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WO2001062718A1 - Benzamide derivative and use thereof - Google Patents

Benzamide derivative and use thereof Download PDF

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WO2001062718A1
WO2001062718A1 PCT/JP2001/001429 JP0101429W WO0162718A1 WO 2001062718 A1 WO2001062718 A1 WO 2001062718A1 JP 0101429 W JP0101429 W JP 0101429W WO 0162718 A1 WO0162718 A1 WO 0162718A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
carbon atoms
ethyl
lower alkyl
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2001/001429
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Motohide Sato
Kazuhito Harada
Akira Miyazaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Priority to AU2001234180A priority Critical patent/AU2001234180A1/en
Publication of WO2001062718A1 publication Critical patent/WO2001062718A1/en
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    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzamide derivative, and more particularly to a benzamide derivative having an antagonistic action on adrenocorticotropic hormone-releasing factor (CRF) receptor, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. Or a pharmaceutical composition comprising a solvate.
  • CRF adrenocorticotropic hormone-releasing factor
  • CRF is a hormone consisting of 41 amino acids [Science, 2 13, 3, 394 (1 981); J. N eurosci., 7, 88 (1 98 7)], a goat in 1981 [S cience, 2 1 3, 1 394 (1 981)], rat in 1983 [Proc. Natl. Ac ad. S ci. US A, 80, 485 1 (1 983) ] And humans [EMBO J., 2, 775 (1983)], and recently, CRF has been linked to the peripheral immune system and the sympathetic nervous system via the hypothalamus-pituitary-adrenal system.
  • CRF cerebral cortex and subcortex
  • CRF receptors are distributed not only in the pituitary gland but also in the cerebral cortex and subcortex, and there are two subtypes of CRF receptors. It has been shown to be distributed in different areas of the brain, and attention has been focused on the effects of CRF on the central nervous system and its involvement in neuropsychiatric disorders.
  • CRF central nervous system and other peripheral organs, such as the heart, gastrointestinal tract, lungs, spleen, adrenal glands, and gonads
  • CRF is a cause of various diseases in these sites. It is considered a substance, and its research is being actively conducted.
  • CRF CRF-related diseases involving CRF are summarized in the review of Owens and Nemeroff, 1999, [Pharma col. Rev., 43, 425 (1991)]. That is, CRF is involved in depression, anxiety, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, hypertension, digestive disorders, drug dependence, inflammation, immune-related diseases, and the like. More recently, CRF has been implicated in these and many other diseases.
  • Inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, pain, asthma, psoriasis and allergic disease; generalized anxiety disorder; panic, phobia, obsessive-compulsive disorder; post-traumatic stress disease; Stress-induced sleep disorder; pain perception such as fibromyalgia; severe depression, single episode depression, recurrent depression, pediatric abuse-induced depression, premenstrual discomfort disorder, premenstrual syndrome-related mood disorder, postpartum depression Bipolar disorder; circulatory temperament; fatigue syndrome; stress-induced headache; cancer; human immunodeficiency virus (HIV) infection; Alheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • Neurodegenerative disease ulcer, irritable bowel syndrome, Crohn's disease, spastic colon, diarrhea, mental disorder or strike Les-related postoperative ileus and colon hypersensitivity; eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia; hemorrhagic stress; stress-induced psychotic episodes; thyroid dysfunction syndrome; inappropriate antidiarrheal hormone-based symptoms; obesity Infertility; head trauma; spinal trauma; ischemic neuron damage (eg, cerebral ischemia such as cerebral hippocampal ischemia); excitotoxic neuron damage; epilepsy; cardiovascular and heart such as hypertension, tachycardia and congestive heart failure.
  • eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia
  • hemorrhagic stress eg., stress-induced psychotic episodes
  • thyroid dysfunction syndrome inappropriate antidiarrheal hormone-based symptoms
  • obesity Infertility head trauma; spinal trauma; ischemic neuron damage (eg, cerebral ischemia such as cerebral hippocamp
  • immune dysfunction including stress-induced immune dysfunction (eg, stress-induced fever); muscle spasms; urinary incontinence; senile dementia of the Alzheimer type; multiple cerebral infarction dementia; amyotrophic lateral sclerosis Withdrawal symptoms of drugs or alcohol; drug intoxication; osteoporosis; psychosocial dwarfism; hypoglycemia;
  • CRF receptor antagonists are considered to be useful as therapeutic agents for these various diseases. Therefore, CRF receptor antagonists are expected to be a new class of therapeutic agents.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 9-507805 (WO 95/34563) includes pyrazo- and pyrro-mouth pyridine compounds
  • Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 9-507249 (WO 955Z33750).
  • Publications include pyridine, pyrimidine, purinone, pyropyrimidinone and pyropyridinone compounds
  • JP-A-8-259567 (EP 729758) discloses pyrazopyrimidine and pyrropyrimidine compounds.
  • No. 646,152 discloses a pyrazole, pyrazo-opened pyrimidine or pyrimidine pyrimidine compound, and JP-A-9-113228 (EP 772303) discloses a compound such as pyrimidine.
  • Derivatives such as pyrimidine pyrromidine are disclosed in Kaihei 9-188682 (EP 7782777) and in Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-504520 (W ⁇ 95 / 150506).
  • 1 N-alkyl-1-N-arylpyrimidineamine derivatives are disclosed in WO 97/35 539 (US Pat. No. 5,912,348), and arylamino condensed pyridine and pyrimidine derivatives are described in WO 97 / No.
  • 3,558,580 discloses pyrimidine and triazine derivatives substituted with aryloxy or arylthio
  • WO97Z35846 discloses aryloxy or arylthio mono-condensed pyridine and pyrimidine derivatives, WO 97Z44038.
  • azolotriazine and pyrimidine compounds are described in WO 98/03510
  • pyrazinone and triazinone derivatives are described in WO98 / 110705
  • arylazine is described in WO 99Z0 1439.
  • WO 99Z0 1454 discloses imidazopyrimidine and imidazo pyridine compounds
  • WO 99Z 103 350 discloses imidazo [4,5-c] pyrazole.
  • the compound is a ring-fused pyridine compound in W099Z11643, an azolotriazine and a pyrimidine compound in W099Z38686, and Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-506126 (WO96 / 35689).
  • WO 9 In the publication No. 8/294 13 (US Pat. No.
  • WO 98/42699 discloses a 4-tetrahydropyridylpyrimidine derivative.
  • pyrazoline derivatives in WO 9Z1 2908, quinoline and quinazoline derivatives, in W098Z29 399, condensed pyrimidine compounds, and in WO 98/511, 122, 2, 3 , 5,6-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-3,5-dione 1,1-dioxide derivatives are disclosed in WO 98/080821 (US 586 1398) benzoperimidine-carbon An acid derivative is disclosed, and a benzothiadiazole derivative is disclosed in W099 / 40089.
  • these publications disclose neither the disclosure of the compound of the present invention nor the description suggesting the disclosure.
  • WO 97/36861 discloses a phenylene sulfonamide compound including a benzamide compound having a sulfamoyl group.
  • the publication does not disclose any compound such as the compound of the present invention, nor does it mention any description suggesting this.
  • the compound in the publication is described as an integrin antagonist, and there is no description suggesting a CRF receptor antagonistic action as in the present invention.
  • the present inventors have conducted intensive studies to provide a compound having a CRF receptor antagonistic action as described above, and as a result, have found that a novel benzamide derivative has an excellent CRF receptor antagonistic action, and completed the present invention. Reached.
  • the present invention relates to a novel benzamide derivative shown in the following (1) to (15), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • R t and R 2 may be the same or different;
  • a halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms having 3 to 7 carbon atoms
  • R 2 together may optionally have a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in addition to the nitrogen atom adjacent to R 1 and R 2, and may have 1 to 4 carbon atoms. It may form a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring which may be substituted with an alkyl group,
  • R 3 and R 4 may be the same or different
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be replaced by a substituent selected from a hydroxyl group and a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • a halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 3 -C 7 alkyl group; a lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms;
  • a carbamoyl group which may be substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms, An amino group which may be substituted with a substituent selected from 2 to 5 lower alkoxyl radicals, a lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms ;
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms having 3 to 7 carbon atoms
  • a cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms having 3 to 7 carbon atoms
  • R 6 is A hydrogen atom
  • An amino group optionally substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a cyano group;
  • a lower alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms A carbamoyl group which may be substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R 5 and R 16 may be linked together to form a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring which may be substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an oxo group.
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • R l7 and R 18 may be the same or different
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • R 8 is
  • aminosulfonyl group optionally substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; or
  • R 2 () and R 21 may be the same or different
  • R 2 () and R 21 together, optionally R 2 . May have a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in addition to the nitrogen atom adjacent to R 21 and R 21 Which may form a heterocyclic ring).
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms.
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from a carbonyl group and a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms;
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • R 12 is
  • R 13 A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, R 13 is
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from an aryl group, a carbonyl group and a lower alkoxy carbonyl group having 2 to 5 carbon atoms;
  • a lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, a substituent selected from a lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms and a lower alkanol group having 2 to 5 carbon atoms
  • a hydroxyl group optionally substituted with a substituent selected from a hydroxyl group and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; or
  • R 12 A halogen atom
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from an aryl group, a carbonyl group and a lower alkoxy carbonyl group having 2 to 5 carbon atoms).
  • the benzamide derivative according to the above (1) which is a hydrogen atom, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • a hydrogen atom or.
  • R P R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as in the above (1).
  • R 2 may be the same or different
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • amino group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a lower alkoxyl propyl group having 2 to 5 carbon atoms or
  • C 1 which may be substituted with a substituent selected from lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl group, cyano group and lower alkoxy groups having 2 to 5 carbon atoms From 6 to 6 alkyl groups; A lower alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms; or
  • a benzamide derivative according to the above (4) which is a lower alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof (6) and R 2 is an ethyl group.
  • R 5 is an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a methoxy group or a dimethylamino group,
  • R 6 is an ethoxycarponyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a 2,2,2-trifluoromethylmethoxy group, an aryloxy group or a 2-propynyloxy group;
