WO2001072739A1 - Procede de preparation de composes 3-(4-hydroxy-1h-indol-5-ylmethyl)-pyridinium en passant par des enones - Google Patents
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- WO2001072739A1 WO2001072739A1 PCT/FR2001/000778 FR0100778W WO0172739A1 WO 2001072739 A1 WO2001072739 A1 WO 2001072739A1 FR 0100778 W FR0100778 W FR 0100778W WO 0172739 A1 WO0172739 A1 WO 0172739A1
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Definitions
- the present invention relates to a new process for the preparation of 3- (4- hydroxy-1 H-indol-5-ylmethyl) -py ⁇ d ⁇ n ⁇ ums compounds of formula (I) via enones
- 3- (4-hydroxy-1 H-indol-5-ylmethyl) -py ⁇ d ⁇ n ⁇ ums are known raw materials used in the dye industry.
- 3- (4-hydroxy-1- methylsulfate) met yl-1 H-indol-5-ylmethyl) -1-methyl-py ⁇ d ⁇ n ⁇ um can be used as coupler in compositions for the oxidation dyeing of keratin fibers, see patent application FR-A-2 783 520
- the compound (C) thus obtained is then quaternized by an alkyl radical, according to the conventional methods of quaternization of pyridines, to lead to a 3- (4-hydroxy-1-alkyl-1 H-indol-5-ylmethyl) -1-alkyl-pyridinium of formula (D).
- the yield indicated in this European patent application for the first step is 9% when the alkyl radical of the compound (A) is methyl. This very low yield during the first stage results in an overall yield of the order of approximately 9%.
- this first step preferably uses potassium tert-butoxide as a base, however this compound involves laborious handling conditions. On the other hand, this process requires high temperature conditions. Finally, acidification, often exothermic, followed by purification by chromatography, is compulsory in order to arrive at the expected compound (C). Therefore, this process is not transferable from an industrial point of view, and a more efficient synthesis method is desirable.
- the present invention therefore relates to a new process for the synthesis of 3- (4-hydroxy-1H-indol-5-ylmethyl) -pyridiniums of formula (I) below:
- - R T represents a hydrogen atom; a CC 6 alkyl radical; a C 7 -C 12 aralkyl radical, a CC 6 monohydroxyalkyl radical; a C 2 -C 6 polyhydroxyalkyl radical; alkoxy (CC 6) alkyl, CC 6; a CC 6 hydroxyalkoxy (C r C 6 ) alkyl radical; a CC amino aminoalkyl radical; a C r C 6 aminoalkyl radical in which the amine is mono or disubstituted by a C r C 6 alkyl radical, by an acetyl radical, by a CC 6 monohydroxyalkyl radical or by a C 2 -C 6 polyhydroxyalkyl radical; an alkyl (C r -C 6) thioalkyl, C r C 6, a monohydroxy radical (CC 6) thioalky e CC 6!; a polyhydroxyalkyl radical (C 2 -C 6)
- R 2 and R 3 identical or different, represent a hydrogen or halogen atom; a CC 6 alkyl radical; a C 7 -C 12 aralkyl radical or a CC 6 alkoxy radical;
- R 4 represents a hydrogen or halogen atom; a hydroxyl radical; an alkyl radical in; a C 7 -C 12 aralkyl radical; a monohydroxyalkyl radical ; a C 2 -C 6 polyhydroxyalkyl radical; a nitro radical; a cyano radical; a C r C 6 cyanoalkyl radical; a C 1 -C 6 alkoxy radical; a trialkyl radical (C r C 6) alkylsilane C r C 6; an amido radical; a carboxyl radical; a C 1 -C 6 alkylcarbonyl radical; a thio radical; a CC 6 thioalkyl radical; an alkyl radical (CC 6 ) thio; an amino radical; an amino radical protected by an alkyl (CC 6 ) carbonyl, carbamyl or alkyl (C., - C 5 ) sulfonyl radical; or an NHR "or NR"
- R 5 represents a C r C 6 alkyl radical; a C r C 6 monohydroxyalkyl radical; a C 2 -C 6 polyhydroxyalkyl radical; a C 7 -C 12 aralkyl radical; a aryl radical; an aminoalkyl radical into a CC 6 aminoalkyl radical, the amine of which is protected by a (C 1 -C 6 ) alkyl carbonyl radical.
