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WO2001083475A1 - Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria - Google Patents

Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria Download PDF

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WO2001083475A1
WO2001083475A1 PCT/ES2001/000152 ES0100152W WO0183475A1 WO 2001083475 A1 WO2001083475 A1 WO 2001083475A1 ES 0100152 W ES0100152 W ES 0100152W WO 0183475 A1 WO0183475 A1 WO 0183475A1
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WO
WIPO (PCT)
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formula
compound
represent
methylsulfonylphenyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES2001/000152
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Carmen Almansa Rosales
Concepción GONZALEZ GONZALEZ
Mª Carmen TORRES BARREDA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Noucor Health SA
Original Assignee
J Uriach y Cia SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to KR1020027014345A priority patent/KR20020093952A/ko
Priority to MXPA02010595A priority patent/MXPA02010595A/es
Priority to EP01921386A priority patent/EP1281709B1/en
Priority to CA002407418A priority patent/CA2407418A1/en
Priority to JP2001580903A priority patent/JP2003531903A/ja
Priority to BR0110328-8A priority patent/BR0110328A/pt
Priority to AU2001248382A priority patent/AU2001248382A1/en
Priority to AT01921386T priority patent/ATE289302T1/de
Application filed by J Uriach y Cia SA filed Critical J Uriach y Cia SA
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a new series of heterocyclic compounds with anti-inflammatory activity, as well as to a process for their preparation, to the pharmaceutical compositions containing these compounds and to their use in medicine.
  • PGHS prostaglandin G / H synthase
  • COX cyclooxygenase
  • COX cyclooxygenase
  • COX-1 is the constitutive isoform, present in a large number of tissues, but preferably in the stomach, kidney and platelets. Its inhibition is responsible for the gastric and renal effects of NSAIDs.
  • COX-2 is an inducible isoform, which is expressed as a consequence of an inflammatory or mitogenic stimulus in a wide variety of tissues such as macrophages, chondrocytes, fibroblasts and endothelial cells.
  • the discovery of the inducible soenzyme of PGHS has allowed the synthesis of selective COX-2 inhibitors that presumably improve the gastric tolerability of these drugs, since at inhibit to a lesser extent the constitutive form present in the stomach, reduce the ulcerogenic potency (one of the most characteristic side effects of non-selective inhibitors).
  • the present invention describes new cyclooxygenase inhibitors with selectivity by form 2 (COX-2).
  • A represents an unsaturated or partially unsaturated 5-membered ring, which may optionally contain 1 to 3 heteroatoms selected from N,
  • Ri represents C ⁇ - 8 alkyl, C ⁇ . 8 haloalkyl or -NR 3 R 4 ;
  • R 2 represents C 1-4 alkyl, C- ⁇ - 4 haloalkyl, halogen, oxo, cyano, nitro, -CHO,
  • R 3 represents hydrogen, C ⁇ - 8 alkyl or arylCo- ⁇ alkyl
  • R 4 represents hydrogen, C- ⁇ - 8 alkyl, arCIC- 8 alkyl, -COR 5 or -COOR 5 ;
  • R 5 represents C- ⁇ - 8 alkyl or C ⁇ - 8 haloalkyl;
  • Xi, X 2 , X3 and X represent all CR 6 , or one, two or three of Xi, X 2 , X3 and X 4 represent nitrogen and the remaining groups of X1, X 2 , X 3 and X 4 represent CR ⁇ , "each independently represents rely hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; the dashed line in ring B represents a single or double bond; Yi and Y 4 independently represent CR7R7 or CO; when the dashed line represents a double bond Y 2 and Y 3 represent CR 8 ; when the dashed line represents a single bond Y 2 and Y 3 represent CR 8 R 8 , and additionally Y 2 can represent CO if Y1 is different from CO, and additionally Y 3 can represent CO if Y 4 is different from CO or Y 3 can represent NR 9 , O or S if Y 4 represents CO; each R 7 independently represents hydrogen, methyl or ethyl;
  • Prodrug means any precursor of a compound of formula I that is capable of being transformed in vivo into a compound of formula I.
  • Some compounds of formula I may have chiral centers, which may give rise to various stereoisomers.
  • the subject of the present invention are each individual stereoisomer as well as mixtures thereof.
  • pharmaceutical compositions comprising an effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the subject of the present invention is also a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the treatment or prevention of diseases mediated by cyclooxygenase, especially cyclooxygenase-2.
  • the subject of the present invention is also a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the treatment of inflammation, pain and / or fever.
  • the subject of the present invention is also a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof to inhibit the contraction of smooth musculature induced by prostanoids.
  • the subject of the present invention is also a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the treatment or prevention of dysmenorrhea, premature delivery, asthma and bronchitis.
  • the subject of the present invention is also a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the treatment or prevention of familial adenomatous polyposis.
  • object of the present invention is a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the treatment or prevention of cancer, preferably of gastrointestinal cancers, and more preferably of colon cancer.
  • the subject of the present invention is also a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the treatment or prevention of cerebral infarctions, epilepsy, and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and dementia.
  • the object of the present invention is also a method for the treatment or prevention of diseases mediated by cyclooxygenase, especially cyclooxygenase-2, in a mammal in need thereof, especially a human being, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • the object of the present invention is also a method for the treatment of inflammation, pain and / or fever in a mammal in need thereof, especially a human being, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • the object of the present invention is also a method for inhibiting the contraction of smooth musculature induced by prostanoids in a mammal in need thereof, especially a human being, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • the object of the present invention is also a method for the treatment or prevention of dysmenorrhea, premature delivery, asthma and bronchitis in a mammal in need thereof, especially a human being, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • the object of the present invention is also a method for the treatment or prevention of familial adenomatous polyposis in a mammal in need thereof, especially a human being, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • the object of the present invention is also a method for the treatment or prevention of cancer, preferably of gastrointestinal cancers, and more preferably of colon cancer, in a mammal in need thereof, especially a human being, comprising administering to said mammal a quantity Therapeutically effective of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • the object of the present invention is also a method for the treatment or prevention of cerebral infarctions, epilepsy, and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and dementia in a mammal in need thereof, especially a human being, comprising administering said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a process for preparing a compound of formula I, comprising:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , R 1 and A have the meaning described above and Z represents fluorine or, when one of X 2 or X 3 represents nitrogen, Z represents chlorine, with an amine of formula IV
  • R 7 , Y2, Y3 and the dashed line have the meaning described above and L represents a good leaving group
  • C ⁇ - n alkyl as a group or part of a group, means a linear or branched alkyl group containing 1 an carbon atoms
  • n 8
  • it includes among others the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, ⁇ / -butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl and octyl groups.
  • a C 0-8 alkyl means that additionally the alkyl group can be absent when it is C 0 alkyl (ie, that a covalent bond is present).
  • a halogen radical or its abbreviation halo means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • a C ⁇ - group n haloalkyl means a group resulting from the substitution of one or more hydrogen atoms of a C- ⁇ - n alkyl by one or more halogen atoms (i.e. fluoro, chloro, bromo or iodo), which They can be the same or different.
  • halogen atoms i.e. fluoro, chloro, bromo or iodo
  • a C 1 group - 3 alkoxy means a group resulting from the union of a C 1 group - 3 alkyl an ether oxygen atom and includes methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy.
  • An oxo group represents a carbonyl group.
  • a CO group represents a carbonyl group.
  • a group arilC ⁇ - n alkyl means a group resulting from the substitution of a hydrogen atom of a C ⁇ - alkyl group n by an aryl group as defined above, i.e. phenyl or naphthyl, which may be optionally substituted as described above .
  • n when n is 8, it includes among others the benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2- phenylpropyl, 1-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 1 - groups phenylbutyl, 5- phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 7-phenylheptyl and 8-phenyloctyl, where the phenyl group may be optionally substituted.
  • An arylC 0 - n alkyl group means that it additionally includes an aryl group when the alkyl group is absent (ie, when it is C 0 alkyl).
  • A represents an unsaturated or partially unsaturated five-membered ring that can be carbocyclic. 11 or heterocyclic, in which case it may contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S.
  • the two aromatic substituents syt that is, the 4- (R 1 SO 2 ) -phenyl group and the aromatic group substituted by para by ring B, they are located on ring atoms of ring A adjacent to each other.
  • This ring A may be unsubstituted or may additionally possess one or more, preferably one to three, R 2 substituents, defined above, which may be the same or different and that may be located at any available position of ring A.
  • A represents imidazole, pyrazole, furanone, thiophene, isoxazole, oxazole, oxazolone or cyclopentene, preferably midazole, furanone or pyrazole, where A may be optionally substituted by one or more R substituents; and / or Ri represents methyl or amino;
  • Xi, X 2 , X3 and X 4 represent all CR 6 or one of X 2 or X 3 represents N and the rest represents CR ⁇ ;
  • R 7 and R 8 represent hydrogen; and / or Yi, Y 2 , Y 3 and Y 4 represent CH 2 , the dashed line being a single link, or one of Yt or Y 4 represents CO and the other represents CH 2 and Y 2 and Y 3 represent CH 2 in which case the dashed line represents a single link or Y 2 and Y 3 represent CH in which case the dashed line represents a double bond.
  • a preferred class of compounds of the present invention are those compounds of formula I wherein R 1 represents methyl or amino.
  • Another preferred class of compounds of the present invention are those compounds of formula I where X 1 , X 2 , X 3 and X all represent CR ⁇ or one of X 2 or X 3 represents N and the rest represents CR 6 .
  • Another preferred class of compounds of the present invention are those compounds of formula I wherein A represents imidazole, pyrazole, furanone, thiophene, isoxazole, oxazol, oxazolone or cyclopentene, where A may be optionally substituted by one or more R 2 substituents.
  • a more preferred class of compounds of the present invention are those compounds of formula I where:
  • A represents imidazole, pyrazole, furanone, thiophene, isoxazole, oxazole, oxazolone or cyclopentene, where A may be optionally substituted by one or more R 2 substituents;
  • Ri represents methyl or amino
  • Xi, X2, X3 and X4 all represent CR 6 or one of X2 or X 3 represents N and the rest represents CR 6 .
  • A represents imidazole, pyrazole, furanone, thiophene, isoxazole, oxazole, oxazolone or cyclopentene, where A may be optionally substituted by one or more R 2 substituents;
  • R 1 represents methyl or amino
  • X1, X 2 , X 3 and X 4 represent all CR 6 or one of X 2 or X represents N and the rest represents CR 6
  • Y represents methyl or amino
  • R 7 and R 8 represent hydrogen.
  • An especially preferred class of compounds of the present invention are those compounds of formula I where: A represents midazole, pyrazole, furanone, thiophene, isoxazole, oxazole, oxazolone or cyclopentene, where A may be optionally substituted by one or more R 2 substituents ;
  • R1 represents methyl or amino
  • X 1 , X2, X 3 and X 4 represent all CR 6 or one of X 2 or X 3 represents N and the rest represents CR 6 ;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 represent CH 2 , the dashed line being a single link, or one of Y1 or Y represents CO and the other represents CH 2 and Y 2 and Y 3 represent
  • A represents imidazole, furanone or pyrazole, where A may be optionally substituted by one or more R 2 substituents;
  • Ri represents methyl or amino;
  • X-ii X2, X3 and X 4 represent all CR 6 or one of X 2 or X 3 represents N and the rest represents CR 6 ;
  • Yii Y 2 , Y3 and Y 4 represent CH 2 , the dashed line being a single link, or one of Y1 or Y 4 represents CO and the other represents CH 2 and Y 2 and Y 3 represent CH 2 in which case the dashed line represents a single link or Y 2 and Y 3 represent CH in which case the dashed line represents a double bond.
  • the compounds of the present invention contain one or more basic nitrogen and therefore can form salts with acids, both organic and inorganic, which are also part of the present invention.
  • salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodhydric acid, nitric acid, perchloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid; and salts with organic acids, such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, oxalic acid, acetic acid or maleic acid, among others.
  • the salts may be prepared by treating the compound of formula I with a sufficient amount of the desired acid or base to give the salt in a conventional manner.
  • the compounds of formula I and their salts differ in certain physical properties, such as solubility, but are equivalent for the purposes of the invention.
  • Some compounds of the present invention may exist in solvated form, including hydrated forms. In general, solvated forms, with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like, are equivalent to the non-solvated form for purposes of the invention.
  • Some compounds of the present invention may exist in the form of several diastereoisomers and / or optical isomers. The diastereoisomers can be separated by conventional techniques such as chromatography or fractional crystallization. Optical isomers can be resolved by use of conventional optical resolution techniques, to give optically pure isomers. This resolution can be performed on synthesis intermediates that are chiral or on products of general formula I. Optically pure isomers can also be obtained individually using enantiospecific synthesis. The present invention covers both individual isomers and mixtures (for example racemic mixtures), whether they are obtained by synthesis or by physically mixing them.
  • the precise method used for the preparation of a given compound may vary depending on its chemical structure. .
  • the compounds of formula I can be prepared by introducing the B ring onto a precursor containing a halogen atom such as fluoro or chloro instead of the B ring or by constructing the B ring from a precursor containing a group amino instead of ring B.
  • a halogen atom such as fluoro or chloro
  • Y 1 and Y represent CR 7 R 7
  • Z represents fluorine or, when one of X 2 or X3 represents nitrogen, Z represents chlorine, and R1, R 7 , X1, X 2 , X3, X4, A, Y 2 , And 3 and the dashed line have the meaning described above.
  • the reaction is carried out by heating the mixture of the compounds of formulas II and IV, preferably at a temperature around 150 ° C, optionally in the presence of a suitable solvent such as tetrahydrofuran and optionally under pressure.
  • the compounds of formula I where Y. and Y 4 represent CR 7 R 7 can also be obtained by reacting an amine of formula III with a compound of formula V, as shown in the following scheme:
  • Y1 and Y 4 represent CR7R7, R1, R7, Xi, X2, X3, X4, A, Y 2 , Y 3 and the dashed line have the meaning described above and L represents a good leaving group, such as a halogen atom .
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine, in a suitable solvent such as acetonitrile, and heating, preferably at reflux.
  • Y 1 f Y 2 , Y3, Y4 and the dashed line have the meaning described above and G is a good leaving group such as chlorine or phenoxy.
  • the reaction is carried out in the presence of a proton capture amine such as triethylamine or pyridine, within a suitable solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, preferably at room temperature. Cyclization can be facilitated by the addition of a base such as fe / Y-potassium butoxide or potassium hydroxide.
  • a proton capture amine such as triethylamine or pyridine
  • a suitable solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide
  • the reaction is carried out in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or chloroform at a temperature between ambient and reflux of the solvent. Cyclization can be facilitated by the addition of a base such as potassium tetf-butoxide or hydroxide of potassium.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine, in a suitable solvent such as toluene or dimethoxyethane, heating, preferably at reflux.
  • a base such as triethylamine
  • a suitable solvent such as toluene or dimethoxyethane
  • reaction is carried out in an acid medium, for example in the presence of hydrochloric acid, in a suitable solvent such as tetrahydrofuran / water mixtures, preferably at room temperature.
  • a suitable solvent such as tetrahydrofuran / water mixtures, preferably at room temperature.
  • Some compounds of formula I can also be obtained by interconversion from another compound of formula I, for example by introduction of a substituent R 2 on the corresponding compound I where ring A is unsubstituted, or by transformation of a substituent R 2 or R 6 in another group R 2 or R 6 , respectively, in one or several stages, using usual reactions in heterocyclic chemistry, well known to those understood in the subject.
  • the salts of the compounds of formula I can be prepared by conventional methods by treatment for example with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, oxalic acid or methanesulfonic acid or with a base such as sodium or potassium hydroxide, as described above. .
