WO2001081345A1

WO2001081345A1 - Aromatic amide compounds

Info

Publication number: WO2001081345A1
Application number: PCT/JP2001/003329
Authority: WO
Inventors: Kenji Fukunaga; Hirotaka Okabe; Toshiyuki Kohara; Masatake Fujimura; Hiroshi Tanaka; Shinichi Takanashi
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp; Welfide Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2000-04-20
Filing date: 2001-04-18
Publication date: 2001-11-01
Anticipated expiration: 2002-10-20
Also published as: AU4878601A

Description

明細書

芳香族アミド化合物

技術分野

本発明は、グリコーゲンシン夕一ゼキナ一ゼ一 3ベ一夕（GSK—3 ?) 阻害活性を有する医薬用の新規化合物に関する。

背景技術

タンパク質リン酸化酵素であるグリコ一ゲンシン夕ーゼキナーゼ— 3ベ一夕 (GSK-3 ?) は、以下のように種々の疾患の原因に関与していることが報告されている。

2型糖尿病は、滕臓の/ 5細胞のインシュリン反応性低下し、血中のダルコ一スが増加する疾患である。その結果として、糖尿病性腎症、網膜症、心疾患などの合併症を誘発する。 GSK— 3 は、グリコーゲン合成酵素をリン酸化することで末梢組織へのグリコ一ゲン蓄積を阻害し、ィンシュリン反応性を低下させ、血中グルコースを増加させる方向に働いている。実際、 GSK— 3 ?阻害作用を有するリチウムは、 GSK— 3 ^阻害作用によって、血中グルコースを低下させる（プロシ一ディング ·ォブ ·ナショナル ·アカデミー 'ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ジ ·ュナイテッド 'スティヅ ·ォブ 'アメリカ（Pro Nat. Acad. Sci.) 第 93卷、第 8455頁（ 1996年））。よって、 G S K— 3 ?阻害活性を有する薬剤は、 2型糖尿病およびその合併症の改善に有効な薬剤になると考えられる o

アルヅハイマ一型痴呆症の発生機序については未だ明らかになっていないが、アミロイド凝集と神経原繊維変化が発生原因に密接に関係していると考えられている。 GSK— 3 ?は以下のようにアミロイド凝集と神経原繊維変化の双方に関与している。（1) 変異型プレセ二リンと結合し、不溶性アミロイドの産生を増加させる（プロシ一ディング ·ォブ 'ナショナル 'アカデミー 'ォブ ·サイエンス■ォブ ·ジ ·ュナイテッド 'スティヅ 'ォブ 'アメリカ（Proc. Nat. Acad. S ci.) 、第 95卷、第 9637頁（ 1998年））。（2) 神経原繊維変化の原因となる夕ウタンパク質のリン酸化を引き起こし、神経細胞の骨格を弱体化して神経細胞死を誘導する（ニューロサイエンス · レターズ（Neurosci. Lett.) 、第 128卷、第 1 9 5頁（ 1 9 9 1年））。また、その他にも、 GSK— 3 5は、 (3)ピルビン酸脱水素酵素をリン酸化によって失活させ、細胞活性維持に必要なァセチルコリン産生量を減少させる（プロシ一ディング 'ォブ 'ナショナル ·ァ力デミ一 ·ォプ 'サイエンス ·ォプ ·ジ ·ュナイテツド ·スティヅ ·ォプ■ァメリカ（Proc. Nat. Acad. Sci.) 、第 93卷、第 27 1 9頁（ 1 9 96年））という直接的な神経細胞死への関与も報告されている。また、アルツハイマー以外の神経変性疾患として、エイズ脳症への有効性が示唆されている。エイズを引き起こす H I Vウィルスの産生タンパクである T a tは、神経細胞の GSK— 3 β 活性を増加させ、神経細胞死を引き起こす（ジャーナル ·ォブ .ニューロケミストリ一（ J. Neurochem. )、第 73卷、第 578頁（ 1 9 9 9年））。以上のことから、 GSK— 3 y5阻害剤は、アルヅハイマ一型痴呆症を始めとする神経変性疾患の改善に有効な薬剤になると考えられる。

抗躁鬱作用を有するリチウムおよびバルプロ酸は、 G S K— 3 ^阻害作用を有する（ジャーナル 'ォブ 'ニューロケミストリ一（J. Neurochem.) 、第 72卷、第 1327頁（ 1 9 9 9年））。抗躁鬱作用と G S K— 3 ?阻害作用との関連は明らかではないが、グルタミン酸毒性に対する抑制作用（プロシ一ディング 'ォブ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ジ ·ュナイテツド ·スティヅ ·ォブ ·アメリカ（Pro Nat. Acad. Sci.) 、第 9 5巻、第 2 642頁

( 1 9 98年））が神経細胞の活性維持に一部関与していると考えられる。以上のことから、 GSK— 3 ?阻害剤は、躁鬱病の改善に有効な薬剤になると考えられる。

転写因子である NF— ATはカルシニューリンによって脱リン酸され、免疫反応を増強する（サイエンス（Science) 、第 275卷、第 1 9 30頁（ 1 997 年） ) 。 GSK— 3 ^は、逆に NF— ATをリン酸化することで、免疫機能を抑制する方向に働いている。以上のことから、 GSK— 3 5阻害剤は、免疫賦活に有効な薬剤になると考えられる。

WO 95/28387号公報には平滑筋弛緩作用、高血圧症治療薬、狭心症治療薬などの循環器系疾患の予防治療薬として有用なペンズアミド化合物が記載されているが、 GSK— 3 ?に対する作用および中枢神経系に対する作用についての示唆はない。

本発明の目的は、グリコーゲンシン夕ーゼキナーゼ— 3ベ一夕（GSK—3 β) に対して選択的でかつ強力な阻害作用を有する新規化合物を提供すること、さらにはこれらを含有する医薬を提供することである。

発明の開示

本発明者らは、上記の課題を達成すべく鋭意研究を行ったところ、新規な芳香族アミド化合物が、 GSK— 3/3に対して選択的かつ強力な阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、 GSK— 3/5 阻害活性を有し、医薬として使用できる、下記一般式（I) で示される芳香族ァミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物、並びにその化合物を有効成分として含有する医薬に関する。

( 1 ) 一般式（ I )

[式中、 τ_γ Ζ₂は、同一または異なって、それそれ CHまたは Νを示す。 I ま、水素またはアルキルを示す。

Arは、置換基を有していてもよいナフチル、または下記式（11) 、（I I 1) 、 (IV) , (V) 、（VI) および（VI I) により表される基から選ばれる基を示す。

(IV) (V) 丫ー R²

(VI) (VII)

(式中、 Xは、 C一 R¹または Nを示す。 Yは、 CH₂、 N— R⁷、 0または Sを示す。 R R²、 R³、 R R⁵、 R⁶は、同一または異なって、それそれ水素、アルキル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、ァミノ、ァシルァミノ、アルキルァミノ、カルボキシ、ノ、ロゲン、ハロアルキル、フエニルアルキル、シァノ、フエニル、ニトロ、シクロアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアジドを示す。 R⁷は、水素、アルキルまたはフヱニルアルキルを示す。 R⁸、 R⁹は、同一または異なって、それそれ水素、アルキルまたはォキソを示す。 nは炭素数 1または 2を示す。） ]

により表される芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。

(2) —般式（I) において、が CHであり、かつ Rが水素である、上記 ( 1) 記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。

(3) 一般式（ I) において、 Arが式（I I) 、（1 1 1) 、（I V) 、 (V) または（V I) により表される基である、上記（ 1) 記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。 (4) 一般式（I) において、 Arが置換基を有していてもよいナフチルまたは式（VI I) により表される基である、上記（1) 記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。

(5) Arの式（I I) において、 R²ヽ R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶が、同一または異なって、それそれ水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキルまたはニトロである、上記（1) 記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。

(6) Arの式（VI) において、 Υが 0または Sであり、 Xが C— R¹ (R ¹は上記（1) と同義である）または Νである、上記（1) 記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。

(7) A rの式（VI I) において、 Xが CHであり、 Yが CH₂または N— R⁷ (R⁷は上記（1) と同義である）であり、かつ nが 1または 2である、上記（1) 記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。

(8) (4) 2—フルォロ一 N— (1H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一 4 —ィル）ベンズアミド、

(5) 2—クロ口一 N— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

(7) 2—メトキシ一 N— （ 1 H—ビラゾロ [3, 4 -b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

(8) 2—エトキシ一 N— (1H—ビラゾロ [3, 4 -b] ビリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

(9) 2—プロピルォキシ一N— （1H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一 4 一ィル）ペンズアミド、

(10) 2—イソプロピルオギシ— N— (1H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

(16) 2—トリフルォロメチルー N— （1H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

(17) 2—二トロー N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド、

(20) 2—メチルチオ一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4ーィル）ペンズアミド、

(32) 4—クロロメチル一N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4— ィル）ベンズアミド、

(33) 4—プロモメチルー N— ( 1H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一4— ィル）ペンズアミド、

(34) 4—トリフルォロメチル一 N— ( 1 H—ビラゾロ [3, 4-b] ピリジン — 4—ィル）ベンズアミド、

(46) 2 , 6—ジフルオロー N— ( 1 H—ビラゾロ [3, 4-b] ピリジン一 4 一ィル）ベンズアミド、

(49) N- ( 1 H—ビラゾロ [3， 4-b] ピリジン一 4—ィル）一 3—ピリジンカルボキサミド、

(50) 2—メチルチオ _N— ( 1 H—ビラゾロ [3, 4-b] ピリジン一 4—ィル）一 3—ピリジンカルボキサミド、

(54) 2—メチル一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4—ィル） ― 3—フランカルボキサミド、

(58) 5—メチルー N— (1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4—ィル） —4一イソキサゾールカルボキサミド、

(68) 3， 4—ジヒドロ一 4—メチル一 6—メチルチオ一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 4—ィル）一 2 H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 8— カルボキサミド、 <

(75) 2—クロ口一 N— （ 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド、

(79) 2—ニトロ一N— （ 1 H—ピロ口「2, 3— b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

(80) 2 , 6—ジフルオロー N— ( 1 H—ピロ口 [2, 3— To] ピリジン一 4— ィル）ベンズアミド、

(82) 3—クロロー 2, 6—ジフルオロー N— ( 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 4—ィル）ペンズアミド、

(83) 2, 6—ジフルォロ一 3—メチル一 N— ( 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド、

(85) 2 , 5—ジクロロ一 N— ( 1 H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

(86) 5—プロモー 2—クロ口一 N— (1H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4—ィル）ペンズアミド、

(87) 2—クロ口一 5—二トロ _N— ( 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4一ィル）ペンズアミド、および

(90) N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一 4一ィル）一2—チオフェンカルボキサミド

から選ばれる、上記（ 1) 記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物（番号は実施例番号を示す）。

(9) 上記（ 1) 〜（8) のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する、医薬。

( 10) 上記（1) 〜（8) のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物と、医薬上許容される添加剤を含有する. 医薬組成物。

( 1 1) 上記（ 1) 〜（8) のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する、 G S K— 3 3阻害剤。

( 12) 上記（ 1) 〜（8) のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病治療薬。 (13) 上記（1) 〜（8) のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の合併症治療薬。

(14) 上記（1) 〜（8) のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、アルヅハイマー型痴呆症治療薬。

(15) 上記（1) 〜（8) のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、神経変性疾患治療薬。

(16) 上記（1) 〜（8) のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、躁鬱病予防治療薬。

(17) 上記（1) 〜（8) のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、免疫賦活藥一般式（I) により表される化合物（以下、本発明化合物（I) ともいう）について、以下に詳細に説明する。

本明細書の一般式の定義において、特に断らない限り「アルキル」とは、炭素数が 1から 6個の直鎖又は分岐状のアルキルであり、例えば、メチル、ェチル、プロビル、プチル、ペンチル（ァミル）、へキシル、又はこれらの構造異性体であるイソプロピル、イソプチル、第 2級プチル、第 3級プチル、 1, 1—ジメチルェチル、イソペンチル、ネオペンチル、第 3級ペンチル等が挙げられ、好ましくは炭素数 1から 4個のアルキルである。

「アルコキシ」とは、炭素数が 1から 6個の直鎖又は分岐状のアルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ（ァミルォキシ）、へキシルォキシ、又はこれらの構造異性体であるイソプロボキシ、イソブトキシ、第 2級ブトキシ、第 3級プトキシ、イソペンチルォキシ、ネオべンチルォキシ、第 3級ペンチルォキシ等が挙げられ、好ましくは炭素数 1から 4 個のアルコキシである。

「フエニルアルコキシ」とは、そのアルコキシ部が前記アルコキシと同義であり、例えば、ベンジルォキシ、 1—フエニルエトキシ、 2—フエニルエトキシ、 3—フエニルプロポキシ、 4—フエニルブトキシ、 1 —メチル— 1—フエニルェトキシ、 1ーメチルー 2—フエニルエトキシ、 1—フエニルプロポキシ、 2—フェニルプロポキシ、 1—メチル一 1—フエニルプロポキシ、 1—メチルー 2—フェニルプロボキシ、 1一メチル一 3—フエニルプロポキシ等が挙げられ、好ましいアルコキシ部の炭素数は 1から 4個である。

「アルキルチオ」とは、炭素数が 1から 6個の直鎖又は分岐状のアルキルチオであり、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ、ペンチルチオ（アミルチオ）、へキシルチオ、又はこれらの構造異性体であるイソプロピルチオ、イソプチルチオ、第 2級プチルチオ、第 3級プチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、第 3級ペンチルチオ等が挙げられ、好ましくは炭素数 1から 3個のアルキルチオである。

「アルキルァミノ」とは、そのアルキル部が前記アルキルと同義であって当該アルキル部が 1〜2個置換した 2級もしくは 3級ァミノであり、例えば、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ、ジェチルァミノ、プロピルァミノ、ジプロピルァミノ、プチルァミノ、ジプチルァミノ等が挙げられ、好ましいアルキル部の炭素数は 1から 4個である。

「ァシルァミノ」とは、例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルァミノ、バレリルァミノ、ビバロイルァミノ等の炭素数 2から 6個のアルキルカルボニルァミノ；ベンゾィルァミノ等のァリールカルボニルァミノ；フエ二ルァセチルァミノ、フエニルプロピオニルァミノ、フエニルプチリルァミノ等のァラルキルカルボニルァミノ（アルキル部の炭素数は 1から 4個）等を示す。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。

「ハロアルキル」とは、前記アルキルに 1から 5個のハロゲンが置換したものであり、例えば、トリフルォロメチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 2 , 2 3 , 3， 3 —ペン夕フルォロペンチル等が挙げられる。

「フエニルアルキル」とは、そのアルキル部が前記アルキルと同義であり、例えば、メチルフエニル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロビル、 4—フエニルプチル、 1—フエニルェチル、 1—メチル— 2—フエニルェチル、 1 一フエニルプロビル、 2—フヱニルプロピル、 1—メチル— 1—フエニルプロピル、 1 —メチル— 2 —フェニルプロピル、 1—メチル— 3 —フエニルプロピル等が挙げられ、好ましいアルキル部の炭素数は 1から 4個である。

「シクロアルコキシ」とは、炭素数が 3から 8個のシクロアルコキシであり、例えば、シクロプロピルォキシ、シクロプチルォキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ、シクロォクチルォキシ等が挙げられ、好ましくは炭素数 5から 6個のシクロアルコキシである。

「アミノアルコキシ」とは、そのアルコキシ部が前記アルコキシと同義であり例えば、アミノメトキシ、アミノエトキシ、ァミノプロピルォキシ、ァミノイソプロピルォキシ、アミノブチルォキシ等が挙げられ、好ましいアルコキシ部の炭素数は 1から 4個である。

「アルキルアミノアルコキシ」とは、そのアルコキシ部が前記アルコキシと同義であり、かつそのアルキル部が前記アルキルと同義であって当該アルキル部が 1〜2個ァミノに置換しており、例えば、メチルアミノメトキシ、ジメチルアミノメトキシ、 2 —ジメチルアミノエトキシ、 3 —ジメチルァミノプロボキシ、 4 ージメチルアミノブトキシ等が挙げられ、好ましいアルコキシ部の炭素数は 1から 4個であり、好ましいアルキル部の炭素数は 1から 4個である。

「アルコキシカルボニル」とは、そのアルコキシ部が前記アルコキシと同義であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ力ルポ二ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第 2級ブトキシカルボ二ル、第 3級ブトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは、炭素数 2から 5個のアルコキシカルボニルである。

なお、「置換基を有していてもよいナフチル」の置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、ァミノ、カルボキシ、ニト口、シァノ、トリフルォロメチル等が挙げられ、その置換基数は 1〜7個である c また、「フエニル」、並びに「フエノキシ」、「フエニルアルコキシ」および

「フエニルアルキル」におけるフエニル部は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、シァノ、トリフルォ口メチル等の置換基を有していてもよく、その置換基数は 1〜 5個である。

本発明化合物（ I ) は、医薬上許容される酸との付加塩とすることができ、このような酸付加塩も本発明の範囲に包含される。このような酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クェン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との塩類が挙げられる。さらに、本発明化合物（I ) は、水和物、エタノール等との溶媒和物や結晶多形を形成することができ、これらもすベて本発明の範囲に包含される。また、不斉炭素が存在する場合には、光学活性体、そのラセミ体等が存在しうるが、これらもすベて本発明の範囲に包含される。なお、 ∑₂が：^で、 Rが水素である場合、以下に示すように互変異性体が存在するが、この互変異性体もすベて本発明の範囲に包含される。

本発明化合物（ I ) は以下の構造式

(式中、各記号の定義は上記と同義である）

で表されるが、中でも以下の化合物が好適である。

-一般式（I) において、が CHであり、かつ Rが水素である化合物。

'一般式（I) において、 Arが式（ I I) 、（ 1 1 1) 、（I V：) 、（V) または（V I) により表される基である化合物。

'一般式（I) において、 A rが置換基を有していてもよいナフチルまたは式 (VI I ) により表される基である化合物。

• Arの式（ I ェ）において、 R²、 R³、 R R R⁶が、同一または異なつて、それぞれ水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキルまたは二トロである化合物。

• Arの式（VI) において、 Yが 0または Sであり、 Xが C— R¹ (R¹は上記（ 1) と同義である）または Nである化合物。

• Arの式（V I I ) において、 Xが CHであり、 Yが C H ₂または N— R ⁷ (R⁷は上記（ 1) と同義である）であり、かつ nが 1または 2である化合物。具体的には以下の化合物が好適である（番号は実施例番号を表す）。

(4) 2—フルオロー N— ( 1 H—ビラゾロ [3, 4— b] ピリジン一 4ーィル）ベンズアミド

(5) 2—クロ口一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一 4—ィル）ペンズアミド

(7) 2—メトキシ一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4—ィル）ペンズアミド

(8) 2—エトキシ一N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド (9) 2—プロピルォキシ一N— ( 1H—ピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジン一 4 一ィル）ベンズアミド

(10) 2—^ f ソプロピルォキシ一N— ( 1H—ビラゾロ [3, 4— b] ピリジン — 4一ィル）ペンズアミド

(16) 2—トリフルォロメチルー N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン — 4—ィル）ベンズアミド

(17) 2—ニトロ一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド

(20) 2—メチルチオ一N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一4—ィル）ベンズアミド

(32) 4—クロロメチル一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一 4— ィル）ベンズアミド