  • A is 3-ethyl-5-getylsulfamoyl-2-methoxyphenyl, 2-ethoxy-3-ethyl-5 monoethylethylsulfamoylphenyl, 3-ethyl-5-ethylethylsulfamoyl-2-propoxy Phenyl group, 5 — getylsulfamoyl — 3 _ isopropyl _2 — propoxyphenyl group, 5 — getylsulfamoyl-2-propoxy-3- propylphenyl group, 5 getylsulfamoyl 2 — Methoxy-3 monopropylphenyl group, 3 —ethyl-5 _ethylsilsulfamoyl 2 _ (2,2,2 —trifluoroethoxy) phenyl group, 2-aryloxy-3-ethyl-5 -methylethylsulfamoylphenyl The group
  • R 7 , R 8 , R 9 and X are the same as in the above (1), the benzamide derivative according to the above (1) to (3), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof Or solvate.
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • R 17 and R 18 may be the same or different
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms,
  • aminosulfonyl group optionally substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; or
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms having 3 to 7 carbon atoms
  • R 2 () and R 21 may be the same or different
  • the benzamide derivative according to the above (8) which is S-, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • R 7 is a methoxy group or an ethoxy group
  • R 8 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group or a methoxymethyl group
  • R 9 is a getylaminosulfonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a cyclopropanecarbonyl group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • A is 3,5-di-ethoxycarbonyl 4-methyl-2-phenyl group, 3,5-di-ethoxycarbonyl 4-propyl-2-pentenyl group, 3,5- Di-ethoxycarbonyl 4- (methoxymethyl) — 2-Chenyl group, 4-Ethyl—3,5-Dimethoxycarbonyl 2-Cenyl group, 3-Ethoxycarbonyl 4-ethyl—5-Methoxycarbo 2-Ru 2-Chenyl, 5-Ethoxycarp 4-L-Ethyl 3-Methoxycarp 2-Ru 2-Chenyl, 5-Cyclopropane Power Rou 3 -1-Ethoxy-CarPoru 4 4-Ethyl 2-Chenyl, 3 A benzamide derivative according to the above (10), which is a 5-, 2-di-ethoxycarbone 4-ethyl 2-ethenyl group or a 3-ethoxycarbonyl 2- 4-ethyl-5-ethylsulfamoyl-2-
  • An adrenal cortex-stimulating hormone-releasing factor (CRF) receptor comprising as an active ingredient the compound according to (1) to (12), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. Antagonists.
  • a therapeutic agent for a disease induced or promoted by CRF comprising a compound according to (1) to (12) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound according to (1) to (12), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be linear or branched, and specifically, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopti And sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be linear or branched, and specifically, a methyl group, an ethyl group Groups, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl Examples include tyl, 1,1-dimethylbutyl, and hexyl.
  • “Lower alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms” means an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms which may be linear or branched, and specifically, a vinyl group , Aryl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1 "Lower alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms” such as _methyl-2-propenyl group, 1-ethylvinyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2 _methyl-2-propyl group, etc.
  • alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms which may be straight-chain or branched, and specifically, an ethynyl group, 1-propenyl group, 2-propynyl group, 1 —Butynyl group, 2-butenyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group and the like.
  • Halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means the above-mentioned lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which is substituted by 1 to 3 same or different halogen atoms. Specifically, fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, fluoroethyl, chloroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, pentachloroethyl Group, bromopro Pill, dichloropropyl, trifluorobutyl and the like.
  • lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms means the above-mentioned alkoxy group having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group.
  • lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms means the above-mentioned alkylthio group having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and an isopropyl group.
  • the “lower alkylsulfur group having 1 to 4 carbon atoms” means the above-mentioned alkylsulfur group having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, a methylsulfiel group, Examples include a tylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, an isopropylsulfenyl group, a butylsulfinyl group, an isobutylsulfenyl group, a sec-butylsulfinyl group, and a tert-butylsulfinyl group.
  • lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms means the above-mentioned alkylsulfonyl group having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group.
  • linear or branched lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms means the alkanoyl group having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, an acetyl group, And propionyl group, butyryl group, isoptyryl group, valeryl group, isovaleryl group, and bivaloyl group.
  • C3-C7 cycloalkyl group means a C3-C7 cycloalkyl group, specifically, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and cycloalkyl group. And a heptyl group.
  • cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms means the above-mentioned cycloalkyloxy group having a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, specifically, a cyclopropyloxy group.
  • Aryl group includes phenyl, naphthyl, biphenyl and the like.
  • “5- or 6-membered saturated heterocycle” means a 5- or 6-membered saturated heterocycle having 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and specifically, pyrrolidine Ring, tetrahydrofuran ring, imidazolidine ring, morpholine ring, piperidine ring, piperazine ring, tetrahydropyran ring and the like.
  • 5- or 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group means a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom and optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, Specific examples include a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a morpholino group, a piperidyl group, and a piperazinyl group.
  • Alkali metal refers to lithium, sodium, potassium, and the like. Hereinafter, this will be described more specifically, but is not necessarily limited to the following.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a butyl group, and particularly preferably a methyl group or an ethyl group. is there.
  • the “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” which is a substituent of the lower alkyl group in n R 2 is preferably a methoxy group.
  • cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which is a substituent of the lower alkyl group in R 1 and R 2 is preferably a cyclopropyl group.
  • the lower alkyl group may be substituted with 1 to 2 substituents, particularly preferably 1 substituted And it may be substituted with a group.
  • R 1 or R 2 preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a 2-hydroxyethyl group Group, 2-methoxyethyl group, cyclopropylmethyl group, and benzyl group.
  • the “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” in R 1 and R 2 is preferably a methoxy group.
  • halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms a fluoroethyl group and a trifluoroethyl group are preferable.
  • the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” in R 1 and R 2 is preferably a cyclopropyl group.
  • the “aryl group” in R p R 2 is preferably a phenyl group
  • R and R 2 in R 2 are taken together to form the “5- or 6-membered saturated heterocyclic ring”, preferably a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, and particularly preferably A pyrrolidine ring and a piperazine ring.
  • R and R 2 in R 2 are preferably taken together to form a “5- or 6-membered lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” which is a substituent of a 5- or 6-membered saturated complex ring formed. Or a methyl group.
  • R 2 is ⁇ , and the ⁇ optionally substituted '' of the 5- or 6-membered saturated complex ring formed is preferably substituted with 1 or 2 substituents And particularly preferably it may be substituted with one substituent.
  • RR 2 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-methoxyethyl group, a cyclopropylmethyl group, a benzyl group, a methoxy group, —Fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, cyclopropyl group, phenyl group, or and R 2 together form a pyrrolidine ring or a 4-methylpiperazine ring, particularly preferably ethyl. Group.
  • the “halogen atom” in R 3 and R 4 is preferably a fluorine atom.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in R 3 and R 4 is a methyl group.
  • the “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” in R 3 and R 4 is preferably a methoxy group or a propoxy group
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the amino group in R 3 and R 4 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the amino group in R 3 and R 4 is preferably a methylsulfonyl group.
  • the “optionally substituted” of the amino group in R 3 and R 4 means that the amino group may be substituted with one or two substituents.
  • the “optionally substituted amino group” in R 3 and R 4 is preferably a methylamino group, a dimethylamino group, a getylamino group, or a methylsulfonylamino group.
  • R 3 and R 4 are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group, a propoxy group, a methylamino group, a dimethylamino group, a ethylamino group, a methylsulfonylamino group, and particularly preferably a hydrogen atom. .
  • the “halogen atom” for R 5 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, and particularly preferably an ethyl group.
  • the “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the lower alkyl group for R 5 is preferably a methoxy group.
  • the ⁇ optionally substituted '' of the lower alkyl group for R 5 is preferably substituted with 1 to 2 substituents, particularly preferably substituted with 1 substituent That is, it may be done.
  • the “optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a 2-hydroxyethyl group or a 2-methoxyethyl group. And particularly preferably an ethyl group.
  • the “halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 is preferably a trifluoromethyl group.
  • the “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 is preferably a methoxy group, an ethoxy group, or a propoxy group.
  • the “halogen atom” as a substituent of the lower alkoxy group for R 5 is preferably a fluorine atom.
  • the “substituted alkyl group having 3 to 7 carbon atoms” as a substituent of the lower alkoxy group in R 5 is preferably a cyclopropyl group.
  • the “optionally substituted lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 is preferably a methoxy group, an ethoxy group, a cyclopropylmethoxy group, a trifluoroethoxy group, and particularly preferably a methoxy group. It is.
  • the “lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms” for R 5 is preferably an acetyl group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the carpamoyl group in R 5 is preferably a methyl group.
  • the “optionally substituted” of the carbamoyl group for R 5 means that the substituent may be substituted with one or two substituents.
  • the “optionally substituted rubamoyl group” for R 5 is preferably a rubamoyl group, a methylcarbamoyl group, or a dimethylcarbamoyl group.
  • the “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 is preferably a methylsulfonyl group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” for R 5 is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • halogen atom as the substituent of the lower alkyl group which is the substituent of the amino group in R 5 is preferably a fluorine atom.
  • the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” as the substituent of the lower alkyl group which is the substituent of the amino group in R 5 is preferably a cyclopropyl group.
  • the “optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” as the substituent of the amino group in R 5 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a fluorethyl group, a cyclopropylmethyl group It is.
  • the “lower alkanol group having 2 to 5 carbon atoms” as a substituent of the amino group in R 5 is preferably an acetyl group.
  • the “lower carbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” which is a substituent of the amino group in R 5 is preferably methoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl group.
  • the “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” which is a substituent of the amino group in R 5 is preferably a methylsulfonyl group.
  • the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” as a substituent of the amino group in R 5 is preferably a cyclopropyl group.
