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WO2001093872A1 - Verwendung von phosphororganischen hydroxamsäurederivaten zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Verwendung von phosphororganischen hydroxamsäurederivaten zur herstellung von arzneimitteln Download PDF

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WO2001093872A1
WO2001093872A1 PCT/EP2001/006539 EP0106539W WO0193872A1 WO 2001093872 A1 WO2001093872 A1 WO 2001093872A1 EP 0106539 W EP0106539 W EP 0106539W WO 0193872 A1 WO0193872 A1 WO 0193872A1
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WO
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substituted
viruses
genus
unsubstituted
bacteria
Prior art date
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Application number
PCT/EP2001/006539
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hassan Jomaa
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Jomaa Pharmaka GmbH
Original Assignee
Jomaa Pharmaka GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Jomaa Pharmaka GmbH filed Critical Jomaa Pharmaka GmbH
Priority to AU2001279649A priority Critical patent/AU2001279649A1/en
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to the use of organophosphorus hydroxamic acid derivatives and their salts, esters and amides for the therapeutic and prophylactic treatment of infections.
  • the object of the present invention is therefore to provide a substance which can be used universally in infections by viruses, bacteria, fungi and parasites in humans and animals and which fulfills the conditions specified above.
  • Phosphonomethylglycylhydroxamic acid and its salts have already been described as herbicides in European Patent Publication No. 0 039 310.
  • A is selected from the group consisting of -CR 5 Pv6-, -CR 5 R ⁇ ; CH (OH) -, - CRsReCO- and - COCR5R5-, in which Ri is selected from the group consisting of hydrogen , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted alkylcycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted and unsubstituted heterocyclic radical, substituted and unsubstituted alkyl heterocyclic radical, a metal of the first, second or third main group of the periodic table, ammonium, substituted ammonium and ammonium compounds which
  • R t is preferably a hydrogen, a metal of the first, second or third main group of the periodic table, such as Na, K, Ca, Mg, Al, Cu and ammonium, substituted ammonium and ammonium compounds which are derived from ethylenediamine or amino acids.
  • Rg and R are preferably selected independently from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, OXg and OX, OXg and OX 9 preferably being selected from the group consisting of the first, second or third main group of the periodic table, such as Na , K, Ca, Mg, Al, Cu and ammonium, substituted ammonium and ammonium compounds derived from ethylenediamine or amino acids.
  • the salt compounds of the organophosphorus compounds with organic or inorganic bases for example sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, ammonium salt, magnesium salt, triethylamine salt, ethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, ethylene diamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt etc.
  • salts with amino acids eg arginine salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt etc.
  • Acyl is a substituent derived from an acid, such as from an organic carboxylic acid, carbonic acid, carbamic acid or the thioic acid or imidic acid corresponding to the individual acids above, or from an organic sulfonic acid, these acids each being aliphatic, aromatic and / or heterocyclic Include groups in the molecule as well as carbamoyl or carbamimidoyl.
  • acyl groups are given below.
  • -— 'As aliphatic acyl groups are derived from an aliphatic acid
  • Alkanoyl e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl etc.
  • Alkenoyl e.g. acryloyl, methacryloyl, crotonoyl etc.
  • Alkylthioalkanoyl e.g. methylthioacetyl, ethylthioacetyl etc.
  • Alkanesulfonyl e.g. mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, etc.
  • Alkoxycarbonyl e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, etc.
  • Alkyl carbamoyl e.g. methyl carbamoyl etc.
  • N-alkyl thiocarbamoyl e.g. (N-methyl) thiocarbamoyl etc.
  • Alkyl carbamimidoyl e.g. methyl carbamimidoyl etc.
  • Alkoxalyl e.g. methoxalyl, ethoxalyl, propoxalyl etc.
  • the aliphatic hydrocarbon part in particular the alkyl group or the alkane radical, can optionally have one or more suitable substituents, such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine, etc.), hydroxy, hydroxyl ino , Carboxy, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy etc.), alkoxycarbonyl, acylamino (e.g. benzyloxycarbonylamino etc.), acyloxy (e.g. acetoxy, benzoyloxy etc.) and the like; as preferred aliphatic acyl radicals with such substituents are e.g. alkanoyl substituted with amino, carboxy, amino and carboxy, halogen, acylamino or the like.
  • suitable substituents such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine, etc.), hydroxy, hydroxyl ino , Carboxy, alkoxy (e.g. methoxy
  • Aromatic acyl radicals are those acyl radicals which originate from an acid with a substituted or unsubstituted aryl group, where the aryl group can include phenyl, toluyl, xylyl, naphthyl and the like; suitable examples are given below:
  • Aroyl e.g. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl, phthaloyl etc.
  • Aralkanoyl e.g. phenylacetyl etc.
  • Aralkenoyl e.g. cinnamoyl etc.
  • Aryloxyalkanoyl e.g. phenoxyacetyl etc.
  • Arylthioalkanoyl e.g. phenylthioacetyl etc.
  • Arylaminoalkanoyl e.g. N-phenylglycyl, etc.
  • Arenesulfonyl e.g. benzenesulfonyl, tosyl or toluenesulfonyl, naphthalenesulfonyl etc.
  • Aryloxycarbonyl e.g. phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl etc.
  • Aralkoxycarbonyl e.g. benzyloxycarbonyl etc.
  • Arylcarbamoyl e.g. phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl etc.
  • Arylglyoxyloyl e.g. phenylglyoxyloyl etc.
  • aromatic hydrocarbon part in particular the aryl radical
  • aliphatic hydrocarbon part in particular the alkane radical
  • suitable substituents such as those which are suitable substituents for the alkyl group or the alkane radical have already been specified.
  • arylanoyl substituted with halogen and hydroxy or with halogen and acyloxy and aralkanoyl substituted with hydroxy, hydroxyimino, dihalogenalkanoyloxyimino are also given
  • Arylthiocarbamoyl e.g. phenylthiocarbamoyl etc.
  • Arylcarbamimidoyl e.g. phenylcarbamimidoyl etc.
  • a heterocyclic acyl radical is understood to mean an acyl radical which comes from an acid with a heterocyclic group; this includes:
  • Heterocyclic carbonyl in which the heterocyclic radical is an aromatic or aliphatic 5 to 6-membered heterocycle with at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (e.g. thiophenyl, furoyl, pyrrolocarbonyl, nicotinoyl etc.);
  • Heterocycle alkanoyl in which the heterocyclic radical is 5- to 6-membered and has at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (for example thiophene-ylacetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino-4- thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.) and the like.
  • nitrogen, oxygen and sulfur for example thiophene-ylacetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino-4- thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.
  • heterocyclic acyl groups the heterocycle and / or the aliphatic hydrocarbon portion may optionally have one or more suitable substituents, such as the same ones that have been stated to be suitable for alkyl and alkane groups.
