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WO2001005381A1 - Percutaneously absorbable preparations - Google Patents

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WO2001005381A1
WO2001005381A1 PCT/JP2000/004609 JP0004609W WO0105381A1 WO 2001005381 A1 WO2001005381 A1 WO 2001005381A1 JP 0004609 W JP0004609 W JP 0004609W WO 0105381 A1 WO0105381 A1 WO 0105381A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
parts
basic substance
addition salt
sodium
absorption preparation
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2000/004609
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasunori Takada
Koji Tanaka
Yasuhiro Ikeura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority to US10/030,825 priority Critical patent/US7615237B1/en
Priority to DE60045446T priority patent/DE60045446D1/de
Priority to TW089113735A priority patent/TWI234470B/zh
Priority to AU58521/00A priority patent/AU771637B2/en
Priority to BRPI0012401A priority patent/BRPI0012401B1/pt
Priority to DK00944383.9T priority patent/DK1197209T3/da
Priority to CA002379147A priority patent/CA2379147C/en
Priority to JP2001510438A priority patent/JP4627945B2/ja
Priority to AT00944383T priority patent/ATE493121T1/de
Priority to EP00944383A priority patent/EP1197209B1/en
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a percutaneous absorption preparation in which the percutaneous absorption of an acidic drug having a salt form is enhanced.
  • the present invention also relates to a composition for promoting percutaneous absorption of an acidic drug having a salt form, which comprises an addition salt compound of a basic substance.
  • transdermal administration has attracted attention as a drug that can be expected to safely and sustainably absorb drugs for the purpose of overcoming the drawbacks of oral administration.
  • the development of transdermal preparations has already been actively promoted, and the products are now on the market.
  • the skin which has a barrier function to prevent foreign substances from entering the body, exerts a stronger barrier function to acidic drugs having a salt form, and therefore has low drug permeability and sufficient drug efficacy. Can't expect. For this reason, various studies have been made to enhance transdermal absorption.
  • Japanese Patent Publication No. 7-47553 proposes to enhance transdermal absorbability by adding a more acidic organic acid than an acidic drug to make the drug free.
  • problems such as a decrease in drug stability, irritation of the skin due to the added organic acid, and a decrease in physical properties of the base, when the drug is made into a free form.
  • absorption enhancers combined with lower alkyl amides include dimethyl acetate and ethyl alcohol, isopropyl alcohol, isopropyl palmitate (US Pat. No. 3,472,931), fatty acid esters and Techniques using an accelerator in combination (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-106566) have been proposed.
  • these conventional absorption enhancers and absorption enhancement compositions have high irritation to the skin and are not yet sufficient in safety. Disclosure of the invention
  • the present invention has been made in order to solve the above-mentioned problems of the prior art, and it is an object of the present invention to provide a transdermal absorption preparation which enhances the percutaneous absorption of an acidic drug having a salt form and has low irritation to the skin. Aim.
  • an object of the present invention is to provide a matrix-type transdermal absorption preparation which enhances the transdermal absorption of an anti-inflammatory agent having a salt form and has low irritation to the skin.
  • the present invention has been studied as a result of adding an addition salt compound of a basic substance to a non-aqueous base containing an acid drug having a salt form.
  • the percutaneous absorbability of the anti-inflammatory agent having the salt form is significantly improved by adding the salt of the anti-inflammatory agent having the salt form and the salt of the ammonium compound to the salt.
  • the present inventors have found that transdermal absorbability of acidic drugs is remarkably improved due to an increase in the partition coefficient to the skin due to ion exchange of the base of the addition salt compound in the base, and the like, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to a transdermal preparation having an improved percutaneous absorption, characterized in that a percutaneous absorption preparation containing an acidic drug having a salt form, wherein an addition salt compound of a basic substance is added thereto.
  • An absorbent preparation is provided.
  • the present invention provides a transdermal absorption preparation containing an acidic drug having a salt form in a base, and an addition salt compound of a basic substance.
  • the present invention also provides a percutaneous absorption preparation having an improved percutaneous absorption containing an acidic drug having a salt form such as an anti-inflammatory agent or a muscle relaxant.
  • the present invention has a salt form comprising an addition salt compound of a basic substance.
  • the present invention relates to a percutaneous absorption enhancer or a composition for promoting percutaneous absorption of an acidic drug.
  • the acidic drug having the salt form of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the salt in the form of a salt in an acidic drug include metals such as alkali metals, alkaline earth metals, and aluminum, and amines such as tromethamine.
  • Specific drugs include, for example, sedative hypnosis ⁇ anxiolytics
  • anti-inflammatory agents sodium salicylate, sulpyrine, ampfenac sodium, diclofenac sodium, loxoprofen sodium, Tolmetin sodium, oral benzaritoni sodium, ketorolac tromethamine, ketoprofen sodium, ibuprofen sodium, felbinac sodium, flurbiprofen sodium, indomethacin sodium, zomerac sodium, flufenamic acid aluminum, phenoprofen calcium, bromide Phenac sodium, hydrocortisone sodium succinate, sodium hydrocortisone sodium phosphate, Dexamethasone sodium methoxide, dexamethasone sodium metasulfobenzoate, tamethasone sodium phosphate, prednisolone sodium succinate, prednisolone sodium phosphate, methylpre
  • the acidic drugs having these salt forms may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the acidic drug having such a salt form incorporated into the percutaneous absorption preparation is not particularly limited as long as it exerts a pharmacological effect, but is generally 0.1 to 40% by mass, The range of 5 to 30% by mass is preferred.
  • the acidic drug of the percutaneous absorption preparation of the present invention is a drug other than the anti-inflammatory agent, it may be in the range of 0.1 to 20% by mass, preferably 0.5 to 15% by mass. .
  • the addition salt compound of a basic substance in the present invention is a compound in which another substance is added to a basic substance to form a salt, and a Lewis base is preferable as the basic substance.
  • a substance having an electron-deficient system such as a Lewis acid or a substance capable of forming an electron-deficient system such as an organic halide is added to the electron-excess portion of the Lewis base to form a salt comprising a cation portion and an anion portion.
  • the formed one is preferred.
  • the anion portion of the formed addition salt may be an organic one such as a carboxylate or a sulfonate, or an inorganic one such as a halide, a phosphate, a carbonate, or a sulfate. It is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the addition salt compound of a basic substance of the present invention is not limited to a water-soluble one, but a water-soluble one is preferable.
  • salts of ammonium compounds include inorganic compounds such as halogenated ammonium compounds and organic compounds such as primary, secondary, tertiary or quaternary ammonium salts. There may be.
  • Preferred salts of ammonium compounds include, for example, ammonium, dimethylamine, getylamine, trimethylamine, tetramethylammonium, monoethanolamine, diethanolamine, water-soluble salts of triethanolamine, primary and secondary.
  • a tertiary alkylamine, a water-soluble salt of an alkanolamine, a water-soluble salt of a quaternary ammonium, a water-soluble salt having a pyridinium group, and a water-soluble salt having a pyrrolidinium group can be mentioned.
  • ammonium chloride dimethylamine hydrochloride, getylamine hydrochloride, 2-ethylhexylamine hydrochloride, n—dodecyltrimethylammonium chloride, benzalkonium chloride, tetramethylammonium chloride, n —Hexadecylbi Lysinium chloride, triethanolamine hydrochloride, benzethonium chloride, domifen bromide, nonylamine hydrochloride, choline hydrochloride, corrin linoleate, cetyl viridine, chloride methyl rosarine, arginine hydrochloride, lysine hydrochloride, Carpacol and oxyquinoline sulfate are preferred.
  • the amount of such an addition salt compound of a basic substance to be added to the transdermal preparation is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to form an ion pair with the acidic drug. It is preferably in the range of 0.5 to 10 moles, more preferably in the range of 0.5 to 7 moles, relative to the drug. By blending within this range, high transdermal absorbability of acidic drugs can be obtained. If the amount is less than 0.5 mol, the percutaneous absorption of the acidic drug is not sufficient, and sufficient drug efficacy cannot be obtained.
  • the compounding is preferably up to 7-fold molar.
  • the mechanism of action of the basic substance addition salt compound of the present invention is unknown, but the cation portion of the basic substance addition salt compound is ion-exchanged or complexed with part or all of the acidic drug cation portion. It is thought that the ion exchanger or composite ionic substance formed as a result of the formation of a percutaneous substance improves percutaneous absorption.
  • the transdermal absorption preparation of the present invention includes creams, shipping agents, lotions and the like. There are no particular restrictions on the dosage form for percutaneous absorption, such as agents, ointments, and matrix-type patches, but non-aqueous ones are preferred. In particular, non-aqueous ointments and matrix-type patches are preferred.
  • One preferred embodiment of the transdermal absorption preparation of the present invention is a matrix-type patch using an anti-inflammatory agent as an active ingredient.
  • the present invention relates to a matrix-type transdermal absorption preparation containing an anti-inflammatory agent having a salt form, wherein an ammonium compound salt is added thereto.
  • An object of the present invention is to provide a matrix-type transdermal absorption preparation having improved percutaneous absorption characteristics. That is, the present invention provides a matrix-type transdermal preparation containing an anti-inflammatory agent having a salt form in an adhesive base layer, and a salt of an ammonium compound.
  • the pressure-sensitive adhesive base layer of the present invention comprises
  • the isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, and acrylic pressure-sensitive adhesive are preferably used alone or in combination of two or more, and the anti-inflammatory agent is preferably an acidic drug.
  • the present invention also provides a matrix-type transdermal absorption preparation containing a salt-form anti-inflammatory agent and having improved transdermal absorption. Further, the present invention relates to a percutaneous absorption enhancer or a composition for promoting percutaneous absorption of an anti-inflammatory agent having a salt form comprising a salt of an ammonium compound.
  • the percutaneous absorption preparation of the present invention can be formulated into the above-mentioned dosage form by a usual method.
  • the base component can be appropriately selected according to the desired dosage form.
  • various ointment base components can be used as base components, but components such as white petrolatum, wax, higher alcohol, hydrocarbons, higher fatty acid salt, and surfactant are used. For example, two or more of these can be used in combination.
  • the matrix-type transdermal preparation of the present invention can also be formulated by a usual method. For example, after mixing and blending the necessary components in the adhesive base, this is coated on release paper, dried, and then adhered to a support to obtain the desired matrix type A skin absorption preparation can be manufactured.
  • the wax may be, for example, any of a vegetable wax, an animal wax and a mineral wax, but a mineral wax is particularly preferred.
  • the vegetable waxes include carnauba wax and candelilla wax
  • the animal waxes include whale wax, beeswax, shellac, and lanolin
  • the mineral waxes include microcrystalline wax, montan wax, and ozokerite. And ceresin.
  • microcrystalline wax is particularly preferable.
  • the compounding amount is 1 to 14% by mass, preferably 4 to 10% by mass of the whole ointment. If the amount of these components is less than 1% by mass, it is difficult to maintain the consistency of the ointment.
  • the ointment becomes hard and the pastsuki increases, which is not preferable.
  • the higher alcohol for example, a liquid or solid one having 10 or more carbon atoms is preferable.
  • stearyl alcohol, oleyl alcohol, 2-octyldecanol, and Henyl alcohol is particularly preferred.
  • the compounding amount is 1 to 40% by mass, preferably 5 to 30% by mass of the whole ointment. If the amount of these components is less than 1% by mass, it is difficult to maintain smoothness for a long time. On the other hand, if it exceeds 40% by mass, it is difficult to maintain the consistency of the ointment.
  • hydrocarbons examples include liquid paraffin, light liquid paraffin, light liquid isoparaffin, squalene, squalane, pristane, etc.
  • liquid paraffin and squalane are particularly preferable.
  • the compounding amount is 1 to 30% by mass, preferably 3 to 25% by mass of the whole ointment. When the amount of these components is less than 1% by mass, it is difficult to maintain smoothness for a long time. On the other hand, if it exceeds 30% by mass, stickiness is remarkably increased, which is not preferable.
  • higher fatty acid salts include aluminum monostearate, aluminum distearate, aluminum tristearate, zinc stearate, magnesium stearate, zinc laurate, zinc myristate, and the like.
  • Aluminum monostearate, aluminum distearate, and aluminum tristearate are particularly preferred.