  • the compounds of formula II are generally obtained by ring A formation, using a wide variety of methods depending on their structure.
  • R 2 * represents hydrogen or R
  • R 1 , R 2 , X., X 2 , X 3 , X 4 and Z have the meaning described above.
  • an aldehyde of formula X is condensed with an amine of formula XI, heating at reflux within a suitable solvent such as benzene or toluene in a Dean Stark, to give a compound of formula XII.
  • the obtained mine (XII) is reacted with an isocyanide of formula XIII where J represents a good leaving group such as a tosyl or 1H-benzotriazol-1-yl group.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as K 2 CO 3 in a suitable solvent such as methanol-dimethoxyethane mixtures, and heating, preferably at reflux.
  • the isocyanides of formula XIII are commercial such as tosylmethylisocyanide and 1 H -benzotriazol-1-ylmethylisocyanide or they can be prepared by alkylation of these with an alkyl iodide such as methyl iodide using the method described in the literature (AM van Leusen and cois., Tetrahedron Lett. 1975, 3487-88).
  • Aldehydes of formula X and amines of formula XI are commercial, are widely described in the literature or can be prepared by methods analogous to those described from commercial starting products.
  • an aldehyde of formula X can be prepared from the corresponding carboxylic acid in a sequence comprising the transformation into an ester, for example ethyl, under the usual conditions of ester formation, subsequent reduction of the ester to alcohol with a suitable ester reducing agent such as lithium aluminum hydride, and finally oxidation of the alcohol to the aldehyde with a suitable oxidizing agent such as dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride.
  • This general method can be used to prepare imidazoles other than lia starting from appropriate starting compounds.
  • An arylbromomethyl ketone of formula XIV is reacted first with an arylacetic acid of formula XV in a suitable solvent such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethoxyethane or diethyl ether and in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine, and then treated with 1, 8- diazabicyclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) to give furanone llb.
  • a suitable solvent such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethoxyethane or diethyl ether
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • the arylbromomethyl ketone of formula XIV can be easily obtained by halogenation of the corresponding acetophenone according to methods well known in organic chemistry.
  • an arylacetic acid of formula XV can be prepared from the corresponding alcohol in a sequence that first comprises the transformation of the hydroxyl into a good leaving group, for example chlorine, by treatment with thionyl chloride, subsequent introduction of a nitrile group by treatment with potassium cyanide in a suitable solvent such as methanol / water mixtures, and finally the hydrolysis of the nitrile group, for example in acidic medium, to give the carboxylic acid.
  • the compounds of formula llb can also be prepared by reacting an ⁇ -hydroxy ketone of formula XVI
  • an aryl ketone of formula XVII is treated with a base such as CH 3 ONa, NaH or [(CH 3 ) 3 Si] 2 NL, and an acylating agent, for example an ester
  • the 1,3-diketone XVIII or its equivalent XVIII ' is reacted with a hydrazine of formula XIX, in the form of a free base or in the form of salt (for example hydrochloride, hydrobromide, oxalate or sulfate) , in an anhydrous protic solvent such as ethanol or acetic acid, and heating, preferably at reflux.
  • a hydrazine of formula XIX in the form of a free base or in the form of salt (for example hydrochloride, hydrobromide, oxalate or sulfate)
  • an anhydrous protic solvent such as ethanol or acetic acid
  • aryl ketones of formula XVII and hydrazines of formula XIX are commercial, are widely described in the literature or can be prepared by methods analogous to those described from commercial starting products.
  • This general method of synthesis of pyrazoles can be used to prepare other pyrazoles other than lie starting from starting compounds appropriate.
  • an ⁇ -hydroxyketone of formula XVI is reacted with an aryl isocyanate of formula XX, heating to a temperature preferably between 80 and 200 ° C and optionally in the presence of an organic solvent such as toluene or xylene, to give a compound of formula XXI.
  • the carbamate obtained (XXI) is treated with anhydrous acetic acid, heating, preferably at reflux temperature, to give the oxazolone lid.
  • arylisocyanates of formula XX are commercial, are widely described in the literature or can be prepared by methods analogous to those described from commercial starting products.
  • Ri, R 2 * , Xi, X 2 , X3, X4 and Z have the meaning described above and G represents chlorine or bromine.
  • an acyl halide of formula XXII is reacted with a halogenated compound of formula XXIII to give a ketone of formula XXIV.
  • the reaction is carried out in the presence of a metal such as zinc or magnesium, preferably zinc, in an inert solvent such as 1,2-dimethoxyethane, dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, benzene or toluene, preferably at a temperature between room temperature and 50 ° C.
  • a suitable catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4-
  • the ketone obtained (XXIV) is reacted with a carboxylic acid of formula R 2 * COOH, in the presence of lead acetate (IV) or manganese acetate (III), and optionally in the presence of a solvent such as benzene, toluene or xylene, at a temperature preferably included between 50 ° C and reflux to give a ketone of formula XXV.
  • the oxazole is prepared by heating the compound of formula XXV in an alkylcarboxylic acid such as acetic acid, formic acid or propionic acid, in the presence of an ammonium salt such as ammonium acetate, ammonium formate or ammonium carbonate , preferably ammonium acetate.
  • an alkylcarboxylic acid such as acetic acid, formic acid or propionic acid
  • an ammonium salt such as ammonium acetate, ammonium formate or ammonium carbonate , preferably ammonium acetate.
  • ketone of formula XXIV can be prepared as shown in the following scheme:
  • an acid of formula XV is reacted with an aldehyde of formula XXVI, in the presence of a base such as sodium methoxide and in a suitable solvent such as acetic anhydride.
  • the reaction is preferably carried out at the reflux temperature of the solvent.
  • the acid obtained (XXVII) is treated, firstly with thionyl chloride, preferably heating at the reflux temperature of the solvent and then with sodium azide in aqueous medium, at a temperature preferably between 0 ° C and room temperature. Finally, it is heated in a mixture of acetic acid and water, preferably at reflux, to give the ketone of formula XXIV.
  • Aldehydes of formula XXVI are commercial, are widely described in the literature or can be prepared by methods analogous to those described from commercial starting products, as described above for aldehydes of formula X.
  • the -carbonyloxyketone of formula XXV can be prepared from the corresponding ⁇ -hydroxy ketone of formula XXVIII or ⁇ -haloketone of formula XXIX
  • Ri, Xi, X 2 , X 3 , X 4 and Z have the meaning described above, by reaction with an acyl halide of formula R 2 * COT (where T, as for compounds of formula XXIX represents a halogen) or with a carboxylic acid of formula R 2 * COOH respectively, in the presence of a base such as pyridine or triethylamine, in an inert solvent such as dichloromethane or chloroform, at a temperature between -10 and 100 ° C.
  • a base such as pyridine or triethylamine
  • an inert solvent such as dichloromethane or chloroform
  • the ⁇ -haloketone of formula XXIX can also be obtained from the corresponding ketone of formula XXIV, by halogenation with bromine, chlorine or N-bromosuccinimide, within a suitable solvent such as 1, 2-dimethoxyethane, dioxane, diethyl ether , tetrahydrofuran, benzene or toluene.
  • a suitable solvent such as 1, 2-dimethoxyethane, dioxane, diethyl ether , tetrahydrofuran, benzene or toluene.
  • This general method of oxazole synthesis can be used to prepare other oxazoles starting from appropriate starting compounds.
  • the ketone of formula XXIV is reacted with hydroxylamine hydrochloride in the presence of a base such as sodium acetate or potassium hydroxide, in an inert solvent such as water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, toluene, or mixtures thereof, at a temperature preferably between 50 ° C and reflux, to give an oxime of formula XXX.
  • a base such as sodium acetate or potassium hydroxide
  • oxime XXX is transformed into a 4,5-dihydroisoxazole of formula XXXI by acylation with an acylating agent such as an acyl halide of formula R 2 * COT or an anhydride of formula (R 2 * CO) 2 O, where R * and T have the meaning described above, in the presence of a base such as butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, bs (trimethylsilyl) sodium amide, or bis (trimethylsilyl) potassium amide.
  • an acylating agent such as an acyl halide of formula R 2 * COT or an anhydride of formula (R 2 * CO) 2 O, where R * and T have the meaning described above, in the presence of a base such as butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, bs (trimethylsilyl) sodium amide, or bis (trimethylsily
  • the reaction is carried out in the from an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, benzene or dichloromethane, at a temperature preferably between -78 ° C and room temperature.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, benzene or dichloromethane
  • isoxazol llf can be obtained by dehydration of the obtained 4,5-dihydroisoxazole (XXXI), by heating in the presence of an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or polyphosphoric acid in the breast of a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, benzene, toluene, xylene, diglyme, dimethylformamide, dimethisulfoxide or the like, at a temperature preferably between 50 ° C and 100 ° C.
  • an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or polyphosphoric acid
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, is
  • This general method of isoxazole synthesis can be used to prepare other isoxazoles starting from appropriate starting compounds.
  • ⁇ -chloroaldehyde of formula XXXII is reacted with a mercaptoacetic acid of formula HS-CHR 2 * -COOH in the presence of a base such as pyridine or triethylamine, and at a temperature between ambient and reflux of the solvent, to give thiophene
  • This general method of thiophene synthesis can be used to prepare other thiophenes starting from appropriate starting compounds.
  • a cyclopentanone of formula XXXIII is treated with phosphorus pentachloride in a suitable solvent such as toluene, preferably at room temperature, to give the 1-chlorocyclopentene of formula XXXIV.
  • the 1-chlorocyclopentene XXXIV is treated with bromine, within the same solvent, at a temperature preferably between -20 and 0 ° C to give the 1,2-dibromocyclopentene of formula XXXV.
  • 1,2-dibromocyclopentene XXXV is reacted with an arylboronic acid of formula XXXVI, in the presence of a base such as sodium carbonate, and of a suitable catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 , within a suitable solvent such as mixtures of toluene and ethanol, and heating ,, preferably at reflux, to give a compound of formula XXXVII.
  • a base such as sodium carbonate
  • a suitable catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4
  • a suitable solvent such as mixtures of toluene and ethanol
  • the cyclopentene of formula llh can also be obtained from the compound of formula XXXVII, by treatment with trimethyl borate in the presence of a base such as butyl lithium, in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature preferably between -78 ° C and room temperature, and subsequent reaction with a halogenated compound of formula XXXVIII, in the presence of a base such as sodium carbonate and a suitable catalyst such as PdCI 2 (PPh) 2 , within a suitable solvent as mixtures of tetrahydrofuran and water, and heating, preferably at reflux.
  • a base such as butyl lithium
  • a suitable solvent such as tetrahydrofuran
  • Cyclopentanones of formula XXXIII, arylboronic acids of formula XXXVI and compounds of formula XXXVIII are commercial, widely described in the literature or can be prepared by methods analogous to those described from commercial starting products.
  • arylboronic acids of formula XXXVI can be obtained according to the procedure described above for the last stage of obtaining compounds of formula llh. This general method of cyclopentene synthesis can be used to prepare other cyclopentenes starting from appropriate starting compounds.
  • A, Xi, X 2 , X3, X4 and Z have the meaning described above and R. represents C ⁇ - 8 alkyl or C ⁇ - 8 haloalkyl.
  • the oxidation of the thioether to sulfone is carried out with a suitable oxidizing agent such as / 77-chloroperbenzoic acid, magnesium monoperoxyphthalate or Oxone ® in a suitable solvent such as a halogenated hydrocarbon, for example dichloromethane.
  • a suitable oxidizing agent such as / 77-chloroperbenzoic acid, magnesium monoperoxyphthalate or Oxone ®
  • a suitable solvent such as a halogenated hydrocarbon, for example dichloromethane.
  • the chlorosulfonyl derivative of formula XXXXI is obtained by reaction of a compound of formula XXXX with chlorosulfonic acid.
  • the chlorosulfonyl derivative XXXXI is then reacted with an amine of the formula NHR3R 4 , to give the corresponding sulfonamide.
  • the compounds of formula II where represents -NR 3 R4 can also be obtained from the corresponding methylthioether according to the sequence shown in scheme 10.
  • a methylthioether of formula XXXXII is transformed into the corresponding methylsulfoxide XXXXIII by oxidation with a suitable oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid.
  • XXXXIII methylsulfoxide is transformed into the corresponding sodium sulfate XXXXVI by a process that involves treatment with acetic anhydride to give the corresponding acetoxymethylthio derivative XXXXIV, which is oxidized with a suitable oxidizing agent such as magnesium monoperoxyphthalate to give the derivative acetoxymethylsulfonyl XXXXV, which is transformed into the sodium sulfate of formula XXXXVI by treatment with a base, for example sodium hydroxide.
  • a base for example sodium hydroxide.
  • unsubstituted sulfonamide (-SO 2 NH 2 ) is obtained by reaction with hydroxylamino-O-sulfonic acid in a suitable solvent such as water or water / tetrahydrofuran mixtures, or sulfonamide of formula -S0 2 NR 3 R by chlorination with thionyl chloride followed by reaction with the corresponding amine HNR3R 4 .
  • the compounds of the present invention act by inhibiting the enzyme cidooxygenase-2 (COX-2). Therefore, they are useful for the treatment or prevention of inflammation, pain and / or fever associated with a wide spectrum of diseases or pathologies, which include among others: rheumatic fever; symptoms associated with the flu or other viral infections; common cold; lumbar and cervical pains; dysmenorrhea; headache; toothache; myositis; neuralgia; synovitis; bursitis; arthritis, including rheumatoid arthritis and juvenile arthritis; degenerative diseases of the joints, including osteoarthritis; gout and ankylosing spondylitis; lupus erythematosus; tendonitis; sprains, sprains and other similar injuries, such as those produced during sports; pain derived from surgical or dental interventions; and pain associated with cancer.
  • COX-2 cidooxygenase-2
  • the compounds of the present invention are also useful in the treatment of inflammatory skin diseases, including psoriasis, eczema, burns and dermatitis.
  • the compounds of the present invention may also be useful in the treatment of other pathologies mediated by COX-2.
  • the compounds of formula I can inhibit cell proliferation and can therefore be useful in the treatment or prevention of familial adenomatous polyposis and cancer, especially cancers that produce prostaglandins or that express cyclooxygenase.
  • the compounds of the invention are useful for the treatment, for example, of liver, bladder, pancreas, ovary, prostate, cervix, lung, breast and skin cancer, and especially gastrointestinal cancers such as colon cancer.
  • the compounds of the present invention can also inhibit the contraction of smooth musculature induced by prostanoids and thus can be useful in the treatment of dysmenorrhea, premature delivery, asthma and bronchitis.
  • Other applications of the compounds of formula I include the treatment or prevention of cerebral infarctions, epilepsy, and neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease and dementia.
  • the compounds of the present invention can be used to treat inflammation in diseases such as vascular diseases, migraine, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastic anemia, Hodgkin's disease, scleroderma, type I diabetes, myasthenia gravis, sarcoidosis, nephrotic syndrome, syndrome of Behcet, polymyositis, hypersensitivity, conjunctivitis, gingivitis and myocardial ischemia.
  • diseases such as vascular diseases, migraine, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastic anemia, Hodgkin's disease, scleroderma, type I diabetes, myasthenia gravis, sarcoidosis, nephrotic syndrome, syndrome of Behcet, polymyositis, hypersensitivity, conjunctivitis, gingivitis and myocardial ischemia.
  • the compounds of the present invention are useful as an alternative to non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), especially in those cases where NSAIDs may be contraindicated.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • the present invention also relates to compositions containing a compound of the present invention, together with an excipient or other auxiliary agents if necessary.
  • the compounds of the present invention can be administered in the form of any pharmaceutical formulation, the nature of which, as is well known, will depend on the route of administration and the nature of the pathology to be treated.
