WO2001098271A1

WO2001098271A1 - 4-substituted piperidine compound

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Publication number: WO2001098271A1
Application number: PCT/JP2001/005320
Authority: WO
Inventors: Yoichi Iimura; Takashi Kosasa
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2000-06-21
Filing date: 2001-06-21
Publication date: 2001-12-27
Anticipated expiration: 2002-12-21
Also published as: EP1300395A1; US20030166925A1; EP1300395A4; EP1300395B1; US20050026895A1; US6906083B2; DE60139781D1

Description

明細書

4 -置換ピぺリジン化合物技術分野

本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として有用な新規化合物、その塩、その水和物およびその製造法に関する。従来の技術

アルツハイマー型老年痴呆等の老年痴呆、脳血管性痴呆、注意欠陥多動障害等は脳のコリン作動性機能低下を伴うことが知られている。現在、これらの疾患の治療薬としてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有用性が認められており、実際に臨床でも応用されている。例えば、その代表的な治療薬である塩酸ドネぺジル

[Donepezil Hydrochloride, 1一べンン Jレ一 4 _ [ ( 5 , 6ージメ卜千シ一 1ーィンダノン）一 2—ィル] メチルピペリジン '塩酸塩〕をはじめ、リバスティグミン

〔Rivastigmine,N—ェチル— N—メチルカルバミン酸 3 _ [ 1 — (ジメチルアミノ）ェチル] フエニル〕、メトリフォネート〔Metrifonate， ( 2 , 2 , 2—トリクロロ— 1—ヒドロキシェチル）リン酸ジメチル〕、塩酸夕クリン [Tacrine

Hydrochloride, 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロ— 9—ァクリジナミン〕、臭化水素酸ガランタミン [Galanthamine Hydrobromide]、不ォスティグミン [Neostigmine]、フィゾスチグミン〔Physostigmine〕等が知られている。

しかしながら、前記治療薬の中で、実際に臨床で使用され、かつ、疾患に対する薬理活性、副作用、投与回数、投与形態等の点で充分な有用性が認められているのは塩酸ドネぺジルだけであり、これ以外には臨床上有用性のあるァセチルコリンェステラーゼ阻害剤は見出されていない。従って、塩酸ドネぺジルの他にも、優れた効果を有し有用性の高いァセチルコリンエステラーゼ阻害剤の提供が切望されている。発明の開示

本明者らは、上記事情に鑑みて、永年にわたって精力的に研究を重ねた結果、式

〔式中、 R ¹は式

〔式中、 R³、 R⁴、 R ⁵および R ⁶は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい C^eアルコキシ基、 ₆ァシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはチォアルコキシ基を示し； R ⁷は水素原子または C 6アルキル基を示し；部分構造で表される結合は単結合または二重結合を示し； mは 0または 1ないし 6の整数を示し； pは 1または 2の整数を示す〕からなる群から選ばれるいずれか 1つの基を示し； R²は水素原子、置換されていてもよい C ^₆アルキル基、置換されていてもよい C ₂— ₆アルケニル基または置換されていてもよい C₂_₆アルキニル基を示す。〕で表される新規な化合物を合成することに成功し、さらに予想外にも、該化合物、その塩およびこれらの水和物が優れたァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し所期の目的を達することを見出して、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、（1) 前記式（I) で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物に関し、更に、（2) 前記（1) において R¹は式

〔式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R ⁶および mは前記（1)に記載の定義と同意義を示す。〕で表される基であってもよく、（3) 前記（1) または（2) において R³、 R⁴、 R ⁵および R ⁶は同一または相異なって水素原子または置換されていてもよい C卜 ₆アルコキシ基であってもよく、（4) 前記（1) または（2) において R³、 R⁴、 R ⁵および R ⁶は同一または相異なって水素原子または置換されていてもよいメトキシ基であってもよく、（5) 前記（1) または（2) において mは整数 1であつてもよく、（6) 前記（1) において R¹は [ (5, 6—ジメ卜キシ一 2—フルォロー 1一インダノン） —2—ィル] メチル基であってもよく、（7) 前記（1) または（2) において R ²は水素原子であってもよく、（8) 前記（1) または（2) において R²は置換されていてもよい C — ₆アルキル基であってもよく、（9)前記 (1) または（2) において R ²は (1)ハロゲン原子、（2)水酸基または (3)二トリル基で置換されていてもよい — 6アルキル基であってもよく、（10) 前記（1) または（2) において R²はメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 2—メチル— 1一プロピル基または t e r t—プチル基であってもよく、（1 1) 前記（1) において化合物は 4— [ (5, 6—ジメトキシ _ 2 _フルオロー 1 一インダノン）一 2—ィル] メチルピペリジン、 4— [ (5, 6—ジメトキシ一 2 一フルオロー 1一インダノン）一2—ィル] メチル _ 1—メチルビペリジン、 4— [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1_インダノン）一 2 fル] メチルー 1一（1—メチルェチル）ピぺリジンまたは 4— [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1—インダノン) 一 2_ィル] メチル—1— (2—メチルプロピル）ピぺリジンであってもよく、また、本発明は、（12) 前記（1) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬にも関し、更に、（13) 前記 (12) において当該医薬はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であってもよく、 (14) 前記（12) において当該医薬は老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療剤、予防剤または改善剤であってもよく、（15)前記（14) において老人性痴呆症はアルッ八イマ一型老年痴呆症であってもよい。更に、本発明は、（16) 式

