WO2001069207A1

WO2001069207A1 - Measuring method and instrument utilizing total reflection attenuation

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Publication number: WO2001069207A1
Application number: PCT/JP2001/001998
Authority: WO
Inventors: Masayuki Naya; Takashi Kubo; Nobuhiko Ogura; Nobufumi Mori
Original assignee: Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Holdings Corp
Priority date: 2000-03-16
Filing date: 2001-03-14
Publication date: 2001-09-20
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Description

明細書全反射減衰を禾【J用した?則定方法および装置技術分野

本発明は、表面プラズモンの発生を利用して試料中の物質を定量分析する表面プラズモン共鳴測定装置等の、全反射減衰を利用した測定装置に関するものである。 ' また本発明は、上述のような全反射減衰を利用した測定装置の中でも特に、多数の試料についての測定を短時間で行ない得るようにした全反射減衰を利用した測定装置に関するものである。

また本発明は、このような全反射減衰を利用した測定装置を用いる測定方法に関するものである。

背景技術

金属中においては、自由電子が集団的に振動して、プラズマ波と呼ばれる粗密波が生じる。そして、金属表面に生じるこの粗密波を量子^したものは、表面プラズモンと呼ばれている。

従来より、この表面プラズモンが光波によって励起される現象を利用して、試料中の物質を定量分析する表面プラズモン共鳴測定装置が種々提案されている。そして、それらの中で特に良く知られているものとして、 Kre tsdimann配置と称される系を用いるものが挙げられる（例えば特開平 6— 1 6 7 4 4 3号参照）。上記の系を用いる表面プラズモン共鳴測定装置は基本的に、例えばプリズム状に形成された誘電体プロックと、この誘電体プロックの一面に形成されて試料に接触させられる金属膜と、光ビームを発生させる光源と、上記光ビームを誘電体ブロックに対して、該誘電体ブロックと金属膜との界面で全反射条件となり、かつ、表面プラズモン共鳴条件を含む種々の入射角が得られるように入射させる光学系と、上記界面で全反射した光ビームの強度を測定して表面プラズモン共鳴の状態を検出する光検出手段とを備えてなるものである。なお上述のように種々の入射角を得るためには、

( 1 ) 比較的細い光ビームを偏向させて界面に入射させる。

( 2 ) 光ビームに種々の角度で入射する成分が含まれるように、比較的太い光ビームを上記界面で収束するように入射させる。 .

の 2通りの手法を用いることができる。

前者の手法による場合は、光ビームの偏向にともなって反射角が変化する光ビームを、光ビームの偏向に同期移動する小さな光検出器によって検出したり、反射角の変化方向に沿って延びるエリアセンサによって検出することができる。一方後者の手法による場合は、種々の反射角で反射した各光ビームを全て受光できる方向に延びるエリアセンサによって検出することができる。なお、特開平 1— 1 3 8 4 4 3号には、この後者の手法を採用した装置の一例が示されている。上記構成の表面プラズモン共鳴測定装置において、光ビームを金属膜に対して全反射角以上の特定入射角 0 _{S P}で入射させると、該金属膜に接している試料中に電界分布をもつエバネッセン卜波が生じ、このエバネッセント波によって金属膜と試料との界面に表面プラズモンが励起される。ェパネッセント光の波数べクトルが表面プラズモンの波数と等しくて波数整合が成立しているとき、両者は共鳴状態となり、光のエネルギーが表面プラズモンに移行するので、誘電体ブロックと金属膜との界面で全反射した光の強度が鋭く低下する。この光強度の低下は、一般に上記光検出手段により暗線として検出される。

なお上記の共鳴は、入射ビームが p偏光のときにだけ生じる。したがって、光ビームが p偏光で入射するように予め設定しておく必要がある。

この全反射減衰（A T R ) が生じる入射角 0 _{S P}より表面プラズモンの波数が分かると、試料の誘電率が求められる。すなわち表面プラズモンの波数を K _{S P}、表面プラズモンの角周波数を ω、 cを真空中の光速、 £ _m と £ _s をそれぞれ金属、試料の誘電率とすると、以下の関係がある。

【数 1】

κ_8ρ(ω) . - Κ (^ 試料の誘電率 ε ₅ が分かれば、所定の較正曲線等に基づいて試料中の特定物質の濃度が分かるので、結局、上記反射光強度が低下する入射角（全反射減衰角） 0 _s Ρを知ることにより、試料中の特定物質を定量分析することができる。

また、全反射減衰（A T R) を利用する類似のセンサーとして、例えば「分光研究」第 4 7巻第 1号（1 9 9 8 ) の第 2 1〜 2 3頁および第 2 6〜2 7頁に記載がある漏洩モードセンサーも知られている。この漏洩モードセンサーは基本的に、例えばプリズム状に形成された誘電体ブロックと、この誘電体ブロックの一面に形成されたクラッド層と、このクラッド層の上に形成されて、試料に接触させられる光導波層と、光ビームを発生させる光源と、上記光ビームを上記誘電体ブロックに対して、該誘電体プロックとクラッド層との界面で全反射条件が得られ、かつ光導波層での導波モードの励起による全反射減衰が生じ得るように種々の角度で入射させる光学系と、上記界面で全反射した光ビームの強度を測定して導波モードの励起状態、つまり全反射減衰状態を検出する光検出手段とを備えてなるものである。

上記構成の漏洩モードセンサ一において、光ビームを誘電体プロックを通してクラッド層に対して全反射角以上の入射角で入射させると、このクラッド層を透過した後に光導波層においては、ある特定の波数を有する特定入射角の光のみが導波モードで伝搬するようになる。こうして導波モードが励起されると、入射光のほとんどが光導波層に取り込まれるので、上記界面で全反射する光の強度が鋭く低下する全反射減衰が生じる。そして導波光の波数は光導波層の上の試料の屈折率に依存するので、全反射減衰が生じる上記特定入射角を知ることによって、試料の屈折率や、それに関連する試料の特性を分析することができる。

なおこの漏洩モ一ドセンサーにおいても、光ビームをクラッド層に対して種々の入射角で入射させるためには、前述した 2通りの手法を用いることができる。また、上述した表面プラズモン共鳴測定装置や漏洩モードセンサーは、創薬研究分野等において、所定のセンシング物質に結合する特定物質を見いだすランダムスクリーニングに使用されることがある。この場合には前記薄膜層（表面ブラズモン共鳴測定装置の場合は金属膜であり、漏洩モード測定装置の場合はクラッド層および光導波層）上に被測定物質としてセンシング物質を固定し、該センシング物質上に被検体を含む試料液を滴下し、所定時間が経過する毎に前述の全反射減衰角 0 _{S P}を測定している。

試料液中の被検体がセンシング物質と結合するものであれば、この結合によりセンシング物質の屈折率が時間経過に伴って変化する。したがって、所定時間経過毎に全反射減衰角 Θ _{S P}を測定し、その値に基づいて被検体とセンシング物質の結合状態を測定し、その結果に基づいて被検体がセンシング物質と結合する特定物質であるか否かを判定することができる。このような特定物質とセンシング物質との組み合わせとしては、例えば抗原と抗体とが挙げられ、そのようなものに関する具体的な測定としては、一例として、センシング物質をゥサギ抗ヒト I g G抗体とし、被検体中のヒト I g G抗体との結合の有無検出とその定量をする測定が挙げられる。

なお、被検体とセンシング物質の結合状態を測定するためには、必ずしも全反射減衰角 0 _{S P}の角度そのものを検出する必要はない。例えばセンシング物質に試料液を添加し、その後の全反射減衰角 e _{s P}の角度変化量を測定して、その角度変化量の大小に基づいて結合状態を測定することもできる。

ところで、従来提供されている上記表面プラズモン共鳴測定装置や漏洩モードセンサー等の全反射減衰を利用した測定装置においては、多数の試料について測定する塲合、測定に長時間を要するという問題が認められる。特に、例えば抗原抗体反応や化学反応等に伴う試料性状の変化を検出するために、 1つの試料について時間間隔をおいて何回か測定を行なう場合には、その 1つの試料に関する測定が終了しなければ新しい試料の測定に入れず、試料全体の測定に非常に長い時間を要してしまう。

本発明は上記の事情に鑑みて、多数の試料についての測定を短時間で行なうことができる、全反射減衰を利用した測定装置を提供することを第 1の目的とする。また本発明は、特に 1つの試料について時間間隔をおいて何回かの測定を行なう場合に、多数の試料についての測定を短時間で能率的に行なうことができる、全反射減衰を利用した測定方法を提供することを第 2の目的とする。

他方、従来提供されている表面プラズモン共鳴測定装置においては、光ビームを、誘電体ブロックと金属膜との界面で全反射条件となり、かつ、種々の入射角が得られるようにするために、上記（1 ) に記載のように光ビームを収束光状態で誘電体ブロックに入射させた場合、測定値に大きなバラツキが生じることがある。このバラツキは、具体的には前述した暗線の検出位置のバラツキとなって現れる。

この問題は、漏洩モードセンサーにおいて、光ビームをクラッド層に対して種々の入射角で入射させるために、前記（1 ) の手法を用いた場合にも、同様に認められるものである。

本発明は上記の事情に鑑みて、光ビームを収束光状態で誘電体プロックに入射させる構成を有する全反射減衰を利用した測定装置において、測定値に大きなバラツキが生じることを防止して、測定精度を高めることを第 3の目的とする。また本発明は、上記構成の全反射減衰を利用した測定装置を用いる測定方法において、同様に測定精度を高めることを第 4の目的とする。

発明の開示

上記第 1の目的を達成するための本発明による 1つの全反射減衰を利用した測定装置は、

前述したとような誘電体ブロック、この誘電体ブロックの一面に形成された薄膜膜、およびこの薄膜層の表面上に試料を保持する試料保持機構を備えてなる複数の測定ュニットと、

これら複数の測定ュニットを支持した支持体と、

光ビームを発生させる光源と、

前記光ビームを前記誘電体プロックに対して、該誘電体プロックと前記薄膜層との界面で全反射条件が得られるように種々の入射角で入射させる光学系と、前記界面で全反射した光ビームの強度を測定して、全反射減衰の状態を検出する光検出手段と、

前記複数の測定ュニッ卜の各誘電体プロックに関して順次前記全反射条件および種々の入射角が得られるように、前記支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、各測定ュニットを順次前記光学系および光検出手段に対して所定位置に配置する駆動手段とを備えてなることを特徴とするものである。また、上記第 1の目的を達成するための本発明による別の全反射減衰を利用した測定装置は、

誘電体ブロック、この誘電体ブロックの一面に形成された薄膜層、この薄膜層の表面上に配されて試料中の特定成分と相互作用を生じるセンシング物質、およびこのセンシング物質の表面上に試料を保持する試料保持機構を備えてなる複数の測定ュニットと、

これら複数の測定ュニットをま持した支持体と、

光ビームを発生させる光源と、

前記複数の測定ュニットの各誘電体プロックに関して順次前記全反射条件および種々の入射角が得られるように、前記支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、各測定ュニットを順次前記光学系および光検出手段に対して所定位置に配置する駆動手段とを備えてなることを特徴とするものである。また、上記第 1の目的を達成するための本発明によるさらに別の全反射減衰を利用した測定装置は、特に前述の表面プラズモン共鳴による全反射減衰を利用して測定を行なうように構成されたものであり、

誘電体ブロック、この誘電体ブロックの一面に形成された金属膜からなる薄膜層、およびこの薄膜層の表面上に試料を保持する試料保持機構を備えてなる複数の測定ュニッ卜と、

これら複数の測定ュニットを支持した支持体と、

光ビームを発生させる光源と、

前記光ビームを前記誘電体プロックに対して、該誘電体プロックと前記金属膜との界面で全反射条件が得られるように種々の入射角で入射させる光学系と、前記界面で全反射した光ビームの強度を測定して、表面プラズモン共鳴による全反射減衰の状態を検出する光検出手段と、

前記複数の測定ュニットの各誘電体ブロックに関して順次前記全反射条件および種々の入射角が得られるように、前記支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、各測定ュニットを順次前記光学系および光検出手段に対して所定位置に配置する駆動手段とを備えてなることを特徴とするものである。また、上記第 1の目的を達成するための本発明によるもう 1つの全反射減衰を利用した測定装置も、上記と同様に表面プラズモン共鳴による全反射減衰を利用して測定を行なうように構成されたものであり、

誘電体ブロック、この誘電体ブロックの一面に形成された金属膜からなる薄膜層、この薄膜層の表面上に配されて試料中の特定成分と相互作用を生じるセンシング物質、およびこのセンシング物質の表面上に試料を保持する試料保持機構を備えてなる複数の測定ュニットと、

これら複数の測定ュニッ卜を支持した支持体と、

光ビームを発生させる光源と、

前記複数の測定ュニッ卜の各誘電体ブロックに関して順次前記全反射条件およぴ種々の入射角が得られるように、前記支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、各測定ュニットを順次前記光学系および光検出手段に対して所定位置に配置する駆動手段とを備えてなることを特徴とするものである。また、上記第 1の目的を達成するための本発明によるさらに別の全反射減衰を利用した測定装置は、特に前述の光導波層における導波モードの励起による全反射減衰を利用して測定を行なうように構成されたものであり、

誘電体ブロック、この誘電体プロックの一面に形成されたクラッド層並びにその上に形成された光導波層からなる薄膜層、およびこの薄膜層の表面上に試料を保持する試料保持機構を備えてなる複数の測定ュニットと、

これら複数の測定ュニッ卜を支持した支持体と、

光ビームを発生させる光源と、

前記光ビームを前記誘電体プロックに対して、該誘電体プロックと前記クラッド層との界面で全反射条件が得られるように種々の入射角で入射させる光学系と. 前記界面で全反射した光ビームの強度を測定して、前記光導波層での導波モードの励起による全反射減衰の状態を検出する光検出手段と、

前記複数の測定ュニットの各誘電体ブロックに関して順次前記全反射条件および種々の入射角が得られるように、前記支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、各測定ュニットを順次前記光学系および光検出手段に対して所定位置に配置する駆動手段とを備えてなることを特徴とするものである。

また、上記第 1の目的を達成するための本発明によるもう 1つの全反射減衰を利用した測定装置も、上記光導波層における導波モードの励起による全反射減衰を利用して測定を行なうように構成されたものであり、

誘電体ブロック、この誘電体ブロックの一面に形成されたクラッド層並びにその上に形成された光導波層からなる薄膜層、この薄膜層の表面上に配されて試料中の特定成分と相互作用を生じるセンシング物質、およびこのセンシング物質の表面上に試料を保持する試料保持機構を備えてなる複数の測定ュニットと、これら複数の測定ュニッ卜を支持した支持体と、

光ビームを発生させる光源と、

前記光ビームを前記誘電体プロックに対して、該誘電体プロックと前記クラッド層との界面で全反射条件が得られるように種々の入射角で入射させる光学系と, 前記界面で全反射した光ビームの強度を測定して、前記光導波層での導波モードの励起による全反射減衰の状態を検出する光検出手段と、

前記複数の測定ュニットの各誘電体プロックに関して順次前記全反射条件および種々の入射角が得られるように、前記支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、各測定ュニットを順次前記光学系および光検出手段に対して所定位置に配置する駆動手段とを備えてなることを特徴とするものである。

なお、上記第 1の目的を達成するための本発明の全反射減衰を利用した測定装置においては、例えば前記光学系および光検出手段が静止状態に保たれるものとされ、前記駆動手段が、前記支持体を移動させるものとされる。

その場合、前記支持体は、回動軸を中心とする円周上に前記複数の測定ュニットを支持するターンテーブルであり、また前記駆動手段は、このターンテーブルを間欠的に回動させるものであることが望ましい。またこの場合、前記支持体として、前記複数の測定ユニットを直線的に 1列に並べて支持するものを用い、前記駆動手段として、この支持体を前記複数の測定ュニットの並び方向に間欠的に直線移動させるものを適用してもよい。

一方、上記とは反対に、前記支持体が静止状態に保たれるものであり、前記駆動手段が、前記光学系および光検出手段を移動させるものであっても構わない。その場合、前記支持体は、円周上に前記複数の測定ユニットを支持するものであり、前記駆動手段は、前記光学系および光検出手段を、前記支持体に支持された複数の測定ュニッ卜に沿って間欠的に回動させるものであることが望ましい。またこの場合、前記支持体として、前記複数の測定ユニットを直線的に 1列に並ベて支持するものを用い、前記駆動手段として、前記光学系および光検出手段を、前記支持体に支持された複数の測定ュニットに沿って間欠的に直線移動させるものを適用してもよい。

他方、前記駆動手段が、その回動軸を支承するころがり軸受けを有するものである場合、この駆動手段は、該回動軸を一方向に回動させて前記複数の測定ュニッ卜に対する一連の測定が終了したならば、この回動量と同量だけ該回動軸を他方向に戻してから、次回の一連の測定のためにこの回動軸を前記一方向に回動させるように構成されることが望ましい。

また上記第 1の目的を達成するための本発明の全反射減衰を利用した測定装置においては、前記複数の測定ュニットが連結部材により 1列に連結されてュニット連結体を構成し、前記支持体が、このユニット連結体を支持するように構成されていることが望ましい。

また上記第 1の目的を達成するための本発明の全反射減衰を利用した測定装置においては、前記支持体に支持されている複数の測定ュニットの各試料保持機構に、自動的に所定の試料を供給する手段が設けられることが望ましい。

