WO2001066561A1

WO2001066561A1 - Preventive or therapeutic drugs for eye diseases

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Publication number: WO2001066561A1
Application number: PCT/JP2001/001756
Authority: WO
Inventors: Koichi Ito; Atsushi Hattori
Original assignee: NIHON TENGANYAKU CO Ltd; Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: NIHON TENGANYAKU CO Ltd; Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-03-09
Filing date: 2001-03-07
Publication date: 2001-09-13
Anticipated expiration: 2002-09-09
Also published as: AU2001241045A1

Description

眼疾患予防治療剤〔技術分野〕

本発明は、眼疾患予防治療剤に関するものである _c

さらに詳しく述べれば、本発明は、式

( I )

で表される（+) — 9 a—クロ口一 6 α—フノレオロー 1 1 /3—ヒドロキシ一 1 6 α—メチルー 3—ォキソ _ 1 7 α—プロピオ二ルォキシアンドロスター 1， 4—ジェン一 1 7 β一力ルボン酸メチル（K S R— 5 9 2、以下 K S R— 5 9 2と言う）を有効成分として含有し、眼圧上昇抑制作用ないしは眼圧低下作用を有することを特徴とする眼疾患予防治療剤に関するものである。

〔背景技術〕

本発明の眼疾患予防治療剤に有効成分として含有される、前記式（I ) で表されるステロイド化合物の K S R—5 9 2について、当該化合物を含む、一般式

γ (式中の R'は遊離ヒドロキシル基または最高 7個の炭素原子を持つカルボン酸でエステル化されたヒドロキシル基であり、 R〃は α—または3—配置のメチル基またはメチレン基であり、また、 R'とが一緒になつて 1 6， 1 7—ジヒドロキシァセトニド基を表してもよく、 Xは水素または塩素原子であり、 Υ は塩素またはフッ素原子であり、またアンドロスタジェン一 1 7—力ルボン酸エステル基は炭素原子を最高 1 1個持っているものとする）で表されるアンドロスタジェンー 1 7—力ルボン酸のエステルを含む一連のステロイド化合物が強い抗炎症作用を有し、抗炎症剤として有用であることが既に報告されている (特開昭 5 2— 1 0 2 2 6 4号公報)。

し力しながら、単に、上記一般式（I I ) で表されるステロイド化合物を含む一連のステロイド化合物がラット異物肉芽腫試験で抗炎症作用を示し、抗炎症剤として、特に皮膚科学に使用できると記載されているだけで、作用効果を示す具体的なデータは示されておらず、また、眼疾患適用についても何ら記載されていない。し力、も、本発明の前記式（I ) で表される K S R— 5 9 2が眼圧上昇抑制作用ないしは眼圧低下作用を有することについては報告も示唆も一切されていない。

一般にステロイド化合物は眼圧上昇作用を有し、この眼圧上昇作用によるステロイド緑内障などの副作用発現が懸念されることから、ステロイド性抗炎症剤は必ずしも眼疾患への適用が可能ではない。

これまで、炎症性の眼疾患治療剤として適用可能なステロイド化合物もいくつか報告され、実際の治療に使用されているが、一般に抗炎症作用が強い場合、眼圧上昇作用や代謝異常による全身性の副作用も強く、抗炎症作用が強力である場合は特に、眼圧上昇作用によるステロイド緑内障などの副作用および全身性の副作用発現に対し厳重な注意を払う必要性があり、いずれも長期使用に問題があるものであった。

また、抗炎症作用が強く、眼圧上昇作用が軽減されたステロイド化合物として、式 CH-, COCHg

lOH

(Π)

で表されるフルォロメトロンなどが知られているが、長期投与においてはなお、眼圧上昇傾向を示すものである。

以上の如く、ステロイド化合物は一般に眼圧上昇作用が強く、眼疾患治療剤として適用する上において、この眼圧上昇作用による高眼圧疾患症状を呈するステロイド緑内障などの副作用発現が治療上問題とされている。しかも、ステロイド化合物は代謝異常による全身性の副作用が強く、点眼剤などの局所投与でも発現し、長期投与が制限されることが多い。

本発明で解決しようとする課題は、強い抗炎症作用と眼圧上昇抑制作用を有し、長期使用においても眼圧上昇を惹起せず、さらには全身性副作用発現の少ない、安全なステロイド剤の眼疾患予防治療剤を開発することである。

