[go: up one dir, main page]

WO2001096273A1 - Process for the preparation of 1-substituted-cyclo-hexanecarbonyl halides - Google Patents

Process for the preparation of 1-substituted-cyclo-hexanecarbonyl halides Download PDF

Info

Publication number
WO2001096273A1
WO2001096273A1 PCT/JP2001/005067 JP0105067W WO0196273A1 WO 2001096273 A1 WO2001096273 A1 WO 2001096273A1 JP 0105067 W JP0105067 W JP 0105067W WO 0196273 A1 WO0196273 A1 WO 0196273A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
general formula
substituted
production method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2001/005067
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Ebata
Koji Matsuda
Junichi Hoshi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Priority to AU64282/01A priority Critical patent/AU6428201A/en
Publication of WO2001096273A1 publication Critical patent/WO2001096273A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a mono-substituted cyclohexanecarbonyl halide compound. More specifically, the present invention relates to a cholesterol ester described in Japanese Patent No. 2894445 and Japanese Patent Application No. 10-296593. The present invention relates to a method for producing a mono-substituted cyclohexane carbol halide compound which is an intermediate for producing a compound useful as a transfer protein (CE TP) inhibitor. In addition, the present invention relates to a method for producing an intermediate for producing a 1-substituted monocyclane hexanecarbonyl halide compound, and an intermediate for producing the intermediate.
  • Background art
  • R ' is 1 monosubstituted over cycloalkyl group
  • X had X 2, X 3, X 4 water atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogenated lower alkyl group, a lower alkoxy group , Is a hydrogen atom, and YiR (where is CO or CS And is an optionally substituted alkyl group, a heterocyclic group, etc.) and the like. More specifically, for example, N- (2-mercaptophenyl) _1_ (2-ethinolevuchi ⁇ shown below) ) Cyclohexane power boxamid,
  • Example 2 of the publication a synthesis method shown by the following scheme is described.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found an industrially practical and inexpensive manufacturing method as compared with conventional manufacturing methods, and have completed the present invention. Reached.
  • the present invention relates to a method for producing a mono-substituted cyclohexanyl compound, a method for producing an intermediate thereof, and an intermediate for producing the same as shown in the following (1) to (11).
  • R is a linear or branched C w alkyl group, C 3 -.. A i cycloalkyl group, C 3 _ 10 cycloalkyl C ⁇ alkyl group or Ararukiru group
  • X is Oh a halogen atom
  • Rw is a linear or branched Cw .
  • the production method according to the above (1) which is an alkyl group.
  • R is as defined in the above (1).
  • R is linear or branched.
  • Alkyl group means an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be linear or branched, and specifically, methyl Group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec.
  • it is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group Group, pentyl group, isopentyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 4-methylpentyl group, 2-ethylbutyl group, etc., and particularly preferably 2-ethylbutyl group.
  • C M .cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may be monocyclic or polycyclic, and specifically, a cyclopropyl group, Cyclopentyl, cyclopentyl, cyclohexyl / le, cycloheptyl / le, cyclooctyl, octahydrinoindenyl, decahydronaphthyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, adamantyl and the like.
  • it is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like.
  • Cycloalkyl.alkyl group is the aforementioned straight or branched C w. As described above for the alkyl group. Means one or more cycloalkyl groups substituted, specifically, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cyclohexylcyclopentylmethyl group, dicyclohexylmethyl group, 1-cyclopentylethyl Group, 1-cyclohexylethyl group, 2-cyclopropylethyl group, 2-cyclopentylethyl group, 2-cyclohexylethyl group, 2-cycloheptylethyl group, 1-cyclohexyl-1-methylethyl group, 1-cyclohexino Repropynole group, 2-cyclopentyl / repropizole group, 3-cyclopentyl / Reb mouth pill group, 3-cyclopentylpropyl group, 3-cyclohexylpropyl group,
  • C 3 - a cycloalkyl group in particular sheet Kuropuropi / Remechiru group, 2-Shikuropuropi / Reechiru group, 2-cyclopentyl / Reechi group, cyclohexylmethyl group cyclohexylene, Kishiruechiru group to 2-cyclopropyl And so on.
