WO2001016118A1

WO2001016118A1 - Processes for the preparation of optically active oxazolidinone compounds

Info

Publication number: WO2001016118A1
Application number: PCT/JP2000/005829
Authority: WO
Inventors: Hisao Ikeda; Toshiaki Takeyama; Motohiko Hidaka; Kazutaka Arai
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1999-08-30
Filing date: 2000-08-29
Publication date: 2001-03-08
Anticipated expiration: 2002-02-28

Description

明細書光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造法技術分野

本発明は、 /9 -ブロッカー、ォキサゾリジノン系抗菌剤等の製造中間体として有用な、光学活性ォキサゾリジノン化合物を、光学活性トリス - (2， 3—ェポキシアルキル） - イソシァヌレ一ト化合物から製造する方法に関するものである。背景技術

テトラへドロン（T e t r a h e d r o n) 4 3卷、 1 1号、 2 50 5頁（1 9 8 7年）には、光学活性ォキサゾリジノン化合物を合成する方法が記載されているが、工程が長く、必ずしも有効な製造方法とは言えない。

テトラへドロンレターズ（T e t r a h e d r o n L e t t e r s) 3 7 卷、 44号、 793 7頁（1 996年）には、光学活性ォキサゾリジノン化合物を製造する方法が、記載されているが、ブチルリチウムのような強塩基と、 2倍量のキラルなェポキシ化合物を用いており、必ずしも有効な製造法とは言えないケミストリーレターズ（C h e m i s t r y L e t t e r s) 1 24 5頁 ( 1 9 9 1年）にも、キラルなグリシドールとベンジルイソシァネートからキラルなォキサゾリジノンを得る方法が記載されているが、この方法で得られる化合物は 4ーヒドロキシメチル体であり、本発明化合物とは異なっている。

テトラへドロン（T e t r a h e d r o n) 54卷、 1 4号、 34 6 5頁（1 9 9 8年）には、 N— （2 , 3—エポキシプロピル）一カーバメートとアミン類からラセミ体のォキサゾリジノンを製造する方法が、テトラへドロンレターズ (T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) 1 2号、 8 0 9頁（1 9 7 1 年）には、フエニルダリシジルェ一テルとイソシァネートからラセミ体の才キサゾリジノンを製造する方法が、記載されているが、光学活性体については記載されていない。

また、米国特許第 3，4 4 6,8 1 4号公報にはラセミ体のトリスー（2， 3 - エポキシプロピル）一イソシァヌレートとフエノール類からォキサゾリジノンを製造する方法が記載されているが、これまでに光学活性トリス— （2， 3—ェポキシプロピル）一イソシァヌレートから、光学活性なォキサゾリジノンを製造する方法は知られていない。

また、ォキサゾリジノン化合物は、加水分解により容易にァミノアルコールに導くことが知られている。例えば、ジャーナル .ォブ . オーガニックケミストリ ― 、J o u r n a l o i O r g a n i c C h e m i s t r y) ' 、第 6 2卷、 1 3号、 444 9頁（ 1 997年）、及びジャーナル . ォブ ' アメリカン -ケミストリ一 (J o u r n a l o f Am e r i c a n C h e m i s t r y) 、第

1 0 5卷、 4 4 99頁（1 98 3年）に記載されている。

本発明は、 i? -ブロッカー、ォキサゾリジノン系抗菌剤等の製造中間体として有用な、光学活性ォキサゾリジノン化合物を簡便に製造する方法を提供しょうとするものである。本発明のォキサゾリジノン化合物は加水分解により、容易に上記製造中間体であるァミノプロパノール誘導体に導くことができる。 -ブロッ力一は、狭心症や不整脈の治療を初めとして、高血圧症、甲状腺機能坑進症、褐色細胞腫、心臓神経症から精神神経科領域、麻酔科領域に至るまで広範囲な治療薬として使用されている。また、ォキサゾリジノン系抗菌剤である L i n e z 0

1 1 d (商品名： Z y v o x) は、ノンコマイシン耐性ブドウ球菌、連鎖球菌、嫌気性菌、結核菌による微生物感染症に対して高い効力を示すことが知られている。

