WO2001077076A1

WO2001077076A1 - Novel naphthalene derivatives

Info

Publication number: WO2001077076A1
Application number: PCT/JP2000/002279
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Ashizawa; Yoshiharu Ito; Tatsuhiko Watanuki; Atsushi Midorikawa; Shigeru Ikeda
Original assignee: Torii Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Torii Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-06-02
Filing date: 2000-04-07
Publication date: 2001-10-18
Anticipated expiration: 2002-10-07

Description

明細書新規ナフタレン誘導体関連出願との関係

本国際出願は、指定国であるアメリカ合衆国においては、国際出願 PCT/J P 99/02939 (国際出願日： 1999年 6月 2日）の一部継続出願として出願する。この国際出願 PCTZJ P 99Z02939は、 3本国特許出願平成 10年特許願第 33 1 747号（出願日： 1 998年 1 1月 20日）に基づいてパリ条約による優先権を主張するものである。

技術分野

本発明は、線溶促進作用を有し、血栓溶解剤、抗血栓剤として有用なナフタレン誘導体に関する。

背景技術

生体では、血管壁が損傷されると、出血を防ぐための防御機構として血液凝固系が働き、その損傷部位に止血血栓を形成する。これに対し、血管内に生じた血栓を溶解し、血流を保つ働きをする線溶系も存在する。血管内で血栓が生じると、その虚血刺激などによって、血管内皮細胞が組織プラスミノ一ゲンァクチベータ (t - PA) を産生し分泌する。 t _PAは、血中に存在する非活性型であるプラスミノーゲンを、血栓上で、活性型であるプラスミンに変換する。生じたプラスミンは、酵素作用を発現し、血栓の構成成分であるフイブリンを分解することによって、血栓溶解が進行する。この一連の反応を線溶という。また、 t _PA 以外のプラスミノーゲンァクチベータ（PA) として、ゥロキナーゼ型プラスミノーゲンァクチベータ（u— PA) も血管内に存在することが知られている。この血栓の溶解は、適切な時期に生じなければならない。血栓の溶解が早すぎれば出血を、遅すぎれば血栓の増大から血管の狭窄あるいは閉塞を起こす。通常、この凝固系と線溶系の微妙なバランスによって、生体の恒常性は保たれている。し力し、この微妙なバランスが崩れ、凝固系に傾くと易血栓性に陥り、血栓を生じる。さらにこの血栓によって血管が狭窄あるいは閉塞すると、その血管の支配下の組織は虚血性の重篤な障害、例えば、心筋梗塞、脳卒中、狭心症、肺塞栓症、播種性血管内凝固（D I C ) 等を引き起こす。

現在、血栓を溶解させるために、 P A類を投与する療法、すなわち血栓溶解療法（線溶療法） 1 広く実施されている。この線溶療法に使用される血栓溶解剤として、ゥロキナーゼ（U K) 、 t—P Aなどの生体内物質、ストレプトキナ一ゼ（S K) 、スタフイロキナーゼ（S A K) などの菌体産生物質およびそれらの遺伝子組換え体等が知られている。

し力し、これら既存の血栓溶解薬はすべて蛋白製剤であるため、血中半減期が短く、速やかに肝臓で代謝され、かつ、生体内に阻害因子が存在するため、血栓の生じている局所において血栓溶解作用を発現させるためには大量投与を必要とする。臨床において、投与量が多いほど再灌流率が高いことが報告されているが、このような血栓溶解剤の一過性の大量投与は、全身的に血栓溶解活性を著しく高め、血栓塞栓部位を開通させることが期待される一方、副作用として重篤な出血症状が認められる。また、これらの血栓溶解剤の投与により一時的に塞栓部位を開通させても、再閉塞を生じ易いことが大きな問題となっている。さらに、治療に用いる場合の投与法が静脈内全身投与法若しくは冠動脈内投与法であり、血管内への直接投与であることから、長期投与する場合には患者の負担が大きいという問題もある。そのため、新たな作用機序に基づく、経口投与可能な血栓溶解剤の開発が望まれている。

発明の開示

本発明の目的は、線溶促進作用を有し、経口投与可能な抗血栓剤、血栓溶解剤を提供することにある。

本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、下記新規ナフタレン誘導体が優れた線溶促進作用を有し、抗血栓剤、血栓溶解剤として極めて有用であることを見出した。すなわち、本発明は、下記詳細に述べるとおりのナフタレン化合物、およびそれら化合物を有効成分とする医薬組成物に関するものである。

[ 1 ] 下記一般式（1 ) で表わされるナフタレン化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。

[上記式中、

R1は、

a. 水素原子、

b. - (ト ₆ Ak- CO- R2、

{ここで C i — eAkは、直鎖または分岐状の炭素数 1乃至 6のアルキレン基を意味し、

R2は、

1. 水酸基、

2. C i — ₆アルコキシ基、または

3. - N(R21) (R22)を意味する。

(ここで R21は水素原子または直鎖または分岐状の炭素数 1乃至 6 のアルキル基を意味し、

R22は、

ァミノ置換された C 1 _ ₆アルキル基またはカルボキシ基で置換されてもよぃァリールアルキル基を意味する。） }

c - CO- R23、または

(ここで R23は、直鎖または分岐状の炭素数 1乃至 6の (^ _ ₆アルキル基を意味する。）

を意味し、

環 Aは、

を意味し、

{ここで Xは、

a. 酸素原子、

b. 硫黄原子、または

c -NH-を意味し、

R4は、

a. 水素原子、または

b. Ci— ₆ァシル基を意味し、

R5は、

a. ハロゲン原子、または

b. -0-R6または- S-R6を意味し、

(ここで R6は、

1. 水素原子、

2. C — ₆アルキル基、

3. C₁_₆Ak-N(R21) (R22), または

(ここで 1および R²²は前記と同意である。）

4. Ci— ₆Ak_C0- R7を意味し、 (ここで R7は、水酸基または — 6アルコキシ基を意味する。） )

R8は、

a. 水素原子、または

b. (：ト ₆アルキル基を意味し、

Yは、

a. - (CH₂)n- (nは、 2または 3である。 )、または

b. -CH=CH-を意味し、

Pは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を意味する。

(ただし、 R1が水素原子であり、かつ、 Aが

P

N— Y

であり、かつ、 Yが- (CH₂) 2-で、 Pが酸素原子または- NH-である場合を除く） } ]

[2] 6 - (2—チェニル）一 2—ナフチルォキシ酢酸、 6 _ (2—ピリジル）一 2 _ナフチルォキシ酢酸、 6— (5—ピリミジェル）一2—ナフチルォキシ酢酸、 6— （3—キノリル）一 2—ナフチルォキシ酢酸、 6_ (4—イソキノリル）一 2—ナフチルォキシ酢酸、 6— （2， 3—ジメチル一 1一フエ二ルー 3 一ピラゾリン一 5—オン一 4—ィル）一 2—ナフチルォキシ酢酸、 6_ (4—ピラゾリル）一 2—ナフチルォキシ酢酸、メチル 6— (5—テトラゾリル）一2 —ナフチルォキシァセタート、メチル 6— (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4ーォキサジァゾール _ 3—ィル） — 2—ナフチルォキシァセタート、 6— （5—ヒド口キシ— 1， 2， 4_ォキサジァゾ一ルー 3—^ fル）一2—ナフチルォキシ酢酸、 4- [6- (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—イスレ）一 2 —ナフチルォキシメチルカルボ-ルァミノ] メチル安息香酸、 N_ 2_N，， N，一ジメチルアミノエチル [6— (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4—ォキサジァゾール _3—ィル）一 2_ナフチルォキシ] ァセトアミド、 6_ (1， 3， 5 —トリアジン _ 2—ィル）一 2—ナフチルォキシ酢酸、 6— (1—メチルテトラゾ一ル—5—ィル）一 2—ナフチルォキシ酢酸、 6— (2—イミダゾリニル） ― 2—ナフチルォキシ酢酸、 3—[2— (6—ヒドロキシナフチル） ]_1， 2， 4 —ォキサジァゾールー 5—オール、 6_ (5—クロ口一 1， 2， 4—ォキサジァゾール—3—ィル）一2—ナフチルァセタート、 6— ( 5—チォキソ一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル）一2—ナフトール、 6 - (5—カルボキシメチルチオ一 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） _ 2—ナフチルォキシ酢酸、 N， N—ジメチル一 2— [6— （5—ヒドロキシ一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル一3—ィノレ）一2—ナフチノレオキシ] ェチノレアミン、 4一 [6— (5—ヒドロキシ _ 1， 2， 4一ォキサジァゾール一 3—ィル）一2—ナフチルォキシ] ブタン酸、 6— （4， 5—ジヒドロ一 1， 3—チアゾール一2 fル） _2—ナフトール、 6— (4， 5—ジヒドロ一 1， 3—チアゾール一2—^ Tル）一2—ナフチルォキシ酢酸、 6— (5， 6—ジヒドロ一 4H— 1， 3_ォキサジン一2— ィル） — 2—ナフチルォキシ酢酸'塩酸塩、 6— (4， 5—ジヒドロー 1， 3— ォキサゾール— 2—^ fル）一 2—ナフチルォキシ酢酸 '塩酸塩、メチル 6— (2—ォキソ— 3H— 1， 2， 3， 5—ォキサチアジアゾール一 4—ィル）一2 —ナフチルォキシァセタート、 6_ (2 f ミダゾリル）一2—ナフチルォキシ酢酸おょぴ 6— (1， 2， 3—トリァゾ一ル _ 4一ィル）一 2 _ナフチルォキシ酢酸からなる群から選ばれる第 [1] 項に記載のナフタレン化合物、そ塩またはそれらの溶媒和物。

[3] 第 [1] 項乃至第 [2] 項のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。

[4] 第 [1] 項乃至第 [2] 項のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む血栓溶解剤。

[5] 第 [1] 項乃至第 [2] 項のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む線溶促進剤。

[6] 第 [1] 項乃至第 [2] 項のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む抗血栓剤。

本願明細書において Cェ— ₆ Akで示される「直鎖又は分岐状の炭素数 1乃至 6のアルキレン基」とは、具体的には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、 s e c—ブチレン基、 t e r tーブチレン基、ペンチレン基、及びへキシレン基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 1乃至 4の直鎖または分岐してもよいアルキレン基である。

「C i— ₆アルコキシ基」とは、炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、ペントキシ基、及びへキソキシ基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 1乃至 4の直鎖または分岐してもよいアルコキシ基である。

「直鎖または分岐状の炭素数 1乃至 6のアルキル基」とは、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t _プチル基、ペンチル基、及びへキシル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 1乃至 4の直鎖または分岐してもよいアルキル基である。なお — ₆アルキル基」も、同様に直鎖又は分岐状の炭素数 1乃至 6のアルキル基を意味する。

「ァミノ置換された C 丄—6アルキル基」とは、 1乃至 3個、好ましくは 1個のァミノ基で置換された C i„ 6アルキル基を意味するものであり、該アルキル基に対するこれらァミノ基の置換位置は任意でよい。また、該ァミノ基は 1乃至

2個の C 丄 _ ₆アルキル基、好ましくはメチル基またはェチル基で置換されてもよい。例えば、アミノメチル基、 2—アミノエチル基、 3—ァミノプロピル基、メチルァミノメチル基、ジメチルァミノメチル基等を挙げることができる。好ましくは、アミノメチル基、ジメチルァミノ基である。