(Π)

〔式中、 R ¹¹は下記置換基

〔式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 m、 pおよび部分構造で表される結合はそれぞれ前記（1) 記載の定義と同意義を示す〕からなる群から選ばれるいずれか 1つの基を示し； R²は前記（1) 記載の定義と同意義を示す。〕で表される化合物をフッ素化し、必要に応じて塩にすることを特徴とする前記（ 1 ) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の製造法にも関し、（17) 前記（16) に記載の製造法においてフッ素化剤は N—フルォロベンゼンスルホンィミド、 3—シクロへキシルー 2—フルオロー 2， 3—ジヒドロ一 3—メチルー 1 , 1—ジォキシドー 1, 2—べンズイソチアゾールまたは 2—フルオロー 3, 3—ジメチル—2, 3—ジヒドロー 1, 2—べンズイソチアゾール一 1 , 1—ジォキシドであってもよい。

本発明は、上記式（I) で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与することにより、ァセチルコリンエステラーゼ阻害が有効な疾患を予防、治療または改善する方法を提供する。

本発明は、上記式（I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物をァセチルコリンエステラーゼ阻害が有効な疾患の予防剤、治療剤または改善剤の製造のために用いる用途を提供する。

本発明におけるァセチルコリンエステラーゼ阻害が有効な疾患とは、ァルツハイマ一型老年痴呆症を含む老人性痴呆症、脳血管性痴呆又は注意欠陥多動障害を含む。発明の詳細な説明

以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意味を説明し、本発明を詳細に説明する。

本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは結晶形混合物であってもよい。本発明にかかる化合物（ I ) またはその塩は、無水物であっても水和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。本発明にかかる化合物（I ) が生体内で分解されて生じる代謝物、ならびに、本発明にかかる化合物（I ) またはその塩のプロドラッグも本願明細書の特許請求の範囲に包含される。

fR ¹の意義 Ί

前記式（I ) 中、 R ¹の定義において、 R ³、 R ⁴、 R ⁵および R ⁶で示される「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。

R ³、 R ⁴、 R ⁵および R ⁶で示される「置換されていでもよい炭化水素基」における「炭化水素基」とは、 C ^ eアルキル基等の鎖状炭化水素基または C ₃_ ンクロアルキル基等の環状炭化水素基を意味する。 R³、 R R⁵、 R⁶および R⁷で示される rc^ ₆アルキル基」とは、炭素数 1ないし 6のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o_プロピル基、 n—ブチル基、 i s o—プチル基、 t e r t一ブチル基、 n—ペンチル基、 i s o—ペンチル基、ネオペンチル基、へキシル基、 1一メチルプロピル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。

R³、 R⁴、 R⁵および R⁶で示される「C₃_₈シクロアルキル基」とは、炭素数 3 乃至 8の環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等があげられる。

R³、 R⁴、 R ⁵および R ⁶で示される「0^6アルコキシ基」とは、前記定義における「じ卜₆アルキル基」に同意義の基が酸素原子と結合した基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、等の直鎖または分枝状アルコキシ基があげられる。

R³、 R⁴、 R⁵および R⁶で示される「。^6アルコキシアルコキシ基」とは、前記定義における C _ ₆アルコキシ基に同意義の基にさらに「0^6アルコキシ基」が結合した基を意味し、例えばメトキシメ卜キシ基、メトキシェトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシプロポキシ基等があげられる。

R³、 R⁴、 R⁵および R⁶で示される「ハロゲン化 C^ ₆アルキル基」とは、前記定義における — 6アルキル基に同意義の「。^6アルキル基」に 1または 2個以上の同一または相異なる八ロゲン原子が結合した基を意味し、例えばクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、フルォロェチル基、ジフルォロェチル基、トリフルォ口ェチル基等があげられる。

R³、 R⁴、 R⁵および R⁶で示される「ヒドロキシアルキル基」とは、前記定義における ₆アルキル基に同意義の基に 1または 2個以上の水酸基が結合した基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、 2, 3-ジヒドロキシプロピル基等があげられる。