本発明者らは、上記の課題を解決するため、研究を重ねた結果、光学活性トリス一（2， 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレート化合物とフエノール類、チォフエノール類、ァニリン類を塩基存在下に反応させることにより、 β—プ Ό ッカ一及びォキサゾリジノン系抗菌剤等の製造中間体として有用な、光学活性ォキサゾリジノン化合物を簡便に製造できることを見出し、本発明を完成するに至つた。本願発明で原料として使用されるトリス一（2， 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレートは、存在する不斉中心が一分子中に 3つと比較的少なく、結晶性が良いことから比較的高純度化しゃすく、高い光学純度で入手が可能な特徴を持ち、フヱノール類、チオフヱノール類、ァニリン類と容易に反応し、穏和な条件で高純度のォキサゾリジノン化合物を得ることが出来る, 発明の開示

本願発明は第 1観点として、式（1 ) ：

式（ 1 )

で表される光学活性トリス一（2 , 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレートと、式（2) R 'XHで表される化合物とを反応して得られる、

式（3) ：

式（ 3

(上記式中、 *は不斉炭素を示し、 Xは 0、 NR³、 P R³, 及び Sを示し、 R¹ は 0、 S、 N及び Pからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1〜 3 6の有機基であり、 R²及び R³は Hまたは、 0、 S、 N及び Pからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1〜 3 6の有機基を示し、 R '、 R²及び R³はそれぞれ同一でも、異なっていても良い。）で表される光学活性才キサゾリジノン化合物の製造方法、

第 2観点として、下記（A) 工程及び（B) 工程：

(A) 工程：式（ 1 ) で表される光学活性トリス一（2 , 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレートと、式（2) R'XHで表される化合物とを反応させて式（4) ：

式 (4 )

(上記式中、 *は不斉炭素を示し、 Xは 0、 NR³、 P R³, 及び Sを示し、 R ' は 0、 S、 N及び Fからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1〜 36の有機基であり、 R²及び R³は Hまたは、 0、 S、 N及び Pからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1〜 36の有機基を示し、 R'、 R²及び R³はそれぞれ同一でも、異なっていても良い。）で表されるトリス一（2， 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレートの付加物を得る工程、及び

(B) 工程：（A) 工程で得られた光学活性トリスー（2， 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレートの付加物を分解する工程、よりなる式（3) で表される光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法、

第 3観点として、（A) 工程に触媒としてルイス酸、無機塩、無機酸化物、又はォニゥム塩を添加する第 2観点に記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法、

第 4観点として、（B) 工程に触媒として塩基又はォニゥム塩を使用する第 2 観点に記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法、

第 5観点として、 R ²が水素である第 1観点乃至第 4観点のいずれか一つに記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法、

第 6観点として、 Xが酸素原子である第 1観点乃至第 5観点のいずれか一つに記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法、

第 7観点として、 Xが NR ³である第 1観点乃至第 5観点のいずれか一つに記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法、

第 8観点として、 Xが 0であり、 R ¹が置換されていても良い芳香環又は置換されていても良い複素環である第 1観点乃至第 5観点のいずれか一つに記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法、

第 9観点として、 Xが NHであり、 R¹が置換されていても良い芳香環又は置換されていても良い複素環である第 1観点乃至第 5観点のいずれか一つに記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法、

第 1 0観点として、： R²が水素であり、且つ Xが酸素原子である第 1観点乃至第 5観点のいずれか一つに記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法、第 1 1観点として、 R ²が水素であり、且つ Xが NHである第 1観点乃至第 5 観点のいずれか一つに記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法、第 1 2観点として、第 2観点乃至第 1 1観点のいずれか一つの製造過程で得られる式（4) の化合物を加水分解して得られる式（5) ：

Hク

式（ 5 )

¹

(上記式中、 *は不斉炭素を示し、 Xは 0、 NR³、 P R³、及び Sを示し、 R ¹ は 0、 S、 N及び Pからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1〜 3 6の有機基であり、 R²及び R³は Hまたは、 0、 S、 N及び Pからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1〜 36の有機基を示し、 R R²及び R³はそれぞれ同一でも、異なっていても良い。）で表される光学活性ァミノアルコール化合物の製造方法、及び

