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WO2001009125A1 - Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique Download PDF

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Publication number
WO2001009125A1
WO2001009125A1 PCT/FR2000/002188 FR0002188W WO0109125A1 WO 2001009125 A1 WO2001009125 A1 WO 2001009125A1 FR 0002188 W FR0002188 W FR 0002188W WO 0109125 A1 WO0109125 A1 WO 0109125A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chroman
imidazol
carboxamide
radical
ylmethylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2000/002188
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Baudoin
Patrick Jimonet
Sébastien MAIGNAN
Daniel Achard
Patrick Mailliet
Abdelazize Laoui
Conception Nemecek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Priority to AU68465/00A priority Critical patent/AU6846500A/en
Publication of WO2001009125A1 publication Critical patent/WO2001009125A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to new 8-carbonylchroman derivatives of general formula (I) their preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use for the preparation of medicaments.
  • the famesyl transferase protein is an enzyme that catalyzes the transfer of the famesyl group of famesyl pyrophosphate (FPP) to the terminal cysteine residue of the tetrapeptide CAAX sequence of a number of proteins and in particular of the protein p21 Ras, expression of the ras oncogene.
  • the ras oncogene H-, N- or K-ras
  • H-, N- or K-ras is known to play a key role in cell signaling pathways and cell division processes.
  • the mutation of the ras oncogene or its overexpression is often associated with human cancers: the mutated p21Ras protein is found in many human cancers and in particular in more than 50% of colon cancers and 90% of pancreatic cancers (Kohi et al ., Science, 260, 1834-1837, 1993).
  • famesyl transferase inhibitors are also active on tumor cell lines not expressing mutated or overexpressed ras, but having the mutation of an oncogene or the overexpression of a oncoprotein, the signaling pathway of which uses famesylation of a protein, such as a normal p21Ras protein (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302- 5309, 1995), or as rhoB (Wei et al, Molecular and Cellular Biology, 19, 1831-1840, 1999).
  • Famesyle transferase inhibitors can therefore be inhibitors of cell proliferation and therefore anti-tumor and anti-leukemia agents.
  • 1,5-disubstituted tetrahydronaphthyl derivatives were described in application WO 96/22278 as having an in vitro enzymatic activity inhibiting famesyl transferase at concentrations higher than lnM, as are derivatives of 1,2,3,4 -tetrahydroisoquinolines, described in application WO 96/24612.
  • Other famesyl transferase inhibitors having an isoquinoline structure have also been described in application EP 0618221.
  • the new products of general formula (I), famesyl transferase inhibitors can be competitive with a substrate of the
  • the present invention relates to new derivatives of general formula (I) in racemic form, or their stereoisomers as well as in the form of salts.
  • Ri represents a radical chosen from the radicals of formula
  • Y represents an alkylene radical
  • Z represents an alkylene radical
  • Ar represents an aryl or heteroaryl radical
  • R ⁇ represents an atom or radical chosen from hydrogen, halogen atoms and / or radicals
  • polyfluoroalkyl such as trifluoroalkyl, such as trifluoromethyl
  • polyfiuoroalkoxy such as trifluoroalkoxy, or difluoroalkoxy as trifluoromethoxy or difluoromethoxy
  • polyfluoroalkylthio such as trifluoroalkylthio, as trifluoromethylthio
  • - aryl, or heteroaryl optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms or alkoxy, alkyl radicals, polyfluoroalkyl such as trifluoromethyl, alkylthio, oxo, amino, polyfluoroalkoxy such as trifluoromethoxy, nitrile, haloalkyl, alkoxycarbonyl, carboxy, nitro, cyanoalkyl such as cyanomethyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, arbamoylalkyl, alkoxycarbonyl, sulfamoyl;
  • Rii represents an alkylene, alkenylene radical
  • R 2 represents a hydroxy, alkoxy or amino radical
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl or alkylcarbonyl radical
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Rio represents a hydrogen atom or a radical -ZOR
  • R 4 and R 5 form together with the carbon to which they are attached a cyclyl radical, such as, indanyl or cycloalkyl, such as cyclopentyl, optionally substituted by a hydroxy radical
  • R 5 represents a hydrogen atom, or a radical -C (O) -Ri 5 , -Z-Ri ⁇ , -ZO-CO-R in which
  • R, R ', R independently represent a hydrogen atom or an alkyl or aryl radical
  • Z represents an alkylene radical
  • R1 represents a radical chosen from hydroxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino radicals
  • Ri 6 represents a hydroxy radical, a halogen or hydrogen atom
  • R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl or hydroxyalkyl radical or forms with the radical R4 a heterocyclyl group
  • R, R 8 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical; in racemic form or their stereoisomers as well as their salts, with the exception of the compounds for which simultaneously:
  • Ri represents an aryl or heteroaryl radical.
  • said aryl or heteroaryl radical represents naphthyl radicals, such as 2-naphthyl, indolyl, such as 3- indolyl, piperidinyl, or phenyl, optionally being substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, and alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, or aralkoxy radicals and
  • R 5 represents a hydrogen atom, or a radical -C (O) -Ri 5
  • Ri 5 represents a radical chosen from hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino radicals.
  • radicals and alkyl portions contain 1 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain, and include in particular the radicals and methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl portions as well as their iso, dry and tert isomers;
  • the alkylene radicals and portions define the divalent hydrocarbon radicals, the free valencies of which are carried by the same carbon atom or two different carbon atoms of the alkylene portion, in straight or branched chain, containing from 1 to 10 carbon atoms, and include in particular the methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene radicals, as well as their iso, dry and tert isomers;
  • the alkenylene radicals define the divalent hydrocarbon radicals having at least one unsaturated double bond, whose free valences are carried by the same carbon atom or two different carbon atoms of the alkenylene portion, in straight or branched chain, containing from 1 to 10 carbon atoms, and in particular include the ethenylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene radicals, as well as their iso, dry and tert isomers;
  • halogen defines fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; preferably fluorine, chlorine or bromine;
  • cycloalkyle defines a 3 to 6-membered saturated hydrocarbon cyclic radical; it preferably represents the cyclohexyl, cyclopentyl radical;
  • aryl of the aryl or aralkyl radicals defines a 6 to 10-membered monocarbon or bicyclic aromatic hydrocarbon system, unless otherwise mentioned aryl preferably represents the phenyl, naphthyl radicals; aralkyl preferably represents benzyl; - the term heteroaryl defines a mono or bicyclic aromatic system, of 5 to 10 links containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, and preferably represents the thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl radicals , triazolyl, oxazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, isothiazolyle, isothiazolyle, isothiazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, furanyl, thiazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, pyridyle as well as the radicals
  • heterocyclyl defines a mono- or bicyclic cyclic radical of 5 to 10 members of which at least one of the rings is non-aromatic, containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, identical or different chosen from the atoms of N, O, S; preferably heterocyclyl denotes mo ⁇ holinyle, pyrrolidinyle, piperazinyle, tétrahydrofuryle, pi Southerndinyle;
  • Cyclyl defines a mono- or bicyclic hydrocarbon radical of 5 to 10 members, at least one of the rings of which is non-aromatic;
  • BOC tert.butoxycarbonyl radical
  • Hal defines a halogen atom such as Fluorine, Chlorine, Bromine, Iodine.
  • the products of general formula (I) have at least one asymmetric carbon: this asymmetric carbon can have the configurations (R) or (S); in particular, the products of general formula (I) can have 2 asymmetric carbons, and can therefore be in the form of 4 stereoisomers: 2 diastereoisomers and 2 enantiomers, the enantiomers possibly being in the form of a racemic mixture.
  • stereoisomer defines the pure form of said stereoisomer or possibly the mixture of stereoisomers "enriched”, that is to say containing predominantly said stereoisomer or said form.
  • Ri represents a radical chosen from the radicals of formula
  • Y represents a methylene radical
  • Z represents a methylene radical
  • Ar represents a phenyl radical
  • R9 represents an atom or radical chosen from hydrogen, halogen atoms and / or radicals
  • aryl such as phenyl or heteroaryl, such as pyridyl, thiazolyl, isoxazolyl, thienyl, optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms or alkoxy, alkyl, polyfluoroalkyl, alkylthio, oxo, amino radicals, polyfluoroalkoxy, nitrile, haloalkyl, alkoxycarbonyl, carboxy, cyanoalkyl, nitro, aminoalkyl, hydroxyalkyl, carbamoylalkyl, sulfamoyl, alkylthioalkyl;
  • Rii represents a methylene, ethylene, ethenylene radical
  • Ri 2 represents a methoxy, amino radical
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • Rio represents a hydrogen atom or a radical -ZOR
  • R and R 5 form together with the carbon to which they are attached a cyclyl radical, such as, indanyl or cycloalkyl, such as cyclopentyl, optionally substituted by a hydroxy radical and Rio represents a hydrogen atom
  • R4 and R 6 form together with the carbon and nitrogen to which they are linked, a heterocyclyl radical or or
  • n be equal to 1:
  • R 4 represents a radical - (CH 2 ) -Ri 4 and Ri 4 represents an aryl or heteroaryl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy radicals , polyfluoroalkoxy, aralkoxy and R 5 represents a radical, -Z-Ri 6 , or a radical -C (O) -Ri 5 or -ZO-CO- R in which Z represents an alkylene radical, R represents an alkyl radical and Ri 5 represents an alkyl radical, R 6 represents a hydroxy radical or a hydrogen or halogen atom; n is 1
  • R 4 represents a radical - (CH 2 ) -Ri 4 and
  • Ri 4 represents:
  • aryl, heteroaryl radical substituted by one or more radicals chosen from oxo, aralkyl, polyfluoroalkyl, sulfamoyl, heteroaryl radicals, -Z-OR, -Z-CO-OR, -Z-CO-NRR ', or
  • a heterocyclyl radical optionally substituted by a radical O, alkyl, alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • alkyl, cycloalkyl or aralkyl radical optionally substituted by an alkoxycarbonyl or carboxy radical
  • R, R 'independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical, Z represents an alkylene radical;
  • R 5 represents a hydrogen atom, or a radical -ZO-COR, -C (O) -Ri, -Z-Ri 6 in which R represents an alkyl radical, Z represents an alkylene radical, Ri 6 represents a d atom hydrogen, halogen or a hydroxy radical, and R 5 represents a radical chosen from hydroxy, alkyl, alkoxy, amino,, alkylamino radicals; let n be equal to 0, 2, 3, 4, 5
  • R * represents a radical - (CH 2 ) n -Ri 4 and Ri 4 represents
  • An aryl, heteroaryl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, oxo, alkyl, aralkyl, polyfluoroalkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyl, heteroaryl radicals, -Z-OR, -ZO-CO-R, -Z-CO-NRR ', or
  • a heterocyclyl radical optionally substituted by O, alkyl, alkylsulfonyl, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl,
  • alkyl, cycloalkyl or aralkyl radical optionally substituted by an alkoxycarbonyl or carboxy radical
  • R, R 'independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical
  • Z represents an alkylene radical
  • R 5 represents a hydrogen atom, or a radical -Z-Ri 6 , or a radical -ZO-CO-R, -C (O) -Ri, in which Z represents an alkylene radical, R represents an alkyl radical and R 5 represents a radical chosen from hydroxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino radicals;
  • Ri represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxy radical
  • R 6 represents a hydrogen atom;
  • R, R 8 represent a hydrogen atom; as well as their salts.
  • the present invention also relates to the preparation of the new products of general formula (I).
  • Various operating protocols as well as reaction intermediates capable of being used to prepare the compounds of general formula (I) are proposed.
  • analogous methods are included in the present invention in order to lead to these same compounds: it is within the reach of the skilled person to apply or adapt these methods to implement the invention using of his general knowledge.
  • the products of general formula (I) in which Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R, R 8 , Rio are as defined in general formula (I) can be obtained from the product of general formula (Ha) in which R, R 4 , R 5 , R 6 , R7, R 8 , Rio are as defined in general formula (I) and Gi represents a hydrogen atom, in the form of a mixture of diastereoisomers and / or enantiomers , or in the form of a diastereoisomer or pure enantiomer.
  • the reaction of the product of general formula (III) with the product of general formula (Ha) is carried out under reducing amination conditions: in particular, by operating in an organic solvent such as acetonitrile or methanol, in the presence of acid such as acetic acid, on a 3 A molecular sieve, then by the action of a compound reducing agent, such as sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) or sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OCOCH) 3 ) or the BH .pyridine complex, operating in an organic solvent such as ethanol, at a temperature of preferably between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a compound reducing agent such as sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) or sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OCOCH) 3
  • BH .pyridine complex operating in an organic solvent such as ethanol, at a temperature of preferably between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • the products of general formula (III) can be obtained commercially or by functionalization of commercially available carboxaldehydes according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, or according to the procedures described in the examples, or according to the methods described by J. Jeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, by S. Sebti J. Med. Chem, (1996), 39, 219, by G. Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401.
  • this reaction can be carried out in the presence of a base, such as an amine, such as triethylamine, of palladium (such as palladium acetate), of tri-o-tolylphosphine, in an organic solvent such as dimethylformamide, optionally by heating at reflux of the solvent.
  • the compounds of general formula (III) can be obtained from compounds of general formula (UI) for which Rii represents an alkenylene radical by reduction, in the presence of reducing agents such as sodium borohydride optionally in the presence of nickel chloride, optionally hexahydrate; then optionally followed in the case where the aldehyde has been reduced to alcohol, by an oxidation reaction of the intermediate alcohol formed into the desired aldehyde, by reaction in the presence of one or more oxidizing agents, known per se, such as manganese oxide, chromium trioxide, Swem reagent, potassium permanganate, etc.
  • reducing agents such as sodium borohydride optionally in the presence of nickel chloride, optionally hexahydrate
  • the compounds of general formula (III) can be obtained from compounds of general formula (III) in which Ri represents an alkoxy radical, by reaction of ammonia in an alcohol such as methanol.
  • Hal-Z-Ar-Hal (nest) in which Y ', Z, Ar are as defined above and Hal represents a halogen atom such as bromine, in an organic solvent, such as acetonitrile, in the presence of 'a mineral base, such as potassium carbonate.
  • R 5 represents a radical -CORi 5 , where Ri 5 represents an amino, aralkylamino radical
  • the products of general formula (I) can be obtained from the products of general formula (I) for which R 1 represents an alkoxy radical by the action of ammonia or an alkylamine in an organic solvent such as toluene or methanol
  • Ri 5 represents a hydroxy radical
  • R 2 represents an alkylcarbonyl radical
  • the products of general formula (I) in which Ri, R 3 , R 4 , R 5 , R é , R 7 , R 8 , Rio are as defined in general formula (I)
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents an alkylcarbonyl radical
  • R 2 represents an alkylcarbonyl radical
  • an activated form of this acid such as an acyl halide
  • anhydride of this acid optionally in the presence of an organic base, such as a triethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate, in an organic solvent such as dichloromethane.
  • R 2 represents an alkyl radical
  • the products of general formula (I) in which Ri, R, R ", R 5 , R ⁇ , R 7 , R 8 , Rio are as defined in general formula (I) can be obtained from the corresponding compounds of general formula (I) in which R 2 represents a hydrogen atom, by the action of the corresponding aldehyde, generally operating by reductive amination under the conditions as described above.
  • the products of general formula (I) obtained at the end of the process according to the invention can have different stereoisomeric, enantiomeric and / or diastereoisomeric forms, which can be separated by conventional separation methods, such as chromatography or crystallization.
  • diastereoisomers preferably use high performance liquid chromatography on a silica column: normal phase, reverse phase C] or chiral phase, and for enantiomers chromatography on a chiral column, such as that of the Pirkle type (Pirkle et al. ., Asymétrie Synthesis, vol. 1, Académie Press (1983)), or by synthesis from chiral precursors.
  • this reaction can advantageously be carried out by operating in an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane in the presence of a condensing agent such as 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) hydrochloride.
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) hydrochloride.
  • propyl] carbodiimide, 1,1-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1 -oxy tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate optionally in the presence of an activating agent such as hydroxybenzotriazole, at a temperature preferably between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of general formula (V) can be obtained commercially or according to the methods described in the examples, for example using the procedures described by S. Sagan Bioorg. Med. Chem. Letters (1996), 4, 2167-2178, by W. Oppolzer Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380 or according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 for the preparation of functionalized amines.
  • R 5 represents a radical -C (O) -Ri 5 for which Ri 5 is as defined in the general formula (I)
  • an amino acid or a derivative of this amino acid
  • the configuration of the amino acid can be modified during the amidation reaction and that several stereoisomers can then be obtained at the end of this reaction.
  • R represents the radical -CORi 5 for which Ri 5 represents an amino or alkylamino radical as defined in the general formula (I)
  • the products of general formula (Ilb) can also be obtained from the compounds of general formula ( IV) by action of a compound of general formula (V)
  • the compounds of general formula (IV) in which R 3 , R 7 , R 8 and Gi are defined as above can in particular be obtained from the compounds of general formula (NI): in which R 3 , R 7 , R 8 and Gi are defined as above, by the action of a base such as an alkali metal salt, such as an alkyllithian, optionally in the presence of complexing diamine such as ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '- tetramethylethylenediamine, operating in particular in an organic solvent such than an ether such as diethyl ether, at a temperature preferably between -78 ° C. and ambient temperature, followed by a carboxylation carried out for example by means of carbon dioxide, for example in the form of dry ice or CO 2 gas .
  • a base such as an alkali metal salt, such as an alkyllithian
  • complexing diamine such as ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '- tetramethylethylenediamine
  • organic solvent such than an
  • the new products of general formula (I), in which Ri, R 2 , R 3 , R “, R 5 , R 6 , R7, Rs and Rio are defined as above can be obtained from the product of general formula (VIII) in which Ri, R 2 , R 3 , R 7 , R 8 and Rio are defined as above, by the action of a compound of general formula (V)
  • amidification reaction of the compounds of general formula (VIII) with the compounds of general formula (V) can be carried out on resin:
  • reaction can be carried out on a fluorophenol type resin of general formula:
  • A represents the radical -CH2-NRi-CO-, in which Ri represents a hydrogen atom or an alkyl radical such as methyl
  • solid support is meant support usually used to carry out chemical reactions, which can be chosen from inorganic substrates such as silica gel; organic polymers such as polystyrene, such as 1-2% copolystyrene divinyl benzene (gel) and 20-40% copolystyrene divinyl benzene (macroporous form), polypropylene, polyethylene glycol, polyacrylamide, cellulose, and their derivatives, and inorganic composites / polymeric compositions such as polyacrylamide supported in a matrix of silica gel particles (see JM Stewart and JD Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984)).
  • solid support includes a solid support as described above which is attached to a second support such as the devices described in Technical Manual, Multipin TM SPOC, Chiron Technologies (1995), comprising a polyethylene- or polypropylene head grafted with a methacrylate functionalized amino copolymer, and an inert system.
  • solid support includes polymeric supports such as polyethylene glycol supports, described by Janda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995) and S. Brenner, WO 95/16918, which are soluble in many solvents but can be precipitated by the addition of a precipitating solvent.
  • the amino resin 1 is coupled with the 4-hydroxyfluorobenzoic acid derivative 2 in a suitable organic solvent such as dichloromethane, DMF, DMSO or THF to form the tetrafluorophenol resin 3.
  • a suitable organic solvent such as dichloromethane, DMF, DMSO or THF.
  • the coupling times are included between 2 to 24 hours, depending on the amino resin and the 4-hydroxyfluorobenzoic acid derivative to be coupled, the activating agent, the solvent, and the temperature.
  • the coupling is carried out at a temperature between -10 ° C to 50 ° C, preferably at room temperature.
  • the carboxylic acid derivative is activated with an appropriate activating agent (such as, for example, those listed in Arrieta et al., Synth. Commun. J_3_.
  • the amino resin! for the preparation of 4-hydroxy-fluorobenzamido resins is aminomethyl polystyrene.
  • aminomethyl polystyrene has a grafting capacity of between 0.5 and 1.2 mmol / g and between 0.1 and 0.5 mmol / g, respectively.
  • the compounds of general formula (VIII) can carry functional groups which can be protected to avoid any interference with the coupling and cleavage reaction with the resin.
  • suitable protecting groups as well as the protection and deprotection reactions can be chosen from T.H. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991).
  • the carboxylic acid (VIII) is coupled to the tetrafluorophenol resin 3 by implementing coupling conditions analogous to those described in Scheme 1.
  • the coupling times are between 2 and 24 hours, depending on the nature fluorophenyl resin 3, carboxylic acid (VIII), solvent, reaction temperature and activating agent.
  • the coupling is carried out using diisopropylcarbodiimide (DIC) optionally in the presence of catalytic 4-dimethylaminopyridine (DMAP), or bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroP TM) in the presence of triethylamine (TEA).
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • DMAP catalytic 4-dimethylaminopyridine
  • PyBroP TM bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate
  • TAA triethylamine
  • the coupling reaction is carried out in a suitable solvent such as benzene, dichloromethane, dichloroethane, dioxane, THF or DMF at room temperature for 18 hours.
  • a suitable solvent such as benzene, dichloromethane, dichloroethane, dioxane, THF or DMF at room temperature for 18 hours.
  • the solvent is anhydrous DMF.
  • the tetrafluorophenol activated ester resin 6 is then washed with one or more suitable organic solvent (s) to remove excess reagents.
  • the tetrafluorophenol activated ester resin 6 can be dried and stored for later use or used directly in subsequent reactions.
  • This activated tetrafluorophenol resin 5 can be dried and stored for later use. It advantageously makes it possible to use an acid VIII salt, for example an inorganic salt such as a sodium salt, to prepare the tetrafluorophenol activated ester resin 6.
  • an acid VIII salt for example an inorganic salt such as a sodium salt
  • the activated tetrafluorophenol ester resin 6 is cleaved by a reaction with an amine of formula (V) in an organic solvent such as dichloromethane, dichloroethane, dioxane, THF or DMF at a temperature between 20 ° C and 60 ° C to prepare the amide ⁇ TJ.
  • an organic solvent such as dichloromethane, dichloroethane, dioxane, THF or DMF
  • the reaction temperature and the time necessary for the cleavage depend on the nature of the substituents Rj, R 5 and R 6 and Rio.
  • the cleavage is generally carried out at room temperature for 2 to 48 hours.
  • a catalyst such as 4-dimethylaminopyridine is optionally added to accelerate the cleavage reaction.
  • the reactivity of the activated tetrafluorophenol ester resin 6 with respect to cleavage by the amines is comparable to the reactivity of the corresponding acylating reagent which is not supported.
  • deactivated anilines such as 4-nitroaniline
  • the new products of general formula (I) in which Ri, R 2 , R 3 , R, R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and Rio are defined as above can be obtained after a subsequent deprotection reaction, preferably at the end of the process.
  • the acids of general formula (VIII) in which Ri, R 2 , R 3 , R, R 8 , Rio are defined as above can be obtained from the corresponding esters of general formula (IX): in which Ri, R 2 , R 3 , R 7 , R 8 are defined as above and R represents an alkyl radical, preferably methyl, by application or adaptation of the known saponification methods, described in particular by J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992); advantageously, the saponification of the ester of general formula (IX) can be carried out in an organic solvent such as an alcohol such as methanol or ethanol, optionally aqueous, by means of an inorganic base such as sodium hydroxide or potash or sodium carbonate.
  • an organic solvent such as an alcohol such as methanol or ethanol, optionally aqueous
  • esters of general formula (X) can be obtained from the corresponding acids of general formula (IV): wherein R, R 7 , R 8 are defined as above and Gi represents a protective group defined as above, by esterification of the carboxylic acid and deprotection of the amino group; the esterification can be carried out according to any known esterification method, chosen in particular from those described by J.
  • reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, chromatography, crystallization, for example) or chemical (formation of salts, for example) methods.
  • the compounds of formula (I) can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • the present invention also relates to any pharmaceutical composition containing at least one product of general formula in combination with one or more diluents or pharmaceutically acceptable adjuvants whether inert or biologically active.
  • the new products of general formula (I) can be in the form of salts, non-toxic and pharmaceutically acceptable.
  • pharmaceutically acceptable salts there may be mentioned the addition salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis-b-oxynaphtoate , hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
  • the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment and / or prevention of pathological conditions linked to cell signaling pathways associated with famesyle transferase, or to their consequences. or symptoms.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for inhibiting famesyl transferase, and more particularly for inhibiting famesylation of the Ras proteins produced by the ras oncogenes.
  • the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases linked to cell proliferation by inhibition of famesyl transferase and in particular for the treatment diseases linked to cell proliferation, overexpressing any of the H-Ras, N-Ras or K-Ras oncoproteins, or having a mutation in any of the corresponding ras oncogenes.
  • the invention relates in particular to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases linked to cellular, malignant or benign proliferation, cells of various tissues and / or organs, including muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sex organs, lymphatic or renal systems, mammary or blood cells, liver, digestive system, colon, pancreas and the thyroid or adrenal glands, and including the following pathologies: psoriasis, restenosis, solid tumors, Kaposi's sarcoma, carcinomas, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, teratocarcinomas, gliomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas, and l es cancers such as pancreatic, colon, lung, ova
  • the invention particularly relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention, for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of cancers such as cancers of the pancreas, colon, lung, ovary, breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testes.
  • Said treatment can be carried out in particular by inhibiting tumor growth, in particular by inhibiting famesyl transferase, or by inhibiting the growth of tumors expressing the activated ras oncogene.
  • Another object of the present invention is any combination of a product of general formula (I) with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or radiotherapy treatment; said compounds preferably being active ingredients known for their activity inhibiting cell proliferation and particularly for their activity in the treatment of cancer; they may preferably be antiproliferative compounds acting at any one of the stages of the signaling pathway of the ras oncogene such as a protein tyrosine kinase inhibitor, or another famesyl transferase inhibitor, or an inhibitor of HMG-Co-reductase, or a gene therapy treatment resulting for example from the administration of a tumor suppressor gene, or the cytotoxic compounds usually used in the treatment of cancer.
  • a product of general formula (I) with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or radiotherapy treatment
  • said compounds preferably being active ingredients known for their activity inhibiting cell proliferation and particularly for their activity in the treatment of cancer; they may preferably be antiproliferative compounds acting at any one of the
  • the other treatments and / or therapeutic products which can be used in combination with the products of general formula (I) can be chosen from antineoplastic drugs, monoclonal antico ⁇ s, immunological therapies or radiotherapy or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons ( ⁇ , ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, derivatives of taxoids, topoisomerase inhibitors such as derivatives of camptothecin, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dact in
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered by oral, parenteral, such as intravenous, or intraperitoneal or rectal route.