R³、 R⁴、 R⁵および R⁶で示される「シァノ。 ₆アルキル基」とは、前記定義における C _x― ₆アルキル基に同意義の基に 1または 2個以上のシァノ基が結合した基を意味し、具体的には例えばシァノメチル基、シァノエチル基、シァノプロピル基等があげられる。

R³、. R⁴、 R⁵および R⁶で示される「ハロゲン化アルコキシ基」とは、前記定義におけるハロゲン化 C _ ₆アルキル基に同意義の「ハロゲン化 Cェ _ ₆アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、「ヒドロキシ ₆アルコキシ基」とは、前記定義におけるヒドロキシアルキル基に同意義の「ヒドロキシアルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、また、「シァノじェ— ₆アルコキシ基 j とは、前記定義におけるシァノ C ^₆アルキル基に同意義の「シァノじェアルキル基」が酸素原子に結合した基を意味する。

R³、 R⁴、 R⁵および R⁶で示される re ₆ァシル基」とは、炭素数 1ないし 6 の脂肪酸から誘導される直鎖または分枝状ァシル基を意味し、例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、へキサノィル基等があげられる。

R³、 R⁴、 R⁵および R⁶で示される「置換されていてもよいアミノ基」とは、窒素原子が C i— 6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、さらに、当該アミノ基には環状のアミノ基も含まれる。当該「置換されていてもよいァミノ基」としては、例えばアミノ基（一 NH₂) 、メチルァミノ基（一 NHCH₃) 、ジメチルァミノ基（_N(CH₃)₂) 、ピロリジニル基、ビラゾリニル基、ピベリジル基、ピペラジニル基等があげられる。

R³、 R R⁵および R⁶で示される「置換されていてもよいアミド基」とは、窒素原子がアルキル基等の基で置換されていてもよいアミド基を意味し、さらに、当該アミド基には環状ァミンのアミド基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミド基」としては、例えばアミド基（—CONH₂) 、 N-メチルアミド基（一 CONHCH₃) 、 N，N-ジメチルアミド基（― C〇N(CH₃)ゥ）、 N-ェチルアミド基（—CONHC₂H₅) 、 Ν,Ν-ジェチルアミド基（—CON(C₂H₅)₂) 、 N-メチルェチルアミド基（一 CON(CH₃)C₂H₅) 、ピロリジニルカルポニル基、ピラゾリニルカルボニル基、ピペリジルカルポニル基、ピペラジニルカルボニル基等があげられる。

R³、 R⁴、 R⁵および R⁶で示される「じ ₆チォアルコキシ基」とは、前記定義における — 6アルキル基に同意義の基が硫黄原子に結合した基を意味し、例えばメチルチオ基（一 SCH₃) 、ェチルチオ基（一 SC₂H₅) 等があげられる。

前記式（I) 中、 R¹の定義において、記号 mは 0または 1ないし 6の整数を示すが、 mとして好ましくは 0または 1ないし 5の整数であり、より好ましくは 0または 1ないし 3の整数であり、さらに好ましくは 0または 1ないし 2の整数であり、もっとも好ましくは 0または 1である。また、記号！)は 1または 2の整数を示すが、 pとして好ましくは 1である。

前記式（I) において、； R¹としては

で表わされる基から選ばれるいずれかの基をとることができるが、好ましくは式

〔式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R ⁶および mは前記定義に同意義を示す。〕で表される基である。かかる場合において、好ましくは R³、 R⁴、 R⁵および R⁶が同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C^eアルキル基、 Ci-6アルコキシ基、ハロゲン化 d— 6アルキル基、ヒドロキシ — 6アルキル基、シァノ — 6ァルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基またはシァノ Ci_₆アルコキシ基であり、かつ、 mが 0または 1ないし 5の整数である場合である。より好ましくは R³、 R⁴、 R⁵および R⁶が同一または相異なって水素原子、 C^ ₆アルコキシ基、ハロゲン化じい ₆アルコキシ基、ヒドロキシ C ₆アルコキシ基またはシァノアルコキシ基であり、かつ、 mが 0または 1ないし 3 の整数である場合である。さらに好ましくは R³、 R⁴、 R ⁵および R ⁶が同一または相異なって水素原子または Ci_₆アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキシ基、 i-プロポキシ基等）であり、かつ、 mが 1または 2である場合である。もっとも好ましくは R ³および R ⁶が水素原子であり、 R⁴および R ⁵が同一または相異なるアルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキシ基、 i-プロポキシ基等）であり、かつ、 mが 1または 2である場合である。 R¹としては、もっとも好ましくは [(5, 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1一インダノン） —2—ィル]メチル基である。

[R²の意義]