  • Alkyl is a straight or branched chain alkyl radical having up to 18 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • Alkenyl includes straight-chain or branched-chain alkenyl groups with up to 18 carbon atoms, such as vinyl, propenyl (eg 1-propenyl, 2-propenyl), 1- Methyl propenyl, 2-methyl propenyl, butenyl, 2-ethyl propenyl, pentenyl, hexenyl.
  • Alkynyl includes straight or branched chain alkynyl groups with up to 18 carbon atoms.
  • Cycloalkyl stands for an optionally substituted C3-C-cycloalkyl or a bi- or tricycloalkyl from C 3 -C 7 rings; Possible substituents include alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy (eg methoxy, ethoxy etc.), halogen (eg fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro and the like.
  • a heterocyclic radical is accordingly a cycloalkyl as defined above in which one, two or more carbon atoms in the ring are independently replaced by oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • Aryl is an aromatic hydrocarbon radical, such as phenyl naphthyl etc., which may optionally have one or more suitable substituents, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc. ), Nitro and the like.
  • suitable substituents such as alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc. ), Nitro and the like.
  • Alkyl includes mono-, di-, triphenylalkyls such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, trityl and the like, where the aromatic part can optionally have one or more suitable substituents such as alkoxy (eg methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro and the like.
  • the alkane and / or arene portion can optionally have at least one suitable substituent such as halogen, alkoxy, hydroxy, nitro or the like.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can be in their protonated form as the ammonium salt of organic or inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, Ti enoic acid, etc. are present.
  • organic or inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, Ti enoic acid, etc. are present.
  • the compounds of the formula (I) used according to the invention allow, for example for double-containing or chiral groups R 1 to R 9 , Xi, Xg, X 9 and A, the occurrence of spatial isomers.
  • the use of the compounds according to the invention includes all spatial isomers both as pure substances and in the form of their mixtures.
  • organophosphorus compounds are particularly suitable for the therapeutic and prophylactic treatment of infections in humans and animals which are caused by viruses, bacteria, single and multicellular parasites and fungi.
  • the compounds are active against unicellular parasites (protozoa), in particular against pathogens of malaria and sleeping sickness as well as Chagas disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, leishmaniasis, trichomoniasis, pneumocystosis, balantidiosis, cryptosporidiosis and sarcomocystosis , Akanthamöbose, Naeglerose, Coccidiosis, Giardiosis and Lambliosis.
  • malaria prophylaxis and as a prophylaxis of sleeping sickness and Chagas disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, Leishmaniasis, trichomoniasis, pneumocystosis, balantidiosis, cryptosporidiosis, sarcolocystosis, acanthambidosis, cocoonosis, and naeglerosis the Giardiose and the Lam- ⁇ bliose suitable.
  • the active compounds according to the invention can be used in particular against the following bacteria:
  • Bacteria of the Propionibacteriaceae family in particular the Propionibacterium genus, in particular the Propionibacterium acnes species, Actinomycetaceae bacteria, in particular the Actinomyces genus, Corynebacterium bacteria, in particular the Corynebacterium diphteriae and Corynebactercoderobacterium family, pseudoteaculoid bacterium, family of bacteria Genus Mycobacterium, in particular the species Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis and Mycobacterium avium, bacteria of the Chlamydiaceae family, in particular the species Chlamydia trachomatis and Chlamydia psittaci, bacteria of the genus Listeria bacteria, in particular the type Lymphia monocytosis Erythipathus, especially the species Logenia, especially the type Logenia tris , Bacteria of the genus Clostridium, bacteria of the
  • Organophosphorus compounds and their derivatives are therefore suitable for the treatment of diphtheria, acne vulgaris, listeriosis, erysipelas in animals, gas burns in humans and animals, para-noise burns in humans and animals, tuberculosis in humans and animals, leprosy and other mycobacteriosis in humans and animals, paratuberculosis in animals, plague, mesenteric lymphadenitis and pseudotuberculosis in humans and animals, cholera, legionnaires' disease, Lyme disease in humans and animals, leptospirosis in humans and animals, syphilis, Campylobacter enteritis in humans and animals, Moraxella - Keratoconjunctivitis and serositis in animals, brucellosis in animals and humans, anthrax in humans and animals, actinomycosis in humans and animals, streptotrichoses, psittacosis / ornithosis in animals, Q fever, Ehrlich
  • the use is also useful in Helicobacter eradication therapy for ulcers of the gastrointestinal tract.
  • a combination with another antibiotic can also be used to treat the above-mentioned diseases.
  • Isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamide, streptomycin, protionamide and dapsone are particularly suitable for the treatment of tuberculosis for combination preparations with other anti-infectives.
  • the active substances according to the invention can also be used in particular for infections with the following viruses:
  • Parvoviridae parvoviruses, dependoviruses, densoviruses, adenoviridae: adenoviruses, mastadenoviruses, aviadenoviruses, papovaviridae: papovaviruses, in particular papillomaviruses (so-called wart viruses), polyomaviruses, in particular JC virus, herpes virus, and herpes virus, and virus virus virus, Simplex viruses, the varicella / zoster viruses, human cytomegalovirus, Epstein-Barr viruses, all human herpes viruses, human herpes virus 6, human herpes virus 7, human herpes virus 8, poxviridae: pox viruses, orthopox, parapox , Molluscum contagiosum virus, aviviruses, capriviruses, leporipox viruses, all primarily hepatotropic viruses, hepatitis viruses: hepatitis A viruses,
  • Picornaviridae Picornaviruses, all enteroviruses, all polioviruses, all Coxsackieviruses, all echo viruses, all rhino viruses, hepatitis A virus, aphthoviruses, Calciviridae: Hepatitis E virus, Reoviridae: reovirus, Orbi virus, rotavirus, Togaviridae: togaviruses, alphaviruses, rubiviruses, pestiviruses, rubella virus, Flaviviridae: flavivirus, TBE virus , hepatitis C virus, Orthomyxoviridae: All influenza viruses, Paramyxoviridae: paramyxovirus, morbillivirus, pneumovirus, measles virus, mumps virus, Rhabdoviridae: rhabdovirus, rabies virus, Lyssavi- rus, viskuläres stomatitis, Coronaviridae: cor
  • organophosphorus compounds according to the invention are therefore suitable for combating the following viral infections:
  • the compounds described, ie the organophosphorus compounds according to Formula (I) and esters and salts thereof show a strong cytotoxic activity against single and multi-cell parasites, in particular against the pathogens of malaria and sleeping sickness. Accordingly, the compounds according to the invention are useful for the treatment of infectious diseases caused by viruses, bacteria, parasites and fungi in humans and animals.