〔発明の開示〕

本発明者らは、強い抗炎症作用と眼圧上昇抑制作用を有し、長期使用においても眼圧上昇を惹起せず、全身性副作用の少ない、安全なステロイド剤の眼疾患予防治療剤を開発すべく鋭意研究を行った結果、前記式（I ) で表される K S R - 5 9 2が眼科適用において強い抗炎症作用を有し、しかも長期使用しても眼圧上昇を惹起しないという特異的な作用効果を示すことを見出し、本発明を成すに至った。

本発明者らは、種々のステロイド化合物の抗炎症作用と眼圧上昇作用発現について検討した結果、前記式（I ) で表される K S R— 5 9 2が強い抗炎症作用を示し、しかも眼圧上昇抑制作用ないしは眼圧低下作用を有し、長期使用しても眼圧上昇を惹起しないばかりでなく比較的高投与量においては眼圧を低下させ、更に、ステロイド化合物特有の体重減少の程度も少ないという特異的な作用効果を奏する事を見出し、当該 K S R— 5 9 2を有効成分として含有させることにより、高眼圧症状を呈するステロイド緑内障などの副作用を惹起せず、長期の継続使用が可能で、安全な眼疾患予防治療剤を開発できる事を見出した。すなわち、本発明者らは、当該 KSR— 592の 0. 025%、 0. 05% および 0. 1%点眼液を製造し、生理食塩水を対照とし、既存薬の 0. 1%リン酸デキサメタゾン点眼液を比較薬として、日本白色種雄性ゥサギを用いて、 4週間点眼し、眼圧を測定して眼圧の変動を確認したところ、 0. 1%リン酸デキサメタゾン点眼液投与群（比較薬群）は点眼開始 1週目まではほぼ初発値レベルで推移するものの、 10日後からは明らかに初発値より高い眼圧値を示し、休薬期間中を含め、有意な眼圧上昇作用を発現するのに対し、 KSR— 5 92投与群は、 0. 025%点眼液投与群では有意ではないが眼圧低下傾向が見られ、さらに、 0. 05%および 0. 1 %点眼液投与群では有意な眼圧低下作用を示した。

また、別の既存薬の 0. 1 %リン酸ベタメタゾンナトリゥム点眼液を比較薬として、 KSR— 592の 0. 1%および 1. 0%点眼液について、上記と同様に 4週間連続投与試験を行い、眼圧測定を 10 : 00 ( 1回目点眼の 1時間後）および 16 ： 00 (3回目点眼の 1時間前）の 1日 2回行ったところ、 0. 1 %リン酸ベタメタゾンナトリウム点眼液投与群（比較薬群）は点眼開始 9日目（10 : 00測定値）および 13日目（16 ： 00測定値）までは初発値に対して低下傾向が見られるものの、点眼開始 10日目以降（10 : 00測定値）および 2週目（16 ： 00測定値）より、休薬期間を含めて上昇傾向に転じ、有意な眼圧上昇作用を示したのに対し、 1：31 —592投与群は、両測定時とも、有意な眼圧低下作用を示した。

なお、両試験において体重変動についても確認したところ、比較薬（0. 1% リン酸デキサメタゾン点眼液および 0. 1 %リン酸ベタメタゾンナトリウム点眼液）投与群は明らかな体重増加抑制あるいは体重減少が誘発されたのに対し、 KSR-592投与群は、 0. 1。/。以下の濃度の点眼液投与群では明らかな体重増加傾向が認められ、 1 %点眼液投与群でも体重増加抑制が発現するものの体重減少は認められず、 K S R— 592は、リン酸デキサメタゾンおよびリン酸ベタメタゾンナトリゥムに比べ明らかに代謝異常による全身性副作用が弱いことが確認された。さらにまた、 1：31 —592の0. 1%点眼液について、比較薬として上記既存薬の 0. 1%リン酸べタメタゾンナトリウム点眼液（比較薬 1) および眼圧上昇作用の低いステロイド化合物として開発されたフルォロメトロンの 0. 1%点眼液（比較薬 2) を使用して 9週間の連続投与試験を行ったところ、 K SR— 592の 0. 1%点眼液投与群は、 0. 1 %リン酸ベタメタゾンナトリゥム点眼液（比較薬 1) 投与群および 0. 1%フルォロメトロン点眼液（比較薬 2) 投与群に比べ有意な低眼圧値を;^した。更にまた、体重変動について、 1：31 — 592の0. 1%点眼液投与群は 0. 1%リン酸ベタメタゾンナトリゥム点眼液（比較薬 1 ) 投与群および 0. 1 °/₀フルォロメトロン点眼液（比較薬 2) 投与群に比べ、有意に体重が重く、 KSR—592は、リン酸ベタメタゾンナトリゥムおよびフルォロメトロンと比べ明らかに代謝異常による全身性副作用が弱く、長期投与においても副作用発現が少ないことが確認された。また、ラットのカラゲニン結膜浮腫に対する抗炎症作用確認試験を行ったところ、 KSR— 592の 0. 1 %点眼液投与群は 0. 1 %フルォロメトロン点眼液（比較薬）投与群に比べ有意に強い抗炎症作用を示した。