(33) 4—ブロモメチル一N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一 4— ィル）ペンズアミド

(34) 4—トリフルォロメチルー N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン — 4—ィル）ベンズアミド

(46) 2 , 6—ジフルォロ一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4— b] ピリジン一' 4 —ィル）ベンズアミド，

(49) N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4—ィル）一3—ピリジンカルボキサミド

(50) 2—メチルチオ一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4ーィル） — 3—ピリジンカルボキサミド

(54) 2—メチル一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4—ィル）一 3—フランカルボキサミド

(58) 5—メチル一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4—ィル）一 4—イソキサゾ一ルカルボキサミド

(68) 3, 4—ジヒドロ 4—メチルー 6—メチルチオ一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4—ィル）一 2 H— 1 , 4—べンゾォキサジン一 8— カルボキサミド

(75) 2—クロロー N— ( 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

(79) 2—ニトロ一N— （ 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド

(80) 2, 6—ジフルオロー N— ( 1 H—ピロ口 [2 , 3 -b] ピリジン一4— ィル）ベンズアミド

(82) 3—クロ口一 2, 6—ジフルオロー N— ( 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド

(83) 2， 6—ジフルオロー 3—メチル一N— （ 1 H—ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン _ 4—ィル）ベンズアミド

(85) 2， 5—ジクロロ一 N— ( 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

(86) 5—ブロモ一 2—クロ口一 N— (1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

(87) 2—クロロー 5—ニトロ一 N— ( 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

(90) N— （ 1 H—ピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 4—ィル）一 2—チオフェンカルボキサミド

本発明化合物（I) は、以下の方法によって製造することができる。

(式中、 Zi、 Z₂、 R、 Arは前記と同義である。）

本発明化合物（I) は、一般式（VI I I) で表される芳香族ァミンと一般式 (IX) で表される芳香族カルボン酸を、縮合剤の存在下で反応させることにより製造できる。適当な縮合剤として、例えば、ジシクへキシルカルポジイミド (DCC) 、ジイソプロピルカルポジイミド（D IPC) 、 N—ェチルー N，一 3—ジメチルァミノプロピルカルポジイミド（WSCI) 及びその塩酸塩、ペンゾトリアゾ一ルー 1—ィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロリン化物塩（B0P)、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA)、カルボニルジイミダゾ一ル（CD I) 、ジェチルホスホニルシアニド（DPC) 等が挙げられる。反応は、この反応に不活性な溶媒の存在下に行われるが、通常、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン等の水酸基を含まない溶媒が用いられる。反応は任意の温度、例えば— 10〜200°C；、好ましくは 0 〜； 100°Cで行われる。

製法 2

(式中、 τ 、 Z₂、 R、 Arは前記と同義である。 Aはハロゲンを示す。）本発明化合物（I) は、一般式（VI I I) で表される芳香族ァミンと一般式

(X) で表される芳香族カルボン酸ハロゲン化物を、塩基の存在下で反応させることにより製造できる。適当な塩基として、例えば、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等が挙げられる。反応は、この反応に不活性な溶媒の存在下に行われるが、通常、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン等の水酸基を含まない溶媒が用いられる。反応は任意の温度、例えば— 10 〜200°C、好ましくは 0〜； L 00°Cで行われる。

(式中、 τ 、 Z₂、 R、 Arは前記と同義である。 Bは、活性エステルである. 4一二トロフエニルエステル（ONp)、 N—ヒドロキシスクシンイミドエステル（ONSu) 、ペン夕フルオロフェニルエステル（OPf p) 等を示す。）本発明化合物（I) は、一般式（VI I I) で表される芳香族ァミンと一般式 (XI) で表される芳香族カルボン酸活性エステルを反応させることにより製造できる。反応は、この反応に不活性な溶媒の存在下に行われるが、通常、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン、クロ口ホルム、ジクロロメ夕ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン等の水酸基を含まない溶媒が用いられる。反応は任意の温度、例えば— 10〜200°C、好ましくは 0〜 10 o°cで行われる。

製法 4

(式中、 τ 、 Z₂、 R、 Arは前記と同義である。 Dは、活性ァシルである、イソプチルォキシカルボニル、ジェチルァセチル、トリメチルァセチル等を示す。）

本発明化合物（I) は、一般式（VI I I) で表される芳香族ァミンと一般式 (XI I) で表される芳香族力ルボン酸混合無水物を反応させることにより製造できる。反応は、この反応に不活性な溶媒の存在下に行われるが、通常、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン、クロ口ホルム、ジクロロメ夕ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン等の水酸基を含まない溶媒が用いられる。反応は任意の温度、例えば— 10〜200°C、好ましくは 0〜 10 o°cで行われる。

なお、原料である一般式（IX) の芳香族カルボン酸は、ジャーナル 'ォプ ' オルガニック 'ケミストリ一（J. Org. Chem.)、第 46卷、第 783頁（19 81年）に記載の方法により合成することができる。

また、原料である一般式（VI I I) の芳香族ァミンは、ジャーナル 'ォプ - メディシナル 'ケミストリ一（J. Med. Chem.) 、第 32卷、第 945頁（ 1 9 89年）、同第 2 5卷、第 1 2 58頁（ 1 982年）、ジャーナル ·ォプ ·へテ口サイクリック 'ケミストリ一（J. Heterocycl. Chem.) 、第 1卷、第 42頁 ( 1 9 64年）およびジャーナル 'ヒユア 'プラクティッシェ 'ケミー（J. Pra kt. Chem.) 、第 324卷、第 5 57頁に記載の方法により合成することができる。

このようにして製造された本発明化合物（I) は、遊離のまま、あるいはその塩として単離，精製される。単離，精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。得られる精製物がラセミ体であるときは、例えば、光学活性な酸との分別再結晶により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、所望の光学活性体に分離することができる。本発明は光学活性体も包含する。

本発明化合物（I) は、グリコーゲンシン夕一ゼキナーゼ— 3ベ一夕（GSK -3j3) に対して選択的でかつ強力な阻害作用を示す化合物であり、糖尿病、糖尿病の合併症、アルツハイマー型痴呆症、神経変性性疾患（エイズ脳症、ハンチントン病、パーキンソン病、脳虚血）、躁鬱病等の予防治療薬、または免疫賦活薬などの医薬として有用である。

本発明化合物（I) 、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体ゃ賦形剤としては、固体又は液体いずれでも良く、例えば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、.スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ぺクチン、アラビアゴム、ォリーブ油、ゴマ油、カカオバタ一、ェチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は、錠剤、丸剤、カブセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は、症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、成人 1人当たり、 1日につき 1〜： L , 00 Omg、好ましくは 5 0〜20 Omg の範囲で 1日 1回から数回に分けて経口投与されるか、又は成人 1人当たり、 1 日につき 1〜5 0 O m gの範囲で 1日 1回から数回に分けて静脈投与されるか、又は 1日 1時間〜 2 4時間の範囲で静脈内持続投与される。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、 1つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも 1つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、プドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セル口一ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グルコース酸カルシウムのような崩壊剤、ラクト一スのような安定化剤、グルタミン酸ゃァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要により、ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば、精製水、エタノールを含む。この組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリ一ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルべ一ト 8 0等がある。このような組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような補助剤を含んでいてもよい。これらは、例えば、バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

実施例

以下、実施例、製剤処方例、実験例に基づいて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

N- ( 1 H_ビラ、ノロ「3. 4-bl ピリジン一 4一ィル）ベンズアミ · 1 /

4—アミノビラゾロ [3, 4 -b] ピリジン（ 1. O g) とトリエチルァミン ( 1. 1 g) の THF ( 3 OmL) 溶液に、ベンゾイルク口リド（ 1. 0 g) を水冷下滴下した。 5°Cで 2時間攪拌した後、析出物を濾別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル）で精製することにより、標題化合物（ 1 5 9mg) を無色結晶として得た。融点 242— 245°C

元素分析値： C₁₃H₁₍₎N₄0 · 1/1 0 H₂ Oとして

C (%) H (%) N (%)

計算値 6 5. 0 5 4. 2 8 23. 34.

実測値 6 5. 0 1 4. 3 1 22. 9 3.

MS (E I) ： 238 (M+) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMSO-d₆) δ (ppm) ： 7. 5 6 (3 H, m) , 7. 7 0 ( 1 Η, d, J = 4. 9 H z) 7. 98 (2 H, m) , 8. 40 ( 1 H, d, J = 4. 9 H z) ， 1 0. 82 ( 1 H, s), 1 3. 5 2 ( 1 H₃ s ). I R (KB r) : 3032， 1 6 64, 1 6 1 8, 1 5 9 3, 1 504, 1 325, 1 2 90 cm"¹.

実施例 2

2—メチル一 N— ( 1 T —ビラゾロ「3. 4 -bl ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド、

2—メチル安息香酸（ 1. 1 g) のトルエン（5mL) 溶液に塩化チォニル ( 1. 5mL) を加え、 40°Cで 1時間加熱した攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を得た。 4—アミノビラゾロ [3， 4— b] ピリジン（ 1. O g) の TH F (3 OmL) 溶液にトリエチルァミン（ 1. 1 mL) を加え、氷冷下残留物の THF ( 1 OmL) 溶液を滴下し、 1時間攪拌した。生成した塩を濾過し、溶媒を減圧留去し残留物を得た。残留物にメタノール（30mL) を加え、 1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、生成した結晶を濾過することにより、標題化合物（0. 8 g) を無色結晶として得た。融点 23 1 - 233°C

元素分析値： C₁₄H₁₂N₄0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 6 6. 5 9 4. 93 2 1. 8 5

実測値： 6 6. 6 5 4. 79 22. 2 1

MS (E I) ： 2 52 (M+) . ¹ H-NMR (400MHz， DMS 0-d₆) δ (ppm) : 2. 4 1 (3H, s) , 7. 32 - 7. 36 ( 2 H, m) , 7. 44 ( 1 H, dd, J = 7. 4 and 7. 8 H z) , 7. 54 ( 1 H, d, J二 7. 4 H z) , 7. 83 ( 1 H, d, J = 5. 3 H z) , 8. 40 ( 1 H, d J = 5. 3 H z) , 8. 4 1 ( 1 H, s) ， 1 0. 9 6 ( 1 H, b r . s) , 1 3. 57 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r) : 3306， 1 674, 1 5 9 1 : 1 5 25 , 1 020, 937, 833, 6 63 cm-¹.

実施例 a

2—フエ二ルー N_ ( 1 H—ピラゾ口「3. 4 -bl ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド

2一メチル安息香酸の代わりに 2—フェニル安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 2 6 5— 2 6 9°C

元素分析値： C₁₉H₁₄N₄0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 72. 60 4. 49 1 7. 82.

実測値： 72. 36 4. 47 1 7. 1.

MS (FAB) : 3 1 5 (M+ + 1) . ¹ H-NMR (40 OMH z ₃ DMSO - d₆) δ (ppm) ： 7. 2 5 ( 1 H， d, J = 7. 3 H z) , 7. 32 ( 1 H， d, J = 7. 8 H z) , 7. 34 ( 1 H₃ d , J = 7. 3H z) , 7. 44 (2 H d, J = 7. 3 H z) , 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) , 7. 54 ( 1 H d, J = . 3H z) ， 7. 68 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 7. 6 1 -7. 67 (2 H， m) , 8. 08 ( 1 H, s) , 8. 32 ( 1 H, d, J = 4. 9 H z) , 1 0. 7 9 ( 1 H, b r . s) ， 1 3. 45 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r ) : 32 5 6， 1 689, 1 6 1 6 , 1 5 8 9 , 1 502, 1 323, 1 2 9 2 , 1 27 5 cm'¹.

串施例 4

2—フルオロー N— （ 1 H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4—ィルペンズアミド

2一メチル安息香酸の代わりに 2—フルォロ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 2 1 6°C

元素分析値： C₁₃H₉FN₄0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 60. 94 3. 54 2 1. 87

実測値： 6 0. 68 3. 94 2 1. 9 9

MS (E I) : 2 5 6 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z, DMS 0-d₆) δ (ppm) ： 7. 27 - 7. 32 ( l H， m) , 7. 35 - 7. 39 ( 1 H, m) ， 7. 6 1 - 7. 6 6 ( l H， m) , 7. 72 - 7. 76 ( 1 H, m) , 7 86 ( 1 H， d, J = 5. 4Hz) ， 8. 38 ( 1 H, s) , 8. 42 ( 1 H, d, J = 5. 4H z) , 1 1. 06 ( 1 H, b r . s) , 1 3. 57 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r) : 308 1 , 1 6 9 6 , 1 6 1 5 , 1 5 97, 1 53 1 , 1 5 08， 148 1 , 1453, 1433 , 1 33 1 cm—¹.

2—クロ口一 N— M T —ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド、

2一メチル安息香酸の代わりに 2—クロ口安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 > 270°C

元素分析値： C₁₃H₉ C 1N₄0として C (%) H (%) N (%)

計算値 57. 2 6 3. 33 20. 5 5

実測値 57. 54 3. 67 20. 49

MS (E I) : 272 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS 0-d₆) δ (ppm) ： 7. 48 - 7. 49 ( l H， m) , 7. 50 - 7. 52 ( 1 H, m) ， 7. 60 - 7. 62 ( 1 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 5. 3 H z) ， 7. 84 ( 1 H, d, J = 5. 3 H z) , 8. 39 ( 1 H₅ s) , 8. 4 2 ( 1 H, d, J = 5. 3 H z) , 1 1. 1 7 ( 1 E, b r . s) ， 1 3. 58 ( 1 H₅ b r. s) . I R (KB r) : 3037, 1 69 8 , 1 624, 1 5 9 0, 1 5 6 9 , 1 538, 1 5 1 3, 1475 , 1436, 14 1 3 cm'¹. 纏例 6

2—プロモー N— ( 1 H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

2—メチル安息香酸の代わりに 2—プロモ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 272 - 274 °C

元素分析値： C₁₃H₉B rN₄0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 49. 23 2. 8 6 17. 67

実測値： 48. 82 3. 22 1 7. 54

MS (E I) : 3 1 8 (M+ + 1) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS O-d ₆) δ (ppm) : 7. 47 ( 1 H₅ ddd, J=l . 4, 7. 3 nd 7. 8 Hz) , 7. 54 ( 1 H, dd₃ J = 6. 3 and 7. 3 H z) , 7. 6 5 ( 1 H₃ dd, J = l . 5 and 7. 3 H z) ₃ 7. 76 ( l H, d₅ J = 9. 3 H z) , 7. 84 ( 1 H, d, J = 5. 3 H z) , 8. 3 9 ( 1 H， s) 8. 43 ( 1 H, d， J = 5. 3 H z) , 1 1. 1 6 ( 1 H, b r. s) , 1 3 57 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r) : 32 5 2 , 1 6 93， 1 5 89 , 1 32 5， 1 2 98 , 1 282 , 948 cm—¹. rnmm i

2—メトキシ一 N— ( 1 H—ピラゾ、口「3 , 4 -bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

2一メチル安息香酸の代わりに 2—メトキシ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 234 - 236 °C

元素分析値： C₁₄H₁₂N₄0₂として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 62. 68 4. 5 1 20. 88

実測値： 62. 1 5 4. 60 20. 3 5

MS (E I) : 2 68 (M+) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS 0-d₆) δ (p pm) : 3. 94 (3 H, s) ， 7. 1 1 ( 1 H, dd， J = 7. 3 a nd 7. 4 H z) , 7. 24 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z) , 7. 5 7 ( 1 H dd, J = 7. 9 and 8. 8 H z) , 7. 70 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 89 ( 1 H, d, J = 5. 3 H z) , 8. 35 ( 1 H, s) , 8. 4 0 ( 1 H, d， J = 5. 3 H z) , 10. 7 5 ( 1 H, b r . s) ， 1 3. 57 ( 1 H₅ b r. s) . I R (KB r) : 332 1 , 1 680, 1 597, 102 0， 7 52 cm-¹.

卖施例 8

2—エトキシ一 N— ( 1 H—ピラゾ口「3. 4 -bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

2 _メチル安息香酸の代わりに 2—ェトキシ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 229 - 23 1 °C

元素分析値： C₁₅H₁₄N₄0₂として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 63. 82 5. 00 1 9. 85

実測値： 63. 6 5 4. 9 1 1 9. 79

MS (FAB) : 283 (M⁺+ 1) · ¹ H-NMR C40 OMH z , DMS 0- d₆) δ (ppm) ： 1. 3 6 (3 H, t， J = 6. 8 H z) , 4. 2 1 ( 2 H₅ q, J = 6. 8Hz) , 7. 10 ( 1 H, dd, J = 6. 9 and 7. 3 H z) ， 7. 22 ( 1 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 5 3 ( 1 H, dd， J = 7. 9 a nd 8. 8 H z) , 7. 7 1 ( 1 H, d , J = l . 5 and 7. 3 H z) : 7. 92 ( 1 H， d, J = 5. 4H z) , 8. 38 ( 1 H, s) , 8. 40 ( 1 H， d, J = 4. 8 H z) ， 1 0. 6 8 ( 1 H， b r. s) , 1 3. 5 8 ( 1 H: b r . s) . I R (KB r) ： 3354, 1 684, 1 5 93, 1487, 1 2 88 cm-¹.

輸例 9

2—プロピルォキシ一 N— M H—ピラ口「3. 4-bl ピ Uジン一4ーィル）ベンズアミド

サリチル酸メチル（ 1 0 g) の DMF ( 1 2 OmL) 溶液に、氷冷下、 t—プトキシカリウム（ 1 1. 0 g) 、ヨウ化プロピル（ 1 6. 8 g) を加え、 3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物のエタノール（ 1 00ml) 溶液に水酸化ナトリウム '（7. 8 g) の水溶液（4 OmL) 加え、 1時間加熱還流した。濃塩酸で溶液を酸性にした後、酢酸ェチルで抽出し、溶媒を減圧留去することにより、 2—プロピルォキシ安息香酸（8. 5 g) を無色結晶として得た。 2 —プロピルォキシ安息香酸（8. 5 g) のトルエン（ 1 0mL) 溶液に塩化チォニル（ 1 0mL) を加え、 40°Cで 1時間加熱した攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を得た。 4—アミノビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン（5. 8 g) の TH F ( 1 5 OmL) 溶液にトリエチルァミン（4. 8 g) を加え、氷冷下残留物の THF (5 OmL) 溶液を滴下し、 1時間攪拌した。生成した塩を濾過し、溶媒を減圧留去し、残留物を得た。残留物にメタノール（ 1 0 OmL) を加え、 1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、生成した結晶を濾過することにより、標題化合物（2. 7 g) を無色結晶として得た。融点 235 °C

元素分析値： C₁₆H₁₆N₄0₂として

C (%) H (%) N (%) 計算値： 64. 85 5. 44 18. 9 1

実測値： 64. 73 5. 50 18. 80

MS (E I) : 296 (M⁺) . ¹ H-NMR(400MHz, DMSO_d₆)d

(ppm) : 0. 89(3H, t , J = 7. 3 Hz), 1. 72 - 1. 75 ( 2 H, m), 4. 09(2 H, t , J = 7. 3 Hz), 7. 09 ( 1 H, t , J = 8. 3H z), 7. 2 1 ( 1 H, d, J = 8. 3 Hz), 7. 53( 1 H₃ t , J = 8. 3 Hz) 7. 68( 1 H, dd, J= 1. 5 and 8. 3 Hz), 7. 9 1 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz), 8. 38( 1 H, s )， 8. 40( 1 H， d， J = 5. 4 Hz),

10. 70( 1 H, b r . s), 13. 57( 1 H₃ b r . s ). I R (KB r) ： 3336, 1678, 16 14, 1592, 1525, 1508, I 486, 1 326, 1303 cm-¹.