第 1 3観点として、第 1観点乃至第 1 1観点のいずれか一つで得られた式

(3) の化合物を加水分解して得られる式（5) で表される光学活性アミノアルコール化合物の製造方法である。発明を実施するための最良の形態

本発明の式（2 ) 、（3 ) 、（4 ) および（ 5 ) の化合物において、 Xは 0、 N R ³、 P R ³ , 及び Sを示す。 R ¹は 0、 S、 N及び Pからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1〜 3 6の有機基を示す。有機基としては特に限定されるものではない力⁵、好ましくは、アルキル基、シクロアルキル基等の脂肪族炭化水素基、置換されていても良い芳香族炭化水素基、複素環、アルコキシカルボニルアルキル基等が例示される。 R 'は、以上例示された原子団から成る炭素数 1〜 3 6の有機基であり、好ましくは、炭素数 1〜 1 8の有機基である。

R ²及び R ³は Hまたは、 0、 S、 N及び Pからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1〜 3 6の有機基を示す。有機基としては特に限定されるものではないが、好ましくは、アルキル基、シクロアルキル基等の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、複素環、アルコキシカルボニルアルキル基等が例示される。以上例示された原子団から成る炭素数 1〜 3 6の有機基であり、好ましくは、炭素数 1〜 1 8の有機基である。

更に具体的に: '、 R ²及び R ³を例示する。

例えば、アルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基等が、シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられる。

芳香族炭化水素基としては、フユニル、ナフチル等が挙げられる。

複素環としては、インドール、ベンゾチォフェン、 1 , 2， 5—チアジアゾール、ピリジン等が挙げられる。

アルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルポニルメチル基、ェトキシカルボ二ルェチル基等が挙げられる。

また、上記有機基には、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シァノ基、ニトロ基、アルコキシ力ルポ二ル基、ヒドロキシル基、ァミノ基から選ばれる一種類以上の置換基を有していても良く、その置換基は同一あっても、異なっていても良い。次に本発明化合物の製造法について以下に説明する。

本発明の好ましい式（3) で表される光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造法は、（A) 工程として式（ 1 ) に示した光学活性トリスー（エポキシアルキレ）一イソシァヌレートと、式（ 2 ) で表されるフエノール類、ァニリン類を反応させて、式（4) で表される光学活性トリスー（エポキシアルキル） —イソシァヌレート付加物を得た後、（B) 工程としてこの付加物を分解する方法である。本願発明で原料として使用される光学活性トリス一（2 , 3—エポキシアルキル）イソシァヌレートは、式（2) R'XHで示される化合物と容易に反応し、穏和な条件で高純度の光学活性ォキサゾリジノン化合物を得ることができる。本法の出発原料である式（1) は、（2 R, 2 R，， 2 R" ) または（2 S， 2 S' , 2 S" ) の化合物を示し、その製造方法としては特に限定されるものではない。例えばトリス（アルキルァリル）イソシァヌレートのォレフィンの不斉エポキシ化や、ラセミ体を酵素などにより動力学的に分割する不斉分割法がある _c 例えば光学活性トリスー（2， 3_エポキシプロピル）一イソシァヌレートは、シァヌール酸に対して光学活性なェピクロルヒドリンを作用させ、続いて脱水還流しながら N a OH水溶液を滴下することによって、脱塩酸反応が起こり、目的物である光学活性トリスー（2， 3—エポキシプロピル）一イソシァヌレートを得る事ができる。

本願発明で原料として使用される光学活性トリスー（2 , 3—エポキシアルキル）イソシァヌレートとしては、 R ²が水素原子、メチル基やェチル基等の低級アルキル基が挙げられ、例えばトリスー（2， 3—エポキシプロピル）一イソシァヌレート及びトリス（2, 3—エポキシプロピル一 2—メチル）イソシァヌレ ―トを例示する事が出来る。

本願製法中でも R²が水素原子である場合、即ちトリス一（2， 3—エポキシプロピル）一イソシァヌレートを用いる場合は、式（2) で示される化合物と容易に反応し、穏和な条件で高純度の光学活性ォキサゾリジノン化合物を得ることができるので最も好ましい。