  • compositions for oral administration include tablets, pills, powders or granules.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • compositions for oral administration can be used pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • the compositions according to the invention for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or injectable organic esters, for example ethyl oleate, can be used.
  • compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating the composition of sterilizing agents or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • the compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation, and in particular cytostatic treatment.
  • the products according to the invention can be administered as often and as long as necessary to obtain the desired therapeutic effect.
  • the doses are, in humans, between 0.1 and 10,000 mg / kg per day, preferably between 100 and 2,000 mg / kg per day. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of treatment must be taken into account. .
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • Example 48 illustrates compositions according to the invention.
  • the bmt product (46 g) is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume). 25.3 g (50.4%) of 4-amino-chroman are thus obtained in the form of a brown oil.
  • the precipitate obtained is filtered, washed with water and then dried under reduced pressure at 50 ° C.
  • 7.8 g (53.2%) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid are obtained in the form of a beige powder, melting at 185-187 ° C.
  • reaction medium is then washed with 2 times 40 ml of distilled water, then 40 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and finally 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over magnesium sulfate, the organic solution is filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The mixture of the two enantiomers is separated on a CHIRACEL® OJ column using a mixture of heptane and ethanol (80/22 by volume) as eluent.
  • reaction medium is filtered through celite and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure.
  • residue is taken up in 100 ml of dichloromethane.
  • the orgamous phase is washed with 20 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution, then with 2 times 20 ml of distilled water, 20 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Example 1 The procedure is as in Example 1 for the preparation of the dextrorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman- 8-carboxamide, but from 0.14 g (0.44 mmol) of the levorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, of 0.12 g (0, 44 mmol) 1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde prepared in Example 1, 0.04 g (0.6 mmol) sodium cyanoborohydride, 0.2 cm3 acetic acid and 30 cm3 of methanol in the presence of 4 ⁇ molecular sieve.
  • Example 1 The procedure is as in Example 1 for the preparation of the dextrorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman- 8-carboxamide, but from 0.2 g (0.62 mmol) of the levorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, from 0.17 g (0.631 mmol ) of 1- [4- (1,3-thiazol-5-yl) benzyl] -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, 0.06 g (0.94 mmol) of sodium cyanoborohydride, of 0, 3 cm3 of acetic acid and 35 cm3 of methanol in the presence of 4 ⁇ molecular sieve.
  • Example 2 By operating as in Example 1 for the preparation of the dextrorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, but starting from 1.0 g of 8N- [1 (S ) -acetyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, 10 cm3 of a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane, 0.82 g is obtained (95%) of the mixture of diastereoisomers of 8N- [1 (S) - acetyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide in the form of a thick orange oil with the following characteristics: N NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, ⁇ in ppm).
  • Example 1 The procedure is as in Example 1 for the preparation of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, but starting from 0.95 g (2.5 mmol) of the mixture of diastereoisomers of 8N- [l (S) -acetyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide, of 0, 72 g (2.75 mmol) of 1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde prepared in Example 1, of 0.22 g (3.5 mmol) of sodium cyanoborohydride, 1 cm3 of acetic acid and 50 cm3 of methanol in the presence of 4A molecular sieve.
  • Example 1 The procedure is as in Example 1 for the preparation of 8N- (4-pyridylmethyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, but starting from 0.48 g (1.4 mmol) of diastereoisomer A of 8N- [l (S) -acetyloxymethyl-2-phenylethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide, 0.38 g (1.4 mmol ) of 1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde prepared in Example 1, 0.13 g (2 mmol) of sodium cyanoborohydrm, 0.5 cm3 of acetic acid and of 30 cm3 of methanol in the presence of 4A molecular sieve.
  • Resin 4- tripyrrolidinium-O-phosphonium
  • styrene- 1% -divinylbenzene At 0.77 ⁇ mol / mg can be prepared by operating as follows:
  • the 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidomethyl-copoly resin (styrene-1% -divinyl-benzene) called tetrafluorophenol resin (3) can be prepared as follows: Aminomethyl polystyrene (0.39 mmol / gm ); 2.0 gm; 0.78 mmol) is soaked in DMF (15 ml) for 5 minutes in a polypropylene syringe cartridge.
  • the resin is then placed in a polypropylene cartridge and treated with a 10% piperidine solution in DMF (3 ml) and gently stirred overnight. Then, the reaction mixture is filtered and washed with DMF (3 x 20 ml), THF (3 x 20 ml), andCH 2 Cl 2 (3 x 20 ml). The resin is dried in vacuo overnight at 40 ° C.
  • the IR spectrum of the resin shows the loss of the carbonyl signal at 1764 cm -1 , due to the formation of the phenol ester.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 17 mm 3 of 2-amino-3-methyl-1-butanol, 0.066 g of 8N- (1-hydroxy-3-methyl-2-butyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) - are obtained - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] - chroman-8-carboxamide, in the form of a white solid.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 19.7 mg of 2-aminoethyl-1-piperidine, 0.074 g of 8N- [2- (1-piperidinyl) ethyl] -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5 is obtained -ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, in the form of a yellow solid.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 17.7 mg of 1-cyclopentylmethanol, 0.077 g of 8N- [1- hydroxymethyl- 1 -cyclopentyl] -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, in the form of a white solid.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 14 mg of 2-amino-1,3-propanediol, 0.064 g of 8N- (1,3-dihydroxy-2-propyl) -4- [1- (4-phenylbenzyl) -lH-imidazol-5 is obtained -ylmethylamino] -chroman- 8 -carboxamide, in the form of a white solid.
  • Example 19 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 20 mm 3 of cyclohexylmethylamine, 0.062 g of 8N-cyclohexylmethyl-4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide is obtained, in the form of a white solid .
  • Example 19 Example 19
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 15.6 mm 3 of 4-pyridylmethylamine, 0.060 g of 8N- (4-pyridyl) methyl-4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8 is obtained. - carboxamide, in the form of yellow meringue.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 16.8 mm 3 of benzylamine, 0.056 g of 8N-benzyl-4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide is obtained, in the form d yellow oil.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 17.6 mm 3 of 4-fluorobenzylamine, 0.068 g of 8N- (4-fluorobenzyl) -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8 are obtained. carboxamide, in the form of a yellow oil.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 9.3 mm 3 of 2-aminoethanol, 0.054 g of 8N- (2-hydroxyethyl) -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8 are obtained carboxamide, in the form of white meringue.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 17.9 mm 3 of 3-methylbuty laminate, 0.064 g of 8N- (3-methylbutyl) -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8 is obtained - carboxamide, in the form of yellow oil.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 14.2 mm 3 of 4-hydroxybutylamine, 0.066 g of 8N- (4-hydroxybutyl) -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8- are obtained carboxamide, in the form of a yellow solid.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 18 mg of 6-hydroxyhexylamine, 0.067 g of 8N- (6-hydroxyhexyl) -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide is obtained, under the form of a yellow solid.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 21 mg of N-ethyl-N- (4-pyridyl) methylamine, 0.074 g of 8N-ethyl-8N- (4-pyridyl) methyl-4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, in the form of a yellow solid.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 21.6 mm 3 of 3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propylamine, 0.068 g of 8N- [3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propyl] -4- [1 - (4 -phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, in the form of a yellow solid.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 20.8 mg of (S) -methioninol, 0.064 g of 8N- (1-hydroxy-4-methylsulfanyl-2 (S) -butyl) -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H is obtained -imidazol-5-ylmethylamino] - chroman-8-carboxamide, in the form of a yellow solid.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] - chroman-8-carboxylic acid , and 15.6 mm 3 of 2-pyridylmethylamine, 0.064 g of 8N- (2-pyridyl) methyl-4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] - chroman-8 is obtained. -carboxamide, in the form of yellow meringue.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 15.6 mm 3 of 3-pyridylmethylamine, 0.062 g of 8N- (3-pyridyl) methyl-4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8 is obtained - carboxamide, in the form of a white solid.
  • Example 42 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 21.1 mg of R-phenylglycinol, 0.067 g of 8N-2-hydroxy- 1 (R) -phenyl) ethyl-4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino is obtained. ] -chroman-8- carboxamide, in the form of a white solid.
  • Example 42 Example 42
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 13.4 mm of 2-methoxyethylamine, 0.058 g of 8N- (2-methoxyethyl) -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide are obtained. , as a yellow solid.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 11.8 mm 3 of 3-hydroxypropylamine, 0.059 g of 8N- (3-hydroxypropyl) -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8 are obtained carboxamide, in the form of a white solid.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid , and 33.9 mg of 2-benzimidazolyl) methylamine hydrochloride, 0.099 g of 8N- [2-benzimidazolyl) methyl] -4- [1- (4-phenylbenzyl) -lH- imidazol-5-ylmethylamino] are obtained - chroman-8-carboxamide, in the form of a white solid.
  • Example 13 According to the same protocol as in Example 13, but starting from 0.150 g of sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -cmOman-8- carboxylic acid , and 23 mg of 2 (R) -hydroxy-1 (S) -indanylamine, 0.071 g of 8N- (2 (R) -hydroxy- 1 (S) -indanyl) -4- [1 - (4- phenylbenzyl) -1 H -imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxamide, in the form of a white solid.
  • Example 47 A-diastereoisomer of 8N- [2-hvdroxy-1 (S) - (3-fluorophenvOethyIl-4-fl- (4-phenylbenzyl) -lH-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide.
  • Example 57 A levorotatory diastereomer of 8N- [2-hvdroxy-l- (2-trifluoromethylphenyl) ethyll-4-fl- (4-phenylbenzvD-1H-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
  • Example 60 mixture of diastereoisomers of 8 - [(1-hvdroxymethyl-3,4-dihydro-1H- isoquinolin-2-yl) -methanonel-4- [1- (4-phenylbenzvD-1H-imidazoI-5-ylmethylaminol-chroman
  • 1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde can be obtained from 1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.25 g, prepared as in Example 1 for the preparation of 1- (4-phenyl -benzyl) - 1H- imidazol-5-yl-carboxaldehyde), 4-fluorophenyl boronic acid (0.155 g, 1 , 10 mmol), sodium carbonate (0.20 g, 1.88 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.07 g, 0.06 mmol), sodium iodide (0.140 g, 0.94 mmol) in a mixture of 1 ml of water, 1 ml of ethanol, 0.5 ml of dimethylformamide and 10 ml of toluene.
  • the dextrorotatory enantiomer of the sodium salt of 4- [1- (4-fluorophenyl) benzyl-1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid can be prepared as described in Example 8 for the sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid but from the dextrorotatory enantiomer of 4- [1 - (4-fluorophenyl ) methyl benzyl-1 H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylate.
  • 1- [4- (1,3-thiazol-5-yl) benzyl] -1H-5-imidazolyl-carboxaldehyde can be obtained according to the following protocol: 0.150 g (0.57 mmol) of 1- (4-bromobenzyl ) -lH-5-imidazolyl-carboxaldehyde (prepared as in Example 1 for the preparation of 1- (4-phenyl-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde), 0.08 g (0.84 mmol) of potassium acetate, 0.2 ml (2.83 mmol) of thiazole, 0.03 g (0.028 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in solution in N, N dimethylacetamide are treated according to the process described by G.
  • the dextrorotatory enantiomer of the sodium salt of 4- ⁇ l- [4- (1,3-thiazol-5-yl) benzyl] -lH-imidazol-5-ylmethylamino ⁇ -chroman-8-carboxylic acid may be prepared as described in Example 8 for the sodium salt of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-imidazol-5-ylmethylamino] -chroman-8-carboxylic acid but from the dextrorotatory enantiomer methyl 4- ⁇ 1- (4- (1,3-thiazol-5-yl) benzyl] -1H-imidazol-5-ylmethylamino ⁇ -chroman-8-carboxylate.
  • the levorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide was prepared according to the protocol described in Example 1. To a solution of 1.5 g (3.9 mmol) of the levorotatory enantiomer of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide in 20 cm 3 of chloroform, 1.28 g (7.43 mmol) of meta-chloro-perbenzoic acid are added. After stirring at room temperature for 12h, the reaction mixture is washed with 3 times 35 cm 3 of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and then with 2 times 30 cm 3 of water.
  • the 8N - [(l-oxo-4-pyridyl) -methyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide is prepared according to the same protocol as described in Example 1 but starting from 1.4 g (3.5 mmol ) of 8N- [(1-oxo-4-pyridyl) -methyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide and 5 cm 3 of 3.4N methanolic hydrochloric acid. 1.1 g of 8N - [(1-oxo-4-pyridyl) -methyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide are thus obtained in the form of an orange resin.
  • the levorotatory enantiomer of 8N - [(l-oxo-4-pyridyl) -methyl] -4- ⁇ l- [4- (2-methylphenyl) - benzyl] -lH-imidazol-5-ylmethyl-amino ⁇ -chroman -8-carboxamide is prepared according to the same protocol as described in Example 1 but from 1.1 g (3.67 mmol) of 8N- [(l-oxo-4-pyridyl) -methyl] -4-amino- chroman-8-carboxamide.
  • 8N - [(1-oxo-4-pyridyl) -methyl] -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethyl- amino] -chroman-8-carboxamide is prepared according to the method described in Example 1 but from 0.3 g (1 mmol) of 8N - [(1-oxo-4-pyridyl) -methyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide.
  • the racemic mixture and the enantiomers of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide are prepared according to the protocols described in Example 1.
  • the aldehydes are prepared according to the protocol described in Example 1. All the molecules described in the table below were synthesized according to the protocol described in Example 1 from the racemic or enantiomerically pure precursor.
  • 1- (4-iodobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde is prepared according to the same protocol described in Example 1 but starting from 14.7 g (0.153 mol) of 1H-imidazol-5-yl- carboxaldehyde and 50 g (0.168 mol) of 4-iodo-benzyl bromide. 17.2 g of 1- (4-iodobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde are thus obtained.
  • 8N- (4-pyridyl-methyl) -4- [1 - (4-pinacolboronate-benzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethyl-amino] -chroman-8-carboxamide is prepared as in Example 1 but from 0.312g (Immole) of l - [(4-pinacolboronate) -benzyl)] - 1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde and 0.283g (Immole) of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-amino- chroman-8-carboxamide.
  • the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (0.7 kPa) at 60 ° C.
  • the residue is taken up in 100cm3 of dichloromethane and then washed with 3 times 200 cm 3 of water.
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate then filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (0.7kPa) at 60 ° C.
  • the oil obtained is chromatographed on silica with an eluent comprising dichloromethane, methanol in the proportions 95/5 in volumes. 0.68 g of 1- [4- (2-methylthiophenyl) -benzyl)] - 1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde is thus obtained.
  • 8N- (4-pyridylmethyl) -4- ⁇ 1 - [4- (2-methylthiophenyl) -benzyl] - 1 H-imidazol-5-ylmethylamino ⁇ -chroman-8-carboxamide is prepared according to the same protocol as described in Example 1 but from 0.68 g (2.2 mmol) of 1- [4- (2-methylthiophenyl) -benzyl] -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde and from 0.775 g (2.4 mmol ) of 8N- (4-pyridylmethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide.
  • the famesyl transferase activity is measured by the famesylated amount of K-ras substrate or of substrate derived from the peptide corresponding to its C-terminal part, the famesyl group being provided by famesyl pyrophosphate (FPP).
  • FPP famesyl pyrophosphate
  • the biotinylated substrate used representative of K-ras: BIOT- ( ⁇ A) 3 -SKDG- (K) 6 -SKTKCVIM, is [ 3 H] famesyl on its cysteine C, by famesyl transferase in the presence of [ 3 H ] FPP. It is then brought into contact with PVT * -streptavidin (AMERSHAM) ® beads, and is quantified by proximity scintillation (SPA assay) between the tritium and the PNT beads, thanks to the streptavidin / biotin interaction.
  • BIOT- ( ⁇ A) 3 -SKDG- (K) 6 -SKTKCVIM is [ 3 H] famesyl on its cysteine C, by famesyl transferase in the presence of [ 3 H ] FPP. It is then brought into contact with PVT * -streptavidin (AMERSHAM) ® beads, and is quantified by proximity scintillation (SPA assay) between the tri
  • the famesyl transferase purified according to the attached protocol is diluted for this assay to a concentration such that a consumption of substrates is less than 30%.
  • the final molar concentrations of each substrate are adjusted to their respective Km: 50 nM for the biotinylated peptide K ras and 120 nM for the FPP, brought under 20 ⁇ l in a final volume of 100 ⁇ l of the reaction mixture based on HEPES buffer 50 mM pH 7.5, MgCl 2 5 mM, KC1 40 mM, dithiothreitol 5 mM, Triton XI 00 0.01%.
  • the inhibitors to be tested initially dissolved at 1 mM in a suitable solvent (DMF or DMSO) are diluted in the assay buffer and are added in the form of 10 ⁇ l, in triplicate, to the reaction mixture at a concentration 10 times greater than their final concentration.
  • a suitable solvent DMF or DMSO
  • the reaction carried out in OPTIPLATES 96® microtiter plates, is initiated by the enzyme and lasts sixty minutes at 37 ° C. It is stopped by adding 150 ⁇ l of mixture of a stop buffer at pH 4 consisting of 0.2 M H 3 PO 4 , 1.5 mM MgCl 2 , 0.5% BSA (w / v), sodium azide 0, 05% (w / v) containing 200 ⁇ g of PNT-streptavidin beads.
  • the plates are read in [ 3 H] CPM in a scintillation counter for TOP COU ⁇ T® microplates (PACKARD) where they are transformed into [ 3 H] DPM from '' a range of colored agents reducing scintillation ("quenching").
  • the inhibition percentages are calculated relative to a control without inhibitor after subtracting all the values from that of a blank containing only the substrates and the buffer.
  • the IC 5 o are calculated or measured from the inhibitions obtained nine different concentrations with or Enzfitter® Grafit® software.
  • the products according to the invention have IC 50 values of between 0.1 nM and 100 ⁇ M.
  • the activity of the compounds according to the invention can also be evaluated by the capacity of said compounds to inhibit the agar growth of clones derived from human tumor lines.
  • cells of the human colonic carcinoma line HCT16 supplied by the ATCC, are grown in a monolayer in a culture medium, Dubelcco modified Eagle, containing 2 mM of L-glutamine, 200 U / ml of penicillin. , 200 ⁇ g / ml of streptomycin supplemented by 10% in volumes of heat-inactivated fetal veal semen.
  • the cells in exponential growth are trypsinized, washed with PBS and diluted to a final concentration of 5000 cells / ml in complete culture medium.
  • the inhibitors to be tested, or the control solvent are then added, in a volume of 50 ⁇ l, to 2.5 ml of cell suspension, prepared previously, then 0.4 ml of an agar solution, Noble Difco, maintained at 45 ° C and then mixed.
  • the medium thus obtained is immediately thrown into Petri dishes, kept for five minutes at 4 ° C and then incubated at 37 ° C under an atmosphere of 5% CO 2 .
  • the number of cell clones (> 50 cells) is counted after twelve days of incubation at 37 ° C under an atmosphere of 5% CO 2 .
  • Each inhibitor is tested in duplicate at final agar concentrations of 10, 1, 0.1 0.01 and 0.001 ⁇ g / ml. The results are expressed as a percentage of clonogenicity inhibition compared to the untreated controls.
  • the inhibitory doses IC 50 are determined graphically from the semi-logarithmic means of the values obtained for each concentration.
  • the products according to the invention inhibit the formation of clones by 50% at concentrations of between 0.1 nM and 100 ⁇ M.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • EXAMPLE 103B Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • EXAMPLE 103C An injection solution containing 50 mg of active product having the following composition is prepared:

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés 8-carbonyl chromanes qui inhibent la farnésyle transférase. La présente invention concerne également leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.

Description

NOUVEAUX DERIVES 8-CARBONYL CHROMANES. LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 8-carbonyl- chromanes de formule générale (I)
Figure imgf000002_0001
leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
La protéine famésyle transferase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement famésyle du pyrophosphate de famésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p21 Ras, expression de l'oncogène ras. L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée aux cancers humains : la protéine p21Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50 % des cancers du colon et 90 % des cancers du pancréas (Kohi et al., Science, 260, 1834-1837, 1993).
L'inhibition de la famésyle transferase et par conséquent de la famésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses. D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de famésyle transferase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la famésylation d'une protéine, telle qu'une protéine p21Ras normale (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995 ; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995), ou telle que rhoB ( Wei et al, Molecular and Cellular Biology, 19, 1831-1840, 1999).
Les inhibiteurs de la famésyle transferase peuvent donc être des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et antileucémiques.
Des dérivés de tétrahydronaphtyles 1,5-disubstitués ont été décrits dans la demande WO 96/22278 comme présentant une activité in vitro enzymatique inhibitrice de la famésyle transferase à des concentrations supérieures à lOnM, tout comme des dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines, décrits dans la demande WO 96/24612. D'autres inhibiteurs de famésyle transferase présentant une structure isoquinoléine ont également été décrits dans la demande EP 0618221. Ces demandes antérieures présentaient donc un répartiteur hydrocarboné ou azoté ; on entend par répartiteur le système condensé sur lequel sont greffées les chaînes fonctionnelles. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I), possédant comme répartiteur un système hétérocyclique oxygéné (noyau chromane), distinct de celui des composés de l'art antérieur précédemment cité, manifestent leur activité inhibitrice tant au niveau enzymatique qu'au niveau cellulaire, et ceci à des concentrations tout à fait significatives.
Du fait de cette activité, les composés de formule générale (I) sont donc des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables.
Rien dans l'art antérieur ne suggérait d'apporter une telle modification au niveau de la structure chimique et ne laissait prévoir les propriétés anticancéreuses avantageuses manifestées par les présents composés.
En outre, selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), inhibiteurs de la famésyle transferase, peuvent être compétitifs vis-à-vis d'un substrat de la
Famésyle Transferase, tel que ceux décrits par A.D.Cox et C.J.Der, Biochimica et Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 et notamment la protéine p21Ras, telles que H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, la protéine Rho...; cette particularité leur permettant d'agir spécifiquement au niveau du substrat.
La présente invention concerne les nouveaux dérivés de formule générale (I)
Figure imgf000004_0001
sous forme racémique, ou de leurs stéréoisomères ainsi que sous forme de sels.
Dans la formule générale (I) :
Ri représente un radical choisi parmi les radicaux de formule
-Y-Imidazolyl-Z-Ar-R9 dans lequel :
Y représente un radical alkylène ;
Z représente un radical alkylène ;
Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle ;
Rα représente un atome ou radical choisi parmi l'hydrogène, les atomes d'halogène et/ou les radicaux
- alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle,
- polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfiuoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy comme trifluorométhoxy ou difluorométhoxy, polyfluoroalkylthio, tel que trifluoroalkylthio, comme trifluorométhylthio,
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle, polyfluoroalkyle tel que trifluorométhyle, alkylthio, oxo, amino, polyfluoroalkoxy tel que trifluorométhoxy, nitrile, halogénoalkyle, alkoxycarbonyle, carboxy, nitro, cyano alkyle tel que cyanométhyle, aminoalkyle, hydroxyalkyle, arbamoylalkyle, alkoxycarbonyle, sulfamoyle, alkylthioalkyle ;
- aralkyle, aryloxy,
- un radical -Riι-CO-Ri2, pour lequel :
Rii représente un radical alkylène, alkènylène ;
Ri2 représente un radical hydroxy, alkoxy, amino ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkylcarbonyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène
Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical -ZOR ;
1. Soit R4 et R5 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un radical cyclyle, tel que, indanyle ou cycloalkyle, tel que cyclopentyle, éventuellement substitué par un radical hydroxy
2. Soit R* et R6 forment ensemble un radical hétéroaryle ;
3. Soit t représente un radical
R" -(CH)n-Ri4
et
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ri5, -Z-Riό ,-Z-O-CO-R dans lesquels
Ri4 représente
• un radical aryle, hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, polyfluoroalkyle, aralkyle, hydroxy, nitro, amino, oxo, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyle, hétéroaryle, -Z-OR, -Z-CO-OR, -Z-CO-NRR', ou • hétérocyclyle éventuellement substitué par un radical =O, alkyle, alkylsulfonyle, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle
• un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle éventuellement substitué par un radical alkoxycarbonyle, carboxy ;
• un radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR', -NH-CO2R, -O-Z-OR, COOR pour lesquels par aryle, on préfère phényle, naphtyle et encore plus préférentiellement phényle ; par hétéroaryle, on préfère pyridyle, pyrimidinyle, pyrazoiyle, benzimidazolyle, pipéridinyle ; par hétérocyclyle, on préfère moφholinyle, pyrrolidinyle, piperazinyle, tétrahydrofuryle, pipéridinyle ;
R, R', R" représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle
Z représente un radical alkylène ; n est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5
Ri représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ;
Ri6 représente un radical hydroxy, un atome d'halogène ou d'hydrogène ;
R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, hydroxyalkyle ou forme avec le radical R4 un groupe hétérocyclyle ;
R , R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels, à l'exception des composés pour lesquels simultanément :
n = l
R" = H et
Ri représente un radical aryle ou hétéroaryle. De préférence, ledit radical aryle ou hétéroaryle représente les radicaux naphtyle, tel que 2-naphtyle, indolyle, tel que 3- indolyle, pipéridinyle, ou phényle, éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, ou aralkoxy et
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ri5, et Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino.