さらに上記第 1の目的を達成するための本発明の全反射減衰を利用した測定装置においては、前記測定ユニットの誘電体ブロックが前記支持体に固定され、測定ュニットの薄膜層および試料保持機構が一体化されて測定チップを構成し、この測定チップが上記誘電体プロックに対して交換可能に形成されていることが望ましい。

そして、このような測定チップを適用する場合は、この測定チップを複数収納したカセットと、このカセットから測定チップを 1つずつ取り出して、前記誘電体プロックと組み合う状態に供給するチップ供給手段とが設けられることが望ましい。

あるいは、測定ユニットの誘電体ブロック、薄膜層および試料保持機構が一体化されて測定チップを構成し、この測定チップが前記支持体に対して交換可能に形成されてもよい。

測定チップをそのような構成とする場合は、この測定チップを複数収納した力セッ卜と、このカセットから測定チップを 1つずつ取り出して、支持体に支持される状態に供給するチップ供給手段とが設けられることが望ましい。

他方、前記光学系は、光ビームを誘電体ブロックに対して収束光あるいは発散光の状態で入射させるように構成され、そして前記光検出手段は、全反射した光ビームに存在する、全反射減衰による暗線の位置を検出するように構成されることが望ましい。

また上記光学系は、光ビームを前記界面にデフォーカス状態で入射させるものとして構成されることが望ましい。そのようにする場合、光ビームの上記界面における、前記支持体の移動方向のビーム径は、この支持体の機械的位置決め精度の 1 0倍以上とされることが望ましい。

さらに上記第 1の目的を達成するための本発明の全反射減衰を利用した測定装置において、

測定ュニットは前記支持体の上側に支持され、

前記光源は前記支持体より上の位置から下方に向けて前記光ビームを射出するように配設され、

前記光学系は、前記下方に向けて射出された前記光ビームを上方に反射して、前記界面に向けて進行させる反射部材を備えていることが望ましい。

また、上記第 1の目的を達成するための本発明の全反射減衰を利用した測定装置において、

前記測定ュニットは前記支持体の上側に支持され、前記光学系は、前記光ビームを前記界面の下側から該界面に入射させるように構成され、

前記光検出手段は前記支持体よりも上の位置で光検出面を下方に向けて配設されるとともに、

前記界面で全反射した光ビームを上方に反射して、前記光検出手段に向けて進行させる反射部材が設けられることが望ましい。

他方、上記第 1の目的を達成するための本発明の全反射減衰を利用した測定装置においては、前記支持体に支持される前およびまたは支持された後の前記測定ュニットを、予め定められた設定温度に維持する温度調節手段が設けられることが望ましい。

また、上記第 1の目的を達成するための本発明の全反射減衰を利用した測定装置においては、前記支持体に支持された測定ュニットの試料保持機構に貯えられた試料を、前記全反射減衰の状態を検出する前に撹拌する手段が設けられることが望ましい。

また、上記第 1の目的を達成するための本発明の全反射減衰を利用した測定装置においては、前記支持体に支持された複数の測定ュニッ卜の少なくとも 1つに、前記試料の光学特性と関連した光学特性を有する基準液を供給する基準液供給手段が設けられるとともに、

前記光検出手段によって得られた、試料に関する前記全反射減衰の状態を示すデータを、前記基準液に関する前記全反射減衰の状態を示すデータに基づいて補正する補正手段が設けられることが望ましい。

そのようにする場合、試料が被検体を溶媒に溶解させてなるものであるならば、前記基準液供給手段は、基準液として前記溶媒を供給するものであることが望ましい。

さらに、上記第 1の目的を達成するための本発明の全反射減衰を利用した測定装置は、

測定ュニットの各々に付与された、個体識別情報を示すマークと、

測定に使用される測定ュニッ卜から前記マークを読み取る読取手段と、測定ュニットに供給される試料に関する試料情報を入力する入力手段と、測定結果を表示する表示手段と、

この表示手段、前記入力手段および前記読取手段に接続されて、各測定ュニット毎の前記個体識別情報と前記試料情報とを対応付けて記憶するとともに、ある測定ュニットに保持された試料について求められた測定結果を、その測定ュニットに関して記憶されている前記個体識別情報および前記試料情報と対応付けて前記表示手段に表示させる制御手段とを備えることが望ましい。

また前記第 2の目的を達成するための本発明による全反射減衰を利用した測定方法は、以上説明した本発明の全反射減衰を利用した測定装置を用いるものであつて、

前記測定ュニットの 1つにおける試料に関して全反射減衰の状態を検出した後、前記支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、別の測定ュニットにおける試料に関して全反射減衰の状態を検出し、

その後前記支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、前記 1 つの測定ュニッ卜における試料に関して、再度全反射減衰の状態を検出することを特徴とするものである。

他方、前記第 3の目的を達成するための本発明による一つの全反射減衰を利用した測定装置は、

前述したような誘電体ブロックと、

この誘電体プロックの一面に形成されて試料に接触させられる薄膜層と、光ビームを発生させる光源と、

前記光ビームを前記誘電体プロックに対して、該誘電体プロックと前記薄膜層との界面で全反射条件となり、かつ、種々の入射角成分を含むように収束光状態で入射させる光学系と、

前記界面で全反射した光ビームの強度を測定して全反射減衰の状態を検出する光検出手段とを備えてなる全反射減衰を利用した測定装置において、

前記光ビームが前記界面で焦点を結ばないように前記光学系が構成されたことを特徴とするものである。

上記第 3の目的を達成するための本発明による別の全反射減衰を利用した測定装置は、特に前述の表面プラズモン共鳴測定装置として構成されたものであり、誘電体ブロックと、

この誘電体ブロックの一面に形成されて試料に接触させられる金属膜からなる薄膜層と、

光ビームを発生させる光源と、

前記光ビームを前記誘電体プロックに対して、該誘電体プロックと前記金属膜との界面で全反射条件となり、かつ、種々の入射角成分を含むように収束光状態で入射させる光学系と、

前記界面で全反射した光ビームの強度を測定して、表面プラズモン共鳴による全反射減衰の状態を検出する光検出手段とを備えてなる全反射減衰を利用した測定装置において、

また、上記第 3の目的を達成するための本発明によるさらに別の全反射減衰を利用した測定装置は、特に前述の漏洩モードセンサーとして構成されたものであり、

誘電体ブロックと、

この誘電体ブロックの一面に形成されたクラッド層、およびその上に形成されて試料に接触させられる光導波層からなる薄膜層と、

光ビームを発生させる光源と、

前記光ビームを前記誘電体プ^;口ックに対して、該誘電体プロックと前記クラッド層との界面で全反射条件となり、かつ、種々の入射角成分を含むように収束光状態で入射させる光学系と、

前記界面で全反射した光ビームの強度を測定して、前記光導波層での導波モードの励起による全反射減衰の状態を検出する光検出手段とを備えてなる全反射減衰を利用した測定装置において、

なお、上記界面（表面プラズモン共鳴測定装置の場合ならば誘電体ブロックと金属膜との界面であり、漏洩モードセンサ一の場合ならば誘電体プロックとクラッド層との界面である）における光ビームの少なくとも一方向の断面サイズは、

5 0 0 μ πι以上とされるのが望ましい。

また上述の光学系としては、前記光ビームの焦点深度から外れたところに前記界面が位置するように該光ビームを収束させる光学系を好適に用いることができる。なおこの場合の焦点深度とは、ビーム径が、収束位置のビーム径の 2倍以内になっている範囲を指すものとする。さらにはこの光学系として、その収差を利用して、光ビームが前記界面で焦点を結ばないように構成された光学系を用いることもできる。

また、この光学系としてより具体的には、球面レンズにより光ビームを円錘形ビームとして収束させる光学系や、シリンドリカルレンズにより光ビームをくさぴ形ビームとして収束させる光学系等を好適に用いることができる。

また、上記第 3の目的を達成するための本発明の全反射減衰を利用した測定装置においては、薄膜層（表面プラズモン共鳴測定装置の場合ならば金属膜であり、漏洩モードセンサ一の場合ならば光導波層である）の上に、試料中の特定物質と結合反応を示すセンシング媒体が固定されていることが望ましい。なお本発明において「薄膜層が試料に接触する」とは、薄膜層がこのようなセンシング媒体を間に介して試料に接触することも含むものとする。

さらに上記第 3の目的を達成するための本発明の全反射減衰を利用した測定装置においては、前記薄膜層の上に試料を保持する機構や、この薄膜層の上に試料を導く機構が設けられるのが望ましい。

一方、前記第 4の目的を達成するための本発明による一つの全反射減衰を利用した測定方法は、

誘電体ブロックの一面に形成した薄膜層に試料を接触させ、

光ビームを前記誘電体プロックに対して、該誘電体プロックと前記薄膜層との界面で全反射条件となり、かつ、種々の入射角成分を含むように収束光状態で入射させ、

前記界面で全反射した光ビームの強度を測定して全反射減衰の状態を検出する全反射減衰を利用した測定方法において、

前記光ビームを、前記界面上で焦点を結ばないようにして前記誘電体ブロックに入射させることを特徴とするものである。

前記第 4の目的を達成するための本発明による別の全反射減衰を利用した測定方法は、特に前述の表面プラズモン共鳴測定装置を用いるものであり、

誘電体ブロックの一面に形成した金属膜に試料を接触させ、

光ビームを前記誘電体ブロックに対して、該誘電体ブロックと前記金属膜との界面で全反射条件となり、かつ、種々の入射角成分を含むように収束光状態で入射させ、

前記界面で全反射した光ビームの強度を測定して、表面プラズモン共鳴による全反射減衰の状態を検出する全反射減衰を利用した測定方法において、

また、前記第 4の目的を達成するための本発明によるさらに別の全反射減衰を利用した測定方法は、特に前述の漏洩モードセンサーを用いるものであり、誘電体ブロックの一面にクラッド層および光導波層をこの順に形成して該光導波層に試料を接触させ、

光ビームを前記誘電体プロックに対して、該誘電体プロックと前記クラッド層との界面で全反射条件となり、かつ、種々の入射角成分を含むように収束光状態で入射させ、

前記界面で全反射した光ビームの強度を測定して、前記光導波層での導波モードの励起による全反射減衰の状態を検出する全反射減衰を利用した測定方法において、

前記光ビームを、前記界面上で焦点を結ばないようにして前記誘電体プロックに入射させることを特徴とするものである。

なお、上記界面における光ビームの少なくとも一方向の断面サイズは、 5 0 0 m以上とされるのが望ましい。

発明の効果

前記第 1の目的に対応する本発明の全反射減衰を利用した測定装置は、前述した通りの誘電体ブロック、薄膜層（表面プラズモン共鳴を利用するものにあっては金属膜であり、導波モードの励起を利用するものにあってはクラッド層および光導波層である）および、試料保持機構を備えてなる複数の測定ユニットを支持体に支持させ、この支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、各測定ュニットを順次測定用光学系および光検出手段に対して所定位置に配置できるように構成したから、複数の測定ュニッ卜の各試料保持機構に保持させた試料を、上記支持体の移動にともなって次々と測定に供することができる。それにより、前記第 1の目的に対応する本発明の全反射減衰を利用した測定装置によれば、多数の試料についての測定を短時間で行なうことが可能になる。

より具体的に、支持体として前述したように回動軸を中心とする円周上に複数の測定ュニットを支持するターンテーブルを用い、駆動手段によってこのターンテーブルを間欠的に回動させるように構成した場合や、あるいは、支持体として複数の測定ュニットを直線的に 1列に並べて支持するものを用い、駆動手段によつてこの支持体を複数の測定ュニッ卜の並び方向に間欠的に直線移動させるように構成した場合は、多数の試料についての測定を極めて能率良く行なうことが可能になる。

また上記とは反対に、円周上に複数の測定ュニットを支持する支持体を用い、駆動手段によって光学系および光検出手段を、上記複数の測定ュニットに沿って間欠的に回動させるように構成した場合や、あるいは、複数の測定ユニットを直線的に 1列に並べて支持する支持体を用い、駆動手段によって光学系および光検出手段を上記複数の測定ュニッ卜に沿って間欠的に直線移動させるように構成した場合も、多数の試料についての測定を極めて能率良く行なうことが可能になる。なお前記第 1の目的に対応する本発明の全反射減衰を利用した測定装置のうち，特に薄膜層の表面上に試料中の特定成分と相互作用を生じるセンシング物質を配し、このセンシング物質の表面上に試料を保持する構成としたものにおいては、上記相互作用によって表面プラズモン共鳴の状態あるいは導波モードの励起状態, つまりは全反射減衰の状態が変化するので、この変化を捕えることによって、試料中の特定成分とセンシング物質との特異反応を検出することができる。

他方、前記駆動手段が、その回動軸を支承するころがり軸受けを有するものである場合、この駆動手段が、該回動軸を一方向に回動させて前記複数の測定ュニッ卜に対する一連の測定が終了したならば、この回動量と同量だけ該回動軸を他方向に戻してから、次回の一連の測定のためにこの回動軸を前記一方向に回動させるように構成されていれば、ある測定ユニットが測定位置に配されるとき、ころがり軸受けの転動体の公転位置は常に一定となる。そこで、測定時にこの転動体の公転位置がまちまちであることに起因する測定精度の低下を防止することができる。

また、複数の測定ュニットが連結部材により 1列に連結されてュニット連結体を構成し、前記支持体が、このユニット連結体を支持するように構成されている場合には、測定装置上での測定ユニットの位置精度が出しやすく、また、小さな測定ュニットを把持する必要が無いことからハンドリング性に優れて、測定処理の能率向上に寄与できるものとなる。

また前記第 1の目的に対応する本発明の全反射減衰を利用した測定装置において、支持体に支持されている複数の測定ュニッ卜の各試料保持機構に試料を自動供給する手段が設けられた場合は、試料供給に要する時間も短縮して、多数の試料についての測定をより一層短時間で行なうことが可能になる。

また前記第 1の目的に対応する本発明の全反射減衰を利用した測定装置において、測定ユニットの誘電体ブロックが支持体に固定され、測定ユニットの薄膜層およぴ試料保持機構が一体化されて測定チップを構成し、この測定チップが誘電体ブロックに対して交換可能に形成されている場合は、測定が終了した試料を保持している測定ュニッ卜を誘電体ブロックから取り外して新しい測定ュニッ卜を該誘電体プロックに組み合わせることにより、新しい試料を次々と測定に供することができ、多数の試料についての測定をより一層短時間で行なうことが可能になる。

そして、そのような測定チップを適用する場合、該測定チップを複数収納したカセットと、このカセットから測定チップを 1つずつ取り出して、誘電体ブロックと組み合う状態に供給するチップ供給手段とが設けられていれば、測定チップの供給作業が能率化され、多数の試料の測定に要する時間をさらに短縮可能となる。

また、測定ユニットの誘電体プロック、薄膜層および試料保持機構が一体化されて測定チップを構成し、この測定チップが支持体に対して交換可能に形成されている場合も、測定が終了した試料を保持している測定ュニットを支持体から取り外して新しい測定ュニットを該支持体に支持させることにより、新しい試料を次々と測定に供することができ、多数の試料についてめ測定をより一層短時間で行なうことが可能になる。

そして、そのような測定チップを適用する場合、該測定チップを複数収納したカセットと、このカセットから測定チップを 1つずつ取り出して、支持体に支持される状態に供給するチップ供給手段とが設けられていれば、その場合も測定チップの供給作業が能率化され、多数の試料の測定に要する時間をさらに短縮可能となる。

なお上述の支持体が、駆動手段によって機械的に移動される場合、位置決め誤差が生じることは避けられない。この位置決め誤差が生じると、そこに支持している測定ュニットの前記光学系に対する相対的な停止位置が変動することになる, こうして測定ュニッ卜の光学系に対する位置が変動すると、全反射減衰の状態を検出する上で誤差が生じる。より具体的には、全反射減衰による暗線の位置測定等に誤差が生じる。上記位置決め誤差によって全反射減衰の状態検出に誤差が生じる原因としては、薄膜層の膜厚、センシング物質の膜厚、さらにはセンシング物質と被検体との反応量等が、位置的に不均一であることが挙げられる。

しかしここで、上記光学系が、光ビームを前記界面にデフォーカス状態で入射させるものとして構成されていれば、全反射減衰の状態検出（例えば上記暗線の位置測定）の誤差が平均化されて、測定精度が高められる。

そのようにする場合、光ビームの前記界面における、支持体の移動方向のビーム径が、この支持体の機械的位置決め精度の 1 0倍以上とされていれば、上記測定精度がより高いものとなる。その理由は、以下の通りである。この場合、上記位置決め誤差が生じても、その量はビーム径のたかだか 1 1 0であって、残りの 9 Z 1 0は常に測定範囲に含まれるため、位置決め誤差により生じる信号誤差を 1 1 0に軽減可能である。一般的な試料の定量分析等においては、この種の測定誤差を 1 Z 1 0に抑えられれば、実用上特に問題は無いと考えられる。

さらに前記第 1の目的に対応する本発明の全反射減衰を利用した測定装置において、測定ユニットが支持体の上側に支持され、光源が前記支持体より上の位置から下方に向けて光ビームを射出するように配設され、光学系が、前記下方に向けて射出された光ビームを上方に反射して、前記界面に向けて進行させる反射部材を備えている場合には、移動する支持体と光源および光学系との干渉について考慮する必要が無くなり、光源および光学系のレイアウトや、さらには、支持体の近くに配設する必要があるその他の要素のレイアウトの自由度が高くなる。