  • the "Ararukiru group" phenyl in C M alkyl group, a naphthyl group, means that Ariru groups such Bifuweniru group is substituted one or more, in particular base Njiru group, Baie Nzuhi drill group, trityl group, Phenethyl group, 3-phenylphenol group, 2-phenylpropyl group, 4-phenylphenyl group, naphthylmethyl group, 2-naphthylethyl group, 4-biphenylmethyl group, 3_ (4-biphenyl) propyl And the like.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like, and preferably a chlorine atom and a bromine atom. Particularly in X, preferred is a chlorine atom, and preferred in is preferred is a bromine atom.
  • Alkali metal refers to lithium, sodium, potassium, etc., and particularly preferably sodium.
  • alcohol refers to methanol, ethanol, tert-butylanolecone, and the like, and particularly preferably tert-butyl alcohol.
  • Acid halide agents include oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide and the like.
  • Preferable are oxalyl chloride and thionyl chloride, and particularly preferable is thiol chloride.
  • Catalytic reduction is a reaction in which a compound is reduced using hydrogen in the presence of a catalyst.
  • metals such as platinum, palladium, nickel, cobalt, iron, and copper are used, and generally, the activity is devised to enhance the activity.
  • the catalyst used in the present invention is preferably palladium carbon, Raney nickel, palladium black, palladium hydroxide, etc., and particularly preferably palladium carbon.
  • Compound [2] is prepared by preparing a solution of an alcohol such as methanol, ethanol or tert-butyl alcohol and a solution of benzoic acid in tetrahydrofuran with lithium, sodium, The reaction is carried out in liquid ammonia in the presence of an alkali metal such as potassium at a temperature of 133 to -78 ° C, preferably at a temperature of 150 to 160 ° C, for 10 to 120 minutes, preferably 30 minutes, and then the obtained reaction
  • the compound can be synthesized by reacting the compound with R- at a temperature of 133 to 178 ° C, preferably 150 to -60 ° C for 10 to 120 minutes, preferably 30 minutes.
  • inexpensive benzoic acid can be used as a raw material, and the amount of tetrahydrofuran used can be reduced by about 84% as compared with the conventional method.
  • Compound (3) is prepared by converting compound (2) into an organic solvent such as ethanol, dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, acetic acid, ethyl acetate or a mixed solvent thereof, preferably in ethyl acetate, palladium carbon, Raney nickel, palladium It can be synthesized by catalytic reduction with hydrogen gas at a pressure of 1 to 5 kg / cm 2 in the presence of a metal catalyst such as black or palladium hydroxide, preferably palladium carbon.
  • an organic solvent such as ethanol, dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, acetic acid, ethyl acetate or a mixed solvent thereof, preferably in ethyl acetate, palladium carbon, Raney nickel, palladium
  • a metal catalyst such as black or palladium hydroxide, preferably palladium carbon.
  • Compound (1) is obtained by converting compound (3) to an acid halide such as oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide or the like, preferably in the presence of thionyl chloride in the presence of an organic compound such as dimethylformamide or toluene.
  • the synthesis can be carried out by reacting in a solvent or a mixed solvent thereof, preferably in toluene, at 40 to 70 ° C, preferably at 50 ° C.
  • Step 2) 1- (2-ethyl / lebutyl) -cyclohexanecarboxylic acid (compound [3])
  • the solution obtained in the above step 1) is sufficiently replaced with nitrogen, and a 5% palladium-carbon catalyst (50% wet)
  • a pressure of 3 kg / cm 2 was maintained at room temperature under a hydrogen gas atmosphere.
  • the catalyst was filtered, and the residue was washed with ethyl acetate (20 ml).
  • the obtained ethyl acetate filtrate was concentrated under reduced pressure, and the solvent was replaced with toluene to obtain a toluene solution of the title compound.
