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WO2001072727A1 - Hair tonics - Google Patents

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WO2001072727A1
WO2001072727A1 PCT/JP2001/002349 JP0102349W WO0172727A1 WO 2001072727 A1 WO2001072727 A1 WO 2001072727A1 JP 0102349 W JP0102349 W JP 0102349W WO 0172727 A1 WO0172727 A1 WO 0172727A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
hair
amino
compound
salt
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2001/002349
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tokuro Iwabuchi
Hirotada Fukunishi
Koji Kobayashi
Masahiro Tajima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shiseido Co Ltd
Original Assignee
Shiseido Co Ltd
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Publication date
Application filed by Shiseido Co Ltd filed Critical Shiseido Co Ltd
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    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
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    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Definitions

  • the present invention relates to a hair restorer, a hair restorer containing a special amide derivative as an active ingredient.
  • hair restoration agents also referred to as hair restoration agents and hair growth promoters
  • hair restoration agents that aim to promote hair growth and hair loss of the hair in the past have either eliminated the above-mentioned causes, or Compounds or compositions having a mitigating effect are generally incorporated.
  • vitamins such as vitamin B and vitamin E, amino acids such as serine and methionine, vasodilators such as sempri extract and acetylcholine derivatives, anti-inflammatory agents such as purple root extract and hinokitiol, female hormones such as estradiol, Contains skin function enhancers such as cepharanthin.
  • An object of the present invention is to provide a hair restorer having an excellent hair restore effect such as prevention of hair loss and promotion of hair growth.
  • the hair restorer according to the present invention comprises a thiadiazole represented by the following general formula (I).
  • RR 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylamino group, a cyclic amino group, a lower alkylaminoalkyl group, a cyclic aminoalkyl group, a benzyloxy group, or It is a group represented by R (R is an unsaturated aliphatic hydrocarbon group).
  • R 3 is a hydrogen atom, an aryl group, a pyridyl group, a lower alkylamino group, or a cyclic amino group.
  • A is a divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is a lower alkyl group.
  • R 2 is a lower alkoxy group.
  • R 2 is a lower alkylamino group.
  • R 2 is a cyclic aminoalkyl group.
  • R 2 is —O—R (R is an unsaturated aliphatic hydrocarbon group). Further, it is preferable that R 2 is a hydrogen atom.
  • R 1 and R 2 are preferably a lower alkyl group.
  • R 1 is preferably a benzyloxy group
  • R 2 is preferably a lower alkyl group.
  • R 3 is preferably a lower alkylamino group or a cyclic amino group.
  • R 3 is a hydrogen atom.
  • A is preferably an ethylene group or a propylene group.
  • the thiadiazole amide derivative according to the present invention is a compound represented by the following general formula (IA) or a salt thereof.
  • RR 2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 7 to 10 carbon atoms, but at least one of R 1 R 2 is not a hydrogen atom.
  • R 3 is a hydrogen atom, an aryl group, a pyridyl group, a lower alkylamino group, or a cyclic amino group.
  • A is a divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms.
  • A—R 3 is preferably — (CH 2 ) 2 —N (C 2 H 5 ) 2 .
  • R 1 is preferably a hydrogen atom
  • R 2 is preferably an n-octyl group.
  • thiadiazolamide derivative according to the present invention is 2- (4-n-pentylbenzoyl) amino-5-getylaminoethylthio-1,3,4-thiadiazole or a salt thereof.
  • thiadiazolamide derivative according to the present invention is 2- (4-n-hexylbenzoyl) amino-5-decylaminoethylthio-1,3,4-thiadiazole or a salt thereof.
  • the thiadiazole amide derivative according to the present invention is 2- (4-dimethylaminobenzoyl) amino-5-decylaminoethylthio-1,3,4-thiadiazole or a salt thereof.
  • the thiadiazole amide derivative according to the present invention is characterized in that it is 2- (dimethylaminobenzoyl) amino-5-decylaminoethylthio-1,3,4-thiadiazole or a salt thereof. I do.
  • the thiadiazole amide derivative according to the present invention is 2- (3-piperidinomethylbenzoyl) amino-5- [3- (dimethylamino) propyl] thio-1,3,4-thiaziazole or a salt thereof. It is characterized by.
  • the thiadiazole amide derivative according to the present invention is characterized in that it is 2_benzoylamino-5-diethylaminoethylthio-1,3,4-thiadiazole or a salt thereof.
  • the lower alkyl group for R 1 and R 2 is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl examples thereof include n-hexyl group, n-octyl group, n-nonyl group, and n-decyl group, and preferably n-octyl group.
  • the definition of a lower alkyl group is the same as described above, unless otherwise specified.
  • the lower alkoxy group in R ⁇ R 2 means a hydroxyl group having a hydrogen atom replaced by a lower alkyl group, preferably a branched lower alkoxy group, particularly preferably an isopropoxy group or a tert-butoxy group. .
  • the definition of lower alkoxy is the same unless otherwise specified.
  • R ] and R 2 can also be substituted amino groups such as lower alkylamino groups or cyclic amino groups.
  • a lower alkylamino group is an amino group in which the hydrogen atom has been substituted by one or two identical or different lower alkyl groups.
  • the cyclic amino group is a 4- to 8-membered saturated monocyclic amino group, and includes, for example, an azetidino group, a pyrrolidino group, a piperidino group and the like.
  • a lower Al Kiruamino group particularly preferably tert- Puchiruamino group, Jimechiruamino group.
  • R 1 R 2 can also be an amino-substituted alkyl group such as a lower alkylaminoalkyl group or a cyclic aminoalkyl group. Of these, a cyclic aminoalkyl group is preferred, and a piperidinomethyl group is particularly preferred.
  • the benzyloxy group in R ⁇ R 2 is a group in which one or more substituents selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylamino group, a cyclic amino group, a nitro group and a cyano group are present on the benzene ring. You may have two. Among these substituents, preferred are halogen atoms, and particularly preferred is fluorine.
  • R 1 R 2 can also be a group represented by _ ⁇ R.
  • R means a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 2 to 20 carbon atoms containing at least one double bond, and is preferably a branched chain.
  • branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group a prenyl group, a geranyl group, a neryl group, a phenylesyl group and the like are preferable, and a geranyl group is particularly preferable.
  • R 1 is a hydrogen atom and R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cyclic aminoalkyl group.
  • R 3 can be a hydrogen atom, an aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group, or a pyridyl group.
  • the aryl group and the pyridyl group may have one or two substituents such as a lower alkyl group on the ring.
  • R 3 can also be a substituted amino group such as a lower alkylamino group or a cyclic amino group.
  • the lower alkylamino group for R 3 is preferably a dimethylamino group, a getylamino group, or a diisopropylamino group, and particularly preferably a getylamino group.
  • the cyclic amino group for R 3 is preferably a piperidino group. Among them, R 3 is preferably a lower alkylamino group or a cyclic amino group, and particularly preferably a lower alkylamino group.
  • Examples of the divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms in A include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a 2-methylpropylene group, a butylene group, and a pentylene group. is there.
  • the thiadiazole amide derivative and a salt thereof according to the present invention can be produced by a known method.
  • a known amide such as a mixed acid anhydride method, an acid chloride method, a DCC method, a CDI method or an azide method is prepared from the following carboxylic acid (II) and substituted thiadiazole (III).
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by a bond formation reaction.
  • Carboxylic acids ( ⁇ ) are commercially available or can be easily synthesized from benzoic acids having the corresponding functional groups.
  • a carboxylic acid (II) in which R 1 or R 2 is a lower alkoxy group, a lower alkylamino group, or one O—R is obtained by protecting a carboxyl group of a benzoic acid having a hydroxyl group or an amino group on a benzene ring.
  • it can be obtained by introducing a lower alkyl group or a group R into the hydroxyl group or the amino group, and then deprotecting the carboxyl group protecting group.
  • the introduction of the lower alkyl group or the group R is carried out by a reaction with a corresponding alcohol or alkene under acidic conditions, or a reaction with a corresponding alkyl halide or R—X (X is a halogen) under basic conditions. , It can be carried out.
  • Carboxylic acid (II) in which R 1 or R 2 is a lower alkylaminoalkyl group or a cyclic aminoalkyl group is obtained by protecting a carboxyl group of a benzoic acid having an alkyl group in a benzene ring, and then adding a halogen to the alkyl group.
  • a halogen By substituting the halogen with a lower alkylamino group or a cyclic amino group under basic conditions, and then deprotecting the carboxyl group-protecting group.
  • the introduction of the halogen can be carried out using ⁇ ⁇ -promosuccinimide (NBS), ⁇ ⁇ ⁇ -chlorosuccinimide (NCS) or the like.
  • Carboxylic acid (II) in which R 1 is a lower alkyl group and R 2 is a benzyloxy group protects the carboxyl group of benzoic acid having a lower alkyl group and a hydroxyl group on a benzene ring, and then reacts with the corresponding benzyl group. It can be obtained by reacting with a halide under basic conditions to convert the hydroxyl group to a benzyloxy group and then deprotecting the carboxyl protecting group.
  • the starting compound in this case is commercially available or can be synthesized by a known method.
  • benzoic acid having a hydroxyl group on the benzene ring After the carboxyl group is protected, the hydroxyl group is reacted with the corresponding alkenyl halide under basic conditions to convert the hydroxyl group to an alkenyloxy group. It can be obtained by performing it sequentially.
  • R 1 or R 2 is a cyclic amino group
  • a known amide bond-forming reaction can be carried out from a benzoic acid having a halogen such as chlorine on the benzene ring as a substituent and a substituted thiadiazole (III).
  • the desired compound of the present invention (I) can be obtained by forming a thiadiazole amide and then substituting the halogen with a cyclic amine.
  • the substitution reaction of a halogen with a cyclic amine is usually carried out at 70 to 140 ° C in the absence of a solvent, and if necessary, a carbonated lime and copper chloride (II) or copper oxide (II) are added. Is also good.