  • the compounds are also suitable for use in preventing diseases caused by viruses, bacteria, parasites and fungi, in particular as malaria prophylaxis and as sleeping sickness prophylaxis.
  • unicellular parasites are to be understood as protozoa in accordance with the narrower definition of parasitology.
  • organophosphorus compounds according to the invention generally include pharmaceutically acceptable salts, amides, esters, a salt of such an ester, or compounds which, when applied, provide the compounds according to the invention as metabolites or degradation products, also called “prodrugs", for administration in be prepared in any suitable manner analogous to known anti-infectious agents (mixed with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier).
  • salts of the compounds include salts which form the compounds of the formulas (I) according to the invention in their protonated form as the ammonium salt of inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid.
  • the salts formed by a suitable selection of X 3 and X such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, ammonium salt, ethanolamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and salts of an amino acid such as arginine salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt, are also particularly pharmaceutically suitable.
  • the pharmaceutically active agents can be prepared in the form of pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparation in the form of individual parts, e.g. B. tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single dose.
  • the dosage units can e.g. B. 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
  • Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are to be understood as solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, e.g. B. starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. B.
  • humectants e.g. B. glycerin
  • disintegrant e.g. B. agar-agar, calcium carbonate and
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with the customary coatings and casings, optionally containing opacifying agents, and can also be composed such that they release the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly with a delay, where as Embedding compounds e.g. B. polymer substances and waxes can be used.
  • Embedding compounds e.g. B. polymer substances and waxes can be used.
  • the active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned carriers.
  • Suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. B. cocoa fat and higher esters (z. B. C 14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • active ingredient e.g. B. polyethylene glycols
  • fats e.g. B. cocoa fat and higher esters (z. B. C 14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • Ointments, pastes, creams and gels can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • active ingredient e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powder and sprays can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also use the usual blowing agents, e.g. B. chlorofluorocarbons.
  • solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesate oil, glycerol, glycerol formate - Contain furfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
  • solvents e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide,
  • solutions and emulsions can also be in sterile and blood isotonic form.
  • suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures thereof Contain substances.
  • liquid diluents e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures thereof Contain substances.
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and odor and taste-improved additives, e.g. B. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. B. saccharin.
  • the active compounds of the formulas (I) should be present in the pharmaceutical preparations listed above, preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight, preferably of about 0.5 to 95% by weight, of the total mixture ,
  • the pharmaceutical preparations can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • organophosphorus compounds in the pharmaceutical compositions can be used in combination with sulfonamide, sulfadoxine, artemisinin, atovaquone, quinine, chloroquine, hydroxychloroquine, mefloquine, halofantrine, pyrimethamine, armesin, tetracycline, doxycycline, proguanil, metronidazole, nicazamidolebazol, praziquantilil Pyrantel, tia bendazole, diethyl carbazine, piperazine, pyrivinum, metrifonate, oxamniquin, bithionol or suramin or more of these substances are present.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. B. by mixing the active ingredient (s) with the carrier (s).
  • preparations mentioned can be used in humans and animals either orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously), intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, locally (powder, ointment, drops) and for the therapy of infections in cavities, body cavities.
  • Suitable preparations are injection solutions, solutions and suspensions for oral therapy, gels, pour-on formulations, emulsions, ointments or drops.
  • ophthalmic and dermatological formulations silver and other salts, ear drops, eye ointments, powder or solutions can be used.
  • suitable formulations can also be ingested through feed or drinking water.
  • Gels, powders, powders, tablets, prolonged-release tablets, premixes, concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules, aerosols, sprays, inhalants can also be used in humans and animals.
  • the compounds according to the invention can be incorporated into other carrier materials such as plastics, (plastic chains for local therapy), collagen or bone cement.
  • the active ingredient (s) of the formula (I) in a total amount of from about 0.05 to about 600, preferably 0.5 to 200 mg / kg of body weight each 24 hours, if necessary in the form of several single doses, to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 1 to about 200, in particular 1 to 60 mg / kg body weight.
  • the compounds according to the invention can be given in the usual concentrations and preparations in animals together with the feed or with feed preparations or with the drinking water.
  • N-methyl-N - [(3-pyridyl) phosphonomethyl] glycinamide 2a 2.02 g (10 mmol) l- (N-methylamino) -l- (3-pyridyl) methylphosphonic acid (according to B. Boduszek , JSWieczorek, J. Prakt. Chemie 328, 627 (1986)) are dissolved in 0.8 ml (10 mmol) of sodium hydrogen carbonate in 30 ml of water. After 0.94 g (10 mmol) of 2-chloroacetamide has been introduced, the mixture is stirred overnight and the suspension is then heated under reflux for 1 h. The resulting almost clear solution is filtered hot.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in a little water and with half-conc. aqueous HC1 adjusted a pH of 4-5. The acid amide 2a is precipitated from the solution with acetone and reacted further without a cleaning step.
  • N-Methyl-N - [(3-pyridyl) -phosphonomethyne-glycine hydroxamate (2) 0.50 g of the crude product 2a are dissolved in 5 ml of water with 0.15 g (2.2 mmol) of hydroxylamine hydrochloride. After 5 d at RT, the mixture is diluted with water and the product 2 is purified in poor yield on an anion exchanger.
  • N-phosphonomethylglycine 1.50 g (8.8 mmol) of N-phosphonomethylglycine is concentrated in 80 ml of absolute ethanol with the addition of 3 drops. Sulfuric acid refluxed for 3 h. After cooling, 10 equivalents of an equimolar mixture of N-methylhydroxylamine hydrochloride and NaOH in water, stir for 20 min and then adjust the pH to 13. The resulting precipitate is collected, dissolved in water, adjusted to pH 8 with HCl and purified on an anion exchange column. The desired hydroxamate 7 is obtained in medium yield.
  • Compound 8 is prepared analogously to the preparation of compound 7 by reacting N-phosphonomethylglycine with N-
  • the activity of the substances is determined in a test system. This system is based on the inhibition of the growth of parasites, bacteria, viruses and fungi in vitro.
  • the inhibition of malaria parasite growth in blood cultures is determined to determine antimalaria activity.
  • microorganisms to be examined can only be examined in animal models.
  • the corresponding models are used here.
  • Substances that show an effectiveness in the in vitro measuring systems are further investigated in in vivo models.
  • the antiparasitic, antiviral, fungicidal or antibacterial activity is further evaluated in the corresponding animal models.
  • Escherichia coli DOXP reductoisomerase was expressed as a recombinant protein in E. coli.
  • the oxidation of ADPH was measured in a spectrophotometer at 365 nm.