  • Example 2 The solution obtained in Example 1 above was heated to 50 ° C, and thionyl chloride (23.3 g) was used. Was added dropwise at the same temperature. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was stirred at 50 ° C for 1 hour or more. Excessive low boiling compounds such as thionyl chloride were distilled off by concentration under reduced pressure, followed by distillation under reduced pressure to obtain the title compound (29.7 g, yield 63.2%) as a pale yellow oil.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

明細書
1—置換ーシク口へキサンカルボニルハライド化合物の製造方法 技術分野
本発明は、 1一置換—シクロへキサンカルボニルハライド化合物の新規製造法 に関するものであり、 更に詳しくは、 特許第 2894445号公報及ぴ特願平 1 0-296593号明細書に記載されるコレステロールエステル転送蛋白 （CE TP) 阻害剤として有用な化合物の製造中間体である 1一置換ーシクロへキサン カルボ-ルハライド化合物の製造方法に関する。 また、 本発明は 1—置換一シク 口へキサンカルボニルハラィド化合物を製造するための中間体の製造方法及びそ の製造中間体に関する。 背景技術
1一置換—シクロへキサン力ルポニルハライド化合物は、 前述の通り特許第 2 894445号公報及び特願平 10— 296593号明細書に記載される下記化 合物
Figure imgf000003_0001
[式中、 R' ， は 1一置換ーシクロアルキル基等であり、 Xい X2、 X3、 X4は水 素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲン化低級アルキル基、 低級アル コキシ基等であり、 ， は水素原子、 一 YiR (ここで、 は CO又は CSで あり、 は置換されていてもよいアルキル基、 複素環基等である） 等である] 、 より具体的には、 例えば下記に示す N— （2—メルカプトフエニル） _ 1 _ ( 2 ーェチノレブチ ^) シクロへキサン力 ボキサミ ド、
Figure imgf000004_0001
2—メチルチオプロピオン酸 S— [ 2— （ 1—イソプチルシクロへキサンカル ボ二/レアミ ノ） フエエル Ί エステノレ
Figure imgf000004_0002
等の化合物を製造するための中間体であり、 その製造方法については該公報及び 明細書で既に具体的に開示されている。 即ち、 同公報の実施例 2として、 下記の ごときスキームで示される合成方法が記載されている。
Figure imgf000004_0003
しかしながら、 これら公知の製造方法は、 経済的又は工業的に十分満足できる ものではなかった。 特に、 公知の製造方法を用いた場合、 各工程で使用される試 薬及ぴ溶媒、 例えば L D A (リチウムジイソプロピルアミ ド） 、 水素化ナトリウ ム及び T H F (テトラヒ ドロフラン） 等に加え、 出発原料であるシクロへキサン カルボン酸が極めて高価であり、 経済的に考えてあまり実用的ではなかった。 従 つて、 C E T P阻害剤として有用な化合物をより安価で、 より実用的に製造する ためには、 これら高価な原材料及び試薬、 溶媒をできる限り使用せず、 又は使用 量を削減することにより、 その中間体である 1一置換一へキサンカルボ-ルハラ ィド化合物をより安価に製造することが求められていた。 発明の開示
本発明者等は、 上記の如き問題点を解決すべく鋭意検討した結果、 従来の製造 方法と比較し、 工業的に実用的でなお且つ安価な製造方法を見出し、 本発明を完 成するに至った。
即ち、 本発明は、 下記 （1 ) 乃至 （1 1 ) に示す 1一置換ーシクロへキサン力 ルポニルハライド化合物の製造方法、 その中間体の製造方法及びその製造中間体 に関する。
( 1 ) 一般式 〔1〕
〔1〕
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rは直鎖又は分枝状の Cw。アルキル基、 C3— i。シクロアルキル基、 C3_10 シクロアルキル C ^アルキル基又はァラルキル基であり、 Xはハロゲン原子であ る） で表される 1一置換ーシク口へキサンカルボニルハライド化合物の製造方法 であって、 安息香酸をアルカリ金属 Z液体アンモニア存在下、 アルコールで処理 した後、 化合物 R— (式中、 はハロゲン原子であり、 Rは前述の通りであ る） と反応させることにより得られる、 一般式 〔2〕
Figure imgf000006_0001
(式中、 Rは前述の通りである） で表される化合物を接触還元によって、 一般式 〔3〕
Figure imgf000006_0002