Dans ce qui précède et ce qui suit :
- les radicaux et portions alkyles contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et comprennent notamment les radicaux et portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ;
- les radicaux et portions alkylène définissent les radicaux hydrocarbonés divalents, dont les valences libres sont portées par le même atome de carbone ou deux atomes de carbone différents de la portion alkylène, en chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, et incluent notamment les radicaux méthylène, éthylène, propylène, butylène, pentylène, hexylène, ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ;
- les radicaux alkènylène définissent les radicaux hydrocarbonés divalents possédant au moins une liaison double insaturée, dont les valences libres sont portées par le même atome de carbone ou deux atomes de carbone différents de la portion alkènylène, en chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, et incluent notamment les radicaux éthènylène, propènylène, butènylène, pentènylène, hexènylène, ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ;
- le terme halogène définit les atomes de fluor, chlore, brome et iode; préférentiellement fluor, chlore ou brome ;
- le terme cycloalkyle définit un radical cyclique hydrocarboné saturé de 3 à 6 chaînons; il représente de préférence le radical cyclohexyle, cyclopentyle ;
- le terme aryle des radicaux aryle ou aralkyle définit un système aromatique hydrocarboné mono ou bicyclique de 6 à 10 chaînons, sauf mention particulière aryle représente de préférence les radicaux phényle, napthyle ; aralkyle représente de préférence benzyle ; - le terme hétéroaryle définit un système aromatique mono ou bicyclique, de 5 à 10 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et représente de préférence les radicaux thiényle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, isothiazolyle, isothiazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, furanyle, thiazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, pyridyle ainsi que les radicaux résultants de la fusion de ces cyles ci- dessus mentionnés avec le groupe phényle ;
- hétérocyclyle définit un radical cyclique mono- ou bicyclique de 5 à 10 chaînons dont au moins un des cycles est non aromatique, contenant 1 , 2, 3 ou 4 hétéroatomes, identiques ou différents choisis parmi les atomes de N, O, S ; de préférence hétérocyclyle désigne moφholinyle, pyrrolidinyle, piperazinyle, tétrahydrofuryle, pipéridinyle ;
- cyclyle définit un radical hydrocarboné mono- ou bicyclique de 5 à 10 chaînons, dont au moins un des cycles est non aromatique ;
- le terme BOC définit le radical tert.butoxycarbonyle,
- le terme Ph définit le radical phényle,
- le terme Hal définit un atome d'halogène tel que Fluor, Chlore, Brome, Iode.
Les produits de formule générale (I) possèdent au moins un carbone asymétrique : ce carbone asymétrique peut présenter les configurations (R) ou (S) ; notamment, les produits de formule générale (I) peuvent avoir 2 carbones asymétriques, et peuvent donc se présenter sous forme de 4 stéréoisomères : 2 diastéréoisomères et 2 énantiomères, les énantiomères pouvant éventuellement être sous forme de mélange racémique.
Toutes les formes stéréoisomères des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention.
Dans ce qui précède et ce qui suit, l'expression "stéréoisomère", définit la forme pure dudit stéréoisomère ou éventuellement le mélange des stéréoisomères "enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit stéréoisomère ou ladite forme. Parmi les produits de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels : Ri représente un radical choisi parmi les radicaux de formule
-Y-Imidazolyl-Z-Ar-Rq dans lequel :
Y représente un radical méthylène;
Z représente un radical méthylène ;
Ar représente un radical phényle ;
R9 représente un atome ou radical choisi parmi l'hydrogène, les atomes d'halogène et/ou les radicaux
- alkyle, tel que méthyle
- aryle, tel que phényle ou hétéroaryle, tel que pyridyle, thiazolyle, isoxazolyle, thiényle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle, polyfluoroalkyle, alkylthio, oxo, amino, polyfluoroalkoxy, nitrile, halogénoalkyle, alkoxycarbonyle, carboxy, cyanoalkyle, nitro, aminoalkyle, hydroxyalkyle, carbamoylalkyle, sulfamoyle, alkylthioalkyle ;
- aryloxy, tel que phényloxy
- un radical -Riι-CO-Ri2, pour lequel :
Rii représente un radical méthylène, éthylène, éthènylène;
Ri2 représente un radical méthoxy, amino ;
R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical -ZOR ;
1. Soit R et R5 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un radical cyclyle, tel que, indanyle ou cycloalkyle, tel que cyclopentyle, éventuellement substitué par un radical hydroxy et Rio représente un atome d'hydrogène
2. Soit R4 et R6 forment ensemble avec le carbone et l'azote auxquels ils sont liés, un radical hétérocyclyle ou ou
3. Soit : n est égal à 1 :
R4 représente un radical -(CH2)-Ri4 et Ri4 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy et R5 représente un radical , -Z-Ri6 , ou un radical -C(O)-Ri5 ou -Z-O-CO- R dans lesquels Z représente un radical alkylène, R représente un radical alkyle et Ri5 représente un radical alkyle, Ri6 représente un radical hydroxy ou un atome d'hydrogène, d'halogène ;
Figure imgf000010_0001
n est égal à 1
R4 représente un radical -(CH2)-Ri4 et
Ri4 représente :
• un radical aryle, hétéroaryle, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo, aralkyle, polyfluoroalkyle, sulfamoyle, hétéroaryle, -Z-OR, -Z-CO-OR, -Z-CO-NRR', ou
• un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un radical =O, alkyle, alkylsulfonyle, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle,
• un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle éventuellement substitué par un radical alkoxycarbonyle, carboxy,
• un radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR', -NHCO2R, -OZOR pour lesquels
R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Z représente un radical alkylène ;
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -Z-O-COR, -C(O)-Ri , -Z-Ri6 dans lesquels R représente un radical alkyle, Z représente un radical alkylène, Ri6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical hydroxy, et Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, , alkylamino ; soit n est égal à 0, 2, 3, 4, 5
R* représente un radical -(CH2)n-Ri4 et Ri4 représente
• un radical aryle, hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux oxo, alkyle, aralkyle, polyfluoroalkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyle, hétéroaryle, -Z-OR, -Z-O-CO-R, -Z-CO-NRR', ou
• un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par =O, alkyle, alkylsulfonyle, aminocarbonyle, alkoxycarbonyle,
• un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle éventuellement substitué par un radical alkoxycarbonyle, carboxy,
• un radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR', -OZOR, -NHCO2R pour lesquels
R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
Z représente un radical alkylène ; et
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -Z-Ri6 , ou un radical -Z-O-CO-R, -C(O)-Ri , dans lesquels Z représente un radical alkylène, R représente un radical alkyle et Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ; Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical hydroxy R6 représente un atome d'hydrogène ; R , R8 représentent un atome d'hydrogène ; ainsi que leurs sels.
A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués, on peut particulièrement citer tout composé de formule générale (I), sélectionné individuellement parmi : enantiomere dextrogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-
5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-{ l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)-benzyl]-lH- imidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 -(S)-acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- y lméthylamino] -chroman- 8 -carboxamide
8N-[ 1 -(S)-Acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4- { [ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 -hydroxy-3-phenyl-2(S)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylmethyl- amino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 -acétyloxy-3-phényl-2(S)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthyl-amino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-éthoxycarbonylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4-phényl- benzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-carbamoylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 -fluoro-3-phényl-2(S)-propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino] -chroman- 8 -carboxamide 8N-[2-( 1 -pyrrolidinyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-( 1 -hydroxy-3-méthyl-2-butyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide
8N-[2-( 1 -pipéridinyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 -hydroxyméthyl- 1 -cyclopentyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide
8N-( 1 ,3-dihydroxy-2-propyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman- 8 -carboxamide
8N-cyclohexylméthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-[2-(4-moφholinyl)éthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-benzyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide
8N-(4-fluorobenzyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-
8-carboxamide
8N-(2-hydroxyéthyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-
8-carboxamide
8N-(2-phényléthyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-
8 -carboxamide
8N-(3-méthylbutyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-
8-carboxamide
8N-[3-(4-méthyl- 1 -pipérazinyl)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthyl-amino]-chroman-8-carboxamide 8N-[2-(4-sulfamoylphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide
8N-[3-(N-méthylanilino)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- am ino] -chroman- 8 -carboxamide
8N-[4-(tert-butyloxycarbonylamino)butyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-yl- méthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-(4-hydroxybutyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-(6-hydroxyhexyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-éthyl-8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[3-(2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide
8N-(2-acétylaminoéthyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman- 8 -carboxamide
8N-( 1 -hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)-butyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- yl-méthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[(2-tétrahydrofuryl)méthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-(2-pyridyl)méthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-(3-pyridyl)méthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-(2-hydroxy- 1 R-phényl)éthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide
8N-(2-méthoxyéthyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-(3-hydroxypropyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-[(2-benzimidazolyl)méthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-(2-hydroxy- 1 (S)-phényl)éthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide
8N-(2(R)-hydroxy- 1 (S)-indanyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino] -chroman- 8-carboxamide diastéréoisomère A du 8N-[2-hydroxy-l(S)-(3-fluorophényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide. diastéréoisomère A du 8N-[2-hydroxy-l(S)-(3-trifluoromethyl-phényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère B du 8N-[2-hydroxy-l(S)-(3-trifluoromethyl-phényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide mélange de diastéréoisomères du 8N-[2-hydroxy-l-(2-fluorophényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère A lévogyre du 8N-(2-hydroxy-l(S)-phényl)-éthyl-4-[l-(4- phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère B dextrogyre du 8N-(2-hydroxy-l(S)-phényl)-éthyl-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide mélange de diastéréoisomères du 8N-[2-hydroxy-l-(3-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide mélange de diastéréoisomères du 8N-[2-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère A dextrogyre du 8N-[2-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère A dextrogyre du 8N-[2-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère A lévogyre du 8N-[2-hydroxy-l-(2-trifluorométhylphényl)éthyl]-4-
[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère B dextrogyre du 8N-[2-hydroxy-l-(2-trifluorométhylphényl)éthyl]-
4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère A lévogyre du 8N-[2-hydroxy-l(S)-(2-chlorophényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide mélange de diastéréoisomères du 8-[(l-hydroxyméthyl-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2- yl)-methanone]-4 -[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chromane
8N-benzyl-8N-(3-hydroxypropyl)-4(RS)-[ 1 -(4-phenyl)benzyl- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide
Mélange diastéréoisomères du 8N-{2(S)-[3-(4-chlorophényl)-l-hydroxy]propyl}-4-
[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 (RS)-(4-chlorophényl)-3-hydroxypropyl]-4(RS)-[ 1 -(4-phenyl)benzyl- 1 H- imidazol-5-ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère A du 8N-[2-hydroxy-l(S)-(2-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4- fluorophényl)benzyl-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[2-hydroxy-l(S)-(2-méthoxyphényl)éthyl]-4-{l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH- imidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-[(4-[l,2,3]thiadiazolylphényl)-4ylméthyl]-4-{l-[4-(2-methylρhenyl)-benzyl]-lH- imidazol-5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-[2-(4-chlorophenyl)-propyl]-4- { 1 -[4-(2-methylphenyl)-benzyl]- 1 H-imidazol-
5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(thiophen-2ylméthyl)-4- { 1 -[4-(2-methylphenyl)-benzyl]- 1 H-imidazol-
5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(2-hydroxy- 1 -(S)-phenyl)-éthyl-4- { 1 -[4-(2-methylphenyl)-benzyl]- 1 H-imidazol-
5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-aminosulfonylbenzyl)-4- { 1 -[4-(2-methylphenyl)-benzyl]- 1 H-imidazol-
5ylméthylamino } -chroman-8-carboxamide
8N-(tétrazol-5ylméthyl)-4-{l-[4-(2-methylphenyl)-benzyl]-lH-imidazol-
5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-( 1 H-imidazol-4ylméthyl)-4- { 1 -[4-(2-methylphenyl)-benzyl]- 1 H-imidazol-
5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide 3-[(4- {[ 1 -(2-méthylphényl)benzyl- 1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carbonyl)-amino]-2-phényl-propionate de méthyle acide 3-[(4-{[l-(2-méthylphényl)-benzyl-l H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-
8-carbonyl)-amino]-2-phényl-propionique
4(trans)-{[(4-{[l-(2-méthylphényl)-benzyl-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carbonyl)-amino]-méthyl}-cyclohexyl- 1 -carboxylate de méthyle acide 4(trans)- { [(4- { [ 1 -(2-méthylphényl)-benzyl- 1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino} - chroman-8-carbonyl)-amino]-méthyl} -cyclohexyl- 1 -carboxylique.
4- { [(4- { [ 1 -(2-méthylphényl)-benzyl- 1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino} -chroman-8- carbonyl)-amino]-méthyl}-pipéridine-l -carboxylate de tert-butyle sel de trichlorhydrate du 8N-[(4-piperidinyl)methyl]-4-{l-[4-(2-méthylphényl)- benzyl]- 1 H-imidazol-5-ylméthyl-amino}-chroman-8-carboxamide.
8N-( 1 -méthanesulfonyl-piperidin-4ylméthyl)-4- { 1 -[4-(2-méthylphényl)-benzyl]- 1 H- imidazol-5-ylméthyl-amino}-chroman-8-carboxamide. enantiomere lévogyre du 8N-[(l-oxo-4-pyridyl)-methyl]-4-{ l-[4-(2-méthylphényl)- benzyl]-lH-imidazol-5-ylméthyl-amino}-chroman-8-carboxamide.
8N-[( 1 -oxo-4-pyridyl)-méthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[2-(4-chlorophenyl)-thiazol-4-ylmethyl]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[ 1 -quinolin-2-ylmethyl]- 1 H-imidazol-5-ylmethylamino} - chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -(4-[ 1 ,2,3]-thiadiazol-4-ylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[4-(3-pyridyl)benzyl]-lH- imidazol-5-ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{ l-[4-(2-chlorophényl)benzyl]-lH- imidazol-5-ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[4-(2-méthylphényl)benzyl]-lH- imidazol-5-ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide Enantiomere dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{ l-[4-(2-méthylphényl) benzyl]- lH-imidazol-5-ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{ l-[4-(2-trifluorométhylphényl) benzyl]- lH-imidazol-5-ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4-{ l-[4-(2-éthylphényl)-benzyl)]-lH-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[4-(2-méthylthiophényl)-benzyl]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Trichlorhydrate du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1 -(4-pyridylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(2-nitrophényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(2-aminophényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4-{ l-[(2-méthoxyphényl)-benzyl)]-lH-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(2-trifluorométhoxyphényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(2-cyanophényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(2-cyanométhylphényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(5-fluoro-2-méthylphényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(4-chloro-2-méthylphényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(2,3-diméthylphényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels. La présente invention concerne également la préparation des nouveaux produits de formule générale (I). Divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I) sont proposés. Bien entendu, sont inclus dans la présente invention les procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés : il est à la portée de l'homme du métier d'appliquer ou adapter ces procédés pour mettre en oeuvre l'invention à l'aide de ses connaissances générales.
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R , R8 , Rio sont tels que définis en formule générale (I), peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (Ha)
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R , R4, R5, R6, R7, R8, Rio sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène, sous forme de mélange de diastéréoisomères et/ou d'énantiomères, ou bien sous forme de diastéréoisomère ou d'énantiomère pur. par action d'un réactif de formule générale (III) :
HCO-Y'-imidazolyle-Z-Ar-R9 (ÏÏI) pour lequel Z, Ar, R9 sont tels que définis en formule générale (I) et Y' représente un radical alkylène tel que Y' et l'atome de carbone du groupe carbonyle auquel il est attaché forment le radical Y tel que défini en formule générale (I). La réaction du produit de formule générale (III) sur le produit de formule générale (Ha) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice : notamment, en opérant dans un solvant organique tel que l'acétonitrile ou le méthanol, en présence d'acide tel que l'acide acétique, sur tamis moléculaire 3 Â, puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxy- borohydrure de sodium (NaBH(OCOCH )3) ou le complexe BH .pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus commercialement ou par fonctionnalisation de carboxaldéhydes disponibles commercialement selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, ou selon les procédures décrites dans les exemples, ou selon les méthodes décrites par J.Jeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, par S.Sebti J. Med.Chem, (1996), 39, 219, par G.Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387- 3401.
En particulier, les produits de formule générale (III) dans lesquels R9 représente un radical -Riι-CO-Ri pour lequel Ri] représente un radical alkènylène et Ri2 est défini comme en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (Illa) :
HCO-Y'-Imidazolyle-Z-Ar-Hal (Illa) dans laquelle Y', Z, Ar, sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène tel que le brome, par action d'un réactif de formule générale (Lllb) : HRi|-CORi2 , dans laquelle Rii représente un radical alkènylène et Ri2 est défini comme en formule générale (I) par réaction de Heck. Notamment, cette réaction peut être effectuée en présence d'une base, telle qu'une aminé, comme la triéthyle aminé, de palladium (tel que l'acétate de palladium), de tri-o-tolylphosphine, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, éventuellement en chauffant au reflux du solvant.
Lorsque Rii représente un radical alkylène, les composés de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (UI) pour lesquels Rii représente un radical alkènylène par réduction, en présence d'agents réducteurs tels que le borohydrure de sodium éventuellement en présence de chlorure de nickel éventuellement hexahydraté,; puis éventuellement suivie dans le cas où l'aldéhyde à été réduit en alcool, par une réaction d'oxydation de l'alcool intermédiairement formé en l'aldéhyde désiré, par réaction en présence d'un ou plusieurs agents oxydants, connus en soi, tels que l'oxyde de manganèse, le trioxyde de chrome, le réactif de Swem, le permanganate de potassium, etc.. .
Eventuellement, lorsque Ri2 représente un radical amino, les composés de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (III) dans lesquels Ri représente un radical alkoxy, par réaction de l'ammoniac dans un alcool tel que le méthanol.
Les composés de formule générale (Illa) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (IIIc) :
HCO-Y'-imidazolyle (IIIc) par action d'un halogénure benzylique de formule (Illd) :
Hal-Z-Ar-Hal (nid) dans lesquelles Y', Z, Ar sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène tel que le brome, dans un solvant organique, tel que l'acétonitrile, en présence d'une base minérale, telle que le carbonate de potassium.
Et éventuellement, dans le cas où : a) R5 représente un radical -CORi5, où Ri5 représente un radical amino, aralkylamino, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ri représente un radical alkoxy par action d'ammoniac ou d'une alkylamine dans un solvant organique tel que le toluène ou le méthanol ; b) Ri5 représente un radical hydroxy, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par saponification des composés de formule (I) pour lesquels R5=-CORi5 et Ri5 représente un radical alkoxy. c) R2 représente un radical alkylcarbonyle, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R3, R4, R5, Ré, R7, R8 , Rio sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R2OH, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide telle qu'un halogénure d'acyle, ou de l'anhydride de cet acide, éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une triéthylamine, ou une base minérale telle que le carbonate de potassium, dans un solvant organique comme le dichlorométhane. d) R2 représente un radical alkyle, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R , R», R5, Rό, R7, R8, Rio sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant en opérant généralement par amination réductrice dans les conditions telles que décrites plus haut.
Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue du procédé selon l'invention peuvent présenter différentes formes stéréoisomères, énantiomères et/ou diastéréoisomères, qui peuvent être séparées par les méthodes de séparation classique, telles que la chromatographie ou la cristallisation. Pour les diastéréoisomères, on emploiera de préférence la chromatographie liquide à haute performance sur colonne de silice : phase normale, phase inverse C] ou phase chirale, et pour les énantiomères la chromatographie sur colonne chirale, telle que celle de type Pirkle (Pirkle et coll., Asymétrie Synthesis, vol. 1, Académie Press (1983) ), ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Il en est de même pour les produits de formule (Ha), dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rio sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène, les étapes ultérieures de synthèse pouvant être alors réalisées à partir des isomères (énantiomères, diastéréoisomères) séparés et purifiés. Font également partie de la présente invention les composés de formule générale (Ha) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rio sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène. Les produits de formule générale (Ha) dans laquelle R , R4, R5, R6, R7, R8 sont définis comme précédemment, et Gi représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (Ilb)
Figure imgf000023_0001
dans laquelle R3, R4, R , R6, R7, R8 , Rio sont définis comme précédemment, et Gi représente un groupe protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrogènolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsque Gi représente un radical benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide lorsque G| représente un radical tert.butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ; préférentiellement selon l'invention, Gi représente un radical tert.butoxycarbonyle (BOC) qui pourra être déprotégé notamment en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane, en présence d'acide trifluoroacétique (TFA) ou encore en présence d'acide chlorhydrique, en opérant dans un alcool, tel que méthanol ou éthanol, ou un éther, tel que l'éther de diéthyle ou de diisopropyle, à une température de préférence voisine de 20°C. Cette réaction peut éventuellement être suivie d'une étape de séparation des isomères, diastéréoismères et/ou énantiomères, suivant les méthodes décrites ci-dessus.
Les produits de formule générale (Ilb) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rio sont définis comme précédemment et Gi représente un groupement protecteur défini tel que précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (IV)
Figure imgf000024_0001
dans laquelle R3, R , R8 et Gi sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V) correspondant
Figure imgf000024_0002
dans laquelle R^ R5, R6, Rio sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée avantageusement en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl] carbodiimide, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol- 1 -oxy tris(diméthylamino)phosphonium, éventuellement en présence d'un agent d'activation tel que l'hydroxybenzotriazole, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Le composé de formule générale (V) peut être obtenu commercialement ou selon les méthodes décrites dans les exemples, par exemple en utilisant les procédures décrites par S.Sagan Bioorg. Med. Chem. Letters (1996), 4, 2167-2178, par W.Oppolzer Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380 ou selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 pour la préparation d'aminés fonctionnalisées.
De préférence, lorsque R5 représente un radical -C(O)-Ri5 pour lequel Ri5 est tel que défini dans la formule générale (I), on préfère utiliser un acide aminé (ou un dérivé de cet acide aminé) de série naturelle, étant entendu que la configuration de l'acide aminé peut être modifiée au cours de la réaction d'amidification et que plusieurs stéréoisomères peuvent être alors obtenus à l'issue de cette réaction.
Eventuellement, lorsque R représente le radical -CORi5 pour lequel Ri5 représente un radical amino, alkylamino comme définis dans la formule générale (I), les produits de formule générale (Ilb) peuvent être également obtenus à partir des composés de formule générale (IV) par action d'un composé de formule générale (V)
HN 6
ΛR.» (V) dans laquelle R4 , R6 , Rio sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ri5 représente un radical alkoxy, dans les mêmes conditions que celles utilisées pour l'amidification précédente, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, dans un solvant organique tel qu'un alcool, le méthanol de préférence, éventuellement en présence de quantités catalytiques de cyanure de sodium, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant, en opérant éventuellement en autoclave, ou soit suivie, après hydrolyse du radical -CORi en radical carboxy, de l'action d'une alkylamine, dans les conditions de couplage décrites ci-avant.
Les composés de formule générale (IV) dans laquelle R3, R7, R8 et Gi sont définis comme précédemment peuvent être notamment obtenus à partir des composés de formule générale (NI) :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle R3, R7, R8 et Gi sont définis comme précédemment, par action d'une base telle qu'un sel de métal alcalin, comme un alkyllithien, éventuellement en présence de diamine complexante telle que la Ν,Ν,Ν',Ν'- tétraméthyléthylènediamine, en opérant notamment dans un solvant organique tel qu'un éther comme le diéthyléther, à une température de préférence comprise entre -78°C et la température ambiante, suivie d'une carboxylation effectuée par exemple au moyen de dioxyde de carbone, par exemple sous forme de carboglace ou de CO2 gazeux.
Les composés de formule générale (VI) dans laquelle R3, R7, R8 et G| sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (VII) :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle R , R7, R8 sont définis comme précédemment, par action d'un sel d'ammoniac tel que l'acétate d'ammonium, en présence de cyanoborohydrure de sodium, en opérant notamment dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme le méthanol, à des températures de préférence comprises entre 0°C et la température d'ébullition du solvant, suivie de la protection du groupe amino par application ou adaptation des méthodes de protection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par réaction avec le chloroformiate ou l'anhydride de terbutoxycarbonyle, en présence d'une base par exemple telle que la triéthylamine ou l'hydrogénocarbonate de sodium dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant. Les produits de formule générale (VII) sont commerciaux ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par I.M. LOCKHART, The chemistry of heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, 5, 207-428, 1977.
En outre, selon un autre mode de mise en oeuvre selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), dans laquelle Ri, R2, R3, R», R5, R6, R7, Rs et Rio sont définis comme précédemment, peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (VIII)
Figure imgf000027_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R7, R8 et Rio sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V)
-R.
HN'
R; RR i 5<Ό
dans laquelle *, R5, R6, Rio sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée en opérant selon les conditions d'amidification correspondantes décrites plus haut, et en tenant compte des mêmes considérations stéréochimiques.
Avantageusement, la réaction d'amidification des composés de formule générale (VIII) par les composés de formule générale (V) peut être effectuée sur résine :
Notamment, la réaction peut être effectuée sur une résine de type fluorophenol de formule générale :
Figure imgf000027_0002
dans laquelle ^-^ est un support solide
A représente le radical -CH2-NRi-CO-, dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle tel que méthyle, Par support solide, on entend support habituellement utilisé pour effectuer des réactions chimiques, pouvant être choisi parmi les substrats inorganiques tel que le gel de silice ; les polymères organiques tels que les polystyrène, comme 1-2 % copolystyrène divinyl benzène (gel) et 20-40 % copolystyrène divinyl benzène (forme macroporeuse), polypropylène, polyéthylène glycol, polyacrylamide, cellulose, et leurs dérivés, et les composites inorganiques/compositions polymériques tels que polyacrylamide supporté dans une matrice de particules de gel de silice (voir J.M. Stewart and J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984)).
Egalement, "support solide" inclut un support solide tel que décrit ci-dessus qui est fixé sur un second support tel que les dispositifs décrits dans Technical Manual, Multipin™ SPOC, Chiron Technologies (1995), comprenant une tête en polyéthylène- ou polypropylène greffée avec un copolymère amino fonctionnalisé méthacrylate, et un système inerte.
Egalement, "support solide" inclut des supports polymériques tels que les supports polyéthylène glycol , décrits par Janda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995) et S. Brenner, WO 95/16918, qui sont solubles dans de nombreux solvants mais peuvent être précipités par addition d'un solvant précipitant.