前記式（I)において、 R ²で示される「置換されていてもよい ₆アルキル基」における「じト ₆アルキル基」とは、前記定義におけるアルキル基に同意義を示し、例えばメチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 n-プチル基、ブチル基、 tert-ブチル基、 n-ペンチル基、 i -ペンチル基、ネオペンチル基、 n -へキシル基、 1-メチルプロピル基、 1,2-ジメチルプロピル基、 2-ェチルプロピル基、 1-メチル -2-ェチルプロピル基、 1-ェチル -2-メチルプロピル基、 1,1,2- トリメチルプロピル基、 1-メチルプチル基、 2-メチルブチル基、 1，1-ジメチルブチル基、 2， 2-ジメチルプチル基、 2-ェチルブチル基、 1,3-ジメチルプチル基、 2 -メチルぺンチル基、 3 -メチルぺンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基があげられ、好ましくはメチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 2-メチル -1-プロピル基、プチル基である。

R²で示される「置換されていてもよい C₂_₆アルケニル基」における「C₂_₆7 ルケごル基」とは、炭素数が 2ないし 6個のアルケニル基をいい、例えばビニル基、ァリル基、 1-プロぺニル基、イソプロぺニル基、 1-ブテン-1-ィル基、 1-ブテン- 2-ィル基、 1-ブテン- 3-ィル基、 2-ブテン- イル基、 2-ブテン- 2ィル基等の直鎖状または分枝鎖状の C₂一 ₆アルケニル基があげられ、好ましはビニル基、ァリル基、イソプロぺニル基である。

R²で示される「置換されていてもよい C₂_₆アルキニル基」における「C₂_₆7 ルキニル基」とは、炭素数が 2ないし 6個のアルキンから誘導されるアルキニル基をいい、例えばェチニル基、 1-プロピニル基、 2-プロピニル基、プチ二ル基、ぺンチニル基、へキシニル基等の直鎖状または分子鎖状の C₂_₆アルキニル基があげられる。

R²で示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよい C₂_₆アルケニル基」および「置換されていてもよい C₂_₆アルキニル基」における当該「置換基」としては、例えばノヽロゲン原子、水酸基、二トリル基、 C卜 ₆アルキル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、アルコキシ基、 C — ₆アルコキシァルコキシ基、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ ₆アルキル基、シァノ ₆アルキル基、ハロゲン化 Ci— ₆ァルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、シァノ C ₆アルコキ'シ基、ァシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基、〇ト₆チォアルコキシ基等があげられ、好ましくはハロゲン原子、水酸基、二トリル基である。

当該「置換基」としての「ハロゲン原子」、「Ci一 ₆アルキル基」、「C₃_₈シクロアルキル基」、「。アルコキシ基」、 rCi— ₆アルコキシアルコキシ基」、

「ハロゲン化〇ュ_₆アルキル基」、「ヒドロキシ

アルキル基」、「シァ

_₆アルキル基」、「ハロゲン化アルコキシ基」、「ヒドロキシ Ci— ₆アルコキシ基」、「シァノ C^eアルコキシ基」、「。^6ァシル基」、「置換されていてもよぃァミノ基」、「置換されていてもよいアミド基」、「メルカプト基」および「。^6チォアルコキシ基」とは、それぞれ前記定義に同意義を示す。また、前記「ァリールォキシ基」における「ァリール基」とは、芳香環を構成した炭化水素環基を意味し、例えばフエニル基、インデニル基、ナフチル基、ァズレニル基、へプ夕レニル基、アンスニル基、フエナントレニル基等の単環式、二環式または三環式のァリール基があげられる。当該「ァリールォキシ基」とは、前記ァリール基が酸素原子と結合した基を意味し、例えばフエノキシ基、ナフチルォキシ基等があげられる。前記「ァラルキルォキシ基」とは、前記ァリール基に同意義の基がじ卜₆ アルキル基と結合し、当該ァリールアルキル基がさらに酸素原子と結合した基を意味し、例えばべンジルォキシ基、フエニルェトキシ基、フエニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基等があ. られる。

R²としては、好ましくは水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは水素原子、それぞれ置換されていてもよいメチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 i s o-プロピル基、 2 -メチル -1-プロピル基、 t e r t-ブチル基であり、さらに好ましくは水素原子である。

以上、前記式（I) における R¹および R²の意義を示したが、 R¹および R²は独立して各定義に基づく基を選ぶことができ、その組合せが限定されるものでないことはいうまでもないが、本発明にかかる化合物（I) のより好ましい態様としては、 R¹が式