(式中、 Rは前述の通りである） で表される化合物とし、 この化合物を酸ハライ ド化剤で処理することを特徴とする製造方法。
(2) Rが直鎖又は分枝状の Cw。アルキル基である上記（ 1 )記載の製造方法。
(3) Rが 2—ェチルプチル基である上記 （2) 記載の製造方法。
(4) Xが塩素原子である上記 （1) 乃至 （3) 記載の製造方法。
(5) Xが臭素原子である上記 （1) 乃至 （4) 記載の製造方法。
(6) 一般式 〔3〕
Figure imgf000006_0003
(式中、 Rは上記 (1) の通りである） で表される 1一置換ーシクロへキサン力 ルボン酸化合物の製造方法であって、 安息香酸をアル力リ金属 Z液体アンモニア 存在下、 アルコールで処理した後、 化合物 R— Xi (式中、 R及び X3は上記 （1) の通りである） と反応させることにより得られる、 一般式 〔2〕 ' [2]
Figure imgf000006_0004
(式中、 Rは上記 （1) の通りである） で表される化合物を接触還元させること を特徴とする製造方法。
( 7 ) Rが直鎖又は分枝状の 。アルキル基である上記（ 6 )記載の製造方法。
(8) Rが 2—ェチルブチル基である上記 （7) 記載の製造方法。
(9) Xが塩素原子である上記 （6) 乃至 （8) 記載の製造方法。
(10) が臭素原子である上記 （6) 乃至 （9) 記載の製造方法。
(1 1) 一般式
Figure imgf000007_0001
で表される製造中間体。
ここで、 本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。
「直鎖又は分枝状の Cw。アルキル基」 とは、 直鎖であっても分枝状であっても よい炭素原子数 1乃至 10個のアルキル基を意味し、 具体的にはメチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e. c—ブチル 基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t一ペンチル基、 1一ェチルプチル基、 2—ェチルブチル基、 1一プロピルブ チル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1—ィソブチルー 3—メチルプチル基、 1 —ェチルペンチル基、 1—プロピルペンチル基、 1—イソブチルペンチル基、 2 —ェチルペンチル基、 2—ィソプロピルペンチル基、 2— t e r t—プチルペン チル基、 3—ェチルペンチル基、 3—^ f ソプロピルペンチル基、 4—メチルペン チル基、 1， 4一ジメチルペンチル基、 2， 4一ジメチルペンチル基、 1ーェチ ルー 4ーメチルペンチル基、 へキシル基、 1一ェチルへキシル基、 1一プロピル へキシル基、 2—ェチルへキシル基、 2—イソプロピルへキシル基、 2— t e r t—プチルへキシル基、 3—ェチルへキシル基、 3—イソプロピルへキシル基、 3 - t e r tーブチノレへキシル基、 4一ェチルへキシル基、 5—メチルへキシル 基、 ヘプチル基、 1—ェチルヘプチル基、 1一イソプロピルへプチル基、 2—ェ チルヘプチル基、 2—イソプロピルへプチル基、 3—プロピルへプチル基、 4一 プロピルへプチル基、 5—ェチルヘプチル基、 6—メチルヘプチル基、 オタチル 基、 1—ェチルォクチル基、 2—ェチルォクチル基、 ノ-ル基、 1—メチルノュ ル基、 2—メチルノニル基、 デシル基等である。 好ましくは、 炭素原子数 1乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルキル基であり、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t e r t一プチル基、 ぺ ンチル基、 イソペンチル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 4—メチルペンチル 基、 2—ェチルブチル基等であり、特に好ましくは、 2—ェチルブチル基である。
「CM。シクロアルキル基」 とは、 単環式であっても多環式であってもよい炭素 原子数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロピル基、 シクロプチノレ基、 シクロペンチル基、 シクロへキシ /レ基、 シクロへプチ/レ基、 シ クロォクチル基、 ォクタヒ ドロインデニル基、 デカヒ ドロナフチル基、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプチル基、 ァダマンチル基等である。 好ましくは、 炭素原子数 3乃至 7個のシクロアルキル基であり、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基等である。