  • the activity of the DOXP reductoisomerase was measured in the presence of the compounds 1 to 8 in various concentrations between 0.1 and 100 ⁇ mol l "1. The measured values were used to determine the concentration at which the enzyme is inhibited half-maximally (IC 5 o)
  • the results, ie the IC50 Values are listed in Table 1.
  • the antimalarial activity of substances 1 to 8 was determined on in vitro cultures of the malaria pathogen Plasmodium falciparum.
  • the wells of a 96-well microtiter plate were each loaded with 200 ⁇ l of an asynchronous Plasmodium falciparum culture with 0.4% parasitemia and 2% hematocrit.
  • a serial dilution series of the compounds was then prepared in triplicate between concentrations of 100 to 0.14 ⁇ mol 1 "1.
  • the plates were incubated at 37 ° C., 3% CO 2 and 5% O 2 for a period of 48 hours.
  • 30 ⁇ l of medium supplemented with 27 ⁇ Ci ml of “1 [ 3 H] hypoxanthine were added to each well.
  • the parasites were harvested by filtration on glass fiber filters and the incorporated radioactivity was measured. Inhibition of parasite growth was measured as a percentage inhibition of tritium incorporation. The inhibition of parasite growth was expressed as a percentage inhibition of tritium incorporation based on a comparison without substance. The half-maximum inhibitory concentration (IC50) of the substance was determined by extrapolation of the values.

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Abstract

Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I): (I) in der A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CR5R6-,-CR5R6CH(OH)-,-CR5R6CO- und -COCR5R6- besteht, zur Hestellung von Arzneimitteln für de therapeutische und prophylaktische Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, verursacht durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten

Description

VERWENDUNG VON PHOSPHORORGANISCHEN HYDROXAMSAUREDERIVATEN ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
Die Erfindung betrifft die Verwendung von phosphororganischen Hydroxamsäurede- rivaten und ihren Salzen, Estern und Amiden zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen.
Es besteht ein starker Bedarf, für die Bereicherung der Behandlung von Mensch und Tier Mittel bereitzustellen, die nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern auch im Gegensatz zu anderen Arzneimitteln verringerte Nebenwirkungen zeigen und damit eine geringere Gesundheitsgefahr für den Menschen bedeuten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Substanz bereitzustellen, die universell bei Infektionen durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten bei Menschen und Tieren einsetzbar ist und die oben angegebenen Bedingungen erfüllt.
Phosphonomethylglycylhydroxamsäure und ihre Salze sind bereits in dem Europäischen Patent mit der Veröffentlichungsnummer 0 039 310 als Herbizide beschrieben worden.
Überraschend zeigt sich nun, daß Phosphonomethylglycylhydroxamsäure und ihre Derivate eine ausgezeichnete antiinfektiöse Wirkung gegen Viren, Bakterien, Pilze, ein- und mehrzellige Parasiten zeigt. Die Aufgabe wird somit durch in Anspruch 1 definierten Verbindungen gelöst. Weiterbildungen der Erfindung sind durch die Unteransprüche gekennzeichnet.
Die Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
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in der A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CR5Pv6-, -CR5R<;CH(OH)-, - CRsReCO- und - COCR5R5- besteht, in der Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und un- substituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsub- stituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl- heterocyclischem Rest, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, in der R2, R3, R4, R5, Rβ und R7 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest und Benzolsulfonyl besteht, in der Rg und R9 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, OX3 oder OXj besteht, wobei Xs oder X9 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, wobei sämtliche Gruppen mit Phenylgruppen, Hydroxy-, Oxo-, Halogen-, CN-, (C0- 9)(C0-9)-Amino-, C1- - Alkyl-, Cι-9-Alkoxyguppen und die cyclischen Reste auch mit Nitro- gruppen und R2 auch mit einer Carboxygruppe substituiert sein können, und deren Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
Bevorzugt ist Rt ein Wasserstoff, ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, wie Na, K, Ca, Mg, AI, Cu sowie Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten.
Bevorzugt sind Rg und R unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, OXg und OX besteht, wobei OXg und OX9 bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, wie Na, K, Ca, Mg, AI, Cu sowie Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht. D.h. es werden die Salzverbindungen der phosphororganischen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Basen (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammonium- salz, Magnesiumsalz, Triethylaminsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylen- diaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z.B. Argi- ninsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz etc.) und dergleichen gebildet.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
„Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben. -— ' Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende
Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.);
Alkansulfonyl (z.B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopro- poxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z.B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
Alkylcarbamimidoyl (z.B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z.B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hy- droxy, Hydroxyi ino, Carboxy, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acylamino (z.B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z.B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z.B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phe- nyl, Toluyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (z.B. Phenylacetyl etc.); Aralkenoyl (z.B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (z.B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z.B.Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substituiertes Aralkanoyl angegeben sowie
Arylthiocarbamoyl (z.B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamimidoyl (z.B. Phenylcarbamimidoyl etc.).
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z.B. Thiophenyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicoti- noyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z.B. Thiophen-ylacetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4- thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.
„Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
Zu „Alkenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgrappen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Vinyl, Propenyl (z.B. 1-Propenyl, 2-Propenyl), 1- Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Zu „Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen.
Cycloalkyl steht für ein ggfs. substituiertes C3-C -Cycloalkyl oder einen Bi- oder Tricycloalkyl aus C3-C7-Ringen; als mögliche Substituenten sind u.a. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen geeignet. Ein heterocyclischer Rest ist entsprechend ein wie oben definiertes Cycloalkyl, bei dem ein, zwei oder mehrere Kohlenstoffatome im Ring unabhängig voneinander durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome ersetzt sind.
Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu „Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhy- dryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Beim obigen Ester kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (I) können in ihrer proto- nierten Form als Ammoniumsalz organischer oder anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Ti enzoesäure, etc. vorliegen.
~ ] j Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel (I) lassen beispielsweise für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen Ri bis R9, Xi, Xg, X9 und A das Auftreten räumlicher Isomerer zu. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle räumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen.
Besonders bevorzugt sind Einzelverbindungen, die den nachfolgenden Strukturformeln entsprechen:
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Die phosphororganischen Verbindungen sind insbesondere für die therapeutische und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Viren, Bakterien, ein- und mehrzellige Parasiten und Pilze hervorgerufen werden.
Die Verbindungen sind gegen einzellige Parasiten (Protozoen) wirksam, insbesondere gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozysto- se, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeg- lerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.
Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Prophylaxe der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lam- \ bliose geeignet.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetzbar:
Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacte- rium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomyceta- ceae, insbesondere der Gattung Actinomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avium, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia tra- chomatis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasma- taceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakterien der Familie Neiseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Pho- tobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicpbacter, insbesondere die Art Helicobacter pylori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Le- gionellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bar- tonellaceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermatophilus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseu- domonas und Xanthomonas, Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium.
