WO2001023000A1

WO2001023000A1 - Preparations d'enrobage solubles dans le tube digestif inferieur

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Publication number: WO2001023000A1
Application number: PCT/JP2000/006496
Authority: WO
Inventors: Tadashi Mukai; Daisuke Kuribayashi
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-09-30
Filing date: 2000-09-22
Publication date: 2001-04-05
Anticipated expiration: 2002-03-30
Also published as: US7138143B1; JP4641696B2

Description

明細書消化管下部溶解性コーティング製剤技術分野

本発明は、消化管下部での薬物の放出を促進するための消化管下部溶解性コーティング製剤、さらに詳しくは、薬物を含有する核顆粒などの表面に塗布して消化管下部溶解性コーティング製剤を製造するためのコーティング基剤分散液、ならびに該消化管下部溶解性コーティング剤分散液を用いて薬物を含有する核顆粒を被覆した大腸デリバリーコーティング顆粒に関するものである。

背景技術

近年腸溶性コーティング基剤による徐放性製剤の開発が盛んに行われているが、これらの製剤では小腸を通過する時点で薬物はほとんど放出されてしまう。一方、薬物によっては、小腸での放出に加えて大腸でも放出され、長時間作用が持続する製剤が望まれる。しかしながら、医薬製剤を経口投与すれば、強い酸性域にある胃を通り、腸内では中性からアルカリ性域に変わるなど大腸に達するまでには種々の p H域を通ることとなる。したがって、このような p Hの種々変動する消化管内を通過して消化管下部の大腸まで薬剤を到達せしめることが大きな課題となっている。特に 1日 1回投与を目的として大腸部位での放出部を含む製剤ゃ大腸デリバリ一を目的とした製剤では p Hが 7付近に上昇する回腸部を通過する時にコーティング基剤が直ちに溶解することなく薬剤を保持している必要がある。また、製剤をヒトに経口投与した後の大腸到達時間は 4から 6時間程度と言われており、 1 1回投与を目的とした徐放性製剤では、大腸に到達してもなお薬物を徐々に溶出させないと 2 4時間までの十分な血中薬物濃度の持続は得られず、目的とする治療効果が充分発揮されない恐れがある。言い換えれば、かかる医薬製剤では確実に大腸に到達し、その後に大腸部において十分に薬物を放出せしめる必要がある。

従来より知られている腸溶性コーティング基剤の大部分は溶解する p Hが 7より低い物であり、 p Hが 7付近で溶解する腸溶性コーティング基剤としては、ァクリル系コーティング基剤のメタァクリル酸 ·メタァクリル酸メチルコポリマー (レーム社製 ·オイドラギット S ) およびセルロース系コーティング基剤のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学工業製 A Q O A T A S - H F ) が挙げられる。これらの腸溶性コーティング基剤は有機溶媒に溶解したり、水分散液の状態でコーティング処理に供される。近年は有機溶媒の使用が環境問題から規制される方向にあり、コーティング処理は水分散液などの水系で行う方法が普及しつつある。

特公昭 6 0 - 4 3 3 3 4号公報にはァクリル系コ一ティング基剤の乳化液が記載されている。しかし、このようなアクリル系コーティング基剤乳化液を用いてコーティングをほどこすと、腸溶性コーティング皮膜中に重合開始剤、連鎖移動剤、未反応のモノマーなどが不純物として混入し、医薬品としての安全性に不安を残して好ましくない。

特公昭 5 6 - 1 2 6 1 4号公報には平均粒子径 1 0 0 /x m以下のセルロース系コーティング基剤と可塑剤を用いる水分散液が記載されている。し力、し、このような水分散液は温度に対する安定性が悪く、コーティング基剤の凝集が起こり沈殿が生じる欠点がある。

特開平 7— 1 0 9 2 1 9号公報には平均粒子径 1 0 m以下の腸溶性コーティング基剤、可塑剤および陰イオン界面活性剤を含む腸溶性コーティング剤分散液は、温度変化があってもコーティング基剤が凝集することなく長期間安定に均一に分散することが記載されている。しかしながら、用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（H PMC A S ) の溶解 p Hは高い物で約 7であり、またその溶解 p Hにも幅があるためコーティングを施した製剤をヒトに経口投与した場合、小腸域で溶解し、薬物が放出されてしまう。