• また、前記第 1の目的に対応する本発明の全反射減衰を利用した測定装置において、測定ユニットが支持体の上側に支持され、光学系が光ビームを前記界面の下側から該界面に入射させるように構成され、光検出手段が支持体よりも上の位置で光検出面を下方に向けて配設されるとともに、前記界面で全反射した光ビームを上方に反射して、光検出手段に向けて進行させる反射部材が設けられている場合には、移動する支持体と光検出手段との干渉について考慮する必要が無くなり、光検出手段のレイアウトや、さらには、支持体の近くに配設する必要があるその他の要素のレイアウトの自由度が高くなる。

他方、前記第 1の目的に対応する本発明の全反射減衰を利用した測定装置において、支持体に支持される前およびノまたは支持された後の測定ユニットを、予め定められた設定温度に維持する温度調節手段が設けられている場合には、測定ュニット内の試料の温度変動に起因する測定精度の低下を防止することができる, また、前記第 1の目的に対応する本発明の全反射減衰を利用した測定装置において、支持体に支持された測定ユニットの試料保持機構に貯えられた試料を、全反射減衰の状態を検出する前に撹拌する手段が設けられている場合には、試料中の被検体の濃度の不均一に起因する測定精度の低下を防止することができる。

また、前記第 1の目的に対応する本発明の全反射減衰を利用した測定装置において、支持体に支持された複数の測定ユニットの少なくとも 1つに、試料の光学特性と関連した光学特性を有する基準液を供給する基準液供給手段が設けられるとともに、光検出手段によって得られた、試料に関する全反射減衰の状態を示すデータを、基準液に関する全反射減衰の状態を示すデータに基づいて補正する補正手段が設けられている場合には、温度等の環境条件による試料溶媒の屈折率変化や測定用光学系の特性変化を補償して、試料中の被検体の特性を正確に測定可能となる。さらに、前記第 1の目的に対応する本発明の全反射減衰を利用した測定装置において、

測定ュニッ卜の各々に付与された、. 個体識別情報を示すマークと、

測定に使用される測定ュニッ卜から前記マークを読み取る読取手段と、測定ュニッ卜に供給される試料に関する試料情報を入力する入力手段と、測定結果を表示する表示手段と、

この表示手段、前記入力手段および前記読取手段に接続されて、各測定ュニッ卜毎の前記個体識別情報と前記試料情報とを対応付けて記憶するとともに、ある測定ュニットに保持された試料について求められた測定結果を、その測定ュニッ卜に関して記憶されている前記個体識別情報および前記試料情報と対応付けて前記表示手段に表示させる制御手段とが設けられた場合は、測定ュニッ卜の個体識別情報と試料情報と測定結果とが対応付けて管理されることにより、測定ュニッ卜と試料との組合せを間違えて測定がなされたり、あるいは、ある試料に関する測定結果を別の試料の測定結果として取り違えて表示してしまうことが防止される。

一方、前記第 2の目的に対応する本発明による全反射減衰を利用した測定方法は、測定ュニットの 1つにおける試料に関して全反射減衰の状態を検出した後、支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、別の測定ュニッ卜における試料に関して同様に全反射減衰の状態を検出し、その後支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、上記 1つの測定ュニッ卜における試料に関して、再度全反射減衰の状態を検出するようにしたから、 1つの試料について時間間隔をおいて何回かの測定を行なう場合に、それらの測定の間の時間を利用して別の試料の測定を行なうことが可能となり、多数の試料についての測定を短時間で能率的に行なえるようになる。

他方、本発明者の研究によると、測定値に大きなバラツキが生じるという従来技術における問題は、光ビームを誘電体ブロックと金属膜等の薄膜層との界面で焦点を結ぶように入射させていることに起因していることが判明した。

すなわち、光ビームを上記界面で焦点を結ぶように入射させると、この界面における光ビームのスポットサイズは一般に 1 0 m〜数百 x m程度と極めて小さいものとなる。他方、誘電体ブロックの一面に形成される金属膜等の薄膜層には通常微細な凹凸が存在し、さらに、薄膜層上にセンシング媒体を固定してそれと試料中の特定物質とを結合反応させる場合には、センシング媒体の位置に応じて反応特性にムラができることもある。そこで、光ビームを前記界面に対して微細なスポットサイズで入射させると、上述した薄膜層の微細な凹凸や反応特性の状態が、該界面における光ビームの照射位置に応じて異なることになり、そのために測定値に大きなバラツキが生じてしまうのである。

この知見に基づいて、前記第 3の目的に対応する本発明の全反射減衰を利用した測定装置においては、光ビームが誘電体プロックと薄膜層との界面で焦点を結ばないように光学系を構成したので、この界面における光ビームのスポットサイズは、従来装置におけるのと比べてより大きなものとなる。このように光ビームのスポットサイズが大きなものとなっていれば、上述した薄膜層の微細な凹凸や反応特性を平均化した状態で測定がなされるようになり、測定値に大きなバラッキが生じることを防止可能となる。

図面の簡単な説明

図 1は本発明の第 1の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の全体図図 2は図 1の表面プラズモン共鳴測定装置の要部を示す一部破断側面図図 3は表面プラズモン共鳴測定装置における光ビーム入射角と、光検出器による検出光強度との概略関係を示すグラフ

図 4は本発明の第 2の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の要部を示す一部破断側面図

図 5は本発明の第 3の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の要部を示す一部破断側面図

図 6は本発明の第 4の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の側面図図 7は上記第 4の実施形態による表面ブラズモン共鳴測定装置の平面図図 8は上記第 4の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の要部を示す一部破断側面図

図 9は本発明の第 5の実施形態による漏洩モードセンサ一の要部を示す一部破断側面図図 1 0は本発明の第 6の実施形態による漏洩モードセンサーの要部を示す一部破断側面図

図 1 1は本発明の第 7の実施形態による表面ブラズモン共鳴測定装置の側面図図 1 2は本発明の第 8の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の側面図図 1 3は本発明の表面プラズモン共鳴測定装置におけるターンテーブルの駆動軸部分の構造例を示す一部破断側面図

図 1 4は本発明の第 9の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の要部を示す一部破断側面図

図 1 5は図 1 4の表面プラズモン共鳴測定装置の電気的構成を示すブロック図図 1 6は図 1 4の表面プラズモン共鳴測定装置における光ビーム入射角と検出光強度との関係、並びに光ビーム入射角と光強度検出信号の微分値との関係を示す概略図

図 1 7は図 1 4の表面プラズモン共鳴測定装置における測定値の変化の様子を例示するグラフ - 図 1 8は本発明の第 1 0の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置を示す平面図

図 1 9は図 1 8の表面プラズモン共鳴測定装置の要部を示す一部破断側面図図 2 0は本発明の第 1 1の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の要部を示す一部破断側面図

図 2 1は本発明の第 1 2の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の要部を示す一部破断斜視図

図 2 2は本発明の第 1 3の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置を示す斜視図

図 2 3は図 2 2の表面プラズモン共鳴測定装置の一部を示す斜視図

図 2 4は図 2 2の表面プラズモン共鳴測定装置の一部を示す平面図

図 2 5は図 2 2の表面プラズモン共鳴測定装置の一部を示す正面図

図 2 6は本発明の表面プラズモン共鳴測定装置に用いられる測定ュニット連結体の一例を示す斜視図

図 2 7は本発明の表面プラズモン共鳴測定装置に用いられる測定ュニッ卜連結体の別の例を示す斜視図

図 2 8は本発明の第 1 4の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置を示す一部側面図

図 2 9は本発明の第 1 5の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置を示す概略構成図

図 3 0は図 2 9の表面プラズモン共鳴測定装置における操作および情報処理の流れを示す図

図 3 1は本発明の第 1 6の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の要部を示す斜視図

図 3 2は本発明の表面プラズモン共鳴測定装置に用いられる測定ュニッ卜の別の例を示す一部破断側面図

図 3 3は本発明の第 1 7の実施形態による漏洩モードセンサ一の要部を示す一部破断側面図

'図 3 4は本発明の表面プラズモン共鳴測定方法の一実施形態における操作の流れを説明する説明図

図 3 5は本発明の表面プラズモン共鳴測定方法による測定結果の一例を示すグラフ

発明を実施するための最良の开態

以下、図面を参照して本発明の実施の形態を詳細に説明する。図 1は、本発明の第 1の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の全体形状を示すものであり、また図 2はこの装置の要部の側面形状を示している。

図 1に示す通りこの表面プラズモン共鳴測定装置は、複数の測定ュニット 10と、これら複数の測定ュニット 10を支持したターンテーブル 20と、測定用の光ビーム (レーザビーム） 30を発生させる半導体レーザ等のレーザ光源 31と、入射光学系を構成する集光レンズ 32と、光検出器 40と、上記ターンテーブル 20を間欠的に回動させる支持体駆動手段 50と、この支持体駆動手段 50の駆動を制御するとともに、上記光検出器 40の出力信号 Sを受けて後述の処理を行なうコントローラ 60と、試料自動供給機構 70とを有している。

上記測定ュニット 10は図 2に示す通り、例えば直方体状に形成された透明誘電体ブロック 1 1と、この誘電体ブロック 1 1の上面上に形成された例えば金、銀、銅、アルミニウム等からなる金属膜 12と、この金属膜 12の上に側方が閉じられた空間を画成する筒状部材からなる試料保持枠 13とから構成されている。この試料保持枠 13の中には、後述のようにして例えば液体の試料 15が貯えられる。

この測定ユニット 10は、誘電体ブロック 1 1と試料保持枠 13とを例えば透明樹脂等から一体成形してなるものであり、ターンテーブル 20に対して交換可能な測定チップを構成している。交換可能とするためには、例えばターンテーブル 20に形成された貫通孔に、測定ユニット 10を嵌合保持させる等すればよい。なお本例では、金属膜 12の上にセンシング物質 14が固定されているが、それについては後に詳述する。

ターンテーブル 20は複数（本例では 1 1個）の上記測定ユニット 10を、その回動軸 20 aを中心とする円周上に等角度間隔で支持するように構成されている。支持体駆動手段 50はステツビングモータ等から構成され、ターンテーブル 20を測定ュニット 10の配置角度と等しい角度ずつ間欠的に回動させる。

集光レンズ 32は図 2に示す通り、光ビーム 30を集光して収束光状態で誘電体ブロック 1 1に通し、誘電体ブロック 1 1と金属膜 12との界面 1 1 aに対して種々の入射角が得られるように入射させる。この入射角の範囲は、上記界面 1 1 aにおいて光ビーム 30の全反射条件が得られ、かつ、表面プラズモン共鳴が生じ得る角度範囲を含む範囲とされる。

なお光ビーム 30は、界面 1 1 aに対して p偏光で入射する。そのようにするためには、予めレーザ光源 31をその偏光方向が所定方向となるように配設すればよい。その他、波長板や偏光板で光ビーム 30の偏光の向きを制御してもよい。

光検出器 40は、多数の受光素子が 1列に配されてなるラインセンサ一から構成されており、受光素子の並び方向が図 2中の矢印 X方向となるように配されている。

一方コントローラ 60は、支持体駆動手段 50からその回動停止位置を示すァドレス信号 Aを受けるとともに、所定のシーケンスに基づいてこの支持体駆動手段 50 を作動させる駆動信号 Dを出力する。またこのコントローラ 60は、上記光検出器 40の出力信号 Sを受ける信号処理部 61と、この信号処理部 6 1からの出力を受ける表示部 62とを備えている。

試料自動供給機構 70は、例えば液体試料を所定量だけ吸引保持するピぺッ卜 71 と、このピペット 71を移動させる手段 72とから構成されたものであり、所定位置にセットされた試料容器 73から試料をピぺット 71に吸引保持し、所定の停止位置にある測定ュニット 10の試料保持枠 13内にその試料を滴下供給する。

以下、上記構成の表面プラズモン共鳴測定装置による試料分析について説明する。試料分析に際してターンテーブル 20は、前述のように支持体駆動手段 50によつて間欠的に回動される。そして、ターンテーブル 20が停止したとき所定位置に静止した測定ュニット 10の試料保持枠 13に、上記試料自動供給機構 70によって試料 15が供給される。

その後ターンテーブル 20が何回か回動されてから停止すると、試料保持枠 13に試料 15を保持している測定ュニット 10が、その誘電体ブロック 1 1に前記光ビーム 30が入射する測定位置（図 2中の右側の測定ユニット 10の位置）に静止する状態となる。この状態のとき、コントローラ 60からの指令でレーザ光源 31が駆動され、そこから発せられた光ビーム 30が前述のように収束する状態で、誘電体ブロック 1 1と金属膜 12との界面 11 aに入射する。この界面 1 1 aで全反射した光ビーム 30は、光検出器 40によって検出される。

光ビーム 30は、上述の通り収束光状態で誘電体ブロック 1 1に入射するので、上記界面 11 aに対して種々の入射角 0で入射する成分を含むことになる。なおこの入射角 0は、全反射角以上の角度とされる。そこで、光ビーム 30は界面 1 1 aで全反射し、この反射した光ビーム 30には、種々の反射角で反射する成分が含まれることになる。

このように光ビーム 30が全反射するとき、界面 1 1 aから金属膜 12側にエバネッセント波がしみ出す。そして、光ピ一ム 30が界面 1 1 aに対してある特定の入射角 Θ _{S P}で入射した場合は、このェパネッセント波が金属膜 12の表面に励起する表面プラズモンと共鳴するので、この光については反射光強度 Iが鋭く低下する。なお図 3には、この全反射減衰現象が生じた際の入射角 0と反射光強度 Iとの関係を概略的に示してある。

そこで、光検出器 40が出力する光量検出信号 Sから各受光素子毎の検出光量を調べ、暗線を検出した受光素子の位置に基づいて上記入射角（全反射減衰角） Θ

_{S P}を求め、予め求めておいた反射光強度 Iと入射角 0との関係曲線に基づけば、試料 15中の特定物質を定量分析することができる。コントローラ 60の信号処理部 61は、以上の原理に基づいて試料 15中の特定物質を定量分析し、その分析結果が表示部 62に表示される。

測定を 1つの試料 15に対して 1回だけ行なう場合は、以上の操作で測定が完了するので、測定を終えた測定ュニット 10をターンテーブル 20から手操作により、あるいは自動排出手段を用いて排出すればよい。一方、 1つの試料 15に対して測定を複数回行なう場合は、測定終了後も測定ュニット 10をそのままターンテープル 20に支持させておけば、ターンテーブル 20の 1回転後に、その測定ユニット 10 に保持されている試料 15を再度測定にかけることができる。

以上説明した通りこの表面プラズモン共鳴測定装置は、複数の測定ュニッ卜 10 をターンテーブル 20に支持させ、このターンテーブル 20を移動させて各測定ュニット 10を順次測定位置に配置するように構成されているから、複数の測定ュニット 10の各試料保持枠 13に保持させた試料 15を、ターンテーブル 20の移動にともなつて次々と測定に供することができる。それにより、この表面プラズモン共鳴測定装置によれば、多数の試料 15についての測定を短時間で行なうことが可能になる。

また本実施形態の表面プラズモン共鳴測定装置においては、試料自動供給機構 70を設けたことにより試料供給に要する時間も短縮して、多数の試料 15についての測定をより一層短時間で行なうことが可能になる。

また本実施形態では、誘電体ブロック 1 1、金属膜 12および試料保持枠 13を一体化して測定ュニット 10を構成し、この測定ユニット 10を測定チップとしてターンテーブル 20に対して交換可能としているので、測定が終了した試料 15を保持している測定ュニット 10をターンテーブル 20から取り外して新しい測定ュニット 10を該ターンテーブル 20に支持させることにより、新しい試料 15を次々と測定に供することができ、多数の試料 15についての測定をより一層短時間で行なうことが可能になる。

なお金属膜 12の表面に固定されているセンシング物質 14は、試料 15中の特定物質と結合するものである。このような特定物質とセンシング物質 14との組合せとしては、例えば抗原と抗体とが挙げられる。その場合は、全反射減衰角 0 _{S P}に基づいて抗原抗体反応を検出することができる。

つまりこの場合は、上記特定物質とセンシング物質 14との結合状態に応じてセンシング物質 14の屈折率が変化して、図 3の特性曲線が左右方向に移動する形に変化するので、全反射減衰角 0 _{S P}に応じて抗原抗体反応を検出することができるなおこの場合は、試料 15およびセンシング物質 14の双方が、分析対象の試料となる。

次に、図 4を参照して本発明の第 2の実施形態について説明する。図 4は、この第 2の実施形態の表面プラズモン共鳴測定装置の要部の側面形状を示している _c なおこの図 4において、図 2中の要素と同等の要素には同番号を付し、それらについての説明は特に必要のない限り省略する（以下、同様）。

この表面プラズモン共鳴測定装置は、図 2に示したものと比較すると、測定ュニットの構成が異なるものである。すなわち、ここで用いられている測定ュニット 10 ' は、ターンテーブル 20に固定された誘電体ブロック 1 Γ と、互いに一体化された試料保持枠 13 ' および金属膜 12とから構成されている。試料保持枠 13 ' は透明誘電体を用いて有底筒状に形成され、その底面上に金属膜 12が固定されて、両者で測定チップを構成している。

そしてこの測定チップは、誘電体ブロック 1 Γ から適宜取り外して交換可能とされている。なお測定チップを誘電体ブロック 1 Γ に組み合わせる際には、試料保持枠 13 ' と誘電体ブロック 1 Γ との間に屈折率マッチングオイルを介在させるのが好ましい。またこの場合は、試料保持枠 13 ' が誘電体ブロック 1 1 ' とともに 1つの誘電体プロックを構成し、この試料保持枠 13 ' と金属膜 12との界面 13 aに光ビーム 30が照射される。