本願発明で使用する光学活性なトリスー（2， 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレートは、用途の性質上高純度であることが好ましく、具体的には純度 9 0 %以上が好ましく、より好ましくは純度 9 5 %以上である。また、原料の光学純度は目的物の光学純度を左右するので重要であり、好ましくは光学純度 S 0 % e . e . 以上、より好ましくは光学純度 9 0 % e . e . 以上である。

高純度化の方法についても特に限定されるものではないが、例えば光学活性トリス一（2， 3—エポキシプロピル）一イソシァヌレートは、メタノールなどの溶媒を用いて再結晶することによって高純度化することが可能である。

上記式中で R ¹は芳香族炭化水素基としてフユニル基、ナフチル基が、複素環からなる有機基としてインドール、ベンゾチォフェン、 3， 4—ジヒドロ一 2 ( 1 H ) 一キノリノン、ピリジン等を骨格とするものが好ましい。

( A ) 工程および（B ) 工程は溶媒で希釈してより穏和な条件で反応させることが望ましい。溶媒は反応に対して不活性であればよく、例えばトルエン、クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジォキサン、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のェ一テル類、メタノール、エタノール、 2—メトキシエタノール、 2—エトキシエタノール等のアルコール類、ジクロロェタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、ァセトニトリル等の二トリル類、ピリジン、トリェチルァミン等の第 3級ァミン類、 N， N—ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物、ニトロェタン、ニトロベンゼン等のニトロ化合物、酢酸ェチル等のエステル類、水、あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は一 7 8でから溶媒の沸点の間で行うことができる。好ましくは、室温（ 2 0 °C ) から溶媒の沸点の間で行うことが望ましい。また、これらの溶媒は（A ) 工程および（B ) 工程が同一となる溶媒を用いて行うことや、異なる溶媒を用いて行うことが出来る。

従って、本願発明は（A ) 工程と（B ) 工程は連続して行う第 1方法と、 ( A ) 工程で付加物（4 ) を単離、精製後、好ましい溶媒で（B ) 工程を行う第 2方法が挙げられる。

本願製法中で用いられる一方の原料である式（2 ) の化合物としては、例えばフエノール、ナフトール、グアイャコール（2—メトキシフエノール）、 2—シクロペンチルフエノール、ァニリン、 3 _フルオロー 4一モルホリノア二リン、 3—ヒドロキシ一 4—モルホリノ一 1 , 2， 5—チアジアゾ一ル、チォフエノール、ジフユニルホスフアイト、等が挙げられるが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。

本発明で使用される式（2 ) の量としては特に限定されないが、好ましくはトリス一（2， 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレート 1モルに対して 3モルから 1 0 0モル、より好ましくは 3モルから 3 0モルの範囲で使用される。式（ 1 ) の光学活性トリス一（エポキシアルキル）一イソシァヌレートを、式 ( 2 ) で表されるフヱノール類、ァニリン類と反応させる（A ) 工程では必要に応じて触媒を用いることができる。これは、エポキシ化合物の反応を促進する如何なる触媒でも使用することができる。例えば、酸触媒としては、塩化アルミ二ゥム、塩化スズ、 3フッ化ホウ素、 3 (トリフルォロメタンスルホン酸）イツテルビゥム等のルイス酸を挙げることができる。また、臭化ナトリウム、臭化リチゥム、塩化カルシウム等の無機塩、酸化チタン、シリカ等の無機酸化物、テトラェチルアンモニゥムブロミド、トリフエニルェチルホスフォニゥムブロミド等のォニゥム塩が挙げられる。。

一方、式（4 ) で表される光学活性トリスー（エポキシアルキル） —イソシァヌレ一ト付加物を分解する B工程に用いられる触媒としては、塩基性物質またはォニゥム塩が好ましい触媒として挙げられる。これらは、単独もしくは組み合わせて使用することができる。

塩基性物質としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、水素化ナトリゥム等の金属水素化物、カリウム t-ブトキシド等の金属アルコキシド、リチウムジィソプロピルァミド等の有機金属アミド、 n—プチルリチウム等の有機金属化合物ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ジェチルイソプロピルアミン、ジメチルベンジルアミン等の有機塩基を用いることができる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等の無機塩基、ジメチルペンジルァミン等の有機塩基を用いることが望ましい。