「カルボキシ基で置換されてもよいァリールアルキル基」における「カルボキシ基で置換されてもよい j とは、 1乃至 2個、好ましくは 1個のカルボキシ基により置換されていてもよいことを意味し、置換基の位置は任意であって特に限定されるものではない。また、「ァリールアルキル基」とは、前述のじ丄— ₆アルキル基に、フエニル基、ナフチル基等のァリール基が置換したものを意味し、具体的にはべンジノレ基、フエニルェチル基、フエニルプロピ /レ基、ナフチルメチル基等を挙げることができる。好ましくは、カルボキシ基で置換されたベンジル基である。

「C i — ₆ァシル基」とは、炭素数 1乃至 6のァシル基を意味し、具体的にはホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、へキサノィル基、ァクリロイル基、プ口ピオロイル基、メタクリロイル基、及びクロトノィル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 1乃至 4のァシル基であり、特に好ましくは、ァセチル基である。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

し力し、本発明における上記置換基は、必ずしも上記例示の置換基に限定されるものではなく、他にも様々な好ましい置換基が存在し得ることは、本願明細書の各種実施例や試験例の記載から明らかであろう。また、このことは当業者なら容易に理解し得ることであろう。

本発明の前記式（1 ) で表わされる化合物は、必要に応じて薬理学的に許容し得る塩に変換することも、あるいは生成した塩から遊離塩基あるいは遊離酸に変換することもできる。さらにそれらの化合物を溶媒和物とすることもできる。塩としては、薬理学的に許容し得る酸付加塩、金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン塩、アミノ酸付加塩が挙げられる。具体的には酸付加塩としては塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、醉酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等が挙げられ、アンモニゥム塩としてはアンモニゥム等の塩が挙げられ、有機アミン塩付加塩としてはモルホリン、ピぺリジン等の付加塩が挙げられ、ァミノ酸付加塩としては、グリシン、リジン等の付加塩が挙げられる。溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。

本発明の前記式（1 ) で表わされる化合物は、いずれも公知の方法により合成することができる。スキーム A

[式（3) および式（7) 中、 R 9はハロゲン原子またはトリフルォロメタンスルホニルォキシ基などを表わし、式（4) および式（6) 中、 B uはブチル基を表わす。式（3) および式（4) 中、 R1は前記の通りであり、式（5) 、式 (6) および式（7) 中、環 Aは前記の通りである]

工程 1

式（1) で表わされる化合物は、式（3) で表わされる化合物および式（5) で表わされる化合物を用いて、 S omma i P i v s a—A r tらの方法 [B u l l . C h e m. S o c. J p n. ， 7 1， 46 7 (1 9 98) . ] により製造することができる。例えば、式（3) で表わされる化合物として 6—プロモー 2—ナフトール誘導体、式（5) で表わされる化合物として各種複素環化合物、例えば N—メチノレべンゾイミダゾ一ノレ、ベンゾチォフェン、ベンゾォキサゾールあるいはベンゾチアゾールなどを用いると、式（1) で表わされる化合物として、対応する 6— （1 _メチルベンゾイミダゾール _ 2—ィル）一 2—ナフトール誘導体、 6— (ベンゾチォフェン一 2—ィル）一2—ナフトール誘導体、 6 - (ベンゾォキサゾール— 2—^ Tル）一 2 _ナフトール誘導体あるいは 6— (ベンゾチアゾールー 2—ィル）一2—ナフトール誘導体を得ることができる。式 (3) 中、 R1が水素原子の場合は、あらかじめ適当な保護基で保護し、該反応後、脱保護し目的の官能基に変換することができる。得られた式（1) で表わされる化合物は、必要に応じて官能基を変換し、目的の化合物とすることもできる。本発明において、塩基とは、ナトリウム、アルコキシアルカリ金属（例えばナトリウムメトキシド）あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基あるいはトリェチルァミン、ピリジンなどの有機塩基を表わす。有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離法としては、例えば、 T. W. G r e e n, "P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s, 2 n d E d. " , J o h n W i l e y & S o n s, 1 991. に記載の方法がある。目的の官能基への変換反応としては、例えば水酸基の場合、適当な溶媒中で塩基存在下、置換もしくは非置換のハロゲン化低級アルキルと反応させることにより、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基とする反応がある。このほ力公知の方法として例えば、 R. C. L a r o c k,

Comp r e h e n s i v e O r g a n i c

T r a n s f o rma t i o n s. " , VHC Pu b l i s h e r s, I n c. 1 989. に記載の方法を用いることもできる。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。

工程 2

式（1) で表わされる化合物は、式（3) で表わされる化合物および式（6) で表わされる化合物を用いて、 S t i 1 1 eら [T. N. M i t c h e 1 1， S y n t h e s i s, 803 (1 992) . ] の方法により、製造することもできる。例えば、式（3) で表わされる化合物として 6—プロモー 2 _ナフトール誘導体を、式（6) で表わされる化合物としてトリプチルスタニル基を有する各種複素環誘導体、例えば、 2—トリプチルスタニルフラン若しくは 2—トリブチルスタニルチオフェンなどを用いることにより、式（1) で表わされる化合物として、対応する 6— (2—フリル）一2—ナフトール誘導体若しくは 6—チェ二ルー 2—ナフトール誘導体を得ることができる。式（3) 中、 111はェ程1と同様な反応を行うことにより、目的とする式（1) で表わされる化合物を製造することができる。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることもでさる。

工程 3—1

中間体（6 _トリプチルスタニルー 2 _ナフトール誘導体） [式（4) ] の製造

式（3) で表わされる化合物およびビス（トリプチルスズ）を、テトラキス（トリフエニル）ホスフィンパラジウム存在下、適当な溶媒中で加熱することにより式（4) で表わされる化合物が製造できる。例えば、式（3) で表わされる化合物として、メチル 6—ブロモー 2 _ナフチルォキシァセタートを用い、これとテトラキス（トリフエニル）ホスフィンパラジウムのジォキサン溶液にビス（トリプチルスズ）を加え、加熱還流し、反応液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（へキサン一酢酸ェチル）で精製することにより、式（4) で表わされる化合物であるメチル 6—トリブチルスタニルー 2—ナフチルォキシァセタートを得ることができる。式（3) 中、 R1は工程 1と同様な反応を行うこともでさる。

工程 3― 2

式（1) で表わされる化合物は、式（4) で表わされる化合物および式（7) で表わされる化合物を用いて、前記の S t i l l eらの方法に従い製造することもできる。例えば、式（4) で表わされる化合物としてメチル 6_トリブチルスタニル _ 2—ナフチルォキシァセタート、式（7) で表わされる化合物として各種複素環誘導体、例えば、 2 _ブロモピリジン、 3—ブロモピリジン、 4ーブロモピリジン、 3—ブロモフラン、 3—ブロモチォフェン、 5—ブロモピリミジン、 2_ブロモ一1， 3—チアゾ一ノレ、 3—ブロモキノリン、 4—プロモイソキノリン、 N—ァセチノレ一 4—ブロモピラゾーノレ、 5—ブロモー 2—メチノレべンゾチアゾ一ル若しくは 4一ブロモアンチピリンなどを用いることにより、対応するメチル 6— （2—ピリジル）一 2—ナフチルォキシァセタート、メチル 6— (3—ピリジル）一 2—ナフチルォキシァセタート、メチル 6— (4—ピリジル） — 2 _ナフチルォキシァセタート、メチル 6— (3—フリル）一2—ナフチルォキシァセタート、メチル 6— (3—チェニル） _ 2 _ナフチルォキシァセタート、メチル 6_ (5—ピリミジニル）一 2 _ナフチルォキシァセタート、メチル 6— (1， 3 _チアゾ一ル一 2—ィル）一 2—ナフチルォキシァセタート、メチル 6— （3—キノリル） _ 2—ナフチルォキシァセタート、メチル 6 - (4—イソキノリル）一 2—ナフチノレオキシァセタート、メチノレ 6- (N —ァセチル _ 4—ピラゾリル）一 2—ナフチルォキシァセタート、メチル 6—

[5— (2—メチル _1， 3—ベンゾチアゾリル） ] —2—ナフチルォキシァセタート若しくはメチル 6— (2， 3 _ジメチルー 1—フエニル一 3—ビラゾリン一 5 _オン一 4—ィル）一 2—ナフチルォキシァセタ一トを得ることができる。得られた式（1) で表わされる化合物は、必要に応じて工程 1に記載の方法で官能基を変換し、目的の化合物とすることもできる。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。

スキーム B

工程 5—

式（1 3) (式（8) 、式（9) 、式（10) 、式（1 1) 、式（1 2) 、式（13) および式（14) 中、 R1は前記の通りであり、式（1 3) 中、 R 5は前記の通りである）

工程 4

式（8) で表わされる化合物およびクロ口カルボニルスルフエユルクロリドを用いて、 P a u l C. Un a n g s t らの方法 [ J . Me d. Ch em. ， 35， 3691 (1 992) . ] に従い、式（9) で表わされる化合物を製造することができる。例えば、式（8) で表わされる化合物として 6—ヒドロキシナフタレン _ 2 _カルボキサミドを用いると、式（9) で表わされる化合物として 5— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） _2—ォキソ一1， 3， 4一ォキサチアゾ一ルが得られる。得られた式（9) で表わされる化合物は、必要に応じて工程 1に記載の方法により官能基を変換し、目的の化合物とすることもできる。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。

工程 5— 1

中間体（2—ヒドロキシアミジノ一 2 _ナフトール誘導体） [式（1 1) ] の式（10) で表わされる化合物は、式（8) で表わされる化合物を塩化チォニルなどで処理することにより得られる。もしくは 2_シァノ一 6_ナフトールから工程 1に記載した官能基変換反応によっても誘導できる。例えば、 2_シァノ一 6_ナフトールを適当な溶媒中で炭酸カリゥムあるいは炭酸ナトリゥムなどの塩基存在下、臭化酢酸メチルと反応させると、式（10) で表わされる化合物としてメチル 6—シァノ一2—ナフチルォキシァセタートが得られる。得られた式

(10) で表わされる化合物およびヒドロキシルァミンを用いて、前記の P a u l C. Un a n g s t らの方法に従い、式（ 1 1 ) で表わされる化合物を製造することができる。例えば、式（10) で表わされる化合物として、メチル 6—シァノ一 2—ナフチルォキシァセタ一トを用いると、式（1 1) で表わされる化合物としてメチル 6—ヒドロキシアミジノ一 2—ナフチルォキシァセタートが得られる。

工程 5— 2 式（1 1) で表わされる化合物、塩化チォニルおよびピリジンを用いて、 Y. K o h a r aらの方法 [ J . Me d. C h e m. ， 3 9， 5 2 2 8 (1 9 9 6) . ] により、式（1 2) で表わされる化合物を製造することができる。例えば、式（1 1) で表わされる化合物として、前記工程 5 _ 1で記載したメチル 6—ヒドロキシアミジノー 2—ナフチルォキシァセタートを用いると、式（1 2) で表わされる化合物としてメチル 6— (2—ォキソ一 3 H— 1， 2, 3， 5—ォキサチアジアゾ一ル一4 Tル） ― 2—ナフチルォキシァセタートが得られる。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。

工程 5— 3

式（1 1) で表わされる化合物およびクロ口ぎ酸ェチルを用いて前記の Y.