以上のように、本発明の前記式（I) で表される KSR— 592は、強い抗炎症作用を有すると共に眼圧上昇抑制作用ないしは眼圧低下作用を有し、しかも代謝異常による全身性副作用も弱く、長期投与においても副作用発現が少ないという、これまでのステロイド化合物に比して極めて特異的な作用効果を奏するものである。

また、本発明の前記式 (I) で表される KSR— 592を有効成分として含有する点眼剤は、長期使用においても眼圧上昇を惹起しないばかりでなく高投与量においては眼圧低下作用を示し、しかも代謝異常による全身性副作用も弱く、炎症性の、特に長期の治療を必要とする遷延性の眼疾患治療剤として有用であるのみならず、高眼圧性の眼疾患予防治療剤としても期待できるものであり、従来の眼疾患治療剤に比し極めて優れた特徴を有するものである。

本発明の前記式（ I ) で表される K S R— 592は公知化合物であり、公知の方法、たとえば前記特開昭 52— 102264号公報記載の方法により容易に製造することができる。

本発明の前記式 (I) で表される KSR— 592は、強い抗炎症作用と眼圧上昇抑制作用を有し、長期使用においても眼圧上昇作用を示さず、全身性の副作用発現も弱い。従って、 KSR— 592を有効成分として含有させることにより、ステロイド緑内障などの副作用発現がなく、安全で、長期使用が可能な、外眼部及び前眼部の炎症性眼疾患治療剤を製造する事ができる。外眼部及び前眼部の炎症性眼疾患としては、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、プドウ膜炎、虹彩炎、虹彩毛様炎、術後炎症などが拳げられる。

さらに、本発明の前記式（I) で表される KSR— 592は、長期使用においても眼圧上昇作用を示さないばかりでなく、比較的高濃度点眼においては有意な眼圧低下作用を発揮する。従って、比較的高濃度の KSR— 592を有効成分として含有させることにより、高眼圧症または緑内障などの高眼圧疾患予防治療剤を製造する事もできる。

本発明の前記式 (I) で表される KSR— 592を実際の治療に用いる場合、点眼剤として局所投与する方法が最も一般的であるが、その他の剤型として投与する事も可能である。

点眼剤その他の医薬品組成物は、通常の調剤学的手法に従い製造する事ができる。例えば、点眼剤の内、点眼液は、滅菌精製水に本発明の前記式（I) で表される KSR— 592を加え、必要に応じ、適当な溶解助剤、懸濁化剤などを加えて溶解あるいは懸濁し、更に必要に応じ、防腐剤、等張化剤、 pH調整などを加え、除塵、除菌などを行うことにより調製することができる。

本発明の上記医薬品組成物を実際の治療に使用する場合、有効成分の投与量は、患者の年齢、体重、適用する疾患の種類及び疾患の程度等によって適宜決定されるが、点眼液の場合、概ね、 0. 01〜2%、好ましくは 0. 05〜0. 1%の濃度の点眼液を、 1日 1〜数回点眼する。〔発明を実施するための最良の形態〕

本発明の内容を以下の処方例および実施例により更に詳細に説明する。処方例 1

0. 025 %点眼液

KSR- 592 0. 025 g リン酸一水素ナトリウム 0. 28 g

リン酸二水素ナトリウム 0. 15 g

ポリソルベート 80 0. 01 g

塩化ベンザルコ -ゥム 0. 01 g

塩塩化化ナナトトリリウウムム 0. 7 g

滅菌精製水適量（全量 10 OmL)