- R 6 represents a hydrogen or halogen atom; a CC 6 alkyl radical; a C 1 -C 6 alkoxy radical; an acetylamino radical; a CC 6 monohydroxyalkyl radical; a C 2 -C 6 polyhydroxyalkyl radical; alkoxy (CC 6) C r C 6; a thiophene radical; a furan radical; a phenyl radical; or a CC 6 aralkyl radical;
- - X represents a monovalent or divalent anion
- R 1 and R 5 independently of one another, preferably represent a methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl radical;
- R 2 , R 3 , R 4 and R 6 preferably represent a hydrogen atom or a methyl radical.
- X " is preferably chosen from a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine; a hydroxide; a hydrogen sulphate; an alkyl sulphate or a carboxylate.
- the solvent or solvents used in the various stages of the process according to the invention are inert solvents such as, for example, a lower C r C 4 alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol or isobutanol; ethyl ether; tert-butyl methyl ether; tetrahydrofuran; toluene; hexane; heptane; ethyl acetate; chloroform; dichloromethane or acetonitrile; in the presence or absence of a phase transfer agent such as for example a quaternary ammonium or a salt of sulfosuccinic acid.
- the solvent used is a CC 4 alcohol such as methanol, ethanol, isobutanol; tetrahydrofuran or ethyl acetate.
- the solvent used during the first step is preferably chosen from methanol, ethanol, tetrahydrofuran and toluene.
- the solvent used during the second step is preferably chosen from ethyl acetate and tetrahydrofuran.
- the solvent used during the third step is preferably chosen from ethanol, isopropanol and isobutanol.
- the base used during the first step is preferably chosen from sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium methylate.
- the amount of base used is preferably of the order of two molar equivalents relative to the number of moles of compound of formula (II) to be reacted.
- the base used during the third step is preferably chosen from triethylamine and piperidine.
- the amount of base used is preferably of the order of two and a half equivalents relative to the number of moles of compound of formula (V) to be reacted.
- the quaternizing agent used during the second step is preferably chosen from dimethyl sulphate and chloromethane.
- the reaction temperature during the first step is between 0 and 60 ° C approximately and preferably between 20 and 30 ° C approximately.
- a particularly preferred temperature is around 25 ° C.
- the expected products such as for example 3- (4-hydroxy-1-methyl-1H-indol-5-ylmethyl) -1-methyl-pyridinium methyl sulfate, may, if necessary, be recovered by methods well known in the state of the art such as filtration or crystallization.
- the compounds of formula (I) obtained according to the process in accordance with the invention can be used as finished products in any type of industry such as the cosmetic industry, in particular as a coupler for the oxidation dyeing of keratin fibers.