  • substituted thiadiazoles ( ⁇ ⁇ ) react, for example, with 2-amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole and the corresponding halide X—A—R 3 under basic conditions.
  • the thiadiazole amide derivative which is an active ingredient of the hair restorer according to the present invention is exemplified below.
  • the mechanism of action of the thiadiazoamide derivative according to the present invention is not clear, it has an excellent hair growth promoting effect and an effect of extending the growth period of the hair cycle. Therefore, by applying this to the scalp, it is possible to treat, improve and prevent hair loss.
  • thiadiazolamide derivative according to the present invention can be prepared according to Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-249496 (US Pat. No. 5,912,258). It is.
  • Hair restoration agents containing the thiadiazole amide derivative as an active ingredient include so-called androgenetic alopecia and androgenetic alopecia, light hair and alopecia as well as alopecia areata, pityriasis alopecia, and seborrheic alopecia. It can be applied to experimental alopecia.
  • the amount of the thiadiazole amide derivative to be used should be appropriately determined according to gender, age, the degree of symptoms such as hair loss and light hair, etc., but is usually 0.01 to 50 mg / kg'd. , Preferably 0. 220 mg / kg. Apply or spray the scalp once or several times a day.
  • the dosage form can be arbitrarily selected as long as the effect of the present invention can be exerted.
  • examples include creams, gels, aerosols, and mousses. Specific examples include tonics, lotions, conditioners, scanolep treatments, shampoos and rinses.
  • a component that can be generally added to a pharmaceutical or a cosmetic may be added in such an amount that the effects of the present invention are not impaired. it can.
  • the medicinal component as a drug having a blood circulation promoting action, there may be mentioned, for example, assembly extract, vitamin E and its derivatives, and nicotinic acid esters such as benzyl nicotinate.
  • Drugs that promote blood circulation by local irritation include pepper tincture, tincture tincture, camphor, penilyl nonylate, and the like.
  • Examples of the drug having a hair follicle activating action include hinokitiol, placentadex, photosensitizer, pantothenic acid and derivatives thereof.
  • Examples of the drug having an antiandrogen action include hormonal drugs such as estradiol, ethelestradiol, and estrone. Iou Examples of drugs having antiseborrheic action, Chiokisoron include vitamin B 6, and the like.
  • salicylic acid and resorcinol which have a keratolytic and bactericidal action to prevent dandruff, and glycyrrhizic acid and its derivatives, glycyrrhetinic acid and its derivatives, and menthol to prevent scalp inflammation.
  • amino acids such as serine, methionine, and arginine
  • vitamins such as biotin, herbal extracts, and the like are used for nutritional supplementation of hair follicles and activation of enzyme activity.
  • vasodilators such as alkoxycarbonylpyridine N-oxide, carpronium chloride, and acetylcholine derivatives; skin function enhancers such as cepharanthin; Antibacterial agents such as acid, trichlorocarbanide, bithino monozole, phenol, isopropinolemethi / lefeno monole; zinc and its derivatives; lactic acid or its alkyl ester; citric acid; succinic acid; organic acids such as malic acid; Protease inhibitors such as tranexamic acid and the like may be added.
  • drugs such as cyclosporins, oxendrone, diazoxide, minoxidil and the like can be used.
  • alcohols such as ethanol and isopropyl alcohol
  • polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol and polyethylene dalicol
  • oils such as higher fatty acids, higher alcohols, hydrocarbon oils, natural oils and fats, ester oils, and silicone oils.
  • Surfactants fragrances; chelating agents; moisturizing agents such as 1,3-butylene glycol, hyal humic acid and its derivatives, maltitol, atelocollagen, sodium lactate; malmella mucilage, lipoxyvinyl polymer, xanthan gum Viscosity agents, etc .; High molecular compounds: Antioxidants: Ultraviolet absorbers; Dyes; Water; Stabilizers, and other components normally used in pharmaceuticals and cosmetics.
  • the hair growth test was performed using C3H I HeNCrj mice in the telogen phase of the hair cycle, using the method of Ogawa et al. (Normal and Abnormal Epidermal Differentiation ⁇ M. Seiji and IA Bernstein, 159 ⁇ 170 pages, 1982, University of Tokyo Press). That is, 10 mice per group, the back of each mouse was shaved by 3 x 4 cm with a norican, and 0.1 ml of ethanol (negative control) or ethanol solution of each test compound was added once a day. Applied.
  • the hair growth effect of each test compound was measured 30 days after the start of application by measuring the area of the hair growth part on the back of the mouse and evaluating the ratio of the area of the hair growth part to the area of the shaved part as the hair regeneration area ratio (%). did.
  • Table 1 shows the average hair regeneration area ratio.
  • Test Example 2 Growth period extension effect on hair cycle
  • Hei 1 0 2 6 5 3 4 1 JP, c the test method tested is brought into contact with the target substance to the hair follicle epithelial cultured cells in serum-free medium
  • cultured follicular epithelial cells of rat body hair obtained by the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-265341 were used.
  • KGM medium epidermal keratinocytes basal medium
  • Target substance-containing medium The target substance was dissolved in DMSO and added to KBM medium to a final concentration of 1.0 X 1 CT 7 M (DMS O concentration 0.1%).
  • the cell growth promotion index of KBM medium is 0,
  • the cell growth promotion index of the positive control is 1.
  • the pituitary pituitary extract, h-EGF, in the positive control is a substance that is known to affect the proliferation of hair follicle epithelial cells in culture.
  • the thiadiazole amide derivative according to the present invention exhibited a growth activity of hair follicle epithelial cell culture. This suggests that these derivatives have an action of maintaining or prolonging the anagen phase of the hair cycle by maintaining the mitotic proliferation activity of hair follicle epithelial cells.
  • Dissolve POE 40 hydrogenated castor oil and fragrance in 95% ethanol, then add purified water. After the addition, the other components were added and dissolved by stirring to obtain a clear liquid lotion.
  • POE 40 hydrogenated castor oil and flavor were dissolved in 95% ethanol, purified water was added, and then other components were added, followed by stirring and dissolution to obtain a transparent liquid lotion.
  • Vitamin E acetate 0.02
  • phase A and B were each heated and dissolved at 60 ° C., mixed, and treated with a homomixer to prepare a gel.
  • Phase D was gradually added to this gel and dispersed with a homomixer.
  • the previously dissolved phase C was added to the gel dispersion, and the previously dissolved phase E was added, and emulsified with a homomixer to obtain a ZW type emulsion.
  • An undiluted solution was prepared by mixing and dissolving the ingredients of the undiluted solution, filled in a can, fitted with a valve, and filled with gas to obtain an aerosol spray.
  • the purified water was heated to 70 ° C., and the components (1) and (9) were sequentially added, mixed by stirring and dissolved, and cooled to obtain a shampoo.
  • (1), (3), and (4) were added to the purified water, and the mixture was heated to 70 ° C. to obtain an aqueous phase.
  • the other components were heated and melted and heated to 70 ° C to obtain an oil phase.
  • the oil phase was added to the aqueous phase, mixed by stirring with an emulsifier, and cooled to obtain a rinse.
  • the stock solution was filled in a can with a propellant to obtain a scalp treatment.
  • Formulation Example 1 1 Scalp treatment
  • a scalp treatment was obtained in the same manner as in Preparation Example 10.