龍例 1 Q

2—イソプロピルォキシ一N— ( 1 H—ビラ、ノロ「3. 4-bl ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド

ヨウ化プロピルの代わりに 2—プロモプロパンを使用したこと以外は、実施例 9と同様にして製造した。融点 199°C

元素分析値： C₁₆H₁₆N₄0₂として

C (%) H ( ) N (%)

計算値： 64. 85 5. 44 18. 9 1

実測値： 64. 53 5. 66 18. 62

MS (E I) : 296 (M⁺) . ¹ H-NMR(40 OMH z , DMSO-d₆)d (ppm) : 1. 30( 6 H, d， J = 7. 3 Hz), 4. 74 - 7. 82 ( 1 H₅ m), 7. 08( 1 H₃ t , J = 8. 3Hz)， 7. 2 1 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z), 7. 52( 1 H, t , J = 8. 3 Hz), 7. 70( 1 H, dd， J = 1. 5 and 8. 3 Hz), 7. 90( 1 H, d, J = 5. 4Hz)， 8. 36 ( 1 H₃ s)， 8. 40( 1 H, d, J = 5. 4 Hz), 10. 64( 1 H, b r . s )， 13 58( 1 H₃ b r . s ). IR (KB r) : 3 160， 1684, 16 1 5, 15 89, 1505, 1454, 1321, 1300 cm- 卖施例 11

2—へキシルォキシ一 N— (1H—ピラゾ口「3. 4 -bl ピリジン一 4ーィル）ベンズアミド

ヨウ化プロピルの代わりにへキシルプロマイドを使用したこと以外は、実施例 9と同様にして製造した。融点 185°C

元素分析値： C₁₉H₂₂N₄0₂として

C (%) H (%) Ν (%)

計算値： 67. 44 6. 55 16. 56

実測値： 67. 14 6. 54 16. 51

MS (E I) ： 338 (Μ+) . ¹ H-NMR (400MHz, DMSO— d₆) δ (p pm) ： 0. 62 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 0. 96-1. 02 ( 2 Η, m) , 1. 06-1. 14 (2H, m) , 1. 28 - 1. 32 (2H, m) ， 1. 67-1. 71 (2H₃ m) , 4. 11 (2 H₅ t， J = 7. 3 H z) , 7. 08 (lH, t， J = 8. 3Hz) , 7. 20 ( 1 H₅ d, J = 8. 3Hz) , 7. 53 (1H， t, J = 8. 3Hz) ， 7. 66 (1H， dd， J = 1. 5 and 8. 3Hz) , 7. 91 (1H, d, J = 5. 3Hz) ₃ 8 38 (1H, s) , 8. 40 ( 1 H₃ d, J = 5. 4Hz) , 10. 68 ( 1 H b r . s) , 13. 54 (1H, b r . s) . IR (KBr) : 2929, 16 80, 1590, 1509， 1324, 1299 cm"¹.

実施例 1 2

2—シクロへキシルメチルォキシ一 N— (1 H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジンー 4—ィル）ベンズアミド

ヨウ化プロピルの代わりにシクロへキシルメチルプロマイドを使用したと以外は、実施例 9と同様にして製造した。融点 223°C

元素分析値： C_2QH₂₂N₄0₂として

C (%) H ( ) N (%) 6 8. 5 5 6. 33 1 5. 9 9

実測値： 6 8. 1 8 6. 44 1 5. 68

MS (E I) ： 350 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z ₅ DMSO— d₆) δ (ppm) : 0. 98 - 1. 02 (5 H, m) , 1. 45 - 1. 49 (3H, m) ， 1. 70 - 1. 73 (3 H， m) , 3. 93 (2 H, t , J = 7. 3 H z) ， 7. 08 ( 1 H， t , J = 8. 3 H z) , 7. 1 9 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z) , 7. 5 1 ( 1 H， t , J = 8. 3H z) ， 7. 64 ( 1 H， dd, J = 1. 5 and 8. 3 H z) , 7. 9 1 ( 1 H₅ d, J = 5. 3 H z) , 8 38 ( 1 H, s) , 8. 40 ( 1 H, d, J = 5. 4 H z) ， 1 0. 7 1 ( 1 H b r . s) , 1 3. 53 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r ) : 3343, 2 9 2 8, 1 6 6 5 , 1 6 1 8, 1 5 9 9 , 1 52 9 , 1 5 1 3 , 145 1 , 1 32 7 cm"¹.

卖施例 1 3

2—フエニルォジ一 N— ( 1 H—ビラ、クロ「3. 4— b，ピ I)ジン一 4—ィル）ベンズアミド

2—クロ口安息香酸（ 1 0 g) のトルエン（ 1 5mL) 溶液にフヱノ一ル（ 1 2 g) を加え、 90°Cに加熱した。水酸化カリウム（8. 5 g) の水溶液（ 1 0 mL) を加え、トルエンを留去しながら溶液が 1 50°Cになるように調節した。塩化第一銅（0. 1 g) を加え、 200°Cで 1時間加熱攪拌した。放冷後、氷冷下、濃塩酸で溶液を酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) にて単離することにより、 2—フエニルォキシ安息香酸（ 1 1. 8g) を無色結晶として得た。 2—フエニルォキシ安息香酸（ 5. 0 g) のトルエン（ 5mL) 溶液に塩化チォニル（5mL) を加え、 40°Cで 1時間加熱した攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を得た。 4—アミノビラゾロ [3, 4-b] ピリジン（2 9 g) の THF ( 1 00 mL) 溶液にトリエチルァミン（2. 4 g) を加え、氷冷下残留物の THF (2 OmL) 溶液を滴下し、 1時間攪拌した。生成した塩を濾過し、溶媒を減圧留去し、残留物を得た。残留物にメタノール（ l O OmL) を加え、 1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、生成した結晶を濾過することにより、標題化合物（ 1. l g) を無色結晶として得た。融点 248°C 元素分析値： C₁₉H₁₄N₄0₂として

C (%) H (%) N ( )

計算値： 69. 08 4. 27 1 6. 9 6

実測値： 6 9. 1 9 4. 33 1 6. 9 6

MS (E I) ： 330 (M+) . ¹ H-NMR(400MH z, DMSO-d₆)d (ppm) ： 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 8. 3 Hz), 7. 0 9 - 7. 1 5 ( 3 H₅ m), 7. 30( 1 H, t , J = 8. 3 Hz), 7. 38(2 H, t , J = 8. 3 H z), 7. 54( 1 H, t , J = 8. 3 Hz), 7. 74( 1 H, dd， J= l . 5 and 8. 3Hz), 7. 80( 1 H， d, J = 5. 4Hz), 8. 28( 1 H, s)， 8. 38 ( 1 H, d, J = 5. 4 Hz), 1 0. 9 6 ( 1 H, b r . s )， 13 57( 1 H₅ b r . s ). I R (KB r) : 3364， 1 684, 1 5 93, 1 5 3 7， 1 5 1 3 , 1 4 9 0 , 14 7 6 , 1 3 3 0 , 1 3 03 , 1 2 1 7 cm-¹ mm 1 4

2—ベンジルォキシ一N_ ( 1 H—ビラ、ロ「3. 4-bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

ヨウ化プロピルの代わりにペンジルブ口マイドを使用したこと以外は、実施例

9と同様にして製造した。融点 2 5 9°C

元素分析値： C₂₀H₁₆N₄O₂として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 6 9. 76 4. 68 1 6. 27

実測値： 6 9. 84 4. 87 1 5. 88

MS (E I) : 344 (M⁺) . ¹ H-NMR(40 OMH z ₅ DMSO— d₆)5 (ppm) ： 5. 2 6 ( 2 H, s), 7. 14( 1 H, t , J = 8. 3 Hz), 7. 24 - 7. 28( 3 H, m), 7. 3 5( 2 H₃ d, J = 7. 8 Hz), 7. 50( 1 H, d, J = 7. 8 Hz), 7. 56 - 7. 59(lH, m), 7. 74( 1 H, d J = 7. 8 Hz), 7. 87(1H, d, J = 5. 4Hz), 7. 93( 1 H, s), 8. 36 ( 1 H, d, J = 5. 4 Hz), 10. 75 ( 1 H, b r . s), 13. 5 0( 1 H, b r . s ). IR (KBr) : 3343， 1677, 1597, 152 7, 1509, 1329, 1297 cm"¹.

rn m 1 5

2— （2—フエニルェチルォキシ） -N- (1幵ーピラゾロ「3. 4-bl ピリジン一 4一ィル）ペンズアミド

ヨウ化プロピルの代わりに 2—フエニルェチルプロマイドを使用したこと以外は、実施例 9と同様にして製造した。融点 228°C

元素分析値： C_{2 8} N₄0₂として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 70. 38 5. 06 15. 63

実測値： 70. 07 5. 22 15. 39

MS (E I) : 358 (M⁺) . ¹ H-NMR(400MHz, DMSO— d₆)(5 (ppm) : 3. 02(2 H, t , J = 7. 3Hz)， 4. 33(2 H₅ t， J = 7 3Hz), 7. 06-7. 10(4H, m), 7. 1 -7. 16(2H, m)， 7. 23(1H, d， J = 8. 3Hz), 7. 52 ( 1 H, t , J = 8. 3 Hz), 7. 6 4(1H, d, J = 8. 3Hz), 7. 87 ( 1 H₃ d， J = 5. 4Hz), 8. 39 (1H， s), 8. 42(1H, d, J = 5. 4Hz), 10. 70(1H, b r . s)， 13. 56( 1 H₃ b r . s ). IR (KBr) : 3348， 1676 , 1 597 , 1510， 1330 cm-¹.

荬施例 1 6

2—トリフルォロメチルー N— （ 1 H—ビラゾロ「3. 4 -bl ピリジン一 4一ィル）ベンズアミ

2—メチル安息香酸の代わりに 2—トリフルォロメチル安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 247°C 元素分析値： C₁₄H₉ F₃N₄0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 54. 9 1 2. 9 6 1 8. 29

実測値： 54. 87 3. 3 1 1 8. 1 0

MS (E I) : 306 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z, DMS 0-d₆) δ (ppm) ： 7. 74 - 7. 82 (4H， m) ， 7. 8 9 ( 1 H， d， J = 5 3Hz) , 8. 3 5 ( 1 H, s) , 8. 43 ( 1 H， d， J = 5. 3Hz) , 1 1. 24 ( 1 H, b r . s) , 1 3. 5 9 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r) : 3038， 1 684, 1 6 1 5 , 1 5 92 , 1 52 5, 1449 , 143 1 cm"¹.

串施例 1 7

2—二トロ一 N— ( 1 H—ビラ、ノロ「3. 4-bl ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 2—ニト口安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 >270°C

元素分析値： C₁₃H₉N₅0₃として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 5 5. 12 3. 20 24. 72

実測値： 54. 7 1 3. 47 24. 6 5

MS (E I) : 2 84 (M⁺) . ¹ H-NMR (400MH z, DMS 0-d₆) δ (ppm) ： 7. 80 - 7. 87 (4H, m) , 8. 24 ( 1 H, d， J = 7 8Hz) , 8. 3 1 ( 1 H， s) , 8. 44 ( 1 H, d, J = 5. 0H z) , 1 1. 27 ( 1 H, b r . s) , 1 3. 60 ( 1 H, b r . s) . IR (KB r ) : 3 1 60, 1 683, 1 600, 1443 cm- 請 I 1 H

2—アミノー N— ( 1 H—ビラ、クロ「3. 4-bl ピリジン一 4一ィルベンズアミド · 1 Z 5フ k和物実施例 1 7で得られた 2—ニトロ— N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン— 4—ィル）ベンズアミド（ 1. 85g) の DMF (4 OmL) 溶液に 1 0%パラジウム炭素（280mg) を加え、水素雰囲気下、室温下 20気圧で 8 時間攪拌した。反応終了確認後、セライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を、メタノール一酢酸ェチルを用いて再結晶することにより、標題化合物（1. 2 5g) を淡黄色結晶として得た。融点 > 2 70°C

元素分析値： C HuNs O ' 1/5 H₂0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 60. 78 4. 47 27. 2 7

実測値： 6 1. 05 4. 49 27. 1 3

MS (E I) : 2 53 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMSO - d₆) δ (p pm) ： 6. 35 - 6. 38 (2 H, b r) ， 6. 63 ( l H, t， J = 7 3 H z) ， 6. 7 9 ( 1 H， d, J = 7. 3 H z) , 7. 2 5 ( l H， t， J = 7 3 Hz) ， 7. 5 9 ( 1 H, d， J = 5. 4 H z) , 7. 6 9 ( 1 H， d, J = 7 3 Hz) , 8. 35 ( 1 H， S) , 8. 3 6 ( 1 H, d， J = 5. 4H z) , 1 0. 5 3 ( 1 H, b r . s) ， 1 3. 47 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r ) ： 1 678, 1 6 14, 1 584, 1 5 5 5， 1 507, 1485 , 145 5 , 1406 , 1 377, 1 32 7 cm-¹.

串施例 1 9

2—ァセチルァミノ一 N— （ 1 H—ピラゾ口「3 , 4-b] ピリジン一4—ィル）ベンズアミ · 1 / 5フ(< 物

実施例 1 8で得られた 2—ァミノ一 N— （ 1 H—ピラゾ口 [ 3， 4-b] ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド（0. 9 6g) の THF ( 5 OmL) 溶液に、トリエチルァミン（ 1. 1 5g) 、塩化ァセチル（0. 9g) を加え、室温下 1時間攪拌した。反応終了確認後、濾過し、溶媒を減圧留去し、残留物を得た。メ夕ノール（ 1 0 OmL) を加え、 1時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) にて単離し、メタノール一ジイソプロビルエーテルを用いて再結晶することにより、標題化合物（6 6 Omg) を淡黄色結晶として得た。融点 2 53°C

元素分析値： C₁₅H₁₃N₅0₂ ' 1/5 H₂0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 60. 27 4. 5 2 2 3. 43

実測値： 60. 63 4. 70 23. 0 5

MS (E I) ： 2 9 5 (M+) . ¹ H-NMR (400MHz, DMS 0-d₆) δ (ppm) : 1. 9 9 (3H, s) , 7. 27 ( l H， t, J = 7. 3 H z) , 7. 5 5 ( 1 H, t, J = 7. 3 H z) , 7. 7 1 - 7. 74 (2 H， m) , 7. 82 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z) , 8. 39 ( 1 H, s) ， 8. 40 ( 1 H, d, J = 5. 4H z) , 1 0. 09 ( 1 H, b r. s) ， 1 0. 9 1 ( 1 H, b r . s) ， 13. 50 ( 1 H, b r. s) . I R (KB r ) : 3225 , 1 6 5 7 , 1 623, 1 585 , 1435 , 136 2 cm-¹.

m 20

2—ヌチルチオ一 N— （ 1 H—ビラヽゾロ「3 - 4-bl ピリジン一 4—ィルぺンズァミ ' · 1 /1 0 yk

2—メチル安息香酸の代わりに 2—メチルチオ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 239 - 242 °C

元素分析値： C₁₄H₁₂N₄ S O · 1/1 0 H₂ Oとして

C (%) H (%) N (%)

計算値： 58. 77 4. 30 1 9. 60

実測値： 58. 2 5 4. 5 6 20. 09

MS (E I) ： 2 84 (M+) . ¹ H-NMR (400MHz, DMS 0-d₆) δ (ppm) : 2. 46 (3 H， s) , 7. 3 1 ( 1 H, t , J = 7. 3H z) ： 7. 47 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 7. 53 ( 1 H₃ dd, J = 6. 8 and 7. 3 H z) ₅ 7. 5 9 ( 1 H₃ d, J = 7. 3 H z) , 7. 78 ( 1 H, d, J = 5. 3 H z) , 8. 40 ( 1 H, d， J = 5. 3 Hz) , 8. 4 1 (1H, s), 11. 00(1H， b r . s)₃ 13. 54( 1 H, b r . s). I R (KB r) : 3015 , 1685， 1624, 1589, 1537， 1504, 1325, 1296 cm-¹.

荬施例 21

2—ヒドロキシー N— （1 H—ピラゾ口「3. 4— hi ピリジン一4一ィルベンズアミド

ァセチルサリチル酸（ 5. 0 g) のジクロロメタン（ 1 OmL) 溶液に塩化チォニル（1 OmL) を加え、室温下 1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を得た。 4—アミノビラゾロ [3, 4 -b] ピリジン（3. 7 g) の THF (1 0 OmL) 溶液にトリエチルァミン（ 9. 9 g) を加え、氷冷下残留物の THF

(3 OmL) 溶液を滴下し、 1時間攪拌した。生成した塩を濾過し、溶媒を減圧留去し、残留物を得た。残留物にメタノール（5 OmL) を加え、 1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、生成した結晶を濾過することにより、標題化合物

(4. 5 g) を無色結晶として得た。融点 235 °C

元素分析値： C₁₃H₁₀N₄O₂として

C (%) H (%) N ( )

計算値： 61. 41 3. 96 22. 04

実測値： 61. 50 4. 29 21. 72

MS (E I) : 296 (M+) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS 0-d₆) δ (p pm) ： 7. 00 (lH, t, 7. 4Hz) ， 7. 06 ( 1H, d , J = 8 3Hz) , 7. 44- 7. 48 (lH, m) , 7. 86 ( 1 H, d， J = 5. 4 Hz) , 7. 92 (lH, dd， J=1. 5 and 7. 3 H z) , 8. 21 (1H, s) , 8. 42 (1H, d, J = 5. 4 H z) , 11. 05 ( 1 H, b r . s) , 11. 60 (1H, b r . s) , 13. 64 (1H, b r . s) . I R (KBr) : 3049， 1698, 1626, 1597, 1551, 1516 1453, 1335, 1305 cm-¹.

串施例 22 2 - 「N— ( 1 H—ビラ、ロ「3. 4-bl ピリジン一 4—ィル）力ルバモイ

4一アミノビラゾロ [3, 4— b] ピリジン（ 1. O g) と無水フ夕ル酸のトルェン懸濁液を 9時間加熱還流した。析出物を濾別後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル）で生成することにより、標題化合物（ 13. 7mg) を無色結晶として得た。融点 > 270°C

元素分析値： C H T^ C^ ' 1/5 H₂0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 5 8. 09 3. 76 1 9. 36

実測値： 5 8. 63 3. 93 1 9. 88

MS (E I) ： 282 (M⁺) . 1 H-NMR (400MH z, DMSO - d₆) (5 (ppm) ： 7. 6 1 ( 1 H, d， J = 7. 4Hz) , 7. 63 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 7. 3H z) ， 7. 80 ( 1 H， d J = 5. 3 H z) , 7. 9 5 (2 H, d, J = 7. 8H z) , 8. 37 ( 1 H, s) , 8. 3 9 ( 1 H, d, J = 4. 9 H z) ， 1 1. 0 3 ( 1 H, b r . s) 1 3. 49 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r) : 3 1 1 5， 2806 , 170 3， 1 6 2 6, 1 5 9 5 , 1 5 1 6， 1 332 , 1 2 6 1 cm-¹.