Ko h a r aらの方法に従い、式（1 3) で表わされる化合物を製造することができる。例えば、式（1 1) 中、 R 1に 2—メトキシエトキシメチル基あるいはメトキシカルボニルメチル基などが導入された化合物を用いると、式（1 3) で表わされる化合物として、それぞれ対応する、 3 _ (2—メトキシェトキシメトキシー 6—ナフチル）一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ォ一/レあるいはメチル 6 _ (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 2 一ナフチルォキシァセタートが得られる。得られた 3— （2—メトキシェトキシメトキシ一 6—ナフチル） _ 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—オールは酸、例えば、塩酸あるいはトリフルォロ酢酸などで処理をすると、 3— [2— （6— ヒドロキシナフチル） ]— 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 5—オールが得られ、メチル 6 _ (5—ヒドロキシー 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 2—ナフチルォキシァセタートは適当な溶媒中、塩基、例えば、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムなどで処理をすると 6— (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 2—ナフチルォキシ酢酸が得られる。得られた 6— (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）一 2— ナフトール誘導体 [式（1 3) ] は、 6— （4H— 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル一 5—オン一 3 _ィル）一 2—ナフトール誘導体と互変異性の関係にあり、両化合物は等価である。本発明において記載する 5—ヒドロキシー 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル誘導体は、特にことわらないかぎり互変異性体の両方を示し、いずれの異性体も本発明の範囲に含まれる。式（13) 中、 R1および R5は、ェ程 1に記載した方法および前記の P a u 1 C. Un a n g s t らの方法により目的の官能基へ変換できる。得られた、 6_ (5—メルカプト一 1， 2， 4一ォキサジァゾール— 3 fル） — 2—ナフトール誘導体は、 6— (5—チォキソ - 4 H- 1 , 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 2—ナフトール誘導体と互変異性の関係にあり、両化合物は等価である。本発明において記載する 5—メルカプト一 1， 2， 4ーォキサジァゾール誘導体は、特にことわらない限り互変異性体の両方を示し、いずれの異性体も本発明の範囲に含まれる。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。

工程 6

式（10) で表わされる化合物、アジ化ナトリウムおよび塩化アンモニゥムを用いることにより、式（14) で表わされる化合物を製造することができる。例えば、式（10) で表わされる化合物としてメチル 6—シァノー 2_ナフチルォキシァセタートを用いると、式（14) で表わされる化合物としてメチル 6 - (5—テトラゾリル） _ 2—ナフチルォキシァセタートが得られる。得られた式（14) で表わされる化合物は、必要に応じて工程 1に記載の方法により官能基を変換し、目的の化合物とすることもできる。上記方法は例であり、その他既知の方法を用いることもできる。

中間体（ 2 _アミジノー 6 _ナフトール誘導体） [式（1 5) ] の製造

スキーム C

[式（15) 、（1 6) および（1 7) 中、 Rlは前記の通りである]

式（8) で表わされる化合物およびトリアルキルォキソ二ゥムテトラフルォロボレートを用いて、 Me e r we i nら [R. F. B o r c h,

Te t r a h e d r o n L e t t. , 61 (1 968) . ] の方法により力ルバモイル基をアルコキシカルボンイミドリル基へ変換させたのち、アンモニアを反応させることにより式（1 5) で表わされる化合物を製造することができる c あるいは、式（10) で表わされる化合物を用いて、 P i n n e rら [R.

Ro g e r, D. Ne i l s o n, C h e m. Re v. ， 61， 1 79 (1 96 1) ]の方法により、式（1 5) で表わされる化合物を製造することができる。式（8) および式（1 0) 中、 R 1は工程 1と同様な反応を行うことができる。工程 7

式（1 5) で表わされる化合物、ァセトアミドおよび 1， 1—ジメトキシトリメチルァミンをジォキサンに溶解し、塩基存在下、例えば、カリウム t—ブトキシドなどを用いて、加熱することにより式（1 6) で表わされる化合物を製造することができる。例えば、式（1 5) で表わされる化合物として 2—アミジノ一 6—ナフトール .メタンスルホン酸塩を用いると、式（1 6) で表わされる化合物として 6— (1， 3， 5—トリアジン _ 2 fル）一 2—ナフトールが得られる。得られた式（1 6) で表わされる化合物は、必要に応じて工程 1に記載の方法により官能基を変換し、目的の化合物とすることもできる。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。

工程 8

式（1 5) で表わされる化合物および臭化ァセトアルデヒドジェチルァセタールを用いて、 J . W. Co r n f o r t hらの方法 [J . Ch e m. S o c . ， 1 960 (1 948) . ] により式（1 7) で表わされる化合物を製造することができる。例えば、式（1 5) で表わされる化合物としてェチル 6 _アミジノ — 2—ナフチルォキシァセタート '酢酸塩を用いると、式（1 7) で表わされる化合物としてェチル 6—ィミダゾリル一 2—ナフチルォキシァセタートが得られる。得られた式（1 7) で表わされる化合物は、必要に応じて工程 1に記載の方法により官能基を変換し、目的の化合物とすることもできる。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。

工程 9 スキーム D

式（1 8) 式 (1 9)

[式（18) および式（1 9) 中、 R1は前記の通りである]

式（18) で表わされる化合物、ニトロメタンおよびアジ化ナトリウムを用いて N. S . Z e f i r o vら [Ch em. C o mm u n . ， 1 00 1 (1 97 1) . ] の方法により式（1 9) で表わされる化合物を製造することができる。例えば、式（18) で表わされる化合物として t—ブチル 6—ホルミル一 2_ ナフチルォキシァセタートを用いて反応を行うことにより、式（1 9) で表わされる化合物として t—ブチル 6— （1， 2， 3—トリァゾール— 4一ィル）一 2—ナフチルォキシァセタートが得られる。式（18)中、 R1は工程 1と同様な反応を行うことができる。式（1 9) 中、 R1は工程 1に記載の方法で官能基を変換し目的の化合物とすることもできる。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。

工程 10

中間体（2—ナフトェ酸誘導体） [式（21) ] の製造

スキーム E

式（23) 式（22) 式 (24) 工程 14

式 (25)

[式（21) 中、 R 10は低級アルキルあるいはァリールアルキルを表わし、式（22) 中、 R 11は置換の低級アルキルを表わす。式（23) 中、 Yは -(CH2) n- (n = 2〜3) を表わし、式（24) 中、 Pおよび Qは同一あるいは異なって、窒素原子、 NH若しくは硫黄原子を表わす。式（20) 、 (21) 、（22) 、（23) 、（24) および（25) 中、 R 1は前記の通りである]

式（20) で表わされる化合物として 6—ヒドロキシー 2—ナフトェ酸を用いて、適当な溶媒に溶解後、適当な塩基存在下、置換もしくは非置換のハロゲン化低級アルキルあるいはハロゲン化ァリールアルキルを反応させることにより、式（2 1) で表わされる化合物を製造することができる。例えば、ハロゲン化低級アルキルとしてヨウ化工チル、ノヽロゲン化ァリールアルキルとして臭化ベンジルを用いると、式（21) で表わされる化合物として、それぞれ対応する、ェチル 6 —ヒドロキシ一 2 _ナフタート、ベンジル 6—ヒドロキシ一 2—ナフタートが得られる。用いる塩基およびハロゲン化物を過剰量用いると、 1^ 1ぉょび1^ 1 0 の両方がアルキル基あるいはァリールアルキル基で置換された式（21) で表わされる化合物が製造できる。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。

工程 1 1

中間体（2—ナフタレンカルボキサミド誘導体） [式（22) ] の製造式（21) で表わされる化合物および置換基を有する低級アルキルアミンを、溶媒中あるいは無溶媒で加熱することにより、式（22) で表わされる化合物を製造することができる。例えば、式（21) で表わされる化合物としてェチル 6 —ヒドロキシ _ 2—ナフタート、置換基を有する低級アルキルァミンとして 2 _ アミノエタノール若しくは 3—ァミノ一 1—プロパノールを用いると、式（2 2) で表わされる化合物として、それぞれ対応する、 6—ヒドロキシ一N— (2 —ヒドロキシェチノレ）一 2—ナフタレンカルボキサミドあるレ、は 6—ヒドロキシ -N- (3—ヒドロキシプロピル）一2—ナフタレンカルボキサミドが製造できる。

工程 1 2

式（22) で表わされる化合物および塩化チォ -ルを用いて、 Gu y D. D i a n aらの方法 [J. Me d. Ch em. ， 30， 383 (1 987) . ] により式（23) で表わされる化合物を製造することができる。例えば、式（2 2) で表わされる化合物として、工程 1 1で得られる 6—ヒドロキシ一 N_ (2 —ヒドロキシェチル）一 2 _ナフタレンカルボキサミド若しくは 6—ヒドロキシ -N- (3—ヒドロキシプロピル）一2—ナフタレンカルボキサミドを用いると、式（23) で表わされる化合物として、それぞれ対応する、 6— (4， 5—ジヒドロ一 1， 3—ォキサゾ一ルー 2— ル）一 2—ナフトールあるいは 6— （5， 6—ジヒドロ一 4H—1， 3 _ォキサジン一 2 _ィル） _ 2 _ナフトールが製造できる。式（23) 中、 R1は工程 1に記載の方法により官能基を変換し、目的の化合物とすることもできる。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。

工程 13

式（21) で表わされる化合物、置換基を有する低級アルキルァミンおよびトリアノレキノレアノレミニゥムを用いて、 Ca r l A. B u s a c c aらの方法

[Te t r a h e d r o n L e t t. ， 37， 2935 (1 996) . ] もしくは G u n t e r N e e f らの方法 [J. O r g. C h e m. ， 46， 282 4 (1 981) . ] により式（24) で表わされる化合物を製造することができる。例えば、式（21) で表わされる化合物としてべンジル 6—ベンジルォキシー 2—ナフタート、置換基を有する低級アルキルァミンとしてエチレンジアミンまたは 2—アミノエタンチオールを用いると、式（24) で表わされる化合物として、それぞれ対応する、 2—ベンジルォキシ— 6— (2 Tミダゾリニル）ナフタレンまたは 2—ベンジノレオキシー 6 _ (4, 5—ジヒドロ一 1， 3_チアゾリンー 2—ィル）ナフタレンが製造できる。式（24) 中、 111はェ程1に記載の方法により官能基を変換し、目的の化合物とすることもできる。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。

工程 14

式（22) で表わされる化合物、アジ化ナトリウムおよびトリフルォロメタンスノレホン酸無水物を用いて、 E dwa r d W. T h o m a sの方法

[S y n t h e s i s, 767 (1 993) . ] により式（25) で表わされる化合物を製造することができる。例えば、式（22) で表わされる化合物として Rl 1がメチル基の化合物を用いると、式（25) で表わされる化合物が製造できる。式（25) 中、 R1は工程 1に記載の方法により官能基を変換し、目的の化合物とすることもできる。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。

このようにして製造される一般式（1) で表わされる新規ナフタレン誘導体およびその塩化合物あるいはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、通常、哺乳類（ヒト患者を含む）に対し、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投与剤、あるいは注射剤として投与することができる。また、本発明化合物は 1個の治療剤として、あるいは他の治療剤との混合物として投与することができる。それらは単体で投与しても良いが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、コーティング剤等の添加剤を用いることができる。経口用液剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であっても良く、あるいは使用前水または他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されても良い。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含有できる。直腸内投与する場合は、坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセ口ゼラチン、ウイテツプゾ一ル、ステアリン酸ナトリウムまたはそれらの混合物など、適当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸留水、生理食塩水、 5%ブドウ糖溶液、プロピレングリコ一ル等の溶解剤ないし溶解補助剤、 pH調節剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。