「C3— i。シクロアルキル 。アルキル基」 とは、 前述の直鎖又は分枝状の C w。 アルキル基に前述の 。シクロアルキル基が 1個以上置換したものを意味し、具 体的にはシクロプロピルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメ チル基、 シクロへキシルシクロペンチルメチル基、 ジシクロへキシルメチル基、 1ーシク口ペンチルェチル基、 1ーシクロへキシルェチル基、 2—シクロプロピ ルェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 2—シクロへキシルェチル基、 2 - シクロへプチルェチル基、 1ーシクロへキシルー 1一メチルェチル基、 1—シク 口へキシノレプロピノレ基、 2—シクロペンチ/レプロピゾレ基、 3—シクロプチ/レブ口 ピル基、 3—シクロペンチルプロピル基、 3—シクロへキシルプロピル基、 3 _ シクロヘプチルプ口ピル基、 1ーシクロプロピル一 1ーメチルプ口ピル基、 1一 シクロへキシルー 2—メチルプロピル基、 1ーシクロペンチルブチル基、 1ーシ ク口へキシゾレブチル基、 3—シク口へキシルブチル基、 4ーシクロプロピ/レブチ ル基、 4ーシクロブチルプチル基、 4—シクロペンチルブチル基、 1—シクロへ キシルー 1一メチルブチル基、 1ーシク口ペンチルー 2—ェチルブチノレ基、 1 - シク口へキシノレ一 3—メチルブチル基、 1ーシクロペンチルペンチル基、 1ーシ ク口へキシノレペンチノレ基、 1—シク口へキシノレメチルペンチル基、 2—シクロへ キシルペンチル基、 2一 (シク口へキシルメチル) ペンチル基、 3—シク口ペン チノレペンチノレ基、 1—シクロへキシノレ一 4ーメチノレペンチノレ基、 5ーシク口ペン チ /レペンチ/レ基、 1ーシク口ペンチ/レへキシノレ基、 1—シク口へキシノレへキシノレ 基、 1一 (シク口ペンチルメチル)へキシル基、 2—シクロペンチルへキシル基、 2 - (シクロプロピルェチル） へキシル基、 3—シクロペンチルへキシル基、 1 ーシク口へキシルヘプチル基、 1ーシク口ペンチルー 1一メチルヘプチル基、 1 ーシクロへキシルー 1， 6—ジメチルヘプチル基、 1ーシク口へプチルォクチノレ 基、 2—シクロペンチルォクチル基、 3—シクロへキシルォクチル基、 2— （シ クロペンチノレメチル) ォクチル基、 1—シク口ペンチルノニル基、 1—シク口へ キシルノニル基、 3—シクロプロピルノニル基、 1ーシクロペンチルデシル基等 である。 好ましくは、 C3— 7シクロアルキル アルキル基であり、 具体的にはシ クロプロピ /レメチル基、 2—シクロプロピ /レエチル基、 2—シクロペンチ/レエチ ル基、 シクロへキシルメチル基、 2—シクロへキシルェチル基等である。
「ァラルキル基」 とは、 CMアルキル基にフエニル、 ナフチル基、 ビフヱニル 基等のァリール基が 1個以上置換したものを意味し、 具体的にはべンジル基、 ベ ンズヒ ドリル基、 トリチル基、 フエネチル基、 3 _フエエルプ口ピル基、 2—フ ェニルプロピル基、 4一フエニルプチル基、 ナフチルメチル基、 2—ナフチルェ チル基、 4ービフヱニルメチル基、 3 _ ( 4—ビフエ-ル）プロピル基等である。 好ましくはフエニル アルキル基であり、 具体的にはべンジル基、 フエネチル 基等である。 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等であり、 好ましく は塩素原子、 臭素原子である。 特に Xにおいて、 好ましいのは塩素原子であり、 また において、 好ましいのは臭素原子である。
「アルカリ金属」 とは、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等であり、 特に好ま しくはナトリゥムである。
「アルコーノレ」 とは、 メタノ一ノレ、 エタノ一ノレ、 t e r tーブチルァノレコーノレ 等であり、 特に好ましくは t e r t一プチルアルコールである。
「酸ハライ ド化剤」 とは、 塩化ォキサリル、 塩化チォニル、 三塩化リン、 五塩 化リン、 三臭化リン等である。 好ましくは、 塩化ォキサリル、 塩化チォニルであ り、 特に好ましくは塩化チォ -ルである。
「接触還元」 とは、触媒の存在下に水素を用いて化合物を還元する反応である。 その触媒としては、 白金、 パラジウム、 ニッケル、 コバルト、 鉄、 銅等の金属が 用いられるが、 一般的にはその活性を高めるように工夫されている。 本発明にお いて用いられる触媒としては、 好ましくはパラジウム炭素、 ラネーニッケル、 パ ラジウム黒、水酸化パラジウム等であり、特に好ましくはパラジゥム炭素である。 次に、 一般式 〔1〕 で表される 1一置換一シクロへキサンカルボニルハライド 化合物の製造方法について具体的に述べる。
Figure imgf000010_0001
〔2〕 〔3〕 〔1〕
なお、 上記式中の R、 X及ぴ は前述の通りである。
(工程 1 )
化合物 〔2〕 は、 メタノール、 エタノール又は t e r t—ブチルアルコール等 のアルコール及ぴ安息香酸のテトラヒ ドロフラン溶液を、リチウム、ナトリゥム、 カリウム等のアルカリ金属存在下、 液体アンモニア中、 一 33乃至ー78°〇、 好 ましくは一 50乃至一 60 °Cで、 10乃至 120分間、 好ましくは 30分間反応 させ、次いで得られた反応物と R— を一 33乃至一 78°C、好ましくは一 50 乃至 _60°Cで、 10乃至 120分間、 好ましくは 30分間反応させることによ り合成することができる。
なお、 本発明によれば、 安価な安息香酸を原材料とすることが可能となり、 ま たテトラヒドロフランの使用量を従来法に比べ、約 84%低減することができた。
(工程 2)
