39 (m, IH) , 6.95-7. 18 (m, 2H) 7.33-7.58 (m, 5H) , 7.61 (s， 丄 H) , 7.67-7.90 (m, 3H) .
Chymase I C 50 0.25
N o . 1 3 3
O
+0人. NH
Figure imgf000189_0001
白色ア モル フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k ， c m つ 3393, 2976, 2932, 2861 , 15 10, 1453， 1347, 1173, 1134.
N M R ( D M S O - d 6)
δ = 0.82-1. 12 (m, 2H) , 1. 12-1.30 (m, 4H) , 1.36 (s, 9H) , 1. 59 (m, IH) , 1.83 (m, IH) , 2.36 (s, 3H) , 2.70-2.84 (m, 2H) , 3.7 2 (t, J = 6.9, IH) , 6.73 (m, IH) , 7.21-7.39 (m, 3H) , 7.41-7. 58 (m, 2H) , 7.61 (s, IH) , 7.72 (d, J = 7.8, 2H) , 7.78-7.95 (m, 3H) , 12.29 (s, IH) .
Chymase I C 50 0.26 II
O l - oo
Figure imgf000190_0001
！—! 2 Π t - o
i
II
o
O t -
Figure imgf000191_0001
o
白色ア モル フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k ， c m—つ 3368, 2967, 2934, 1697, 16
49, 1555, 1246, 1171， 1132， 1086.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 0.79 (d, J = 6.3, 3H) , 0.81 (d, J = 6.3, 3H) , 0.95-1. 13 (m,
2H) , 1.13-1.21 (m, 2H) , 1.21-1.30 (m, 2H) , 1.34 (s, 9H) , 1.5
4 (m, IH) , 1.79-1.98 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.83-3.07 (m, 2H) , 3.55 (t, J = 7. 1, IH) , 3.69 (t, J = 7.2, IH) , 6.57 (d, J = 8.9, IH) , 7.21 (d, J = 7.9, 2H) , 7.38 (d, J = 8.9, IH) , 7.40-7.52 (m, 2H) ,
7.57-7.63 (m, 3H) , 7.70- 7.89 (m, 4H).
Chymase I C 5。 0. 12 μ M
N o . 1 3 7
Figure imgf000192_0001
白色アモル フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k ， c m -つ 3416, 3057, 2932, 2859, 17 19, 1655, 1599, 1555, 1441, 1346, 1173, 1132.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 0.95-1. 10 (m, 2H) , 1. 10-1.21 (m, 2H) , 1.21 - 1.40 ( m , 2 H), 1.57 (m, IH) , 1.82 (m, IH) , 2.32 (s, 3H) , 3.03 (dd, J = 6.6 and J = 6.6, 2H) , 3.58 (m, IH) , 4.44 (s, 3H) , 6.90-6.99 (m, 3H) :
7. 18-7.37 (m, 4H) , 7.41 (m, IH) , 7.42-7.53 (m, 2H) , 7.58-7. 65 (m, 3H) , 7.69-7.90 (m, 3H) , 8.02 (m, IH) .
Figure imgf000193_0001
6 8 1 ' O N
ι^ εο 'o Ο I a s Bui Aqo ST
■ (H
ΐ < s) OS ΐ ' (Ηΐ 'ω) Z *8 ' (HS 'ΐ") ^6 - -8 ' Ζ ' (Η2 ' ΐ '8 = Γ 'Ρ)
69 · ' (Η ΐ 's) ΐ 9 · ' (HOT 'ω) 8S ' L- Z ' ί ' (ΗΖ ' 0 '6 = Γ 'Ρ) 90 ' L
: (Η2 's) 91 ' 9 ' (Ηΐ Ζ *Ζ = Γ PUB S -Ζ = Γ 'ΡΡ) £L ' (ΗΖ'ε ·9 = ί· PUB
S "9 = Γ 'ΡΡ) ■£ ' (HC > s) Z 'Ζ ' (HI '^) 68 'ΐ ' (Ηΐ 'ω) 19 ·ΐ ' (Η 01 2 '" 6 · ΐ θε■ ΐ ' (Η2 '"J) 0C * ΐ-Ζ Τ ' I ' (WZ 'ω) ΐ · χ -Τ 6 '0 = 9
( ο ' o = s i ^丄 '9 p _ o s p a ) : ¾ wN
9 ΐ '9091 'Ζ29ΐ 'ΖΟ ΐ 'Z8CC (,_ ^ つ ' ^ s ι ρ ― a g ¾ ) ： H I
圉 ¾
Figure imgf000193_0002
8 ε I · ο Ν
ι^ ^ ετ ·ο 09
Ο I
Τ6ΐ
S6990/00df/X3d 6 ttim OAV 白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m '1) 3383, 3314, 2932, 1717, 16 38, 1551, 1493, 1441， 1343, 1171, 1132, 1086.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
6 = 0.95-1. 15 (m, 2H) , 1. 15-1.20 (m, 2H) , 1.20 - 1.41 ( m , 4 H), 1.59 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.94 (m, 2H) , 3. 62 (dd, J = 6.9 and J = 6.9, 1H) , 7. 15-7.40 (m, 7H) , 7.40-7.59 (m, 2H) , 7.59-7.68 (m, 3H) , 7.74-7.93 (m, 3H) , 7.93-8. 10 (m, 1H) , 12.31 (broad s， 1H) .
Chymase I C 50 0.35
N o . 1 4 0
Figure imgf000194_0001
白色ァモノレ フ ァ ス
I R ； ( K B r — d i s k， c m"1) 3385, 2932, 2859, 1717, 16 40, 1512, 1248, 1173, 1132, 1086.
N M R ； ( D M S O - d s, T M S = 0， 0 )
δ = 0.95-1. 10 (m, 2H) , 1. 10-1.20 (m, 2H) , 1.20-1.35 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 2.87-3.08 (m, 2 H) , 3.29 (s, 2H) , 3.59 (t, J = 7.7, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 6.83 (dd, J = 6.93 and J-l.8, 2H) , 7. 15 (d, J = 8.6, 2H) , 7.23 (d, J = 8.2, 2 H), 7.37 (d, J = 8.2, 1H) , 7.40-7.57 (m, 2H) , 7.59-7.70 (m, 3H) :
7.73-7.95 (m, 4H) .
Chymase I C 50 0. 17 N o . 4
Figure imgf000195_0001
白色固体
I R ； ( K B r ― d i s k， c m 3368, 3050, 2938, 2859, 17 05, 1620, 1549, 1507, 1468, 1346, 1258, 1175, 1144, 1086.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
δ = 0. 95-1. 08 (m, 2H) , 1. 08-1. 30 (m, 2H) , 1. 30-1. 45 (m, 2H) : 1. 61 (m, 1H) , 1. 89 (m, 1H) , 2. 34 (s, 3H) , 3. 07-3. 20 (m, 2H) , 3. 74 (t, J = 7. 8, 1H) , 3. 80 (s, 3H) , 6. 98 (d, J = 8. 7, 2H) , 7. 21-7. 39 (m, 3H) , 7. 41-7. 57 (m, 2H) , 7. 61 (s, 1H) , 7. 69 (d, J = 8. 1, 2 H) , 7. 74-7. 95 (m, 5H) , 8. 23 (dd, J = 5. 4 and J = 5. 4, 1H) , 12. 3 0 (broad s, 1H) .
Chymase I C 50 0. 071 μ M
N o . 1 4 2
Figure imgf000195_0002
白色ア モ ル フ ァ ス
Figure imgf000196_0001
o o
) 0
N o . 4 4
Figure imgf000197_0001
白色アモル フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k， c m-1) 3187, 3056, 2944, 2247, 17 23, 1597, 1447, 1346, 1171, 1130, 1088.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 1.21-1.43 (m, 2H) , 1.78 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H)， 2.40-2.47 (del, J = 7.0 and J = 7.0, 2H) , 3.76 (t, J = 7.0, 1 H), 7.29-7.36 (m, 3H) , 7.43-7.57 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.65 -7.76 (m, 2H) , 7.78-7.94 (m, 3H) , 12.31 (s, 1H) .
Chymase I C 5。 0.71 μ M
N o . 1 4 5
Figure imgf000197_0002
白色固体
I R ； ( K B r 一 d i s k， c m 3405, 2938, 2861, 1690, 16 26, 1607, 1508, 1345, 1233, 1171, 1150, 1088.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 ) 6 = 0.93-1. 17 (m, 2H) , 1. 17-1.30 (m, 2H) , 1.30-1.47 (m, 2 H)， 1.62 (m, 1H) , 1.90(m， lH) , 2.34 (s, 3H) , 3.12 (m, 2H) , 3. 72 (m, 1H) , 6.78 (d, J = 8.7, 2H) , 7.25-7.39 (m, 3H) , 7.43-7.57 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.66-7.76 (m, 4H) , 7.78-7.91 (m, 3H) , 8. 12 (m, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 12.3 (broad s, 1H) .
Chymase I C 5。 0.2 μ M
N o . 1 4 6
Figure imgf000198_0001
I R ； ( K B r - d i s k， c m"1) 3393, 3200, 3069, 1709, 14 56， 1346, 1290, 1182， 1159， 1140, 1125, 1076.