実施例 2 3

2 - (2—ジメチルアミノエトキシ） -N- ( 1 H—ピラゾ口「3 , 4-bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

2—プロモェチルァミン臭化水素酸塩（ 1. 0 g) の DMF ( 10mL) 溶液にトリエチルァミン（2. 5 g) を加え、氷冷下、カルボペンゾキシクロリド (0. 9 g) を滴下し、終夜攪拌した。生成した塩を濾過し、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7 ) により、 N—べンジルォキシカルボニル— 2—プロモェチルァミン（0. 8 g) を無色油状物として得た。 ¹ H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ (ppm) : 3. 47 (2 H， t， J = . 3 Hz) , 3. 5 5 ( 1 H, t , J = 7. 3 H z) , 3. 6 1 (2 H, q, J = 7. 3 H z) , 5. 1 2 (2 H, s) , 7. 36 - 7. 40 (5 H， m)

サリチル酸メチル（0. 43 g) の DMF ( 1 OmL) 溶液に氷冷下、 t—プトキシカリウム（0. 34 g) 、上記で得られた N—ペンジルォキシカルボニル —2—プロモェチルァミン（0. 8 g) を加え、 1 00°Cで 6時間加熱攪拌した, 生成した塩を濾過し、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4) により、 2— (N —ベンジルォキシカルボ二ルー 2—アミノエトキシ）安息香酸メチル（0. 6 g) を無色油状物として得た。

¹ H-NMR (400 MH z, CD C 1₃) δ (ppm) : 3. 6 5 (2 H, q₃ J = 7. 3 Hz) , 3. 88 (3 H, s) , 4. 1 5 (2 H, t , J = 7. 3 H z) ， 5. 13 (2 H₃ s) , 5. 98 ( 1 H, b r . s) , 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 0 2 ( 1 H, t , J = 8. 3 H z) , 7. 2 6-7 34 (5 H，m) ， 7. 46 ( 1 H₃1₃ J = 8. 3 H z) , 7. 82 ( l H,dd，J = 1. 5 and 8. 3 H z ) .

上記で得られた 2 - (N—ベンジルォキシカルボニル— 2—アミノエトキシ）安息香酸メチル（ 3. 7 g) のエタノール一水（4 OmL— 2 OmL) 混合溶液に NaOH ( 1. 4 g) を加え、 1時間加熱還流した。濃塩酸で溶液を酸性にした後、酢酸ェチルで抽出し、溶媒を減圧留去することにより、 2— (N—べンジルォキシカルボニル _ 2—アミノエトキシ）安息香酸（3. 5 g) を無色結晶として得た。得られた結晶（3. 5 g) のトルエン（ 10mL) 溶液に、塩化チォニル（ 1 5mL) を加え、 3時間攪拌した。溶媒を減圧留去することにより、残留物（3. 5 g) を黄色油状物として得た。 4—アミノビラゾロ [3 , 4-b] ピリジン（0. 7 g) の THF (3 OmL) 溶液にトリエチルァミン（ 1. 6 g) 、残留物（3. 5 g) を加え、 2時間攪拌した。生成した塩を濾過し、溶媒を減圧留去することにより、ジアミド体（1. 1 g) を黄色結晶として得た。ジアミド体の DMF (3 OnL) 溶液にパラジウム炭素（1. 0 g) を加え、 20 気圧で 1時間攪袢した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去することにより、脱保護体（0. 6 g) を黄色結晶として得た。アミド体の DMF (3 OmL) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム（0. 5 g) 、ヨウ化メチル（2. 5 g) を加え、 3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物にメタノール（3 OmL) を加え、 1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、生成した結晶を濾過することにより、標題化合物（0. 4g) を無色結晶として得た。融点 260°C

元素分析値： C₁₇H₁₉N₅0₂として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 62. 75 5. 89 21. 52

実測値： 62. 65 5. 68 21. 31

MS (E I) ： 325 (M⁺) . ¹ H-NMR (400MHz， DMS 0- d₆) δ (ppm) ： 2. 66 ( 6 H, s) , 3. 68 (2H， t， J = 7. 3 H z)

4. 12 (2 H, t, J = 7. 3Hz) , 7. 10 (1H, t, J = 8. 3 H z) , 7. 22 (1H， d, J = 8. 3Hz) ， 7. 56 ( 1 H, t, J = 8. 3Hz) , 7. 70 (1H, dd₅ J = l. 5 and 8. 3Hz) , 7. 9

5 (1H, d, J = 5. 3Hz) , 8. 39 (1H, s) , 8. 1 (1H, d J = 5. 4Hz) , 10. 68 (1H， b r . s) ， 13. 58 (1H, b r . s) . IR (KBr) : 3303, 2695， 1656, 1602, 1583,

1511, 1495, 1298 cm-

3— チル一 N— (1 T —ビラ、ノロ「3. 4-bl ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 3—メチル安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 226 - 228 °C

元素分析値： C₁₄H_1¾N₄0として C (%) H (%) N (%)

計算値： 66. 6 5 4. 79 22. 2 1

実測値： 6 6. 70 4. 88 2 1. 97

MS (E I) : 2 5 2 (M+) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS O— d₆) δ (ppm) ： 2. 32 ( 3 H, s), 7. 45 ( 2 H, d, J = 4. 4H z), 7 6 9 ( 1 H, s), 7. 77-7. 80(2 H, s ), 8. 40( 1 H, s ), 8. 4 1( 1 H, d, J = 4. 4Hz), 1 0. 78( 1 H， b r. s), 13. 5 2( 1 H， b r. s ). I R (KB r) ： 1 70 1 , 1 622， 1 5 9 7, 1 504, 1 273, 1 184, 875, 727 cm-¹.

施例 2 5

3—メトキシ一 N— （ 1 H—ピラゾ口「3. 4 -bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 3—メトキシ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 1 90°C

元素分析値： C₁₄H₁₂N₄0₂として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 62. 68 4. 5 1 20. 88

実測値： 62. 7 1 4. 5 1 20. 73

MS (E I) : 2 68 (M⁺) . ¹ H-NMR (400MH z, DMSO-d₆) δ (ppm) : 3. 8 5 ( 3 H, s )， 7. 2 2 ( 1 H, d, J= 5. 3 H z ), 7 46-7. 5 1 ( 2 H, m), 7. 57( 1 H, d₃ J= 5. 3 H z )， 7. 68( 1 H, d, J= 5. 3 H z)， 8. 40-8. 42 ( 2 H, m), 10. 78( 1 H₃ b r . s )， 1 3. 5 2 ( 1 H, b r . s ). I R (KB r) : 34 1 8, 1 6 90 1 672， 1 6 1 8， 1 594, 1 508, 1487, 1434, 1 379, 1 329 cm-¹.

卖施例 2 6

3—二トロー N— —ピラゾ、口「3 , 4 -bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 3—ニトロ安息香酸を使用したこと外は、実施例 2と同様にして製造した。融点274— 276

元素分析値： C₁₃H₉N₅0₃として

C ( ) H (%) N (%)

計算値： 55. 13 3. 20 24. 73

実測値： 54. 94 3. 49 24. 31

MS (E I) ： 283 (M+) . ¹ H-NMR (400MHz, DMS 0-d₆) ό" (ppm) ： 7. 67( 1 H, d, J = 5. 3Hz)， 7. 63 ( 1 H, dd， J = 7. 8 and 8. 3 H z )₃ 8. 38 ( 1 H, s), 8. 43-8. 46 (2H₅ m), 8. 49 ( 1 H₅ d， J = 7. 8Hz)， 8. 80( 1H, s)， 1 1 11 ( 1 H, b r . s), 13. 58( 1 H, b r . s ). IR (KBr) : 326 9， 1666, 1616, 1595, 1520, 1350 cm- 27

4—メチル一 N— 门 H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド · 1 Z 27k¾物

2—メチル安息香酸の代わりに 4—メチル安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 215— 217°C

元素分析値： C₁₄H₁₂N₄0 · 1/2H₂0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 65. 72 4. 88 21. 90

実測値： 65. 95 4. 79 22. 21

MS (E I) : 252 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMHz, DMS 0-d₆) δ ( m) : 2. 41 (3 H, s) ， 7. 38 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z)

7. 68 (1H, d, J = 4. 9 z) , 7. 91 (2 H, d, J = 7. 8Hz)

8. 39 (1H, s) , 8. 41 (1H, d， J = 4. 9Hz)， 10. 72(1 H, b r . s), 13. 51 ( 1 H₅ b r . s ). IR (KBr) : 3107, 1 699， 1595, 1494, 1329 cm-¹.

実施例 28

4一ェチル一 N_ (1 T —ビラ、ノロ「3. 4-bl ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド、

2—メチル安息香酸の代わりに 4一ェチル安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 215— 217°C

元素分析値： C₁₅H₁₄N₄0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 67. 65 5. 30 21. 04

実測値： 67. 49 5. 17 20. 79

MS (E I) : 266 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z, DMS 0-d₆) δ (p pm) : 1. 22 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 2. 71 (2 H, q, J = 7. 3Hz) ， 7. 41 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 69 (1H, d， J = 5. 4Hz) , 7. 91 ( 2 H, d, J = 8. 3Hz), 8. 39 ( 1 H s), 8. 40 (1H， d， J = 5. 4Hz), 10. 72 ( 1 H, b r . s ), 1 3. 51 ( 1 H₃ b r . s ). IR (KBr) : 3300, 1660, 1614, 1591, 1523, 1489, 1429, 1242 cm'¹.

実施例 29

4—メトキシー N— (1. H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4—ィル）ペンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 4—メトキシ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 253 - 255 °C

元素分析値： C₁₄H₁₂N₄0₂として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 62. 68 4. 51 20. 88

実測値： 62. 42 4. 61 20. 34

MS (E I) : 268 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMHz， DMSO— d₆) δ· (p pm) ： 3. 85 (3H, s )， 7. 1 0( 2 H, d， J = 8. 8 H z ), 7 6 6 ( 1 H, d， J = 4. 9 Hz ), 8. 00( 2 H， d, J = 8. 8H z ), 8. 38( 1 H， s ), 8. 38( 1 H, d, J = 4. 9 H z )₅ 1 0. 64( 1 H， b r . s ), 1 3. 4 9 ( 1 H₅ b r . s ). I R (KB r ) : 33 50, 1 6 7 2 1 6 08, 1 5 9 1 , 1 5 1 6, 1 5 02 , 1 2 53 cm-¹.

荬施例 30

4— ( 1 . 1 —ジメチルェチル） -N- ( 1 H—ピラゾ口「3. 4-hl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 4 （ 1 , 1ージメチルェチル）安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 2 63 - 2 64 °C 元素分析値： C₁₇H₁₈N₄0として

C (%) H ( ) N (%)

計算値： 6 9. 37 6. 17 1 9. 93

実測値： 6 9. 27 6. 20 1 9. 83

MS (E I) ： 294 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMHz, DMS 0-d₆) δ (p pm) : 1. 33 ( 9 H, s ), 7. 5 9 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ), 7 7 1 ( 1 H, d₃ J = 5. 4H z ), 7. 9 1 ( 2 H₅ d, J = 8. 3H z ), 8. 40 ( 1 H₅ d, J = 5. 4H z ), 8. 4 1 ( 1 H₅ s ), 1 0. 74( 1 H, b r . s ), 1 3. 5 2 ( 1 H, b r . s ). I R (KB r ) : 2 9 6 2 , 1 6 8 9 1 6 20, 1 5 87, 1 527, 1 242 cm'¹.

rn m 31

4—フルオロー N— ( 1 H—ビラゾロ「3. 4-bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 4—フルォロ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 26 2— 26 5°C

元素分析値： C₁₃H₉ FN₄0として

C (%) H (%) N ( ) 60. 94 3. 54 21. 87

実測値： 60. 77 3. 91 21. 32

MS (E I) ： 256 (M⁺) . ¹ H-NMR (400MHz, DMS〇一 d₆) δ (p m) : 7. 41(2H, dd, J = 8. 8 and 8. 8Hz)₃ 7. 67( 1 H, d， J = 5. 3Hz), 8. 07(2 H₅ d, J = 5. 4 and 8. 8Hz), 8. 38(1H， s ), 8. 41 ( 1 H₅ d， J = 5. 3Hz), 1 0. 82 ( 1 H, b r . s)， 13. 53 ( 1 H₃ b r . s ). I R (KB r ) ： 3 302， 1666, 1614, 1595， 1514, 1494 cm-¹.

mrn a 2

4—クロロメチルー N— (1 TT—ビラ、ノロ「3. 4-bl ピリジン一 4一ィルベンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 4一クロロメチル安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 > 270°C

元素分析値： C Hu C 1N₄0として

C ( ) H (%) N (%)

計算値： 58. 65 3. 87 19. 54

実測値： 58. 32 4. 12 19. 31

MS (E I) : 286 (M+) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS 0-d₆) 0" (p m) ： 4. 86 ( 2 H, s ), 7. 58 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz)， 7 63(1H， d, J = 7. 8Hz), 7. 71 ( 1 H, d， J = 4. 9Hz), 7. 99(2 H₃ d， J = 7. 8Hz), 8. 41 ( 1 H, d, J = 5. 3Hz), 8. 43(1H, s)， 10. 83( 1 H₃ b r . s), 13. 57( 1 H, br . s ). IR (KBr) : 3261, 1664, 1612, 1597, 1516, 133 1 , 1305 cm-¹.

実施例 33

4一ブロモメチル一N— (1 H—ピラゾ '口「3. 4— hi ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド · 1 /2フ[禾ロ物 2—メチル安息香酸の代わりに 4—プロモメチル安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 > 270°C

元素分析値：（^Α ΗΗ Β Γ ΝΑ Ο ■ 1/2 H₂0として

C (%) H ( ) N (%)

計算値： 49. 43 3. 5 6 1 6. 47

実測値： 49. 5 9 3. 5 5 1 6. 1 1

MS (E I) : 33 1 (M+) . ¹ H-NMR (40 OMH z DMSO-d₆) δ (p pm) : 4. 80 ( 2 H, s) , 7. 64(2 H， d, J = 9. 8 H z ), 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 5. 3 H z ), 7. 9 6(2 H， d, J = 9. 8 H z ), 8. 40 ( 1 H, s ), 8. 4 1 ( 1 H₅ d, J = 5. 3 H z ) , 1 0. 82 ( 1 H b r . s ), 1 3. 53( 1 H, b r . s ). I R (KB r) : 32 63, 1 6 6 2 , 1 6 14, 1 5 9 1 , 1 523 cm"¹.

串施例 34

4—トリフルォロメチル一 N— （ 1. H—ピラゾ口「3. 4 -bl ピリジン一 4— ィル）ベンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 4—トリフルォロメチル安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 277°C

元素分析値： C₁₄H₉ F₃N₄0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 54. 9 1 3. 2 5 1 8. 29

実測値： 54. 8 1 3. 23 18. 27

MS (FAB) : 307 (M+) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS O-d ₆) δ (ppm) ： 7. 72 ( 1 H₃ d, J = 5. 4Hz ), 7. 9 5 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ), 8. 1 7 ( 2 H, d, J = 7. 8 H z ), 8. 3 9 ( 1 H, s ) 8. 43( 1 H, d, J = 5. 4H z ), 1 1. 02( 1 H， b r . s), 1 3. 5 7( 1 H, b r . s ). I R (KB r) : 332 1， 1 678, 1 6 14, 1 5 9 1， 1 5 2 9 , 1 32 5 cm-¹. 施例 5

4—ニトロ一 N— ( 1 H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド /1 07k 物

2—メチル安息香酸の代わりに 4一二トロ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 2 82 - 284 °C

元素分析値： C₁₃H₉N₅0₃ ' 1/1 0Η₂ Οとして

C (%) H (%) N (%)

計算値： 54. 73 3. 2 5 24. 57

実測値： 5 5. 1 0 3. 53 24. 1 2

¹ H-NM (400MH z, DMS 0-d₆) δ (ppm) ： 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz ), 8. 2 1 ( 2 H, d, J = 8. 7Hz ), .8. 40(2 H₅ d, J = 8. 7 H z ), 8. 4 1 ( 1 H, s) , 8. 45 ( 1 H, d， J = 4. 9 Hz), 1 1. 1 2( 1 H₃ b r . s), 13. 59( 1 H, b r . s ). I R (K B r) : 3404， 1 6 97, 1 6 1 8, 1 589 , 1 5 1 8 , 1344, 13 2 5 , 1 2 94 cm-¹.

赛施例 36

4一アミノー N— ( 1 H—ピラゾ口「3. 4— bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド' · 1 / 57k 物

2—ニトロ一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミドの代わりに、実施例 35で得られた 4—ニトロ一 N— ( 1 H—ビラゾロ [3， 4-b] ピリジン一4—ィル）ベンズアミドを使用したこと以外は、実施例 18と同様にして製造した。融点 > 280V

元素分析値： CuHnNg O ■ 1/5 H₂0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 60. 78 4. 47 27. 2 6

実測値： 6 1. 00 4. 50 2 6. 98

MS (E I) ： 2 53 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z ₃ DMSO— d₆) δ (ppm) ： 5. 90(2 H, s)， 6. 63( 2 H, d, J = 8. 8H ), 7 62( 1 H, d, J = 4. 9Hz), 7. 75 ( 2 H₅ d, J = 8. 8Hz), 8. 34(1H， d, J = 5. 3Hz)， 8. 37( 1 H, s), 10. 28(1H, b r . s)， 13. 43 ( 1 H, b r . s ). I R (KB r ) : 3391, 3298 3207, 1655, 1601， 1496cm"¹.

施.仞 I 7

2. 3—ジメトキシ一 N— (1 H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 2 , 3—ジメトキシ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 229°C

元素分析値： C₁₅H₁₄N₄0₃として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 60. 40 4. 73 18. 78

実測値： 60. 33 4. 98 18. 96

MS (E I) : 298 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMSO— d₆) δ (ppm) ： 3. 83 (3H, s) ， 3. 87 (3H， s) ， 7. 17-7. 26 (3H, m) ， 7. 87 (1H, d, J = 5. 3Hz) ， 8. 36 ( 1 H, s) , 8. 40 (1H, d， J = 5. 3Hz) , 10. 92 ( 1 H, b r . s ) 13. 57 (lH, br. s) . IR (KB r) : 3029, 1688, 161 8, 1596, 1514, 1476, 1463, 1432, 1374, 1329 cm" .

ま施.你 I 3 R

3—メチルー 2_ニトロ一 N— (1H—ビラリ '口「3. 4-bl ピリジン一 4' ィル）ベンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 3—メチル— 2—ニトロ安息香酸を使用したと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 > 270°C

元素分析値： C HuNsOsとして C (%) H (%) N (%)

計算値： 5 6. 5 6 3. 73 23. 5 6

実測値： 5 6. 50 3. 94 23. 1 7

MS (E I) : 297 (M⁺) . 一 NMR (400MHz, DMS 0-d₆) δ (ppm) : 2. 40 (3H, s) , 7. 68 - 7. 74 (3 H， m) , 7. 79 - 7. 8 1 ( 1 H, m) , 8. 35 ( 1 H， s) ， 8. 42 ( 1 H, d, J =5. 3 H z) , 1 1. 33 ( 1 H, b r . s) , 1 3. 60 ( 1 H, b r . s) . IR (KB r) : 2987, 1 695, 1 624, 1 59 0, 1 509, 1462, 142 0, 1382 , 1 333 cm-¹.