Damit eignen sich phosphororganischen Verbindungen und ihre Derivate zur Behandlung der Diphterie, der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, der Gasbrand beim Mensch und beim Tier, Pararauschbrand bei Mensch und Tier, Tuberkulose bei Mensch und Tier, Lepra, und weitere Mykobacteriosen bei Mensch und Tier, der Paratuber- kulose der Tiere, Pest, mesenterialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cholera, Legionärskrankheit, Borreliose bei Mensch und Tier, Leptospirosen bei Mensch und Tier, Syphilis, Campylobacter-Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella- Keratokonjunctivitis und Serositis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milzbrand bei Mensch und Tier, Aktinomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittako- se/Ornithose bei Tieren, Q-Fieber, Ehrlichiose.
Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
Es können auch Kombination mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen eingesetzt werden. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiinfektiva eignen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.
Die erfmdungsgemäßen Wirkstoffe sind ferner insbesondere bei Infektionen mit folgenden Viren einsetzbar:
Parvoviridae: Parvoviren, Dependoviren, Densoviren, Adenoviridae: Adenoviren, Mastadenoviren, Aviadenoviren, Papovaviridae: Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK- Virus, und Miopapo- vaviren, Herpesviridae: Alle Herpesviren, insbesondere Herpes-Simplex- Viren, der Varizel- len/Zoster-Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Barr- Viren, alle humanen Herpesviren, humanes Herpesvirus 6, Humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Poxviri- dae:Pockenviren, Orthopox-, Parapox-, Molluscum-Contagiosum- Virus, Aviviren, Caprivi- ren, Leporipoxviren, alle primär hepatotropen Viren, Hepatitisviren: Hepatitis- A- Viren, He- patitis-B-Viren, Hepatitis-C- Viren, Hepatitis-D-Viren, Hepatitis-E- Viren, Hepatitis-F-Viren, Hepatits-G- Viren, Hepadnaviren: sämtliche Hepatitisviren, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D- Viren,
Picornaviridae: Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis- A- Virus, Aphthoviren, Calciviridae: Hepatitis-E- Viren, Reoviridae: Reoviren, Orbiviren, Rotaviren, Togaviridae: Togaviren, Alphaviren, , Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus, Flaviviridae: Flaviviren, FSME- Virus, Hepatitis-C- Virus, Orthomyxoviridae: Alle Influenzaviren, Paramyxoviridae: Paramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, Rhabdoviridae: Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavi- rus, viskuläres Stomatitisvirus, Coronaviridae: Coronaviren, Bunyaviridae: Bunyaviren, Nai- rovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus, Arenaviridae: Arenaviren, lymphozytäres Cho- riomeningitis- Virus, Retroviridae: Retroviren, alle HTL-Viren, humanes T-cell leukämie- Virus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, Alle HI- Viren, Filoviridae: Marburg- und Ebolavirus, Slow-virus-Infektionen, Prionen, Onkoviren, Leukämie- Viren.
Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen sind somit zur Bekämpfung folgender viraler Infekte geeignet:
Eradikation von Papillomaviren zur Vorbeugung von Tumoren, insbesondere von Tumoren der Geschlechtsorganen verursacht durch Papillomaviren beim Menschen, Eradikation von JC-Viren und BK- Viren, Eradikation von Herpesviren, Eradikation humaner Herpesviren 8 zur Behandlung der Kaposi-Sarkoma, Eradikation von Zytomegalie- Viren vor Transplantationen, Eradikation von Eppstein-Barr- Viren vor Transplantation und zur Vorbeugung von Eppstein-Barr- Viren-assozierten Tumoren, Eradikation von Hepatitisviren zur Behandlung von chronischen Leber-Erkrankungen und zur Vorbeugung von Lebertumoren und Leberzirrhosen, Eradikation von Coxsackieviren bei Kardiomyopatbien, Eradikation von Cox- sackieviren bei Diabetes-mellitus-Patienten, Eradikation von Immunschwäche- Viren in Mensch und Tier, Behandlung von Begleitinfektionen in AIDS-Patienten, Behandlung von Entzündungen viraler Genese des Respirationstraktes (Larynxpapillome, Hyberplasien, Rhi- nitis, Pharyngitis, Bronchitis, Pneumonien), der Sinnesorgane (Keratokonjunktivitis), des Nervensystems (Poliomyelitis, Meningoenzephalitis, Enzephalitis, subakute sklerosierende Panenzephalitis, SSPE, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Lymphozytäre Cho- riomeningitis), des Magen-Darm-Traktes (Stomatitis, Gingivostomatitis, Ösophagitis, Gastritis, Gastroenteritis, Durchfallerkrankungen), der Leber und des Gallensystems (Hepatitis, Cholangitis, hepatozelluläres Karzinom), des lymphatischen Gewebes (Mononukleose, Lymphadenitis), des hämatopoetischen Systems, der Geschlechtsorgane (Mumpsorchitis), der Haut (Warzen, Dermatitis, Herpes labialis, Fieberbläschen, Herpes Zoster, Gürtelrose), der Schleimhäute (Papillome, Konjunktivapapillome, Hyperplasien, Dysplasien), des Herz- Blutgefäß-Systems (Arteriitis, Myokarditis, Endokarditis, Perikarditis), des Nieren-Harnweg- Systems, der Geschlechtsorgane (Anogenitale Läsionen, Warzen, Genitalwarzen, spitzen Kondylome, Dysplasien, Papillome, Zervixdysplasien, Condylomata acuminata, Epidermo- dysplasia verruciformis), der Bewegungsorgane (Myositis, Myalgien), Behandlung der Maul- und Klauenseuche der Paarhufer, des Colorado-Zeckenfiebers, des Dengue-Syndroms, des hämorrhagisches Fiebers, der Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) und des Gelbfiebers.
Die beschriebenen Verbindungen, d.h. die phosphororganische Verbindungen nach Formel (I) und Ester sowie Salze derselben zeigen eine starke zytotoxische Wirksamkeit gegenüber ein- und mehrzelligen Parasiten, insbesondere gegenüber den Erregern der Malaria und der Schlafkrankheit. Demgemäß sind die erfmdungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze bei Mensch und Tier verursacht werden. Die Verbindungen sind auch für den Einsatz zur Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze hervorgerufen werden, insbesondere als Malariaprophylaxe und als Schlafkrankheitsprophylaxe geeignet. Unter einzelligen Parasiten sind erfindungsgemäß entsprechend der engeren Definition der Parasitologie Protozoen zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen, hierzu gehören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Amide, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfmdungsgemäßen Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt, können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wirkenden Mitteln (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden.
Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, p-Toluolsu fonsäure, bilden.
Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, die durch geeignete Auswahl von X3 und X gebildet werden, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoni- umsalz, Ethanolaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz.
Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharmazeutische Zubereitungen in Dosierangseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrroli- don, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbo- nat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glyce- rinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C 14- Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylal- kohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propy- lenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesatnöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydro- furfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.