上記構成の測定ユニット 10 ' を用いる場合も、測定が終了した試料 15を保持している上記測定チップを誘電体ブロック 1 Γ から取り外して新しい測定チップを該誘電体ブロック 1 Γ に組み合わせることにより、新しい試料 15を次々と測定に供することができ、多数の試料 15についての測定を短時間で行なうことが可能になる。次に、図 5を参照して本発明の第 3の実施形態について説明する。図 5は、この第 3の実施形態の表面プラズモン共鳴測定装置の要部の側面形状を示している, この表面プラズモン共鳴測定装置は、図 2に示したものと比較すると、誘電体ブロック 1 1と金属膜 12との界面 1 1 aに対する光ビーム 30の照射の仕方が異なるものである。すなわち本装置において集光レンズ 32は、円錘形ビームである光ビーム 30が上記界面 1 1 aで焦点を結ばないように、つまりいわゆるデフォーカス状態となるように配設されている。そのため、この光ビーム 30の界面 1 1 aにおけるスポットサイズは 5 0 0 m X 5 0 0 m程度となっている。それに対して、このような界面で焦点を結ぶように光ビームを入射させる従来装置において、光ビームのスポットサイズは一般に 1 0 0 m X 1 0 0 m程度である。

ターンテーブル 20は、支持体駆動手段 50によって機械的に移動されるから、位置決め誤差が生じることは避けられない。この位置決め誤差が生じると、そこに支持している測定ュニット 10の、集光レンズ 32から出射した光ビーム 30に対する相対的な停止位置が変動することになる。こうして測定ュニット 10の光ビーム 30 に対する位置が変動すると、表面プラズモン共鳴の状態を検出する上で誤差が生じる。より具体的には、前述した全反射減衰による暗線の位置測定に誤差が生じる。

しかしここで、上述のように光ビーム 30が界面 1 1 aにデフォーカス状態で入射するようになっていれば、表面プラズモン共鳴の状態検出（ここでは上記暗線の位置測定）の誤差が平均化されて、測定精度が高められる。

また、先に述べた通り本実施形態の表面プラズモン共鳴測定装置において、光ビーム 30の界面 1 1 aにおけるスポットサイズは 5 0 0 ^ m X 5 0 0 / m程度とかなり大きなものとなっている。そこで、金属膜 12に微細な凹凸が存在したり、上記結合反応の特性が金属膜 12上の位置毎に変わっていても、その凹凸や結合反応特性を平均化した状態で測定がなされるようになり、測定値に大きなバラツキが生じることを防止できる。

本実施形態のように光ビーム 30を界面 1 1 aにデフォーカス状態で入射させる場合、光ビーム 30の界面 1 1 aにおける、ターンテーブル 20の移動方向のビーム径は、このターンテーブル 20の機械的位置決め精度の 1 0倍以上としておくのが望ましい。その理由は、先に詳しく述べた通りである。

次に、図 6 , 7および 8を参照して本発明の第 4の実施形態について説明する。図 6と図 7はそれぞれ、この第 4の実施形態の表面プラズモン共鳴測定装置の側面形状と平面形状を示しており、また図 8はその要部の側面形状を示している。図 6と図 7に示される通りこの表面プラズモン共鳴測定装置においては、ターンテーブル 20に 90° の角度間隔で 4個の測定ユニット 80が支持され、夕一ンテーブル 20は 90° ずつ間欠的に矢印 R方向に回動するようになっている。したがって、ターンテーブル 20が停止したとき、該タ一ンテーブル 20の各測定ュニッ卜支持部は 4つの位置で順次静止することになる。それらの位置を、それぞれ測定ュニット供給位置 P l、試料供給位置 P 2、測定位置 P 3および測定ユニット排出位置 P 4とする。なお測定ュニット 80については後に詳しく説明する。

測定ュニット供給位置 P 1に静止した測定ュニット支持部に対しては、測定ュニット 80を複数収納したカセット 75から、チップ供給手段 76によって取り出された測定ユニット 80が供給される。なおチップ供給手段 76は、公知のエアサクションカップと、それを移動させる機構等から構成されたものであり、例えばカセット 75の底部に設けられた取り出し口から 1つずつ測定ュニット 80を吸着して取り出し、それを移動させて上記測定ュニット支持部に供給可能とされている。

試料供給位置 P 2に静止した測定ュニット支持部に支持されている測定ュニット 80に対しては、試料自動供給機構 70を用いて試料が供給される。

次に、測定位置 P 3に静止した測定ュニット支持部に支持されている測定ュニット 80に対しては、表面プラズモン共鳴測定手段 77を用いて、該測定ユニット 80 が保持している試料について分析がなされる。この試料分析に関しては、後に図 8を参照して詳しく説明する。

次に、測定ュニット排出位置 P 4に静止した測定ュニット支持部に支持されている測定ュニット 80は、チップ排出手段 78によってターンテーブル 20から排出される。このようにして空になった測定ユニット支持部は、次にターンテーブル 20 が 90° 回動すると上記測定ユニット供給位置 P 1に静止し、以後は上述したのと同様の処理が繰り返される。

以下、表面プラズモン共鳴測定手段 77による試料分析に関して、図 8を参照して説明する。ここに示される通り測定ユニット 80は、先に説明した測定ユニット 10と同様に、透明誘電体ブロック 81、金属膜 82および試料保持枠 83がー体的に形成されてなるものである。

レーザ光源 31から発せられた光ビーム 30は集光レンズ 90で集光され、ミラー 91 で反射して、誘電体プロック 81と金属膜 82との界面 81 aに入射する。この界面 81 aで全反射した光ビーム 30はミラー 92で反射し、コリメータ一レンズ 93で平行光化されて光検出器 40に受光される。この光検出器 40の出力信号 Sは、コント口一ラ 60 (図 6参照）の信号処理部 6 1に入力され、試料分析のために供される。この出力信号 Sに基づく試料分析は、第 1実施形態で説明したのと同様にしてなされる。

以上説明した通り本実施形態においては、測定チップとなる測定ュニッ卜 80を複数収納したカセット 75から測定ュニット 80を 1つずつ取り出して、ターンテ一ブル 20に支持される状態に供給するチップ供給手段 76を設けたことにより、測定チップの供給作業が能率化され、多数の試料 15の測定に要する時間を十分に短縮可能となる。

なお上述のように透明誘電体ブロック 8 1、金属膜 82および試料保持枠 83がー体的に形成されてなる測定ュニット 80に限らず、図 4に示したように金属膜 12および試料保持枠 13 ' が誘電体ブロック 1 1 ' に対して交換可能に形成された測定ュニット 10 ' を適用する場合も、金属膜 12および試料保持枠 13 ' を一体化して測定チップとし、それら複数をカセットに収納して自動供給するように構成すれば、上述と同様に測定チップの供給作業を能率良く行なえるようになる。

また、以上説明した各実施形態では、測定ユニットを支持する支持体として回動する夕ーンテーブル 20が用いられているが、支持体の形状や移動方式はこれに限られるものではない。例えば、複数の測定ユニットを支持した支持体を往復直線移動するように構成し、その移動にともなって複数の測定ユニットを順次測定部にセッ卜するようにしても構わない。 '

その場合、 1つの試料に対して複数回の測定を行なう必要があるときは、光ビ —ムを測定ュニッ卜に照射する光学系と光検出手段とを備えてなる測定部を複数設けておけば、支持体の移動にともなって測定ュニットが順次測定部にセットされ、各測定部で測定を行なえるようになる。あるいは、そのような測定部を 1つだけ設け、支持体を一方向に移動させて測定ユニットを測定部にセットし、測定を行なった後、支持体を逆方向に移動させてその測定ュニットを再度測定部にセットし、測定を行なうようにしてもよい。

このように支持体を正、逆方向に移動させる方式は、先に説明したターンテ一ブル 20を用いる場合にも適用可能である。またこの夕一ンテーブル 20を用いる場合に、測定部を複数設けて、ターンテーブル 20が 1回転する間に 1つの測定ュニットに関して複数回測定を行なうように構成することも可能である。

次に、本発明の第 5の実施形態について説明する。図 9は、本発明の第 5の実施形態による、全反射減衰を利用した測定装置の要部の側面形状を示すものである。なおこの図 9では、図 2中の要素と同等の要素に対して、同図中のものと同番号を付してある。

本実施形態の測定装置は、先に説明した漏洩モードセンサーであり、本例でも測定チップ化された測定ュニット 1 10を用いるように構成されている。この測定ュニット 1 10を構成する誘電体ブロック 1 1の一面（図中の上面）にはクラッド層 1 11 が形成され、さらにその上には光導波層 112が形成されている。

誘電体ブロック 1 1は、例えば合成樹脂や B K 7等の光学ガラスを用いて形成されている。一方クラッド層 1 1 1は、誘電体ブロック 1 1よりも低屈折率の誘電体や、金等の金属を用いて薄膜状に形成されている。また光導波層 1 12は、クラッド層 11 1 よりも高屈折率の誘電体、例えば P MMAを用いてこれも薄膜状に形成されている。クラッド層 1 11の膜厚は、例えば金薄膜から形成する場合で 36. 5 n m、光導波層 1 12の膜厚は、例えば P MM Aから形成する場合で 700 n m程度とされる。

上記構成の漏洩モードセンサ一において、レーザ光源 31から出射した光ビーム 30を誘電体ブロック 1 1を通してクラッド層 111に対して全反射角以上の入射角で入射させると、該光ビーム 30が誘電体プロック 1 1とクラッド層 1 1 1との界面 1 1 aで全反射するが、クラッド層 1 11を透過して光導波層 112に特定入射角で入射した特定波数の光は、該光導波層 1 12を導波モードで伝搬するようになる。こうして導波モ一ドが励起されると、入射光のほとんどが光導波層 1 12に取り込まれるので、上記界面 1 1 aで全反射する光の強度が鋭く低下する全反射減衰が生じる。光導波層 1 12における導波光の波数は、該光導波層 1 12の上の試料 15の屈折率に依存するので、全反射減衰が生じる上記特定入射角を知ることによって、試料 15 の屈折率や、それに関連する試料 15の特性を分析することができる。信号処理部 61は、以上の原理に基づいて試料 15中の特定物質を定量分析し、その分析結果が図示外の表示部に表示される。

本実施形態の漏洩モードセンサーも、複数の測定ユニット 1 10をターンテーブル 20に支持させ、この夕一ンテ一ブル 20を移動させて各測定ュニット 1 10を順次測定位置に配置するように構成されているから、複数の測定ュニット 1 10の各試料保持枠 13に保持させた試料 15を、ターンテーブル 20の移動にともなって次々と測定に供することができる。それにより、この漏洩モードセンサ一によれば、多数の試料 15についての測定を短時間で行なうことが可能になる。

また本実施形態でも、誘電体ブロック 1 1、クラッド層 1 1 1および光導波層 1 12を一体化して測定ュニット 1 10を構成し、この測定ュニッ卜 1 10を測定チップとしてターンテーブル 20に対して交換可能としているので、測定が終了した試料 15を保持している測定ユニット 1 10を夕一ンテ一ブル 20から取り外して新しい測定ュニット 1 10を該ターンテーブル 20に支持させることにより、新しい試料 15を次々と測定に供することができ、多数の試料 15についての測定をより一層短時間で行なうことが可能になる。

次に、本発明の第 6の実施形態について説明する。図 1 0は、本発明の第 6の実施形態による、全反射減衰を利用した測定装置の要部の側面形状を示すものである。なおこの図 1 0では、図 9中の要素と同等の要素に対して、同図中のものと同番号を付してある。

本実施形態の測定装置も漏洩モードセンサーであり、測定チップ化された測定ュニッ卜 120を用いるように構成されている。この測定ュニット 120を構成する誘電体ブロック 1 1の一面（図中の上面）にはクラッド層 1 1 1が形成され、その上には光導波層 1 12が形成され、さらにその上にセンシング物質 14が固定されている。本実施形態の測定装置は基本的に、測定ュニッ卜 120において上記センシング物質 14 が固定されている点のみが、図 9の装置と異なるものである。

物質 14は、図 2の装置におけるセンシング物質 14と同様に、試料 15 中の特定物質と結合するものである。このような特定物質とセンシング物質 14との組合せとしては、本例でも例えば抗原と抗体とを挙げることができる。その場合は、全反射減衰角 Θ _{S P}に基づいて抗原抗体反応を検出することができる。

つまりこの場合も、光ビーム 30の界面 11 aに対する入射角 Θと反射光強度 Iとの関係は基本的に図 3のものと同様となるが、上記特定物質とセンシング物質 14 との結合状態に応じてセンシング物質 14の屈折率が変化して光導波層 112の実効屈折率が変化し、それによつてこの関係が変化するので、全反射減衰角 0 _{S P}に応じて抗原抗体反応を検出することができる。

次に、本発明の第 7の実施形態について説明する。図 1 1は、本発明の第 7の実施形態による、全反射減衰を利用した測定装置の要部の側面形状を示すものである。なおこの図 1 0では、図 1および図 2中の要素と同等の要素に対して、同図中のものと同番号を付してある。

本実施形態の測定装置は表面プラズモン共鳴測定装置であり、ターンテーブル 20の上面に形成された測定ュニッ卜保持部 128の上に、試料 15を貯えた測定ュニット 10を保持して用いるように構成されている。なおこの測定ユニット 10は、誘電体ブロック 1 1の形状が多少異なるだけで、図 1および図 2に示した装置で用いられた測定ュニット 10と基本的に同様の構成を有するものである。

本装置において、誘電体ブロック 1 1と金属膜 12との界面 1 1 a (図 2参照）に対して下側から光ビーム 30を入射させる点は、図 2の構成と同様であるが、上記界面 1 1 aで全反射した光ビーム 30を反射させるミラ一 121が設けられ、そこで全反射して上向きに進行する光ビーム 30が、光検出面を下方に向けて該ミラー 121より上に配設された光検出器 40によって検出されるようになっている。

このように、全反射した光ビーム 30をミラ一 121で反射させ、光検出器 40を夕一ンテ一ブル 20よりも上の位置に配設するのであれば、回動するターンテーブル 20 と光検出器 40との干渉について考慮する必要が無くなり、光検出器 40のレイァゥトゃ、さらには、夕一ンテーブル 20の近くに配設する必要があるその他の要素のレイアウトの自由度が高くなる。

次に、本発明の第 8の実施形態について説明する。図 1 2は、本発明の第 8の実施形態による、全反射減衰を利用した測定装置の要部の側面形状を示すものである。本実施形態の測定装置も表面プラズモン共鳴測定装置であり、この装置は図 1 1の装置と比較すると、光ビーム 30を反射させるミラー 122が設けられて、レ —ザ光源 31がこのミラ一 122より上に配設されている点が異なるものである。

こうして、光検出器 40とともにレーザ光源 31もターンテーブル 20より上の位置に配設すれば、移動するターンテーブル 20と光検出器 40およびレーザ光源 31との千渉について考慮する必要が無くなり、光検出器 40およびレ一ザ光源 31の双方のレイアウトや、さらには、夕一ンテーブル 20の近くに配設する必要があるその他の要素のレイァゥトの自由度が高くなる。

なお、以上説明した第 7および第 8の実施形態における光検出器 40やレーザ光源 31のレイアウトは、表面プラズモン共鳴測定装置に限らず、図 9や図 1 0に示したような漏洩モードセンサーにおいても勿論適用可能であり、そのようにした場合も、上述と同様の効果を奏することができる。

また、このような光検出器 40やレーザ光源 31のレイアウトは、ターンテーブルを用いる表面プラズモン共鳴測定装置や漏洩モードセンサ一に限らず、前述したように複数の測定ュニットを支持して往復直線移動する支持体を用いる表面ブラズモン共鳴測定装置や漏洩モードセンサーに対しても勿論適用可能であり、そのようにした場合も、上述と同様の効果を奏することができる。

ところで図 1に示したターンテーブル 20は、より詳しくは図 1 3に示すように、支持体駆動手段 50を構成するステッピングモータ等の駆動源 50 aに回動軸 20 aを介して連結され、この駆動源 50 aによって回動される。そして一般に回動軸 20 a は、少なくとも 1つ、通常は複数のころがり軸受け 130を介して、支持体駆動手段 50の本体に固定された軸保持部 50 bに支承されている。

上述のころがり軸受け 130は、回動軸 20 aに嵌合固定される内輪 130 aと、軸保持部 50 bに嵌合固定される外輪 130 bと、これらの内輪 130 aと外輪 130 bとの間で転動する球あるいはころからなる転動体 130 c (図は球を示す）とから構成されるものである。このような構成のころがり軸受け 130においては、回動軸 20 aが駆動源 50 aによって回動されると、それと一体的に内輪 130 aが回転し、転動体 130 c はこの内輪 130 aに連れてその上を自転しながら公転する。

したがって、転動体 130 cの真円度が劣っていたり、内輪 130 aや外輪 130 bの表面粗さが大きいと、内輪 130aの上における転動体 130cの公転位置に応じて、内輪 130 aの、つまりは回動軸 20 aの径方向位置や傾きが変動することになる。そのようになると、ターンテーブル 20の回転中心がずれたり、またその姿勢が水平状態から傾くようになってしまう。夕ーンテーブル 20がこのような挙動をすると、そこに支持されている測定ユニット 10 (図 2参照）の姿勢が変わるので、前記界面 11 aに対する光ビーム 30の入射角が変動し、それが試料 15についての測定結果に誤差を生じる原因となる。