〔式中、各記号は前記定義に同意義を示す。〕で表わされる基であり、かつ、 R² が水素原子または置換されていてもよい C ₆アルキル基である場合であり、さらに好ましい態様としては、 R¹が 5，6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1一インダノン— 2—ィル基であり、かつ、 R ²が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよいメチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 i s o-プロピル基、 2-メチル -1-プロピル基もしくは t -プチル基である場合であり、もっとも好ましい態様としては R ¹が 5,6—ジメトキシ— 2—フルオロー 1一インダノン— 2—^ fル基であり、かつ、 R ²が水素原子である場合である。本発明にかかる化合物（I) のもっとも好ましい態様には、例えば 4一 [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1—インダノン） -2 -ィル] メチリレビペリジン、 4— [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1 一インダノン） —2—ィル] メチル _ 1—メチルビペリジン、 4一 [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1—インダノン) 一 2一^ rル] メチルー 1一 ( 1ーメチルェチル）ピぺリジン、 4_ [ (5， 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1一インダノン）一 2—ィル] メチルー 1一（2—メチルプロピル）ピぺリジン、等から選ばれるいずれかの化合物があげられが、本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでもないことである。

本願明細書における「塩」とは薬理学的に許容される塩を示し、本発明に^かる化合物と付加塩を形成したものであれば特に限定されないが、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、シュゥ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、プロ力イン塩、ピリジン塩、フエネチルベンジルァミン塩などのァミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシゥム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等があげられ、好ましくは塩酸塩、シユウ酸塩である。

本発明にかかる化合物の製造方法としては種々の方法が考えられるが、代表的な方法としては、例えば以下の方法があげられる。すなわち、本発明にかかる化合物

( I ) は、式

〔式中、 R ^{1 1}は下記置換基

およぴ

(式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 m、 pおよび部分構造二で表される結合は前記定義に同意義を示す。）から選ばれたいずれかの基を示す；

R²は前記定義に同意義を示す。〕で表される 4一置換ピぺリジン誘導体をフッ素化し、必要に応じて塩にすることにより製造することができる。当該製造法においては、一般的には、まず塩基と反応させ、次いでフッ素化剤と反応させることにより、好ましい結果が得られる。使用する塩基としては、強塩基が好ましく、その種類は特に限定されないが、例えばリチウム ' ビス（トリメチルシリル）アミド、 n—ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム， t—ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられる。使用するフッ素化剤としては、例えば N—フルォロベンゼンスルホンイミド（NFS I, CAS登録番号: [133745-75-2]) 、 3—シクロへキシル— 2—フルオロー 2 , 3—ジヒドロ一 3 —メチルー 1, 1ージォキシドー 1, 2—ベンズイソチアゾール（CM I T— F，同: [186806- 24-6] [196106-79-3]) 、 2—フルオロー 3, 3—ジメチル _ 2， 3— ジヒドロー 1, 2—ベンズイソチアゾ一ルー 1 , 1—ジォキシド (CAS登録番号: [124170-23-6]) 、ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（DAST, 同: [38078- 09-0]) 、 N, N—ジェチルー 1， 1 , 2， 3， 3, 3一へキサフルォロプロピルァミン（石川試薬）、フッ化水素、テトラアルキルアンモニゥムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化水素—ピリジン（オラー試薬）等があげられ、好ましくは N—フルォロベンゼンスルホンイミド、 3—シクロへキシルー 2 _フルオロー 2, 3—ジヒドロー 3—メチル— 1, 1—ジォキシドー 1, 2—べンズイソチアゾ一ル、 2—フルオロー 3， 3—ジメチルー 2， 3—ジヒドロ一1, 2—ベンズイソチアゾ一ルー 1, 1 _ジォキシドがあげられる。使用する溶媒としては、前記強塩基やフッ素化剤に対して不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（THF) 、 1， 2—ジメトキシェタン（DME, エチレングリコールジメチルェ一テル) 、ェチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルェ一テル、 1， 3 _ジォキサン、 1, 4一ジォキサン、 1, 3—ジォキゾラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロへキサン、 n—へキサン、 n—ペンタン、 n— オクタン、石油エーテル、等があげられ、これらの溶媒は単独でも 2種以上の混合物であってもよい。

なお、前記式（II) で表わされる 4一置換ピぺリジン誘導体は、例えば特開昭 6 4-79151号公報 (EP- 296560-A 1号公報）、特開平 55— 1401 49号公報（EP— 487071 -A 1号公報）、特表平 6— 500794号公報、特表平 6— 510788号公報、特表平 6— 508904号公報、特開平 5— 27 9355号公報、特開平 5— 320160号公報、特開平 6— 116237号公報、特開平 6— 41070号公報、等に記載の方法と同様またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

なお、本発明化合物の製造における原料化合物は、塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。また、本発明に係る化合物（I) がフリー体として得られる場合、前記の化合物（I) が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物（I) について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジァステレオマ一塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィ一、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマ卜グラフィ一、等）を用いることにより精製し、単離することができる。