- Step 1 Preparation of 1-methyl-5-pyridin-3-ylmethylene-1, 5,6,7- tetrahvdro-indol-4-one
- Step 2 Preparation of 1-methyl-3- (1-methyl-4-oxo-1, 4,6,7-tetrahvdro-indol-5-ylidenemethyl) -pyridinium methyl sulfate
- Step 3 Preparation of 3- (4-hvdroxy-1-methyl-1 H-indol-5-ylmethyl) -1-methyl-pyridinium methyl sulfate
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Abstract
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de composés 3-(4-hydroxy-1H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (I) en passant par des énones.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES 3 - ( 4-HYDR0XY- 1H- IND0L- 5-YLMETHYL ) - PYRIDINIUM EN PASSANT PAR DES ENONES
La présente invention concerne un nouveau procède de préparation de composés 3-(4- hydroxy-1 H-ιndol-5-ylméthyl)-pyπdιnιums de formule (I) en passant par des enones
Les 3-(4-hydroxy-1 H-ιndol-5-ylméthyl)-pyπdιnιums sont des matières premières connues et utilisées dans l'industrie des colorants A titre d'exemple, le méthylsulfate de 3-(4- hydroxy-1-mét yl-1 H-ιndol-5-ylméthyl)-1-méthyl-pyπdιnιum peut être utilise à titre de coupleur dans des compositions pour la teinture d'oxydation des fibres kératiniques, voir la demande de brevet FR-A-2 783 520
La synthèse des 3-(4-hydroxy-1-alkyl-1 H-ιndol-5-ylméthyl)-1-alkyl-pyrιdιnιums se fait en général en plusieurs étapes, selon le schéma reactionnel simplifié figurant ci-apres
consistant dans une première étape à faire réagir un 1-alkyl-1 ,5,6,7-tetrahydro-ιndol-4- one, (composé (A)), avec la 3-pyrιdιnecarboxaldéhyde, (composé (B)), dans un solvant organique tel que par exemple le t-butanol, en présence d'une
correspondant à la température de reflux du solvant utilisé, pour obtenir un composé (C), voir notamment le procédé décrit dans la demande de brevet EP 0 377 450. Le composé (C) ainsi obtenu est ensuite quaternisé par un radical alkyle, selon les méthodes classiques de quaternisation des pyridines, pour conduire à un 3-(4-hydroxy-1-alkyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-alkyl-pyridinium de formule (D).
Le rendement indiqué dans cette demande de brevet européen pour la première étape est de 9% lorsque le radical alkyle du composé (A) est le méthyle. Ce très faible rendement lors de la première étape entraîne un rendement global de l'ordre d'environ 9 %. De plus cette première étape utilise préférentiellement le tert-butylate de potassium à titre de base, cependant ce composé implique des conditions laborieuses de manipulation. D'autre part, ce procédé nécessite des conditions de température élevées. Enfin, une acidification souvent exothermique, suivie d'une purification par chromatographie, est obligatoire pour aboutir au composé (C) attendu. Par conséquent, ce procédé n'est pas transposable d'un point de vue industriel, et une méthode de synthèse plus efficace est désirable.
C'est en cherchant à remédier à ces problèmes que la demanderesse a découvert le procédé objet de l'invention.
La présente invention a donc pour objet un nouveau procédé de synthèse de 3-(4-hydroxy-1H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (I) suivante :
- R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en C C6 ; un radical aralkyle en C7-C12 ou un radical alcoxy en C C6 ;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical hydroxyle ; un radical alkyle en ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical monohydroxyalkyle
; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical nitro ; un radical cyano ; un radical cyanoalkyle en CrC6 ; un radical alcoxy en C,-C6 ; un radical trialkyl(CrC6)silanealkyle en CrC6 ; un radical amido ; un radical carboxyle ; un radical alkylcarbonyle en C.,-C6 ; un radical thio ; un radical thioalkyle en C C6 ; un radical alkyl(C C6)thio ; un radical amino ; un radical amino protégé par un radical alkyl(C C6)carbonyle, carbamyle ou alkyl(C.,- C5)sulfonyle ; ou un groupement NHR" ou NR"R"' dans lesquels R" et R'", identiques ou différents, représentent un radical alkyle en CrC6, un radical monohydroxyalkyle en C,-C6 ou un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ;
R5 représente un radical alkyle en CrC6 ; un radical monohydroxyalkyle en CrC6 ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un