また本願発明で使用されるォニゥム塩は、例えばアンモニゥム塩、ホスフォニゥム塩、アルソニゥム塩、スチボニゥム塩、ォキソニゥム塩、スルホニゥム塩、セレノニゥム塩、スタンノニゥム塩、ョードニゥム塩が例示される。中でも第 4 級アンモニゥム塩或いは第 3級スルホ二ゥム塩を使用することによって副反応を抑えることができるので好ましく、第 4級アンモニゥム塩は、穏和な条件で反応でき、収率、純度ともに比較的良いものが得られるので特に好ましい。

次に本願癸明で使用されるォニゥム塩を具体的に例示する。

第 4級アンモニゥム塩として好ましいものとしては、例えばハロゲン化トリェチルベンジルアンモニゥム、ノヽロゲンィ匕トリェチルベンジルアンモニゥム、ノヽロゲンィ匕トリオクチルメチルアンモニゥム、ノヽロゲンィヒトリブチルベンジルアンモニゥム、ハロゲン化トリメチルベンジルアンモニゥム、ハロゲン化テトラメチルァンモニゥム、ハロゲン化テトラェチルアンモニゥム、ハロゲンィ匕テトラブチルァンモニゥム、等が挙げられる。さらに 1 ， 8—ジァザ一 8 —ベンジルビシクロ

( 5 ， 4 ， 0 ) ゥンデセン一 7 、 1 , 5—ジァザービシクロ（4 , 3 , 0 ) ノネンー 5或レ 1 一メチルイミダゾ一ル、 1一べンジルイミダゾ一ル等のィミダゾ —ル系化合物やピリジン、ピコリン等に代表される置換ピリジン等のァミン系のィ匕合物と、ハロゲンィ匕ベンジル、ノヽロゲン化メチル、ハロゲン化工チル等のハロゲン化炭化水素を反応させて得られるアンモニゥム塩も好適な触媒として例示することができる。

第 4級ホスフォニゥム塩として好ましいものとしては、例えばハロゲン化テトラ n—ブチルホスフォニゥム、ハロゲン化テトラ n—プロピルホスフォニゥム等のハロゲンィ匕テトラアルキルホスフォニゥム、ハロゲンィ匕トリェチルベンジルホスフ才ニゥム等のハロゲンィ匕トリアルキルべンジルホスフォニゥム、ノヽロゲンィ匕トリフエニルメチルホスフォニゥム、ノヽロゲンィヒトリフエニルェチルホスフォニゥム等のハロゲンィ匕トリフエニルモノアルキルホスフォニゥム、ノヽロゲンィ匕トリフエニルベンジルホスフォニゥム、ノヽロゲンィ匕テトラフェニルホスフォニゥム、ハロゲン化トリトリルモノアリールホスフォニゥム、或いはハロゲンィ匕トリトリルモノアルキルホスフォニゥムが挙げられる。

本願発明でォニゥム塩の対イオンとして使用されるハロゲンを例示すると、塩素イオン（C 1— ) 、臭素イオン（B r—) 、ヨウ素イオン（ I— ) 等を好適なものとして挙げる事ができる。第 4級アンモニゥム塩は、 N a O H等のアル力リで処理することによって対イオンを水酸基（O H—) に変換し、塩基とすることができ、これもまた好ましいものとして使用することができる。

(A) 工程と（B) 工程を連続して行う場合は、式（1 ) の化合物と式（2) の化合物と（B) 工程で用いる触媒とを、同時に溶媒に添加して反応させることができる。

本願発明の具体的な態様の一つとして、式（1 ) の光学活性トリスー（2， 3 —エポキシアルキル〉一イソシァヌレートと、式（2) の化合物において Xが酸素原子となる水酸基含有化合物とを、塩基又はォニゥム塩の存在下に反応させ、式（3) においても； Xが酸素原子からなる光学活性ォキサゾリジノン化合物を生成する事が出来る。

また、式（1) の光学活性トリス一（2， 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレートと、式（2) の化合物において Xが N R ³ (特に NH) となるアミン系化合物とを、塩基又はォニゥム塩の存在下に反応させ、式（3) においても Xが NR³ (特に NH) からなる光学活性ォキサゾリジノン化合物を生成する事が出来る。