  • the “optionally substituted” amino group in R 5 means that the amino group may be substituted with 1 or 2 substituents.
  • the “optionally substituted amino group” for R 5 is preferably an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a acetylamino group, an N-ethyl-N-methylamino group, an N-methyl-N— Propylamino group, N- (2-fluoroethyl) -N-methylamino group, N- (cyclopropylmethyl) -N-methylamino group, acetylamino group, N-acetyl-N-methylamino group, N-cyclopropyl-1-N-methylamino group, N- (methoxycarbonyl) amino group, N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino group, N- (methylsulfonyl) amino group, and particularly preferably dimethylamino group.
  • the “5- or 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group” for R 5 is preferably a pyrrolidinyl group or a piperidyl group.
  • the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” for R 5 is preferably a cyclopropyl group or a cyclopentyl group.
  • the “cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms” for R 5 is preferably a cyclopropyloxy group or a cyclopentyloxy group.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a 2-hydroxyethyl group , 2-methoxyethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, cyclopropylmethoxy, acetyl, nitro, cyano, levamoyl Group, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, methylsulfonyl group, carbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, getylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N —Methyl—N—propyla
  • the “halogen atom” for R 6 is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 6 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the amino group in R 6 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the “optionally substituted” of the amino group in R 6 means that the amino group may be substituted with one or two substituents.
  • the “optionally substituted amino group” for R 6 is preferably a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, or a ethylamino group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” for R 6 is preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a propoxycarbonyl group.
  • the “lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms” for R 6 is preferably an acetyl group.
  • the “lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms” for R 6 is preferably a methylthio group or an ethylthio group.
  • the “lower alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 6 is preferably a methylsulfiel group or an ethylsulfiel group.
  • the “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 6 is preferably a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group.
  • the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” for R 6 is preferably a cyclopropyl group or a cyclopentyl group.
  • the “5- or 6-membered saturated heterocyclic group” for R 6 is preferably a piperazinyl group.
  • the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” for R 16 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, or a 1-ethylpropyl group, and particularly preferably a methyl group. It is.
  • the “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the alkyl group for R 16 is preferably a methoxy group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” which is the substituent of the amino group which is the substituent of the alkyl group in R 16 is preferably a methyl group.
  • the “optionally substituted” amino group as a substituent of the alkyl group for R 16 means that the amino group may be substituted with one or two substituents.
  • the “optionally substituted amino group” as the substituent of the alkyl group for R 16 is preferably a dimethylamino group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” which is a substituent of the alkyl group in R 16 is preferably a methoxycarbonyl group.
  • cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which is a substituent of the alkyl group in R 16 is preferably a cyclopropyl group.
  • the alkyl group may be substituted with 1 to 2 substituents, and it is particularly preferred that the alkyl group is substituted with 1 substituent. Is also a good thing.
  • the “lower alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms” for R 16 is preferably an aryl group or a 2-methyl-2-propenyl group.
  • the “lower alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms” for R 16 is preferably a 2-propynyl group or a 2-butynyl group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms”, which is a substituent of the carbamoyl group in R 16 , is preferably a methyl group.
  • the “optionally substituted carbamoyl group” for R 16 is preferably a dimethylcarbamoyl group.
  • the “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 16 is preferably a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group.
  • the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” for R 16 is preferably Or a cyclopropyl group or a cyclopentyl group.
  • the “aryl group” for R 16 is preferably a phenyl group.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a ethylamino group, a cyano group, a carboxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
  • R l6 is formed as a "saturated heterocyclic ring of 5 to 6-membered" is preferably tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran Vila down ring, morpholine ring.
  • R 5 and R 16 in R 5 and R 16 are linked together to form a 5- to 6-membered saturated heterocyclic substituent “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” which is preferable.
  • it is a methyl group.
  • R 16 gar cord in R 5, R 16, as the "optionally substituted" saturated heterocyclic ring of 5 or 6 membered formed, preferably 1 to 3 substituents And particularly preferably it may be substituted with 1 or 2 substituents.
  • R 5 and R l6 gar cord in R 5, R 16 as the "saturated heterocyclic ring which may be substituted 5 to have 6-membered" formed, preferably tetrahydrofuran ring, morpholine ring, 3, A 3-dimethyltetrahydrofuran ring, a 2,2-dimethyltetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, a 2,2-dimethyltetrahydropyran ring, a 4-methylmorpholine ring, and a 4-methyl-3-oxomorpholine ring.
  • the “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 7 is preferably a methoxy group, an ethoxy group, or a tert-butoxy group, and more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in R 17 and R 18 is preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group, and more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 17 and R 18 is preferably a methoxy group.
  • R I8 are formed as the "5 or 6-membered saturated heterocyclic ring" is preferably a pyrrolidine ring.
  • R 7 is preferably a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a tert-butoxy group, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a dimethylamino group, a acetylamino group, an N-methyl-N-methoxyamino group, a benzylamino group , A 1-pyrrolidinyl group, particularly preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 8 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a butyl group, and particularly preferably a methyl group, an ethyl group or a propyl group.
  • the “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the lower alkyl group for R 8 is preferably a methoxy group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” as the substituent of the amino group which is the substituent of the lower alkyl group in R 8 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the “optionally substituted” amino group that is a substituent of the lower alkyl group for R 8 is that the amino group may be substituted with one or two substituents.
  • the “optionally substituted amino group” as the substituent of the lower alkyl group for R 8 is preferably a dimethylamino group or a getylamino group.
  • the lower alkyl group may be substituted with 1 to 2 substituents, and it is particularly preferred that the lower alkyl group is substituted with 1 substituent. That is, it may be done.
  • R 8 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a methoxymethyl group, a dimethylaminomethyl group, a getylaminomethyl group, particularly preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, A butyl group and a methoxymethyl group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 9 is preferably a methyl group, an ethyl group, and a propyl group, and more preferably a propyl group.
  • the “aryl group” for R g is preferably a phenyl group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the aminosulfonyl group for R 9 is preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably an ethyl group.
  • the “optionally substituted” aminosulfonyl group for R 9 includes 1 It may be substituted with 1 to 2 substituents.
  • the “optionally substituted aminosulfonyl group” for R 9 is preferably
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 19 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group.
  • the “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 19 is preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, or a tert-butoxy group, particularly preferably a methoxy group or an ethoxy group. It is.
  • the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” for R 19 is preferably a cyclopropyl group or a cyclopentyl group, particularly preferably a cyclopropyl group.
  • the “aryl group” for R 19 is preferably a phenyl group.
  • R 2 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in R 21 is preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group, and particularly preferably an ethyl group.
  • R 2 As the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” for R 21 , a cyclohexyl group is preferable.
  • the “aryl group” in R 20 and R 21 is preferably a phenyl group R 2 .
  • R 2Q and R 21 gar cord in R 21, as the "5- to 6-membered saturated heterocyclic ring" formed is preferably a pyrrolidine ring.
  • R 9 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a phenyl group, a dimethylaminosulfonyl group, a carboxy group, an acetyl group, a propionyl group, a ptyryl group, an isoptyryl group, a pareryl group, or a methoxycarbo group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” is preferably a methyl group.
  • a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms is preferably a methoxycarbonyl group
  • R t The term "optionally substituted" in the lower alkyl group in the above means that the lower alkyl group may be substituted with 1 to 2 substituents, particularly preferably substituted with 1 substituent. It is possible that
  • R 1D is preferably a hydrogen atom, a methyl group, or a methoxycarbonylmethyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • the “halogen atom” in R is preferably a fluorine atom.
  • the "lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" of R u preferably a methyl group.
  • a hydrogen atom preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a nitro group, and a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • the “halogen atom” for R 12 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and particularly preferably a chlorine atom.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 12 is preferably Is a methyl group.
  • the “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 12 is preferably a methoxy group.
  • R 12 is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, a nitro group, a methyl group, a trifluoromethyl group, or a methoxy group, and particularly preferably a chlorine atom or a nitro group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 13 is preferably a methoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group, particularly preferably a methoxycarbonyl group.
  • the “alkali metal” for R 22 is preferably sodium or potassium.
  • R 22 is preferably a hydrogen atom, sodium or potassium.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 23 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isobutyl group.
  • the “aryl group” which is a substituent of the lower alkyl group for R 23 is preferably a phenyl group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” as a substituent of the lower alkyl group for R 23 is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • R 23 preferably a benzyl group, a carboxymethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a 1-loxyloxyl group, or a 1- (ethoxy) group Carbonyl, ethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 1-carboxypropyl, (Methoxycarbonyl) propyl group, 1-Methoxypropyl-2-methylpropyl group, 1- (ethoxycarbonyl) 1-2-Methylpropyl group, (Methoxycarbonyl) (phenyl) methyl group, (methoxycarbonyl) (phenyl) A methyl group, a 1-carboxy-2-phenylethyl group, and a 1-methoxycarbonyl-2-phenylethyl group.
  • the “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 23 is preferably a methylsulfonyl group.