上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。

賦形剤：リン酸水素カルシウム、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム ·マグネシウム、ケィ酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、無水ケィ酸、アビセル、各種デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチ（CMS) 、乳糖等。結合剤：ェチルセルロース（EC) 、カルボキシメチルセルロース N a (CMC -Na) 、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L— HPC) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC) 、メチルセルロース（MC) 、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC) 、各種デンプン、デキストリン、アルギン酸ナトリゥム、ゼラチン、ポリビニルアルコール（P VA) 、ポリビュルピロリドン (PVP) 等。

崩壊剤：合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 CMC — Ca、 CMC, アビセル、 L— HPC、 HPMC, MC、各種デンプン、 CM S、ヒドロキシプロピルスターチ（HPS) 等。

固化防止剤：軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム等。

滑沢剤：合成ケィ酸アルミニウム、無水ケィ酸、タルク、アビセル等。

矯味剤：マンニトール、クェン酸、クェン酸 Na、砂糖等。

乳化剤：ゼラチン、クェン酸、クェン酸 Na、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マクロゴール（PEG) 、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシェチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸 Na、リン脂質等。

安定化剤：亜硫酸水素ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 PEG、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸 N a、各種天然'合成シクロデキストリン、リン脂質等。

吸収促進剤：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 PEG、プロピレングリコ一ル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコ一ル、ラウリル硫酸 N a、各種天然'合成シクロデキストリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等。

溶解補助剤：ェタノール、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油、 P E G、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸 N a、各種天然'合成シクロデキストリン等。

懸濁化剤： CMC— Na、 HPMC、 MC、 HPC、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プロピレングリコ一ル、ラウリル硫酸 N a等。

被覆剤： EC、ケィ酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、炭酸カルシウム、トリアセチン、カルボキシメチルェチルセルロース（CMEC) 、酢酸フタル酸セルロース（CAP) 、 HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ一ト（HPMCP) 、 MC、 HPC、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート、ポリアクリル酸 N a、各種アクリル酸メタクリル酸誘導体のコポリマー、ポリグリコール酸 N a等。

着色剤：酸化チタン、タール色素、カラメル等。本発明化合物をヒトに投与する場合の投与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与剤で 1 mg〜l 00 Omg ノ人 Z日程度、注射剤で 0. 1〜50 OmgZ人 / 程度である。し力し、これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜増減される。

発明を実施するための最良の形態

次に実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。

参考例 1

メチル 6—ブロモー 2 _ナフチルォキシァセタートの製造

6—ブロモ一2—ナフトール（22. 3 g) および無水炭酸カリゥム（1 7. 9 g) の DMF (20 Om 1 ) 懸濁液に臭化酢酸メチル（1 1. 4m l ) を加えて 1時間攪拌する。反応液を減圧下で濃縮後、残留物に精製水を加え、析出した固体をろ取して、メチル 6—ブロモ一2—ナフチルォキシァセタートを得た。参考例 2

メチル 6—トリブチノレスタニル一 2—ナフチルォキシァセタートの製造メチル 6—ブロモ一 2—ナフチルォキシァセタート（5. 9 g) およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（461mg) のジォキサン（5

Om l ) 溶液にビス（トリブチルスズ）（13. lm l ) を加え、 10時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（へキサン一酢酸ェチル）で精製して、メチル 6—トリブチルスタニルー 2 _ナフチルォキシァセタートを得た。

参考例 3

メチル 6—シァノ _ 2—ナフチルォキシァセタートの製造

2—シァノー 6—ナフトール（5 g) および無水炭酸カリウム（12. 3 g) の DMF (30m l ) 懸濁液に、臭化酢酸メチル（3. 3m l ) を加えて 2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮後、残留物にメタノールを加え、析出した固体をろ取して、メチル 6—シァノ一 2—ナフチルォキシァセタートを得た。実施例 1 6- (2—フリル） — 2 _ナフチルォキシ酢酸の製造

メチル 6—ブロモ— 2—ナフチルォキシァセタート（294mg) およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（58mg) のジォキサン（1 Om l ) 溶液に 2— (トリプチルスタニル）フラン（0. 94m l ) を加え、 2 時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（へキサン一酢酸ェチル）で精製して、メチル 6— (2—フリル）一2—ナフチルォキシァセタートを得た。得られたメチル 6— （2—フリル）一2—ナフチルォキシァセタートをエタノール（9m l ) に懸濁し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (1. Om l ) を加えて 20分間攪拌した。反応液を希塩酸で中和後、減圧下で濃縮した。析出した固体をろ取したのち、精製水で洗浄して、化合物 1を得た。

1H-NMR (DMS0-d6/TMS)：

δ =4.60 (2H，s)、 6.62 (1H, dd， J=l.7, 3.3Hz)、 6.99 (1H, d, J=3.3Hz)、

7.17-7.20 (2H,m)、 7.77 (3H, s)、 7.86 (1H， d， J=9.6Hz)、 8.12 (lH，s)。 FABMS (m/z)： 269 (M+l)+。

実施例 2

6 - (2—チェニル） —2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 2) の製造

メチノレ 6—ブロモ一 2—ナフチルォキシァセタート（588m g) 、テトラキス（トリフエニルホスフィン）ノ、。ラジウム（1 1 6m g) 、および 2_ (トリプチルスタニル）チォフェン（1. 5m l ) を用いて実施例 1と同様の操作を行レ、、メチル 6— (2—チェニル） — 2—ナフチルォキシァセタートを得た。得られた、メチル 6_ (2—チェニル） _ 2—ナフチルォキシァセタート（1 5 Omg) に対し、実施例 1と同様に 2規定水酸ィヒナトリウム水溶液との反応を行い、化合物 2を白色固体として得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ =4.69 (2Η, s)、 7.14—7.23 (3H, m)、 7.53—7.59 (2H, m)、

7.74—7.83 (2H， m)、 7.88 (1H, d, J=8.9Hz) , 8.09 (1H, s)₀

FABMS (m/z) :283 (M-l) -。

実施例 3

6- (2—ピリジル）一 2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 3) の製造メチル 6—トリブチルスタニル一 2—ナフチルォキシァセタート（505 mg) およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（58mg) のジォキサン（10m 1 ) 溶液に 2_臭化ピリジン（0. 29m l ) を加え、 48 時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（へキサン一酢酸ェチル）で精製して、メチル 6— (2—ピリジル）一2—ナフチルォキシァセタートを得た。得られた、メチル 6— (2—ピリジル）一2—ナフチルォキシァセタート（1 20mg) をエタノール（9m l ) に懸濁し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（1. Om l ) を加えて 20分間攪拌した。反応液を希塩酸で中和後、減圧下で濃縮した。残留物に精製水を加えて析出した固体をろ取して、化合物 3を得た。

1H-腿 (DMSO- d6/TMS)：

δ =4.82 (2Η, s)、 7.23-7.38 (3Η, m)、 7.88-8.00 (3H, m)、

8.09 (1H, d, J=7.6Hz)、8.21 (1H, d, J=8.6Hz) , 8.60 (1H, s)、 8.69 (1H, d， J=4.6Hz)、 13.1 (1H, br)。

FABMS (m/z)： 280 (M+l)+。

実施例 4

6 - (3_チェニル） _ 2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 4) の製造

メチル 6 _トリプチルスタニル一 2—ナフチルォキシァセタート（505 mg) 、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（58mg) 、および 3—臭化チォフェン（0. 28m 1 ) を用いて実施例 3と同様の操作を行い、メチル 6— (3—チェニル）一 2 _ナフチルォキシァセタートを得た。得られたメチル 6— (3—チェニル） _ 2 _ナフチルォキシァセタート（1 50 mg) に対し、実施例 3と同様に 2規定水酸化ナトリウム水溶液との反応を行い、化合物 4を得た。

1H-醒 R(DMSO- d6/TMS)：

δ =4.42 (2Η, s)、 7.13-7.16 (2H, ra)、 7.65—7.66 (2H, m)、 7.74-7.91 (3H, m)、

8.13 (1H, s)。

FABMS (m/z) :283 (M - 1) -。

実施例 5 6 - (5—ピリミジニル）一 2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 5) の製造メチル 6 _トリプチルスタニル一 2—ナフチルォキシァセタート（505 mg) 、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（58mg) 、およぴ 5—臭化ピリミジン（0. 48m l ) を用いて実施例 3と同様の操作を行い、メチル 6— （5—ピリミジニル）一 2—ナフチルォキシァセタートを得た。得られた、メチル 6— (5—ピリミジニル） _ 2 _ナフチルォキシァセタート (18 Omg) に対し、実施例 3と同様に 2規定水酸ィヒナトリウム水溶液との反応を行い、化合物 5を得た。

1H-NMR (DMS0-d6/TMS)：

6=4.21 (2H，s)、 7.14-7.21 (2H, m)、 7.86-7.89 (3H， m)、 8.30 (lH，s)、

9.17 (1H， s)、 9.26 (2H, s)₀

FABMS(m/z) :281 (M+l)+。

実施例 6

6— （3—キノリル）一 2—ナフチルォキシ醉酸（化合物 6) の製造

メチル 6—トリブチルスタニル _ 2—ナフチルォキシァセタート（505 mg) 、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（58mg) 、および 3—臭化キノリン（◦. 41m l ) を用いて実施例 3と同様の操作を行い、メチル 6— (3—キノリル）一 2—ナフチルォキシァセタートを得た。得られた、メチル 6_ (3—キノリル）一 2—ナフチルォキシァセタート（14 Omg) に対し、実施例 3と同様に 2規定水酸ィヒナトリゥム水溶液との反応を行い、化合物 6を固体として得た。

1H -匪 R(DMS0-d6/TMS)：

δ =4.84 (2H，s)、 7.29 (1H, dd， J=2.6， 8.9Hz)、 7.36 (1H, d, J=2.3Hz) ,

7.67 (lH，m)、 7.78 (lH,m)、 7.96-8.01 (3H, m)、 8.04—8.10 (2H， m)、 8.43 (lH，s)、 8.77 (1H, d, J=2.3Hz) , 9.40 (1H, d, J=2.3Hz)

13.07 (1H, br)₀

FABMS (m/z)： 330 (M+l)+。

実施例 7

6— （4—イソキノリル）一 2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 7) の製造メチル 6—トリブチルスタニル _ 2—ナフチルォキシァセタート（50 5 mg) 、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（5 8mg) 、および 4—臭化イソキノリン（6 24mg) を用いて実施例 3と同様の操作を行い、メチル 6— (4—イソキノリル）一2—ナフチルォキシァセタートを得た。得られた、メチル 6— (4—イソキノリル） _ 2—ナフチルォキシァセタート (1 1 Omg) に対し、実施例 3と同様に 2規定水酸化ナトリウム水溶液との反応を行い、化合物 7を固体として得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ =4.84 (2Η, s) , 7.29 (1H， dd， J=2.3, 8.9Hz)、 7.40 (1Η, d, J=2.3Hz) _Λ

7.64 (1H, dd, J=l.7, 8.3Hz )、 7.72-7.83 (2H， m)、 7.89-7.99 (3H, m)、

8.04 (1H, s)、 8.25 (1H, dd， J=2.0， 9.2Hz)、 8.53 (1H, s)、 9.37 (1H, s)。 FABMS (m/z)： 330 (M+l)+。

実施例 8

6 - (2， 3—ジメチノレ一 1—フエニル _ 3—ピラゾリン一 5 _オン一 4—ィル）一 2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 8) の製造