  • the compounding amount is 0.1 to 3% by mass, preferably 0.5 to 2% by mass of the whole ointment. If the amount of these components is less than 0.1% by mass, it is difficult to maintain the consistency of the ointment. When the amount is more than 3% by mass, stickiness is remarkably increased, which is not preferable.
  • the surfactant may be either an ionic or nonionic surfactant, but is preferably a nonionic surfactant from the viewpoint of skin safety.
  • these surfactants include sorbitan fatty acid esters (eg, sorbitan monostearate, sorbitan monoisostearate, sorbitan sesquioleate, etc.), glycerin fatty acid esters (eg, glyceryl monostearate, Glyceryl monomyristate, etc.), polyglycerin fatty acid esters (eg, diglyceryl monooleate, diglyceryl monoisostearate, decaglyceryl pentastearate, tetraglyceryl monostearate, etc.), polyethylene glycol fatty acid esters Polyesters (for example, polyoxyethylene glycol (2) monostearate, polyoxyethylene glycol (2) monooleate, etc.), polyoxyethylene alkylphenyl ether (for example, polyoxyethylene (2) nonylphenyl) Et
  • Polyoxyethylene (5) nonylphenyl ether and the like are particularly preferred.
  • polyoxyethylene (2) nonylphenyl ether having an HLB of 10 or less, decaglyceryl pentastearate, diglyceryl monooleate, diglyceryl monoisostearate, and sorbitan monoisostearate are particularly preferred.
  • the compounding amount is 1 to 10% by mass, preferably 1 to 5% by mass of the whole ointment. If the amount of these components is less than 1% by mass, the stability for a long time is impaired. If the content is more than 10% by mass, stickiness becomes remarkable, which is not preferable.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymer for example, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene-isoprene rubber, styrene-butadiene rubber , Polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene rubber, silicone rubber, acrylic polymer (2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, methacrylate, methoxyl acrylate, and at least two types of acrylic acid) (Copolymer), natural rubber, polyurethane rubber and the like.
  • bases may be used in combination of two or more. Among them, it is preferable to mix one or more of styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, and acrylic pressure-sensitive adhesive.
  • the styrene-isoprene-styrene block copolymer there may be mentioned Califrex TR-11107, TR-1111, 11-11 or 12! 1—1 1 1 7 (trade name, Shell Chemical Co., Ltd.), Quintac 3530, 3570 C or 3421 (trade name, Zeon Corporation), JSRSIS—500 0 or 5002 (Nippon Synthetic Rubber Co., Ltd.), Sorprene 428 (trade name, Philippe Petroleum Co., Ltd.) or the like can be used alone or in combination.
  • the compounding amount is 10 to 40% by mass, preferably 15 to 35% by mass of the whole patch.
  • polyisobutylene examples include Opanol B-3, B-10, B-15, B-50, B-100, B-200 (trade name, BAS F), and VIS-NEX LM-MS.
  • the compounding amount is 6 to 40% by mass, preferably 6.5 to 30% by mass of the whole patch.
  • adhesiveness, long-term adhesion to the skin, Percutaneous absorption, dispersibility of drug, pain at the time of exfoliation, skin irritation, etc. are greatly improved. If the amount of these components is less than 6% by mass, the adhesive strength and the long-term adhesion to the skin are reduced, and the pain at the time of peeling and the rash on the skin are increased. On the other hand, if it exceeds 40% by mass, the shape retention and the like are reduced, and stickiness and the like increase, which is not preferable.
  • Acrylic adhesives include butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, methacrylate, hydroxyshethyl acrylate, glycidyl methacrylate, methoxyl acrylate, and low amounts of acrylic acid. Both consist of two types of copolymers. Specifically, DURO- ⁇ 87-209, 87-2-194, 87--21, 96, 87-, 222, and 8 7—2 5 1 6, 8 7—2 8 5 2 (brand name, National Starch and 'Chemical Corporation), Nisset ⁇ —77, AS—370 (brand name, Nihon Rikibi Industry
  • the compounding amount is 5 to 99% by mass, and preferably 10 to 90% by mass of the matrix-type transdermal preparation. Properties, transdermal absorbability of drug, dispersibility of drug, pain at peeling, skin rash, etc. are greatly improved. If the amount of these components is less than 5% by mass, the adhesive strength and the long-term adhesion to the skin are reduced, and the pain at the time of peeling and the rash on the skin are increased.
  • a tackifier can be added to the matrix-type patch as needed.
  • the tackifier include rosin ester, hydrogenated rosin ester, maleated rosin, alicyclic saturated hydrocarbon resin, terpene phenol, and the like.
  • ester gums A, AA-G, H or HP (trade name, Arakawa Chemical Co., Ltd.), Harris Yuichi L, S or P (trade name, Arakawa Chemical Co., Ltd.), PIN CRYSTAL KE-100 (trade name, Arakawa Chemical Kogyo Kogyo Co., Ltd.), KE-311 (trade name, Arakawa Chemical Co., Ltd.), Hakorin D (trade name, Rika Hercules)
  • the compounding amount is 5 to 60% by mass, preferably 10 to 50% by mass of the whole patch.
  • the amount of these components is less than 5% by mass, the adhesive strength and the long-term adhesion to the skin are undesirably reduced. On the other hand, if it exceeds 60% by mass, the percutaneous absorbability and shape retention of the drug are reduced, and the pain at the time of peeling, skin rash, stickiness and the like are increased, which is not preferable.
  • plasticizer examples include petroleum oils (eg, paraffinic process oils, naphthenic process oils, aromatic process oils, etc.), squalane, squalene, and vegetable oils (eg, oribu oil, camellia oil, castor oil). , Tall oil, laccase oil), dibasic acid esters (eg, dibutyl phthalate, dioctyl phthalate, etc.), liquid rubber (eg, polybutene, liquid isoprene rubber, etc.) Among them, liquid paraffin and liquid polybutene are particularly preferable.
  • the compounding amount is 7 to 70% by mass, preferably 10 to 60% by mass of the whole patch.
  • the matrix-type transdermal preparation of the present invention may further contain, if necessary, an antioxidant (for example, ascorbic acid, propyl gallate, butylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene (BHT), nordihydroguaiaretinic acid, Tocopherol, tocopherol acetate, etc.), UV absorbers (for example, paraaminobenzoic acid.
  • an antioxidant for example, ascorbic acid, propyl gallate, butylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene (BHT), nordihydroguaiaretinic acid, Tocopherol, tocopherol acetate, etc.
  • UV absorbers for example, paraaminobenzoic acid.
  • Paraaminobenzoic acid ester paradimethylaminobenzoic acid amyl, salicylate, methyl anthranilate, umbelliferone, esculin, benzyl chelinate, cinoxalate, Guaiazulene, perokanoic acid, 2 — (2-hydroxy-5-methylphenyl) benzotriazole, 4 — methoxybenzophenone, 2 — hydroxy-14-methoxybenzophenone, octapenezone, dioxybe Zone, dihydroxydimethoxybenzophenone, slimpenzone, benzolercinol, octyldimethylparaaminobenzoate, ethylhexylparamethoxycinnamate, etc., antibacterial agents (eg, paraoxybenzoate, benzoic acid, benzoic acid) Salt, sorbic acid, sorbate, dehydroacetate, 4-isopropyl-3-methylphenol, 2-isopropyl-1-5-methylphenol
  • Liquid paraffin 4.1 1 part Alicyclic saturated hydrocarbon resin 20.0 parts
  • Diclofenac sodium 3.0 parts Ammonium chloride 1.0 part All of these components are heat-melted, coated on release paper to a thickness of 100 m, and then laminated with a polyester support to achieve the process of the present invention. A skin absorption preparation was obtained.
  • Example 5 2-acrylic acid 2-ethylhexyl ester 5.0 parts methacrylic acid acrylate 30.0 parts vinyl acetate 14.7 parts azobisisobutyronitrile 0.3 parts diclofenac sodium 3.0 parts nonylamine Hydrochloride 2.0 parts Acrylic acid 2-ethylhexyl ester, methacrylic acid methacrylate ester. Put vinyl acetate and azobisisobutyronitrile in a reaction vessel, and heat to 65 under nitrogen atmosphere.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 30.0 parts (trade name Quintac 335) Liquid paraffin 39.0 parts Rosin-based resin 20.0 parts (trade name: Ester gum H)
  • Loxoprofen was added to the obtained copolymer solution. Add and mix sodium and benzalconium chloride, and dry on release paper to a thickness of lOO Then, after drying and drying, it was adhered to a polyester support to obtain a percutaneous absorption preparation of the present invention.
  • Example 10
  • Example 1 2 It was applied to a thickness of 100 m, dried, and adhered to a polyester support to obtain a transdermal preparation of the present invention.
  • Example 1 2 It was applied to a thickness of 100 m, dried, and adhered to a polyester support to obtain a transdermal preparation of the present invention.
  • Example 1 2 It was applied to a thickness of 100 m, dried, and adhered to a polyester support to obtain a transdermal preparation of the present invention.
  • Example 1 2 It was applied to a thickness of 100 m, dried, and adhered to a polyester support to obtain a transdermal preparation of the present invention.
  • Example 1 2 It was applied to a thickness of 100 m, dried, and adhered to a polyester support to obtain a transdermal preparation of the present invention.
  • Example 1 2 It was applied to a thickness of 100 m, dried, and adhered to a polyester support to obtain a transdermal preparation of the present invention.
  • Example 1 2 It was applied to a thickness of 100 m
  • Acrylic acid 2 ethylhexyl ester 550 parts Methoxyethyl acrylate 2 600 parts Vinyl acetate 1 4 7 parts Azobisisobutyronitrile 0 3 parts Ketorolac tromethamine 20 parts
  • 2-Ethylhexylamine hydrochloride 5.0 parts 2-Ethylhexyl acrylate, methoxyl methacrylate. Put vinyl acetate and azobisisobutyronitrile in a reaction vessel and place in a nitrogen atmosphere. The temperature was raised to 5 to start the polymerization, and the reaction was continued for 10 hours while controlling the temperature while dropping 120 parts of ethyl acetate, and the copolymer solution was further aged for 2 hours at 80. The obtained copolymer solution was mixed with bucladecin sodium and 2-ethylhexylamine hydrochloride, and the mixture was coated on release paper so that the thickness after drying was 100 / zm. After drying, it was laminated with a polyester support to obtain a transdermal absorption preparation of the present invention. 'Example 15
  • Liquid paraffin 400 parts alicyclic saturated hydrocarbon resin 150 parts (trade name: Alcon P—100)
  • Acrylic acid 2 —ethylhexyl ester 550 parts Methoxyl acrylate acrylate 300 parts Vinyl acetate 107 parts Azobisisopthyronitrile 0 3 parts Dantrolene sodium 10 parts n-Hexadecylpyri Dinium chloride 30 parts Acrylic acid 2-ethylhexyl ester, methoxethyl ethyl acrylate. Put vinyl acetate and azobisisobutyronitrile in a reaction vessel, and heat up to 65 in a nitrogen atmosphere.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 20.0 parts (trade name Kariflex TR _ 1 1 1 7) Liquid paraffin 48.4 parts Alicyclic saturated hydrocarbon resin 20.0 parts
  • Example 2 A patch was produced in the same manner as in Example 1 except that getylamine hydrochloride, an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 2 A patch was prototyped with exactly the same blending and production method as in Example 2 except that dimethylamine hydrochloride, an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 3
  • a patch was produced in the same manner as in Example 3 except that nonylamine hydrochloride, an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 4
  • a patch was produced in the same manner as in Example 4 except that ammonium chloride, which is an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 5
  • Example 8 A patch was produced in the same manner as in Example 8 except that ammonium chloride, which is an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 9 A patch was produced in the same manner as in Example 9 except that benzalkonium chloride, an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 10
  • a patch was prepared as a trial using exactly the same blending and production method as in Example 10 except that getylamine hydrochloride, an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 1 1
  • a patch was produced in the same manner as in Example 11 except that n-dodecyltrimethylammonium chloride, an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 1 2
  • a patch was produced in the same manner as in Example 14 except that 2-ethylhexylamine hydrochloride, an addition salt compound of a basic substance, was not added. Comparative Example 15
  • Example 15 A patch was produced in the same manner as in Example 15 except that tetramethylammonium chloride, an addition salt compound of a basic substance, was not blended.