  • the “aryl group” for R 23 is preferably a phenyl group.
  • the ⁇ optionally substituted '' of the aryl group in R 23 is preferably an aryl group which may be substituted with 1 to 2 substituents, particularly preferably 1 substituent. Is also a good thing.
  • the “optionally substituted aryl group” for R 23 is preferably a 4-hydroxyloxyphenyl group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 25 is preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group.
  • R 25 is preferably a hydrogen atom.
  • R 23 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a benzyl group, a carboxymethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a 1-ethoxypropyl group, an 1- (ethoxycarponyl) ethyl group, or a 2-oxopropyloxy group.
  • 1-carboxypropyl group 1-(methoxycarbonyl) propyl group, 1-force ropoxy 2-methylpropyl group, 1-(ethoxycarbonyl) 12-methylpropyl group, (carboxy) (phenyl) methyl group, ( Methoxycarbonyl) (phenyl) methyl group, 1-methoxypropyl-2-phenylethyl group, 1-methoxycarbonyl-2-phenylethyl group, 4-carboxyphenyl group, and methylsulfonyl group.
  • R 13 is preferably a hydroxyl group, a sodium oxy group, a potassium oxy group Group, phosphonoxy group, benzyloxy group, carbonyloxy group, ethoxycarponylmethoxy group, 1-carboxyethoxy group, 1- (ethoxycarponyl) ethoxy group, 2-carboxyethoxy group, 2-carboxylicoxylamino group, 1 _Carpoxypropoxy group, 1- (methoxycarbonyl) propoxy group, 1-methylpropoxy_2-Methylpropoxy group, 1- (ethoxycarbonyl) 1-2-methylpropoxy group, (force-loxy) (phenyl) methoxy group , (Methoxycarbonyl) (Phenyl) Methoxy group, 1-methoxyl-2-phenylethoxy group, 1-methoxycarboxy 2 1-phenylethoxy group, 4-yloxycarbonyl group, carboxy group, amino group, dimethylamino group , N-ethyl
  • the “halogen atom” for R 14 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and particularly preferably a chlorine atom.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 14 is preferably a methyl group.
  • the “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 14 is preferably a methoxy group.
  • halogen atom as the substituent of the lower alkylsulfonyl group which is the substituent of the amino group in R 14 is preferably a fluorine atom.
  • the “optionally substituted” lower alkylsulfonyl group as a substituent for the amino group for R 14 means that the lower alkylsulfonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • the “sulfonyl group” is preferably a methylsulfonyl group or a trifluoromethylsulfonyl group.
  • the “lower alkanol group having 2 to 5 carbon atoms” which is a substituent of the amino group in R 14 is preferably an acetyl group.
  • the “optionally substituted” of the amino group for R 14 means that the amino group may be substituted with one or two substituents.
  • R u preferably di Mechiruamino group, methylsulfonyl ⁇ amino groups, trifluoperazine Ruo B methyl sulfonyl Ruamino group, Asechiruamino group.
  • the “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 14 is preferably a methylsulfonyl group.
  • the “lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms” for R 14 is preferably an acetyl group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” for R 14 is preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, or a tert-butoxycarbonyl group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” which is a substituent of the carbamoyl group for R 14 is preferably a methyl group.
  • the “optionally substituted” of the carbamoyl group for R 14 is preferably one or two or more substituents.
  • the “optionally substituted carbamoyl group” for R 14 is preferably a carpamoyl group, a hydroxycarbamoyl group, a methylcarbamoyl group, or a dimethylcarbamoyl group.
  • R 14 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group, a trifluoromethyl group, an amino group, Tylamino group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetylamino group, aminosulfonyl group, methylsulfonyl group, acetyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxy group Luponyl group, isopropoxycarbonyl group, tert —Butoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, hydroxycarbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, cyano, and particularly preferably chlorine and nitro.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 15 is preferably a methyl group.
  • the “halogen atom” for R 15 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom.
  • R 15 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a nitro group, or a hydroxyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 24 is preferably a methyl group.
  • A is a group represented by the aforementioned general formula (II), and R t and R 2 are ethyl groups.
  • R 3 , R 4 , R 10 R n and R 15 are hydrogen atoms
  • R 5 is a methoxy group or a dimethylamino group
  • R 6 is a methoxy group
  • R 12 is a chlorine atom
  • R 13 is A hydroxyl group
  • R 14 is a chlorine atom or a nitro group.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” may be any salt that forms a non-toxic salt with the compound represented by the above general formula (I). Examples thereof include hydrochloride and bromide.
  • Inorganic acid salts such as hydrochloride, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogencarbonate, perchlorate; formate, acetate, trifluoroacetate, propionate , Oxalate, glycolate, succinate, lactate, maleate, hydroxymaleate, methylmaleate, fumarate Acid salt, adipate, tartrate, malate, citrate, benzoate, citrate, ascorbate, salicylate, 2-acetoxybenzoate, nicotinate, isonicotinate
  • Organic salts such as methanesulfonate, ethanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, naphthalen
  • Acidic amino acid salts Alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; ammonium salts; organic compounds such as trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts and picone salts Base salts; and amino acid salts such as lysine salts and arginine salts. In some cases, it may be a hydrate or a solvate with an alcohol or the like.
  • the compound of the present invention has excellent CRF receptor antagonism, and is therefore expected as an agent for preventing or treating diseases in which CRF is induced or promoted.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is used as a pharmaceutical preparation, it is usually a known pharmacologically acceptable carrier.
  • Excipients, diluents, extenders, disintegrants, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, colorants, sweeteners, thickeners, corrigents, dissolution aids, and other additives Water, vegetable oils, alcohols such as ethanol or benzyl alcohol, carbohydrates such as polyethylene glycol, glycerol triazetate gelatin, lactose, starch, etc., magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum Tablets, pills, powders, granules, suppositories, injections, eye drops, liquids, capsules, troches, aerosols, elixirs It can be administered orally or parenterally in the form of tablets, suspensions,
  • the compounds of the present invention can be used not only as human medicines but also as animal medicines. Can be used.
  • the dose may vary depending on the type and degree of the disease, the compound to be administered and the administration route, the age, sex, weight and the like of the patient.
  • the compound (I) is usually 1 to L per adult per day. It is preferred to administer 000 mg, especially from 5 Omg to 80 Omg.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.However, the method of producing the compound of the present invention is not limited thereto, and the compound is synthesized by using a known technique. It is possible.
  • the compound when A in the general formula (I) is the general formula (II), the compound can be synthesized by the following method.
  • the following manufacturing method is R t . Is particularly effective when it is a hydrogen atom.
  • Compound (V) (wherein R 1D ′ is a hydrogen atom, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as described above) are compound (IV) (wherein Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5, and R 6 are as described above), and an organic solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide, ether, dioxane, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, water, or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide, ether, dioxane, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, water, or a mixed solvent thereof.
  • the compound (IV) is tin chloride, zinc, iron, nitrous acid Ethyl acetate, acetic acid, methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran, if necessary, in the presence of a reducing agent such as sodium, sodium sulfide, sodium disulfide, etc., with ammonium chloride, hydrochloric acid, etc.
  • a metal catalyst catalytic reduction with hydrogen gas
  • the compound (IV) is tin chloride, zinc, iron, nitrous acid Ethyl acetate, acetic acid, methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran, if necessary, in the presence of a reducing agent such as sodium, sodium sulfide, sodium disulfide, etc., with ammonium chloride, hydrochloric acid, etc.
  • Jiokisan diisopropyl ether, dimethoxyethane E Tan, organic solvent, water or a mixed solvent or without solvent thereof such as toluene, can it to synthesized by reacting under cooling to under heating.
  • R lt , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are as described above) in the presence or absence of a base such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, dichloromethane,
  • a base such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, dichloromethane
  • an organic solvent such as lume, toluene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, diisopropylether, dimethoxyethane, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof, or without
  • the compound (V) is synthesized from the compound (VII) as shown below. May be.
  • Compound (VIII) (wherein, R 3 is an amino-protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group; and R 2 , R 3 , R 4 , R 6, and R l ( ) 'Is as described above) is a compound (VII) (wherein RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above), and diphenylphosphoryl azide (DPPA) or the like.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • Organic solvent such as dioxane, ether, dichloromethane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, chloroform, benzene, toluene, ethyl acetate, etc., in water or in a mixed solvent or without solvent, under cooling or heating Or reacting compound (VIII) with an organic solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide, ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, water or a mixed solvent thereof, palladium carbon, oxidation Gold, Raney nickel, para Jiumu black, the presence of a metal catalyst such as palladium hydroxide can be synthesized by synthesizing the Rukoto to catalytic reduction under a hydrogen gas.
  • the compound when R lfl in the general formula (I) is other than a hydrogen atom, the compound can be also synthesized by treating the compound (I-11) synthesized in the above step 2 in the following step.
  • the compound defined by the general formula (I) can also be synthesized by synthesizing the corresponding compound in the above step 2 or step 5 and then treating in the following step.
  • Compound (I- 14 ) (wherein, Rp R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , R 1 R 12 , R I 3 , R 14 , R 15 and R 16 are as described above) Is a compound (1-3) wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , R H , R 12 , R 13 , R 14 and R ! 5 are as defined above.
  • X 2 —R 16 (wherein R 16 and X 2 are as described above) or trifluoromethanesulfonic acid 2,2,2-trifluoroethyl ester, etc., in potassium carbonate or sodium carbonate.
  • It can be synthesized by reacting in an organic solvent such as dimethylformamide, acetone, toluene or tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof under heating in the presence of a base such as sodium hydrogencarbonate or sodium hydride.
  • organic solvent such as dimethylformamide, acetone, toluene or tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof under heating in the presence of a base such as sodium hydrogencarbonate or sodium hydride.
  • R 22 in the general formula (I) is an alkali metal or a phosphono group, or when 3 is —Y_R 23 , the compound (1_5) or the compound (1) in which the corresponding R 13 is a hydroxyl group or an amino group, respectively.
  • it can be synthesized by treating in the following step. That is, it can be synthesized by the following step 7 when R 22 is an alkali metal or a phosphono group, or by the following step 8 when R 13 is —Y_R 23 .