以上の処方により、常法に従い KSR— 592の 0. 025%懸濁点眼液 10 OmLを製する。処方例 2

0. 05%点眼液

KSR— 592 0 05 g

リン酸一水素ナトリゥム 0 28 g

リン酸ニ水素ナトリゥム 0 15 g

ポリソルベート 80 0 01 g

塩化ベンザルコニゥム 0 01 g

塩化ナトリゥム 0 7 g

適量（全量 10 OmL)

以上の処方により、常法に従い K S R— 592の 0. 05 %懸濁点眼液 100 mLを製する。処方例 3

0. 1%点眼液

KSR-592 0

リン酸一水素ナトリウム 0 28 g

リン酸二水素ナトリウム 0 15 g

ポリソルベート 80 0 01 g

塩化ベンザノレコニゥム 0 01 g

塩化ナトリゥム 0 7 g

適量（全量 10 OmL) 以上の処方により、常法に従い KSR— 592の 0 %懸濁点眼液 100m Lを製する。処方例 4

1. 0%点眼液

KSR-592 0 g

リン酸一水素ナトリウム 0 28 g

リン酸二水素ナトリウム 0 15 g

ポリソルベート 80 0 05 g

塩化ベンザノレコユウム 0 01 g

塩化ナトリウム 0 7 g

適量（全量 10 OmL)

以上の処方により、常法に従い KSR— 592の 1. 0%懸濁点眼液 100m Lを製する。実施例 1

4週間連続投与試験 _ 1

上記処方例 1 (処方 1)、処方例 2 (処方 2) および処方例 3 (処方 3) の点眼液を使用し、 0. 1%リン酸デキサメタゾンナトリウム点眼液（デカドロン点眼液、萬有製薬株式会社製）を比較薬に、 4週間連続投与試験を行い、眼圧および体重の変動を測定した。試験には日本白色種雄性ゥサギ 25匹を使用し、 5匹ずつ 5群に分け、以下の各群の試験に供した。

① A群：対照液（生理食塩水）投与群

② B群：処方例 1点眼液（処方 1 ) 投与群

③ C群：処方例 2点眼液（処方 2) 投与群

④ D群：処方例 3点眼液（処方 3) 投与群

⑤ E群：比較薬（0. 1%リン酸デキサメタゾンナトリウム点眼液）投与群点眼液の投与は、対照液（生理食塩水）、被験液（処方 1、処方 2、処方 3) および比較薬各々 1回に 25 μ Lずつ、 1日 3回（9 : 00、 13 : 00およぴ 17 : 00) 点眼し、 4週間継続投与した。眼圧測定は、点眼開始前おょぴ点眼開始 1日目以降は 2日間間隔で休薬（投薬停止後） 1週間目まで、各測定日毎に 1日 1回、 10 : 00 (1回目点眼 1時間後）に測定し、点眼開始前測定値を初発値として各測定日眼圧値を対比した。測定方法は、生理食塩水で適当濃度に希釈した眼科用表面麻酔剤 (0. 4%塩酸ォキシププロ力イン点眼液、株式会社日本点眼薬研究所製）を両眼に 1滴ずつ点眼後、 ALCON APP LANAT I ON PNEUMATONOGRAPH眼圧計（日本アルコン株式会社製）を用いて測定した。さらに、体重変動についても、試験終了まで毎日測定した。

眼圧変動測定結果：

眼圧変動測定結果は表 1のとおり、 B群（処方 1投与群）は、点眼開始日より初発値レベルか、もしくは有意ではないものの眼圧低下傾向が認められた。。群（処方 2投与群）および D群（処方 3投与群）ではいずれも有意な眼圧低下傾向を示した。一方、 E群（比較薬投与群）は、点眼後 1週間目まではほぼ初発値レベルで推移したが、点眼 10日目以降は初発値より高い眼圧値を示し、点眼後、 10、 1 9、 22、 25、 28日後およぴ休薬期間中の各測定日では有意な眼圧上昇が確認された。

[表 1]

眼圧変動 (mmHg)

測定日 Β群 C群 D群 Ε群

(対照液） (処方 1) (処方 2) (処方 3) (比較薬）初発値 23.8±3.0 23.8±2.1 24.0±2.2 24.0 ±2, 7 23.8±1.6 点眼 1日目 22.4±4·3 22.8 ±4.0 20.4±2.4 21.8±3.1 22.9±2.8