NM R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 3.74 (s, 2H) , 6. 11 (d, J = l.2, 1H) , 6.92 (m, 1H) , 6.99 (m: 1H) , 7.25 (d, J = 8. 1, 1H) , 7.36 (d, J = 8.0, 1H) , 7.60-7.78 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 9.0, 1H) , 8.03 (d, J = 8. 1 , 1H) , 8.06-8. 11 (m, 2 H)， 8.59 (d, J=l .2, 1H) , 10.91 (s, 1H) , 12.49 (broad s, 1H) . Chymase I C 50 68. 1 M
N o . 1 4 7
O — NH 淡桃色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m 3380, 3059, 2961, 1712, 16 90, 1651, 1508, 1350, 1169, 1128.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 0.85-0.97 (m, 6H) , 1.03-1.63 (m, 12H) , 3.98 (m, IH) , 5, 55 (d, J = 7. 1, 1H) , 6.85 (dd, J = 8.2 and 8.2, IH) , 7.36 (d, J = 7. 1， 1H) , 7.39-8. 14 (m, 12H) , 8.42 (m, IH) , 12.63 (broad s， l H).
Ch y ma s e I C 50 53.8 M
N o . 1 4 8
Figure imgf000199_0001
白色ア モ ル フ ァ ス
I R ； ( K B r — d i s k， c m -1) 3385, 2978, 2934, 2861, 17 17， 1653, 1541, 1508, 1171, 1134.
N M R ; ( C D C 1 3 , T M S = 0 , 0 )
δ = 1. 1δ-1.38 (m, 4H) , 1.41 - 1.51 (m, 2H) , 1.58 (s, 9H) , 1. 70 (m, IH) , 2. 10 (m, IH) , 2.34 (s, 3H) , 3. 13-3.34 (m, 2H) , 3.6 5 (t, J = 7.5, IH) , 3.66-3.93 (m, 2H) , 5.41 (broad s， lH)， 6.38 (broad s， lH), 7.02-7. 19 (broad s, 2H), 7.25 (d, J = 8. 1, IH) , 7.39-7.49 (m, 2H) , 7.53 (s, IH) , 7.59-7.83 (m, 5H) .
Ch y ma s e I C 50 0.062 Chymotrypsin I C 5。 > 100
N o . 1 4 9
Figure imgf000200_0001
白色ァモノレ フ ァ ス
I R ； ( K B r — d i s k ， c m—つ 3368, 3221, 3054, 1717, 16 74, 1439, 1171, 1132.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0 ， 0 )
δ = 0. 98-1. 13 (m, 2H) , 1. 15-1. 25 (m, 2H) , 1. 25-1. 0 (m, 2 H) , 1. 60 (m, 1H) , 1. 88 (m, 1 H) , 2. 36 (s, 3H) , 2.93-3. 05 (m, 2 H) , 3. 41-3. 56 (broad s， 2H) , 3. 77 (m, 1H) , 7. 22-7. 38 (m, 3H) :
7. 41-7. 55 (m, 2H) , 7. 59 (m, 1H) , 7.61-7. 72 (m, 2H) , 7. 79-7. 92 (ra, 3H) , 8. 10 (broad s, 2H) , 8. 37 (ra, 1H) , 12. 38 (broad s, 1H) .
Chymase I C 50 0. 15
Chymotrypsin I し 5Q > 100
N o 5 0
Figure imgf000201_0001
白色ァモノレ フ ァ ス
I R ； ( K B r ― d i s k， c m _1) 3378, 2969, 2934, 1717, 16 49, 1508, 1 56, 1366, 1248, 1171, 1132.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 0.65-0.79 (ra, 6H) , 0.82 (m, 1H) , 0.88-1.07 (m, 3H) , 1. 08-1.20 (m, 2H) , 1.20-1.36 (m, 2H) , 1.36- 1.44 (m， 9H) , 1.45- 1.70 (m, 2H) , 1.82 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 2.82-3. 10 (m, 2H) , 3. 71 (dd, J = 7.5 and J = 7.5, 2H), 6.58 (d, J = 8. 1, 1H) , 7.32 ( d d , J = 8. 1 and J = 3.3, 3H) , 7.39 - 7.58 (m, 2 H)， 7.61 (s, 1H) , 7.63- 7.73 (m, 2H) , 7.78-7.95 (m, 4H) .
Ch y ma s e I C 0. 1
Chymotrypsin I C 5。 > 100 N o 1 5
Figure imgf000202_0001
白色ァ モ /レ フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k， c m"1) 3379, 2969, 2934, 1717, 16 51, 1508, 1456， 1171, 1132.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
6 = 0.75-0.81 (m, 6H) , 0.81 -0.93 ( m, 2H) , 0.97 - 1. 13 ( m , 2 H) , 1.21 (m, 1H) , 1.27 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) , 1.59 (m, 1H) , 1. 78-1.98 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.83-3.08 (m, 2H) , 3.60 (t, J = 7. 2, 1H) , 3.72 (t , J = 6.9, 1H) , 6.59 (d, J = 8. 1, 1H) , 7.24 (d, J = 8. 1, 1H) , 7.36 (dd, J = 8.5 and J = l.3, 1H) , 7.41-7.57 (m, 2H) , 7, 59-7.69 (m, 3H) , 7.71-7.96 (m, 4H) .
Chymase I C 5。 0. 13/ M
N o . 1 5 2
Figure imgf000202_0002
白色固体 I R ； ( K B r ― d i s k， c m '1) 3382, 2953, 2924, 1655, 15 88, 1327, 1240, 1171, 1136, 1088.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 0.84 (d,, J = 6.1, 6H) , 0.85-0.95 (m, 2H) , 0.98-1.38 (m, δ H), 1.50 (m, 1H) , 1.70-2.01 (m, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.85-3.07 (m, 2H) , 3.35 (m, 1H) , 7.08 (d, J = 8. 1, 2H) , 7.36 - 7.48 ( m, 3 H) ,
7.52 (d, J = 8.0, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 7.65-7.87 (m, 4H) .
Ch y ma s e I C 50 0. 12
N o . 1 5 3
Figure imgf000203_0001
白色固体
1 R ； ( K B r — d i s k , c m"1) 3316, 2967, 2932, 1647, 15 95, 1310, 1238, 1136, 1090.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
δ = 0.95 (d, J = 6.8, 6H) , 0.98-1.38 (m, 6H) , 1.50 (m, 1H) , 1. 89 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.28 (m, 1H) , 2.85-3.03 (m, 2H) , 3.4 3 (m, 1H) , 7.07 (d, J = 7.9, 2H) , 7. 13-7.45 (m, 3H) , 7.51 (d, J = 7. 9, 2H) , 7.59-7.70 (m, 2H) , 7.70-7.86 (m, 3H) .
Ch y ma s e I C 0. 11 β M
実施例 6 8 <化合物 N o . 1 5 4 の合成 >
ジメ チルホルムア ミ ド （以下 D M F と略す） 4 . O m l 中 に 0 . l l g ( 1 . O m m o l ) の シ ク ロ ペ ン タ ン力ノレボ ン 酸を溶解 し、 0 . 1 5 g ( 1 . O m m o l ) の 1 — ヒ ド ロ キ シベンゾ ト リ ア ゾール 1 水和物及び 0 . 1 9 g ( 1 . O m m o 1 ) の 1 一 ェ チル一 3 _ ( 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩を加えた。 1 時間、 2 5 °Cで撹拌 した 後、 0 . 4 3 g ( 1 . O m m o l ) のナ フ タ レ ン 一 2 — スル ホ ン酸（ 2 — ア ミ ノ ー 2 — ナ フ タ レ ン 一 2 — ィ ル一 ァセ チル） ア ミ ド及び 0 . 1 4 m l ( 1 . O m m o l ) の ト リ エ チルァ ミ ンを加え、 3 時間、 2 5 °Cで撹拌 した。 反応液に希塩酸を 加え、 析出 した固体を濾取 した。 得 られた固体を酢酸ェチル に溶解 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下濃縮 し表題 化合物を 白色固体と して 0 . 2 3 g (収率 4 7 % ) 得た。 実施例 6 9 <化合物 N o . 1 5 7 の合成 >
実施例 1 と 同様の方法で、 2 . 2 9 g ( 6 . 7 7 m m o 1 ) の 2 — ナ フ タ レ ン _ 2 —ィ ル一 5 _ ( ピ リ ミ ジン 一 2 — ィ ノレ スル フ ァ ニル） ペン タ ノ イ ツ ク ア シ ッ ド と 、 1 . 1 6 g ( 6 . 7 7 m m o 1 ) の ト ルエ ン 一 4 — ス ノレ ホ ン ア ミ ドから表題ィ匕 合物を 0 . 6 5 g (収率 1 9 % ) 得た。
実施例 7 0 くィヒ合物 N o . 1 5 9 の合成〉
D M F 5 0 m l 中に 1 0 . O l g ( 5 0 . O m m o l ) の 2 — ナ フ チル酢酸メ チルを溶解 し、 氷冷下 2 . 1 0 g ( 5 2 . 5 m m o 1 ) の 6 0 %水素化ナ ト リ ウ ムをカ卩え、 1 時間、 0 °C で撹拌 した。 続いて 5 . 9 1 m l ( 5 2 . 5 m m o l ) の 5 一 ク ロ 口 一 n — ノ レロ ニ ト リ ルを力 Bぇー晚 2 5 。Cで撹拌 した 反応液を酢酸ェ チルで抽出 し、 蒸留水 1 回、 飽和食塩水 1 回 で洗浄 し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 減圧下濃 縮 した。 残渣をエタ ノ ール 7 5 m 1 に溶解 し、 これに 7 5 m
1 ( 7 5 m m o 1 ) の I N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液を加え、 0 . 5 時間、 8 0 °Cで撹拌 した。 反応溶液を減圧下半量に濃 縮 し、 水層をジェチルェ一テルで洗浄 した後、 塩酸酸性と し て酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾 燥後、 減圧下で濃縮 し、 残渣を ノ ルマルへキサンで懸濁洗浄 し下記構造の中間体 Aを 白色固体と して 8 . 0 7 g (収率 6 0 % ) を得た。
中間体 A
Figure imgf000205_0001
1 6 . 0 4 g ( 6 0 . 0 m m o 1 ) の中間体 A と 、 1 0 .