  • Compound (I _ 6) (wherein, R 22 'is an alkali metal, a phosphono radical, R ⁇ , R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 10, R u, R 12, R 14 and R 15 are as defined above der Ru), the compound (15) (wherein, RR 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 10, R, PR 12, R 14 and R 15 is as described above) in an organic solvent such as tetrahydrofuran, ether, toluene, dimethylformamide, methanol, ethanol or the like, or water or a mixed solvent thereof in the presence of sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate or the like, and under cooling.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran, ether, toluene, dimethylformamide, methanol, ethanol or the like, or water or a mixed solvent thereof in the presence of sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate or the like, and under cooling.
  • the reaction is carried out at elevated temperature, or the compound (1-5) and a phosphorylating agent such as tetrabenzylpyrophosphate are reacted with an organic compound such as tetrahydrofuran, ether or toluene in the presence of a base such as sodium hydride.
  • a phosphorylating agent such as tetrabenzylpyrophosphate
  • an organic compound such as tetrahydrofuran, ether or toluene
  • a base such as sodium hydride
  • R 14 in the general formula (I) is a lower alkoxy group having 2 to 5 carbon atoms or a carbamoyl group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the compound (I-11) in which the corresponding R 14 is a carboxy group can be synthesized by synthesizing the compound in the above step 2 and then treating it in the following step.
  • Compound (I-I2) (wherein, R 14 '' is a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms or a rubamoyl group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R have R 2, R 3, R 4 , R 5, R 6, R 10, R, R l2, R 13 and R 15 are as defined above
  • the compound (1 1 1) (wherein , R t , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 10 , R 1 R l2 , R 13 and R 15 are as described above) is oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride
  • the reaction was carried out under cooling or heating in an organic solvent such as chloroform, dimethylformamide, dichloromethane, toluene, pyridine or a mixed solvent thereof in the presence of an acid halide such as phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or the like.
  • Amin Moshiku Hydroxide ⁇ Nmoniumu like, black hole Holm, dichloromethane, tetrahydrofuran, in an organic solvent or solvent mixture of these and di Okisan, can be synthesized by reacting under cooling to under heating.
  • R l4 is 2 to 5 of the low-grade alkoxy Cal Poni Le group having a carbon number of the compound (1 1 1) and R 14 '
  • an acid such as sulfuric acid lower alkyl alcohol corresponding to, acetate Echiru
  • R 6 in the general formula (I) is a lower alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms or a lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the corresponding R 6 has 1 to 4 carbon atoms.
  • the compound (I-13) which is a lower alkylthio group, can be synthesized by synthesizing it in the above step 2 and then treating it in the following step.
  • R 5 in the general formula (I) is an amino group
  • the compound (1_15) in which the corresponding R 5 is a nitro group is synthesized in the above step 2, and then treated in the following step. Can be synthesized.
  • Compound (1-1 6) (wherein, R have R 2, R 3, R 4 , R 6, R 10, R u, R 12, R 13, R 14 and R 15 are as defined above) is compound (1-1 5) (wherein, R have R 2, R 3, R 4 , R 6, R 10, R u, R 12, R 13, R 14 and R 15 Ru as described above der )
  • a reducing agent such as tin chloride, zinc, iron, sodium dithionite, sodium sulfide, sodium disulfide, etc., if necessary, with ammonium chloride, hydrochloric acid, etc., with ethyl acetate, acetic acid, methanol, ethanol, ether, It can be synthesized by reacting under cooling or heating in an organic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether, dimethoxyethane, toluene or the like, water or a mixed solvent thereof, or without solvent.
  • a in the general formula (I) is the general formula (III), it can be synthesized by the following method.
  • the following manufacturing method is 1 ⁇ . Is particularly effective when it is a hydrogen atom.
  • R, R n , R, R and X are as defined above) in the presence or absence of a base such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, dichloromethane, chloroform , Toluene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether, dimethoxyethane, ethyl acetate and the like, or a mixed solvent thereof, or a reaction without cooling or heating in a solvent. .
  • a base such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, dichloromethane, chloroform , Toluene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether, dimethoxyethane, ethyl acetate and the like, or a mixed solvent thereof, or a reaction without cooling or heating in a
  • R 7 of the general formula (III) is - in the case of NR l7 R 18 is that wherein R 7 after the synthesis of the compound Ru hydroxyl der in the above step 1 3 is synthesized even cowpea to performing the following steps Can be.
  • R 7 is _NR 17 R 18 (where R 17 and R 18 are as described above), and R 8 , R 9 , R I0 ′, R 1 R 12, R 13, R l4 , R 15 and X are as defined above], the compound (1 1 8) (wherein, R 8, R 9, R 10 ', R in R 12, R 13 , R 14 , R 15 and X are the same as those described above.
  • a in the general formula (I) is the general formula (III).
  • compounds R 22 is Arukari metal or phosphono group
  • R 13 Gar Y- R 23 is the corresponding compound (I one 1 7) or (1 1 9) the step After the synthesis in 13 or 14, the compound can also be synthesized by treating in the same manner as in the above step 5 or steps 7 to 10, respectively.
  • the compounds (IV), (VI), (VII) and (IX) used in the above steps can be synthesized from commercially available products by using a known method.
  • the compound of the general formula (I) can also be synthesized by performing the above steps 1 to 4 or 13 after treating in the same manner as in step 0.
  • the substituents of the compounds used in the above steps 1 to 14 may be protected with a protecting group by a conventional method or may be subjected to each step after protecting with a protecting group, if necessary. May be desorbed by an ordinary method as needed, or may be desorbed by an ordinary method in the final step.
  • the salt of the general formula (I) or a hydrate or solvate thereof can be synthesized by a conventional method as necessary.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization or chromatography.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization or chromatography.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was washed with ether.
  • the aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. Wash the organic layer with saturated saline
  • the dimethylformamidine de (1 0 m l) solution of the above Production Example 1 1 obtained compound (634 mg), under ice-cooling, chloride Anmoniumu (206mg), HOB t ⁇ H 2 0 (445mg), Toriechiruamin (0.54 ml) and WS C ⁇ HC 1 (573 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, a saturated saline solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1).
  • the filtrate was further concentrated under reduced pressure, hexane (200 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred. After the solid was separated by filtration, the filtrate was again concentrated under reduced pressure, hexane (100 ml) was added to the residue, and the slurry was washed.
  • Example 4 To a mixed solvent of the compound obtained in Example 1 (71 mg) in tetrahydrofuran (6 ml) and water (4 ml) was added sodium hydrogen carbonate (12 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to give the title compound as white amorphous (74 mg, quantitative).
  • Example 4 To a mixed solvent of the compound obtained in Example 1 (71 mg) in tetrahydrofuran (6 ml) and water (4 ml) was added sodium hydrogen carbonate (12 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to give the title compound as white amorphous (74 mg, quantitative).
  • Example 4 To a mixed solvent of the compound obtained in Example 1 (71 mg) in tetrahydrofuran (6 ml) and water (4 ml) was added sodium hydrogen carbonate (12 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to give the
  • Triethylamine (2.2 ml) and diphenylphosphoryl azide (3.3 ml) were added to a toluene (30 ml) solution of the crude product (4.44 g) obtained in Production Example 2 described above, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, benzyl alcohol (1.91 ml) was added at room temperature, and the mixture was heated under reflux overnight. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with 1N sodium hydroxide solution, water, and saturated saline.
  • Example 5 To a solution of the compound (66 1 mg) obtained in the above-mentioned step 4) of Example 5 (66 1 mg) in chloroform (10 ml) was added the crude product (5 lmg) obtained in the above-mentioned Production Example 4; The mixture was refluxed for 2 hours. The reaction solution was diluted with black hole form and washed with water and saturated saline. After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound as pale yellow crystals. 97
  • Example 9 To a mixed solution of the compound obtained in Example 7 (151 mg) in tetrahydrofuran (6 ml), methanol (2 ml) and water (4 ml) was added potassium hydrogen carbonate (29 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. After stirring, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dried to obtain the title compound as orange amorphous (234 mg, yield 99%). 99
  • Example 9 To a mixed solution of the compound obtained in Example 7 (151 mg) in tetrahydrofuran (6 ml), methanol (2 ml) and water (4 ml) was added potassium hydrogen carbonate (29 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. After stirring, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dried to obtain the title compound as orange amorphous (234 mg, yield 99%). 99
  • Example 9 To a mixed solution of the compound obtained in Example 7 (151 mg) in tetrahydrofuran (6 ml), methanol (2 ml)
  • the colorless oily crude product was obtained by treating the compound obtained in Production Example 8 and benzyl alcohol in the same manner as in Step 3) of Example 5 described above.
  • a colorless oil was obtained by treating the compound obtained in Production Example 10 described above and tert-butyl alcohol in the same manner as in Step 3) of Example 5 above. 106 compounds (64% yield) were obtained (
  • Example 17 The compound obtained in the above-mentioned Production Example 17 was treated in the same manner as in the above-mentioned step 1) of Example 17 to obtain a crude product as a yellow oil.
  • step 1) Using the compound obtained in the step 1) of the above-mentioned Example 9 and 4-benzodioxy-3-tert-butoxycarponylamino-5-chlorobenzoyl chloride, the step 2 of the above-mentioned Example 5 was carried out. The compound was treated in the same manner as in 1) to obtain a pale yellow amorphous compound (yield 65%).
  • Example 30 The compound (87 mg) obtained in Example 28 was dissolved in trifluoroacetic acid (3 ml) and stirred at room temperature for 1.5 hours. After stirring, the mixture was concentrated under reduced pressure and azeotroped with toluene. Thereafter, recrystallization from hexane-tetrahydrofuran gave the title compound (76 mg, yield 98%) as colorless crystals. 119
  • Example 30 The compound (87 mg) obtained in Example 28 was dissolved in trifluoroacetic acid (3 ml) and stirred at room temperature for 1.5 hours. After stirring, the mixture was concentrated under reduced pressure and azeotroped with toluene. Thereafter, recrystallization from hexane-tetrahydrofuran gave the title compound (76 mg, yield 98%) as colorless crystals. 119
  • Example 30 Example 30
  • Example 29 To a solution of the compound obtained in Example 29 (58 mg) in methanol (10 ml) was added concentrated sulfuric acid (0.05 ml), and the mixture was heated under reflux overnight. After heating under reflux, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by PLTC to give the title compound (5 mg, yield 8%) as an ocher solid.
  • Example 3 1 To a solution of the compound obtained in Example 29 (58 mg) in methanol (10 ml) was added concentrated sulfuric acid (0.05 ml), and the mixture was heated under reflux overnight. After heating under reflux, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by PLTC to give the title compound (5 mg, yield 8%)
  • Example 5 1) Using previously synthesized 3-amino-4-benzyloxy-5-ethyl-N, N-getylbenzenesulfonamide and 4-acetyloxy-3,5-dichlorobenzoyl chloride, the above-mentioned Example 5 was used. By treating in the same manner as in 1) of step 2), a compound as a milky white solid (yield 59%) was obtained.