化合物 〔3〕 は、 化合物 〔2〕 をエタノール、 ジメチルホルムアミド、 ジォキ サン、 テトラヒドロフラン、 酢酸、 酢酸ェチル等の有機溶媒中又はこれらの混合 溶媒中、 好ましくは酢酸ェチル中、 パラジウム炭素、 ラネーニッケル、 パラジゥ ム黒、 水酸化パラジウム等の金属触媒、 好ましくはパラジウム炭素存在下、 1乃 至 5 k g/cm2の圧力で、水素ガスにて接触還元することにより合成することが できる。
(工程 3)
化合物 〔1〕 は、化合物 〔3〕 を塩化ォキサリル、塩化チォニル、三塩化リン、 五塩化リン、 三臭化リン等の酸ハライド化剤、 好ましくは塩化チォニル存在下、 ジメチルホルムアミド、 トルエン等の有機溶媒中又はこれらの混合溶媒中、 好ま しくはトルエン中、 40乃至70°〇、 好ましくは 50°Cで反応させることにより 合成することができる。
発明を実施するための最良の形態
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれに何ら限定さ れるものではない。
実施例 1 1 - (2—ェチルブチル） ーシクロへキサンカルボン酸の製造方法 （化合物 〔3〕 ： R=2—ェチルプチル）
工程 1) 1 - (2—ェチルブチル） ーシク口へキサー 2， 5 _ジェンカルボン 酸 （化合物 〔2〕 )
窒素雰囲気下、 液体アンモニア （300ml) に、 一 50°C〜_ 60°Cで安息 香酸 （20. 0 g) 及び t e r t—ブチルアルコール （15. l g) のテトラヒ ドロフラン （66ml) 溶液を滴下した。 滴下した後、 一 50°C〜一 60°Cで金 属ナトリウム （16. 4 g) を分割滴下し、 同温で 30分以上攪拌した。 次いで この反応液に、 一 50°C 60°Cで 1ーブロモー 2—ェチ /レブタン （50. 5 g) を滴下し、 同温で 30分以上攪拌した。 反応終了後、 室温まで徐々に昇温さ せ、 アンモニアを留去した。 次いで酢酸ェチル （100m l) 、 水 （25ml) 及ぴ 35%塩酸 （25ml) を加え、 水層の p Hを 2以下にした。 静置分層後、 水層を除き、 得られた有機層を水 （50ml) で洗浄することにより表題化合物 の酢酸ェチル溶液を得た。
工程 2) 1—（2—ェチ /レブチル） ーシクロへキサンカルボン酸（化合物〔3〕） 上記工程 1) で得られた溶液を十分に窒素置換し、 5%パラジウム一炭素触媒 (50%湿潤品、 1. O g) を加えた後、 水素ガス雰囲気下、 室温中、 3 k g/ cm2の圧力を維持した。 反応終了後、 触媒を濾過し、 濾物を酢酸ェチル （20m 1) で洗浄した。 得られた酢酸ェチル濾液を減圧濃縮して、 トルエンに溶媒置換 することにより表題化合物のトルエン溶液を得た。
実施例 2
1— (2—ェチルブチル） 一シクロへキサンカルボユルク口ライドの製造方法 (化合物 〔1〕 ： R= 2—ェチル： チル、 X=塩素原子）
工程 3) 1 - (ェチルブチル) ーシクロへキサンカルボニルクロライド （化合 物 〔1〕 )
上記実施例 1で得られた溶液を 50 °Cに加熱し、 塩化チォニル （23. 3 g ) を同温で滴下した。 滴下終了後、 反応液を 5 0°Cで 1時間以上攪拌した。 減圧濃 縮により過剰の塩化チォニル等の低沸点化合物を留去した後、 減圧蒸留すること により淡黄色油状物の表題化合物 （2 9. 7 g、 収率 6 3. 2%) を得た。
b.p. ： 1 0 3 °C/ 0. 3 3 k P a
-匪 R (300fflz, CDC13, TMS) ：
δ 0.83 (6H, t)、 1· 2〜1· 5 (10H, m)、 1.5〜； 1.7 (5H， m)、 2· 1〜2.2 (2H， m) 産業上の利用の可能性
上記から明らかな通り、 本発明によれば、 従来の製造方法に比べて、 工業生産 的に実用的でなお且つ極めて安価に 1—置換ーシク口へキサンカルボニルハライ ド化合物を製造することが可能である。

Claims

請求の範囲
〔1〕
Figure imgf000014_0001
(式中、 Rは直鎖又は分枝状の C H。アルキル基、 CH。シクロアルキル基、 C 3_10 シクロアルキル C χ_10アルキル基又はァラルキル基であり、 Xはハロゲン原子であ る） で表される 1一置換ーシクロへキサンカルボニルハライド化合物の製造方法 であって、 安息香酸をアルカリ金属/液体アンモニア存在下、 アルコール中で処 理した後、 化合物 R— (式中、 Xはハロゲン原子であり、 Rは前述の通りで ある） と反応させることにより得られる、 一般式 〔2〕
R
-Π00Η r
2
(式中、 Rは前述の通りである） で表される化合物を接触還元によって、 一般式 〔3〕 r 、
〔3
Figure imgf000014_0002
(式中、 Rは前述の通りである） で表される化合物とし、 この化合物を酸ハライ ド化剤で処理することを特徴とする製造方法。
2 . Rが直鎖又は分枝状の C W。アルキル基である請求項 1記載の製造方法。
3 . Rが 2—ェチルプチル基である請求項 2記載の製造方法。
4 . Xが塩素原子である請求項 1乃至 3記載の製造方法。
5 . が臭素原子である請求項 1乃至 4記載の製造方法。
6 . 一般式 〔3〕
Figure imgf000015_0001