そして、式（1 ) の光学活性トリスー（2， 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレートにおいて、 R²が水素原子となる光学活性トリスー（2 , 3—ェポキシプロピル）一イソシァヌレートと、式（2) の化合物において Xが酸素原子又は NHとなる水酸基又はァミノ基含有化合物とを、塩基又はォニゥム塩の存在下に反応させ、式（3) においても Xが酸素原子又は NHからなる光学活性ォキサゾリジノン化合物を生成する事が出来る。

特に好ましい態様として、式（1) において光学活性トリス一（2, 3—ェポキシプロピル）一イソシァヌレートを溶媒中、式（2) のフヱノール類又はァニリン類と塩基又はォニゥム塩の存在下に反応させることにより、式（3) の光学活性ォキサゾリジノン化合物を合成することができる。

また、本願発明では（B) 工程で得られる式（4 ) のトリス一（2, 3—ェポキシアルキル） —イソシァヌレートの付加物を加水分解する（C) 工程を行い、式（5) で表される光学活性ァミノアルコールが得られる。

また、式（3) で表される光学活性ォキサゾリジノン化合物を加水分解する (C ) 工程を行い、式（5) で表される光学活性ァミノアルコールが得られる。これら（C) 工程及び（C， ) 工程に用いられる触媒として、塩基性物質又は酸性物質が上げられる。塩基性物質としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、カリウム t—ブトキシド等の金属アルコキシド、ピリジン、 4 ージメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ジェチルイソブロピルァミン、ジメチルペンジルァミン等の有機塩基を用いることができる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いることが好ましい。酸性物質としては例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸等の有機酸、ナフイオン、アンバーリスト等の陽イオン交換樹脂を用いる事が出来る。

また、（C) 工程及び（C， ) 工程の溶媒は、（A) 工程及び（B) 工程に用いられる溶媒と同じ溶媒を使用する事が出来る。次に実施例により、本発明の内容を具体的に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるべきものではない。

実施例 1

( 5 R) 一 5— （ 1—ナフチル才キシメチル）一ォキサゾリジン一 2—オンの製造

粉末状水酸化力リウム 1 40 mg、（2 R， 2 R ' ， 2 R" ) — トリス一（2， 3—エポキシプロピル）一イソシァヌレート（光学純度 99 % e. e . 以上） 6. 1 8 g、 α—ナフトール 9. 0 gにモノクロ口ベンゼン 5 0m l を加え、攪拌しながら加熱還流した。 2時間反応後、室温まで放冷し、生じた結晶を濾取した。結晶をエタノールで洗浄後、乾燥して表題化合物 1 3. 3 8 g (融点 1 5 7. 6〜 1 5 8. 0 、収率8 8%) を白色結晶として得た。

上記結晶の比旋光度は、 [a] D ²⁰ - 1 3. 9 6° (c = 0. 8 0 , E t O H) であった。

また、表題化合物の文献値は、テトラへドロン（T e t r a h e d r o n) 4 3巻、 1 1号、 2 50 5頁（1 9 8 7年）によれば、 [。] 。一 1 2. 1° (c = 0. 4 6， E t OH) であった。

実施例 2

( 5 S) - 5 - ( 1—ナフチルォキシメチル）一ォキサゾリジン一 2—オンの製造

粉末状水酸化カリウム 3 0mg、 ( 2 S , 2 S' ， 2 S " ) ートリス一（2, 3—エポキシプロピル） —イソシァヌレート（光学純度 99%e. e . 以上） 1. 02 g、 a—ナフトール 1. 5 gにモノクロ口ベンゼン 2 0 m 1 を加え、携拌しながら加熱還流した。 2時間反応後、室温まで放冷し、生じた結晶を濾取した。結晶をエタノールで洗浄後、乾燥して表題化合物 2. 04 g (融点 1 5 6. 2 - 1 5 6. 6 °C、収率 8 1 %) を白色結晶として得た。

上記結晶の比旋光度は、 [ « ] D²⁰+ 1 3. 2 5° ( c = 0. 8 0 , E t O H) であった。

また、表題化合物の文献値は、テトラへドロン（T e t r a h e d r o n) 4 3卷、 1 1号、 2 5 0 5頁（ 1 9 8 7年）によれば、 [« ] 。+ 1 2. 2° ( c = 0. 80， E t 0 H) であった。