本発明にかかる前記式（I) で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 p H調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば (1)大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；（2)流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；（3)ミリスチン酸ォクチルドデシル、ミリスチン酸ィソプロピル等のエステル油；（4)セトステアリルアルコール、ベへニルアルコール等の高級アルコール； (5)シリコン樹脂； (6)シリコン油；（7)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ダリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、ポリオキシェチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；（8)ヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、力ルポキシビ二ルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；（9)エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；（10)グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビ ] ^一ルなどの多価アルコール；（11)グルコース、ショ糖などの糖；（12)無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体；（13)精製水などがあげられる。

1)賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルピット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等； 2)結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール ·ポリオキシエチレン ·ブロックポリマー、メダルミン、クェン酸力ルシゥム、デキストリン、ぺクチン等； 3)崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシゥム、デキストリン、ぺクチン、カルポキシメチルセルロース ·カルシウム等； 4)滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレンダリコール、シリカ、硬化植物油、等； 5)着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく； 6)矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、八ッカ油、竜脳、桂皮末等； 7)抗酸化剤としては、ァスコルビン酸、 α—トコフエロール、等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。

1)経口製剤は、本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。 2)錠剤 ·顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。 3)シロップ剤、注射用製剤、点眼剤、等の液剤の場合は、 ρ Η調整剤、溶解剤、等張化剤、等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、等を加えて、常法により製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベー卜 8 0、ヒドロキシェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルポキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルピタンモノラウレート、等；溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルべ一ト 8 0、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリゥム、メタ亜硫酸ナトリゥム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、ソルビン酸、フエノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。また、 4)外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ヮックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、ァルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、 ρ Η調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤、等の成分を配合することもできる。

本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態 ·塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類、等に応じて異なるが、通常、成人の場合は 1日あたり経口投与で約 3 0 gないし 1 0 0 0 m g、好ましくは 1 0 0 gないし 5 0 0 m g、さらに好ましくは 1 0 0 gないし 1 0 O m gを、注射投与で約 1ないし 3 0 0 0 n g /k g , 好ましくは 3ないし 1 0 0 O ^ g/ k g を、それぞれ 1回または数回に分けて投与する。

本発明により、前記式（I ) で表わされる新規な化合物、その塩、およびそれらの水和物を提供することができた。本発明にかかる前記式（I ) で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらに水和物は、優れたァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示し、従って、各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆、注意欠陥多動障害の治療剤、予防剤または改善剤として有用であり、特に、アルツハイマー型老年痴呆の治療剤、予防剤または改善剤として有用である。実施例

以下に本発明にかかる前記式（I ) で表わされる化合物またはその塩における最良の実施態様をあげるが、以下の参考例、実施例および試験例は例示的なものであつて、本発明にかかる化合物またはその塩は、如何なる場合も以下の具体例に制限されず、当業者はこれらの具体例ならびに本願特許請求の範囲に様々な変更を加え本発明を実施することができ、かかる変更は本願特許請求の範囲に包含される。実施例 1

4 -JI5 , -ジメトキシ - 2 -フルォロ - 1インダノン) - 2ィル 1メチルビペリジン.塩酸

1一べンジルー 4一 [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルォロ一 1一インダノン）一 2—ィル] メチルビペリジン 0.25 g (0.63mmo 1 ) を 1, 2—ジクロ口ェタン 5mlに溶解し、 1一クロ口ェチルクロ口ホルメート 0.8 lm 1 (0.77 mmo 1) を加えた。 1時間加熱還流した後、減圧濃縮し、メタノール 5mlを加え、さらに 40分間加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣を、メタノールージェチルエーテルから再結晶し、淡黄白色結晶の標題化合物（遊離体） 0.1 9 gを得た（収率； 9 8%) 。標題化合物の遊離体の物理化学データは以下の如くであった。融点：234-238で（分解） .

¹H-NMR(400Mz:CD₃OD) δ 1.45-1.60 (2H,m), 1.77 (1H， ddd, ^=6Hz, J^U.SHz, ^30Hz), 1.94-2.14 (4H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.22-3.48 (4H, m), 3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.07 (1H, s)， 7.18 (1H, s).

これを常法により塩酸塩にし、 95%エタノール Zt e r t一ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。標題化合物（塩酸塩）の物理化学データは以下の如くであった。

融点： >240 （分解） .

¹H-NMR(400Mz:CDCl₃) δ 1.72-2.17 (7H,m), 2.91 (2H,bs), 3.19-3.39 (2H,m), 3.48 (2H,bs), 3.92 (3H,s), 3.99 (3H,s)， 6.84 (lH,s), 7.18 (lH,s), 9.31 (1H bs)， 9.56 (1H, bs).

ESI-MS： m/z = 308 (M+H⁺).