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Description

明 細 書 養 毛 剤 本出願は、 2 0 0 0年 3月 2 7日付け出願の日本国特許出願 2 0 0 0年第 8 6 6 3 8号の優先権を主張しており、 ここに折り込まれるものである。
[技術分野]
本発明は養毛剤、特 -ルアミ ド誘導体を有効成分とする養毛剤に関す る。
[背景技術]
従来より、 禿や脱毛の原因としては、 毛根、 皮脂腺などの器官に於ける男性ホル モンの活性化、 毛包への血流量の低下、 皮脂の分泌過剰、 過酸化物の生成などによる 頭皮の異常が考えられている。 このため、 従来より頭髪の発毛 '育毛を促進し、 脱毛 を防止することを目的とした養毛剤 （育毛剤、 発毛促進剤ということもある） には前 記の原因を取り除いたり、 又は、 軽減する作用を有する化合物又は組成物が一般に配 合されている。
例えば、 ビタミン B、 ビタミン E等のビタミン類、 セリン、 メチォニン等のアミノ 酸類、 センプリエキス、 アセチルコリン誘導体等の血管拡張剤、 紫根エキス、 ヒノキ チオール等の抗炎症剤、 エストラジオール等の女性ホルモン剤、 セファランチン等の 皮膚機能亢進剤などが配合されている。
しかしながら、 このような薬剤が配合されているにも関わらず、 従来の養毛剤では 脱毛防止、 発毛促進等の養毛効果は必ずしも充分なものではなかった。
[発明の開示]
本発明の目的は毛髪の脱毛防止、発毛促進など養毛効果に優れる養毛剤を提供する ことにある。
すなわち、 本発明にかかる養毛剤は、 下記一般式（I)で示されるチアジアゾ一ルァ W
ド誘導体又はその薬理的に許容できる塩を有効成分とすることを特徴とする (
Figure imgf000004_0001
(一般式（I)中、 R R 2はそれぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 環状アミノ基、 低級アルキルアミノアルキル基、 環状アミノ アルキル基、 ベンジルォキシ基、 又は一〇一 Rで示される基 （Rは不飽和脂肪族炭化 水素基） である。
R 3は水素原子、 ァリール基、 ピリジル基、 低級アルキルアミノ基、 又は環状アミ ノ基である。
Aは炭素数 1〜5の 2価飽和炭化水素基である。 ）
本発明の養毛剤において、 R 1が水素原子であることが好適である。
また、 R 2が低級アルキル基であることが好適である。
また、 R 2が低級アルコキシ基であることが好適である。
また、 R 2が低級アルキルアミノ基であることが好適である。
また、 R 2が環状アミノアルキル基であることが好適である。
また、 R 2がー O— R ( Rは不飽和脂肪族炭化水素基） であることが好適である。 また、 R 2が水素原子であることが好適である。
また、本発明の養毛剤において、 R 1及び R 2が低級アルキル基であることが好適で ある。
また、 本発明の養毛剤において、 R 1がべンジルォキシ基であり、 R 2が低級アルキ ル基であることが好適である。
また、 本発明の養毛剤において、 R 3が低級アルキルアミノ基又は環状アミノ基で あることが好適である。
また、 R 3が水素原子であることが好適である。 また、 本発明の養毛剤において、 Aがエチレン基又はプロピレン基であることが好 illである。
また、 本発明にかかるチアジアゾールアミ ド誘導体は、 下記一般式（IA)で示される 化合物又はその塩であることを特徴とする。
Figure imgf000005_0001
(一般式（ΙΛ)中、 R R 2はそれぞれ水素原子、 又は炭素数 7〜1 0のアルキル基で あるが、 R 1 R 2の少なくとも一方は水素原子ではない。
R 3は水素原子、 ァリール基、 ピリジル基、 低級アルキルアミノ基、 又は環状アミ ノ基である。
Aは炭素数 1〜 5の 2価飽和炭化水素基である。 ）
前記一般式（IA)において、 A—R 3がー（C H 2 ) 2— N ( C 2 H 5) 2であることが好 適である。
また、 前記一般式（IA)において、 R 1が水素原子であり、 R 2が n-ォクチル基である ことが好適である。
また、 本発明にかかるチアジアゾ一ルアミ ド誘導体は、 2- (4- n-ペンチルベンゾィ ル）ァミノ- 5-ジェチルァミノエチルチオ- 1， 3, 4-チアジアゾール又はその塩であるこ とを特徴とする。
また、 本発明にかかるチアジアゾ一ルアミ ド誘導体は、 2- (4-n-へキシルベンゾィ ル）ァミノ- 5-ジェチルァミノェチルチオ -1， 3， 4-チアジアゾール又はその塩であるこ とを特徴とする。
また、 本発明にかかるチアジアゾールアミ ド誘導体は、 2- (4 -ジメチルァミノベン ゾィル）アミノ -5 -ジェチルァミノェチルチオ- 1， 3， 4 -チアジアゾール又はその塩であ ることを特徴とする。 また、 本発明にかかるチアジアゾールアミ ド誘導体は、 2- -ジメチルァミノベン ゾィル）アミノ- 5-ジェチルァミノェチルチオ- 1， 3, 4-チアジアゾール又はその塩であ ることを特徴とする。
また、 本発明にかかるチアジアゾールアミ ド誘導体は、 2 -（3-ピペリジノメチルべ ンゾィル）ァミノ -5- [3- (ジメチルァミノ）プロピル]チォ -1， 3， 4 -チアジァゾ一ル又は その塩であることを特徴とする。
また、 本発明にかかるチアジアゾールアミ ド誘導体は、 2_ベンゾィルァミノ- 5-ジ ェチルァミノェチルチオ - 1, 3， 4-チアジアゾール又はその塩であることを特徴とする。
[発明を実施するための最良の形態]
R 1 、 R 2における低級アルキル基とは炭素数 1 〜 1 0の直鎖もしくは分岐鎖状のァ ルキル基である。 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 n —ブチル基、 ィ ソプロピル基、 イソブチル基、 1 _メチルプロピル基、 t e r t 一ブチル基、 n—ぺ ンチル基、 1 一ェチルプロピル基、 イソアミル基、 n —へキシル基、 n—ォクチル基、 n —ノニル基、 n —デシル基などを挙げることができるが、 好ましくは n—才クチル 基である。 なお、 本発明において、 特に記載のない限り、 低級アルキル基の定義はこ れと同じである。
R \ R 2における低級アルコキシ基とは、低級アルキル基によりその水素原子が置 換された水酸基を意味し、 好ましくは分岐低級アルコキシ基であり、 特に好ましくは イソプロポキシ基、 t e r t 一ブトキシ基である。 本発明において、 特に記載のない 限り、 低級アルコキシの定義はこれと同じである。
また、 R ] 、 R 2は、 低級アルキルアミノ基あるいは環状アミノ基等の置換アミノ基 であることもできる。 低級アルキルアミノ基とは、 1個又は 2個の同一又は異なる低 級アルキル基によりその水素原子が置換されたァミノ基である。環状アミノ基とは、 4 〜 8員の飽和単環ァミノ基であり、 例えば、 ァゼチジノ基、 ピロリジノ基、 ピぺリ ジノ基等が挙げられる。 R R 2における置換アミノ基のうち、 好ましくは低級アル キルアミノ基であり、 特に好ましくは t e r t—プチルァミノ基、 ジメチルァミノ基 である。 本発明において、 特に記載のない限り、 低級アルキルアミノ基、 環状アミノ 基の定義はこれと同じである。 また、 R 1 R 2は低級アルキルアミノアルキル基あるいは環状アミノアルキル基等 のァミノ置換アルキル基であることもできる。 このうち、 好ましくは環状アミノアル キル基であり、 特に好ましくはピペリジノメチル基である。
R \ R 2におけるベンジルォキシ基は、 そのベンゼン環上に、 ハロゲン原子、 低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 環状アミノ基、 ニ トロ基、 シァノ基から選ばれる置換基を 1個又は 2個有していても良い。 このような置換基の うち、 好ましいものはハロゲン原子であり、 特に好ましくはフッ素である。
また、 R 1 R 2は _〇 Rで示される基であることもできる。 Rは、 二重結合が 1 つ以上含まれる炭素数 2〜 2 0の直鎖又は分岐鎖状の不飽和脂肪族炭化水素基を意 味し、 好ましくは分岐鎖状のものである。 分岐不飽和脂肪族炭化水素基としては、 プ レニル基、 ゲラニル基、 ネリル基、 フアルネシル基等が好ましく、 特に好ましくはゲ ラニル基である。
これらのうち、 R 1が水素原子であり、 且つ R 2が水素原子、 低級アルキル基又は環 状ァミノアルキル基であることが特に好ましい。
R 3は水素原子の他、 フエニル基、 ナフチル基等のァリール基や、 ピリジル基であ ることができる。 ァリール基、 ピリジル基はその環上に低級アルキル基等の置換基を 1個又は 2個有していても良い。 例えば、 トリノレ基、 キシリル基等が挙げられる。 また、 R 3は低級アルキルアミノ基あるいは環状ァミノ基等の置換アミノ基である こともできる。 R 3における低級アルキルアミノ基として、 好ましくはジメチルアミ ノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソプロピルアミノ基であり、 特に好ましくはジェチル アミノ基である。 R 3における環状アミノ基として、 好ましくはピペリジノ基である。 これらのうち、 R 3として好ましくは低級アルキルァミノ基又は環状ァミノ基であ り、 特に好ましくは低級アルキルアミノ基である。
Aにおける炭素数 1〜 5の 2価飽和炭化水素基としては、 メチレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 2—メチルプロピレン基、 ブチレン基、 ペンチレン基等が挙げられる 力 好ましくはエチレン基、 プロピレン基である。
本発明にかかるチアジアゾールアミ ド誘導体及びその塩は公知の方法により製造 することができる。 例えば、 下記カルボン酸（II)と置換チアジアゾール（I I I)とから、 混合酸無水物法、 酸塩化物法、 D C C法、 C D I法あるいはアジド法等の公知のアミ ド結合形成反応により、 本発明化合物（I)を得ることができる。
-A一 R 3
Figure imgf000008_0001
(II) カルボン酸（π)は、 商業上入手可能であるか、 あるいは対応する官能基を有する安 息香酸類から容易に合成することができる。 例えば、 R 1又は R 2が低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 又は一 O— Rであるカルボン酸（I I)は、 水酸基又はアミノ基 をベンゼン環上に有する安息香酸のカルボキシル基を保護した後、該水酸基又はァミ ノ基に低級アルキル基又は基 Rを導入し、次いでカルボキシル基保護基を脱保護する ことにより、 得ることができる。 前記低級アルキル基又は基 Rの導入は、 酸性条件下 における対応するアルコール又はアルケンとの反応、 あるいは、 塩基性条件下におけ る対応するアルキルハラィ ド又は R— X ( Xはハロゲン） との反応により、 行うこと ができる。