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Abstract

A compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. In said formula A is optionally substituted 3-sulfamoylphenyl, optionally substituted 2-thienyl, etc.; R10 is hydrogen or optionally substituted lower alkyl; R11 is hydrogen, halogeno, or hydroxy; R12 is hydrogen, halogeno, or nitro; R13 is hydroxy, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkylamino, etc.; R14 is hydrogen, halogeno, nitro, etc.; and R15 is hydrogen, halogeno, or hydroxy. The compound (I) has an excellent antagonistic effect on a CRF receptor. Therefore, it is expected to be a preventive or remedy for, e.g., diseases to be caused or worsened by a CRF.

Description

ベンズアミド誘導体及びその用途 技術分野 Benzamide derivatives and their uses

本発明は、 新規なベンズアミ ド誘導体に関するものであり、 更に詳しくは 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 明（CRF) 受容体拮抗作用を有するベンズァ ミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩細またはその水和物若しくは溶媒和物を 含有してなる医薬組成物に関する。 背景技術  The present invention relates to a novel benzamide derivative, and more particularly to a benzamide derivative having an antagonistic action on adrenocorticotropic hormone-releasing factor (CRF) receptor, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. Or a pharmaceutical composition comprising a solvate. Background art

CRFは 41個のアミノ酸からなるホルモンであり [S c i e n c e, 2 1 3, 1 3 94 ( 1 98 1) ； J . N e u r o s c i . , 7 , 88 (1 98 7 ) ] 、 1 98 1年に山羊 [S c i e n c e, 2 1 3, 1 3 94 ( 1 98 1 ) ] 、 1 983年にラット [P r o c. N a t l . Ac a d. S c i . US A, 80， 48 5 1 ( 1 983 ) ] 及びヒト [EMBO J . ， 2, 7 7 5 ( 1 983) ] においてその存在が確認され、 最近に至り、 CRFは視床下 部—下垂体一副腎系を介して末梢の免疫系、 交感神経系に作用する経路と中 枢神経系における神経伝達物質として機能する二つの経路があることがわ 力つてきた [ i n C o r t i c o t r o p i n R e l e a s i n g F a c t o r : B a s i c a n d C l i n i c a l S t u d i e s o f a Ne u r o p e p t i d e, p p 29 - 52 (1 990) ] 。 特 に、 視床下部一下垂体一副腎系の経路においては、 CRFが視床下部より放 出され、 脳下垂体に存在する受容体に作用し、 脳下垂体からの副腎皮質刺激 ホルモン （ACTH) の放出を促す。 その結果として副腎皮質からダルココ ルチコイドが放出される。 この放出されたダルココルチコイドが生殖、 成長 、 胃腸機能、 炎症、 免疫系等に対する全身的な作用を示すことから、 CRF はこれらの機能の制御因子として働くと考えられている。 また CRFが脳内 に幅広く分布し、 C R F受容体が脳下垂体ばかりでなく大脳皮質や皮質下に も分布していること、 CRF受容体には二つのサブタイプが存在し、 それぞ れが脳内の異なった領域に分布していることが明らかになり、 CRFの中枢 神経系における作用や精神神経系疾患への関与についても注目されるよう になった。 CRF is a hormone consisting of 41 amino acids [Science, 2 13, 3, 394 (1 981); J. N eurosci., 7, 88 (1 98 7)], a goat in 1981 [S cience, 2 1 3, 1 394 (1 981)], rat in 1983 [Proc. Natl. Ac ad. S ci. US A, 80, 485 1 (1 983) ] And humans [EMBO J., 2, 775 (1983)], and recently, CRF has been linked to the peripheral immune system and the sympathetic nervous system via the hypothalamus-pituitary-adrenal system. It has been found that there are two pathways that act on the system and function as neurotransmitters in the central nervous system [in Corticotropin Releasing F actor: Basicand Clinical S tudiesofa Neuropeptide, pp 29-52 (1 990)]. In particular, in the pathway of the hypothalamus-pituitary-adrenal system, CRF is released from the hypothalamus, acts on receptors in the pituitary gland, and releases corticotropin-stimulating hormone (ACTH) from the pituitary gland Prompt. As a result, darcocorticoids are released from the adrenal cortex. The released darcocorticoids reproduce and grow Because of its systemic effects on gastrointestinal function, inflammation, and the immune system, CRF is thought to act as a regulator of these functions. In addition, CRF is widely distributed in the brain, CRF receptors are distributed not only in the pituitary gland but also in the cerebral cortex and subcortex, and there are two subtypes of CRF receptors. It has been shown to be distributed in different areas of the brain, and attention has been focused on the effects of CRF on the central nervous system and its involvement in neuropsychiatric disorders.

このように CRFが中枢神経系や他の末梢臓器、 例えば、 心臓、 胃腸、 肺 、 脾臓、 副腎、 生殖腺等に対して幅広い作用を持つことから、 CRFがこれ らの部位における種々の疾患の原因物質であると考えられており、 その研究 が盛んに行われている。  Since CRF has a wide range of effects on the central nervous system and other peripheral organs, such as the heart, gastrointestinal tract, lungs, spleen, adrenal glands, and gonads, CRF is a cause of various diseases in these sites. It is considered a substance, and its research is being actively conducted.

C R Fが関与する疾患は、 1 99 1年 Owe n s及び N eme r o f f の 総説 [P h a rma c o l . R e v. ， 43， 42 5 (1 9 9 1 ) ] にまと められている。 即ち、 鬱病、 不安症、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンティングトン舞踏病、 摂食障害、 高血圧、 消化器疾患、 薬物依存症、 炎 症、 免疫関連疾患等に CRFが関与している。 また最近では、 これら疾患ば かりでなく他の多くの疾患に対しても CRFが関与していると考えられて いる。 即ち、 慢性関節リウマチ及び変形性関節症、 痛み、 喘息、 乾癬及びァ レルギ一等の炎症性疾患；汎発性不安障害；パニック、 恐怖症、 強迫性障害 ；外傷後ストレス疾患；術後侵襲ストレス；ストレス誘発性睡眠障害；線維 筋痛等の痛み知覚；重度の鬱病、 単一性エピソード鬱病、 再発性鬱病、 小児 虐待誘発性鬱病、 月経前不快障害、 月経前症候群関連気分障害、 分娩後鬱病 及び気分変調を含む鬱病等の気分障害；双極性障害；循環気質；疲労症候群 ；ストレス誘発性頭痛；癌、 ヒト免疫不全ウィルス （H I V) 感染症； アル ッハイマー病、 パーキンソン病、 ハンティングトン病等の神経変性性疾患； 潰瘍、 過敏性腸症候群、 クローン病、 痙性結腸、 下痢、 精神的障害又はスト レス関連術後ィレウス及び結腸過敏症；神経性食欲不振及び過食症等の摂食 障害；出血性ストレス ；ストレス誘発性精神病エピソード ；甲状腺機能障害 症候群；不適切な抗下痢ホルモンに基づく症状；肥満症；不妊症；頭部外傷 ；脊椎外傷；虚血性ニューロン損傷 （例えば、 大脳海馬虚血等の大脳虚血） ；興奮毒性ニューロン損傷；癲癇；高血圧、 頻脈及びうつ血性心不全等の心 血管及び心臓関連疾患；ストレス誘発性免疫機能不全を含む免疫機能不全 （ 例えば、 ストレス誘発性熱） ；筋肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型老人性 痴呆症；多発脳梗塞性痴呆症；筋萎縮性側索硬化症；薬物又はアルコールの 禁断症状；薬物中毒；骨粗鬆症；心理社会的小人症；低血糖症等に関与して いる。 Diseases involving CRF are summarized in the review of Owens and Nemeroff, 1999, [Pharma col. Rev., 43, 425 (1991)]. That is, CRF is involved in depression, anxiety, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, hypertension, digestive disorders, drug dependence, inflammation, immune-related diseases, and the like. More recently, CRF has been implicated in these and many other diseases. Inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, pain, asthma, psoriasis and allergic disease; generalized anxiety disorder; panic, phobia, obsessive-compulsive disorder; post-traumatic stress disease; Stress-induced sleep disorder; pain perception such as fibromyalgia; severe depression, single episode depression, recurrent depression, pediatric abuse-induced depression, premenstrual discomfort disorder, premenstrual syndrome-related mood disorder, postpartum depression Bipolar disorder; circulatory temperament; fatigue syndrome; stress-induced headache; cancer; human immunodeficiency virus (HIV) infection; Alheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc. Neurodegenerative disease; ulcer, irritable bowel syndrome, Crohn's disease, spastic colon, diarrhea, mental disorder or strike Les-related postoperative ileus and colon hypersensitivity; eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia; hemorrhagic stress; stress-induced psychotic episodes; thyroid dysfunction syndrome; inappropriate antidiarrheal hormone-based symptoms; obesity Infertility; head trauma; spinal trauma; ischemic neuron damage (eg, cerebral ischemia such as cerebral hippocampal ischemia); excitotoxic neuron damage; epilepsy; cardiovascular and heart such as hypertension, tachycardia and congestive heart failure. Related disorders; immune dysfunction including stress-induced immune dysfunction (eg, stress-induced fever); muscle spasms; urinary incontinence; senile dementia of the Alzheimer type; multiple cerebral infarction dementia; amyotrophic lateral sclerosis Withdrawal symptoms of drugs or alcohol; drug intoxication; osteoporosis; psychosocial dwarfism; hypoglycemia;

このように CRF受容体拮抗薬は、 これら種々の疾患の治療剤として有用 であると考えられる。 従って、 CRF受容体拮抗薬は今までにない新しいタ イブの治療薬として期待されている。  Thus, CRF receptor antagonists are considered to be useful as therapeutic agents for these various diseases. Therefore, CRF receptor antagonists are expected to be a new class of therapeutic agents.