Die Wirkstoffe der Formeln (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Ferner können die phosphororganischen Verbindungen in den pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chlo- roquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tia- bendazol, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen vorliegen.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, pa- renteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard- Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 600, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen bei Tieren zusammen .mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.
Grundsätzlich weiß der Fachmann, welchen Syntheseweg er zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen zu wählen hat. Im folgenden werden beispielhaft einige Synthesewege für Verbindungen der Erfindung angegeben. i ι Synthesebeispiele: Es werden Beispiele für die folgenden Substanzen angegeben:
HO-NR1-CO-CHR2-NR3-CHR4-P(=O)(OH)2 mit R1 =R2 = Ε? =Εl und R4 = n-Butyl 1 mit R1 = R2 = H, R3 = Methyl und R4 = m-Pyridyl 2 mit R1 = R2 = H, R3 = n-Butyl und R4 = Methyl 3 mit R1 = R2 = R3 = H
und R4 = Methyl, Ethyl4 mit R1 = R4 = H, R2 = Methyl und R4 = Methyl 5 mit R1 = H, R2 = R3 = R4 = Methyl 6 mit R* = Methyl, R2 =R3 = R4 = H 7 mit R1 = Isopropyl, R2 = R3 = R4 = H 8
Beispiel 1
N-(l-Phosphono-pentyl)-glvcinhvdroxamat (l)
Figure imgf000043_0001
N-Pentyliden-glycinmethylester la
2,51 g (20 mmol) Glycinmethylester-hydrochlorid werden mit 2,42 g (24 mmol) Triethylamin sowie 2,58 g (30 mmol) frisch destilliertem Pentanal - und zum Lösen mit dem minimalen Volumen Wasser - versetzt. Man läßt 3 d im Dunkeln bei RT rühren, extrahiert mit Ether, wäscht die vereinten Extrakte mit Wasser und engt unter reduziertem Druck ein. Man erhält Imin la als bräunliches Öl in zufriedenstellender Ausbeute, welches ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wird.
N-(l-Phosphono-pentyl)-glycinmethylester lb
Eine Mischung aus 1,88 g (12 mmol) Imin la und 0,98 g (12 mmol) phosphoriger Säure werden auf 110 °C erhitzt. Nach 10 min bei einer Reaktionstemperatur von 150 °C kühlt man auf 90 °C ab, gibt 10 ml 50%iges wäßriges Ethanol hinzu, wobei das Produkt lb als weißer Feststoff in zufriedenstellender Ausbeute beim weiteren Abkühlen anfällt.
N-(l-Phosphono-pentyl)-glycinhydroxamat (l)
Die Umsetzung von 1,19 g (5 mmol) Phosphonsäure lb mit 30 mmol freiem Hy- droxylamin in 50 ml wäßrigem Methanol unter Zusatz von 3,8 ml (15 mmol) 4-M-NaOH- Lsg. liefert nach Rühren über Nacht, einengen am Rotationsverdampfer und reinigen an einer Anionentauschersäule Hydroxamsäure 1 als farblosen Feststoff in mäßiger Ausbeute.
Beispiel 2
N-MethvI-N-f(3-pyridvO-phosphonomethyπ"glycinhvdroxamat (2)
Figure imgf000044_0001
N-Methyl-N-[(3-pyridyl)-phosphonomethyl]-glycinamid 2a 2,02 g (10 mmol) l-(N-Methylamino)-l-(3-pyridyl)-methylphos- phonsäure (nach B.Boduszek, J.S.Wieczorek, J. prakt. Chemie 328, 627 (1986)) werden mit 0,84 g (10 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 30 ml Wasser gelöst. Nach Eintrag von 0,94 g (10 mmol) 2- Chloracetamid läßt man über Nacht rühren und erhitzt die Suspension anschließend 1 h unter Rückfluß. Die entstehende nahezu klare Lösung wird heiß filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und mit halbkonz. wäßriger HC1 ein pH von 4-5 eingestellt. Das Säureamid 2a wird mit Aceton aus der Lösung heraus gefällt und ohne Reinigungsschritt weiter umgesetzt.
N-Methyl-N-[(3-pyridyl)-phosphonomethyn-glycinhydroxamat (2) 0.50 g des Rohproduktes 2a werden mit 0.15 g (2,2 mmol) Hydroxylaminhydrochlo- rid in 5 ml Wasser gelöst. Nach 5 d bei RT wird mit Wasser verdünnt und das Produkt 2 in schlechter Ausbeute am Anionentauscher gereinigt. Beispiel 3
Figure imgf000045_0001
π-BuBr
Figure imgf000045_0002
N-Butyl-N-(l"phosphono-ethvπ-glvcinhvdroxamat (3)
N-Ethyliden-glycinmethylester 3a
Umsetzung von 6,28 g (50 mmol) Glycinmethylester-hydrochlorid mit 3,30 g (75 mmol) Acetaldehyd analog zu Imin la liefert das Rohimin 3a in guter Ausbeute.
N-(l-Phosphono-ethyl)-glycinmethylester 3b -~- "" Umsetzung von 4,37 g (38 mmol) Rohimin 3a mit 3, 12 g (38 mmol) phosphoriger Säure analog zu Verbindung lb liefert die Aminomethanphosphonsäure 3b als fast farblosen Feststoff in mittlerer Ausbeute.
N-Butyl-N-( 1 -phosphono-ethyD-glycinmethylester 3c
3,94 g (20 mmol) 3b werden analog zu Verbindung 6c mit 2,74 g (20 mmol) n- Butylbromid umgesetzt. Als Produkt fällt 3c als Gemisch des Methyl- und Butyl-esters in Form eines gelblichen Pulvers in geringer Ausbeute an.
N-Butyl-N-(l-phosphono-ethyl)-glycinhydroxamat (3)
Eine Suspension von 0,40 g (1,5 mmol) 3c in 15 ml absolutiertem Methanol wird mit 8,0 mmol freiem Hydroxylamin in Methanol und 0,10 g (4,5 mmol) Natrium in 20 ml abs. Methanol versetzt. Nach Rühren über Nacht bei RT engt man ein und wäscht den halbfesten Rückstand mehrmals mit Aceton. Nach Aufnehmen des jetzt festen Rückstands in 5 ml Wasser stellt man mit halbkonz. HC1 einen pH- Wert von 5 bis 6 ein und fällt das Produkt durch Zugabe von Aceton. Hydroxamsäure 3 wird als farbloser Feststoff in mäßiger Ausbeute erhalten.