  • Comparative Example 16 A patch was produced in the same manner as in Example 16 except that getylamine hydrochloride, an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 1 7
  • a patch was produced in the same manner as in Example 17 except that ammonium chloride, which is an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 1 8
  • a patch was produced in the same manner as in Example 22 except that domiphen bromide, an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 2 3 A patch was prototyped with exactly the same formulation and production method as in Example 23 except that n-hexadecylpyridinium muclide, which is an addition salt compound of a basic substance, was not combined. Comparative Example 2 4
  • a patch was produced in the same manner as in Example 24 except that benzalkonium chloride, an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 2 5
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 20.0 parts (trade name Kaliflex TR_111)
  • Liquid paraffin 36.0 parts Alicyclic saturated hydrocarbon resin 20.0 parts (trade name: Alcon P—100)
  • Test Example 1 inv itro skin permeation test
  • Example 3 1 Diclofenac sodium 5.0 parts Ammonium chloride 3.0 parts Add all of these components to toluene, dissolve the adhesive base component, and apply on a release paper so that the thickness after drying is 100. did. After drying, the matrix-type percutaneous absorption preparation of the present invention was obtained by laminating with a polyester support.
  • Example 3 1 Diclofenac sodium 5.0 parts Ammonium chloride 3.0 parts Add all of these components to toluene, dissolve the adhesive base component, and apply on a release paper so that the thickness after drying is 100. did. After drying, the matrix-type percutaneous absorption preparation of the present invention was obtained by laminating with a polyester support.
  • Example 3 1 Diclofenac sodium 5.0 parts Ammonium chloride 3.0 parts Add all of these components to toluene, dissolve the adhesive base component, and apply on a release paper so that the thickness after drying is 100. did. After drying, the matrix-type percutaneous absorption preparation of the present invention was obtained by laminating with a polyester
  • Example 3 2 Diclofenac sodium 10.0 parts Ammonium chloride 3.0 parts After dissolving styrene-isoprene-styrene block copolymer, diclofenacnatrime and ammonium chloride in acrylic adhesive solution, dry on release paper was applied to a thickness of 50 m. After drying, it was bonded to a polyester support to obtain a matrix-type transdermal absorption preparation of the present invention.
  • Acrylic adhesive 56.0 parts (Product name DU RO— TAK 8 7-2 5 1 6)
  • Ketorolac tromethamine and getylamine hydrochloride were dissolved in an acrylic pressure-sensitive adhesive solution, and applied to release paper to a thickness of 50 m after drying. After drying, it was laminated with a polyester support to obtain a matrix-type transdermal preparation of the present invention.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 10.0 parts
  • Ketorolac Toromemimin 5.0 parts Benzalkonium chloride 6.0 parts All these components were added to toluene to dissolve the adhesive base component, and then dried on release paper to a thickness of 100 / zm. I applied it. After drying, the matrix-type percutaneous absorption preparation of the present invention was obtained by laminating with a polyester support.
  • Ketorolac tromethamine 10.0 parts Ammonium chloride 8.0 parts After dissolving styrene-isoprene-styrene block copolymer, ketorolac tromethamine and ammonium chloride in an acryl-based pressure-sensitive adhesive solution, and drying on release paper was applied to a thickness of 50 m. After drying, the matrix-type percutaneously absorbable preparation of the present invention was obtained by lamination with a polyester support.
  • a patch was produced in the same manner as in Example 30 except that ammonium chloride, which is an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 30
  • a patch was produced in the same manner as in Example 34 except that 2 -ethylhexylamine hydrochloride, which is an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 3 4
  • a patch was produced in the same manner as in Example 36 except that ammonium chloride, which is an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 3 6
  • a patch was produced in the same manner as in Example 38 except that n-dodecyltrimethylammonium chloride, an addition salt compound of a basic substance, was not blended.
  • a patch was trial-produced using exactly the same blending and production method as in Example 39 except that 2-ethylhexylamine hydrochloride, an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 3 9
  • a patch was produced in the same manner as in Example 40 except that benzalkonium chloride, an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 40
  • a patch was produced in the same manner as in Example 41 except that ammonium chloride, which is an addition salt compound of a basic substance, was not blended. Comparative Example 4 1
  • a patch was produced in the same manner as in Example 42 except that getylamine hydrochloride as an addition salt compound of a basic substance was not blended.
  • Test example 2 inv itro skin permeation test
  • Comparative Example 30 1.34 Comparative Example 3 1 0.88 Application ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 0 Comparative Example 32 0.66
  • the present invention provides a percutaneous absorption preparation in which the percutaneous absorption of an acidic drug having a salt form is enhanced without blending a special percutaneous absorption enhancer, etc.
  • the present invention provides a matrix-type transdermal absorption preparation having enhanced percutaneous absorbability.
  • the present invention provides a novel transdermal absorption promoting composition in which skin permeability and transdermal absorption of an acidic drug having a salt form can be remarkably improved by adjusting a plurality of salts in a well-balanced manner. It is.
  • the transdermal absorption preparation of the present invention can provide a useful pharmaceutical preparation.

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Description

明 細 書 経皮吸収製剤 技術分野
この発明は、 塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収性を高めた、 経皮吸収製剤に 関するものである。 また、 本発明は、 塩基性物質の付加塩化合物を含有してなる 塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収促進用組成物に関する。 背景技術
薬物の投与法としては、 従来から経口投与、 直腸投与、 皮内投与、 静脈投与等 の種々の方法が知られており、 中でも経口投与が広く採用されている。 しかしな がら、 経口投与の場合、 薬物の吸収後肝臓において一次代謝を受けやすいことや, 投与後一時的に必要以上の高濃度の血中薬物濃度が認められる等の欠点があつた < 又、 経口投与においては胃腸肝障害、 嘔吐感、 食欲不振等の副作用も多く報告さ れている。
従って、 近年ではこのような経口投与の欠点を解消することを目的として、 安 全かつ持続的に薬物を吸収させることが期待できるものとして、 経皮投与による 方法が注目されている。 既に、 経皮投与製剤の開発が積極的に進められ、 その製 品も上市されている。
しかしながら、 異物の体内への進入を防ぐバリヤ一機能を持っている皮膚は塩 形態を有する酸性薬物に対してより強力なバリヤ一機能を発揮するため、 薬物の 透過性が低く、 十分な薬効が期待できない。 そのため、 経皮吸収性を高める様々 な検討がなされている。
例えば、 特公平 7 — 4 7 5 3 5号公報には、 酸性薬物よりも強酸性の有機酸を 加え薬物をフリー体とする事で、 経皮吸収性を高める提案がなされている。 しか しながら， 薬物をフリー体にすることで、 薬物の安定性が低下したり、 加えた有 機酸による皮膚の刺激や基剤物性の低下等の問題が存在する。