La préparation de la résine tétrafluorophénol de formule générale 3_est illustrée au Schéma 1 :
Schéma 1
Figure imgf000028_0001
où — , A, Ri sont définis tels que précédemment. Selon le schéma 1, la résine amino 1 est couplée avec le dérivé de l'acide 4- hydroxyfluorobenzoique 2 dans un solvant organique convenable tel que le dichlorométhane, DMF, DMSO ou THF pour former la résine tétrafluorophénol 3. Les temps de couplage sont compris entre 2 à 24 heures, selon la résine aminée et le dérivé de l'acide 4-hydroxyfluorobenzoique à coupler, l'agent activant, le solvant, et la température. Le couplage est effectué à température comprise entre -10°C à 50°C, de préférence à température ambiante. Le dérivé de l'acide carboxylique est activé avec un agent activant approprié (comme par exemple ceux listés dans Arrieta et al., Synth. Commun. J_3_. 471, 1983) tel que le chloroformiate d'isopropyle en présence de N-méthylmoφholine, le diisopropylcarbodiimide (DIC) en présence de 1 -hydroxy- benzotriazole (HOBT), le diisopropylcarbodiimide (DIC) en présence de 4-diméthyl- aminopyridine (DMAP), le chlorure de bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphonyle (BOP- Cl) en présence de triéthylamine, l'hexafluorophosphate de bromotripyrrolidino- phosphonium (PyBroP™) en présence de triéthylamine (TEA), le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) en présence de diisopropyléthyl aminé, le N-hydroxysuccinimide en présence de N,N'-dicyclohexyl- carbodiimide (DCC), le sel de pyridinium -Bu3N, le dichloro-phosphate de phényle PhOPOCl2, le 2-chloro-l,3,5-trinitrobenzène et pyridine, les esters de polyphosphate, le chlorosulfonyl isocyanate ClSO2NCO, les chlorosilanes, MeSO2Cl-Et3N, PH3P- CCl -Et3N, et leurs dérivés.
De préférence, la résine amino ! pour la préparation des résines 4-hydroxy- fluorobenzamido est l'aminométhyle polystyrène. Selon la taille des particules, (200 ou 400 mesh), l'aminométhyle polystyrène a une capacité de greffage comprise entre 0.5 et 1.2 mmol/g et entre 0.1 et 0.5 mmol/g, respectivement.
La préparation des résines tétrafluorophénol ester activé 6 mettant en oeuvre les résines tétrafluorophénol 3 et les composés de formule générale (VTII) est illustrée au Schéma 2. Schéma 2
Figure imgf000030_0001
ou ^-^ , A , Ri, R2 sont définis tels que précédemment et R , R7, R8 sont tels que définis en formule générale (I).
Les composés de formule générale (VIII) peuvent porter des groupes fonctionnels qui peuvent être protéger pour éviter toute interférence avec la réaction de couplage et clivage avec la résine. Ces groupes protecteurs appropriés ainsi que les réactions de protection et déprotection peuvent être choisis dans T.H. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd édition, John Wiley & Sons, New York (1991).
Selon le Schéma 2, l'acide carboxylique (VIII) est couplé à la résine tétrafluorophénol 3 en mettant en oeuvre des conditions de couplage analogues à celles décrites au Schéma 1. Les temps de couplage sont compris entre 2 et 24 heures, selon la nature de la résine fluorophényle 3, l'acide carboxylique (VIII), le solvant, la température de réaction et l'agent activant. De préférence, le couplage est effectué en mettant en oeuvre le diisopropylcarbodiimide (DIC) éventuellement en présence de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) catalytique, ou l'hexafluorophosphate de bromotripyrrolidinophosphonium (PyBroP™) en présence de triéthylamine (TEA). De préférence, la réaction de couplage est mise en oeuvre dans un solvant convenable tel que le benzène, dichlorométhane, dichloroéthane, dioxane, THF or DMF à température ambiante pendant 18 heures. Préférentiellement, le solvant est le DMF anhydre. La résine tétrafluorophénol ester activé 6 est ensuite lavée avec un ou plusieurs solvant(s) organique(s) convenable(s) pour retirer les réactifs en excès. La résine tétrafluorophénol ester activé 6 peut être séchée et stockée pour des utilisations ultérieures ou utilisée directement dans des réactions ultérieures.
Intermédiairement, on peut obtenir une résine tétrafluorophénol activé de formule générale 5, résultant de l'activation de la résine tétrafluorophénol par l'agent activant, avant de former la résine tétrafluorophénol ester activé 6.
Figure imgf000031_0001
Cette résine tétrafluorophénol activée 5 peut être séchée et stockée pour des utilisations ultérieures. Elle permet avantageusement d'utiliser un sel de l'acide VIII, par exemple un sel minéral tel qu'un sel de sodium, pour préparer la résine tétrafluorophénol ester activé 6.
Le clivage de la résine tétrafluorophénol ester activé 6 avec l'aminé de formule générale (V) est illustrée au Schéma 3.
Schéma 3
Figure imgf000032_0001
(I)
où —- ' , A , Ri, R2, R4, R5, R6 , Rio sont définis tels que précédemment.
Tel qu'illustré au Schéma 3, la résine tétrafluorophénol ester activé 6 est clivée par une réaction avec une aminé de formule (V) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, dichloroéthane, dioxane, THF ou DMF à une température comprise entre 20°C et 60°C pour préparer l'amide {TJ. La température de réaction et la durée nécessaire pour le clivage dépendent de la nature des substituents R-j, R5 et R6 et Rio. Le clivage est généralement effectué à température ambiante pendant 2 à 48 heures. Un catalyseur tel que 4-diméthylaminopyridine est éventuellement ajouté pour accéléré la réaction de clivage.
La réactivité de la résine tétrafluorophénol ester activé 6 vis-à-vis du clivage par les aminés est comparable à la réactivité du réactif acylant correspondant non supporté. De nombreuses aminés de réactivités variables, incluant les anilines désactivées telles que 4-nitroaniline, réagissent avec la résine tétrafluorophénol ester activé 6 pour former des amides. Généralement, moins d'un équivalent de nucléophile est nécessaire pour permettre une acylation quantitative de nucléophile.
Les résines précédemment décrites peuvent être avantageusement utilisées pour préparer des composés par synthèse parallèle, tel qu'illustré par le schéma 4 suivant :
Schéma 4
0- OH
Figure imgf000033_0001
Font également partie de la présente invention, les composés de formule générale (VIII) dans laquelle Rj, R2, R , R4, R5, Rβ, R7, R8 et Rio sont définis comme en formule générale (I).
Généralement, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, R , R5, R6, R7, R8 et Rio sont définis comme précédemment peuvent être obtenus après une réaction de déprotection ultérieure, de préférence en fin de procédé.
Généralement, les acides de formule générale (VIII) dans laquelle Ri, R2, R3, R , R8, Rio sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (IX) :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, le méthyle de préférence, par application ou adaptation des méthodes de saponification connues, décrites notamment par J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992) ; avantageusement, la saponification de l'ester de formule générale (IX) peut être effectuée dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, éventuellement aqueux, au moyen d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium.
Généralement, les composés de formule générale (IX) dans laquelle R, Ri, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (X) :
Figure imgf000034_0002
dans laquelle R, R , R , R8 sont définis comme précédemment, par action d'un réactif de formule générale
HCO-Y'-Imidazolyle-Z-Ar-R9 (III) pour lequel Y', Z, Ar, R9 sont définis comme précédemment.
Cette réaction au moyen des composés de formule générale (III) peuvent être effectuées dans les mêmes conditions expérimentales correspondantes, se rapportant aux composés de formules générales (III), et décrites précédemment pour la préparation des composés de formule générale (I). Généralement, les esters de formule générale (X) peuvent être obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (IV) :
Figure imgf000035_0001
dans laquelle R , R7, R8 sont définis comme précédemment et Gi représente un groupe protecteur défini comme plus haut, par estérification de l'acide carboxylique et déprotection du groupement amino ; l'estérification peut être effectuée selon toute méthode d'estérification connue, choisie notamment parmi celles décrites par J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992) ; la déprotection du groupe amino peut être effectuée par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrolyse en milieu acide lorsque G| représente un radical tert.butoxycarbonyle ; avantageusement selon l'invention, ces réactions peuvent être effectuées simultanément, en opérant en milieu acide, de préférence en présence d'acide chlorhydrique, en utilisant comme solvant l'alcool de formule générale R-OH dans laquelle R est défini comme précédemment, et à une température de préférence comprise entre 20°C et le reflux du solvant.
Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés comme décrit plus haut.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention; notamment, les produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de ditrifluoroacétate, ou oxalate.
La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis- b-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la famésyle transferase, ou à leurs conséquences ou symptômes. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la famésyle transferase, et plus particulièrement pour inhiber la famésylation des protéines Ras produites par les oncogènes ras. Notamment, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la famésyle transferase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, surexprimant l'une quelconque des oncoprotéines H-Ras, N-Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de l'un quelconque des oncogènes ras correspondants. L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules. L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention, pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules.
Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la famésyle transferase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant l'oncogène ras activé.
Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique ; lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer ; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à l'un quelconque des stades de la voie de signalisation de l'oncogène ras comme un inhibiteur de protéine tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de famésyle transferase, ou un inhibiteur de HMG-Co-réductase, ou un traitement de thérapie génique résultant par exemple de l'administration d'un gène suppresseur de tumeur, ou les composés cytotoxiques utilisés habituellement dans le traitement du cancer.
Notamment, les autres traitements et/ou produits thérapeutiques pouvant être utilisés en association avec les produits de formule générale (I) peuvent être choisis parmi des médicaments antinéoplastiques, des anticoφs monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des dérivés des taxoides, des inhibiteurs de topoisomérase tels que les dérivés de la camptothécine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunombicine, la doxombicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale, telle que intraveineuse, ou intrapéritonéale ou rectale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incoφorant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jour, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple 48 illustre des compositions selon l'invention.
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
Lorsque 2 carbones asymétriques sont présents, les produits de formule générale (I) possèdent 2 diastéréoisomères diastéréoisomères A et B.
Exemple 1
Enantiomere dextrogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazoI-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
262 g (3,4 moles) d'acétate d'ammonium sont ajoutés à 550 ml d'une solution méthanolique de 4-chromanone (50 g, 0,337 moles) à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la même température puis traité par addition progressive de cyanoborohydrure de sodium (15,1 g, 0,24 mole). La réaction est poursuivie 15 heures à 20°C, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite (20 mmHg, 2,6 kPa) à 50°C. Le produit brut est repris dans 1 litre d'eau distillée amenée à pH =10 par addition de soude ION et la phase organique extraite par 3 fois 300 ml de dichlorométhane, puis lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à 50°C. Le produit bmt (46 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 25,3 g (50,4 %) de 4-amino-chromane sous forme d'huile brune.
A 25 g (0,17 mole) de 4-amino-chromane en solution dans 450 ml d'éthanol, on ajoute 35,3 g (0,42 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 41,5 g (0,19 mole) de di-tert-butyldicarbonate. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20°C, puis ajouté à 1,5 litre d'un mélange d'eau distillée et de glace. Le précipité formé est filtré, puis lavé à l'eau et séché sous pression réduite à 60°C. On obtient 40,3 g (95,3 %) de 4-tert-butoxycarbonylamino-chromane sous forme de poudre beige fondant à 1 13-1 14°C.
Une solution de 12,45 g (0,05 mole) de 4-tert-butoxycarbonylamino-chromane et de 10,45 g (0,09 mole) de N,N'-tétraméthyl-éthylènediamine dans 250 ml d'éther diéthylique anhydre refroidi à -63°C est traitée goutte à goutte par 85 ml d'une solution 1,3 M dans le cyclohexane de sec-butyl-lithium (0,11 mole). La réaction est poursuivie 1 heure à la même température, puis à la suspension brun-orangée sont ajoutés quelques bâtonnets de carboglace (préalablement lavés dans l'éther diéthylique et essuyés). La suspension devenue rapidement beige est ramenée à une température voisine de 20°C puis le milieu réactionnel est acidifié (pH=l) à l'aide d'acide chlorhydrique 4N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50°C. On obtient 7,8 g (53,2 %) d' acide 4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique sous forme de poudre beige fondant à 185-187°C. A une solution de 2,5 g (8,52 mmole) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino- chroman-8-carboxylique, de 1 ,01 g (9,38 mmole) de 4-aminométhyl-pyridine, 1,27 g (9,38 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole et 1,92 g (0,019 mole) de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,8 g (9,38 mmole) de chlorhydrate de 1- (3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide à une température voisine de 20°C. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu réactionnel est alors lavé avec 2 fois 40 ml d'eau distillée, puis 40 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et enfin 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le mélange des deux énantiomères est séparé sur colonne CHIRACEL® OJ en utilisant un mélange d'heptane et d'éthanol (80/22 en volumes) comme éluant . On obtient :1,36 g (43,8 %) de l' enantiomere dextrogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : αD 20 = + 91,8 ± 1,5 (CH3OH, c = 0,5)
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,46 (s : 9H) ; de 1,90 à 2,05 (mt : 1 H) ; de 2,05 à 2,20 (mt : 1H) ; 4,39 (mt : 2H) ; 4,53 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 4,80 (mt : 1H) ; 6,99 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 3H) ; 7,44 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,52 (mt : 2H) ; 8,77 (t, J= 6 Hz : 1H).
1,26g (40,6 %) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : αD 20 = - 89,9 ± 1,4 (CH3OH, c = 0,5)
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,46 (s : 9H) ; de 1,90 à 2,05 (mt : 1 H) ; de 2,05 à 2,20 (mt : 1H) ; 4,39 (mt : 2H) ; 4,53 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 4,80 (mt : 1H) ; 6,99 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 3H) ; 7,44 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,52 (mt : 2H) ; 8,77 (t, J= 6 Hz : 1H).
Une solution de 1,36g (3,5mmole) de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4- pyridylmethyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide dans un mélange de 5 cm3 de méthanol et de 50 cm3 d'une solution IN de chlorure d'hydrogène dans l'éther diéthylique est agitée 48 heures à température ambiante. On obtient après essorage sur verre fritte, lavage au méthanol et séchage 1,29 g (100 %) du chlorhydrate de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino- chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,20 (mt : 1H) ; 2,34 (mt : 1H) ; 4,63 (mt : 2H) ; 4,78 (mt : 1H) ; 4,90 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 7,48 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 8,16 (dd, J = 8 et 1 ,5 Hz : 1H) ; 8,20 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,29 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 9,27 (mf : 3H) ; 9,35 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 9,57 (t, J = 7 Hz : 1H).
A une solution de 4 g (0,041 mole) de lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 9,3 g (0,046 mole) de chlorure de 4-phénylbenzyle dans 500 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 1 1 ,5 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures au reflux de l'acétonitrile, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 400 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé deux fois par 100 cm3 d'eau, puis 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La solution est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant 1 ,5 % de méthanol. On obtient 2,9 g (26 %) de l-(4-phényl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide jaune fondant à 68°C, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Après agitation pendant 4 heures à une température voisine de 20°C du mélange de 0,14 g (0,44 rnmoles) de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4- pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,12 g (0,44 mmole) l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde dans 0,2 cm3 d'acide acétique et de 30 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â, on ajoute 0,04 g (0,6 mmole) de cyanoborohydrure de sodium et on poursuit l'agitation pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml de dichlorométhane. La phase orgamque est lavée avec 20 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis avec 2 fois 20 ml d'eau distillée, 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol 0,1 1 g (48 %) de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[l- (4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : αD 20 = + 51 ,2 ± 1,1 (CH3OH, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m z = 530 MH+
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : 1 H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,52 (d, J = 6 Hz: 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,92 (s large : 1H) ; 7,20 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 4H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,80 (s large : 1 H) ; 8,51 (d large, J = 5 Hz : 2H) ; 8,78 (t, J = 6 Hz : 1H).
Exemple 2
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[l-(4-phénylbenzvD-lH- imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de chlorhydrate de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,26 g (3,2 mmoles) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4- pyridylmethyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, de 5 cm3 de méthanol et de 50 cm3 d'une solution IN de chlomre d'hydrogène dans l'éther diéthylique, on obtient 1,2 g (100 %) du chlorhydrate de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 2,20 à 2,30 (mt : 1H) ; de 2,30 à 2,40 (mt : 1H) ; 4,47 (mt : 2H) ; 4,60 (mt : 1H) ; 4,74 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 7,10 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,75 (mt : 2H) ; 7,90 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 8,83 (mf : 3H) ; 8,86 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 9,05 (t, J = 6 Hz : 1H).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,14 g (0,44 mmole) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,12 g (0,44 mmole) l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 1, de 0,04 g (0,6 mmole) de cyanoborohydrure de sodium, de 0,2 cm3 d'acide acétique et de 30 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol 0,13 g (56 %) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[l-(4- phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : αD 20 = - 52,2 ± 1,0 (CH3OH, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m/z = 530 MH+
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : 1H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,52 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,92 (s large : 1H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 4H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,80 (s large : 1 H) ; 8,51 (d large, J = 5 Hz: 2H) ; 8,78 (t, J = 6 Hz : 1H).
Exemple 3
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-{l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)-benzvU- lH-imidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
0,45 g (1,7 mmole) de l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé comme dans l'exemple 1, 0,25 g (2,5 mmoles) d'acétate de potassium, 0,6 ml (8,3 mmoles) de thiazole, 0,098 g (0,08 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium en solution dans 18 cm3 de N,N diméthylacétamide sont traités selon le procédé décrit par G.Bold et al. (J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401). On obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane, 0,38 g (84 %) de l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,56 (s : 2H) ; 7,27 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,96 (d, J = 1 Hz : 1H) ; 8,29 (s: 2H) ; 9,08 (s large : 1H) ; 9,53 (d, J = 1 Hz : 1H).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,2 g (0,62 mmoles) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,17 g (0,631 mmole) de l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de 0,06 g (0,94 mmole) de cyanoborohydrure de sodium, de 0,3 cm3 d'acide acétique et de 35 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0,13 g (39 %) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[4- (l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH-imidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : αD 20 = - 52,3 ± 1,0 (CH3OH, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m/z = 537 MH+
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 3,63 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; 4,33 (mt : 1H) ; 4,40 (mt : 1H) ; 4,52 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,77 (s : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,31 (d, J = 5,5 Hz : 2H) ; 7,61 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,66 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,78 (s : 1 H) ; 8,31 (s : 1 H) ; 8,51 (d large, J = 5,5 Hz : 2H) ; 8,77 (t, J = 6,5 Hz : 1H); 9,10 (s : 1H).
Exemple 4
Mélange des diastéréoisomères du 8N-.l-(S)-acétyl-2-(4-chloro-phénvDéthyll-4- [l-(4-méthylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4-pyridylmethyl)-4- tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,88 g (3 mmoles) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, de 0,7 g de chlorhydrate de 3-amino-4-(4-chloro-phenyl)-butan-2-one préparé selon le procédé cité par S.Fittkau (Biomed. Biochim. Acta (1984), 43(7), 897-903), 0,41 g (3 mmoles) de 1 -hydroxy-benzotriazole,de 1,01 g (0,02 mole) de triéthylamine, de 0,58 g (3 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo-diimide dans 25 ml de dichlorométhane, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 0,36 g (25 %) de N-[l(S)-acétyl-2-(4-chloroρhényl)-éthyl]-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : 1,45 (s : 9H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : 1H) ; de 2,00 à 2,15 (mt : 1H) ; 2,21 (s : 3H); 2,98 (mt : 1H) ; 3,20 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 4,78 (mt : 1H) ; 6,97 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,20 à 7,50 (mt : 6H) ; 7,59 (mt : 1H) ; 8,43 (d, J = 7 Hz : 1H).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,0 g de 8N-[l(S)-acétyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino- chroman-8-carboxamide, de 10 cm3 d'une solution 3N de chlomre d'hydrogène dans le dioxane, on obtient 0,82 g (95 %) du mélange de diastéréoisomères de 8N-[1(S)- acétyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme d'une huile épaisse orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : 1 ,79 (mt : 1H) ; de 1,95 à 2,10 (mt : 3H) ; 2,21 (s : 3H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 9 Hz : 1H) ; 3,19 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,93 (t, J = 5 Hz : 1H) ; de 4,15 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,66 (mt : 1H) ; 6,94 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,30 (mt : 2H) ; 7,38 (mt : 2H) ; de 7,50 à 7,60 (mt : 2H) ; 8,45 (d, J = 7,5 Hz : 1H).
A une solution de 2 g (0,021 mole) de lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 4,24 g (0,023 mole) de bromure de 4-méthylbenzyle dans 100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 5,75 g (0,042 mole) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures au reflux de l'acétonitrile, filtré, puis le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu (5,15 g) est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant au dichlorométhane contenant 2 % de méthanol. On obtient 1,6 g (38 %) de l-(4-méthylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide beige fondant à 91-93°C.
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'énantiomère dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[l -(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,79 g (2,1 mmoles) du mélange de diastéréoisomères de 8N-[ 1 (S)-acétyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide, de 0,46 g (2,3 mmoles) de l-(4-méthylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de 0,22 g (3,5 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de 1 cm3 d'acide acétique et de 50 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4À. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes), 0,30 g (19 %) du mélange de diastéréoisomères du 8N-[l-(S)-acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-[l-(4- méthylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse : DCI m/z = 557 MH+ Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; 2,20 et 2,21 (2 s : 3H en totalité) ; 2,27 et 2,28 (2 s : 3H en totalité) ; 2,97 (mt : 1 H) ; 3,21 (mt : 1 H) ; de 3,55 à 3,75 (mt : 3H) ; de 4,15 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,25 (s : 2H) ; 6,86 (s : 1H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,00 (mt : 2H) ; 7,13 (mt : 2H) ; 7,24 (mt : 1H) ; 7,30 (mt : 2H) ; 7,36 (mt : 2H) ; 7,59 (mt : 1 H) ; 7,71 (s : 1 H) ; 8,42 (d large, J = 7 Hz : 1H).
Exemple 5
Préparation du diastéréoisomère A 8N-[l-(S)-Acéryl-2-(4-chloro-phényl)éthyll-4- (.l-(4-phénylbenzyl H-imidazol-5-ylméthyll-amino.-chroman-8-carboxamide
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[l- (4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,95 g (2,5 mmoles) du mélange de diastéréoisomères de 8N-[l(S)-acétyl-2- (4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,72 g (2,75 mmoles) de l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 1, de 0,22 g (3,5 mmoles) de cyanoborohydmre de sodium, de 1 cm3 d'acide acétique et de 50 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 0,18 g (12 %) du diastéréoisomère A du 8N-[l-(S)-acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : αD 20 = 0 (CH3OH, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m/z = 619 MH+
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H); 2,21 (s : 3H) ; 2,96 (dd, J = 14 et 9 Hz : 1H) ; 3,18 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,62 (d, J = 14 Hz : 1H) ; 3,71 (mt : 1H) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,15 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : 1H) ; 5,37 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; 7,17 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,30 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,38 (t, J = 8 Hz : 1H) , 7,47 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H); 7,80 (s : 1H) ; 8,41 (d, J = 7,5 Hz : 1H).
Exemple 6
Préparation du diastéréoisomère A du 8N-[l-hydroxy-3-phenyl-2(S)propyll-4-[l- (4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4-pyridylmethyl)-4- tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir 4,4 g (3 mmoles) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, de 2,27 g (0,015 mole) de (S)-phénylalaninol, 2,03 g (0,015 mole) de 1 -hydroxy-benzotriazole, de 1,67 g (0,0165 mole) de triéthylamine, de 2,88 g (0,015 mole) de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 300 ml de dichlorométhane. On obtient sans purification 6,6 g (100 %) de 8N-[l(S)-hydroxyméthyl-2-phényléthyl]-4- tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : 1,46 (s : 9H) ; de 1,90 à 2,05 (mt : 1 H) ; de 2,00 à 2,20 (mt : 1H) ; 2,84 (dd, J = 14 et 7,5 Hz : 1H) ; 2,95 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,35 à 3,55 (mt : 2H) ; 4,17 (mt : 1H) ; 4,34 (mt : 2H) ; 4,78 (mt : 1H) ; 4,93 (mt : 1H) ; 6,97 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,22 (mt : 1H) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 5H) ; 7,42 (mt : 1H) ; 7,67 (mt : 1H) ; 8,04 (mt : 1H).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4- pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 3 g (7 mmoles) de 8N-[l(S)-hydroxyméthyl-2-phényléthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxamide, de 10 cm3 d'une solution 3N de chlomre d'hydrogène dans le dioxane. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 0,95 g (41 %) du diastéréoisomère A du 8N-[l(S)-hydroxyméthyl-2-phényléthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide sous forme d'une laque jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,70 à 1,85 (mt : 1 H) ; de 1,95 à 2,10 (mt : 1 H) ; de 2,00 à 2,40 (mf étalé : 2H) ; 2,83 (dd, J = 14 et 7,5 Hz : 1H) ; 2,94 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,30 à 3,55 (mt : 2H) ; 3,94 (t, J = 5 Hz: 1H) ; 4,15 (mt : 1H) ; de 4,25 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,91 (mt : 1H) ; 6,93 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 5H) ; 7,51 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : lH) ; 8,06 (d, J = 8 Hz : 1H).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation du diastéréoisomère A du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,43 g (1,3 mmole) du diastéréoisomère A du 8N-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-phényléthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,38 g (1,4 mmole) de l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 1, de 0,13 g (2 mmoles) de cyanoborohydmre de sodium, de 0,5 cm3 d'acide acétique et de 30 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 0,28 g (37 %) du diastéréoisomère A du 8N-[l-hydroxy-3-phenyl-2(S)propyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : αD 20 = + 4,6 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5) Spectre de masse : DCI m/z = 573 MH+
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H); de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 2,82 (dd, J = 14 et 7,5 Hz : 1H) ; 2,93 (dd, J = 14 et 6 Hz : 1H) ; de 3,30 à 3,55 (mt : 2H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,05 à 4,40 (mt : 3H) ; 4,90 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,83 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1 H) ; de 7,15 à 7,40 (mt : 9H) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s large : 1H) ; 8,03 (d, J = 8 Hz : 1H). Exemple 7
Préparation du diastéréoisomère A du 8N-[l-acéryloxy-3-phényl-2(S)propyll-4- fl-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
A une solution de 3 g (7 mmoles) de 8N-[l(S)-hydroxyméthyl-2-phényléthyl]-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, de 3 cm3 de pyridine et de 0,030 g (0,025 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 40 cm3 de dichlorométhane refroidi à une température voisine de 0°C, on ajoute 3 cm3 d'anhydride acétique. Après retour à une température voisine de la température ambiante et agitation pendant 24 heures, le mélange réactionnel est lavé successivement par 20 cm3 d'eau, 80 cm3 d'une solution aqueuse de chlomre d'hydrogène décinormale et enfin 100 cm3 d'eau.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à 50°C pour donner 3,1 g (94,5 %) de 8N-[l(S)-acétyloxy- méthyl-2-phényléthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sans purification supplémentaire, sous forme d'une huile jaune pâle épaisse, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : 1,45 (s : 9H) ; de 1,85 à 2,15 (mt : 2H) ; 2,04 et 2,05 (2 s : 3H en totalité) ; 2,90 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 4,10 (mt : 2H) ; de 4,25 à 4,40 (mt : 2H) ; de 4,35 à 4,50 (mt : 1H) ; 4,77 (mt : 1H) ; 6,96 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 6H) ; 7,41 (mt : 1H) ; 7,55 (mt : 1H) ; 8,08 (d, J = 8 Hz : 1H).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4- pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 3 g (6,4 mmoles) de 8N-[ 1 (S)-acétyloxyméthyl-2-phényléthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxamide, de 25 cm3 d'une solution 3N de chlomre d'hydrogène dans le dioxane. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes), 1 ,3 g (50 %) du diastéréoisomère A du 8N-[l(S)-acétyloxyméthyl-2-phényléthyl]-4-amino-chroman- 8-carboxamide sous forme d'une huile jaune pâle épaisse, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50-50 : de 1,70 à 1,85 (mt : 1 H) ; de 1,95 à 2,20 (mt : 3H) ; 2,05 et 2,06 (2 s : 3H en totalité);
2,90 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,94 (t, J = 5 Hz : 1H) ; 4,09 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,50 (mt :
3H) ; 6,93 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 5H) ; 7,52 (mt : 2H) ; 8,10 (d large, J = 8 Hz : 1H).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[l- (4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,48 g (1,4 mmole) du diastéréoisomère A du 8N-[l(S)-acétyloxyméthyl-2- phényléthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, de 0,38 g (1,4 mmole) de l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 1, de 0,13 g (2 mmoles) de cyanoborohydmre de sodium, de 0,5 cm3 d'acide acétique et de 30 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), 0,37 g (46 %) du diastéréoisomère A du 8N-[l-acétyloxy-3-phényl-2(S)propyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous forme d'une meringue jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse : IE m/z = 614 M+
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,02 et 2,03 (2 s : 3H en totalité) ; de 2,15 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; 2,88 (mt : 2H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,08 (mt : 2H) ; de 4,15 à 4,50 (mt : 3H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,90 (s large : 1H) ; de 7,15 à 7,60 (mt : 12H) ; 7,63 (mt : 4H) ; 7,77 (s large : 1H) ; 8,07 (d, J = 8 Hz : 1H). Exemple 8
Préparation du mélange de diastéréoisomères du 8N-fUS)-éthoxycarbonyl-2-(4- hvdroxyméthyl)phényl-éthyll-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Après agitation pendant 4 heures à une température voisine de 20°C du mélange de 8 g (0,39 mole) de 4-amino-chroman-8-carboxylate de méthyle, de 1 1,2 g (0,42 mole) de l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde dans 4 cm3 d'acide acétique et 500 cm3 de méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â, on ajoute 3,62 g (0,58 mole) de cyanoborohydmre de sodium et on poursuit l'agitation pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 700 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis 2 fois par de l'eau distillée, suivie d'une solution saturée en chlomre de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 13,7 g (78 %) de 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylate de méthyle sous forme d'une meringue crème.