メチル 6—トリブチルスタニル _ 2—ナフチルォキシァセタート（50 5 mg) 、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（5 8mg) 、および 4—ブロモアンチピリン（80 1 mg) を用いて実施例 3と同様の操作を行い、メチル 6— (2， 3—ジメチノレ一 1—フエニル一 3 _ピラゾリン一 5 _オン一 4—ィル）一 2 _ナフチルォキシァセタートを得た。得られた、メチル 6 _ (2, 3—ジメチノレ一 1一フエ二ノレ一 3 _ピラゾリン一 5—オン _ 4—ィノレ） - 2 _ナフチルォキシァセタート（8 Omg) に対し、実施例 3と同様に 2規定水酸化ナトリゥム水溶液との反応を行い、化合物 8を固体として得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ =2.44 (3Η, s)、 3.18 (3H, s)、 4.77 (2H, s)、 7.18—7.29 (2H, m)、

7.35 (lH,m)、 7.41-7.44 (2H, m)、 7.50-7.53 (2H， m)、 7.63 (lH,m)、 7.78—7.86 (2H, m)、7.96 (lH,m)。

FABMS (m/z)： 389 (M+l)+。

実施例 9 6— （4—ピラゾリル） _ 2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 9) の製造 4—臭化ピラゾール（1. 5 g) をピリジン（20m l ) に溶解し、無水齚酸 (4. 7m l ) を加えて室温で 30分間攪拌した。反応液をク口口ホルム一飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配後、クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。析出した固体をろ取し、へキサンで洗浄して、 N— ァセチル一 4—臭化ピラゾールを得た。得られた N—ァセチルー 4—臭化ピラゾ —ル（567mg) 、メチル 6—トリプチルスタニルー 2 _ナフチルォキシァセタート（505mg) 、およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム（58mg) を用いて実施例 3と同様の操作を行い、メチル 6_ (N—ァセチル一4—ピラゾリル） _ 2 _ナフチルォキシァセタートを得た。得られた、メチノレ 6 - (N—ァセチル一 4 _ピラゾリル）一 2—ナフチノレオキシァセタート（l l Omg) に対し、実施例 3と同様に 2規定水酸化ナトリウム水溶液との反応を行い、化合物 9を固体として得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ =4.77 (2Η, s)、 7.18 (1H, dd, J=2.6， 8.9Hz)、 7.23 (1H, d, J=2.6Hz) ,

7.75—7.81 (3H，m)、 8.05 (1H, s) _Λ 8.14 (2H， s)、 13.00 (lH，br)。

FABMS(m/z) :269 (M+l)+。

実施例 10

メチル 6— （5—テトラゾリル）一 2—ナフチルォキシァセタート（化合物 10) の製造

メチル 6—シァノ _ 2 _ナフチルォキシァセタート（1. O g) の DMF (20m l ) 溶液にアジ化ナトリウム（650mg) および塩化アンモニゥム (535mg) を加え、 100°Cで 1 2時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロ口ホルム一メタノール）で精製して、化合物 10を固体として得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ=3.76 (3Η, s) 4.99 (2Η, s)、 7.35 (1H, dd, J=2.3,8.9Hz),

7.43 (1H, d, J=2.3Hz) , 8.00-8.11 (3H， m)、 8.60 (1H, s)₀

FABMS (m/z)： 285 (M+l)+₀ 実施例 1 1

メチル 6_ (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 2—ナフチルォキシァセタート（化合物 1 1) の製造

ヒドロキシルァミン ·塩酸塩（1. 2 g) の水（50m l ) 溶液に炭酸ナトリゥム（880mg) を加え、室温で 5分間攪拌したのち、メチル 6—シァノ— 2—ナフチルォキシァセタート（2. 0 g) のエタノール（50m l ) 溶液を加え、 5時間加熱還流した。反応液を氷冷し、析出した固体をろ取したのち、精製水で洗浄して、メチル 6—ヒドロキシアミジノー 2—ナフチルォキシァセタ一トを白色固体として得た。得られたメチル 6—ヒドロキシアミジノ一2—ナフチルォキシァセタート（800mg) をピリジン（5m l ) に溶解し、塩化ギ酸ェチル（0. 34m l ) を加え、 1昼夜加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物を少量のクロ口ホルムに溶解し、エーテルを加えて析出した固体をろ取して、化合物 1 1を得た。

1H-匪 R(DMS0_d6/TMS)：

δ =3.75 (3H，s)、 4.99 (2H, s)、 7.35 (1H, dd, J=2.6, 8.9Hz),

7.43 (lH，d, J=2.3Hz)、 7.83 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz) , 7.95-7.98 (2H, m)、 8.35 (1H, d, J=l.0Hz), 13.03 (1H, br)。

FABMS(m/z) :301 (M+l)+。

実施例 1 2

6 - (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3 I レ）一2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 1 2) の製造

メチル 6— (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4—ォキサジァゾール _ 3—^ ル）

_ 2—ナフチルォキシァセタート（1 90mg) をメタノール（5m l ) に溶解し、 1規定水酸ィヒナトリウム水溶液（1. 6m l ) を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液をクェン酸で中和し、析出した固体をろ取して、化合物 1 2を得た。

1H-匪 R(DMS0- d6/TMS)：

δ =4.85 (2H，s)、 7.32 (1H, dd, J=2.6, 8.9Hz), 7.39 (1H, d, J=2.3Hz) ,

7.81 (1H, dd, J=2.0,8.9Hz), 7.94-7.98 (2H, m)、 8.34 (1H， s)、 13.04 (lH，br)。

FABMS (m/z)： 285 (M- 1)-。

実施例 1 3

4- [6- (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）一 2—ナフチルォキシメチルカルボニルァミノ] メチル安息香酸（化合物 1 3) の

6 - (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）一2—ナフチルォキシ酢酸（80mg) および 4—アミノメチル安息香酸メチル（79 mg) の DMF (2m l ) 溶液に、 N—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ノレ一水和物 (43 mg) , トリェチルァミン（0. 04m l ) 、および 1— (3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルボジイミド '塩酸塩 (54mg) を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸ェチルー 5%クェン酸水溶液で分配した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。得られた白色固体をメタノール（2m l) に溶解し、 4規定水酸化ナトリゥム水溶液（2m l ) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、希塩酸で中和し、析出した固体をろ取して、化合物 1 3を得た。

1H -匪 R(DMS0- d6/TMS)：

δ =4.44 (2Η, d, J=6. OHz) 4.76 (2H, s) . 7.31-7.42 (4H， m)、

7.81-7.86 (3H， m)、7.91— 8.00 (2H, m)、 8.35 (lH，s)、

8.84 (1H, t,

12.88 (lH,br)。

FABMS (m/z) :420 (M+l)+。

実施例 14

N- 2 -N' ， N' ージメチルアミノエチル一 [6— (5—ヒドロキシー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） — 2—ナフチルォキシ] ァセトアミド (化合物 14 ) の製造

6— (5—ヒドロキシー 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）一2—ナフチルォキシ酢酸（80mg) および 1 _アミノー 2—ジメチルアミノエタン (28mg) を DMF (1. 5m l ) に溶解し、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物（43mg) および 1一（3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド '塩酸塩 (54mg) を加え、室温でー晚攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、逆相カラムクロマトグラフィー（C— 18，水一ァセトニトリル）で精製して、化合物 14を固体として得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ =3.05 (6Η, s)、 3.08-3.17 (2H, m)、 3.58-3.62 (2H, m)、 4.95 (2Hs) , 7.22 (1H, dd, J=2.3,8.9Hz), 7.33 (1H， d， J=2.3Hz)、 7.75-7.91 (3H， m)、 8.25 (1H, s)₀

FABMS(m/z) :357 (M+l)+。

実施例 1 5

6 - (1， 3， 5—トリアジン一 2—ィル） _ 2 _ナフチルォキシ酢酸（化合物 1 5 ) の製造

ァセトアミド（236mg) および 1， 1—ジメトキシトリメチルァミン（0. 64m l ) を 80°Cで 1時間攪拌したのち、減圧下で濃縮し、乾燥して反応試薬を調製した。 2—アミジノー 6—ナフトール'メタンスルホン酸塩（282 mg) およびカリゥム t—ブトキシド（1 1 2mg) をジォキサン（5m l ) に溶解し、先に調製した試薬を加えて 2時間加熱還流した。反応液を酢酸ヱチルー精製水で分配して、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロ口ホルム一エタノール）で精製して、 6— (1， 3， 5—トリアジンー 2—^ fル）一 2—ナフトールを得た。得られた、 6 ― (1， 3， 5—トリアジン _ 2 fル） —2—ナフトール（25mg) および無水炭酸カリウム（46mg) を DMF (2m l ) に懸濁し、臭化酢酸メチル (0. O lm l ) を加えて 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル—飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配したのち、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をへキサンおよびエタノールで洗浄した。得られたメチル 6_ (1， 3， 5—トリアジン一 2—ィル）一 2—ナフチルォキシセタ —ト（23mg) をエタノール（5m l) に懸濁し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（0. 2m l ) を加えて 20分間攪拌した。反応液を希塩酸で中和後、減圧下で濃縮した。残留物に精製水を加えて析出した固体をろ取して、化合物 1 5を得た。

1H -醒（DMSO - d6/TMS)：

δ =4.87 (2H, s)、 7.31 (1H, dd， J=2.3， 8.9Hz)、 7.39 (1H, d, J=2.3Hz), 7.97 (1H， d, J=8.9Hz)、 8.13 (1H， d, J=9.2Hz)、

8.45 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz) , 9.06 (1H, s)、 9.38 (2H, s) ₀

FABMS(m/z) :282 (M+l)+。

実施例 1 6

6— (1—メチルテトラゾール一 5—ィル）一 2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 16) の製造

6—ァセトキシー 2_ナフトェ酸（2. 3 g) を DMF (20m l ) に溶解し、メチルァミン ·塩酸塩（743mg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル）一 3一ェチルカルボジィミド ·塩酸塩（ 2. 1 g ) 、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物（ 1. 5 g ) 、およびトリェチルァミン（ 1. 5m l ) を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルー飽和塩化ァンモユウム水溶液で分配し、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた 6—N—メチルカルバモイルー 2—ナフチルァセタート（730mg) をメタノ一ル（10m l ) に溶解し、無水炭酸カリウム（41 5mg) を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を希塩酸で中和したのち、精製水を加えて析出した固体をろ取して、 N—メチル一6—ヒドロキシナフトェ酸アミドを得た。得られた N—メチルー 6—ヒドロキシナフトェ酸アミド（20 lmg) を DMF (4 m l ) に溶解し、 t _ブチルクロロジメチルシラン（1 96mg) およびイミダゾール（204mg) を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物に精製水を加えて析出した固体をろ取して、 N—メチル _6— ( t—プチルジメチルシリル）ォキシ一2—ナフトェ酸アミドを得た。得られた N—メチルー 6— ( t—ブチルジメチルシリル）ォキシ _ 2—ナフトェ酸アミド (145mg) およびアジ化ナトリウム（9 Omg) をァセトニトリル（5 m l ) に溶解し、トリフルォロメタンスルホン酸無水物（0. 23m l ) およびモレキュラーシーブ 4 A (20 Omg) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配して、酢酸ェチノレ層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロ口ホルム一エタノール）で精製して、 6— (1—メチルテトラゾ一ル一5—ィル） —2—ナフトールを得た。得られた 6— (1—メチルテトラゾール— 5—ィル） —2—ナフトール（25mg) および無水炭酸カリウム（46mg) を DMF (2m l ) に懸濁し、臭化酢酸メチル（0. 02m l) を加えて 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配し、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残留物をへキサンおよびエタノールで洗浄して、メチル 6— (1—メチルテトラゾール _ 5—ィル）一2— ナフチルォキシァセタートを得た。得られた、メチル 6— (1—メチルテトラゾール一5—ィル） _ 2—ナフチルォキシァセタ一トをェタノ一ル (5m l ) に懸濁し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（ 0. 2m l ) を,加えて 20分間攪拌した。反応液を希塩酸で中和したのち、減圧下で濃縮し、残留物に精製水を加えて析出した固体をろ取し、化合物 16を得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ=4.26 (3Η, s)、 4.87 (2H, s) . 7.35 (1H, dd, J=2.6,8.9Hz),