また、 R 1又は R 2が低級アルキルアミノアルキル基、又は環状アミノアルキル基で あるカルボン酸（I I)は、 アルキル基をベンゼン環状に有する安息香酸のカルボキシル 基を保護した後、 該アルキル基にハロゲンを導入し、 該ハロゲンと低級アルキルアミ ノ基又は環状アミノ基とを塩基性条件下で置換し、 次いでカルボキシル基保護基を脱 保護することにより、 得ることができる。 前記ハロゲンの導入は、 Ν—プロモスクシ ンイミ ド（NBS)や、 Ν—クロロスクシンイミ ド（NCS)等を用いて行うことができる。 また、 R 1が低級アルキル基で、 R 2がべンジルォキシ基であるカルボン酸（I I)は、 低級アルキル基及び水酸基をベンゼン環上に有する安息香酸のカルボキシル基を保 護した後、対応するベンジルハライ ドと塩基性条件下で反応させて前記水酸基をベン ジルォキシ基とし、 次いでカルボキシル保護基を脱保護することにより、 得ることが できる。 なお、 この場合の原料化合物は、 商業上入手可能であるか、 あるいは公知の 方法により合成することができる。 例えば、 ベンゼン環上に水酸基を有する安息香酸 のカルボキシル基を保護した後、対応するァルケニルハライ ドと塩基性条件下反応さ せて該水酸基をアルケニルォキシ基とし、 さらにクライゼン転移反応、 アルケニル基 に対する水素添加反応、 カルボキシル保護基の脱保護反応を順次行うことにより、 得 ることができる。
また、 R 1又は R 2が環状アミノ基である場合には、ベンゼン環上に置換基として塩 素等のハロゲンを有する安息香酸と、 置換チアジアゾール（I I I)とから公知のアミ ド 結合形成反応によりチアジアゾールアミ ド体とし、次いで前記ハロゲンを環状アミン で置換することにより、 目的とする本発明化合物（I)を得ることができる。 ハロゲン に対する環状ァミンの置換反応は、 通常、 無溶媒下 7 0〜1 4 0 °Cで行い、 必要に応 じて炭酸力リゥムと、 塩化銅（Π)又は酸化銅（I I)を添加してもよい。
一方、 置換チアジアゾ一ル（Ι Π)は、 例えば、 2 -ァミノ- 5 -メルカプト- 1, 3, 4-チア ジァゾールと、 対応するハライ ド X— A— R 3とを塩基性条件下で反応させることに より、 得ることができる。
なお、 以上の合成方法については、 特開平 9一 2 4 9 6 5 6号公報等に記載の方法 を参照することができる。
本発明にかかる養毛剤の有効成分であるチアジアゾールアミ ド誘導体を、 下記に例 示する。
化合物 1 ：
2- (4-ィソプロピルべンゾィル）アミノ -5-ジェチルァミノエチルチオ -1， 3, 4 -チアジ ァゾール
Figure imgf000009_0001
化合物 2 ：
2- (4-ィソプロピルべンゾィル）アミノ- 5-ジィソプロピルァミノエチルチオ- 1, 3, 4-
' ~ —ル
Figure imgf000010_0001
化合物 3
2- (4-ィソプロピルべンゾ ノ- 5 -ジィソプロピルァミノエチルチオ- 1， 3， 4- ノ、 'ール塩酸塩
Figure imgf000010_0002
化合物 4
2— (4— tert フ、'チゾレ' -5-ジェチルァミノェチルチオ- 1, 3, 4 -チアジア ゾール
Figure imgf000010_0003
化合物 5
2 -（4- tert-ブチルベンゾィル）ァミノ - 5- ソプロピルアミノエチルチオ- 1 , 3， 4-チ アジアゾール
Figure imgf000011_0001
化合物 6
2_ (4_n_ペンチルべ ィル）ァミノ -5-ジェチルァミノェチルチオ- 1， 3, 4 -チアジァ ゾール
Figure imgf000011_0002
化合物 7
2- (4- n-へキシルべンゾ ノ—5-ジェチルァミノェチルチオ- 1， 3, 4- ゾール
Figure imgf000011_0003
化合物 8
2- (4-n- -5-ジェチルァミノェチルチオ- 1， 3, 4-チアジア ゾール
Figure imgf000012_0001
化合物 9
2 -（4 - n-ォクチルべ ィル）ァミノ- 5 -ジェチルアミノエチルチオ- 1 , 3， 4 -チアジア ゾール
Figure imgf000012_0002
化合物 1 o
2-（3, 5-ジ -t ert-ブチルベンゾィル）ァミノ- 5-ジェチルァミノェチルチオ- 1， 3， 4 -チ
" ーゾレ
Figure imgf000012_0003
化合物 1 1
2- (4-ィソプロピルォキシ' ィル）アミノ- 5-ジェチルァミノェチルチオ - 1， 3， 4 - チアジアゾール
Figure imgf000013_0001
化合物 1 2
2- (4 - tert -ブチルォキシベンゾィル）ァミノ -5 -ジェチルァミノェチルチオ - 1， 3, 4-チ
- ' 一ノレ
Figure imgf000013_0002
化合物 1 3
2- (4- tert-ブチルァ ：ンゾィル）ァミノ- 5-ジェチルアミノエチルチオ - 1 , 3， 4-チ アジアゾ一ル
Figure imgf000013_0003
化合物 1 4
2- (4-ジメチルァミ ベンゾィル）アミノ- 5-ジェチルアミノエチルチオ - 1 , 3, 4-チア ジァゾ一ル
Figure imgf000014_0001
化合物 1 5
2 -（3-ジメチルァミノべ ィル）ァミノ -5-ジェチルァミノェチルチオ- 1， 3, 4-チア
- ール
Figure imgf000014_0002
化合物 1 6
2- (4-ゲラニルォキシべンンゾゾィル）アミノ- 5-ジェチルアミノエチルチオ- 1， 3, 4-チア ジァゾール
Figure imgf000014_0003
化合物 1 7
2- (4 -ゲラニルォキシベンゾィノレ）アミノ -5- [3- (ジェチルァミノ）プロピル]チォ- 1, 3, -ノレ
Figure imgf000015_0001
化合物 1 8
2 -（4-ゲラ二ルォキシべ ノー 5 - [2— (ピペリ ェチル]チォ- 1， 3, 4 -チ ール
Figure imgf000015_0002
化合物 1 9
2 -（4-ゲラニルォキシベンゾィル）アミノ- 5 - [3 -（ピペリジノ）プロピノレ]チォ- 1 , 3， 4 - ール
Figure imgf000015_0003
化合物 2 0
2- (4-ゲラニルォキ ベンゾィル）ァミノ - 5 -（2-ピリジル）メチルチオ- 1， 3, 4-チアジ ァゾール
Figure imgf000016_0001
化合物 2 1
2 -（4 -ゲラニルォキシベンゾィル）アミノ- 5-ェチルチオ 1， 3, 4 -: -ル
Figure imgf000016_0002
化合物 2 2
2- (4-ゲラ二ルォキシべンゾィル）ァ ノ- 5-プロピルチオ - 1， 3， 4-チアジアゾール
Figure imgf000016_0003
化合物 2 3
2 -（4 -ゲラニルォキシベンゾィル）アミノ- 5-ィソブチルチオ- 1 , 3, 4-チアジアゾール
Figure imgf000016_0004
化合物 2 4 2 -（4-ゲラニルォキシベンゾィル）アミノ -5-ベンジルチオ- 1, 3, 4-チアジアゾール
Figure imgf000017_0001
化合物 2 5
2- (3-ピペリ、 メチゾレベンゾ -5 -ジェチルァミノェチルチオ- 1 , 3, 4-チ ール
Figure imgf000017_0002
化合物 2 6
2- (3 -ヒ。ペリジノメチルベ: ノ -5- [3 -（ジメチルァミノ）プロピル]チォ- 1， 3， 4-チアジアゾール
Figure imgf000017_0003
化合物 2 7
2- [4- (4-フルォロベン - 3-ィ ノ -5 -ジェチルァ ミノエチルチオ - 1， 3, 4 - 一ノレ
Figure imgf000018_0001
化合物 2 8
2 - [4- (4 フルォロベンジルォキシ） -3-イソブチルベ ァミノ- 5-ジェチルァ ミノェチルチオ- 1， 3， 4-チアジアゾール 塩酸塩
Figure imgf000018_0002
化合物 2 9
2 -べンゾィルァ - 5-ジェチルァミノエチノレチォ -1， 3， 4 -チアジアゾール
Figure imgf000018_0003
本発明にかかるチアジアゾ一ルァミ ド誘導体の作用機作は明らかではないが、優れ た発毛促進効果、 毛周期の成長期延長効果を有する。 よって、 これを頭皮に塗布する ことにより、 脱毛の治療、 改善、 予防をはかることができる。
なお、 本発明にかかるチアジアゾ一ルアミ ド誘導体の少なくとも一部は、 日本国特 開平 9一 2 4 9 6 5 6 (米国特許 5， 9 1 2， 2 5 8 ) に準じて調製することも可能 である。
前記チアジアゾールアミ ド誘導体を有効成分とする養毛剤は、 いわゆる男性型脱毛 症や男性ホルモン性脱毛といわれるうす毛や脱毛の他、 円形脱毛症、 粃糠性脱毛症、 脂漏性脱毛症等の病的脱毛症に適用することができる。 チアジアゾールァミ ド誘導体 の使用量としては、 性別、 年齢、 脱毛やうす毛等の症状の程度等によって適宜決定さ れるべきものであるが、 通常、 0 . 0 1〜5 0 m g / k g ' 日、 好ましくは 0 . ：！〜 2 0 m g / k g . 日を、 1 日 1回または数回に分けて頭皮に塗布又は散布する。
本発明にかかる養毛剤を医薬品、 医薬部外品、 化粧料として用いる場合、 その剤型 は本発明の効果を発揮できるものであれば任意に選択することができ、 例えば、 液状、 乳液、 軟膏、 クリーム、 ゲル、 エアゾール、 ムース等が例示できる。 具体的には、 ト ニック、 ローション、 コンディショナー、 スカノレプトリートメン ト、 シャンプー、 リ ンスなどが挙げられる。
そして、 これらの製剤中には本発明にかかるチアジアゾ一ルアミ ド誘導体の他に、 通常医薬品や化粧料に配合可能な成分を、本発明の効果が損なわれなレ、範囲で配合す ることができる。 例えば、 薬効成分としては、 血行促進作用を有する薬剤として、 セ ンブリエキス、 ビタミン E及びその誘導体、 ニコチン酸べンジルエステル等のニコチ ン酸エステル類などが挙げられる。局所刺激作用により血液循環を促進する薬剤とし てはトウガラシチンキ、 カンタリスチンキ、 カンフル、 ノニル酸ヮニリルアミ ド等が 挙げられる。 毛包賦活作用を有する薬剤としては、 ヒノキチオール、 プラセンタェキ ス、 感光素、 パントテン酸及びその誘導体等が挙げられる。 抗男性ホルモン作用を有 する薬剤としては、 エストラジオール、 ェチェルエストラジオール、 エストロン等の ホルモン剤などが挙げられる。 抗脂漏作用を有する薬剤としてィォゥ、 チォキソロン、 ビタミン B 6等が挙げられる。