A une solution de 10 g de 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylate de méthyle dans 100 cm de tétrahydrofurane, on ajoute 33 cm d'hydroxyde de sodium IN. Après 4 heures d'agitation au reflux du solvant, le mélange réactionnel est refroidi pauis additionné de 1 1 cm d'acide chlorhydrique N, et concentré à sec sous pression réduite (0,7 kPa) à 40°C. On obtient 10,95 g de 4-[l- (4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxylate de sodium sous la forme d'une meringue beige, qui est utilisée telle quelle.
1 g (2,17 mmoles) de sel de sodium d'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxylique, 0,62 g (2,4 mmoles) de chlorhydrate de (4-hydroxyméthyl)phénylalaninate d'éthyle, qui peut être préparé selon la méthode décrite par Morera, Enrico et coll. (Synth. Commun. (1998), 28(22), 4279-4285), 0,5 g (2,6 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo- diimide et 0,95 ml (5,2 mmoles) de N-éthyl-diisopropylamine dans 50 ml de dichlorométhane sont agités pendant 48 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le produit bmt obtenu purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane et une proportion croissante de méthanol (1 à 3 %) comme éluant. On obtient 0,8 g (57 %) de [l(S)-éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide sous forme d'huile jaune.
Spectre de masse : DCI m/z = 645 MH+
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 :
1,20 (mt : 3H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1 H) ; de 3,05 à 3,20 (mt : 2H) ; 3,63 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; 3,70 (mt : 1H) ; 3,75 (d, J = 14 Hz : 1H) ; de 4,05 à 4,20 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,47 (mt : 2H) ; 4,69 (mt : 1H) ; de 5,10 à 5,20 (mt : 1H) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H); de 7,10 à 7,35 (mt : 7H) ; 7,38 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,48 (t, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,75 (mt : 5H) ; 7,78 (s : 1H) ; 8,36 (mt : 1H).
Exemple 9
Préparation du mélange de diastéréoisomères du 8N-U(S)-éthoxycarbonyl-2-(4- éthoxycarbonylméthvπphényl-éthyll-4-H-C4-phénylbenzylVlH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 8, mais à partir de 1 g (2,17 mmoles) de sel de sodium d'acide 4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, 1 g (2,87 mmoles) de chlorhydrate de (4-éthoxycarbonyl- méthyl)phénylalaninate d'éthyle préparé selon les procédures décrites par Vieweg, H. et Wagner, G. (Pharmazie (1983), 38(3), 170-1), 0,575 g (3 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 1,1 ml (7,7 mmoles) de N-éthyl-diisopropylamine dans 50 ml de dichlorométhane, on obtient 0,9 g (60 %) de
8N-[l(S)-éthoxycarbonyl-2-(4-éthoxycarbonylméthyl)phényl-éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche.
Spectre de masse : DCI m/z = 701 MH+
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,10 à 1,25 (mt : 6H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,40 (mf étalé : 1H) ; de
3,05 à 3,20 (mt : 2H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 5H) ; de 4,00 à 4,40 (mt : 6H) ; 4,71 (mt :
1H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,91 (s large : 1H) ; de 7,10 à
7,35 (mt : 7H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de
7,60 à 7,75 (mt : 5H) ; 7,79 (s large : 1H) ; 8,36 (d large, J = 6,5 Hz : 1H).
Exemple 10
Préparation du mélange de diastéréoisomères du 8N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- hvdroxyméthyl)phényl-éthyll-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
0,7 g de [l(S)-éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[l-(4-phényl- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide et 35 ml de méthanol ammoniacal sont chauffés en autoclave à 55°C pendant 15 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane et un porcentage croissant de 0 à 10 % de méthanol. On obtient 0,5 g (75 %) de mélange de diastéréoisomères du 8N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche : Spectre de masse : IE m/z = 615 M+
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,25 (mf : 1H) ; 2,96 (dd large, J = 14 et 8 Hz : 1 H) ; 3,09 (mt : 1 H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,15 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,46 (mt : 2H) ; 4,66 (mt : 1H) ; 5,1 1 (mt : 1H) ; 5,37 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 6,91 (s : 1H) ; 7,12 (s large : 1H) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 7H) ; 7,38 (t large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,47 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 7,53 (s large : 1 H) ; de 7,60 à 7,75 (mt : 5H) ; 7,78 (mt : 1H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : 1H).
Exemple 11
Préparation du mélange de diastéréoisomères du 8N-.l(S)-carbamoyl-2-(4- carbamoylméthyl)phényl-éthyll-4-fl-(4-phénylbenzyπ-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
En opérant de la même façon que dans l'exemple 10 à partir de 0,85 g (1,2 mmole) de 8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-éthoxycarbonylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4-phényl- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide et 35 ml de méthanol ammoniacal, on obtient 0,47 g (61 %) de mélange de diastéréoisomères de 8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-carbamoylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche. Analyse élémentaire : C38H3 N6O , 0,2 H2O
Calculé (%) : C = 71,01 ; H = 5,96 ; N = 13,08
Trouvé (%) : C = 71,01 ; H = 6,1 1 ; N = 13,03
Exemple 12
Préparation du 8N-H-fluoro-3-phényl-2(S)-propyl1-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 8, mais à partir de 0,46 g (1 mmole) de sel de sodium d'acide 4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, 0,19 g (1,2 mmole) de chlorhydrate de l-fluoro-3-phényl-2(S)- propylamine préparé selon le procédé décrit par Coutts, R. T. et coll. (J. Fluorine Chem. (1980), 16(3), 277-83), 0,23 g (1,2 mmole) de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 10 mg d'hydroxybenzotriazole et 0,53 ml (3 mmoles) de N-éthyl-diisopropylamine dans 35 ml de dichlorométhane, on obtient 0,35 g (61 %) de 8N-[l-fluoro-3-ρhényl-2(S)-propyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamidesous forme de meringue blanche. Analyse élémentaire : C36H35FN4O2 , 0,09 CH2C12
Calculé (%) : C = 75,24 ; H = 6,14 ; F = 3 ,31 ; N = 9,75 Trouvé (%) : C = 75,04 ; H = 6,32 ; F = 2,88 ; N = 9,92
Exemple 13
Préparation du 8N-[2-(l-pyrrolidinvπéthyll-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
A 0,200 g de résine 4-tri-pyrrolidinium-o-phosphonium-2,3,5,6-tétrafluoro- benzamidométhyl copoly-(styrène 1 % divinylbenzène) à 0,77 μmol/mg [nommée résine tétrafluorophénol activée (5)] on ajoute 4 cm3 de N,N-diméthylformamide. Après 2 minutes d'agitation, on ajoute 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxylique, et 0,130 cm3 de N-éthyl diisopropylamine. Après 2 heures d'agitation à 20°C, la suspension est filtrée, la résine lavée, en agitant 2 minutes pour chaque lavage, avec 2 fois 2 cm de N,N-diméthylformamide, puis avec 2 fois 3 cm3 de dichlorométhane, puis essorée et ensuite reprise avec 5 cm3 de dichlorométhane. Après 5 minutes d'agitation, on ajoute 19,5 mm3 de l-(2-aminoéthyl)-pyrrolidine, et 21,6 mm3 de triéthylamine. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est filtré, la résine lavée par 3 fois 3 cm3 de dichlorométhane. Les filtrats réunis sont concentrés à sec sous pression réduite (0,7 kPa) à 60°C. On obtient 0,066 g de 8N-[2-(l-pyrrolidinyl)éthyl]- 4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la formede gomme.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,71 (mt : 4H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; de 2,40 à 2,60 (mt : 6H) ; 3,38 (mt : 2H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 5,37 (s : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 6,91 (s large : 1H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,26 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,75 (mt : 5H) ; 7,78 (s large : 1H) ; 8,30 (t, J = 5,5 Hz : 1H).
La résine 4-(tripyrrolidinium-O-phosphonium)-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidométhyl- copoly(styrène- 1 %-divinylbenzène).à 0,77 μmol/mg peut être préparée en opérant de la façon suivante :
A une suspension de résine 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidométhyl- copoly(styrène-l %-divinylbenzène) (1.0 g, 0.97 mmole) dans le CH2C12 (40 ml), on ajoute de l'hexafluorophosphate de bromotripyrrolidinophosphonium (PyBroP™) (0.904 g, 1.94 mmole) et de la triéthylamine (TEA) (0.272 ml, 1.94 mmole) et le mélange est agité pendant 15 heures à température ambiante puis filtré. La résine est lavée avec CH2C12 (10 x 10 ml) et séchée in vacuo à 20°C pour donner la résine 4-(tripyrrolidinium-O-phosphonium)-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidométhyl- copoly(styrène-l %-divinylbenzène). 'HNMR δ: 2.00 (s, CH2, 12H); 3.30 (s, NCH2, 12H); 4.50 (NCH2Ar). IR 3082, 2977, 1651, 1452, 1317, 1220, 1 108, 991, 847, 758. 19F NMR d: -75 (3F); -78 (3F); -141 (2F); -156 (2F).
La résine 4-hydroxy-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidomethyl-copoly(styrène-l %-divinyl- benzène) appelée résine tétrafluorophénol (3) peut être préparée de la façon suivante : L'aminométhyl polystyrène (0.39 mmole/gm) ; 2.0 gm ; 0.78 mmole) est trempée dans du DMF (15 ml) pendant 5 minutes dans une cartouche de seringue en polypropylène. A la suspension de résine, est ajouté le diisopropylcarbodiimide (492 mg ; 3.9 mmole), l'acide 2,3,5,6,-tétrafluoro-4-hydroxybenzoïque (819.35 mg; 3.9 mmoles) et le 4-diméthylaminopyridine (50 mg). Le mélange réactionnel est agité doucement à température ambiante pendant une nuit. Ensuite, le mélange réactionnel est filtré et lavé avec du DMF (3 x 20 ml), THF (3 x 20 rnL), et CH2C12 (3 x 20 mL). La résine est séchée in vacuo pendant une nuit à 40 °C. IR 1764, 1691, 1653 cm"1. Analyse élémentaire: calcd: N, 0.46; F, 2.51. Found: N, 0.57, 0.56; F, 3.65 3.68.
La résine est ensuite placée dans une cartouche en polypropylène et traitée avec une solution de pipéridine à 10 % dans le DMF (3 ml) et agitée doucement pendant une nuit. Ensuite, le mélange réactionnel est filtré et lavé avec DMF (3 x 20 ml), THF (3 x 20 mL), etCH2Cl2 (3 x 20 mL). La résine est séchée in vacuo pendant une nuit à 40°C. Le spectre IR de la résine montre la perte du signal du carbonyle à 1764 cm"1, du à la formation de l'ester de phénol.
Exemple 14
Préparation du 8N-(l-hydroxy-3-méthyl-2-butyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 17 mm3 de 2-amino-3-méthyl-l-butanol, on obtient 0,066 g de 8N- ( 1 -hydroxy-3-méthyl-2-butyl)-4-[ l-(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc.
Exemple 15
Préparation du 8N-12-0-pipéridinvπéthyll-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 19,7 mg de 2-aminoéthyl-l-pipéridine, on obtient 0,074 g de 8N-[2- ( 1 -pipéridinyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxamide, sous la forme de solide jaune.
Exemple 16
Préparation du 8N-[l-hvdroxyméthyl-l-cvclopentyll-4-fl-(4-phénylbenzvπ-lH- imidazoI-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 17,7 mg de 1-cyclopentylméthanol, on obtient 0,077 g de 8N-[1- hydroxyméthyl- 1 -cyclopentyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,45 à 1,80 (mt : 6H); de 1,80 à 2,05 (mt : 4H) ; de 2,10 à 2,30 (mf étalé : 1H) ; 3,52 (d, J = 5,5 Hz : 2H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,15 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,95 (t, J = 5,5 Hz : 1H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,90 (s : 1H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,24 (d large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H); de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s : 1H) ; 8,04 (s : 1H).
Exemple 17
Préparation du 8N-(l,3-dihvdroxy-2-propyl)-4-[l-(4-phénylbenzvD-lH-imidazol- 5-ylméthylamino1-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 14 mg de 2-amino-l,3-propanediol, on obtient 0,064 g de 8N-(1,3- dihydroxy-2-propyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8 -carboxamide, sous la forme de solide blanc.
Exemple 18
Préparation du 8N-cvclohexylméthyl-4-U-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthvIaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 20 mm3 de cyclohexylméthylamine, on obtient 0,062 g de 8N- cyclohexylméthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme de solide blanc. Exemple 19
Préparation du 8N-.2-(4-pyridyl)éthyll-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 16,9 mm3 de 2-(4-pyridyl)éthylamine, on obtient 0,060 g de 8N-[2- (4-pyridyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme d'huile jaune.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H); de 2,15 à 2,30 (mf étalé : IH) ; 2,86 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,55 (dt, J = 7 et 6 Hz : 2H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,19 (mt : IH) ; 4,29 (mt : IH) ; 5,35 (s large : 2H) ; 6,84 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; 7,18 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,23 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,29 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,58 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,78 (s large : IH) ; 8,16 (t, J = 6 Hz : IH) ; 8,49 (d, J = 6 Hz : 2H).
Exemple 20
Préparation du 8N-[2-(4-morpholinyl)éthvI]-4-[l-(4-phénylbenzvO-lH-imidazol- 5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 20,2 mm3 de 2-(4-moφholinyl)éthylamine, on obtient 0,071 g de 8N- [2-(4-moφholinyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : IH) ; de 2,35 à 2,55 (mt : 6H) ; 3,39 (mt : 2H) ; 3,60 (mt : 4H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s large : IH) ; 7,19 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,71 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,78 (s large : IH) ; 8,33 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 21
Préparation du 8N-(4-pyridvDméthyl-4-[l-(4-phénylbenzvD-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 15,6 mm3 de 4-pyridylméthylamine, on obtient 0,060 g de 8N-(4- pyridyl)méthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme de meringue jaune.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H); 2,27 (mt : 1 H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,52 (d, J = 6 Hz: 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 4H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,79 (s large : IH) ; 8,50 (d large, J = 6 Hz : 2H) ; 8,78 (t, J = 6 Hz : IH).
Exemple 22
Préparation du 8N-benzyl-4-[l-(4-phénylbenzvπ-lH-imidazol-5-ylméthylaminol- chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 16,8 mm3 de benzylamine, on obtient 0,056 g de 8N-benzyl-4-[ 1 -(4- phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme d'huile jaune.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) de 2,15 à 2,35 (mf étalé : IH) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,45 (mt : 2H) 4,49 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s large IH) ; de 7,15 à 7,45 (mt : 9H) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) 7,78 (s large : IH) ; 8,64 (t, J = 6 Hz : IH). Exemple 23
Préparation du 8N-(4-fluorobenzyl)-4-[l-(4-phénylbenzvD-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 17,6 mm3 de 4-fluorobenzylamine, on obtient 0,068 g de 8N-(4- fluorobenzyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme d'huile jaune.
Exemple 24
Préparation du 8N-(2-hvdroxyéthyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylaminoI-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 9,3 mm3 de 2-aminoéthanol, on obtient 0,054 g de 8N-(2- hydroxyéthyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme de meringue blanche.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H); de 2,15 à 2,35 (mt : IH) ; de 3,25 à 3,40 (mt : 2H) ; 3,50 (q, J = 5,5 Hz : 2H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,76 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s large : IH) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,69 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,78 (s large : lH) ; 8,19 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 25
Préparation du 8N-(2-phényléthyl)-4-[l-(4-phénylbenzvπ-lH-imidazoI-5- vIméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 19,3 mm3 de 2-phényléthylamine, on obtient 0,066 g de 8N-(2- phényléthyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme d'huile jaune.
Exemple 26
Préparation du 8N-(3-méthvIbutyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 17,9 mm3 de 3 -méthylbuty lamine, on obtient 0,064 g de 8N-(3- méthylbutyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme d'huile jaune.
Exemple 27
Préparation du 8N-I3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propyll-4-[l-(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 24,2 mm3 de 3 -(4-méthyl-l-pipérazinyl)propy lamine, on obtient 0,061 g de 8N-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de meringue beige.
Exemple 28
Préparation du 8N 2-(4-sulfamoylphénv0éthyll-4-.l-(4-phénylbenzy.)-lH- imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 30,8 mg de 2-(4-sulfamoylphényl)éthylamine, on obtient 0,070 g de 8N-[2-(4-sulfamoylphényl)éthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de poudre blanche. Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) de 2,10 à 2,35 (mf étalé : IH) ; 2,92 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,54 (dt, J = 7 et 5,5 Hz : 2H) 3,64 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,69 (mt : IH) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : IH) ; 4,21 (mt : IH) 4,31 (mt : IH) ; 5,37 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,23 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,31 (mf : 2H) ; de 7,35 à 7,50 (mt : 5H); de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,78 (mt : 3H) ; 8,16 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 29
Préparation du 8N-.3-(N-méthylanilino)propyll-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 23,4 mm3 de 3-(N-méthylanilino)propylamine, on obtient 0,070 g de 8N-[3-(N-méthylanilino)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de poudre blanche.
Exemple 30
Préparation du 8N-[4-(tert-butyloxycarbonylamino)butvπ-4-fl-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 29,5 mm3 de 4-(tert-butyloxycarbonylamino)butylamine, on obtient 0,070 g de 8N-[4-(tert-butyloxycarbonylamino)butyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,30 à 1,55 (mt : 4H); 1,38 (s : 9H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,05 à 2,35 (mf étalé : IH) ; 2,94 (dt, J = 6,5 et 6 Hz : 2H) ; de 3,20 à 3,35 (mt : 2H) ; 3,65 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,70 (mt: IH) ; 3,75 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 4,29 (mt : IH) ; 4,36 (mt : IH) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,79 (t large, J = 5,5 Hz : IH) ; 6,84 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s large : 1 H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,23 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,38 (t large, J = 8 Hz : IH); 7,48 (t large, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,64 (mt : 4H) ; 7,78 (s large : lH) ; 8.08 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 31
Préparation du 8N-[2-(2-hvdroxyéthoxy)éthyll-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 15,4 mm de 2-(2-hydroxyéthoxy)éthylamine, on obtient 0,066 g de 8N-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de poudre blanche.
Exemple 32
Préparation du 8N-(4-hvdroxybutyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 14,2 mm3 de 4-hydroxybutylamine, on obtient 0,066 g de 8N-(4- hydroxybutyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme de solide jaune.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 4H); de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,23 (mf : IH) ; 3,26 (dt, J = 6,5 et 6 Hz : 2H) ; 3,42 (dt, J = 6,5 et 5,5 Hz : 2H) ; 3,65 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,70 (mt : IH) ; 3,75 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 4,29 (mt : IH) ; 4,37 (mt : IH) ; 4,41 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,37 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s large : IH) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,24 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,59 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,79 (s large : IH) ; 8,1 1 (t, J = 6 Hz : IH).
Exemple 33
Préparation du 8N-(6-hvdroxyhexyl)-4-[l-(4-phénylbenzvO-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 18 mg de 6-hydroxyhexylamine, on obtient 0,067 g de 8N-(6- hydroxyhexyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme de solide jaune.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,20 à 1,55 (mt : 8H); de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,30 (mf : IH) ; 3,24 (dt, J = 6,5 et 6 Hz : 2H) ; 3,38 (dt, J = 6,5 et 5,5 Hz : 2H) ; 3,64 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,70 (mt : IH) ; 3,74 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 4,28 (mt : IH) ; de 4,30 à 4,40 (mt : IH) ; 4,33 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,89 (s large : IH) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,22 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,58 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,63 (mt : 4H) ; 7,77 (s large : IH); 8.08 (t, J = 6 Hz : IH).
Exemple 34
Préparation du 8N-éthyl-8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 21 mg de N-éthyl-N-(4-pyridyl)méthylamine, on obtient 0,074 g de 8N-éthyl-8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 383 K, d en ppm) : de 0,90 à 1,10 (mf : 3H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : 3H) ; de 3,05 à 3,40 (mf étalé : 2H) ; de 3,75 à 3,80 (mt : IH) ; 3,78 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,84 (d, J = 14 Hz : IH) ; 4,19 (mt : IH) ; 4,29 (mt : 1 H) ; de 4,40 à 4,80 (mf étalé : 2H) ; 5,34 (s large : 2H) ; 6,86 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; 7,06 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; de 7,15 à 7,40 (mt : 6H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; de 8,45 à 8,55 (mt : 2H).
Exemple 35
Préparation du 8N-[3-(2-oxo-l-pyrrolidinv0propyll-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 21,6 mm3 de 3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propylamine, on obtient 0,068 g de 8N-[3-(2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)propyl]-4-[l -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune. Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,66 (mt : 2H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 4H) ; 2,23 (mt : 3H) ; 3,23 (mt : 4H) ; de 3,25 à 3,40 (mt : 2H) ; 3,65 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : IH) ; 3,75 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s large : IH) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,24 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s large : lH) ; 8,28 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 36
Préparation du 8N-(2-acétylaminoéthvπ-4-H-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 15,7 mg de 2-acétylaminoéthylamine, on obtient 0,062 g de 8N-(2- acétylaminoéthyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme d'huile jaune.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO άβ, d en ppm) : 1,87 (s : 3H) ; de 1,90 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : IH) ; 3,17 (mt : 2H) ; de 3,20 à 3,30 (mt : 2H) ; 3,57 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,60 à 3,65 (mt : IH) ; 3,67 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,10 à 4,35 (mt : 2H) ; 5,18 (s : 2H) ; 6,56 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,61 (s large : IH) ; 6,89 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; 6,94 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,15 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,35 (mt : 5H) ; 7,43 (s large : IH) ; 7,58 (t, J = 5 Hz : IH) ; 7,84 (t, J = 5 Hz : IH).
Exemple 37
Préparation du 8N-(l-hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)-butyl)-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazoI-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 20,8 mg de (S)-méthioninol, on obtient 0,064 g de 8N-(l-hydroxy-4- méthylsulfanyl-2(S)-butyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide jaune.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,65 à 2,00 (mt : 4H) ; 2,06 et 2,07 (2 s : 3H en totalité) ; de 2,15 à 2,30 (mf étalé: IH) ; de 2,45 à 2,60 (mt : 2H) ; 3,40 (mt : IH) ; 3,52 (mt : IH) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,04 (mt : IH) ; 4,29 (mt : IH) ; 4,39 (mt : IH) ; 4,81 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s large : IH) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,78 (s large : IH) ; 7,98 (d, J = 8 Hz : IH). Exemple 38
Préparation du 8N-.(2-tétrahvdrofuryl)méthylI-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 15,9 mm3 de (2-tétrahydrofuryl)méthylamine, on obtient 0,062 g de 8N-[(2-tétrahydrofuryl)méthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,50 à 1,65 (mt : IH); de 1,75 à 2,00 (mt : 5H) ; de 2,10 à 2,35 (mf étalé : IH) ; de 3,30 à 3,40 (mt : 2H) ; de 3,65 à 3,85 (mt : 5H) ; 3,97 (mt : IH) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s large : IH) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,26 (d large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s large : IH) ; 8,16 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 39
Préparation du 8N-(2-pyridvπméthyl-4-fl-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxylique, et 15,6 mm3 de 2-pyridylméthylamine, on obtient 0,064 g de 8N-(2-pyridyl)méthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide, sous la forme de meringue jaune.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H); de 2,10 à 2,40 (mf étalé : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : IH) ; 3,66 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,77 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,60 (d, J = 5,5 Hz : 2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,88 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s large : IH) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,37 (mt : 2H) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,63 (mt : 4H) ; 7,70 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,77 (dt, J = 8 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,78 (s large : IH) ; 8,53 (d large, J = 4,5 Hz : IH) ; 8,92 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 40
Préparation du 8N-(3-pyridvDméthv.-4-. l-(4-phénylben--vD-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 15,6 mm3 de 3-pyridylméthylamine, on obtient 0,062 g de 8N-(3- pyridyl)méthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme de solide blanc.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) de 2,10 à 2,30 (mf étalé : IH) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,45 (mt : 2H) 4,51 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s large IH) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,26 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; de 7,30 à 7,40 (mt 2H) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,72 (d large, J = 7,5 Hz IH) ; 7,77 (s large : IH) ; 8,45 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : IH) ; 8,55 (d, J = 1,5 Hz : IH) 8,72 (t, J = 6 Hz : IH).