(式中、 Rは請求項 1の通りである） で表される 1一置換ーシクロへキサンカル ボン酸化合物の製造方法であって、 安息香酸をアルカリ金属 Z液体アンモエア存 在下、 アルコールで処理した後、 化合物 R— (式中、 R及ぴ Xtは請求項 1の 通りである） と反応させることにより得られる、 一般式 〔2〕
Figure imgf000015_0002
(式中、 Rは請求項 1の通りである） で表される化合物を接触還元させることを 特徴とする製造方法。
Rが直鎖又は分技状の C ^。アルキル基である請求項 6記載の製造方法。 が 2—ェチルブチル基である請求項 7記載の製造方法。
Xが塩素原子である請求項 6乃至 8記載の製造方法。
ェが臭素原子である請求項 6乃至 9記載の製造方法。
一般式
Figure imgf000015_0003
で表される製造中間体。
PCT/JP2001/005067 2000-06-16 2001-06-14 Process for the preparation of 1-substituted-cyclo-hexanecarbonyl halides Ceased WO2001096273A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU64282/01A AU6428201A (en) 2000-06-16 2001-06-14 Process for the preparation of 1-substituted-cyclo-hexanecarbonyl halides

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-181225 2000-06-16
JP2000181225 2000-06-16
JP2001-167756 2001-06-04
JP2001167756A JP2002069033A (ja) 2000-06-16 2001-06-04 １−置換−シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001096273A1 true WO2001096273A1 (en) 2001-12-20

Family

ID=26594083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/005067 Ceased WO2001096273A1 (en) 2000-06-16 2001-06-14 Process for the preparation of 1-substituted-cyclo-hexanecarbonyl halides

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2002069033A (ja)
AU (1) AU6428201A (ja)
WO (1) WO2001096273A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009153181A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(2-ethyl-butyl) -cyclohexanecarboxylic acid ester as an intermediate in the preparation of pharmaceutically active amides

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7435849B2 (en) * 2005-10-31 2008-10-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the production of acid chlorides
ES2395167T3 (es) * 2007-04-25 2013-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevo proceso para la obtención de cloruros de ácido

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998035937A1 (en) * 1997-02-12 1998-08-20 Japan Tobacco Inc. Cetp activity inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998035937A1 (en) * 1997-02-12 1998-08-20 Japan Tobacco Inc. Cetp activity inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAGULEY PAUL A. ET AL.: "Reductive free-radical alkylations and cyclisations mediated by 1-alkylcyclohexa-2,5-diene-1-carboxylic acids", J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS.1, no. 13, 1998, pages 2073 - 2082, XP002944757 *