2. 4—ジメトキシ一 N— （ 1 H—ビラ、ノロ「3. 4-bl ピリジン一 4ーィル）ベンズアミド · 1 /1 0太¾1物

2—メチル安息香酸の代わりに 2 , 4—ジメトキシ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 2 64 - 2 6 6 °C

元素分析値： C₁₅H₁₄N₄0₃ ' 1/1 0 Η₂ Οとして

C (%) H (%) N (%)

計算値： 60. 08 4. 77 1 8. 67

実測値： 60. 1 7 4. 5 9 1 8. 43

MS (FAB) ： 2 9 9 (M⁺+ 1) . 一 NMR (400MH z, DMS 0- d₆) δ (ppm) ： 3. 86 (3 H， s) , 4. 03 (3 H, s) ， 6. 7 1 ( 1 H, d d, J=l . 9 and 8. 8 H z) , 6. 77 ( 1 H₃ d, J = 2 5 H z) , 7. 82 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) ， 7. 9 0 ( 1 H, d, J = 4 9 H z) , 8. 2 9 ( 1 H， s) ， 8. 39 ( 1 H, d， J = 4. 9 H z) , 1 0. 5 5 ( 1 H, b r . s) , 1 3. 58 ( 1 H, b r . s) . IR (KB r) : 333 1 , 1 6 78, 1 5 97, 1 539 , 1 5 14, 1 25 5 cm'¹. ^^14 Q

2. 4—ジフルオロー N— （ 1 H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド · 1 /27k編

2一メチル安息香酸の代わりに 2 , 4—ジフルォロ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 239 _ 24 1°C

元素分析値： C₁₃H₈F ₂Ν₄0 · 1/2 H₂0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 5 5. 1 3 3. 20 1 9. 78

実測値： 5 5. 36 3. 39 1 9. 68

MS (FAB) ： 27 5 (M⁺ + 1 ) . ¹ H-NMR (400 MH z, DMS 0- d₆) δ (ppm) ： 7. 28 ( 1 H, dd, J = 8. 3 and 8. 7 H z ) 7. 48 ( 1 H, d d₅ J = 8. 2 and 9. 3 H z) , 7. 79 ( 1 H₅ d, J = 5. 4H z) , 7. 84 ( 1 H， d d, J = 6. 9 and 8. 3 H z) , 8. 36 ( 1 H, s) , 8. 42 ( 1 H₅ d， J = 5 4H z) , 1 1. 04 ( 1 H, b r . s) , 1 3. 5 9 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r) ： 3 433, 1 6 9 5 , 1 674, 1 5 9 5 , 1 5 1 0 cm—¹.

宰施.例 4 1

2—ニトロ一 4一トリフルォロメチルー N— ピラゾ口「3. 4 -bl ピリジン— 4—ィル）ベンズアミド · 3 /1 0 ¾物

2—メチル安息香酸の代わりに 2—ニトロ— 4—トリフルォロメチル安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 270°C 元素分析値： C₁₄H₈ F₃N₅0₃ ' 3/10 H₂ Oとして

C (%) H (%) N (%)

計算値： 47. 14 2. 43 1 9. 5 3

実測値： 47. 36 2. 83 1 9. 1 5

MS (E I) : 3 52 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z DMS 0-d₆) δ (ppm) ： 7. 80 ( 1 H, d， J = 5. 3 H z) ， 8. 14 ( 1 H, d， J = 5. 3Hz) , 8. 28 ( 1 H, s) , 8. 36 ( 1 H, d , J = 5. 3 H z) ， 8. 46 ( 1 H, d, J = 5. 3Hz) , 8. 5 9 ( 1 H, s) , 1 1. 34 ( 1 H, b r . s) , 13. 6 5 ( 1 H, b r . s) . I (KB r) ： 3 049， 1 674, 1 6 1 8， 1 544， 1 5 1 1， 1432， 1407, 1 3 58, 1 323， 1 26 5 , 1 249 cm-¹.

WM42

2. 4—ビス（トリフルォロメチル） -N- ( 1 Ή一ビラゾロ「3. 4 -bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 2 , 4—ビス（トリフルォロメチル）安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 > 270°C 元素分析値： C₁₅H₈F₆N₄〇として

C ( ) H (%) N (%)

計算値： 48. 14 2. 1 5 14. 97

実測値： 48. 2 1 2. 53 14. 89

MS (FAB) : 374 (M+ + 1) . ¹ H-NMR (40 ΟΜΗζ, DMS 0- d₆) δ (ppm) ： 7. 8 1 ( 1 H， d， J = 5. 3 H z) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) , 8. 2 6 - 8. 3 1 (2 H, m) , 8. 45 ( 1 H, d, J = 5. 3 H z) , 1 1. 3 2 ( 1 H b r . s) , 13. 64 ( 1 H, b r . s) . I (KB r) : 332 5 , 1 6 84, 1 62 0, 1 5 9 3, 1 5 1 2 , 1 327, 1 1 32 cm-¹.

串施.例 43

2—メトキシ一 4ーメチルチオ一 N— （ 1 H—ピラゾ口「3. 4 -bl ピリジン

—4一ィル）ベンズアミド · 1 z 5フ t n物

2—メチル安息香酸の代わりに 2—メトキシ— 4—メチルチオ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 2 60— 2 62°C 元素分析値： C₁₅H₁₄N₄0₂ S · 1/5 H₂0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 5 6. 60 4. 5 6 1 7. 62

実測値： 57. 12 4. 64 1 6. 9 9 MS (E I) : 3 1 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS 0-d₆) δ (ppm) ： 2. 56 (3H, s) , 4. 0 1 (3 H, s) , 6. 99 ( 1 H d, J = 8. 3Hz) , 7. 06 (1 H， s) , 7. 72 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 7. 89 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) , 8. 31 ( 1 H₅ s) , 8. 39 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) ₃ 10. 62 (1 H, b r . s) ， 13. 5

8 ( 1 H, b r. s) . IR (KBr) : 3335, 1670, 1620, 15

93, 1331， 1294， 1277 cm"¹.

5—メチル一 2—ニトロ _N— ( 1 H—ピラゾ口「3. 4— bl ピリジン一 4— ィル）ベンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 5—メチル— 2—ニト口安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 > 270°C

元素分析値： C H NS OSとして

C ( ) H (%) N (%)

計算値： 56. 56 3. 73 23. 56

実測値： 56. 68 4. 06 23. 55

MS (E I) ： 297 (M+) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS O-d₆) δ (ppm) ： 2. 49 (3H, s) ， 7. 6 1 ( 1 H， d, J = 5. 3 H z) 7. 67 ( 1 H, s) , 7. 80 ( 1 H, d, J = 5. 3Hz) ， 8. 14 ( 1 H， d, J = 5. 3 H z) , 8. 32 ( 1 H, s) , 8. 44 ( 1 H, d， J = 5 3Hz) , 1 1. 23 ( 1 H， b r. s) ， 13. 59 ( 1 H, br. s) . I R (KB r) : 2982, 169 1 , 1590， 1523 , 1463, 1436 1265 cm-¹.

実施例 45

5—クロ口一 2—二トロ一 N— M H—ピラゾ口「3. 4 -bl ピリジン一 4一ィル）ペンズアミド

2—メチル安息香酸の代わりに 5—クロ口— 2—ニト口安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 > 270°C

元素分析値： C₁₃H₈ C 1N₅0₃として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 49. 1 5 2. 54 22. 04

実測値： 48. 92 2. 88 2 1. 7 1

MS (E I) : 3 1 8 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z： DMSO— d₆) δ (ppm) ： 7. 7 8 ( 1 H, d, J = 5. 3Hz) , 7. 89 -7. 9 1 ( l H, m) ， 8. 07 ( 1 H， d, J = 5. 3 H z) ， 8 2 6 ( 1 H， s )

8. 2 9 ( 1 H, d, J = 5. 3 H z) , 8. 44 ( 1 H， d, J = 5. 3 H z) 1 1. 2 9 ( 1 H, b r . s) ， 1 3. 62 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r) ： 305 9 , 1 709 , 1 6 92 , 1 62 6 , 1 607, 1 58 9， 1 5 6 9 , 1 527, 1 5 1 0， 146 9, 14 1 8, 1 390, 1345 cm'¹. 施颜 4 β

9. - —ジフルオロー N— （ 1 H—ビラ、クロ「3. 4-bl ピ 1)ジン一 4—ィル）ベンズアミド · 1 /1 07k和物

2—メチル安息香酸の代わりに 2 , 6ージフルォロ安息香酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 275— 276°C

元素分析値： C_i3H₈F₂N₄0 · 1/1 0H₂ Oとして

C (%) H (%) N (%)

計算値： 5 6. 57 2. 9 9 20. 30

実測値： 5 6. 37 3. 22 1 9. 93

MS (FAB) ： 27 5 (M⁺+ 1) . ¹ H-NMR (400MHz, DMSO - d₆) δ· (ppm) ： 7. 28 - 7. 32 (2 H, m) , 7. 6 5 ( 1 H, d， J = 5. 4H z) , 7. 86 ( 1 H₃ d, J = 4. 9 H z) , 8. 35 ( 1 H, s) , 8. 45 ( 1 H, d, J = 5. 4H z) , 1 1. 42 ( 1 H, b r . s) 1 3. 6 5 ( 1 H, b r . s) . IR (KB r) : 329 6 , 1 70 1 , 1 62 6 , 1 5 54, 1 336 , 1 30 5 cm—¹. 実施例 47 '

N— ( 1 H—ビラ、ノロ「3- 4-bl ピリジン一 4—ィル）一 1 一ナフ々レン力ルポキサミ · 1 /B7k n i

2—メチル安息香酸の代わりに 1一ナフ夕レンカルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 266— 269°C

元素分析値： C₁₇H₁₂N₄0 · 1/5H₂〇として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 69. 94 4. 28 19. 19

実測値： 70. 27 4. 36 19. 67

MS (E I) : 288 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS 0-d₆) 6 (ppm) ： 7. 59 - 7. 67 (3H， m) ， 7. 86 ( 1 H， d , J = 6 3 H z) ， 7. 9 1 ( 1 H, d， J = 5. 3 H z) , 8. 04- 8. 1 9 ( 3 H_: m)， 8. 42 ( 1 H, d, J= l . 5 Hz), 8. 44( 1 H, d， J = 4. 8 Hz), 1 1. 2 1 ( 1 H, b r . s), 13. 56 ( 1 H₃ b r . s ). IR (K Br) : 3 1 1 5 , 1660, 1 622, 159 1, 15 16, 1329 cm-¹, 実施例 48

N— ( I TT—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4—ィル）一 2—ピリジンカルボキサミド'

2—メチル安息香酸の代わりに 2—ピリジンカルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 245 - 246 °C

元素分析値： C₁₂H₉N₅0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 60. 25 3. 79 29. 27

実測値： 60. 30 3. 74 29. 27

MS (E I) : 239 (M⁺) . ^-NMR (40 OMHz, DMS 0-d₆) δ (ppm) ： 7. 76 - 7. 78 (2H, m) , 8. 12 ( 1 H， dd, J = 7. 3 and 7. 3Hz) ₅ 8. 22 ( 1 H₃ d, J = 7. 3Hz) , 8. 38 ( 1 H, s) ， 8. 44 ( 1 H, d, J = 5. 4H z) , 8. 8 1 ( 1 H, d, J = 5. 4 H z) , 1 1. 0 9 ( 1 H, b r . s )， 1 3. 6 0( 1 H, b r . s ). I R (KB r ) : 305 1 , 17 1 1 , 1 6 1 7, 1 5 94, 1 5 09 , 1467, 1438, 1327, 1 2 94 cm-¹.

実施例 49

N- ( 1 H—ビラ、ロ「3. 4-bl ピリジン一 4一ィル）一 3—ピリジンカルボキサミド'

2—メチル安息香酸の代わりに 3—ピリジンカルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 273— 276°C

元素分析値： C₁₂H₉N₅0として

C (%) H ( ) N ( )

計算値： 6 0. 2 5 3. 79 2 9. 27

実測値： 60. 1 8 3. 5 5 2 9. 1 7

MS (E I) ： 2 39 (M+) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMSO— d₆) δ (ppm) ： 7. 5 9 - 7. 6 2 ( l H, m) , 7. 72 ( 1 H, d, J = 5 , 3 Hz) , 8. 3 3 ( 1 H, d, J = l . 8 H z) , 8. 40 ( 1 H, s) ， 8 , 42 ( 1 H, d， J = 5. 4Hz) ， 8. 8 1 ( 1 H, d d, J = l . 0 an d 4. 4H z) , 9. 14 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) ₅ 1 1. 0 1 ( 1 H_: b r . s)， 1 3. 5 6 ( 1 H, b r . s). I R (KB r) : 1 6 99, 1 6 2 4, 1 5 93, 1 5 14, 148 1 , 1 32 9 cm'¹.

輸例 B 0

2—メチルチオ一 N— ( 1 H—ビラ、ノロ「3. 4-bl ピリジン一 4一ィル） -

3—ピリジンカルボキサミド · 1 2フ和物

2—メチル安息香酸の代わりに 2—メチルチオ— 3—ピリジンカルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 236— 23 9°C 元素分析値： C₁₃H₁₍₎N₅ O S · 1/2 H₂0として

C ( ) H (%) N (%) 計算値： 53. 05 4. 1 1 23. 79

実測値： 53. 32 4. 2 1 23. 50

MS (E I) ： 285 (M⁺) . ¹ H-NMR (400MHz, DMSO— d₆) (5 (p m) : 2. 48 (3H₃ s) , 7. 30 ( 1H, dd₃ J = 4. 8 a nd 7. 8H z) , 7. 76 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) , 7. 9 9 ( 1 H d, J=l. 4H z) , 8. 36 ( 1H, s) ， 8. 43 ( 1 H, d, J = 4. 9 Hz) , 8. 63 ( I E, d, J = 4. 9H z) ， 1 1. 07 ( 1 H, b r . s) , 13. 57 ( 1 H, b r . s) . IR (KB r) : 3036, 1689,

1591, 1388, 1325, 1298, 1282 cm-¹.

輸例 5 1

2. 6—ジメトキシ一 N— ( 1 H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4—ィル）一 3—ビリジンカルボキサミド · 1 / 5フ k¾l物

2—メチル安息香酸の代わりに 2， 6—ジメトキシ一 3—ピリジンカルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 > 260°C 元素分析値： C₁₄H₁₃N₅0₃ ' 1/5 H₂0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 55. 52 4. 46 23. 12

実測値： 55. 73 4. 39 23. 07

MS (E I) ： 299 (M+) . ¹ H-NMR (40 OMH z, DMS〇_d₆) 6 (ppm) ： 3. 97 (3 H, s) , 4. 12 (3 H, s) , 6. 58 ( 1 H d, J = 8. 2Hz) ， 7. 88 (1 H， d, J = 4. 9Hz) , 8. 16 (1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 30 ( 1 H， s) , 8. 40 ( 1 H, d, J = 5. 3Hz) , 10. 50 ( 1 H, b r . s) , 13. 6 1 ( 1 H, b r . s ). I R (KB r) : 3109, 169 1, 1595, 1 535 , 1485, 132 9， 1298 cm-¹.

卖施例 52

N— （ 1 H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4一ィル）一4—ピリジンカルボキサミド'

2一メチル安息香酸の代わりに 4ーピリジンカルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 > 280°C

元素分析値： C₁₂H₉N₅0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 60. 25 3. 79 29. 27

実測値： 60. 25 3. 56 29. 39

MS (E I) : 239 (M⁺) . ¹ H-NMR (400MHz， DMSO - d₆) δ (ppm) ： 7. 72 (1H， d, J = 5. 4Hz) , 7. 89 (2 H, d, J = 5. 4Hz) , 8. 39 ( 1 H₃ s) , 8. 44 (1H， d, J = 5. 4H z) , 8. 83 (2 H, d, J = 5. 4Hz) 11. 05 ( 1 H, b r . s ), 13. 60 ( 1 H₅ b r . s ). I R (KB r ) 3134, 1701, 1593 1438, 1325, 1274cm- 荬施例 53

N- (1 H—ピラゾ口「3, 4 -bl ピリジン一 4一ィル）一 3—フランカルボキサミド

2—メチル安息香酸の代わりに 3—フランカルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 242°C

元素分析値：

として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 57. 89 3. 53 24. 55

実測値： 57. 91 3. 73 24. 52

MS (E I) : 228 (M+) . ¹ H-NMR (400MHz, DMSO— d₆) δ (ppm) ： 7. 05 (1H， s) , 7. 61 (1H, d, J = 5. 4 H z) 7. 85 ( 1 H, s) , 8. 37 ( 1 H, s) , 8. 40 (1H， d, J = 5. 4Hz) , 8. 54 (1H, s) , 10. 43 - 10. 44 (1H, b r . s) 13. 52 - 13. 54 ( 1 H, b r . s) . IR (KBr) : 3068, 16 94, 1 62 5 , 1 602 , 1 573, 1 5 1 2 , 14 1 6 , 1 377 cm-¹. 串施例 R 4

2—メチル一N— （ 1 H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4一ィル） -3 - フランカルボキサミド · 1 /2フ!<和物

2—メチル安息香酸の代わりに 2—メチル— 3—フランカルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 2 26 - 22 8°C

元素分析値： C₁₂H₁₍₎N₄0₂ ' 1/2 H₂0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 58. 4 1 4. 2 9 2 2. 70

実測値： 5 8. 70 4. 43 2 2. 50

MS (E I) ： 242 (M+) . ¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) ό· (ρ pm) : 2. 52 (3 Η, s) , 7. 1 2 ( 1 Η, d， J = 2. 0 H z) 7. 6 0 ( 1 H, d， J = 5. 4Hz) , 7. 6 6 ( 1 H, d, J= 1. 9 H z) , 7. 34 ( 1 H, d, J= 1. 5 Hz) , 7. 37 ( 1 H, d, J = 5. 3 Hz) , 1 0. 2 5 ( 1 H, b r . s) , 1 3. 5 1 ( 1 H, b r . s ). I R (KB r) : 3 1 2 1， 1 648 , 1 62 5， 1 600, 1 53 6, 1 5 14， 1 328， 1 303 cm—¹.

串施例 5 5

2 , 5—ジメチル一 N— （† H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4—ィル） _ 3—フランカルポキサミド · 1 /2水和物

2—メチル安息香酸の代わりに 2， 5—ジメチル— 3—フランカルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 1 82— 1 86°C 元素分析値： C₁₃H₁₂N₄0₂ ' 1Z2 H₂0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 58. 86 4. 94 2 1. 12

実測値： 58. 40 5. 06 2 1. 07

MS (E I) ： 2 5 6 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMHz, DMSO-d₆) δ ( pm) : 2. 26 (3 H, s) , 2. 56 (3 H, s) , 6. 71 ( 1 H: s) , 7. 60 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) , 8. 34 ( 1 H, s) , 8. 3 6 ( 1 H, d， J = 5. 4Hz) , 10. 14 ( 1 H, br. s) , 13. 40 ( 1 H， br. s) . IR (KB r) ： 3487, 3265, 1693, 167 2, 1 575 , 1508, 1327 cm"¹.