実施例 3

( 5 S) — 5— (フエニルアミノメチル）一ォキサゾリジン一 2—オンの製造 A工程）：（2 S， 2 S ' ， 2 S" ) — トリス一（2—ヒドロキシー 3—フエニルァミノプロピル）一イソシァヌレートの製造

ァニリン 1 1. 2 g、エタノール 1 0m l に（2 S, 2 S' ， 2 S" ) — トリス一（2 , 3—エポキシプロピル）一イソシァヌレート（光学純度 99% e. e . 以上） 1. 2 gを加え、室温で一日攪拌した。反応終了後、減圧下過剰のァニリンを除去し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィー（CHC 1₃/M e OH = 9 8X2) で精製して標題化合物 1. 9 g (収率 8 1 %) をガラス状化合物として得た。

Ή -N R (p pm, C DC 1₃) ： 3. 0 7 (d d, 1 H, J = 1 3 H z， 5 H z) 、 3. 1 8 (d d, 1 H， J = 1 3 H z , 3 H z) 、 3. 54 (b s, 2 H) 、 3. 8 8 ( d , 1 H, J = l l H z) 、 4. 0 5 - 4. 2 3 (m, 2 H) 、 6. 60 (d , 1 H, J = 8 H z) 、 6. 72 ( t， 1 H， J = 8 H z) 、 7. 1 5 ( t， 1 H， J = 8 H z )

B工程）：（5 S) — 5— （フエニルアミノメチル）一ォキサゾリジン一 2— オンの製造

(2 S， 2 S ' ， 2 S " ) — トリスー（2 - ヒドロキシ一 3—フエニルァミノプロピル）一イソシァヌレート 0. 6 g、エタノール 8 m 1に水酸化ナトリウム 0. 2 gを加え攪拌しながら加熱還流した。 1時間反応後、室温まで放冷し、 1 N塩酸で中和後溶媒を留去した。エタノールで不溶物を除去後濃縮して粗物を得た。その粗物を酢酸ェチルで洗浄することにより標題化合物 0. 3 2 g (融点 1 6 1. 2 - 1 6 1. 7 °C、収率 5 3 %) を白色結晶として得た。 [。 ] 。²°— 1 5. 6° (c = 0. 1 1, E t OH) o

¹ H - NM R ( p p m, CD C 1 ₃ + DMS O d — 6) : 2. 9 7 - 3. 2 0 (m, 2 H) 、 3. 20 - 3. 3 8 (m, 2 H) 、 3. 7 8 - 3. 90 (m, 1 H) 、 4. 60 (b s , 1 H) 、 6. 1 1 (b s , 1 H) 、 6. 6 1 (d, 1 H, J = 8 H z ) 、 6. 62 (t , 1 H, J = 8 H z) 、 7. 1 1 ( t , 1 H, J = 8 H z )

実施例 4

(2 S) — 1— ( 1—ナフチルォキシ）一 3—アミノー 2—プロパノ一ルの製

2. 4 3 gの（ 5 S) — 5— ( 1—ナフチルォキシメチル）一ォキサゾリジン — 2—オン、 1 0m 1のエタノール、 1 0m 1の水に水酸化ナトリウム 1. 7 g を加え、攪拌しながら加熱還流した。 2時間反応後、溶媒を留去し、酢酸ェチル 1 N- H C 1 を加え撹拌した。水層に、 1 N— N a OHを加え、弱アルカリ性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して目的物 1. 2 5 gを得た（収率 5 2 %) 。融点は 1 2 1〜； 1 2 2 であり、 [ a ] D^{2 0} - 1 2. 5° (c = 1. 0， 9 5 %E t OH) であった。（文献値

1 1. 0° (c = 0. 8 6, E t OH) ) 。

Ή-NMR (p p m, C DC 1 3 ) : 2. 2 7 (b s， 3 H) ， 2. 9 0 - 3. 00 (m, 1 H) , 3. 0 0— 3. 1 0 (m, 1 H) , 4. 02 - 4. 20 (m， 3 H) , 6. 75 - 6. 85 (m, 1 H) , 7. 30— 7. 5 5 (m, 4 H) ， 7. 7 5 - 7. 85 (m， 1 H) ， 8. 20 - 8. 30 (m, 1 H) 産業上の利用可能性