Beispiel 4
N-(l-Phosphono-l-methylpropyD-L-alaninhvdroxamat (4 \ ~ ~\
Figure imgf000045_0003
Ann. Chem. 1990, 331) werden mit 0,98 g (10 mmol) Chloracetamid zu N-(l-Phosphono-l- methylpropyl)-alaninamid 4a umgesetzt. Nach Fällung aus Wasser/Aceton wird 4a durch Umkristallisieren aus Wasser/Aceton in guter Ausbeute rein erhalten.
N-(l-Phosphono-l-methyl-propyl)-L-alaninhydroxamat (4)
1,57 g (7.5 mmol) 4a werden mit 0,52 g (7.5 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid in wenig Wasser gelöst. Nach 7 d bei RT wird mit Wasser verdünnt und das Produkt 4 am Anio- nenaustauscher gereinigt. Man erhält N-(l-Phosphono-l-methylpropyl)-L-alaninhydroxamat 4 in mäßiger Ausbeute als schwach-gelben Feststoff.
Beispiel 5
N-Methyl-N-phosphonomethvI-L-alaninhydroxamat (5)
Figure imgf000046_0001
phosphoriger Säure und 10 ml konz. HCl zum Rückfluß erhitzt. Binnen 15 min werden 15 ml 37%ige Formalin-Lsg. zugetropft und eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen fallen Kristalle aus, die filtriert und mit Isopropanol gewaschen werden. Umkristallisieren aus Wasser Isopropanol liefert farblose Kristalle von 5a in mittlerer Ausbeute.
N-Methyl-N-phosphonomethyl-L-alaninhydroxamat (5)
1, 18 g (6 mmol) 5a werden in 50 ml absolutiertem Ethanol mit einer Spatelspitze p- Toluolsulfonsäure suspendiert. Nach 5-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand in 25 ml absolutem Methanol gelöst und eine Lösung von 30 mmol Hydroxylamin in Methanol dazu getropft [aus 2,08 g (30 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid und Natriummethanolat in äquimolarer Menge]. Zu der resultierenden Suspension gibt man 0,41 g (18 mmol) Natrium in Methanol. Nach Rühren über Nacht zieht man das Lösungsmittel unter reduziertem Druck ab, nimmt in Wasser auf und trennt das Produkt 5 in mäßiger Ausbeute an einem Anionentauscher von anderen Salzen ab.
Beispiel 6
N-Methyl-N-(l-phosphono-ethvπ-L-alaninhvdroxamat (6)
Figure imgf000047_0001
6a 6b
+Mel
Figure imgf000047_0002
N-Ethyliden-L-alaninmethylester 6a
Die Umsetzung von 6,98 g (50 mmol) L-Alaninmethylester mit 3,30g (75 mmol) Acetaldehyd nach Vorschrift für Verbindung la liefert das Rohimin 6a in guter Ausbeute.
N-(l-Phosphonoethyl)-L-alamnmethylester 6b
Die Umsetzung von 4,51 g (35 mmol) Rohimin 6a mit 2,87 g (35 mmol) phosphoriger Säure nach der Vorschrift für la liefert die Aminomethanphosphonsäure lb als farblosen Feststoff in mittlerer Ausbeute.
N-Methyl-N-(l-phosphono-ethyl)-L-alaninmethylester 6c
3,17 g (15 mmol) 6b werden in 50 ml peroxidfreiem THF suspendiert. Diese Suspension wird nacheinander vesetzt mit 5,0 g wasserfreiem K2CO3, 5 Tropfen 18-Krone-6, 0.5 g Bu4NI und 2,18 g (15 mmol) Mel. Nach Rühren über Nacht bei 30°C kühlt man auf 0°C ab und filtriert. Der Filterrückstand wird in Wasser aufgenommen. Auf Zusatz von Aceton fallt das Produkt aus. 6c wird als gelblicher Feststoff in mäßiger Ausbeute erhalten.
N-Methyl-N-( 1 -phosphono-ethyl)-L-alamnhydroxamat (6)
Eine Lösung von 0,90 g (4 mmol) 6c in 15 ml Wasser wird mit einer methanolischen Lösung von 20 mmol freiem Hydroxylamin und mit 3,0 ml (12 mmol) 4-M-NaOH versetzt. Nach 1 h wird das Hydroxamat 6 als fast farbloser Feststoff in mittlerer Ausbeute durch Reinigung am Anionenaustauscher isoliert.
Beispiel 7
(N-PhosphonomethylgIvcin)-N-methylhvdroxamat (7)
Figure imgf000047_0003
1,50 g (8,8 mmol) N-Phosphonomethylglycin wird in 80 ml absolutem Ethanol unter Zusatz von 3 Tropfen konz. Schwefelsäure 3 h refiuxiert. Nach dem Abkühlen setzt man 10 Äquivalente einer äquimolaren Mischung aus N-Methylhydroxylaminhydrochlorid und NaOH in Wasser zu, rührt 20 min und stellt den pH dann auf 13 ein. Der entstandene Niederschlag wird gesammelt, in Wasser gelöst, mit HCl pH 8 eingestellt und über eine Anionentau- schersäule gereinigt. Man erhält das gewünschte Hydroxamat 7 in mittlerer Ausbeute.
Beispiel 8
(N-Phosphonomethv_g.vcm)-N-isopropyIhvdroxamat (8ϊ
OH
Figure imgf000048_0001
Die Darstellung der Verbindung 8 erfolgt analog zu der Herstellung von Verbindung 7 durch Umsetzung von N-Phosphono-methylglycin mit N-
Isopropylhydroxylaminhydrochlorid. Die Verbindung 8 wird in nur geringer Ausbeute erhalten.
Die Aktivität der Substanzen wird in einem Versuchssystem bestimmt. Dieses System beruht auf der Inhibition des Wachstums von Parasiten, Bakterien, Viren und Pilzen in vitro.
Zum Beispiel wird zur Bestimmung der Antimalaria-Aktivität die Inhibition des Wachstums von Malaria-Parasiten in Blutkulturen bestimmt.
Einige der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen, können nur in Tiermodellen untersucht werden. Hier werden die entsprechenden Modelle angewendet.
Substanzen, die eine Wirksamkeit in den in vitro Meßsystemen zeigen, werden in in vivo Modellen weiter untersucht. Die antiparasitäre, antivirale, fungizide oder antibakterielle Aktivität wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evaluiert.
Beispiele zur Wirksamkeit
Experimente zeigen, daß die Wirkung vieler der hier beschriebenen Verbindungen auf einer Inhibition des l-Desoxy-D-xylulose-5-ρhosphat-(pOXP)-Stoffwechselweges beruht, der in Mikroorganismen, nicht jedoch für den Menschen nachgewiesen werden kann. Das folgende Beispiel zeigt demzufolge die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die DOXP-Reductoisomerase.