特開平 2— 2 8 9 5 1 2号公報には腸溶性コーティング顆粒の核顆粒に有機酸を多量 (核顆粒重量の 3 0〜 5 0 %)に配合して p H上昇後の耐ァルカリ性を目指した製剤が記載されている。しかし、このような製剤について、二カネン (Nykanen) らは核顆粒中に多量の有機酸を添加しても H P MC A Sコーティング腸溶性顆粒の薬物溶出が In vivoで徐放化せず、酸を添加しなかった顆粒と同様のィブプロフエン血中濃度推移を示したことを報告している (International journal of pharmaceutics 、 vol. 184、 pp. 251 - 261、 1999)。発明の開示

本発明は、経口投与用製剤において、経口投与後消化管下部の大腸においてもなお薬物の放出が行なわれるようなコーティング製剤を提供することを目的とし、かかる目的を達成するために有用な、 pHが 7付近に上昇する回腸部を通過する時にコーティング基剤が直ちに溶解することのない消化管下部溶解性コ一ティング剤分散液を提供する。本発明は、また、力、かる消化管下部溶解性コーティング剤分散液を用いて、薬物含有核顆粒をコーティングすることにより、大腸に到達し更には到達後大腸部において十分に薬物を溶出できる大腸デリバリーコーティング顆粒を提供するものである。

すなわち、本発明は、コーティング基剤として p H 7付近で溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS) を用い、これに常法により可塑剤および陰イオン界面活性剤を配合すると共にさらに酸を配合した消化管下部溶解性コーティング剤分散液を提供するものであり、その際用いられる HPMCASが 10 μπι以下の平均粒子径を有し、濃度 2〜20重量％で水中に分散されており、かつ酸が HPMCASの 100重量部に対して 1 〜10重量部配合されることを特徴とする。

本発明はまた薬物を含有する核顆粒を、上記消化管下部溶解性コーティング剤分散液で被覆することにより、薬物が大腸域においても溶出される大腸デリバリ —コーティング顆粒を提供する。

図面の簡単な説明

図 1は、本発明の実施例 3〜 8の消化管下部溶解性コーティング製剤であるコーティング顆粒および比較例 1〜 2のコーティング顆粒について p H 6. 5における薬物の溶出挙動を示すグラフである。

図 2は、本発明の実施例 12のコーティング顆粒および比較例 3のコーティング顆粒について p H 6. 5における薬物の溶出挙動を示すグラフである。

発明を実施するための最良の形態

本発明で使用される pH 7付近で溶解する HPMCASとしては、例えば、巿販の AQOAT AS-HF (信越化学工業社製）が挙げられるが、これに限定されるものではない。

酸としては、例えば、クェン酸、ァスコノレビン酸、アジピン酸、エチレンジァミン四酢酸、乳酸、コハク酸などの有機酸、リン酸、高分子酸および酸性イオン交換樹脂などが挙げられる。これらは単独でまたは 2種以上を組み合わせて使用することができる。好ましい酸は有機酸であり、特に好ましくはクェン酸である。可塑剤としては、例えば、クェン酸トリェチルまたはトリァセチンなどが挙げられる。これらは単独でまたは 2種以上を組み合わせて使用することができる。好ましくはクェン酸トリェチルである。

陰イオン界面活性剤としては、例えば、ラゥリノレ硫酸ナトリゥム、ジォクチルソジユウムスルホサクシネートなどのアルキル硫酸ナトリウム、ォレイン酸ナトリゥムなどの脂肪酸ナトリゥム、ソルビン酸力リゥムなどの脂肪酸力リゥムなどが挙げられる。これらは単独でまたは 2種以上組み合わせて使用することができる。好ましくはアルキル硫酸ナトリウムであり、特に好ましくはラウリノレ硫酸ナトリゥムである。

