WO2001021148B1

WO2001021148B1 - No-freisetzende topisch applizierbare zusammensetzung als biologisches mittel, deren herstellung und deren verwendung als dermatika und/oder kosmetika

Info

Publication number: WO2001021148B1
Application number: PCT/EP2000/008067
Authority: WO
Inventors: Victoria Kolb-Bachofen; Klaus-Dietrich Kroencke; Annegret Kuhn
Original assignee: KROENCKE KLAUS DIETRICH
Current assignee: KROENCKE KLAUS DIETRICH
Priority date: 1999-09-22
Filing date: 2000-08-18
Publication date: 2002-06-06
Anticipated expiration: 2002-03-22
Also published as: DE19945484A1; AU6997200A; WO2001021148A1; EP1216019A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine NO-freisetzende Verbindung zur Verwendung als topisch verabreichbares Mittel mit biologischer Wirkung am Ort der Applikation, ausgenommen L-Arginin, seine Salze und seine Derivate, weiter ausgenommen NO-Polyethylenimincellulose in der Pharmazie und / oder Kosmetik, die Verwendung einer Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine pharmakologisch verträgliche NO-freisetzende Verbindung zur Behandlung und Prophylaxe von durch elektromagnetische Strahlen einer Wellenlänge von 1mm bis 100 nm, vorzugsweise 400 nm - 200 nm, hervorgerufenen Hautschäden oder Lichtdermatosen oder hyperproliferativen Dermatosen und schließlich ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung zum Schutz der Haut gegen durch ultraviolette Strahlen verursachte Schäden, wobei man vor oder während der Bestrahlung eine wirksame Menge wenigstens einer NO-freisetzenden Verbindung enthaltenden kosmetischen Zusammensetzung vorgenannter Art mit der Hautoberfläche kontaktiert.

Claims

GEÄNDERTE ANSPRÜCHE[beim Internationalen Büro am 3. April 2001 (03.04.01) eingegangen; ursprünglicher Anspruch 1 geändert; alle weiteren Ansprüche unverändert (3 Seiten)]

1. Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine NO-freisetzende Verbindung als topisch verabreichbares, am Ort der Applikation wirkendes Mittel mit biologischer Wirkung, wobei als NO-freisetzende Verbindung L-Arginin, seine Salze und Derivate, 7-Nitroindazol sowie NO-Polyethylenimin- cellulose ausgenommen sind.

2. Zusammensetzung, insbesondere nach Anspruch 1 , enthaltend wenigstens eine NO-freisetzende Verbindung zur Verwendung als topisch verabreichbares Mittel mit kosmetischer Wirkung.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , enthaltend wenigstens eine pharmakologisch verträgliche NO-freisetzende Verbindung zur Verwendung als topisch verabreichbares Mittel mit pharmazeutischer Wirkung.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie

1 μmol bis 200 mmol, vorzugsweise 5 μmol bis 100 mmol, der NO- freisetzenden Verbindung bezogen auf 100 g der Gesamtzusammensetzung enthält.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 μmol bis 200 mmol, vorzugsweise 10 μmol bis 100 mmol der NO- freisetzenden Verbindung, bezogen auf 100 g der Gesamtzusammensetzung enthält.

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6. Zusammensetzung nach vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der NO-freisetzenden Verbindung um eine unter physiologischen Bedingungen spontan NO-freisetzende, biochemisch oder physikalisch NO-freisetzende Verbindung handelt.

7. Zusammensetzung nach vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die NO-freisetzende Verbindung ausgewählt ist aus anorganischen und/oder organischen Verbindungen, wobei die organischen Verbindungen ausgewählt sind aus der Klasse der S-Nitrosothiole sowie der Addukte von Stickstoffmonoxid mit einem Nucleophil (z.B. Diazeniumdiolate).

8. Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 5 - 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin 0,5 Gew.-% bis 20 Gew.-% Lichtschutzmittel für UV- A und oder UV-B, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten, wobei das Lichtschutzmittel vorzugsweise ausgewählt ist aus der Klasse bestehend aus Benzylidencampferderivaten, Dibenzoylmethanderivaten, Benzotriazolderivaten, Triazinderivaten, p-Aminobenzoesäurederivaten, Zimtesterderivaten, Salicylsäuredehvaten, Anthranilsäurederivaten, Urocaninsäurederivaten, Benzophenonderivaten und/oder Benzimidazolsulfonsäurederivaten.

9. Zusammensetzung nach vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin einen Träger enthält, der mindestens eine Fettphase auf Basis mineralischer, pflanzlicher oder tierischer Öle oder Wachse, Fettsäuren, Fettalkohole mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen aufweist.

10. Zusammensetzung nach vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Salbe, einer Creme, eines Gels, eingebettet in Liposomen, eines Öls, einer Milch, eines festen Stifts oder als Aerosols vorliegen.

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11. Verwendung einer Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine pharmakologisch verträgliche NO-freisetzende Verbindung zur Behandlung und Prophylaxe von durch elektromagnetische Strahlen einer Wellenlänge von 1 mm bis 1 nm, vorzugsweise 400 nm - 200 nm, hervorgerufenen Hautschäden und Lichtdermatosen oder hyperproliferativen Dermatosen, wie z.B. Psoriasis vulgäre oder seborrhoische Keratosen.

12. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die durch elektromagnetische Strahlung hervorgerufenen Dermatosen ausgewählt sind aus Combustio, Erythema solare, Lichtdermatosen oder Kollagenosen wie z.B. cutanen oder systemischen Lupus erythematodes.

13. Verwendung einer Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine NO- freisetzende Verbindung als kosmetisches Produkt.

14. Verfahren zur kosmetischen Behandlung zum Schutz der Haut gegen durch ultraviolette Strahlen verursachte Schäden, dadurch gekennzeichnet, daß man vor oder während der Bestrahlung eine wirksame Menge wenigstens einer NO-freisetzenden Verbindung enthaltenden kosmetischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 oder 5 - 10 mit der Hautoberfläche kontaktiert.

19 IN ARTIKEL 19 (1) GENANNTE ERKLÄRUNG

Die DE 43 05 881 C1 betrifft gemäß Beschreibungseinleitung ein transdermales therapeutisches System zur systemischen und topischen Verabreichung von Wirkstoffen, welche geeignet sind, die Stickoxid (NO)-Konzentration im menschlichen Organismus zu erhöhen.

Hierbei handelt es sich insbesondere um ein Pflaster gemäß Anspruch 1 1 in Verbindung mit dem die Spalten 2 und 3 überbrückenden Absatz, welches zur Behandlung einer Reihe von Krankheiten, wie sie in den Ansprüchen 17 bis 23 definiert sind, verabreicht werden soll, die alle einen Wirkort entfernt von Epidermis und Dermis haben, also nicht wie im Sinne der vorliegenden Erfindung eine lokale kutane Wirkung. Diese wären auch bei einem System zur Durchschleusung durch Epidermis und Dermis nicht sinnvoll, wie es in diesem Stand der Technik gefordert wird. Insofern wird durch diesen Stand der Technik die vorliegende Erfindung, wie beansprucht, weder vorbeschrieben noch nahegelegt.

Der Artikel von Ormerod et al aus dem JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, Band 1 13, Nr. 3, September 1999, Seite 392ff berichtet über Befunde zu adversen, entzündungsfördernden Wirkungen einer NO-freisetzenden Creme, die nach Applikation einer angesäuerten Ascorbinsäure und Nitrit enthaltenden Formulierung unter Okklusion (gasdichter Verschluss) über 1 bis 2 Tage beobachtet worden (siehe Abschnitt MATERIALS AND METHODS „both Sites were then occluded with adhesive plastic and the procedure repeated every 8 h"). Bei den beobachteten adversen Reaktionen scheint die Okklusion das entscheidende Problem darzustellen. Die gleiche Gruppe hatte nach Anwendung genau dieser Creme ohne Okklusion zur Bekämpfung von Hautinfektionen keinerlei negative Wirkung, außer einer leichten temporären Braunfärbung. Wir verweisen beispielsweise auf : Davidson et al. A topical nitric oxide-generating therapy for cutaneous leishmaniasis, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 94, 319-322 (2000) sowie: Ormerod et al., Molluscum contagiosum effectively treated with a topical acidified nitrite, nitric oxide liberating cream. Br. J. Dermatol. 141 , 1051 -1053 (1999) sowie: Weller et al. A randomized trial of acidified nitrite cream in the

20 treatment of tinea pedis. J. AmAcad. Dermatol. 38, 559-563 (1998). Insofern ist Gegenstand dieses Standes der Technik primär die Bekämpfung von Infektionen, allerdings nicht der Einsatz einer NO-freisetzenden Verbindung als topisch verabreichbares am Ort der Applikation wirkendes Mittel mit biologischer Wirkung, also einer primär pigmentierungsfördemden Wirkung.

Die Publikation von Benrath et al. aus den Neuroscience letters, Band 200, Nr. 1 vom 10. November 1999, Seite 17 - 20 betrifft die Applikation eines NO-Synthase Inhibitors (L- NAME), wie er auf Seite 18, linke Spalte, Zeile 2 - 4 definiert ist, nach einer Breitband-UV- Bestrahlung von Ratten mit einer leichten Vergrößerung des nekrotischen Bereiches korreliert, sowie mit einer Reduktion eines Proliferationssignals (siehe Abstract i.V. mit Figur 2). Weiter wird in der Diskussion vermutet, dass diese nachteilige Wirkung von L-NAME auf eine Hemmung derAngiogenese und der Keratinozytenproliferation zurückzuführen sei (Seite 19, rechte Spalte, 1. vollständiger Absatz). Dazu ist anzumerken, dass von der Applikation eines Inhibitors mit präferentieller Wirkung auf endotheliale NO-Synthese keineswegs automatisch auf die entgegengesetzte Wirkung bei lokaler Applikation von NO-freisetzenden Substanzen geschlossen werden kann, und auch kann dieser Tierversuch nicht automatisch auf eine entsprechende Wirkung auf humaner Kutis übertragen werden. Die Schlussfolgerungen sind rein statistischer, also korrelativer Art und ohne jede Dosis- Wirkbeziehung. Schließlich ist auch noch zu berücksichtigen, dass in dieser Arbeit nur über eine kurative Wirkung, also eine Wundheilung, aber nicht über eine präventive Wirkung, also eine Vermeidung von Sonnenbrand berichtet wird.

Insofern legt auch dieses Papier den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung wie beansprucht weder vorweg, noch legt sie ihn nahe.

Die FR 2 740 339 A1 betrifft die Anwendung wenigstens eines NO-Synthase Inhibitors in einer kosmetischen Zusammensetzung als Wirkstoff zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung empfindlicher Haut (Anspruch 1). Ausführungsbeispiel 6 betrifft eine Öl-in-Wasser Emulsion einer Sonnenpflegecreme, die neben üblichen Kosmetika den NO-Synthase Inhibitor 7-Nitroindazol in einer Menge von 0,5 % enthält. Jegliche im Patent angeführte Substanzen, beispielsweise das N-Monomethyl-Arginin (NMMA), N-Dimethyl- Arginin (NDMA) sowie 7-Nitroindazol sind, wie im Fall der ersten beiden Substanzen, unspezifische Hemmstoffe für alle NO-Synthasen und bei der letzten Substanz ein relativ spezifischer Hemmstoff für neuronale NO-Synthase..

21 Damit ist in dieser Patentanmeldung genau das entgegensetzte Prinzip beansprucht, wie in der vorliegenden Erfindung.

Insofern nimmt auch diese Offenlegungsschrift den Gegenstand der vorliegenden Erfindung weder in allen Aspekten vorweg, noch legt sie ihn nahe.

Die US-A-6, 103,275 beansprucht gemäß Hauptanspruch ein Verfahren zur therapeutischen Anwendung von NO, wobei das Verfahren darin besteht, dass zunächst ein Nitritsalz und eine biokompatible Reduziersubstanz enthaltendes Gel und ein zweites Gel mit einer Säure mit einem pKa-Wert zwischen 1 und 4 auf den Körper in einer solchen Menge aufgetragen werden, dass der lokale Blutfluss erhöht wird. Dieses Verfahren entspricht im wesentlichen dem bereits vorstehend in der Publikation von OMEROD beschriebenen Feststellung.

Auch hierdurch wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, nicht vorweggenommen. Da diese Druckschrift nur voreingereicht, aber nachveröffentlicht ist, muss auf eine erfinderische Tätigkeit hier nicht eingegangen werden.

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