radical aryle ; un radical aminoalkyle en un radical aminoalkyle en C C6 dont l'aminé est protégée par un radical alkyl(C1-C6)carbonyle. carbamyle ou alkyl(C1-C6)sulfonyle ; un radical carboxyalkyle en C,-Cg ; un radical cyanoalkyle en CrC6 ; un radical carbamylalkyle en C,-C6 ; un radical trifluoroalkyle en C,-C6 ; un radical trialkyl(C C6)silanealkyle en C C6 ; un radical sulfonamidoalkyle en C C6 ; un radical alkyl(C1-C6)carboxyalkyle en CrC6 ; un radical alkyl(C C6)sulfinylalkyle en C C6 ; un radical alkyl(C C6)sulfonylalkyle en C C6 ; un radical alkyl(CrC6)cétoalkyle en CrC6 ; un radical N-alkyl(C1-C6)carbamylalkyle en CrC6 ; un radical N-alkyl(C1-C6)sulfonamidoalkyle en CrC6 ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en C C6 ; un radical alcoxy en C,-C6 ; un radical acétylamino ; un radical monohydroxyalkyle en C C6 ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical alcoxy(C C6)alkyle en CrC6 ; un radical thiophène ; un radical furane ; un radical phényle ; ou un radical aralkyle en C C6 ;
- X représente un anion monovalent ou divalent ;
consistant dans une première étape, à faire réagir dans un solvant contenant au moins une base, un 1 ,5,6,7-tetrahydro-indol-4-one de formule (II) suivante :
(III) dans laquelle R4 a les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), pour obtenir un dérivé d'énone de formule (IV) suivante :
dans lequel R1 t R2, R3, R4 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), puis dans une deuxième étape, à faire réagir, en milieu solvant, ledit dérivé d'énone de formule (IV) avec un agent quaternisant R5X dans lequel R5 et X ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), pour obtenir une cyclohexénone de formule (V) suivante :
dans laquelle les radicaux R1 à R6 et X ' ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), puis dans une troisième
étape, à aromatiser ladite cyclohexénone de formule (V) ainsi obtenue, en milieu solvant et en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (I) attendu.
Ce procédé de synthèse conforme à l'invention peut être représenté selon le schéma de synthèse ci-après :
Le procédé de synthèse des 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (I) conforme à l'invention se distingue essentiellement de celui décrit dans l'art antérieur par le fait que les conditions de température et la base utilisée lors de la première étape permettent d'aboutir à un composé de formule (IV), de manière sécurisée, (les bases employées ne nécessitant pas de conditions particulières de manipulations). De plus les composés de formule (I) sont obtenus avec un rendement global supérieur à 45 % alors que le rendement global du procédé antérieur n'était d'environ que de 9 %. Enfin les composés de formule (I) ne nécessitent pas d'étape supplémentaire de purification par chromatographie. comme cela est le cas pour le procédé de l'art antérieur. Ces avantages rendent le procédé de synthèse conforme à l'invention parfaitement transposable sur un plan industriel.
Selon le procédé de l'invention, R1 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent de préférence un radical méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle ; R2, R3, R4 et R6 représentent de préférence un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
Selon l'invention, X " est de préférence choisi parmi un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode ; un hydroxyde ; un hydrogénosulfate ; un alkylsulfate ou un carboxylate.
Parmi les 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (I) que l'on peut obtenir en mettant en œuvre le procédé de l'invention, on peut notamment citer :
- le méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1 -méthyl- pyridinium ;
- le chlorure de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-méthyl-pyridinium ; et
- le chlorure de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-(2-hydroxyéthyl)- pyridinium.
D'une manière avantageuse, le ou les solvants utilisés dans les différentes étapes du procédé conforme à l'invention sont des solvants inertes comme par exemple un alcool inférieur en CrC4 tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou l'isobutanol ; l'éther éthylique ; le tert-butylméthyléther ; le tetrahydrofurane ; le toluène ; l'hexane ; l'heptane ; l'acétate d'éthyle ; le chloroforme ; le dichlorométhane ou l'acétonitrile ; en présence ou non d'un agent de transfert de phase tel que par exemple un ammonium quaternaire ou un sel d'acide sulfosuccinique. De façon préférentielle, le solvant utilisé est un alcool en C C4 tel que le méthanol, l'éthanol, l'isobutanol ; le tetrahydrofurane ou l'acétate d'éthyle.
Le solvant utilisé lors de la première étape est de préférence choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le tetrahydrofurane et le toluène.
Le solvant utilisé lors de la deuxième étape est de préférence choisi parmi l'acétate d'éthyle et le tetrahydrofurane.