また顆粒へのコーティングの場合は、コーティング中の顆粒同士の凝集を防止するためにタルク等を添加するのが効果的である。

本発明の消化管下部溶解性コーティング剤分散液は、常法により調製したコーティング剤分散液に酸を添加することで容易に調製できる。

p H 7付近で溶解する H P MC A Sは、消化管下部溶解性コーティング剤分散液全体中で 2〜 2 0重量％、好ましくは 5〜 1 5重量％で用いられる。 H PMC

A Sの濃度が上記範囲より低いとコーティング処理に長時間を要するようになり、他方濃度が高過ぎると、コーティング剤の保存中またはコーティング処理中に、温度が上がった場合にコーティング基剤が凝集しやすくなり好ましくない。

酸の添加量は H PMC A Sの 1 0 0重量部に対し 1 ~ 1 0重量部、好ましくは 2〜 5重量部である。酸の添加量が少ないと製剤が消化管下部に達するまでにコ一ティング層が溶解し、大腸での薬物放出が充分に達せられず、いわゆる、ラグタイムの延長が少なくなる。一方、酸の添カ卩量が多すぎると、コーティング基剤が凝集しゃすくなつたり、またコーティング後の皮膜の安定性をそこなうため好ましくない。可塑剤の添加量は H PM C A Sの 1 0 0重量部に対し 1 0〜5 0重量部、好ましくは 3 0〜5 0重量部である。

陰イオン界面活性剤の添力卩量は H P MC A Sの 1 0 0重量部に対し 0 . 5〜 1 0重量部、好ましくは 1〜5重量部である。

本発明の消化管下部溶解性コーティング剤分散液には必要に応じて凝集防止剤

(タルクなど）、着色料（色素など）、矯味矯臭剤（ソ一マチンなど）などを加えてもよい。

本発明の大腸デリバリーコーティング顆粒の調製には、薬物を含有する核顆粒を消化管下部溶解性コーティング剤分散液を用いて、従来知られているコーティング方法により被覆すればよい。

このコーティングを行なうには、通常、薬物含有核顆粒に上記消化管下部溶解性コーティング剤分散液を噴霧し、常法によりコーティング装置で処理すればよい。その薬物含有核顆粒に分散液を噴霧するには、エアースプレー、エアーレススプレーなどいずれのスプレー装置も用いられる。なお、着色剤等の固形分などが沈降する恐れがある場合には、噴霧は分散液を撹拌しながら行うとよい。またコーティング装置としては、例えばパンコーティング装置、ドラムタイプコーテイング装置、流動コーティング装置、撹拌流動コーティング装置などが用いられる。

消化管下部溶解性コーティング剤分散液の使用量はコーティング皮膜の厚みが 3 0〜： I 5 0 /x m、好ましくは 5 0〜 1 5 0 μ mとなる程度に選択するのがよい。 p H 7付近で溶解する H PMC A Sに換算したコーティング量は、薬物を含有する核顆粒の 1 0 0重量部に対し 2 0〜2 0 0重量部、好ましくは 3 0〜 1 0 0 重量部である。

薬物を含有する核顆粒は、その薬物および製剤担体などに特別な制限はない。場合によっては薬物単独でもよく、場合によっては核顆粒内にも酸が含まれていてもよい。

本発明の大腸デリバリーコーティング顆粒は、通常の顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの剤形で医薬製剤として用いることができ、必要に応じて薬物の溶出速度が異なる顆粒あるいは錠剤と同時に配合することもできる。これらの医薬製剤は常法により調製される。

なお、本発明の消化管下部溶解性コーティング剤分散液は上記薬物含有核顆粒に限らず、他の、薬物を含有する丸剤、錠剤あるいはカプセル剤などの固形薬剤に消化管下部溶解性コーティング皮膜を付与する際にも使用される。

つぎに実施例を挙げて、本発明の消化管下部溶解性コーティング剤分散液ならび該コーティング剤分散液で被覆した大腸デリバリーコーティング顆粒をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。

実施例 1

精製水 2588. 4 gにクェン酸トリェチル（84 g、 2. 8%) 、ラウリノレ硫酸ナトリウム（6. 3 g、 0. 21 %) およびクェン酸（6. 3 g、 0. 2