以下、このような測定誤差の発生を防止するための、ターンテーブル 20の回転制御について説明する。ここで、ターンテーブル 20には一例として 16個の測定ユニット 10が等角度間隔、つまり 22. 5° 間隔で支持されるものとする。また、それらの測定ュニット 10が支持されるターンテーブル 20上の位置を、各々 1 c h (チャンネル）， 2 c h， 3 c h…… 16 c hと称する。

各チャンネルに支持された測定ユニット 10に対しては、既に説明した通り、夕ーンテーブル 20が停止したところで、図 2に示した構成により光ビーム 30の照射および全反射光強度の検出がなされる。なお以下では、この操作を受ける測定ュニット 10の停止位置を「検出位置」と称する。

本例では 5 c hおきに、つまり 1 12. 5° の間欠回転角度で各チャンネルの測定ュニット 10が上記検出位置に設定されるものとし、まずターンテーブル 20の第 1回転目では l c h→6 c h→l 1 c h→ 16 c hの順で、第 2回転目では 5 c h→10 c h→1 5 c h→の順で、第 3回転目では 4 c h→9 c h→14 c h の順で、第 4回転目では 3 c h→8 c h→l 3 c hの順で、第 5回転目では 2 c h→7 c h→l 2 c hの順で、各チャンネルの測定ュニット 10が順次検出位置に設定される。なお、これらの 5回転の方向は全て同じ方向である。

こうして各チャンネルの測定ュニット 10が検出位置に設定され、それに対して光ビーム 30の照射および全反射光強度の検出がなされるとき、別のチャンネルの測定ュニット 10に対して試料 15の供給等の別の操作がなされることも、既に説明した通りである。

以上のようにしてターンテーブル 20が間欠的に 5回転され、 1 6チャンネルの測定ュニット 10の全てに対して所定の操作がなされると、次にターンテーブル 20 は、上記 5回転の方向とは反対方向に連続的に 5回転される。測定のために夕一ンテーブル 20が間欠的に 5回転される間、前述した通りころがり軸受け 130の転動体 130 cは内輪 130 aの上を公転して行くが、次いでターンテーブル 20が反対方向に連続的に 5回転されると、上記転動体 130 cは、この一連の測定が開始したときの最初の公転位置に戻される。

したがって、例えば図 3に示した特性の時間を追った変化を調べる等のために、 1つの試料 15に対して複数回の測定を行なう場合は、上記ターンテーブル 20の反対方向への 5回転の後に、測定のための間欠的な 5回転を行なえば、同一の測定ユニット 10が検出位置に複数回設定されたとき、それぞれの回において、ころがり軸受け 130の転動体 130 cの公転位置は全て同じとなる。そのようになっていれば、同一の測定ュニット 10は各回の測定において共通の姿勢に保たれることになり、各回の測定毎に界面 1 1 aに対する光ビーム 30の入射角が変動して測定誤差が生じることが防止される。

なお、以上のようにして測定誤差の発生を防止するに際して、ターンテーブル 20におけるチャンネルの設定数や、ターンテーブル 20の間欠回転の角度や、一連の測定における回転数等は、以上説明した例におけるものに限らず、その他適宜に設定し得るものである。

また以上説明したターンテーブル 20の回転の制御は、表面プラズモン共鳴測定装置に限らず、図 9や図 1 0に示したような漏洩モードセンサーにおいても適用可能であり、そのようにした場合も、上述と同様に測定誤差の発生を防止する効果が得られる。

ところで、上述の表面ブラズモン共鳴測定装置や漏洩モードセンサーによる測定値は、装置周囲の温度等の条件の変化に応じて変動しやすくなつている。それは、温度等によって試料液の屈折率が変わったり、装置の測定用光学系に微小な特性変化が生じるからである。以下、このような.原因による測定値の変動を防止できるようにした、本発明の第 9の実施形態について説明する。

図 1 4は、本発明の第 9の実施形態による、全反射減衰を利用した測定装置の要部の側面形状を示すものである。本実施形態の測定装置は表面プラズモン共鳴測定装置であり、例えば概略四角錐の一部が切り取られた形状とされた誘電体ブロック 210と、この誘電体プロック 210の一面（図中の上面）に形成された、例えば金、銀、銅、アルミニウム等からなる金属膜 212とを有している。

誘電体プロック 210は例えば透明樹脂等からなり、金属膜 212が形成された部分の周囲が嵩上げされた形とされ、この嵩上げされた部分 210 aは液体の試料 211を貯える試料保持部として機能する。なお本例では、金属膜 212の上にセンシング物質 230が固定されるが、このセンシング物質 230については後述する。

誘電体ブロック 210は金属膜 212とともに、使い捨ての測定ユニット（測定チップ） 222を構成しており、例えば図 1の装置のターンテーブル 20と同様のターンテ一ブル 231に複数設けられたチップ保持孔 231 aに 1個ずつ嵌合支持される。誘電体プロック 210がこのようにしてターンテーブル 231に支持された後、ターンテ一ブル 231が一定角度ずつ間欠的に回動され、所定位置に停止した誘電体ブロック 210に対して液体試料 211が滴下され、該液体試料 211が試料保持部 210 a内に保持される。その後さらにターンテ一ブル 231が一定角度回動されると、誘電体ブロック 210がこの図 1 4に示した測定位置に送られ、そこで停止する。

本実旌形態の表面プラズモン共鳴測定装置は、上記誘電体ブロック 210に加えてさらに、 1本の光ビーム 213を発生させる半導体レーザ等からなるレーザ光源 214 と、上記光ビーム 213を誘電体ブロック 210に通し、該誘電体ブロック 210と金属膜 212との界面 210 bに対して、種々の入射角が得られるように入射させる光学系 215 と、上記界面 210 bで全反射した光ビーム 213を平行光化するコリメーターレンズ 16と、この平行光化された光ビーム 213を検出する光検出手段 17と、この光検出手段 17に接続された差動アンプアレイ 18と、ドライバ 19と、コンピュータシステム等からなる信号処理部 220と、この信号処理部 220に接続された表示手段 21とを備えている。

図 1 5は、この表面プラズモン共鳴測定装置の電気的構成を示すプロック図である。図示の通り上記ドライバ 19は、差動アンプアレイ 18の各差動アンプ 18 a、 18 b , 18 c……の出力をサンプルホールドするサンプルホールド回路 22 a、 22 b、 22 c……、これらのサンプルホールド回路 22 a、 22 b , 22 c……の各出力が入力されるマルチプレクサ 23、このマルチプレクサ 23の出力をデジタル化して信号処理部 220に入力する AZD変換器 24、マルチプレクサ 23とサンプルホールド回路 22 a、 22b, 22c……とを駆動する駆動回路 25、および信号処理部 220からの指示に基づいて駆動回路 25の動作を制御するコントローラ 26から構成されている。

図 1 4に示す通り、レーザ光源 214から発散光状態で出射した光ビーム 213は、光学系 215の作用により、誘電体ブロック 210と金属膜 212との界面 210b上で集束する。したがって光ビーム 213は、界面 210bに対して種々の入射角 Θで入射する成分を含むことになる。なおこの入射角 0は、全反射角以上の角度とされる。そこで、光ビーム 213は界面 210bで全反射し、この反射した光ビーム 213には、種々の反射角で反射する成分が含まれることになる。

なお光ビーム 213は、界面 210bに対して p偏光で入射させる。 4のようにするためには、予めレーザ光源 214をその偏光方向が所定方向となるように配設すればよい。その他、波長板や偏光板で光ビーム 213の偏光の向きを制御してもよい。界面 210 bで全反射した後、コリメ一夕一レンズ 16によって平行光化された光ビーム 213は、光検出手段 17により検出される。本例における光検出手段 17は、複数のフォトダイオード 17a、 17b, 17c……が 1列に並設されてなるフォトダイォ一ドアレイであり、図 1 4の図示面内において、平行光化された光ビーム 213の進行方向に対してフォトダイオード並設方向がほぼ直角となる向きに配設されている。したがって、上記界面 210bにおいて種々の反射角で全反射した光ビーム 213 の各成分を、それぞれ異なるフォトダイオード 17a、 17b, 17c……が受光することになる。

上記フォトダイオード 17a、 17b、 17c……の各出力は、差動アンプアレイ 18 の各差動アンプ 18 a、 18b, 18c……に入力される。この際、互いに隣接する 2 つのフォトダイオードの出力が、共通の差動アンプに入力される。したがって各差動アンプ 18 a、 18b, 18c……の出力は、複数のフォトダイオード 17 a、 17 b、 17c……が出力する光検出信号を、それらの並設方向に関して微分したものと考えることができる。

各差動アンプ 18a、 18b、 18c……の出力は、それぞれサンプルホールド回路 22a, 22b、 22c……により所定のタイミングでサンプルホールドされ、マルチプレクサ 23に入力される。マルチプレクサ 23は、サンプルホールドされた各差動アンプ 18a、 18b, 18c……の出力を、所定の順序に従って A/D変換器 24に入力する。 AZD変換器 24はこれらの出力をデジタル化して信号処理部 220に入力する。

図 16は、界面 210bで全反射した光ビーム 213の入射角 0毎の光強度と、差動アンプ 18a、 18b、 18c……の出力との関係を説明するものである。ここで、光ビーム 213の界面 210bへの入射角 0と上記光強度 Iとの関係は、同図 Aのグラフに示すようなものであるとする。

界面 210bにある特定の入射角 0_SPで入射した光は、金属膜 212と試料 211との界面に表面プラズモンを励起させるので、この光については反射光強度 Iが鋭く低下する。つまり 0_SPが全反射減衰角であり、この角度 0 _SPにおいて反射光強度 Iは最小値を取る。この反射光強度 Iの低下は、図 14に Dで示すように、反射光宁の暗線として観察される。

また図 16 Bは、フォトダイオード 17a、 17b, 17c……の並設方向を示しており、先に説明した通り、これらのフォトダイオード 17a、 17b、 17c……の並設方向位置は上記入射角 0と一義的に対応している。

そしてフォトダイオード 17a、 17b、 17c……の並設方向位置、つまりは入射角 0と、差動アンプ 18a、 18 b、 18c……の出力 I ' (反射光強度 Iの微分値）との関係は、同図 Cに示すようなものとなる。

信号処理部 220は、 A/D変換器 24から入力された微分値 I ' の値に基づいて、差動アンプ 18a、 18b, 18c……の中から、全反射減衰角 0 _SPに対応する微分値 I ' =0に最も近い出力が得られているもの（図 1 6の例では差動アンプ 18dとなる）を選択し、それが出力する微分値 I ' に後述の補正処理を施してから、その値を表示手段 21に表示させる。なお、場合によっては微分値 I ' =0を出力している差動アンプが存在することもあり、そのときは当然その差動アンプが選択される。

以後、所定時間が経過する毎に上記選択された差動アンプ 18dが出力する微分値 I ' が、上記補正処理を受けてから表示手段 21に表示される。この微分値 I，は、測定ユニット 222の金属膜 212 (図 14参照）に接している物質の誘電率つまりは屈折率が変化して、図 16 Aに示す曲線が左右方向に移動する形で変化すると、それに応じて上下する。したがって、この微分値 I ' を時間の経過とともに測定し続けることにより、金属膜 212に接している物質の屈折率変化、つまりは特性の変化を調べることができる。

特に本実施形態では金属膜 212に、液体試料 21 1の中の特定物質（被検体）と結合するセンシング物質 230を固定しており、それらの結合状態に応じてセンシング物質 230の屈折率が変化するので、上記微分値 I ' を測定し続けることにより、この結合状態の変化の様子を調べることができる。つまりこの場合は、液体試料 21 1 およびセンシング物質 230の双方が、分析対象の試料となる。そのような特定物質とセンシング物質 230との組合せとしては、例えば抗原と抗体等が挙げられる。以上の説明から明かなように本実施形態では、光検出手段 17として複数のフォトダイオード 17 a、 17 b、 17 c……が 1列に並設されてなるフォトダイオードァレイを用いているので、液体試料 21 1に応じて図 1 6 Aに示す曲線が左右方向に移動する形である程度大きく変化しても、暗線検出が可能である。つまり、このようなアレイ状の光検出手段 Πを用いることにより、測定のダイナミックレンジを大きく確保することができる。

なお、複数の差動アンプ 18 a、 18 b、 18 c……からなる差動アンプアレイ 18を用いる代わりに 1つの差動アンプを設け、フォトダイオード 17 a、 17 b、 17 c - …の各出力をマルチプレクサで切り替えて、それらのうちの隣接する 2つの出力をこの 1つの差動アンプに順次入力するようにしても構わない。

次に、微分値 I ' に対してなされる上述の補正処理について詳しく説明する。図 1 4に示されるように、ターンテ一ブル 231に固定された測定ュニット 222の一つの停止位置の上方に、基準液自動供給機構 221が配設されている。この基準液自動供給機構 221は、図 1に示された試料自動供給機構 70と同様の基本構造を有するものであり、ターンテーブル 231に支持された複数の測定ュニット 222のうちの 1 個に基準液を滴下供給する。なお、この基準液が供給された測定ュニット 222に対して液体試料 211は供給されない。

ここで、本例の液体試料 211は被検体を溶媒に溶解させてなるものであり、そして上記基準液としては、この溶媒が用いられる。例えば被検体がピオチン化インスリンであり、溶媒として 0. 1 % B S A液を含む P B S (リン酸バッファ液）が使用される場合には、この 0. 1 % B S A液を含む P B Sが基準液として用いられる。以上説明のようにして、ターンテーブル 231に支持された複数の測定ュニット 222の 1つには基準液が、そして残りの測定ュニット 222には液体試料 21 1が供給され、各測定ユニット 222に貯えられた液体試料 211に対して、前述の通りにして微分値 I ' の測定がなされる。それとともに、 1つの測定ユニット 222に貯えられた基準液に対しても、同様にして微分値 I ' の測定がなされる。

ここで図 1 7 Aおよび図 1 7 Bに、ある 1つの測定ュニット 222に貯えられた液体試料 211に関する微分値 I ' と、基準液に関する微分値 I ' の、時間経過に伴う変化の様子を例示する。図中では、前者を実測データとして黒丸で、後者を補正用データとして白丸で示してある。

上記実測データ、すなわち液体試料 21 1に関する微分値 I 'の時間経過に伴う変化を知ることにより、既述のように、液体試料 21 1の中の特定物質（被検体）とセンシング物質 230との結合状態を求めることができるが、この実測データは、装置周囲の温度等の条件の影響を受けている。それは、温度等によって液体試料 21 1 の溶媒の屈折率が変わったり、装置の測定用光学系に微小な位置変化が生じるからである。

信号処理部 220が実測データとしての微分値 I 'に対して行なう補正処理は、その微分値 I ' から、補正用データとしての微分値 I ' を減算する処理である。つまり補正後のデータは、図 1 7 Aおよび図 1 7 Bにおいてそれぞれ連続曲線で示すようなものとなる。なお上記の減算は、センシング物質 230との反応時間が互いに等しい液体試料 21 1と基準液に関する各微分値 I ' の間で行なわれる。

基準液に関する微分値 I ' は、液体試料 211の中の特定物質（被検体）とは関わり無く、基準液つまり液体試料 21 1の溶媒の屈折率に応じた値を取り、装置の光学系に微小な位置変化があれば、それも反映しているものである。したがって、実測データとしての微分値 I ' から、このような基準液に関する微分値 I ' を差し引く補正を行なえば、補正後のデータは、温度等の環境条件による溶媒の屈折率変化や測定用光学系の特性変化を補償して、純粋に液体試料 21 1中の被検体の特性を示すものとなる。

次に、本発明の第 1 0の実施形態について説明する。図 1 8は、本発明の第 1 0の実施形態による、全反射減衰を利用した測定装置の要部の平面形状を示すも W のである。なお本実施形態の測定装置は表面プラズモン共鳴測定装置であり、この図 1 8においては、図 7中の要素と同等の要素に対して、同図中のものと同番号を付してある。すなわち、 20が矢印 R方向に間欠的に回動するターンテーブル、 70が試料自動供給機構、 76がチップ供給手段、 77が表面プラズモン共鳴測定手段、 78がチップ排出手段である。

本例において、ターンテーブル 20は 9 6個の測定ユニット 80を支持して、 3 . 7 5 ° (= 3 6 0 + 9 6 )の角度間隔で間欠的に回動するように構成されている。そしてチップ供給手段 76は、 9 6個の測定ュニット 80を収容したゥエルプレート 240をセット部 241に受け入れ、そこから測定ュニット 80を 1個ずつ順次夕一ンテ一ブル 20の上に供給する。なお本例では、測定ユニット 80の金属膜上に予め、図 2に示したセンシング物質 14と同様のセンシング物質が固定され、該測定ュニッ卜 80はその状態でターンテーブル 20の上に供給される。

また液体試料 15も 9 6穴のゥエルプレ一ト 242の各ゥエルに予め貯えられ、このゥエルプレート 242が試料自動供給機構 70のセット部 243にセッ卜され、そこから各試料 15が、ターンテーブル 20上の測定ユニット 80に供給される。表面ブラズモン共鳴測定手段 77による測定は、既に説明したの同様にしてなされる。そして、測定に供された後の測定ユニット 80は、チップ排出手段 78によって、ターンテ一ブル 20から回収用ゥエルプレート 244の中に排出される。