その他、 フケの発生を防止するために角質溶解作用、 殺菌作用を有するサリチル酸、 レゾルシン等が挙げられ、頭皮の炎症を防止するためにグリチルリチン酸及びその誘 導体、 グリチルレチン酸及びその誘導体、 メントール等が、 さらには、 毛包への栄養 補給、 酵素活性の賦活のためにセリン、 メチォニン、 アルギニン等のアミノ酸類、 ビ ォチン等のビタミン類、 生薬エキス等が挙げられる。
また、 アルテア、 ョクイニン、 ペパーミント、 ヨウティ、 トウガラシ、 アロエ、 ク コ、 ョモギ、 イネ、 マンケイシ、 マンネンロウ、 コッサイホ、 エニシダ、 リンドウ、 タンジン、 へチマ、 キキヨウ、 マツ、 クジン、 トウキ、 ベニバナ、 メギ、 ビン口ウジ、 ユーカリ、 カゴソゥ、 モクッゥ、 ゴシッ、 サイコ、 チヤ、 カンゾゥ、 ホップ、 キク、 セネガ、 ゴマ、 センキユウ、 カシュゥ、 カツコン、 マイカイ力、 サフラン、 ローズマ リ一、 ジォゥ、 ゼニァオイ等の植物抽出物を配合することもできる。
また、 アルコキシカルボニルピリジン N-ォキシド、 塩化カルプロニゥム、 ァセチル コリン誘導体等の血管拡張剤；セファランチン等の皮膚機能亢進剤；へキサクロロフ ェン、 ベンザルコニゥムクロリ ド、 セチルピリジニゥムクロリ ド、 ゥンデシレン酸、 トリクロロカルバニド、 ビチオノ一ゾレ、 フエノール、 イソプロピノレメチ /レフエノ一ノレ 等の抗菌剤；亜鉛及びその誘導体；乳酸又はそのアルキルエステル； クェン酸； コハ ク酸； リンゴ酸等の有機酸類； トラネキサム酸等のプロテアーゼ阻害剤等を配合する こともできる。 その他、 サイクロスポリン類、 ォキセンドロン、 ジァゾキシド、 ミノ キシジル等の薬剤も配合可能である。
また、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール類； グリセリン、 プロ ピレンダリコール、 ポリエチレンダリコール等の多価アルコール類；高級脂肪酸、 高 級アルコール、 炭化水素油、 天然油脂、 エステル油、 シリコーン油等の油分；界面活 性剤；香料；キレート剤； 1， 3 -ブチレングリコール、 ヒアル口ン酸及びその誘導体、 マルチトール、 ァテロコラーゲン、 乳酸ナトリゥム等の保湿剤；マルメ口粘質物、 力 ルポキシビ二ルポリマー、 キサンタンガム等の增粘剤；高分子化合物：酸化防止剤： 紫外線吸収剤；色素；水；安定化剤等、 通常医薬品や化粧料に配合される成分を配合 することができる。
以下に、 具体例を挙げて本発明を説明するが、 本発明はこれらに限定されるもので はない。
試験例 1 発毛促進効果
( 1 ) 試験方法
発毛試験は、 毛周期の休止期にある C3H I HeNCrjマウスを用い、 小川らの方法 （ノ 一マル アンド アブノーマル ェビダーマル ディファレンシエーション Normal an d Abnormal Epidermal Differentiation^ M. Sei j i および I. A. Bernstein 集、 159〜170頁、 1982年、 東大出版） により行った。 すなわち、 マウスを 1群 1 0匹とし、 ノくリカンでマウスの背部を 3 X 4 c m剃毛し, エタノール （陰性対照） 又は各被験化合物のエタノール溶液を 1 日 1回、 0. 1 mlずつ 塗布した。 各被験化合物の発毛効果は、 塗布開始 3 0日後にマウス背部の発毛部分の 面積を測定し、 剃毛部分の面積に対する発毛部分の面積比を毛再生面積率 （％) とし て評価した。
( 2 )結果
平均毛再生面積率を表 1に示す。
被験化合物 化合物濃度 (w/v%) 毛再生面積率 (%)
無添加 （陰性対照） 0
化合物 3 0 . 5 2 3
化合物 4 0 . 5 1 9
化合物 5 0 5 1 6
化合物 7 2 0 3 0
化合物 8 2 0 3 5
化合物 9 0 5 9 9
化合物 14 2 0 1 3
化合物 16 0 5 2 9
化合物 25 2 0 8 2
化合物 26 5 . 0 7 0
化合物 29 _ ― 2 . 0 9 8 表 1から明らかなように、本発明にかかるチアジアゾ一ルアミ ド誘導体は発毛促進 効果を有する。
なお、 前記化合物のうち、 製造例を示していないものについては、 日本国特開平 9 - 2 4 9 6 5 6 (米国特許 5， 9 1 2， 2 5 8 ) に準じて調製した。 試験例 2 毛周期における成長期延長効果 特開平 1 0— 2 6 5 3 4 1号公報記載の育毛薬剤検定方法に準じて、試験を行った c 本検定方法は、 無血清培地中で毛包上皮系培養細胞に対象物質を接触させた時の細胞 増殖度により、被験化合物が毛周期における成長期を維持もしくは延長する効果を有 しているかどうかを判定する方法である。 なお、 本試験例においては、 特開平 1 0— 2 6 5 3 4 1号公報記載の方法で得られたラッ ト体毛の毛包上皮系培養細胞を用い た。
( 1 ) 毛包上皮系培養細胞添加培地
血球算定板で算出した生細胞数から、 ラット毛包上皮系培養細胞の終濃度が 5. 0 X 1 04 c e 1 1 /m 1 となるように、 KGM培地 （表皮角化細胞基礎培地） で調 整し、培養細胞懸濁液を得た。 なお、 KGM培地は、 KBM培地（改変 MC D B培地： クローネテイツクス社製） にゥシ脳下垂体エキス （終濃度： 0. 4 vol%) 、 インシ ュリン （終濃度： 0. 5 μ gZm 1 ) 、 ハイ ド口コーチゾン （終濃度： 0. 5 μ g , m l ) 、 h - E G F (Epidermal Growth Factor, 終濃度： 0. 1 n g/m 1 ) を添加 した培地） を添加した培地である。
培養細胞懸濁液を 9 6 w e 1 1プレート （ I型コラーゲンコーティングプレート ： フアルコン社製） に 0. 2 m l /w e l l ( 1 . 0 X 1 04 c e 1 1 /w e 1 1 ) の 割合で播種した。 細胞が w e 1 1の底に沈むまで約 2 0分間室温で放置後、 3 7°C、 5 % C O 2で一日培養を行い、 毛包上皮系培養細胞添加培地を調製した。
( 2 ) 被験培地
( a ) 対象物質添加培地：対象物質を DM S Oに溶解し、 KBM培地に終濃度 1 . 0 X 1 CT7Mとなるように添加した （DMS O濃度 0. 1 %) 。
(b ) ネガティブコントロール： KBM培地に DM S Oのみを添加した （DM S O 濃度 0. 1 %)
( c ) ポジティブコントロール： KGM培地を用いた。
( d ) KBM培地
( 3 ) 培地交換及びアツセィ
上記 （1 ) で得られた 9 6 w e 1 1プレート内の KGM培地を、 w e 1 1底面に付 着している細胞を傷つけないように留意しつつァスピレーター除去し、その後速やか に上記 （2) の各培地を w e 1 1両端から 0. 2 m l /w e 1 1 の割合で添加するこ とにより、 培地交換を行った。
37°C、 5%C02で 20間培養後、 アラマ一ブル一アツセィを行い、 5 95 nm 及び 570 n mにおける吸光度をマイクロプレートリーダー （BIO RAD社製） を用い て測定し、 ネガティブコントロールに対する各培地の細胞増殖度 （％) を算出した。 それぞれの細胞増殖度（I)から、 下記計算式に従つて細胞増殖指標を計算した。 細胞増殖促進指標 =
[(対象物質添加培地 I)一（KBM培地 1)] / [(ホ。シ"ティフ"コント P-ル I)一（KBM培地 1)] このとき、 KBM培地の細胞増殖促進指標は 0、 ポジティブコン トロールの細胞増 殖促進指標は 1となる。 なお、 ポジティブコントロール中のゥシ脳下垂体エキス、 h 一 E G Fは、毛包上皮系培養細胞の増殖に影響を与えることが知られている物質であ る。
結果を表 2に示す。
表 2 対象物質 細胞増殖促進指標（mean土 S. D. )
化合物 1 • 7±0.5*
化合物 3 .4±0.4*
化合物 4 .2±0.3*
化合物 5 • 8±0.5*
化合物 6 .7±0.2*
化合物 7 .5±0.5*
化合物 8 .9±0.2*
化合物 9 .8±0.2*
化合物 10 .8±0.4*
化合物 11 • 0±0.5*
化合物 12 .8±0· 3*
化合物 13 .7±0.5*
化合物 15 .5±0.1*
化合物 16 .7±0.5* 化合物 18 1.6±0.5*
化合物 21 1.5±0.5*
化合物 25 2.8±0.4*
化合物 26 2.1±0.3*
化合物 28 2.0±0.4*
DMS0 (ネ力、'ティフ、、コント P -ル） 0.2±0.4
*有意差 P < 0. 0 表 2に示すように、本発明にかかるチアジアゾールァミ ド誘導体に毛包上皮系培養 細胞の増殖活性が認められた。 このことから、 これらの誘導体は毛包上皮細胞の分裂 増殖活性維持による毛周期の成長期の維持もしくは延長作用を有していることが示 唆された。
なお、 前記化合物のうち、 製造例を示していないものについては、 日本国特開平 9 - 24 9 6 5 6 (米国特許 5， 9 1 2， 2 5 8) に準じて調製した。 製造例 1
2- (4 - n-へキシルベンゾィル）アミノ- 5 -ジェチルアミノエチルチオ- 1， 3， 4-チアジ ァゾ一ル （化合物 7)
2-ァミノ -5-ジェチルァミノエチルチオ- 1, 3, 4 -チアジアゾール 1.50 gのクロロホ ルム溶液 15mlに、 トリェチルァミン 0.99mlを加え、 次いで、 氷冷下、 4- n-へキシル ベンゾイルク口ライ ド 1.42mlを加え、 室温で 19時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水 と飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （シリ力ゲル 50g、 ク口口ホルム ： メタノール = 30:1) で精製することにより、 淡黄色固体の標題化合物 2.33gを得た。
醒 R (CDC13) δ 8.07 (2Η, d， J=8.4Hz) , 7.34 (2H, d, J=8.4Hz) , 3.38 (2H, t, J=6.8Hz)， 2.84 (2H, t, J=6.8Hz) , 2.69 (2H, t, J=7.6Hz) , 2.56 (4H, q, J=7.2Hz), 1.65 (2H, quintet, J= 7.6Hz) , 1.40-1.24 (6H, m) , 1.02 (6H, t, J=7, 2Hz)， 0.89 (3H, t, J =6.8Hz) .