1%) を溶解し、これにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（商品名： AQOAT AS—HF、信越化学工業製）（210 g、 7. 0%) およびタルク（105 g、 3. 5%) を分散してコーティング剤分散液を調製する。別に、平均粒子径約 2 μ mのシロスタゾールジェットミル粉砕原末 400 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名： AQO AT AS— LF、信越化学工業製） 160 g、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース 40 gおよび分散剤および Zまたは溶解改善剤としてラウリル硫酸ナトリウム 40 gを、ニーダー（岡田精ェ社製 NSK— 150) に投入して混合後、塩化ナトリゥム 20 g、クェン酸 20 gおよびポリソノレべート 80を 20 g含む適量の水溶液を加えて練合物を得る。加水粉体を取り出し、 0. 8m m穴のドームダイを装着した押し出し造粒機（不二バウダル社製ドームダラン D G-L 1) により押し出し造粒後、球形整粒機（不二バウダル社製マルメライザ一 Q J— 400) により球形整粒する。得られた顆粒を乾燥し、 710〜： L 00 0 / mを取ってコーティング用核顆粒とする。

このコーティング用核顆粒 600 gを撹拌流動コーティング機（不二パゥダル社製ニューマルメライザ一 NQ— 160) に入れ、これに上記で調製したコーティング剤分散液 2570 gを噴霧し、乾燥してコーティング顆粒を得る。このコーティング顆粒約 280 m gはシロスタゾール約 10 Omgを含有する。参考例

別に、平均粒子径約 2 μ mのシロスタゾールジェットミル粉砕原末 100 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 75 g、乳糖 195 gおよびマンニトール 30 gを混合後、精製水 1 10 gを添加しながら造粒、乾燥し、外層部打錠用顆粒を得る。この外層部打錠用顆粒 40 Omgはシロスタゾール 10 Omgを含有する。

前記実施例 1で得られたコーティング顆粒約 280 m gと上記外層部打錠用顆粒 40 Omgおよびステアリン酸マグネシウム 4mgを混合し、直径 1 1 mmの杵臼を用い打錠してシロスタゾールとして 20 Omg/錠を含有する顆粒含有徐放錠を得る。

実施例 2

精製水 5215 gにクー-ン酸トリェチル 160 g、ラウリル硫酸ナトリウム 1 2 g、クェン酸 13 gを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート（AQOAT AS-HF) 400 gおよびタルク 200 gを分散してコーティング剤分散液を調整する。

別に、平均粒子径約 2 μ mのシロスタゾールジェットミル粉砕原末 1 50 gにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（AQOAT A S— LF、信越化学工業製） 60 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ 90 SH400、信越化学工業製） 15 gおよびラウリル硫酸ナトリウム 12. 5 gを量り取り混合する。この混合粉をエーダーに入れて混合しながら、溶液とした塩化ナトリウム、クェン酸およびポリソルベート 80の各々 7. 5 g 量を添加し、更に精製水を加えて適度な練合物を得る。これを 0. 8mm穴のドームダイを装着した押出し造粒機により押出し造粒後、球形整粒機により球形整粒する。同操作を 6回行い、得られた顆粒を乾燥し、 710 111〜1000/^11を取ってコーティング用核顆粒とする。核顆粒 26 Omg中にシロスタゾール 15 Omgを含有する。

このコーティング用核顆粒 1040 gを取り、攪拌流動コーティング機を用いて上記コーティング剤分散液 4800〜5300 gを噴霧してコーティング顆粒を得る。この時、シロスタゾール 15 Omg量が 417mgとなる時点でコ一ティングを停止し、加熱して乾燥して徐放性コーティング顆粒を得る。

参考例 2

別に平均粒子径約 2μπιのシロスタゾールジェットミル粉砕原末 500 gに結晶セノレロース 100 g、トウモロコシデンプン 100 g、カルメロースカノレシゥム 50 gおよびヒドロキシプロピルセルロース 15 gを量り取り混合後、ニーダ一に入れ精製水を結合液として適量を添カ卩して連合造粒する。流動乾燥後、整粒した後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム 5gを加え、直径 6.5画の杵臼を用いて打錠し、シロスタゾール 5 Omg相当量として 1錠 77m gの速放性錠剤を得る。