以上のような構成の装置は、所定のセンシング物質に結合する特定物質を見いだす、前述のランダムスクリーニングに好適に使用され得るものである。

先に述べた通り、装置周囲の温度変化によって液体試料 15の屈折率が変わると、表面プラズモン共鳴測定装置による測定値が変化してしまう。以下、この液体試料 15の温度変化を防止するための構成について説明する。

図 1 9は、前述した試料自動供給機構 70のセット部 243の側面形状を示すものである。図示の通りこのセット部 243には、ゥエルプレート 242の各ゥエル（液体試料 15を貯える部分）を収める 9 6個の凹部 245 aを有する金属ブロック 245が配設され、この金属ブロック 245には、その温度を変化させるペルチェ素子やヒータ等からなる温度調節手段 246と、該金属ブロック 245の温度を検出する温度センサ 247 とが取り付けられている。この温度センサ 247の温度検出信号 S 1はコントローラ 248に入力され、コントローラ 248がこの温度検出信号 S 1に基づいて温度調節手段 246の駆動を制御することにより、金属ブロック 245の温度が予め定められた設定温度に保たれる。なお金属ブロック 245は、熱伝導率の高い例えば銅等から形成するのが望ましい。

以上のようにして金属ブロック 245の温度を設定温度に保てば、ゥエルプレ一卜 242の各ゥエルに貯えられて測定ュニッ卜 80に供給される液体試料 15もこの設定温度に維持されるので、該液体試料 15の屈折率がその温度に応じて変化して、表面ブラズモン共鳴測定装置による測定値が変化してしまうことを防止できる。金属プロック 245の温度を設定温度に保っためには、上述のように金属プロック 245に取り付けられたペルチェ素子ゃヒ一夕等からなる温度調節手段 246を用いる代わりに、図 2 0に示す本発明の第 1 1実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置のように、温度調節された液体を循環させる機構を用いてもよい。

すなわち、この図 2 0に示す表面プラズモン共鳴測定装置においては、金属ブロック 245に、その全域をくまなく通過する液体流路 245 bが形成され、この液体流路 245 bの上流端および下流端には循環通路 250が接続されている。そしてこの循環通路 250の途中には、例えば水等の液体を循環圧送させるポンプ 251と、この液体を加温するヒー夕 252とが設けられている。

上記ヒータ 252の駆動は、図 1 9に示したのと同様の温度センサ 247およびコントローラ 248によって制御され、それにより、循環通路 250を流れて金属ブロック 245の液体流路 245 bに送られる液体の温度が予め定められた設定温度に保たれ、ひいては金属ブロック 245の温度がこの設定温度に保たれる。こうして金属ブロック 245の温度を設定温度に保つことにより、この場合も、液体試料 15の屈折率がその温度に応じて変化して測定値が変化してしまうことを防止できる。

なお、上述のように液体試料 15の温度変化によって測定値が変化してしまうことを防止する上では、ターンテーブル 20上に供給された後の測定ュニット 80の中の液体試料 15の温度変化も抑制することが望ましい。以下、そのように形成された、本発明の第 1 2実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置について説明する。

図 2 1は、本発明の第 1 2実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の一部の斜視形状を示すものである。なお同図においては、図 1 8および図 1 9中に示されているものと同等の要素について、それらの図におけるのと同じ番号を付して示してある。

本実施形態の装置ではターンテ一プル 20の上に、概略、高さの低い円筒形部材の上側の開口が円板によって閉じられた形のカバー 260が配置され、ターンテープル 20の上方の空気がこのカバ一 260の内部に閉じ込められて、カバ一 260の外と流通し難くなつている。ただしこのカバー 260には、最小限、試料自動供給機構 70 の試料滴下用ピぺット 71を受け入れるための小さな開口 260 a、光学系の部分がケース 262に収められてなる表面プラズモン共鳴測定手段 77を受け入れるための開口 260 b、図示外のチップ供給手段を受け入れるための小さな開口 260 c、および同じく図示外のチップ排出手段を受け入れるための小さな開口 260 dが設けられている。

そしてカバー 260には、その内部の温度を変化させるペルチェ素子やヒータ等からなる温度調節手段 246と、該カパー 260内の温度を検出する温度センサ 247とが取り付けられている。この温度センサ 247の温度検出信号 S 1はコント口一ラ 248に入力され、コントローラ 248がこの温度検出信号 S 1に基づいて温度調節手段 246 の駆動を制御することにより、カバー 260内の温度が予め定められた設定温度に保たれる。

以上のようにしてカバー 260内の温度を設定温度に保てば、ターンテ一プル 20 上の測定ュニット 80の中の液体試料 15もこの設定温度に維持されるので、該液体試料 15の屈折率がその温度に応じて変化して、表面プラズモン共鳴測定装置による測定値が変化してしまうことを防止できる。

なお、以上説明のようにターンテーブル 20上の測定ュニット 80中の液体試料 15 を設定温度に保つ機構と、前述の図 1 9、図 2 0に示したように測定ユニット 80 に供給する前の液体試料 15を設定温度（上記設定温度と同じ値）に保つ機構の双方を併せて適用してもよく、そのようにすれば、温度によって測定値が変化してしまうことを防止する効果はさらに顕著なものとなる。

また、以上説明のように試料 15を設定温度に保つ機構は、表面プラズモン共鳴測定装置に限らず、図 9や図 1 0に示したような漏洩モードセンサーにおいても適用可能であり、そのようにした場合も、上述と同様に温度によって測定値が変化してしまうことを防止する効果が得られる。

ここで液体試料 15が、先に説明したように被検体を溶媒に溶解させてなるもの等である場合は、被検体の特性を正確に求めるために、該液体試料 15を表面ブラズモン共鳴測定に供する前に十分に攪拌して被検体の濃度を均一にしておくことが望まれる。それは、表面プラズモン共鳴測定に限らず、図 9や図 1 0に示したような漏洩モードセンサーによる測定の場合にも同様に言えることである。

このように液体試料 15を十分に攪拌するためには、例えば図 2 1の装置を例にとって説明すれば、ターンテーブル 20の上に所定数の測定ュニット 80が支持されたならば、表面プラズモン共鳴測定に入る前にこのターンテーブル 20を高速で一方向に連続回転させたり、あるいは、このターンテーブル 20を正方向、逆方向に交互に何回か回転させるのが効果的である。

さらに、同じく図 2 1の装置を例にとって説明すれば、試料自動供給機構 70の試料滴下用ピぺット 71によって液体試料 15を測定ュニット 80の中に滴下供給した後、このピぺット 71の先端を測定ュニット 80に貯えられた液体試料 15の中に進入させ、その状態でピペット 71内に液体試料 15を吸入した後、該液体試料 15を再度測定ユニット 80内に吐き出す、という操作を何回か行なうようにしても、液体試料 15を良好に攪拌することができる。

以上説明した実施形態の装置は全て、複数の測定ュニットを支持する支持体としてターンテーブルを用いるものであるが、次に、往復直線移動するタイプの支持体等を用いる実施形態について説明する。

図 2 2は、本発明の第 1 3の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の斜視形状を示すものである。なお同図においては、図 2中に示されているものと同等の要素について、この図 2におけるのと同じ番号を付して示してある。

本実施形態の表面プラズモン共鳴測定装置は、測定ユニット 10を支持する支持体として、互いに平行に配された 2本のガイドロッド 400, 400に摺動自在に係合し, それらに沿って図中の矢印 Y方向に直線移動自在とされたスライドブロック 401 が用いられている。そしてこのスライドブロック 401には、上記ガイドロッド 400, 400と平行に配された精密ねじ 402が螺合され、この精密ねじ 402はそれとともに支持体駆動手段を構成するパルスモー夕 403によって正逆回転されるようになつている。

なおこのパルスモータ 403の駆動は、モー夕コントローラ 404によって制御される。すなわちモー夕コントローラ 404には、スライドプロック 401内に組み込まれてガイドロッド 400， 400の長手方向における該スライドブロック 401の位置を検出するリニアエンコーダ（図示せず）の出力信号 S 40が入力され、モータコント口ーラ 404はこの信号 S 40に基づいてパルスモータ 403の駆動を制御する。

またガイドロッド 400， 400の側下方には、それに沿って移動するスライドプロック 401をそれぞれ左右から挟む形で、レーザ光源 31および集光レンズ 32と、光検出器 40とが配設されている。これらのレーザ光源 31集光レンズ 32および光検出器 40 は、図 2の装置におけるものと基本的に同様のものである。

ここで本実施形態においては、一例として 8個の測定ュニット 10を連結固定してなるスティック状のュニット連結体 410が用いられ、測定ュニット 10は 8個一列に並べた状態でスライドブロック 401にセッ卜されるようになつている。図 2 3は、このュニッ卜連結体 410の構造を詳しく示すものである。ここに示される通りュニット連結体 410は、図 2に示したものと同様の測定ュニット 10が 8個、連結部材 411 により連結されてなるものである。

このユニット連結体 410は例えば図 2 4に示すように、複数（本例では 1 2個）まとめてプレート 420にセッ卜され、この状態で運搬および取扱いがなされる。つまりこの 1枚のプレート 420によって、測定ュニット 10は 9 6個単位で運搬され、かつ取り扱われる。

なお、このように測定ュニット 10を複数まとめてュニット連結体 410として取り扱う場合は、測定ユニット 10に液体試料を供給する手段として、図 2 5に示すような分注機 430を使用するのが望ましい。この分注機 430は、ユニット連結体 410 における測定ュニット 10の数と同数の分注ノズル 431が、これらの測定ュニット 10 の配置ピッチと同じピッチで支持部材 432に支持されてなるものであり、 1つのュニット連結体 410の複数の測定ュニット 10に同時に液体試料を分注可能であるので、試料供給作業の能率を高めることができる。

図 2 2の表面プラズモン共鳴測定装置を使用する際には、図示しない供給手段により、図 2 4に示したプレート 420から 1つのュニット連結体 410がスライドプロック 401のュニットセット部 401 aにセッ卜される。なおスライドブロック 401 は図示される通り、左右方向（図中の上下方向）に貫通した開口 401 bを有する枠状の部材からなるので、そこにセットされた測定ユニット 10に対して、レ一ザ光源 31から発せられた測定用の光ビーム 30が照射され得る。また、測定ユニット 10 の誘電体ブロック 11と金属膜 12との界面で全反射した光ビーム 30が、光検出器 40 によって検出され得る。

本装置において表面プラズモン共鳴測定を行なう際っレスモータ 403の駆動によってスライドブロック 401が移動され、該スライドブロック 401はまず、第 1番目つまり図 2 2中で最も右方にある測定ュニット 10が測定用光ビーム 30の照射を受ける位置で停止される。そして、この測定ユニット 10の試料に対する表面ブラズモン共鳴測定が、既に説明したのと同様にしてなされる。

この測定が終了したならば、スライドブロック 401はパルスモータ 403の回転駆動によって、測定ユニット 10の配置ピッチと同じ距離だけ図 2 2中で右方に移動され、その位置で停止される。それにより、第 2番目の測定ユニット 10に測定用光ビーム 30が照射され得る状態となり、この測定ュニット 10の試料に対して同様に表面プラズモン共鳴測定がなされる。以下同様にして、スライドブロック 401 の間欠移動および表面プラズモン共鳴測定が繰り返され、 8個の測定ュニット 10 全ての試料に対して表面プラズモン共鳴測定がなされる。

以上の操作が終了すると、パルスモータ 403が上述の場合とは逆方向に回転駆動され、スライドブロック 401は所定の左端位置に戻される。 1つの試料に対して表面プラズモン共鳴測定を 1回だけ行なう場合は、その位置で図示外の手段を用いてスライドブロック 401からユニット連結体 410が取り出される。一方、 1つの試料に対して表面プラズモン共鳴測定を所定の時間間隔をおいて複数回行なう場合は、スライドブロック 401が上記左端位置から再度右方に間欠的に移動され、前述と同様にして 8個の測定ュニット 10の各試料に対して表面プラズモン共鳴測定がなされる。以後、スライドプロック 401を上記左端位置に戻す操作、および表面プラズモン共鳴測定の操作を反復することにより、 1つの測定ュニット 10の試料に対する測定を何回でも行なうことができる。なお、以上説明したスライドブロック 401を直線移動させる機構は、表面プラズモン共鳴測定装置に限らず、図 9や図 1 0に示したような漏洩モードセンサーに対しても同様に適用可能であることは勿論である。

また、ュニット連結体 410の代わりに、図 2 6やあるいは図 2 7に示すようなュニット連結体を用いることも可能である。図 2 6に示すュニット連結体 440は、例えば図 2 3に示した誘電体ブロック 1 1と同様の材料を用いて 1本の角柱状の誘電体パー 441が形成され、ここに複数の有底の穴 442が形成されてその周囲のバー 441 の部分が試料保持部とされ、そして上記穴 442の底面上に金属膜 12およびセンシング物質 14が形成されてなるものである。つまりこのユニット連結体 440においては、 1つの穴 442毎に測定ュニッ卜が構成されている。

上述のような構成のュニット連結体 440は、図 2 3に示したュニット連結体 410 のように測定ュニット 10を 1個ずつ形成した後、それらを複数連結して構成するものと比べれば、より容易に製造可能で、コストダウンを実現できる。

一方、図 2 7に示すユニット連結体 450は、ユニット支持板 45 1に形成された複数のュニット支持孔 452に、それぞれ測定ュニット 460が嵌合支持されてなるものである。測定ュニット 460は、基本的には図 2 3に示した測定ュニット 10と同様のものであるが、四角錘の一部を切り取った形状とされてテーパ状の上記ュニット支持孔 452に嵌合し、該ュニッ卜支持孔 452を通り抜けないようになつている。

このようなュニット連結体 450を適用する場合は、予め 1枚のュニット支持板 45 1にそれぞれ複数の測定ュニッ卜 460を支持させ、そのようにしたュニット支持板 45 1を複数、例えば図 2 4のプレート 420にセットして取り扱うようにしてもよい。あるいは、 1枚のュニッ卜支持板 45 1を例えば図 2 2の装置のスライドブロック 401に固定しておき、該ュニット支持板 45 1に複数の測定ュニット 460を 1個ずつ供給し、測定が終了したならばそれらの測定ュニット 460をュニット支持板 45 1から取り外して、新しい複数の測定ュニット 460をュニット支持板 451に供給するようにしてもよい。

なお上述のュニッ卜連結体 450と比べると、図 2 3のュニット連結体 410や図 2 6のュニット連結体 440は、複数の測定ュニッ卜が互いに分離不可能に固定されていることから、表面プラズモン共鳴測定装置上での位置精度が出しやすく、また、小さな測定ュニットを把持する必要が無いことからハンドリング性に優れて、測定処理の能率向上に寄与できるものとなる。

次に、本発明の第 1 4の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置について説明する。図 2 8は、本発明の第 1 4の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の側面形状を示すも (^である。なお同図においては、図 2中に示されているものと同等の要素について、この図 2におけるのと同じ番号を付して示してある。本実施形態の表面プラズモン共鳴測定装置は、測定ユニット 10を支持する支持体として、図中の矢印 Y方向に直線状に延びる支持バー 500が用いられている。そしてこの支持バー 500には、その長さ方向に亘つて互いに所定間隔をおいて複数のュニッ卜支持孔 501が形成され、それらのュニット支持孔 501に 1つずつ測定ュニット 502が嵌合支持されるようになっている。測定ユニット 502は、基本的には図 2に示した測定ュニット 10と同様のものであるが、四角錘の一部を切り取った形状とされてテーパ状の上記ュニッ卜支持孔 501に嵌合し、該ュニッ卜支持孔 501を通り抜けないようになつている。

上記支持バ一 500の下方にはそれと平行に延びるガイドレール 520が配置され、このガイドレール 520には、該ガイドレール 520に沿って、つまり矢印 Y方向に移動自在とされたスライドブロック 521が組み合わされている。このスライドブロック 521は、そこに搭載している駆動手段 531から駆動力を得て、ガイドレール 520 に沿って往復移動可能となっている。

また上記スライドブロック 521の上には、矢印 Y方向と直角な X方向に延びるガイドレール 522が固定され、このガイドレール 522には、それに沿って移動自在とされたスライドブロック 523が組み合わされている。このスライドブロック 523は、そこに搭載している駆動手段 533から駆動力を得て、ガイドレール 522に沿って往復移動可能となっている。

そしてスライドブロック 523の上には、光学ユニット 524が固定されている。この光学ュニット 524には、測定用の光ビーム 30を発するレーザ光源 31、該レーザ光源 31から発散光状態で発せられた光ビーム 30を平行光化するコリメーターレンズ 525、平行光となった光ビーム 30を反射させて、測定ユニット 502の誘電体ブロック 11と金属膜 12との界面に向けて進行させるミラー 526、このミラー 526で反射した光ビーム 30を集光する集光レンズ 527、上記界面で全反射した光ピ一ム 30を反射させるミラ一 528、およびこのミラー 528で反射した光ビーム 30を検出する光検出器 40が搭載されている。

本実施形態の装置によって表面プラズモン共鳴測定を行なう際、光学ュニット 524はまず、図中の 2点鎖線表示の待機位置に設定される。この位置は、 Y方向については第 1番目つまり図中で最右方の測定ュニット 502と整合し、 X方向については、この第 1番目の測定ユニット 502に対して側方に（図中で奥方か手前側に）外れた位置である。

この状態で、複数の測定ュニット 502が、図示外の供給手段を用いて支持バー 500 の複数のュニット支持孔 501にそれぞれ供給され、それらに各々液体試料 15が供給される。次いで駆動手段 533が正方向に駆動されてスライドブロック 523が X方向に所定距離動かされ、光学ユニット 524が、第 1番目の測定ユニット 502の誘電体プロック 11と金属膜 12との界面に光ビーム 30を照射できる X方向位置に設定される。

次いでレーザ光源 31が駆動されて上記界面に光ビーム 30が照射され、該界面で全反射した光ビーム 30が光検出器 40により検出されて、表面プラズモン共鳴測定がなされる。この測定自体は、既に説明した各実施形態におけるのと同様になされる。 .