又、 経皮吸収促進剤を配合することで薬物の経皮吸収性を高める工夫もなされ ている。 例えば、 低級アルキルアミ ドと組み合わせた吸収促進剤として、 ジメチ ルァセ トアミ ドとエチルアルコール、 イソプロピルアルコール、 イソプロピルパ ルミテー ト等 （米国特許第 3， 4 7 2 , 9 3 1号公報） 、 脂肪酸エステルと吸収 促進剤を併用した技術 （特開平 2 - 1 0 2 6 5 6号公報） 等が提案されている。 しかしながら、 これら従来の吸収促進剤及び吸収促進組成物は、 皮膚に対する刺 激が高く、 安全性において未だ十分であるとは言い難いのが現状である。 発明の開示
本発明は、 上記従来技術の課題を解決するためになされたものであって、 塩形 態を有する酸性薬物の経皮吸収性を高め、 皮膚に対する刺激が低い経皮吸収製剤 を提供することを目的とする。 とりわけ、 塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収性 を高め、 皮膚に対する刺激が低いマトリ ックス型経皮吸収製剤を提供することを 目的とする。 本発明は、 前述した課題を解決すべく、 鋭意研究した結果、 塩形態を有する酸 性薬物を含む非水系基剤中に塩基性物質の付加塩化合物を配合する、 特に、 粘着 基剤層中に塩形態を有する抗炎症剤、 及びアンモニゥム化合物の塩類を配合する ことで、 塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収性が著しく向上する事を見いだし、 酸性薬物が有する塩と塩基性物質の付加塩化合物が有する塩基が基剤中でイオン 交換するなどにより、 皮膚への分配係数の増加により、 酸性薬物の経皮吸収性が 著しく向上する事を見いだし、 本発明を完成するに至った。
したがって、 本発明は、 塩形態を有する酸性薬物を含有する経皮吸収製剤にお いて、 これに塩基性物質の付加塩化合物を配合することを特徴とする経皮吸収性 が改善された経皮吸収製剤を提供するものである。
本発明は、 基剤中に塩形態を有する酸性薬物、 及び塩基性物質の付加塩化合物 を含有した経皮吸収製剤を提供するものである。
また、 本発明は、 抗炎症剤又は筋弛緩剤などの塩形態を有する酸性薬物を含有 する経皮吸収性が改善された経皮吸収製剤を提供するものである。
さらに、 本発明は、 塩基性物質の付加塩化合物を含有してなる塩形態を有する 酸性薬物の経皮吸収促進剤又は経皮吸収促進用組成物に関する。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明について詳しく説明する。
本発明の塩形態を有する酸性薬物としては、 医薬品として許容されるものであ れぱ特に限定されるものではない。 尚、 酸性薬物における塩形態の塩としてはァ ルカリ金属、 アルカリ土類金属、 アルミニウムなどの金属類、 トロメタミンなど のァミン類などであり。 具体的な薬物としては、 例えば、 催眠鎮静 · 抗不安剤
(ァモバルピタールナトリウム、 セコバルビ夕一ルナ トリウム、 フエノバルビ夕 一ルナトリウム、 トリクロホスナ トリウムクロラゼプ酸二カリウム等） 、 抗炎症 剤 （サリチル酸ナトリウム、 スルピリ ン、 アンフエナクナトリウム、 ジクロフエ ナクナトリウム、 ロキソプロフェンナトリウム、 トルメチンナトリウム、 口ベン ザリ ッ トニナトリウム、 ケトロラク トロメタミン、 ケ トプロフェンナトリウム、 イブプロフェンナトリウム、 フェルビナクナトリウム、 フルルビプロフェンナト リウム、 インドメタシンナトリウム、 ゾメラクナトリウム、 フルフエナム酸アル ミニゥム、 フエノプロフェンカルシウム、 ブロムフエナクナトリウム、 コハク酸 ヒ ドロコルチゾンナトリウム、 リ ン酸ヒ ドロコルチゾンナトリウム、 リ ン酸デキ サメタゾンナトリウム、 メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、 リ ン酸 タメタゾンナトリウム、 コハク酸プレドニゾロンナトリウム、 リ ン酸プレドニ ゾロンナトリウム、 コハク酸メチルプレ ドニゾロンナトリウム、 ブラステロン硫 酸ナトリウム等） 、 筋弛緩剤 （ダン 卜ロレンナトリウム、 ミバクリウムナト リウ ム等） 、 強心剤 （ブクラデシンナトリウム等） 、 利尿剤 （テオプロミンナトリゥ ム、 カレノン酸カリウム等） 、 循環器官用剤 （ォザグレルナトリウム、 プラバス 夕チンナトリウム、 ニスバス夕チンカルシウム等） 、 アレルギー用剤 （クロモグ リク酸ナトリウム、 ぺシロラス トカリウム等） 、 卵胞 ' 黄体ホルモン剤 （ェス ト ロン硫酸ナトリウム、 ェクイ リ ン硫酸ナトリウム等） 、 皮膚疾患用剤 （シクロピ ロクスオラミン等） 、 血液凝固阻止剤 （ヮルフアリ ンカリウム等） 、 糖尿病用剤
(グリ ミジンナトリウム等） が挙げられる。 これらの中では、 抗炎症剤、 筋弛緩 剤、 強心剤、 循環器官用剤、 アレルギー用剤が好ましい。 尚、 これらの塩形態を有する酸性薬物は単独で用いても、 2種類以上を併用し てもよい。 このような塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収製剤への配合量は、 薬 理効果を発揮する量であれば特に制限はないが、 一般的には 0 . 1 〜 4 0質量％, 0 . 5〜 3 0質量％の範囲が好ましい。 また、 本発明の経皮吸収製剤の酸性薬物 が抗炎症剤以外の薬物の場合には、 0 . 1 〜 2 0質量％、 好ましくは 0 . 5〜 1 5質量％の範囲であってもよい。
本発明における塩基性物質の付加塩化合物とは、 塩基性物質に他の物質が付加 して塩を形成した化合物であり、 塩基性物質としてはルイス塩基が好ましい。 ル イス塩基の電子過剰の部分に、 ルイス酸などの電子不足系を有する物質又は有機 ハロゲン化物などの電子不足系を形成し得る物質が付加してカチオン部分とァニ オン部分とからなる塩を形成したものが好ましい。 形成された付加塩のァニオン 部分としては、 カルボン酸塩ゃスルホン酸塩などの有機性のものであってもよい し、 ハロゲンイオンやリ ン酸塩、 炭酸塩、 硫酸塩などの無機性のものであっても よく、 製薬上許容されるものであれば特に限定されるものではない。 また、 本発 明の塩基性物質の付加塩化合物は水溶性のものに限定されることはないが、 水溶 性のものが好ましい。
本発明の好ましい塩基性物質の付加塩化合物としては、 具体的にはアンモニゥ ム化合物の塩類 （アンモニア又はアミン類の酸付加塩） が挙げられる。 アンモニ ゥム化合物の塩類としては、 ハロゲン化アンモニゥムなどの無機性のものであつ ても、 第 1級、 第 2級、 第 3級、 又は第 4級のアンモニゥム塩のような有機性の ものであってもよい。 好ましいアンモニゥム化合物の塩類としては、 例えば、 ァ ンモニァ、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 トリメチルァミン、 テトラメチル アンモニゥム、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァ ミンの水溶性塩、 第 1級、 第 2級もしくは第 3級のアルキルァミン、 アルカノー ルァミンの水溶性塩、 第 4級アンモニゥムの水溶性塩、 ピリジニゥム基を有する 水溶性塩、 ピロリジニゥム基を有する水溶性塩が挙げられる。 さらに、 具体的に は、 塩化アンモニゥム、 ジメチルァミン塩酸塩、 ジェチルァミン塩酸塩、 2 —ェ チルへキシルアミン塩酸塩、 n — ドデシルトリメチルアンモニゥムクロリ ド、 塩 化ベンザルコニゥム、 テトラメチルアンモニゥムクロリ ド、 n—へキサデシルビ リジニゥムクロリ ド、 塩酸トリエタノールァミン、 塩化べンゼトニゥム、 臭化ド ミフェン、 ノニルァミン塩酸塩、 コ リ ン塩酸塩、 コリ ンリ ン酸塩、 塩化セチルビ リジニゥム、 塩化メチルロザ二リ ン、 塩酸アルギニン、 塩酸リジン、 カルパコー ル、 硫酸ォキシキノ リ ンなどが好ましい。
尚、 これらの塩基性物質の付加塩化合物は単独で用いても、 2種類以上を併用 してもよい。 このような塩基性物質の付加塩化合物の経皮吸収製剤への配合量は 酸性薬物とイオン対等を形成させるに十分な量であれば特に制限はないが、 一般 的には塩形態を有する酸性薬物に対して 0 . 5倍モルないし 1 0倍モルの範囲、 0 . 5倍モルないし 7倍モルの範囲が好ましい。 この範囲内で配合することによ り酸性薬物の高い経皮吸収性が得られる。 尚、 配合量が 0 . 5倍モル以下になる と酸性薬物の経皮吸収性が十分でなく、 十分な薬効が得られない。 又、 1 0倍モ ルを越えると酸性薬物の十分な経皮吸収性は得られるものの、 塩基性物質の付加 塩化合物の基剤中への溶解性が悪くなり、 製剤物性の低下が起こり好ましくない < また、 酸性薬物が、 抗炎症剤の場合には 7倍モルまでの配合が好ましい。
本発明の塩基性物質の付加塩化合物の作用機構については、 詳細は不明である が、 塩基性物質の付加塩化合物のカチオン部分が酸性薬物のカチオン部分の一部 又は全部とイオン交換又は複合イオン性物質を形成し、 この結果として形成され たイオン交換体又は複合イオン性物質が経皮吸収性を改善するものと考えられる 本発明の経皮吸収製剤としては、 クリーム剤、 シップ剤、 ローショ ン剤、 軟膏 剤、 マトリ ックス型貼付剤などの経皮吸収用の剤型であれば特に制限はないが、 非水系のものが好ましい。 特に非水系の軟膏剤、 マ トリ ックス型貼付剤などが好 ましい。 本発明の経皮吸収製剤としては、 特に、 有効成分として抗炎症剤を用い たマトリ ックス型貼付剤が好ましい態様のひとつとして挙げられる。
したがって、 本発明のより具体的な好ましい態様としては、 本発明は、 塩形態 を有する抗炎症剤を含有するマ トリ ックス型経皮吸収製剤において、 これにアン モニゥム化合物の塩類を配合することを特徴とする経皮吸収性が改善されたマ ト リ ックス型経皮吸収製剤を提供するものである。 即ち、 本発明は、 粘着基剤層中 に塩形態を有する抗炎症剤、 及びアンモニゥム化合物の塩類を含有したマ トリ ッ クス型経皮吸収製剤を提供するものである。 本発明の粘着基剤層は、 スチレン一 イソプレン一スチレンブロック共重合体、 ポリイソプチレン、 アクリル系粘着剤 のなかより 1種又は 2種以上組み合わせて構成されることが好ましく、 抗炎症剤 は酸性薬物であることが好ましい。
また、 本発明は、 塩形態を有する抗炎症剤を含有する経皮吸収性が改善された マ トリ ックス型経皮吸収製剤を提供するものである。 さらに、 本発明は、 アンモ ニゥム化合物の塩類を含有してなる塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収促進剤又 は経皮吸収促進用組成物に関する。
本発明の経皮吸収製剤は、 通常の方法により前記した剤型に製剤化することが できる。 目的とする剤型に応じて適宜基剤成分を選択することができる。
例えば、 軟膏剤としては、 その基剤成分として種々の軟膏基剤成分を使用する ことができるが、 白色ワセリ ン、 ワックス、 高級アルコール、 炭化水素類、 高級 脂肪酸塩、 界面活性剤などの成分を例示することができ、 これらを 2種類以上併 用して用いることができる。
また、 本願のマ トリ ックス型経皮吸収製剤も通常の方法により製剤化すること ができる。 例えば、 粘着基剤中に必要な成分を混合、 配合した後、 離型紙上のこ れを塗膏し、 これを乾燥させた後、 支持体に張り合わせることにより、 目的のマ トリ ックス型経皮吸収製剤を製造することができる。
ここでワックスとしては、 例えば、 植物性ワックス、 動物性ワックス又は鉱物 性ワックスのいずれでもよいが、 特に、 鉱物性のワックスが好ましい。 前記植物 性ワックスとしては、 カルナゥバロウ、 キャンデリ ラロゥ等が、 動物性ワックス としては、 鯨ロウ、 ミツロウ、 セラック、 ラノ リ ン等が、 鉱物性ワックスとして は、 マイクロクリスタリ ンワックス、 モンタンワックス、 ォゾケライ ト、 セレシ ン等が挙げられ、 これらの中でもマイクロクリスタリンワックスが特に好ましい。 その配合量は軟膏剤全体の 1 〜 1 4質量％、 好ましくは 4〜 1 0質量％である。 尚、 これらの配合量が 1質量％未満になると軟膏の稠度が保ちにくい。 又、 配合 量が 1 4質量％を越えると軟膏が硬くなり、 パサツキが増すので好ましくない。 高級アルコールとしては、 例えば、 炭素数が 1 0以上の液状又は固形状のもの が好ましく、 例えば、 ミ リスチルアルコール、 イソステアリルアルコール、 セチ ルアルコール、 ステアリルアルコール、 ォレイルアルコール、 ァリルアルコール、 2—ォクチルデカノール、 コレステロール、 フィ トステロール、 2 —へキシルデ カノ一ル、 ベへニルアルコール、 ラウリルアルコール等が挙げられ、 これらの中 でもステアリルアルコール、 ォレイルアルコール、 2 —才クチルデカノール、 ベ へニルアルコールが特に好ましい。 その配合量は軟膏剤全体の 1 〜 4 0質量％、 好ましくは 5 ~ 3 0質量％である。 尚、 これらの配合量が 1質量％未満になると 長時間滑らかさを保つことが困難となる。 又、 4 0質量％を越えると軟膏の稠度 が保ちにく くなるので好ましくない。
炭化水素類としては、 例えば、 流動パラフィ ン、 軽質流動パラフィ ン、 軽質流 動イソパラフィ ン、 スクワレン、 スクヮラン、 プリスタン等が挙げられ、 これら の中でも流動パラフィ ン、 スクヮランが特に好ましい。 その配合量は軟膏剤全体 の 1 ~ 3 0質量％、 好ましくは 3〜 2 5質量％である。 これらの配合量が 1質量 %未満になると長時間滑らかさを保つことが困難となる。 又、 3 0質量％を越ぇ るとベとつきが著しく増し好ましくない。
高級脂肪酸塩としては、 例えば、 モノステアリ ン酸アルミニウム、 ジステアリ ン酸アルミニウム、 トリステアリ ン酸アルミニウム、 ステアリ ン酸亜鉛、 ステア リン酸マグネシウム、 ラウリ ン酸亜鉛、 ミ リスチン酸亜鉛等が挙げられ、 これら の中でもモノステアリ ン酸アルミニウム、 ジステアリ ン酸アルミニウム、 トリス テアリ ン酸アルミニウムが特に好ましい。 その配合量は軟膏剤全体の 0 . 1質量 %〜 3質量％、 好ましくは 0 . 5〜 2質量％である。 尚、 これらの配合量が 0 . 1質量％未満になると軟膏の稠度が保ちにくい。 又、 配合量が 3質量％以上にな るとベとつきが著しく増し好ましくない。
界面活性剤としては、 イオン性または非イオン性界面活性剤のいずれでもよい が、 皮膚安全性の観点から非イオン性界面活性剤が好ましい。 これらの界面活性 剤の例としては、 ソルピタン脂肪酸エステル （例えばソルビタンモノステアレ一 ト、 ソルビタンモノイソステアレート、 ソルビ夕ンセスキォレエート等） 、 グリ セリン脂肪酸エステル （例えばグリセリルモノステアレー ト、 グリセリルモノミ リステート等） 、 ポリグリセリ ン脂肪酸エステル （例えばジグリセリルモノォレ エート、 ジグリセリルモノイソステアレート、 デカグリセリルペンタステアレ一 ト、 テトラグリセリルモノステアレー 卜等） 、 ポリエチレングリコール脂肪酸ェ ステル （例えばポリオキシエチレングリ コ一ル （ 2 ) モノステアレート、 ポリオ キシエチレングリコール （ 2 ) モノォレエ一 ト等） 、 ポリオキシエチレンアルキ ルフエ二ルェ一テル （例えばポリオキシエチレン （ 2 ) ノニルフエニルエーテル. ポリオキシエチレン （ 5 ) ノニルフエ二ルェ一テル等） 等が挙げられる。 これら の中でも H L Bが 1 0以下のポリオキシエチレン （ 2 ) ノニルフエニルエーテル. デカグリセリルペンタステアレー ト、 ジグリセリルモノォレエー 卜、 ジグリセリ ルモノイソステアレー ト、 ソルビタンモノイソステアレー トが特に好ましい。 そ の配合量は軟膏剤全体の 1〜 1 0質量％、 好ましくは 1〜 5質量％である。 尚、 これらの配合量が 1質量％未満になると長時間における安定性が損なわれる。 又, 1 0質量％以上になるとべとつきが著しく ますので好ましくない。