SIPIO WILLIAM J. ET AL.: "1,1-disubstituted-2,5-cyclohexadienes: selective inhibitors of 5-lopoxygenase", TATRAHEDRON LETT., vol. 26, no. 17, 1985, pages 2039 - 2042, XP002944756 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009153181A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(2-ethyl-butyl) -cyclohexanecarboxylic acid ester as an intermediate in the preparation of pharmaceutically active amides
CN102066311A (zh) * 2008-06-17 2011-05-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作药物活性酰胺制备中的中间体的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸酯
US8071803B2 (en) 2008-06-17 2011-12-06 Hoffmann-La Roche Inc. Process
CN102066311B (zh) * 2008-06-17 2014-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作药物活性酰胺制备中的中间体的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸酯

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002069033A (ja) 2002-03-08
AU6428201A (en) 2001-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6948419B2 (ja) クロマノン誘導体の新規な製造方法
WO2001096273A1 (en) Process for the preparation of 1-substituted-cyclo-hexanecarbonyl halides
CN113896674B (zh) 一种阿普斯特的合成方法
JP2008291008A (ja) ２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体、２，５−ジメチルアセトフェノン誘導体から得られる２，５−ジメチルフェニル酢酸及びその誘導体の製造方法
WO2010004957A1 (ja) キラルなイリジウムアクア錯体およびそれを用いた光学活性ヒドロキシ化合物の製造方法
JP2006070034A (ja) ２−アミノピリジン誘導体の製造方法
JPS5838242A (ja) Ｎ−置換メタクリルアミド及びアクリルアミドの製造方法
JP2005289988A (ja) アミノ化合物の製造法
JPH05310659A (ja) 新規な４−アミノ−５−ヘキセン酸の製法
JP3959178B2 (ja) ヒドラジン誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法
JP4667589B2 (ja) ２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法
CN102766077B (zh) 一种制备1-苯基-2-苯磺酰基乙酮的新方法
JP2654151B2 (ja) シクロヘキサンジカルボン酸類の製造方法
JP3563424B2 (ja) ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法
JP4663105B2 (ja) ２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体の製造方法
JPS62238248A (ja) トリフルオロメチル基を有するシクロプロピルアミン類
JPS6122058A (ja) ３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオニトリル及び該化合物を用いる６−フルオロ−４−クロマノンの製造法
JP2508790B2 (ja) １−ビフェニリルエタノ―ル誘導体およびその製造法
JP3704738B2 (ja) １−クロロ置換フェニルアルキルアミン類の製造方法
CN103922907A (zh) 一种金刚烷甲醛的制备方法
WO2004069780A1 (ja) 分岐アジピン酸の製造方法
JPS62164656A (ja) シアノイソホロンの製造法
JPH07316137A (ja) （ヘキサヒドロ−１−メチル−１ｈ−アゼピン−４−イル）−ヒドラジン又はその塩の製造方法
JPH0827072A (ja) ２−メチル−１，２−プロパンジアミンの製造方法
JP4263427B2 (ja) ハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、その製造法及びそれを用いたハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒドの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase