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WO2001017968A1 - Integrase inhibitors containing aromatic heterocycle derivatives - Google Patents

Integrase inhibitors containing aromatic heterocycle derivatives Download PDF

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WO2001017968A1
WO2001017968A1 PCT/JP2000/005754 JP0005754W WO0117968A1 WO 2001017968 A1 WO2001017968 A1 WO 2001017968A1 JP 0005754 W JP0005754 W JP 0005754W WO 0117968 A1 WO0117968 A1 WO 0117968A1
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WO
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substituted
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compound
alkyl
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PCT/JP2000/005754
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Kawasuji
Tomokazu Yoshinaga
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Priority to US10/069,999 priority patent/US7576198B1/en
Priority to DE60045821T priority patent/DE60045821D1/de
Priority to EP00955030A priority patent/EP1219607B1/en
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Definitions

  • the present invention relates to an integrase inhibitor containing an aromatic heterocyclic ring derivative, and more particularly, to an HIV integrase inhibitor containing an aromatic heterocyclic derivative.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • the mainstream treatments for AIDS are reverse transcriptase inhibitors (AZT, 3TC, etc.) and protease inhibitors (indinavir, etc.).
  • integrase inhibitors include, for example, peptide derivatives described in US Pat. No. 5,578,573, tetrahydronaphthyl derivatives described in GB 2306476A, and atalidone derivatives described in W097 / 38999.
  • R 4 is hydrogen, alkyl optionally substituted, optionally substituted ⁇ alkenyl, alkynyl optionally substituted or optionally substituted Araru kill;
  • Ring A optionally substituted pyridine, optionally substituted virazine, optionally substituted pyrimidine, optionally substituted oxazolyl, optionally substituted thiadiazol Which is an optionally substituted quinoline, an optionally substituted isoquinoline, an optionally substituted purine, an optionally substituted benzoxazole or an optionally substituted benzimidazole
  • Z 1 and Z 3 are each independently a single bond or alkylene
  • Z 2 is a single bond, alkylene or 1-11
  • R 1 is an optionally substituted alkyl, Integlase inhibitor according to any one of 1) to 5) above, which is an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl,
  • X is hydroxy or an optionally substituted amino
  • R 2 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 3 is an oxygen atom, a sulfur atom or N - R 5
  • R 4 is hydrogen, alkyl optionally substituted, optionally substituted ⁇ alkenyl, alkynyl optionally substituted or optionally substituted Araru kill
  • R 2 represents an oxygen atom
  • R 3 is an oxygen atom or N- R 5
  • R 4 is hydrogen, substituted Optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl or optionally substituted aralkyl
  • R 5 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted Alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted aralkyl, or R 4 and R 5 are taken together with an adjacent nitrogen atom
  • the above-mentioned 7 which is an optionally substituted isoxazolyl, an optionally substituted pyrazinyl, an optionally substituted pyrazinyl, an optionally substituted pyrazinyl,
  • ring A is a nitrogen-containing aromatic hetero ring which may be substituted.
  • Ring A pyridine which may be substituted, virazine which may be substituted, pyrimidine which may be substituted, oxazole which may be substituted, Optionally substituted thiadiazol, optionally substituted quinoline, optionally substituted isoquinoline, optionally substituted purine, optionally substituted benzoxazole or substituted
  • Z 2 is a single bond, an alkylene or a 0 above 7 a) to 1 1) Noise Re compound according to either a tautomer, prodrug, or their pharmaceutically Acceptable salts or solvates thereof,
  • Z 1 and Z 3 are each independently a single bond or alkylene, and R 1 is optionally substituted branched alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted
  • R 1 is optionally substituted branched alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted
  • ring A is an optionally substituted aromatic heterocycle;
  • R 1 is heteroaryl or aryl;
  • P is hydroxy, carboxy, halogen, alkyl halide, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl , Cycloalkenyl, al Coxy, alkoxyl propyl, nitro, nitroso, optionally substituted amino, azide, aryl, aralkyl, cyano, isocyano, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, mercapto, alkylthio, alkylsulfonyl, optionally substituted carpamoyl Sulphamoyl, azyl, formyloxy, haloformyl, oxiza mouth, mercapto, thioformyl, thiocarpoxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, sulfino, sulfo
  • Integlase inhibition comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of (1) to (15), a tautomer thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • an anti-HIV combination comprising a combination of the integrase inhibitor according to any one of the above 1) to 6) and 20) with a reverse transcriptase inhibitor and / or a protease inhibitor;
  • C (Z) C (X) Y (wherein X, Y and Z are as defined above) is an atom adjacent to a hetero atom constituting the A ring. Is preferably substituted. For example, it means the following cases.
  • Het is a hetero atom constituting the A ring
  • a 1 is an atom adjacent to the heteroatom atom constituting the A ring
  • a broken line indicates the presence or absence of a bond. Is the same as defined above.
  • Ring A may have a hetero atom other than Het.
  • Y is a heteroaryl which may be substituted
  • Het is a heteroatom constituting a heteroaryl
  • Y 1 is an atom adjacent to the heteroatom constituting a heteroaryl
  • the group represented by means Y, and the dashed line means the presence or absence of a bond.
  • Y may have a hetero atom other than Het.
  • More preferred examples of the compound represented by the formula (I) include the following.
  • the present invention relates to a compound represented by the formula (I), a tautomer thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, or an active ingredient thereof.
  • antiviral drugs, anti-HIV drugs, integrase inhibitors, and anti-HIV combinations which are not only anti-HIV drugs, but also anti-AIDS drugs, AIDS and its associated clinical symptoms, such as AIDS-related complications (ARC), progressive generalized lymphadenopathy (PGL), poliocarcinoma, carinii pneumonia, idiopathic thrombocytopenic purpura, AIDS-related neurology Symptoms, such as AIDS dementia complications, AIDS encephalopathy, multiple sclerosis Or tropical paraparesis, and also particularly useful for the treatment of anti-HIV antibody-positive and HIV-positive conditions, including those you Keru in asymptomatic patients.
  • ARC AIDS-related complications
  • PDL progressive generalized lymphadenopathy
  • poliocarcinoma carinii pneumonia
  • idiopathic thrombocytopenic purpura AIDS-related neurology Symptoms, such as AIDS dementia complications, AIDS encephalopathy, multiple sclerosis Or tropical paraparesis
  • An ⁇ aromatic heterocycle '' in the definition of ring A is a 5- to 8-membered aromatic ring containing 1 to 4 oxygen, sulfur, and / or nitrogen atoms in the ring, or 1 to 4
  • a “monocyclic aromatic heterocycle” is a 5- to 8-membered aromatic ring containing 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms in a ring, and is bonded at any substitutable position. Can have hands.
  • a “fused aromatic heterocycle” is a 5- to 8-membered aromatic ring containing 1 to 4 oxygen, sulfur, and / or nitrogen atoms in the ring, and 1 to 4 5- to 8-membered aromatic rings. It is a ring condensed with a group carbocycle or another 5- to 8-membered aromatic heterocycle, and can have a bond at any substitutable position.
  • Aromatic heterocycle includes, for example, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazol, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, thiadiazole, isothiazole, Monocyclic aromatic heterocycles such as pyridine, pyridazine, pyrimidine, furazane or pyrazine, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, dibenzofuran, benzoxazole, quinoxaline, cinnoline, quinazoline, quinoline, phthalazine, And condensed aromatic heterocycles such as isoquinoline, purine, pteridine, carbazole, phenanthridine, acridine, indole, isindole and phenazine.
  • the “aromatic heterocycle” is a “nitrogen-containing aromatic heterocycle”.
  • the “nitrogen-containing aromatic heterocycle” is an “aromatic heterocycle” containing one or more nitrogen atoms as ring constituent atoms, for example, pyrrole, imidazole, pyrazole, Triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, thiadiazol, isothiazol, pyridine, pyridazine, pyridazine, pyrimidine, plazane, benzimidazole, benzoxazole, quinoxaline, cinnoline , Quinazoline, quinoline, phthalazine, isoquinoline, purine, pteridine, carbazole, phenanthidine, acridine, indole, isoin Doll or phenazine and the like.
  • the hetero atom has a solitary electron pair that is not involved in conjugation of the aromatic ring.
  • aromatic heterocycles include furan, thiophene, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazol, thiazol, thiadiazol, isothiazol, and pyridin.
  • aromatic heterocycle particularly preferred as "aromatic heterocycle” are pyridine, pyrazine, pyrimidine, oxazole, thiadiazol, quinoline, isoquinoline, purine, benzoxazole and benzimidazole.
  • Heteroaryl means a group formed by removing one hydrogen atom from a carbon atom or a nitrogen atom constituting the above “aromatic heterocycle”, and is, for example, a furyl (for example, 2-furyl, 3-furyl) ), Phenyl (eg, 2-phenyl, 3-phenyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4- Triazolyl-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazoly
  • 5-benzimidazolyl dibenzofuryl, benzoxazolyl, quinoxalyl (eg, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6-quinoxalinyl), cinnolinyl (eg, 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnoyl) Linyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolinyl, 4-quinazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl, 7-quinazolinyl, 8-quinazolinyl), quinolyl (Eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl), phthalazinyl (eg, 1-phthalazinyl, 5-phthalazinyl) ,
  • 6-in drill 7-in drill
  • isoin drill isoin drill
  • juanazinil for example, 1- Phenazinyl, 2-phenazinyl
  • phenothiazinyl eg, rephenothiazinyl, 2-phenothiazinyl, 3-phenothiazinyl, 4-phenothiazinyl
  • juanazinil for example, 1- Phenazinyl, 2-phenazinyl
  • phenothiazinyl eg, rephenothiazinyl, 2-phenothiazinyl, 3-phenothiazinyl, 4-phenothiazinyl
  • heteroaryl in the definition of Y are 5- or 6-membered rings having at least one N atom in the ring, more preferred are tetrazolyl, triazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, Imidazolyl, pyrimidinyl, pyridyl, oxazolyl or isothiazolyl, and in particular, heteroaryl having a bond at an atom adjacent to the heteroatom constituting the heteroaryl is preferable.
  • 2 ⁇ -tetrazol-5-yl, 1 ⁇ - [1,2,4] triazol-3-yl, thiazole-2-yl, thiazol-4-yl, isoxazo Preferred is 1-3-yl, isoxazole-5-yl, pyrazine-2-yl, imidazo-2-yl, pyrimidine-2-yl, pyridine-2-yl and the like. .
  • heteroaryl in the definition of R 1 a 5- or 6-membered heteroaryl is preferable.
  • pyridyl pyridine-2-yl, pyridine-3-yl, pyridine-4-yl is preferable.
  • Aryl refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon group (phenyl) or a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl) Ryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl, etc.).
  • phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl).
  • Alkylene means a straight-chain or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene. , Ethylethylene, pentamethylene or hexamethylene. Preferably, it is a linear alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and is methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene.
  • Alkenylene means a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms and having one or more double bonds in the above “alkylene”, for example, vinylene, probene Dylene or butenylene is mentioned. Preferably, it is a linear alkenylene group having 2 to 3 carbon atoms, and is vinylene or propenylene.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl and the like.
  • a branched alkyl is preferable, and in particular, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms (eg, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl) , Neopentyl, tert-pentyl, isohexyl, etc.).
  • the alkyl in the definition of R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 9, and R 1 ° includes a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (methyl, ethyl, n-propyl, n- Butyl, n-ethyl, n-hexyl, etc.).
  • Alkenyl means a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds in the above “alkyl”, for example, vinyl, 1-propyl Benzyl, 2-propenyl, tributenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl and the like.
  • Alkynyl means an alkynyl having 2 or more carbon atoms having one or more triple bonds in the above “alkyl”, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butyl, 2-butynyl, 3-butynyl and the like.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like can be mentioned. Particularly, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • “Cycloalkenyl” means a cyclic non-aromatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), Cyclopentenyl (eg, 1-cyclopenten-1-yl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexenyl (eg, 1-cyclohexene-1-yl) 2-cyclohexene-1-yl, 3-cyclohexene-1-yl), cycloheptenyl (eg, 1-cycloheptenyl), cyclooctenyl (eg, 1-cyclooctenyl), and the like. .
  • 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexene-1-yl and 3-cyclohexene-1-yl are preferred.
  • Alkyl means the above “alkyl” substituted by 1 to 3 “aryl”, for example, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, phenethyl, trinaphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc. And the like.
  • alkyl part of “alkoxy” has the same meaning as the above “alkyl”, and “alkoxy” includes, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like. No. Particularly, methoxy and ethoxy are preferred.
  • Halogenated alkyl means the above “alkyl” substituted with one or more halogen.
  • an alkyl halide having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and examples thereof include trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, 1,1-dichloroethyl, and 2,2,2-trichloroethyl.
  • Non-aromatic heterocyclic group refers to a non-aromatic heterocyclic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring and having a bond at any substitutable position.
  • a formula group for example, 1-pyrolinyl, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, 1-pyrolinyl Loridinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-virazolinyl, 3-virazolinyl , 4-Bilazolinyl, 1-Bilazolidinyl, 3-Bilazolidinyl, 4-Bilazolidinyl, Piperidino, 2-Piperidyl, 3-Piperidyl, 4-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 2-Pi
  • alkyl portion of “aralkyl”, “alkyl”, “alkenyl j”, “alkynyl”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, and “non-aromatic heterocyclic group” have the same substituent, Alternatively, any position may be substituted with 1 to 4 different substituents.
  • aryl When the aryl moiety, “aryl”, “heteroaryl”, and “aromatic heterocycle” of “aralkyl” have a substituent, 1 to 4 identical or different substituents may be used at any position (eg, ortho, meta, etc.). And / or para) may be substituted.
  • the substituent of the “optionally substituted aromatic hetero ring” in the definition of the ring A of the compound represented by the formula (I) includes the following formulas: —Z 1 —Z 2 —Z 3 —R 1 ( In the formula, ZZ 2 , Z 3 and R 1 have the same meanings as described above, and the above-mentioned substituents are also included.
  • substituents of “optionally substituted amino” and “optionally substituted rubamoyl” include alkyl (eg, methyl, ethyl, dimethyl, etc.), alkoxyalkyl (eg, ethoxymethyl, ethoxyxetyl, etc.), Examples thereof include acryl (for example, formyl, acetyl, benzoyl, and toluoyl), aralkyl (for example, benzyl, trityl, and the like), and hydroxy.
  • X is hydroxy or optionally substituted amino, but is preferably hydroxy.
  • a group represented by the formula: 1 Z 1 — Z 2 — Z 3 — R 1 (wherein ZZ 2 , Z 3 and R 1 are as defined above) is preferable: 1 Z 1 is a single bond or if an alkylene, when 2 Z 1 is a single bond, 3 Z 2 is a single bond, an alkylene, one S 0 2 If one or is an 0-, 4 Z 2 is a single bond, alkylene or one hundred and one 5 Z 2 is alkylene or 10-, 0 Z 3 is a single bond or alkylene, 7 R 1 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cyclo In the case of alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl, ⁇ R 1 is optionally substituted branched alkyl, optionally substituted alkenyl, Alkynyl which may be substituted, cycloa which may be substituted Kill, good cycloalkenyl which may be substituted, an optionally substituted non-aromatic
  • Particularly preferred specific examples include phenyl, benzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 2,6-difluorobenzyl, 2,5-difluorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, 4-methylbenzyl, 3-trifluoromethyl Benzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-bromobenzyl, 4-phenylbenzyl, 2-phenylethyl, 2- (2-fluorophenyl) ethyl, 2 -(3-fluorophenyl) ethyl, 2- (4-fluorophenyl) ethyl, 2- (2-chlorophenyl) ethyl, 2- (3-chlorophenyl)
  • More preferred specific examples include phenyl, benzyl, 2-phenylethyl, 2-phenyl Fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2- (2-fluorophenyl) ethyl, 2- (3-fluorophenyl) ethyl, 2- (4-fluorophenyl) ethyl, benzenesulfonyl, 2-fluorobenzenesulfonyl, 3-fluorobenzenesulfonyl, 4-fluorobenzenesulfonyl, 2-chlorobenzenebenzenesulfonyl, 3-chlorobenzenebenzenesulfonyl , 4-chlorobenzenesulfonyl, benzenesulfenyl, 4-fluorobenzenesulfenyl, phenoxy, benzy
  • A is an optionally substituted aromatic heterocyclic ring;
  • X is hydroxy or substituted An amino which may be substituted;
  • R 4 is Hydrogen, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl or an optionally substituted aralkyl;
  • R 5 is hydrogen, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted Optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted aralkyl, or R 4 and R 5 are adjacent nitrogen atoms
  • R 10 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, substituted An optionally substituted alkynyl or an optionally substituted aralkyl
  • R 1 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted cycloalkyl, Optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl
  • R 11 is hydrogen or substitution on an imino group Group (alkyl, alkoxyalkyl, acyl or aralkyl). )
  • aromatic heterocycle and “heteroaryl”.
  • the following tautomers also occur in triazolyl, tetrazolyl and the like, but are not particularly limited to a specific structure. All are included in the present invention.
  • Prodrugs are derivatives of the compounds of the present invention (compounds of formula (I)) having a chemically or metabolically degradable group, which are pharmaceutically active in vivo under solvolysis or under physiological conditions.
  • Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. It is known that HIV proliferates actively in the lymph nodes even in the asymptomatic stage, and in the case of converting the compound of the present invention into a prodrug, a lymphotropic prodrug is preferable.
  • AIDS encephalopathy is a disease caused by HIV, and a brain-directed prodrug is preferable for converting the compound of the present invention into a prodrug.
  • prodrugs having enhanced lipophilicity as described below are preferable.
  • esters as prodrugs are methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester, morpholinoethyl ester, ⁇ , ⁇ -ethylethyl alcohol And the like.
  • the compound represented by the formula (I) has a hydroxy
  • a compound such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride. Drag is exemplified.
  • - 0 (C 0) -CH (NH 2 ) CH 3
  • one OC ( 0) —CH 2 -N (CH 3 ) 2 and the like.
  • a prodrug such as an amide derivative produced by reacting the compound having an amino with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the formula (I) include, as basic salts, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth salts such as calcium salt and magnesium salt Metal salts; ammonium salts; aliphatic amine salts such as trimethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, and brocaine salts; Aralkylamine salts such as dibenzylethylenediamine; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salt, picolin salt, quinoline salt and isoquinoline salt; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt; Benzyl trimethyl ammonium salt, benzyl triethyl ammonium salt, benzyl tributyl ammonium salt Quaternary ammonium salts such as salts, methyl trioctylam
  • the acidic salt examples include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogencarbonate, and perchlorate; acetate, propionate, lactate, and maleate.
  • Organic acid salts such as, fumarate, tartrate, malate, citrate, and ascorbate; sulfonic acids such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -toluenesulfonate Salts; acidic amino acids such as aspartate and glutamate;
  • solvates and various solvates of the compound represented by the formula (I) are within the scope of the present invention.
  • inhibitor means that the compound of formula (I) suppresses the activity of integase.
  • pharmaceutically acceptable means not prophylactically or therapeutically harmful.
  • a typical general production method (synthesis routes [A] to [I]) of the compound represented by the formula (I) will be described below.
  • the compound represented by the formula (I) is a novel aromatic hetero ring derivative, and as the aromatic hetero ring (A ring), furan, thiophene, pyrrol, imidazole, pyrazole, triazole, terazole, Monocyclic aromatic heterocycles such as tolazole, oxazole, isoxazole, thiazolyl, thiadiazol, isothiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, furazane or pyrazine, benzofuran, penzothiophene, benzimidazo Condensation of benzoyl, dibenzofuran, benzoxazole, quinoxaline, cinnoline, quinazoline, quinoline, phthalazine, isoquinoline, purine, pteridine, carbazole, phenanthridine, acridine, indole, isoindole, or phenazine.
  • a ring
  • aromatic heterocycles Various functional groups can be introduced into these aromatic heterocyclic compounds by using a reaction generally known for a compound exhibiting aromaticity or a reaction specific to each aromatic heterocyclic ring. .
  • an aromatic heterocyclic compound having a desired substituent can also be synthesized.
  • the compound represented by the formula (I) can be easily synthesized by applying a well-known chemical reaction to a commercially available aromatic heterocyclic compound or a derivative thereof as shown below.
  • ring A is an optionally substituted aromatic heterocyclic ring
  • Z 1 and Z 3 are each independently a single bond, alkylene or alkenylene
  • R 1 is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, substituted Alkynyl which may be substituted, cycloalkyl which may be substituted, cycloalkenyl which may be substituted, non-aromatic heterocyclic group which may be substituted, aryl which may be substituted or substituted is to optionally
  • An aromatic heterocyclic derivative having a methyl group (compound represented by the formula (II)) can be obtained by (1) using a commercially available compound, or (2) performing a Friedel-Crafts reaction on the aromatic heterocyclic compound. be able to.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran (THF), dioxane, and getyl ether.
  • examples of the base include sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium p-methylsilylamide (LHMDS), butyllithium (n-BuLi) and the like.
  • the reaction temperature is about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably 170 to 60 ° C.
  • Examples of the compound represented by the formula (III) include dimethyl oxalate (getyl), methyl (ethyl) oxalyl chloride, 2-trityl-2H-tetrazol-5-carboxylic acid ethyl ester, 1-trityl -1-1,2,4-triazole-3-carboxylate ester, 1-tritylimidazole-2-carboxylate ester, 2-trityl-2-tetrazole-5-carboxylic acid methyl ester, 1 -Trityl-1--1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester, 1-tritylimidazole-2-carboxylic acid methyl ester, 2-tetrahydrobilanyl-2-tetrazol-5- Ethyl carboxylate, 1-tetrahydrobilanyl-1--1,2,4-triazole-3-carboxylic acid ester, tritetrahydroviranilidimidazole-2-car
  • Specific examples of the compound represented by the formula (II) include 2-methylpyridine, 6-benzyloxy-2-methylpyridine, 5-benzyloxy-2-methylpyridine, 4-benzyloxy-2-methylpyridine, and 3-methylpyridine.
  • 2-methylpyridine 3-isopentoxy-2-methylpyridine, 6- (2-phenyl) ethyloxy-2-methylpyridine, 5- (2-phenyl) ethyloxy-2-methylpyridine, 4- (2-phenyl) Ethyloxy-2-methyl pyridine, 4-benzyloxy-2-methylquinoline,
  • R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, substituted Optionally alkenyl, optionally substituted alkynyl or optionally substituted aralkyl;
  • the compound can be synthesized by condensing the compound with R 4
  • Phenoxycarbonylphosphonic acid diethyl ester (Ph0C-P0 (0Et) 2 ) as the conjugate shown by the following formula
  • TMSBr trimethylsilyl bromide
  • X may be substituted amino (in the case of NHR 1 ⁇
  • R 11 is alkyl, alkoxyalkyl, acyl or aralkyl
  • a compound represented by the formula: R 1 iNHs (where R 11 is alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), alkoxyalkyl (eg, ethoxymethyl, ethoxyxethyl, etc.), acyl (
  • R 11 is alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), alkoxyalkyl (eg, ethoxymethyl, ethoxyxethyl, etc.), acyl
  • compound (1-2) can be obtained by reacting a compound represented by the formula (1) or an aralkyl (for example, benzyl or the like) or an acid addition salt thereof.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol and the like.
  • the reaction temperature is about 110 to 100 ° C, preferably room temperature to 100 ° C.
  • Z 1 —Z 2 —Z 3 —R 1 wherein ZZ 2 , Z 3 and R 1 are as defined above.
  • R 1 is hydrogen, alkyl optionally substituted, alkenyl which may be substituted, an optionally substituted ⁇ La alkyl;
  • R 1 is optionally substituted Alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted Heterocyclic groups nonaromatic, to which may be a good ⁇ Li Ichiru or substituted also be substituted Teroari
  • L is a leaving group (eg, halogen, etc.).
  • a compound represented by the formula (IVa) is reacted with a compound represented by the formula (IVb) or an isocyanate which can be introduced as R x in the presence of a base, if desired, to give a compound represented by the formula (IVc).
  • Compound can be obtained.
  • the base NaH, K 2 C0 3, and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran (THF), dioxane and the like.
  • Examples of the compound represented by the formula (IVb) include various sulfonyl chlorides (for example, (substituted) benzenesulfonyl chloride, 2-thiophenesulfonyl chloride, (substituted) aminosulfonyl chloride, alkylsulfonyl Chloride), alkyl halides (eg, methyl chloride, butyl bromide, cyclopropyl bromide, etc.), aralkyl halides (eg, (substituted) benzyl chloride, picolyl chloride, naphthyl chloride, biphenyl) Methyl chloride, etc.), carbamoyl chloride (eg, dimethylcarbamoyl chloride, etc.) or halogenated acyl (eg, 4-fluorobenzoyl chloride, etc.).
  • sulfonyl chlorides for example, (substituted)
  • isocyanates include (substituted) aryl isocyanates (eg, Diisocyanate).
  • the reaction temperature is about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably 120 to 60 ° C.
  • a group represented by R x has a formula: — Z 1 —Z 2 —Z 3—R 1 (wherein Z 1 Z 2 , Z 3 and R 1 are as defined above).
  • a compound represented by the formula (Va) or (Va ′) is reacted with a base (eg, n-BuLi, LDA, etc.) to form a lithiated compound, and then reacted with an aldehyde represented by the formula (Vb).
  • Q LDA can be obtained from n-BuLi and (i- It may be prepared at the time of reaction with Pr) 2 NH and used.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran (THF), dioxane, and getyl ether.
  • the compound represented by the formula (Vb) include (substituted) benzaldehyde (eg, benzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 2,4-difluorobenzaldehyde) , 4-trifluoromethylbenzaldehyde, etc.), alkanol (for example, formaldehyde, acetaldehyde, isovaleraldehyde, etc.), furfural, 3-furanaldehyde, 2-thiophenaldehyde, 3-thiophene Aldehyde, and the like.
  • the reaction temperature is about 1 The temperature is from 00 to 100 ° C, preferably from 170 to 50 ° C.
  • the reduction reaction includes (1) a method in which trimethylchlorosilane and sodium iodide are reacted at a temperature of 20 to 50 ° C (Tetrahedron, 1995, 51, pll043), and (2) a phenylchlorothionoformate to form a thioester.
  • a method of radical reduction by heating in a solvent such as tributyltin hydride, AIBN (azodiisobutyronitrile) and toluene (J. Org. Chem., 1993, 58, p2552), etc.
  • a solvent such as tributyltin hydride, AIBN (azodiisobutyronitrile) and toluene
  • the compound represented by the formula (Vic) can be synthesized by reacting the compound represented by the formula (Via) with the compound represented by the formula (VIb).
  • a Lewis acid for example, when A 1 is pyrrole, an acyl group can be introduced at the 3-position using aluminum chloride and at the 2-position using BFs / ether.
  • Examples of the compound represented by the formula (VIb) include acetyl chloride, acetic anhydride, cyclohexylcarbonyl chloride, (substituted) benzoyl chloride (for example, 4-fluorobenzoyl chloride, Fluorobenzoyl mouth mouth, 4-chloro benzoyl mouth mouth, 2,4-difluoro benzoyl mouth mouth, 4-trifluoromethylbenzoyl mouth mouth, etc.) .
  • Examples of the reaction solvent include carbon disulfide, methylene chloride, dichloroethane and the like.
  • the reaction temperature is about 110 ° C. to 100 ° C., preferably 150 ° C. to 50 ° C., and more preferably 120 ° C. to 30 ° C.
  • the compound represented by the formula (VId) can be obtained from the compound represented by the formula (Vic).
  • the reduction reaction includes (1) a method using triethylsilane (EtsSiH) (J. Org. Chem., 1978, 43, p374), and (2) a compound represented by the formula (Vic) using borane-tert- There is a method of reducing with butylamine complex.
  • reaction solvent examples include methylene chloride and ether.
  • the reaction temperature is about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably 130 to 30 ° C.
  • A is as defined above; a group represented by the formula: —S—R x , a group represented by the formula: —SO—R x , and a group represented by the formula: 1 S 0 2 —R x Is a group represented by the formula: —Z 1 —Z 2 —Z 3 —R 1 (wherein Z 1 Z 2 , Z 3 and R 1 are as defined above); L is halogen or the like.
  • Examples of the compound represented by the formula (Vlllb) include ylide compounds (eg, (carbethoxy) triphenylphosphorane), phosphoryl compounds (eg, methyl getyl phosphonoacetate, getyl benzylphosphonate), and the like. Is mentioned.
  • Examples of the reaction solvent include dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), and dioxane.
  • the reaction temperature is about ⁇ 100 to 150 ° C., preferably 120 to 100 ° C.
  • the compound represented by the formula (Vllld) can be obtained by reducing the olefin (compound represented by the formula (VIIIc)).
  • the reduction method include catalytic reduction.
  • the catalyst include palladium ion and the like.
  • the reaction solvent examples thereof include tetrahydrofuran (THF) and ethanol, and a mixed solvent of ethanol and tetrahydrofuran is preferable.
  • the reaction temperature is about 100 to 100 ° C, preferably 120 to 30 ° C.
  • a and Z 1 are as defined above;
  • This route is Z 2- NR lf) CO-or 1 NR 1 .
  • R 10 is as defined above, which is a method for producing a compound represented by the formula (I):
  • Aromatic heterocyclic derivatives having an amino group can be obtained by (1) using a commercially available compound, (2) reacting the corresponding halogen with R 1 ° NH 2 , or (3) using a nitro compound. It can be easily obtained by introducing a nitro group by an oxidation reaction and then reducing it.
  • a compound represented by the formula (IXa) by reacting a compound represented by the formula (IXa) with a compound represented by the formula (IXb), preferably in the presence of a base, a compound represented by the formula (IXc) can be obtained (New Experimental Chemistry) Lecture 14 vol. 1787 (1978); Synthesis p852-854 (1986); New Experimental Chemistry Lecture 22 vol. 115 (1992)).
  • the compound represented by the formula (IXb) is carboxylic acid
  • the compound represented by the formula (IXc) can be synthesized by performing a condensation reaction using a condensing agent or the like.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran (THF), dioxane and the like.
  • base examples include pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
  • condensing agent examples include DCC (dicyclohexylcarbodiimide), EDC and the like.
  • the reaction temperature is about 100 ° C. to 100 ° C. (preferably, 170 ° C. to 6 ° C.).
  • the compound represented by the formula (IXd) can be obtained by reducing the compound represented by the formula (IXc).
  • the reduction can be performed using lithium aluminum hydride, borane methyl sulfide complex, or the like.
  • the formula as the starting material A (S 0 2) L (L is halo gen, etc.) If the heterocyclic compound aromatics are available or synthesized having a group represented by the formula: represented by R x NH 2 to obtain a - (a compound of the formula (I) is a) a compound NH and S 0 2 of the sulfonamidyl de body is reversed (Z 2 gar S 0 2 NR 1 °) sulfonamide de body using the compound Can be. Synthetic route [H]
  • This route is a method for producing a compound represented by the formula (I) in which Z 2 is —0—.
  • Examples of the compound represented by the formula (Xa) include 6-hydroxy-2-methylpyridine, 5-hydroxy-2-methylpyridine, 4-hydroxy-2-methylpyridine, and 3-hydroxy-2-methylpyridine.
  • 6-hydroxy-2-methylquinoline 5-hydroxy-2-methylquinoline, 4-hydroxy-2-methylquinoline, 3-hydroxy-2-methylquinoline, 8-hydroxy-1-methylisoquinoline , 7-hydroxy-1-methylisoquinoline, 6-hydroxy-1-methylisoquinoline, 5-hydroxy-1-methylisoquinoline, 4-hydroxy-1-methylisoquinoline, 3-hydroxy-1 -Methylisoquinoline, 8-hydroxy-3-methylisoquinoline,
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 100 ° C., and the reaction solvent includes DMF and the like.
  • Examples of the compound represented by the formula (Xb) include, for example, benzylbutamide, benzyloctyl chloride, cyclohexylmethyl bromide, cyclohexylmethyl chloride, isopentyl chloride, isopentyl bromide, and 2 — Phenylethyl chloride, 4-fluorobenzyl chloride, 4-fluorobenzyl bromide, 2- (4-fluorophenyl) Ethyl chloride, 2,4-difluoropentyl chloride, 2,4-difluorobenzyl butyl chloride, isopropyl chloride, isopropyl bromide, methyl iodide, 4-trifluoromethyl Benzyl chloride, 4-trifluoromethylbenzyl chloride, 2-naphthylmethyl chloride, 2-naphthylmethyl chloride, 3,5-difluorobenzyl chloride, 3, 5-difluo benzyl
  • A, Z 1 Z 2, Z 3, and R 1 are as defined above; Z 2 1, Z 2 2 , Z 4 and Z 4 2 it it independently, One CHO, one CH 2 L i, — SH, — S ⁇ 2 L, -M g L — L i, — NHR 10 , —OH, one L, — COOH, —CO L, one B (0 H) 2 or one OT f, etc .; L is halogen, etc.
  • reaction temperature, solvent, etc. The above reaction [A! [I] to [I] are carried out by appropriately changing the reaction order according to the properties of the aromatic heterocyclic derivative, the position of introduction of the substituent, and the like.
  • a protection reaction may be performed on the functional group according to a method well known to those skilled in the art, and after the reaction, deprotection may be performed. For example, protecting a carbonyl group with an acetal, protecting a carboxylic acid with an ester residue, and the like are included.
  • the following solid phase synthesis can be performed.
  • Resin B Gei Solid phase particles ( XIIe )
  • Hal is a halogen;
  • a ring is an aromatic hetero ring which may be substituted;
  • R 1 is a heteroaryl or aryl);
  • P is hydroxy, carbonyl, halogen, alkyl halide, alkyl, alkenyl , Alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, nitro, nitroso, optionally substituted amino, azide, aryl, aralkyl, cyano, isocyano, isocyanate, thiocyanato, isothiocyanato, mercapto, alkylthio, alkylthio, Alkylsulfonyl, optionally substituted rubamoyl, sulfamoyl, acyl, formyloxy, haloformyl, oxaza mouth, mercapto, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy,
  • the compound represented by the formula (Xlla) is bound to solid-phase particles (for example, Wang Resin).
  • the reaction may be performed in DMF in the presence of HOBt, N-methylmorpholine and PyBop.
  • the obtained solid particles are washed with DMF, water, methanol and / or methylene chloride, and dried under reduced pressure to obtain Resin A.
  • Resin A is stirred at room temperature in the presence of 9-BBN in THF, and then an aqueous solution of potassium carbonate is added.
  • a compound represented by the formula (Xllb) and PdCl 2 (dppf) are added.
  • the reaction is carried out at about 50 ° C for several hours to several tens of hours, and then the solid phase particles are washed with DMF, water, methanol and / or methylene chloride to obtain Resin B.
  • the compound represented by the formula (Xllb) a commercially available compound may be used, or may be separately synthesized. Since this production method is a solid phase synthesis, it is sufficient to wash the solid phase particles as a purification operation, and it can be performed almost routinely as an experimental operation, so that many compounds can be produced in a short time, Useful. Therefore, the present process can be carried out using a compound represented by the formula (Xllb) having many kinds of substituents.
  • the obtained Resin B is stirred in an acidic solution (for example, TFA-methylene chloride solution), and the compound represented by the formula (XIIc) is cut out from Resin B.
  • an acidic solution for example, TFA-methylene chloride solution
  • the obtained compound represented by the formula (XIIc) has high purity and can be used in the same manner as a compound obtained by ordinary liquid phase synthesis.
  • the present solid phase synthesis can be performed with any A ring, R 1 substituent P, and the number of substituents t.
  • R 1 is preferably aryl (particularly phenyl).
  • the A ring is immobilized on pyridine or pyrimidine, and various kinds of compounds represented by the formula (Xllb) are used, and the compound represented by the formula (XIIc) having various substituents on R 1 is used.
  • a library of the compound represented by the formula (XIIc) can be produced by the present production method. At this time, split synthesis may be used or parallel synthesis may be performed.
  • the compound library means a set of compounds having a common partial structure and manufactured by solid-phase synthesis.
  • Compounds having such a common partial structure have integlase inhibitory activity, and pharmaceutical compositions containing these compounds include antiviral drugs, anti-HIV drugs, integrase inhibitors, anti-HIV It can be used as a mixture.
  • the library of the present compound can be used not only for searching for a highly active integrase inhibitor, but also for screening for the purpose of searching for other pharmaceutical uses. Next, the method of using the compound of the present invention will be described.
  • the compound represented by the formula (I) is useful as a drug such as an antiviral drug.
  • the compounds of the formula (I) have a pronounced inhibitory effect on viral integrase. Therefore, the compound represented by the formula (I) can be expected to have a prophylactic or therapeutic effect on various diseases caused by a virus that produces and proliferates at least integrase during infection in animal cells. It is useful as an integrase inhibitor for viruses (eg, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.) and useful as an anti-HIV drug.
  • viruses eg, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.
  • the compound represented by the formula (I) can be used in combination therapy in combination with an anti-HIV drug having a different mechanism of action such as a reverse transcriptase inhibitor and a Z or protease inhibitor.
  • an anti-HIV drug having a different mechanism of action such as a reverse transcriptase inhibitor and a Z or protease inhibitor.
  • no anti-integrase inhibitor has been disclosed, and it is not possible to use a compound of the formula (I) in combination with a reverse transcriptase inhibitor and / or a protease inhibitor in combination therapy. Useful.
  • the above-mentioned use includes not only the use as an anti-HIV combination drug but also the use as a concomitant drug for increasing the anti-HIV activity of other anti-HIV drugs such as cocktail therapy.
  • the compound represented by formula (I) can be used in a target tissue other than the target tissue. It can be used to prevent the spread of the virus in Ilsbek. In particular, in cases where cells are infected with a vector in a test tube and then returned to the body, administering the compound represented by formula (I) in advance will prevent unnecessary infection in the body. be able to.
  • the compounds of formula (I) can be administered orally or parenterally.
  • the compound of the present invention may be in the form of a conventional preparation, for example, a solid preparation such as tablets, powders, granules and capsules; a liquid preparation; an oil suspension; or a liquid preparation such as a syrup or elixir Can also be used as a dosage form.
  • the compound represented by the formula (I) can be used as an aqueous or oily injection suspension and nasal drops.
  • an oral preparation is particularly preferable.
  • formulations of the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • Formulations of the compounds of formula (I) are prepared by known procedures using well-known, readily available ingredients.
  • the active ingredients may be mixed with or diluted with a carrier, or in the form of capsules, sashes, paper, or other containers.
  • a carrier When the carrier acts as a diluent, the carrier is a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a vehicle, and is composed of tablets, pills, powders, lozenges, elixirs, suspensions, emulsions, Solutions, syrups, aerosols (solids in liquid medium) and ointments can contain, for example, up to 10% of active compound.
  • the compound of the present invention is preferably formulated before administration. Any suitable carrier known to those skilled in the art can be used for this formulation.
  • the carrier is a solid, liquid, or mixture of a solid and a liquid.
  • a solid, liquid, or mixture of a solid and a liquid for example, a 4% dextran solution of the compound of the present invention at a concentration of 2 mg / ml for intravenous injection. Dissolve in Loose / 0.5% sodium citrate aqueous solution.
  • Solid formulations include powders, tablets and capsules.
  • a solid carrier is one or more substances that also serve as ingredients for flavoring, lubricants, dissolving agents, suspending agents, binders, tablet disintegrants, and capsules.
  • Tablets for oral administration include calcium carbonate, sodium carbonate and disintegrants such as corn starch and alginic acid, and binders such as glue or gelatin, acacia, and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc. , Lactose, calcium phosphate and the like.
  • the carrier is a finely divided solid, which is in a mixture with the finely divided active component.
  • the active component is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired.
  • Powders and tablets contain from about 1 to about 99% by weight of the active ingredient, a novel compound of the present invention.
  • Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, low melting wax, cocoa butter. is there.
  • Liquid preparations include suspensions, emulsions, syrups, and elixirs.
  • the active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier, such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both.
  • the active ingredient can often be dissolved in a suitable organic solvent, for example, aqueous propylene glycol.
  • suitable organic solvent for example, aqueous propylene glycol.
  • Other compositions can be prepared by dispersing the finely divided active component in an aqueous starch, sodium carboxymethyl cellulose solution, or a suitable oil.
  • the dose of the compound represented by formula (I) will vary depending on the method of administration, the age, weight, condition and type of disease of the patient. mg to 300 mg, preferably about 0.1 mg to 100 mg may be administered in divided doses, if necessary.
  • the compound represented by the formula (I) is also useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, a raw material for synthesis, and the like.
  • the compound in which R in the definition of Y is an ester residue can be easily derivatized to a compound in which R is hydrogen by deprotection. is there.
  • reaction was usually performed in a nitrogen stream, and the reaction solvent used was one dried with molecular sieves or the like.
  • the extract was dried with sodium sulfate or magnesium sulfate.
  • n-butyllithium 1.5mol / l hexane solution
  • Et Ethyl
  • MeOH Methanol
  • EtOH Tanol
  • DMF ⁇ , ⁇ -Dimethylformamide
  • 1 ⁇ 1? Tetrahydrofuran
  • DMS0 Dimethylsulfoxide
  • H0Bt 1-Hydroxybenzotriazole
  • WSCD 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl pill) carbodimid hydrochloride
  • Ethyl 2_trityl-2H-tetrazole-5-carboxylate used in the present invention Ester, 1-trityl-1H- [1,2,4] triazole-3-carboxylate, and 2-trityl-2H- [1,2,4] -triazole-3-
  • the carboxylic acid ethyl ester was produced by the methods described in the following (A) to (C).
  • Ethyl 1-trityl-1H- [1,2,4] triazole-3-carboxylate and 2-trityl-2H- [1,2,4] triazole-3-carboxylate are compounds having different positions of the protecting group (trityl), and can be used together in the production of the compounds represented by the formulas (I) and (II).
  • Citric acid was added until the aqueous solution became acidic, extracted with ethyl acetate, washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were washed with getyl ether and dried under reduced pressure to obtain compound (13) (30 mg).
  • N-Butyllithium (20 mmol) was added dropwise to a solution of 5-hydroxy-2-methylviridine (1.09 g, 10 mmol)) in THF (50 ml) under cooling at -78 ° C. The temperature was raised to 0 ° C, stirred for 10 minutes, and then cooled to -78 ° C. Next, getyl oxalate (7.0 g, 50 mmol) was added and stirred for 10 minutes. An aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water and dried.
  • Acetic anhydride (2 ml) was added to a solution of 3,4-diaminobenzophenone (6.36 g, 30 mmol) in acetic acid (30 ml), and the mixture was stirred at 100 ° C for 2 hours.
  • the acetic acid was distilled off, and water and sodium hydrogen carbonate were added.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and dried.
  • the precipitated crystals obtained by distilling off the solvent were washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to obtain compound 1 (6.0 g ).
  • Triethylsilane (7.0 g, 60 mmol) was added to a solution of the compound 1 (4.7 g, 20 mmol) in trifluoroacetic acid (70 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the solvent was distilled off, and water and sodium hydrogen carbonate were added. Extracted with ethyl acetate, washed and dried. The residue obtained by evaporating the solvent is washed with n-hexane, and dried under reduced pressure to obtain a crude product of compound 2. (4.8 g) was obtained.
  • the mixture (1: 1) of the compound (1-56) and the compound (1-57) was prepared for the mixture (1: 1) of the compound 3 and the compound 4 using the same synthesis method as in Examples 2 and 3. And a mixture (1: 1) of the compound (1-58) and the compound (1-59) was obtained.
  • buffer composition: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MnCl2, 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 jU g / ml bovine serum albumin -fraction V
  • buffer composition: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MnCl2, 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 jU g / ml bovine serum albumin -fraction V
  • Dilution solution (composition: 20 mM MOPS (pH 7.2), 400 mM potassium glutamete, ImM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, ImM DTT, 4M urea) was used as a negative control (NC).
  • NC negative control
  • alkaline phosphatase coloring buffer composition: 10 mM noranitrophenyl phosphate (manufactured by Vector Laboratories), 5 mM MgCl 2 , 100 mM NaCl, 100 mM Tris-hydrochloric acid (pH 9.5)
  • 5 mM MgCl 2 100 mM NaCl
  • 100 mM Tris-hydrochloric acid pH 9.5
  • PC abs . Absorbance of PC Compound concentration ( IC5Q ) corresponding to 50% inhibition rate is shown in the table below. As a comparative example, the following compounds (X-1 to 3) were used. The compound No. in the table indicates the compound No. of the example.
  • Compounds having high activity other than the compounds shown above include compounds 1—91, 95, 97, 103, 109, 110, 111, 1114, 115 , 1 17, 1 19 and the like. Accordingly, among the compounds of the present invention, these compounds are particularly preferred.
  • active ingredient means a compound of formula (I), a tautomer, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:
  • Tablets are manufactured using the following ingredients
  • the ingredients are mixed and compressed into tablets weighing 665 mg each.
  • Tablets containing 60 mg of the active ingredient are prepared as follows:
  • the aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone is mixed with the obtained powder, and the mixture is passed through a No. 14 mesh U.S. sieve.
  • the granules thus obtained are dried at 50 ° C. and passed through a No. 18 mesh U.S. sieve.
  • Sodium sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc that have been previously passed through a No. 60 mesh U.S.S. sieve are added to the granules, mixed, and then compressed with a tableting machine to obtain each weight of 150. mg tablets are obtained.
  • Capsules containing 80 mg of the active ingredient are prepared as follows:
  • the active ingredient, starch, cellulose, and magnesium stearate are mixed and passed through a No. 45 mesh U.S. sieve into 200 mg hard gelatin capsules.
  • Suppositories containing 2 25 mg of the active ingredient are prepared as follows:
  • Active ingredient 2 25 mg Saturated fatty acid glyceride 200 mg Total 22 25 mg Pass the active ingredient through a No. 60 mesh U.S. sieve and suspend it in the saturated fatty acid glyceride that has been heated and melted to the minimum necessary in advance I do. The mixture is then placed in an apparent 2 g mold and cooled.
  • a suspension containing 50 mg of the active ingredient is prepared as follows:
  • the active ingredient is sifted through a No. 45 mesh U.S. sieve and mixed with sodium carboxymethyl cellulose and syrup to give a smooth paste.
  • the benzoic acid solution and flavor are diluted with some of the water and added with stirring. Then add enough water to make up the required volume.
  • An intravenous formulation is prepared as follows:
  • Solutions of the above components are typically administered intravenously to patients at a rate of 1 ml per minute.
  • the compound represented by the formula (I) has an inhibitory activity on anti-viral drugs, As an anti-HIV drug, it is effective in treating AIDS.

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Description

明細書 芳香族へテロ環誘導体を含有するィンテグラ一ゼ阻害剤 技術分野
本発明は、 芳香族へテ D環誘導体を含有するインテグラーゼ阻害剤、 更に詳し くは、 芳香族へテロ環誘導体を含有する HIVィンテグラーゼ阻害剤に関する。 背景技術
ウィルスのなかでも、 レ ト ロウイルスの一種であるヒ ト免疫不全ウィルス ( HIV) は、 後天性免疫不全症候群 （エイズ） の原因となることが知られている。 エイズの治療薬としては、 これまでのところ逆転写酵素阻害剤 （AZT、 3TC 等） とプロテア一ゼ阻害剤 （インディナビル等） が主流であるが、 腎臓障害等の副作 用や耐性ウィルスの出現等の問題が判明しており、 それらとは異なる作用メカ二 ズムを有する抗 HIV薬の開発が期待されている。
このような状況下、 最近、 動物細胞染色体へのウィルス DNA の配列特異的組 換え反応に関与する酵素であるィンテグラ一ゼが注目されており、 該酵素阻害作 用に基づく抗 HIV薬の研究も行われている（（l) KOURILSKY P et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1968, 61(3), pl013-1020. ； (2) F Barin et al.， J. VIROL. METHODS (NETHERLANDS), 1987， 17/1-2， p55-61. ； (3) Fesen. MR., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, p2399. ； (4) DeNoon, DJ., CDC AIDS Weekly Pagination, 1990, 2. ) 。 また最近報告されたインテグラ一ゼ阻害剤としては、 例 えば、 USP 5,578,573に記載のペプチド誘導体、 GB 2306476Aに記載のテトラヒ ドロナフチル誘導体、 W097/38999に記載のアタ リ ドン誘導体等がある。
なお、 文献 （J. Org. Chem. 1961,(26)， p4441. ) には、 ォキソプロパン酸が置 換したピリジン誘導体が記載されている。 文献 （ Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 23, p l675- 1676. ) には、 ォキソプロパン酸エステルが置換したキノキサリ ンが記載されている。 文献 （Heterocycles, 1989, 29, p l 559. ) には、 ォキソプロ パン酸エステルが置換したピラゾ一ルが記載されている。文献（Synth. Commun. 1992, 22(15), p2245-2251. ) には、 ォキソプロパン酸エステルが置換したピリジ ン、 ベンゾチアゾ一ル、 およびピラジンが記載されている。 しかし、 上記文献に は、 それらの化合物が抗 HIV活性、 抗ィンテグラーゼ活性を有することについて は何ら記載されていない。 ' 後天性免疫不全症候群の治療においては、 耐性ウィルスが容易に出現するとい う理由から、 現在、 多剤併用療法が効果的であると報告されている （Balzarini, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, p l3152- 13157. ) 0 現在、 抗 HIV薬 としては、 逆転写酵素阻害剤、 プロテア一ゼ阻害剤の 2種が臨床で使用されてい るが、 同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば拮抗的または付加的な効果を 示すに過ぎず、 異なった作用メカニズムの抗 HIV薬の開発、 特にインテグラ一ゼ 阻害剤の開発が要望されている。 発明の開示
上記の状況下、 新規なインテグラ一ゼ阻害剤の開発が要望されていた。 本発明 者らは鋭意、 研究した結果、 新規な芳香族へテロ環誘導体、 すなわち下記一般式 ( I) で示される化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラヅグ、 もしくはそれ らの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物がィンテグラ一ゼの阻害作用 を有し、 抗ウィルス薬、 特に抗 HIV薬として有用であることを見出し、 本発明を 完成するに至った。
即ち、 本発明は、
1 ) 式 （I ) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 Xはヒ ドロキシまたは置換されていてもよいァミノ ； Yは一 C ( = R2) 一 R3— R4 (R 2は酸素原子または硫黄原子 ； R 3は酸素原子、 硫黄原子または N - R 5 ； R4は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァ ルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァラル キル ； R5は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアル ケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいァラルキル、 または R 4および R 5は隣接する窒素原子と一緒になつて、置換されていてもよい 非芳香族へテロ環式基を表わす） 、 一 S ( = 0) q— R6— R7 (R6は酸素原子 または N— R 7 ； R 7はそれぞれ独立して水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換 されていてもよいァラルキル； qは 1または 2を表わす） 、 一 S ( = 0) q-R8 (R 8は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、' 置 換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァラルキル ； qは前 記と同意義である） 、 — P (=0) (OR9) 2 (R9はそれぞれ独立して水素ま たは置換されていてもよいアルキル） 、 ハロゲン化アルキルまたは置換されてい てもよいへテロァリール ； Zは水素、 置換されていてもよいアルキルまたは置換 されていてもよいァラルキル； Z 1および Z 3はそれぞれ独立して単結合、 アルキ レンまたはアルケニレン； Z 2は単結合、 アルキレン、 アルケニレン、 一 CH (0 H) 一、 — S -、 一 S O -、 一 S 02 -、 - S 02 N R 10 一 NR 10 S O2 -、 — 0 -、 一 NR 10 -、 一 NR 10 CO—、 一 C ONR 10 -、 - C (=0) - 0 -、 - 0 - C (=0) —または一 CO— ; R 10は水素、 置換されていてもよいアルキ ル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは 置換されていてもよいァラルキル ； R 1は置換されていてもよいアルキル、 置換 されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されてい てもよぃシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル、 置換されて いてもよい非芳香族へテロ環式基、 置換されていてもよいァリールまたは置換さ れていてもよいへテロアリール ； pは 0〜 2 ( p = 2のとき、 式 ： 一 Z 1— Z 2 一 Z 3— R 1で示される基は、 それそれ異なっていてもよい） ； A環は置換されて いてもよい芳香族へテロ環である） で示される化合物、 その互変異性体、 それら のプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和 物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤、
2 ) 式 （I) の式 ：一 C ( Z ) = C ( X ) Yで示される基が A環を構成するへテ 口原子に隣接する原子に置換している上記 1 ) 記載のィンテグラーゼ阻害剤、
3 ) Yが置換されていてもよいへテロアリールであり、 該ヘテロァリールを構 成するへテロ原子に隣接する原子に結合手を有する上記 1 ) または 2 ) 記載のィ ンテグラ一ゼ阻害剤、 '
4 ) Xがヒ ドロキシであり、 Yが一 C ( = R 2 ) - R 3 - R 4 ( R 2は酸素原子 ； R 3は酸素原子または N— R 5 ； R 4は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置 換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換さ れていてもよいァラルキル ； R 5は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換 されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されてい てもよいアルコキシ、 置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されて いてもよいァラルキル、または R 4および R 5は隣接する窒素原子と一緒になつて、 置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基を表わす） 、 置換されていてもよい テトラゾリル、 置換されていてもよい ト リァゾリル、 置換されていてもよいチア ゾリルであり、 置換されていてもよいイソキサゾリルであり、 置換されていても よいピラジニルであり、 置換されていてもよいイ ミダゾリル、 置換されていても よいピリ ミジニル、 または置換されていてもよいピリジルである上記 1 ) または 2 ) 記載のインテグラーゼ阻害剤、
5 ) A環が置換されていてもよいピリジン、 置換されていてもよいビラジン、 置換されていてもよいピリ ミジン、 置換されていてもよいォキサゾ一ル、 置換さ れていてもよいチアジアゾ一ル、 置換されていてもよいキノ リン、 置換されてい てもよいイソキノ リン、 置換されていてもよいプリン、 置換されていてもよいべ ンゾォキサゾールまたは置換されていてもよいべンズィ ミダゾ一ルである上記
1 ) 〜4) のいずれかに記載のインテグラ一ゼ阻害剤、
6 ) p= lであり、 Z 1および Z 3がそれぞれ独立して単結合またはアルキレン であり、 Z 2が単結合、 アルキレンまたは一〇一であり、 R 1が置換されていても よいアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいァ リールまたは置換されていてもよいへテロアリールである上記 1 ) 〜 5) のいず れかに記載のィンテグラ一ゼ阻害剤、
7 ) 式 （I) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 Xはヒ ドロキシまたは置換されていてもよいアミノ ； Yは一 C ( = R2) 一 R3— R4 (R 2は酸素原子または硫黄原子 ； R 3は酸素原子、 硫黄原子または N - R 5 ； R4は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァ ルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァラル キル ； R5は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアル ケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいァラルキル、 または R 4および R 5は隣接する窒素原子と一緒になつて、置換されていてもよい 非芳香族へテロ環式基を表わす） 、 — S (=0) q— R6— R7 (R6は酸素原子 または N— R7 ； R 7はそれそれ独立して水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換 されていてもよいァラルキル； qは 1または 2を表わす） 、 一 S (=〇） 。一 R 8 (R 8は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置 換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァラルキル ； qは前 記と同意義である） 、 —P (=0) (OR9) a (R9はそれそれ独立して水素ま たは置換されていてもよいアルキル） 、 ハロゲン化アルキルまたは置換されてい てもよいへテロァリール ； Zは水素、 置換されていてもよいアルキルまたは置換 されていてもよいァラルキル； Z 1および Z 3はそれぞれ独立して単結合、 アルキ レンまたはアルケニレン； Z 2は単結合、 アルキレン、 アルケニレン、 一 CH (0 H) 一、 一 S -、 一 S O―、 一 S 02 -、 - S 02 N R 1 0 - N R 10 S 02 一 0—、 一 NR 1 0 -、 - N R 10 C 0 — CONR10 -、 一 C ( = 0) —〇一、 — 0— C (=0) —または— CO—； R 10は水素、 置換されていてもよいアルキ ル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは 置換されていてもよいァラルキル ； R 1は置換されていてもよい分枝状のアルキ ル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換 されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル、 置 換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、 置換されていてもよいァリールまた は置換されていてもよいへテロアリール ； pは 1〜2 (p = 2のとき、 式： 一 Z 1一 Z 2— Z 3— R 1で示される基は、 それぞれ異なっていてもよい） ； A環は置 換されていてもよい芳香族へテロ璟 ； 式 ： 一 C ( Z ) = C (X) Yで示される基 は A環を構成するへテロ原子に隣接する原子に置換している ；但し、 Xがヒ ドロ キシであり、 Yが— C ( = R 2 ) -R3 -R4 (R 2は酸素原子； R 3は酸素原子 ； R4は水素、 メチルまたはェチルを表わす。 ） であり、 Zが水素であり、 Z 1 Z 2および Z 3が単結合であり、 R 1が非置換フエニルであり、 pが 1であり、 かつ A環が置換されていてもよいピリジンまたは置換されていてもよいピラゾールで ある場合を除く。 ） で示される化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラヅグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
8 ) Yが置換されていてもよいへテロアリールであり、 該ヘテロァリールを構 成するへテロ原子に隣接する原子に結合手を有する上記 7 ) 記載の化合物、 その 互変異性体、 それらのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩ま たはそれらの溶媒和物、
9 ) Xがヒ ドロキシであり、 Yがー C (二 R 2 ) - R 3 - R 4 ( R 2は酸素原子 ； R 3は酸素原子または N— R 5 ； R 4は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置 換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換さ れていてもよいァラルキル ； R 5は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換 されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されてい てもよいアルコキシ、 置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されて いてもよいァラルキル、または R 4および R 5は隣接する窒素原子と一緒になつて、 置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基を表わす） 、 置換されていてもよい テトラゾリル、 置換されていてもよいト リァゾリル、 置換されていてもよいチア ゾリルであり、 置換されていてもよいイソキサゾリルであり、 置換されていても よいピラジニルであり、 置換されていてもよいイ ミグゾリル、 置換されていても よいピリ ミジニル、 または置換されていてもよいピリジルである上記 7 ) または 8 ) 記載の化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの 製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
1 0 ) A環が置換されていてもよい含窒素芳香族へテロ環である上記？）〜 9 ) のいずれかに記載の化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッグ、 もしくは それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
1 1 ) A環が置換されていてもよいピリジン、 置換されていてもよいビラジン、 置換されていてもよいピリ ミジン、 置換されていてもよいォキサゾール、 置換さ れていてもよいチアジアゾ一ル、 置換されていてもよいキノ リン、 置換されてい てもよいイソキノ リン、 置換されていてもよいプリ ン、 置換されていてもよいべ ンゾォキサゾ一ルまたは置換されていてもよいべンズイ ミダゾ一ルである上記 7 ) 〜 1 0 ) のいずれかに記載の化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッ グ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
1 2 ) Z 2が単結合、 アルキレンまたは一 0—である上記 7 ) 〜 1 1 ) のいず れかに記載の化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッグ、 もしくはそれら の製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
1 3 ) Z 1および Z 3がそれぞれ独立して単結合またはアルキレンであり、 R 1 が置換されていてもよい分枝状のアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキ ル、 置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、 置換されていてもよいァリ一 ルまたは置換されていてもよいへテロァリ一ルである上記 7 ) 〜 1 2 ) のいずれ かに記載の化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの 製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
1 4 ) Z 1が単結合であり、 Z 2がアルキレンまたは一 0—であり、 Z 3が単結 合またはアルキレンであり、 A環が置換されていてもよいピリジンである上記 7 ) 〜 1 3 ) のいずれかに記載の化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
1 5 ) 式 （XIIc) ：
Figure imgf000010_0001
(式中、 A環は置換されていてもよい芳香族へテロ環； R 1はへテロァリールま たはァリール ； Pはヒ ドロキシ、 カルボキシ、 ハロゲン、 ハロゲン化アルキル、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 アル コキシ、 アルコキシ力ルポニル、 ニトロ、 ニトロソ、 置換されていてもよいアミ ノ、 アジド、 ァリール、 ァラルキル、 シァノ、 イソシァノ、 イソシアナト、 チォ シアナト、 イソチオシアナト、 メルカプト、 アルキルチオ、 アルキルスルホニル、 置換されていてもよいカルパモイル、 スルファモイル、 ァシル、 ホルミルォキシ、 ハロホルミル、 ォキザ口、 メルカプト、 チォホルミル、 チォカルポキシ、 ジチォ カルボキシ、 チォカルバモイル、 スルフィノ、 スルフォ、 スルホアミノ、 ヒ ドラ ジノ、 アジド、 ゥレイ ド、 アミジノまたはグァニジノ ； tは 0〜 5である） で示 される化合物。
1 6 ) 上記 1 5 ) 記載の化合物のライブラリ一。
1 7) 上記 7) 〜 1 5) のいずれかに記載の化合物、 その互変異性体、 それら のプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和 物を有効成分として含有する医薬組成物、
1 8) 上記 7) - 1 5) のいずれかに記載の化合物、 その互変異性体、 それら のプロ ドラヅグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和 物を有効成分として含有する抗ウィルス薬、
1 9) 上記 7) 〜 1 5) のいずれかに記載の化合物、 その互変異性体、 それら のプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和 物を有効成分として含有する抗 HIV薬、
2 0 ) 上記？） 〜 1 5) のいずれかに記載の化合物、 その互変異性体、 それら のプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和 物を有効成分として含有するィンテグラ一ゼ阻害剤、
2 1 ) 上記 1 ) 〜 6 ) および 2 0 ) のいずれかに記載のィンテグラ一ゼ阻害剤 に、 逆転写酵素阻害剤および/またはプロテア一ゼ阻害剤を組み合わせてなる抗 HIV用合剤、
22 ) 逆転写酵素阻害剤および/またはプロテア一ゼ阻害剤の抗 HIV活性を上 昇させる活性を有する上記 1 ) 〜 6 ) および 2 0 ) のいずれかに記載のィンテグ ラーゼ阻害剤、
2 3 ) 上記 1 ) ~ 6 ) または 2 0 ) のいずれかに記載のィンテグラ一ゼ阻害剤 を投与することを特徴とするエイズまたはエイズ関連合併症の治療方法、 24) ィンテグラーゼ阻害剤を製造するための上記 1 ) 〜6) または 2 0) の いずれかに記載の化合物の使用、
に関する。 発明を実施するための最良の形態
式 （I) で示される化合物の構造上の特徴の一つは、 A環が置換されていてもよ い芳香族へテロ環であり、 該芳香族へテロ環が、 式： 一 C (Z) = C (X) Y (式 中、 Xはヒ ドロキシまたは置換されていてもよいァミノ、 Yは一 C ( = R2) - R 3 - R (R 2は酸素原子または硫黄原子 ； R 3は酸素原子、 硫黄原子または N - R 5 ； R4は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアル ケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァラルキ ル ； R5は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケ ニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいアルコキシ、 置 換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいァラルキル、 または R 4および R 5は隣接する窒素原子と一緒になつて、置換されていてもよい 非芳香族へテロ環式基を表わす） 、 —S ( = 0) q— R6— R7 (R6は酸素原子 または N— R7 ； R 7はそれぞれ独立して水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換 されていてもよいァラルキル ； qは 1または 2を表わす） 、 一 S (=0) q-R8 (R 8は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置 換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァラルキル ； qは前 記と同意義である） 、 — P ( = 0) (OR9) 2 (R9はそれそれ独立して水素ま たは置換されていてもよいアルキル） 、 ハロゲン化アルキルまたは置換されてい てもよいへテロァリール； zは水素、 置換されていてもよいアルキルまたは置換 されていてもよいァラルキル） で示される基で置換されている点である。
特に、 式 ： 一 C ( Z ) = C ( X ) Y (式中、 X、 Yおよび Zは前記と同意義で ある） で示される基が、 A環を構成するへテロ原子に隣接する原子に置換してい る場合が好ましい。 例えば、 以下に示すような場合を意味する。
Figure imgf000013_0001
(式中、 H e tは A環を構成するへテロ原子であり、 A 1は A環を構成するへテ 口原子に隣接する原子であり、 破線は結合の存在または不存在を意味する。 他の 語は前記と同意義である。 なお、 A環は H e t以外のへテロ原子を有していても よい。 ）
また、 Yが置換されていてもよいへテロアリールである場合は、 該ヘテロァリ ールを構成するへテロ原子に隣接する原子に結合手を有する場合が好ましい。 例 えば、 以下に示すような場合を意味する。
Figure imgf000013_0002
(式中、 H e tはへテロァリールを構成するへテロ原子であり、 Y 1はへテロァ リールを構成するへテロ原子に隣接する原子であり、 式 ：
Figure imgf000013_0003
で示される基は Yを意味し、 破線は結合の存在または不存在を意味する。 他の語 は前記と同意義である。なお、 Yは H e t以外のへテロ原子を有していてもよい。） また、 Yがー C ( = R2) 一 R3— R4、 一 S ( = 0) q— R6— R7、 一 S (= 0) Q— R8または— P (=0) (OR9) 2 (各語は前記と同意義） である場合 も、 上記に示されるヘテロァリールを構成するへテロ原子の位置に、 それそれ、 酸素原子や窒素原子が位置し、 高いインテグラーゼ阻害活性を示すため好ましい。 また、 式（I)で示される化合物の構造上の特徴の一つは、該芳香族へテロ環（A 環） が、 上記の式 ： 一 C (Z) = C (X) Y (式中、 X、 Yおよび Zは前記と同 意義である） で示される基以外に、 式 ： 一 Z i— Z 2— Z 3— R1 (式中、 Z 1およ び Z 3はそれそれ独立して単結合、 アルキレンまたはアルケニレン； Z 2は単結合、 アルキレン、 アルケニレン、 一 CH (0 H) 一、 一 S—、 一 S O—、 一 S 02—、 - S 02 N R 1 0 一 NR10 S O2 -、 一 0 -、 一 NR 10 -、 一 NR1 0 CO -、 — CONR 1 0—、 一 C ( = 0) — 0—、 - 0 - C (=0) —または C O— ; Ri 0は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよぃァラルキル ； R 1 は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換され ていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されてい てもよぃシクロアルケニル、 置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、 置換 されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロアリールである） で示される基で置換されていてもよい点である。
式 （I) で示される化合物のより好ましいものとしては、 例えば、 下記のもの等 を挙げることができる。
(A-1) 3-(5-ベンジルォキシピリジン -2-ィル） -2-ヒ ドロキシァクリル酸
(A-2) 3-(5-ベンジルォキシピリジン- 2-ィル） -2-ヒ ドロキシアク リル酸 ェチルェ ステル
(A-3) 3-(3-イソプロポキシピラジン- 2-ィル） -2-ヒ ドロキシアクリル酸
(A-4) 3-[6-(2-フェニルェチル）ピリ ミジン- 4-ィル） -2-ヒ ドロキシアクリル酸 (A-5) 3-[6-(2-フエニルェチル）ピリ ミ ジン- 4-ィル） -2-ヒ ドロキシアク リル酸 ェ チルエステル
(A-6) 3-[5-(2-フエニルェチル） [1, 3,4]チアジアゾ一ル -2-ィル） -2-ヒ ドロキシァク リル酸
(A-7) 3-[5-(2-フエニルェチル） [1, 3,4]チアジアゾ一ル -2-ィル） -2-ヒ ドロキシァク リル酸 ェチルエステル
(A-8) 3-(4-ベンジルォキシピリジン- 2-ィル） -2-ヒ ドロキシァク リル酸
(A-9) 3-(4-ベンジルォキシピリ ジン- 2-ィル） -2-ヒ ドロキシアク リル酸 ェチルェ ステル
(A-10) 3-(5-イソペン トキシピリジン- 2-ィル） -2-ヒ ドロキシアク リル酸
(A- 11) 3- [5- (シクロへキシルメ トキシ）ピリ ジン- 2-ィル] -2-ヒ ドロキシアク リル 酸
(A- 12) 3- [5-(2-フェニルェ トキシ）ピリ ジン -2-ィル] -2-ヒ ドロキシァク リル酸 ェチルエステル
(A- 13) 3- [5-(2-フエニルェチル）ピラジン- 2-ィル] -2-ヒ ドロキシアク リル酸 ェ チルエステル
(A-14) 3-[5-(2-フェニルェチル）ピラジン- 2-ィル] -2-ヒ ドロキシァク リル酸 (A-15) 3- (ィソキノ リ ン -3-ィル） -2-ヒ ドロキシァク リル酸
(A- 16) 3-(5-ヒ ドロキシピリ ジン- 2-ィル） -2-ヒ ドロキシアク リル酸 ェチルエス テル
(A-17) 3- [5-(4-ト リ フルォロメチルベンジルォキシ）ピリ ジン- 2-ィル] -2-ヒ ド口 キシアク リル酸 ェチルエステル
(A- 18) 3- [5-(4-ト リ フルォロメチルベンジルォキシ）ピリジン- 2-ィル] -2-ヒ ド口 キシァク リル酸
(A-19) 3- [5-(2，4-ジフルォロベンジルォキシ）ピリ ジン -2-ィル] -2-ヒ ドロキシァ ク リル酸 ェチルエステル (A-20) 3- [5-(2, 4-ジフルォロベンジルォキシ）ピリジン- 2-ィル] -2-ヒ ドロキシァ クリル酸
(A-21) 3- [5-(2-ナフチルメ トキシ）ピリジン- 2-ィル] -2-ヒ ドロキシァク リル酸 ェチルエステル
(A-22) 3-[5-(3-カルボキシオギザリル- 2,4-ジフルォ口-ベンジルォキシ） -ピリジ ン -2-ィル] -2-ヒ ドロキシァクリル酸
(A-23) 2-(5-ベンジルォキシ-ピリジン- 2-ィル） - 1-(1H-[1, 2,4]ト リアゾ一ル -3-ィ ル）ェテノール
(A-24) 2-(5-ベンジルォキシ-ピリジン- 2-ィル） -1-チアゾ一ル -2-ィルェテノール (A-25) 3- (ベンゾォキサゾ一ル -2-ィル） -2-ヒ ドロキシ -2-プロパン酸 本発明は、 式 （I) で示される化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッグ、 それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、 それらを有効成分とし て含有する医薬組成物、 抗ウィルス薬、 抗 HIV薬、 インテグラーゼ阻害剤、 抗 H IV用合剤を提供するものであるが、 これらは、 抗 HIV薬としてのみならず、 抗 AIDS 薬、 すなわち、 エイズおよびその関連臨床的症状、 例えばエイズ関連合併 症 （ARC) 、 進行性全身化リンパ節症 （PGL) 、 力ポジ肉種、 カリニ肺炎、 突発 性血小板減少性紫斑病、 エイズ関連神経学的症状、 例えば、 エイズ痴呆症合併症、 エイズ脳症、 多発性硬化症または熱帯性不全対麻痺、 並びにまた無症候患者にお けるものを含めた抗 HIV抗体陽性および HIV陽性症状の治療に特に有用である。 本明細書中で用いる用語を以下に説明する。 各用語は単独でまたは他の用語と 一緒になつて同一の意義を有する。
A環の定義における 「芳香族へテロ環」 は、 酸素原子、 硫黄原子、 および/ま たは窒素原子を環内に 1 ~ 4個含む 5〜 8員の芳香環、 または 1〜 4個の 5 ~ 8 員の芳香族炭素環もしくは他の 5〜 8員の芳香族へテロ環と縮合している前記芳 香環であって、 置換可能な任意の位置に結合手を有することができる。 すなわち、 「芳香族へテロ環」 は、 単環芳香族へテロ環および縮合芳香族へテロ環を意味す る。
「単環芳香族へテロ環」 は、 酸素原子、 硫黄原子、 および/または窒素原子を 環内に 1〜 4個含む 5〜 8員の芳香環であって、 置換可能な任意の位置に結合手 を有することができる。
「縮合芳香族へテロ環」 は、 酸素原子、 硫黄原子、 および/または窒素原子を 環内に 1 ~ 4個含む 5〜 8員の芳香環が、 1〜 4個の 5 ~ 8員の芳香族炭素環も しくは他の 5 ~ 8員の芳香族へテロ環と縮合している環であって、 置換可能な任 意の位置に結合手を有することができる。
「芳香族へテロ環」 には、 例えば、 フラン、 チオフヱン、 ピロ一ル、 イ ミダゾ —ル、 ピラゾ一ル、 ト リァゾール、 テトラゾール、 ォキサゾ一ル、 イソキサゾ一 ル、 チアゾール、 チアジアゾール、 イソチアゾ一ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピ リ ミジン、 フラザンまたはピラジン等の単環芳香族へテロ環や、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンズイ ミダゾ一ル、 ジベンゾフラン、 ベンゾォキサゾール、 キノキサリン、 シンノ リン、 キナゾリン、 キノ リン、 フタラジン、 イソキノ リ ン、 プリン、 プテリジン、 カルバゾ一ル、 フエナント リジン、 ァクリジン、 インドー ル、 ィソィンドールまたはフエナジン等の縮合芳香族へテロ環が挙げられる。
「芳香族へテロ環」 の好ましい態様の一つとして 「含窒素芳香族へテロ環」 が 挙げられる。 「含窒素芳香族へテロ環」 とは、 1以上の窒素原子を環構成原子と して含む 「芳香族へテロ環」 であり、 例えば、 ピロ一ル、 イ ミダゾ一ル、 ピラゾ ール、 ト リァゾール、 テトラゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 イソキサゾ一ル、 チアゾ一 ル、 チアジアゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリダジン、 ピ リ ミジン、 プラザン、 ベンズイ ミダゾール、 ベンゾォキサゾ一ル、 キノキサリン、 シンノ リ ン、 キナゾリン、 キノ リン、 フタラジン、 イソキノ リン、 プリン、 プテ リジン、 カルバゾ一ル、 フエナント リジン、 ァクリジン、 インドール、 イソイン ドールまたはフヱナジン等が挙げられる。
また、 特に、 式 （I) における式： 一 C ( Z ) = C ( X ) Yで示される基が、 「芳 香族へテロ環」 （A環） を構成するへテロ原子に隣接する原子に置換している場 合が好ましいが、 この場合さらに、 該ヘテロ原子が芳香環の共役に関わらない孤 立電子対を有する場合が好ましい。 このような芳香族へテロ環としては、 フラン、 チォフェン、 イ ミダゾール、 ピラゾール、 ト リァゾール、 テトラゾ一ル、 ォキサ ゾ一ル、 イソキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 チアジアゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 ピリ ジン、 ピリダジン、 ピリ ミジン、 フラザン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチ ォフェン、 ベンズイ ミダゾール、 ベンゾォキサゾ一ル、 キノキサリン、 シンノ リ ン、 キナゾリン、 キノ リン、 フタラジン、 イソキノ リン、 プリ ン、 プテリジン、 フヱナント リジン等が挙げられる。
「芳香族へテロ環」 として、 特に好ましいのは、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミ ジン、 ォキサゾール、 チアジアゾ一ル、 キノ リン、 イソキノ リ ン、 プリン、 ベン ゾォキサゾ一ル、 ベンズイ ミダゾールである。
「ヘテロァリール」 とは、 上記 「芳香族へテロ環」 を構成する炭素原子または 窒素原子から水素原子 1個を除いてできる基を意味し、 例えば、 フリル （例えば、 2-フ リル、 3-フリル） 、 チェニル （例えば、 2-チェニル、 3-チェニル） 、 ピロ リ ル （例えば、 1-ピロリル、 2-ピロリル、 3-ピロ リル） 、 イ ミダゾリル （例えば、 1-イ ミダゾリル、 2-イ ミダゾリル、 4-イ ミダゾリル） 、 ピラゾリル （例えば、 1- ピラゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル） 、 ト リアゾリル （例えば、 1 , 2， 4- ト リァゾ一ル - 1-ィル、 1， 2, 4-ト リァゾリール- 3-ィル、 1 , 2, 4-ト リァゾール- 4-ィル） 、 テトラゾリル （例えば、 1-テ トラゾリル、 2-テトラゾリル、 5-テ トラ ゾリル） 、 ォキサゾリル （例えば、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサ ゾリル） 、 イソキサゾリル （例えば、 3-ィソキサゾリル、 4-ィソキサゾリル、 5- イソキサゾリル） 、 チアゾリル （例えば、 2-チアゾリル、 4-チアゾリル、 5-チア ゾリル） 、 チアジアゾリル、 イソチアゾリル （例えば、 3-イソチアゾリル、 4-ィ ソチアゾリル、 5-イソチアゾリル） 、 ピリジル （例えば、 2-ピリジル、 3-ピリジ ル、 4-ピリジル） 、 ピリダジニル （例えば、 3-ピリダジニル、 4-ピリダジニル） 、 ピリ ミジニル （例えば、 2-ピリ ミジニル、 4-ピリ ミジニル、 5-ピリ ミジニル） 、 フラザニル （例えば、 3-フラザニル） 、 ビラジニル （例えば、 2-ピラジニル） 、 ォキサジァゾリル （例えば、 1， 3， 4-ォキサジァゾ一ル -2-ィル） 、 ベンゾフリル (例えば、 2-ベンゾ [b】フリル、 3-ベンゾ [b]フリル、 4-ベンゾ [b]フリル、 5-ベンゾ [b]フリル、 6-ベンゾ [b]フリル、 7-ベンゾ [b]フ リル） 、 ベンゾチェ二ル （例えば、 2-ベンゾ [b]チェニル、 3-ベンゾ [b]チェニル、 4-ベンゾ [b]チェニル、 5-ベンゾ [b] チェニル、 6-ベンゾ [b]チェニル、 7-ベンゾ [b]チェニル）、 ベンズィ ミダゾリル（例 えば、 1-ベンゾィ ミダゾリル、 2-ベンゾィ ミダゾリル、 .4-ベンゾィ ミダゾリル、