7.42 (1H, d, J=2.6Hz). 7.90 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz) , 8.01-8.04 (2H, m)、

8.43 (1H, d, J=l.3Hz), 13.11 (lH,br)。

FABMS (m/z)： 285 (M+l)+。

実施例 1 7

6 _ ( 2—イミダゾリニル） ― 2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 1 7 ) の製造 T. Na k a y amaら [Ch em. P h a r m. Bu i 1. ， 41， 1 1 7 (1 993) . ] の方法に従い合成した、 6— ( 2 _イミダゾリニル）一 2—ナフトール 'メタンスルホン酸塩（1. 1 g) を DMF (5m l ) に溶解し、トリェチルァミン（1. Om 1 ) および二炭酸ジ— t一ブチル（0. 86m l ) を加え、一昼夜攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム (クロ口ホルム一メタノール）で精製して、 6— ( 1— t—ブトキシカルボニル —2—イミダゾリニル）一2—ナフトール（300mg) を淡褐色固体として得た。得られた 6— (1 _ t—ブトキシカルボ二ルー 2—イミダゾリニル） _2— ナフトール（26 Omg) および無水炭酸力リウム（1 1 5mg) をァセトン (4m l ) に懸濁し、臭化酢酸 t一プチノレ (0. 1 2m l ) を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム (へキサン一酢酸ェチル）で精製して、白色固体を得た。得られた白色固体を 4 規定塩酸一ジォキサン溶液（3. 3ml ) に溶解し、室温で 5時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、析出した固体をろ取して、化合物 1 7を得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ=4.04 (4Η, s)、 4.88 (2H， s)、 7.37-7.45 (2H， m)、 7.97-8.01 (3H， m)、 8.69 (1H, s)、 10.80 (2H，s)。

FABMS(m/z) :271 (M+l)+。

実施例 18

3 -[2 - (6—ヒドロキシナフチル） ]ー1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5 一オール（化合物 1 8) の製造

6—シァノー 2— (2—メトキシエトキシメチル）ナフトール（3. 5 g) をェタノ一ル（1 20m l ) に溶解し、ヒドロキシルァミン ·塩酸塩 (2. 8 g ) および炭酸ナトリウム（4. 3 g) の水（80m l ) 溶液を加え、 5時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮したのち、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 6_ (2—メトキシエトキシメトキシ）ナフタレン一 2—カルボキシアミドォキシムを得た。得られた 6— (2—メトキシエトキシメトキシ）ナフタレン一2—カルボキシアミドォキシム（1. 5 g) をピリジン（10m l ) に溶解し、塩化ギ酸ェチル（0. 74m l ) を加え、 8時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（クロ口ホルム一メタノール）で精製して、 3— (2—メトキシエトキシメトキシ一 6_ナフチル）一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ル一 5—オールを得た。得られた 3 _ ( 2 —メトキシエトキシメトキシ一 6—ナフチル）一 1， 2， 4—ォキサジァゾール —5—ォ一ル（1. O g) に 4規定塩酸—ジォキサン溶液（9. 5m l ) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に精製水（500m l ) を加え、 30分間攪拌後、析出した固体をろ取して、化合物 1 8を得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)： δ =7.17-7.21 (2H，m)、 7.74 (1H， dd, J=l.7, 8· 6Hz)、 7.80-7.89 (2H， m)、 8.27 (lH，d， J=l.3Hz)、 10.16 (lH,br)、 12.93 (lH,br)。

FABMS(m/z) :229 (M+l)+。

実施例 1 9

6 _ (5—クロ口一 1， 2， 4—ォキサジァゾール _ 3—ィノレ） _2_ナフチルァセタート（化合物 1 9) の製造

3 -[2 - (6—ヒドロキシナフチル） ]— 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5 —オール（260mg) をピリジン（2m l ) に溶解し、室温下で無水酢酸（0. 1 3m l ) を加え、 1時間攪拌した。反応液に精製水を加え、析出した固体をろ取し、 6— (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） - 2 —ナフチルァセタートを得た。得られた 6_ (5—ヒドロキシ _ 1， 2， 4 - ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ） _ 2 _ナフチノレァセタート（2 50mg) に、ォキシ塩化リン（1 m l ) およびピリジン（0. 2m l ) を加え、 80°Cで 1 2 時間攪拌した。反応液に氷を加え、水冷下で 2時間攪拌し、析出した固体をろ取して、化合物 1 9を得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ =2.36 (3Η, s)、 7.44 (1H, dd, J=2.3, 8.9Hz )、 7.79 (1H, d, J=2.0Hz) , 8.02-8.11 (2H，m)、 8.20 (1H, d, J=8.9Hz), 8.66 (1H, s)。

FABMS (m/z)： 289 (M+l)+。

実施例 20

6 - (5—チォキソ _ 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ノレ一 3 _ィル）一 2—ナフトール（化合物 20) の製造

6— (5—クロ口一 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3 fル）一2—ナフチルァセタート（200 mg) をエタノール（20m l ) に溶解し、チォ尿素 (1 26mg) を加えて 6時間加熱還流した。反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液（4. 8m l ) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に精製水 (1 00 m l ) を加え、 1規定塩酸水溶液で中和したのち、析出した固体をろ取して、化合物 20を得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)： 6 =7.19-7.22 (2H,m)、 7.78-7.90 (3H, m )、 8.40 (1H, s)、 10.19 (lH,br)。 FABMS(m/z) :245 (M+l)+。

実施例 21

6 _ (5 _カルボキシメチルチオ— 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ル一 3—ィル）一 2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 21) の製造

6 - (5_チォキソ一1, 2， 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3 ル）一2—ナフトール（10 Omg) および無水炭酸力リウム（141 mg) を DMF (3 m 1 ) に懸濁し、室温下で臭化酢酸 t一ブチル（0. 1 2m l ) を加えてー晚攪拌した。反応液を酢酸ェチルー精製水で分配した。酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 t一ブチル 6— (5 - t一ブトキシカルボ二ルメチルチオ —1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ル一 3—ィノレ一 2—ナフチノレオキシァセタートを黄色油状物質として得た。得られた t一プチル 6— (5- t—ブトキシカルボニノレメチノレチォ一 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ）一2—ナフチノレオキシァセタート（14 Omg) を 4規定塩酸一ジォキサン溶液（3. 9m l ) に溶解し、室温で 4時間攪拌した。反応液にエーテル一へキサン（1 : 1) の混合溶液（200m l ) を加え、析出した固体をろ取して、化合物 21を得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

6 =4.32 (2H, s) , 4.83 (2H, s) _N 7.27-7.36 (2H， m)、 7.95 (2H, s)、

8.04 (lH，d, J=8.9Hz)ゝ 8.51 (lH，s)、 13.15 (2H, br) ₀

FABMS(m/z) :365 (M+l)+。

実施例 22

N, N—ジメチルー 2— [3 - (6—ヒドロキシナフチル _ 2—ィル）一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ォキシ] ェチルァミン（化合物 22) の製造 3 -[2 - (6—ヒドロキシナフチル） ]— 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 5 —オール（1 5 Omg) および無水炭酸力リウム（228mg) を DMF (4 m l ) に懸濁し、室温下で 2—クロ口— N， N—ジメチルェチルァミン '塩酸塩 (95mg) を加え、 80°Cで 16時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、逆相カラムクロマトグラフィー（C— 18，水一メタノール）で精製した。得られた生成物を少量のメタノールに溶解し、希塩酸で酸性としたのち、エーテルを加えて、析出した褐色固体をろ取して、化合物 22を得た。

1H-丽（DMSO- d6/TMS)：

6 =2.86 (6H, s)、 3.57 (2H, t, J=5. OHz) , 4.51 (2H, t, J=5.0Hz) ,

7.34 (1H， dd, J=2.3, 8.9Hz)、 7.52 (1H, d, J=2.3Hz) ,

7.85 (1H, dd, J=l.6, 8.9Hz)、 7.97—8.01 (2H, m)、 8.38 (lH，s：)。 FABMS (m/z)： 300 (M+l)+。

実施例 23

4 - [3 - (6—ヒドロキシナフチル一 2—ィル）ー1， 2， 4—ォキサジァゾール—5—ォキシ] ブタン酸（化合物 23) の製造

3 -[2 - (6—ヒドロキシナフチル） ]ー1， 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ _ 5 —オール（200mg) および無水炭酸カリウム（182mg) を DMF (4 m l ) に懸濁し、室温下で 4—臭化ブタン酸ェチル（0. 1 3m l ) を加え、 8 0 °Cで 8時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸ェチルー 5 %クェン酸水溶液で分配した。酢酸ェチル層を精製水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロ口ホルム一メタノール）で精製し、無色油状物質を得た。得られた無色油状物質をメタノール（1m l ) に溶解し、 4規定水酸化ナトリウム水溶液（1. 5m l ) を加えて、室温で 1時間攪拌した。反応液を希塩酸で中和し、減圧下で濃縮したのち、シリ力ゲルカラム（クロ口ホルム一メタノール一酢酸）で精製して、化合物 23を固体として得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ =1.98-2.13 (2H，m)、 2.44 (2H, t, J=7.3Hz) , 4.15 (2H, t, J=6.6Hz)、

7.28 (1H, dd， J=2.3,8.9Hz)、 7.43 (1H, d, J=2.3Hz) ,

7.81 (1H, d, J=8.6Hz) , 7.91-7.98 (2H， m)、 8.32 (1H, s)

12.14 (lH，br)、 12.97 (lH,br)。

FABMS (m/z) :315 (M+l)+。

実施例 24

5— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチノレ）一 2—ォキソ一 1， 3， 4—ォキサチァゾ一ル（化合物 24) の製造

6—ヒドロキシ一 2—ナフトアミド（300mg) をトルエン一テトラヒドロフラン（2 ： 1) の混合溶媒 (30ml ) に懸濁し、クロ口カルボニルスルフエユルクロリド（0. 27m l ) を加えて 4時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物をメタノール（10m l ) に懸濁して不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロ口ホルム一メタノール）で精製して、化合物 24を固体として得た。

1H-NMR (DMS0-d6, D20/TMS)：

δ =7.20-7.29 (2Η, m)、 7.80-8.01 (3H, m)、 8.37 (1H, s)。

FABMS (m/z)： 246 (M+l)+。

実施例 25

6 - (2—ォキソ _1， 3， 4—ォキサチアゾ一ル一 5—ィル）一2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 25) の製造