2 7 g ( 6 0 . 0 m m o 1 ) の ト ノレェ ン 一 4 — ス ノレホ ン ア ミ ドか ら実施例 2 と 同様の方法で下記構造の中間体 B を 白色固 体と して 1 3 . 3 7 g (収率 5 4 % ) を得た。
中間体 B
Figure imgf000205_0002
メ タ ノ ーノレ 5 0 m l 中に 4 . 2 1 g ( l O m m o l ) の中 間体 B を懸濁 し、 1 0 m 1 の 7 Nア ンモ ニ ア 一 メ タ ノ ール溶 液を力 Πえた。 これに 5 m 1 のラネーニ ッ ケルを力 Bえ、 水素雰 囲気下、 6 時間、 2 5 °Cで撹拌 した。 反応液に 1 0 0 m 1 の 1 N塩酸水溶液及び 4 0 m 1 のメ タ ノ ールを力 [Iえ、 不溶物を セ ライ ト で濾過 した。 濾液を約半量に濃縮 し、 酢酸ェチルで 洗浄 した。 水層を濃ア ンモ ニ ア水で p Hを約 1 3 と し、 析出 した固体を濾取、 蒸留水で洗浄 し、 中間体 B のシァ ノ 基をァ ミ ノ メ チル基に還元 した化合物 （中間体 C と 称す） を 白色固 体 と して 2.. 3 7 g (収率 5 6 % ) 得た。
中間体 C を 0 . 2 1 2 g ( 0 . 5 m m o 1 ) と 0 . 0 7 0 g ( 0 . 5 m m o 1 ) の ク マ リ ン酸か ら表題化合物を 白色ァ モノレ フ ァ ス と して 0 . 1 9 g (収率 7 0 % ) 得た。
実施例 7 1 ぐ化合物 N o . 1 6 6 の合成〉
中間体 C を 2 1 2 m g ( 0 . 5 m m o 1 ) と 1 0 6 m g ( 0 5 m m o 1 ) の 3 ， 4 ， 5 — ト リ メ ト キ シ安息香酸か ら表題 化合物を 白色固体と して 0 . 2 5 g (収率 8 1 % ) 得た。 実施例 7 2 <化合物 N o . 1 7 0 の合成 >
4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液に 1 5 9 m g の 4 — [ 6 ― ナ フ タ レ ンー 2 —ィ ル一 7 — ォキ ソ 一 7 — ( ト ルエ ン 一 4 — ス ノレホニルア ミ ノ ） 一へプチノレカノレノ モイ ル ] ピぺ リ ジン—
1 一 カルボン酸の t 一 ブチノレエ ス テノレを溶解 し、 2 5 °Cで 1 時間撹拌 した。 反応液を減圧下濃縮 し、 表題化合物を 白色ァ モ ノレ フ ァ ス と して 0 . 2 5 g (収率 8 1 °/。 ) 得た。
実施例 7 3 ぐ化合物 N o . 1 7 9 の合成 >
中間体 C を 0 . 2 1 2 g 0 . 5 m m o 1 ) と p _ ジメ チ ルァ ミ ノ 安息香酸 0 . 5 m m o 1 力 ら表題化合物を 白色ァモ /レフ ァ ス と して 0 . 1 4 g (収率 4 9 % ) 得た。
実施例 6 8 〜 7 3 と 同様に して合成 した N o . 1 5 4 〜 1 9 6 の化合物の構造、 分析値、 薬理データ を下記に示 した。 N o . 1 5 4
Figure imgf000206_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m _1) 3353, 3115, 3063, 2961, 28 68, 1715, 1640, 1535, 1458, 1356, 1184, 1134， 1071.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 1.38-1.45 (m, 2H) , 1.45-1.59 (m, 4H) , 1.59-1.77 (m, 2 H)， 2.65 (m, 1H) , 5.55 (d, J = 7.0, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.39-7.5 8(m, 4H)， 7.61-7.90 (m, 5H) , 7.90-8. 15 (m, 3H) , 8.49 (d, J = 3. 3, 2H) , 12.65 (broad s, 1H) .
Ch y ma s e I C 50 32.4
Chymo trypsin I C 50 > 100
N o . 1 5 5
Figure imgf000207_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m "') 3389, 3059, 2976, 2878, 16 69, 1507, 1397, 1165, 1128, 1074.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 0.98 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) , 1.52-1.79 (m, 3H) , 1.99 (m, 1H) , 3. 10-3.23 (m, 2H) , 4. 12 (m, 1H) , 5.60 (m, 1 H)， 7.27-7.93 (m, 10H) , 7.93 - 8. ] 9 (m, 3 H)， 8.53 (m, 2H) , 12. 60 (broad s, 1H) . N o 5 6
Figure imgf000208_0001
白色固体
1 R ； ( K B r — d i s k， c m 1) 3370, 3192, 3054, 1721, 16 80, 1541, 1454, 1346, 1169, 1128, 1073.
N M R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 0. 59-1.83 (m, 3H) , 2.09 (m, 1H) , 3.01-3. 22 (broad s, 2 H) , 4. 19 (broad s, lH) , 5. 60 (m, 1H) , 7. 35 (m, 1H) , 7.41-7. 6
2 (m, 6H) , 7. 63-7. 79 (m, 2H) , 7. 92-8. 13 (m, 3H) , 8.48 (d, J = 7. 5, 2H) , 9. 27 (dd, J = 23. 1 and J = 6.4, 1H) , 9. 76 (broad s, 1H) ,
12. 81 (broad s, 1H) .
N o . 1 5 7
Figure imgf000208_0002
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m 3426, 3212, 3050, 1597, 15 64, 1547, 1381， 1231, 1132， 1088.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
6 = 1.40-1.63 (m, 2H) , 1.71 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 3.00-3. 19 (m, 2H) , 3.43 (dd, J = 7.5 and 7.5, 1H) , 7.06 (d， J = 7.8, 1H)， 7. 10-7.21 (m, 2H) , 7.35-7.67 (m, 6H) , 7.69-7. 90 (m, 3H) , 8.58 (d, J = 4.8, 2H) .
Chymase I C 0.37
Chy mo trypsin I C 5。 > 100
N o . 1 5 8
Figure imgf000209_0001
白色ア モル フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k , c m ） 3395, 3057, 2932, 2858, 17 71, 1738, 1719, 1634, 1543, 1452, 1171, 1132.
N M R ; ( D M S O — d 6， T M S = 0， 0 )
δ = 1.01-1. 18 (m, 2H) , 1. 18-1.37 (m, 2H) , 1.37-1.49 (m, 2 H) , 1 - 59 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 3.03-3.21 (m, 2 ト 1)， 3.65 (dd, J = 7.7 and J = 7.7, 1H) , 7.25 (d, J = 8.2, 2H) , 7.3 7 (dd, J = 8.2 and J = l.2, 1H) , 7.40-7.53 (m, 5H) , 7.57-7.70 (m, 3H)， 7.70-7.87 (m, 5H) , 8.37 (t, J = 5.4, 1H) .
Chymase I C 5。 0. 13 i M N o 5 9
Figure imgf000210_0001
黄色アモル フ ァ ス
I R ； ( K B r — d i s k， c m—リ 3430, 3133, 2936, 2859, 17 17, 1663, 1630, 1582, 1443, 1327, 1171, 1130, 1084.
N M R ; ( D M S O - d e, T M S = 0 , 0 )
δ = 0. 98-1. 17 (m, 2H) , 1. 17-1. 30 (m, 2H) , 1. 38-1. 57 (m, 2 H) , 1. 62 (m, 1H) , 1. 92 (m, 1H) , 2. 34 (s, 3H) , 3. 17-3. 34 (m, 2 H) , 3. 68 (t, J = 7. 2, 1H) , 5. 49 (d, J = 9. 1, 1H) , 7. 21-7. 39 (m, 3 H) , 7. 41-7. 59 (m, 3H) , 7. 60 (s, 1H) , 7. 62-7. 69 (d, J = 8. 2, 2H) :
7. 73-7. 93 (m, 3H) , 7. 95 (m, 1H) , 12. 30 (broad s, 1H) .
Chy mase 1 C 50 0. 1 μ M
N o . 1 6 0
Figure imgf000210_0002
白色ア モル フ ァ ス ϋ
寸
Figure imgf000211_0001
o o
0
UIA N o . 6 2
Figure imgf000212_0001
白色ァ モ /レ フ ァ ス
I R ； ( K B r — d i s k， c m"1) 3378, 2930, 2859, 1719, 16 47, 1526, 1449, 1345, 1171, 1132.