Le solvant utilisé lors de la troisième étape est de préférence choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol et l'isobutanol.
La base utilisée lors de la première étape est de préférence choisie parmi l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, et le méthylate de sodium. La quantité de base utilisée est de préférence de l'ordre de deux équivalents molaires par rapport au nombre de mole de composé de formule (II) à faire réagir.
La base utilisée lors de la troisième étape est de préférence choisie parmi la triéthylamine et la pipéridine. La quantité de base utilisée est de préférence de l'ordre de deux équivalents et demi par rapport au nombre de mole de composé de formule (V) à faire réagir.
L'agent quatemisant utilisé lors de la deuxième étape est de préférence choisi parmi le diméthylsulfate et le chlorométhane.
Selon une forme de réalisation avantageuse du procédé de l'invention, la température de la réaction lors de la première étape est comprise entre 0 et 60°C environ et de préférence entre 20 et 30°C environ. Une température tout particulièrement préférée se situe aux environs de 25°C.
Bien entendu, lors de la première étape, et en fonction de la nature des différents radicaux présents sur le composé de formule (II) de départ, l'homme de l'art veillera à protéger certains substituants pour que ceux-ci n'interviennent pas dans la suite des réactions. Ainsi, et à titre d'exemple, lorsqu'un composé de formule (II) dans lequel R4 représente un radical hydroxyle est utilisé, il conviendra alors de protéger ledit radical hydroxyle à l'aide d'un groupement protecteur en formant l'éther benzilique correspondant.
Lorsque la réaction est terminée, les produits attendus, tels que par exemple le méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1 -méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1 -méthyl-pyridinium, peuvent, le cas échéant, être récupérés par des méthodes bien connues de l'état de la technique telles que la filtration ou cristallisation.
Les composés de formule (I) obtenus selon le procédé conforme à l'invention peuvent être utilisés comme produits finis dans tout type d'industrie comme l'industrie cosmétique, notamment à titre de coupleur pour la teinture d'oxydation des fibres kératiniques.
Les dérivés d'énone de formule (IV) et (V) formés respectivement à la fin de la première étape et de la deuxième étape du procédé de synthèse conforme à l'invention sont des composés nouveaux, et à ce titre, constituent un autre objet de l'invention.
Parmi ces dérivés d'énone de formule (IV) et (V) on peut notamment citer :
- le 1-méthyl-5-pyridin-3-ylméthylène-1 ,5,6,7-tetrahydro-indol-4-one ;
- le méthylsulfate de 1 -méthyl-3-(1-méthyl-4-oxo-1 ,4,6,7-tetrahydro-indol-5- ylidèneméthyl)-pyridinium ; - le chlorure de 1-méthyl-3-(1-méthyl-4-oxo-1 ,4,6,7-tetrahydro-indol-5- ylidèneméthyl)-pyridinium ; et
- le chlorure de 1-(2-hydroxyéthyl)-3-(1 -méthyl-4-oxo-1 ,4,6,7-tetrahydro-indol-5- ylidèneméthyl)-pyridinium.
Ces nouveaux dérivés d'énone de formules (IV) et (V) peuvent bien entendu être utilisés dans tout type d'industrie, chimique, cosmétique, alimentaire, pharmaceutique ou autre. Ils peuvent notamment être utilisés à titre de composés intermédiaires dans la synthèse des composés de formule (I) tels définis précédemment.
L'exemple de préparation qui suit est destiné à illustrer l'invention.