4曰目 23.2±2.6 23.5±3.3 22.0±2.5 22.9±2.7 24.8±2.8

7曰目 23.6±2.9 23.2±3.3 22.0±3.7 20.9±2.6 24.9±3.1

10曰西 24.7±2.2 23.9±4.6 24.3 ±2.5 26.1土 3.1 28.8±2.9

13曰目 22.8 ±47 22.9±3.2 22.2±3.4 22.3±2.8 26.5±3·6

16曰目 23.5±42 21.0±4.5 22.9±3.0 21.9±3.7 27.0±4.0

19曰目 20.8±0.9 21.3±3.5 18.1±3.2 20·6±3.2 25.9±1.3

22曰 24.4±1.7 23.0±1.8 21.9±2.1 20.6±2.7 27.9±3.3

25曰目 23.3±2.4 21.9±4.5 21·2±2·2 20.3±1.7 26.4±2.7

28曰 g 23.1±2.4 20·4±1·1 20·3±2.6 20.4±3.9 26.7±1.9 休薬 1曰目 23·2±2.5 21.9±2·2 21.4±2.0 22.0±1.6 27.2±2.3

4曰目 21.4±2.9 21·5±2·0 21·8±1.8 20.0±1.4 25.5±1.3

7曰目 23·5±4.9 22·0±4·0 20.6±1.8 19.9±2.5 27.1土 3.1 体重変動測定結果：

また、体重変動については、 B群（処方 1投与群）及び C群（処方 2投与群）は、 A群（対照液投与群）とほぼ同レベルかわずかに少ない体重で推移し、 D 群（処方 3投与群）は A群（対照液投与群）に比べわずかに体重増加抑制が認められた。一方、 E群（比較薬投与群）は点眼後 6日目から A群（対照液投与群）に比べ有意な体重増加抑制が認められた。なお、表 2には 1週毎の値のみを抜粋して記載した。

[表 2]

体重変動（k g)

実施例 2

4週間連続投与試験 2

処方例 3 (処方 3) および処方例 4 (処方 4) の点眼液を使用し、 0. 1% リン酸べタメタゾンナトリウム点眼液（ベルべゾロン液、株式会社日本点眼薬研究所製〉を比較薬に、実施例 1と同様に 4週間連続投与試験を行い、眼圧おょぴ体重の変動を測定した。試験には日本白色種雄性ゥサギ 20匹を使用し、 5匹ずつ 4群に分け、以下の各群の試験に供した。

① Α群：対照液（生理食塩水）投与群 ―

② B群：処方例 3点眼液（処方 3) 投与群

③。群：処方例 4点眼液（処方 4) 投与群

④ D群：比較薬（ 0. 1 %リン酸ベタメタゾンナトリウム点眼液）投与群点眼液の投与は、対照液（生理食塩水)、被験液（処方 3、処方 4) および比較薬いずれも 1回に 50 μ Lずつ、 1日 3回（9 : 00、 13 : 00および 1 7 : 00) 点眼し、 4週間継続投与した。眼圧測定は、点眼開始前および点眼開始後休薬（投薬停止後） 1週間目まで毎日、 1日 2回、 10 : 00 (1回目点眼 1時間後）および 16 ： 00 (3回目点眼 1時間前）に測定し、点眼開始前測定値を初発値として各測定日眼圧値を対比した。測定方法は、実施例 1と全く同様に生理食塩水で適当濃度に希釈した眼科用表面麻酔剤（0. 4%塩酸ォキシブプロカイン点眼液、株式会社日本点眼薬研究所製）を両眼に 1滴ずつ点眼後、 ALCON APPLANAT I ON P NEUMATONOGR A PH眼圧計（日本アルコン株式会社製）を用いて測定した。さらに、体重変動についても、実施例 1と同様に、試験終了まで毎日 1回測定した。