実施例 56

N- ( 1 H—ピラゾ口「3. 4-hl ピリジン一 4—ィル）一 3—チォフェン力ルポキサミド'

2—メチル安息香酸の代わりに 3—チオフヱンカルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 235°C

元素分析値： C HBNAO Sとして

C (%) H (%) N (%)

計算値： 54. 09 3. 30 22. 94

実測値： 53. 99 3. 49 22. 62

MS (E I) : 244 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS 0-d₆) δ (ppm) ： 7. 63-7. 7 1 (3H, m) , 8. 39- 8. 41 (2 H, m) , 8. 50 ( 1 H, s) , 10. 57 ( 1 H, b r . s) , 13. 53 ( 1 H, b r . s) . IR (KB r) : 3054, 2974, 169 1 , 1622, 1598, 1536, 1506, 1410, 1379, 1328 cm-¹.

例 7

2—ブロモ一 5—メチル一N— ( 1 TT—ビラ、ノロ「3. 4-bl ピリジン _4— ィル） — 3—チォフェンカルボキサミド

2—メチル安息香酸の代わりに 2—ブロモー 5—メチル— 3—チォフェンカルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 > 280°C MS (E I) : 336 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS 0-d₆) δ (ppm) ： 2. 46 (3 H, s) , 7. 13 ( 1 H, s) , 7. 73 ( 1 H d， J = 5. 4Hz) , 8. 39 ( 1 H, s) , 8. 40 ( 1 H, d， J = 5. 4 Hz) , 10. 82 ( 1 H, b r. s) ， 1 3. 5 5 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r) : 3373, 1 6 93, 1 5 9 5, 1 533, 1 5 14, 1 33 1 c m-¹.

卖施例 58

5—メチル一 N— ( 1 H—ピラゾ口「3. 4-hl ピリジン一 4—ィル -4- イソキサゾ一ルカルボキサミ

2—メチル安息香酸の代わりに 5—メチル一 4—ィソキサゾ一ルカルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 22 1 - 225 °C 元素分析値： Cu HgNsOaとして

C (%) H (%) N (%)

計算値： 54. 32 3. '73 28. 79

実測値： 54. 1 5 3. 97 28. 60

MS (E I) : 243 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z ₅ DMSO— d₆) δ (ppm) ： 2. 7 1 (3 H， s) , 7. 63 ( 1 H, d, J = 4. 8 H z) 8. 3 5 ( 1 H, s) , 8. 4 1 ( 1 H, d, J = 4 , 9 H z) ， 9. 1 5 ( 1 H, s) ， 1 0. 5 5 ( 1 H, b r . s) , 1 3. 57 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r ) : 3 1 1 7 , 1 6 9 9， 1 6 24, 1 5 9 1 , 1 5 10， 13 27 1 242 cm"¹.

荬施例 5 9

2， 3—ジヒドロー N— M H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一4—ィル）一べンゾ「bl フラン一 7—カルボキサミド

2—メチル安息香酸の代わりに 2 , 3—ジヒドロべンゾ [b] フラン一 7—力ルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 > 270 °C

元素分析値： C₁₅H₁₂N₄0₂として

C ( ) H (%) N (%)

計算値： 64. 28 4. 32 1 9. 99 実測値： 64. 02 4. 44 1 9. 79

MS (E I) : 2 80 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS 0-d₆) δ (ppm) : 3. 33 (2 H, t₃ J = 8. 8 H z) , 4. 8 6 (2 H, t, J = 8. 8Hz) , 7. 03 ( l H, t, J = 7. 3 H z) ， 7. 5 1 ( 1 H, d₅ J =7. 3H z) ， 7. 67 ( 1 H， d, J = 7. 3 H z) ， 7. 89 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) , 8. 2 1 ( l H, s) , 8 4 1 ( 1 H, d, J = 5. 4H z) , 10. 39 ( l H, b r. s) , 1 3. 63 ( l H₅ b r. s) . I R (KB r) : 3 1 20, 1 68 9 , 1 5 9 5 , 1 546 , 1 5 1 7, 1437 14 1 6 cm"¹.

輸 I fi 0

5—々ロロ一 2. 3—ジヒ: ドロ一 2—メチルー N— ( 1 H—ビラ、クロ「3. 4- bl ピリジン一 4—ィル）一ペンゾ' 「bl フラン一 7—カルボキサミド

2—メチル安息香酸の代わりに 5—クロロー 2 , 3—ジヒドロ— 2—メチル— ベンゾ [b] フラン一 7—カルボン酸を使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 > 270°C

元素分析値： C₁₆H₁₃ C1N₄0₂として

C (%) H ( ) N (%)

計算値： 5 8. 45 3. 9 9 17. 04

実測値： 5 8. 05 4. 07 1 7. 00

MS (E I) ： 32 9 (M+) . ¹ H-NMR (40 OMH z DMS 0-d₆) δ (ppm) ： 1. 54 ( 3 H, d, J = 5. 9 H z) , 3. 42 - 3. 49 (2 H, m) ， 5. 27 - 5. 30 ( l H， m) , 7. 54 ( 1 H, s) , 7. 6 1 ( 1 H, s) , 7. 87 ( 1 H, d , J = 5. 3 H z) , 8. 2 1 ( 1 H, s) ， 8. 43 ( 1 H, d, J = 5. 3H z) , 1 0. 3 9 ( 1 H, b r. s) 13. 6 5 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r) : 2 976 , 1 69 0, 1 62 6, 1 5 92, 1 545, 1 5 14， 1446， 1 385 cm-¹.

施例 6 1 6—クロ口一 3. 4—ジヒドロー N— 门. H—ピラゾ口「3. 4— b ピリジン一 4—ィル） -2H- 1. 4—ベン、ゾ'ォキサジン一 8—カルボキサミ · 1 /4 フ k和物

6—クロ口一 3， 4ージヒドロ一 2H— 1， 4—ペンゾォキサジン一 8—カルボン酸（ 1. 0 g) 、 4—ァミノビラゾロ [3， 4— b] ピリジン（ 1. 0 g) およびトリェチルァミン（1. 1 g) の DMF ( 2 OmL) 溶液に、ジェチルリン酸シアニド（1. Og) を加え、 1時間攪拌した後、一昼夜室温で放置した。得られた溶液を酢酸ェチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄することにより、標題化合物（110. Omg) を淡黄色結晶として得た。融点 > 270°C 元素分析値： C₁₅H₁₂C1N₅0₂ · 1/4H₂0として

C (%) H ( ) N (%)

計算値： 53. 90 3. 77 20. 95

実測値： 53. 84 3. 72 20. 67

MS (E I) : 329 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS 0-d₆) δ (p pm) : 3. 62 (2 H, b r . t) , 4. 31 ( 2 H, b r . t) , 6 45 (1H， s) ， 6. 75( 1H, d, J = 2. 5 H z )₃ 6. 82(1H， d: J = 2. 5 H z ), 7. 85 ( 1 H₃ d， J = 4. 5 H z ), 8. 34( 1 H, s): 8. 39(1H， d， J = 5. 4Hz), 10. 74( 1 H, b r . s )， 13. 5 3 ( 1 H₃ b r . s ). I R (KB r) : 3298, 1684， 1622, 159 3， 1520 cm"¹.

赛施例 β 2

6—クロ口一 3. 4—ジヒドロー 2. 2—ジメチル一 Ν— （1 Η—ピラゾ口「3 4-bl ピリジン一 4—ィル）一 2H— ] . 4—ベン、クオキサジン一 8—カルボキサミド · 1 /47t和物

6—クロロー 3， 4ージヒドロー 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 8—カルボン酸の代わりに 6—クロ口一 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1 4—ベンゾォキサジン一 8—カルボン酸を使用したこと以外は、実施例 61と同様にして製造した。融点 > 280°C

元素分析値： C₁₇H₁₆N₅0₂ C1 · 1/4H₂0として

C ( ) H (%) N (%)

計算値： 56. 51 4. 32 19. 38

実測値： 56. 56 4. 77 18. 99

MS (EI) : 357 (M⁺ + 1 ) . ¹ H-NMR (40 OMH z DMS O-d ₆) δ (ppm) : 1. 33 (6 H, s) , 3. 12 (2 H, s) 6. 56 (1H, b r . s) , 6. 80 (1H， d, J = 2. 9Hz) , 6. 92 ( 1 H s), 7. 88 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz), 8. 28 ( 1 H₅ s), 8. 41 ( 1H, d, J = 4. 8Hz), 10. 57 ( 1 H, b r . s), 13. 62 ( 1 H b r . s ). IR (KBr) : 3358， 1665, 1620, 1590, 15 40, 1512, 1312 cm"¹.

卖施例 63

6—クロ口一 3. 4—ジヒドロ一 4ーメチルー N— —ピラ口 Γ3. 4— bl ピリジン一 4一ィル） - 2 H - 1.. 4一べンゾォキサジン一 8—カルボキサ iJi

6—クロロー 3， 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—べンゾォキサジン一 8—カルボン酸の代わりに 6—クロ口一 3， 4—ジヒドロ一 4—メチル一 2 H— 1 , 4— ベンゾォキサジン— 8—力ルボン酸を使用したこと以外は、実施例 61と同様にして製造した。融点 > 270°C

元素分析値： C₁₆H₁₄N₅0₂ C 1として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 55. 90 4. 10 20. 37

実測値： 55. 30 4. 20 20. 61

MS (E I) : 343 (M⁺) . ¹ H-NMR (400 MHz, DMS 0-d₆) δ (ppm) ： 2. 91 (3H, s) , 3. 35 (2H, t, J = 4. 4H z) 4. 38 (2H, b r . t) , 6. 84 (1H， d， J = 2. 5Hz) , 6. 8 7( 1 H, s), 7. 85 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz), 8. 36 ( 1 H, s)， 8. 39(1H, d, J = 5. 4Hz), 10. 75 ( 1 H, b r . s), 13. 5 7 ( I E, b r . s ). IR (KBr) : 3325, 1684, 1620, 159 1, 1539, 1516, 1263 cm-¹.

rn m β A

fi—クロ口一 3. 4—ジヒド、口一 2. 4一ジチルー N— ( 1 ττ一ピラゾ口「3 4-bl ピリジン一4—ィル） - 2 H - 1. 4—ベンゾォキサジン— 8—カルボキサミド'

6—クロ口一 3， 4—ジヒドロー 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 8—カルボン酸の代わりに 6 _クロ口一 3， 4—ジヒドロ一 2, 4—ジメチルー 2H— 1 4一ペンゾォキサジン— 8_力ルボン酸を使用したこと以外は、実施例 61と同様にして製造した。融点 > 260°C

元素分析値： C₁₇H₁₆N₅0₂ C1として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 57. 07 4. 51 19. 57

実測値： 57. 52 4. 68 19. 65

MS (E I) : 357 (M⁺) . ¹ H - NMR (40 OMH z DMS 0-d₆) ό· (p pm) ： 1. 29 ( 3 H, d, J = 8. 0 H z ) , 2 86 ( 3 H, s ) 3. 03 (1H, m) , 3. 41 (1H, m) ， 4. 47 ( 1 H, b r . s) ,

6. 85 (1H， d, J = 4. 0Hz) , 6. 91 (1H, d , J = 4. 0Hz)

7. 88 (1H， d， J = 8. 0Hz) , 8. 35 (1H, s) , 8. 40 (1 H， d, J = 8. OHz) , 10. 66 (1H, b r . s) , 13. 59 (1 H b r . s) . IR (KBr) : 3317， 1678, 1591， 1512, 13 29 cm—¹.

rn 65

6—クロ口 _4— (4—クロ口ベンジル）一3 , 4—ジヒドロ一N— （1 H—ピラゾロ「3. 4— b ピリジン一 4一ィル）一 2H— 1 . 4—ベンゾォキサジン —8—カルボキサミド' · 1 /27k禾

6—クロ口一 3， 4—ジヒドロ一 2 H— 1， 4—ペンゾォキサジン一 8—カルボン酸の代わりに 6—クロ口一 4— (4一クロ口ペンジル）一3, 4—ジヒドロ - 2 H- 1 , 4—ペンゾォキサジン一 8—カルボン酸を使用したこと以外は、実施例 6 1と同様にして製造した。融点 250°C

元素分析値： C₂₂H₁₇ C1₂N₅0₂ · 1/2 H₂0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 57. 63 3. 9 1 15. 12

実測値： 57. 40 3. 94 15. 24

¹ H-NMR (400MHz, DMS 0-d₆) 6 (ppm) : 3. 52 (2 H, s) , 4. 39 (2 H, s) , 4. 59 (2 H， s) , 6. 77 ( 1H, s) , 6. 83 ( 1 H, s) ， 7. 34 (2 H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 44 (2 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 85 ( l H, m) , 8. 37 ( 1 H, s) , 8 40 ( 1 H₅ d, J = 5. 4Hz) , 10. 79 ( 1 H， b r . s) , 13. 5

7 ( 1 H₃ b r . s) . IR (KB r) : 3333, 1685， 15 16, 14

89, 1263 cm-¹.

荬施例 66

6—プロモー 3. 4—ジヒドロ一 4ーメチルー N— ( 1 H—ピラゾ、口「3, 4- b"1 ピリジン—4—ィル）一2 H— 1 . 4—ベン、ゾォキサジン一 8—カルボキサ JJ1

6—クロロー 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1 , 4 _ベンゾォキサジン一 8—カルボン酸の代わりに 6—プロモ一 3 , 4—ジヒドロ一 4—メチル一 2 H— 1 , 4— ベンゾォキサジン一 8—力ルボン酸を使用したこと以外は、実施例 6 1と同様にして製造した。

U MR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) ： 2. 49 (3H, s) ， 2. 9 1 (2H, s) ， 4. 38 (2 H, s) ， 6. 89 ( 1 H, s) ， 6. 99 (1H， s) , 7. 85 ( 1 H₃ d, J = 4. 9Hz) , 8. 36 ( 1 H, s) , 8. 40 (1H, d, J = 5. 4Hz) , 10. 75 (1H, b r . s) , 13. 57 ( 1 H, b r . s) .

rn m 67 '

3, 4—ジヒドロ一 6—メトキシ一 4—メチル一N— (1 H—ピラゾ口「3. 4 — b，ピリジン一 4—ィル） - 2 H- 1. 4—ベンゾォキサジン一 8—カルボキサミド

6—クロロー 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1 , 4—べンゾォキサジン一 8—カルボン酸の代わりに 3， 4ージヒドロ一 6—メトキシ一 4—メチル一2H— 1, 4 一べンゾォキサジン一 8—カルボン酸を使用したこと以外は、実施例 61と同様にして製造した。融点 > 260°C

元素分析値： C₁₇H₁₇N₅0₃として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 60. 12 5. 05 20. 64

実測値： 59. 82 5. 03 20. 31

MS (E I) : 339 (M+) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMSO— d₆) δ ( p p m) : 2. 89 (3H, s) , 3. 32 (2 H, b r . t) , 3. 72 (3Η, s) , . 38 (2H， b r . t ) ， 6. 42 ( 1 H, d, J = 2. 9 Hz) , 6. 52 (1H， d, J = 2. 9 H z) , 7. 88 ( 1 H, d, J = 5 4Hz) , 8. 34(1H, s), 8. 39(1H, d， J = 5. 3Hz), 10. 72 ( 1 H₃ b r . s)， 13. 57 ( 1 H₅ b r . s). IR (KBr) : 331 7, 1680， 1595, 1543, 1518, 1379, 1332, 1273 cm"¹.

卖施例 68

3. 4—ジヒドロ一 4—メチル _ 6—メチルチオ一 N— (1 H—ビラゾロ「3. 4 -bl ピリジン一 4一ィル） - 2 H- 1. 4—ベン、ゾォキサジン一 8—カルボキサミド 6—クロロー 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 8—カルボン酸の代わりに 3 , 4—ジヒドロー 4—メチルー 6—メチルチオ— 2 H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 8—カルボン酸を使用したこと以外は、実施例 6 1と同様にして製造した。融点 2 63 - 2 6 5 °C

元素分析値： C₁₇H₁₇N₅0₂ Sとして

C (%) H (%) N (%)

計算値： 57. 45 4. 82 1 8. 70

実測値： 57. 5 6 4. 88 1 8. 93

MS (E I) ： 355 (M+) . ¹ H-NMR (40 OMH z, DMSO— d₆) δ (ppm) ： 2. 49 (3 H, s) , 2. 90 (3 H, s) , 3. 32 (2 H m) ， 4. 38 (2 H， m) , 6. 7 5 ( 1 H, s) , 6. 82 ( 1 H, d, J =2. 5 H z) , 7. 87 ( 1 H， d, J = 4. 8 H z) ， 8. 36 ( 1 H, s) 8. 38 ( 1 H， d, J = 4. 9 H z) , 1 0. 72 ( 1 H， b r . s) , 1 3 5 9 ( 1 H, b r . s) . IR (KB r) : 332 1 , 1 680, 1 5 9 1 , 1 54 1 , 1 332 , 1 26 9 cm-¹.

輸例 69

6—クロ口一 3. 4—ジヒドロ一 4一メチル一 3—ォキソ一N— ( 1 TT—ピラゾ口「3 , 4-bl ピリジン一 4—ィル） - 2 H - 1 . 4—ベン、ゾォキサジン一 8 一カルボキサミ K · 17k D^l

6—クロ口一 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 8—カルボン酸の代わりに 6—クロ口一 3 , 4—ジヒドロ一 4—メチル一 3—ォキソ一 2 H- 1 , 4—ベンゾォキサジン一 8—力ルボン酸を使用したこと以外は、実施例 6 1と同様にして製造した。融点 > 270°C

元素分析値： C₁₆H₁₂ C1N₅0₃ · H₂0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 5 2. 40 3. 57 1 9. 1 0

実測値： 5 2. 7 1 3. 37 18. 6 9 MS (FAB) : 3 58 (M⁺ + 1) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMSO - d₆) δ (ppm) ： 3. 3 1 (3H, s) , 4. 86 (2 H, s) , 7. 38 ( 1 H, d, J = l . 9 Hz) ₃ 7. 45 ( 1 H, d, J = 2. 0 Hz) , 7. 8 5 ( 1 H， d, J = 5. 4H z) , 8. 3 6 ( 1 H， s) , 8. 4 1 ( 1 H, d J = 5. 2 H z) ， 1 0. 89 ( 1 H, b r . s) , 1 3. 5 9 ( 1 H， b r . s) . I R (KB r) : 3342 , 3 10 1 , 1 6 9 1 , 1 58 5 , 1 5 2 9,

1466 , 1 37 1 cm"¹.

輸例 70

2—メトキシ一 N— ( 1—メチル一 1 H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4 —ィル）ベンズアミド

実施例 7で得られた 2—メトキシー N— ( 1 H—ピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド（5 0 Omg) と力リゥム一 t—ブトキシド（6

27mg) の DMF ( 18ml) 溶液にヨウ化メチル（ 1 g) を加え、室温で 2 時間攪拌した。得られた溶液を酢酸ェチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標記化合物の白色結晶（2 3mg) を得た。融点 17 6— 1 78 °C

元素分析値： C₁₅H₁₄N₄0₂として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 6 3. 82 5. 00 1 9. 85

実測値： 63. 76 5. 05 1 9. 75

MS (E I) 282 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS 0-d₆) S (ppm) 3. 93 (3 H， s) , 4. 03 (3 H, s) , 7. 1 0 ( 1 H dd, J = 7. 3 and 7. 8 H z ) , 7. 23 ( 1 H ₅ d , J = 8. 3 H z) ， 7. 5 5 ( l H， d d, J = 6. 8 and 6. 8H z) , 7. 69 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) , 7. 92 ( 1 H， d, J = 5. 3 H z) , 8. 35 ( 1 H， d， J = 5. 4H z) , 8. 44 ( 1 H， d, J = 5. 4H z) , 10. 77 ( 1H, b r . s) . IR (KB r) : 3325, 1682, 16 1 4, 1537, 1336, 1302 cm"¹.