製造例 2
2- (4 - n-ヘプチルベンゾィル）アミノ- 5 -ジェチルァミノエチルチオ- 1,3, 4 -チアジ ァゾール （化合物 8 )
2-アミノ- 5-ジェチルアミノエチノレチォ -1, 3, 4 -チアジアゾ一ル 1. 40 gのクロロホ ルム溶液 14mlに、 トリェチルァミン 0. 93mlを加え、 次いで、 氷冷下、 4- n-ヘプチル ベンゾイルク口ライ ド 1. 44mlを加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水 と飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （シリ力ゲル 50g、 ク口口ホルム ： メタノール = 50 : 1 〜30 : 1) で精製することにより、 淡黄色固体の標題化合物 2. 26gを得た。
Ή-NMR (CDC1:,) δ ： 8. 09 (211, d， J=8. 4Hz)， 7. 34 (2H, d, J =8. 4Hz)， 3. 38 (2H， t, J=7. 2Hz) ,
2. 84 (2ト 1， t， J=7. 2Hz)， 2. 69 (2H， t, J=7. 6Hz)， 2. 56 (4H， q, J=7. 2Hz) , 1. 65 (2H, quintet, J= 7. 6Hz) , 1. 0-1. 24 (8H, m)， 1. 01 (6H, t, J=7. 2Hz) , 0. 88 (3H, t， J=6. 8Hz) .
製造例 3
2- (4 -ジメチルアミノベンゾィル）アミノ- 5 -ジェチルアミノエチルチオ- 1 , 3, 4 -チ アジアゾール （化合物 1 4 )
4-ジメチルァミノ安息香酸 1. 20 gにクロ口ホルム 12ml、 トリェチルァミン 1. 01mlを 加え、 次いで、 氷冷下、 チォユルク口ライド 0. 64mlを加え、 30分間攪拌した。 反応液 を濃縮後、 残渣にクロ口ホルム 16ml、 2-アミノ- 5-ジェチルアミノエチルチオ- 1, 3, 4 - チアジァゾール 1. 69gを加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水と飽和食 塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一 （シリカゲル 50g、 クロ口ホルム ： メタノール = 30 : 1〜10： 1) で 精製することにより、 淡黄色固体の標題化合物 2. 27gを得た。
Ή-NMR (CDC1.,) δ ： 8. 00 (2Η, d, J=8. 8Hz)， 6. 72 (2H, d, J=8. 8Hz) , 3. 37 (2H, t, J=7. 2Hz) ,
3. 08 (6H, s) , 2. 84 (2H, t， J=7. 2Hz)， 2. 56 (4H, q, J=7. 2Hz) , 1. 01 (6H, t, J=7. 2Hz) .
製造例 4
2- (3 -ジメチルァミノベンゾィル）アミノ- 5 -ジェチルァミノエチルチオ- 1 , 3, 4-チ アジアゾ一ル （化合物 1 5 )
3-ジメチルァミノ安息香酸 1. 20 gにクロ口ホルム 12ml、 トリエチルァミン 1, 01mlを 加え、 次いで、 氷冷下、 チォニルクロライ ド 0. 64mlを加え、 30分間攪拌した。 反応液 を濃縮後、 残渣にクロ口ホルム 10ml、 2-ァミノ- 5-ジェチルアミノエチルチオ- 1 , 3, 4 -
/一ル 1. 69gを加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水と飽和食 塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （シリカゲル 50g、 クロ口ホルム ： メタノール = 30: 1〜10： 1) で 精製することにより、 淡黄色固体の標題化合物 2.38gを得た。
'H- MR (CDC13) δ ： 7.37 (2H， m) , 7.33 (1H, m)， 6.94 (1H, m)， 3.36 (2H, t, J=7.3Hz) , 3.01 (6 H， s) , 2.83 (2H, t， J=7.3Hz)， 2.56 (4H, q, J=7.2Hz) , 1.02 (6H， t, J=7.2Hz) .
製造例 5
2- (3-ピぺリジノメチルべンゾィノレ）ァミノ- 5 - [3 -（ジメチルァミノ）プロヒ。ル]チォ -1,3,4-チアジアゾール （化合物 2 6)
2-ァミノ- 5 -メルカプト- 1， 3， 4-チアジアゾール 8.00g、 3-ジメチルァミノプロピ ルクロライ ド塩酸塩 9.50g、 水酸化カリウム 6.748をメタノ一ル150!111中、 室温で 1 6時間攪拌後、 40°Cで 4時間攪拌し、 さらに 70°Cで 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃 縮後、 水酸化カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮することにより白色固体の 2 -ァミノ- 5- [3 - (ジメチルァミノ）プロピル]チォ- 1, 3, 4 -チアジアゾール 10, 40gを得た。
3-ピペリジノメチル安息香酸 1.60 gにクロロホルム 16ml、 トリエチルァミン 0.88ml を加え、 次いで、 氷冷下、 チォニルクロライ ド 0.55mlを加え、 30分間攪拌した。 反応 液を濃縮後、 残渣にクロ口ホルム 8ml、 2-ァミノ- 5- [3- (ジメチルァミノ）プロビル]チ ォ- 1, 3， 4-チアジアゾ一ル 1· 37gを加え、 室温で 4.5時問攪拌した。 反応液を飽和重曹 水と飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた固体 を再結晶 （n-へキサン-エタノール） することにより、 淡黄色固体の標題化合物 1.74g を得た。
醒 R (CDCl^) δ ： 8.02 (2Η, m) , 7.61 (1H, d, J=8. OHz) , 7.48 (1H, t, .1=8.0Hz) , 3.55 (2H, s), 3.28 (2H, t, J=7.2Hz) , 2.40 (6H, t, J=7.2Hz) , 2.22 (6H, s) , 1.92(211, quintet, J=7.2H z), 1.57 (4H, m), 1. 4 (2H, m) .
製造例 6
2-ベンゾィルァミノ- 5-ジェチルァミノエチルチオ - 1, 3， 4 -チアジアゾール（化合物 2 9)
2 -ァミノ -5 -ジェチルァミノェチルチオ- 1, 3, 4 -チアジァゾ一ル 2· 00 gのクロロホ ルム溶液 20mlに、 トリェチルァミン 1.32mlを加え、 次いで、 氷冷下、 口ライ ド 1. 00mlを加え、 3時間攪拌後、 室温で 19. 5時間攪拌した。 反応液を飽和重 曹水と飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー （シリカゲル 75g、 クロ口ホルム ： メタノール 3
0 : 1〜10 : 1) で精製することにより、 淡黄色固体の標題化合物 2. 73gを得た。
!H— NMR (CDCl:i) δ ： 8. 19 (2H， d， J=8. 0Hz) , 7. 63 (1H, t， J =8. 0Hz) , 7. 54 (2H， t , J=8. 0Hz)，
3. 37 (2H, t， J=7. 2Hz) , 2. 83 (2H( t , J=7. 2Hz) , 2. 55 (4H， q, J=7. 2Hz) , 1. 01 (6H， t , J=7. 2H z) .
製造例 Ί
2- (4-n-ペンチルベンゾィル）アミノ -5-ジェチルァミノエチルチオ- 1， 3, 4-チアジ ァゾール （化合物 6 )
ナトリウムヒ ドリ ド 0. 6gと、 2 -ァミノ- 5 -ジェチルアミノエチルチオ- 1， 3, 4 -チアジ ァゾール 2. 32gとを、 テトラヒ ドロフラン 30ml中、 氷冷下で；30分間攪拌した。 別に、 4 n-ペンチル安息香酸 1. 92gと、 カルボエルジイミダゾール 1. 78gとを、 テトラヒ ドロ フラン 30ml中、 室温で 30分間攪拌した。 これを先の反応液に加え、 12時間室温で攪拌 した。 反応液を減圧濃縮し、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム ： メタノール二 10 : 1 ) で精製した。 得られた固体を n-へキサンから再結晶する ことにより、 白色固体の標題化合物 2. 97gを得た。
!H-NMR (CDC13) δ ： 8. 15 (2Η, d， J=8. 3Hz)， 7. 33 (2H, d, J=8. 3Hz)， 3. 38 (2H, t , J=6. 8Hz) , 2. 83 (2H, t, J=6. 8Hz) , 2. 68 (2H, t, J=7. 3Hz) , 2. 55 (4H, q, J=6. 8Hz) , 1. 60-1 , 71 (2H， m)， 1. 00 (6H, t, J=7. 3Hz)， 0. 90 (3H, t, J=6. 8Hz) .