EXEMPLES
EXEMPLE 1 : Synthèse du méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1 -méthyl-1 H-indol- 5-ylméthyl)-1 -méthyl-pyridinium
a) Etape n° 1 : Préparation du 1-méthyl-5-pyridin-3-ylméthylène-1 , 5,6,7- tetrahvdro-indol-4-one
Dans un ballon de 250 ml, on a dissous 4,5 g de 1-méthyl-1 ,5,6;7-tetrahydro- indol-4-one (0,03 mole) et 9,8 g de pyridine-3-carboxaldéhyde (0,09 mole) dans 15 ml de toluène. On a ensuite ajouté au milieu réactionnel 11 ml d'une solution de méthylate de sodium dans du méthanol à 30% (0,06 mole) en refroidissant à l'aide d'un bain de glace/eau. On a agité le milieu réactionnel à 25 °C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel a ensuite été évaporé sous vide presque à sec. Le résidu obtenu a été mélangé avec 30 ml d'eau, puis refroidi à 4°C pendant 1 heure. Le solide obtenu a ensuite été rincé par 2 fois 20 ml d'eau. Après séchage, on a obtenu 4,6 g d'une poudre blanche avec un rendement de 64 % et dont le point de fusion (Kofler) était de 159 °C. L'analyse RMN-1H (CDCI3, 200 MHz) conforme au produit attendu était la suivante :
8,49 (d, J = 2Hz, 1 H) ; 8,39 (dd, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,5 (m, 2H) ;
7,19 (dd, J = 5,8Hz, 1 H) ; 6,51 (d, J = 3Hz, 1 H) ; 6,46 (d, J = 3 Hz, 1 H) ;
3,44 (s, 3H) ; 2,95 (t, J = 6Hz, 2H) ; 2,68 (t, J = 6Hz, 2H).
b) Etape n°2 : Préparation du méthylsulfate de 1-méthyl-3-(1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4,6,7-tetrahvdro-indol-5-ylidèneméthyl)-pyridinium
10 g de 1 -méthyl-5-pyridin-3-ylméthylène-1 ,5,6,7-tetrahydro-indol-one (42 mmole) obtenu selon le protocole décrit à l'étape précédente ont été mis en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On a ensuite ajouté 4,5 ml, (47,3 mmole) de sulfate de diméthyle de densité d = 1 ,325. Le mélange hétérogène a été chauffé au reflux pendant 2 heures puis refroidi à température ambiante. Le solide jaune obtenu a été filtré, rincé trois fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On a obtenu 15,1 g de produit attendu avec un rendement de 99%, et dont le point de fusion (Kofler) était de 170°C. L'analyse RMN-1H (DMSO, 200MHz) conforme au produit attendu était la suivante :
9,21 (s, 1 H) ; 9,01 (d, J = 6Hz, 1 H) ; 8,70 (d, J = 8Hz, 1 H) ; 8,24 (dd, 8Hz, 1 H) ; 7,55 (s, 1 H) ; 6,96 (d, J = 3Hz, 1 H) ;
6,50 (d, J = 3Hz, 1 H) ; 4,45 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,45 (s, 3H) ; 3,13 (t, J = 6Hz, 2H) ; 2,97 (t, J = 6Hz, 2H).
c) Etape n°3 : Préparation du méthylsulfate de 3-(4-hvdroxy-1-méthyl-1 H-indol-5- ylméthyl)-1 -méthyl-pyridinium
Dans un ballon de 250 ml, on a introduit 12,0 g (33mmole) de méthylsulfate de 1- méthyl-3-(1-méthyl-4-oxo-1 ,4,6,7-tetrahydro-indol-5-ylidèneméthyl)-pyridinium obtenu ci-dessus à l'étape précédente et 90 ml d'éthanol absolu. On a chauffé sous azote au reflux pour obtenir une solution homogène. On a ensuite ajouté 12 ml (86 mmole) de triéthylamine de densité d = 0,726. On a continué à chauffer le mélange réactionnel au reflux pendant environ 16 heures. Le milieu réactionnel a ensuite été refroidi à température ambiante. Le solide obtenu a été filtré, puis rincé trois fois avec 30 ml d'éthanol absolu. On a obtenu, avec un rendement de 82,5%, 9,9 g du produit attendu sous la forme d'un solide jaune foncé qui a fondu 215 °C (Kofler). L'analyse RMN-1H conforme au produit attendu était la suivante :
,25 (s, 1H);8,96(s, 1H) ; 8,84 (d, J = 6HZ, 1H) ; 8,40 (d, J = 8HZ, 1H); ,06 (dd, J = 6, 8Hz, 1H) ; 7,21 (d, J = 3Hz, 1H) ; 7,08 (d, J = 7 Hz, 1 H) ; ,94 (d, J = 7Hz, 1 H) ; 6,70 (d, J = 3Hz, 1H) ; 4,38 (s, 3H) ; 4,22 (s, 2H) ; ,77 (s, 3H) ; 3,44 (s, 3H).