本発明の経皮吸収製剤におけるマ トリ ックス型貼付剤の基剤としては、 例えば、 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、 スチレン一ブタジエンース チレンブロック共重合体、 スチレン—イソプレンゴム、 スチレン一ブタジエンゴ ム、 ポリイソプレン、 ポリイソプチレン、 ポリブタジエンゴム、 シリコーンゴム、 アクリル系ポリマ一 （ 2 —ェチルへキシルァクリ レー ト、 酢酸ビニル、 メタクリ レー ト、 メ トキシェチルァクリ レー ト及びアク リル酸の少なく とも 2種類の共重 合体） 、 天然ゴム、 ポリウレタン系ゴム等が挙げられる。 尚、 これらの基剤は 2 種類以上を併用してもよい。 その中でもスチレン—イソプレン一スチレンブロッ ク共重合体、 ポリイソプチレン、 アクリル系粘着剤の中より 1種または 2種以上 配合することが好ましい。
より具体的には、 スチレン—イソプレン—スチレンブロック共重合体としては、 カリフレックス T R— 1 1 0 7、 T R - 1 1 1 1 , 丁 一 1 1 1 2又は丁！1— 1 1 1 7 (商品名、 シェル化学 （株） ） 、 クインタック 3 5 3 0、 3 5 7 0 C又は 3 4 2 1 (商品名、 日本ゼオン （株） ） 、 J S R S I S— 5 0 0 0又は 5 0 0 2 (日本合成ゴム （株） ） 、 ソルプレン 4 2 8 (商品名、 フィ リ ップペ トロリア ム （株） ） 等より 1種又は 2種以上配合することができる。 その配合量は貼付剤 全体の 1 0〜 4 0質量％、 好ましくは 1 5〜 3 5質量％であり、 これらの配合量 にすることにより粘着性、 長時間の皮膚への付着性、 薬物の経皮吸収性、 薬物の 分散性、 剥離時の痛み、 皮膚のかぶれ等が大きく改善される。 尚、 これらの配合 W 1 量が 1 0質量％未満になると凝集力や保型性等が低下し好ましくない。 又、 配合 量が 40質量％を越えると基剤の凝集力が増加し粘着力の低下、 膏体の不均一化 を招き好ましくない。
ポリイソプチレンとしては、 ォパノール B— 3、 B— 1 0、 B— 1 5、 B - 5 0、 B— 1 0 0、 B— 2 0 0 (商品名、 BAS F) 、 ビス夕ネックス LM— MS. LM-MH, MML— 8 0、 L LM— 1 0 0、 L LM— 1 2 0、 L LM— 1 4 0
(商品名、 ェクソン化学 （株） ) 、 テトラックス 3 T、 4 Τ、 5 Τ、 6 Τ (商品 名、 日本石油化学 （株） ） 等より 1種又は 2種以上配合することができる。 その 配合量は貼付剤全体の 6〜4 0質量％、 好ましくは 6. 5〜 3 0質量％であり、 これらの配合量にすることにより粘着性、 長時間の皮膚への付着性、 薬物の経皮 吸収性、 薬物の分散性、 剥離時の痛み、 皮膚のかぶれ等が大きく改善される。 尚、 これらの配合量が 6質量％未満になると粘着力、 長時間の皮膚への付着性を低下 させ、 剥離時の痛み、 皮膚のかぶれ等が増加し好ましくない。 又、 40質量％を 越えると保型性等を低下させ、 ベタツキ等が増加し好ましくない。
アクリル系粘着剤としては、 ブチルァクリ レート、 2—ェチルへキシルァクリ レート、 酢酸ビニル、 メタクリ レー ト、 ヒ ドロキシェチルァクリ レート、 グリシ ジルメタクリ レート、 メ トキシェチルァクリ レ一 卜及びァクリル酸の少なく とも 2種類の共重合体よりなり、 具体的には、 DURO— ΤΑΚ 8 7— 2 0 9 7、 8 7 - 2 1 94, 8 7— 2 1 9 6、 8 7— 2 2 8 7、 8 7— 2 5 1 6、 8 7— 2 8 5 2 (商品名、 ナショナル · スターチ · アンド ' ケミカル · コーポレーショ ン） 、 二ッセッ ΚΡ— 7 7、 AS— 3 7 0 (商品名、 日本力一バイ ト工業
(株） ） 等である。 その配合量はマ トリ ックス型経皮吸収製剤の 5〜 9 9質量％、 好ましくは 1 0〜 9 0質量％であり、 これらの配合量にすることにより粘着性、 長時間の皮膚への付着性、 薬物の経皮吸収性、 薬物の分散性、 剥離時の痛み、 皮 膚のかぶれ等が大きく改善される。 尚、 これらの配合量が 5質量％未満になると 粘着力、 長時間の皮膚への付着性を低下させ、 剥離時の痛み、 皮膚のかぶれ等が 増加し好ましくない。
又、 マ トリ ックス型貼付剤には必要に応じて粘着付与剤、 可塑剤等を配合する ことができる。 粘着付与剤としては、 例えば、 ロジンエステル、 水添ロジンエステル、 マレイ ン化ロジン、 脂環族飽和炭化水素樹脂、 テルペンフエノールなどを用いることが でき、 具体的にはエステルガム A、 A A — G、 H又は H P (商品名、 荒川化学ェ 業 （株） ） 、 ハリエス夕一 L 、 S又は P (商品名、 荒川化学工業 （株） ） 、 パイ ンクリスタル K E— 1 0 0 (商品名、 荒川化学工業 （株） ） 、 K E— 3 1 1 (商 品名、 荒川化学工業 （株） ） 、 ハ一コリ ン D (商品名、 理化ハーキュレス
(株） ） 、 フォーラル 8 5又は 1 0 5 (商品名、 理化ハーキュレス （株） ） 、 ス テベライ トエステル 7又は 1 0 (商品名、 理化ハーキュレス （株） ） 、 ペンタリ ン 4 8 2 0又は 4 7 4 0 (商品名、 理化ハ一キュレス （株） ） 、 アルコン P— 8 5又は P— 1 0 0 (商品名、 荒川化学工業 （株） ） 等より 1種又は 2種以上配合 することができる。 その配合量は貼付剤全体の 5 ~ 6 0質量％、 好ましくは 1 0 〜 5 0質量％でぁり、 これらの配合量にすることにより粘着性、 長時間の皮膚へ の付着性、 薬物の経皮吸収性、 薬物の分散性、 剥離時の痛み、 皮膚のかぶれ等が 大きく改善される。 尚、 これらの配合量が 5質量％未満になると粘着力、 長時間 の皮膚への付着性を低下させ好ましくない。 又、 6 0質量％を越えると薬物の経 皮吸収性、 保型性等を低下させ、 剥離時の痛み、 皮膚のかぶれ、 ベタツキ等が増 加し好ましくない。
可塑剤としては、 石油系オイル （例えば、 パラフィ ン系プロセスオイル、 ナフ テン系プロセスオイル、 芳香族系プロセスオイル等） 、 スクヮラン、 スクワレン、 植物系オイル （例えば、 オリ一ブ油、 ツバキ油、 ひまし油、 トール油、 ラッカセ ィ油） 、 二塩基酸エステル （例えば、 ジブチルフタレート、 ジォクチルフタレー 卜等） 、 液状ゴム （例えば、 ポリブテン、 液状イソプレンゴム等） 等より 1種又 は 2種以上配合することができ、 その中でも特に流動パラフィ ン、 液状ポリブテ ンが好ましい。 その配合量は貼付剤全体の 7 〜 7 0質量％、 好ましくは 1 0 〜 6 0質量％であり、 これらの配合量にすることにより粘着性、 長時間の皮膚への付 着性、 薬物の経皮吸収性、 薬物の分散性、 剥離時の痛み、 皮膚のかぶれ等が大き く改善される。 尚、 これらの配合量が 7質量％未満になると粘着力や薬物の経皮 吸収性、 薬物の分散性を低下させ好ましくない。 又、 配合量が 7 0質量％を越え ると凝集力、 保型性を低下させ、 剥離時の痛み、 ベ夕ツキ等を増加させ好ましく ない。
本発明のマトリ ックス型経皮吸収製剤には、 必要に応じて、 さらに、 酸化防止 剤 （例えばァスコルビン酸、 没食子酸プロピル、 プチルヒ ドロキシァニソール、 ジブチルヒ ドロキシトルエン （ B H T ) 、 ノルジヒ ドログアヤレチン酸、 トコフ エロール、 酢酸トコフエロール等） 、 紫外線吸収剤 （例えばパラアミノ安息香酸. パラアミノ安息香酸エステル、 パラジメチルァミノ安息香酸ァミル、 サリチル酸 エステル、 アントラニル酸メチル、 ゥンベリフエロン、 エスクリン、 ケィヒ酸べ ンジル、 シノキサ一 ト、 グアイァズレン、 ゥロカニン酸、 2 — （ 2—ヒ ドロキシ 一 5 —メチルフエニル） ベンゾトリアゾ一ル、 4 —メ トキシベンゾフエノン、 2 —ヒ ドロキシ一 4ーメ 卜キシベンゾフエノン、 ォクタペンゾン、 ジォキシベンゾ ン、 ジヒ ドロキシジメ トキシベンゾフエノン、 スリ ンペンゾン、 ベンゾレルシノ ール、 ォクチルジメチルパラアミノベンゾェ一ト、 ェチルへキシルパラメ トキシ サイナメート等） 、 抗菌剤 （例えばパラォキシ安息香酸エステル、 安息香酸、 安 息香酸塩、 ソルビン酸、 ソルビン酸塩、 デヒ ドロ酢酸塩、 4 一イソプロピル— 3 —メチルフエノール、 2 —イソプロピル一 5 —メチルフエノール、 ヒノキチォー ル、 クレゾ一ル、 2， 4， 4— トリクロ口一 2 '—ヒ ドロキシジフエ二ルェ一テ ル、 3 , 4， 4 ' 一 トリクロロカルバニド、 クロ口ブ夕ノール等） 、 充填剤 （例 えば水酸化アルミニウム、 含水ケィ酸アルミニウム、 カオリン、 酸化チタン、 タ ルク、 酸化亜鉛、 含水シリカ、 炭酸マグネシウム、 リ ン酸水素カルシウム、 ゲイ 酸マグネシウム、 ケイソゥ土、 無水ゲイ酸、 ベントナイ ト、 ステアリン酸ナトリ ゥム、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン酸カリウム、 ステアリン酸マグネシ ゥム、 ステアリ ン酸亜鉛等） 、 抗ヒスタミン剤 （例えば塩化イソペンチル、 塩酸 ジフェンヒ ドラミン、 塩酸ィプロヘプチン、 塩酸ジフエ二ルビラリン、 塩酸シプ 口ヘプ夕ジン、 塩酸トリプロリジン、 塩酸プロメタジン、 塩酸ホモクロルシクリ ジン、 酒石酸ァリメマジン、 タンニン酸ジフェンヒ ドラミン、 テオクル酸ジフエ 二ルビラリン、 フマル酸クレマスチン、 マレイン酸クロルフエ二ラミン、 マレイ ン酸ジメチンデン、 メキ夕ジン等） 、 清涼剤、 香料等を配合することができる。 実施例 以下に本発明の実施例を示し、 更に具体的に説明するが、 本発明はこれら実施 例に限定されるものではなく、 種々の変更が可能である。 尚、 実施例及び比較例 において、 部とあるのは質量部を示す。 実施例 1
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 0 . 0部
(商品名 カリフレックス T R— 1 1 0 7 )
流動パラフイ ン 4 2 . 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0 . 0部
(商品名 アルコン P— 8 5 )
アンフエナクナトリウム 5 . 0部 ジェチルァミン塩酸塩 3 . 0部 これらの全ての成分を熱溶融させ、 剥離紙上に厚みが l O O ^ mになるよう塗 膏した後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 2
ァクリル酸 2—ェチルへキシルエステル 5 0 0部 ァクリル酸メ トキシェチルエステル 2 7 0部 酢酸ビニル 1 4 7部 ァゾビスイソプチロニトリル 0 3部 アンフエナクナトリウム 5 0部 ジメチルアミン塩酸塩 3 0部 ァクリル酸 2 —ェチルへキシルエステル、 ァクリル酸メ トキシェチルエステル. 酢酸ビニル、 ァゾビスイソプチロニトリルを反応容器に入れ、 窒素雰囲気下にて 6 5でに昇温して重合を開始させ、 1 2 0部の酢酸ェチルを滴下しながら温度を 制御して 1 0時間反応を続け、 さらに 8 0でで 2時間熟成して共重合体溶液を得 た、 得られた共重合体溶液にアンフエナクナトリウム及びジメチルアミン塩酸塩 を添加混合し、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏し、 乾燥後， ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 3
スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部
(商品名 カリフレックス T R— 1 1 1 1 )
流動パラフイ ン 4 2. 0部 ロジン系樹脂 1 5. 0部
(商品名 フォーラル 8 5 )
ポリイソプチレン 1 0. 0部
(商品名 ォパノール B - 1 0 0 )
アンフエナクナトリウム 5. 0部 ノニルァミン塩酸塩 3. 0部 これらすベての成分をトルエン溶媒で溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 /zmになるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 4
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 0. 0部
(商品名 J S R S I S— 5 0 0 0 )
流動パラフィ ン 4 1 · 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0. 0部
(商品名 アルコン P— 1 0 0 )
ポリイソプチレン 1 5. 0部
(商品名 ビス夕ネックス MML— 1 40 )
ジクロフェナクナトリウム 3. 0部 塩化アンモニゥム 1. 0部 これらの全ての成分を熱溶融させ、 剥離紙上に厚みが 1 0 0 mになるよう塗 膏した後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 5 ァクリル酸 2 —ェチルへキシルエステル 5 0 . 0部 ァクリル酸メ トキシェチルエステル 3 0 . 0部 酢酸ビニル 1 4 . 7部 ァゾビスィソブチロニトリル 0 . 3部 ジクロフェナクナトリウム 3 . 0部 ノニルアミン塩酸塩 2 . 0部 ァクリル酸 2 —ェチルへキシルエステル、 アタリル酸メ トキシェチルエステル. 酢酸ビニル、 ァゾビスイソプチロニトリルを反応容器に入れ、 窒素雰囲気下にて 6 5 に昇温して重合を開始させ、 1 2 0部の酢酸ェチルを滴下しながら温度を 制御して 1 0時間反応を続け、 さらに 8 0でで 2時間熟成して共重合体溶液を得 た、 得られた共重合体溶液にジク口フエナクナトリウム及びノニルアミン塩酸塩 を添加混合し、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 μ πιになるよう塗膏し、 乾燥後. ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 6
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 5 . 0部
(商品名 カリフレックス T R— 1 1 1 7 )
流動バラフイ ン 4 5 · 5部 ロジン系樹脂 1 5 . 0部
(商品名 パインクリスタル Κ Ε— 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 3 . 0部 ジェチルァミン塩酸塩 1 . 5部 これらすベての成分をトルエン溶媒で溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 7
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 0 . 0部 (商品名 クインタック 3 5 3 0 ) 流動パラフィ ン 3 9. 0部 ロジン系樹脂 2 0. 0部 (商品名 エステルガム H )