製造例 8
2- (4- n-ォクチルペンゾィノレ）アミノ -5-ジェチルァミノエチルチオ - 1， 3， 4 -チアジ ァゾール （化合物 9 )
ナトリウムヒ ドリ ド 0. 6 gと、 2-アミノ- 5 -ジェチルアミノエチルチオ- 1 , 3， 4 -チア ジァゾール 2. 32gとを、 テトラヒ ドロフラン30ml中、 氷冷下で 30分間攪拌した。 別に、 4 - n-ォクチル安息香酸 2. 34gと、 カルボエルジイミダゾ一ル 1. 78gとを、 テトラヒ ドロ フラン 30ml中、 氷冷下で 30分間攪拌した。 これを先の反応液に加え、 室温で 12時間攪 拌した。 反応液を减圧濃縮し、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム ： メタノール = 10:1) で精製した。 得られた固体を n-へキサンから再結晶す ることにより、 白色固体の標題化合物 2.82gを得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 8.14 (2Η, d, J=8.3Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.3Hz) , 3.40 (2H, t, J=7.3Hz), 2.86 (2H， t, J=7.3Hz)， 2.68 (2H, t, J=6.8Hz)， 2.58 (4H, q, J =6.8Hz)， 1.72-1.58 (211, m) ,
1.38-1.19(10H, m), 1.02(611, t, .1=6.8Hz) , 0.88 (3H， t, J=6.8Hz) .
製造例 9
2- [4- (4-フルォロベンジルォキシ） -3 -ィソブチルベンゾィル]アミノ- 5-ジェチル アミノエチルチオ - 1， 3, 4-チアジアゾ一ル 塩酸塩 （化合物 28)
2 - [4 -（4 -フルォロベンジルォキシ） -3-ィソブチルベンゾィル]アミノ- 5-ジェチル ァミノエチルチオ- 1, 3， 4 -チアジアゾール 2.00gをメタノ一ル 50mlに溶角？し、 1 0 %塩 酸含有メタノール 10mlを加え、 室温で 10分問攪拌した。 これを減圧濃縮して、 白色固 体の標題化合物 2.10gを得た
^-NMR (CDC13) δ ： 12.47 (IH, S)， 8.06 (IH, d, J=8.8Hz)， 7.91 (IH, S) , 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.09 (2H, t, J=8.3Hz) , 7.01 (1H， d， J=8.3Hz) , 3.90-3.86 (2H, m)， 3残.52—3.46 (2H， m) , 3.
口
35-3.13 (4H, m) , 2.59 (2H, d, J =6.8Hz) , 1.87-2.05 (IH, m) , 1. 1 (6H, t， J=7.3Hz)， 0, 91 (6 H, d， J=6.4Hz).
製剤例 1 ローション
95%エタノーノレ 50.0重量 °/。
グリチルリチン酸モノアンモニゥム 0. 1
化合物 1 4.0
ラウリル硫酸ナトリウム 0. 1
POE (40)硬化ヒマシ油 0. 5
コハク酸 適 量
香料
色素
精製水
(製法）
95%エタノールに POE (40)硬化ヒマシ油及び香料を溶解させ、次いで精製水を 添加後、 他の成分を添加し、 攪拌溶解して、 透明液状のローショ ンを得た。
製剤例 2 ローション
95 %ェタノ一ノレ 90.0 重量0 /0 ビタミン Eァセテ一ト 0.05
化合物 25 5.0
ラウリル硫酸ナトリウム 0. 06
プロピレンダリコ一ノレ 0. 1
POE (40)硬化ヒマシ油 0. 5
乳酸 適 量
乳酸ナトリウム 適 量
香料 適 量
色素 適 量
精製水 残 部
(製法）
95%エタノールに POE (40)硬化ヒマシ油及び香料を溶解させ、次いで精製水を 添加後、 他の成分を添加し、 撹拌溶解して、 透明液状のローションを得た。
製剤例 3 ヘアートニック
化合物 25 5.0 重量。/。
ヒノキチォ一ノレ 1.0
ビタミン B 6 0. 2
ビタミン Eァセテ一ト 0.02
メントール 0. 2
センブリエキス 1.0
サリチル酸 0. 1
プロピレングリコール 2.0
POE (10)モノステアレート 2.0
75%エタノール 残 余
(製法）
75 %ェタノ一ルに各成分を順次添加し、 撹拌して溶解し、 ヘア一トニックを得た。 製剤例 4 ヘア一トニック
化合物 1 1 4. 0 重量％ ヒノキチオール 1. 0
ビタミン B 6 0. 2
ビタミン E 0.02
メン トー/レ 0. 2
サリチル酸 0. 1
プロピレンダリコーノレ 2. 0
ヒアルロン酸ナトリウム 0.0 1
POE (10)モノステアレ一ト 2.0
70 %ェタノ一ル 残 余
(製法）
70%エタノールに各成分を順次添加し、 撹拌して溶解し、 -ァ一トニックを得た 製剤例 5 OZW乳液
A相：
POE (60)硬化ヒマシ油 2.0 重量。 /0 グリセリン 1 0.0
ジブロピレングリコ一ノレ 1 0.0
1， 3ーブチレングリコール 4.0
化合物 3 3.0
ポリエチレングリコール 1 500 5.0
B相：
オクタン酸ィソセチル 1 0.0
ン 5.0 ワセリン 2.0
プロピ /レノヽ。ラベン 2.0
C相：
カルボキシビ二ルポリマー 1 %水溶液 30.0
へキサメタリン酸ソ一ダ 0.03 イオン交換水 8. 35
D相：
イオン交換水 4. 5
E相：
KOH 0. 1 2
イオン交換水 残 余
(製法）
A相及び B相をそれぞれ 60°Cで加熱溶解し、 混合してホモミキサー処理し、 ゲル を調製した。 このゲルに D相を徐々に添加してホモミキサ一で分散させた。
次に、 このゲル分散物に予め溶解させた C相を添加し、 さらに予め溶解させた E相を 添加してホモミキサ一で乳化し、 〇ZW型乳液を得た。
製剤例 6 クリーム
A相：
ジメチルへキシル POE (5)アミンォキシド 2. 5 重量。/。 流動パラフィン 5.0
セトステアリルァノレコール 5. 5
グリセリルモノステアレート 3. 0
P〇E (20) 2—ォクチルドデシルエーテル 3 · 0
フ。口 ヒ。ノレノ ラベン 0. 3
香料 0. 1
B相：
化合物 4 3.0
グリセリン 8.0
ジプロピレンダリコール 20. 0
ポリエチレングリコ一ノレ 4000 5.0
へキサメタリン酸ソ一ダ 0. 005
イオン交換水 残 余
(製法）
A相および B相をそれぞれ加熱溶解して混合し、 ホモミキサーで乳化してクリーム を得た。
製剤例 7 ェ
原液処方：
95 %ェタノ -ル 50. 0 重量％ グリチルレチ 酸 0. 1
化合物 5 3. 0
センブリエキス 0. 1
ラウリル硫酸ナトリウム 0. 1
POE (40)硬化ヒマシ油 0. 5
乳酸 適 重
乳酸ナトリウム 適 M
香料 適 量
イオン交換水 残 余
充填処方：
原液 50. 0
液化石油ガス 50.0
(製法）
原液処方成分を混合溶解して原液を調製し、 .れを缶に充填し、 バルブ装着後、 ガ スを充填してエアゾールスプレーを得た。
製剤例 8 シャンプー
(1) ココイルメチルタウリンナトリウム 2.0 重量％
(2) POE (8)ォレイルエーテル 2.0
(3) ラウリン酸ジェタノールァミ ド 4.0
(4) エチレングリコ一ル脂肪酸ェステル 1. 0
(5) グリセリン 0. 2
(6) メントール 0. 1
(7) 化合物 10 2.0
(8) ェデト酸 2ナトリウム 0. 1
(9) 香料 適 量 (10) 精製水 残 部
(製法)
精製水を 70°Cに加熱し、 （1) (9) の成分を順次添加し、 撹拌混合して溶解 し、 冷却してシャンプ一を得た。
製剤例 9 リンス
(1) ステアリルトリメチルアンモニゥムクロリ ド 1. 5 重量％
(2) ジメチルポリシロキサン （20 c s ) 3.0
(3) POE (10)ォレイルエーテル 1.0
(4) グリセリン 5.0
( 5 ) 化合物 1 1 2. 5
( 6 ) 4- tert-ブチル -4' -メ トキシベンゾィルメタン
(7) 紫外線吸収剤 適 量
(8) 精製水 残 部
(製法）
精製水に （1) 、 （3) 、 (4) を加え、 70°Cに加温して水相を得た。 他の成分 を加熱融解して 70°Cに加温し、 油相を得た。 水相に油相を加え、 乳化機により撹拌 混合し、 冷却してリンスを得た。
製剤例 10 スカルプトリートメント
原液処方：
(1) 流動パラフン 27.0
(2) ステアリン酸 5.0
(3) セタノール 5.0
2.0
(5) POEソルビタンモノォレエー 3.0
( 6 ) 化合物 1 2 3.0
(7) 1, 3-ブチレングリコ一ル 5.0
(8) 防腐剤 適 a
(9) 精製水 残 部
充填処方： 原液 50.0
液化石油ガス 50.0
(製法)
成分 （5) 〜 （6) を成分 （1) 〜 （4) に溶解し、 80°Cに加熱し均一に溶解し た後、 30°Cに冷却し、 これを 30°Cにした成分 （7) 〜 （9) と混合撹拌して原液 を製造した。 原液を噴射剤と共に缶に充填して、 スカルプトリートメントを得た。 製剤例 1 1 スカルプトリートメント
原液処方：
(1) ヒノキチオール 0. 1 重量％
(2) センブリエキス 1.0
(3) ビタミン B 6 0. 1
(4) ビタミン E 0.0 1
(5) メントール 0. 1
(6) サリチル酸 0.001
( 7 ) 化合物 1 3 2. 5
(8) POEソルビタンモノォレエ一ト 0. 1
( 9 ) フ11ロピレングリコール 2.0
(10) 75%エタノール 残 余
充填処方：
原液 50.0
ジメチルェ一テル 50.0
(製法）
製剤例 1 0と同様にしてスカルプトリートメントを得た。
製剤例 1 2 ヘアートニック
化合物 1 6 4.0 重量％
ヒノキチォ一ル 0.05
ビタミン B 6 0. 2
ビタミン E 0. 02
メントール 1.0 プロピレングリコール 2.0
ヒアルロン酸ナトリウム 0.0 1
P〇E(10)モノステアレート 2.0
70%エタノール 残 余
(製法）