Claims
1. Procédé de synthèse de 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (I) suivante :
- Ri représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle en 
; un radical aralkyle en C7-C12, un radical monohydroxyalkyle en C,-C6 ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical alcoxy(C C6)alkyle en C C6 ; un radical hydroxyalcoxy(C1-C6)alkyle en C C6 ; un radical aminoalkyle en C C6 ; un radical aminoalkyle en C C6 dont l'aminé est mono ou disubstituée par un radical alkyle en C C6, par un radical acétyle, par un radical monohydroxyalkyle en C,-C6 ou par un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical alkyl(Cr Cs)thioalkyle en CrC6, un radical monohydroxyalkyl(C C6)thioalkyle en Cι-C6 ; un radical polyhydroxyalkyl(C2-C6)thioalkyle en C,-C6 ; un radical carboxyalkyle en ; un radical alcoxy(C C6)carbonylalkyle en CrCg, un radical acétylaminoalkyle en CrC6 ; un radical cyanoalkyle en CrC6 ; un radical trifluoroalkyle en C C6 ; un radical halogénoalkyle en C1-C6 ; un radical phosphoalkyle en 
ou un radical sulfoalkyle en C C6 ;
R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en 
; un radical aralkyle en C7-C12 ou un radical alcoxy en C C6 ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical hydroxyle ; un radical alkyle en 
; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical monohydroxyalkyle en 
; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical nitro ; un radical cyano ; un radical cyanoalkyle en C,-C6 ; un radical alcoxy en C Cg ; un radical trialkyl(C1-C6)silanealkyle en CrC6 ; un radical amido ; un radical carboxyle ; un radical alkylcarbonyle en CrC6 ; un radical thio ; un radical thioalkyle en C C6 ; un radical alkyl(C C6)thio ; un radical amino ; un radical amino protégé par un radical alkyl(C1-C6)carbonyle, carbamyle ou alkyl(C C6)sulfonyle ; ou un groupement NHR" ou NR"R"' dans lesquels R" et R'", identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C3, un radical monohydroxyalkyle en CrC6 ou un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ;
- R5 représente un radical alkyle en 
; un radical monohydroxyalkyle en C C6 ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical aryle ; un radical aminoalkyle en C1-C6, un radical aminoalkyle en CrC6 dont l'aminé est protégée par un radical alkyl(C1-C6)carbonyle, carbamyle ou alkyl(C1-C6)sulfonyle ; un radical carboxyalkyle en C C6 ; un radical cyanoalkyle en CrC6 ; un radical carbamylalkyle en un radical trifluoroalkyle en C C6 ; un radical thalkyl(C1-C6)silanealkyle en 
; un radical sulfonamidoalkyle en ; un radical alkyl(C1-C6)carboxyalkyle en CrC6 ; un radical alkyl(Cr C6)sulfinylalkyle en CrC6 ; un radical alkyl(C Cs)sulfonylalkyle en C C6 ; un radical alkyl(CrC6)cétoalkyle en C C6 ; un radical N-alkyl(Cι-C6)carbamylalkyle en C C6 ; un radical N-alkyl(Cι-C6)sulfonamidoalkyle en C,-C6 ;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en C C6 ; un radical alcoxy en C,-C6 ; un radical acétylamino ; un radical monohydroxyalkyle en ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical alcoxy(C1-C6)alkyle en 
; un radical thiophène ; un radical furane ; un radical phényle ; ou un radical aralkyle en C C6 ;
- X représente un anion monovalent ou divalent ;
consistant dans une première étape, à faire réagir dans un solvant contenant au moins une base, un 1 ,5,6,7-tetrahydro-indol-4-one de formule (II) suivante :
(III) dans laquelle R4 a les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), pour obtenir un dérivé d'énone de formule (IV) suivante :
dans lequel R^ R2, R3, R4 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), puis dans une deuxième étape, à faire réagir, en milieu solvant, ledit dérivé d'énone de formule (IV) avec un agent quatemisant R5X dans lequel R5 et X ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), pour obtenir une cyclohexénone de formule (V) suivante :