Exemple 41
Préparation du 8N-(2-hydroxy-l(R)-phényl)éthyl-4-[l-(4-phénvIbenzyl)-lH- imidazol-5-vIméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 21,1 mg de R-phénylglycinol, on obtient 0,067 g de 8N-2-hydroxy- 1 (R)-phényl)éthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme de solide blanc. Exemple 42
Préparation du 8N-(2-méthoxyéthyl)-4-.l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 13,4 mm de 2-méthoxyéthylamine, on obtient 0,058 g de 8N-(2- méthoxyéthyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme de solide jaune.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : IH) ; 3,28 (s : 3H) ; 3,45 (mt : 4H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : IH) ; 3,65 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,75 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s large : IH) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,26 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (d, J = 1 Hz : IH) ; 8,19 (mt : IH).
Exemple 43
Préparation du 8N-(3-hvdroxypropyl)-4-fl-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 11,8 mm3 de 3-hydroxypropylamine, on obtient 0,059 g de 8N-(3- hydroxypropyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme de solide blanc.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,67 (qt, J = 6,5 Hz : 2H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,35 (mf étalé : IH) ; 3,35 (mt : 2H) ; 3,50 (dt, J = 6,5 et 5,5 Hz : 2H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : IH) ; 3,66 (d large, J = 14 Hz : IH) 3,76 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,54 (t, J = 5,5 Hz : IH) 5,37 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s large : IH) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) 7,24 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,78 (d, J =1 Hz : IH) ; 8,25 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 44
Préparation du 8N-[(2-benzimidazolyl)méthyll-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 33,9 mg de chlorhydrate de 2-benzimidazolyl) méthylamine, on obtient 0,099 g de 8N-[2-benzimidazolyl)méthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,90 à 2,05 (mt : 2H); de 2,10 à 2,40 (mf étalé : IH) ; 3,66 (d, J = 15 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,80 (mt : IH) ; 3,77 (d, J = 15 Hz : IH) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,72 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; 7,14 (mt : 2H) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,30 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; de 7,45 à 7,60 (mt : 2H) ; 7,46 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,64 (mt : 4H) ; 7,78 (mt : 2H) ; 8,88 (t, J = 6 Hz : IH) ; de 9,40 à 9,80 (mf étalé : IH) ; de 12,00 à 12,40 (mf étalé : IH).
Exemple 45
Préparation du 8N-(2-hvdroxy-l(S)-phénv0éthyl-4-[l-(4-phénylbenzv.)-lH- imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-'[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxylique, et 21,1 mg de (S)-phénylglycinol, on obtient 0,069 g de 8N-2-hydroxy- l(S)-phényl)éthyl-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide, sous la forme de solide blanc. Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : IH) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 5H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,99 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,04 (mt : IH) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s large : IH) ; de 7,15 à 7,50 (mt : 1 IH) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s large : 1 H) ; 8,61 (d large, J = 7,5 Hz : IH).
Exemple 46
Préparation du 8N-(2(R)-hvdroxy-US)-indanvn-4-[l-(4-phénylbenzvn-lH- imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Selon le même protocole que dans l'exemple 13, mais à partir de 0,150 g de sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-cmOman-8- carboxylique, et 23 mg de 2(R)-hydroxy-l(S)-indanylamine, on obtient 0,071 g de 8N-(2(R)-hydroxy- 1 (S)-indanyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, sous la forme de solide blanc. Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : 1 H) ; de 2,70 à 3,00 (mt : 2H) ; 3,14 (mt : IH) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) 4,26 (mt : IH) ; 4,38 (mt : IH) ; 4,51 (mt : IH) ; de 5,30 à 5,45 (mt : 3H) ; 6,90 (s large : IH) ; 6,93 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; de 7,10 à 7,50 (mt : 10H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,77 (s large : IH) ; 7,93 (mt : IH) ; 8,75 (mt : IH).
Figure imgf000076_0001
décrit à l'exemple 8
Figure imgf000076_0002
Toutes les molécules décrites dans le tableau ci-dessous, ont été synthétisées selon le protocole décrit à l'exemple 8.
Figure imgf000076_0003
Figure imgf000077_0001
Exemple 47 diastéréoisomère A du 8N-[2-hvdroxy-l(S)-(3-fluorophénvOéthyIl-4-fl-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,29 (mt : IH) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 5H) ; 4,36 (mt : IH) ; 4,45 (mt : IH) ; de 5,00 à 5,15 (mt : 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,88 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; 7,07 (t dédoublé, J = 8,5 et 2 Hz : IH) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 4H) ; 7,29 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 2H) ; 7,46 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,78 (d, J = 0,5 Hz : IH) ; 8,64 (d, J = 7,5 Hz : IH).
Exemple 48 diastéréoisomère A du 8N-[2-hvdroxy-l(S)-(3-trifluoromethyl-phénvDéthyll-4-
[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt : 2H) ; 2,28 (mf : IH) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 5H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; de 5,05 à 5,20 (mt : 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s large : IH) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,27 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,46 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,75 (mt : 8H) ; 7,76 (s large : IH) ; 7,98 (s large : IH) ; 8,69 (d, J = 8 Hz : IH).
Exemple 49 diastéréoisomère B du 8N-[2-hydroxy-l(S)-(3-trifluoromethyl-phényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
Exemple 50 mélange de diastéréoisomères du 8N-[2-hvdroxy-l-(2-fluorophénvOéthyll-4-fl-
(4-phénylbenzvπ-lH-imidazol-5-vIméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : 1 H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 5H) ; de 4,30 à 4,55 (mt : 2H) ; 5,10 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,32 (mt : IH) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; de 7,10 à 7,55 (mt : 10H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,78 (s large : lH) ; 8,68 (d, J = 7,5 Hz : IH). Exemple 51 diastéréoisomère A lévogyre du 8N-(2-hvdroxy-l(S)-phényl)-éthyl-4-[l-(4- phénylbenzvD-lH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt : 2H) ; 2,26 (mf : IH) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 5H) ; 4,35 (mt : IH) ; 4,46 (mt : IH) ; de 4,95 à 5,10 (mt : 2H) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,88 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : 1 H) ; de 7,15 à 7,45 (mt : 9H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,79 (s large : IH) ; 8,62 (d, J = 7,5 Hz : IH).
Exemple 52 diastéréoisomère B dextrogyre du 8N-(2-hvdroxy-l(S)-phénvD-éthyl-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyIamino1-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt : 2H) ; 2,31 (mf : IH) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 5H) ; de 4,30 à 4,55 (mt : 2H) ; de 4,95 à 5,15 (mt : 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,88 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,93 (s large : IH) ; de 7,15 à 7,45 (mt : 9H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,79 (s large : IH) ; 8,63 (d, J = 8 Hz : IH).
Exemple 53 mélange de diastéréoisomères du 8N-[2-hvdroxy-l-(3-méthoxyphénvOéthyll-4-ri-
(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-vIméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Nous observons un mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50/50 : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : 1 H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 5H) ; 3,74 et 3,75 (2 s : 3H en totalité) ; 4,35 (mt : IH) ; 4,45 (mt : IH) ; 4,99 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,03 (mt : IH) ; 5,38 et 5,39 (2 s : 2H en totalité) ; 6,82 (mt : IH) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; de 6,90 à 7,00 (mt : 3H) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 4H) ; 7,38 (mt : IH) ; 7,48 (mt : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,78 (s : IH) ; 8,58 (d large, J = 8 Hz : IH). Exemple 54 mélange de diastéréoisomères du 8N- 2-hvdroxy-l-(2-méthoxyphényl)éthyll-4-f 1-
(4-phénylbenzylMH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Nous observons un mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50/50 : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : IH) ; 3,57 (mt : 1 H) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 4H) ; 3,87 (s : 3H) ; de 4,30 à 4,55 (mt : 2H) ; 4,88 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,32 (mt : IH) ;
5.37 et 5,38 (2 s : 2H en totalité) ; de 6,80 à 6,95 (mt : 3H) ; 7,01 (mt : IH) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 5H) ; 7,37 (mt : IH) ; 7,47 (mt : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,71 (mt : IH) ; 7,77 et 7,78 (2 s larges : IH en totalité) ; 8,72 (d large, J = 8 Hz : IH).
Exemple 55 diastéréoisomère A dextrogyre du 8N-[2-hvdroxy-l-(2-méthoxyphényl)éthvIl-4-
[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt : 2H) 2,32 (mt : 1 H) ; de 3,50 à 3,85 (mt : 5H) ; 3,87 (s : 3H) ; de 4,35 à 4,55 (mt : 2H) 4,92 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,33 (mt : IH) ; 5,38 (s large : 2H) ; de 6,80 à 6,95 (mt 2H) ; 6,92 (s large : 1 H) ; 7,01 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 5H)
7.38 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt 4H) ; 7,72 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,79 (s large : IH) ; 8,74 (d, J = 8 Hz : IH).
Exemple 56 diastéréoisomère A dextrogyre du 8N-[2-hvdroxy-l-(2-méthoxyphénv0éthyll-4-
[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-vIméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) 2,29 (mt : IH) ; 3,56 (mt : IH) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 4H) ; 3,87 (s : 3H) ; 4,37 (mt IH) ; 4,49 (mt : IH) ; 4,92 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,33 (mt : IH) ; 5,39 (s large : 2H) de 6,85 à 6,95 (mt : IH) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; 7,03 (d large, J = 8 Hz : IH) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 5H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,71 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,80 (s large : IH) ; 8,74 (d, J = 8 Hz : IH).
Exemple 57 diastéréoisomère A lévogyre du 8N-[2-hvdroxy-l-(2-trifluorométhylphényl) éthyll-4-fl-(4-phénylbenzvD-lH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8- carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt : 2H) ; 2,30 (mt : 1 H) ; de 3,50 à 3,85 (mt : 5H) ; de 4,35 à 4,55 (mt : 2H) ; 5,25 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; de 5,30 à 5,45 (mt : IH) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 6,92 (s large : IH) ; 7,21 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,29 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,38 (tt, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,80 (mt : 9H) ; 7,81 (d, J = 1 Hz : IH) ; 8,85 (d, J = 7 Hz : IH).
Exemple 58 diastéréoisomère B dextrogyre du 8N-[2-hvdroxy-l-(2-trifluorométhylphénvO éthyll-4-[l-(4-phénvIbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8- carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt : 2H) ; 2,28 (mt : IH) ; 3,56 (mt : IH) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 4H) ; 4,37 (mt : IH) ; 4,47 (mt : IH) ; 5,25 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; de 5,30 à 5,45 (mt : IH) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,93 (s large : IH) ; 7,22 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,29 (d large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,49 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,75 (mt : 9H) ; 7,80 (s large : IH) ; 8,84 (d, J = 7 Hz : IH).
Exemple 59 diastéréoisomère A lévogyre du 8N-[2-hvdroxy-l(S)-(2-chlorophényl)éthyll-4-[l-
(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,309 (mt : 1 H) ; de 3,55 à 3,85 (mt : 5H) ; de 4,35 à 4,55 (mt : 2H) ; 5,16 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; de 5,35 à 5,45 (mt : IH) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s large : IH) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,55 (mt : 8H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,79 (d, J = 1 Hz : IH) ; 8,78 (d, J = 8 Hz : IH).
Exemple 60 mélange de diastéréoisomères du 8-[(l-hvdroxyméthyl-3,4-dihydro-lH- isoquinolin-2-yl)-methanonel-4-[l-(4-phénylbenzvD-lH-imidazoI-5- ylméthylaminol-chromane
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383K, δ en ppm) : de 1,75 à 2,05 (mf : 2H) ; de 2,65 à 2,90 (mf : 2H) ; de 3,30 à 4,70 (mts : 10H) ; 5,33 (s large : 2H) ; de 5,45 à 5,65 (mf : IH) ; 6,85 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s large : IH) ; de 7,00 à 7,30 (mt : 8H) ; 7,37 (t large, J = 8 Hz : IH) ; 7,46 (t large, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 5H).
Exemple 61
8N-benzyl-8N-(3-hvdroxypropyl)-4(RS)-.l-(4-phenvObenzvI-lH-imidazol-5- ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 1,50 à 1,80 (mt : 2H) ; de
1.80 à 2,10 (mt : 2H) ; de 3,00 à 3,55 (mf étalé : 4H) ; de 3,75 à 3,85 (mt : IH) ; 3,78 (d, J = 15,5 Hz : IH) ; 3,85 (d, J = 15,5 Hz : IH) ; de 4,00 à 4,80 (mf très étalé : 2H) ; 4,15 (mt : IH) ; 4,27 (mt : IH) ; 5,36 (s : 2H) ; 6,83 (mt : IH) ; de 6,95 à 7,05 (mt : IH) ; 7,01 (s large : 1 H) ; de 7,10 à 7,40 (mt : 9H) ; 7,45 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,62 (d, J = 7,5 Hz : 4H) ; 7,84 (s large : IH).
Exemple 62
Mélange diastéréoisomères du 8N-{2(S)-[3-(4-chlorophénvπ-l-hvdroxylpropyl}-
4-[l-(4-phénylbenzvπ-lH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ;
2.81 (dd, J = 13,5 et 8 Hz : IH) ; 2,94 (dd, J = 13,5 et 5,5 Hz : IH) ; de 3,30 à 3,55 (mt : 2H) ; 3,66 (dd, J = 14 et 5,5 Hz : 1 H) ; de 3,70 à 3,80 (mt : IH) ; 3,77 (d, J = 14 Hz : IH) ; 4,14 (mf : IH) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,93 (mt : IH) ; 5,38 (s : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,96 (s large : 1 H) ; de 7,15 à 7,45 (mt : 8H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,75 (mt : 5H) ; 7,87 (s large : IH) ; 8,01 (d, J = 8 Hz : IH).
Exemple 63
8N-[l(RS)-(4-chlorophényl)-3-hvdroxypropyll-4(RS)-H-(4-phenvnbenzyl-lH- imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Nous observons un mélange de diastéréoisomères dans les proportions 50/50. de 1,85 à 2,05 (mt : 4H) ; 2,23 (mf : IH) ; 3,44 (mt : 2H) ; 3,65 (d large, J = 15,5 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,85 (mt : 2H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,67 et 4,68 (2 t, J = 6 Hz : IH en totalité) ; 5,15 (mt : IH) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,84 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 3H) ; de 7,30 à 7,60 (mt : 8H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,78 (s large : IH) ; 8,78 et 8,79 (2 d, J = 7,5 Hz : IH en totalité).
Exemple 64
Préparation du diastéréoisomère A du 8N-[2-hydroxy-l(S)-(2- méthoxyphénvOéthyll-4-fl-(4-fluorophénvObenzyl-lH-imidazol-5- ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Le l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde peut être obtenu à partir de l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,25 g, préparé comme dans l'exemple 1 pour la préparation du l-(4-phényl -benzyl)- 1H- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde), d'acide 4-fluorophényl boronique (0,155 g, 1,10 mmoles), de carbonate de sodium (0,20 g, 1,88 mmoles), de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,07 g, 0,06 mmoles), de iodure de sodium (0,140 g, 0,94 mmoles) dans un mélange de 1 ml d'eau, de 1 ml d'éthanol, de 0,5 ml de diméthylformamide et de 10 ml de toluène. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 1% de méthanol 0,21 g (80 %) de l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'une meringue crème.
L'énantiomère dextrogyre du 4-[l-(4-fluorophényl)benzyl-lH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxylate de méthyle peut être obtenu selon la procédure décrite dans l'exemple 8 pour la préparation du 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxylate de méthyle mais à partir de l'énantiomère dextrogyre du 4-amino-chroman-8-carboxylate de méthyle (C-D = +74,1 ± 1,4 (MeOH,c=0,5)) et du l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5- yl-carboxaldéhyde. αD 20= +60,3 ± 1,1 (MeOH,c=0,5)
L'énantiomère dextrogyre du sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-fluorophényl)benzyl- lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxylique peut être préparé comme décrit à l'exemple 8 pour le sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxylique mais à partir de l'énantiomère dextrogyre du 4-[ 1 -(4-fluorophényl)benzyl- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman- 8-carboxylate de méthyle. αD 20= +48,6 ± 1,0 (MeOH,c=0,5)
On opère comme décrit dans l'exemple 8 pour la préparation du [1(S)- éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,9g de l'énantiomère dextrogyre du sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-fluorophényl)benzyl- lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxylique, 0,383 g de chlorhydrate de 2-hydroxy-l(S)-(2-méthoxyphényl)éthylamine, 0,431 g de l-(3-diméthylaminoprpyl)- 3-éthylcarbodiimide, 0,30 g de l-hydroxybenzotriazole et 0,67 g de triéthylamine dans 50 ml de dichlorométhane. On obtient 0,275 g de diastéréoisomère A du 8N-[2- hydroxy- 1 (S)-(2-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-fluorophényl)benzyl- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide. αD 20= +15,0 ± 0,6 (MeOH,c=0,5)
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt : 2H) 2,30 (mf : IH) ; de 3,50 à 3,80 (mt : 5H) ; 3,88 (s : 3H) ; de 4,35 à 4,55 (mt : 2H) 4,92 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,34 (mt : IH) ; 5,38 (s large : 2H) ; de 6,85 à 6,95 (mt 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,01 (d large, J = 8 Hz : IH) ; de 7,15 à 7,35 (mt 7H) ; 7,60 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,65 à 7,75 (mt : 3H) ; 7,79 (d, J = 1 Hz : IH) ; 8,74 (d, J = 8,5 Hz : IH).
Exemple 65
Préparation du 8N-.2-hvdroxy-l(S)-(2-méthoχyphényl)éthyll-4-U-.4-(1.3- thiazol-5-yl)benzyll-lH-imidazol-5-ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Le l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde peut être obtenu selon le protocole suivant : 0,150 g (0,57 mmole) de l-(4-bromobenzyl)-lH-5- imidazolyl-carboxaldéhyde (préparé comme dans l'exemple 1 pour la préparation du l-(4-phényl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde), 0,08 g (0,84 mmole) d'acétate de potassium, 0,2 ml (2,83 mmoles) de thiazole, 0,03 g (0,028 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium en solution dans le N,N diméthylacétamide sont traités selon le procédé décrit par G.Bold et al., J. Med. Chem, (1998), 41, 3387- 3401. On obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane 0,15 g (100%) de l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH- 5-imidazolyl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune.
L'énantiomère dextrogyre du 4-{l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH-imidazol-5- ylméthylamino}-chroman-8-carboxylate de méthyle peut être obtenu selon la procédure décrite dans l'exemple 8 pour la préparation du 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxylate de méthyle mais à partir de l'énantiomère dextrogyre du 4-amino-chroman-8-carboxylate de méthyle (αo = +74,1 ± 1,4 (MeOH,c=0,5)) et du l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde.
L'énantiomère dextrogyre du sel de sodium de l'acide 4-{ l-[4-(l,3-thiazol-5- yl)benzyl]-lH-imidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxylique peut être préparé comme décrit à l'exemple 8 pour le sel de sodium de l'acide 4-[l-(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxylique mais à partir de l'énantiomère dextrogyre du 4-{ l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH-imidazol-5- ylméthylamino}-chroman-8-carboxylate de méthyle.
On opère comme décrit dans l'exemple 8 pour la préparation du [1(S)- éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,557 g de l'énantiomère dextrogyre du sel de sodium de l'acide 4-{l-[4-(l,3-thiazol-5- yl)benzyl]-lH-imidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxylique, 0,22 g de chlorhydrate de 2-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl)éthylamine, 0,34 g de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,24 g de 1 -hydroxybenzotriazole et 0,42 g de triéthylamine dans 50 ml de dichlorométhane. On obtient 0,21 g du mélange de diastéréoisomères du 8N-[2-hydroxy- 1 -(2-méthoxyphényl)éthyl]-4- { 1 -[4-( 1 ,3-thiazol- 5-yl)benzyl]-lH-imidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide. Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δen ppm). Nous observons un mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50/50. de 1,85 à 2,10 (mt : 2H) ; 2,26 (mt : IH) ; de 3,50 à 3,85 (mt : 5H) ; 3,88 (s : 3H) ; de 4,30 à 4,55 (mt : 2H) ; 4,88 (mf : IH) ; de 5,30 à 5,45 (mt : 3H) ; de 6,80 à 7,30 (mt : 8H) ; 6,97 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; de 7,60 à 7,80 (mt : 4H) ; 8,29 et 8,31 (2 s larges : IH en totalité) ; 8,70 d large, J = 8 Hz : IH) ; 9,08 et 9,09 (2 s larges : IH en totalité).
Figure imgf000087_0001
Le 4- { 1 -[4-(2-methylphenyl)-benzyl]- 1 H-imidazol-5ylméthylamino]-chroman-8- carboxylate de sodium a été préparé selon le protocole décrit à l'exemple 8. Toutes le molécules décrites dans le tableau ci-dessous, ont été synthétisées selon le protocole décrit à l'exemple 8.
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000088_0001
Exemple 66
8N-K4-Il,2.31thiadiazolylphénvn-4ylméthyll-4-a-[4-(2-methylphenyl)-benzyll- lH-imidazol-5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,19 (s : 3H) ; 2,28 (mf : IH) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,57 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; de 7,10 à 7,40 (mt : 9H) ; 7,51 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,80 (d, J = 1 Hz : IH) ; 8,11 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,75 (t, J = 6 Hz : IH) ; 9,60 (s : IH).
Exemple 67
8N-[2-(4-chlorophenyl)-propyIl-4-{l-[4-(2-methylphenyl)-benzyll-lH-imidazol-
5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,23 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 1,88 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,30 (mt : IH) ; 2,20 (s : 3H) ; 3,04 (mt : IH) ; de 3,20 à 3,80 (mt : 5H) ; 4,12 (mt : IH) ; 4,23 (mt : IH) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s large : IH) ; de 7,10 à 7,45 (mt : 13H) ; 7,59 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,79 (s large : IH) ; 7,99 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 68
8N-(thiophen-2ylméthyl)-4-{l-f4-(2-methylphenvπ-benzyl1-lH-imidazol-
5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mt : IH) ; 2,20 (s : 3H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,64 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,88 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s large : IH) ; 6,97 (dd, J = 5 et 3,5 Hz : IH) ; 7,01 (d large, J = 3,5 Hz : IH) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 9H) ; 7,48 (dd, J = 5 et 1 Hz : IH) ; 7,66 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,79 (s large : IH) ; 8,70 (mt : IH).
Exemple 69
8N-(2-hvdroxy-l-fSVphenvn-éthyl-4-(l-f4-(2-methylphenvn-benzyll-lH- imidazol-5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Nous observons un mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions approximatives 60/40. de 1,85 à 2,10 (mt : 2H) ; 2,19 et 2,21 (2 s : 3H en totalité) ; 2,30 (mt : IH) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 5H) ; de 4,30 à 4,55 (mt : 2H) ; de 5,00 à 5,10 (mt : 2H) ; 5,39 (s très large : 2H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; de 7,10 à 7,40 (mt : 14H) ; 7,65 (mt : IH) ; 7,80 (s large : IH) ; 8,64 (d large, J = 8 Hz : IH).
Exemple 70
8N-(4-aminosulfonylbenzvO-4-{l-[4-(2-methylphenyl)-benzyll-lH-imidazol-
5ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,19 (s : 3H) ; 2,28 (mf : IH) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,55 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,89 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 9H) ; 7,49 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 7,63 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,79 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 7,80 (s large : IH) ; 8,78 (t, J = 6 Hz : IH).
Exemple 71
8N-(tétrazol-5vIméthvn-4-(l-I4-(2-methylphenvn-benzyll-lH-imidazol-
5ylméthylaminol-chroman-8-carboxamide Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δen ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,20 (s : 3H) ; 3,66 (d large , J = 14 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,85 (mt : 2H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,55 (d, J = 4,5 Hz : 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,92 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : 1 H) ; de 7,10 à 7,40 (mt : 9H) ; 7,79 (s large : IH) ; 7,83 (dd, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : IH) ; 8,56 (t, J = 4,5 Hz : IH).