眼圧変動測定結果：

眼圧について、 10： 00測定値では、 B群（処方 3投与群）は点眼期間の全測定曰において有意な眼圧の低下を示し、 C群（処方 4投与群）も全測定日において初発値より眼圧の低下を示し、有意な低下を示さなかった日は、点眼開始 1、 7、 8日目のみであった。一方、 D群（比較薬投与群）は、点眼開始から 9日目までは初発値に対して眼圧低下傾向が見られたが、 10日目以降は休薬期間を含めた測定日において上昇傾向に転じ、特に、 14、 15、 19〜 23、 26日目および休薬 1、 2、 4、 5日目では有意な眼圧上昇を示した。また、 16 ： 00測定値では、 B群（処方 3投与群)、 C群（処方 4投与群）ともに 10 ： 00測定値と同様に、全測定日で有意な眼圧低下作用を示した。一方、 D群（比較薬投与群）は、点眼開始から 13日目までは初発値と同レベル力若しくは低下傾向が見られたが、 2週目以降は上昇傾向を示し、特に、 18、 21日目では有意な眼圧上昇を示した。また、休薬期間ではほぼ初発値と同レベルに回復した。なお、表 3には初発値、点眼後 1週毎および休薬 1週目の測定結果のみを記載した。

[表 3]

眼圧変動 (mmHg)

体重変動測定結果：

また、体重変動については、 B群（処方 3投与群）は初発値より明らかな増加傾向を示したが、体重増加は A群（対照液投与群）に比べわずかに抑制されていた。また、 C群（処方 4投与群）は初発値からあまり変動が見られず、体重増加抑制が発現しているものと考えられる。一方、 D群（比較薬投与群）は明らかな体重減少が認められた。表 4に、初発値、点眼後および休薬後 1週毎の値のみを抜粋して記載した。

[表 4]

体重変動（k g)

測定日 A群 B群 C群 D群

(対照液） (処方 3) (処方 4) (比較薬）初発値 2.44土 0.03 2.45±0.19 2.56±0.07 2.60±0.06

点眼 1週目 2.48±0.03 2.43±0.20 2.53±0, 05 2.52±0.09

2週目 2.51±0.17 2.49±0.27 2.55±0, 07 2.49+0.05

3週目 2.59±0.03 2.57±0.19 2.56±0.07 2.46±0.06

4週目 2.68土 0.12 2.58±0.21 2.55±0.04 2.47 ±0.06

休薬 1遍目 2.74±0.12 2.66±0,21 2.62 ±0.02 2.56±0.11 実施例 3

9週間連続投与試験

処方例 3 (処方 3) の点眼液を使用し、 0. 1 %リン酸べタメダゾンナトリゥム点眼液（ベルべゾロン液、株式会社日本点眼薬研究所製）および 0. 1% フルォロメトロン点眼液（フルオメソロン 0. 1%点眼液、株式会社日本点眼薬研究所製）を比較薬に、 9週間の連続投与試験を行い、眼圧および体重の変動を測定した。試験には日本白色種雄性ゥサギ 16匹を使用し、 4匹ずつ 4群に分け、以下の各群の試験に供した。

① A群：対照液（生理食塩水）投与群

② B群：処方例 3点眼液（処方 3 ) 投与群

③ C群：比較薬 1 (0. 1%リン酸べタメタゾンナトリウム点眼液）投与群

④ D群：比較薬 2 (0. 1 %フルォ口メトロン点眼液）投与群

点眼液の投与は、対照液（生理食塩水)、被験液（処方 3) および比較薬 1おょぴ 2いずれも 1回に 100〃 Lずつ、 1日 4回（9 : 00、 11 : 30、 1 4 : 00および 16 : 30) 点眼し、 9週間継続投与した。眼圧測定は、点眼開始前および点眼開始後 9週間、休日を除く毎日（39測定日）、 1日 1回、 1 0 : 00 (1回目点眼 1時間後）に測定し、点眼開始前測定値を初発値として各測定日眼圧値を対比した。測定方法は、実施例 1および 2と全く同様に生理食塩水で適当濃度に希釈した眼科用表面麻酔剤 (0. 4%塩酸ォキシブプロ力イン点眼液、株式会社日本点眼薬研究所製）を両眼に 1滴ずつ点眼後、 ALC ON APPLANAT I ON PNEUMATONOGRAPH眼圧計（日本アルコン株式会社製）を用いて測定した。さらに、体重変動についても、実施例 1および 2と同様に、試験終了まで毎日 1回測定した。