dans laquelle les radicaux Ri à R6 et X " ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), puis dans une troisième étape, à aromatiser ladite cyclohexénone de formule (V) ainsi obtenue, en milieu solvant et en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (I) attendu.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé par le fait que R et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent un radical méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle et R2, R3, R4 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que X " est choisi parmi un atome d'halogène ; un hydroxyde ; un hydrogénosulfate ; un alkylsulfate ou un carboxylate.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation du méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-yiméthyl)-1-méthyl- pyridinium ; du chlorure de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-méthyl- pyridinium ou du chlorure de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-(2- hydroxyéthyl)-pyridinium.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le ou les solvants sont choisis parmi le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou l'isobutanol ; l'éther éthylique ; le tert-butylméthyléther ; le tetrahydrofurane ; le toluène ; l'hexane ; l'heptane ; l'acétate d'éthyle ; le chloroforme ; le dichlorométhane ou l'acétonitrile ; en présence ou non d'un agent de transfert de phase.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant utilisé lors de la première étape est choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le tetrahydrofurane et le toluène.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant utilisé lors de la deuxième étape est choisi parmi l'acétate d'éthyle et le tetrahydrofurane.
8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant utilisé lors de la troisième étape est choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol et l'isobutanol.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la base utilisée lors de la première étape est choisie parmi l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, et le méthylate de sodium.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la base utilisée lors de la troisième étape est de préférence choisie parmi la triéthylamine et la pipéridine.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'agent quaternisant utilisé lors de la deuxième étape est choisi parmi le diméthylsulfate et le chlorométhane.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la température de la réaction lors de la première étape est comprise entre 0 et 60°C.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que la température de la réaction lors de la première étape est comprise entre 20 et 30°C.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que la température de la réaction lors de la première étape est de 25°C.
15. Dérivés d'énone de formule (IV) et (V) tels que définis à l'une quelconques des revendications 1 à 3.
16. Dérivés selon la revendication 15, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi :
- le 1-méthyl-5-pyridin-3-ylméthylène-1 ,5,6,7-tetrahydro-indol-4-one ; - le méthylsulfate de 1-méthyl-3-(1-méthyl-4-oxo-1 ,4,6,7-tetrahydro-indol-5- ylidèneméthyl)-pyridinium ;
- le chlorure de 1-méthyl-3-(1-méthyl-4-oxo-1 ,4,6,7-tetrahydro-indol-5- ylidèneméthyi)-pyridinium ; et
- le chlorure de 1-(2-hydroxyéthyl)-3-(1-méthyl-4-oxo-1 ,4,6,7-tetrahydro-indol-5- ylidèneméthyl)-pyridinium.
17. Utilisation des dérivés d'énone de formule (IV) et/ou (V) tels que définis à la revendication 15 ou 16, à titre de composés intermédiaires dans la synthèse des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4.
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| EP0692473A1 (fr) * | 1994-07-12 | 1996-01-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Procédé pour la préparation de composés de pyridinium carbamoyl |
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Patent Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| GB925429A (en) * | 1960-04-01 | 1963-05-08 | Irwin Neisler & Co | Indole derivatives |
| EP0377450A1 (fr) * | 1989-01-05 | 1990-07-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Dérivés substitués de l'indole, du benzofuranne et du benzothiophène en tant qu'inhibiteurs de la 5-lipoxygénase |
| EP0692473A1 (fr) * | 1994-07-12 | 1996-01-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Procédé pour la préparation de composés de pyridinium carbamoyl |
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