このような技術背景のもと、 特に非ペプチド型の CRF拮抗薬が報告され ている。 例えば、 特表平 9 - 5 0 78 5 5号公報 （WO 95/3456 3号 公報） にはピラゾ口及びピロ口ピリジン化合物が、 特表平 9 - 50 7249 号公報 （WO 9 5Z3 37 50号公報） にはピリジン、 ピリミジン、 プリノ ン、 ピロ口ピリミジノン及びピロ口ピリジノン化合物が、 特開平 8— 2 59 56 7号公報 （EP 7297 5 8号公報） にはピラゾ口ピリミジン及びピロ 口ピリミジン化合物が、 特開平 1 0— 7 2449号公報 （E P 8 1 28 3 1 号公報） にはべンズイミダゾール誘導体が、 WO 98Z0 5 66 1号公報に はピリド又はピリミド含有 6, 6—又は 6, 7—ビシクロ誘導体が、 WO 9 8/08 846号公報には 6， 6—ヘテロビシクロ誘導体が、 W〇 98Z0 8847号公報には 6， 5一へテロビシクロ誘導体が、 特表平 7 - 50 9 7 25号公報（US 57 1 230 3号公報にはピラゾール及びピラゾ口ピリミ ジン化合物が、 特表平 7 - 50 9 72 7号公報 （US 5 66 8 145号公報 ) にはァミノ置換ピラゾール化合物が、 特表平 8 - 500 1 2 1号公報 （UUnder such technical background, non-peptide CRF antagonists have been reported. For example, Japanese Unexamined Patent Publication No. 9-507805 (WO 95/34563) includes pyrazo- and pyrro-mouth pyridine compounds, and Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 9-507249 (WO 955Z33750). Publications include pyridine, pyrimidine, purinone, pyropyrimidinone and pyropyridinone compounds, and JP-A-8-259567 (EP 729758) discloses pyrazopyrimidine and pyrropyrimidine compounds. Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-72449 (EP 812831) discloses a benzimidazole derivative, and WO 98Z0 5661 discloses a pyrido or pyrimide-containing 6, 6— or 6, 7— Bicyclo derivatives, 6,98-heterobicyclo derivatives are described in WO98 / 08846, and 6,5-heterobicyclo derivatives are described in WO98Z08847, Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-509725. Gazette (US Pat. No. 5,712,203) discloses pyrazole and pyrazo-opened pyrimidine compounds. Publication (US 5 66 8 145 No. ) Contains an amino-substituted pyrazole compound as disclosed in JP-A-8-50012

55 70 5646号公報） にはピラゾール化合物が、 特表平 7 - 5 0 9 7 2 6号公報 （WO 94/ 1 367 6号公報） にはピロ口ピリミジン化合物が、 特表平 7 - 50 9 7 28号公報 （WO 94/ 1 36 77号公報） にはピラゾ 口ピリミジン化合物が、 特表平 9一 50 6632号公報 （WO 9 5 / 3 3 7 27号公報） にはピラゾール化合物が、 特開平 8— 3041号公報 （US 5No. 55 70 5646), a pyrazole compound, and Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-50972 (WO 94/13667), a pyro-opened pyrimidine compound, and Japanese Patent Application No. 7-5009. In the publication No. 728 (WO 94/13677), pyrazolipid pyrimidine compounds are disclosed, and in the Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-1 50 6632 (WO 95/333727), pyrazole compounds are disclosed. Kaihei 8—3041 (US 5

646 1 5 2号公報） にはピラゾ一ル、 ピラゾ口ピリミジン又はピロ口ピリ ミジン化合物が、 特開平 9一 1 32 528号公報 （EP 7 7302 3号公報 ) にはピリミジン等の化合物が、 特開平 9 - 1 88682号公報 （E P 7 7 827 7号公報） にはピロ口ピリミジン等の誘導体が、 特表平 9 - 5045 20号公報 （W〇 9 5/ 1 0 5 06号公報） には 1 N—アルキル一 N—ァリ —ルピリミジンアミン誘導体が、 WO 9 7 / 35 5 39号公報 （US 5 9 1 2348号公報） にはァリ一ルァミノ縮合ピリジン及びピリミジン誘導体が , WO 97/3 5 5 80号公報にはァリ一ルォキシ又はァリールチオで置換 されたピリミジン及びトリァジン誘導体が、 W097Z3 5846号公報に はァリールォキシ一又はァリ一ルチオ一縮合ピリジン及びピリミジン誘導 体が、 WO 97Z44038号公報にはテトラヒドロプテリジン及びピリジ ルピペラジン化合物が、 WO 98 / 03 5 1 0号公報にはァゾロトリアジン 及びピリミジン化合物が、 WO 9 8 /1 1 07 5号公報にはピラジノン及び トリアジノン誘導体が、 W〇 99Z0 1439号公報にはァリ一ルー又はァ リールァミノ—で置換された複素環化合物が、 WO 99Z0 1454号公報 にはィミダゾピリミジン及びィミダゾピリジン化合物が、 WO 99 Z 1 0 3 50号公報にはイミダゾ [4， 5— c] ピラゾール化合物が、 W09 9Z1 1 643号公報には環縮合ピリジン化合物が、 W099Z3 8868号公報 にはァゾロトリァジン及びピリミジン化合物が、 特表平 1 0— 506 1 2 6 号公報 （WO 9 6/ 356 89号公報） にはデァザプリン誘導体が、 WO 9 8/294 1 3号公報 （US 5 72 36 08号公報） にはピラゾ口 [4, 3 — d] ピリミジン誘導体が、 WO 9 8Z2 1 200号公報にはピラゾール誘 導体が、 WO 98/ 27 066号公報にはイソキノリナミン及びフタラジナ ミン誘導体が、 W098Z4529 5号公報 （US 59 5 5 6 1 3号公報） にはピロ口ピリジン誘導体が、 W〇 98/4790 3号公報にはチオフエノ ピリジン化合物が、 W097Z 14684号公報にはァミノ置換ピリミジン 及びトリアジン化合物が、 WO 97ノ 2 9 1 1 0号公報にはチオフエノピリ ミジン化合物が、 WO 9 7 / 2 9 1 0 9号公報 （US 594 1 5 1 3号公報 ) にはピラゾ口ピリミジン化合物が、 W〇 98 Z478 74号公報にはキノ 一及びキナゾリン化合物が、 特表平 1 1— 507 3 58号公報 （US 5 7 9 590 5号公報） にはァミノ置換チアジアゾール、 ピリミジン、 トリアジン 又はトリァゾール化合物が、 W〇 98 3 5 96 7号公報にはピロ口 [ 1， 2 - a] ピリミジン等の化合物が、 特開平 7 - 2240 5 1号公報 （E P 6 59 747号公報） 、 特表平 1 0— 5 1 1 693号公報 （U S.58 80 1 3 5号公報） 及び WO 98/ 1 5 543号公報にはァミノチアゾール誘導体が , WO 98/426 99号公報には 4ーテトラヒドロピリジルピリミジン誘 導体が、 US 5 0 6 3245号公報にはピラゾリン誘導体が、 WO 9 9Z1 2908号公報にはキノリン及びキナゾリン誘導体が、 W098Z29 3 9 7号公報には縮合ピリミジン化合物が、 WO 98ノ 5 1 3 1 2号公報には 2 , 3， 5， 6—テトラヒドロー 1， 2， 6—チアジアジンー 3， 5—ジオン 1， 1—ジォキシド誘導体が、 WO 9 8ノ 088 2 1号公報 （US 586 1 3 98号公報） にはべンゾペリミジン—カルボン酸誘導体が、 W09 9/ 40 089号公報にはべンゾチアジアゾール誘導体がそれぞれ開示されて いる。 しかしがらこれら公報には本発明化合物の開示は勿論、 それを示唆す る記載も見当たらない。 No. 646,152 discloses a pyrazole, pyrazo-opened pyrimidine or pyrimidine pyrimidine compound, and JP-A-9-113228 (EP 772303) discloses a compound such as pyrimidine. Derivatives such as pyrimidine pyrromidine are disclosed in Kaihei 9-188682 (EP 7782777) and in Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-504520 (W〇95 / 150506). 1 N-alkyl-1-N-arylpyrimidineamine derivatives are disclosed in WO 97/35 539 (US Pat. No. 5,912,348), and arylamino condensed pyridine and pyrimidine derivatives are described in WO 97 / No. 3,558,580 discloses pyrimidine and triazine derivatives substituted with aryloxy or arylthio, and WO97Z35846 discloses aryloxy or arylthio mono-condensed pyridine and pyrimidine derivatives, WO 97Z44038. Are tetrahydropteridine and pyridylpiperazine compounds However, azolotriazine and pyrimidine compounds are described in WO 98/03510, pyrazinone and triazinone derivatives are described in WO98 / 110705, and arylazine is described in WO 99Z0 1439. WO 99Z0 1454 discloses imidazopyrimidine and imidazo pyridine compounds, and WO 99Z 103 350 discloses imidazo [4,5-c] pyrazole. The compound is a ring-fused pyridine compound in W099Z11643, an azolotriazine and a pyrimidine compound in W099Z38686, and Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-506126 (WO96 / 35689). ) Contains a diazapurine derivative, WO 9 In the publication No. 8/294 13 (US Pat. No. 5,723,088), the pyrazo opening [4,3—d] pyrimidine derivative is described, in WO 982Z21 200 the pyrazole derivative is described, WO 98/27 066 In the publication, isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives are disclosed, in W098Z45295 (US Pat. No. 5,558,1313), pyro-opened pyridine derivatives, in W9898 / 7903, thiophenopyridine compounds, No. 14684 discloses an amino-substituted pyrimidine and a triazine compound, WO 97/219110 discloses a thiophenopyrimidine compound, and WO 97/291 109 discloses a US Pat. No. 5,594,133. ) Are pyrazodine pyrimidine compounds, WO98 / Z47874 discloses quinoline and quinazoline compounds, and Japanese Patent Publication No. 11-507358 (US Pat. No. 5,795,905) discloses amino substitution. Thiadiazole, pyrimidine, triazine or triazole compound In the report, compounds such as pyrrole [1,2-a] pyrimidine are disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 7-224051 (EP 659747) and Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-51 693 (U. US Pat. No. 5,065,3245) and WO 98 / 155,543 disclose an aminothiazole derivative, WO 98/42699 discloses a 4-tetrahydropyridylpyrimidine derivative. In the publication, pyrazoline derivatives, in WO 9Z1 2908, quinoline and quinazoline derivatives, in W098Z29 399, condensed pyrimidine compounds, and in WO 98/511, 122, 2, 3 , 5,6-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-3,5-dione 1,1-dioxide derivatives are disclosed in WO 98/080821 (US 586 1398) benzoperimidine-carbon An acid derivative is disclosed, and a benzothiadiazole derivative is disclosed in W099 / 40089. However, these publications disclose neither the disclosure of the compound of the present invention nor the description suggesting the disclosure.

また、 本発明の如きべンズアミド構造を有する化合物に関する報告も数多 くなされている。 例えば、 WO 97/3 686 1号公報にはスルファモイル 基を有するベンズアミド化合物を含むフエ二レンスルホンアミド化合物が 開示されている。 しかしながら、 同公報には本願発明化合物の如き化合物の 開示は勿論、 それを示唆する記載も見当たらない。 また、 同公報化合物はィ ンテグリン拮抗薬として記載されており、 本発明の如き CRF受容体拮抗作 用を示唆する記載もない。 In addition, there have been many reports on compounds having a benzamide structure as in the present invention. It has been broken. For example, WO 97/36861 discloses a phenylene sulfonamide compound including a benzamide compound having a sulfamoyl group. However, the publication does not disclose any compound such as the compound of the present invention, nor does it mention any description suggesting this. Further, the compound in the publication is described as an integrin antagonist, and there is no description suggesting a CRF receptor antagonistic action as in the present invention.