ロキソプロフェンナトリウム 5. 0部 n— ドデシルトリ メチルアンモニゥムクロリ ド 6. 0部 これらの全ての成分を熱溶融させ、 剥離紙上に厚みが 1 0 0 imになるよう塗 膏した後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 8
スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体 1 5. 0部
(商品名 カリフレックス T R— 1 1 1 2 )
流動パラフィ ン 3 3. 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 5. 0部
(商品名 アルコン P— 1 0 0 )
ポリイソプチレン 2 0. 0部
(商品名 ォパノール B— 1 0 0 )
ロキソプロフェンナトリウム 5. 0部 塩化アンモニゥム 2. 0部 これらすベての成分を トルエン溶媒で溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 9
ァクリル酸 2—ェチルへキシルエステル 4 3. 0部 ァクリル酸メ トキシェチルエステル 3 5. 0部 酢酸ビニル 9. 7部 ァゾビスィソプチロニトリル 0. 3部 ロキソプロフェンナトリウム 5. 0部 塩化ベンザルコニゥム 7. 0部 ァクリル酸 2—ェチルへキシルエステル、 ァクリル酸メ トキシェチルエステル. 酢酸ピニル、 ァゾビスイソプチロニトリルを反応容器に入れ、 窒素雰囲気下にて 6 5でに昇温して重合を開始させ、 1 2 0部の酢酸ェチルを滴下しながら温度を 制御して 1 0時間反応を続け、 さらに 8 0でで 2時間熟成して共重合体溶液を得 た， 得られた共重合体溶液にロキソプロフェンナ卜リゥム及び塩化ベンザルコニ ゥムを添加混合し、 離型紙上に乾燥後の厚みが l O O
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になるよう塗膏し、 乾 燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 1 0
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 0. 0部
(商品名 J S R S I S— 5 0 0 2 )
流動パラフイ ン 4 7. 0部 口ジン系樹脂 1 0. 0部
(商品名 ステベライ トエステル 7 )
ポリイソプチレン 2 0. 0部
(商品名 ビスタネックス L M— M H )
ケトロラク トロメタミン 2. 0部 ジメチルァミン塩酸塩 1. 0部 これらの全ての成分を熱溶融させ、 剥離紙上に厚みが l O O mになるよう塗 膏した後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 1 1
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 5. 0部
(商品名 クインタック 34 2 1 )
流動バラフィ ン 40 0部 ロジン系樹脂 1 0 0部
(商品名 K E— 3 1 1 )
ポリイソブチレン 3 0. 0部
(商品名 ォパノール B— 5 0 ) ケトロラク トロメタミン 2 . 0部 n — ドデシルトリメチルアンモニゥムクロリ ド 3 . 0部 これらすベての成分を トルエン溶媒で溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1
0 0 mになるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 1 2
ァクリル酸 2 —ェチルへキシルエステル 5 5 0部 ァクリル酸メ トキシェチルエステル 2 6 0部 酢酸ビニル 1 4 7部 ァゾビスィソブチロニトリル 0 3部 ケトロラク トロメタミン 2 0部
2 一ェチルへキシルアミン塩酸塩 2 0部 ァクリル酸 2—ェチルへキシルエステル、 ァクリル酸メ トキシェチルエステル, 酢酸ビニル、 ァゾビスイソプチロニトリルを反応容器に入れ、 窒素雰囲気下にて 6 5でに昇温して重合を開始させ、 1 2 0部の酢酸ェチルを滴下しながら温度を 制御して 1 0時間反応を続け、 さらに 8 0でで 2時間熟成して共重合体溶液を得 た、 得られた共重合体溶液にケトロラク トロメタミン及び 2 —ェチルへキシルァ ミン塩酸塩を添加混合し、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 /z mになるよう塗膏 し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た 実施例 1 3
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5 . 0部 (商品名 カリフレックス T R— l 1 0 7 )
流動パラフィ ン 4 3 . 0部 ロジン系樹脂 7 . 0部 (商品名 K E— 3 1 1 )
ポリイソプチレン 3 . 0部 (商品名 テトラックス 5 T ) ブクラデシンナトリウム 7 . 0部 n —へキサデシルピリジニゥムクロリ ド 5 . 0部 これらすベての成分を トルエン溶媒で溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 1 4
ァクリル酸 2 —ェチルへキシルエステル 5 0 . 0部 ァクリル酸メ トキシェチルエステル 2 3 · 0部 醉酸ビニル 1 4 . 7部 ァゾビスィソプチロニトリル 0 . 3部 ブクラデシンナトリウム 7 . 0部
2—ェチルへキシルアミン塩酸塩 5 . 0部 アクリル酸 2—ェチルへキシルエステル、 ァクリル酸メ 卜キシェチルエステル. 酢酸ビニル、 ァゾビスイソプチロニトリルを反応容器に入れ、 窒素雰囲気下にて 6 5でに昇温して重合を開始させ、 1 2 0部の酢酸ェチルを滴下しながら温度を 制御して 1 0時間反応を続け、 さ らに 8 0 で 2時間熟成して共重合体溶液を得 た、 得られた共重合体溶液にブクラデシンナ卜リゥム及び 2—ェチルへキシルァ ミン塩酸塩を添加混合し、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 /z mになるよう塗膏 し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た' 実施例 1 5
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 0 . 0部
(商品名 クインタック 3 5 7 0 C )
流動パラフィ ン 4 2 5部 ロジン系樹脂 2 0 0部
(商品名 ペンタリン 4 8 2 0 )
ポリイソプチレン 5 . 0部 (商品名 ビス夕ネックス L M— M S ) ォザグレルナトリウム 2. 0部 テトラメチルアンモニゥムクロリ ド 0. 5部 これらすベての成分をトルエン溶媒で溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1
0 0 mになるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 1 6
アクリル酸 2—ェチルへキシルエステル 5 5. 0部 アクリル酸メ トキシェチルエステル 3 0. 0部 酢酸ビニル 1 1. 7部 ァゾビスイソプチロニトリル 0. 3部 ォザグレルナトリウム 2. 0部 ジェチルァミン塩酸塩 1. 0部 ァクリル酸 2—ェチルへキシルエステル、 ァクリル酸メ 卜キシェチルエステル、 酢酸ビニル、 ァゾビスイソプチロニトリルを反応容器に入れ、 窒素雰囲気下にて 6 5X:に昇温して重合を開始させ、 1 2 0部の酢酸ェチルを滴下しながら温度を 制御して 1 0時間反応を続け、 さらに 8 0 ：で 2時間熟成して共重合体溶液を得 た、 得られた共重合体溶液にォザダレルナトリウム及びジェチルアミン塩酸塩を 添加混合し、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 1 7
スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 0. 0部 (商品名 J S R S I S— 5 0 0 0 )
流動パラフィ ン 40 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 1 5 0部 (商品名 アルコン P— 1 0 0 )
ポリイソプチレン 1 0. 0部 (商品名 ォパノール B— 1 0 0 ) クロモグリク酸ナトリウム 4. 0部 塩化アンモニゥム 1. 0部 これらすベての成分を トルエン溶媒で溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1
0 0 になるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 1 8
アクリル酸 2—ェチルへキシルエステル 5 2. 0部 アクリル酸メ トキシェチルエステル 2 7. 0部 酢酸ビエル 1 4. 7部 ァゾビスイソプチロニト リル 0. 3部 クロモグリク酸ナトリウム 4. 0部 ジメチルァミン塩酸塩 2. 0部 ァクリル酸 2—ェチルへキシルエステル、 アタ リル酸メ トキシェチルエステル、 酢酸ビニル、 ァゾビスイソプチロニトリルを反応容器に入れ、 窒素雰囲気下にて 6 5でに昇温して重合を開始させ、 1 2 0部の酢酸ェチルを滴下しながら温度を 制御して 1 0時間反応を続け、 さらに 8 0でで 2時間熟成して共重合体溶液を得 た、 得られた共重合体溶液にクロモグリク酸ナトリウム及びジメチルァミン塩酸 塩を添加混合し、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 zmになるよう塗膏し、 乾燥 後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 1 9
ジグリセリルモノステアレート 5. 0部 ベへニルアルコール 5. 0部 モノステアリ ン酸アルミニウム 1. 0部 流動パラフィ ン 8. 0部 スクヮラン 4. 0部 白色ワセリン 7 3. 0部 ジクロフェナクナトリウム 3. 0部 塩化アンモニゥム 1. 0部 これらすベての成分を 9 0〜 9 5 °Cで均一に撹拌させた後、 3 5 °Cまで撹拌冷 却し、 白色でつやのある軟膏剤を得た。 実施例 2 0
ジグリセリルモノステアレー ト 5. 0部 ベへニルアルコール 5. 0部 モノステアリ ン酸アルミニウム 1. 0部 流動パラフィ ン 8. 0部 スクヮラン 4. 0部 白色ワセリ ン 7 0. 0部 ロキソプロフェンナトリウム 5. 0部 塩化アンモニゥム 2. 0部 これらすベての成分を 9 0〜 9 5でで均一に撹拌させた後、 3 5でまで撹拌冷 却し、 白色でつやのある軟膏剤を得た。 実施例 2 1
ジグリセリルモノステアレー ト 5. 0部 ベへニルアルコール 5. 0部 モノステアリ ン酸アルミニウム 0部 流動パラフィ ン 8 0部 スクヮラン 4 0部 白色ヮセリ ン 7 2 0部 ケ 卜ロラク トロメタミン 2 0部 n - ドデシルト リメチルアンモニゥムクロリ ド 3 0部 これらすベての成分を 9 0〜 9 5 °Cで均一に撹拌させた後、 3 5 X：まで撹拌冷 却し、 白色でつやのある軟膏剤を得た。 実施例 2 2 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 0 . 0部
(商品名 ソルプレン 4 2 8 )
流動バラフイ ン 4 4 . 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0 . 0部
(商品名 アルコン P— 8 5 )
ダントロレンナトリウム 1 . 0部 臭化ドミフェン 5 . 0部 これらの全ての成分を熱溶融させ、 剥離紙上に厚みが l O O ^ mになるよう塗 膏した後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 2 3
アクリル酸 2 —ェチルへキシルエステル 5 5 0部 ァクリル酸メ トキシェチルエステル 3 0 0部 酢酸ビニル 1 0 7部 ァゾビスィソプチロニトリル 0 3部 ダントロレンナトリウム 1 0部 n—へキサデシルピリジニゥムクロリ ド 3 0部 アクリル酸 2 —ェチルへキシルエステル、 アクリル酸メ トキシェチルエステル. 酢酸ビニル、 ァゾビスイソプチロニトリルを反応容器に入れ、 窒素雰囲気下にて 6 5 に昇温して重合を開始させ、 1 2 0部の酢酸ェチルを滴下しながら温度を 制御して 1 0時間反応を続け、 さらに 8 0 t:で 2時間熟成して共重合体溶液を得 た、 得られた共重合体溶液にダン トロレンナトリゥム及び n—へキサデシルピリ ジニゥムク口リ ドを添加混合し、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよ ぅ塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤 を得た。 実施例 2 4
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 0 . 0部 (商品名 カリ フレックス T R _ 1 1 1 7 ) 流動パラフィ ン 48. 4部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0. 0部
(商品名 アルコン P— 1 0 0 )
ポリイソプチレン 0. 0部
(商品名 ビス夕ネックス L M— M H )
ダン トロレンナトリウム 1 0部 塩化ベンザルコニゥム 0 6部 これらすベての成分を トルエン溶媒で溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 になるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 2 5
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 0. 0部
(商品名 カリフレックス T R— 1 1 1 7 )
流動パラフィ ン 4 7. 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0. 0部
(商品名 アルコン P— 1 0 0 )
ポリイソプチレン 1 0. 0部
(商品名 ビス夕ネックス L M— M H )
ダントロレンナトリウム 1. 0部 塩化ベンザルコニゥム 2. 0部 これらすベての成分を トルエン溶媒で溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 になるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 2 6
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 0. 0部
(商品名 カリ フレックス T R— 1 1 1 7 )
流動パラフィ ン 44. 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0 . 0部
(商品名 アルコン P— 1 0 0 )
ポリイソプチレン 1 0 . 0部
(商品名 ビス夕ネックス L M— M H )