上記実施例 2で得た徐放性コーティング顆粒のシロスタゾール 15 Omg量と速放性錠剤のシロスタゾール 5 Omg量である 1錠をカプセルに充填し、徐放性カプセル剤を得る。

実施例 3〜 8および比較例 1〜 2

コーティング用核顆粒の調製：

押し出し造粒機ドームグラン DG—L 1 (不二パゥダル社製）に φ 0. 8 mmのドームダイを装着し、表 1に示す処方にしたがって実施例 1と同様にして調製した練合物を押し出し造粒して得られる造粒物を球形整粒機マルメライザ一 Q J一 400 (不二パゥダル社製）で球形整粒して乾燥後、 710 /xmから 1000 μπιを整粒してとり、コーティング用核顆粒を得る。

原料名配合量

シロスタゾーノレ 100 mg

結晶セルロース *1 40 mg

カルメロースカルシウム *² 40 mg ラウリル硫酸ナトリゥム *³ 10 rag

ヒドロキシプロピノレセルロース *4 5 mg

ポリソルベー卜 80* ⁵ 5 mg

A

a R屮T 200 mg * 1 ：商品名アビセル PH 301 (旭化成製）

* 2 ：商品名 E C G 505 (五徳薬品製）

* 3 ：商品名ニッコール S L S (ニッコーケミカルズ製）

*4 :商品名 HPC— S L (日本曹達製）

* 5 :商品名 TO— 10M (ニッコーケミカルズ製）

なお、以降の実施例においても同一商品を使用する。

コ一ティング剤分散液の調製：

下記表 2に記載の処方にしたがって、実施例 1または実施例 2と同様にして、消化管下部溶解性コーティング剤分散液を調製する。

表 2

コーティング顆粒の調製：

上記調製されたコーティング核顆粒および消化管下部溶解性コーティング剤分散液を用いて各々下記のようにしてコーティング顆粒製剤を調製する。

なお、コーティングには、攪拌流動コーティング装置（ニューマルメライザ一

NQ- 160 不二パウダノレ社製）を用い、サイドスプレーにてコーティング剤分散液を噴霧して顆粒コーティングを行う。核顆粒仕込み量 300 gに対して HP MC A Sとして所望のコーティング量となるよう下記表 3に示すコーティング条件でコーティングを行う。表 3

比較例 1

前記表 2中の比較例 1の処方からなるコーティング剤分散液を前記コーティング用核顆粒に対して HPMCASとして重量が 53%までコーティングを行いコ一ティング顆粒を得る。

比較例 2

比較例 1と同様に操作して HPMCASが核顆粒に対して 75%となるまでコ一ティングを行いコーティング顆粒を得る。

実施例 3

前記表 2中の実施例 3〜 4の処方からなるコーティング剤分散液を用い、前記コーティング条件にしたがって HPMCASがコーティング用核顆粒に対して 4 0 %となるまでコーティングを行レ、コーティング顆粒を得る。

実施例 4

上記実施例 3と同じコーティング剤分散液を用い、前記コーティング条件にしたがって HPMCASがコーティング用核顆粒に対して 60%となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。

実施例 5

前記表 2中の実施例 5〜 6の処方からなるコーティング剤分散液を用い、前記コ一ティング条件にしたがって HPMCASがコーティング用核顆粒に対して 4 0%となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。

実施例 6

前記実施例 4と同じコ一ティング剤分散液を用い、前記コーティング条件にしたがって HPMCASがコーティング用核顆粒に対して 60%となるまでコーティングを行いコ一ティング顆粒を得る。実施例 7

前記表 2中の実施例 7 8の処方からなるコーティング剤分散液を用い、前記ティング条件にしたがって H P MC A Sが核顆粒に対して 4 0 %となるまでティングを行いティング顆粒を得た。

実施例 8

上記実施例 7と同じコーティング剤分散液を用レ、、前記コーティング条件にしたがって H P M C A Sが核顆粒に対して 6 0 %となるまでコーティングを行!/、コティング顆粒を得る。