N M R ; ( D M S O— d 6， T M S = 0， 0 )
δ = 1.01-1.20 (m, 2H) , 1.21-1.35 (m, 2H) 1.40-1.55 (m, 2 H)， 1.62 (m, 1H) , 1.93 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) 3. 17-3.29 Cm, 2 H) , 3.69 (t, .1 = 7.2, 1H) , 7.28 (d, J = 8. 1, 2H) , 1 · 38 (d， J = 8.4, 9 H) , 7.45-7.57 (m, 2H) , 7.60- 7.79 (m, 4H) , 7.79-7.93 (m, 4H) ,
7.98-8.07 (m, 2H) , 8.52 (d, J = 5.7, 1H) , 8.79 (t, J = 5.4, 1H) , 8.89 (d, J = 8.4, 1H) , 12.30 (broad s, 1H) .
Ch y ma s e I C 0.3 / M
N o . 1 6 3
Figure imgf000212_0002
白色ァモ /レ フ ァ ス
Figure imgf000213_0001
o o
H).
Ch y ma s e I c 50 0.22 μ M
N o . 1 6 5
Figure imgf000214_0001
白色ァモノレ フ ァ ス
I R ； ( K B r 一 d i s k， c m—リ 3382, 2934, 2861, 1645, 15 53, 1435, 1366, 1346, 1173, 1150.
N M R ; ( D M S O — d 6， T M S = 0 , 0 )
δ = 0.98-1. 15 (ra, 2H) , 1. 15-1.21 (m, 2H) , 1.21 _ 1.29 ( m， 2 H) , 1.38 (s, 9H) , 1.40-1.69 (m, 3H) , 1.79 (m, 1H) , 1.90 (m, 1 H), 2. 18 (m, 1H) , 2.57-2.83 (m, 2H) , 2.83-3.01 (m, 2H) , 3.61 (dd, J = 7.2 and J = 7.2, 1H) , 3.78-3.98 (m, 2H) , 7.24 (d, J = 8.0, 2H)， 7.37 (d, J = 8.6, 1H) , 7.41-7.53 (m, 2H) , 7.57-7.70 (m, 3 H) , 7.71-7.91 (m, 4H) .
Chy ma s e I C 50 0.25
N o 6 6
Figure imgf000215_0001
白色ァモ ノレ フ ァ ス
I R ； ( K B r — d i s k， c m"1) 3407, 2938, 1721, 1632, 15 84, 1501， 1339， 1236, 1173, 1128.
NM R ； ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 1.00-1. 19 (m, 2H) , 1. 19-1.33 (m, 2H) 1.35-1.50 (m, 2 H)， 1.61 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H) , 2.32 ( s , 3 H ) 3.07-3.22 (m, 2 H) , 3.62 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.82 (s, 6H) , I. 17 (s, 2H) , 7. 24 (d, J-8. 1, 2H) , 7.36 (d, J = 8. 1, 1H) , 7.41-7.57 (m, 2H) , 7.5 9-7.68 (ra, 3H) , 7.71-7.85 (m, 3H) , 8.36 (t , J = 5.4, 1H) .
Chy ma s e I C 50 0. 19
Chymo trypsin I C so > 100
N o . 1 6 7
黄色ア モル フ ァ ス
I R ； ( K B r — d i s k ， c m"1) 3272, 2932, 1719, 1647, 15 28, 1445, 1348, 1171, 1132.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 ， 0 )
6 = 0.98-1. 18 (m, 2H) , 1. 19-1.37 (m, 2H) , 1.37-1.49 (m, 2 H) , 1.60 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 3.08-3.21 (m, 2 H)， 3.62 (m, 1H) , 7.24 (d, J = 8. 1, 2H) , 7.38 (d, J = 8.7, 1H) , 7. 41-7.55 (m, 2H) , 7.58-7.70 (m, 4H) , 7.71 -7.93 (m, 3 H ) , 8.21 (dd, J = 8.3 and J = 2.2, 1H) , 8.33 (d, J=l.7, 1H) , 8.64 (t, J = 5. 4, 1H) .
Ch y ma s e I C 50 0.38
N o . 1 6 8
Figure imgf000216_0001
白色ァモノレ フ ァ ス
I R ； ( K B r — d i s k ， c m"1) 3389, 2934, 1719, 1630, 15 49， 1462, 1240, 1173, 1132.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 0.98-1. 17 (m, 2H) , 1. 17-1.32 (m, 2H) , 1.33 - 1.45 ( m , 2 H) , 1.60 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 3.03 - 3.22 ( m , 2 H), 3.65 (t, J二 7.2， 1H) , 3.85 (s, 3H) , 6.92-7.04 (m, 1H) , 7. 1 1 (d, J = 8.3, 1H) , 7.26 (d, J = 8. 1, 2H) , 7.32- 7.58 (m, 4H) , 7.59 -7.73 (m, 4H) , 7.78 - 7.93 (m， 3 H)， 8.09 (t, J = 5.4, 1H) . Chymase I C 0. 19
N o . 1 6 9
Figure imgf000217_0001
白色ァモノレ フ ァ ス
I R ； ( K B r — d i s k， c m—つ 3393, 2932, 1713, 1634, 14 49, 1341, 1171， 1086.
Chymase I C 50 0. 048 μ M
N o . 1 7 0
Figure imgf000217_0002
白色ア モル フ ァ ス
I R ； ( K B r ― d i s k， c mーリ 3383, 2936, 1715, 1644, 14 51， 1339, 1171， 1084.
Chymase I C 0. 041 // M
Chy mo trypsin I C 50 > 100
N o . 1 7 1
Figure imgf000218_0001
白色ア モ ル フ ァ ス
Chymase I C 50 0.097 μ M
N o . 1 7 2
Figure imgf000218_0002
白色ア モ ル フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k , c m—リ 3397, 2932, 2859, 2232, 17 21, 1642, 1553, 1441, 1345, 1171， 1130, 1084.
N M R ; ( D M S O — d 6， T M S = 0， 0 )
6 = 0.99-1. 18 (m, 2H) , 1. 18-1.34 (m, 2H) , 1.36-1.49 (m, 2 H)， 1.59 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 3.07-3.23 (m, 2 H) , 3.58 (dd, J = 7.4 and J = 7.4, 1H) , 7.22 (d, J = 8. 1, 2H) , 7.3 9 (d, J = 8.4, 1H) , 7.40-7.57 (m, 2H) , 7.59-7.64 (m, 3H) , 7.79- 7.90 (m, 3H) , 7.91-8.03 (m, 4H) , 8.66 (t, J = 5.4, 1H) .
Chymase I C g0 0. 15 / M N o . 7 3
Figure imgf000219_0001
白色ァモ ノレ フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k， c m _ 1) 3380, 2932, 1719, 1640, 15 49, 1343, 1171, 1132, 1084.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0， 0 )
δ = 0. 98- 1. 19 (m, 2H) , 1. 19-1. 34 (m, 2H) 1. 35- 1. 49 (m, 2 H)， 1. 60 (m, 1H) , 1. 93 (m, 1 H) , 2. 32 (s, 3H) 3. 04-3. 25 (m, 2 H) , 3. 60 (t, J = 7. 4, 1H) , 7. 22 (d, J = 8. 1 , 2H) , 7. 39 (m, 1H) , 7. 40-7. 48 (m, 2H) , 7. 57-7. 72 (m, 4H) , 7. 75-7. 96 (m, 3H) , 7. 98 (d， J = 8. 8, 1H) , 8. 13 (d, J = 8. 8, 1H) , 8. 24 (s, 1H) , 8. 58 (t, J = 5 6, 1H) .
Ch y ma s e I C 50 0. 23 μ M
N o . 1 7 4
Figure imgf000219_0002
白色固体
Figure imgf000220_0001
圆
o LO o
0！ol
s Chymas e I C 0. 11
N o . 1 7 6
Figure imgf000221_0001
白色固体
I R ； ( K B r 一 d i s k , c m—リ 3378, 1715, 1605, 1549, 15 03， 1474, 1345， 1252, 1138, 1088.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
6 = 0.95-1. 15 (m, 2H) , 1. 15-1.29 (m, 2H) , 1.27 (d, J = 6.0, 6 H)， 1.32-1.45 (m, 2H) , 1.61 (m, 1 H) , 1.90 (m, 1H) , 2.34 ( s , 3 H), 3.08-3.21 (m, 2H) , 3.74 (m, 1H) , 4.69 ( t , J = 6.0 , 1 H)， 6.9 4 (d, J = 9.0, 2H) , 7.25-7.39 (m, 3H) , 7.41-7.57 (m, 2H) , 7.62
(s, lH) , 7.65-7.79 (m, 2H) , 7.79-7.93 (m, 5H) , 8.23 (t, J = 5.4, 1H)， 12.31 (broad s) .
Ch y ma s e I C 50 0.058
N o . 7 7
Figure imgf000222_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m—1) 3353, 2938
， 2863, 1707， 1624, 1547, 1474, 1350， 1173, 1146, 1088.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 0.95- 1. 17 (m, 2H) , 1. 17-1.28 (m, 2H) , 1.29-1.47 (m, 2 H), 1.61 (m, 1H) , 1.92 (m, IH) , 2.25 (s, 6H) , 2.34 (s, 3H) , 3. 07 - 3. 19 (m, 2H)， 3.73 (dd, J = 7.2 and J = 7.2, 1H) , 7. 19 (d, J = 7. 8， 1H) , 7.23-7.39 (m, 3H) , 7.40-7.59 (m, 3H) , 7.61 (s, 2H) , 7. 65-7.74 (m, 2H) , 7.74-7.95 (m, 3H) , 8.26 (broad s, lH). 12.3 0 (broad s, 1H) .