5-ベンゾイ ミダゾリル） 、 ジベンゾフリル、 ベンゾォキサゾリル、 キノキサリル (例えば、 2-キノキサリニル、 5-キノキサリニル、 6-キノキサリニル） 、 シンノ リニル （例えば、 3-シンノ リニル、 4-シンノ リニル、 5-シンノ リニル、 6-シンノ リニル、 7-シンノ リニル、 8-シンノ リニル） 、 キナゾリル （例えば、 2-キナゾリ ニル、 4-キナゾリニル、 5-キナゾリニル、 6-キナゾリニル、 7-キナゾリニル、 8- キナゾリニル） 、 キノ リル （例えば、 2-キノ リル、 3-キノ リル、 4-キノ リル、 5- キノ リル、 6-キノ リル、 7-キノ リル、 8-キノ リル） 、 フタラジニル （例えば、 1- フタラジニル、 5-フタラジニル、 6-フタラジニル） 、 イソキノ リル （例えば、 1- イソキノ リル、 3-ィソキノ リル、 4-ィソキノ リル、 5-ィソキノ リル、 6-ィソキノ リル、 7-イソキノ リル、 8-イソキノ リル） 、 プリル、 プテリジニル （例えば、 2- プテリジニル、 4-プテリジニル、 6-プテリジニル、 7-プテリジニル） 、 カルバゾ リル、 フエナン ト リジニル、 アタリジニル （例えば、 1-ァク リジニル、 2-ァク リ ジニル、 3-ァク リジニル、 4-ァクリジニル、 9-ァク リジニル） 、 インドリル （例 えば、 1-ィンドリル、 2-ィンドリル、 3-ィンドリル、 4-ィンドリル、 5-ィンドリル、
6-イン ドリル、 7-イン ドリル） 、 イソイン ドリル、 フアナジニル （例えば、 1-フ ェナジ二ル、 2-フエナジニル） またはフエノチアジニル （例えば、 レフエノチア ジニル、 2-フエノチアジニル、 3-フエノチアジニル、 4-フエノチアジニル） 等が 挙げられる。
Yの定義中のへテロアリールとして好ましいのは、 その環内に少なく とも 1個 の N原子を有する 5または 6員環であり、 より好ましいのは、 テ トラゾリル、 ト リアゾリル、 チアゾリル、 ィソキサゾリル、 ピラジニル、 ィ ミダゾリル、 ピリ ミ ジニル、 ピリジル、 ォキサゾリルまたはイソチアゾリルであり、 特に、 該ヘテロ ァリ一ルを構成するへテロ原子に隣接する原子に結合手を有するへテロアリール が好ましい。 具体的には、 2Η·テトラゾ一ル -5-ィル、 1Η-[1，2,4]ト リァゾ一ル -3- ィル、 チアゾール -2-ィル、 チアゾール -4-ィル、 イソキサゾ一ル -3-ィル、 イソキ サゾール -5-ィル、 ピラジン- 2-ィル、 イ ミダゾ一ル -2-ィル、 ピリ ミジン- 2-ィル、 ピリジン- 2-ィル等が好ましい。
R 1の定義中のへテロアリールとしては、 5員または 6員のへテロアリールが 好ましく、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ビラゾリル、 ト リアゾリル、 テトラゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チァゾリル、 チ アジアゾリル、 イソチアゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジェル、 フラ ザニル、 ビラジニルが挙げられる。 特に、 ピリジル （ピリジン- 2-ィル、 ピリジン -3-ィル、 ピリジン- 4-ィル） が好ましい。 「ァリール」 は、 単環芳香族炭化水素基 （フエニル） または多環芳香族炭化水 素基 （例えば、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 1-アン ト リル、 2-アント リル、 9-アン ト リル、 1-フエナント リル、 2-フヱナント リル、 3-フエナント リル、 4-フエナン ト リル、 9-フエナント リル等） を意味する。 好ましくは、 フエニルまたはナフチル ( 1-ナフチル、 2-ナフチル） である。
「アルキレン」 は、 炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝状のアルキレン基を意 味し、 例えば、 メチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 プロピレン、 テトラメチレ ン、 ェチルエチレン、 ペンタメチレンまたはへキサメチレン等が挙げられる。 好 ましくは、 炭素数 1 ~ 4個の直鎖状のアルキレン基であり、 メチレン、 エチレン、 ト リメチレンまたはテ トラメチレンである。
「ァルケ二レン」 は、 上記 「アルキレン」 に 1個またはそれ以上の二重結合を 有する炭素数 2〜 6個の直鎖状または分枝状のアルケニレン基を意味し、 例えば、 ビニレン、 プロべ二レンまたはブテニレンが挙げられる。 好ましくは、 炭素数 2 ~ 3個の直鎖状のアルケニレン基であり、 ビニレンまたはプロぺニレンである。
「アルキル」は、 炭素数 1〜 8個の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 tert-ぺ ンチル、 n-へキシル、 イソへキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル等が挙げられる。
R 1の定義中のアルキルとしては、 分枝状のアルキルが好ましく、 特に、 炭素 数 3〜 8個の分枝状のアルキル基 （例えば、 イソプロピル、 イソブチル、 sec-ブ チル、 tert-ブチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 tert-ペンチル、 イソへキシ ル等） が好ましい。
R 4、 R 5、 R 7、 R 8、 R 9および R 1 °の定義中のアルキルとしては、 炭素数 1〜 8個の直鎖状のアルキル基 （メチル、 ェチル、 n-プロピル、 n-ブチル、 n-ぺ ンチル、 n-へキシルなど） が好ましい。
「ァルケニル」は、 上記「アルキル」 に 1個またはそれ以上の二重結合を有する 炭素数 2 ~ 8個の直鎖状または分枝状のアルケニル基を意味し、 例えば、 ビニル、 1-プロぺニル、 2-プロぺニル、 卜ブテニル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 1 , 3-ブタ ジェニル、 3-メチル -2-ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」 とは、 上記 「アルキル」 に 1個またはそれ以上の三重結合を有 する炭素数 2〜 8個のアルキニルを意味し、 例えば、 ェチニル、 1-プロピニル、 2-プロピニル、 1-ブチェル、 2-プチニル、 3-プチニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」 は、 炭素数 3〜 1 0の環状飽和炭化水素基を意味し、 例え ば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロ ヘプチル、 シクロォクチル等が挙げられる。 特に、 シクロペンチル、 シクロへキ シルが好ましい。
「シクロアルケニル」 は、 炭素数 3〜 1 0の環状の非芳香族炭化水素基を意味 し、 例えば、 シクロプロぺニル （例えば、 1-シクロプロべニル） 、 シクロブテニ ル （例えば、 1-シクロブテニル） 、 シクロペンテニル （例えば、 1-シクロペンテ ン - 1 -ィル、 2-シクロペンテン- 1 -ィル、 3-シクロペンテン- 1 -ィル） 、 シクロへキ セニル （例えば、 1 -シクロへキセン- 1 -ィル、 2-シクロへキセン- 1 -ィル、 3-シク 口へキセン- 1 -ィル） 、 シクロヘプテニル （例えば、 1-シクロへプテニル） 、 シク ロォクテニル （例えば、 1-シクロォクテニル） 等が挙げられる。 特に、 1 -シクロ へキセン-卜ィル、 2-シクロへキセン - 1 -ィル、 3-シクロへキセン - 1 -ィルが好まし い。
「ァラルキル」 とは、 1 ~ 3個の上記 「ァリール」 が置換した上記 「アルキル」 を意味し、 例えば、 ベンジル、 ジフエニルメチル、 ト リフエニルメチル、 フエネ チル、 卜ナフチルメチル、 2-ナフチルメチル等） 等が挙げられる。
「アルコキシ」 のアルキル部分は、 上記 「アルキル」 と同意義であり、 「アル コキシ」 としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n-プロポキシ、 イソプロポキ シ、 n-ブトキシ、 イソブトキシ、 tert-ブトキシなどが挙げられる。 特に、 メ トキ シ、 エトキシが好ましい。
「ハロゲン化アルキル」 とは、 1以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」 を意味する。 特に、 炭素数 1〜 3のハロゲン化アルキルが好ましく、 例えば、 ト リフルォロメチル、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 1, 1-ジクロロェチル、 2，2，2- ト リクロロェチルなどが挙げられる。
「非芳香族へテロ環式基」 とは、 窒素原子、 酸素原子、 または硫黄原子を少な く とも 1以上環内に有する、 置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複 素環式基を意味し、 例えば、 1-ピロ リニル、 2-ピロ リニル、 3-ピロリニル、 1-ピ ロリジニル、 2-ピロ リジニル、 3-ピロリジニル、 1-イ ミダゾリニル、 2-イ ミダゾ リニル、 4-ィ ミダゾリニル、 1-ィ ミダゾリジニル、 2-ィ ミダゾリジニル、 4-ィ ミ ダゾリジニル、 1-ビラゾリニル、 3-ビラゾリニル、 4-ビラゾリニル、 1-ビラゾリ ジニル、 3-ビラゾリジニル、 4-ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 2-ピペリジル、 3- ピペリジル、 4-ピペリジル、 1-ピペラジニル、 2-ピペラジニル、 2-モルホリニル、 3-モルホリニル、 モルホリノ、 テトラヒ ドロビラニル等が挙げられる。 なお、 「非 芳香族複素環式基」 は、 飽和であってもよく、 不飽和であってもよい。
「ァラルキル」 のアルキル部分、 「アルキル」 、 「アルケニル j 、 「アルキニ ル」 、 「シクロアルキル」 、 「シクロアルケ二ル」 、 「非芳香族へテロ環式基」 が置換基を有する場合、 それぞれ同一または異なる 1〜 4個の置換基で任意の位 置が置換されていてもよい。
「ァラルキル」 のァリール部分、 「ァリール」 、 「ヘテロァリール」 、 「芳香 族へテロ環」 が置換基を有する場合、 それぞれ同一または異なる 1 ~ 4個の置換 基で任意の位置 （例えば、 オルト、 メタおよび/またはパラ） が置換されていて もよい。
「ァラルキル」 のァリール部分およびアルキル部分、 「置換されていてもよい アルキル」 、 「置換されていてもよいアルケニル」 、 「置換されていてもよいァ ルキニル」 、 「置換されていてもよいシクロアルキル」 、 「置換されていてもよ ぃシクロアルケ二ル」 、 「置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基」 、 「置 換されていてもよいァリール」、 「置換されていてもよいへテロアリール」、 「置 換されていてもよい芳香族へテロ環」 の置換基としては、 例えば、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 ハロゲン （F、 Cl、 Br、 I )、 ハロゲン化アルキル（例えば、 CF3、 CHjCF3, CH2CC13等） 、 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 tert-ブチル 等） 、 アルケニル （例えば、 ビニル） 、 アルキニル （例えば、 ェチニル） 、 シク 口アルキル （例えば、 シクロプロピル） 、 シクロアルケニル （例えば、 シクロプ ロぺニル） 、 アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ 等） 、 アルコキシカルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ二 ル、 tert-ブトキシカルボニル等） 、 ニトロ、 ニトロソ、 置換されていてもよいァ ミノ （例えば、 アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチ ルァミノ等） 、 ァシルァミノ （例えば、 ァセチルァミノ、 ベンゾィルァミノ等） 、 ァラルキルアミノ （例えば、 ベンジルァミノ、 ト リチルァミノ） 、 ヒ ドロキシァ ミノ等） 、 アジド、 ァリール （例えば、 フヱニル等） 、 ァラルキル （例えば、 ベ ンジル等） 、 シァノ、 イソシァノ、 イソシアナト、 チオシアナト、 イソチオシァ ナト、 メルカプト、 アルキルチオ （例えば、 メチルチオ等） 、 アルキルスルホ二 ル （例えば、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル） 、 置換されていてもよい力 ルバモイル、 スルファモイル、 ァシル （例えば、 ホルミル、 ァセチル等） 、 ホル ミルォキシ、 ハロホルミル、 ォキザ口、 メルカプト、 チォホルミル、 チォカルポ キシ、 ジチォ力ルポキシ、 チォカルパモイル、 スルフィノ、 スルフォ、 スルホア ミノ、 ヒ ドラジノ、 アジド、 ウレイ ド、 アミジノ、 グァニジノ等が挙げられる。 なお、 式 （I) で示される化合物の A環の定義における 「置換されていてもよい 芳香族へテロ環」 の置換基には、 式 ： — Z 1— Z 2— Z 3— R 1 (式中、 Z Z 2、 Z 3、 および R 1は前記と同意義である） で示される基以外にも、 上記に例示した 置換基も含まれる。
「置換されていてもよいァミノ」および「置換されていてもよい力ルバモイル」 の置換基としては、 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 ジメチル等） 、 アルコ キシアルキル （例えば、 エトキシメチル、 エトキシェチル等） 、 ァシル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 ベンゾィル、 トルオイル等） 、 ァラルキル （例えば、 ベン ジル、 ト リチル等） 、 ヒ ドロキシ等が挙げられる。
Xはヒ ドロキシまたは置換されていてもよいァミノであるが、 好ましくは、 ヒ ドロキシである。
pは 0〜2を表わすが、 特に p = lが好ましい。 式： 一 Z 1— Z 2— Z 3— R 1で示される基としては、 例えば、 式 ： 一 R 式 ： — C H 2— R 1 式 ： 一 C H C H - R 1 式 ： 一 C H ( 0 H) — R 1 式 ： 一 S — R 1 式 ： 一 S O— R 1 式 ： — S 02— II 1、 式 ： — S O g N H— R 1 式 ： 一 N H S 02— R 1、 式： — 0— R 1、 式： — N H— R 1、 式： — N H C O— R 1、 式 ： - C O NH - ^ 式 ： 一 C (= 0 ) - 0 - R 式 ： 一 0— C (=〇） - R ^ 式 ： — C O— R 1 式 ： 一 C 2 H 4— R 1 式 ： 一 C H二 C H— C H 2— R 1 式 ： — C H ( O H) — C H 2— R i、 式 ： — S— C H 2— R 1 式 ： 一 S O— C H 2— R 丄、 式 ： 一 S 02— C H 2— R 1 式 ： — S 02 N H— C H 2— I 1、 式 ： - N H S 02 - C H 2 - R 式 ： 一 0— C I^— R 1 式 ： — N H— C H 2— I 1、 式 ： — N H C O— C H 2— R 1 式 ： — C O N H— C H z— R 1 式 ： — C (= 0 ) — 0 — C H 2— II 1、 式 ： — 0— C ( = 0 ) — C H 2— R 1 式 ： 一 C O— C H 2— I 1、 式 ： — C H = C H— C H = C H— R 1 式 ： 一 C H = C H— C H (O H) - R 式 ： 一 C H = C H— S— R i、 式 ： — C H = C H— S O— I 1、 式 ： — C H = C H - S O 2 - R 式 ： — C H = C H— S 02 N H— R 1 式 ： 一 C H = C H— N H S 02— R 1 式： 一 C H = C H— 0— R 1 式： — C H = C H— N H— R 1 式 ： - C H ^ C H - N H C O - R 1, 式： 一 C H = C H— C O N H— I 1、 式： — C H = C H - C (=〇） 一 0— R 1 式 ： 一 C H = C H— 0— C ( =〇） 一 II 1、 式 ： — C H = C H— C O— R 1 式 ： — C H 2— C H ^ C H— R 1 式 ： 一 C H 2— C H ( O H) 一 R 1 式 ： 一 C H 2— S— R 1 式 ： — C H 2— S O— II 1、 式 ： 一 C H 2— S 02— R 1 式 ： 一 C H 2— S C^ N H— R 1 式 ： 一 C H 2— N H S 02 一 R 1 式 ： 一 C H 2— O— R 1 式 ： — C H 2— N H— I 1、 式 ： — C H 2— N H C O— R 1 式 ： — C H 2— C O N H— R 1 式： — C H 2— C (= 0) — 0— I 1、 式： — C H 2— 0— C ( = 0 ) — R 1 式： 一 C H 2— C O— R 1 式： — C H ( 0 H) - C H = C H - R 1, 式 ： — S— C H = C H— R 1 式 ： 一 S O— C H = C H 一 R i、 式： 一 S 02— C H = C H— I 1、 式 ： — S〇 2 N H— C H二 C H— R 式 ： 一 NH S 02— CH = CH— R 1 式 ： 一 0— CH = CH— R 1 式 ： 一 NH 一 CH = CH— R 1 式： — NHCO— CH CH— R1 式 ： — CONH— CH = C H - R ^ 式 ： — C (=0) - 0- CH = CH-R 1, 式 ： — 0— C ( = 0) - CH= CH-R 式 ： 一 CO— CH二 CH— R1 式： — C3H6— R1 式 ： - CH2- CH = CH- CH2-R 1, 式 ： — CH2 - CH (OH) - C H 2 - R 1 , 式 ： 一 CH2— S— CH2— R 1 式 ： 一 CH2— S〇— CH2— R1 式 ： 一 CH 2- S 02— CH2— R 1 式 ： — CH2— S 02NH— CH2— I 1、 式 ：一 CH2 一 NH S 02— CH2— R 1 式 ： — CH2— 0— CH2— R 1 式 ： - CH2— N H— CH2— R 1 式 ： 一 CH2— NH CO— CH2— I 1、 式 ： — CH2— CON H— CH2— II1、 式 ： — CH2— C (=0) - O - C H 2 - R 式 ： — CH2— 0— C (=0) — CH2— R 1 式 ： — CH2— CO— CH2— I 1、 式 ： — C2H 4- CH = CH-R 1, 一 CH2— CH = CH - CH = CH - R 式 ： 一 C H2 一 CH (OH) - CH = CH-R1 式 ： — CH2— S— CH二 CH— R1 式 ： - CH2— S O— CH- CH-R1、式：一 CH2— S 02— CH = CH— R1、式 ： 一 CH2 - S 02NH - CH = CH - R1 式：一 CH2— NH S 02 - CH = CH - R 1 , 式 ： 一 CH2—〇一 CH二 CH— R1 式 ： 一 C H2— NH— CH = CH - R 1 , 式 ： 一 CH2— NH CO— CH = CH— 式 ： 一 C H2— CONH—
CH= CH-R 1, 式 ： — CH2— C (=0) - 0- CH = CH-R 1, 式 ： — C H 2 - 0 - C (=0) - CH = CH-R1 式 ： 一 CH2— C〇一 CH二 CH— R 1 , 式 ： 一 C H= CH— C 2 H4— R 1 式 ： 一 CH = CH— CH = CH— CH2 一 R1 式 ： 一 CH = CH— CH (OH) — CH2— R 1 式 ： 一 CH = CH— S 一 CH2— R i、 式 ： - CH = CH- S O— CH2— R 1 式 ： — C H = CH— S 02— CH2— R 1 式 ： — CH二 CH— S 02NH— CH2— R 1 式 ： 一 CH = CH— NH S 02— CH2— R 1 式： — CH = CH— 0— CH2— I 1、 式： - C H = CH— NH— C H 2— R1、 式：— CH = CH— NH CO— CH2— R 1、 式 ： 一 CH= CH— CONH— CH2— R1 式 ： 一 CH= CH— C (=0) — 0— C H 2— R 1 式： 一 C H = C H— 0— C ( = 0 ) — C H 2— R 1または式： 一 C H = C H— C 0— C H 2— R 1 (式中、 R 1は置換されていてもよいアルキル、 置換 されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されてい てもよぃシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル、 置換されて いてもよい非芳香族へテロ環式基、 置換されていてもよいァリールまたは置換さ れていてもよいへテロアリールである。 ） で示される基等が挙げられる。
式 ： 一 Z 1— Z 2— Z 3— R 1 (式中、 Z Z 2、 Z 3および R 1は前記と同意義 である。 ） で示される基として好ましいのは、 ① Z 1が単結合またはアルキレン である場合、 ② Z 1が単結合である場合、 ③ Z 2が単結合、 アルキレン、 一 S 0 2 一または一 0—である場合、 ④ Z 2が単結合、 アルキレンまたは一〇一である場 合、 ⑤ Z 2がアルキレンまたは一 0—である場合、 ⑥ Z 3が単結合またはアルキレ ンである場合、 ⑦ R 1が置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよい シクロアルキル、 置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへ テロアリールである場合、 ⑧ R 1が置換されていてもよい分枝状のアルキル、 置 換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されて いてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル、 置換され ていてもよい非芳香族へテロ璟式基、 置換されていてもよいァリールまたは置換 されていてもよいへテロァリールである場合、 ⑨ R 1が置換されていてもよい分 枝状のアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよい 非芳香族へテロ環式基、 置換されていてもよいァリールまたは置換されていても よいへテロァリ一ルである場合、 ⑩ R 1が置換されていてもよいァリ一ルである 場合またはそれらの組み合わせである。
式 ： — Z 1— Z 2— Z 3— R 1 (式中、 Z 2、 Z 3、 および R 1は前記と同意 義である。 ） で示される基の好ましい具体例としては、 フヱニル、 2-フルオロフ ェニル、 3-フルオロフェニル、 4-フルオロフェニル、 2-クロ口フエニル、 3-クロ 口フエニル、 4-クロ口フエニル、 2，4-ジフルオロフェニル、 2,6-ジフルオロフェニ ル、 2，5-ジフルオロフェニル、 3, 4-ジフルオロフェニル、 . 4-メチルフエニル、 3- ト リフルォロメチルフエニル、 4-ト リフルォロメチルフエニル、 4-ヒ ドロキシフ ェニル、 4-メ トキシフエニル、 4-ブロモフエニル、 4-ビフエニル、 ベンジル、 2- フルォロベンジル、 3-フルォロベンジル、 4-フルォロベンジル、 2-クロ口べンジ ル、 3-クロ口ベンジル、 4-クロ口ベンジル、 2, 4-ジフルォロベンジル、 2,6-ジフル ォロベンジル、 2，5-ジフルォロベンジル、 3,4-ジフルォロベンジル、 3, 6-ジフルォ 口ベンジル、 4-メチルベンジル、 3-ト リフルォロメチルベンジル、 4-ト リフルォ ロメチルベンジル、 4-ヒ ドロキシベンジル、 4-メ トキシベンジル、 4-ブロモベン ジル、 4-フエ二ルペンジル、 2-フエニルェチル、 2-(2-フルオロフェニル）ェチル、 2-(3-フルオロフェニル）ェチル、 2-(4-フルオロフェニル）ェチル、 2-(2-クロ口フエ ニル）ェチル、 2-(3-クロ口フエニル）ェチル、 2-(4-クロ口フエニル）ェチル、 2-(2，4- ジフルオロフェニル）ェチル、 2-(2, 6-ジフルオロフェニル）ェチル、 2-(2，5-ジフル オロフェニル）ェチル、 2-(3，4-ジフルオロフェニル）ェチル、 2-(4-メチルフエニル） ェチル、 2-(3-ト リフルォロメチルフエニル）ェチル、 2-(4-ト リフルォロメチルフ ェニル）ェチル、 2-(4-ヒ ド口キシフェニル）ェチル、 2-(4-メ トキシフェニル）ェチル、 2-(4-ブロモフエニル）ェチル、 2-(4-ビフエ二リル）ェチル、 ベンゼンスルホニル、 2-フルォロベンゼンスルホニル、 3-フルォロベンゼンスルホニル、 4-フルォ口べ ンゼンスルホニル、 2-クロ口ベンゼンスルホニル、 3-クロ口ベンゼンスルホニル、 4-クロ口ベンゼンスルホニル、 2，4-ジフルォロベンゼンスルホニル、 2，6-ジフルォ 口ベンゼンスルホニル、 2，5-ジフルォロベンゼンスルホニル、 3,4-ジフルォロベン ゼンスルホニル、 4-メチルベンゼンスルホニル、 3-ト リ フルォロメチルベンゼン スルホニル、 4-ト リフルォロメチルベンゼンスルホニル、 4-ヒ ドロキシベンゼン スルホニル、 4-メ トキシベンゼンスルホニル、 4-ブロモベンゼンスルホニル、 4- フエニルベンゼンスルホニル、 ベンゼンスルフエニル、 4-フルォロベンゼンスル フエニル、 フエ二ルチオ、 2-フルオロフェニルチオ、 3-フルオロフェニルチオ、 4-フルオロフェニルチオ、 2-クロ口フエ二ルチオ、 3-クロ口フエ二ルチオ、 4-ク ロロフエ二ルチオ、 2, 4-ジフルオロフェニルチオ、 2, 6-ジフルオロフェニルチオ、 2，5-ジフルオロフェニルチオ、 3，4-ジフルオロフェニルチオ、 4-メチルフエニルチ ォ、 3-ト リフルォロメチルフエ二ルチオ、 4-ト リフルォロメチルフヱ二ルチオ、 4-ヒ ドロキシフヱ二ルチオ、 4-メ トキシフエ二ルチオ、 4-ブロモフエ二ルチオ、 4-ビフエニリルチオ、 フエノキシ、 2-フルオロフエノキシ、 3-フルオロフエノキ シ、 4-フルオロフエノキシ、 2-クロロフエノキシ、 3-クロロフエノキシ、 4-クロ ロフエノキシ、 2,4-ジフルオロフエノキシ、 2, 6-ジフルオロフエノキシ、 2，5-ジフ ルオロフエノキシ、 3，4-ジフルオロフエノキシ、 4-メチルフエノキシ、 3-ト リフ ルォロメチルフエノキシ、 4-ト リフルォロメチルフエノキシ、 4-ヒ ドロキシフエ ノキシ、 4-メ トキシフエノキシ、 4-ブロモフエノキシ、 4-フエニルフエノキシ、 ベンゾィル、 2-フルォ口べンゾィル、 3-フルォ口べンゾィル、 4-フルォロベンゾ ィル、 2-クロ口べンゾィル、 3-クロ口べンゾィル、 4-クロ口べンゾィル、 2, 4-ジフ ルォ口べンゾィル、 2,6-ジフルォ口べンゾィル、 2, 5-ジフルォロベンゾィル、 3, 4- ジフルォ口べンゾィル、 4-メチルベンゾィル、 3-ト リフルォロメチルベンゾィル、 4-ト リフルォロメチルベンゾィル、 4-ヒ ドロキシベンゾィル、 4-メ トキシベンゾ ィル、 4-ブロモベンゾィル、 4-フエニルベンゾィル、 2-チェニル、 3-チェニル、 フルフリル、 3-フリルメチル、 （2-クロロチォフェン- 3-ィル）メチル、 2-ピコリル、
3-ピコリル、 4-ピコ リル、 （2-フルォロピリジン- 3-ィル）メチル、 （2-フルォロピリ ジン- 5-ィル）メチル、 （5-フルォロピリジン- 2-ィル）メチル、 ベンジルォキシ、 2- フエニルエトキシ、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソペンチル、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロポキシ、 イソペントキシ、 シクロへキシル、 シクロへキシル メチル、 シクロへキシルメ トキシ、 2-(1-ナフチル）ェチル、 2-(2-ナフチル）ェチル、
4-ト リ フルォロベンジルォキシ、 2，4-ジフルォロベンジルォキシ、 2-ナフチルメ トキシ等が挙げられる。
特に好ましい具体例としては、 フエニル、 ベンジル、 2-フルォロベンジル、 3- フルォロベンジル、 4-フルォロベンジル、 2-クロ口ベンジル、 3-クロ口ベンジル、 4-クロ口ベンジル、 2,4-ジフルォロベンジル、 2，6-ジフルォロベンジル、 2，5-ジフ ルォロベンジル、 3，4-ジフルォロベンジル、 4-メチルベンジル、 3-ト リフルォロ メチルベンジル、 4-ト リフルォロメチルベンジル、 4-ヒ ドロキシベンジル、 4-メ トキシベンジル、 4-ブロモベンジル、 4-フエニルベンジル、 2-フエニルェチル、 2-(2-フルオロフェニル）ェチル、 2-(3-フルオロフェニル）ェチル、 2-(4-フルオロフ ェニル）ェチル、 2-(2-クロロフェニル）ェチル、 2-(3-クロロフェニル）ェチル、 2-(4- クロ口フエニル）ェチル、 2-(2, 4-ジフルオロフェニル）ェチル、 2-(2，6-ジフルォロ フエニル）ェチル、 2-(2, 5-ジフルオロフェニル）ェチル、 2-(3,4-ジフルオロフェニ ル）ェチル、 2-(4-メチルフェニル）ェチル、 2-(3-ト リフルォロメチルフェニル）ェチ ル、 2-(4-ト リフルォロメチルフエニル）ェチル、 2-(4-ヒ ドロキシフエニル）ェチル、
2- (4-メ トキシフェニル）ェチル、 2-(4-ブロモフェニル）ェチル、 2-(4-ビフェニリル） ェチル、 ベンゼンスルホニル、 2-フルォロベンゼンスルホニル、 3-フルォロベン ゼンスルホニル、 4-フルォロベンゼンスルホニル、 2-クロ口ベンゼンスルホニル、
3-クロ口ベンゼンスルホニル、 4-クロ口ベンゼンスルホニル、 2,4-ジフルォ口べ ンゼンスルホニル、 2, 6-ジフルォロベンゼンスルホニル、 2, 5-ジフルォロベンゼン スルホニル、 3,4-ジフルォロベンゼンスルホニル、 4-メチルベンゼンスルホニル、 3-ト リフルォロメチルベンゼンスルホニル、 4-ト リフルォロメチルベンゼンスル ホニル、 4-ヒ ドロキシベンゼンスルホニル、 4-メ トキシベンゼンスルホニル、 4- ブロモベンゼンスルホニル、 4-フエニルベンゼンスルホニル、 ベンゼンスルフエ ニル、 4-フルォロベンゼンスルフエニル、 フエノキシ、 ベンジルォキシ、 2-フエ ニルエトキシ、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソペンチル、 メ トキシ、 エト キシ、 イソプロポキシ、 イソペントキシ、 シクロへキシル、 シクロへキシルメチ ル、 シクロへキシルメ トキシ、 2-(1-ナフチル）ェチル、 2-(2-ナフチル）ェチル、 4- ト リ フルォロベンジルォキシ、 2，4-ジフルォロベンジルォキシ、 2-ナフチルメ ト キシ等が挙げられる。
さらに好ましい具体例としては、 フエニル、 ベンジル、 2-フエニルェチル、 2- フルォロベンジル、 3-フルォロベンジル、 4-フルォロベンジル、 2-クロ口べンジ ル、 3-クロ口ベンジル、 4-クロ口ベンジル、 2-(2-フルオロフェニル）ェチル、 2-(3- フルオロフェニル）ェチル、 2-(4-フルオロフェニル）ェチル、 ベンゼンスルホニル、 2-フルォロベンゼンスルホニル、 3-フルォロベンゼンスルホニル、 4-フルォ口べ ンゼンスルホニル、 2-クロ口ベンゼンスルホニル、 3-クロ口ベンゼンスルホニル、 4-クロ口ベンゼンスルホニル、 ベンゼンスルフエニル、 4-フルォロベンゼンスル フエニル、 フエノキシ、 ベンジルォキシ、 2-フエニルエトキシ、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソペンチル、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロポキシ、 イソペン トキシ、 シクロへキシル、 シクロへキシルメチル、 シクロへキシルメ トキシ、 2- (1-ナフチル）ェチル、 2-(2-ナフチル）ェチル、 4-ト リフルォロベンジルォキシ、 2，4- ジフルォロベンジルォキシ、 2-ナフチルメ トキシ、 2-(2，4-ジフルオロフェニル） ェチル、 2-(4-ト リフルォロメチルフヱニル）ェチル等が挙げられる。 式 （I) で示される化合物 （Zが水素の場合） は、 通常、 溶液中等で以下に示す 化学平衡を取り得る。 以下に例を示す。
Figure imgf000031_0001
iX' = 0, NR11)
Figure imgf000031_0002
(式中、 Aは置換されていてもよい芳香族へテロ環 ； Xはヒ ドロキシまたは置換 されていてもよいァミノ ； Yは一 C (=R2) 一 R3— R4 (R 2は酸素原子また は硫黄原子 ； R 3は酸素原子、 硫黄原子または N— R 5 ； R4は水素、 置換されて いてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよい アルキニルまたは置換されていてもよいァラルキル ； R 5は水素、 置換されてい てもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいァ ルキニル、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいシクロアル キルもしくは置換されていてもよいァラルキル、または R 4および R 5は隣接する 窒素原子と一緒になつて、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基を表わす）、 — S (=0) q— R6— R7 (R6は酸素原子または N— R7 ； R7はそれそれ独立 して水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァラルキル ； qは 1または 2を表わす） 、 一 S (=0) q - R 8 (R8は置換されていてもよいアル キル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまた は置換されていてもよいァラルキル ； qは前記と同意義である） 、 —P (=0) (0 R 9 ) 2 (R 9はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル）、 ハ口ゲン化アルキルまたは置換されていてもよいへテロァリール； Z 1および Z 3 はそれそれ独立して単結合、 アルキレンまたはアルケニレン ； Z 2は単結合、 ァ ルキレン、 アルケニレン、 一 C H ( 0 H ) 一、 一 S—、 一 S O—、 一 S 02—、 - S 02 N R 10 一 NR 1 0 S O2 -、 一 0 -、 — NR 1 0 -、 一 NR 10 CO—、 — CONR1。一、 一 C (=0) — 0—、 - 0 - C (=0) —または一 CO— ； R 1 0は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァラルキル ； R 1 は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換され ていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されてい てもよぃシクロアルケニル、 置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、 置換 されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロアリール ； pは 0 〜2 (p = 2のとき、 式 ： — Z 1— Z 2— Z 3— R 1で示される基は、 それぞれ異 なっていてもよい） ； R 1 1は水素またはィ ミノ基上の置換基 （アルキル、 アルコ キシアルキル、 ァシルまたはァラルキル） である。 ）
上記の化学平衡において、 化合物 （ 1'， 但し、 Z = 0) は化合物 （ I , 但し、 X = 0 H) のケト体であり、 また化合物 （ I ") と化合物 （ I ) は、 式： — C ( Z ) = C (X) Yのォレフイ ン部分において互いに、 シス体 ' トランス体の関係にあ る。 これらの化合物を含めて化合物 （ I ) の理論上可能なすべての互変異性体お よび幾何異性体は、 本発明の範囲内である。 以下、 本明細書においては、 化合物 ( I ) およびそのすベての互変異性体、 幾何異性体を総称して、 単に化合物 （ I ) ということもある。 なお、 NMR測定時 （CDC13, ds-DMSO中） においても上記 互変異性体が混在しているが、 主としては （ I ) 型であるため、 後述の実施例に おける NMRデータの大部分は、 上記 （ I ) 型の値を記載する。
また、 「芳香族へテロ環」 や 「ヘテロァリール」 の中にも互変異性体が存在す る。 例えば、 ト リァゾリル、 テトラゾリル等においても以下の互変異性体を生じ るが、 特に特定の構造に限定したものではない。 すべて本発明に包含される。
Figure imgf000033_0001
プロ ドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物（式 (I) で示される化合物） の誘導体であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件 下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。 適当な プロ ドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、 例えば Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985 ίこ言己載されてレヽる。 HIVは無症候期においても、 リンパ節で盛んに増殖していることが知られてお り、 本発明化合物をプロ ドラッグ化するにおいては、 リンパ指向性プロ ドラッグ が好ましい。 また、 HIVにより引き起こされる疾患としてエイズ脳症があり、 本 発明化合物をプロ ドラッグ化するにおいては、 脳指向性プロ ドラッグが好ましい。 これらリンパ指向性プロ ドラッグおよび脳指向性プロ ドラッグとしては、 下記 のように脂溶性を高めたプロ ドラッグが好ましい。
式 （I) で示される化合物がカルボキシを有する場合は、 もとになる酸性化合物 と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、 また はもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるァ ミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグとして特に好まし いエステルとしては、 メチルエステル、 ェチルエステル、 n-プロピルエステル、 イソプロピルエステル、 n-ブチルエステル、 イソブチルエステル、 tert-ブチルェ ステル、 モルホリノェチルエステル、 Ν,Ν-ジェチルダリコールアミ ドエステル等 が挙げられる。
式 （I) で示される化合物がヒ ドロキシを有する場合は、 例えばヒ ドロキシル基 を有する化合物と適当なァシルハライ ドまたは適当な酸無水物とを反応させるこ とに製造されるァシルォキシ誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ド ラッグとして特に好ましいァシルォキシとしては、 一 0 (=0) — CH3、 一 0 C (=0) — C2H5、 - 0 C (= 0) 一 (tert- B u ) 、 一 O C (=0) - C 1 5 H3い - 0 C ( = 0) - (m- CO ONa -P h) 、 一 0 C (= 0) 一 CH2 CH2 C O〇Na、 - 0 ( C = 0 ) - C H (NH2) CH3、 一 O C (=0) — C H 2 - N (CH3) 2等が挙げられる。
式 （I) で示される化合物がァミノを有する場合は、 ァミノを有する化合物と適 当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造さ れるアミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグとして特に 好ましいアミ ドとしては、 一 NHC (=0) — (CH2) 20 CH 、 一 NH C (= 0 ) — C H ( N H 2 ) C H 3等が挙げられる。 式 （I) で示される化合物の製薬上許容される塩としては、 塩基性塩として、 例 えば、 ナト リウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩 ； カルシウム塩、 マグネシ ゥム塩等のアルカリ土類金属塩； アンモニゥム塩； ト リメチルァミン塩、 ト リエ チルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノール アミ ン塩、 ト リエタノールアミン塩、 ブロカイン塩等の脂肪族ァミ ン塩 ； Ν,Ν- ジベンジルエチレンジァミン等のァラルキルアミン塩； ピリジン塩、 ピコリ ン塩、 キノ リン塩、 イソキノ リン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩； テトラメチルアンモ ニゥム塩、 テトラェチルァモニゥム塩、 ベンジルト リメチルアンモニゥム塩、 ベ ンジルト リェチルアンモニゥム塩、 ベンジルト リブチルアンモニゥム塩、 メチル ト リオクチルアンモニゥム塩、 テトラブチルアンモニゥム塩等の第 4級アンモニ ゥム塩 ； アルギニン塩、 リジン塩等の塩基性ァミノ酸塩等が挙げられる。 酸性塩 としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 過塩素酸塩等の無機酸塩； 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フ マール酸塩、 酒石酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有機酸 塩 ； メタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 Ρ-トルエン スルホン酸塩等のスルホン酸塩； ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等の酸性ァ ミノ酸等が挙げられる。
また式 （I) で示される化合物の溶媒和物、 各種溶媒和物も本発明の範囲内であ り、 例えば、 一溶媒和物、 二溶媒和物、 一水和物、 二水和物等が挙げられる。
「阻害」 なる用語は、 式 （I) で示される化合物が、 ィンテグラーゼの働きを抑 制することを意味する。
「製薬上許容される」 なる用語は、 予防上または治療上有害ではないことを意 味する。 式 （I) で示される化合物の代表的な一般的製造法 （合成ルート [A]〜[ I ]) を 以下に説明する。
式 （I) で示される化合物は新規芳香族へテロ環誘導体であり、 該芳香族へテロ 環 （A環） として、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 イ ミダゾ一ル、 ピラゾール、 ト リァゾール、 テ トラゾ一ル、 ォキサゾール、 イソォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 チアジアゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリ ミジン、 フラザ ンまたはピラジン等の単環芳香族へテロ環や、 ベンゾフラン、 ペンゾチォフェン、 ベンズイ ミダゾ一ル、 ジベンゾフラン、 ベンゾォキサゾ一ル、 キノキサリン、 シ ンノ リン、 キナゾリン、 キノ リン、 フタラジン、 イソキノ リン、 プリン、 プテリ ジン、 カルバゾ一ル、 フエナント リジン、 ァクリジン、 インドール、 イソイン ド ールまたはフエナジン等の縮合芳香族へテロ環が挙げられる。 これらの芳香族へ テロ環化合物は、 芳香族性を示す化合物一般について知られている反応や、 各芳 香族へテロ環に特有の反応を用いて、 各種の官能基を導入することができる。 ま た、 所望の置換基を有した芳香族へテロ環化合物を合成することもできる。 例え ば、 各種芳香族へテロ環化合物に関する一般的な有機合成について（1) Alan R.Katriszly et al . , Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly et al . , Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD' S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考に することができる。 式 （I) で示される化合物は、 以下に示すように、 市販の芳香 族へテロ環化合物またはその誘導体に、 周知の化学反応を適用することにより容 易に合成し得る。
芳香族へテロ環化合物への式 ： — C (H) = C (X) Y (式中、 Xおよび Yは 前記と同意義である） で示される基の導入については、 以下の合成ル一ト [A]で おこなうことができる。
合成ル一ト [A]
Figure imgf000037_0001
(式中、 A環は置換されていてもよい芳香族へテロ環； Z 1および Z 3はそれぞれ 独立して単結合、 アルキレンまたはアルケニレン ； Z 2は単結合、 アルキレン、 アルケニレン、 一 CH (0 H) 一、 一 S—、 一 S O—、 一 S 02—、 - S 02 N R 1 0 -、 一 NR 10 S O2—、 一〇一、 — NR 10—、 — NR 1 0 C O—、 — C0NR i o—、 — c ( = 0) —〇一、 - 0 - C ( = 0) —または一 C 0— ； R 1は置換さ れていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていても よいアルキニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよい シクロアルケニル、 置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、 置換されてい てもよぃァリールまたは置換されていてもよいへテロアリール ； pは 0 ~ 2 ( p = 2のとき、 式 ： 一 Z 1— Z 2— Z 3— R1で示される基は、 それそれ異なってい てもよい） ； Xはヒ ドロキシまたは置換されていてもよいァミノ ； Yは— C (= R2) 一 R3— R4 (R 2は酸素原子または硫黄原子； R 3は酸素原子、 硫黄原子ま たは N— R5 ； R4は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよ ぃァルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァ ラルキル ； R5は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよい アルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいアルコキ シ、 置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいァラル キル、 または R 4および R 5は隣接する窒素原子と一緒になつて、 置換されていて もよい非芳香族へテロ環式基を表わす） 、 一 S (=0) q— R6— R7 (R6は酸 素原子または N— R7 ； R 7はそれそれ独立して水素、 置換されていてもよいアル キル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまた は置換されていてもよいァラルキル ； qは 1または 2を表わす） 、 一 S ( = 0) α - R 8 (R 8は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニ ル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァラルキル ； qは前記と同意義である） 、 一 P ( = 0) (O R9) 2 (R9はそれぞれ独立して 水素または置換されていてもよいアルキル） 、 ハロゲン化アルキルまたは置換さ れていてもよいへテロアリール ； Lは脱離基 （例えば、 ノヽロゲンまたは O R 1 2 (R 1 2はアルキル等） 等） である。 ）
( 1 ) 式 （I) で示される化合物の Xが O Hの場合
メチル基を有する芳香族へテロ環誘導体 （式 （Π) で示される化合物） は、 ① 市販されている化合物を使用するか、 ②芳香族へテロ環化合物に Friedel-Crafts 反応をおこなう等により得ることができる。
例えば、 式 （II) で示される化合物に、 好ましくは塩基存在下で、 式 （III) で 示される化合物を反応させることにより、 式 （I) で示される化合物を得ることが できる。
反応溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 ジォキサン、 ジェチルェ一 テル等が挙げられる。 塩基としては、 ナト リウムエトキシド、 力リゥム tert-ブ トキシド、 リチウムピス ト リメチルシリルアミ ド （LHMDS) 、 ブチルリチウム (n-BuLi) 等が挙げられる。 反応温度は、 約— 1 0 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは一 7 0〜6 0°Cである。
式 （III) で示される化合物としては、 例えば、 シユウ酸ジメチル （ジェチル） 、 メチル （ェチル） ォキザリルク口リ ド、 2-ト リチル- 2H-テトラゾ一ル -5-カルボン 酸 ェチルエステル、 1-ト リチル -1 - 1,2,4-ト リァゾール -3-カルポン酸 ェチルェ ステル、 1-ト リチルイ ミダゾ一ル -2-カルポン酸 ェチルエステル、 2-ト リチル -2 - テトラゾール -5-カルボン酸 メチルエステル、 1-ト リチル -1 - 1，2，4-ト リァゾ一 ル -3-カルボン酸 メチルエステル、 1-ト リチルイ ミダゾール -2-カルボン酸 メチ ルエステル、 2 -テトラヒ ドロビラニル- 2 -テトラゾ一ル- 5-カルボン酸 ェチルェ ステル、 1-テトラヒ ドロビラニル -1 - 1，2, 4-ト リァゾ一ル -3-カルボン酸 ェチル エステル、 卜テトラヒ ドロビラ二ルイ ミダゾール -2-カルボン酸 ェチルエステル、 2-テトラヒ ドロビラニル -2 -テトラゾ一ル- 5-カルボン酸 メチルエステル、 卜テ トラヒ ドロビラニル -1 - 1 , 2，4-ト リァゾ一ル- 3-カルボン酸 メチルエステル、 1 - テトラヒ ドロビラ二ルイ ミダゾール -2-カルボン酸 メチルエステル、 無水フタル 酸、 オルトメ トキシベンゾイルク口リ ド、 チアゾ一ル- 2-カルボン酸 ェチルエス テル、 チアゾール -2-カルボン酸 メチルエステル等が挙げられる。
式 （II ) で示される化合物の具体例としては、 2-メチルピリジン、 6-ベンジル ォキシ -2-メチルピリジン、 5-ベンジルォキシ -2-メチルピリジン、 4-ベンジルォキ シ -2-メチルピリジン、 3-ベンジルォキシ -2-メチルピリジン、 6-ベンジル -2-メチ ルピリジン、 5-ベンジル -2-メチルピリジン、 4-ベンジル -2-メチルピリジン、 3- ベンジル -2-メチルピリジン、 6-(2-フエニル）ェチル -2-メチルピリジン、 5-(2-フエ ニル）ェチル -2-メチルピリジン、 4-(2-フエニル）ェチル -2-メチルピリジン、 3-(2- フェニル）ェチル -2-メチルピリジン、 6-シクロへキシルメ トキシ -2-メチルビリジ ン、 5-シク口へキシルメ トキシ -2-メチルピリジン、 4-シク口へキシルメ トキシ -2- メチルピリジン、 3-シクロへキシルメ トキシ -2-メチルピリジン、 6-イソペントキ シ -2-メチルピリジン、 5-イソペントキシ -2-メチルピリジン、 4-イソペントキシ-
2-メチルピリジン、 3-イソペントキシ -2-メチルピリジン、 6-(2-フエニル）ェチル ォキシ -2-メチルピリジン、 5-(2-フエニル）ェチルォキシ -2-メチルピリジン、 4-(2- フェニル）ェチルォキシ -2-メチルビリジン、 4-ベンジルォキシ -2-メチリキノ リン、
3- (2-フエニル）ェチルォキシ -2-メチルピリジン、 5-ベンジル -2-メチルフラン、 2- メチル -5-(4-メチルベンジル）フラン、 2-メチル -5-(4-メ トキシベンジル）フラン、
2-メチル -5-(4-フルォロベンジル）フラン、 2-メチル -5-(4-クロロベンジル）フラン、 2-メチル -5-(3-メチルペンジル）フラン、 2-メチル -5-(3-メ トキシベンジル）フラン、
2-メチル -5-(3-フルォロベンジル）フラン、 2-メチル -5-(3-クロロベンジル）フラン、
3-メチル - 1-ベンジル -5-ェトキシカルボニルピロール、 2-メチル - 1-(4-フルォロベ ンジル）ピロ一ル、 3-メチル - 1-(4-フルォロベンジル）ピロ一ル、 3-メチル - 1-ベンジ ル -5-(2-メ トキシカルボ二ルビニル）ピロ一ル、 2-メチル - 1-ベンジル -(2-カルボキ シルェチル）ピロール、 3-メチル -1-ベンゼンスルホニル -4-(4-フルォロベンジル） ピロ一ル、 3-メチル -1-ベンジルピロ一ル、 2-メチル -5-(4-フルォロベンジル）ピロ ール等が挙げられる。
なお、 Yが— C (= R 2 ) - R 3 - R (R2は酸素原子または硫黄原子 ； R3 は N— R5 ； R4は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよい アルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァラ ルキル ； R5は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァ ルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいァラルキル、 または R 4および R 5は隣接する窒素原子と一緒になつて、置換されていてもよい 非芳香族へテロ環式基を表わす）である式（I)で示される化合物は、 Yがー C (= R2) - R3 - R4 (R2は酸素原子または硫黄原子 ； R3は酸素原子 ； R 4は水素 である） である式 （I) で示される化合物と R4R5NHを通常のペプチド合成の 手法を用いて縮合させることにより合成することができる。 この縮合は、 例えば、 HOBt お よ び WSCD (l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiiiaide hydrochloride)の存在下で行うことができる。
また、 Yがー P (=0) (OR9) 2 (R9はそれそれ独立して水素または置換 されていてもよいアルキル） である式 （I) で示される化合物は、 式 （III) で示 されるィ匕合物として、 Phenoxycarbonylphosphonic acid diethyl ester ( P h 0 0 C - P 0 (0 E t ) 2 ) を使用し、 合成ルート [A] 同様の反応を行うことに より、 Yがー P (= 0 ) (OR9) 2 (R9はェチルである） である式 （I) で示さ れる化合物を合成し、 次いでト リメチルシリルブロマイ ド （TMSBr) 等を用いて 加水分解することにより得ることができる。
(2) 式 （I) で示される化合物の Xが置換されていてもよいアミノ （NHR 1 υ の場合
Figure imgf000041_0001
(M) (1-2)
(式中、 A、 R 1 Z 1 Z 2、 Z 3、 Y、 および pは前記と同意義 ； R 1 1はアル キル、 アルコキシアルキル、 ァシルまたはァラルキルである）
例えば、 上記化合物 （1-1) に、 式 ： R 1 iNHs (式中、 R1 1はアルキル （例 えば、 メチル、 ェチル等） 、 アルコキシアルキル （例えば、 エトキシメチル、 ェ トキシェチル等） 、 ァシル （例えば、 ホルミルァセチル等） またはァラルキル （例 えば、 ベンジル等） である） で示される化合物またはその酸付加塩を反応させる ことにより、 化合物 （1-2) を得ることができる。
反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール等が挙げられる。 反応温度は約一 1 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは室温〜 1 00 °Cである。 芳香族へテロ環化合物への式 ： — Z 1— Z 2— Z 3— R 1 (式中、 Z Z 2、 Z 3および R 1は前記と同意義である） で示される基の導入については、 以下の合成 ルート [B ]〜[ I ]等でおこなうことができる。
なお、
Figure imgf000041_0002
は、 それぞれ、 芳香族へテロ環を構成する炭素原子、 窒素原子、 およびそれらの 原子に結合している水素原子を表す。 合成ルート [B]
Figure imgf000041_0003
(IVa) (式中、 Aは置換されていてもよい芳香族へテロ環； 式 ： — Rxで示される基は 式 ： 一 Z 1— Z 2— Z 3— R 1 (式中、 Z 1および Z 3はそれそれ独立して単結合、 アルキレンまたはアルケニレン ； Z 2は単結合、 アルキレン、 アルケニレン、 一 C H (0 H) 一、 — S -、 一 S O -、 一 S 02 -、 - S 02 N R 1 0 - N R 1 0 S 02 -、 一 0 -、 一 NR 1 0 -、 — NR 1 0 C O -、 一 C ONR 1 0 -、 一 C (= 0) ー0—、 - 0 - C (=0) —または— CO— ； R 1。は水素、 置換されていて もよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいァラ ルキル ； R 1は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニ ル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル、 置換されていてもよい非芳香族へテロ 環式基、 置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロアリ
—ルである） で示される基； Lは脱離基 （例えば、 ハロゲン等） である。 ） 例えば、 式（IVa)で示される化合物に、 所望により塩基存在下、 式 （IVb) で示 される化合物または、 Rxとして導入され得るイソシァネート類等を反応させて、 式 （IVc) で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、 NaH、 K2C03等が挙げられる。 溶媒としては、 テトラヒ ドロフ ラン （THF) 、 ジォキサン等が挙げられる。
式 （IVb) で示される化合物としては、 各種スルホニルクロリ ド （例えば、 （置 換） ベンゼンスルホニルク口リ ド、 2-チオフエンスルホニルク口リ ド、 （置換） アミノスルホニルクロ リ ド、 アルキルスルホニルクロリ ド等） 、 ハロゲン化アル キル （例えば、 ョ一ドメチル、 臭化プチル、 臭化シクロプロピル等） 、 ハロゲン 化ァラルキル （例えば、 （置換） ベンジルクロリ ド、 ピコリルクロリ ド、 ナフチ ルクロリ ド、 ビフヱニルメチルクロリ ド等） 、 カルバモイルクロリ ド （例えば、 ジメチルカルバモイルクロ リ ド等） またはハロゲン化ァシル （例えば、 4-フルォ 口べンゾイルクロリ ド等） 等が挙げられる。
イソシァネ一ト類としては、 （置換） ァリールイソシァネート （例えば、 フエ 二ルイソシァネート等） 等が挙げられる。
反応温度は、 約— 1 0 0 ~ 1 0 0 °C、 好ましくは一 2 0 °C〜 6 0 °Cである 合成ルート [C]
Figure imgf000043_0001
(式中、 Aは前記と同意義； 式 ： — CH (OH) 一 Rxで示される基、 式 C
H2— Rxで示される基、 式 ： 一 Z 1— CH (0 H) —Rxで示される基、 および 式 ： — Z 1— CH2— Rxで示される基は、 式 ： — Z 1— Z 2— Z 3— R1 (式中、 Z 1 Z 2、 Z 3および R 1は前記と同意義である） で示される基である。 ） 例えば、 式 （Va) または式 （Va') で示される化合物に塩基 （例えば、 n-BuLi、 LDA等） を反応させてリチォ化し、 次に式 （Vb) で示されるアルデヒ ドを反応 させ、式（Vc)または式（Vc' ：)で示される化合物を得ることができる（Tetrahedron Letters, 1979, 51, 469)Q LDAは、 市販のものを用いても、 n-BuLiと（i-Pr)2NH により反応時に調製して用いてもよい。
反応溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 ジォキサン、 ジェチルェ一 テル等が挙げられる。 式 （Vb) で示される化合物としては、 （置換） ベンズアル デヒ ド （例えば、 ベンズアルデヒ ド、 4-フルォロベンズアルデヒ ド、 4-クロ口べ ンズアルデヒ ド、 2,4-ジフルォ口べンズアルデヒ ド、 4-ト リフルォロメチルベン ズアルデヒ ド等） 、 アルカナ一ル （例えば、 ホルムアルデヒ ド、 ァセトアルデヒ ド、 イソバレルアルデヒ ド等） 、 フルフラール、 3-フランアルデヒ ド、 2-チオフ ェンアルデヒ ド、 3-チオフヱンアルデヒ ド等が挙げられる。 反応温度は、 約— 1 0 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは一 7 0〜 5 0 °Cである。
還元反応により、 式 （Vc) または式 （Vc') で示される化合物から、 式 （Vd) または式 （Vd') で示される化合物を得ることができる。 還元反応としては、 ①ト リメチルクロロシランおよびヨウ化ナト リウムを一 2 0〜 5 0°Cで反応させる方 法 （Tetrahedron, 1995, 51, pll043)、 ②フエニルクロロチオノフォーメートで チォエステルに誘導後、 ト リブチルチンハイ ドライ ド、 AIBN (ァゾジイソプチ ロニト リル） と トルエン等の溶媒中で加熱することによりラジカル的に還元する 方法 (J.Org.Chem., 1993, 58, p2552) 等が挙げられる。
式 （Vb) で示されるアルデヒ ドのかわりに、 ケトン （例えば、 式 ： R X— ( C = 0) — M eで示される化合物等） も使用することができる。 この場合、 上記の 式 ： — C (0 H) H— Rxで示される基や式 ： 一 C H 2— Rxで示される基の代わ りに、 式 ：— C ( 0 H) Me— Rxで示される基や式 ： 一 CHMe— Rxで示され る基を導入することができる。 合成ルート [D]
Figure imgf000044_0001
(Vld)
(式中、 Aは前記と同意義 ； 式 ： 一 CO— Rxで示される基および式 ： — CH2 一 Rxで示される基は、 式 ： 一 Z 1— Z 2— Z 3— R 1 (式中、 Z 1 Z 2、 Z 3およ び R1は前記と同意義である） で示される基； Lは脱離基 （例えば、 ハロゲンま たは一 0 (C = 0) R 1 3 (R 1 3はアルキル等） 等） である。 ） 式 （Via) で示される化合物に Friedeレ Crafts反応を行い、 式 （VIb) で示され る化合物を反応させることにより、 式 （Vic) で示される化合物を合成すること ができる。 Friedel-Crafts反応は、 ルイス酸存在下におこなうが、 反応時に使用 するルイス酸の種類を選択することによって、 所望の位置に式 ： ー （ C = 0 ) - R xで示される基を導入することができる。例えば、 A 1がピロールである場合は、 塩化アルミニウムを用いると 3位に、 BFs/ether を用いると 2位に、 ァシル基を 導入することができる。 式 （VIb) で示される化合物としては、 ァセチルクロラ イ ド、 無水酢酸、 シクロへキシルカルボニルクロライ ド、 （置換） ベンゾイルク 口ライ ド （例えば、 4-フルォロベンゾイルク口ライ ド、 4-フルォロベンゾィルブ 口マイ ド、 4-クロ口べンゾイルク口ライ ド、 2,4-ジフルォ口べンゾイルク口ライ ド、 4-ト リフルォロメチルベンゾイルク口ライ ド等） 等が挙げられる。 反応溶媒 としては、 二硫化炭素、 塩化メチレン、 ジクロロェタン等が挙げられる。 反応温 度は、 約一 1 ◦ ◦ ~ 1 0 0 °C、 好ましくは一 5 0〜 5 0 °C、 さらに好ましくは一 2 0 ~ 3 0 °Cである。
還元反応により、 式 （Vic) で示される化合物から、 式 （VId) で示される化合 物を得ることができる。 還元反応としては、 ①ト リェチルシラン （EtsSiH) を用 いる方法 （J.Org.Chem., 1978， 43， p374) や、②塩化アルミニウム存在下、式（Vic) で示される化合物をボラン · tert-プチルァミン コンプレヅクスで還元する方法 等が挙げられる。
反応溶媒としては、 塩化メチレン、 エーテル等が挙げられる。 反応温度は、 約 — 1 0 0 ~ 1 0 0 °C、 好ましくは一 3 0 ~ 3 0 °Cである。 合成ルート [ E ]
Figure imgf000046_0001
(式中、 Aは前記と同意義；式 ： — S— Rxで示される基、 式 ： — S O— Rxで示 される基、 および式： 一 S 02— Rxで示される基は、 式 ： — Z 1— Z 2— Z 3— R 1 (式中、 Z 1 Z 2、 Z 3および R 1は前記と同意義である） で示される基； Lは ハロゲン等である。 ）
合成ルート [C]と同様に芳香族へテロ環をリチォ化した後、 式 （Vllb) で示さ れる化合物を反応させ、 スルフヱニル体 （式 （VIIc) で示される化合物） を得る c 反応溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 ジォキサン等が挙げられる。 反応温度は、約— 1 0 0~ 1 0 0°C、好ましくは— 7 0〜 5 0°〇でぁる。式 111)) で示される化合物としては、 ジスルフイ ド （例えば、 （置換） ジフエニルジスル フィ ド、 ジメチルジスルフィ ド等） 、 （置換） フエニルスルフエ二ルクロライ ド
(例えば、 4-フルオロフェニルスルフエ二ルクロライ ド等） 等が挙げられる。 得られたスルフヱニル体 （式 （VIIc) で示される化合物） の酸化反応によって、 酸化段階の異なるスルフィニル体 （式 （Vlld) で示される化合物） 、 スルホニル 体 （式 （Vile) で示される化合物） を得る。 酸化剤としては、 ォキソン、 m-クロ 口過安息香酸等を用いる。 反応溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等が 挙げられる。 反応温度は、 約一 1 0 0~ 1 0 0 、 好ましくは一 5 0〜 5 0° (：、 さらに好ましくは一 2 0 - 3 0 °Cである。 合成ルート [F]
Figure imgf000047_0001
(Villa) (Vlllc)
通元反応
Figure imgf000047_0002
(式中、 Aは前記と同意義 ； 式 ： — CH = CH— Rxで示される基および式 ： 一 C2H4— Rxで示される基は、 式 ： — Z 1— Z 2— Z 3— R 1 (式中、 Z 1 Z 2、 Z 3および R 1は前記と同意義である） で示される基； Lは— P (=0) (OE t ) 2または =P P h3等である。 ）
ホルミル基を有する芳香族へテロ環誘導体 （式 （Villa)で示される化合物） は、 ①市販されている化合物を使用するか、 ②芳香族へテロ環化合物に Vilsmeier反 応ゃ Reimer-Tiemann反応等によりホルミル基を導入することにより得ることが できる。
式 （Villa) で示される化合物に、 所望により塩基存在下、 式 （Vlllb) で示さ れる化合物を反応させ、 Wittig反応または Horner-Emmons反応等を行うことによ り、 ォレフィ ン体 （式 （VIIIc) で示される化合物） を得ることができる。
式 （Vlllb) で示される化合物としては、 イ リ ド化合物 （例えば、 （カルべトキ シ） ト リフエニルホスホラン等） 、 ホスホリル化合物 （例えば、 メチル ジェチル ホスフオノアセテート、 ジェチルベンジルホスホネート等） 等が挙げられる。 反 応溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 ジォキサン等が挙げられる。 反応温度は、 約— 1 0 0〜 1 5 0 °C, 好ましくは一 2 0~ 1 00°Cである。
ォレフィ ン体（式（VIIIc)で示される化合物）を還元することにより、式（Vllld) で示される化合物を得ることができる。 還元方法としては、 接触還元等が挙げら れる。 触媒としては、 パラジウム力一ボン等が挙げられる。 反応溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 エタノ一ル等が挙げられ、 好ましくは、 ェタノ一 ルとテトラヒ ドロフランの混合溶媒である。 反応温度は、 約一 1 0 0〜 1 00 °C、 好ましくは一 2 0〜3 0°Cである。 合成ルート [G]
Figure imgf000048_0001
(式中、 Aおよび Z 1は前記と同意義；式 ： 一 Rxで示される基および式 ： ー CH 2— Rxで示される基は、 式 ： 一 Z 3— R1 (式中、 Z 3および R 1は前記と同意義 である） で示される基； Lは脱離基 （例えば、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 一 0 (C = 0) R 1 (R14はアルキル等） 等） である）
本ルートは、 Z 2がー NR l f) C O—または一 NR1。一 （R 1 0は前記と同意義 である） である式 （I) で示される化合物の製造法である。
アミノ基を有する芳香族へテロ環誘導体 （式 （IXa) で示される化合物） は、 ①市販されている化合物を使用する、 ②対応するハロゲン体に R 1 ° NH 2を反応 させるまたは③ニト口化反応によりニトロ基を導入し、 次いで還元する等により 容易に得ることができる。
例えば、 式 （IXa) で示される化合物に、 好ましくは塩基存在下で、 式 （IXb) で示される化合物を反応させることにより、 式 （IXc) で示される化合物を得る ことができる（新実験化学講座 14卷 1787頁（1978);Synthesisp852- 854 (1986)； 新実験化学講座 22卷 115頁 （1992) ) 。 また、 式 （IXb) で示される化合物が力 ルボン酸である場合は、 縮合剤等を用いて縮合反応をすることにより、 式 （IXc) で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 ジォキサン等が挙げられる。 塩基としては、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン等が挙げられる。 縮合剤とし ては、 DCC (ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド） 、 EDC等が挙げられる。 反応温 度は、 約一 1 0 0〜 1 0 0 ° ( 、 好ましくは一 7 0 ~ 6 ◦ °Cである。
式 （IXc) で示される化合物を還元することにより、 式 （IXd) で示される化合 物を得ることができる。 還元方法は、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ドやボラ ンメチルスルフィ ドコンプレックス等を用いておこなうことができる。
上記合成ルート [G]において、 式 ： Rx ( C = 0) Lで示される化合物を用い る代わりに、 式 ： Rx ( S 02 ) L (式中、 Rxは前記と同意義； Lはハロゲン等） で示される化合物を用いることにより、 スルホンアミ ド体 （Z 2がー NR 1 () S〇 2—である式 （I) で示される化合物） を合成することができる。 また、 原料とし て力ルポキシル基等を有する芳香族へテロ環化合物 （式： 一 NHR1 Qで示される 基が式： 一 C 0 L (式中、 Lは脱離基 （例えば、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 一 0 ( C =0) R 14 (R 14はアルキル等） 等） である） で示される基である式 （IXa) で 示される化合物） が入手または合成できる場合は、 式 （IXb) で示される化合物 の代わりに式： Rx N H 2で示される化合物を用いて上記合成ルート [G]と同様に 縮合等を行うことによって、 式 （IXc) および式 （IXd) で示される化合物の NH と C = 0が逆転した化合物 （Z 2が— C ONR 1 ° —である式 （I)で示される化合 物） を合成することができる。 また、 原料として式 ： 一 （S 02) L (Lはハロ ゲン等） で示される基を有する芳香族へテロ環化合物が入手または合成できる場 合は、 式： Rx N H 2で示される化合物を用いてスルホンアミ ド体 （上記スルホン アミ ド体の N Hと S 02が逆転した化合物 （Z 2がー S 02 N R 1 °—である式 （I) で示される化合物） ） を得ることができる。 合成ルート [H]
Figure imgf000050_0001
(Xa)
(式中、 Aおよび Z 1は前記と同意義； Lはハロゲン ； 式： — R xで示される基は 式 ： — Z 3— R 1 (式中、 Z 3および R 1は前記と同意義である） で示される基で ある）
本ルートは、 Z 2が— 0—である式 （I ) で示される化合物の製造法である。 式 （Xa) で示される化合物としては、 6-ヒ ドロキシ -2-メチルピリジン、 5-ヒ ド ロキシ -2-メチルピリジン、 4-ヒ ドロキシ -2-メチルピリジン、 3-ヒ ドロキシ -2-メ チルピリジン、 8-ヒ ドロキシ -2·メチルキノ リン、 7-ヒ ドロキシ -2-メチルキノ リン、
6-ヒ ドロキシ -2-メチルキノ リン、 5-ヒ ドロキシ -2-メチルキノ リン、 4-ヒ ドロキシ -2-メチルキノ リン、 3-ヒ ドロキシ -2-メチルキノ リン、 8-ヒ ドロキシ -1-メチルイ ソキノ リン、 7-ヒ ドロキシ - 1-メチルイソキノ リン、 6-ヒ ドロキシ -1-メチルイソキ ノ リ ン、 5-ヒ ドロキシ -1-メチルイソキノ リン、 4-ヒ ドロキシ - 1-メチルイソキノ リ ン、 3-ヒ ドロキシ - 1-メチルイソキノ リン、 8-ヒ ドロキシ -3-メチルイソキノ リン、
7-ヒ ドロキシ -3-メチルイソキノ リ ン、 6-ヒ ドロキシ -3-メチルイソキノ リ ン、 5- ヒ ドロキシ -3-メチルイソキノ リン、 4-ヒ ドロキシ -3-メチルイソキノ リン、 1-ヒ ド ロキシ -3-メチルイソキノ リ ン、 3-ヒ ドロキシ -2-メチルビラジン、 5-ヒ ドロキシ- 2-メチルビラジン、 6-ヒ ドロキシ -2-メチルビラジン等が挙げられる。
塩基としては、 NaH、 NaOH、 LiH、 CaC03、 K2C03等が挙げられる。
反応温度は、 室温〜 1 0 0 °Cで行うのが好ましく、 反応溶媒は、 DMF等が挙げ られる。
式 （Xb) で示される化合物としては、 例えば、 ベンジルブ口ミ ド、 ベンジルク 口 リ ド、 シクロへキシルメチルブロミ ド、 シクロへキシルメチルクロリ ド、 イソ ペンチルクロリ ド、 イソペンチルブロミ ド、 2 —フエニルェチルクロリ ド、 4-フ ルォ口べンジルクロ リ ド、 4-フルォロベンジルブロミ ド、 2-(4-フルオロフェニル） ェチルクロ リ ド、 2,4-ジフルォロペンジルクロリ ド、 2,4-ジフルォロベンジルブ口 ミ ド、 イソプロピルクロ リ ド、 イソプロピルプロミ ド、 ヨウ化メチル、 4-ト リ フ ルォロメチルベンジルク口 リ ド、 4-ト リフルォロメチルベンジルブ口ミ ド、 2-ナ フチルメチルクロ リ ド、 2-ナフチルメチルブ口 ミ ド、 3,5-ジフルォロベンジルク ロ リ ド、 3，5-ジフルォ口べンジルブロミ ド等が挙げられる。
また、 芳香族へテロ環 （A環） が、 式 ： — Z 1— S H (式中、 Rxは前記と同意 義である） で示される基を有する場合は、 式 （Xb) で示される化合物を反応させ ることにより、 Z 2がー S—である式 （I) で示される化合物を合成することがで ぎる。
また、 芳香族へテロ環 （A環） が、 式：一 Z 1— L (式中、 Z 1は前記と同意義 ； Lはハロゲン等である） で示される基を有する場合は、 式 （Xb) で示される化合 物の代わりに、 式 ： Rx— OH (式中、 Rxは前記と同意義である） で示される化 合物を反応させることによつても、 式 （Xc) で示される化合物を得ることができ る。 合成ルート [ I ]
Figure imgf000051_0001
(Xla) (XI c)
(式中、 A、 Z 1 Z 2、 Z 3、 および R 1は前記と同意義； Z 2 1、 Z 2 2、 Z4 および Z 4 2はそれそれ独立して、 一 CHO、 一 CH2 L i、 — S H、 — S〇 2 L、 -M g L — L i、 — NHR 10、 - OH, 一 L、 — COOH、 - CO L, 一 B (0 H) 2または一 OT f 等 ； Lはハロゲン等である）
上記の合成ルート [B] ~ [H] は、 主に芳香族へテロ環上に置換基を直接入 れる反応であるが、 本合成ルート [ I ] によって、 芳香族へテロ環上にすでに結 合している官能基 （例えば、 式 ： 一 Z 1— Z 2 1で示される基） に、 さらなる反応 を行い、 式 （XIc) で示される化合物を合成することができる。
例えば、 Z 2 1と Z 2 2の組合せにより、以下の Z 2を形成することができる。（一 Z 2 1 + - Z 2 2 → - Z 2 -)
- C H 0 + -M g L → 一 C H ( 0 H) - - C H 0 + - L i → 一 C H (O H) - - C H 2 L i + - L → - C H 2 - 一 C H (O H) —— > - C 0 - — C H (O H) —— > - C H 2 -
- S H + - L → - S—— > — S O—— ^ - S 02 - - O H + - L → - 0 -
- N H R 1 0 + - L → - N R 1 0 -
- S 02 L + - N H R 1 0 → — S〇 2 NR 1 0 —または一 NR 1 0 S O 2— — C O L + - N H R 1 0 → — C O NR 1 0 —または一 NR 1 0 C O—
- C 00 H + - N H R 1 0 → 一 C O NR 1 0 —または一 NR 1 0 C O— 一 C O L + + - O H → — C (= 0) — O—または一 0— C (= 0) - - C 00 H + 一 O H → — C (= 0) — 0—または一 0— C ( = 0) — — B (O H) 2 + - L → - (単結合）
- O T f + - h → - (単結合）
これらの反応は、 よく知られた有機化学反応であり、 通常の公知の方法、 条件 (反応温度、 溶媒等） に従って行うことができる。 上記の反応 [A!！ 〜 [ I ] は、 芳香族へテロ環誘導体の性質、 置換基の導入の 位置等に応じて、 適宜、 反応順序を入れ替えて行う。 また、 所望により当業者に 周知の方法に従い、 官能基に対して保護反応を行い、 また反応後、 脱保護を行え ばよい。 例えば、 カルボニル基をァセタールで保護することや、 カルボン酸をェ ステル残基で保護すること等が含まれる。 本発明化合物を製造するに際し、 下記の固相合成を行うことができる。
Figure imgf000053_0001
Resin B 藝： 固相粒子 （XIIe)
(式中、 H a lはハロゲン ； A環は置換されていてもよい芳香族へテロ環 ； R 1 はへテロァリールまたはァリール ； Pはヒ ドロキシ、 力ルポキシ、 ハロゲン、 ハ ロゲン化アルキル、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 シク ロアルケニル、 アルコキシ、 アルコキシカルボニル、 ニトロ、 ニトロソ、 置換さ れていてもよいァミノ、 アジド、 ァリ一ル、 ァラルキル、 シァノ、 イソシァノ、 イソシアナト、 チオシアナト、 イソチオシアナト、 メルカプト、 アルキルチオ、 アルキルスルホニル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 スルファモイル、 ァ シル、 ホルミルォキシ、 ハロホルミル、 ォキザ口、 メルカプト、 チォホルミル、 チォカルボキシ、 ジチォカルボキシ、 チォカルバモイル、 スルフィノ、 スルフォ、 スルホアミノ、 ヒ ドラジノ、 アジド、 ウレイ ド、 アミジノまたはグァニジノ ； t は 0 ~ 5である）
まず、 式 （Xlla) で示される化合物を、 固相粒子 （例えば、 Wang Resin) に 結合させる。 反応は、 DMF中 HOBt、 N-メチルモルホリンおよび PyBopの存在 下で行えばよい。 得られた固相粒子を、 DMF、 水、 メタノールおよび/または塩 化メチレンで洗浄し、 減圧下乾燥し、 Resin Aを得る。 次に、 Resin Aを THF中 9-BBN存在下、 室温で攪拌し、 その後炭酸カリウム 水溶液を加え、 さらに式 （Xllb) で示される化合物および PdCl2(dppf)を加える。 約 5 0 °Cで数時間〜数十時間反応させ、 その後、 固相粒子を DMF、 水、 メタノ一 ルおよび/または塩化メチレンで洗浄し、 Resin Bを得る。
なお、 式 （Xllb) で示される化合物は、 市販の化合物を使用してもよいし、 別 途合成してもよい。 本製法は、 固相合成であるため、 精製作業としては固相粒子 の洗浄を行えばよく、 実験操作としてもほとんどルーチンで行うことができ、 短 期間に多くの化合物を製造することができ、 有用である。 従って、 多くの種類の 置換基を有する式 （Xllb) で示される化合物を使用して本製法を行うことができ る。
最後に、 得られた Resin Bを酸性溶液 （例えば、 TFA—塩化メチレン溶液など） 中で攪拌し、 Resin B から式（XIIc)で示される化合物を切り出す。 なお、 本製法 は工程数も少ないため、 得られた式 （XIIc) で示される化合物の純度も高く、 通 常の液相合成で得られた化合物と同様に使用することができる。
なお、 本固相合成は、 いかなる A環、 R 1 置換基 P、 置換基数 tであっても 行うことができるが、 特に、 A環がピリジンまたはピリ ミジンである場合が好ま しい。 また、 R 1はァリール （特にフエニル） が好ましい。
固相合成の利点を生かして、 A環をピリジンまたはピリ ミジンに固定し、 様々 な種類の式 （Xllb) で示される化合物を使用し、 R 1上に様々な置換基を有する 式 （XIIc) で示される化合物を作ることができる。
また、 本製法により、 式（XIIc)で示される化合物のライブラリーを製造するこ とができる。 この際、 スプリッ ト合成を利用してもよいし、 パラレル合成で行つ てもよい。 ここで化合物のライブラリ一とは、 固相合成により製造された、 共通 の部分構造を有する、 化合物の集合を意味する。 式 （XI Ic) で示される化合物の 共通の部分構造としては、 式 ： — C ( H ) = C ( 0 H ) C O O Hで示される基が A環に置換している点、 A環と R 1が式 ： 一 C 2 H 4—で示される基を介して結合 している点を挙げることができる。 このような共通の部分構造を有する化合物は、 ィンテグラ一ゼ阻害活性を有しており、 それらの化合物を含有する医薬組成物は、 抗ウィルス薬、 抗 HIV薬、 インテグラ一ゼ阻害剤、 抗 HIV用合剤として使用す ることができる。
また、 本化合物のライブラリ一は、 高活性のインテグラ一ゼ阻害剤の探索のみ ならず、 他の医薬用途の探索を目的としたスクリーニングにも使用することがで さる。 次に本発明化合物の使用方法について説明する。
式 （I) で示される化合物は、 例えば抗ウィルス薬等の医薬として有用である。 式 （I ) で示される化合物は、 ウィルスのィンテグラ一ゼに対して顕著な阻害作用 を有する。 よって式 （I) で示される化合物は、 動物細胞内で感染時に少なく とも ィンテグラ一ゼを産出して増殖するウィルスに起因する各種疾患に対して、 予防 または治療効果が期待でき、例えば、レ トロウィルス（例、 HIV-1、HIV-2、HTLV-1、 SIV、 FIV等） に対するインテグラ一ゼ阻害剤として有用であり、 抗 HIV薬等と して有用である。
また、 式 （I) で示される化合物は、 逆転写酵素阻害剤および Zまたはプロテア —ゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗 HIV 薬と組み合わせて併用療 法に用いることもできる。 特に現在、 抗インテグラ一ゼ阻害剤は上巿されておら ず、 式 （I) で示される化合物と逆転写酵素阻害剤および/またはプロテア一ゼ阻 害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、 上記の使用としては、 抗 HIV用合剤としてのみならず、 カクテル療法 等のように、 他の抗 HIV薬の抗 HIV活性を上昇させるような併用剤としての使 用も含まれる。
また、 式 （I) で示される化合物は、 遺伝子治療の分野において、 HIVや MLV をもとにしたレ トロウイルスベクタ一を用いる際に、 目的の組織以外にレ トロウ ィルスべク夕一の感染が広がるのを防止するために使用することができる。 特に'、 試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、 式 （I) で示される化合物を事前に投与しておく と、 体内での余計な感染を防ぐこ とができる。
式 （I) で示される化合物は、 経口的または非経口的に投与することができる。 経口投与による場合、 本発明化合物は通常の製剤、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤等の固形剤 ； 水剤 ； 油性懸濁剤 ； またはシロップ剤もしくはェリキシ ル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。 非経口投与による 場合、 式 （I) で示される化合物は、 水性または油性懸濁注射剤、 点鼻液として用 いることができる。 その調製に際しては、 慣用の賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 水性 溶剤、 油性溶剤、 乳化剤、 懸濁化剤、 保存剤、 安定剤等を任意に用いることがで きる。 なお、 抗 HIV薬としては、 特に経口剤が好ましい。
本発明の製剤は、 治療有効量の式 （I) で示される化合物を製薬上許容される担 体または希釈剤とともに組み合わせる （例えば混合する） ことによって製造され る。 式 （I) で示される化合物の製剤は、 周知の、 容易に入手できる成分を用いて 既知の方法により製造される。
式 （I) で示される化合物の医薬組成物を製造する際、 活性成分は担体と混合さ れるかまたは担体で希釈されるか、 カプセル、 サッシエー、 紙、 あるいは他の容 器の形態をしている担体中に入れられる。 担体が希釈剤として働く時、 担体は媒 体として働く固体、 半固体、 または液体の材料であり、 それらは錠剤、 丸剤、 粉 末剤、 口中剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 ェマルジヨン剤、 溶液剤、 シロップ剤、 エアロゾル剤 （液体媒質中の固体） 、 軟膏にすることができ、 例えば、 1 0 %ま での活性化合物を含む。 本発明化合物は投与に先立ち、 製剤化するのが好ましい。 当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。 このよ うな製剤では担体は、 固体、 液体、 または固体と液体の混合物である。 例えば、 静脈注射のために本発明化合物を 2 m g / m lの濃度になるよう、 4 %デキス ト ロース /0. 5 %クェン酸ナト リウム水溶液中に溶解する。 固形の製剤は粉末、 錠剤およびカプセルを包含する。 固形担体は、 香料、 滑沢剤、 溶解剤、 懸濁剤、 結合剤、 錠剤崩壊剤、 カプセル剤にする材料としても役立つ 1またはそれ以上の 物質である。 経口投与のための錠剤は、 トウモロコシデンプン、 アルギン酸など の崩壊剤、 およびノまたはゼラチン、 アカシアなどの結合剤、 およびステアリン 酸マグネシウム、 ステアリン酸、 滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、 炭 酸ナト リウム、 ラク トース、 リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、 細かく粉砕された 固体である。 錠剤では活性成分は、 適当な比率で、 必要な結合性を持った担体と 混合されており、 所望の形と大きさに固められている。 粉末剤および錠剤は約 1 〜約 9 9重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。 適当な固形 担体は、 炭酸マグネシウム、 ステアリン酸マグネシウム、 滑石、 砂糖、 ラク トー ス、 ぺクチン、 デキス ト リン、 デンプン、 ゼラチン、 トラガカントゴム、 メチル セルロース、 ナト リウムカルボキシメチルセルロース、 低融点ワックス、 ココア バタ一である。
液体製剤は懸濁剤、 ェマルジヨン剤、 シロップ剤、 およびエリキシル剤を含む。 活性成分は、 滅菌水、 滅菌有機溶媒、 または両者の混合物などの製薬上許容し得 る担体中に溶解または懸濁することができる。 活性成分はしばしば適切な有機溶 媒、 例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。 水性デンプ ン、 ナト リウムカルボキシメチルセルロース溶液、 または適切な油中に細かく砕 いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。 式 （I) で示される化合物の投与量は、 投与方法、 患者の年齢、 体重、 状態およ び疾患の種類によっても異なるが、 通常、 経口投与の場合、 成人 1 日あたり約 0. 0 5 mg〜3 0 0 0 mg、 好ましくは、 約 0. l mg〜 1 0 0 0 mgを、 要すれ ば分割して投与すればよい。 また、 非経口投与の場合、 成人 1日あたり約 0. 0 l mg〜 1 0 0 0mg：、 好ましくは、 約 0. 0 5 mg〜 5 0 0 m gを投与する。 さらに、 式 ：一 C ( Z ) = C(X)Y (式中、 X、 Yおよび zは前記と同意義で ある。 ） で示される基を有することを特徴とする各種の芳香族へテロ環誘導体は、 式 （I)で示される化合物と同様に抗ウィルス薬等の医薬としての利用が期待され る。 該芳香族へテロ環誘導体においては、 式 ：一 C (Z) = C(X)Yで示される 基以外の部分構造としては、 所望の薬理活性に悪影響を及ぼさない限りにおいて、 種々の置換基が広範囲に選択され得る。 またその合成法は、 上記式 （I) で示され る化合物の合成法に準じればよい。
式 （I) で示される化合物は、 また医薬の合成中間体、 合成原料等としても有用 である。 例えば、 式 （I) で示される化合物において、 Yの定義における Rがエス テル残基である化合物等は、 脱保護することにより容易に、 Rが水素である化合 物に誘導することが可能である。 実施例
以下に本発明の実施例を示す。 反応は通常、 窒素気流中で行い、 また反応溶媒 には、 モレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。 抽出液の乾燥は、 硫酸 ナト リゥムまたは硫酸マグネシウム等で行なった。
(試薬）
n-ブチルリチウム = 1.5mol/lへキサン溶液
水素化ナト リゥム =60%オイルサスペンジョン
(略号）
Et=ェチル； MeOH=メタノ一ル； EtOH= タノ一ル ； DMF = Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミ ド ； 1^1?=テトラヒ ドロフラン ； DMS0=ジメチルスルホキシド ； H0Bt= 1 -ヒ ドロキシベンゾト リアゾ一ル ； WSCD = 1—ェチル一 3— ( 3—ジメチルアミノプ 口ピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩
(参考例）
本発明において使用する 2_ト リチル- 2H-テ トラゾール -5-カルボン酸 ェチル エステル、 1-ト リチル -1H-[1,2,4]ト リァゾ一ル -3-カルボン酸 ェチルエステル、 および 2-ト リチル -2H- [1,2,4]-ト リァゾ一ル- 3-カルボン酸 ェチルエステルは 以下の （A) 〜 （ C ) に記載の方法で製造した。 なお、 1-ト リチル -1H- [1,2,4] ト リァゾ一ル- 3-カルボン酸 ェチルエステルと 2-ト リチル- 2H- [1，2，4]ト リァゾ —ル -3-カルボン酸 ェチルエステルは、 保護基 （ト リチル） の位置の違う化合物 であるが、 式 （I) および式 （II) で示される化合物の製造においては、 共に使用 することができる。
( A) 2-ト リチル- 2H-テトラゾ一ル -5-カルボン酸 ェチルエステル
(1)ト リメチルスズアジド （6.17 g, 30 mmol)のピリジン （20 ml) 溶液にシァノ ギ酸ェチル （3.30 g， 33 mmol) を室温下、 15分かけて滴下した。反応液は約 45 V に上昇した。 反応液を徐々に室温に戻し、 1 時間攪拌後、 60 で 18時間加熱、 攪拌、 放冷した。 次いで反応液を減圧下に濃縮した。 残留物に濃塩酸 （5 ml) を 加え、 室温下、 15分間攪拌後、 飽和食塩水 （20 ml)を加えた。 酢酸ェチルで 2回 抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られる結晶をへキサン で洗浄すると 1H-テ トラゾール -5-カルボン酸 ェチルエステル 3.47 g (収率 ： 81 %) を与えた。
(2) 1H-テ トラゾ一ル -5-カルボン酸 ェチルエステル （3.47 g, 24.4 mmol) を THF(20 ml) に溶かし、 ト リェチルァミン （3.70 g， 36.6 mmol) を加え、 次い で ト リチルクロリ ド （7.14 g, 25.6 mmol) を加えた。 反応液を室温下、 1 時間 攪拌後、 減圧下に濃縮し、 残留物を酢酸ェチル -水に分配した。酢酸ェチル層を飽 和重曹水で洗浄、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた結晶をへキサンで洗 浄すると標題化合物 8.15 g (収率 ： 87 %) を得た。
融点 ： 162 °C (分解）
腿（CDC13) δ： 1.43(3H, t,J=7.2Hz), 4.50(2H, q, J=7.2Hz), 7.08-7.12(6H, m), 7.29-7.4K9H, m).
( B ) 1-ト リチル -1H- [1，2,4]ト リァゾ一ル- 3-カルボン酸 ェチルエステル (1)文献 （Collect. Czech Chem. Commun., 1984, 49, p2492) に従い、 ェチルチオ ォキサメート （10.55 g, 79.2 mmol)と ホルミルヒ ドラジン （5.00 g, 83.2 mmol ) の混合物を 65 で 30分間加熱、 攪拌した。 放冷後、 析出結晶を濾取し、 ェタノ —ルで洗浄すると（N-ホルミルヒ ドラジノ） -ィ ミノ酢酸 ェチルエステル 9.62 g (収率 ： 76 %) を得た。
(2) (N-ホルミルヒ ドラジノ） -ィ ミノ酢酸 ェチルエステル 9.62 g(60.4 mmol) を ジグリム （40 ml) に懸濁し、 30 分間加熱、 還流した。 冷却後、 析出結晶を濾取 し、 へキサンで洗浄すると 1H-[1，2，4]ト リァゾ一ル- 3-カルボン酸 ェチルエステ ル 7.28 g (収率 ： 85 %) を得た。
(3)1H- [1，2,4]ト リァゾ一ル- 3-カルボン酸 ェチルエステル 7.62 g( 54 mmol) を DMF(60ml) に溶解し、室温下、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン （ 14 g, 108 mmol ) を加え、 次いでト リチルクロリ ド （15.8 g， 56.7 mmol) を加え、 2時間攪拌した。 反応液に水 （300 ml) と酢酸ェチル （300 ml) を加え、 結晶を濾取し、 クロロホ ルム （150 ml) に溶解、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去後、 残留物をェ一テルで結 晶化すると標題化合物 8.91 gを得た。 さらに酢酸ェチル層を水洗、 乾燥し、 溶媒 を留去後、 エーテルで結晶化すると標題化合物 4.73gを得た。 合わせて標題化合 物 13.64 g (収率 ： 66 %) を得た。
NMR(CDC13) δ ： 1.41(3H, t,J=7.2Hz), 4.45(2H, q， J=7.2Hz), 7.11-7.13(6H, m)， 7.32-7.36, 8.0K1H, s).
( C ) 2-ト リチル -2H-[1,2,4]ト リァゾ一ル -3-カルボン酸 ェチルエステル
(1)水素化ナト リウム （60 °ん ミネラルオイル） 13.8 g (345匪 ol)をへキサンで洗 浄後、 DMF (150 ml) に懸濁する。 氷冷下、 1，2，4-ト リァゾ一ル 20.7 g (300 mmol) を 4回に分けて加えた。 攪拌 30分後、 ト リチルクロリ ド （83.7 g, 300龍 ol) を 7回に分けて加え、 さらに DMF (50 ml) を追加した。 室温下、 1.5時間攪拌後、 反応液に水 （600 ml) を加え、生ずる析出物を濾取し、水洗後、クロ口ホルム （800 ml) に溶解、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル -クロ口ホルム （1:2, v/v) で溶出した。 目的 物の画分を濃縮すると 43.9 g (収率 ： 47 ¾) の 1-ト リチル -1H-[1，2，4]ト リァゾ ールを得た。
(2)1-ト リチル -1H-[1,2,4]ト リァゾ一ル （10.5 g， 33.6 mmol) を THF(300 ml) に溶解し、 -70 °C以下に冷却し、 次いで 1.54 Mの n-ブチルリチウムへキサン溶 液 （24 ml, 36.9 mmol) を -72 〜 -68 °Cを保ちながら滴下した。 さらに反応液 を徐々に -25 °Cに上げてから、再び -60 °Cに冷却後、クロ口ぎ酸ェチル （7.29g, 67.2隨 ol) の THF (15ml) 溶液を滴下した。 反応液を徐々に室温に戻し、 1.5 時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮後、 酢酸ェチル （700 ml) を加えた。 析出 した結晶を濾取し、 水洗後、 THF (200 ml) に溶解、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄すると標題化合物 2.90 gを得た。 一方、 酢酸ェ チル層は 2% アンモニア水溶液で洗浄後、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製した。へキサン-酢酸 ェチル-ク口口ホルム （2:1:2, v/v/v) で溶出することにより、 標題化合物 3.65 g を得た。 合わせて標題化合物 6.55 g (収率 ： 51 %) を得た。
NMR(CDC13) 6： 1.02(3H, t,J=7.2Hz), 3.76(2H, q, J=7.2Hz), 7.12-7.14(6H, m), 7.28-7.33, 7.99(1H, s). 実施例 1
Figure imgf000061_0001
2-メチルビリジン（466mg,5mmol)の THF(lOml)溶液に、 -78°Cの冷却下 n-プチ ルリチウム（5mmol)を滴下した。次にシユウ酸ジェチル（7.3g, 50mmol)を加え 3 0 分攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水 洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 n-へキサン一舴酸ェチルで溶出する画分を濃縮、 減圧下乾燥し、 化 合物 （ I 一 1 ) (504mg)を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.40(3H,t,J=7. lHz), 4.38(2H,q, J=7.1), 6.55(lH,s), 7.14- 7.24(2H,m). 実施例 2、 3
Figure imgf000062_0001
(1-2) (1-3)
5-ヒ ドロキシ -2-メチルピリジン（2.18g,20mmol)の DMF(15ml)溶液に、 氷冷下 ベンジルブロミ ド（4.00g，24mmol)および炭酸カルシウム（3.30g，24mmol)を加え、 室温下 2時間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルェ一 テルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン一酢酸ェチルで溶出する画分を濃縮し、 5-ベンジルォキシ -2-メチルピリジン（2.04g)を得た。
5-ベンジルォキシ -2-メチルピリ ジン（598mg，3mmol)の THF(20ml)溶液に、 - 78 °Cの冷却下 n-ブチルリチウム（3mmol)を滴下した。 次にシユウ酸ジェチル (4.5g，30mmol)を加え 3 0分攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン一酢酸ェチルで溶出する画分を 濃縮した。 得られた析出結晶をジェチルェ一テルにて洗浄、 減圧下乾燥して、 化 合物 （ I 一 2 ) (lOlmg)を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H,t, J=7.0Hz), 4.35(2H，q， J=7.0Hz), 5.14(2H,s), 6.58(lH，s), 7.18-7.43(7H,m), 8.24(lH,d, J=2.4Hz). 化合物 （ I 一 2 ) (71mg, 0.24mmol)のメタノール溶液に水酸化リチウム水溶液 (lN，0.29ml)を加え室温下 6時間攪拌した。 メタノ一ルを減圧下留去し、 水を加え た。 水溶液が酸性を示すまでクェン酸を加え、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し析出結晶をジェチルエーテルにて洗浄、 減圧下乾燥して 化合物 （ I 一 3 ) (30mg)を得た。
iH-NMR(d6-DMSO) δ: 5.23(2H, s), 6.66(1H, s), 7.30-7.65(7H, m)， 8.38(1H, d, J=3.3Hz). 実施例 4—1 2
実施例 1〜 3同様に行った。 化合物の各構造およびデータを以下の表に示す。
Z9
Figure imgf000064_0001
( τ l7S.S0/00df/X3d 896.Ϊ/Ϊ0 OAV (表 2 )
Figure imgf000065_0002
実施例 1 3、 1 4
Figure imgf000065_0001
(I-") (1-14)
5-ベンジルォキシ -2-メチルピリジン（399mg,2mmol)の THF(lOml)溶液に、 - 78°Cの冷却下 n-ブチルリチウム（2mmol)を滴下した。 次に 1-ト リチル -1H-[1,2,4] ト リァゾール -3-カルポン酸ェチルエステル（767mg,2mmol)を加え 3 0分攪拌し た。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥 した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付 し、 n-へキサン一酢酸ェチルで溶出する画分を濃縮した。 得られた析出結晶をジ ェチルエーテルにて洗浄、 減圧下乾燥して、 化合物 （ 1 — 13) (42mg)を得た。 iH-NMR(CDCl3) δ: 4.50(2/3H,s)， 5.07(2/3H,s), 5.12(4/3H,s), 6.50(2/3H,s)， 7.05-7.46(22H;m), 8.96(2/3H,s), 8.04(l/3H，s)， 8.17(2/3H,d> J=3.2Hz),
8.29(l/3H,bs).
化合物 （ I 一 13) (28mg,0.05mmol)のジォキサン（5ml)溶液に 1N-HC1 水溶液 (1.5ml)を加え 50°Cで 30分攪拌した。 その後室温下において lN-NaOH 水溶液 (1.5ml)を加え酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し析出結晶 をジェチルェ一テルにて洗浄、 減圧下乾燥して化合物 （ 1 — 14) (llmg)を得た。 iH-NMR(CDCl3) δ: 5.18(2H,s), 6.62(lH，s), 7.20-7.50(6H,m), 8.10- 8.50(2H,m). 実施例 1 5
Figure imgf000066_0001
(1-15)
5-ベンジルォキシ -2-メチルピリ ジン（299mg，2mmol)の THF(lOml)溶液に、 - 78°Cの冷却下 n-ブチルリチウム（2mmol)を滴下した。次にチアゾ一ル -2-カルボン 酸ェチルエステル（314mg,2mmol)を加え 3 0分攪拌した。 反応液に塩化アンモニ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン一酢酸ェチ ルで溶出する画分を濃縮した。 得られた析出結晶をジェチルェ一テルにて洗浄、 減圧下乾燥して化合物 （ 1 — 15) (51mg)を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ: 4.62(2/3H，s), 5.09(2/3H,s), 5.14(4/3H，s)' 6.60(2/3H's), 7.16(2/3H,d,J=8.7Hz); 7.33-7.48(7H;m), 7.69(l/3H,d, J=3.5Hz),
7.87(2/3H,d;J=3.5Hz), 8.04(l/3H,d, J=3.5Hz), 8.16(2/3H,d, J=3.5Hz), 8.34(l/3H,d,J=3.5Hz). 実施例 1 6、 1 7
Figure imgf000067_0001
(1-16) (1-17) 5-(2,4-ジ フルォロベンジルォキシ）-2-メ チルビ リ ジ ン（706mg，3mmol)の THF(lOml)溶液に、 -78°Cの冷却下 n-ブチルリチウム（3mmol)を滴下した。次にシ ユウ酸ジェチル（2.2g, 15mmol)を加え 3 0分攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、 齚酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン—酢酸ェチル で溶出する画分を濃縮した。 得られた析出結晶をジェチルエーテルにて洗浄、 減 圧下乾燥して、 化合物 （ 1—16) (42mg)を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.35- 1.45(6H,m), 4.36(2H,q, J=7.2Hz),
4.43(2H,q,J=7.2Hz), 5.17(2H,s), 6.57(lH,s), 7.07(lH,dt, J=1.4,9.7Hz),
7.21(lH'd,J=9.1Hz)， 7.35(lH,dd, J=9.1,2.9Hz), 7.72(lH,dq, J=1.4,9.7Hz), 8.26(lH,d,J=2.9Hz).
化合物（ I 一 16) (50mg,0.11mmol)のメタノール（3ml)溶液に水酸化リチウム水 溶液（lN，0.33ml)を加え 70°Cで 1時間攪袢した。 メタノールを減圧下留去し、 水 を加えた。 水溶液が酸性を示すまでクェン酸を加え、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し析出結晶をジェチルエーテルにて洗浄、 減圧下乾 燥して化合物 （ I— 17) (22mg)を得た。
iH-NMR(de-DMSO) δ: 6.30(2H,s), 6.60(lH,s), 7.37(lH,d , J=1.5,9.8Hz); 7.55(lH,d,J=9.0Hz), 7.68(lH，dd， J=9.0,3.0Hz), 7.95(lH,dq, J=1.5,9.8Hz), 8.42(lH，d,J=3.0Hz). 実施例 1 8、 1 9
Figure imgf000068_0001
(1-18) (1-19)
水素化ナト リゥム（3.2g,80mmol)の DMF(20ml)溶液に、 氷冷下べンジルアルコ —ル（8.6g,80mmol)を力 Πえ た。 次に 2,4-ジ ク ロ ロ - 6-メ チル ピ リ ミ ジ ン (3.2g，20mmol)を加え室温下で 1 時間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶 液を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン一酢酸ェチル で溶出する画分を濃縮し 2,4-ビスべンジルォキシ -6-メチルピリ ミジン（3.5g)を得 た。
上記得られた 2,4-ビスべンジルォキシ -6-メチルピリ ミジンに対し、 実施例 2、 3 と同様の合成法を用いて、 化合物 （ 1 — 1 8 ) 、 化合物 （ 1 — 1 9 ) を得た。 化合物 （ 1 — 1 8 )
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H,t, J=7.1Hz), 4.35(2H,q, J=7.lHz), 5.39(2H,s), 5.41(2H,s), 6.24(lH,s), 6.38(lH,s), 7.30-7.50(10H,m).
化合物 （ 1 — 1 9 )
iH-NMR(de-DMSO) δ: 5.41(2H's), 5.42(2H，s)， 6.42(lH，s)， 6.77(lH,s), 7.30- 7.55(10H,m). 実施例 2 0— 2 3
上記同様に行った。 化合物の各構造およびデータを以下の表に示す。 (表 3 )
Figure imgf000069_0002
実施例 2 4、 2 5
Figure imgf000069_0001
(1-24) (1-25)
4,6-ジメチルピリ ミジン（1.08g, 10mmol)の THF(40ml)溶液に、 -78°Cの冷却下 n-ブチルリチウム溶液を滴下した。 次にベンジルブ口ミ ド（1.71g, 10mmol)を加え、 0°Cに昇温し 3 0分攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン一酢酸ェチルで溶出する画分を濃縮し 4-メチル -6-フエネチルビリ ミジン（1.7g)を得た。
上記得られた 4-メチル -6-フエネチルピリ ミジンに対し、 実施例 2、 3と同様の 合成法を用いて、 化合物 （ 1— 24) 、 化合物 （ 1— 2 5) を得た。
化合物 （ 1— 24)
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.40(3H,t, J=7.lHz), 3.06(4H,s), 4.35(2H,q; J=7.lHz), 6.39(lH,s), 6.86(lH，s), 7.12-7.35(6H,m), 8.95(lH's).
化合物 （ 1— 2 5)
iH-NMR(de-DMSO) δ: 3.00(4H,s), 6.29(lH，s), 7.15-7.40(6H,m), 8.92(lH,s). 実施例 2 6— 3 5
上記同様の反応により合成した。 化合物の各構造およびデータを以下の表に示 す。
Figure imgf000071_0001
( 辇) S.S0/00df/X3d 896.Ϊ/Ϊ0 OAV /vu Osz-soofcldAV -
Figure imgf000072_0001
IL
Figure imgf000073_0001
( 9辇） l7S.S0/00df/X3d 896.Ϊ/Ϊ0 OAV (表 7 )
Figure imgf000074_0002
実施例 4 4
Figure imgf000074_0001
(1-44)
2-メチルイ ソキノ リ ン（286mg，2mmol)とシュゥ酸ジェチル（292mg，2mmol)の THF(5ml)溶液に、 t-BuOK(224mg,2mmol)加え 50°Cで 2時間攪拌した。反応液に 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を 留去し得られた粗生成物のメ タ ノール（5ml)溶液に水酸化 リ チウム水溶液 (lN，lml)を加え室温下 6時間攪拌した。 メタノールを減圧下留去し、 水を加えた c 水溶液が酸性を示すまでクェン酸を加え、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し析出結晶をジィソプロピルエーテルにて洗浄、 減圧下乾燥し て化合物 （ 1 — 4 4 ) (10mg)を得た。
iH-NMR(de-DMSO) δ: 6.72(lH,s), 7.67-7.73(lH,m), 7.82-7.87(lH,m), 7.95- 8.00(2H,m), 8.18(lH,d,J=9Hz), 9.38(lH,s). 実施例 4 5、 4 6、 4 7
Figure imgf000075_0001
(I"45) (1-46) (M7)
5-ヒ ドロキシ -2-メチルビリジン（1.09g,10mmol))の THF(50ml)溶液に、 -78°Cの 冷却下 n-ブチルリチウム（20mmol)を滴下した。 0°Cまで昇温し 10分攪拌した後- 78°Cに冷却した。 次にシユウ酸ジェチル（7.0g，50mmol)を加え 10分攪拌した。 反 応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 ク ロロホルム一メタノ一ルで溶出する画分を濃縮した。 得られた析出結晶をジェチ ルェ一テルにて洗浄、 減圧下乾燥して化合物 （ 1 — 4 5 ) (450mg)を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.35-1.42(3H，m), 4.32-4.39(2H,m), 6.55(lH,s),
7.17(lH,d,J=8.7Hz), 7.30(lH,dd, J=8.4,2.4Hz), 8.179(lH,d, J=2.4Hz).
水素化ナト リゥム（80mg,2mmol)の DMF(3ml)溶液に、氷冷下化合物（ 1 — 4 5 ) (209mg,lmmol)を加えた。 次に 2， 4-ジフルォ口べンジルブロミ ド（207mg, lmmol) を加え 3時間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエー テルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた析出結晶をジイソプロピ ルエーテルにて洗浄、 減圧下乾燥して化合物 （ 1 — 4 6 ) (104mg)を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.39(3H,t,J=7.1Hz), 4.35(2H,q, J=7.1Hz), 5.14(2H，s)， 6.56(lH,s), 6.84-6.96(2H,m), 7.19(lH,d, J=8.7Iiz), 7.34(lH,dd, J=2.7,8.7Hz), 7.42-7.50(lH,m)) 8.24(lH,d, J=2.7Hz). 実施例 4 7
化合物 （ 1 — 4 6 ) に対し、 実施例 3 と同様の合成法を用いて、 化合物 （ I 一 4 7 ) (50mg)を得た。 iH-NMR(d6-DMSO) δ: 5.24(2H,s), 6.58(lH,s)， 7.10-7.19(lH,m), 7.29- 7.37(lH;m), 7.54(lH,d) J=8.7Hz), 7.62-7.70(lH,m), 8.40(lH,d, J=3.0Hz).
実施例 4 8— 5 0
以下の化合物も同様の反応を用いて合成した。 化合物の各構造およびデ一夕を 以下の表に示す。
(表 8 )
Figure imgf000076_0002
実施例 5 1 、 5 2 、 5 3 (C02Et)2
ΓΤ "
N人
Figure imgf000076_0001
6-メチルプリン（250mg， 1.86mmol))の THF(lOml)溶液に、 -78°Cの冷却下 n-ブ チルリチウム i3.73mmol)を滴下した。 室温まで昇温し 1 時間攪拌した後- 78°Cに 冷却した。 次にシュゥ酸ジェチル（1.4g,9.3mmol)を加え 10分攪拌した。反応液に 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 得られた析出結晶を水および酢酸ェチルにて洗 浄、 減圧下乾燥して、 化合物 （ 1 - 5 1 ) (103mg)を得た。
iH-NMR(de-DMSO) δ: 1.30(3H,t, J=7.2Hz), 4.25(2H,q, J=7.2Hz), 6.48(lH,s), 8.45(lH,s), 8.56(lH，s).
水素化ナト リゥム（28mg，0.68mmol)の DMF(3ml)溶液に、 氷冷下化合物 （ I 一 5 1 ) (80mg，0.34mmol)を加えた。 次にペンジルブロ ミ ド（59mg，0.34mmol)を加 えた。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 得られた析出結晶を水および酢 酸ェチルにて洗浄、 減圧下乾燥して化合物 （ 1— 5 2 ) (53mg)を得た。
iH-NMR(de-DMSO) δ: 1.29(3H,t, J=7. lHz), 4.24(2H,q, J=7.1Hz), 5.46(2H' s,)， 6.49(lH,s), 7.32-7.36(5H,m), 8.57(lH,s), 8.60(lH,s). 実施例 5 3
化合物 （ 1— 5 2 ) に対し、 実施例 3 と同様の合成法を用いて、 化合物 （ I 一 5 3 ) (9mg)を得た。
iH-NMR(de-DMSO) δ: 5.45(2H,s), 6.54(lH's), 7.25-7.40(5H,m), 8.57(lH, s)， 8.61(lH,s). 実施例 5 4、 5 5
以下の化合物も上記同様の反応を用いて合成した。 化合物の各構造およびデ一 タを以下の表に示す。 (表 9 )
Figure imgf000078_0002
実施例 5 6、 5 7、 5 8、 5 9
Figure imgf000078_0001
3，4-ジァミ ノべンゾフエノ ン（6.36g, 30mmol)の酢酸（30ml)溶液に、 無水酢酸 (2ml)を加え、 100°Cで 2時間攪拌した。 酢酸を留去し水及び炭酸水素ナト リウム を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去して得られる析出 結晶を酢酸ェチルにて洗浄、 減圧下乾燥して化合物 1 (6.0g)を得た。
ィ匕合物 1 (4.7g，20mmol)の ト リフルォロ酢酸（70ml)溶液に、 ト リエチルシラン (7.0g, 60mmol)を加え、 室温下 15時間攪拌した。 溶媒を留去し、 水および炭酸水 素ナト リウムを加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 洗浄、 乾燥した。 溶媒を留去して 得られる残留物を n-へキサンにて洗浄、 減圧下乾燥して化合物 2の粗生成物 (4.8g)を得た。
上記得られた化合物 2の粗生成物（4.8g)の DMF(30ml)溶液に、 ト リェチルァミ ン（3.0g,30mmol)及びクロロメ トキシメタン（2.4g，30mmol)を加え、 室温下 1時間 攪拌した。 反応液に炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 洗 浄、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルで溶出する画分を濃縮し化合物 3 と化合物 4の混合物 ( 1 : 1 ) (3.1g)を得た。
化合物 3 と化合物 4の混合物 （ 1 ： 1 ) に対し、 実施例 2、 3 と同様の合成法 を用いて、 化合物（1-56) と化合物 （1-57) の混合物（ 1 : 1 )、 及び化合物（1-58) と化合物 （1-59) の混合物 （ 1 : 1 ) を得た。
化合物 （1-56) と化合物 （1-57) の混合物
iH-NMR(CDCl3)S: 1.40 (3H,t， J=7.2Hz)， 3.33, 3.34 (3H,s), 4.09, 4.11 (2H,s), 4.36 (2H,q，J=7.2Hz), 5.42, 5.43 (2H,s), 6.37, 6.39 (lH's), 7.12-7.45 (8H,m). regio isomer mixture
化合物 （1-58) と化合物 （1-59) の混合物
iH-NMR(de-DMSO) δ: 3.24， 3.26 (3H，s)， 4.04, 4.05 (2H,s), 5.56 (2H,s), 6.24, 6.27 (lH's)' 7.13-7.60 (8H,m). regio isomer mixture 実施例 6 0、 6 1
Figure imgf000079_0001
(1-25) (1-60) (I-61) ィ匕合物 （ 1 — 2 5 ) (135mg,0.5mmol)のク口口ホルム（6ml)とァセ トニト リル (2ml) の 混 合 溶 液 に 、 グ リ シ ン ェ チ ル エ ス テ ル （140mg，lmmol)、 HOBt(135mg，lmmol)、 及び WSCD(155mg， lmmol)を加え室温下 1時間攪拌した c 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られ た残留物にジォキサン（5ml)を加え、 さらに 3 N塩酸（lml)を加えた。 室温下 3 ◦ 分攪拌した後水を加え、 水溶液がアル力リ性を示すまで炭酸水素ナト リゥムを加 えた。 その後、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥し、 溶媒を留去して得られる析 出結晶をジェチルエーテルにて洗浄、 減圧下乾燥して化合物 （1-60) (110mg)を 得た。
iH-NMR(CDCls) δ: 1.31 (3H,t, J=7.2Hz), 3.05 (4H,s), 4.15 (2H,d, J=5.7Hz), 4.25 (2H,q，J=7.2Hz)， 6.40 (lH,s), 6.80 (lH,s), 7.15-7.32 (5H,m), 7.53 (lH,s), 8.82 (lH,s).
化合物 （1-60) (110mg,0.31mmol)のメタノール溶液に水酸化リチウム水溶液 (lN，0.31ml)を加え室温下 3 0分攪拌した。 メタノ一ルを減圧下留去し、水を加え た。 水溶液が酸性を示すまでクェン酸を加え、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し析出結晶をジェチルエーテルにて洗浄、 減圧下乾燥して 化合物 （1-61) (90mg)を得た。
iH-NMR(de-DMSO) δ: 2.88-3.02 (4H,m), 3.84 (2H，d， J=6.0Hz), 6.17 (lH,s), 7.10 (lH,s), 7.15-7.30 (5H,m)， 8.55 (lH,s), 8.76(lH,s). 実施例 6 2 — 8 6
上記同様の反応により合成した。 化合物の各構造およびデータを以下の表に示 す。
(表 1 0 )
化合物番号 構; la A iH-NMR
1 - 6 2 (CDCls) δ: 3.03(4H, s), 6.32(1H, d,
°¾ J=7.5Hz), 6.42(1H, s)， 6.79(1H, s),
7.15-7.40(15H, m), 7.72(1H, d,
J=7.5Hz), 8.80(lH,s).
。ό
1 - 6 3 (CDCls) 6: 2.95-3.10(4H, m)， 3.32(3H, s), 3.81(3H, s), 5.76(1H, s), 6.64(1H, s)， 7.15-7.32(5H, m), 8.65(1H, s).
Figure imgf000081_0001
1 - 64 (CDCls) δ: 2.95(3H, d, J=5.1Hz),
3.05(4H; s)， 6.41(1H, s)， 6.79(1H, s), 7.06(1H, s), 7.15-7.32(5H, m), 8.80(1H, s).
Η
0
1 - 6 5 (CDCls) δ: 3.00-3.06(4H, m), 4.00- 4.02(2H, m)， 5.15-5.30(2H, m), 5.80- 6.00(1H, m), 6.41(1H, s), 6.79(1H, d, J=1.5Hz), 7.15-7.35(6H, m), 8.79(1H, Η d, J=1.5Hz).
0
1 - 6 6 (CDCls) δ: 1.18(6H, d, J=6.0Hz), 3.00- 3.06(4H, m)， 3.50-3.65(5H, m),
6.41(1H, s), 6.79(1H, d, J=3.0Hz), 7.15-7.30(5H, m)， 7.43(1H, bs), 8.79(1H, d, J=3.0Hz).
1 - 6 7 (CDCls) δ: 3.00-3.06(4H, m), 4.57(2H, d, J=6.0Hz), 6.44(1H， s), 6.79(1H, d, J=1.5Hz), 7.15-7.40(11H, m), 8.78(1H， d, J=1.5Hz).
Figure imgf000082_0001
T8
Figure imgf000083_0001
l7S.S0/00df/X3d 896.Ϊ/Ϊ0 OAV
Figure imgf000084_0001
^sz.so/oodf/i3d 896.1/10 OAV (表 1 4 )
Figure imgf000085_0002
実施例 8 7
Figure imgf000085_0001
(1-24) (1-87)
ィ匕合物 （ 1 — 2 4 ) (135mg,0.5mmol)に、 アンモニア 一エタ ノ ール溶液 (2.3N，10ml)を加え、 3 日間攪拌した。 その後水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチルーメタノールで溶出する画分を濃縮し、 析出結晶をへ キサンにて洗浄、 減圧下乾燥して化合物 （1-87) (70mg)を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ: 3.00-3.05 (4H,m), 5.70 (lH.bs), 6.41 (lH,s), 6.80 (lH,d,J=1.2Hz), 6.94 (lH.bs), 7.15-7.35 (5H,m), 8.83 (lH.d, J=1.2Hz). 実施例 8 8、 8 9、 9 0
Figure imgf000086_0001
(1-89) (1-90)
2, 4-ルチジン（1.07§，
Figure imgf000086_0002
の塩化メチレン（16011)溶液に、 -78°Cの冷却下 9- BBNOTf(0.5M in n-hexane， lOmmol)を加えた。 次にジイソプロピルェチルアミ ン（1.55g, 12mmol)、 及びべンズアルデヒ ド（1.06g, lOmmol)を加えた。 室温下 4時 間攪拌し、 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 水 洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 n-へキサン—酢酸ェチルで溶出する画分を濃縮して、 化合物 5 (1.48g)を得た。
ヨ ウィヒナ ト リ ウ ム（2.7g，18mmol)お よ び ト リ メ チル シ リ ル ク ロ リ ド (2.0g, 18mmol)のァセ トニト リル（10ml)溶液に、 ィ匕合物 5 (640mg, 3mmol)を加え、 室温化 3時間攪拌した。 その後炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し析出結晶をジェチルェ一テルにて洗浄し、 減圧下乾燥して、 化合物 6 (400mg)を得た。
化合物 5 (853mg,4mmol)の酢酸溶液に、 触媒量のパラジウム炭素を加え、 水素 雰囲気下 38 時間攪拌した。 反応液をろ過、 溶媒を留去して、 化合物 7 (560mg) を得た。
上記得られた化合物 6、 及び化合物 7に対し、 実施例 2、 3 と同様の合成法を 用いて、 化合物 （1-88) 、 化合物 （1-89) 、 化合物 （1-90) を得た。 化合物 (1-88)
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.41 (3H,t, J=7. lHz), 4.39 (2H,q, J=7.1Hz), 6.69 (lH,s)' 7.04 (lH,d,J=16.5Hz), 7.30-7.50 (6H,m), 7.55 (lH, s), 7.58 (lH,s)， 8.34 (lH,d,J=7.2Hz).
化合物 (1-89)
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.40 (3H,t, J=7.0Hz), 2.98 (4H,s), 4.38 (2H,q, J=7.0Hz), 6.65 (lH，s), 7.01 (lH,d, J=5.7Hz)， 7.13 (lH,d, J=7.2Hz), 7.20-7.34 (5H,m), 8.29 (lH,d,J=5.4Hz).
化合物 (1-90)
iH-NMR(de-DMSO) δ: 2.94 (4H,s)， 6.40 (lH, s)， 7.15-7.33 (7H,m), 8.35 (lH,d;J=5.4Hz). 実施例 9 1、 9 2、 9 3、 9 4
Figure imgf000087_0001
(1—93) (I - 94)
4-メチル -6-フエネチルピリ ミジン（1.98g, 10mmol)の THF(20ml)溶液に、 -78°C の冷却下 n-ブチルリ チウム（lOmmol)を滴下 した。 次にベンジルブロ ミ ド (1.71g，10mmol)を加え、 室温に昇温し 3 0分攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン一酢酸ェチル で溶出する画分を濃縮し化合物 8 (478mg)、 及び化合物 9 (1.61g)を得た。
上記得られた化合物 8に対し、 実施例 2、 3 と同様の合成法を用いて、 化合物 ( 1-91) を得た。
iH-NMR(ds-DMSO) δ: 2.90-3.10 (5H,m), 6.12 (lH，s)， 6.98 (lH's), 7.02-7.24 (10H,m), 8.90(lH，s).
上記得られた化合物 9に対し、 実施例 2 と同様の合成法を用いて、 化合物 （I- 92) を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.31 (3H,t, J=7.1Hz), 2.80-3.00 (4H,m), 3.89 (2H,s)， 4.30 (2H,q,J=7.1Hz); 6.78 (lH,s), 7.00-7.30 (10H,m), 8.84(lH's).
ィ匕合物 9 (865mg，3mmol)の THF(lOml)溶液に、 -78°Cの冷却下 n-ブチルリチウ ム（3mmol)を滴下した。次にシユウ酸ジ -t-ブチル（3.0g, 15mmol)を加え 3 0分攪拌 した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾 燥した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に 付し、 n-へキサン一酢酸ェチルで溶出する画分を濃縮して、化合物（1-93) (780mg) を得た。
!H-NMRCCDCls) δ: 1.47 (9H,s), 2.91 (4H，s), 3.79 (2H,s), 6.69 (lH,s)， 7.04-7.30
(10H,m), 8.77 (lH,s).
化合物 (1-93) (100mg,0.24mmol)の塩化メチレン（2ml)溶液に TFA(lml)を加え、 室温下 5時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し析出結晶を酢酸ェチルにて洗浄、 減 圧下乾燥して化合物 （1-94) (80mg)を得た。
iH-NMR(d6-DMSO) δ: 2.88 (4H,s), 3.78 (2H,s), 6.95 (lH, s)， 7.05-7.30 (10H,m),
8.81 (lH's). 実施例 9 5
Figure imgf000089_0001
(1-95)
4-メチル -6-フエネチルピリ ミジン（595mg，3mmol)の THF(15ml)溶液に、 -78°C の冷却下 n-ブチルリチウム（3mmol)を滴下した。 次に 1-ト リチル - 1H- [1, 2，4]ト リ ァゾ一ル -3-カルボン酸ェチルエステル（1.15g，3mmol)を加え，その後 0°Cに昇温し 3 ◦分攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた析出結晶をジェチルエーテルにて洗浄、 減圧下乾燥して、 化合物 1 0 (906mg)を得た。
化合物 1 0 (200mg,0.37mmol)のジォキサン（5ml)溶液に 1N-HC1 水溶液（lml) を加え 50°Cで 30分攪拌した。その後室温下において lN-NaOH水溶液（lml)を加 え酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し析出結晶をジェチル エーテルにて洗浄、 減圧下乾燥して化合物 （1-95) (64mg)を得た。
iH-NMR (d6-DMSO) δ: 2.90-3.05 (4H,m), 6.29 (lH, s), 7.08 (lH' s)， 7.18-7.35 (5H'm), 8.35 (lH,bs), 8.75 (lH, s).
実施例 9 6
上記同様の反応により合成した。 化合物の構造およびデータを以下に示す, (表 1 5 )
化合物番号 構 »式 iH-NMR
1 - 9 6 (DMS0-d6) δ: 2.85-3.05(4H,m),
6.27(lH, s), 7.07(lH) s), 7.16-7.35(5H, m), 8.70(lH, s) . 実施例 9 7
Figure imgf000090_0001
4-メチル -6-フエネチルピリ ミジン（595mg,3mmol)の THF(lOml)溶液に、 -78°C の冷却下 n-ブチルリチウム（3mmoDを滴下した。次にチアゾール -2-カルボン酸ェ チルエステル（472mg，3mmol)を加え、 その後 0°Cに昇温して 3 0分攪拌した。 反 応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた析出結晶をジェチルェ一テルにて洗浄、 減圧下乾燥して化 合物 ( 1-97) (502mg)を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ: 3.00-3.07 (4H,m), 6.44 (lH, s), 6.70 (IH. s), 7.18-7.29 (5H，m), 7.53 (lH,d, J=3.0Hz), 7.92 (lH,d， J=3.0Hz), 8.67(lH, s) . 実施例 9 8— 1 0 5
上記同様の反応により合成した。 用いられたエステル誘導体の各構造、 並びに 化合物の各構造、 およびデータを以下の表に示す。
(表 1 6 )
Figure imgf000091_0001
(表 1 7 )
Figure imgf000092_0002
実施例 1 0 6
Figure imgf000092_0001
化合物（ I 一 9 8 ) (100mg，0.28mmol)のメ夕ノ一ル（5ml)溶液に、 3 N塩酸（lml) を加え、 室温下 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 水溶液がアルカリ性を示す まで炭酸水素ナト リウムを加えた。 酢酸ェチルで洗浄した後、 水溶液が酸性を示 すまでクェン酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧下留 去し得られた析出結晶をジェチルェ一テルにて洗浄、 減圧下乾燥して化合物 （ I - 1 0 6 ) (44mg)を得た。
iH-NMR(de-DMSO) δ: 2.91-3.01 (4H,m), 6.01 (lH, s), 6.41 (lH, s), 7.05 (lH, s), 7.18-7.28 (5H,m), 8.72 (lH, s). 実施例 1 0 7
Figure imgf000093_0001
(1-100) (1-107) ィ匕合物 （ I — 1 0 0 ) (40mg,0.11mmol)の塩化メチレン（2ml)溶液に、 ト リメチ ルシリルブロミ ド（135mg,0.88mmol)を加え、 室温下 6時間攪拌した。溶媒および 残留試薬を減圧下留去し得られた析出塩をジェチルェ一テルにて洗浄、 減圧下乾 燥して化合物 （ 1 — 1 0 7 ) (41mg)を得た。
iH-NMR(de-DMSO) δ: 3.01 (3H, s), 6.06 (lH, d, J=9.0Hz), 7.20-7.30 (6H,m), 8.95 (lH, s). 実施例 1 0 8
Figure imgf000093_0002
12 (1-108) 4-メチル -6-フエネチルピリ ミ ジン（293mg，1.48mmol)の THF(lOml)溶液に、 - 78 °Cの冷却下 n-ブチル リ チウム（1.48mmol)を滴下 した。 次に化合物 1 1 (400mg, 1.48mmol)を加え、 その後 0°Cに昇温して 3 0分攪拌した。 反応液に塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去 し化合物 1 2の粗生成物を得た。 この化合物 1 2の粗生成物のジォキサン（3ml) 溶液に、 3 N塩酸（2ml)を加え、 7 0 °Cで 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し 水を加えて、 水溶液がアルカリ性を示すまで炭酸水素ナト リウムを加えた。 酢酸 ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥し、 溶媒を減圧下留去し得られた析出結晶をジェチ ルェ一テルにて洗浄、 減圧下乾燥して化合物 （ 1 — 1 0 8 ) (10mg)を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ: 2.90-3.10 (4H,m), 6.56 (lH,s), 6.69 (lH,s), 7.10-7.30 (5H,m)， 8.56 (lH，s)， 9.09(lH,s). 実施例 1 0 9
Figure imgf000094_0001
4,6-ジメチルピリ ミジン（2.95g，27.2mmol)の THF(30ml)溶液に、 -78°Cの冷却下 n-ブチルリ チウム溶液を滴下 した。 次に p — フルォ口べンジルブロ ミ ド (5.15g，27.2mmol)を加え、 0°Cに昇温し 3 0分攪拌した。反応液に水を加え水溶液 が酸性を示すまで塩酸を加えた。 水溶液を n-へキサンで洗浄した後、 水溶液がァ ルカリ性を示すまで、 水酸化ナト リウム水溶液を加えた。 ジェチルェ一テルで抽 出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し化合物 1 3 (4.03g)を得た。
化合物 1 3 (430mg,2mmol)の THF(3ml)溶液 に 、 氷冷下化合物 1 4 (280mg,2mmol)および t-ブトキシカリゥム（450mg,4mmol)を加え、 室温に昇温し て 10 分間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた析出結晶をジェチルエーテルにて 洗浄、 減圧下乾燥して化合物 （ 1 — 1 0 9 ) (250mg)を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ: 3.00-3.06 (4H，m), 6.86-7.02 (4H,m)) 7.10-7.18 (2H,m), 7.29-7.34 (lH,m), 8.87 (2H,d, J=1.5Hz), 8.99 (lH,s). 実施例 1 1 0、 1 1 1
4-メチル -6-フヱネチルピリ ミジンに対し、 実施例 1 0 9 と同様の合成法を用い て合成した。 化合物の各構造およびデータを以下の表に示す。 (表 1 8 )
Figure imgf000095_0002
実施例 1 1 2、 3、 1 1 4
Figure imgf000095_0001
4-メチル -6-フエネチルピリ ミジン（8.8g，44.4mmol)の THF(220ml)溶液に、氷冷 下化合物 1 5 (10.0g，44.4mmol)および t-ブトキシカリウム（10.5g,93.6mmol)をカロ え、 室温に昇温して 10分間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン一酢酸ェチルで溶出する画分を 濃縮し化合物 （ 1— 1 1 2 ) (7.38g)及び化合物 （ 1— 1 1 3 ) (580mg)を得た。 化合物 （ 1— 1 1 2 )
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.43 (3H，t, J=7.2Hz)， 3.00-3.06 (4H,m), 4.44 (2H,q,J=7.2Hz), 6.81 (lH, s), 6.88 (lH,d, J=1.2Hz), 7.16-7.30 (6H，m)， 8.05 (lH,dd,J=8.4,0.9Hz), 8.40 (lH，dd， J=8.4,2.4Hz), 8.90 (lH,d, J=0.9Hz), 9.21 (lH,dd,J=2.1,0.9Hz).
化合物 （ 1— 1 1 3 )
iH-NMR(CDC ) 6: 1.62 (9H,s), 6.79 (lH,s)， 6.87 (lH,d， J=1.2Hz)， 7.16-7.30 (6H,m), 8.03 (lH;dd, J=8.4,0.6Hz), 8.33 (lH,dd,J=8.4,2.1Hz), 8.90 (lH，d，J=0.6Hz), 9.15 (lH,dd,J=2.1,0.9Hz).
ィ匕合物 （ I— 1 1 2 ) (1.38g，3.68mmol)のメ夕ノール（50ml)溶液に水酸化リチ ゥム水溶液（lN, 14ml)を加え、 加熱還流下 1時間攪拌した。 メタノールを減圧下 留去し、 水を加えた。 水溶液が酸性を示すまでクェン酸を加え、 酢酸ェチルで抽 出、 水洗、 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し析出結晶をジェチルエーテルにて洗浄、 減圧下乾燥して化合物 （ I 一 1 1 4 ) (950mg)を得た。
iH-NMR(d6-DMSO) δ: 6.81 (lH,s), 6.81 (lH,s), 7.16-7.35 (6H,m), 8.05 (lH,d,J=8.4Hz), 8.41 (lH,m), 8.88 (lH,s), 9.10 (lH'm). 実施例 1 1 5
Figure imgf000096_0001
17
4-メチル -6-フエネチルピリ ミジン（1.3g,6.6mmol)の THF(15ml)溶液に、 -78°C の冷却下 n-ブチルリチウム（6.6mmol)を滴下した。 次に N-フルォロベンゼンスル ホンイ ミ ド（2.3g, 7.2mmol)を加え、 室温に昇温した後 3 0分攪拌した。 反応液に 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を 留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 n-へキサ ンー酢酸ェチルで溶出する画分を濃縮し、 化合物 1 6および化合物 1 7の混合物 (1.3g)を得た。
上記得られた混合物に対し、 実施例 2、 3 と同様の合成法を用いて、化合物（ I — 1 1 5 ) を得た。
iH-NMR(d6-DMSO) δ: 3.10-3.41 (2H,m), 5.77 (lH;ddd,J=4.2,8.7,48.6Hz), 6.38 (lH, s), 7.21-7.32 (5H,m), 7.50 (lH, s)， 8.98 (lH, s). 実施例 1 1 6、 1 1 7
Figure imgf000097_0001
N-ァセチルダリ シン（3.51g，30mmol)のク口口ホルム（30ml)とァセ トニト リル (10ml)の混合溶液に、 Ν, Ο-ジメチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩（3.22g，33mmol)、 HOBt(4.46g, 30mmol)、 WSCD(5.59g, 36mmol)、 及 び ト リ ェ チ ル ァ ミ ン (3.34g,33mmol)を加え室温下 3時間攪袢した。 溶媒を留去し得られた残留物をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メ夕ノ一ルで溶出す る画分を濃縮して、 化合物 1 8 (4.10g)を得た。
化合物 1 8 (4.40g，27.5mmol)の THF(30ml)溶液に、 氷冷下フエネチルマグネシ ゥムブロミ ド （lM in THF,60mmol) を加え、 その後室温に昇温し 30分攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 ク ロロホルム一メ夕ノ一ルで溶出する画分を濃縮し化合物 1 9 (3.56g)を得た。
化合物 1 9 (1.5g，7.3mmol)のトルエン溶液に、 ォキシ塩化リン（3g)を加え、 1時間 加熱還流した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 n-へキサン一酢酸ェチルで溶出する画分を濃縮し化合物 2 0 (l.lg) を得た。
上記得られた化合物 2 0に対し、実施例 2 と同様の合成法を用いて、化合物（ I - 1 1 6 ) を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.39 (3H,t, J=7.2Hz), 2.99 (4H,s), 4.36 (2H,q, J=7.2Hz), 6.53 (lH,s)， 6.79 (lH，s)， 7.13-7.35 (5H,m).
ィ匕合物 （E-l) (50mg,0.17mmol)のジォキサン（3ml)溶液に、 3 N塩酸（3ml)を 加えた。 5 0°Cに加温し 3時間攪拌した後、 水を加え、 水溶液がアルカリ性を示 すまで炭酸水素ナト リウムを加えた。 その後、 クロ口ホルムで洗浄し、 水溶液が 酸性を示すまでクェン酸を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥し、 溶媒を 留去して化合物 （ 1 — 1 1 7 ) (31mg)を得た。
iH-NMR(d6-DMSO) δ: 2.85-3.05 (4H,m), 6.37 (lH,s), 7.05 (lH,s), 7.10-7.32 (5H'm). 実施例 1 1 8、 1 1 9
Figure imgf000098_0001
(1-118) (1-119) 4-フエニル -1-ブタナール（1.48g，10mmol)のァセ トニト リル（50ml)溶液に、 テ トラプチルアンモニゥムト リプロミ ド（4.82g,10mmol)を加え、 50°Cで 30分攪拌 した。 反応液に水を加え、 ジェチルェ一テルで抽出、 洗浄、 乾燥した。 溶媒を留 去して化合物 2 l (2.21g)を得た。
化合物 2 1 (1.0g4.4mmol)のァセ トニト リル（10ml)溶液に、 チオアセ トアミ ド (660mg,8.8mmol)を加え 2時間加熱還流した。 反応液に炭酸水素ナト リゥム水溶 液を加え、 ジェチルェ一テルで抽出、 洗浄、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン一酢酸ェチルで 溶出する画分を濃縮し化合物 2 2 (750mg)を得た。
化合物 22に対し、実施例 2 3と同様の合成法を用いて化合物（ I一 1 1 8)、 化合物 （ 1— 1 1 9 ) を得た。
化合物 （ 1— 1 1 8)
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.38 (3H,t, J=7.2Hz), 2.97 (2H,t, J=7.7Hz), 3.16 (2Ht,J=7.7Hz 4.35 (2H,q, J=7.2Hz), 6.69 (lH's), 7.15-7.38 (5H,m), 7.42 (lH,s). 化合物 （ 1— 1 1 9)
iH-NMR(de-DMSO) δ: 2.93 (2H,t, J=8.0Hz 3.12 (2H,t) J=8.0Hz), 6.63 (lH,s 7.18-7.38 (5H'm), 7.48 (lH,s). 実施例 1 20 1 2 1
Figure imgf000099_0001
3 0 %ナト リウムメ トキシド―メタノール溶液（275mmol)に、メチル -3-ァミノ クロ トネィ ト（12.5g,110mmol)およびホルムアミ ド（50g, l.lmol)を加え、 3時間加 熱還流し、 その後メタノールを留去した。 THF(lOOml)を加え、 上澄み液を除去 した。 この操作を 3回行い、 残留物にメタノール及び塩化アンモニゥム（16g)を加 え、 不溶物をろ過した。 減圧下溶媒を留去して化合物 2 3 (10.5g)を得た。
化合物 2 3 (10.45g,95mmol)にォキシ塩化リン（50g)を加え、 11CTCで 20分攪拌 した。 反応液を氷水中にゆっく り と加え、 その後、 水溶液がアルカリ性になるま で水酸化ナト リウムを加えた。 ジェチルェ一テルで抽出、 洗浄、 乾燥し、 溶媒を 留去して化合物 2 4 (8.35g)を得た。
化合物 2 4 (6.95g,54mmol)の N-メチルピロリ ドン溶液に、 ト リブチルビニル鈴 (18g,57mmol)および Pd(Ph3)4(3.1g,2.7mmol)を加え、 80°Cで 3時間攪拌した。 反 応液に炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 ジェチルェ一テルで抽出、 洗浄、 乾燥 した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 ジェチルェ一テルで溶出する画分を濃縮し、 化合物 2 5 (5.51g)を得た。 化合物 2 5に対し、 実施例 1 1 2、 1 1 4と同様の合成法を用いて、 化合物（ I - 1 2 0 ) および化合物 （ 1 — 1 2 1 ) を得た。
化合物 （ 1 — 1 2 0 )
iH-NMR(CDCl3) δ: 1.40 (3H,t, J=7.4Hz), 4.37 (2H,q, J=7.4Hz), 5.74 (lH,dd,J=10.8,1.5Hz), 6.45 (lH,s), 6.50 (lH,dd,J=17.1,1.5Hz), 6.71 (lH,dd,J=17.1,10.8Hz), 8.89 (lH,s).
化合物 （ 1 — 1 2 1 )
iH-NMR(de-DMSO) 6: 5.74 (lH,d, J=11.0Hz), 6.28 (lH,s), 6.47 (lH,d,J=17.0Hz), 6.74 (lH,dd, J=11.0, 17.0Hz), 7.40 (lH，s)， 8.82 (lH,s). 実施例 1 2 2、 1 2 3、 1 2 4
Figure imgf000101_0001
(1-122) (1—123) (1-124) リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（2.5g,66mmol)の THF(lOOml)溶液に、氷冷 下 6-メチルニコチン酸メチルエステル（10g，66mmol)を加え、 室温に昇温して 10 分攪拌した。 再び氷冷下にて酢酸ェチル及び水を加え、 水素の発生が終わるまで 攪拌した。 溶媒を留去した後、 クロ口ホルムを加えてろ過、 乾燥し、 溶媒を留去 し得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルで 溶出する画分を濃縮し、 化合物 2 6 (7.9g)を得た。
化合物 2 6 (7.9g，64mmol)のクロ口ホルム（100ml)溶液に、 二酸化マンガン (27.9g，321mmol)を加え、 60°Cで 1 時間攪拌した。 反応液をろ過し、 溶媒を留去 して化合物 2 7 (7. lg)を得た。
メチルト リフエニルホスホニゥムブロミ ド（22.0g,61.5mmol)の THF(50ml)に、 氷冷下 n-ブチルリチウム（61.5mmol)を滴下し、 30分攪拌した。 その後化合物 2 7 (7.1g, 58.6mmol)の THF(20ml)溶液を滴下し、 室温に昇温して 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 洗浄、 乾燥した。 溶媒を留去し 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン一酢 酸ェチルで溶出する画分を濃縮し、 化合物 2 8 (8.0g)を得た。
化合物 2 8 (7.0g, 58.6mmol)の THF(200ml)溶液に、 シ ユ ウ酸ジェチル (85.7g, 58.6mmol)および t-ブトキシカリゥム（13.2g, 58.6mmol)を加え、 加熱還流 下 4時間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた析出結晶を n-へキサンにて洗浄、 減 圧下乾燥して化合物 （ 1 — 1 2 2 ) (5.7g)を得た。 iH-NMR(CDCls) δ: 1.40 (3H，t, J=7.1Hz), 4.36 (2H,q, J=7.1Hz), 5.40 (lH,d,J=11.0Hz), 5.83 (lH,d, J=17.6Hz)， 6.56 (lH,s), 6.69 (lH,dd;J=ll.0,17.6Hz), 7.18 (lH,d, J=8.2Hz), 7.79 (lH,dd， J=2.2,8.0Hz)， 8.43 (lH,d,J=2.2Hz).
化合物 （ 1— 1 22 ) に対し、 実施例 3と同様の合成法を用いて、 化合物 （ I - 1 2 3 ) を得た。
iH-NMR(de-DMSO) δ: 5.42 (lH,d, J=11.3Hz), 6.01 (lH,d, J=17.7Hz), 6.56 (lH，s), 6.77 (lH;dd,J=11.3,17.7Hz), 7.50 (lH,d, J=8.5Hz), 8.07 (lH,d;J=2.1,8.5Hz), 8.60 (lH,d, J=1.8Hz).
化合物 （ 1— 1 2 3 ) に対し、 実施例 6 0と同じ合成法を用いて、 化合物 （ I — 1 24) を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ: 4.60 (2H,d, J=6.0Hz), 5.38 (lH,d, J=ll.lHz), 5.80 (lH，d，J=17.7Hz), 6.60 (lH，s)， 6.66 (lH,dd，J=ll.l,17.7Hz), 7.18 (lH,d, J=8.4Hz), 7.20-7.42 (5H,m), 7.78 (lH'dd, J=2.4,8.7Hz), 8.26 (lH;d, J=2.4Hz). 実施例 1 2 5、 1 26
Figure imgf000102_0001
(1-125) (1-126) 化 合 物 2 8 (330mg,2.8mmol)の THF(2ml)溶 液 に 、 9-BBN(0.5M in THF,5.5mmol)を加え、 60°Cで 3時間攪拌した。 その後室温に冷却し、 ョ一ドベ ン ゼ ン（1.7g,8.3mmol)、 水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液（3M,8.3mmol)お よ び PdC12(dppf)(226mg,0.3mmol)を加え、 50°Cで 3 時間攪拌した。 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 洗浄、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン一酢酸ェチルで溶出する画 分を濃縮し、 2-メチル -5-フエネチルビリジン（540mg)を得た。
上記得られた 2-メチル -5-フエネチルピリジンに対し、 実施例 2、 3と同様の合 成法を用いて、 化合物 （ 1— 1 2 5) 、 化合物 （ 1— 1 2 6) を得た。
化合物 （ 1— 1 2 5)
1H-匪 R(CDC13) δ: 1.39 (3H't, J=7.1Hz)， 4.35 (2H,q, J=7.lHz), 6.54 (lH,s), 7.08-7.32 (6H,m), 7.47 (lH;dd, J=2.1,7.8Hz), 8.20 (lH,d, J=2.4Hz).
化合物 （ 1— 1 2 6)
iH-NMR(d6-DMSO) δ: 2.92 (4H,s), 6.52 (lH,s)， 7.15-7.31 (5H'm), 7.42 (lH,d,J=8.4Hz), 7.77 (lH,dd;J=2.1,8.1Hz), 8.36 (lH,d, J=2.1Hz).
実施例 1 2 7、 1 28
2-イソプロピルョードベンゼンを用い、 上記同様の反応により合成した。 化合 物の各構造及びデータを以下の表に示す。
(表 1 9 )
化合物番号 構 iaA iH-NMR
1 - 1 2 7 (CDCls) δ: 1.21(6H,d,J=6.7Hz),1.39(3H,t,J- 7.0Hz),2.80-3.00(4H,m),3.00-3.18(lH,m), 4.35(2H,q,J=7.0), 6.54(lH,s)， 7.00-7.30(5H, m)， 7.48(lH,dd,J=2.1,5.8Hz), 8.21(1H, d, J=2.lHz).
0
1 - 1 2 8 (DMS0-d6) δ: 1.14(6H,d,J=6.9Hz),2.80- 3.00(4H, m)， 3.00-3.20(lH,m), 6.52(1H, s)， 7.05-7.30(4H, m), 7.43(1H, d, J=8.0Hz)， 7.76(1H, dd, J=2.2, 6.0Hz), 8.35(1H, d, J=2.2Hz).
0 実施例 1 2 9
Figure imgf000104_0001
Wang Resin(5.59g,0.65mmol/g)に DMF(80ml)を加え、 更に化合物 （J-2 ) (1.39g, 7.27mmol) 、 HOBt(982mg, 7.27mmol) 、 N- メ チ ル モ ル ホ リ ン (1.47g, 14.5mmol)、 及び PyBop(3.78g, 7.27mmol)を加え、 室温下 24 時間攪拌し た。 得られた固相を DMF、 水、 メタノール、 及び塩化メチレンで洗浄し、 減圧下 乾燥して、 Resin A(5.84g)を得た。
Resin A(30mg)に THF(0.4ml)を加え、 更に 9-BBN(0.5M in THF, 0.4ml)を加え て、 室温下 4時間攪拌した。 その後、 炭酸カリウム水溶液（2M，0.1ml)を加え、 2 —ァセチルョ一ドベンゼン（41mg,0.2mmol)、 及び PdCl2(dppf)(3mg)を加えて、 50°Cで 20時間攪拌した。 得られた固相を DMF、 水、 メタノール、 及び塩化メチ レンで洗浄して Resin Bを得た。
Resin Bに 2 0 % TFA—塩化メチレン溶液を加え、 室温下 1時間攪拌した。 反 応液を減圧下溶媒留去し、 化合物 （ 1 — 1 2 9 ) の粗生成物を得た。 生成物は LC-MSスペク トル分析により、 [M+H] +が確認された。
実施例 1 3 0— 1 7 4
各種ハロゲン化物を用い、 上記同様の反応を用いて合成した。 用いた各ハロゲ ン化物、 及び各化合物の構造を以下の表に示す。 各生成物は LC-MS スぺク トル 分析により、 [M+H] +が確認された。 (表 2 0 )
Figure imgf000105_0001
(表 2 1 )
Figure imgf000106_0001
(表 2 2 )
Figure imgf000107_0001
(表 2 3 )
Figure imgf000108_0001
(表 2 4 )
Figure imgf000109_0001
(表 2 5 )
Figure imgf000110_0001
(表 26 )
Figure imgf000111_0001
(表 2 7 )
Figure imgf000112_0001
実施例 1 Ί 5
ピリ ミジン誘導体についても、 同様に固相合成を行うことができた。 上記の式 ( J-2)で示される化合物の変わりに、 3-(6-ビニルビリ ミジン- 4-ィル） -2-ヒ ドロキ シアクリル酸を使用して行った。 上記の化合物と同様に、 本発明化合物として、 例えば、 以下の化合物も合成す ることができる。 (表 2 8 )
Figure imgf000113_0001
(表 2 9 )
Figure imgf000114_0001
(表 3 0 )
Figure imgf000115_0001
(表 3 1 )
Figure imgf000116_0001
(表 3 2 )
Figure imgf000117_0001
(表 3 3 )
Figure imgf000118_0001
(表 34)
Figure imgf000119_0001
(表 3 5 )
Figure imgf000120_0001
(表 3 6 )
Figure imgf000121_0001
(表 3 7 )
Figure imgf000122_0001
(表 3 8 )
Figure imgf000123_0001
(表 3 9 )
Figure imgf000124_0001
(表 4 0 )
Figure imgf000125_0001
(表 4 1 )
Figure imgf000126_0001
(表 4 2 )
Figure imgf000127_0001
(表 4 3 )
Figure imgf000128_0001
(表 44)
Figure imgf000129_0001
(表 4 5 )
Figure imgf000130_0001
(表 4 6 )
Figure imgf000131_0001
(表 4 7 )
Figure imgf000132_0001
(表 4 8 )
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0002
試験例
本発明化合物のィンテグラ一ゼ阻害作用を以下に示すァッセィ法に基づき調べ た。
( 1 ) D N A溶液の調製
アマシャムフアルマシア社により合成された以下の各 D N Aを、 KTEバッファ —液（組成： lOOmM KC1， ImM EDTA, lOmM Tris-塩酸 （pH 7.6)) に溶解させる ことにより、 基質 DNA溶液 （2ρπιο1/μ1) およびターゲッ ト DNA溶液（5ριηο1/μ1) を調製した。 各溶液は、 一旦煮沸後、 ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をァニ 一リングさせてから用いた。
(基質 DNA配列）
5'- Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CAG T-3' 3'- GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5' (ターゲッ ト DNA配列）
5'- TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3'
3'-Dig-ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA -5'
( 2 ) 阻害率 （ I C 5。値） の測定 Streptavidin ( Vector Laboratories社製） を 0.1M炭酸バッファ一液 （組成： 90mM Na2C03) 10mM NaHCOa ) に溶かし、 濃度を 40 g/mlにした。 この溶 液、 各 50 1をィムノプレート （ NUNC社製） のゥエルに加え、 4°Cで一夜静 置、吸着させる。次に各ゥエルをリ ン酸バヅファ一（組成： 13.7mM NaCl， 0.27mM KC1, 0.43mM Na2HP04， 0.14mM KH2P04) で 2回洗浄後、 1 % スキムミルクを 含むリン酸バッファ一 300 z 1を加え、 3 0分間ブロッキングした。 さらに各ゥ エルをリン酸バッファーで 2回洗浄後、 基質 DNA溶液 （2ριηο1/μ1) 50 1を 加え、 振盪下、 室温で 30 分間吸着させた後、 リン酸バッファ一で 2回、 次いで 蒸留水で 1回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ゥエルに ッファ一（組成： 150mM MOPS (pH7.2), 75mM MnCl2, 50mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 jU g/ml bovine serum albumin -fraction V) 12 〃 1、 ターゲッ ト DNA (5ριηο1/μ1) 1 〃 1および 蒸留水 32 から調製した反応溶液 4 5 JL 1 を加えた。 さらに各ゥエルに被検化 合物の DMSO溶液 6 JJL 1を加え、ポジティブコントロール（PC)としてのゥエルに は、 DMS0 6〃 1を加える。 次にインテグラ一ゼ溶液 （30 pmol) 9〃 1を加え、 良く混合した。 ネガティブコントロール （NC) としてのゥエルには、 希釈液 （組 成 ： 20mM MOPS (pH7.2), 400mM potassium glutamete, ImM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, ImM DTT, 4M urea) 9 1を加えた。
各プレートを 30 °Cで 1時間ィンキュベート後、 反応液を捨て、 リ ン酸バッフ ァ一で 2回洗浄した。 次にアルカリフォスファタ一ゼ標識した抗ジゴキシゲニン 抗体 （ヒッジ Fab フラグメ ン ト ： ベーリンガ一社製） を 100 1加え、 30 °C で 1時間結合させた後、 0.05 % Tween20を含むリン酸バッファ一で 2回、 リン 酸バッファ一で 1回、 順次洗浄した。 次に、 アルカリフォスファタ一ゼ呈色バヅ ファー （組成 ： 10mMノ ラニトロフエニルホスフェート（Vector Laboratories社 製）， 5mM MgCl2, lOOmM NaCl, lOOmM Tris-塩酸（pH 9.5) ) を 150 1加えて 30 で 2時間反応させ、 1 N NaOH溶液 50 ^ 1を加え反応を止めた後、 各ゥ エルの吸光度 （OD405nm) を測定し、 以下の計算式に従い阻害率を求めた, 阻害率 (%) = 100[1-{(C abs.- NC abs.) I (PC abs.- NC abs.)}]
C abs.； 化合物のゥエルの吸光度
NC abs.： NCの吸光度
PC abs.： PCの吸光度 阻害率 5 0 %に相当する化合物濃度 （ I C 5 Q) を以下の表に示す。 なお、 比較 例として、 以下に示す化合物 （X— 1 ~ 3 ) を使用した。 表中の化合物 N o . は 実施例の化合物 N o . を示す。
Figure imgf000135_0001
X- X-2 X-3
(表 49 )
化合物 N o . IC50(^g/ml)
1-2 0.53
1-3 0.31
1-7 1.3
1-9 2.9
1-14 0.95
1-15 3.17
1-17 3.4
1-24 0.3
1-25 0.13
1-27 0.68
1-35 0.44
1-46 0.55
1-47 0.5
1-49 5.6
X-l >100
X-2 >100
X-3 >100
上記に示した化合物以外にも高活性の化合物としては、 化合物 1— 9 1， 9 5， 9 7 , 1 0 3 , 1 0 9 , 1 1 0， 1 1 1， 1 1 4, 1 1 5 , 1 1 7 , 1 1 9など が挙げられる。 従って、 本発明化合物において、 特にこれらの化合物が好ましい。
製剤例
以下に示す製剤例 1〜 8は例示にすぎないものであり、 発明の範囲を何ら限定 することを意図するものではない。 「活性成分」 なる用語は、 式 （I) で示される 化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッグ、 それらの製薬的に許容される 塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
(製剤例 1 )
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する ：
用量
(m g/カプセル）
活性成分 2 50
(乾燥） 2 0 0 ステアリン酸マグネシウム 1 0
合計 4 6 0 m g
(製剤例 2 )
錠剤は下記の成分を用いて製造する
用量
(mg/錠剤）
活性成分 2 5 0
セルロース （微結晶） 4 0 0
二酸化ケイ素 （ヒューム） 1 0
ステアリ ン酸 5
合計 6 6 5 m g
成分を混合し、 圧縮して各重量 6 6 5 m gの錠剤にする。
(製剤例 3 )
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する ： 活性成分 0. 2 5 エタノール 2 5. 7 5 プロペラント 2 2 (クロロジフルォロメタン） 7 4. 0 0 合計 1 0 0. 0 0 活性成分とエタノールを混合し、 この混合物をプロペラント 2 2の一部に加え、 - 3 0 °Cに冷却し、 充填装置に移す。 ついで必要量をステンレススチール容器へ 供給し、 残りのプロペラントで希釈する。 バブルュニッ トを容器に取り付ける。 (製剤例 4 )
活性成分 6 0 mgを含む錠剤は次のように製造する ：
活性成分 6 0 mg
4 5 m g 微結晶性セルロース 3 5 m g ポリ ビニルピロリ ドン （水中 1 0 %溶液） 4 m g ナト リウムカルポキシメチルデンプン 4. 5 m g ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g 滑石 ― 一 1 m g 合計 1 5 0 m g 活性成分、 デンプン、 およびセルロースは N o . 4 5メッシュ U. S . のふる いにかけて、 十分に混合する。 ポリビニルピロリ ドンを含む水溶液を得られた粉 末と混合し、 ついで混合物を N o . 1 4メッシュ U. S . ふるいに通す。 このよ うにして得た顆粒を 5 0 °Cで乾燥して N o . 1 8メッシュ U . S . ふるいに通す。 あらかじめ N o . 6 0メッシュ U. S . ふるいに通したナト リウムカルボキシメ チルデンプン、 ステアリ ン酸マグネシウム、 および滑石をこの顆粒に加え、 混合 した後、 打錠機で圧縮して各重量 1 5 0 m gの錠剤を得る。
(製剤例 5 )
活性成分 8 0 m gを含むカプセル剤は次のように製造する ：
活性成分 8 0 m g
デンプン 5 9 mg
微結晶性セルロース 5 9 m g
ステアリン酸マグネシウム 2 m g
合計 2 0 0 m g
活性成分、 デンプン、 セルロース、 およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 N o . 4 5メッシュ U. S . のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 2 0 0 m gずつ充填する。
(製剤例 6 )
活性成分 2 2 5 mgを含む坐剤は次のように製造する ：
活性成分 2 2 5 m g 飽和脂肪酸グリセリ ド 2 0 0 0 m g 合計 22 2 5 m g 活性成分を N o . 6 0メッシュ U. S . のふるいに通し、 あらかじめ必要最小 限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリ ドに懸濁する。 ついでこの混合物を. みかけ 2 gの型に入れて冷却する。
(製剤例 7 )
活性成分 5 0 mgを含む懸濁剤は次のように製造する ：
活性成分 5 0 m g
ナト リウムカルボキシメチルセルロース 5 0 m g
シシロロッッププ 1. 2 5 m l 安息香酸溶液 0. 1 0 m l 香料 Q . v .
q . v .
精製水を加え合計 5 m l
活性成分を N o . 45メッシュ U. S . のふるいにかけ、 ナト リウムカルボキ シメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペース トにする。 安息香 酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、 攪拌する。 ついで水を十分量加え て必要な体積にする。
(製剤例 8 )
静脈用製剤は次のように製造する ：
活性成分 1 0 0 m g
飽和脂肪酸グリセリ ド 1 0 0 0 m l
上記成分の溶液は通常、 1分間に 1 m 1の速度で患者に静脈内投与される。 産業上の利用可能性
式 （I) で示される化合物は、 ィ ゼ阻害活性を有し、 抗ウィルス薬、 抗 HIV薬等として、 エイズ等の治療に有効である。

Claims

請求の範囲 式 （I)
Figure imgf000141_0001
(式中、 Xはヒ ドロキシまたは置換されていてもよいアミノ ； Yは一 C (= R 2 ) 一 R3— R4 (R 2は酸素原子または硫黄原子 ； R 3は酸素原子、 硫黄原子または N - R 5 ； R4は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァ ルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァラル キル ； R5は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアル ケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいァラルキル、 または R 4および R 5は隣接する窒素原子と一緒になつて、置換されていてもよい 非芳香族へテロ環式基を表わす） 、 — S (=0) q— R6— R7 (R6は酸素原子 または N— R7 ； R7はそれそれ独立して水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換 されていてもよいァラルキル； qは 1または 2を表わす） 、 — S (=0) q-R8 (R 8は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置 換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァラルキル ； qは前 記と同意義である） 、 一 P (=0) (OR9) 2 (R 9はそれそれ独立して水素ま たは置換されていてもよいアルキル） 、 ハロゲン化アルキルまたは置換されてい てもよいへテロァリール ； Zは水素、 置換されていてもよいアルキルまたは置換 されていてもよいァラルキル； Z 1および Z 3はそれそれ独立して単結合、 アルキ レンまたはアルケニレン ； Z 2は単結合、 アルキレン、 アルケニレン、 一 CH (0 H) 一、 — S -、 一 S O -、 一 S 02 -、 - S 02 N R 1 0 一 NR10 S〇 2—、 一〇一、 一 NR 10 -、 — NR1 0 CO—、 一 CONR 1 0 -、 - C ( = 0) - 0 -、 - 0 - C ( = 0) —または一 CO—； R 1 0は水素、 置換されていてもよいアルキ ル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは 置換されていてもよいァラルキル ； R 1は置換されていてもよいアルキル、 置換 されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されてい てもよぃシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル、 置換されて いてもよい非芳香族へテロ環式基、 置換されていてもよいァリ一ルまたは置換さ れていてもよいへテロアリール ； Pは 0〜2 (p = 2のとき、 式 ： 一 Z 1— Z 2 一 Z 3— R 1で示される基は、 それぞれ異なっていてもよい） ； A環は置換されて いてもよい芳香族へテロ環である） で示される化合物、 その互変異性体、 それら のプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和 物を有効成分として含有するィンテグラーゼ阻害剤。
2. 式 （I) の式 ： 一 C (Z) 二 C (X) Yで示される基が A環を構成するへテ 口原子に隣接する原子に置換している請求の範囲第 1項記載のィンテグラ一ゼ阻 害剤。
3. Yが置換されていてもよいへテロアリールであり、 該ヘテロァリ一ルを構 成するへテロ原子に隣接する原子に結合手を有する請求の範囲第 1項または第 2 項記載のィンテグラーゼ阻害剤。
4. Xがヒ ドロキシであり、 Yが— C ( = R 2 ) — R 3— R 4 (R 2は酸素原子 ； R3は酸素原子または N— R5 ； R4は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置 換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換さ れていてもよいァラルキル ； R5は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換 されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されてい てもよいアルコキシ、 置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されて いてもよいァラルキル、または R4および R5は隣接する窒素原子と一緒になつて、 置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基を表わす） 、 置換されていてもよい テトラゾリル、 置換されていてもよいト リァゾリル、 置換されていてもよいチア ゾリルであり、 置換されていてもよいイソキサゾリルであり、 置換されていても よいビラジニルであり、 置換されていてもよいイ ミダゾリル、 置換されていても よいピリ ミジニル、 または置換されていてもよいピリジルである請求の範囲第 1 項または第 2項記載のィンテグラ一ゼ阻害剤。
5 . A環が置換されていてもよいピリジン、 置換されていてもよいビラジン、 置換されていてもよいピリ ミジン、 置換されていてもよいォキサゾール、 置換さ れていてもよいチアジアゾ一ル、 置換されていてもよいキノ リン、 置換されてい てもよいイソキノ リン、 置換されていてもよいプリ ン、 置換されていてもよいべ ンゾォキサゾ一ルまたは置換されていてもよいべンズイ ミダゾ一ルである請求の 範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載のィンテグラ一ゼ阻害剤。
6 . p = lであり、 Z 1および Z 3がそれぞれ独立して単結合またはアルキレン であり、 Z 2が単結合、 アルキレンまたは一 0—であり、 R 1が置換されていても よいアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいァ リ一ルまたは置換されていてもよいへテロアリールである請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載のィンテグラ一ゼ阻害剤。
7 . 式 （I) ：
Figure imgf000143_0001
(式中、 Xはヒ ドロキシまたは置換されていてもよいァミノ ； Yは— C ( = R 2 ) 一 R 3— R 4 ( R 2は酸素原子または硫黄原子 ； R 3は酸素原子、 硫黄原子または N - R 5 ； R 4は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァ ルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよぃァラル キル ； R5は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアル ケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいァラルキル、 または R4および R5は隣接する窒素原子と一緒になつて、置換されていてもよい 非芳香族へテロ環式基を表わす） 、 一 S (=0) q— R6— R7 (R6は酸素原子 または N— R7 ； R7はそれそれ独立して水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換 されていてもよいァラルキル； qは 1または 2を表わす） 、 一 S (=0) q-R8 (R8は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置 換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいァラルキル ； qは前 記と同意義である） 、 一 P ( = 0) (OR9) 2 (R9はそれそれ独立して水素ま たは置換されていてもよいアルキル） 、 ハロゲン化アルキルまたは置換されてい てもよいへテロァリール ； Zは水素、 置換されていてもよいアルキルまたは置換 されていてもよいァラルキル； Z 1および Z 3はそれそれ独立して単結合、 アルキ レンまたはアルケニレン； Z 2は単結合、 アルキレン、 アルケニレン、 一 CH (0 H) 一、 一 S -、 一 S O -、 一 S 02—、 一 S 02NR10 -、 - N R 10 S 02 — 0—、 一 NR 1 0—、 一 NR1 G C0 -、 一 CONR 1 0—、 - C ( = 0) - 0 -、 - 0 - C (=0) —または一 CO—； R 10は水素、 置換されていてもよいアルキ ル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは 置換されていてもよぃァラルキル ； R 1は置換されていてもよい分枝状のアルキ ル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換 されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル、 置 換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、 置換されていてもよいァリールまた は置換されていてもよいへテロァリール ； pは 1 ~2 (p = 2のとき、 式 ： 一 Z 1— Z 2— Z 3— R 1で示される基は、 それぞれ異なっていてもよい） ； A環は置 換されていてもよい芳香族へテロ環； 式 ： 一 C ( Z ) = C (X) Yで示される基 は A環を構成するへテロ原子に隣接する原子に置換している ； 但し、 Xがヒ ドロ キシであり、 Yが— C ( = R 2 ) - R 3 - R 4 ( R 2は酸素原子； R 3は酸素原子 ； R 4は水素、 メチルまたはェチルを表わす。 ） であり、 Zが水素であり、 Z Z 2および Z 3が単結合であり、 R 1が非置換フエニルであり、 pが 1であり、 かつ A環が置換されていてもよいピリジンまたは置換されていてもよいピラゾ一ルで ある場合を除く。 ） で示される化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
8 . Yが置換されていてもよいへテロアリールであり、 該ヘテロァリ一ルを構 成するへテロ原子に隣接する原子に結合手を有する請求の範囲第 7項記載の化合 物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物。
9 . Xがヒ ドロキシであり、 Yがー C ( = R 2 ) - R 3 - R 4 ( R 2は酸素原子 ； R 3は酸素原子または N— R 5 ； R 4は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置 換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは置換さ れていてもよいァラルキル ； R 5は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換 されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されてい てもよいアルコキシ、 置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されて いてもよいァラルキル、または R 4および R 5は隣接する窒素原子と一緒になつて、 置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基を表わす） 、 置換されていてもよい テトラゾリル、 置換されていてもよいト リァゾリル、 置換されていてもよいチア ゾリルであり、 置換されていてもよいイソキサゾリルであり、 置換されていても よいビラジニルであり、 置換されていてもよいイ ミダゾリル、 置換されていても よいピリ ミジニル、 または置換されていてもよいピリジルである請求の範囲第 7 項または第 8項記載の化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッグ、 もしく はそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 0 . A環が置換されていてもよい含窒素芳香族へテロ環である請求の範囲第 7項〜第 9項のいずれかに記載の化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッ グ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 1 . A環が置換されていてもよいピリジン、 置換されていてもよいビラジン、 置換されていてもよいピリ ミジン、 置換されていてもよいォキサゾ一ル、 置換さ れていてもよいチアジアゾ一ル、 置換されていてもよいキノ リ ン、 置換されてい てもよいイソキノ リン、 置換されていてもよいプリン、 置換されていてもよいべ ンゾォキサゾ一ルまたは置換されていてもよいべンズィ ミダゾールである請求の 範囲第 7項〜第 1 0項のいずれかに記載の化合物、 その互変異性体、 それらのプ 口 ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 2 . Z 2が単結合、 アルキレンまたは一 0—である請求の範囲第 7項〜第 1 1項のいずれかに記載の化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッグ、 もし くはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 3 . Z 1および Z 3がそれぞれ独立して単結合またはアルキレンであり、 R 1 が置換されていてもよい分枝状のアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキ ル、 置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、 置換されていてもよいァリ一 ルまたは置換されていてもよいへテロアリールである請求の範囲第 7項〜第 1 2 項のいずれかに記載の化合物、 その互変異性体、 それらのプロ ドラッグ、 もしく はそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 4 . Z 1が単結合であり、 Z 2がアルキレンまたは— 0—であり、 Z 3が単結 合またはアルキレンであり、 A環が置換されていてもよいピリジンである請求の 範囲第 7項〜第 1 3項のいずれかに記載の化合物、 その互変異性体、 それらのプ 口 ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 5 . 式 （XIIc) ：
Figure imgf000147_0001
(式中、 A環は置換されていてもよい芳香族へテロ環 ； R 1はへテロァリールま たはァリール ； Pはヒ ドロキシ、 カルボキシ、 ハロゲン、 ハロゲン化アルキル、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 アル コキシ、 アルコキシ力ルポニル、 ニトロ、 ニトロソ、 置換されていてもよいアミ ノ、 アジド、 ァリール、 ァラルキル、 シァノ、 イソシァノ、 イソシアナト、 チォ シアナト、 イソチオシアナト、 メルカプト、 アルキルチオ、 アルキルスルホニル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 スルファモイル、 ァシル、 ホルミルォキシ、 ハロホルミル、 ォキザ口、 メルカプト、 チォホルミル、 チォカルボキシ、 ジチォ カルボキシ、 チォカルバモイル、 スルフィノ、 スルフォ、 スルホアミノ、 ヒ ドラ ジノ、 アジド、 ウレイ ド、 アミジノまたはグァニジノ ； tは 0〜 5である） で示 される化合物。
1 6 . 請求の範囲第 1 5項記載の化合物のライブラリ一。
1 7 . 請求の範囲第 7項〜第 1 5項のいずれかに記載の化合物、 その互変異性 体、 それらのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれ らの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
1 8 . 請求の範囲第 7項〜第 1 5項のいずれかに記載の化合物、 その互変異性 体、 それらのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれ らの溶媒和物を有効成分として含有する抗ウィルス薬。
1 9 . 請求の範囲第 7項〜第 1 5項のいずれかに記載の化合物、 その互変異性 体、 それらのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれ らの溶媒和物を有効成分として含有する抗 HIV薬。
2 0 . 請求の範囲第 7項〜第 1 5項のいずれかに記載の化合物、 その互変異性 体、 それらのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬的に許容される塩またはそれ らの溶媒和物を有効成分として含有するィ ンテグラ一ゼ阻害剤。
2 1 . 請求の範囲第 1項〜第 6項および第 2 0項のいずれかに記載のィンテグ ラ一ゼ阻害剤に、 逆転写酵素阻害剤および/またはプロテア一ゼ阻害剤を組み合 わせてなる抗 HIV用合剤。
2 0 . 逆転写酵素阻害剤および/またはプロテアーゼ阻害剤の抗 HIV活性を上 昇させる活性を有する請求の範囲第 1項〜第 6項および第 2 0項のいずれかに記 載のィンテグラーゼ阻害剤。
2 1 . 請求の範囲第 1項〜第 6項または第 2 0項のいずれかに記載のィンテグ ラ一ゼ阻害剤を投与することを特徴とするエイズまたはエイズ関連合併症の治療 方法。
2 2 . ィンテグラーゼ阻害剤を製造するための請求の範囲第 1項〜第 6項また は第 2 0項のいずれかに記載の化合物の使用。
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