Beispiel 9
Die DOXP-Reductoisomerase von Escherichia coli wurde als rekombinantes Protein in E. coli exprimiert. Die Aktivität der DOXP-Reductoisomerase wurde in einem Ansatz, der 100 mM Tris-HCl (pH=7,5), 1 mMMnCl2, 0,3 mMNADPHund ImMDOXP enthielt, bestimmt. Dabei wurde die Oxidation von ADPH in einem Spektrophotometer bei 365 nm gemessen. Zur Durchführung der Inhibitionsstudien wurde die Aktivität der DOXP- Reductoisomerase in Gegenwart der Verbindungen 1 bis 8 in verschiedenen Konzentrationen zwischen 0,1 und 100 μmol l"1 gemessen. Aus den Meßwerten wurde die Konzentration bestimmt, bei der das Enzym halbmaximal inhibiert wird (IC5o). Die Ergebnisse, d.h. die IC50- Werte sind der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 10
Die Antimalaria- Wirksamkeit der Substanzen 1 bis 8 wurde an in-vitro-Kulturen des Malaria-Erregers Plasmodium falciparum bestimmt. Die Vertiefungen einer 96-well- Mikro- titerplatte wurden mit je 200 μl einer asynchronen Plasmodium falciparum-Kultur bei 0,4 % Parasitämie und 2 % Hämatokrit beschickt. Dann wurde eine serielle Verdünnungsreihe der Verbindungen in Dreierschritten zwischen Konzentrationen von 100 bis 0,14 μmol l"1 hergestellt. Die Platten wurden bei 37°C, 3 % CO2 und 5 % O2 über einen Zeitraum von 48 Stunden inkubiert. Dann wurden zu jedem well 30 μl Medium supplementiert mit 27 μCi ml"1 [3H]- Hypoxanthin zugefügt. Nach 24-stündiger Inkubation wurden die Parasiten durch Filtration auf Glasfaserfilter geerntet und die incorporierte Radioaktivität gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumincorporation gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumincorporation bezogen auf einen Vergleich ohne Substanz ausgedrückt. Durch Extrapolation der Werte wurde die halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) der Substanz bestimmt.
Die Ergebnisse, d.h. die IC50- Werte, sind in Tabelle 1 aufgeführt:
Tabelle 1
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Claims

Patentansprüche
Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
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in der A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CR5R5-, -CR5R6CH(OH)-, -CR5R5CO- und - COCR5Rδ- besteht, in der Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem.und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht in der R2, R3, Rt, R5, R5 und R gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl- Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl- heterocyclischem Rest und Benzolsulfonyl besteht, in der g und R gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, OX3 oder O i besteht, wobei X8 oder X9 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Am¬
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oder Parasiten hervorgerufen werden.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, wie Na, K, Ca, Mg, AI, Cu sowie Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rg und R9 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, OX8 und OX9 besteht.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß OXg und OX9 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, wie Na, K, Ca, Mg, AI, Cu sowie Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht. / i
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
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besteht. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N-(l-Phosphonopentyl)-glycinhydroxamat, N-Methyl- N-[(3-pyridyl)-phosphonomethyl]-glycinhydroxamat, N-Butyl-N-(l-phosphonoethyl)- glycinhydroxamat, N-( 1 -Phosphono- 1 -methylpropyl)-L-alaninhy droxamat, N-Methyl- N-phsphonomethyl-L-alaninhydroxamat, N-Methyl-N-( 1 -phosphonoethyl)-L- alaninhydroxamat, N-Phosphonomethylglycin)-N-methylhydroxamat und (N- Phosphonomethylglycin)-N-isopropylhydroxamat besteht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Infektionen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Actinomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avium, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria mo- nocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakterien der Familie Neiseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Heli- cobacter pylori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia bur- gdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legionellaceae,
, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonella- ceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermatophilus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudomonas und Xanthomonas, Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesonde- re der Gattungen Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium besteht, und bei der Helicobacter- Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Infektionen, die durch Viren hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Viren der Gattung Parvoviridae, insbesondere Parvovi- ren, Dependoviren, Densoviren, Viren der Gattung Adenoviridae, insbesondere Adenoviren, Mastadenoviren, Aviadenoviren, Viren der Gattung Papovaviridae, insbesondere Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK- Virus, und Miopapovaviren, Viren der Gattung Herpesviri- dae, insbesondere HerpesτSimplex- Viren, der Varizellen/Zoster- Viren, menschlicher Zytomegahevirus, Epstem-Barr- Viren, humanes Herpesvirus 6, humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Viren der Gattung Poxviridae, insbesondere Pockenviren, Or- thopox- Parapox-, Molluscum-Contagiosum- Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxvi- ren, primär hepatotropen Viren, insbesondere Hepatitisviren, wie Hepatitis-A- Viren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C- Viren, Hepatitis-D- Viren, Hepatitis-E- Viren, Hepatitis- F- Viren, Hepatits-G- Viren, Hepadnaviren, insbesondere sämtliche Hepatitisviren, wie Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D- Viren, Viren der Gattung Picornaviridae, insbeondere Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A- Virus, Aphthoviren, Viren der Gattung Calciviridae, insbesondere Hepatitis-E- Viren, Viren der Gattung Reoviridae, insbesondere Reoviren, Orbivi- ren, Rotaviren, Viren der Gattung Togaviridae, insbesondere Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus, Viren der Gattung Flaviviridae, insbesondere Flaviviren, FSME- Virus, Hepatitis-C- Virus, Viren der Gattung Orthomyxoviridae, insbesondere Influenzaviren, Viren der Gattung Paramyxoviridae, insbesondere Paramyxovi- ren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsviras, Viren der Gattung Rhabdoviridae, insbesondere Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskuläres Stomatitisvi- rus, Viren der Gattung Coronaviridae, insbesondere Coronaviren, Viren der Gattung Bunyaviridae, insbesondere Bunyaviren, Nairovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavi- rus, Viren der Gattung Arenaviridae, insbesondere Arenaviren, lymphozytäres Chorio- meningitis- Virus, Viren der Gattung Retroviridae, insbesondere Retroviren, alle HTL- Viren, humanes T-cell Leukämie- Virus, Oncoraaviren, Spumaviren, Lentiviren, alle HI- Viren, Viren der Gattung Filovjπdae, insbesondere Marburg- und Ebolavirus, Slow- Viren, Prionen, Onkoviren und Leukämie- Viren besteht. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Vorbeugung und Behandlung von Infektionen verursacht durch einzellige Parasiten, nämlich Erreger der Malaria, der Schlafkrankheit, der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumo- zystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akantha-möbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.
Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an zumindest einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch mindestens einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff.
Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 10 oder 11, gekennzeichnet durch einen oder mehrere Bestandteile der Gruppe, die aus Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halo- fantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbazin, Pipera- zin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxa niquin, Bithionol und Suramin besteht.
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