この第 1番目の測定ュニット 502の液体試料 15に対する測定が終了すると、駆動手段 533が逆方向に駆動されて、スライドブロック 523が X方向（上記とは逆方向）に所定距離動かされ、光学ュニット 524が前記待機位置に戻される。次いで駆動手段 531が駆動されて、スライドブロック 521が支持パー 500のュニット支持孔 501の配置ピッチと同じ距離だけ、図中で左方に移動される。次いで駆動手段 533が正方向に駆動されてスライドブロック 523が X方向に所定距離動かされ、光学ュニット 524が、第 2番目の測定ュニット 502の誘電体ブロック 11と金属膜 12との界面に光ビーム 30を照射できる X方向位置に設定される。

次いでレーザ光源 31が駆動されて上記界面に光ビーム 30が照射され、該界面で全反射した光ビーム 30が光検出器 40により検出されて、表面プラズモン共鳴測定がなされる。以下、同様の操作が繰り返されることにより、第 3番目、第 4番目、第 5番目 ……の各測定ュニット 502の液体試料 15に対して表面プラズモン共鳴測定がなされる。このようにして、全ての測定ュニット 502の液体試料 15に対する測定が終了すると、駆動手段 531が上述の測定の場合とは逆方向に駆動されて、スライドプロック 521が図中で右方に移動され、光学ュニット 524が前述の待機位置に戻される。この後、以上説明したのと同様の操作を繰り返せば、 1つの測定ユニット 502 の液体試料 15に対して複数の所定回の測定を行なうことができる。所定回の測定が終了したならば、光学ュニット 524が前述の待機位置に戻された後、測定ュニット 502が図示外の排出手段によって全て支持バー 500から排出される。

その後、測定ュニット 502が前述と同様にして支持パー 500のュニッ卜支持孔 501 にそれぞれ供給され、それらに未測定の液体試料 15が供給されると、それらの液体試料 15に対して同様に表面ブラズモン共鳴測定がなされる。

なお、以上説明したように、複数の測定ュニット 502は静止させておいて、光学ュニット 524の方を移動させる機構は、表面プラズモン共鳴測定装置に限らず、図 9や図 1 0に示したような漏洩モードセンサーに対しても同様に適用可能である _c また、円形の支持体において円弧に沿って複数の測定ュニットを支持させておき、測定用光学系をそれらの測定ュニットに沿って円運動させて、各測定ュニッ卜の試料に対する測定を順次行なうことも可能である。

次に、測定ュニット毎の測定結果が取り違えて評価されることを防止できるようにした、本発明の第 1 5の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置について説明する。

図 2 9は、本発明の第 1 5の実施形態による表面プラズモン共鳴測定装置の要部の構成を示すものである。この装置は基本的に、図 2 1に示したものと同様のターンテ一プル 20および測定ュニット 80を用いて表面プラズモン共鳴測定を行なうものである。また測定対象の液体試料は図 1 8に示したのと同様のゥエルプレート 242の各ゥエルに貯えて供給され、分注用ピぺット 71を備えた試料自動供給機構 70を用いて測定ュニット 80に分注される。

本実施形態の装置は、一例として前述のランダムスクリ一ニングに使用されるものであり、そこで、測定ユニット 80の誘電体ブロックの一面に形成された金属膜の上に前記センシング物質が固定され、このセンシング物質と結合する特定物質（被検体）を含んでいる可能性のある試料が測定にかけられるようになつている。また各測定ュニット 80には、それらの 1つ 1つを識別するための製造番号（シリアルナンバー）を示したバーコード 80 bが取り付けられている。なお以下においては、上記センシング物質をレセプター、試料をリガンドと称する。

また本実施形態では、表面プラズモン共鳴測定に関連する情報を管理するためのコンピュータシステム 600と、この情報を管理するとともに光検出器 40の出力信号 Sに基づいて測定結果を出すコンピュータシステム 610とが設けられている。コンピュー夕システム 600は、例えば本体部 601、ディスプレイ 602およびキーボード 603等を備えてなる汎用パーソナル ·コンピュータから構成されている。このコンピュー夕システム 600の本体部 601には、上記測定ュニット 80のパーコード 80 bを読み取る第 1のバーコード読取機 604が接続されている。この第 1のバーコード読取機 604は、測定ュニット 80に上記レセプターを固定する作業をする場所に設置されている。

一方コンピュータシステム 610も、例えば本体部 611、ディスプレイ 612およびキ一ポード 613等を備えてなる汎用パーソナル ·コンピュータから構成されている。このコンピュータシステム 610の本体部 611には、上記測定ュニット 80のバーコ一ド 80 bを読み取る第 2のバーコード読取機 614が接続されている。この第 2のバーコード読取機 614は、測定ュニット 80に上記リガンドを分注する場所に設置されている。

またゥエルプレート 242には、その各ゥエルに貯えられたリガンドの種類を示すバーコ一ド 242 bが貼着されており、このバーコード 242 bが第 3のバーコ一ド読取機 620によって読み取られるようになつている。この第 3のバーコ一ド読取機 620は、コンピュータシステム 610の本体部 611に接続されている。

以下、この装置の作用について、測定操作の流れを示す図 3 0も参照して説明する。この図 3 0においては、コンピュータシステム 600および 610においてなされる、測定に関わる情報処理の流れを右列に示し、この情報の処理と関連する操作の流れを左列に示してある。

まず操作の流れとして第 1番目に、メーカーにおいて測定ュニット 80が製造され、そのとき該測定ュニット 80に前述のシリアルナンバーを示すパーコード 80 b が貼着される（ステップ: P 1 ) 。この際、測定ユニットの製造管理のためにキーポ一ド 603等を用いて、各パ一コ一ド 80 bが示しているシリアルナンバーがコンビユー夕システム 600の所定の記憶手段に登録される（ステップ Q 1 )。そしてバーコード 80 bが貼着された後に、測定ュニット 80を構成する誘電体ブロックに前述の金属膜が形成される (ステップ P 2 ) 。

次いで、この測定ユニット 80にレセプターが固定される（ステップ P 3 ) 。このとき、第 1のバーコード読取機 604によつて測定ュニッ卜 80のバーコード 80 bが示しているシリアルナンパ一が読み取られるとともに、固定されたレセプ夕一の種類を示す情報 Fがキーボード 603等を用いて入力され、該情報 Fが測定ュニット 80のシリアルナンバーと対応付けてコンピュータシステム 600の記憶手段に記憶、登録される（ステップ Q 2 ) 。コンピュータシステム 600は例えばインターネットや専用の通信回線を利用して、この情報 Fをコンピュータシステム 610に転送する。コンピュータシステム 610はこの情報 Fを、本体部 61 1の所定の記憶手段に記憶させる。

レセプターを固定した測定ュニット 80は、図 2 9の装置のターンテーブル 20に支持される（ステップ P 4 ) 。この際、測定ユニット 80をターンテーブル 20に支持させる前あるいは後に、第 2のバーコード読取機 614によって測定ュニット 80 のバーコード 80 bが示しているシリアルナンバーが読み取られて、コンピュータシステム 610に入力される。コンピユー夕システム 610は記憶している上記情報 F に基づいて、入力されたシリアルナンバーと対応するレセプターの種類を読み出し、それをディスプレイ 612に表示させる。それにより装置使用者は、これから使用する測定ユニット 80に正しいレセプ夕一が貼着されているか否かを確認することができる（ステップ Q 3 ) 。

次いで、ターンテーブル 20に支持された測定ュニット 80にリガンドが分注される（ステップ P 5 ) 。この際、ゥエルプレート 242の各ゥエルに貯えられたリガンドの種類を示すバーコード 242 bが、第 3のバーコード読取機 620によって読み取られる。

ゥエルプレート 242の各ゥエルに貯えられたリガンドは所定の順序で測定ュニット 80に分注されるものであり、また測定ュニット 80も上記第 2のバーコ一ド読取機 614を通過してから所定のシーケンスに従ってリガンド分注位置に送られて来るものである。そこでコンピュータシステム 610は、第 2のバーコ一ド読取機 614 および第 3のバーコード読取機 620からの各情報 Gおよび Hに基づいて、各測定ュニット 80に分注されたリガンドの種類を求め、それを測定ュニット 80のシリアルナンバーと対応付けて記憶手段に記憶、登録させる（ステップ Q 4 ) 。

次に、前記レセプターとリガンドとを反応させる所定の時間が経過した後、夕 —ンテーブル 20に支持された測定ュニット 80に対して表面プラズモン共鳴測定がなされる（ステップ P 6 ) 。本実施形態の場合この測定は、先に述べた通りレセプターと結合するリガンドを見出すためになされるものであり、その測定は、図 1 4および図 1 5に示した第 9実施形態におけるのと同様に、光検出器 40の出力信号 Sに基づいてなされ得る。

コンピュータシステム 610は、上記出力信号 Sに基づいて各レセプターとリガンドとの反応結果を求め、さらにその反応結果からレセプターとリガンドとの結合状態を判定し、それちの測定結果を、測定ユニット 80のシリアルナンバーと対応付けて記憶手段に記憶、登録させる（ステップ Q 5 ) 。

このようにして求められた測定結果は、コンピュータシステム 6 10のディスプレィ 612に表示される（ステップ Q 6 )。なお、この測定結果の表示例を下の（表 1 ) に示す。

【表 1】

以上説明した通り本実施形態では、レセプター、リガンドおよび測定結果のいずれもが、測定ュニット 80のシリアルナンバーと対応付けて記憶手段に記憶されるので、意図しないレセプターとリガンドとの組合せについて測定がなされたり、あるいは、この組合せの中のあるものについての測定結果を別の組合せについての測定結果として取り違えて表示してしまうことが防止される。

なお、測定ユニットを識別する手段としては、上で説明したバーコード 80 bに限らず、その他磁気記録層、半導体メモリ、 O C Rで読み取られる印刷文字等を用いることもできる。

また上記の例では、測定結果をコンピュータシステム 6 10のディスプレイ 6 12に表示させるようにしているが、測定結果をプリン夕から出力して紙面に記録させるようにしてもよい。

次に、本発明の第 1 6の実施形態について説明する。図 3 1は、本発明の第 1 6の実施形態による表面ブラズモン共鳴測定装置の要部の斜視形状を示している _c この表面プラズモン共鳴測定装置は、図 5に示したものと比較すると、光ビーム 30を収束させる光学系および誘電体ブロックが異なるものである。すなわち、本実施形態では三角プリズム状の誘電体ブロック 780が用いられ、その上面に金属膜 12が形成されている。一方光学系は、半導体レーザ等のレーザ光源 31から発散光状態で発せられた光ビーム 30を平行光化するコリメーターレンズ 781と、このコリメーターレンズ 781を経た光ビーム 30を一方向にのみ収束させてくさび形ビームとするシリンドリカルレンズ 782と、誘電体ブロック 780と金属膜 12との界面 780 aで全反射して一方向にのみ発散光状態となっている光ビーム 30を平行光化するシリンドリカルレンズ 783とから構成されている。

上記シリンドリカルレンズ 782は、くさび形ビームである光ビーム 30が上記界面 780 aで焦点を結ばないように配設されている。そのため、この光ビーム 30の界面 780 aにおける矩形スポットのサイズは縦 5 0 0 m X横 1 0 0 0 m程度と比較的大きなものとなっている。そこで、金属膜 12に微細な凹凸が存在しても、その凹凸を平均化した状態で測定がなされるようになり、測定値に大きなバラツキが生じることを防止できる。

なおこの場合も、図 5に示したセンシング媒体 14と同様のセンシング媒体を金属膜 12の表面に固定し、それと試料 15中の特定物質とを結合反応させてもよい。そのようにする場合でも、光ビーム 30の界面 780 aにおける矩形スポッ卜のサイズが比較的大きなものとなっていることから、結合反応特性を平均化した状態で測定がなされ、測定値に大きなバラツキが生じることを防止できる。

また、本実施形態で採用しているシリンドリカルレンズ光学系によれば、光検出器 40の検出面上での暗線の湾曲を補正する光学系が不要となるので、光学系のコストを低く抑えることができる。

以上、レンズ光学系の構成により、光ビームが誘電体ブロックと金属膜との界面でデフォーカス状態となるようにした実施形態を説明したが、このデフォー力ス状態を作り出すためには、その他の構成を採用することもできる。

例えば図 3 2に示す測定ュニット 800は、透明誘電体ブロック 811がデフォー力ス状態を作り出す光学系の一部を構成するように形成されたものである。すなわちこの測定ユニット 800は、直方体状に形成された透明誘電体ブロック 811と、この誘電体ブロック 811の上面上に形成された例えば金、銀、銅、アルミニウム等からなる金属膜 12と、この金属膜 12の上に固定されたセンシング媒体 14と、金属膜 12の上に側方が閉じられた空間を画成する筒状部材からなる試料保持枠 13とから構成されている。

このように直方体状に形成された透明誘電体ブロック 811に光ビーム 30を収束光の状態で入射させると、該透明誘電体ブロック 811の形状に起因して非点収差が生じ、光ビーム 30は誘電体ブロック 811と金属膜 12との界面 8U aでデフォーカス状態となる。

次に、図 3 3を参照して本発明の第 1 7の実施形態について説明する。この第 1 7実施形態の全反射減衰を利用したセンサーは、先に説明した漏洩モードセンサーであり、本例でも測定チップ化された測定ュニット 990を用いるように構成されている。この測定ュニッ卜 990を構成する誘電体ブロック 11の一面（図中の上面）にはクラッド層 991が形成され、さらにその上には光導波層 992が形成されている。誘電体ブロック 11は、例えば合成樹脂や B K 7等の光学ガラスを用いて形成されている。一方クラッド層 991は、誘電体ブロック 11よりも低屈折率の誘電体や、金等の金属を用いて薄膜状に形成されている。また光導波層 992は、クラッド層 991 よりも高屈折率の誘電体、例えば P MMAを用いてこれも薄膜状に形成されている。クラッド層 991の膜厚は、例えば金薄膜から形成する場合で 36. 5 n m、光導波層 992の膜厚は、例えば P MM Aから形成する場合で 700 n m程度とされる。

上記構成の漏洩モードセンサーにおいて、レーザ光源 31から出射した光ビーム 30を誘電体ブロック 11を通してクラッド層 991に対して全反射角以上の入射角で入射させると、該光ビーム 30が誘電体ブロック 11とクラッド層 991との界面 1 1 aで全反射するが、クラッド層 991を透過して光導波層 992に特定入射角で入射した特定波数の光は、該光導波層 992を導波モードで伝搬するようになる。こうして導波モードが励起されると、入射光のほとんどが光導波層 992に取り込まれるので、上記界面 11 aで全反射する光の強度が鋭く低下する全反射減衰が生じる。

光導波層 992における導波光の波数は、該光導波層 992の上の試料 15の屈折率に依存するので、全反射減衰が生じる上記特定入射角を知ることによって、試料 15 の屈折率や、それに関連する試料 15の特性を分析することができる。信号処理部 61は、以上の原理に基づいて試料 15中の特定物質を定量分析し、その分析結果が図示外の表示部に表示される。

本実施形態でも集光レンズ 32は、円錘形ビームである光ビーム 30が上記界面 Π aで焦点を結ばないように、つまりいわゆるデフォーカス状態となるように配設されている。そのため、この光ビーム 30の界面 11 aにおけるスポットサイズは 5 0 0 τη 5 0 0 程度となっている。そこで、例えばクラッド層 991や光導波層 992に微細な凹凸が存在していても、その凹凸を平均化した状態で測定がなされるようになり、測定値に大きなバラツキが生じることを防止できる。

次に、本発明による表面プラズモン共鳴測定方法の実施の形態について説明する。図 3 4は、本発明の表面プラズモン共鳴測定方法の一つの実施形態により試料分析する際の操作の流れを説明する図である。

この図 3 4中の 100と 200はそれぞれ、測定ュニットと夕一ンテ一プルとを示している。なおこの測定ュニット 100は、基本的に図 1における測定ュニット 10と同様に、誘電体ブロック、金属膜および試料保持枠が一体化されてチップ化されたものであるので、ここでは以下、測定チップと称する。一方ターンテーブル 200 は等角度間隔で配された一例として 96個（図中では概略表示としているので、個数は合致していない）のチップ支持部 300を有し、該チップ支持部 300の角度間隔と等しい角度ずつ図中反時計方向に間欠的に回動する。この間欠回動の時間間隔は、本例では 2秒である。

また図中に矢印で示す位置 F 1 , F 2 , F 3 , F 4および F 5はそれぞれ、測定チップ供給、センシング物質供給、測定、試料注入および測定チップ排出の処理がなされる位置を示している。なお上記のセンシング物質は、図 2に示されたセンシング物質 14と同様に試料中の特定物質と結合するものであり、その具体例も先に説明した通りである。

まず同図 Aに示すように、測定チップ供給位置 F 1から、金属膜上に予めセンシング物質固定膜が取り付けられた測定チップ 100をターンテーブル 200のチップ支持部 300に 1個ずつ供給し、そこに支持させる。