本製造法により、 /?—ブロッカー等の製造中間体として有用な、光学活性ォキサゾリジノン化合物を、光学活性トリス一（エポキシアルキル） —イソシァヌレ ― ト化合物を原料として簡便に製造する方法を提供することができる。

Claims

請求の範囲式（1 ) ：

式（ 1

で表される光学活性トリスー（2， 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレ一トと、式（2) R'XHで表される化合物とを反応して得られる、

式（3) ：

式（3 )

(上記式中、 *は不斉炭素を示し、 Xは 0、 NR³、 P R³, 及び Sを示し、 R ' は 0、 S、 N及び Pからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1〜 36の有機基であり、 R²及び R³は Hまたは、 0、 S、 N及び Pからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1〜 3 6の有機基を示し、 R'、 R²及び R³はそれぞれ同一でも、異なっていても良い。）で表される光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法。

2. 下記（A) 工程及び（B) 工程：

(A) 工程：式（1 ) で表される光学活性トリス— （2， 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレートと、式（2 ) R'XHで表される化合物とを反応させて式（4) ：式（4

(上記式中、 *は不斉炭素を示し、 Xは 0、 NR³、 P R³、及び Sを示し、 R¹ は 0、 S、 N及び Pからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1〜 36の有機基であり、 R²及び R³は Hまたは、 0、 S、 N及び Pからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1〜 36の有機基を示し、 R \ R ²及び R ³はそれぞれ同一でも、異なっていても良い。）で表されるトリスー（2, 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレートの付加物を得る工程、及び

(B) 工程：（A) 工程で得られた光学活性トリス一（2， 3—エポキシアルキル）一イソシァヌレートの付加物を分解する工程、よりなる式（3) で表される光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法。

3. (A) 工程に触媒としてルイス酸、無機塩、無機酸化物、又はォニゥム塩を添加する請求の範囲 2に記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法。

4. (B) 工程に触媒として塩基又はォニゥム塩を使用する請求の範囲 2に記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法。

5. R ²が水素である請求の範囲 1乃至請求の範囲 4のいずれか 1項に記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法。

6. Xが酸素原子である請求の範囲 1乃至請求の範囲 5のいずれか 1項に記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法。

7. Xが NR ³である請求の範囲 1乃至請求の範囲 5のいずれか 1項に記載の光学活性才キサゾリジノン化合物の製造方法。

8. Xが 0であり、 R ¹が置換されていても良い芳香環又は置換されていても良ぃ複素環である請求の範囲 1乃至請求の範囲 5のいずれか 1項に記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法。

9. Xが NHであり、 R¹が置換されていても良い芳香環又は置換されていても良い複素環である請求の範囲 1乃至請求の範囲 5のいずれか 1項に記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法。

1 0. R ²が水素であり、且つ Xが酸素原子である請求の範囲 1乃至請求の範囲 5のいずれか 1項に記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法。

1 1. R ²が水素であり、且つ Xが NHである請求の範囲 1乃至請求の範囲 5 のいずれか 1項に記載の光学活性ォキサゾリジノン化合物の製造方法。

1 2. 請求の範囲 2乃至請求の範囲 1 1のいずれか 1項の製造過程で得られる式（4) の化合物を加水分解して得られる式（5) ：式（ 5 )

R¹

(上記式中、 *は不斉炭素を示し、 Xは 0、 NR³、 P R³, 及び Sを示し、 R ¹ は 0、 S、 N及び Pからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1 〜 3 6の有機基であり、 R ²及び R³は Hまたは、 0、 S、 N及び Pからなる群より選ばれる 1種以上の原子を含んでも良い炭素数 1〜 3 6の有機基を示し、 R R²及び R³はそれぞれ同一でも、異なっていても良い。）で表される光学活性アミノアルコール化合物の製造方法。

1 3. 請求の範囲 1乃至請求の範囲 1 1のいずれか 1項の製造過程で得られる式 (3 ) の化合物を加水分解して得られる式（5) で表される光学活性アミノアルコール化合物の製造方法。