  • the compositions, solid for oral administration include tablets, powders for extemporaneous suspensions, granules and capsules.
  • the active ingredient is mixed with at least one inert diluent such as lactose, starch, mannitol or calcium phosphate; with a binding agent such as starch, gelatin, microcrystalline cellulose or polyvinylpyrrolidone; and with a lubricating agent, such as magnesium stearate, stearic acid or talc.
  • the tablets can be coated by known techniques in order to delay their disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thus achieve sustained action for a longer period of time.
  • Gastric coatings or Enteric can be made with sugar, gelatin, hydroxypropyl cellulose, acrylic resins, etc. Sustained-release tablets may also be obtained using an excipient that produces regressive osmosis, as is the case with galacturonic acid polymers.
  • Preparations for oral use can also be presented as hard capsules of absorbable material, such as gelatin, in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent and lubricating agents, or pasty materials, such as ethoxylated saturated glycerides, which could also have controlled release It is also possible to make soft gelatin capsules, in which the active ingredient is mixed with water or oily medium, for example coconut oil, liquid paraffin, or olive oil.
  • water or oily medium for example coconut oil, liquid paraffin, or olive oil.
  • Powders and granules can be obtained for the preparation of suspensions by the addition of water, mixing the active ingredient with dispersing or wetting agents; suspending agents, such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidine, tragacanth gum, xanthan gum, arabic gum, and one or more preservatives, such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate.
  • suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidine, tragacanth gum, xanthan gum, arabic gum, and one or more preservatives, such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate.
  • suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidine, tragacanth gum, xanthan gum, arabic gum, and one or more
  • Liquid forms for oral administration may include emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing commonly used inert diluents, such as distilled water, ethanol, sorbitol, glycerol or propylene glycols. Such compositions may also contain adjuvants such as wetting, suspending, sweetening, flavoring, preservative and pH regulating agents.
  • injectable preparations, according to the present invention, for parenteral administration comprise sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions, in a suitable non-toxic solvent or diluent.
  • aqueous solvents or suspending media examples include distilled water for injection, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • non-aqueous solvents or suspending media propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, or alcohols such as ethanol can be used.
  • These compositions may also contain adjuvants, such as humectants, preservatives, emulsifiers and dispersants. They could be sterilized by any of the methods known or prepared as sterile solid compositions that will be dissolved in water or any other sterile injectable medium immediately before use. It is also possible to start from sterile raw materials and keep them in these conditions during the entire manufacturing process.
  • the doses and the dose regimen will depend on the nature and severity of the disease to be treated, the age and body weight of the patient, as well as the route of administration. In general, the daily dose for an adult will be between 1 and 1000 mg per day, which can be administered divided into one or several doses. However, in special cases doses outside these margins may be necessary. A person skilled in the art can easily determine the appropriate dose for each situation.
  • Injectable Compound of formula I 100 mg Benzyl alcohol 0.05 mL Propylene glycol 1 mL Water csp 5 mL
  • the activity of the compounds of the present invention can be determined using the following test:
  • COX-1 and COX-2 Inhibition of cyclooxygenase-1 (COX-1) and cyclooxyqenase-2 (COX-2) activity in human cell lines.
  • the inhibition of COX-1 and COX-2 is tested by evaluating the production of PGE 2 after stimulation with arachidonic acid in cell lines expressing human COX-1 (U-937 from human histiocytic lymphoma) and COX- 2 human (143.98.2 from human osteosarcoma) respectively.
  • Osteosarcoma cells are grown in 1 mL of DMEM culture medium supplemented with 10% fetal bovine serum, in 24-well plates until confluent.
  • U-937 cells are grown in RPMI medium supplemented with 10% fetal bovine serum in bottles.
  • the medium is removed and changed to Hepes buffered saline (HBSS) without Ca 2+ / Mg 2+ (2 x 10 5 cells / well).
  • HBSS Hepes buffered saline
  • the medium is removed and the U-937 cells are resuspended to a final density of 3 x 10 6 cells / mL in HBSS without Ca 2+ / Mg 2+ (1 ml well, in 24-well plates ).
  • 1 ⁇ L of the test compound solution dissolved in DMSO or the vehicle is added, and the samples are incubated for 15 min at 37 ° C (5% CO 2 and 95% humidity).
  • Arachidonic acid final concentration: 10 ⁇ M is added and the samples are incubated for an additional 10 min.
  • MeONa sodium methoxide NEt. 3 : triethylamine
  • THF tetrahydrofuran
  • TMS tetramethylsilane Reference example 1
  • SOCI 2 is heated at reflux under argon for 1 h.
  • the solvent is removed and the residue is stirred with a mixture of 8.9 mL of NEt 3 and 130 mL of ethanol for 1.5 h at room temperature.
  • the solvent is removed and the residue is partitioned between CH 2 Cl 2 and H 2 O.
  • the phases are separated and the aqueous one is extracted with CH 2 CI 2 .
  • the organic phases together are dried over MgSO 4 and concentrated, yielding 5.78 g of crude oil which is used in the next stage.
  • Example 1 4-Chloro-1- (4-methylsulfonylphenyl) -5- [4- (1-pyrrolidinyl) phenyl] imidazole 0.30 g (0.85 mmol) of 4-chloro-5- (4-fluorophenyl) are introduced into a reactor - 1 - (4-Methylsulfonylphenyl) imidazole (obtained in reference example 2), 10 mL of pyrrolidine and 10 mL of THF, and heated at 150 ° C overnight. Allow to cool to room temperature and concentrate. The residue is treated with a mixture of CHCI3 and H 2 O, the phases are separated and the organic phase is dried over MgSO0 and concentrated.
  • Example 3 4-Chloro-5- [4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylsulfonylphenyl) imidazole Following a procedure analogous to that described in example 1, but using 3-hydroxypyrrolidine instead of pyrrolidine and in the absence of THF, the title compound of the example is obtained in the form of a white solid (rto: 42%).
  • Example 5 4- [4-Chloro-5- [4- (1-pyrrolidinyl) phenyl] imidazol-1-ylbenzenesulfonamide hydrochloride 0.21 g (0.60 mmol) of 4- [4-chloro-5- (1-chloro-5- ( 4- fluorophenyl) imidazol-1-yljbenzenesulfonamide (obtained in reference example 5), 10 mL of pyrrolidine and 10 mL of THF, and heated at 150 ° C overnight. Allow to cool to room temperature and concentrate. The residue is treated with a mixture of CHCI 3 and H 2 O, the aqueous phase being brought to pH 6 by a solution of 1 N HCI.
  • the phases are separated, the aqueous one is extracted with CHCI 3 , and the organic phases are dried together. over MgSO 4 , filtered, and concentrated.
  • the crude obtained is purified by chromatography on silica-gel, using as eluent mixtures of MeOH / AcOEt / hexane of increasing polarity, obtaining 57 mg of the title compound of the example in the form of a white solid (rto: 22%).
  • Example 6 4-Chloro-5- [3-chloro-4- (1-pyrrolidinyl) phenyl] -1- (4-methylsulfoniIphenyl) imidazole
  • Example 8 4-Chloro-1- (4-methylsulfonylphenyl) -5- [4- (2-oxo-3-pyrrolin-1-yl) phenol] imdazole
  • a flask 0.3 g (0.86 mmol) of 5- (4-aminophenyl) -4-chloro-1 - (4-methylsulfonylphenyl) imidazole (obtained in reference example 3), 0.1 12 g (0.86 mmol) of 2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran, 0.2 mL of 10% HCI solution, 1 mL of H 2 O and 2 mL of THF, and the mixture is stirred at room temperature for 3 h.
  • Example 9 4-Chloro-1- (4-methylsulfonylphenyl) -5- [4- (2-oxooxazolidin-3-yl) phenyl] midazol a) 4-Chloro-5- [4- (2-chloroethoxycarbonylamino) phenyl] -1- (4- methylsulfonylphenyl) imidazole
  • the crude is purified by chromatography on silica-gel using as eluent Mixtures of AcOEt / hexane of increasing polarity, to give 230 mg of the title compound of the example as a white solid (rto: 64%).
  • Example 11 1- (4-Methylsulfonylphenyl) -5- [6- (1-pyrrolidinyl) -3-pyridyl] imidazoI Following a procedure analogous to that described in section b of reference example 8, but starting from 5- (6-chloro-3-pyridyl) -1- (4- methylsulfonylphenyl) imidazole (obtained in reference example 4), a the title compound of the example in the form of a white solid and with quantitative yield.
  • Example 13 3- [4- (2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl) phenyl] -4- (4-methylsulfonylphenyl) -5 / -furan-2-one Following a procedure analogous to that described in example 7, but starting of 3- (4-aminophenyl) -4- (4-methylsulfonylphenyl) -5 - / - furan-2-one (obtained in reference example 6), and leaving a reaction time of one night, the compound is obtained example holder in the form of a white solid (rto: 60%).
  • Example 14 4- (4-Methylsulfonylphenyl) -3- [4- (2-oxo-3-pyrrolin-1-yl) phenyl] -5H-furan-2-one
  • 3- (4-aminophenyl) -4- (4-methylsuIfonylphenyl) -5 - -furan-2-one (obtained in reference example 6), and extending the reaction time to one night, the compound is obtained example holder in the form of a white solid (rto: 13%).
  • Example 17 4- (4-Methylsulfonylphenyl) -3- [6- (1-pyrrolidinyl) -3-pyridyl] -5fy-furan-2-one Following a procedure analogous to that described in section b of reference example 6, but using 6- (1-pyrrolidinyl) -3-pyridyl acetic acid (obtained in reference example 8) instead of 4-nitrophenylacetic acid, the title compound of the example is obtained as a yellow solid (rto: 13%).

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Abstract

Nuevos compuestos heterocíclicos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y prodrogas, en donde los significados de los distintos sustituyentes son como se han indicado en la parte descriptiva. Dichos compuestos son útiles como antiinflamatorios.

Description

Nuevos compuestos heterocíclicos con actividad antiinflamatoria.
Sector de la técnica al que se refiere la invención.
La presente invención se refiere a una nueva serie de compuestos heterocíclicos con actividad antiinflamatoria, así como a un procedimiento para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en medicina.
Estado de la técnica relativo a la invención.
En muchos procesos inflamatorios, tanto agudos como crónicos, intervienen sustancias derivadas del metabolismo del ácido araquidónico. Estas forman una gran familia de compuestos de naturaleza lipídica que son el resultado de la acción de una serie de enzimas que forman lo que se denomina la cascada del ácido araquidónico. La más importante desde el punto de vista de uso terapéutico es la prostaglandina G/H sintasa (PGHS), también llamada ciclooxigenasa (COX), que cataliza la formación de sustancias vasoactivas e inflamatorias como las prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2), prostaciclina (PGI2) y el tromboxano A2 (TXA2).
La inhibición de la ciclooxigenasa (COX) es el mecanismo de acción responsable del efecto de la gran mayoría de fármacos antiinflamatorios que están en el mercado (antiinflamatorios no esteroideos, AINEs). Dicha inhibición reduce también los niveles de prostaglandinas a nivel gástrico, lo cual, teniendo en cuenta el papel protector de la mucosa gástrica que desempeñan dichas moléculas, ha sido correlacionado con los comúnmente descritos efectos gástricos de los AINEs.
A principios de los años 90 fueron descritas dos isoformas de la ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2. La COX-1 es la isoforma constitutiva, presente en gran número de tejidos, pero preferentemente en el estómago, riñon y plaquetas. Su inhibición es responsable de los efectos gástricos y renales de los AINEs. Por otra parte, la COX-2 es una isoforma inducible, que se expresa como consecuencia de un estímulo inflamatorio o mitógeno en una gran variedad de tejidos como macrófagos, condrocitos, fibroblastos y células endoteliales.
El descubrimiento del ¡soenzima inducible de la PGHS (PGHS2 ó COX-2) ha permitido la síntesis de inhibidores selectivos de la COX-2 que presumiblemente mejoran la tolerabilidad gástrica de estos fármacos, ya que al inhibir en menor medida la forma constitutiva presente en el estómago, reducen la potencia ulcerogénica (uno de los efectos secundarios más característicos de los inhibidores no selectivos). La presente invención describe nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa con selectividad por la forma 2 (COX-2).
Explicación de la invención.
Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de fórmula general I:
Figure imgf000003_0001
I donde: A representa un anillo de 5 miembros insaturado o parcialmente insaturado, que puede contener opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N,
O y S, donde los dos sustituyentes aromáticos s y t están situados sobre átomos adyacentes del anillo A, y donde A puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R2; Ri representa Cι-8 alquilo, Cι.8 haloalquilo ó -NR3R4;
R2 representa C1-4 alquilo, C-ι-4 haloalquilo, halógeno, oxo, ciano, nitro, -CHO,
Figure imgf000003_0002
R3 representa hidrógeno, Cι-8 alquilo ó arilCo-β alquilo;
R4 representa hidrógeno, C-ι-8 alquilo, ar¡ICι-8 alquilo, -COR5 ó -COOR5; R5 representa C-ι-8 alquilo ó Cι-8 haloalquilo;
X-i, X2, X3 y X representan todos CR6, o bien uno, dos o tres de X-i, X2, X3 y X4 representan nitrógeno y los restantes grupos de X1, X2, X3 y X4 representan CRβ," cada fíe representa independientemente hidrógeno, halógeno, C1-3 alquilo ó C1-3 alcoxi; la línea a trazos en el anillo B representa un enlace sencillo o doble; Yi e Y4 representan independientemente CR7R7 ó CO; cuando la línea a trazos representa un enlace doble Y2 e Y3 representan CR8; cuando la línea a trazos representa un enlace sencillo Y2 e Y3 representan CR8R8, y adicionalmente Y2 puede representar CO si Y1 es distinto de CO, y adicionalmente Y3 puede representar CO si Y4 es distinto de CO o bien Y3 puede representar NR9, O ó S si Y4 representa CO; cada R7 representa independientemente hidrógeno, metilo o etilo; cada R8 representa independientemente hidrógeno, metilo, etilo, hidroxi, metoxi o halógeno; Rg representa hidrógeno ó C1-4 alquilo; arilo en las definiciones anteriores representa fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre Cι-8 alquilo, halógeno, Cι-8 haloalquilo, ciano, nitro, Rι0OCo-8 alquilo, Rι0SC0-8 alquilo, -NR10R11, -NR10COR.1, -COR10 ó -COOR10; R10 representa hidrógeno, Cι-8 alquilo o bencilo; R11 representa Cι-8 alquilo ó Cι-8 haloalquilo.
Se incluyen también en la presente invención las sales de adición de los compuestos de la invención así como sus solvatos y sus prodrogas. Se entiende por prodroga cualquier precursor de un compuesto de fórmula I que es capaz de transformarse in vivo en un compuesto de fórmula I.
Algunos compuestos de fórmula I pueden poseer centros quirales, los cuales pueden dar lugar a diversos estereoisómeros. Son objeto de la presente invención cada uno de los estereoisómeros individuales así como sus mezclas. Son también objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-
2.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la poliposis adenomatosa familiar.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de colon.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia.
Es también objeto de la presente invención un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-2. Es también objeto de la presente invención un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre.
Es también objeto de la presente invención un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides.
Es también objeto de la presente invención un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis.
Es también objeto de la presente invención un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de la poliposis adenomatosa familiar.
Es también objeto de la presente invención un compuesto de fórmula 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de colon.
Es también objeto de la presente invención un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-2.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de la poliposis adenomatosa familiar. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de colon. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia.
Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-2, en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Es también objeto de la presente invención un método para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de la poliposis adenomatosa familiar en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de colon, en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende:
(a) cuando en un compuesto de fórmula I Yi e Y4 representan CR7R7, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
Figure imgf000008_0001
donde X1, X2, X3, X4, R1 y A tienen el significado descrito anteriormente y Z representa flúor o bien, cuando uno de X2 ó X3 representa nitrógeno, Z representa cloro, con una amina de fórmula IV
Figure imgf000008_0002
IV donde R7, Y2, Y3 y la línea a trazos tienen el significado descrito anteriormente; ó (b) cuando en un compuesto de fórmula I Y1 e Y representan CR7R7, hacer reaccionar un compuesto de fórmula III
Figure imgf000009_0001
III
donde X1, X2, X3, X4, R1 y A tienen el significado descrito anteriormente, con un compuesto de fórmula V
Figure imgf000009_0002
V
donde R7, Y2, Y3 y la línea a trazos tienen el significado descrito anteriormente y L representa un buen grupo saliente; ó
(c) cuando en un compuesto de fórmula I Y1 y/o Y4 representa CO, hacer reaccionar un compuesto de fórmula III, definido anteriormente, con un compuesto de fórmula VI ó VI' respectivamente
Figure imgf000009_0003
VI vr
donde Y1 ( Y2, Y3, Y4 y la línea a trazos tienen el significado descrito anteriormente y G es un buen grupo saliente; ó (d) cuando en un compuesto de fórmula I Y4 representa CO e Y3 representa NH, hacer reaccionar un compuesto de fórmula III, definido anteriormente, con un isocianato de fórmula Vil
NCO cι^Y
Vil
donde Yi y Y2 tienen el significado anteriormente descrito; ó (e) cuando en un compuesto de fórmula I Yi e Y4 representan CO, hacer reaccionar un compuesto de fórmula III, definido anteriormente, con un compuesto de fórmula VIII
Figure imgf000010_0001
VIII
donde Y2, Y3 y la línea a trazos tienen el significado descrito anteriormente; ó
(f) cuando en un compuesto de fórmula I uno de Y-i ó Y4 representa CH2 y el otro representa CO, y la línea a trazos representa un doble enlace, hacer reaccionar un compuesto de fórmula III, definido anteriormente, con un compuesto de fórmula IX
γ2=γ3
H3CO^ X0 ^OCH3
IX
donde Y2 e Y3 tienen el significado descrito anteriormente; ó
(g) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y
(h) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido o una base para dar la correspondiente sal.
En las definiciones anteriores, el término Cι-n alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a n átomos de carbono. Así, por ejemplo, cuando n es 8 incluye entre otros los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, íe/ -butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. Un grupo C0-8 alquilo significa que adicionalmente el grupo alquilo puede estar ausente cuando es C0 alquilo (es decir, que está presente un enlace covalente).
Un radical halógeno o su abreviatura halo significa fluoro, cloro, bromo o iodo.
Un grupo Cι-n haloalquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C-ι-n alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, fluoro, cloro, bromo o iodo), que pueden ser iguales o diferentes. Cuando n es 8, incluye entre otros los grupos trifluorometilo, fluorometilo, 1 -cloroetilo, 2-cloroetilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2- iodoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4- fluorobutilo, nonafluorobutilo, 5-fluoropentilo, 6-fluorohexilo, 7-fluoroheptilo y 8- fluorooctilo.
Un grupo C1-3 alcoxi significa un grupo resultante de la unión de un grupo C1-3 alquilo a un átomo de oxígeno tipo éter e incluye los grupos metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. Un grupo oxo representa un grupo carbonilo. Igualmente, un grupo CO representa un grupo carbonilo.
Un grupo arilCι-n alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo Cι-n alquilo por un grupo arilo como los definidos anteriormente, es decir fenilo o naftilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos según se ha descrito anteriormente. Así, por ejemplo, cuando n es 8 incluye entre otros los grupos bencilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2- fenilpropilo, 1-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 1 -fenilbutilo, 5- fenilpentilo, 6-fenilhexilo, 7-fenilheptllo y 8-feniloctilo, donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido. Un grupo arilC0-n alquilo significa que incluye adicionalmente un grupo arilo cuando el grupo alquilo está ausente (es decir, cuando es C0 alquilo).
En los compuestos de la presente invención, A representa un anillo de cinco miembros insaturado o parcialmente insaturado que puede ser carbocíclico 1 11 o bien heterocíclico, en cuyo caso puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S. Los dos sustituyentes aromáticos s y t, es decir, el grupo 4-(R1SO2)-fenilo y el grupo aromático sustituido en para por el anillo B, están situados sobre átomos de anillo del anillo A adyacentes el uno al otro. Este anillo A puede estar no sustituido o bien puede poseer adicionalmente uno o más, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes R2, definidos anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes y que pueden estar situados en cualquier posición disponible del anillo A. Como ejemplos preferidos de anillos A citaremos el imidazol, pirazol, furanona, tiofeno, isoxazol, oxazol, oxazolona y ciclopenteno. Aunque la presente invención incluye todos los compuestos arriba mencionados, son preferidos aquellos compuestos de fórmula I donde independientemente o en cualquier combinación compatible:
A representa imidazol, pirazol, furanona, tiofeno, isoxazol, oxazol, oxazolona o ciclopenteno, preferiblemente ¡midazol, furanona ó pirazol, donde A puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R ; y/o Ri representa metilo o amino; y/o
X-i, X2, X3 y X4 representan todos CR6 o bien uno de X2 ó X3 representa N y el resto representa CRβ; y/o
R7 y R8 representan hidrógeno; y/o Y-i, Y2, Y3 e Y4 representan CH2, siendo la línea de trazos un enlace sencillo, o bien uno de Yt o Y4 representa CO y el otro representa CH2 e Y2 e Y3 representan CH2 en cuyo caso la línea a trazos representa un enlace sencillo o bien Y2 e Y3 representan CH en cuyo caso la línea a trazos representa un enlace doble. Así, una clase preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde R1 representa metilo o amino.
Otra clase preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde X1, X2, X3 y X representan todos CRδ o bien uno de X2 ó X3 representa N y el resto representa CR6. Otra clase preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde A representa imidazol, pirazol, furanona, tiofeno, isoxazol, oxazol, oxazolona o ciclopenteno, donde A puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R2. Una clase más preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde:
A representa imidazol, pirazol, furanona, tiofeno, isoxazol, oxazol, oxazolona o ciclopenteno, donde A puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R2;
Ri representa metilo o amino; y
Xi, X2, X3 y X4 representan todos CR6 o bien uno de X2 ó X3 representa N y el resto representa CR6.
Una clase aún más preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde:
A representa imidazol, pirazol, furanona, tiofeno, isoxazol, oxazol, oxazolona o ciclopenteno, donde A puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R2;
R1 representa metilo o amino; X1, X2, X3 y X4 representan todos CR6 o bien uno de X2 ó X representa N y el resto representa CR6; y
R7 y R8 representan hidrógeno.
Una clase especialmente preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde: A representa ¡midazol, pirazol, furanona, tiofeno, isoxazol, oxazol, oxazolona o ciclopenteno, donde A puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R2;
R1 representa metilo o amino;
X1, X2, X3 y X4 representan todos CR6 o bien uno de X2 ó X3 representa N y el resto representa CR6; y
Y1, Y2, Y3 e Y4 representan CH2, siendo la línea de trazos un enlace sencillo, o bien uno de Y1 o Y representa CO y el otro representa CH2 e Y2 e Y3 representan
CH2 en cuyo caso la línea a trazos representa un enlace sencillo o bien Y2 e Y3 representan CH en cuyo caso la línea a trazos representa un enlace doble. Una clase aún más especialmente preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde:
A representa imidazol, furanona ó pirazol, donde A puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R2; Ri representa metilo o amino;
X-ii X2, X3 y X4 representan todos CR6 o bien uno de X2 ó X3 representa N y el resto representa CR6; y
Yii Y2, Y3 e Y4 representan CH2, siendo la línea de trazos un enlace sencillo, o bien uno de Y1 o Y4 representa CO y el otro representa CH2 e Y2 e Y3 representan CH2 en cuyo caso la línea a trazos representa un enlace sencillo o bien Y2 e Y3 representan CH en cuyo caso la línea a trazos representa un enlace doble.
Los compuestos de la presente invención contienen uno o más nitrógenos básicos y por tanto pueden formar sales con ácidos, tanto orgánicos como inorgánicos, que forman también parte de la presente invención. Ejemplos de dichas sales incluyen sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos, como ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p- toluensulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético ó ácido maleico, entre otros. Los compuestos de fórmula I donde R1 = -NHR4 pueden formar también sales con bases, que forman también parte de la presente invención; ejemplos de las mismas incluyen sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc. No hay limitación en la naturaleza de las sales, en el supuesto de que cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables. Las sales se pueden preparar por tratamiento del compuesto de fórmula I con una cantidad suficiente del ácido o base deseados para dar la sal de una forma convencional. Los compuestos de fórmula I y sus sales difieren en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad, pero son equivalentes a efectos de la invención.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. En general las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables como el agua, etanol y similares, son equivalentes a la forma no solvatada a efectos de la invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma de varios diastereoisómeros y/o isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante el uso de técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre los intermedios de síntesis que sean quirales o bien sobre los productos de fórmula general I. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas. La presente invención cubre tanto los isómeros individuales como las mezclas (por ejemplo mezclas racémicas), tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente.
Es también un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I. Como será evidente para un experto en la materia, el método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su estructura química. Asimismo, en la mayoría de los procedimientos que se detallan a continuación puede ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los procedimientos para su introducción y eliminación son bien conocidos y forman parte del estado de la técnica (véase por ejemplo Greene T.W. y Wuts P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999).
En general, los compuestos de fórmula I se pueden preparar por introducción del anillo B sobre un precursor que contenga un átomo de halógeno como fluoro o cloro en lugar del anillo B o bien por construcción del anillo B a partir de un precursor que contenga un grupo amino en lugar del anillo B.
Los compuestos de fórmula I donde Yi e Y representan CR7R7 se obtienen en general mediante reacción de un compuesto halogenado de fórmula II con una amina cíclica de fórmula IV, según se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000016_0001
l (Y1, Y4 = CR7R7)
donde Y1 e Y representan CR7R7, Z representa flúor o bien, cuando uno de X2 ó X3 representa nitrógeno, Z representa cloro, y R1, R7, X1, X2, X3, X4, A, Y2, Y3 y la línea a trazos tienen el significado anteriormente descrito.
La reacción se lleva a cabo calentando la mezcla de los compuestos de fórmulas II y IV, preferiblemente a una temperatura alrededor de 150 °C, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado como el tetrahidrofurano y opcionalmente bajo presión.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I donde Y. e Y4 representan CR7R7 se pueden obtener también por reacción de una amina de fórmula III con un compuesto de fórmula V, según se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000016_0002
l (Y1, Y4 = CR7R7)
donde Y1 e Y4 representan CR7R7, R1, R7, X-i, X2, X3, X4, A, Y2, Y3 y la línea a trazos tienen el significado descrito anteriormente y L representa un buen grupo saliente, como un átomo de halógeno. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base como trietilamina, en el seno de un disolvente adecuado como el acetonitrilo, y calentando, preferiblemente a reflujo.
Los compuestos de fórmula I en los que Y-i y/o Y representan CO se pueden obtener en general por reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula VI o VI' respectivamente
Figure imgf000017_0001
donde Y1 f Y2, Y3, Y4 y la línea a trazos tienen el significado descrito anteriormente y G es un buen grupo saliente como cloro o fenoxi. Ejemplos de compuestos VI ó VI' incluyen entre otros, cloroformiato de 2-cloroetilo, cloruro de 4-clorobutanoilo, dicloruro de butandioilo y dicloruro de 2-butendioilo.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una amina captadora de protones como trietilamina o piridina, en el seno de un disolvente adecuado como tetrahidrofurano o dimetilformamida, preferiblemente a temperatura ambiente. La ciclación puede facilitarse mediante la adición de una base como fe/Y-butóxido de potasio o hidróxido de potasio.
Los compuestos de fórmula I en los que Y4 representa CO e Y3 representa NH se pueden obtener por reacción de un compuesto de fórmula III con un isocianato de fórmula Vil
Figure imgf000017_0002
Vil
donde Y1 e Y2 tienen el significado anteriormente descrito.
La reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente adecuado como tetrahidrofurano, dimetilformamida o cloroformo a una temperatura comprendida entre la ambiental y la de reflujo del disolvente. La ciclación puede facilitarse mediante la adición de una base como tetf-butóxido de potasio o hidróxido de potasio.
Los compuestos de fórmula I en los que Yi e Y4 representan CO se pueden obtener en general por reacción de un compuesto de fórmula III con un anhídrido cíclico de fórmula VIII
Figure imgf000018_0001
VIII
donde Y2 e Y3 tienen el significado descrito anteriormente.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base como trietilamina, en el seno de un disolvente adecuado como tolueno o dimetoxietano, calentando, preferiblemente a reflujo.
Los compuestos de fórmula I en los que uno de Y1 ó Y4 representa CH2 y el otro representa CO y la línea a trazos representa un doble enlace, se pueden obtener en general por reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IX
Figure imgf000018_0002
IX
donde Y2 e Y3 tienen el significado descrito anteriormente. La reacción se lleva a cabo en medio ácido, por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico, en el seno de un disolvente adecuado como mezclas tetrahidrofurano/agua, preferiblemente a temperatura ambiente.
Algunos compuestos de fórmula I pueden obtenerse también por interconversión a partir de otro compuesto de fórmula I, por ejemplo por introducción de un sustituyente R2 sobre el correspondiente compuesto I donde el anillo A está no sustituido, o por transformación de un sustituyente R2 ó R6 en otro grupo R2 ó R6, respectivamente, en una o varias etapas, utilizando reacciones habituales en química heterocíclica, bien conocidas por los entendidos en la materia. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula I donde R2 y/ó R6 es halógeno se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto I donde el anillo A está no sustituido o donde R6 = H, mediante tratamiento con un agente halogenante adecuado como una N-halosuccinimida ó Br2, tal y como se describe más detalladamente en los ejemplos.
Todas estas reacciones de interconversión entre sustituyentes pueden realizarse tanto sobre los compuestos finales como sobre cualquiera de sus intermedios de síntesis.
Las sales de los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante métodos convencionales por tratamiento por ejemplo con un ácido como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico o ácido metansulfónico o con una base como hidróxido sódico o potásico, como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmulas IV, V, VI, VI', Vil, VIII y IX son comerciales, están ampliamente descritos en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos a partir de productos de partida comerciales.
Los compuestos de fórmula II se obtienen en general por formación del anillo A, utilizando una gran variedad de métodos en función de su estructura.
Los compuestos de fórmula II donde A es un imidazol (lia) se pueden obtener según se muestra en el esquema 1 :
Figure imgf000020_0001
NC
R2* XIII
Esquema 1
Figure imgf000020_0002
Ha
donde R2* representa hidrógeno ó R , y R1, R2, X., X2, X3, X4 y Z tienen el significado anteriormente descrito. En la primera etapa se condensa un aldehido de fórmula X con una amina de fórmula XI, calentando a reflujo en el seno de un disolvente adecuado como benceno o tolueno en un Dean Stark, para dar un compuesto de fórmula XII.
En la segunda etapa, se hace reaccionar la ¡mina obtenida (XII) con un isocianuro de fórmula XIII donde J representa un buen grupo saliente como un grupo tosilo o 1H-benzotriazol-1-ilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base como K2CO3 en el seno de un disolvente adecuado como mezclas metanol-dimetoxietano, y calentando, preferiblemente a reflujo. Los isocianuros de fórmula XIII son comerciales como el tosilmetilisocianuro y el 1 H-benzotriazol- 1-ilmetilisocianuro o bien se pueden preparar por alquilación de éstos con un ioduro de alquilo como ioduro de metilo usando el método descrito en la bibliografía (A.M. van Leusen y cois., Tetrahedron Lett. 1975, 3487-88).