次にターンテーブル 200が 1回回動すると、そのチップ支持部 300に支持されている測定チップ 100は同図 Bに示すセンシング物質供給位置 F 2に配され、そこでこの測定チップ 100内にセンシング物質が供給される。

このセンシング物質供給は、上記測定チップ 100の供給と並行してなされる。そしてターンテーブル 200が 96回回動つまり 1回転されると、センシング物質が収められた測定チップ 100が全てのチップ支持部 300に支持された状態で、ターンテーブル 200は初期位置に戻る。このようにターンテーブル 200が初期位置に戻るまでに要する時間は、 2 X 96 = 192秒である。同図（3)はこの状態を示すものである。その後、必要に応じてこのまま所定の時間待機する。

次に同図 Dに示すように、測定位置 F 3において、前述した表面プラズモン共鳴測定操作と同様の操作を行なう。ただしこの測定操作は、まだ試料が供給されていない測定チップ 100に対してなされ、その状態下での光検出器 40の出力信号 S (例えば図 2参照）が測定のベースラインとして検出される。

次にターンテーブル 200が 1回回動すると、上記ベースラインの検出操作を受けた測定チップ 100は同図 Eに示す試料注入位置 F 4に配され、そこでこの測定チップ 100内に試料が注入される。

この試料注入は、上記ベースラインの検出操作と並行してなされる。そして夕ーンテーブル 200が 96回回動つまり 1回転されると、全ての測定チップ 100に対してベースラインの検出操作および試料注入がなされて、ターンテーブル 200は初期位置に戻る。次に同図 Fに示すように、測定位置 F 3において表面プラズモン共鳴測定操作を行なう。この測定操作は、試料が供給されている測定チップ 100に対してなされ、前述した全反射減衰角 Θ _{S P}が求められる。ターンテーブル 200が 96回回動つまり 1回転すると、全ての測定チップ 100について 1回ずつ測定が終了し、該ターンテ一ブル 200は初期位置に戻る。

そして、引き続きターンテーブル 200の回動を続けさせて、測定位置 F 3での表面プラズモン共鳴測定を行なえば、各測定チップ 100に関して順次 2回目、 3回目 ……と複数回の測定がなされ得る。

このように本測定方法においては、ある 1つの測定チップ 100における試料に関して表面プラズモン共鳴の状態を検出した後、ターンテーブル 200を 1回転させてその試料について次回の測定をするまでの間に、別の測定チップ 100における試料に関して次々と同様に表面プラズモン共鳴の状態を検出できるから、多数の試料についての測定を短時間で能率的に行なえるようになる。

ターンテーブル 200が所定の n回目の回転に入ったとき、各測定チップ 100の試料に関して n回目の測定がなされるが、この n回目の測定を終えた測定チップ 100 は、同図 Gに示す測定チップ排出位置 F 5においてターンテーブル 200上から排出される。

なお、ターンテーブル 200上の全ての測定チップ 100に対して試料注入が完了したならば、測定に入る前に必要に応じてターンテーブル 200を停止状態にして、所定時間、試料と前記センシング物質との反応を待つようにしてもよい。

図 3 5は、上述の方法による試料（検体）の多点測定結果の例を 2つ示すものである。ここで横軸のサンプリング時間は、試料注入後に各回の測定がなされるまでの時間を追って示してある。また縦軸の結合量は、センシング物質と特異的に結合した試料中の特定物質の量であり、これは表面プラズモン共鳴検出信号の変化、すなわち前述した暗線の移動量と対応している。

ここに示される通り、多点測定すれば、最終的な結合量のみを求める場合と異なつて、結合量が飽和状態に至るまでの時間等も知ることができる。

以上、ターンテーブル 200を用いる場合に適用された表面プラズモン共鳴測定方法について説明したが、本発明による表面プラズモン共鳴測定方法はそれに限らず、前述した往復直線移動するタイプの支持体等を用いる場合にも適用可能であり、そしてその場合にも同様の効果を奏するものである。

Claims

請求の範囲

1 . 誘電体ブロック、この誘電体ブロックの一面に形成された薄膜膜、およびこの薄膜層の表面上に試料を保持する試料保持機構を備えてなる複数の測定ュニッ卜と、

これら複数の測定ュニットを支持した支持体と、

光ビームを発生させる光源と、

前記複数の測定ュニットの各誘電体ブロックに関して順次前記全反射条件および種々の入射角が得られるように、前記支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、各測定ュニットを順次前記光学系および光検出手段に対して所定位置に配置する駆動手段とを備えてなる全反射減衰を利用した測定装置。

2 . 誘電体ブロック、この誘電体ブロックの一面に形成された薄膜層、この薄膜層の表面上に配されて試料中の特定成分と相互作用を生じるセンシング物質、およびこのセンシング物質の表面上に試料を保持する試料保持機構を備えてなる複数の測定ュニットと、

これら複数の測定ユニットを支持した支持体と、

光ビームを発生させる光源と、

前記複数の測定ュニットの各誘電体プロックに関して順次前記全反射条件および種々の入射角が得られるように、前記支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、各測定ュニットを順次前記光学系および光検出手段に対して所定位置に配置する駆動手段とを備えてなる全反射減衰を利用した測定装置。

3 . 誘電体ブロック、この誘電体ブロックの一面に形成された金属膜からなる薄膜層、およびこの薄膜層の表面上に試料を保持する試料保持機構を備えてなる複数の測定ュニットと、

これら複数の測定ュニットを支持した支持体と、

光ビームを発生させる光源と、

前記複数の測定ュニッ卜の各誘電体ブロックに関して順次前記全反射条件および種々の入射角が得られるように、前記支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、各測定ュニットを順次前記光学系および光検出手段に対して所定位置に配置する駆動手段とを備えてなる全反射減衰を利用した測定装置。

4 . 誘電体ブロック、この誘電体ブロックの一面に形成された金属膜からなる薄膜層、この薄膜層の表面上に配されて試料中の特定成分と相互作用を生じるセンシング物質、およびこのセンシング物質の表面上に試料を保持する試料保持機構を備えてなる複数の測定ュニッ卜と、

これら複数の測定ュニッ卜を支持した支持体と、

光ビームを発生させる光源と、

5 . 誘電体ブロック、この誘電体ブロックの一面に形成されたクラッド層並びにその上に形成された光導波層からなる薄膜層、およびこの薄膜層の表面上に試料を保持する試料保持機構を備えてなる複数の測定ュニッ卜と、これら複数の測定ュニットを支持した支持体と、

光ビームを発生させる光源と、

6 . 誘電体ブロック、この誘電体ブロックの一面に形成されたクラッド層並びにその上に形成された光導波層からなる薄膜層、この薄膜層の表面上に配されて試料中の特定成分と相互作用を生じるセンシング物質、およびこのセンシング物質の表面上に試料を保持する試料保持機構を備えてなる複数の測定ュニッ卜と，これら複数の測定ユニットを支持した支持体と、

光ビームを発生させる光源と、

7 . 前記光学系および光検出手段が静止状態に保たれるものであり、前記駆動手段が、前記支持体を移動させるものであることを特徴とする請求項 1から 6いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

8 . 前記支持体が、回動軸を中心とする円周上に前記複数の測定ユニットを支持するターンテーブルであり、前記駆動手段が、このターンテ一プルを間欠的に回動させるものであることを特徴とする請 ¾ ^項 7記載の全反射減衰を利用した測定装置。

9 . 前記支持体が、前記複数の測定ュニッ卜を直線的に 1列に並べて支持するものであり、

前記駆動手段がこの支持体を、前記複数の測定ュニッ卜の並び方向に間欠的に直線移動させるものであることを特徴とする請求項 7記載の全反射減衰を利用した測定装置。

1 0 . 前記支持体が静止状態に保たれるものであり、

前記駆動手段が、前記光学系および光検出手段を移動させるものであることを特徴とする請求項 1から 6いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

1 1 . 前記支持体が、円周上に前記複数の測定ユニットを支持するものであ前記駆動手段が、前記光学系および光検出手段を、前記支持体に支持された複数の測定ュニットに沿って間欠的に回動させるものであることを特徴とする請求項 1 0記載の全反射減衰を利用した測定装置。

1 2 . 前記支持体が、前記複数の測定ユニットを直線的に 1列に並べて支持するものであり、

前記駆動手段が、前記光学系および光検出手段を、前記支持体に支持された複数の測定ュニッ卜に沿って間欠的に直線移動させるものであることを特徴とする請求項 1 0記載の全反射減衰を利用した測定装置。

1 3 . 前記駆動手段が、その回動軸を支承するころがり軸受けを有するとともに、

該回動軸を一方向に回動させて前記複数の測定ュニットに対する一連の測定が終了したならば、この回動量と同量だけ該回動軸を他方向に戻してから、次回の一連の測定のためにこの回動軸を前記一方向に回動させるように構成されていることを特徴とする請求項 8または 1 1記載の全反射減衰を利用した測定装置。

1 4 . 前記複数の測定ュニッ卜が連結部材により 1列に連結されてュニッ卜連結体を構成しており、

前記支持体が、このュニット連結体を支持するように構成されていることを特徵とする請求項 9または 1 2記載の全反射減衰を利用した測定装置。

1 5 . 前記支持体に支持されている複数の測定ュニットの各試料保持機構に、自動的に所定の試料を供給する手段を有することを特徴とする請求項 1から 1 4 いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

1 6 . 前記測定ュニッ卜の誘電体ブロックが前記支持体に固定されており、前記測定ュニットの薄膜層および試料保持機構が一体化されて測定チップを構成し、

この測定チップが前記誘電体プロックに対して交換可能に形成されていることを特徴とする請求項 1から 1 5いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

1 7 . 前記測定チップを複数収納したカセッ卜と、

このカセッ卜から前記測定チップを 1つずつ取り出して、前記誘電体ブロックと組み合う状態に供給するチップ供給手段とを備えたことを特徴とする請求項 1 6記載の全反射減衰を利用した測定装置。

1 8 . 前記測定ユニットの誘電体ブロック、薄膜層および試料保持機構が一体化されて測定チップを構成し、

この測定チップが前記支持体に対して交換可能に形成されていることを特徴とする請求項 1から 1 5いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

1 9 . 前記測定チップを複数収納したカセットと、

このカセッ卜から前記測定チップを 1つずつ取り出して、前記支持体に支持される状態に供給するチップ供給手段とを備えたことを特徴とする請求項 1 8記載の全反射減衰を利用した測定装置。

2 0 . 前記光学系が、前記光ビームを前記誘電体ブロックに対して収束光あるいは発散光の状態で入射させるものであり、

前記光検出手段が、前記全反射した光ビームに存在する、全反射減衰による喑線の位置を検出するものであることを特徴とする請求項 1から 1 9いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

2 1 . 前記光学系が、前記光ビームを前記界面にデフォ一カス状態で入射させるものであることを特徴とする請求項 2 0記載の全反射減衰を利用した測定装

2 2 . 前記光ビームの前記界面における、前記支持体の移動方向のビーム径が、この支持体の機械的位置決め精度の 1 0倍以上とされていることを特徴とする請求項 2 1記載の全反射減衰を利用した測定装置。

2 3 . 前記測定ュニッ卜が前記支持体の上側に支持され、

前記光源が前記支持体より上の位置から下方に向けて前記光ビームを射出するように配設され、

前記光学系が、前記下方に向けて射出された前記光ビームを上方に反射して、前記界面に向けて進行させる反射部材を備えていることを特徴とする請求項 1から 2 2いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

2 4 . 前記測定ュニッ卜が前記支持体の上側に支持され、

前記光学系が、前記光ビームを前記界面の下側から該界面に入射させるように構成され、

前記光検出手段が前記支持体よりも上の位置で光検出面を下方に向けて配設されるとともに、

前記界面で全反射した光ビームを上方に反射して、前記光検出手段に向けて進行させる反射部材が設けられたことを特徴とする請求項 1から 2 3いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

2 5 . 前記支持体に支持される前および/または支持された後の前記測定ュニットを、予め定められた設定温度に維持する温度調節手段が設けられたことを特徴とする請求項 1から 2 4いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置 _£

2 6 . 前記支持体に支持された測定ユニットの試料保持機構に貯えられた試料を、前記全反射減衰の状態を検出する前に撹拌する手段が設けられたことを特徴とする請求項 1から 2 5いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

2 7 . 前記支持体に支持された複数の測定ユニットの少なくとも 1つに、前記試料の光学特性と関連した光学特性を有する基準液を供給する基準液供給手段が設けられるとともに、

前記光検出手段によって得られた、試料に関する前記全反射減衰の状態を示すデータを、前記基準液に関する前記全反射減衰の状態を示すデータに基づいて補正する補正手段が設けられたことを特徴とする請求項 1から 2 6いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

2 8 . 前記試料が被検体を溶媒に溶解させてなるものである場合に、前記基準液供給手段が前記基準液として前記溶媒を供給するものであることを特徴とする請求項 2 7記載の全反射減衰を利用した測定装置。

2 9 . 前記測定ュニッ卜の各々に付与された、個体識別情報を示すマークと、測定に使用される測定ュニットから前記マークを読み取る読取手段と、測定ユニットに供給される試料に関する試料情報を入力する入力手段と、測定結果を表示する表示手段と、

この表示手段、前記入力手段および前記読取手段に接続されて、各測定ュニット毎の前記個体識別情報と前記試料情報とを対応付けて記憶するとともに、'ある測定ュニッ卜に保持された試料について求められた測定結果を、その測定ュニットに関して記憶されている前記個体識別情報および前記試料情報と対応付けて前記表示手段に表示させる制御手段とを備えたことを特徴とする請求項 1から 2 7 いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

3 0 . 請求項 1から 2 9いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置を用いた測定方法であって、

前記測定ュニッ卜の 1つにおける試料に関して全反射減衰の状態を検出した後, 前記支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、別の測定ュニッ卜における試料に関して全反射減衰の状態を検出し、

その後前記支持体と前記光学系および光検出手段とを相対移動させて、前記 1 つの測定ュニッ卜における試料に関して、再度全反射減衰の状態を検出することを特徴とする全反射減衰を利用した測定方法。

3 1 . 誘電体プロックと、

この誘電体ブロックの一面に形成されて試料に接触させられる薄膜層と、光ビームを発生させる光源と、

前記光ビームを前記誘電体プロックに対して、該誘電体プロックと前記薄膜層との界面で全反射条件となり、かつ、種々の入射角成分を含むように収束光状態で入射させる光学系と、前記界面で全反射した光ビームの強度を測定して全反射減衰の状態を検出する光検出手段とを備えてなる全反射減衰を利用した測定装置において、

前記光ビームが前記界面で焦点を結ばないように前記光学系が構成されたことを特徴とする全反射減衰を利用した測定装置。

3 2 . 誘電体ブロックと、

光ビームを発生させる光源と、

前記光ビームを前記誘電体ブロックに対して、該誘電体ブロックと前記金属膜との界面で全反射条件となり、かつ、種々の入射角成分を含むように収束光状態で入射させる光学系と、

3 3 . 誘電体ブロックと、

光ピ一ムを発生させる光源と、

前記光ビームを前記誘電体プロックに対して、該誘電体プロックと前記クラッド層との界面で全反射条件となり、かつ、種々の入射角成分を含むように収束光状態で入射させる光学系と、

3 4 . 前記界面における前記光ビームの少なくとも一方向の断面サイズが 5 0 0 z m以上とされていることを特徴とする請求項 3 1から 3 3いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

3 5 . 前記光学系が、前記光ビームの焦点深度から外れたところに前記界面が位置するように該光ビームを収束させるものであることを特徴とする請求項 3 1から 3 4いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

3 6 . 前記光学系が、その収差を利用して、前記光ビームが前記界面で焦点を結ばないように構成されたものであることを特徵とする請求項 3 1から 3 4いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

3 7 . 前記光学系が、球面レンズにより前記光ビームを円錘形ビームとして収束させるものであることを特徴とする請求項 3 1から 3 6いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

3 8 . 前記光学系が、シリンドリカルレンズにより前記光ビームをくさび形ビームとして収束させるものであることを特徵とする請求項 3 1から 3 6いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

3 9 . 前記薄膜層の上に、試料中の特定物質と結合反応を示すセンシング媒体が固定されていることを特徴とする請求項 3 1から 3 8いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

4 0 . 前記薄膜層の上に試料を保持する機構が設けられたことを特徴とする請求項 3 1から 3 9いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

4 1 . 前記薄膜層の上に試料を導く機構が設けられたことを特徴とする請求項 3 1から 4 0いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定装置。

4 2 . 誘電体ブロックの一面に形成した薄膜層に試料を接触させ、光ビ一ムを前記誘電体プロックに対して、該誘電体プロックと前記薄膜層との界面で全反射条件となり、かつ、種々の入射角成分を含むように収束光状態で入射させ、

前記光ビームを、前記界面上で焦点を結ばないようにして前記誘電体ブロックに入射させることを特徴とする全反射減衰を利用した測定方法。

4 3 . 誘電体プロックの一面に形成した金属膜に試料を接触させ、光ビームを前記誘電体プロックに対して、該誘電体プロックと前記金属膜との界面で全反射条件となり、かつ、種々の入射角成分を含むように収束光状態で入射させ、

4 4 . 誘電体ブロックの一面にクラッド層および光導波層をこの順に形成して該光導波層に試料を接触させ、

4 5 . 前記界面における前記光ビ一ムの少なくとも一方向の断面サイズを 5 0 0 以上とすることを特徴とする請求項 4 2から 4 4いずれか 1項記載の全反射減衰を利用した測定方法。