荬施例 Ί 1

2—メトキシ一 N— ( 1 H—ピラゾ口「3. 4-dl ピリミジン一 4—ィルベンズアミド， 1 /5フに和物

2—メチル安息香酸の代わりに 2—メトキシ安息香酸を使用し、 4一アミノビラゾロ [3， 4一 b] ピリジンの代わりに 4—アミノビラゾロ [3, 4 -d] ピリミジンを使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 259°C 元素分析値： CuHuNsOz ' 1Z5H₂0として

C (%) H (%) N (%)

計算値： 57. 22 4. 2 1 25. 67

実測値： 57. 04 4. 43 25. 68

MS (E I) : 269 (M⁺) . ¹ H-NMR (40 OMH z , DMS 0-d₆) δ (ppm) : 3. 99 (3H, s) , 7. 14 ( l H， t， J = 7. 3Hz) ， 7. 27 ( 1 H, d, J = 6. 0Hz) , 7. 62 ( l H, t, J = 7. 3 H z) 7. 92 ( 1 H, d, J = 6. 0Hz) , 8. 58 ( 1 H, s) , 8. 64 ( 1 H, s) , 1 1. 05 ( 1 H, b r . s) , 13. 96 ( 1 H， b r . s) . I R (KB r) : 1703, 1 59 9, 1503, 148 1 , 1466, 1440 1286 cm—¹.

実施例 72

2—メトキシ一 N— M H—ピロ口「2. 3 -bl ピリジン一 4一ィル）ペンズアミド

.2—メチル安息香酸の代わりに 2—メトキシ安息香酸を使用し、 4—アミノビラゾロ [3， 4-b] ビリジンの代わりに 4ーァミノ一 1 H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジンを使用したこと以外は、実施例 2と同様にして製造した。融点 25 2°C

元素分析値： C₁₅H₁₃N₃0₂として C (%) H (%) N (%)

計算値： 67. 40 4. 90 1 5. 72

実測値： 67. 32 4. 93 1 5. 6 1

MS (E I) : 2 67 (M⁺) . ¹ H-NMR (400MH z, DMS 0-d₆) δ (ppm) ： 4. 0 2 (3 H， s) , 6. 64 ( 1 H, d， J = l . 4 H z) 7. 1 3 ( l H, t, J = 7. 3 H z) , 7. 2 6 ( 1 H, d, J = 8. 3 Hz) 7. 40 ( 1 H, t， J = 3. 0H z) , 7. 5 5 - 7. 60 ( 1 H, m) , 7. 85 ( 1 H, dd， J=1. 4 and 7. 3 H z ) , 7. 97 ( 1 H , d , J = 5. 3 H z) , 8. 1 5 ( 1 H, d， J = 5. 3 H z) , 1 0. 43 ( 1 H, b r . s) ， 1 1. 68 ( 1 H, b r . s) . I R (KB r) : 307 1 , 30 06, 1 680, 1 6 1 3, 1 592, 1 538, 1 5 12, 1496， 1 53 8, 1 5 12 , 149 6 , 1482 , 1 338 cm"¹.

原料合成例 1

4—アジドー：! , H—ピロ口「2， 3-bl ピリジン

既存の方法により得られる、 4—クロ口一 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン（ 1 6. 0 g) のジメチルホルムアミド（ 1 50ml) 溶液に、アジ化ナトリゥム（ 1 0. 2 g) と塩化アンモニゥム（8 · 40 g) を加え、 100°Cで 8時間攪拌した。反応溶液を室温まで戻し、水（300ml) を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、目的の 4—アジドー 1 H—ピロ口 [2 , 3 - b] ピリジン 1 1. 3 gを褐色の固体として得た。

— NMR (400 MHz， DMS 0-d₆) δ ： 6. 45 (d, J = 3 H z, 1 H) , 6. 88 (d, J = 5 H z, 1 H) , 7. 45 (d, J = 4H z, 1 H) , 8. 1 7 (d, J = 5 H z, l H) , 1 1. 85 (s, : 原料台成例 2

4—ァミノ一 1 — 「2— ίトリメチルシリル）エトキシメチル 1 — 1 Η—ピロ口

「2. 3 -bl ピリジン

0°Cで 4—アジドー 1 H—ピロ口 [2 , 3— b] ピリジン（ 10. 0 g) のジメチルホルムアミド（75 ml) 溶液に、ジイソプロピルェチルァミン（ 1 6.

4 ml) と 2— (トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ 12. 6 g) を加え、室温で 5時間攪拌した。その後、反応溶液に水（300ml) を加え酢酸ェチルにて抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシムで乾燥し、溶媒を留去することにより、 4—アジド— 1—

[2— （トリメチルシリル）エトキシメチル] — 1 H—ピロ口 [2 , 3 -b] ピリジンの粗生成物 1 8. 2 gを得た。

得られた 4—アジド— 1— [2— (トリメチルシリル）エトキシメチル] ― 1 H—ピロ口 [2 , 3 -b] ピリジンの粗生成物をイソプロピルアルコ一ル（ 1

50ml) に溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム（2. 35 g) をゆつくり加えた。反応溶液を室温で 6時間攪拌した後、水（ 2 00ml) を加え、酢酸ェチルにて抽出を行った。有機層を水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、酢酸ェチル—へキサンにて再結晶することにより、目的の 4 一アミノー 1— [2— (トリメチルシリル）エトキシメチル] 一 1 H—ピロ口

[2， 3— b] ピリジン 1 2. 2 gを淡褐色結晶として得た。

^-NM (400 MHz, DMSO— d₆) δ - 0. 09 (s, 9 H) , 0. 8 1 (t , J = 8Hz， 2 H) , 3. 47 (t , J = 8H z， 2H) ， 5. 48 (s, 2H) ， 6. 19 (d, J = 5Hz， 1 H) , 6. 20 (s， 2

H) , 6. 56 (d, J = 4Hz, 1H) ， 7. 19 (d, J = 4Hz₅ ) , 7. 76 (d， J = 5Hz, 1 H)

73

2—フルオロー N— (1 H—ピロ口「2. 3— bl ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド、

室温で、 4—ァミノ— 1一 [2— (トリメチルシリル）エトキシメチル]— 1H 一ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン（500mg) とトリエチルァミン（ 634m g) のテトラヒドロフラン溶液（20ml) に、 2—フルォロベンゾイルクロライド（497mg) を加えた。この混合物を室温で 4時間撹拌した後、水（50 ml) を加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 2—フルオロー N— { 1 -[2 - (トリメチルシリル）エトキシメチル]一 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 4—ィル } ベンズアミドを無色結晶として 727mg得た。

この 2—フルオロー N— { 1 -[2 - (トリメチルシリル）エトキシメチル]一 1H—ピロ口 [2, 3 -b] ビリジン— 4ーィル } ベンズアミドに 4規定塩酸ジォキサン溶液（30 ml) を加え、室温で 4時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、アルカリ性になるまで炭酸カリウムを加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した, 減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に水（30ml) とメタノール（15m

I) と酢酸ナトリウム（6. 00 g) を加え、還流下で 1時間攪拌した。水（1 00ml) を加えた後、酢酸ェチルにて抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチル一へキサンにて再結晶することにより、目的の 2—フルオロー N 一（1H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 4一ィル）ベンズアミドを無色結晶として 225 mg得た。融点 235 - 237 °C (分解） MS (E I) : 255 (M+) .

^-NMR (400MHz , DMS 0- d₆) δ (p pm) : 6. 7 9 ( 1 H s) , 7. 30 - 7. 40 (3H, m) , 7. 60 ( 1 H₅ b r . q, J = 7 H z) ， 7. 7 1 ( 1 H, t， J = 7H z) , 7. 84 ( 1 H, d , J = 5Hz) 8. 15 ( 1 H, d， J = 5 Hz) ， 10. 54 ( 1 H， s) , 1 1. 63 ( 1 H, b r . s) .

荬施例 Ί 4

N— ( 1 H—ピロ口「2. 3 -bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

4ーァミノ一 1 _[2— (トリメチルシリル）エトキシメチル] _ 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン（300mg) とべンゾイルク口ライド（ 162mg) を用いて、実施例 73と同様の反応操作を行うことにより、目的の N— ( 1 H- ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一4—ィル）ベンズアミドを淡黄色の結晶として 103mg得た。融点 234 - 235 °C (分解）

MS (E I) : 237 (M+) ·

丄11一 NMR (400MH z , D M S 0 - d ₆ ) δ (p pm) ： 6. 80 ( 1 H s) , 7. 37 ( 1 H, s) , 7. 50 - 7. 65 (3H, m) , 7. 69 ( 1 H， d, J = 5Hz) , 7. 98 (2 H, d， J = 7Hz) , 8. 16 ( 1 H₅ d, J = 5Hz) , 10. 39 ( 1 H， s) , 1 1. 5 1 ( 1 H₃ b r . s) .

2—クロ口一 N— （ 1 H—ピロ口「2. 3 -bi ピリジン一 4一ィル）ペンズァミド · 1 /3水和物

4ーァミノ一 1 _[2— (トリメチルシリル）エトキシメチル]— 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン（500mg) と 2—クロ口べンゾイルク口ライド（6 59mg) を用いて、実施例 73と同様の反応操作を行うことにより、目的の 2 一クロロー N_ ( 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4—ィル）ペンズアミド - 1/3水和物を淡黄色の結晶として 272 mg得た。融点 > 225 °C (分解） MS (EI) : 271, 273 (M+) .

^-NMR (400MHz, DMS 0-d₆) δ (ppm) : 6. 82 ( 1 H s) , 7. 35 ( 1 H, s) ， 7. 45 - 7. 65 (4H, m) , 7. 86 (1 H， b r . s) , 8. 15 ( 1 H, d, J = 5Hz) , 10. 70 (1H, s) 11. 63 (1H, br. s) .

赛施例 76

2—プロモー N— ΠΗ—ピロ口「2. 3 -bl ピリジン一 4一^ Tル）ベンズァ U1

4—アミノー 1— [2— （トリメチルシリル）エトキシメチル]— 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン（300 mg) と 2—プロモベンゾイルク口ライド（3 02mg) を用いて、実施例 73と同様の反応操作を行うことにより、目的の 2 —プロモー N— (1H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 4—ィル）ペンズアミドを無色の結晶として 157mg得た。融点 239 - 241 °C (分解）

MS (E I) : 315, 317 (M+) .

^-NMR (400MHz， DMS 0- d₆) δ (ppm) ： 6. 81 ( 1 H s) , 7. 34 (1H， b r . s) , 7. 44 (1H, t , J = 6Hz) , 7. 51 ( 1 H, t， J = 7Hz) , 7. 59 ( 1 H, d, J = 6 H z) , 7. 73 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 85 (1H， d, J = 5Hz) , 8. 15 (1 H, d, J = 5Hz) , 10. 68 ( 1 H, s) , 11. 61 (1H, b r . s) .

rnm 77

2—メチル一N— （1 H—ピロ口「2. 3 -bl ピリジン一4—ィルベンズァ

4—アミノー 1— [2— (トリメチルシリル）エトキシメチル]— 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン（500mg) と 2—メチルベンゾイルク口ライド（5 84mg) を用いて、実施例 73と同様の反応操作を行うことにより、目的の 2 —メチルー N— （1H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4—ィル）ペンズアミドを無色の結晶として 148mg得た。融点 240 - 241 °C

MS (EI) : 351 (M⁺) .

丄11一 NMR (400MHz, DMSO— d₆) δ (p pm) : 2. 42 (3H: s) , 6. 84 (1H, s) , 7. 34 (3H, b r . s) , 7. 42 (1H, d, J = 8 H z) ， 7. 51 (1H, d, J = 8 Hz) ， 7. 85 ( 1 H, b r , s) , 8. 15 (1H, b r . s) , 10. 50 (1H, s) , 11. 59 (1 H, b r . s) .

実施例 78

2—トリフルォロメチルー N— （1 H—ピロ口「2. 3-bl ピリジン一 4ーィル）ベンズアミド · 2,/ 3水和物

4—アミノー 1— [2— （トリメチルシリル）エトキシメチル]一 1 H—ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン（300mg) と 2—トリフルォロメチルペンゾイルク口ライド（240mg) を用いて、実施例 73と同様の反応操作を行うことにより、目的の 2—トリフルォロメチルー N— (1H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン— 4—ィル）ベンズアミド · 2Z3水和物を無色の結晶として 156mg得た < 融点 239— 241 °C

MS (E I) : 305 (M+) .

— NMR (400MHz, DMSO— d₆) δ (p pm) ： 6. 78 ( 1 H d, J = 3 H z) ， 7. 36 (1H, d, J = 3 H z) , 7. 70-7. 90 (5H， m) , 8. 16 (1H， d, J = 5Hz) ， 10. 77 (1H， s) , 11. 65 (1H, b r . s) .

rn m Ί 9

2—ニトロ一 N— (1 H—ピロ口「2. 3-bl ピリジン一 4—ィル）ペンズァ Ui

4一アミノー 1— [2— (トリメチルシリル）エトキシメチル]一 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン（472mg) と 2—二トロべンゾイルク口ライド（3

35mg) を用いて、実施例 73と同様の反応操作を行うことにより、目的の 2 一二トロ一 N— (1H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミドを黄色の結晶として 103mg得た。融点 > 270°C (分解）

MS (E I) : 282 (M+) .

^-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) ： 6. 74 (1H, s) , 7. 37 ( 1 H, d, J = 3Hz) , 7. 75 - 7. 85 (3H, m) , 7. 91 (1H, t, J = 7Hz) , 8. 17 (1H, d， J = 5Hz) , 8. 22 (1H， d, J = 8Hz) , 10. 81 (1H, s) , 11. 65 (1H， b r . s ) .

実施例 80

2, 6—ジフルォロ一 N— (1 H—ピロ口「2. 3 -bl ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド

4一アミノー 1— [2— (トリメチルシリル) エトキシメチル]— 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン（1. 00g) と 2， 6—ジフルォロベンゾイルクロライド（724mg) を用いて、実施例 73と同様の反応操作を行うことにより、目的の 2, 6—ジフルオロー N— (1H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4— ィル）ベンズアミドを無色の結晶として 442mg得た。融点 > 250°C MS (E I) : 273 (M⁺) .

^-NMR (400MHz， DMSO— d₆) δ ( pm) ： 6. 76 ( 1 H s) ， 7. 27 (2 H, t， J = 8Hz) ， 7. 37 ( 1 H, d, J = 3H z) 7. 55 - 7. 65 (lH， m) , 7. 86 (1H, d, J = 5Hz) , 8. 1 7 (1H, d, J = 5Hz) , 10. 93 ( 1 H, s) ， 11. 68 (1H, b r . s ) .

荬施例 81

2. 3, 6—トリフルオロー N— (1. H—ピロ口「2, 3 -bl ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド

4—ァミノ一 1ー[2— (トリメチルシリル）エトキシメチル]一 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン（670mg) と 2, 3， 6—トリフルォロベンゾィルクロライド（ 500mg) を用いて、実施例 73と同様の反応操作を行うことにより、目的の 2， 3, 6—トリフルオロー N— (1H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン— 4—ィル）ベンズアミドを無色の結晶として 159mg得た。融点 >2 50°C (分解)

MS (EI) : 291 (M+) .

一 NMR (400MHz, DMS 0-d₆) <5 (p pm) : 6. 75 ( 1 H s) , 7. 35 (1H, b r . t， J = 8Hz) , 7. 41 (1H, t, J = 3 Hz) , 7. 65 - 7. 80 (1 H, m) , 7. 86 (1H, d， J = 5 H z) 8. 19 ( 1 H, d, J = 5Hz) , 11. 02 ( 1 H, s) , 11. 73 (1 H , b r . s ) .

rn m 82

3—クロ口一 2. 6—ジフルオロー N— M H—ピロ口「2. 3— b，ピリジン — 4一ィル）ベンズアミド

4—ァミノ一 1— [2— (トリメチルシリル'）エトキシメチル]— 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン（815mg) と 3—クロ口一 2, 6—ジフルォロベンゾイルク口ライド（ 656 mg) を用いて、実施例 73と同様の反応操作を行うことにより、目的の 3—クロロー 2, 6—ジフルオロー N— ( 1H—ピロ口 [2 3 -b] ピリジン— 4一ィル）ペンズアミドを無色の結晶として 567mg得た, 融点 > 270°C (分解）

MS (E I) : 307,309 (M+) .

^-NM (400MHz, DMS 0-d₆) δ (p pm) ： 6. 84 ( 1 H s) ， 7. 45 - 7. 55 (2H, m) ， 7. 96 (2H, b r . d, J = 5H z) , 8. 29 ( 1 H, d, J = 5Hz) , 11. 10 ( 1 H, s) , 11. 8 2 ( 1 H₃ b r . s) .

赛施例 83

2. 6—ジフルオロー 3—メチル一N— M H—ピロ口「2. 3 -bl ピリジンー4一ィルベンズアミド · 1 Z57k 物 4—アミノー 1— [2— (トリメチルシリル）エトキシメチル]— 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン（ 500mg) と 2, 6—ジフルオロー 3—メチルーべンゾイルク口ライド（ 365 mg) を用いて、実施例 73と同様の反応操作を行うことにより、目的の 2, 6—ジフルオロー 3—メチル一 N— ( 1 H—ビロロ [2, 3-b] ピリジン—4—ィル）ベンズアミド■ 1/5水和物を無色の結晶として 257mg得た。融点 > 260。C (分解）

MS (E I) : 287 (M⁺) .

^XH-NM (400MHz, DMS 0-d₆) δ (p pm) ： 6. 87 ( 1 H s) , 7. 26 (1H, t, J = 8Hz) , 7. 47 (1H， s) , 7. 58 (1H, q₃ J = 7Hz) , 7. 96 (1H, d, J = 5Hz) , 8. 27 (1 H, d, J = 5Hz) , 11. 00 (1H, s) , 11. 77 (1H, b r . s) .

実施例 84

チル 2— ΓΝ— （1 H—ピラゾ口 Γ 3. 4— blピリジン一 4—ィル力ルバモイル 1ベンゾェ一ト '塩酸塩

水冷下メ夕ノール（20ml) に塩化チォニル（ 775〃 1 ) を加え 15分間撹拌した。この溶液に、実施例 22で得られた 2— [N— (1H—ピラゾ口 [3,

4一 b]ピリジン— 4—ィル）力ルバモイル]安息香酸（1. 0g) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。反応溶液中に析出した結晶を濾取し、メタノールにて洗浄することにより、目的のメチル 2— [N— (1H—ビラゾロ [3, 4— b]ピリジン一 4—ィル）力ルバモイル]ベンゾェ一ト '塩酸塩を白色結晶として 0.

64 g得た。融点 167— 170 °C (分解）

— NMR (400MHz, DMS 0-d₆) (5 : 3. 15(3H₅ s), 4.

50 - 5. 50 ( 2 H, brs) , 7. 64- 7. 68 (2H, m) , 7. 72 —7. 76 (1H, m) ， 7. 98-8. 10 (2H, m) , 8. 61 (1H, m) 8. 71 (lH, m) , 11. 58 ( 1 H, brs) .