Los aldehidos de fórmula X y las aminas de fórmula XI son comerciales, están ampliamente descritos en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos a partir de productos de partida comerciales. Por ejemplo, se puede preparar un aldehido de fórmula X a partir del correspondiente ácido carboxílico en una secuencia que comprende la transformación en un éster, por ejemplo de etilo, en las condiciones habituales de formación de esteres, posterior reducción del éster al alcohol con un agente reductor de esteres adecuado tal como el hidruro de aluminio y litio, y finalmente oxidación del alcohol al aldehido con un agente oxidante adecuado tal como el dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo.
Se puede utilizar este método general para preparar otros imidazoles distintos de lia partiendo de compuestos de partida apropiados.
Los compuestos de fórmula II donde A es una 5H-furan-2-ona (llb) se pueden obtener según se muestra en el esquema 2:
Figure imgf000021_0001
Esquema 2 llb
donde Ri, R2*, X-i, X2, X3, X4 y Z tienen el significado descrito anteriormente.
Se hace reaccionar una arilbromometilcetona de fórmula XIV primero con un ácido arilacético de fórmula XV en el seno de un disolvente adecuado como acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetoxietano o dietil éter y en presencia de una base como trietilamina o diisopropiletilamina, y a continuación se trata con 1 ,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) para dar la furanona llb.
La arilbromometilcetona de fórmula XIV se puede obtener fácilmente por halogenación de la correspondiente acetofenona según métodos bien conocidos en química orgánica.
Los compuestos de fórmula XV son comerciales, están ampliamente descritos en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos a partir de productos de partida comerciales. Por ejemplo, se puede preparar un ácido arilacético de fórmula XV a partir del correspondiente alcohol en una secuencia que comprende primero la transformación del hidroxilo en un buen grupo saliente, por ejemplo cloro, mediante tratamiento con cloruro de tionilo, posterior introducción de un grupo nitrilo mediante tratamiento con cianuro de potasio en el seno de un disolvente adecuado como mezclas metanol/agua, y finalmente la hidrólisis del grupo nitrilo, por ejemplo en medio ácido, para dar el ácido carboxílico.
Alternativamente, los compuestos de fórmula llb se pueden preparar también por reacción de una α-hidroxicetona de fórmula XVI
Figure imgf000022_0001
XVI
donde Ri y R2* tienen el significado descrito anteriormente, con un ácido arilacético de fórmula XV, en presencia de un agente acoplante como 1-ciclohexil-
3-(2-morfol¡noetil)carbodiimida y subsiguiente tratamiento con una base como
DBU.
Los compuestos de fórmula XVI se pueden preparar por métodos descritos en la literatura, por ejemplo a partir de compuestos de fórmula XIV por sustitución del bromo por un grupo hidroxi según métodos bien conocidos por los entendidos en la materia.
Los compuestos de fórmula II donde A es un pirazol (He) se pueden obtener según se muestra en el esquema 3:
Figure imgf000023_0001
XVIIΓ
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
Esquema 3
Figure imgf000023_0004
donde Ri, R2*, X^ X2, X3, X4 y Z tienen el significado descrito anteriormente.
En la primera etapa, se trata una arilcetona de fórmula XVII con una base como CH3ONa, NaH ó [(CH3)3Si]2NL¡, y un agente acilante, por ejemplo un éster
R2*COOR (donde R = alquilo), en el seno de un disolvente adecuado como tert- butil metil éter, dietil éter, tetrahidrofurano, metanol o diclorometano, para formar la correspondiente 1 ,3-dicetona de fórmula XVIII o su equivalente XVIIF.
En la segunda etapa, se hace reaccionar la 1,3-dicetona XVIII o su equivalente XVIII' con una hidrazina de fórmula XIX, en forma de base libre o bien en forma de sal (por ejemplo de clorhidrato, bromhidrato, oxalato o sulfato), en el seno de un disolvente prótico anhidro como etanol o ácido acético, y calentando, preferiblemente a reflujo.
Las arilcetonas de fórmula XVII y las hidrazinas de fórmula XIX son comerciales, están ampliamente descritas en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos a partir de productos de partida comerciales.
Se puede utilizar este método general de síntesis de pirazoles para preparar otros pirazoles distintos de lie partiendo de compuestos de partida apropiados.
Los compuestos de fórmula II donde A es una oxazolona (lid) se pueden obtener según se muestra en el esquema 4:
Figure imgf000024_0001
Esquema 4 lid
donde Ri, R2 *, Xi, X2, X3, X4 y Z tienen el significado descrito anteriormente.
Primero, se hace reaccionar una α-hidroxicetona de fórmula XVI con un arilisocianato de fórmula XX, calentando a una temperatura preferiblemente comprendida entre 80 y 200 °C y opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico como tolueno o xileno, para dar un compuesto de fórmula XXI. En una segunda etapa, se trata el carbamato obtenido (XXI) con ácido acético anhidro, calentando, preferiblemente a la temperatura de reflujo, para dar la oxazolona lid.
Los arilisocianatos de fórmula XX son comerciales, están ampliamente descritos en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos a partir de productos de partida comerciales.
Se puede utilizar este método general de síntesis de oxazolonas para preparar otras oxazolonas distintas de lid partiendo de compuestos de partida apropiados. Los compuestos de fórmula II donde A es un oxazol (He) se pueden obtener según se muestra en el esquema 5:
Figure imgf000025_0001
donde Ri, R2 *, Xi, X2, X3, X4 y Z tienen el significado anteriormente descrito y G representa cloro o bromo.
En una primera etapa se hace reaccionar un haluro de acilo de fórmula XXII con un compuesto halogenado de fórmula XXIII para dar una cetona de fórmula XXIV. La reacción se lleva a cabo en presencia de un metal como zinc o magnesio, preferiblemente zinc, en el seno de un disolvente inerte como 1,2- dimetoxietano, dioxano, dietil éter, tetrahidrofurano, diclorometano, benceno o tolueno, preferiblemente a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 50 °C. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador adecuado como Pd(PPh3)4-
En una segunda etapa se hace reaccionar la cetona obtenida (XXIV) con un ácido carboxílico de fórmula R2 *COOH, en presencia de acetato de plomo (IV) o de acetato de manganeso (III), y opcionalmente en presencia de un disolvente como benceno, tolueno o xileno, a una temperatura comprendida preferiblemente entre 50 °C y reflujo para dar una cetona de fórmula XXV.
En una última etapa se prepara el oxazol calentando el compuesto de fórmula XXV en el seno de un ácido alquilcarboxílico como ácido acético, ácido fórmico o ácido propiónico, en presencia de una sal de amonio como acetato de amonio, formiato de amonio o carbonato de amonio, preferiblemente acetato de amonio.
Los compuestos de partida de fórmula XXII y XXIII son comerciales, están ampliamente descritos en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos a partir de productos de partida comerciales.
Alternativamente, la cetona de fórmula XXIV se puede preparar según se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000026_0001
donde Ri, Xi, X2, X3, X4 y Z tienen el significado descrito anteriormente.
En una primera etapa se hace reaccionar un ácido de fórmula XV con un aldehido de fórmula XXVI, en presencia de una base como metóxido de sodio y en el seno de un disolvente adecuado como anhídrido acético. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente. En una segunda etapa, el ácido obtenido (XXVII) se trata, primeramente con cloruro de tionilo, calentando preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente y a continuación con azida sódica en medio acuoso, a una temperatura comprendida preferiblemente entre 0 °C y temperatura ambiente. Finalmente, se calienta en una mezcla de ácido acético y agua, preferiblemente a reflujo, para dar la cetona de fórmula XXIV.
Los aldehidos de fórmula XXVI son comerciales, están ampliamente descritos en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos a partir de productos de partida comerciales, tal como se ha descrito anteriormente para los aldehidos de fórmula X.
Alternativamente, la -carboniloxicetona de fórmula XXV se puede preparar a partir de la correspondiente α-hidroxicetona de fórmula XXVIII o α-halocetona de fórmula XXIX
Figure imgf000027_0001
XXVHI XXIX
donde Ri, Xi, X2, X3, X4 y Z tienen el significado anteriormente descrito, por reacción con un haluro de acilo de fórmula R2*COT (donde T, igual que para los compuestos de fórmula XXIX representa un halógeno) o con un ácido carboxílico de fórmula R2*COOH respectivamente, en presencia de una base como piridina o trietilamina, en el seno de un disolvente inerte como diclorometano o cloroformo, a una temperatura comprendida entre -10 y 100 °C. La α-hidroxicetona de fórmula XXVIII se puede obtener por oxidación de la correspondiente cetona de fórmula XXIV, obtenida según se ha descrito anteriormente, con un agente oxidante como diacetato de iodobenceno.
La α-halocetona de fórmula XXIX se puede obtener también a partir de la correspondiente cetona de fórmula XXIV, por halogenación con bromo, cloro o N- bromosuccinimida, en el seno de un disolvente adecuado como 1 ,2- dimetoxietano, dioxano, dietil éter, tetrahidrofurano, benceno o tolueno.
Se puede utilizar este método general de síntesis de oxazoles para preparar otros oxazoles partiendo de compuestos de partida apropiados.
Los compuestos de fórmula II donde A es un isoxazol (llf) se pueden obtener según se muestra en el esquema 6:
Figure imgf000028_0001
llf Esquema 6 XXXI
donde Ri, R2 *, Xi, X2, X3, X4 y Z tienen el significado descrito anteriormente.
En una primera etapa, la cetona de fórmula XXIV, obtenida según se ha descrito anteriormente, se hace reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base como acetato de sodio o hidróxido potásico, en el seno de un disolvente inerte como agua, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dietil éter, tolueno, o mezclas de los mismos, a una temperatura comprendida preferiblemente entre 50 °C y reflujo, para dar una oxima de fórmula XXX. A continuación, la oxima XXX se transforma en un 4,5-dihidroisoxazol de fórmula XXXI mediante acilación con un agente acilante como un haluro de acilo de fórmula R2 *COT o un anhídrido de fórmula (R2*CO)2O, donde R * y T tienen el significado descrito anteriormente, en presencia de una base como butil litio, diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, b¡s(trimetilsil¡l)am¡duro de sodio, o bis(trimetilsilil)amiduro de potasio. La reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente inerte como tetrahidrofurano, dietil éter, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, benceno o diclorometano, a una temperatura comprendida preferiblemente entre -78° C y temperatura ambiente.
Finalmente, el isoxazol llf se puede obtener por deshidratación del 4,5- dihidroisoxazol obtenido (XXXI), calentando en presencia de un ácido como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p- toluensulfónico o ácido polifosfórico en el seno de un disolvente adecuado como metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dietil éter, 1,4-dioxano, benceno, tolueno, xileno, diglime, dimetilformamida, dimetiisulfóxido o similares, a una temperatura comprendida preferiblemente entre 50 °C y 100 °C.
Se puede utilizar este método general de síntesis de isoxazoles para preparar otros isoxazoles partiendo de compuestos de partida apropiados.
Los compuestos de fórmula II donde A es un tiofeno (Hg) se pueden obtener según se muestra en el esquema 7:
Figure imgf000029_0001
Esquema 7
Figure imgf000029_0002
"g
donde Ri, R2*, Xi, X2, X3, X4 y Z tienen el significado descrito anteriormente. En una primera etapa, la cetona de fórmula XXIV, obtenida según se ha descrito anteriormente, se hace reaccionar con el reactivo de Vilsmeier (oxicloruro de fósforo en dimetilformamida), preferiblemente a temperatura ambiente, para dar el β-cloroaldehido de fórmula XXXII.
En una segunda etapa, el β-cloroaldehido de fórmula XXXII se hace reaccionar con un ácido mercaptoacético de fórmula HS-CHR2*-COOH en presencia de una base como piridina o trietilamina, y a una temperatura comprendida entre la ambiental y la de reflujo del disolvente, para dar el tiofeno
»g.
Se puede utilizar este método general de síntesis de tiofenos para preparar otros tiofenos partiendo de compuestos de partida apropiados.
Los compuestos de fórmula II donde A es un ciclopenteno (llh) se pueden obtener según se muestra en el esquema 8:
Figure imgf000030_0001
XXXIII XXXIV
Esquema 8
Figure imgf000030_0002
donde Ri, R2*, Xi, X2, X3, X4 y Z tienen el significado descrito anteriormente.
En una primera etapa se trata una ciclopentanona de fórmula XXXIII con pentacloruro de fósforo en el seno de un disolvente adecuado como tolueno, preferiblemente a temperatura ambiente, para dar el 1-clorociclopenteno de fórmula XXXIV.
A continuación, el 1 -clorociclopenteno XXXIV se trata con bromo, en el seno del mismo disolvente, a una temperatura comprendida preferiblemente entre -20 y 0 °C para dar el 1 ,2-dibromociclopenteno de fórmula XXXV.
En una tercera etapa, se hace reaccionar el 1 ,2-dibromociclopenteno XXXV con un ácido arilborónico de fórmula XXXVI, en presencia de una base como carbonato de sodio, y de un catalizador adecuado como Pd(PPh3)4, en el seno de un disolvente adecuado como mezclas de tolueno y etanol, y calentando,, preferiblemente a reflujo, para dar un compuesto de fórmula XXXVII.
La posterior reacción del compuesto XXXVII con un segundo ácido arilborónico de fórmula (HO)2B-C6H -SO2Rι en las condiciones descritas, conduce a la obtención del ciclopenteno de fórmula llh.
Alternativamente, también se puede obtener el ciclopenteno de fórmula llh a partir del compuesto de fórmula XXXVII, por tratamiento con trimetil borato en presencia de una base como butil litio, en el seno de un disolvente adecuado como el tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida preferiblemente entre -78 °C y temperatura ambiente, y posterior reacción con un compuesto halogenado de fórmula XXXVIII, en presencia de una base como carbonato de sodio y de un catalizador adecuado como PdCI2(PPh )2, en el seno de un disolvente adecuado como mezclas de tetrahidrofurano y agua, y calentando, preferiblemente a reflujo.
Las ciclopentanonas de fórmula XXXIII, los ácidos arilborónicos de fórmula XXXVI y los compuestos de fórmula XXXVIII son comerciales, están ampliamente descritos en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos a partir de productos de partida comerciales. Así, por ejemplo, los ácidos arilborónicos de fórmula XXXVI se pueden obtener según el procedimiento descrito anteriormente para la última etapa de obtención de los compuestos de fórmula llh. Se puede utilizar este método general de síntesis de ciclopentenos para preparar otros ciclopentenos partiendo de compuestos de partida apropiados.
Los compuestos de fórmula II donde A es un anillo distinto de los mencionados específicamente se pueden preparar de acuerdo con los métodos ampliamente descritos en la literatura para la preparación de dichos tipos de anillos.
Alternativamente, los compuestos de fórmula II en los que Ri representa Cι-8 alquilo o Cι-8 haloalquilo, se pueden obtener, independientemente de la estructura del anillo central A, por oxidación a partir del tioéter correspondiente de fórmula XXXIX:
Figure imgf000032_0001
XXXIX II
donde A, X-i, X2, X3, X4 y Z tienen el significado anteriormente descrito y R. representa Cι-8 alquilo o Cι-8 haloalquilo.
La oxidación del tioéter a sulfona se lleva a cabo con un agente oxidante adecuado como el ácido /77-cloroperbenzoico, el monoperoxiftalato de magnesio o el Oxone® en el seno de un disolvente adecuado como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano.