5— (6—ヒドロキシ一 2 _ナフチル） _2_ォキソ一1， 3， 4—ォキサチァゾール（1 75mg) およびトリェチルァミン（0. 59m l ) の DMF (3 m 1 ) 溶液に臭化酢酸 t—ブチノレ（ 0. 63m l ) を加え、室温で 6時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 t一ブチル 6— （2—ォキソ—1， 3， 4，一ォキサチアゾールー 5 _ィル）一2—ナフチルォキシァセタートを淡黄色固体として得た。得られた t一ブチル 6— (2—ォキソ _1， 3, 4，一ォキサチアゾール— 5—ィル） — 2—ナフチルォキシァセタート（50mg) を 4規定塩酸—ジォキサン溶液（4. 2m l ) に溶解し、室温でー晚攪拌した。反応液にエーテル一へキサン (1 : 1) の混合溶液（100m l ) を加えて 1時間攪拌し、析出した固体をろ取して、化合物 25を得た。

1H-匪 R (DMS0-d6/TMS)：

δ =4.86 (2Η, s) , 7.32 (1Η, dd, J=2.3, 8.9Hz) _Λ 7.39 (1H, d, J=2.3Hz) , 7.95 (2H, s)、 8.10 (1H, d, J=8.9Hz) , 8.49 (1H， s)、 13.09 (lH，br)。 FABMS (m/z)： 302 (M- 1)-。

実施例 26 6— (4， 5—ジヒドロ一 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ）一 2—ナフトーノレ (化合物 26 ) の製造

6—ヒドロキシ一 2—ナフトェ酸（1. 9 g) をエタノール（20m l ) に溶解し、炭酸セシウム（2. 4 g) の水（5m l ) 溶液を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、乾燥したのち、残留物を DMF (30m l ) に懸濁し、ヨウ化工チル（1. Om l) を加えて、 60。Cで 2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製し、ェチル 6—ヒドロキシ一 2 _ナフタートを得た。得られたェチル 6—ヒドロキシ一 2—ナフタート（700mg) および無水炭酸カリウム（1. 3 g) を DM F (4m l ) に懸濁し、臭化べンジル（0. 77m l ) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルー精製水で分配し、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥ののち、減圧下で濃縮して、ェチル 6 _ベンジルォキシ一2—ナフタートを白色固体として得た。 2—アミノエタンチオール ·塩酸塩 (168 mg) をトルエン（14m l ) に溶解し、窒素気流下で 1 5 %トリイソブチルァルミニゥム一へキサン溶液（7. 4m l ) を滴下し、 30分間加熱還流したのち、先に得たェチル 6 ンジルォキシ _ 2—ナフタ一ト（500mg) のトルェン（1 5m l ) 溶液を滴下した。反応液を 2時間加熱還流したのち、酢酸ェチノレ一飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（へキサン一酢酸ェチル）で精製して、 6— (4, 5—ジヒドロ一 1， 3一チアゾール一 2—ィル）一 2—ベンジルォキシナフタレンを白色固体として得た。得られた 6— (4， 5—ジヒドロ一 1， 3—チアゾール一 2—ィル）ー2 一べンジ /レオキシナフタレン（1 80mg) にトリフルォロメタンスルホン酸一チオアニソール一トリフルォロ酢酸（1 : 1 2 : 40) の混合溶液（13. 3 m l ) を氷冷下で加え、 50分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にエーテルを加えて析出した固体をろ取して、化合物 26を得た。

1H-匪 R (Acetone- d6/TMS)：

0=3.51 (2H, t， J=8.6Hz)、 4.41 (2H， t, J=8.6Hz)、 7.10-7.15 (2H, m)、

7.64 (lH，d， J=8.6Hz)、 7.80—7.84 (2H, m)、 8.20 (1H, d, J=1.7Hz)₀ FABMS(m/z) :230 (M+l)+。

実施例 27

6— (4， 5—ジヒドロ一 1， 3 _チアゾール一2 fル）一 2 _ナフチルォキシ酢酸（化合物 27) の製造

6- (4, 5—ジヒドロ _1， 3—チアゾール一 2—ィル） _ 2 _ナフトーノレ (1 2 Omg) および無水炭酸力リウム（1 99mg) を DMF (4m l ) に懸濁し、室温下で臭化酢酸メチル（0. 09m l ) を加えてー晚攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸ェチルー 5%クェン酸水溶液で分配した。酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、メチル 6 一（4， 5—ジヒドロ一 1， 3—チアゾ一ル一 2 Tル）一2—ナフチルォキシァセタート（1 16mg) を黄色固体として得た。得られた、メチル 6_ (4， 5—ジヒドロー 1， 3 _チアゾールー 2—ィノレ）一 2—ナフチノレオキシァセタート（10 Omg) をメタノール（2m l ) に溶解し、 4規定水酸化ナトリウム水溶液（1. 7m l ) を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、希塩酸で中和し、析出した固体をろ取して、化合物 27を得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ =3.46 (2Η, t, J=8.3Hz)、 4.27 (2Η, s)、 4.42 (2Η, t, J=8.3Hz) ,

7.15 (1H, s)、 7.18-7.23 (2H, m)、 7.75 (1H, d, J=8.9Hz) ,

7.84-7.94 (2H,m)、 8.14 (1H, s)₀

FABMS z) :288 (M+l)+。

実施例 28

6 - (5， 6—ジヒドロ _4H— 1， 3 _ォキサジン一 2—ィル） _ 2—ナフトール ·塩酸塩（化合物 28 ) の製造

実施例 26で合成したェチル 6—ヒドロキシ一 2 _ナフタート（1. O g) に 3—ァミノ一 1一プロパノール（695mg) を加え、 1 20°Cで 6時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラム（クロ口ホルム一メタノール）で精製して、 6 —ヒドロキシ一N— (3—ヒドロキシプロピル）ナフトアミドを淡赤色固体として得た。得られた 6—ヒドロキシー N— (3—ヒドロキシプロピル）ナフトアミド（30 Omg) を酢酸イソプロピル（10m l ) に溶解し、塩化チォ -ル（0. 34m l ) を滴下し、室温で 6時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸ェチルで洗浄して、化合物 28を固体として得た。

1H-蘭 R(DMS0- d6/TMS)：

δ =2.26 (2Η, t, J=5.0Hz)、 3.68 (2H， t, J=5.6Hz)、 4.82 (2H, t, J=5.0Hz) , 7.23-7.26 (2H， m)、 7.90 (2H， s)、 7.99 (lH,m)、 8.57 (lH，s)、

10.49 (1H, s), 12.43 (lH，br)。

FABMS (m/z)： 228 (M+l)+。

実施例 29

6 - (5， 6—ジヒドロ一 4H— 1， 3—ォキサジン一 2—ィル）一2—ナフチルォキシ酢酸 .塩酸塩（化合物 29) の製造

6— (5， 6—ジヒドロ一 4H— 1， 3—ォキサジン一 2—ィル）一2—ナフトール ·塩酸塩 (1 5 Omg) および無水炭酸力リウム（235mg) を DMF (3m l ) に懸濁し、室温下で臭化酢酸メチル（0. 1 1m l ) を加えてー晚攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物を酢酸ェチルー 5%クェン酸水溶液で分配し、齚酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（2m l ) に溶解し、 4規定水酸化ナトリウム水溶液（ 1. 7m l ) を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に 1規定塩酸水溶液を滴下して酸性とし、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロ口ホルム —メタノール一酢酸）で精製して、化合物 29を固体として得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

6 =2.24 (2H， t, J=5. ΟΗζ)、 3.67 (2H， t， J=5.9Hz)、 4.80 (2H, t， J=5.0Hz)、 4.88 (2H, s)、 7.36 (1H, dd, J=2.0, 8.9Hz) . 7.42 (1H, s) _Λ 8.00 (2H, s)、 8.07 (1H, d, J=8.9Hz), 8.64 (1H, s)。

FABMS (m/z)： 286 (M+l)+。

実施例 3 O

6— (4， 5—ジヒドロー 1， 3—ォキサゾ一ルー 2 _ィル）一2—ナフチノレォキシ酢酸 ·塩酸塩（化合物 30) の製造

ェチル 6—ヒドロキシナフトエート（21 6mg) 、 2_アミノエタノール (1 22mg) 、および塩化チォニル（0. 1 9m l ) を用いて、実施例 29と同様にして、 6— （4， 5—ジヒドロ _1， 3—ォキサゾ一ル一 3—ィル）一 2 一ナフトールを白色固体として得た。得られた 6— (4， 5—ジヒドロ _1， 3 —ォキサゾール _ 3—ィル） —2—ナフトール（45mg) および無水炭酸カリゥム（1 1 6mg) を DMF (2m l ) に懸濁し、室温下で臭化酢酸メチル（0. 06m l ) を加えて一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物を酢酸ェチルー 5 %クェン酸水溶液で分配し、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥したのち、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（2m 1 ) に溶解し、 4規定水酸化ナトリウム水溶液（2. lm l ) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に 1規定塩酸水溶液を滴下し酸性とし、析出した固体をろ取して、化合物 30を得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ =3.99 (2Η, t， J=9.6Hz)、 4.44 (2Η, t, J=9.6Hz) 4.82 (2H, s)、

7.26 (1H, dd, J=2.3, 8.9Hz) , 7.33 (1H, d, J=2.3Hz) , 7.83-8.01 (3H， m)、 8.35 (lH，s)、 13.03 (lH，br)。

FABMS (m/z)： 272 (M+l)+₀

実施例 3 1

メチル 6_ (2—ォキソ一 3H— 1， 2， 3， 5—ォキサチアジアゾール一 4—ィル）一 2—ナフチルォキシァセタート（化合物 3 1) の製造

メチノレ 6—ヒドロキシアミジノ _ 2—ナフチノレオキシァセタート（274 mg) およびピリジン（0. 32m 1 ) のテトラヒドロフラン（5m 1 ) 溶液を、塩化チォニル（0. 29m l ) の塩化メチレン（3m l ) 溶液に氷冷下で滴下した。反応液を 0°Cで 30分間攪拌したのち、酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（酢酸ェチル）で精製して、化合物 31を固体として得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ =3.74 (3Η, s)、 4.97 (2H, s)、 7.31—7.42 (2H, m)、 7.84—8.00 (3H， m)、 8.38 (lH，s)、 12.22 (lH，br)。

FABMS (m/z) :321 (M+l)+。実施例 32

6 - (2—イミダゾリル）一 2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 32) の製造 N_ペンジノレオキシカルボニル一 6—ヒドロキシナフタレン一 2—カルボキシアミジン（2. 7 g) および無水炭酸カリウム（3. 5 g) を DMF (40 m l ) に懸濁し、臭化酢酸ェチル（1. 2m l ) を加えて室温でー晚攪拌した。反応液を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配し、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、残留物をエタノール一クロロホノレムから固化させて、ェチル 6— （N—ベンジルォキシカノレボニノレアミジノ）一 2—ナフチルォキシァセタートを得た。得られた 6— (N—ベンジルォキシカルボニルアミジノ）一 2—ナフチルォキシァセタート（1. 5 g) をェタノール（30m l ) に溶解し、 10%パラジウム活性炭（300mg) および酢酸（0. 21m l ) を加えて、水素気流下で 2時間攪拌した。反応液をろ過したのち、ろ液を減圧下で濃縮して析出した固体をろ取して、ェチル 6—アミジノ一 2—ナフチルォキシァセタート ·酢酸塩を得た。得られたェチル 6—アミジノー 2—ナフチルォキシァセタート .酢酸塩 (40 Omg) をジォキサン（1 Om l ) に溶解し、臭化ァセトアルデヒドジェチルァセタール（3. 6m l ) およびトリェチルァミン（0. 33m l ) を加えて、 1時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（クロ口ホルム一エタノール）で精製して、ェチル 6— (2 f ミダゾリル）一 2 _ナフチルォキシァセタートを得た。得られたェチル 6— （2—イミダゾリル）一 2—ナフチルォキシァセタート (10 Omg) をエタノール（9m l) に懸濁し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（1. Om l ) を加えて 20分間攪拌した。希塩酸で中和後、反応液にエタノ —ルを加え、析出した固体をろ取して、化合物 32を得た。

lH-NMR(DMS0-d6/TMS)：

δ =4.64 (2Η, s)、 7.18-7.22 (4H, m)、 7.80-7.85 (2H, m)、

8.04 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz) , 8.36 (1H， d， J=l. OHz)。