卖施例 85 2. 5—ジクロ口 _N— —ピロ口「2. 3— bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

4—ァミノ一 1 _[2— (トリメチルシリル）エトキシメチル]一 1 H—ピロ口 [2 , 3 -b] ピリジン（25 Omg) と 2 , 5—ジクロロべンゾ'イルク口ライド（ 200mg) を用いて、実施例 73と同様の反応操作を行うことにより、目的の 2 , 5—ジクロロ一 N— ( 1 H—ピロ口 [2 , 3 -b] ピリジン一 4ーィル）ペンズアミドを白色の結晶として 47mg得た。融点 > 2 6 0°C (分解） MS (E I) : 305， 307 (M + ) .

^-NMR (400MH z , DMS O - d₆) <5 (p pm) ： 6. 7 9 ( 1 H s) , 7. 37 ( 1 H， t , J = 2. 9 H z) , 7. 62 ( 1 H, s) , 7. 6 3 ( 1 H₅ s) , 7. 79 ( 1 H, s) , 7. 85 ( 1 H, d， J = 4. 9 H z) ， 8. 1 6 ( 1 H, d, J = 5. 4H z) ， 1 0. 7 5 ( 1 H, s) , 1 1 6 5 ( 1 H, s) .

実施例 86

5—ブロモ一 2—クロ口一 N— —ピロ口「2. 3 -bl ピリジン一 4ーィル）ベンズアミド

4—アミノー 1— [2— (トリメチルシリル）エトキシメチル]— 1 H—ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン（2 5 Omg) と 5—ブロモ一 2—クロ口ペンゾイルク口ライド（24 Omg) を用いて、実施例 73と同様の反応操作を行うことにより、目的の 5—ブロモ一 2—クロ口一 N— ( 1 H—ピロ口 [2 , 3— b] ピリジン— 4—ィル）ベンズアミドを白色の結晶として 44mg得た。融点 > 2 60 °C (分解）

MS (E I) : 349， 35 1 (M + ) .

一 NMR (4 0 0MH z , DMS 0-d₆) <5 (p pm) : 6. 7 9 ( 1 H dd, J = 2. 0 , 3. 5 H z) , 7. 37 ( 1 H, t , J = 2. 9 H z) , 7 56 ( 1 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 74 ( 1 H, dd, J = 2. 5 , 8. 3H z) ， 7. 8 5 ( 1 H， d, J = 4. 9 H z) ， 7. 89 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz) , 8. 16 (1H， d, J = 5. 4Hz) , 10. 75 (1H, s) , 11. 65 (1H, s) .

rnm 87

2—クロロー 5—ニトロ一 N— (1 H—ピロ口「2. 3-bl ピリジンー4ーィル）ベンズアミド

4—アミノー 1_[2— (トリメチルシリル）エトキシメチル]一 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン（ 250 mg) と 2—クロロー 5—二トロペンゾイルク口ライド（21 Omg) を用いて、実施例 73と同様の反応操作を行うことにより、目的の 2—クロロー 5—二トロ一N_ (1H—ピロ口 [2, 3 -b] ビリジンー 4一ィル）ベンズアミドを淡黄色の結晶として 7 m g得た。融点 > 250°C (分解）

MS (E I) ： 316, 318 (M+) .

— NMR (400MHz, DMS 0-d₆) δ (p pm) : 6. 77 ( 1 H s) ， 7. 38 (1H, m) ， 7. 87 (1H, d， J = 4. 8Hz) , 7. 9

2 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 18 (1H, d, J = 5. 3Hz) , 8

37 ( 1 H, dd, J = 2. 9, 8. 8Hz) , 8. 53 ( 1 H, d, J = 2. 9Hz) , 10. 85 (1H， s) ， 11. 68 (1H, s) .

rnmrn 88

2—アジドー N— ( 1. H—ビラゾ、口「3. 4-bl ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド

実施例 18で得られた 2—アミノー N— ( 1 H—ピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジン一 4_ィル）ペンズアミド（2. 0 g) の 3規定塩酸溶液（ 15mL) に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（0. 61 g) を加えた。 10分間撹拌後、アジ化ナトリウム（0. 58g) を加え 1時間撹拌した。ナトリウムメトキシドで塩基性にした後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物（45 Om g) を得た。融点 196°C

元素分析値： C₁₃H₉N₇0として C (%) Η (%) Ν (%)

S7 5 5. 9 1 3. 25 35. 1 1

実測値： 5 5. 87 3. 55 35. 12

MS (E I) : 279 (M+) .

— NMR (40 0MH z， D M S 0 - d ₆ ) 6 (p pm) ： 7. 34 ( 1 H t， J = 7. 3 H z) , 7. 48 ( 1 H， d， J = 7. 3Hz) , 7. 62 - 7 6 6 (2 H， m) ， 7. 85 ( 1 H， d， J = 5. 4Hz) ， 8. 41 ( 1 H， d, J = 5. 4H z) ， 1 0. 94 ( 1 H, b r . s) ， 1 3. 58 ( 1 H， b r . s ) .

I R (KB r ) : 33 1 6 , 23 1 6 , 1 6 87, 1 620, 1 5 96 , 1 53 1 , 1 5 1 1 , 1 33 1 cm^-1.

卖施例 89

2—ァセチルアミノー N— ( 1 H—ピラゾ口「3. 4-bl ピリジン一 4ーィル）ベンズアミド

実施例 1 8で得られた 2—アミノー N— ( 1 H—ピラゾ口 [3 , 4-b] ピリジン一 4一ィル）ベンズアミド（ 0. 6 g) の DMF (6mL) 溶液に、トリエチルァミン（0.. 72 g) とァセチルクロライド（0. 37 g) を加えた。 4時間撹拌後、酢酸ェチル（50ml) を加え、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル）で精製することより、標題化合物（50mg) を得た。融点 >2 60°C

MS (E I) : 2 9 5 (M⁺) .

^-NMR (40 0MH z , DMS 0-d₆) δ (p pm) : 1. 9 9 ( 1 H s) , 7. 27 ( 1 H， t， J = 7. 3H z) ， 7. 54 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 7 1 -7. 73 (2 H₃ m) , 7. 82 ( 1 H， d, J = 5. 4 H z) ， 8. 40 ( 1 H, d, J = 5. 4H z) , 1 0. 08 ( 1 H, b r . s) , 1 0. 9 2 ( 1 H, b r. s) , 1 3. 5 1 ( 1 H, b r . s) . 卖施例 90

N- —ピラゾ口「3. 4 -b] ピリジン一 4—ィル）一 2—チォフェン力ルポキサミド

ペンゾイルク口リドの代わりにチォフェン一 2—カルボニルクロリドを使用したこと以外は、実施例 1と同様にして製造した。融点 244°C

元素分析値：

Sとして

C ( ) H (%) N (%)

計算値： 54. 0 9 3. 30 22. 94

実測値： 54. 05 3. 50 2 2. 75

MS (E I) : 244 (M⁺) . ¹ H-NMR (400MHz, DMS 0-d₆) δ (ppm) : 7. 2 8 ( 1 H, d d₅ J = 4. 9 and 3. 4 H z) , 7 5 9 ( 1 H, d， J = 5. 4Hz) ， 7. 9 5 ( 1 H， d d , J = 4. 9 and

1. 0H z) , 8. 1 6 ( 1 H₅ dd, J = 3. 4 and 1. 0H z) ， 8. 37 ( 1 H, s) , 8. 40 ( 1 H, d, J = 5. 4H z) , 10. 7 1 ( 1 H, b r. s) , 13. 5 5 ( l H, b r. s) .

上記実施例によって得られる化合物の構造式は以下に示す通りである。

08

ZCC0/T0df/X3d

Z8

ZCC0/T0df/X3d S8

ZCC0/T0df/X3d 8

ZCC0/T0df/X3d s 8/io OAV S8

ZCC0/T0df/X3d 98

ΙΟΗ

ZCC0/T0df/X3d

製吝方例 1

実施例 1の化合物 0. 5部、乳糖 25部、結晶セルロース 35部およびコーンスターチ 3部とをよく混和したのち、コーンスターチ 2部で製した結合剤とよく練合した。この練合物を 16メッシュで篩過し、オーブン中 50°Cで乾燥後、 2 4メヅシュで篩過する。ここに得た練合粉体とコーンスターチ 8部、結晶セル口ース 11部およびタルク 9部とをよく混合したのち、圧搾打錠して 1錠当たり有効成分 0. 5 mg含有の錠剤を得た。

mm ^ 2

実施例 1の化合物 1. Omgと塩化ナトリウム 9. Omgを注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌下にアンプルに移し、殺菌後、溶融密封することにより有効成分 1. 0m g含有注射剤を得た。

実験例

本発明化合物のダリコ一ゲンシン夕ーゼキナーゼ一 3ベ一夕（GSK— 3 3 ) に対する作用は次のようにして評価され、確認されたものである。

87 1%ジメチルスルホキシドを含む GSK— 3 ?緩衝溶液（2 Ommo 1/L - トリス塩酸（PH7. 5) 、 1 Ommo 1/L ·塩化マグネシウム、 5mmo l /L ·ジチオスレィトール） 25 zL中にて 4. 6 nmo 1 · CREBホスホぺプチド、 0. 5ユニット 'ゥサギ GSK— 3 、 5 nmo 1 · ATP_N 12. 3 kBq - [ァ— ³²P] ATPならびに被験化合物を、 30°Cにて 20分間反応させた。反応産物 10〃Lをイオン交換紙 P 8 1に吸着させ、 10 Ommo 1/ Lリン酸にて洗浄後、シンチレ一シヨンカウン夕一にて c pmを測定した。その結果、以下の表 1のように、本発明化合物は 0. 1〜 100 mo 1/Lの I C ₅₀値を示した。なお、 CREBホスホペプチドは、 Lys— Ar g— Ar g— G lu- I l e-L eu-S e r-Ar g-Ar g-P r o-S e r (P) — T r-Ar gである。

表 1

試験化合物 GSK— 3/5阻害作用

I C 50 (〃mo 1/L) 実施例 5 5. 2

実施例 7 0. 12 実施例 10 1. 3

実施例 49 5. 2

実施例 79 9. 5 Μ 2 ：ラヅト沲焙着ネ由経細胞,における — 3 ?Κ日害作用

胎生 18日のラット脳海馬神経細胞を採取し、 7日間培養した。培養した神経細胞に 5—アミロイド（25— 35 ) 20〃mo 1/Lおよび試験化合物（GS K一 3 ?阻害薬）を暴露し、 3時間培養することによってタウ蛋白質のリン酸化を誘導した。培養終了後、リン酸化タウ蛋白質の認識抗体（GSK— 3 ?によるリン酸化部位）を用いた E I A法によってタウ蛋白質のリン酸化レベルを測定し、 G SK— 3 ?阻害薬の神経細胞内 GSK— 3 5阻害作用を評価した。その結果、実施例 7の化合物は 0. 0 l〜l zmo 1/Lで有意な神経細胞内 GSK— 3 ?阻害作用を示した。

試驗例 3 ：ラ、ソト沲馬培着柚経細胞における/?一アミロイド諉¾柚終障害に対する作用

胎生 18日のラット脳海馬神経細胞を採取し、 7日間培養した。培養した神経細胞に/?一アミロイド（25— 3 5) 2 Ojumo 1/Lおよび試験化合物（GS K— 3 ?阻害薬）を暴露し、 24時間培養することによって神経障害（細胞外 L DH活性増加および細胞内還元酵素活性低下）を誘導した。培養終了後、細胞外 L D H活性および細胞内還元酵素活性を測定し、 G S K— 3；5阻害薬の 5—ァミロイド誘発神経障害に対する作用を評価した。その結果、実施例 7の化合物は 1 〃mo l/Lで ^—アミロイド誘発神経障害に対する有意な抑制作用を示した。 MM 4 ：スナネズミ H tfnモデルにおける 3 91!日害作用

スナネズミに試験化合物（GSK— 3 5阻害薬）を腹腔内投与し、その 30分後に総頸動脈を 4分間虚血し、脳内タウ蛋白質のリン酸化を誘導した。脳虚血 3 時間後に海馬を採取し、リン酸化タウ蛋白質の認識抗体（GSK— 3/5によるリン酸化部位）を用いたウエスタンプロット法によってタウ蛋白質のリン酸化レべルを測定し、 G S K— 3 ?阻害薬のスナネズミ脳内 GSK— 3 ?阻害作用を評価した。その結果、実施例 7の化合物は、脳虚血 30分前の腹腔内投与において、 3 Omg/kgで有意な脳内 GSK— 3 ^阻害作用を示した。

産業上の利用可能性

本発明化合物は、グリコーゲンシン夕一ゼキナーゼー 3ぺ一夕（GSK— 3 β) に対して選択的でかつ強力な阻害作用を示す化合物である。従って、本発明化合物は、糖尿病、糖尿病の合併症、アルヅハイマー型痴呆症、神経変性性疾患 (エイズ脳症、ハンチントン病、パーキンソン病、脳虚血）、躁鬱病等の予防治療薬、または免疫賦活桀として有用である。本出願は日本で出願された特願 2000 - 1 1 9 1 98を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

一般式（ I )

[式中、 Z₂は、同一または異なって、それそれ CHまたは Nを示す。

I ま、水素またはアルキルを示す。

Arは、置換基を有していてもよいナフチル、または下記式（11) 、（I I 1) 、（IV)、 (V) , (VI) および（VI I) により表される基から選ばれる基を示す。

(IV) (V)

(VI)

(式中、は、 C— R¹または Nを示す。 Yは、 CH₂、 N— R⁷、 ◦または Sを示す。 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶は、同一または異なって、それそれ水素、アルキル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、ァミノ、ァシルァミノ、アルキルァミノ、カルボキシ、ハロゲン、ハロアルキル、フエニルアルキル、シァノ、フニル、ニトロ、シクロアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアジドを示す。 R⁷は、水素、アルキルまたはフエニルアルキルを示す。 H⁸、 R^gは、同一または異なって、それそれ水素、アルキルまたはォキソを示す。 nは炭数 1または 2を示す。） ]

2. —般式（I) kおいて、が CHであり、かつ Rが水素である、請求の範囲 1記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。 ·

3. 一般式（I) において、 Arが式（I I) 、（111) 、（IV；) 、 (V) または（VI) により表される基である、請求の範囲 1記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。

4. 一般式（I) において、 Arが置換基を有していてもよいナフチルまたは式（VI I) により表される基である、請求の範囲 1記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。

5. A rの式（I I) において、 R²、 R³ヽ R\ R⁵、 R⁶が、同一または異なって、それそれ水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ノ、口アルキルまたはニトロである、請求の範囲 1記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。

6. Arの式（VI) において、 Yが 0または Sであり、 Xが C— R¹ (R¹ は請求の範囲 1と同義であ）または N ^る、請求の範囲 1記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。

7. Arの式（VI I) において、 Xが CHであり、 Yが CH₂または N— R ⁷ (R⁷は請求の範囲 1と闾義である）であ、かつ nが 1または 2である、請求の範囲 1記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。

8. 2—フルオロー N— （1H—ビラゾロ [3, 4 -b] ピリジン一 4 ί ル）ベンズアミド;《 2—クロ口一 N— (IH—ビラゾロ [3, 4 -b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

2—メトキ^— N— ( 1H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、 '

2—ェトキシ一、 N— (1H—ビラゾロ [3， 4-b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

2—プロピル.ォキシ一N— (1H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一4—ィル）ベンズアミド、

2—イソプロピルォキシ一N— (1H—ピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 4 一ィル）ベンズアミド、

2—トリフルォロメチルー N— (1H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4 —ィル）ベンズアミド、

2—ニトロ一N— (1H— ラゾロ [3， 4-b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

2—メチルチオ一N— (1H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4一ィル）ベンズアミ、ド、

4—クロロメチル一 N— (1H—ビラゾロ [3, 4-b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

4一プロモメチル一 N— (1H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

4—トリフルォロメチル一 N— (1H—ビラゾロ [3， 4-b] ピリジン一 4 —ィル）ベンズアミド、

2， 6—ジフルオロー N— (1H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4ーィル）ベンズアミド、

N— (1H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4一^ fル）一3—ピリジン力ルポキサミド、

2—メチルチオ一 N— (1H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 4—ィル） — 3—ピリジンカルボキサミド、

2—メチルー N— （ 1 H—ピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一 4—ィル）一 3 一フランカルボキサミド、

5—メチル一N— （ 1 H—ピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジン一 4—ィル）一4 一イソキサゾールカルボキサミド、

3, 4—ジヒドロ一 4 _メチル一 6—メチルチオ一 N— ( 1 H—ピラゾ口 [3 4— b] ピリジン一 4一ィル）一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 8—カルボキサミド、

2—クロ口一 N— （ 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

2—ニトロ一 N— ( 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 4—ィル）ペンズアミド、

2, 6—ジフルオロー N— ( 1 H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、

3—クロ口一 2, 6—ジフルオロー N— ( 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジンー 4—ィル）ベンズアミド、

2， 6—ジフルオロー 3—メチル一N— ( 1 H—ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン— 4—ィル）ベンズアミド、

2, 5—ジクロ口一N— ( 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4—ィル）ベンズアミド、 -

5—ブロモ一 2—クロ口一 N— (1 H—ピロロ [2, 3 -b] ピリジン一4— ィル）ベンズアミド、

2—クロロー 5—二トロ一 N— ( 1H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 4— ィル）ベンズアミド、および

N- ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4— b] ピリジン一 4—ィル）一 2—チォフェンカルボキサミド

から選ばれる、請求の範囲 1記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。

9 . 請求の範囲 1〜 8のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する、医薬。

1 0 . 請求の範囲 1〜8のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物と、医薬上許容される添加剤を含有する、医薬組成物。

1 1 . 請求の範囲 1〜8のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する、 G S K— 3 ?阻害剤。

1 2 . 請求の範囲 1〜8のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病治療薬。

1 3 . 請求の範囲 1〜 8のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の合併症治療薬。

1 4 . 請求の範囲 1〜8のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、アルヅハイマー型痴呆症治療薬。

1 5 . 請求の範囲 1〜8のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、神経変性疾患治療薬。

1 6 . 請求の範囲 1〜8のいずれかに記載の芳香族アミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、躁鬱病予防治療薬。

1 7 . 請求の範囲 1〜 8のいずれかに記載の芳香族ァミド化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、免疫賦活薬。補正書の請求の範囲

[2001年 9月 1 9日（1 9. 09. 01 ) 国際事務局受理：出願当初の請求の範囲

1は補正された；他の請求の範囲は変更なし。（ 1頁） ]

1. (補正後）一般式（ I )

[式中、 τ Ζ₂は、同一または異なって、それそれ CHまたは Νを示す。

Rは、水素またはアルキルを示す。

Arは、置換基を有していてもよいナフチル、または下記式（11) 、（I I 1) 、 (I V) s (V) 、（VI) および（VI I) により表される基から選ばれる基を示す。

(ll) (IV) (V)

(VI) (VII)

(式中、 Xは、 C— R¹または Nを示す。 Yは、 CH₂、 N— R⁷、 0または Sを示す。 I ¹、 R\ R³、 R⁴、 R R⁶は、同一または異なって、それそれ水素、アルキル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、ァミノ、ァシルァミノ、アルキルァミノ、カルボキシ、ハロゲン、ハロアルキル、フエニルアルキル、シァノ、フエニル、ニトロ、シクロアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボ

95

正された用紙 (条約第 19条)