ダントロレンナトリウム 1 . 0部 塩化ベンザルコニゥム 5 . 0部 これらすベての成分を トルエン溶媒で溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 /i mになるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収製剤を得た。 実施例 2 7
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 0 . 0部
(商品名 カリフレックス T R— 1 1 1 7 )
流動パラフィ ン 3 9 . 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0 . 0部
(商品名 アルコン P— 1 0 0 )
ポリイソプチレン 1 0 . 0部
(商品名 ビス夕ネックス L M— M H )
ダン トロレンナトリウム 1 . 0部 塩化ベンザルコニゥム 1 0 . 0部 これらすベての成分を トルエン溶媒で溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収製剤を得た。 比較例 1
塩基性物質の付加塩化合物であるジェチルアミン塩酸塩を配合しない以外は. 実施例 1 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 2 塩基性物質の付加塩化合物であるジメチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、 実施例 2 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 3
塩基性物質の付加塩化合物であるノニルアミ ン塩酸塩を配合しない以外は、 実 施例 3 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 4
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニゥムを配合しない以外は、 実施 例 4と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 5
塩基性物質の付加塩化合物であるノニルアミ ン塩酸塩を配合しない以外は、 実 施例 5 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 6
塩基性物質の付加塩化合物であるジェチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、 実施例 6 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 7
塩基性物質の付加塩化合物である n — ドデシルトリメチルアンモニゥムク口リ ドを配合しない以外は、 実施例 7 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作し た。 比較例 8
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニゥムを配合しない以外は、 実施 例 8 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 9 塩基性物質の付加塩化合物である塩化ベンザルコニゥムを配合しない以外は、 実施例 9 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 1 0
塩基性物質の付加塩化合物であるジェチルアミ ン塩酸塩を配合しない以外は、 実施例 1 0 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 1 1
塩基性物質の付加塩化合物である n — ドデシルトリメチルアンモニゥムクロリ ドを配合しない以外は、 実施例 1 1 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作 した。 比較例 1 2
塩基性物質の付加塩化合物である 2 —ェチルへキシルアミン塩酸塩を配合しな い以外は、 実施例 1 2 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 1 3
塩基性物質の付加塩化合物である n —へキサデシルピリジニゥムク口リ ドを配 しない以外は、 実施例 1 3 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 1 4
塩基性物質の付加塩化合物である 2 —ェチルへキシルアミン塩酸塩を配合しな い以外は、 実施例 1 4 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 1 5
塩基性物質の付加塩化合物であるテトラメチルアンモニゥムクロリ ドを配合し ない以外は、 実施例 1 5 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 1 6 塩基性物質の付加塩化合物であるジェチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、 実施例 1 6 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 1 7
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニゥムを配合しない以外は、 実施 例 1 7 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 1 8
塩基性物質の付加塩化合物であるジェチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、 実施例 1 8 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 1 9
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニゥムを配合しない以外は、 実施 例 1 9 と全く同様の配合及び製造法で軟膏剤を試作した。 比較例 2 0
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニゥムを配合しない以外は、 実施 例 2 0 と全く同様の配合及び製造法で軟膏剤を試作した。 比較例 2 1
塩基性物質の付加塩化合物である n — ドデシルトリメチルアンモニゥムクロリ ドを配合しない以外は、 実施例 2 1 と全く同様の配合及び製造法で軟膏剤を試作 した。 比較例 2 2
塩基性物質の付加塩化合物である臭化ドミフェンを配合しない以外は、 実施例 2 2 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 2 3 塩基性物質の付加塩化合物である n —へキサデシルピリジニゥムク口リ ドを配 合しない以外は、 実施例 2 3 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 2 4
塩基性物質の付加塩化合物である塩化ベンザルコニゥムを配合しない以外は、 実施例 2 4 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 2 5
スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体 2 0 . 0部
(商品名 カリ フレックス T R— 1 1 1 7 )
流動パラフィ ン 4 8 . 8部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0 . 0部
(商品名 アルコン P— 1 0 0 )
ポリイソプチレン 1 0 . 0部
(商品名 ビス夕ネックス L M— M H )
ダントロレンナトリウム 1 . 0部 塩化ベンザルコニゥム 0 . 2部 これらすベての成分を トルエン溶媒で溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収製剤を得た。 比較例 2 6
スチレン—イソプレン—スチレンブロック共重合体 2 0 . 0部 (商品名 カリ フレックス T R _ 1 1 1 7 )
流動パラフィ ン 3 6 . 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0 . 0部 (商品名 アルコン P— 1 0 0 )
ポリイソプチレン 1 0 . 0部 (商品名 ビス夕ネックス L M— M H ) ダン 卜ロレンナト リウム 1 . 0部 塩化ベンザルコニゥム 1 3. 0部 これらすベての成分を トルエン溶媒で溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 1
0 0 mになるよう塗膏し、 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収製剤を得た。 試験例 1 ( i n v i t r o皮膚透過試験）
ヘアレスマウス （ 8週令、 雌） の背部皮膚を摘出した後、 真皮側の脂肪を注意 深く取り除き、 真皮側がレセプ夕一層となるように、 3 7 °Cの水をレセプ夕一層 の外周部循環させたフロースルーセルに装着した。 この角質層側に実施例及び比 較例の経皮吸収製剤を貼付又は塗布し、 レセプター層に P H 7. 4のリ ン酸緩衝 液を用い、 1 m 1 時間の速さで 1時間ごとに 2 4時間までサンプリ ングを行つ た。 各時間ごとに得られた溶液は、 流量を正確に測り、 高速液体クロマ トグラフ 法により薬物濃度を測定し、 1時間あたりの透過速度を算出し、 下記式に従って 定常状態での皮膚透過速度を決定した。
皮膚透過速度 （ g / c m2Zh r ) = 〔サンプル濃度 （^ g /m l ) X流量
(m l ) ] Z製剤の適用面積 （c m2) 結果を下記表 1 に示す。 (以下、 余白）
表 1
Figure imgf000031_0001
この試験結果から、 本発明の塩基性物質の付加塩化合物を含有した経皮吸収製 剤は、 これを含有しないものに比べて経皮吸収が顕著に増大することがわかる。 また、 塩基性物質の付加塩化合物を配合することにより経皮吸収が改善されるの であるが、 その配合量は極端に少なすぎても多すぎても好ましくないことがわか る （比較例 2 5及び 2 6参照） 。 実施例 2 8
スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 0. 0部
(商品名 カリ フレックス T R— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 4 2. 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0. 0部
(商品名 アルコン P— 8 5 )
ジクロフェナクナトリウム 5. 0部 ジェチルァミン塩酸塩 3. 0部 これらすベての成分を トルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解させた後、 離型紙 上に乾燥後の厚みが 1 0 0 imになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル性支 持体と張り合わせて本発明のマ トリ ックス型経皮吸収製剤を得た。 寒施例 2 9
ァクリル系粘着剤 7 6. 0部
(商品名 D U R O— TAK 8 7 - 2 1 9 4 )
ジクロフェナクナトリウム 2 0. 0部 ジェチルァミン塩酸塩 4. 0部 ァク リル系粘着剤溶液にジク口フエナクナトリゥム及びジェチルアミン塩酸塩 を溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 5 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマ トリ ックス型経皮吸収製剤を得 た。 実施例 3 0 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 1 1 )
流動パラフイ ン 3 2. 0部 口ジン系樹脂 2 0. 0部
(商品名 フォーラル 8 5 )
ポリイソプチレン 1 5. 0部
(商品名 ォパノール B— 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 5. 0部 塩化アンモニゥム 3. 0部 これらすベての成分を トルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解させた後、 離型紙 上に乾燥後の厚みが 1 0 0 になるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル性支 持体と張り合わせて本発明のマ トリ ックス型経皮吸収製剤を得た。 実施例 3 1
スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体 3 0. 0部
(商品名 J S R S I S— 5 0 0 0)
ァクリル系粘着剤 5 7. 0部
(商品名 DURO— TAK 8 7 - 2 5 1 6 )
ジクロフェナクナトリウム 1 0. 0部 塩化アンモニゥム 3. 0部 アクリル系粘着剤溶液にスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、 ジクロフエナクナトリゥム及び塩化アンモニゥムを溶解させた後、 離型紙上に乾 燥後の厚みが 5 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張 り合わせて本発明のマトリ ックス型経皮吸収製剤を得た。 実施例 3 2
ポリイソプチレン 3 0. 0部
(商品名 ビス夕ネックス L M _ M S )
ァクリル系粘着剤 5 6. 0部 (商品名 DU RO— TAK 8 7 - 2 5 1 6 )
ジクロフェナクナトリウム 1 0. 0部 ジェチルァミン塩酸塩 4. 0部 アクリル系粘着剤溶液にジクロフェナクナ ト リウム及びジェチルァミン塩酸塩 を溶解させた、 ポリイソブチレンを トルエンに溶かした溶液を加え均一に撹拌し た後、 離型紙上に乾燥後の厚みが 5 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ボリエ ステル性支持体と張り合わせて本発明のマ トリ ックス型経皮吸収製剤を得た。 実施例 3 3
スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 5. 0部
(商品名 カ リ フレックス T R— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 4 4. 0部 ロジン系樹脂 1 5. 0部
(商品名 K E— 3 1 1 )
ケトロラク トロメタミン 2. 0部 n— ドデシルトリメチルアンモニゥムクロリ ド 4. 0部 これらすベての成分を トルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解させた後、 離型紙 上に乾燥後の厚みが 1 0 0 tmになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル性支 持体と張り合わせて本発明のマ トリ ックス型経皮吸収製剤を得た。 実施例 3 4
アタリル系粘着剤 5 5. 0部
(商品名 二ッセッ K P— 7 7 )
ケトロラク トロメタミン 2 5. 0部
2—ェチルへキシルァミン塩酸塩 2 0. 0部 アクリル系粘着剤溶液にケトロラク トロメタミン及びジェチルアミン塩酸塩を 溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 5 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポ リエステル性支持体と張り合わせて本発明のマ ト リ ックス型経皮吸収製剤を得た。 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 1 0. 0部