Chymase I C 5。 0. 14 μ M
N o . 1 7 8
Figure imgf000222_0002
白色固体
Figure imgf000223_0001
o o
τ
E
0ΐ s N o 8 0
Figure imgf000224_0001
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m "1) 3362, 2942, 1703, 1607, 15 47, 1507, 1350, 1258, 1175， 1144.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 0. 98 (t, J = 7. 5, 3H) , 0. 99-1. 17 (m, 2H) , 1. 17-1. 31 (m, 2 H)， 1. 32-1. 46 (m, 2H) , 1. 62 (m, IH) , 1. 69-1. 81 (m, 2H) , 1. 90 (m， lH) , 2. 34 (s, 3H) , 3. 07-3. 21 (m, 2H) , 3. 73 (m, 1H) , 3. 91- 4. 01 (t, J = 6. 6, IH) , 6. 96 (d, J = 8. 7, 2H) , 7. 24-7. 39 (m, 3H) , 7. 43-7. 57 (m, 2H) , 7. 61 (s, IH) , 7. 69 (d, J = 8. 4, 2H) , 7. 78-7. 93 (m, 5H)， 8. 24 (t, J = 5. 4, IH) , 12. 30 (broad s, IH) .
Chymase I C 50 0. 2 μ M
N o . 1 8 1
Figure imgf000224_0002
Figure imgf000225_0001
o-
ε o
Figure imgf000226_0001
o
Figure imgf000227_0001
LO o o
Figure imgf000228_0001
白色ア モル フ ァ ス
1 R ； ( K B r - d i s k ， c m リ 3385, 2930, 1719, 1632, 15 45， 1454, 1344, 1171 , 1132.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 1. 01- 1. 18 (m, 2H) , 1. 18-1. 35 (m, 2H) , 1. 35-1. 47 (m, 2 H)， 1. 61 (m, IH) , 1. 90 (m, IH) , 2. 30 (s, 3H) , 2. 33 (s, 3H) , 3. 08-3. 19 (m, 2H) , 3. 64 (m, IH) , 7. 15-7. 35 (m, 6H) , 7. 39 (m, IH) ;
7. 40-7. 57 (m, 2H) , 7. 59 - 7. 68 (m, 3H) , 7. 73 - 7. 91 (m, 3 H)， 8. 13 (m, IH) .
Chymase I C 50 0. 22 μ M
N o . 1 8 7
Figure imgf000228_0002
白色ァ モ /レ フ ァ ス
I R ； ( K B r ― d i s k ， c m 3412, 3057, 2932, 2859, 17 19, 1634, 1597, 1534, 1451, 1345, 1173, 1132.
Figure imgf000229_0001
o u N o 8 9
Figure imgf000230_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k ， c m"1) 3376， 1707, 1640, 1543, 15 12, 1481, 1352, 1242, 1181, 1138， 1088.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 0.97-1. 13 (m, 2H) , 1.21-1.41 (m, 2H) , 1.62 (m, 1H) , 1. 87 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.91 (m, 2H) , 3.26 (s, 2H) , 3.69 (m, 1 H), 3.71 (s, 3H) , 6.81 (d, J = 6.9, 2H) , 7. 11 (d, J = 8.4, 2H) , 7. 27 (d, J = 8.4， 2H)， 7.35 (d, J = 8.4, 1H) , 7.40-7.58 (m, 2H) , 7.5 9(s, lH)， 7.66 (d, J = 8. 1, 2H) , 7.71-7.95 (m, 4H) , 12.21 (broa d s, 1H) .
Chymase I C so 0.46 / M
N o . 1 9 0
Figure imgf000230_0002
白色固体
I R ； ( K B d i s k , c m"1) 3382, 2980, 1734, 1694, 15 12, 1426， 1348, 1173， 1123.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 ， 0 )
6 = 1.29 (s, 9H) , 5· 32 (d, J = 7.8, 1H) , 7.32-7.96 (m, 12H) 7.98-8.18 (m, 2H) , 8.49 (s, 1H) , 12.59 (broad s， lH) .
Chymase I C 5。 8.2
Chy mo try s i n I C 5。 〉 100
N o . 1 9 1
Figure imgf000231_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k ， c m"1) 3370, 3312, 1732, 1692, 15 12, 1431, 1346, 1173, 1130.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 1. 1-1.62 (m, 9H) , 2.36 (s, 3H) , 5.29 (d, J = 7.5, 1H) , 7. 34 (dd, J = 8. 1 and J=12, 2H)， 7.37 (d, J = 8.7, 1H) , 7.44-7.58 (m， 2H) , 7.59-7.80 (m, 5H) , 7.83-7.99 (m, 2H) , 12.41 (broad s, 1H) .
Chymase I C 50 4.7
Chy mo trypsin I C 5。 〉 100
N o . 1 9 2
Figure imgf000231_0002
微黄色固体
I R ； ( K B r ― d i s k ， c m 3279, 2841, 2598, 1726, 15 95, 1584, 1507, 1447, 1345, 1196, 1171, 1121.
N M R ; ( D M S O - d e, T M S = 0 , 0 )
δ = 2.37 (s, 3H) , 5. 15 (s, Hi) , 7.31 (d, J = 8.6, 2H) , 7.43 (d d, J=10.3 and J=l.7, 1H) , 7.57-7.62 (m, 2H) , 7.63-7.83 (m, 2 H), 7.90-8.02 (m, 2H) , 8.84 (broad s, 2H) .
Ch y ma s e I C 5。 6.7μ Μ
N o . 1 9 3
Figure imgf000232_0001
白色ァモノレ フ ァ ス
I R ； ( K B r - d i s k ， c m _1) 3235, 2973, 2870, 1734, 16 80, 1653, 1451, 1348, 1159， 1127.
N M R ; ( C D C 1 3， T M S = 0 ， 0 )
δ = 1.36 (s, 9H) , 1.40-1.49 (m, 3H) , 1.49-1.78 (m, 4H) , 1. 81 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 4.25 (m, 1H) , 5. 19 (s, 1H) , 7.21 (m, 1 H)， 7.25-7.39 (m, 2H) , 7.41-7.56 (m, 3H) , 7.61 (m, 1H) , 7.73 -7.84 (m, 2H) , 7.98 (d, J = 8.3, 2H) .
N o . 1 9 4
Figure imgf000232_0002
白色固体
I R ； ( K B r - d i s k， c m 3416, 2965, 2745, 1723, 14 56, 1354, 1144, 1089.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 1.21-1.42 (m, 2H) , 1.43-1.67 (m, 4H) , 1.67-1.90 (m, 2 H), 2.34 (s, 3H) , 3.04 (m, 1H) , 5. 16 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 6.6, 2 H), 7.49 (dd, J = 8.4 and J=l.4, 1H) , 7.52-7.69 (m, 4H) , 7.73 -8.02 (m, 4H) , 9.67 (broad s, 2H) .
Chymase I C 5。 2.4 μ M
N o . 1 9 5
Figure imgf000233_0001
白色固体
I R ； ( K B r — d i s k， c m -リ 3148, 2942, 2691, 1721, 15 61, 1469, 1350, 1173, 1088.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 0.86-1. 15 (m, 3H) , 1.20-1.38 (m, 2H) , 1.49 (m, 1H) , 1. 58-1.75 (m, 2H) , 1.83-2.01 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.64 (m, H ) , 5.36 (broad d, J = 8.5, 1H) , 7.25 (d, J = 8.2, 2H) , 7.43- 7.71 (m, 5H), 7.84 (m, 1H) , 7.92-8.03 (m, 3H) , 9.56 (broad s, 2H) .
Chymase I C 50 0.72 i M N o 1 9 6
Figure imgf000234_0001
白色固体
1 R ； ( K B r — d i s k ， c m—リ 3426, 2928, 2853, 1723, 14 51, 1356, 1171, 1138, 1089.
N M R ; ( D M S O - d 6, T M S = 0 , 0 )
δ = 0.71-0.99 (m, 2H) , 0.99-1.23 (m, 3H) , 1.43 - 1.79 ( m , 6 H)， 2.41-2.65 (m, 2H) , 5.20 (broad s， lH)， 7.29 (d, J = 8.4, 2 H)， 7.50 (d, J = 8.4, 111) , 7.59-7.70 (m, 4H) , 7.78-7.86 (m, 2H) , 7.92-8.06 (m, 2H) , 9.58 (broad s, 2H) .