70 %ェタノ一ルに各成分を順次添加し、 撹拌して溶解し、 ヘアートニッ 製剤例 1 3 ヘアートニック
化合物 1 8 3.0 重量％
ビタミン B 6 0. 2
ビタミン E 0.02
メントール 0. 2
サリチル酸 0. 1
プロピレングリコ一ノレ 2.0
ヒアルロン酸ナトリウム 0.0 1
POE (10)モノステアレ一ト 2.0
70 %エタノール 残 余
(製法）
70 %ェタノ一ルに各成分を順次添加し、 撹拌して溶解し、 ヘア一トニックを得た: 製剤例 14 ヘア一トニック
化合物 21 2.0 重量％
ヒノキチオール 1.0
ビタミン E 0.02
メントール 0. 2
サリチル酸 0. 2
フ。ロピレングリコール 2.0
ヒアル口ン酸ナトリウム 0.05
POE (10)モノステアレート 2.0
70%エタノール 残 余
(製法） 70%エタノールに各成分を順次添加し、 撹拌して溶解し、 ヘアートニックを得た。 製剤例 1 5 ヘアートニック
化合物 7 2. 5 重量％
ヒノキチオール 1. 2
ビタミン E 0.02
メントール 0. 2
サリチル酸 0. 1 5
プロピレングリコ一レ 3.0
ヒアルロン酸ナトリウム 0.02
POE (10)モノステアレート 2.0
70 %ェタノ一ル 残 余
(製法）
70 %ェタノ一ルに各成分を順次添加し、 撹拌して溶解し、 ヘアートニックを得た。 製剤例 1 6 ヘア一トニック
化合物 8 3. 5 重量％
ヒノキチオール 1.0
ビタミン B 6 0.2
ビタミン E 0.02
メン トーノレ 0. 8
サリチノレ酸 0. 2
プロピレングリコ一ゾレ 2. 5
ヒアルロン酸ナトリウム 0.0 1
POE (10)モノステアレート 2.0
70%エタノール 残 余
(製法）
70%エタノールに各成分を順次添加し、 撹拌して溶解し、 ヘアートニックを得た。 製剤例 1 7 ヘア一トニック
化合物 1 5 4.0 重量。/。
ヒノキチオール 1. 2 ビタミン B 6 0. 5
ビタミン E 0.03
メントール 0. 5
酸 0. 1
プロピレンダリコール 2. 0
POE (10)モノステアレート 2. 0
70 エタノール 残 余
(製法）
70 %ェタノ一ルに各成分を順次添加し、 撹拌して溶解し、 ヘア トニックを得た c 製剤例 1 8 ヘア一トニック
化合物 26 2. 5 重量。/。
ビタミン B 6 0. 2
ビタミン E 0.02
メントール 0. 2
サリチル酸 0. 1
プロピレンダリコール 4.0
ヒアル口ン酸ナトリウム 0.0 1
POE(IO)モノステアレ一ト 2.0
70%エタノール 残 余
(製法）
70 %ェタノ一ルに各成分を順次添加し、 撹拌して溶解し、 ヘア トニックを得た 製剤例 1 9 ヘアートニック
化合物 28 2. 5 重量。/。
ビタミン E 0.02
メントール 0. 5
プロピレンダリコール 3. 0
ヒアルロン酸ナトリウム 0. 01
POE (10)モノステアレート 2.0
70 %エタノール 残 余 (製法）
70 %ェタノ一ルに各成分を順次添加し、 撹拌して溶解し、 ヘアートニックを得た c 製剤例 20 ヘアートニック
化合物 9 4.0 重量％
ヒノキチオール 0.05
ビタミン E 0.02
メントール 0. 5
サリチル酸 0. 1
プロピレンダリコール 2. 5
ヒアルロン酸ナトリウム 0.0 1
POE(IO)モノステアレート 2.0
70%エタノール 残 余
(製法)
70 %ェ 一ルに各成分を順次添加し、 撹拌して溶解し、 ヘア、 トニックを得た。 製剤例 21 、アートニック
化合物 6 2.0 重量％
ビタミン E 0.01
メン トーノレ 0. 5
プロピレングリコー レ 2. 0
POE (10)モノステアレ' 卜 2.0
70 %エタノーノレ 残 余
(製法)
70 %ェタノ一ルに各成分を順次添加し、 撹拌して溶解し、 ヘアートニックを得た c 本発明に養毛剤は、特定のチアジアゾールアミ ド誘導体又はその塩を有効成分とす ることにより、 発毛促進効果や、 毛周期における成長期延長効果を発揮することがで き、 脱毛予防や治療に非常に有効である。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式（I)で示されるチアジアゾールアミ ド誘導体又はその薬理的に許 容できる塩を有効成分とする養毛剤。
Figure imgf000039_0001
(一般式（I)中、 R R 2はそれぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 環状アミノ基、 低級アルキルアミノアルキル基、 環状アミノ アルキル基、 ベンジルォキシ基、 又は— O— Rで示される基 （Rは不飽和脂肪族炭化 水素基） である。
R 3は水素原子、 ァリール基、 ピリジル基、 低級アルキルアミノ基、 又は環状アミ ノ基である。
Aは炭素数 1〜 5の 2価飽和炭化水素基である。 ）
2 . 請求項 1記載の養毛剤において、 R 1が水素原子であることを特徴とする養毛 剤。
3 . 請求項 2記載の養毛剤において、 R 2が低級アルキル基であることを特徴とす る養毛剤。
4 . 請求項 2記載の養毛剤において、 R 2が低級アルコキシ基であることを特徴と する養毛剤。
5 . 請求項 2記載の養毛剤において、 R 2が低級アルキルアミノ基であることを特 徴とする養毛剤。
6 . 請求項 2記載の養毛剤において、 R 2が環状アミノアルキル基であることを特 徴とする養毛剤。
7 . 請求項 2記載の養毛剤において、 1¾ 2がー0— 1¾ ( Rは不飽和脂肪族炭化水素 基） であることを特徴とする養毛剤。
8. 請求項 2記載の養毛剤において、 R 2が水素原子であることを特徴とする養毛 剤。
9. 請求項 1記載の養毛剤において、 R1及び R 2が低級アルキル基であることを 特徴とする養毛剤。
10. 請求項 1記載の養毛剤において、 R1がべンジルォキシ基であり、 R2が低級 アルキル基であることを特徴とする養毛剤。
1 1. 請求項 1に記載の養毛剤において、 R 3が低級アルキルァミノ基又は環状ァミ ノ基であることを特徴とする養毛剤。
1 2. 請求項 1に記載の養毛剤において、 R3が水素原子であることを特徴とする養 毛剤。
1 3. 請求項 1に記載の養毛剤において、 Aがエチレン基又はプロピレン基である ことを特徴とする養毛剤。
14. 下記一般式（ΙΛ)で示されるチアジアゾールアミ ド誘導体又はその塩。
Figure imgf000040_0001
(一般式（IA)中、 R R 2はそれぞれ水素原子、 又は炭素数 7〜1 0のアルキル基で あるが、 R1 R2の少なくとも一方は水素原子ではない。
R3は水素原子、 ァリール基、 ピリジル基、 低級アルキルアミノ基、 又は環状アミ ノ基である。
Aは炭素数 1〜5の 2価飽和炭化水素基である。 ）
1 5. 請求項 14記載の化合物において、一 A— R3がー（CH2)2— N(C2H5)2で あることを特徴とするチアジアゾールァミ ド誘導体又はその塩。
1 6. 請求項 14又は 1 5記載の化合物において、 R1が水素原子であり、 R2力 ォクチル基であることを特徴とするチアジアゾ一ルァミ ド誘導体又はその塩。
1 7 . 2 -（4-n -ペンチルベンゾィル）アミノ- 5-ジェチルアミノエチルチオ- 1， 3, 4 -チ アジアゾール又はその塩。
1 8 . 2- (4-n-へキシルベンゾィル）ァミノ- 5-ジェチルアミノエチルチオ- 1， 3， 4-チ アジアゾ一ル又はその塩。
1 9 . 2- (4-ジメチルァミノべンゾィル）ァミノ- 5 -ジェチルアミノエチルチオ- 1 , 3, 4-チアジァゾール又はその塩。
2 0 . 2 -（3 -ジメチルァミノべンゾィル）ァミノ- 5-ジェチルァミノエチルチオ- 1, 3, 4-チアジアゾ一ル又はその塩。
2 1 . 2 -（3-ピペリジノメチルベンゾィル）アミノ- 5- [3- (ジメチルァミノ）プロピ ル]チォ- 1, 3， 4-チアジアゾ一ル又はその塩。
2 2 . 2-ベンゾィルァミノ- 5-ジェチルアミノエチルチオ- 1 , 3， 4-チアジアゾ一ル又 はその塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4184039A (en) * 1977-12-01 1980-01-15 Paul Finkelstein Benzothiadiazine 1, 1-dioxides
WO1992014439A1 (fr) * 1991-02-18 1992-09-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent stimulant la croissance des cheveux
EP0579129A2 (en) * 1992-07-14 1994-01-19 LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. Thiadiazole derivatives for the treatment of depressive states

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4184039A (en) * 1977-12-01 1980-01-15 Paul Finkelstein Benzothiadiazine 1, 1-dioxides
WO1992014439A1 (fr) * 1991-02-18 1992-09-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent stimulant la croissance des cheveux
EP0579129A2 (en) * 1992-07-14 1994-01-19 LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. Thiadiazole derivatives for the treatment of depressive states

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