実施例 9〜： 1 1

コーティング用核顆粒の調製：

下記表 4に示す処方にしたがって、実施例 3〜8と同様にしてコーティング用核顆粒を調製する。

表 4

コーティング顆粒の調製：

上記ティング用核顆粒に前記実施例 3 4で用いたと同じコーティング剤分散液を同様に被覆して、下記のように各実施例のティング顆粒を調製する。実施例 9

表 4の実施例 9の処方からなる核顆粒にっ、て前記実施例 3〜 4と同じコーティング剤分散液を用い、前記と同様のコ一ティング条件にて H P M C A Sが核顆粒に対して 3 0 %となるまでコーティングを行レ、コーティング顆粒を得る。実施例 1 0

表 4の実施例 1 0の処方からなる核顆粒について前記実施例 3〜 4と同じコーティング剤分散液を用い、前記と同様のコーティング条件にて H P M C A Sが核顆粒に対して 3 0 %となるまでコーティングを行レ、コーティング顆粒を得る。実施例 1 1

表 4の実施例 1 1の処方からなる核顆粒について、前記実施例 3 〜 4と同じコ一ティング剤分散液を用い、前記と同様のコーティング条件にて H PMC A Sが核顆粒に対して 3 0 %となるまでコーティングを行、コーティング顆粒を得る。参考例 3

実施例 9で得られるコーティング顆粒のシロスタゾール 1 5 O mg量とシロスタゾーノレ 5 O m gを含む速放錠をカプセルに充填して 2 0 O mgの徐放性カプセル剤を得る。

実施例 1 2および比較例 3

コーティング剤分散液の調製：

下記表 5に記載の処方にしたがって、実施例 1または実施例 2と同様にして、消化管下部溶解性コーティング剤分散液を調整する。

表 5

実施例 12

表 4の実施例 10の処方からなる核顆粒に上記表 5に示す実施例 12のコーテイング剤分散液を用い、実施例 3〜8と同様のコーティング条件にて HPMC A Sが核顆粒に対して 32. 5%となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。

比較例 3

表 4の実施例 10の処方からなる核顆粒に上記表 5に示す比較例 3のコーティング剤分散液を用い、実施例 3〜8と同様のコーティング条件にて HPMCAS が核顆粒に対して 32. 5%となるまでコーティングを行いコーティング顆粒を得る。

試験 1

リン酸二水素ナトリウムとリン酸水素ニナトリウムにより pHを 6. 5および 7. 0に調製した 1 %ポリソルベート 80水溶液 900 m Lを溶出試験液とし、シロスタゾールとして 15 m g量の実施例 3〜 8および比較例 1〜 2で得られるコーティング顆粒を試料として日局パドル法 75 r pmで溶出試験を行った。 5%薬物溶出時間をラグタイムとして検出した。それらの結果を表 6に示す。なお、表中には HPMCASに対する酸（クェン酸）の添加量およびコーティング用核顆粒に対する HPMCASのコーティング量を合わせて示す。表 6

上記表 6に示すように各実施例では p H 6 . 5及び 7 . 0でのラグタイムが著しく延長されており、小腸から大腸に至る p H領域でなお充分な薬物の溶出が認められ、所望の長時間の持続放出効果が推定される。それに対し、酸を配合しない比較例におけるコーティング顆粒では、ラグタイムが劣り、所望の長時間の持続放出効果が得られないと推定される。

また、 p H 6 . 5の溶出液による溶出試験結果を図 1に示す。図 1に示されるように比較例 1 〜 2の製剤では短時間内にほとんどの薬物が溶出されてしまうのに対し、実施例 3〜 8の製剤では数時間のラグタイムの後、速やかに薬物を放出しており、製剤が大腸に到達した後に、充分に薬物を放出することが可能であると言える。

本発明の消化管下部溶解性製剤によれば、 p H 7付近で溶解する H P MC A S コーティング基剤中に酸を添加することにより皮膜の耐アルカリ性が向上する。この皮膜を施した製剤は、人の小腸域を想定する p H 7 . 0程度までの耐ァルカリ性が向上し、消化管下部の大腸まで到達する。更に大腸に到達した後、皮膜は溶解し薬剤を十分に溶出する。試験 2