Chymase I C 7.4 μ M
産業上の利用可能性
実施例か ら 明 らかな様に、 本発明 で得 られる 前記一般式 ( I ) で示 される新規なァ シルスルホ ンア ミ ド誘導体は、 優 れたキマ ーゼ阻害活性を有 し、 キマ ーゼの関与する各種疾患 の治療及び予防のための医薬と して期待される。
なお、 本出願は、 ョ 本特許出願特願平 1 1 一 2 7 8 3 7 4 号、 特願平 1 1 一 2 7 8 3 7 5 号、 特願平 1 1 — 2 7 8 3 7 7 号、 特願平 1 1 一 2 7 8 3 7 8 号及び特願平 1 1 — 2 7 8 3 7 9 号を優先権主張 して出願 された も の である。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 （ I ) または （ II) で表 される ァ シルスルホ ンア ミ ド誘導体、 そ の製薬上許容 し得る塩並びにその水和物 も し く は溶媒和物。
一般式 （ I )
(CH2)n
R1— CH— (NH)m - CONHSOフー R3 … （ I )
(式中 R 1 は置換基を有 していて も 良いァ リ ール基又は置換 基を有 していて も良い複素環基を示 し、 n は 1 〜 4 の整数を、 mは 0 又は 1 を示す。
R 2 は置換基を有 していて も 良いァ リ ール基又は置換基を 有 していて も 良い複素環基を示す。
R 2が置換基を有 していて も 良いァ リ 一ル基の場合、 R 3は 置換基を有 していて も 良いナフチル基又は置換基を有 してい て も 良い複素環基を示 し、 R 2 が置換基を有 していて も 良い 複素環基の場合、 R 3 は置換基を有 していて も 良いフ ユ ニル 基、 置換基を有 していて も 良いナフチル基、 又は置換基を有 していて も 良い複素環基を示す。）
一般式 （ II)
R2'
Y
R1— X—(NH)m丁 CONHS02—RJ
(式中、
R は置換基を有 していて も 良いァ リ ール基又は置換基 を有 していて も 良い複素環基を示 し、 X は C H原子団又は N原子を、
Yは— O — 、
一 S ( O ) n ' — 、
- N R 4/ 一 、
一 C H 2 O — 、
— C H 2 S ( O ) n ' ― 、
- C H 2N R 4/ 一 、
一 O C H 2— 、
一 N ( R 4 ) C H 2— 、
— S ( O ) n ' — C H 2— 、
単結合、 又は、
― ( C H 2) p ' — を示 し、
m ' は 0 又は 1 を、
n ' は 0 〜 2 の整数を、
p ' は 0 〜 6 の整数を示す。
R 2/ は
( a ) 水素原子、
( b ) - ( C C 10) の置換基を有 していて も 良いアルキ ル基、
その置換基と しては、
O H基、
2 - o - ( c 3- c 8) の シ ク ロ ア ルキル基、 3 — S ( O ) n ' - ( C C 6) の アルキル基、 4 - N R 4/ - ( C , - C 6) の アルキル基、
5 - N R 4 / R 5' 、
6 - C O O R 4 、
7 - C O N H R 4 、
8 - O - C O R 5 、
9 - C O - N R 4 R 5 、 0 ) 一 N R 4 C O N 4' R 5 、
N R / C O O R 5 、
1 2 ) - C ( R 6/ ) ( O H ) 一 C ( R 6/ ) ( R 4/ )
( O H )
1 3 ) - S O 2N R 4 R 5 、
1 4 ) ノヽロ ゲン原子、
1 5 ) — C N、
1 6 ) — N O 2、
1 7 ) - C ( = N H ) — N H2、 又は、
1 8 ) — N H 2、
( c ) - ( C 3 - C 7) の置換基を有 していて も よ いシク ロ アルキル基、
( d ) 一 C ( R 6/ ) ( O H ) — C ( R e/ ) ( R 4/ ) ( O H )
( e ) —パ一フルオ ロ ー （ C ,— C 4) — アルキル基、
( f ) 一 O — R 4' 、
ただ し、 p ' = 0 で R 4/ 力 フ エ二ル基は除 く 、
( g ) _ C O O R 4' 、
( h ) - C O R 5 、
( i ) 一 C O N R 4/ R 5/ 、
( j ) 一 C O N H S 02R 5' 、
( k ) 一 N Oい
( 1 ) 一 N H 2、
( m ) _ C N、
( n ) — N R 4/ R 5, 、
ただ し p ' = 0 で、 且つ、 R 4 ' が水素原子の時、 R 5' は 置換基を有 していて も 良いフエ -ル基、 又は 3 — ピ リ ジル基 を除く 、
( o ) - N R 4 C O N R 4 R
( p ) - N R 4 C O O R 5' 、 q ) N R C O R 5' 、
r ) N R C O N H S O 2 R
s ) N R S O , R 5 、
t ) - N R S O 2 N H 2
u ) - N R S O 2 N H R 5 、
v ) - N R S O 2 N ( R 5 ) 2.
w ) - N R S 02N H C O R 5、
x ) - S O 2N R 4 R 5/ 、
y ) - S ( O ) 2N R 4 C O R5/ 、
z ) — S ( O ) 2N R 4 C O O R 5 、
a a ) — S ( O ) 2 N R 4 C O N H R 5/ 、
b b ) — S ( O ) 2- ( C ! - C 4) の アルキル基、 c c ) — C ( N H ) — N H2基、
d d ) — N H— C ( N H ) — N H2基、
e e ) — S ( O ) n —置換基を有 していて も 良い複素環 3 位置換— ピ リ ジ ン環を除 く ）、 又は、
f f )一置換基を有 していて も 良いア ミ ノ 酸残基を示す。 R 3/ は置換基を有 し ていて も 良いァ リ ール基又は複素環 基を示す。
R 4/ は
( a ) 水素原子、
( b ) 置換基を有 していて も 良い一 （ C ,— C 6) の ア ルキ ル基、
( c ) 置換基を有 してレ、て も 良いフ エニル基、
( d ) 置換基を有 していて も 良いベ ンジル基、 又は、 ( e ) 置換基を有 していて も 良い一 （ C 3— C 7) の シク ロ アルキル基を示す。
R 5/ は
( a ) 置換基を有 していて も 良い一 （ C i— C j のアルキ ル基、
( b ) ― ( C j - C 4) のノ、0— フルォ ロ アルキル基、
( c ) - ( C！ - C 4) の ポ リ フルォロ アルキル基、
( d ) 置換基を有 していて も 良いフ エ ニル基、
その置換基と しては、
1 ) ( C , - C 6) の アルキル基、
2 ) - O - ( C！ - C 4) の アルキル基、
3 ) 一 C O N R 4, R 5 、
4 ) ノヽ ロ ゲ ン原子、
5 ) - C O O R 4 、
6 ) — N O 2、
7 ) _ C N 、
8 ) — S — ( C！ - C 4) の アルキル基、
9 ) 置換基を有 していて も 良レ、フ エ ニル基、
1 0 )置換基を有 していて も 良レ、 一 o— フ エ ニル基 又は、
( 1 1 ) 一 O H基
( e ) 置換基を有 していて も 良い一 （ C i— C 4) の アルキ ノレフ エ ニル基、
その置換基と しては、 （ d ) の （ 1 ) 力、 ら （ 1 1 ) と 同義を 示 し、
( f ) 置換基を有 していて も 良い一 （ c3— c7) の シク ロ アルキル基、
( g ) 置換基を有 していて も 良い複素環基、 又は
( h ) 置換基を有 していて も 良いア ミ ノ 酸残基を示す。 また 、 R 4 ' と R 5 ' で環状構造を有 していて も 良 く 、 その 環状構造と しては、
( a ) 置換基を有 していて も 良い一 （ C 3 — C 8 ) のアルキ ル基、 ( b ) 置換基を有 していて も よい ：！ 〜 3 個の テ ロ 原子を 含む— （ C 3 — C 6 ) のアルキル基を示 し、 その テ ロ原子 と しては、
R 4 '
( 1 ) 一 N - 、
( 2 ) _ O -、
( 3 ) 一 S —
を示 し、 その置換基 と しては、
( 1 ) - O H
( 2 ) - N R 4 ' R 5 '
( 3 ) - C O O R 4
( 4 ) - C O N H R '
( 5 ) - C O N R 4 ' R 5 '
を示す。
R B/ は、
( a ) 水素原子、
( b ) フ ッ素原子、 又は
( c ) 置換基を有 していて も 良レ' - ( C C 4) のアルキ ル基を示 し、
その置換基と しては、
( 1 ) — O H、
( 2 ) - N R 4 R 5 、
( 3 ) - C O O R 4 、
( 4 ) - C O N H R 又は
( 5 ) - C O N R 4 R を示す。）
2 一般式 （ I ) 及び （ II) において、 置換基を.有 していて も 良いァ リ 一ル基が、 単環式又は縮合多環式の C 5~ C 14の芳 香族炭化水素環基を示 し、 置換基を有 していて も 良い複素環 基が、 1 個以上のへテ ロ原子を含む 5 員〜 1 4 員の飽和又は 不飽和の単環又は縮合多環を示すこ と を特徴とする請求項 1 記載のァシルスルホ ンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る 塩並びにその水和物 も し く は溶媒和物。