実施例 2

4 -K 5, 6-ジメトキシ -2-フルォ口- 1-インダノン) -2ィル 1メチル -1-メチルピペリジン ·塩酸塩

4— [ (5 6—ジメトキシ一 2—フルォロ _ 1—インダノン）一 2—ィル] メチルピペリジン ·塩酸塩 68mg (0:2 Ommo 1) 中にギ酸 0.052ml (1. 39 mmm o 1 ) と 37%ホルムアルデヒド水溶液 0.1 Om 1 (1.3 S mm o 1 ) を加えた。 80 にて 3時間加熱した後、室温まで放冷し酢酸ェチル 30mlを加え、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 30 m 1、飽和塩化ナトリゥム水溶液 3 0 m 1にて洗浄した。乾燥（Mg S〇₄) 後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン Zメタノール）にて精製し、淡黄オイルの標題化合物（遊離体） 34mgを得た（収率； 53%) 。これを常法により塩酸塩にし、ェ夕ノール/ t e r t一プチルメチルェ一テルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。標題化合物（塩酸塩）の物理化学データは以下の如くであった。融点： 215-220°C (分解） .

¾-NMR (400Mz:CDCl₃) δ 1.80-2.27 (7H,m), 2.72-2.86 (2H,m), 2.80 (3H,s), 3.23 (lHdd,^=9.6Hz, 16.8Hz), 3.32 (lH'dd, 17.6Hz,J^38.4Hz), 3.53 (2H,t, ≡12.SRz), 3.92 (3H,s), 4.00 (3Hs)， 6.85ひ ¾s)， 7.17 (lH,s). (塩酸のプロトンは観察されず）

ESI-MS m/z = 322 (Μ+Η,.

実施例 3

4ィ（5,6-ジメトキシ -2-フルォ口- 1 -インダノン 1- 2 -ィル Jメチル- 1 -(1 -メチルェ

4- [ (5 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1一インダノン）一2—ィル] メチルピペリジン '塩酸塩 5 Omg (0.1 5mmo 1 ) を DMF 3mlに溶解し、トリエチルァミン 0.049m 1 (0.3 5mmmo 1 ) と 2—ブロモプロパン 0. 0 1 6m l (0.1 7mmo 1 ) を加えた。 7 0 にて 6時間加熱した後、室温まで放冷し酢酸ェチル 3 Om 1を加え、水 3 0m l、飽和塩化ナトリウム水溶液 3 0 m I にて洗浄した。乾燥（MgS〇₄) 後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層ク口マトグラフィ一（塩化メチレン /メタノール）にて精製し、淡黄オイルの標題化' 合物（遊離体） 1 3mgを得た（収率； 2 6%) 。これを常法により塩酸塩にし、ジェチルエーテルを用いて固化し、淡黄白色アモルファスの標題化合物を得た。標題化合物（塩酸塩）の物理化学データは以下の如くであった。

¾-NMR (400Mz:CDCl₃) δ： 1.43 (6H,d,^5.6Hz), 1.81(lH,bd,^12.8Hz), 1.90- 1.95 (lH,m), 1.96-2.01 (lH,m), 2.07-2.32 (4H,m), 2.69-2.86 (2H,m), 3.18-3.50 (5H,m), 3.92 (3H,s), 3.99 (3H,s), 6.84 (lH,s), 7.17 (lH,s)， 11.55 (lH,bs).

ESI-MS： m/z = 350 (M+H⁺).

実施例 4

4 - Γ( 5， 6ジメトキシ - 2 -フルォ口 - 1インダノン) - 2 -ィル 1メチル- 1ィ 2 -メチルプ □

実施例 3と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た（収率； 4 0 %) 。これを常法により塩酸塩にし、エタノール Z t e r t—プチルメチルェ一テルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。物理化学データは以下の如くであった。

融点：220-225 (分解) .

¾-NMR (400Mz:CDCl₃) δ： 1.15 (6H,d,^6.8Hz), 1.78 (lH,bd,^13.2Hz), 1.93 (lH,bs), 1.99 (lH,bs), 2.08-2.40 (5H,m), 2.62-2.78 (2H,m), 2.80 (2H,d,^6.4Hz), 3.23 (lH,dd,^=9.6Hz,^16.8Hz)₃ 3.31 (lH'dd, 17.6Hz, 38·8Ηζ), 3.58

(2H,bt,^14Hz), 3.92 (3H,s), 3.99 (3H,s), 6.84 (lH,s), 7.17 (lH,s)， 11.61 (lH,bs).