Exemple 72
8N-(lH-imidazol-4ylméthyl)-4-{l-[4-(2-methylphenyl)-benzyll-lH-imidazol-
5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,20 (s : 3H) ; 3,68 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,85 (mt : 2H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,41 (d, J = 5,5 Hz : 2H) ; 5,40 (s large : 2H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,97 (s large : IH) ; 7,00 (s large : IH) ; de 7,10 à 7,40 (mt : 9H) ; 7,72 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,73 (s large : IH) ; 7,90 (s large : IH) ; 8,47 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 73
3-[(4-{[l-(2-méthylphénvObenzyl-lH-imidazol-5-ylméthyll-amino}-chroman-8- carbonvO-amino.-2-phényl-propionate de méthyle
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Nous observons un mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50/50. 1,88 (mt : 2H) ; 2,19 (s : 3H) ; de 2,20 à 2,35 (mt : IH) ; de 3,60 à 3,90 (mt : 5H) ; 3,62 et 3,63 (2 s : 3H en totalité) ; 4,03 (mt : IH) ; de 4,10 à 4,35 (mt : 2H) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s large : IH) ; de 7,10 à 7,45 (mt : 14H) ; 7,60 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,79 (s large : IH) ; 8,20 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 74
Préparation de l'acide 3-.(4-(fl-(2-méthylphénvO-benzyl-lH-imidazoI-5- ylméthyll-amino)-chroman-8-carbonyl)-aminol-2-phényI-propionique A une solution de 520mg (0,84mmole) de 3-[(4-{[l-(2-méthylphényl)-benzyl-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carbonyl)-amino]-2-phényl-propionate de méthyle dans 10cm de tétrahydrofurane, on ajoute 2,5cm d'hydroxyde de sodium IN. Après agitation, à température ambiante pendant 48h, le mélange réactionnel est amené à pH=7 avec de l'acide chlorhydrique 2N puis concentré à sec sous pression réduite (0,7kPa) à 60°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice avec un éluant comprenant du chloroforme, méthanol, ammoniaque dans les proportions 12/3/0,5 en volumes. On obtient ainsi 238mg d'acide 3-[(4-{[l-(2- méthylphényl)-benzyl-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carbonyl)- amino]-2-phényl-propionique sous forme d'un solide blanc.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δen ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,19 (s : 3H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 5H) ; 3,91 (t dédoublé, J = 7,5 et 2 Hz : IH) ; 4,17 (mt : IH) ; 4,27 (mt : IH) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,94 (s large : 1 H) ; de 7,10 à 7,45 (mt : 14H) ; 7,65 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,84 (s large : lH) ; 8,20 (mt : IH).
Exemple 75
4(trans)-([(4-{H-(2-méthylphénvπ-benzyl-lH-imidazol-5-vIméthyll-aminol- chroman-8-carbonvD-aminol-méthvU-cyclohexyl-l-carboxylate de méthyle
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 0,90 à 1,10 (mt : 2H) ; de 1,20 à 1,40 (mt : 2H) ; 1,49 (mf : IH) ; 1,77 (d très large, J = 14 Hz : 2H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : 4H) ; de 2,15 à 2,35 (mt : 2H) ; 2,21 (s : 3H) ; 3,13 (dd, J = 6 et 5,5 Hz : 2H) ; 3,60 (s : 3H) ; de 3,65 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 9H) ; 7,58 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,80 (s large : IH) ; 8,11 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 76
Préparation de l'acide 4(trans)-U(4-{ll-(2-méthylphényl)-benzyI-lH-imidazol-5- ylméthvU-amino|-chroman-8-carbonvI)-aminol-méthyl}-cvclohexyl-l- carboxylique. En opérant comme à l'exemple 74 mais à partir de 330mg (0,54mmole) de 4(trans)- { [(4- {[ 1 -(2-méthylphényl)-benzyl- 1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino} -chroman-8- carbonyl)-amino]-méthyl}-cyclohexyl-l -carboxylate de méthyle, on obtient 46 mg d' l'acide 4(trans)- { [(4- { [ 1 -(2-méthylphényl)-benzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino} - chroman-8-carbonyl)-amino]-méthyl}-cyclohexyl-l-carboxylique sous forme d'un solide brun.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 0,90 à 1,10 (mt : 2H) ; de 1,20 à 1,40 (mt : 2H) ; 1,47 (mt : IH) ; 1,77 (d très large, J = 14 Hz : 2H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : 4H) ; 2,13 (mt : IH) ; 2,19 (s : 3H) ; 3,13 (dd, J = 6 et 5,5 Hz : 2H) ; 3,67 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,73 (mt : IH) ; 3,76 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,25 à 4,40 (mt : 2H) ; 5,38 (s : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s : IH) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 9H) ; 7,59 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,78 (s : IH) ; 8,08 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 77
4-(f(4-{[l-(2-méthylphényl)-benzyl-lH-imidazoI-5-ylméthyll-amino|-chroman-8- carbonvD-aminol-méthv -pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 0,90 à 1,15 (mt : 2H) ; 1,41 (s : 9H) ; de 1,55 à 1,85 (mf étalé : IH) ; 1,65 (d large, J = 13,5 Hz : 2H) ; de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,21 (s : 3H) ; 2,26 (mf : IH) ; 2,69 (mf large : 2H) ; 3,17 (t large, J = 6 Hz : 2H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; 3,95 (d très large, J = 13 Hz : 2H) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 5,39 (s : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 9H) ; 7,57 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,80 (s large : IH) ; 8,15 (t, J = 6 Hz : IH).
Exemple 78
Préparation du sel de trichlorhydrate du 8N-f(4-piperidinvDmethyll-4-(l-.4-(2- méthylphénvD-benzyll-lH-imidazoI-5-ylméthyl-amino}-chroman-8- carboxamide. A une solution de 910mg (l,4mmole) de 4-{[(4-{[l-(2-méthylphényl)-benzyl-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino} -chroman-8-carbonyl)-amino]-méthyl } -pipéridine- 1 - carboxylate de tert-butyle dans 30cm3 de méthanol, on ajoute 4cm3 de méthanol chlorhydrique 3,4N. Après agitation au reflux du solvant pendant 24h, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (0,7kPa) à 60°C. Le résidu est lavé par 3 fois 2cm3 d'oxyde d'isopropyle puis filtré. On obtient ainsi 0,76g de trichlorhydrate du 8N-[(4-piperidinyl)methyl]-4-{l-[4-(2-méthylphényl)-benzyl]-lH- imidazol-5-ylméthyl-amino}-chroman-8-carboxamide.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,25 à 1,55 (mt : 2H) ; de 1,70 à 1,95 (mt : 3H) ; 2,24 (s : 3H) ; 2,29 (mt : 1 H) ; de 2,70 à 2,95 (mt : 3H) ; de 3,15 à 3,35 (mt : 4H) ; de 4,25 à 4,55 (mt : 3H) ; 4,63 (mt : IH) ; 4,76 (mf : IH) ; 5,74 (s large : 2H) ; 7,05 (t, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,40 (mt : 4H) ; 7,43 (s large : 4H) ; 7,72 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,81 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 8,04 (s large : IH) ; 8,28 (t, J = 6 Hz : IH) ; 8,73 (mt : IH) ; 8,96 (mt : IH) ; 9,28 (s large : IH) ; de 10,00 à 11,00 (mf très étalé : 2H).
Exemple 79
8N-(l-méthanesulfonyl-piperidin-4ylméthyl)-4-{l-[4-(2-méthylphényl)-benzyll- lH-imidazol-5-ylméthyl-amino}-chroman-8-carboxamide.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,05 à 1,35 (mt 2H) ; de 1,55 à 1,85 (mt : IH) ; 1,88 (d large, J = 13,5 Hz : 2H) ; de 1,85 à 2,05 (mt 2H) ; 2,20 (s : 3H) ; 2,25 (mf : IH) ; 2,67 (mt : 2H) ; 2,85 (s : 3H) ; 3,20 (t, J = 6 Hz 2H) ; 3,57 (d mt, J = 12 Hz : 2H) ; 3,66 (d large, J = 15 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,85 (mt : 2H) ; de 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 5,38 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 9H) ; 7,57 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,80 (d, J = 0,5 Hz : IH) ; 8,18 (t, J = 6 Hz : IH).
Exemple 80 Préparation de l'énantiomère lévogyre du 8N-[(l-oxo-4-pyridyl)-methyll-4-(l- 4-
(2-méthylphénvD-benzyll-lH-imidazol-5-ylméthv.-amino}-chroman-8- carboxamide.
L'énantiomère lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-tert-butoxycarbonylamino- chroman-8-carboxamide a été préparé selon le protocole décrit à l'exemple 1. A une solution de 1,5g (3,9mmole) de l'énantiomère lévogyre du 8N-(4- pyridylmethyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide dans 20cm3 de chloroforme, on ajoute 1,28g (7,43mmole) d'acide méta-chloro-perbenzoique. Après agitation, à température ambiante pendant 12h, le mélange réactionnel est lavé par 3 fois 35cm3 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 2 fois 30cm3 d'eau. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (0,7kPa) à 60°C. On obtient ainsi 1 ,45g de 8N-[( 1 -oxo-4-pyridyl)-methyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxamide sous forme d'un solide crème.
Le 8N-[(l-oxo-4-pyridyl)-methyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide est préparé selon le même protocole que décrit à l'exemple 1 mais à partir de 1,4g (3,5mmole) de 8N- [( 1 -oxo-4-pyridyl)-methyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide et 5cm3 d'acide chlorhydrique méthanolique à 3,4N. On obtient ainsi 1,1g de 8N-[(1- oxo-4-pyridyl)-methyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme d'une résine orangée.
L'énantiomère lévogyre du 8N-[(l-oxo-4-pyridyl)-methyl]-4-{l-[4-(2-méthylphényl)- benzyl]-lH-imidazol-5-ylméthyl-amino}-chroman-8-carboxamide est préparé selon le même protocole que décrit à l'exemple 1 mais à partir de 1,1g (3,67mmole) de 8N- [(l-oxo-4-pyridyl)-methyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide. On obtient ainsi 1,1g de l'énantiomère lévogyre du 8N-[(l-oxo-4-pyridyl)-methyl]-4-{l-[4-(2- méthylphényl)-benzyl]-lH-imidazol-5-ylméthyl-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide crème. Pouvoir rotatoire : αD 20= -56,4 ± 1,2 (CH3OH, c=0,5) Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,20 (s : 3H) ; 2,25 (mf : IH) ; de 3,60 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,32 (mt : IH) ; 4,40 (mt : IH) ; 4,44 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,38 (s : 2H) ; 6,89 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 3H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 8H) ; 7,62 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,78 (s : IH) ; 8,17 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 8,75 (t, J = 6 Hz : IH).
Exemple 81
Préparation du 8N-.(l-oxo-4-pyridvO-méthyl1-4-[l-(4-phénylbenzvO-lH- imidazol-5-ylméthyl-aminol-chroman-8-carboxamide.
Le 8N-[( 1 -oxo-4-pyridyl)-méthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 mais à partir de 0,3 g (1 mmole) de 8N-[(l-oxo-4-pyridyl)-methyl]-4-amino-chroman- 8-carboxamide. On obtient ainsi 0,11 g de 8N-[(l-oxo-4-pyridyl)-méthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl-amino]-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : IH) ; 3,66 (d large, J = 14Hz : IH) ; de 3,70 à 3,80 (mt : IH) ; 3,76 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,45 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s large : IH) ; 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,27 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,32 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,79 (s large : IH) ; 8,17 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 8,78 (t, J = 6 Hz : IH).
Figure imgf000095_0001
Le mélange racémique et les énantiomères du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino- chroman-8-carboxamide sont préparés selon les protocoles décrits à l'exemple 1. Les aldéhydes sont préparés selon le protocole décrit à l'exemple 1. Toutes les molécules décrites dans le tableau ci-dessous, ont été synthétisées selon le protocole décrit à l'exemple 1 à partir du précurseur racémique ou énantiomériquement pur.
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Exemple 82
8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[2-f4-chlorophenyl)-thiazol-4-ylmethyll-lH-imidazol-
5-ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,00 (mt : 2H) ; 2,41 (mf : IH) ; 3,79 (mt : IH) ; 3,84 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,96 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,52 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,48 (s large : 2H) ; 6,83 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,89 (s large : IH) ; de 7,25 à 7,35 (mt : 3H) ; 7,49 (s large : IH) ; 7,55 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 7,61 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,75 (s large : IH) ; 7,88 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 8,51 (d large, J = 5 Hz : 2H) ; 8,75 (t, J = 6 Hz : IH).
Exemple 83
8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[l-quinolin-2-ylmethyll-lH-imidazol-5- ylmethylamino)-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; de 3,70 à 3,80 (mt : 1 H) ; 3,75 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,84 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,51 (mt : 2H) ; 5,67 (s large : 2H) ; 6,66 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,02 (mf : IH) ; 7,13 (dd, J = 7,5 et 2 Hz : IH) ; 7,25 (d, J = 8 Hz : IH) ; 7,30 (d, J = 6 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 2H) ; 7,74 (ddd, J = 9 - 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,89 (d large, J = 9 Hz : IH) ; 7,97 (dd, J = 7,5 et 1 Hz : IH) ; 8,01 (s large : IH) ; 8,36 (d, J = 8 Hz : IH) ; 8,50 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 8,73 (t résiduel, J = 6 Hz : 0,5H). Exemple 84
8N-(4-pyridylmethvn-4-(l-f4-[l<2.31-thiadiazol-4-ylbenzvn-lH-imidazol-5- ylmethylamino.-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO άβ, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ;
2.27 (mf : IH) ; 3,66 (d large, J = 14,5 Hz : 1H) ; de 3,70 à 3,80 (mt : IH) ; 3,76 (d, J = 14,5 Hz : IH) ; de 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,52 (d, J = 5,5 Hz : 2H) ; 5,42 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,93 (s large : 1 H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 5H) ; 7,60 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,80 (s large : IH) ; 8,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,51 (d, J = 5,5 Hz : 2H) ; 8,76 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 9,60 (s : IH).
Exemple 85
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylmethvπ-4-{l-[4-(3-pyridyl)benzyll-lH- imidazol-5-ylmethylamino.-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt : 2H) ; 2,24 (mt : IH) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,50 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,39 (s : 2H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 5H) ; 7,49 (dd, J = 8 et 5 Hz : IH) ; 7,61 (dd, J = 8 et 1,5Hz : IH) ; de 7,65 à 7,80 (mt : 2H) ; 7,78 (s large : IH) ; 8,05 (dd, J = 8 - 2 et 1,5 Hz : 1 H) ; 8,50 (dd, J = 4,5 et 2 Hz : 2H) ; 8,57 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : IH) ; 8,75 (t, J = 6 Hz : IH) ; 8,88 (d, J = 2 Hz : IH).
Exemple 86
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylmethvD-4-U-.4-(2-chlorophénv-)benzyll- lH-imidazol-5-ylmethylamino|-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ;
2.28 (mt : 1 H) ; de 3,65 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,52 (d, J = 6,5 Hz : 2H) ; 5,40 (s : 2H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 8H) ; 7,56 (dd, J = 7,5 et 2,5 Hz : 1 H) ; 7,63 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,79 (d, J = 0,5 Hz : IH) ; 8,50 (dd, J = 4,5 et 1,5 Hz : 2H) ; 8,76 (t, J = 6,5 Hz : lH). Exemple 87
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylmethvD-4- -.4-(2-méthylphényl)benzyll lH-imidazol-5-ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt : 2H) 2,19 (s : 3H) ; 2,27 (mf : IH) ; de 3,65 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) 4,51 (d, J = 6,5 Hz : 2H) ; 5,38 (s : 2H) ; 6,89 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large IH) ; de 7,15 à 7,40 (mt : 1 IH) ; 7,63 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,79 (d, J = 0,5 Hz : 1 H) ; 8,49 (dd, J = 4,5 et 1,5 Hz : 2H) ; 8,77 (t, J = 6,5 Hz : IH).
Exemple 88
Enantiomere dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethvD-4-π-.4-(2-méthylphényl) benzyll-lH-imidazol-5-ylmethylaminoi-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,35 (mf étalé : IH) ; 2,20 (s : 3H) ; 3,68 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,85 (mt : 2H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,51 (d, J = 6,5 Hz : 2H) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : 1 H) ; de 7,10 à 7,40 (mt : 1 IH) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,79 (s large : IH) ; 8,50 (dd, J = 4,5 et 1,5 Hz : 2H) ; 8,76 (t, J = 6,5 Hz : IH).
Exemple 89
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylmethvπ-4-U-I4-(2- trifluorométhylphényl)benzyll-lH-imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8- carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,30 (mf étalé : IH) ; 3,67 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,85 (mt : 2H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,51 (d, J = 6,5 Hz : 2H) ; 5,41 (s : 2H) ; 6,91 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; 7,16 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 6H) ; de 7,55 à 7,75 (mt : 3H) ; 7,79 (d, J = 0,5 Hz : IH) ; 7,84 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 8,50 (dd, J = 4,5 et 1,5 Hz : 2H) ; 8,78 (t, J = 6,5 Hz : IH). Exemple 90
Préparation du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{H4-(2-éthylphényl)-benzyl)l-lH- imidazol-5-ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Le l-(4-iodobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde est préparé selon le même protocol décrit à l'exemple 1 mais à partir de 14,7g (0,153mole) de lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde et 50g (0,168mole) de bromure de 4-iodo-benzyle. On obtient ainsi 17,2g de l-(4-iodobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde.
A une solution de 390cm de diméthylformamide chauffée à 80°C, sous atmosphère d'argon, on ajoute 12,82g (4 Immole) de bromure de 4-iodo-benzyle, 20,89g (82mmole) d'ester pinacolique de l'acide boronique, 12,1g ( 0,123mole) d'acétate de potassium et 1,5g (2, 5 mmole) de dichloro palladium -l,l'-bis(diphénylphosphino)- ferrocène. Après agitation à 85-90°C pendant 12h, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (0,7kPa) à 60°C. Le résidu est repris par 800cm d'acétate d'éthyle puis lavé par 3 fois 11 d'eau.Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (0,7kPa) à 60°C. L'huile obtenue est chromatographiée sur silice avec un éluant comprenant du dichlorométhane, méthanol dans les proportions 98/2 en volumes. On obtient ainsi 13,5g de l-(4-pinacolboronate-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde. Le 8N-(4-pyridyl-methyl)-4-[ 1 -(4-pinacolboronate-benzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide est préparé comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,312g (Immole) de l-[(4-pinacolboronate)-benzyl)]-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde et 0,283g (Immole) de 8N-(4-pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8- carboxamide. On obtient ainsi 0,167mg de 8N-(4-pyridyl-methyl)-4-[l-(4- pinacolboronate-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl-amino]-chroman-8-carboxamide.
A une solution de 10cm3 de diméthoxy-l,2-èthane chauffée à 80°C, sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,15g (0,26mmole) de 8N-(4-pyridyl-methyl)-4-[l-(4- pinacolboronate-benzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl-amino]-chroman-8-carboxamide, 0, 87g (0,375mmole) de iodure de 2-éthyl-benzyle, 0,180g ( l,3mmole) de carbonate de potassium et 0,067g (0,09 mmole) de dichloro palladium -1,1'- bis(diphénylphosphino)-ferrocène. Après agitation à 85-90°C pendant 12h, le milieu réactionnel est filtré. Le gâteau est lavé par 3 fois 5 cm3 de dichlorométhane puis le filtrât est concentré à sec sous pression réduite (0,7kPa) à 60°C. Le résidu obtenu est chromatographie sur silice avec un éluant comprenant du dichlorométhane, méthanol dans les proportions 90/10 en volumes. On obtient ainsi 0,064g de 8N-(4- pyridylmethyl)-4-{ l-[4-(2-éthylphényl)-benzyl)]-lH-imidazol-5-ylmethylamino}- chroman-8-carboxamide.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,01 (t, J = 7,5 Hz : 3H) de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,20 à 2,40 (mf étalé : IH) ; de 2,45 à 2,60 (mt : 2H) 3,67 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,85 (mt : 2H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) 4,51 (d, J = 6,5 Hz : 2H) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large IH) ; de 7,05 à 7,40 (mt : 11H) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,80 (s large IH) ; 8,50 (dd, J = 4,5 et 1,5 Hz : 2H) ; 8,79 (t, J = 6,5 Hz : IH).
Exemple 91
Préparation du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[4-(2-méthylthiophényl)-benzyll-lH- imidazol-5-ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
Le l-(4-pinacolboronate-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde est préparé comme décrit à l'exemple 90.
A une solution de 40cm3 de diméthoxy-l,2-èthane chauffée à 80°C, sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,8g (2,56 mmole) de l-(4-pinacolboronate-benzyl)-lH-imidazol- 5-yl-carboxaldéhyde, 1, 07g (4,3 mmole) de 2-iodothioanisole, 1,77g ( 12,8 mmole) de carbonate de potassium et 0,146g (0,18 mmole) de dichloro palladium -1,1'- bis(diphénylphosphino)-ferrocène. Après agitation à 85-90°C pendant 24h, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (0,7kPa) à 60°C. Le résidu est repris par 100cm3 de dichlorométhane puis lavé par 3 fois 200 cm3 d'eau .La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (0,7kPa) à 60°C. L'huile obtenue est chromatographiée sur silice avec un éluant comprenant du dichlorométhane, méthanol dans les proportions 95/5 en volumes. On obtient ainsi 0,68g de de l-[4-(2-méthylthiophényl)-benzyl)]-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde.
Le 8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[4-(2-méthylthiophényl)-benzyl]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide est préparé selon le même protocole que décrit à l'exemple 1 mais à partir de 0,68g (2,2 mmole) de l-[4-(2-méthylthiophényl)- benzyl]-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et de 0,775g (2,4 mmole) de 8N-(4- pyridylmethyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide. On obtient ainsi 0,25g de 8N-(4- pyridylmethyl)-4- { 1 -[4-(2-méthylthiophényl)-benzyl]- 1 H-imidazol-5-ylmethylamino} -chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide jaune pâle.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,30 (mt : IH) ; 2,36 (s : 3H) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,51 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,39 (s large : 2H) ; de 6,85 à 7,00 (mt : 2H) ; de 7,10 à 7,30 (mt : 4H) ; de 7,30 à 7,45 (mt : 7H) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,80 (s large : IH) ; 8,50 (d large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 8,79 (t, J = 6 Hz : IH).
Figure imgf000102_0001
Les molécules décrites dans le tableau ci-dessous ont été synthétisées selon le même protocole que décrit à l'exemple 91.
Figure imgf000103_0001
Exemple 92
Trichlorhydrate du 8N-(4-pyridylmethvπ-4-fl-(4-pyridylbenzylVlH-imidazol-5- ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,34 (mt : IH) ; 2,62 (mt : IH) ; 4,34 (d large, J = 15 Hz : 1 H) ; de 4,45 à 4,60 (mt : 2H) ; de 4,65 à 4,90 (mt : 2H) ; 4,76 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,85 (s large : 2H) ; 7,09 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,63 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,80 (dd, J = 7,5 et 2 Hz : IH) ; 7,89 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,95 (d, J = 6,5 Hz : 2H) ; de 8,05 à 8,15 (mt : 3H) ; 8,32 (d, J = 6,5 Hz : 2H) ; 8,88 (d, J = 6,5 Hz : 2H) ; 8,97 (dd, J = 6,5 Hz : 2H) ; 9,10 (t, J = 6 Hz : IH) ; 9,32 (s large : IH).
Exemple 93
8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[(2-nitrophényl)-benzyl)l-lH-imidazol-5- ylmethylarninol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,31 (mt : IH) ; de 3,60 à 3,85 (mt : 3H) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,51 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,40 (s large : 2H) ; 6,92 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,93 (s large : IH) ; 7,28 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 5H) ; 7,52 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 2H) ; de 7,70 à 7,85 (mt : IH) ; 7,80 (s large : IH) ; 8,00 (dd, J = 8 et 1, 5 Hz : IH) ; 8,51 (dd, J = 4,5 et 1,5 Hz : 2H) ; 8,79 (t, J = 6 Hz : IH).
Exemple 94
Préparation du 8N-(4-pyridylmethvD-4-U-f(2-aminophénvD-benzyl)l-lH- imidazol-5-ylmethylamino|-chroman-8-carboxamide
A une solution de 5cm3 d'éthanol, on ajoute 0,082g (0,14mmole) de 8N-(4- pyridylmethyl)-4- { 1 -[(2-nitrophényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5-ylmethylamino} - chroman-8-carboxamide, 0,1 12g (0,5mmole) de chlomre d'étain et 0,5cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 3h puis concentré à sec sous pression réduite (0,7kPa) à 60°C. Le précipité est repris par 10cm3 d'eau et amené à pH~12 avec une solution concentrée d'ammoniaque. Le précipité est extrait par 2 fois 10cm3 de dichlorométhane puis les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (0,7kPa) à 60°C. On obtient ainsi 0,07g de 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[(2- aminophényl)-benzyl)]-lH-imidazol-5-ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide blanc.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; de 2,20 à 2,45 (mf étalé : IH) ; 3,68 (d large, J = 13,5 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,85 (mt : 2H) ; de 4,30 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,52 (d, J = 6,5 Hz : 2H) ; 4,76 (s large : 2H) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,64 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,76 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; de 6,85 à 7,00 (mt : 3H) ; 7,05 (t dédoublé, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,30 à 7,45 (mt : 5H) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 2 Hz : 1 H) ; 7,79 (s large : IH) ; 8,50 (dd, J = 4,5 et 1,5 Hz : 2H) ; 8,79 (t, J = 6,5 Hz : IH).
Exemple 95
8N-(4-pyridylmethyl)-4-(l-[(2-méthoxyphénvI)-benzyl)l-lH-imidazol-5- ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
Exemple 96
8N-(4-pyridylmethyl)-4-(l-[(2-trifluorométhoxyphényl)-benzyl)l-lH-imidazol-5- ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,80 à 2,05 (mt : 2H) ;
3.67 (d large, J = 15 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,80 (mt : IH) ; 3,76 (d large, J = 15 Hz : IH) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,52 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,40 (s large : 2H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,93 (s large : IH) ; 7,21 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 3H) ; de 7,40 à 7,60 (mt : 4H) ; 7,45 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,80 (s large : IH) ; 8,51 (d large, J = 6 Hz : 2H) ; 8,78 (t, J = 6 Hz : IH).
Exemple 97
8N-(4-pyridylmethvπ-4-{l-[(2-cvanophényl)-benzvπi-lH-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,80 à 2,05 (mt : 2H) ;
3.68 (d large, J = 14,5 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,80 (mt : IH) ; 3,77 (d large, J = 14,5 Hz : IH) ; de 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,51 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,43 (s large : 2H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,93 (s large : IH) ; 7,26 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 3H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 3H) ; 7,56 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,75 à 7,85 (mt : 2H) ; 7,96 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 8,51 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 2H) ; 8,79 (t, J = 6 Hz : IH). Exemple 98
8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[(2-cvanométhylphénvI)-benzvπ]-lH-imidazol-5- ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,28 (mt : IH) ; 3,67 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,85 (mt : 2H) ; 3,87 (s : 2H) ; 4,34 (mt : 1 H) ; 4,41 (mt : IH) ; 4,52 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,40 (s large : 2H) ; 6,91 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; 7,21 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,25 (mt : IH) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 5H) ; 7,45 (mt : 2H) ; 7,53 (mt : IH) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,78 (d, J = 1 Hz : IH) ; 8,51 (dd, J = 4,5 et 1,5 Hz : 2H) ; 8,76 (t, J = 6 Hz : IH).