3 . —般式 （ I ) において、 ァ リ ール基、 複素環基、 ナフチ ル基及びフ エニル基の置換基が、 C 1〜 C 1。のアルキル基、 C 。 のアルコ キシ基、 C 1〜 C 1。 のアルキルチオ基、 C ,〜 C ,。のァ /レキノレス ルフ ィ ニル基、 C ,〜 C ,。の ァ /レキノレスルホ ニル基、 C 6〜 C , 4 の ァ リ ールスルホニル基、 C〖〜 C 4 のノヽ ロ ァ グレキル基、 のノヽ ロ アルコ キ シ基、 c 2〜 c 8 の ア ル コ キ シカルボニル基、 じ ,〜 。 ,。 のアルキルア ミ ノ 基、 c 2〜 c 5 のジアルキルア ミ ノ 基、 c 2〜 c 8 のァ シルァ ミ ノ 基、 c 6 〜 c 14 のァ リ ール基、 c 6〜 c 14 のァ リ ールォキシ基、 c 7〜 c 1S のァ リ ールカルボ二ノレ基、 c i〜 C 4 の ァノレキノレカ ーノ メ 一 ト 基、 C i〜 C 4 の アルキノレカルノくモイ ル基、 C 1〜 C 6 の ア ル キルア ミ ド基、 スルホ ンア ミ ド基、 c 7〜 c 14 の ァ リ ール力 一 ノくメ ー ト基、 c 2〜 c 2。のアルコ キシアルキル基 （以上の基は それぞれ置換基を有 していて も 良い）、 シァ ノ 基、 二 ト ロ 基、 ア ミ ノ 基、 ア ミ ジノ 基、 グァニジノ 基、 力ルポキ シル基、 力 ルボキシアルケニル基、 水酸基及び ト リ フルォロ メ チル基か ら選ばれる 1 つ以上の基である こ と を特徴と する請求項 1 ま たは 2 に記載のァ シルスルホンア ミ ド誘導体、 その製薬上許 容 し得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物。
4 . 一般式 （ I ) において、 R 1がフ エニル基、 ナフチル基、 1 ， 2 ， 3 ， 4 ー テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン環、 イ ン ド一ル 環、 イ ミ ダゾ [ 1 ， 2 — A ] ピ リ ミ ジン環、 3 ， 4 — メ チ レ ンジォキシフエ ニル基、 1 ， 3 —ベンゾジァ ゾール環、 4 ， 5 ， 6 ， 7 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 2 H —イ ンダゾール環、 フ タル イ ミ ド基、 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 H — 1 ， 3 —ォキサジン一 4 _オン環、 及び、 3 , 4 —ジ ヒ ドロ _ 2 H— 1 ， 3 _ベン ズォキサジン— 4 —オン環 （以上の基又は環はそれぞれ置換 基を有 していて も良い） か ら選ばれる こ と を特徴とする請求 項 1 から 3 のいずれかに記載のァシルスルホ ンァ ミ ド誘導体 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物 も し く は溶媒和物
5 . —般式 （ I ) において、 R 2がフ エニル基、 ピ リ ジル基、 ベンジル基、 ピペラ ジニル基、 イ ミ ダゾ リ ル基、 ベンズイ ミ ダゾ リ ル基、 チェニル基、 イ ミ ダゾ リ ル基、 ピロ ール基、 ピ ラ ゾ リ ル基及びチア ゾ リ ル基 （以上の基又は環はそれぞれ置 換基を有 していて も 良い） か ら選ばれる こ と を特徴と する請 求項 1 カゝ ら 4 のいずれかに記載のァ シルスルホンァ ミ ド誘導 体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物も し く は溶媒 和物。
6 . —般式 （ I ) において、 R 3がナフチル基、 フエ ニル基、 チアジア ゾ リ ル基， 3 ， 4 —エチ レンジォキシフ エニル基、 ピ リ ジル基、 1 ， 2 ， 3 ， 4 —テ ト ラ ヒ ドロ イ ソキノ リ ン環、 2 H - 1 , 4 — ベンゾキサジン 一 3 ( 4 H ) — オン 一 6 — ィ ル基、 2 ， 3 — ジヒ ドロべンゾ [ b ] ブ ラ ニル基、 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 H— 1 ， 5 —ベンゾジォキセ ピ二ノレ基、 ベンズ チア ゾ リ ル基、 1 ， 3 ， 4 — ト リ アザイ ン ド リ ジニル基、 1 ,
2 ， 3 ， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ナフチル環、 2 H— 1 —ベンゾピ ラ ン一 2 —オン一 6 —ィル基、 イ ン ド リ ル基、 ベンゾフ ラ ン 環、 ベンゾチォフ ェ ン環及びピラ ゾ リ ル基 （以上の基又は環 はそれぞれ置換基を有 していて も 良い） か ら選ばれる こ と を 特徴 とする請求項 1 か ら 5 のいずれかに記載のァ シル スルホ ンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物 も し く は溶媒和物。
7 . 一般式 （ I ) において、 m力 S 0 ま たは 1 である こ と を特 徴と する請求項 1 カゝ ら 6 のいずれかに記載のァシルスルホ ン ア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物。
8 . 一般式 （ I ) において n が 1 ま たは 4 である こ と を特徴 と する請求項 1 カゝら 7 のいずれかに記載のァ シルスルホ ンァ ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物 も し く は溶媒和物。
9 . 一般式 （ I ) において、 R 1 が置換基を有 していて も 良 いナフチル基、 又は、 置換基を有 していて も 良いイ ン ドール 環である こ と を特徴とする 、 請求項 1 か ら 8 のいずれかに記 載のァシルスルホ ンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩 並びにその水和物も し く は溶媒和物。
1 0 . —般式 （ I ) において、 R 2 が置換基を有 していて も 良いフエ ニル基、 置換基を有 していて も 良い ピ リ ジル基、 又 は、 置換基を有 していて も 良いチェ -ル基である こ と を特徴 とする請求項 1 カゝら 9 のいずれかに記載のァ シルスルホ ンァ ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物 も し く は溶媒和物。
1 1 . 一般式 （ I ) において、 R 3 が置換基を有 していて も 良いナフチル基、 又は、 置換基を有 していて も良いフ エ ニル 基である こ と を特徴と する請求項 1 か ら 1 0 のいずれかに記 載のァシルスルホ ンア ミ ド誘導体、 そ の製薬上許容 し得る塩 並びにその水和物も し く は溶媒和物。
1 2 . —般式 （ I ) において、 mが 0 である こ と を特徴 とす る請求項 1 カゝら 1 1 のいずれかに記載のァ シルスルホ ンァ ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物。
1 3 . —般式 （ I ) において、 n が 1 である こ と を特徴 とす る請求項 1 カゝ ら 1 2 のいずれかに記載のァシルスルホ ンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物。
1 4 . 下記か ら選ばれる化合物である こ と を特徴とする請求 項 1 記載のァ シルスルホ ンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し 得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物。
N - [ 2 - ( 2 — ナ フチル） — 3 — ( 4 — ピ リ ジル） プロ ノ ノ ィ ル ] — 2 — ナ フ タ レ ンスルホ ンア ミ ド ；
N— [ 2 — [ ( 4 — ビフ エ ニル） — 3 — ( 4 — ピ リ ジル） プ ロ ノ、。 ノ ィ ル ] 一 4 — メ チルベンゼ ンスノレホ ンア ミ ド ；
4 — メ チルー N— [ 2 - ( 2 — ナ フ チル） 一 3 — （ 4 — ピ リ ジル） プロ ノ ノ ィ ル ] 一ベンゼ ンスルホ ンア ミ ド ；
N - [ 2 — ( 1 H —べン ゾ [ b ] ピ ロ 一ル一 2 —ィ ル） 一 3 — フ エ 二ノレプロ ノヽ。 ノ ィ ル ] 一 2 _ナ フ タ レ ンスルホ ンア ミ K ；
N— [ 2 — ( 1 H—べン ゾ [ b ] ピ ロ 一ル一 2 —ィ ル） 一 3 — フ エ 二ノレプロ /ヽ0 ノ ィ ノレ ] — 4 — メ チノレベ ンゼ ンスノレホ ン ア ミ ド ；
N - [ 2 — ( 1 H—べン ゾ [ b ] ピ ロ ール一 2 —ィ ル） 一 3 — フ エ 二ノレプロ ノヽ0 ノ ィ ル ] 一 4 — ェ チノレベ ンゼ ンスノレホ ン ア ミ ド ；
N - [ 2 — ( 2 — ナ フチル） — 3 — ( 3 — チェ ニル） プロ ノヽ。ノ ィ ル ] 一 4 — メ チルベ ンゼ ンスルホ ンア ミ ド
1 5 . —般式 （ II) において、 ァ リ ール基、 複素環基、 シク 口 アルキル基、 フ エ 二ル基、 ア ミ ノ 酸残基、 アルキル基及び ベン ジル基の置換基が 、 。 の アルキル基、
のアルコ キ シ基、 C i C ,。のアルキルチオ基、 。の ァ ルキルス ル フ ィ 二ノレ基、 C ,〜 C！。の ァノレキノレス ルホニル基、 C 6〜 C , 4のァ リ 一ルスルホ ニル基、 C ,〜 C 4 のノヽ ロ アルキル 基、 のノヽ ロ アル コ キ シ基、 C 2〜 C 8 の アル コ キ シ力 ルボニル基、 C i〜 C ,。 のア ルキ ルカ ルボ -ル基、 C i〜 C；。 の ア ルキルア ミ ノ 基、 C 2〜 C 6 の ジァ ルキ ノレア ミ ノ 基、 C 6 〜 C 14 のァ リ ール基、 C 7〜 C 15 のァ リ ールカ ルボニル基、 シ ァ ノ 基、 ニ ト ロ 基、 ア ミ ノ 基、 カルボキシル基、 置換基を有 していて も 良いカルボニル基、 水酸基、 置換基を有 していて も 良いア ミ ド基、 ト リ フルォロ メ チル基、 置換基を有 してい て も 良いス ルホ ンア ミ ド基、 置換基を有 していて も良いカー ノく メ一 ト基、 置換基を有 していて も 良レ、 C 2〜 C 2。のアルコ キ シアルキル基か ら選ばれる 1 つ以上の基である こ と を特徴と する請求項 1 ま たは 2 に記載のァシルス ルホ ンア ミ ド誘導体 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物 も し く は溶媒和物
1 6 . 一般式 （ II) において、 Xが C H原子団を示すこ と を 特徴 とする請求項 1 、 2 及び 1 5 のいずれかに記載のァ シル スルホ ンア ミ ド誘導体、 そ の製薬上許容 し得る塩並びにその 水和物も し く は溶媒和物。
1 7 . —般式 （ II) において、 R 1' が置換基を有 していて も 良いァ リ ール基である こ と を特徴とする請求項 1 、 2、 1 5 及び 1 6 のいずれかに記載のァ シルスルホ ンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物 も し く は溶媒和物
1 8 . 一般式 （ II) において、 R 3' が置換基を有 していて も 良いァ リ ール基である こ と を特徴とする請求項 1 、 2、 1 5 及び 1 7 のいずれかに記載のァ シルスルホ ンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物 も し く は溶媒和物
1 9 . 一般式 （ II) において、 R がイ ン ドール環、 ナフチ ル基、 フ エ ニル基及び 3， 4 ー メ チ レンジォキシフエ ニル基 (以上の基または環はそれぞれ置換基を有 していて も 良い） から選ばれる こ と を特徴と する請求項 1 、 2 、 1 5、 1 6 及 び 1 8 のいずれかに記載のァシルスルホンア ミ ド誘導体、 そ の製薬上許容 し得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物。
2 0 . —般式 （ II) において、 R 2/ が水素原子、 アルキル基 ア ミ ノ 基、 カルボキシル基、 シァ ノ 基、 一 C ( = N H ) - N H 2 基、 — S ( O ) n ' — ピ リ ジル基 （ 3 位—置換ピ リ ジル 基を除く ）、 一 C O — ピペラ ジニル基、 一 N H C O O—アルキ ル基、 — C O O —べ ン ジル基、 — N — （水素原子、 又はシク 口 アルキル基） 一 C O — （アルキルフ エ ニル基、 アルキル基、 フエ ニル基、 シク ロ アルキル基、 複素環、 又はア ミ ノ 酸残基） 又は— N H— シク 口 アルキル基 （以上の基ま たは環はそれぞ れ置換基を有 していて も 良い） から選ばれる こ と を特徴とす る請求項 1 、 2 及び 1 5 か ら 1 9 のいずれかに記載のァ シル スルホンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその 水和物も し く は溶媒和物。
2 1 . —般式 （ II) において、 R 3/ が置換基を有 していて も 良いフ エ 二ル基、 又は置換基を有 していて も 良いナフチル基 である こ と を特徴とする請求項 1 、 2 及び 1 5 カゝ ら 2 0 のい ずれかに記載のァシルスルホンア ミ ド誘導体、 その製薬上許
• 容 し得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物。
2 2 . —般式 （ II) において、 Yが単結合、 一 N H―、 又は - ( C H 2) p ' - ( p ' は 1 ， 3 ， 4 又は 5 を示す） である こ と を特徴とする請求項 1 、 2 及び 1 5 カゝ ら 2 1 のいずれか に記載のァシルスルホ ンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得 る塩並びにその水和物 も し く は溶媒和物。
2 3 . —般式 （ II) において、 mが 0 を示すこ と を特徴とす る請求項 1 、 2 及び 1 5 カゝ ら 2 2 のいずれかに記載のァ シル スルホンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその 水和物も し く は溶媒和物。
2 4 . —般式 （ II) において、 R 1' が置換基を有 していて も 良いナフチル基である こ と を特徴と する請求項 1 、 2 及び 1 5 か ら 2 3 のいずれかに記載のァシルスルホ ンア ミ ド誘導体 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物 も し く は溶媒和物
2 5 . —般式 （ II) において、 R 2/ がシァ ノ 基、 又は、 一 Ν R 4/ C O R 5/ を示 し、 かつ、 は水素原子を示 し、 R 5' が置換基を有 していて も 良い C ! C s のアルキル基、 置換基 を有 していて も 良いフ エ ニ ル基、 又は、 置換基を有 していて も良い C ,〜 C 4 のアルキルフ ヱニル基を示すこ と を特徴と す る請求項 1 、 2 及び 1 5 か ら 2 4 のいずれかに記載のァ シル ス ルホンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその 水和物も し く は溶媒和物。
2 6 . —般式 （ II) において、 R 3/ が置換基を有 していて も0 良いフエ ニル基、 又は置換基を有 していて も 良いナフチル基 である こ と を特徴と する請求項 1 、 2 及び 1 5 カゝ ら 2 5 のい ずれかに記載のァシルスルホンア ミ ド誘導体、 その製薬上許 容 し得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物。
2 7 . —般式 （ II) において、 Xが C H原子団を示すこ と を5 特徴とする請求項 1 、 2 及び 1 5 か ら 2 6 のいずれかに記載 のァ シルスルホ ンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並 びにその水和物 も し く は溶媒和物。
2 8 . —般式 （ II) において、 Y力 ( C H 2) p ' 一を示 し かつ、 p ' が 3 ， 4 ま たは 5 を示すこ と を特徴 と する請求項0 1 、 2 及び 1 5 力 ら 2 7 のいずれ力、に記載のァ シルスルホ ン ア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物。
2 9 . 下記から選ばれる化合物である こ と を特徴 とする請求 項 1 記載のァシルスルホ ンア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 しδ 得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物。
N - [ 6 — シァ ノ 一 2 — (ナ フ タ レ ン一 2 — ィ ノレ） へキサ ノ ィ ル] _ 2 — ナ フ タ レ ン スルホ ンア ミ ド ；
N— [ 5 — シァ ノ 一 2 — （ナ フ タ レ ン一 2 —ィ ル） ペン タ ノ ィ ル] — 2 — ナ フ タ レ ンスルホ ンア ミ ド ； N - [ 7 — シァ ノ 一 2 — (ナ フ タ レ ン一 2 — ィ ル） ヘプタ ノ ィ ル] — 2 — ナ フ タ レ ンスルホ ンア ミ ド ；
2 — （ 4 — メ ト キ シ フ エ ニル） 一 N— [ 6 — ナ フ タ レ ン 一
2 — ィ ル一 7 —ォキ ソ 一 7 — （ ト ルエ ン一 4 一 ス ル フ ォ ニル ァ ミ ノ ） ヘプチル] ァ セ ト ア ミ ド ；
N - [ 6 — （ナ フ タ レ ン 一 2 —ィ ル） 一 7 —ォキ ソ 一 7 — ( ト ルエ ン 一 4 ー ス ル フ ォ ニルァ ミ ノ ） へプチ /レ ] — 2 — フ エ ノ キ シァセ ト ア ミ ド ；
2 - ( 4 一 ク ロ 口 フ エ ニル） 一 N — [ 6 — （ナ フ タ レ ン 一 2 — ィ ノレ） 一 7 —ォキ ソ 一 7 — ( ト ノレェ ン 一 4 — ス ノレ フ ォ ニ ルァ ミ ノ ） ヘプチル ] — ァセ ト ア ミ ド ；
ビ フ エ 二ルー 2 — カ ルボ ン酸 [ 6 - (ナ フ タ レ ン一 2 — ィ ル） 一 7 — ォキ ソ 一 7 — （ ト ノレェ ン 一 4 — ス ル フ ォ ニ ルア ミ ノ ） 一 へプチル ] ア ミ ド
3 0 . 請求項 1 力 ら 2 9 のいずれかに記載の ァ シルス ルホ ン ア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物を有効成分 とする医薬組成物。
3 1 . 請求項 1 カゝ ら 2 9 の レ、ずれかに記載のァ シルス ルホ ン ア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物を有効成分 とする キマ一ゼ阻害剤。
3 2 . 請求項 1 力 ら 2 9 の レヽずれ力 に記載のア シノレス ノレホ ン ア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物 も し く は溶媒和物を使用する こ と を特徴とする キマ一ゼの阻害 方法。
3 3 . 請求項 1 力 ら 2 9 のレ、ずれ力 に記載のア シノレス ルホ ン ア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにそ の水和物 も し く は溶媒和物を有効成分 とする 、 下記疾患の治療及び Zま たは予防薬。
高血圧、 鬱血性心不全、 心筋症、 動脈硬化症、 冠状動脈疾 患、 心筋梗塞、 血管形成手術ま たは血栓溶解治療後の血管再 狭窄、 末梢循環障害、 血管炎、 糖尿病性ま たは非糖尿病性腎 臓病、 肺高血圧症、 気管支喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気 管支炎、 肺気腫、 ア レルギー性鼻炎、 ア ト ピー性皮膚炎、 リ ゥマチ、 関節炎、 癌。
3 4 . 請求項 1 カゝ ら 2 9 のいずれかに記載のァシルスルホン ア ミ ド誘導体、 その製薬上許容 し得る塩並びにその水和物も し く は溶媒和物を使用する こ と を特徴と する 、 下記疾患の治 療及び ま たは予防方法。
高血圧、 鬱血性心不全、 心筋症、 動脈硬化症、 冠状動脈疾 患、 心筋梗塞、 血管形成手術または血栓溶解治療後の血管再 狭窄、 末梢循環障害、 血管炎、 糖尿病性ま たは非糖尿病性腎 臓病、 肺高血圧症、 気管支喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気 管支炎、 肺気腫、 ア レルギー性鼻炎、 ア ト ピー性皮膚炎、 リ ゥマチ、 関節炎、 癌。
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