ESI-MS： m/z = 364 (M+H⁺). ·

以下に、本発明にかかる化合物の医薬としての有用性を示す薬理試験例を掲げる。

[In vitroァセチルコリンエステラーゼ阻害作用]

アセチルコリンエステラーゼ源として、ラット脳ホモジネートを用いて、 Ellman らの方法 ¹〉に準拠してエステラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、基質としてァセチルチオコリン、被検体及び D T N B [ 5， 5 ' 一ジチォビス（2— ニトロ安息香酸） ] を添加し、インキュベーション後、産生したチォコリンが D T N Bと反応し、生じる黄色産物を 4 1 2 n mにおける吸光度変化として測定し、ァセチルコリンエステラーゼ活性を求めた。各被験化合物のァセチルコリンエステラ

—ゼ阻害活性を、 5 0 %阻害濃度（I C _{5 0}) として求めた。なお、被験化合物は、それぞれ生理食塩水に溶解して用いた。

； EUman.G.L., Courtney, K.D., Andres, V.and Feather stone, R.M., (1961), Biochem.Pharmacol., 7, 88~95.

上記試験例において、本発明にかかる前記式（I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、有意なァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示した。

Claims

請求の範囲

1. 式

〔式中、 R¹は式

〔式中、 R³、 R⁴、 R ⁵および R ⁶は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアルコキシ基、じ ₆ァシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基または C^eチォアルコキシ基を示し； R⁷は水素原子または C^eアルキル基を示し；部分構造で表される結合は単結合または二重結合を示し； mは 0または 1ないし 6の整数を示し； pは 1または 2の整数を示す〕からなる群から選ばれるいずれか 1つの基を示し； R²は水素原子、置換されていてもよい C^eアルキル基、置換されていてもよい C₂_₆アルケニル基または置換されていてもよい C₂_₆アルキニル基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

2. R¹が式

〔式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶および mはそれぞれ前記請求項 1記載の定義と同意義を示す。〕で表される基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

3. R³、 R⁴、 R ⁵および R ⁶が同一または相異なって水素原子または置換されていてもよい Ci_₆アルコキシ基である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

4. R³、 R⁴、 R ⁵および R ⁶が同一または相異なって水素原子または置換されていてもよいメトキシ基である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

5. mが整数 1である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

6. R¹が [(5, 6—ジメトキシー 2—フルオロー 1—インダノン)一 2—ィル]メチル基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

7. R ²が水素原子である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

8. R ²が置換されていてもよい C i _ ₆アルキル基である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

9. R²が (1)ハロゲン原子、（2)水酸基または (3)二トリル基で置換されていてもよい C卜 ₆アルキル基である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

10. R²がメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 2— メチルー 1一プロピル基または t e r t—プチル基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

11. 化合物が 4一 [ (5, 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1—インダノン) - 2—ィル] メチルビペリジン、 4- [ (5, 6—ジメトキシー 2—フルォロ一 1 一インダノン) ー2_ィル] メチルー 1ーメチルビペリジン、 4— [ (5, 6—ジメトキシ一 2—フルオロー 1一^ Γンダノン）一 2一^ Γル] メチルー 1一 (1ーメチルェチル）ピぺリジンまたは 4一 [ (5, 6—ジメトキシ一 2 _フルオロー 1一^ Γ ンダノン）一 2—ィル] メチル _1一 (2—メチルプロピル) ピぺリジンである請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

12. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬。

13. ァセチルコリンエステラーゼ阻害剤である請求項 12記載の医薬。

14. 老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療 ·予防 ·改善剤である請求項 12記載の医薬。

15. 老人性痴呆症がアルツハイマー型老年痴呆症である請求項 14記載の医薬 _c

16. 式

〔式中、 R¹¹は式

〔式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 m、 pおよび部分構造で表される結合はそれぞれ前記請求項 1記載の定義と同意義を示す〕からなる群から選ばれるいずれか 1つの基を示し； R²は前記請求項 1記載の定義と同意義を示す。〕で表される 4 _置換ピぺリジン誘導体をフッ素化し、必要に応じて塩にすることを特徴とする請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の

1 7 . フッ素化剤が N—フルォロベンゼンスルホンイミド、 3—シクロへキシル —2—フルオロー 2， 3—ジヒドロ _ 3—メチルー 1， 1ージォキシドー 1 , 2— ベンズイソチアゾールまたは 2 _フルォロ— 3， 3—ジメチル— 2 , 3—ジヒドロ — 1 , 2—べンズイソチアゾールー 1 , 1ージォキシドである請求項 1 6記載の製造法。

1 8 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与することにより、ァセチルコリンエステラーゼ阻害が有効な疾患を予防、治療または改善する方法。

1 9 . 疾患が、アルツハイマー型老年痴呆症を含む老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害である請求項 1 8記載の方法。

2 0 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物をァセチルコリンエステラーゼ阻害が有効な疾患の予防剤、治療剤又は改善剤の製造のために用いる用途。

2 1 . 疾患が、アルツハイマー型老年痴呆症を含む老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害である請求項 2 0記載の用途。