クェン酸緩衝液を添加して p Hを 6 . 5に調整した 0 . 3 %ラウリノレ硫酸ナトリゥム水溶液 7 2 O m Lを溶出試験液とし、シロスタゾールとして 8 O m g量の実施例 1 2および比較例 3で得られるコーティング顆粒を試料として日局パドル法 5 0 r p mで溶出試験を行なった（パドル法）。さらに、この溶出試験液中にポリアセタールビーズ（直径 5 mm) 約 2 0 0 0個を投入し、食後投与時の消化管内での機械的攪拌力の増加を推定した溶出試験（ビーズ法）を行った。実施例 1 2および比較例 3のコーティング顆粒の溶出プロファイルを図 2に示す。また 5 %溶出時間をラグタイムとして表 7に示す。

表 7

表 7に示すように、本発明の実施例 1 2のコーティング顆粒は比較例 3のコーティング顆粒に比し、ラグタイムは著しく延長されており、また図 2に示すように、比較例 3の製剤では短時間にほとんどの薬物が溶出されてしまうのに対し、本発明の実施例 1 2の製剤では数時間のラグタイムの後、速やかに薬物を放出しており、製剤が大腸に到達した後に、充分に薬物を放出することが可能であると言える。

産業上の利用の可能性

本発明によれば、平均粒子径 1 0 /z m以下の p H 7付近で溶解する H P MC A Sの一定濃度の水分散液に可塑剤、陰イオン界面活性剤、ならびに所定量の酸を配合したコーティング剤分散液を用いることにより、その分散液で被覆したコーティング顆粒等の製剤が経口投与によつて小腸で溶解することなく消化管下部の大腸に至り、その後にコーティング皮膜の溶解、それによる薬物の溶出が図られるため、長期持続放出が望まれる薬剤、とくに 1日 1回投与で 2 4時間充分な血中薬物濃度が保持されるような薬剤についてきわめて有用な製剤が提供される。

Claims

請求の範囲

1 . p H 7付近で溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酸、可塑剤、および陰イオン界面活性剤を含む消化管下部溶解性コ一ティング剤分散液において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが 1 Ο μ π!以下の平均粒子径を有し、濃度 2〜 2 0重量％で水中に分散されており、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート 1 0 0重量部に対して酸が 1〜 1 0重量部配合されることを特徴とする消化管下部溶解性コーティング剤分散液。

2 . 酸がクェン酸、ァスコルビン酸、アジピン酸、エチレンジァミン四酢酸、乳酸、コハク酸、リン酸、高分子酸および酸性イオン交換樹脂からなる群から選択される 1種または 2種以上である請求項 1に記載の消化管下部溶解性コーティング剤分散液。

3 . 可塑剤がクェン酸トリェチルおよび Ζまたはトリァセチンであり、陰ィォン界面活性剤がアルキル硫酸ナトリゥム、脂肪酸ナトリゥムおよび脂肪酸力リゥムからなる群から選択される 1種または 2種以上である請求項 2に記載の消化管下部溶解性コ一ティング剤分散液。

4 . 酸がクェン酸、ァスコルビン酸、アジピン酸、エチレンジァミン四酢酸、乳酸およびコハク酸からなる群から選択される 1種または 2種以上である請求項 3に記載の消化管下部溶解性コーティング剤分散液

5 . ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースァセテ一トサクシネート 1 0 0重量部に対して酸が 2〜 5重量部配合される請求項 3に記載の消化管下部溶解性コーティング剤分散液。

6 . ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、クェン酸、クェン酸トリエチル、およびラウリル硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする請求項 4に記載の消化管下部溶解性コーティング剤分散液。

7 . 薬物を含有する核顆粒を、請求項 1〜 6のいずれか 1つに記載の消化管下部溶解性コ一ティング剤分散液を用いて被覆した大腸デリバリーコー

粒。

8 . 薬物がシロスタゾールであることを特徴とする請求項 7に記載の大腸デリバリーコーティング顆粒。