Alternativamente, los compuestos de fórmula II en los que R1 representa -NR3R4, donde R3 y R4 tienen el significado anteriormente descrito, se pueden obtener, independientemente de la estructura del anillo central A, por introducción del grupo sulfonamida (-SO2NR3R4) sobre el anillo de benceno correspondiente, según se muestra en el esquema 9.
Figure imgf000033_0001
XXXX XXXXI ll (R1 = -NR3R4)
Esquema 9
donde A, Xi, X2, X3, X4, R3. R4 y Z tienen el significado anteriormente descrito.
En una primera etapa, se obtiene el clorosulfonil derivado de fórmula XXXXI por reacción de un compuesto de fórmula XXXX con ácido clorosulfónico. A continuación se hace reaccionar el clorosulfonil derivado XXXXI con una amina de fórmula NHR3R4, para dar la sulfonamida correspondiente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula II donde
Figure imgf000033_0002
representa -NR3R4, se pueden obtener también a partir del metiltioéter correspondiente según la secuencia que se muestra en el esquema 10.
Figure imgf000034_0001
XXXXII XXXXIII XXXXIV
Figure imgf000034_0002
II (R., = -NR3R4) XXXXVI xxxxv
Esquema 10
donde X1, X , X3, X4, R3, R4, A y Z tienen el significado anteriormente descrito.
En una primera etapa, se transforma un metiltioéter de fórmula XXXXII en el metiisulfóxido correspondiente XXXXIII por oxidación con un agente oxidante adecuado como el ácido m-cloroperbenzoico. A continuación, el metiisulfóxido XXXXIII se transforma en el correspondiente sulfinato de sodio XXXXVI mediante un proceso que implica tratamiento con anhídrido acético para dar el correspondiente acetoximetiltio derivado XXXXIV, el cual se oxida con un agente oxidante adecuado como el monoperoxiftalato de magnesio para dar el derivado acetoximetilsulfonil XXXXV, el cual se transforma en el sulfinato de sodio de fórmula XXXXVI mediante tratamiento con una base, por ejemplo hidróxido sódico. Finalmente, se obtiene la sulfonamida no sustituida (-SO2NH2) mediante reacción con ácido hidroxilamino-O-sulfónico en el seno de un disolvente adecuado como el agua o mezclas agua/tetrahidrofurano, o bien la sulfonamida de fórmula -S02NR3R por cloración con cloruro de tionilo seguido de reacción con la correspondiente amina HNR3R4.
Los compuestos de fórmulas XXXIX, XXXX y XXXXII se pueden obtener según procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la obtención de los compuestos de fórmula II, pero partiendo de compuestos bencénicos de partida apropiados.
Los compuestos de fórmula III se obtienen en general según procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la obtención de compuestos de fórmula II, pero partiendo de compuestos adecuadamente sustituidos en para con un grupo nitro en lugar del grupo Z, y posterior reducción del grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo por hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C o bien por tratamiento con un agente reductor adecuado como SnCI2.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención actúan inhibiendo el enzima cidooxigenasa-2 (COX-2). Por ello, son útiles para el tratamiento o prevención de la inflamación, dolor y/o fiebre asociados a un amplio espectro de enfermedades o patologías, que incluyen entre otras: fiebre reumática; síntomas asociados a la gripe u otras infecciones víricas; resfriado común; dolores lumbares y cervicales; dismenorrea; dolor de cabeza; dolor de muelas; miositis; neuralgia; sinovitis; bursitis; artritis, incluyendo artritis reumatoidea y artritis juvenil; enfermedades degenerativas de las articulaciones, incluyendo osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; lupus eritematoso; tendinitis; esguinces, torceduras y otras lesiones similares, como las producidas durante la práctica deportiva; dolor derivado de intervenciones quirúrgicas o dentales; y dolor asociado a cáncer. También son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también en el tratamiento de otras patologías mediadas por la COX-2. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden inhibir la proliferación celular y pueden ser útiles por tanto en el tratamiento o prevención de la poliposis adenomatosa familiar y del cáncer, especialmente de los cánceres que produzcan prostaglandinas o que expresen ciclooxigenasa. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento por ejemplo del cáncer de hígado, vejiga, páncreas, ovario, próstata, cuello del útero, pulmón, mama y de la piel, y muy especialmente cánceres gastrointestinales como el cáncer de colon. Los compuestos de la presente invención también pueden inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides y así pueden ser útiles en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis. Otras aplicaciones de los compuestos de fórmula I incluyen el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la demencia.
Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar la inflamación en enfermedades como enfermedades vasculares, migraña, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis, gingivitis e isquemia miocárdica.
Debido a su selectividad por la ciclooxigenasa-2, los compuestos de la presente invención son útiles como alternativa a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), especialmente en aquellos casos en que los AINEs puedan estar contraindicados.
De acuerdo con la actividad de los productos aquí descritos, la presente invención se refiere también a composiciones que contienen un compuesto de la presente invención, junto con un excipiente u otros agentes auxiliares en caso necesario. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la cual, como es bien sabido, dependerá de la vía de administración y de la naturaleza de la patología a tratar.
De acuerdo con la presente invención, las composiciones, sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, polvos para suspensiones extemporáneas, granulados y cápsulas. En los comprimidos, el principio activo se mezcla al menos con un diluyente inerte tal como lactosa, almidón, manitol o fosfato calcico; con un agente aglutinante como por ejemplo almidón, gelatina, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona; y con un agente lubricante, como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser recubiertos mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y así conseguir una acción sostenida durante un mayor período de tiempo. Recubrimientos gástricos o entéricos pueden ser realizados con azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa, resinas acrílicas, etc. Comprimidos de liberación sostenida podrían también ser obtenidos utilizando un excipiente que produzca osmosis regresiva, tal como sucede con los polímeros del ácido galacturónico. Pueden también presentarse preparados para uso oral como cápsulas duras de material absorbible, como por ejemplo de gelatina, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte y agentes lubricantes, o materiales pastosos, como glicéridos saturados etoxilados, que podrían también presentar liberación controlada. También es posible la realización de cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o con medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina líquida, o aceite de oliva.
Se pueden obtener polvos y granulados para la preparación de suspensiones mediante la adición de agua, mezclando el principio activo con agentes dispersantes o humectantes; suspensantes, como la carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidina, goma tragacanto, goma xantan, goma arábica, y uno o más conservantes, como el p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo. También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Como formas líquidas para la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol o propilenglicoles. Dichas composiciones pueden también contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes y reguladores de pH. Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para la administración parenteral, comprenden soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones, en un solvente o diluyente no tóxico adecuado. Ejemplos de solventes acuosos o medios suspensantes son el agua destilada para inyección, la solución Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Como solventes no acuosos o medios suspensantes se pueden utilizar el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como el aceite de oliva, o alcoholes como el etanol. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como humectantes, conservantes, emulsionantes y dispersantes. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. También es posible partir de materias primas estériles y mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de fabricación.
Las dosis y el régimen de dosis dependerán de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, de la edad y peso corporal del paciente, así como de la vía de administración. En general, la dosis diaria para un adulto estará entre 1 y 1000 mg al día, que puede administrarse dividida en una o varias tomas. Sin embargo, en casos especiales pueden ser necesarias dosis fuera de estos márgenes. Un experto en la materia podrá fácilmente determinar la dosis adecuada para cada situación.
A continuación se citan algunos ejemplos de formulaciones representativas para comprimidos, cápsulas y preparaciones inyectables. Pueden ser preparados mediante procedimientos convencionales y son útiles para inhibir la ciclooxigenasa-2.
Comprimidos
Compuesto de fórmula 1 100 mg
Fosfato calcico dibásico 125 mg
Almidón glicolato sódico 10 mg
Talco 12.5 mg
Estearato magnésico 2.5 mg
250.0 mg
Cápsulas de qelatina dura
Compuesto de fórmula I 100 mg
Lactosa 197 mg
Estearato magnésico 3 mg
300 mg
Inyectable Compuesto de fórmula I 100 mg Alcohol bencílico 0.05 mL Propilénglicol 1 mL Agua c.s.p. 5 mL
La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar utilizando el siguiente test:
Inhibición de la actividad ciclooxigenasa- 1 (COX-1) y ciclooxiqenasa-2 (COX-2) en líneas celulares humanas. La inhibición de COX-1 y COX-2 se ensaya mediante la evaluación de la producción de PGE2 después de la estimulación con ácido araquidónico en líneas celulares que expresan COX-1 humana (U-937 procedente de linfoma histiocítico humano) y COX-2 humana (143.98.2 procedente de osteosarcoma humano) respectivamente. Las células procedentes de osteosarcoma se cultivan en 1 mL de medio de cultivo DMEM suplementado con 10% de suero bovino fetal, en placas de 24 pocilios hasta confluencia. Las células U-937 se cultivan en medio RPMI suplementado con un 10% de suero bovino fetal en botellas.
Para evaluar la actividad COX-2, se elimina el medio y se cambia por solución salina tamponada con Hepes (HBSS) sin Ca2+ /Mg2+ (2 x 105 células/pocilio). Para evaluar la actividad COX-1 se elimina el medio y se resuspenden las células U-937 hasta una densidad final de 3 x 106 células/mL en HBSS sin Ca2+ /Mg2+ (1 mIJpocillo, en placas de 24 pocilios). Se añade 1 μL de solución del compuesto a ensayar disuelto en DMSO o el vehículo, y las muestras se incuban durante 15 min a 37 °C (5% CO2 y 95% de humedad). Se adiciona ácido araquidónico (concentración final: 10 μM) y las muestras se incuban durante 10 min adicionales. A continuación se paran las reacciones mediante la adición de indometacina (8 mM, 30 μL). La cantidad de PGE2 en el sobrenadante se determina por inmunoensayo enzimático específico (Kit Prostaglandin E2, Biotrak EIA system RPN222, Amersham Pharmacia Biotech). Todos los ensayos se realizan por triplicado.
Los resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente invención se muestran en la siguiente tabla, donde se recoge el % de inhibición de la actividad COX-1 y COX-2 a una concentración 0.1 μM de compuesto ensayado.
Figure imgf000040_0001
Los resultados de la tabla anterior muestran que los compuestos de fórmula I son inhibidores de la COX-2 potentes y selectivos.
Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el ámbito de la presente invención. Las siguientes abreviaturas se han utilizado en los ejemplos:
AcOEt: acetato de etilo Ac2O: anhídrido acético
AcONa: acetato sódico
BuLi: butil litio
DBU: 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DME: dimetoxietano DMF: dimetilformamida DMSO: dimetiisulfóxido EtOH: etanol Et20: éter dietílico MCPBA: ácido m-cloroperbenzoico MeOH: metanol
MeONa: metóxido sódico NEt.3: trietilamina THF: tetrahidrofurano TMS: tetrametilsilano Ejemplo de referencia 1
5-(4-Fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol a) 4-Metilsulfonilanilina
En un matraz se introducen 67 mg de Na2WO4, 8 gotas de ácido acético y 19 mL de H2O y se calienta a 65 °C. Se añaden 19 mL (153 mmol) de 4- metiltioanilina y después, lentamente, 34.5 mL (337 mmol) de H2O2. Se agita a 65 °C durante 1.5 h y una vez frío se añaden 800 mL de HC1 1 N y 500 mL de CHCI3. Se separan las fases y la acuosa se lava con más CHCI3. La fase acuosa se basifica con NaOH 25% y se extrae con CHCI3. La fase orgánica se lava con solución saturada de NaCI y se seca sobre MgS04. Se elimina el disolvente, obteniéndose 19.80 g del producto en forma de un sólido blanco (rto: 75 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.97 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 6.66 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2 H). b) N-(4-Fluorobenziliden)-4-metilsulfonilanilina
Una mezcla de 19.60 g (115 mmol) de 4-metilsulfonilanilina (obtenida en el apartado anterior), 12.19 mL (115 mmol) de 4-fluorobenzaldehido y 590 mL de tolueno se calienta a reflujo en un Dean-Stark durante 2 días. Se elimina el disolvente y el crudo obtenido se utiliza directamente en la siguiente reacción.
Una muestra se recristaliza en Et20 para dar el compuesto analíticamente puro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ, TMS): 3.08 (s, 3 H), 7.20 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.98 (m, 4 H), 8.38 (s, 1 H). c) Compuesto titular Una mezcla de 31.8 g (115 mmol) de N-(4-fluorobenziliden)-4- metilsulfonilanilina (obtenida en el apartado anterior), 33.4 g (172 mmol) de tosilmetilisocianuro, 31.7 g (229 mmol) de K2CO3, 795 mL de MeOH y 340 mL de DME se calienta a reflujo durante 2 h. Se elimina el disolvente y el residuo se redisuelve en una mezcla CH2CI2/NaCI sat y se separan las fases. La acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS04 y se concentran. Se obtiene un crudo que se lava con Et2O varias veces para dar 29.0 g de un sólido cremoso. Finalmente se recristaliza con AcOEt/hexano (120/25 mL). Se obtienen 27.2 g del producto en forma de un sólido cremoso (rto: 75 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.10 (s, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 2 4-Cloro-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Una mezcla de 27.2 g (86 mmol) de 5-(4-fluorofenil)-1-(4- metilsulfonilfenil)imidazol (obtenido en el ejemplo de referencia 1), 12.05 g (90 mmol) de N-clorosuccinimida y 81 mL de CHCI3 se calienta a reflujo durante 18 h. Se elimina el disolvente y el residuo se redisuelve en CH2CI2 y se lava con HCI 1 N y a continuación con NaOH 1 N y solución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. Se obtiene un crudo que se lava con Et20 varias veces para dar 26.2 g de un sólido cremoso, que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente. Se obtienen 24.0 g del compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 80 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.13 (s, 3 H), 7.12 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 3 5-(4-Aminofenil)-4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol a) 1 -(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofenil)imidazol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 , pero utilizando 4-nitrobenzaldehido en lugar de 4-fluorobenzaldehido, se obtiene el compuesto deseado (rto: 84%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.09 (s, 3 H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2 H). b) 4-Cloro-1 -(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia
2, pero partiendo del producto obtenido en el apartado anterior, se obtiene el compuesto deseado (rto: 56%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.09 (s, 3 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H). c) Compuesto titular
Una mezcla de 1.14 g (3 mmol) de 4-cloro-1 -(4-metilsulfonilfenil)-5-(4- nitrofenil)imidazol (obtenido en el apartado anterior), 2.88 g (15 mmol) de SnCI2 y 21 mL de EtOH se calienta a reflujo durante 1.5 h. Se elimina el disolvente y el residuo se basifica con NaOH al 25 % y se extrae con CHCI3. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de hexano/AcOEt de polaridad creciente. Se obtienen 0.855 g del producto en forma de un sólido amarillo (rto: 81 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 3.08 (s, 3 H), 4.0 (s, 2 H + H2O),6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 4 5-(6-Cloro-3-piridíl)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol a) Éster etílico del ácido 6-cloronicotínico Una mezcla de 5 g (31.7 mmol) de ácido 6-cloronicotínico y 16 mL de
SOCI2 se calienta a reflujo bajo atmósfera de argón durante 1 h. Se elimina el disolvente y el residuo se agita con una mezcla de 8.9 mL de NEt3 y 130 mL de etanol durante 1.5 h a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y el residuo se reparte entre CH2Cl2 y H2O. Se separan las fases y la acuosa se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS04 y se concentran, obteniéndose 5.78 g de crudo que se utiliza en la siguiente etapa. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1 .40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H). b) 6-Cloro-3-piridilmetanol
Sobre una mezcla de 2.36 g (62.28 mmol) de LiAIH4 y 190 mL de Et20 se añaden bajo atmósfera de argón 5.8 g (31.14 mmol) del éster etílico del ácido 6- cloronicotínico (obtenido en el apartado anterior) disueltos en 380 mL de Et20 y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Lenta y sucesivamente se añaden una mezcla de 3.85 mL de H20 y 8.12 mL de THF, 3.85 mL de NaOH al 15%, 10.54 mL de H2O y Na2S04. Se filtra lavando con Et20 y AcOEt y se evapora el disolvente. Se obtiene un crudo que se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente para dar 1.71 g del producto deseado (rto: 38%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.60 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H). c) 6-Cloro-3-piridincarbaldehido
Sobre una mezcla de 1.14 mL (13.04 mmol) de cloruro de oxalilo y 16.6 mL de CH2CI2 se añaden, a -78 °C y bajo atmósfera de argón, una mezcla de 2.0 mL de DMSO y 3.8 mL de CH CI2 y se agita durante 5 min. Se adicionan lentamente 1.71 g (11.91 mmol) de 6-cloro-3-piridilmetanol (obtenido en el apartado anterior) disueltos en una mezcla de 1.5 mL de DMSO y 1.5 mL de CH2CI2 y se agita durante 30 min a -78 °C. Se añaden 14.2 mL (105.04 mmol) de NEt3, se agita durante 10 min a la misma temperatura y después se deja llegar a temperatura ambiente. Se vierte sobre una mezcla de hielo y H2O, se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose 1.4 g del producto deseado (rto: 83%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 10.07 (s 1 H). d) N-(6-Cloro-3-piridilmetiliden)-4-metilsulfonilanilina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 1 , pero partiendo de 6-cloro-3-piridincarbaldehido (obtenido en el apartado anterior) en lugar de 4-fluorobenzaldehido y utilizando benceno como disolvente en lugar de tolueno, se obtiene un crudo que se utiliza directamente en la siguiente reacción.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 2.98 (s, 3 H), 5.64 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H). e) Compuesto titular
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 1 pero partiendo de N-(6-cloro-3-piridilmetiliden)-4- metiisulfonilanilina (obtenido eh el apartado anterior) en lugar de N-(4- fluorobenziliden)-4-metilsulfonilanilina, se obtiene un crudo que se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular en un rendimiento del 59%. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.12 (s, 3 H), 7.27 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.40 (m, 3 H), 7.82 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.21 (s, 1 H).