FABMS (m/z)： 267 (M- 1) -。

実施例 33

6 - (1， 2, 3—トリァゾ一ルー 4—ィル）一2—ナフチルォキシ酢酸（化合物 33) の製造

6—ヒドロキシ一 2—ナフトアルデヒド（1 72mg) および無水炭酸力リウム（41 5mg) を DMF (10m l ) に懸濁し、臭化酢酸 t—ブチル（0. 1 9m l ) を加えて室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮ののち、酢酸ェチルー精製水で分配し、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 t —プチル 6—ホルミル一 2—ナフチルォキシァセタートを得た。得られた t— ブチル 6 _ホルミル一 2—ナフチルォキシァセタ一ト（l O Omg) をメタノ —ル（5m l ) に溶解し、ニトロメタン（5m l ) および酢酸アンモニゥム（2 7 Omg) を加えて室温で 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル—飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配したのち、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（へキサン—酢酸ェチル）で精製した。得られた生成物を乾燥したのち、 DMF (5m l ) に溶解し、アジ化ナトリウム（22mg) を加えて室温で 6時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配し、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（へキサン一酢酸ェチル）で精製して、 t—ブチノレ 6 - (1， 2， 3—トリァゾ一/レー 4 _ィル）一 2—ナフチルォキシァセタートを得た。得られた、 t—ブチル 6_ (1， 2， 3—トリアゾール一4一ィル）一 2—ナフチルォキシァセタート（22mg) をエタノーノレ (2m l ) に溶解し、 4規定塩酸—ジォキサン溶液（0. 1 7m l ) を加えて一晚攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、析出した固体をろ取したのち、エタノールで洗浄して、化合物 33を得た。

1H-匪 R(DMS0- d6/TMS)：

5 =4.82 (2Η, s)、 7.24 (1H, dd， J=2.6， 8.9Hz)、 7.30 (1H, d, J=3.3Hz)、

7.79-7.98 (4H， m)、8· 35 (1H, s)、 13.08 (1H, br)。

FABMS (m/z)： 270 (M+l)+。

以上の実施例で得られた化合物を表 1に示す。 Ν— Ν

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9 0 g

5 2 0 g

7 g

0 3 g

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mgを含有する錠剤とする ₍ 10

m g

m 1

以上を常法により注射剤とする。

液体外循環に伴う血栓'塞栓の治療並びに血流障害の改善、経皮的経管冠動脈形成術（PTCA) 後の再狭窄若しくは再閉塞の予防または治療、慢性動脈閉塞症に伴う諸症状の改善、虚血性脳血管障害に伴う血栓 ·塞栓の治療等、血栓'塞栓症全般の治療薬として、単独で血栓溶解剤、抗血栓剤として、あるいは他の血栓溶解剤等の血栓症治療剤と併用することができる。

本発明化合物が線溶促進作用を有し、優れた血栓溶解作用を発現するため、血栓に関連して起こる疾患に有効であることは、以下の実験例によって証明された。

(1) プラスミン形成促進活性

本発明化合物を、 1 X 1 0— ²Mになるようにジメチルスルホキシド（DMS O) に溶解し、この調製液を 0. 1 5M塩化ナトリウムを含む 2 OmMリン酸緩衝液（p H 7. 4)で 1. 2 X 1 0— "Mに希釈し、本発明化合物溶液を調製する。グルタミン酸タイプ一ヒトプラスミノ一ゲン（終濃度 0. Ι μΜ) 、ヒト組換え t一 ΡΑ (終濃度 50 μΜ) および本発明化合物溶液（終濃度 300 μΜ) をそれぞれ 96穴マイクロ 'タイタープレートに 50 ^ 1ずつ添カ卩し、 3 7°Cで 1時間インキュベートする。その後、プラスミンの基質である合成基質溶液（S— 225 1， 2 mM) をそれぞれの穴に 50 μ 1ずつ添加し、添加直後に 405 nmの吸光度（A 1 ) を測定する。その後、 3 7 °Cで再び 1 5分間インキュペートし、 40 5 nmの吸光度（A2) を測定する。得られる吸光度（A 1および A 2) の差を求め、コントロール（対照）に対する比を求めることによりプラスミン形成促進活性を求めることができる。その結果、本発明化合物が優れたプラスミン形成促進作用を有することが明らかとなつた。結果を表 2に示す。

表 2

(2) 経口投与によるマウス肺血栓致死モデルに対する致死改善効果

実験には d d Y系雄性マウス 6週齢を 1群 15〜20匹用いて行った。本発明化合物を lmgZk g (1 0m l ) になるように蒸留水に懸濁し、 4時間絶食させたマウスに経口投与した。病態対照群には、蒸留水を経口投与した。投与 6時間後にトロンビン（1 OU/m l ) を尾静脈より 1 m l投与して血栓を誘発し、翌ョ生死を確認し、生存率を求めた。結果を表 3に示す。表 3

( 3 ) 静脈内投与によるマウス肺血栓致死モデルに対する致死改善効果実験には d d Y系雄性マウス 6週齢を 1群 15〜20匹用いて行った。本発明化合物を 0. lmgZk g (10ml) になるように 5 %グルコース溶液に溶解し、 4 時間絶食させたマウスの左尾静脈より投与した。病態対照群には、 5%ダルコ一ス溶液を同様に投与した。投与 15分後にトロンビン（l OUZml) を右尾静脈より 1 m 1投与して血栓を誘発し、翌曰生死を確認し、生存率を求めた。結果を表 4に示す。

表 4

産業上の利用の可能性

本発明により、線溶促進作用を有し、かつ経口投与可能な抗血栓剤、血栓溶解剤が提供される。

Claims

請求の範囲

1 . 下記一般式（1 ) で表わされるナフタレン化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。

[上記式中、

R1は、

a. 水素原子、

b. -C i— e Ak^CO- R2、

{ここで (^ — ₆ Akは、直鎖または分岐状の炭素数 1乃至 6のアルキレン基を意味し、

R2は、

1. 水酸基、

2. C i — ₆アルコキシ基、または

3. - N(R21) (R22)を意味する。

R22は、

ァミノ置換された —6アルキル基またはカルボキシ基で置換されてもよぃァリールアルキル基を意味する。） }

c - CO- R23、または

(ここで R23は、直鎖または分岐状の炭素数 1乃至 6の — 6アルキル基を意味する。）

を意味し、環 Aは、

を意味し、

{ここで Xは、

a. 酸素原子、

b. 硫黄原子、または

c -NH-を意味し、

R4は、

a. 水素原子、または

b. C — ₆ァシル基を意味し、

R5は、

a. ハロゲン原子、または

b. - 0- R⁶または- S-R6を意味し、

(ここで R6は、

1. 水素原子、

2. (： ₆ァノレキル基、

3. C₁_₆Ak-N(R21) (R22), または

(ここで lおよび R²²は前記と同意である。）

4. C^— ₆Ak_C0- R7を意味し、

(ここで R⁷は、水酸基または _₆アルコキシ基を意味する。））

R8は、

a. 水素原子、または

b. C 1—₆アルキル基を意味し、

Yは、

a. - (CH₂)n- (nは、 2または 3である。；)、または

b. -CH=CH-を意味し、

Pは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を意味する。

(ただし、 R1が水素原子であり、かつ、 Aが

P

N— Y

であり、かつ、 Yが _(CH₂)₂-で、 Pが酸素原子または- NH-である場合を除く） } 1

2. 6— （2—チェニル） — 2—ナフチルォキシ酢酸、 6— (2—ピリジル）一 2 _ナフチルォキシ酢酸、 6— (5—ピリミジニル）一2—ナフチルォキシ酢酸、 6_ (3—キノリル） _ 2—ナフチルォキシ酢酸、 6_ (4—イソキノリル）一 2—ナフチルォキシ酢酸、 6— (2, 3—ジメチル一 1一フエニル _ 3 —ビラゾリン一 5—オン一 4—ィル）一 2—ナフチルォキシ酢酸、 6— (4—ピラゾリル）一 2 _ナフチルォキシ酢酸、メチル 6_ (5—テトラゾリル） _2 —ナフチルォキシァセタート、メチル 6— (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル） — 2—ナフチルォキシァセタート、 6— (5—ヒド口キシ一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル一 3—ィノレ）一2—ナフチルォキシ酢酸、 4— [6— (5—ヒドロキシ— 1， 2， 4一ォキサジァゾール一 3—ィル） —2 一ナフチルォキシメチルカルボニルァミノ] メチル安息香酸、 N— 2_N，， N' ージメチルアミノエチル [6— (5—ヒドロキシー 1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） _ 2—ナフチルォキシ] ァセトアミド、 6— (1， 3， 5 —トリアジン一 2—ィル） _ 2—ナフチルォキシ酢酸、 6_ (1—メチルテトラゾーノレ一 5—ィノレ）一2—ナフチルォキシ酢酸、 6— ( 2—イミダゾリニル）一 2—ナフチルォキシ酢酸、 3— [2— (6—ヒドロキシナフチル） ]— 1， 2， 4 —ォキサジァゾールー 5 _オール、 6— (5—クロロー 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル一3—ィノレ）一2—ナフチルァセタート、 6— (5—チォキソ一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル _ 3—ィル）一2—ナフトール、 6— （5—カルボキシメチルチオ一 1， 2， 4ーォキサジァゾール _ 3—ィル） _ 2—ナフチルォキシ酢酸、 N， N—ジメチル一 2— [6— (5—ヒドロキシ _ 1， 2， 4—ォキサジァゾールー 3 _ィル）一 2—ナフチルォキシ] ェチルァミン、 4一 [6— (5—ヒドロキシ一 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル）一2—ナフチルォキシ] ブタン酸、 6— (4， 5—ジヒドロー 1， 3—チアゾール一 2 _ィル）一2—ナフト一ノレ、 6— (4， 5—ジヒドロ一 1， 3—チアゾーノレ一 2 _ィル）一2—ナフチルォキシ酢酸、 6— (5， 6—ジヒドロ一 4H—1, 3_ォキサジン一 2— ィル） _ 2 _ナフチルォキシ酢酸'塩酸塩、 6— （4， 5—ジヒドロー 1， 3— ォキサゾールー 2—ィル）一 2 _ナフチルォキシ酢酸 '塩酸塩、メチル 6_ (2—ォキソ一 3H— 1， 2， 3， 5—ォキサチアジアゾール一4—ィル） _ 2 —ナフチルォキシァセタート、 6— (2—イミダゾリル）一 2 _ナフチルォキシ酢酸および 6— （1， 2， 3—トリァゾール _ 4一ィル）一 2 _ナフチルォキシ酢酸からなる群から選ばれる請求項 1記載のナフタレン化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。

3. 請求項 1乃至 2のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。

4. 請求項 1乃至 2のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む血栓溶解剤。

5. 請求項 1乃至 2のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む線溶促進剤。

6. 請求項 1乃至 2のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む抗血栓剤。