眼圧変動測定結果：

眼圧について、 B群（処方 3投与群）は点眼開始 4日目以降、点眼期間の殆どの測定日において有意な眼圧の低下を示し、 A群（対照液投与群）と比較して、 38測定日中、 19測定 Θで有意に低く、 C群（比較薬 1投与群）と比較して、 38測定日中、 8測定日で有意に低く、 D群（比較薬 2投与群）と比較して、 38測定日中、 17測定日で有意に低かった。なお、表 5には初発値おょぴ点眼後 1週毎（但し、 6週目については 45日目）の測定結果のみを記載した。

[表 5 ]

眼圧変動（mmH g )

(* 6週目：点眼開始後 4 5日目）体重変動測定結果：

また、体重変動については、 Β群（処方 3投与群）は有意な体重の減少は見られず、 Α群（対照液投与群）の体重と比較して、 8測定日で有意に低いものの、 C群（比較薬 1投与群）と比較した場合、点眼開始 1 2日目以降で有意に重く、 D群（比較薬 2投与群）と比較した場合、点眼開始 1 0日目以降で有意に重かった。一方、 C群（比較薬 1投与群）および D群（比較薬 2投与群）では有意な体重減少が認められた。表 6に、初発値おょぴ点眼後 1週毎（但し、 6週目については 4 5日目）のみを抜粋して記載した。

[表 6]

体重変動（k g)

実施例 4

ラット結膜炎に対する抗炎症作用確認試験

処方例 3 (処方 3) の点眼液を使用し、 0. 1%フルォロメトロン点眼液（フルオメソロン 0. 1%点眼液、株式会社日本点眼薬研究所製）を比較薬に、ラットのカラゲユン結膜浮腫に対する抗炎症作用確認試験を行った。試験には 5 週齢、 Wi s t a r系雄性ラットを 15匹使用し、 5匹ずつ 3群に分け、以下の各群の試験に供した。

① A群：対照（無処置）群

② B群：処方例 3点眼液（処方 3) 投与群

③ C群：比較薬（ 0. 1 %フルォ口メトロン点眼液）投与群

A群（対照群）は無点眼とし、 B群および C群は、被験液（処方 3) および比較薬をそれぞれ 5 Lずつ両眼に点眼し、試験薬点眼 15分後に、 1%カラゲニン（50°Cの生理食塩液溶解） 0. 05mlを上眼瞼結膜下に注射し、浮腫を発生させた。力ラゲニン注射 4時間後、発生した炎症の度合いを定量的に見るために、ラットを頸部脱臼により屠殺した後、 Ma i s t r e 1 1 oらの方法（J. Pha rm. S c i . 62， 1455-1460, 1973) に従つて、頭皮を眼瞼に向かって剥離し、眼瞼部に沿って皮膚と炎症部位（浮腫部位）を切り離し、力ラゲニンによって発生した眼瞼結膜炎浮腫部位重量を精密に測定した。重量の読みとりは 0. O lmg単位まで行い、最小桁の四捨五入をもって測定値とした。

結膜炎に対する抑制効果：

A群（無処置対照群)、 B群（処方 3投与群）および C群（比較薬投与群）について、左右両眼、合計 1 0眼瞼の結膜炎浮腫部位重量の平均を各々求め、下記式に従い、抑制率を計算した。

抑制率（％) =( (A— X) /A) X 1 00

(但し、 A =対照群の平均浮腫重量、 X=試験薬群の平均浮腫重量）結果は、 B群（処方 3投与群）の抑制率が 5 1. 1%、 C群（比較薬投与群）の抑制率が 44. 3%であった。なお、表 7には各群の左右両眼、合計 1 0眼瞼の浮腫重量およびその平均値（平均重量士標準偏差）を記載した。

[表 7]

浮腫重量 (mg)

〔産業上の利用可能性〕

前記式（I) で表されるステロイド化合物は、強い抗炎症作用を有する上、眼圧上昇抑制作用ないしは眼圧低下作用を有しており、またステロイド化合物特有の体重減少の程度も少ないため、本発明により高眼圧症状を呈するステロィド緑内障などの副作用を惹起せず、長期の継続使用が可能な、炎症性眼疾患、高眼圧症または緑内障などの眼疾患の予防または治療剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲式

で表されるステロイド化合物を有効成分として含有することを特徴とする眼疾患予防治療剤。

2 . 眼疾患が外眼部及ぴ前眼部の炎症性疾患である請求項 1記載の眼疾患予防治療剤。

3 . 眼疾患が高眼圧疾患である請求項 1記載の眼疾患予防治療剤。