Ejemplo de referencia 5 4-[4-Cloro-5-(4-fluorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida a) 4-Metilsulfinilanilina En un matraz se introducen 8.9 mL (71.8 mmol) de 4-metiltioanilina y 330 mL de CH2CI , se enfría a 0 °C y se añaden 22.5 g (71.8 mmol) de MCPBA. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade CHCI3 y solución saturada de NaHC03, se satura con NaCI sólido y se separan las fases. La acuosa se extrae con más CHCI3 y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO4 y se concentran. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente para dar 9 g del producto deseado (rto: 80%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.68 (s, 3 H), 4.02 (s, señal ancho, 2 H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). b) N-(4-Fluorobenziliden)-4-metilsulfinilanilina
Siguiendo un procedimeinto análogo al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 1 , pero partiendo de 4-metilsulfinilanilina (obtenida en el apartado anterior) en lugar de 4-metilsulfonilanilina, y utilizando benceno como disolvente en lugar de tolueno, se obtiene un crudo que se utiliza directamente en la siguiente reacción.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.75 (s, 3 H), 7.18 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.91 (m, 2 H), 8.41 (s, 1 H). c) 5-(4-Fluorofenil)-1 -(4-metilsulfinilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 1 , pero partiendo de N-(4-fluorobenziliden)-4- metilsulfinilanilina (obtenida en el apartado anterior) en lugar de N-(4- fluorobenziliden)-4-metilsulfonilanilina, se obtiene un crudo que se lava con Et20 varias veces para dar el producto en forma de un sólido cremoso (rto: 60 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.77 (s, 3 H), 6.99 (m, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H). d) 1-[4-(Acetoximetilsulfanil)fenil]-5-(4-fluorofenil)imidazol
En un matraz provisto de corriente de nitrógeno se introducen 1.60 g (5.3 mmol) de 5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfinilfenil)im¡dazol (obtenido en el apartado anterior), 16 mL de Ac2O y 1.6 g (20 mmol) de AcONa y se calienta a reflujo durante 8 h. Se elimina el disolvente y el crudo se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente, obteniéndose 1.6 g del producto en forma de un sólido espumoso (rto: 84%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.11 (s, 3 H), 5.44 (s, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1H). e) 1-[4-(Acetoximetilsulfanil)fenil]-4-cloro-5-(4-fluorofenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia
2 pero partiendo de 1 -[4-(acetoximetilsulfanil)fenil]-5-(4-fluorofenil)¡midazol (obtenido en el apartado anterior), se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento del 51%. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.11 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H), 7.05 (m, 4 H), 7.19 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H). f) 4-[4-Cloro-5-(4-fluorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfinato de sodio
En un matraz se introduce el producto obtenido en el apartado anterior, 8 mL de CH2CI2 y 4 mL de MeOH y se enfría a 0 °C. Se añaden 1.5 g (2.6 mmol) de monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden 12 mL de NaHCO3 5 % y la mezcla se extrae con CH2CI2. Se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla de 8 mL de THF y 4 mL de MeOH y se enfría a 0 °C. Se añaden 2.56 mL de NaOH 1 N y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se concentra, eliminando el H20 mediante destilación azeotrópica con mezclas de EtOH/tolueno y el residuo se seca al vacío. Se obtienen 0.90 g de un crudo que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 6.99 (m, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 7.63 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2 H). g) Compuesto titular
En un matraz se introduce el crudo obtenido n el apartado anterior, 13 mL de H 0, 0.21 g (2.7 mmol) de AcONa y 0.30 g (2.7 mmol) del ácido hidroxilamino- O-sulfónico y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se filtra la suspensión obtenida y el sólido se lava con AcOEt y H2O. Se separan las fases y la acuosa se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS04 y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 0.420 g del producto en forma de un sólido amarillo (rto: 48 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 4.84 (s, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 6 3-(4-Aminofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5W-furan-2-ona a) 2-Bromo-1 -(4-metilsulfonilfenil)etanona Sobre una solución de 8.2 g (41.3 mmol) de 1 -(4-metilsulfonilfenil)etanona en 100 mL de CHCI3, enfriada a -5 °C, se añaden, bajo corriente de argón, 0.8 mg de AICI3 y 1.78 L (34.5 mmol) de Br2 en 12.2 mL de CHCI3. Se deja que la mezcla llegue a temperatura ambiente, se añade H2O y se separan las dos fases. La acuosa se extrae con AcOEt, y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS04 y se concentran. Se obtienen 11 g de crudo que se utilizan directamente en la siguiente reacción.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.10 (s, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). b) 4-(4-Metilsulfonilfenil)-3-(4-nitrofenil)-5H-furan-2-ona Sobre una mezcla de 10.74 g (38.7 mmol) del compuesto obtenido en el apartado anterior, 121 mL de acetonitrilo y 6.23 g (34.4 mmol) de ácido 4- nitrofenilacético, se añaden, poco a poco y bajo corriente de argón, 12.08 mL (86.7 mmol) de NEt3 y la mezcla resultante se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se enfría a O °C, se añaden 10.06 mL (67.3 mmol) de DBU y se agita durante 2 h a esta temperatura. Se añaden 121 mL de HCI 1 N, se extrae con AcOEt, y la fase orgánica se seca sobre MgSÜ4 y se concentra. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas AcOEt/hexano de polaridad creciente, obteniéndose 8 g del compuesto deseado (rto: 60%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.10 (s, 3 H), 5.25 (s, 2 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). c) Compuesto titular Una mezcla de 4.0 g (11.14 mmol) de 4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(4-nitrofenil)-
5H-furan-2-ona (obtenido en el apartado anterior), 75 mL de EtOH, 75 mL de THF y 0.63 g de Pd/C al 10% se agita durante 2 h bajo atmósfera de hidrógeno. Se filtra sobre celite, y se concentra. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 95%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 3.11 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 7 4-[5-(4-Aminofenil)-3-trifluorometil-' W-pirazol-1-il]bencenosulfonamida a) 4,4,4-Trifluoro-1 -(4-nitrofenil)-1 ,3-butanodiona
Sobre una solución de 2.3 mL (20 mmol) de trifluoroacetato de etilo en 9.4 mL de fetí-butil metil éter, se añaden, bajo corriente de argón, una solución de MeONa en MeOH preparada previamente (0.56 g de Na en 4.7 mL de MeOH) y 3 g (18.16 mmol) de 4-nitroacetofenona. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche, y seguidamente se addicionan 8.4 mL de HCI 3 N. La suspensión obtenida se extrae con AcOEt y la fase orgánica se seca sobre MgSÜ4. Se elimina el disolvente y el crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente, obteniéndose 4.2 g del compuesto deseado (rto: 88%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 6.62 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 2 H). b) 4-[3-Trifluorometil-5-(4-nitrofenil)-YH-pirazol-1-il]bencenosulfonamida Una mezcla de 4.2 g (16 mmol) de 4)4,4-trifluoro-1-(4-nitrofenil)-1 ,3- butanodiona (obtenida en el apartado anterior), 200 mL de EtOH y 3.9 g (17.58 mmol) de clorhidrato de 4-sulfamoilfenilhidrazina se calienta a reflujo bajo corriente de argón durante una noche. La mezcla resultante se concentra, se le añade AcOEt y se lava con H2O y solución saturada de NaCI. Se seca sobre MgS04, se concentra y el crudo obtenido se lava con CHCI3, obteniéndose 6.1 g del compuesto deseado (rto: 100%)
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 6.95 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 4 H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). c) Compuesto titular
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 6, pero partiendo de 4-[3-trifluorometil-5-(4-nitrofenil)-1H- pirazol-1-il]bencenosulfonam¡da (obtenida en el apartado anterior), y dejando un tiempo de reacción de 4 h en vez de 2 h, se obtiene el compuesto titular con rendimiento cuantitativo.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 8 Ácido 6-(1 -pirrolidinil)-3-piridilacético a) 6-Cloro-3-piridilacetonitrilo
Una mezcla de 0.5 g (3.48 mmol) de 6-cloro-3-piridilmetanol (obtenido en el apartado b del ejemplo de referencia 4) y de 3.48 mL (48 mmol) de SOCI2 se calienta a reflujo durante 3 h. Se enfría, se le añade benceno y se concentra. El crudo obtenido se trata con 0.64 g (9.74 mmol) de KCN, 5.2 mL de MeOH y 2 mL de H2O y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 h. Se añaden 5 mL de H2O, se saturan con K2C03 y se extrae con Et2O. La fase orgánica se seca sobre MgSθ4 y se concentra. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas AcOEt/hexano de polaridad creciente, obteniéndose 0.293 g del compuesto deseado (rto: 55%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.77 (s, 2 H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H). b) 6-(1-Pirrolidinil)-3-piridilacetonitrilo
Una mezcla de 0.293 g (1.92 mmol) de 6-cloro-3-piridilacetonitrilo (obtenido en el apartado anterior) y 9.3 mL de pirrolidina, se mantiene a reflujo durante 2 h bajo atmósfera de argón. Se deja enfriar, se concentra y el residuo se reparte entre AcOEt y H20. Se separan las fases y la orgánica se seca sobre MgSO y se concentra, obteniéndose el compuesto deseado con un rendimiento del 83%. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.01 (m, 4 H), 3.44 (m, 4 H), 3.58 (s, 2 H), 6.36 (d, J = 8.7 Hz,1 H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H). c) Compuesto titular
Una mezcla de 0.3 g (1.6 mmol) del compuesto obtenido en el apartado anterior, 1.6 mL de HCI concentrado y 1.6 mL de H20 se calienta a reflujo durante 18 h. Se concentra, se añade H2O y se basifica con solución de NaOH al 25% a pH 5. Se extrae con AcOEt en caliente y se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre MgSÜ4 y se concentra, obteniéndose 92 mg del compuesto deseado (rto: 28%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.03 (m, 4 H), 3.46 (s, 2 H), 3.49 (m, 4 H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.7 HZ, 1 H), 8.01 (s, 1H), 9.92 (s, 1 H).
Ejemplo 1 4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-[4-(1-pirrolidinil)fenil]imidazol En un reactor se introducen 0.30 g (0.85 mmol) de 4-cloro-5-(4-fluorofenil)- 1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol (obtenido en el ejemplo de referencia 2), 10 mL de pirrolidina y 10 mL de THF, y se calienta a 150 °C durante una noche. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se trata con una mezcla de CHCI3 y H2O, se separan las fases y la fase orgánica se seca sobre MgS0 y se concentra. Se obtiene un crudo que se purifica por cromatografía sobre sílica- gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente para dar 0.27 g del compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 72%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.11 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 3.17 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). Ejemplo 2
1 -(4-Metilsulfonilfenil)-5-[4-(1 -pirrolidinil)fenil]imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 , pero partiendo de 5-(4-fluorofenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol (obtenido en el ejemplo de referencia 1 ) y alargando el tiempo de reacción a dos días, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 76%). 1H-RMN (300 MHz, CDCIg δ TMS): 2.07 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 3.15 (s, 3 H), 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Ejemplo 3 4-Cloro-5-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil]-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 , pero utilizando 3-hidroxipirrolidina en lugar de pirrolidina y en ausencia de THF, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 42%). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD δ TMS): 2.05 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.25 (m, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Ejemplo 4 4-Cloro-5-[4-(2-metilpirrolidin-1 -il)fenil]-1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol
Siguiendo, un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando 2-metilpirroIidina en lugar de pirrolidina y alargando el tiempo de reacción a 8 días, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 20%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.73 (m, 1 H), 2.03 (m, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.17 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 6.51 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Ejemplo 5 4-[4-Cloro-5-[4-(1 -pirrolidinil)fenil]imidazol-1 -iljbencenosulfonamida, clorhidrato En un reactor se introducen 0.21 g (0.60 mmol) de 4-[4-cloro-5-(4- fluorofenil)imidazol-1 -iljbencenosulfonamida (obtenida en el ejemplo de referencia 5), 10 mL de pirrolidina y 10 mL de THF, y se calienta a 150 °C durante la noche. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se trata con una mezcla de CHCI3 y H2O, llevándose la fase acuosa a pH 6 mediante una solución de HCI 1 N. Se separan las fases, la acuosa se extrae con CHCI3, y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de MeOH/AcOEt/hexano de polaridad creciente, obteniéndose 57 mg del compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 22%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO δ TMS): 1.92 (m, 4 H), 3.19 (m, 4H), 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.45 (s, 2 H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H).