Exemple 99
8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-K5-fluoro-2-méthylphénvπ-benzyl)]-lH-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1 ,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,16 (s : 3H) ; 3,67 (d large, J = 15 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,80 (mt : IH) ; 3,78 (d large, J = 15 Hz : IH) ; de 4,25 à 4,45 (mt : 2H) ; 4,51 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; 6,99 (dd, J = 10 et 3 Hz : IH) ; 7,1 1 (t dédoublé, J = 8,5 et 3 Hz : IH) ; 7,19 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 6H) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,79 (s large : IH) ; 8,50 (d large, J = 6 Hz : 2H) ; 8,76 (t, J = 6 Hz : IH).
Exemple 100
8N-(4-pyridylmethvn-4-π-l(4-chloro-2-méthylphénvn-benzvni-lH-imidazol-5- ylmethylaminol-chroman-8-carboxam.de
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,07 (s : 3H) ; 2,29 (s : 3H) ; 3,68 (d large, J = 14,5 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,80 (mt : IH) ; 3,79 (d large, J = 14,5 Hz : IH) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,51 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : IH) ; 6,98 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 4H) ; 7,25 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 3H) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,80 (s large : IH) ; 8,50 (d large, J = 6 Hz : 2H) ; 8,76 (t, J = 6 Hz : IH)
Exemple 101
8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[f2.3-diméthylphénvπ-benzyl)l-lH-imidazol-5- ylmethylaminol-chroman-8-carboxamide
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,20 (s : 3H) ; 3,67 (d large, J = 15 Hz : 1 H) ; de 3,70 à 3,80 (mt : IH) ; 3,77 (d large, J = 15 Hz : IH) ; de 4,25 à 4,50 (mt : 2H) ; 4,51 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,89 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,92 (s large : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 9H) ; 7,39 (d, J = 1,5 Hz : IH) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,79 (s large : IH) ; 8,50 (d large, J = 6 Hz : 2H) ; 8,75 (t, J = 6 Hz : IH).
EXEMPLE 102A
Evaluation de l'activité famésyle transferase de composés selon l'invention
L'activité famésyle transferase est mesurée par la quantité famésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement famésyl étant apporté par le pyrophosphate de famésyle (FPP).
Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras : BIOT- (βA)3 -S-K-D-G-(K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] famésyle sur sa cystéine C, par la famésyl transferase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*-streptavidine (AMERSHAM)®, et est quantifié par scintillation de proximité (dosage SPA) entre le tritium et les billes PNT, grâce à l'interaction streptavidine/biotine.
Expérimentalement, la famésyl transferase purifiée selon le protocole ci-joint, est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, amenés sous 20 μl dans un volume final de 100 μl du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgCl2 5 mM, KC1 40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton XI 00 0.01 %.
Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de 10 μl, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale.
La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES 96®, est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes à 37°C. Elle est stoppée par addition de 150 μl de mélange d'un tampon d'arrêt à pH 4 constitué de H3PO4 0,2 M, MgCl2 1.5 mM, BSA 0.5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v) contenant 200 μg de billes PNT-streptavidine.
Après agitation lente de trente minutes (pour éliminer de la chemiluminescence), les plaques sont lues en [3H]CPM dans un compteur à scintillation pour microplaques TOP COUΝT® (PACKARD) où elles sont transformées en [3H]DPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la scintillation (" quenching ").
Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d'un blanc ne contenant que les substrats et le tampon.
Les CI5o sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter® ou Grafit®. Les produits selon l'invention présentent des CI50 comprises entre 0,1 nM et 100 μM.
EXEMPLE 102B
L'activité des composés selon l'invention peut également être évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCTl 16, fournies par l'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 μg/ml de streptomycine complémenté par 10 % en volumes de sé m de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 μl, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45 °C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4°C puis mis à incuber à 37°C sous une atmosphère de 5 % de CO2. Les nombre de clones cellulaires (> 50 cellules) est compté après douze jours d'incubation à 37°C sous une atmosphère de 5 % de CO2. Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10, 1, 0,1 0,01 et 0,001 μg/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices IC50 sont déterminées graphiquement à partir des moyennes semi-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration.
Les produits selon l'invention inhibent de 50 % la formation de clones à des concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 μM.
EXEMPLE 103
EXEMPLE 103 A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif. 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE 103B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE 103C On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif. 50 mg
- Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 ml
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1,6 ml
- Eau q.s.p. 4 ml

Claims

REVENDICATIONS1 - Composés de formule générale (I) dans laquelle :Ri représente un radical choisi parmi les radicaux de formule-Y-Imidazolyl-Z-Ar-R9 dans lequel :Y représente un radical alkylène;Z représente un radical alkylène ;Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle ;R9 représente un atome ou radical choisi parmi l'hydrogène, les atomes d'halogène et/ou les radicaux- alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle,- polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio,- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle, polyfluoroalkyle, alkylthio, oxo, amino, polyfluoroalkoxy, nitrile, halogénoalkyle, alkoxycarbonyle, carboxy, cyanoalkyle, nitro, cyanoalkyle tel que cyanométhyle, aminoalkyle, hydroxyalkyle, carbamoylalkyle, sulfamoyle, alkylthioalkyle ;- aralkyle, aryloxy, - un radical -Ri|-CO-Ri2, pour lequel :Rii représente un radical alkylène, alkènylène;Ri2 représente un radical hydroxy, alkoxy, amino ;R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkylcarbonyle;R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogèneRio représente un atome d'hydrogène ou un radical -ZOR ; et
1. Soit * et R5 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un radical cyclyle, ou cycloalkyle, éventuellement substitués par un radical hydroxy,
2. Soit R4 et R6 forment ensemble un radical hétéroaryle
3. Soit R4 représente un radical
Figure imgf000112_0001
et
R représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ri , -Z-Ri6 ,-Z-O-CO-R dans lesquels
Ri4 représente
• un radical aryle, hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, polyfluoroalkyle, aralkyle, hydroxy, nitro, amino, oxo, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyle, hétéroaryle, -Z-OR, -Z-CO-OR, -Z-CO-NRR', ou
• hétérocyclyle éventuellement substitué par un radical =O, alkyle, COOR, alkylsulfonyle, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle,
• un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle éventuellement substitué par un radical, alkoxycarbonyle, carboxy,
• un radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR', -NH-CO2R, -O-Z-OR, COOR pour lesquels R, R', R" représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle
Z représente un radical alkylène ; n est égal à O, 1, 2, 3, 4, 5
Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ;
Ri6 représente un radical hydroxy, un atome d'halogène ou d'hydrogène ;
R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, hydroxyalkyle ou forme avec le radical R4 un groupe hétérocyclyle ;
R , R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels, à l'exception des composés pour lesquels simultanément : n = l
R" = H et
Ri4 représente un radical aryle ou hétéroaryle et
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ri5, et Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino.
2 - Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 pour lesquels : Ri représente un radical choisi parmi les radicaux de formule
-Y-Imidazolyl-Z-Ar-R9 dans lequel :
Y représente un radical méthylène;
Z représente un radical méthylène ;
Ar représente un radical phényle ; R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux
- alkyle,
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle, polyfluoroalkyle, alkylthio, oxo, amino, polyfluoroalkoxy, nitrile, halogénoalkyle, alkoxycarbonyle, carboxy, cyanoalkyle, nitro, aminoalkyle, hydroxyalkyle, carbamoylalkyle, sulfamoyle, alkylthioalkyle,
- aryloxy,
- un radical -Ri|-CO-Ri2, pour lequel :
Rii représente un radical méthylène, éthylène, éthènylène;
Ri2 représente un radical méthoxy, amino ; R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical -ZOR ; et
1. Soit R4 et R5 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un radical cyclyle, ou cycloalkyle, éventuellement substitué par un radical hydroxy, et Rio représente un atome d'hydrogène ;
2. Soit P et R6 forment ensemble avec le carbone et l'azote auxquels ils sont liés, un radical hétérocyclyle ou
3. Soit : n est égal à 1 :
R représente un radical -(CH2)-Ri4 et Ri représente un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, perfluoroalkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, hétéroaryle et
R5 représente un radical , -Z-Ri6 , ou un radical -C(O)-Ri5 ou -Z-O-CO-R dans lesquels Z représente un radical alkylène, R représente un radical alkyle et Ri5 représente un radical alkyle, Ri6 représente un radical hydroxy ou un atome d'hydrogène, d'halogène ; soit n est égal à 1
R4 représente un radical -(CH2)-Ri4 et
Ri représente :
• un radical aryle, hétéroaryle, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux aralkyle, oxo, sulfamoyle, polyfluoroalkyle, -Z-OR, -Z-CO-OR,
-Z-CO-NRR', ou
• un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un radical =O, alkyle, COOR, alkylsulfonyle, aminocarbonyle ou alkoxycarbonyle,
• un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou
• un radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR', -NHCO2R, -OZOR pour lesquels
R, R', R" représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
Z représente un radical alkylène ;
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -Z-O-COR,
-C(O)-Ri5, -Z-Ri6 dans lesquels R représente un radical alkyle, Z représente un radical alkylène, Ri6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical hydroxy, et Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ;
Figure imgf000115_0001
n est égal à 0, 2, 3, 4, 5
R représente un radical -(CH2)n-Ri4 et Ri4 représente • un radical aryle, hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, oxo, aralkyle, polyfluoroalkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, aralkoxy, sulfamoyle, -Z-OR, -Z- O-CO-R,
-Z-CO-NRR', ou
• un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par =O, alkyle,
• un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle éventuellement substitué par un radical alkoxycarbonyle, carboxy, alkoxycarbonyle,
• un radical -OR, -SR, -NH-CO-R, -NRR', -OZOR, -NHCO2R pour lesquels
R, R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
Z représente un radical alkylène ; et
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -Z-Ri , ou un radical -Z-O-CO-R, -C(O)-Ri5, dans lesquels Z représente un radical alkylène, R représente un radical alkyle et Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy, amino, alkylamino ;
Ri6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical hydroxy
R6 représente un atome d'hydrogène ;
R7, R8 représentent un atome d'hydrogène ; ainsi que leurs sels.
3 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes choisis individuellement parmi : enantiomere dextrogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-
5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylméthyl)-4-{l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)-benzyl]-lH- imidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 -(S)-acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 -(S)-Acétyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4- {[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 -hydroxy-3-phenyl-2(S)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 -acétyloxy-3-phényl-2(S)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 (S)-éthoxycarbonyl-2-(4-éthoxycarbonylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-carbamoylméthyl)phényl-éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H- imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 -fluoro-3-phényl-2(S)-propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[2-( 1 -pyrrolidinyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-( 1 -hydroxy-3 -méthyl-2-butyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[2-( 1 -pipéridinyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-[ 1 -hydroxyméthyl- 1 -cyclopentyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-( 1 ,3-dihydroxy-2-propyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman- 8 -carboxamide 8N-cyclohexylméthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman- 8-c arboxamide
8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-[2-(4-mo holinyl)éthyl]-4-[ l-(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylaminoj- chroman- 8 -carboxamide
8N-benzyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8- carboxamide
8N-(4-fluorobenzyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-
8-carboxamide
8N-(2 -hydroxy éthyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-
8-carboxamide
8N-(2-phényléthyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-
8-carboxamide
8N-(3-méthylbutyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-
8 -carboxamide
8N-[3-(4-méthyl- 1 -pipérazinyl)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[2-(4-sulfamoylphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[3-(N-méthylanilino)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[4-(tert-butyloxycarbonylamino)butyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-(4-hydroxybutyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide 8N-(6-hydroxyhexyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-éthyl-8N-(4-pyridyl)méthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[3-(2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)propyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-(2-acétylaminoéthyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-( 1 -hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)-butyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[(2-tétrahydrofuryl)méthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-(2-pyridyl)méthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-(3-pyridyl)méthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-(2 -hydroxy- 1 R-phényl)éthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-(2-méthoxyéthyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman-8-carboxamide
8N-(3-hydroxypropyl)-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]- chroman- 8 -carboxamide
8N-[(2-benzimidazolyl)méthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- y lméthylamino] -chroman- 8 -carboxamide
8N-(2 -hydroxy- 1 (S)-phényl)éthyl-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-(2(R)-hydroxy- 1 (S)-indanyl)-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- y lméthylamino] -chroman- 8 -carboxamide diastéréoisomère A du 8N-[2-hydroxy-l(S)-(3-fluorophényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide. 19
diastéréoisomère A du 8N-[2-hydroxy-l(S)-(3-trifluoromethyl-phényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère B du 8N-[2-hydroxy-l(S)-(3-trifluoromethyl-phényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide mélange de diastéréoisomères du 8N-[2-hydroxy-l-(2-fluorophényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère A lévogyre du 8N-(2-hydroxy-l(S)-phényl)-éthyl-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère B dextrogyre du 8N-(2-hydroxy-l(S)-phényl)-éthyl-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide mélange de diastéréoisomères du 8N-[2-hydroxy-l-(3-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide mélange de diastéréoisomères du 8N-[2-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère A dextrogyre du 8N-[2-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère A dextrogyre du 8N-[2-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère A lévogyre du 8N-[2-hydroxy-l-(2-trifluorométhylphényl)éthyl]-4-
[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère B dextrogyre du 8N-[2-hydroxy-l-(2-trifluorométhylphényl)éthyl]-
4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère A lévogyre du 8N-[2-hydroxy-l(S)-(2-chlorophényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide mélange de diastéréoisomères du 8-[(l-hydroxyméthyl-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2- yl)-methanone]-4 -[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chromane
8N-benzyl-8N-(3-hydroxypropyl)-4(RS)-[ 1 -(4-phenyl)benzyl- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide
Mélange diastéréoisomères du 8N-{2(S)-[3-(4-chlorophényl)-l-hydroxy]propyl}-4-
[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-[ 1 (RS)-(4-chlorophényl)-3-hydroxypropyl]-4(RS)-[ 1 -(4-phenyl)benzyl- 1 H- imidazol-5-ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide diastéréoisomère A du 8N-[2-hydroxy-l(S)-(2-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4- fluorophényl)benzyl-lH-imidazol-5-ylméthylamino]-chroman-8-carboxamide
8N-[2-hydroxy- 1 (S)-(2-méthoxyphényl)éthyl]-4- { 1 -[4-( 1 ,3-thiazol-5-yl)benzyl]- 1 H- imidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-[(4-[l,2,3]thiadiazolylphényl)-4ylméthyJ]-4-{l-[4-(2-methylphenyl)-benzyl]-lH- imidazol-5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-[2-(4-chlorophenyl)-propyl]-4- { 1 -[4-(2-methylphenyl)-benzyl]- 1 H-imidazol-
5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(thiophen-2ylméthyl)-4-{ l-[4-(2-methylphenyl)-benzyl]-lH-imidazol-
5ylméthylamino } -chroman-8-carboxamide
8N-(2-hydroxy- 1 -(S)-phenyl)-éthyl-4- { 1 -[4-(2-methylphenyl)-benzyl]- 1 H-imidazol-
5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-aminosulfonylbenzyl)-4- { 1 -[4-(2-methylphenyl)-benzyl]- 1 H-imidazol-
5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(tétrazol-5ylméthyl)-4- { 1 -[4-(2-methylphenyl)-benzyl]- 1 H-imidazol-
5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-( 1 H-imidazol-4ylméthyl)-4- { 1 -[4-(2-methylphenyl)-benzyl]- 1 H-imidazol-
5ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide
3-[(4-{[l-(2-méthylphényl)benzyl-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carbonyl)-amino]-2-phényl-propionate de méthyle acide 3-[(4-{[l-(2-méthylphényl)-benzyl-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-
8-carbonyl)-amino]-2-phényl-propionique
4(trans)- { [(4- { [ 1 -(2-méthylphényl)-benzyl- 1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino} - chroman-8-carbonyl)-amino]-méthyl } -cyclohexyl- 1 -carboxylate de méthyle acide 4(trans)- { [(4- { [ 1 -(2-méthylphényl)-benzyl- 1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino} - chroman-8-carbonyl)-amino]-méthyl} -cyclohexyl- 1 -carboxylique.
4- { [(4- { [ 1 -(2-méthylphényl)-benzyl- 1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino} -chroman-8- carbonyl)-amino]-méthyl}-pipéridine-l -carboxylate de tert-butyle sel de trichlorhydrate du 8N-[(4-piperidinyl)methyl]-4-{ l-[4-(2-méthylphényl)- benzyl]- 1 H-imidazol-5-ylméthyl-amino}-chroman-8-carboxamide.
8N-( 1 -méthanesulfonyl-piperidin-4ylméthyl)-4- { 1 -[4-(2-méthylphényl)-benzyl]- 1 H- imidazol-5-ylméthyl-amino}-chroman-8-carboxamide. enantiomere lévogyre du 8N-[(l-oxo-4-pyridyl)-methyl]-4-{ l-[4-(2-méthylphényl)- benzyl]-lH-imidazol-5-ylméthyl-amino}-chroman-8-carboxamide.
8N-[( 1 -oxo-4-pyridyl)-méthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl- amino]-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[2-(4-chlorophenyl)-thiazol-4-ylmethyl]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[l-quinolin-2-ylmethyl]-lH-imidazol-5-ylmethylamino}- chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4-{ l-(4-[l,2,3]-thiadiazol-4-ylbenzyl)-lH-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[4-(3-pyridyl)benzyl]-lH- imidazol-5-ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[4-(2-chlorophényl)benzyl]-lH- imidazol- 5 -y lméthylamino } -chroman- 8 -carboxamide
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{ l-[4-(2-méthylphényl)benzyl]-lH- imidazol-5-ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Enantiomere dextrogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[4-(2-méthylphényl) benzyl]-
1 H-imidazol-5-ylmethylamino} -chroman-8-carboxamide
Enantiomere lévogyre du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[4-(2-trifluorométhylphényl) benzyl]- 1 H-imidazol-5-ylmethylamino} -chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[4-(2-éthylphényl)-benzyl)]- lH-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[4-(2-méthylthiophényl)-benzyl]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
Trichlorhydrate du 8N-(4-pyridylmethyl)-4-[ 1 -(4-pyridylbenzyl)- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino]-chroman-8-carboxamide 8N-(4-pyridylmethyl)-4-{ l-[(2-nitrophényl)-benzyl)]-lH-imidazol-5- ylmethy lamino } -chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4-{ l-[(2-aminophényl)-benzyl)]-lH-imidazol-5- ylmethylamino } -chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(2-méthoxyphényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- y lméthylamino } -chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(2-trifluorométhoxyphényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(2-cyanophényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(2-cyanométhylphényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(5-fluoro-2-méthylphényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4- { 1 -[(4-chloro-2-méthylphényl)-benzyl)]- 1 H-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide
8N-(4-pyridylmethyl)-4-{l-[(2,3-diméthylphényl)-benzyl)]-lH-imidazol-5- ylmethylamino}-chroman-8-carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels.
4 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lesquels Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rio sont tels que définis en revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense le produit de formule générale (Ha)
Figure imgf000124_0001
dans laquelle R3, R-t, R5, R6, Rγ, R8, Rio sont tels que définis en revendication 1 et Gι représente un atome d'hydrogène, avec un réactif de formule générale par action d'un réactif de formule générale (III) :
HCO-Y'-Imidazolyle-Z-Ar-Rg (in) pour lequel Z, Ar, R9 sont tels que définis en formule générale (I) et Y' représente un radical alkylène tel que Y' et l'atome de carbone du groupe carbonyle auquel il est attaché forment le radical Y tel que défini en formule générale (I), en opérant dans des conditions d'amination réductrice.
5 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) pour lesquels Ri, R2, R3, R4, R6, R7, R8, Rio sont tels que définis en revendication 1 et R5 représente un radical -CORi5, où Ri représente un radical amino, caractérisé en ce qu'on procède à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ri5 représente un radical alkoxy par action d'ammoniac.
6 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels Ri, R , R3, R-t, R6, R7, R8, Rio sont tels que définis en revendication 1 et R5 représente un radical -CORi5, où Ri5 représente un radical hydroxy, caractérisé en ce qu'on procède par saponification des composés de formule (I) pour lesquels R5=-CORi5 et Ri5 représente un radical alkoxy.
7 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels Ri, R3, R4, Rs> Rό, R , R8, Rio sont tels que définis en revendication 1 et R2 représente un radical alkylcarbonyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (1) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R2OH, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide.
8 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels Ri, R3, R4, R5, R^, R7, R , Rio sont tels que définis en revendication 1 et R2 représente un radical alkyle caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant.
9 - Composés de formule générale (Ha)
Figure imgf000125_0001
dans laquelle R3, R4, R5, R , R7, R8, Rio sont tels que définis en revendication 1 et Gi représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amino.
10 - Procédé de préparation des composés de formule générale (Ha) selon la revendication 9 pour lesquels R , R-t, R5, R6, R7, Rs, Rio sont tels que définis en revendication 9 et Gi représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que on déprotège les composés de formule générale (Ilb)
Figure imgf000126_0001
dans laquelle R3, R.», R5, R6, R7, R8, Rio sont définis comme précédemment, et G| représente un groupe protecteur d'une fonction amino.
1 1 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que les composés de formule générale (Ilb) tels que définis en revendication 10 pour lesquels R3, Rj, R5, R6, R7, R8, Rio, Gi sont définis comme en revendication 10 sont obtenus à partir de composés de formule générale (IN)
Figure imgf000126_0002
dans laquelle R3, R7, R8 et Gi sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V) correspondant
HΝ'
-Rι,o (N)
R v4 i Rv5< dans laquelle R4, R5, R , Rio sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification.
12 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que les composés de formule générale (Ilb) pour lesquels R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ri5 représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino caractérisé en ce que on procède à partir des composés de formule générale (IV)
Figure imgf000127_0001
dans laquelle R , R7, R8 et Gi sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V)
Figure imgf000127_0002
dans laquelle R», R6, Rio sont tels que définis précédemment et R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ri5 représente un radical alkoxy, dans des conditions d'amidification, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, ou soit suivie, après hydrolyse du radical -CORi5 en radical carboxy, de l'action de l'ammoniac, d'une alkylamine, ou d'une aralkylamnie correspondant(e).
13 - Procédé selon les revendications 1 1 ou 12 caractérisé en ce que les composés de formule générale (IV) sont obtenus à partir des composés de formule générale (NI) :
Figure imgf000127_0003
dans laquelle R3, R7, Rg et Gi sont définis comme précédemment, par action d'une base, suivie d'une carboxylation, les composés de formule générale (NI) étant obtenus à partir des composés de formule générale (VII) :
Figure imgf000128_0001
dans laquelle R3, R7, R8 sont définis comme précédemment par action d'un sel d'ammoniac, en présence de cyanoborohydmre de sodium, suivie de la protection du groupe amino.
14 - Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que la base est un sel de métal alcalin.
15 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels Ri, R2, R3, *, R5, R6, R7, R8, Rio sont tels que définis en revendication 1 caractérisé en ce que l'on procède à partir du produit de formule générale (NUI)
Figure imgf000128_0002
dans laquelle Ri, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V)
Figure imgf000128_0003
dans laquelle R4> R5, R^, Rio sont tels que définis en opérant selon les méthodes d'amidification.
16 - Procédé selon les revendications 15 caractérisé en ce que la réaction d'amidification est mise en oeuvre à partir des composés de formule générale (VTfl) greffés sur une résine. 17 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que la résine est de type fluorophenol de formule générale :
Figure imgf000129_0001
dans laquelle
Figure imgf000129_0002
, est un support solide
A représente le radical -CH2-NRi-CO- dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
18 - Composé de formule générale 6_ι
Figure imgf000129_0003
S où ^—-^ , A sont définis comme en revendication 17 et Ri, R , R3, R7, R8 sont tels que définis en revendication 1.
19 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que les acides de formule générale (VTII) :
Figure imgf000130_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment, sont obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (IX)
Figure imgf000130_0002
dans laquelle Ri, R2, R3, R , R8 sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, par saponification.
20 - Composés de formule générale (VIII) :
Figure imgf000130_0003
dans laquelle Ri, R , R3, R7, R8 sont définis en revendication 1.
21 - Procédé de préparation des composés de formule générale (IX) selon la revendication 19 :
Figure imgf000131_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R7, R et R sont définis comme en revendication 19 caractérisé en ce que on procède à partir des composés de formule générale (X) :
Figure imgf000131_0002
dans laquelle R , R7, R8 et R sont définis comme précédemment, par action d'un réactif de formule générale
HCO-Y'-Imidazolyle-Z-Ar-R9 (ffl) pour lequel Z, Ar, R9 sont tels que définis en formule générale (I) et Y' représente un radical alkylène tel que Y' et l'atome de carbone du groupe carbonyle auquel il est attaché forment le radical Y tel que défini en formule générale (I), en opérant dans des conditions d'amination.
22 - Procédé de préparation selon la revendication 21 , caractérisée en ce que les esters de formule générale (X) sont obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (IV) :
Figure imgf000131_0003
dans laquelle R3, R7, R8 et G| sont définis comme en revendication 12 par estérification de l'acide carboxylique et déprotection du groupement amino.
23 - Procédé selon la revendication 10 pour laquelle Gi représente un groupement protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle.
24 - Procédé selon les revendications 11, 12, 15 caractérisé en ce que la réaction d'amidification est effectuée en opérant en présence d'un agent de condensation et éventuellement en présence d'un agent d'activation.
25 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl] carbodiimide, le 1 , 1 -dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-oxy tris (diméthylamino)phosphonium,
26 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que l'agent d'activation est choisi parmi rhydroxybenzotriazole.
27 - Procédé selon les revendications 4 et 21 caractérisé en ce que la réaction est effectuée en opérant dans un solvant organique en présence d'acide puis par action d'un composé réducteur.
28 - Procédé selon la revendication 27 caractérisé en ce que le composé réducteur est le cyanoborohydmre de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxy-borohydmre de sodium (NaBH(OCOCH3)3) ou le complexe BH3.pyridine.
29 - Composition pharmaceutique contenant au moins un composé des revendications 1 à 3 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
30 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la famésyle transferase, ou à leurs conséquences ou symptômes.
31 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la famésyle transferase.
32 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires.
33 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers.
34 - Association d'un composé des revendications 1 à 3 avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique.
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