(商品名 カリ フレックス T R— 1 1 1 1 )
流動パラフィ ン 3 9. 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0. 0部
(商品名 アルコン P— 1 0 0 )
ポリイソプチレン 2 0. 0部
(商品名 ォパノール B— 1 0 0 )
ケトロラク トロメ夕ミン 5. 0部 塩化ベンザルコニゥム 6. 0部 これらすベての成分を トルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解させた後、 離型紙 上に乾燥後の厚みが 1 0 0 /z mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル性支 持体と張り合わせて本発明のマ トリ ックス型経皮吸収製剤を得た。 実施例 3 6
スチレン—イソプレン—スチレンブロック共重合体 3 5. 0部
(商品名 J S R S I S— 5 0 0 0 )
ァクリル系粘着剤 4 7. 0部
、(商品名 二ッセッ A S— 3 7 0 )
ケトロラク トロメタミン 1 0. 0部 塩化アンモニゥム 8. 0部 ァクリル系粘着剤溶液にスチレンーィソプレン一スチレンブロック共重合体、 ケトロラク トロメ夕ミン及び塩化アンモニゥムを溶解させた後、 離型紙上に乾燥 後の厚みが 5 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル性支持体と張り 合わせて本発明のマトリ ックス型経皮吸収製剤を得た。 実施例 3 7
ポリイソプチレン 2 0. 0部 (商品名 ォパノール B 0 0 ) ァクリル系粘着剤 5 6. 0部
(商品名 D U R O— TAK 8 7 - 2 1 9 6 )
ケトロラク トロメ夕ミン 2 0. 0部 ジェチルァミン塩酸塩 4. 0部 アクリル系粘着剤溶液にケトロラク トロメ夕ミン及びジェチルアミン塩酸塩を 溶解させた、 ポリイソブチレンを トルエンに溶かした溶液を加え均一に撹拌した 後、 離型紙上に乾燥後の厚みが 5 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエス テル性支持体と張り合わせて本発明のマ トリ ックス型経皮吸収製剤を得た。 実施例 3 8
スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体 3 5. 0部
(商品名 カリフレックス T R— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 4 4. 0部 口ジン系樹脂 1 5. 0部
(商品名 K E— 3 1 1 )
ロキソプロフェンナ ト リウム 2. 0部 n— ドデシルトリ メチルアンモニゥムクロリ ド 4. 0部 これらすベての成分を トルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解させた後、 離型紙 上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル性支 持体と張り合わせて本発明のマ トリ ックス型経皮吸収製剤を得た。 実施例 3 9
ァクリル系粘着剤 5 5. 0部
(商品名 二ッセッ K P— 7 7 )
ロキソプロフェンナトリウム 2 5. 0部
2—ェチルへキシルァミ ン塩酸塩 2 0. 0部 アクリル系粘着剤溶液にロキソプロフェンナトリウム及びジェチルアミン塩酸 塩を溶解させ、 離型紙上に乾燥後の厚みが 5 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後, ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマ トリ ックス型経皮吸収製剤を得 た, 実施例 40
スチレン—イソプレン—スチレンブロック共重合体 1 0. 0部
(商品名 カリフレックス T R— 1 1 1 1 )
流動パラフィ ン 1 0. 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 5 0. 0部
(商品名 アルコン P— 1 0 0 )
ポリイソプチレン 1 9. 0部
(商品名 ォパノール B - 1 0 0 )
ロキソプロフェンナトリウム 5. 0部 塩化ベンザルコニゥム 6. 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解させた後、 離型紙 上に乾燥後の厚みが 1 0 0 xmになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル性支 持体と張り合わせて本発明のマ トリ ックス型経皮吸収製剤を得た。 実施例 4 1
スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 5. 0部
、（商品名 J S R S I S - 5 0 0 0 )
ァクリル系粘着剤 4 7. 0部
(商品名 二ッセッ AS— 3 7 0 )
ロキソプロフェンナトリウム 1 0. 0部 塩化アンモニゥム 8. 0部 ァクリル系粘着剤溶液にスチレンーィソプレン一スチレンブロック共重合体、 ロキソプロフェンナトリゥム及び塩化アンモニゥムを溶解させた後、 離型紙上に 乾燥後の厚みが 5 0 /xmになるよう塗膏した。 乾燥後、 ボリエステル性支持体と 張り合わせて本発明のマ 卜リ ックス型経皮吸収製剤を得た。 実施例 42 ポリイソプチレン 2 0 . 0部
(商品名 ォパノール B— 1 0 0 )
ァクリル系粘着剤 5 6 . 0部
(商品名 D U R O— T A K 8 7 — 2 1 9 6 )
ロキソプロフェンナトリウム 2 0 0部 ジェチルァミン塩酸塩 4 0部 アクリル系粘着剤溶液にロキソプロフェンナトリウム及びジェチルアミ ン塩酸 塩を溶解させた、 ポリイソブチレンを トルエンに溶かした溶液を加え均一に撹拌 した後、 離型紙上に乾燥後の厚みが 5 0 /i mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリ エステル性支持体と張り合わせて本発明のマ トリ ックス型経皮吸収製剤を得た。 比較例 2 7
塩基性物質の付加塩化合物であるジェチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、 実施例 2 8 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 2 8
塩基性物質の付加塩化合物であるジェチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、 実施例 2 9 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 2 9
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニゥムを配合しない以外は、 実施 例 3 0 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 3 0
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニゥムを配合しない以外は、 実施 例 3 1 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 3 1
塩基性物質の付加塩化合物であるジェチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、 実施例 3 2 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 3 2
塩基性物質の付加塩化合物である n— ドデシルトリ メチルアンモニゥムクロり ドを配合しない以外は、 実施例 3 3 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作 した。 比較例 3 3
塩基性物質の付加塩化合物である 2 —ェチルへキシルアミン塩酸塩を配合しな い以外は、 実施例 3 4 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 3 4
塩基性物質の付加塩化合物である塩化ベンザルコニゥムを配合しない以外は、 実施例 3 5 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 3 5
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニゥムを配合しない以外は、 実施 例 3 6 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 3 6
塩基性物質の付加塩化合物であるジェチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、 実施例 3 7 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 3 7
塩基性物質の付加塩化合物である n— ドデシルトリメチルアンモニゥムクロり ドを配合しない以外は、 実施例 3 8 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作 した。 塩基性物質の付加塩化合物である 2—ェチルへキシルアミン塩酸塩を配合しな い以外は、 実施例 3 9と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 3 9
塩基性物質の付加塩化合物である塩化ベンザルコニゥムを配合しない以外は、 実施例 4 0と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 40
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニゥムを配合しない以外は、 実施 例 4 1 と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 比較例 4 1
塩基性物質の付加塩化合物であるジェチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、 実施例 42と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。 試験例 2 ( i n v i t r o 皮膚透過試験）
ヘアレスマウス （ 8週令、 雌） の背部皮膚を摘出した後、 真皮側の脂肪を注意 深く取り除き、 真皮側がレセプ夕一層となるように、 3 71：の水をレセプ夕一層 の外周部循環させたフロースルーセルに装着した。 この角質層側に実施例及び比 較例の経皮吸収製剤を貼付又は塗布し、 レセプ夕一層に p H 7. 4のリ ン酸緩衝 液を用い、 l m 1 /時間の速さで 1時間ごとに 24時間までサンプリ ングを行つ た。 各時間ごとに得られた溶液は、 流量を正確に測り、 高速液体クロマ トグラフ 法により薬物濃度を測定し、 1時間あたりの透過速度を算出し、 下記式に従って 定常状態での皮膚透過速度を決定した。
皮膚透過速度 （ gZ c m2, !! r ) = 〔サンプル濃度 （ i gZm 1 ) X流量 (m l ) 〕 Z製剤の適用面積 （ c m2)
結果を下記表 2 に示す。 表 2
皮廣透過速度 ( ig/cm2hr) 宝施例 R * u u 比較例 27 0. 85
¾ 71Ζ3ΠΕ5例Τ ϋ？ 。 Q q、 1 ? 比較例 28 0. 36 施例 Π u o 比較例 29 1. 1 1 施^ II 3 1 7
比較例 30 1. 34 比較例 3 1 0. 88 施 ^ ^ { · Ό 0 比較例 32 0. 66
Q
O · o 比較例 33 1. 3 6
1 CJ: · G u o Q 比較例 34 1. 58 宝施 R
比較例 35 0. 3 1 宝施例 7
比較例 36 0. 3 1 施例 38 8 2 5 比較例 37 1. 0 2 霞例 39 6. 93 比較例 38 0. 58 難例 40 1 2. 52 比較例 39 2. 0 1 錢例 41 3. 3 2 比較例 40 0. 05 鶴例 42 9. 1 2 比較例 41 0. 55 この試験結果から、 本発明の塩基性物質の付加塩化合物を含有した経皮吸収製 剤は、 これを含有しないものに比べて経皮吸収が顕著に増大することがわかる。 また、 酸性薬物、 特に酸性薬物として抗炎症剤を使用した場合には 2 5質量％と いう高含有量であっても優れた経皮吸収がみられることがわかる （実施例 3 6及 び 3 9参照） 。 産業上の利用可能性
以上のように、 本発明は特殊な経皮吸収促進剤等を配合することなく、 塩形態 を有する酸性薬物の経皮吸収性を高めた経皮吸収製剤、 特に塩形態を有する抗炎 症剤の経皮吸収性を高めたマ ト リ ツクス型経皮吸収製剤を提供するものである。 また、 本発明は複数の塩をバランスよく調整することにより塩形態を有する酸性 薬物の皮膚浸透性、 経皮吸収性を著しく改善することができるという新規な経皮 吸収促進組成物を提供するものである。
従って、 本発明の経皮吸収製剤は有用な医薬製剤を提供できるものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 塩形態を有する酸性薬物、 及び塩基性物質の付加塩化合物を含有することを 特徴とする経皮吸収製剤。
2 . 塩基性物質の付加塩化合物が、 塩形態を有する酸性薬物に対して 0 . 5倍モ ルないし 1 0倍モルの範囲で配合されることを特徴とする請求の範囲第 1項に記 載の経皮吸収製剤。
3 . 塩基性物質の付加塩化合物が、 アンモニゥム化合物の塩類である請求の範囲 第 1項又は第 2項に記載の経皮吸収製剤。
4 . 経皮吸収製剤が、 非水系製剤である請求の範囲第 1項〜第 3項に記載の経皮 吸収製剤。
5 . 経皮吸収製剤が、 マ トリ ックス型貼付剤又は軟膏剤である請求の範囲第 1項 〜第 4項に記載の経皮吸収製剤。
6 . 塩形態を有する酸性薬物が、 抗炎症剤又は筋弛緩剤である請求の範囲第 1項 〜第 5項に記載の経皮吸収製剤。
7 . 塩形態を有する酸性薬物が抗炎症剤で、 かつ塩基性物質の付加塩化合物が、 塩形態を有する抗炎症剤に対して 0 . 5倍モルないし 7倍モルの範囲で配合され ることを特徴とする請求の範囲第 6項に記載の経皮吸収製剤。
8 . 粘着基剤層中に塩形態を有する抗炎症剤、 及び塩基性物質の付加塩化合物を 含有することを特徴とするマ トリ ックス型経皮吸収製剤である請求の範囲第 1項 〜第 7項に記載の経皮吸収製剤。
9 . 粘着基剤層がスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、 ポリイソ ブチレン、 アクリル系粘着剤の 1種又は 2種以上より構成される請求の範囲第 8 項に記載のマ トリ ックス型の経皮吸収製剤。
1 0 . 塩基性物質の付加塩化合物を含有してなる塩形態を有する酸性薬物の経皮 吸収促進用組成物。
1 1 . 塩基性物質の付加塩化合物が、 アンモニゥム化合物の塩類である請求の範 囲第 1 0項に記載の経皮吸収促進用組成物。
1 2 . 塩形態を有する酸性薬物が、 抗炎症剤である請求の範囲第 1 0項又は第 1 項に記載の経皮吸収促進用組成物,
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