Ejemplo 6 4-Cloro-5-[3-cloro-4-(1-pirrolidinil)fenil]-1-(4-metilsulfoniIfenil)imidazol Una mezcla de 0.120 g (0.298 mmol) de 4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-[4- (1 -pirrolidinil)fenil]imidazol (obtenido en el ejemplo 1 ), 1 mL de acetonitrilo y 0.04 g (0.298 mmol) de N-clorosuccinimida se calienta a reflujo durante 4 h. La mezcla resultante se concentra, se le añade AcOEt y se lava con solución de NaOH 1 N. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra, obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente. Se obtienen 0.103 g del compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido cremoso (rto: 79%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.95 (m, 4 H), 3.08 (s, 3 H), 3.45 (m, 4 H), 6.72, (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). Ejemplo 7
4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-[4-(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)fenil]imidazol En un matraz se introducen, bajo corriente de argón, 0.3 g (0.86 mmol) de 5-(4-aminofenil)-4-cloro-1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol (obtenido en el ejemplo de referencia 3), 0.086 g de anhídrido succínico y 10.6 mL de tolueno y se calienta a reflujo durante 1 h. Se añaden 0.23 mL de NEt3 y se mantiene el reflujo durante 4 días. Se concentra y el crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica- gel usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente. Se obtienen 58 mg del compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 16%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.91 (s, 4 H), 3.10 (s, 3 H), de 7.29 a 7.37 (m, 6 H), 7.68 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 8 4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-[4-(2-oxo-3-pirrolin-1 -il)fen¡l]im¡dazol En un matraz se introducen 0.3 g (0.86 mmol) de 5-(4-aminofenil)-4-cloro- 1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol (obtenido en el ejemplo de referencia 3), 0.1 12 g (0.86 mmol) de 2,5-dimetoxi-2,5-dihidrofurano, 0.2 mL de solución de HCI al 10%, 1 mL de H2O y 2 mL de THF, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra, y el residuo se reparte en CHCI3 y solución de NaOH 1 N. Se separan las fases y la orgánica se seca sobre MgSO4. Se elimina el disolvente y el crudo se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente, para dar 79 mg del compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 22%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.10 (s, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 6.29 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.22 (m, 3 H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Ejemplo 9 4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-[4-(2-oxooxazolidin-3-il)fenil]¡midazol a) 4-Cloro-5-[4-(2-cloroetoxicarbonilamino)fenil]-1-(4- metilsulfonilfenil)imidazol
Sobre una mezcla de 0.3 g (0.86 mmol) de 5-(4-aminofenil)-4-cloro-1 -(4- metilsulfonilfenil)imidazol (obtenido en el ejemplo de referencia 3), 0.69 mL de DMF y 0.07 mL de piridina, se añaden gota a gota y bajo corriente de argón 0.088 mL (0.86 mmol) de cloroformiato de 2-cloroetilo disuelto en 0.215 mL de Et2O. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra y el residuo se trata con una mezcla de AcOEt y H2O. Se separan las fases, la fase acuosa se extrae con AcOEt y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS04 y se concentran. Se obtienen 0.43 g de crudo que se utilizan directamente en la siguiente etapa.
Η-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.95 (s, 3 H), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H). b) Compuesto titular Sobre una mezcla de 0.43 g (0.86 mmol) del crudo obtenido en el apartado anterior, 19.7 mL de EtOH al 70% y 1.4 mL de THF, se añaden 0.057 g (1.032 mmol) de KOH disueltos en 2.77 mL de EtOH al 70% y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra, y el residuo se reparte en H20 y CHCI3. Se separan las fases y la acuosa se extrae con CHCI3. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS04 y se concentran. El crudo se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente, para dar 230 mg del compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 64%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.10 (s, 3 H), 4,07 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.51 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Ejemplo 10 4-Cloro-1 -(4-metilsulfonilfenil)-5-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil]imidazol
En un matraz se introducen 0.3 g (0.86 mmol) de 5-(4-aminofenil)-4-cloro- 1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (obtenido en el ejemplo de referencia 3), 0.12 mL (0.885 mmol) de NEt3 y 2.5 mL de THF, y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Poco a poco se le añaden 0.124 g (0.885 mmol) de cloruro de 4-clorobutanoilo y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfría con un baño de hielo a 0 °C y se adicionan lentamente 0.224 g (2 mmol) de íe/f-butóxido de potasio en 2 mL de THF. Se agita durante 1 h a esta temperatura, se deja que llegue a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se trata con CHCI3 y H2O, se separan las fases y la orgánica se seca sobre MgSÜ4 y se concentra. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente, obteniéndose 225 mg del compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 63%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.18 (m, 2 H), 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.66 (m, 3 H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Ejemplo 11 1-(4-Metilsulfonilfenil)-5-[6-(1-pirrolidinil)-3-piridil]imidazoI Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 8, pero partiendo de 5-(6-cloro-3-piridil)-1-(4- metilsulfonilfenil)imidazol (obtenido en el ejemplo de referencia 4) se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco y con rendimiento cuantitativo.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.03 (m, 4 H), 3.10 (s, 3 H), 3.44 (m, 4 H), 6.29 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.26, (s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H).
Ejemplo 12 4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-[6-(1-pírrolidinil)-3-piridil]imidazol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 6, pero partiendo de 1-(4-metilsulfohilfenil)-5-[6-(1-pirrolidinil)-3-piridil]imidazol (obtenido en el ejemplo 11) y dejando un tiempo de reacción de una noche, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 13%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.03 (m, 4 H), 3.10 (s, 3 H), 3.47 (s, señal ancho, 4 H), 6.34 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 6.6. Hz; 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H).
Ejemplo 13 3-[4-(2,5-Dioxopirrolidin-1-il)fenil]-4-(4-metilsulfonilfenil)-5 /-furan-2-ona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 7, pero partiendo de 3-(4-aminofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5 -/-furan-2-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 6), y dejando un tiempo de reacción de una noche, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 60%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.92 (s, 4 H), 5,20 (s, 2 H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.7 HZ, 2 H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Ejemplo 14 4-(4-Metilsulfonilfenil)-3-[4-(2-oxo-3-pirrolin-1-il)fenil]-5H-furan-2-ona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 8, pero partiendo de 3-(4-aminofenil)-4-(4-metilsuIfonilfenil)-5 - -furan-2-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 6), y alargando el tiempo de reacción a una noche, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 13%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.10 (s, 3 H), 4.48 (m, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 6.30 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Ejemplo 15 4-(4-Metilsulfonilfenil)-3-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-5W-furan-2-ona
Una mezcla de 1 g (3 mmol) de 3-(4-aminofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 6), 0.36 mL (3 mmol) de 1 ,4- dibromobutano, 0.41 mL de NEt3 y 10 mL de acetonitrilo se calienta a reflujo durante una noche. La mezcla resultante se concentra y el crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas AcOEt/hexano de polaridad creciente. Se obtienen 0.316 g del compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 27%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.96 (m, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 3.25 (m, 4 H), 5.05 (s, 2 H), 6.47 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 16 3-[3-Cloro-4-(1-pirrolidinil)fenilj-4-(4-metilsulfonilfenil)-5//-furan-2-ona
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 6, pero partiendo de 4-(4-metilsulfonilfenil)-3-[4-(1 -pirrolidinil)fenil]-5H-f uran-2-ona (obtenido en el ejemplo 15), se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 73%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.97 (m, 4 H), 3.09 (s, 3 H), 3.48 (m, 4 H), 5.14 (s, 2 H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
Ejemplo 17 4-(4-Metilsulfonilfenil)-3-[6-(1-pirrolidinil)-3-piridil]-5fy-furan-2-ona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 6, pero utilizando ácido 6-(1-pirrolidinil)-3-piridilacético (obtenido en el ejemplo de referencia 8) en lugar de ácido 4-nitrofenilacético, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 13%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.03 (m, 4 H), 3.09 (s, 3 H), 3.48 (m, 4 H), 5.13 (s, 2 H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8.17 (s, 1 H).
Ejemplo 18 4-[5-[4-(2-Oxo-3-pirrolin-1-il)fenil]-3-trifluorometil-, r/-pirazol-1- iljbencenosulfonamida
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 8, pero partiendo de 4-[5-(4-aminofenil)-3-trifluorometil-,/H-pirazol-1 -iljbencenosulfonamida (obtenida en el ejemplo de referencia 7), y alargando el tiempo de reacción a una noche, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 13%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 4.48 (m, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 6.29 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H). Ejemplo 19
4-[5-[4-(1-Pirrolidinil)fenil]-3-trifluorometil-fr/-pirazol-1- iljbencenosulfonamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 15, pero partiendo de 4-[5-(4-aminofenil)-3-trifluorometil-7r7-pirazol-1- iljbencenosulfonamida (obtenida en el ejemplo de referencia 7), se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 7%). H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.00 (m, 4 H), 3.26 (m, 4 H), 5.23 (s, 2 H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula general I:
Figure imgf000058_0001
I donde:
A representa un anillo de 5 miembros insaturado o parcialmente insaturado, que puede contener opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N,
O y S, donde los dos sustituyentes aromáticos s y t están situados sobre átomos adyacentes del anillo A, y donde A puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R2;
Ri representa Cι-8 alquilo, Cι-8 haloalquilo ó -NR3R4;
R2 representa C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, halógeno, oxo, ciano, nitro, -CHO,
Figure imgf000058_0002
R3 representa hidrógeno, Cι-8 alquilo ó ar¡IC0-8 alquilo; R representa hidrógeno, Cι-8 alquilo, arilCι-8 alquilo, -COR5 ó -COOR5;
R5 representa C1-8 alquilo ó C -8 haloalquilo;
X1, X2, X3 y X4 representan todos CR6, o bien uno, dos o tres de Xi, X2, X3 y X4 representan nitrógeno y los restantes grupos de X1, X2, X3 y X4 representan CR6; cada Re representa independientemente hidrógeno, halógeno, C1-3 alquilo ó C1-3 alcoxi; la línea a trazos en el anillo B representa un enlace sencillo o doble;
Y1 e Y4 representan independientemente CR7R7 ó CO; cuando la línea a trazos representa un enlace doble Y2 e Y3 representan CR8; cuando la línea a trazos representa un enlace sencillo Y2 e Y3 representan CR8R8, y adicionalmente Y2 puede representar CO si Y1 es distinto de CO, y adicionalmente Y3 puede representar CO si Y4 es distinto de CO o bien Y3 puede representar NRg, O ó S si Y representa CO; cada R representa independientemente hidrógeno, metilo o etilo; cada R8 representa independientemente hidrógeno, metilo, etilo, hidroxi, metoxi o halógeno;
Rg representa hidrógeno ó C1-4 alquilo; arilo en las definiciones anteriores representa fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C^s alquilo, halógeno, Cι-8 haloalquilo, ciano, nitro, Rι0OC0.8 alquilo, R 0SC0-8 alquilo, -NR10R11, -NR10COR11, -COR10 ó -COOR10;
R10 representa hidrógeno, Cι-8 alquilo o bencilo;
R11 representa Cι-8 alquilo ó Cι-8 haloalquilo; y sus sales, solvatos y prodrogas.
2.- Un compuesto según la reivindicación 1 donde R1 representa metilo o amino.
3.- Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 donde X1, X2, X3 y X4 representan todos CRβ o bien uno de X2 ó X3 representa N y el resto representa Cfíβ.
4.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde A representa imidazol, pirazol, furanona, tiofeno, isoxazol, oxazol, oxazolona o ciclopenteno, donde A puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R2.
5.- Un compuesto según la reivindicación 4 donde A representa imidazol, furanona ó pirazol, donde A puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R2.
6.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R7 y R8 representan hidrógeno.
7.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde Y-i, Y2, Y3 e Y representan CH2> siendo la línea de trazos un enlace sencillo, o bien uno de
Y1 o Y representa CO y el otro representa CH2 e Y2 e Y3 representan CH2 en cuyo caso la línea a trazos representa un enlace sencillo o bien Y2 e Y3 representan CH en cuyo caso la línea a trazos representa un enlace doble.
8.- Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre: 4-cloro-1 -(4-metilsulfonilfenil)-5-[4-(1-pirrolidinil)fenil]imidazol; 1 -(4-metilsulfonilfenil)-5-[4-(1 -pirrolidinil)fenil]imidazol; 4-cloro-5-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil]-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)fen¡l]-1-(4-mét¡lsulfonilfenil)imidazol;
4-[4-cloro-5-[4-(1-pirrolidinil)fenil]imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-cloro-5-[3-cloro-4-(1-pirrolidinil)fenil]-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-1 -(4-metilsulfonilfenil)-5-[4-(2,5-dioxopirrolid¡n-1 -il)fenil]imidazol;
4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-[4-(2-oxo-3-pirrolin-1-il)fenil]imidazol;
4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-[4-(2-oxooxazolidin-3-il)fenil]imidazol;
4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)feniljimidazol;
1-(4-metilsulfonilfenil)-5-[6-(1-pirrolidin¡l)-3-piridil]imidazol; 4-cloro-1 -(4-metilsulfonilfenil)-5-[6-(1 -pirrolidinil)-3-piridil]imidazol;
3-[4-(2,5-dioxopirrolidin-1-ÍI)fenil]-4-(4-metilsulfonilfenil)-5/-/-furan-2-ona;
4-(4-metilsulfonilfenil)-3-[4-(2-oxo-3-pirrolin-1-il)fenil]-5H-furan-2-ona;
4-(4-metilsulfonilfenil)-3-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-5H-furan-2-ona;
3-[3-cloro-4-(1-pirrolidinil)fenil]-4-(4-metilsulfonilfenil)-5tV-furan-2-ona; 4-(4-metilsulfonilfen¡l)-3-[6-(1-pirrolidinil)-3-piridil]-5H-furan-2-ona;
4-[5-[4-(2-oxo-3-pirrolin-1 -il)fenil]-3-trif luorometil- 7H-pirazol-1 -iljbenceno- sulfonamida;
4-[5-[4-(1 -pirrol¡dinil)fenil]-3-trif luorometil- f -/-pirazol- -iljbencenosulfonamida; o una sal, solvato o prodroga del mismo.
9.- Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende:
(a) cuando en un compuesto de fórmula I Y^ e Y4 representan CR7R7, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
Figure imgf000060_0001
II donde X1, X2, X3, X4, R1 y A tienen el significado descrito en la reivindicación 1 y Z representa flúor o bien, cuando uno de X2 ó X3 representa nitrógeno, Z representa cloro, con una amina de fórmula IV
Figure imgf000061_0001
IV
donde R7, Y2, Y3 y la línea a trazos tienen el significado descrito en la reivindicación 1 ; ó
(b) cuando en un compuesto de fórmula I Y1 e Y4 representan CR7R7, hacer reaccionar un compuesto de fórmula III
Figure imgf000061_0002
III
donde X-i, X2, X3, X , R1 y A tienen el significado descrito en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula V
Figure imgf000061_0003
donde R7, Y2, Y3 y la línea a trazos tienen el significado descrito en la reivindicación 1 y L representa un buen grupo saliente; ó
(c) cuando en un compuesto de fórmula I Y1 y/o Y4 representa CO, hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula VI ó VI' respectivamente
Figure imgf000062_0001
VI VI*
donde Y1, Y2, Y3, Y4 y la línea a trazos tienen el significado descrito en la reivindicación 1 y G es un buen grupo saliente; ó (d) cuando en un compuesto de fórmula I Y4 representa CO e Y3 representa NH, hacer reaccionar un compuesto de fórmula III, con un isocianato de fórmula Vil
Figure imgf000062_0002
Vil
donde Y1 y Y2 tienen el significado descrito en la reivindicación 1 ; ó
(e) cuando en un compuesto de fórmula I Y1 e Y4 representan CO, hacer reaccionar un compuesto de fórmula III, con un compuesto de fórmula VIII
Figure imgf000062_0003
VIII
donde Y2, Y3 y la línea a trazos tienen el significado descrito en la reivindicación 1 ; ó
(f) cuando en un compuesto de fórmula I uno de Y1 ó Y4 representa CH2 y el otro representa CO, y la línea a trazos representa un doble enlace, hacer reaccionar un compuesto de fórmula III, con un compuesto de fórmula IX
Figure imgf000062_0004
IX
donde Y2 e Y3 tienen el significado descrito en la reivindicación 1 ; ó (g) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y
(h) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido o una base para dar la correspondiente sal.
10.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
11.- Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa.
12.- Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2.
13.- Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre.
14.- Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides.
15.- Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis.
16.- Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la poliposis adenomatosa familiar.
17.- Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención del cáncer.
18.- Uso según la reivindicación 17 donde el cáncer es un cáncer gastrointestinal.
19.- Uso según la reivindicación 18 donde el cáncer gastrointestinal es cáncer de colon.
20.- Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia.
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