DE 245 3 548号公報及び特開昭 5 5— 1 7 382号公報には、 利尿 剤として 3—ァミノ一 5—スルファモイル安息香酸誘導体が開示されてい る。 しかしながら、 同公報には本願発明化合物の如き化合物の開示は勿論、 それを示唆する記載も見当たらない。 発明の開示  DE 245 3 548 and JP-A-55-17382 disclose 3-amino-15-sulfamoylbenzoic acid derivatives as diuretics. However, the publication does not disclose a compound such as the compound of the present invention, nor does it mention any suggestion thereof. Disclosure of the invention

本発明者等は、 前記のごとく CRF受容体拮抗作用を有する化合物を提供 すべく鋭意検討した結果、 新規なベンズアミド誘導体が優れた CRF受容体 拮抗作用を有することを見出し、 本発明を完成するに至った。  The present inventors have conducted intensive studies to provide a compound having a CRF receptor antagonistic action as described above, and as a result, have found that a novel benzamide derivative has an excellent CRF receptor antagonistic action, and completed the present invention. Reached.

即ち、 本発明は、 下記 （1) 乃至 （1 5) に示す新規なベンズアミド誘導 体、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物及びそれらを 含んでなる医薬組成物に関する。  That is, the present invention relates to a novel benzamide derivative shown in the following (1) to (15), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.

(1) 一般式 （ I )  (1) General formula (I)

Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001

{式中、 Aは  {Where A is

一般式 （ I I )

Figure imgf000009_0001
General formula (II)
Figure imgf000009_0001

[式中、 R t及び R 2は同一又は異なっていてもよく、 Wherein R t and R 2 may be the same or different;

水素原子； A hydrogen atom;

水酸基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基、 炭素数 3乃至 7個のシクロ アルキル基及びァリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭 素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A hydroxyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with a substituent selected from a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms and an aryl group;

炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基； A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 1乃至 4個のハロゲン化低級アルキル基； A halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；若しくは A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; or

ァリール基であり、 又は Allyl group, or

と R 2が一緒になつて、場合により R ,と R 2とに隣接する窒素原子以外に窒 素原子、 酸素原子又は硫黄原子を有していてもよく、 炭素数 1乃至 4個の低 級アルキル基で置換されていてもよい 5乃至 6員の飽和複素環を形成して もよく、 And R 2 together may optionally have a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in addition to the nitrogen atom adjacent to R 1 and R 2, and may have 1 to 4 carbon atoms. It may form a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring which may be substituted with an alkyl group,

R 3及び R 4は同一又は異なっていてもよく、 R 3 and R 4 may be the same or different,

水素原子； ' Hydrogen atom; '

ハロゲン原子； A halogen atom;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；又は A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; or

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルキル スルホニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、 R 5は An amino group which may be substituted with a substituent selected from a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a lower alkyl sulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 5

水素原子； A hydrogen atom;

ハロゲン原子； A halogen atom;

水酸基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置 換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be replaced by a substituent selected from a hydroxyl group and a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 1乃至 4個のハロゲン化低級アルキル基； A halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

ハロゲン原子及び炭素数 3乃至 7個のシク口アルキル基から選ばれる置換 基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基； 炭素数 2乃至 5個の低級アルカノィル基； A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 3 -C 7 alkyl group; a lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms;

ニト口基； Nitto group;

シァノ基； Cyano group;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル 基； A carbamoyl group which may be substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基； A lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms;

カルポキシ基； A carboxy group;

炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基； A lower alkoxyl propyl group having 2 to 5 carbon atoms;

ハロゲン原子及び炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基から選ばれる置換 基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基、 炭素数 2乃 至 5個の低級アルカノィル基、 炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポ二 ル基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基、 及び炭素数 3乃至 7 個のシクロアルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ 基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms, An amino group which may be substituted with a substituent selected from 2 to 5 lower alkoxyl radicals, a lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms ;

5乃至 6員の窒素原子含有飽和複素環基；  A 5- or 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group;

炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；又は A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; or

炭素数 3乃至 7個のシクロアルキルォキシ基であり、 A cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms,

R 6は 水素原子； R 6 is A hydrogen atom;

ハロゲン原子； A halogen atom;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基； シァノ基； An amino group optionally substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a cyano group;

力ルポキシ基； Lipoxy group;

炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基； A lower alkoxyl propyl group having 2 to 5 carbon atoms;

炭素数 2乃至 5個の低級アルカノィル基； Lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms;

力ルバモイル基； Carbamoyl group;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキルチオ基； A lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルフィニル基； A lower alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基； A lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基； A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms;

窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 2個の複素原子を有す る 5乃至 6員の飽和複素環基；又は A 5- or 6-membered saturated heterocyclic group having 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; or

- O R 16 -OR 16

(ここで R 16は (Where R 16 is

水素原子； A hydrogen atom;

水酸基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 シ ァノ基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ 基、 カルポキシ基、 炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基及び炭 素数 3乃至 7個のシクロアルキル基から選ばれる置換基で置換されていて もよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基； Hydroxyl group, lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl group, cyano group, amino group optionally substituted by lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, carboxy group, 2 carbon atoms An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from 1 to 5 lower alkoxyl propyl groups and a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms;

トリフルォロメチル基；  Trifluoromethyl group;

炭素数 2乃至 4個の低級アルケニル基； A lower alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms;

炭素数 2乃至 4個の低級アルキニル基； 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル 基； A lower alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms; A carbamoyl group which may be substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基； A lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms;

ホスホノ基； Phosphono group;

炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基； A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms;

ァリール基；若しくは Aryl group; or

ベンジル基であり、 又は A benzyl group, or

R5と R16がー緒になって、 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基又はォキソ基 で置換されていてもよい 5乃至 6員の飽和複素環を形成してもよい） である ] ；又は R 5 and R 16 may be linked together to form a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring which may be substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an oxo group. Or

Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001

[式中、 R7は [Where R 7 is

水酸基； Hydroxyl group;

炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；又は A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; or

NRnRi8 NR n Ri8

(ここで Rl7及び R18は同一又は異なっていてもよく、 (Wherein R l7 and R 18 may be the same or different,

水素原子； A hydrogen atom;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；若しくは A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; or

ベンジル基であり、 又は A benzyl group, or

R17と R18がー緒になって、 場合により Rl7と R18とに隣接する窒素原子以外 に窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を有していてもよい 5乃至 6員の飽和 複素環を形成してもよい） であり、 R8は Becomes R 17 and R 18 gar cord, if the R l7 and nitrogen atom in addition to the nitrogen atom adjacent to the R 18, an oxygen atom or a saturated heterocyclic sulfur atom or 5 may have a 6-membered May be formed). R 8 is

炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルキ ル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基で置換されてい てもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基であり、 A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with an amino group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; A lower alkyl group,

R9は R 9 is

水素原子； A hydrogen atom;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

ァリール基； Aryl group;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホ ニル基；又は An aminosulfonyl group optionally substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; or

-COR19 -COR 19

[ここで R19は [Where R 19 is

水酸基； Hydroxyl group;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基； A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基； A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms;

ァリール基；又はAryl group; or

Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001

(ここで R2()及び R21は同一又は異なっていてもよく、 (Where R 2 () and R 21 may be the same or different,

水素原子； A hydrogen atom;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基； A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms;

ァリール基；若しくは Aryl group; or

ベンジル基であり、 又は A benzyl group, or

R2()と R21が一緒になつて、 場合により R2。と R21とに隣接する窒素原子以外 に窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を有していてもよい 5乃至 6員の飽和 複素環を形成してもよい） である] であり、 R 2 () and R 21 together, optionally R 2 . May have a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in addition to the nitrogen atom adjacent to R 21 and R 21 Which may form a heterocyclic ring).

Xは X is

一 S— ； One S—;

ー0— ；又は ー 0—; or

一 N R 24— One NR 24 —

(ここで R 24は (Where R 24 is

水素原子；又は A hydrogen atom; or

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基である） である] であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).

R 10は R 10 is

水素原子； A hydrogen atom;

力ルポキシ基及び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルポニル基から選 ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基 であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from a carbonyl group and a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms;

R uは R u

水素原子； A hydrogen atom;

ハロゲン原子； A halogen atom;

水酸基； Hydroxyl group;

二ト口基；又は Two groups; or

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,

R 12は R 12 is

水素原子； A hydrogen atom;

ハロゲン原子； A halogen atom;

二ト口基； Two groups;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

トリフルォロメチル基；又は  Trifluoromethyl group; or

炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基であり、 R13は A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, R 13 is

-OR22 -OR 22

し J¾ 22は And J¾ 22 is

水素原子； A hydrogen atom;

アルカリ金属；又は An alkali metal; or

ホスホノ基である） ； A phosphono group);

[ここで γは [Where γ is

一 o— ；又は One o—; or

-NR25--NR 25 -

(ここで R25は (Where R 25 is

水素原子；又は A hydrogen atom; or

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基である） であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms)

R23は R 23 is

ァリール基、 力ルポキシ基及び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポこ ル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級 アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with a substituent selected from an aryl group, a carbonyl group and a lower alkoxy carbonyl group having 2 to 5 carbon atoms;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基；又は A lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms; or

カルポキシ基で置換されていてもよいァリール基である] ； An aryl group which may be substituted with a carboxy group];

アミノ基； An amino group;

カルボキシ基；又は A carboxy group; or

炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルポニル基であり、 Lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms,

R14は R 14 is

水素原子； A hydrogen atom;

ハロゲン原子； A halogen atom;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;

二ト口基； Two groups;

トリフルォロメチル基； Trifluoromethyl group;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基及び炭素数 2乃至 5個の低 級アルカノィル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基； アミノスルホニル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with a halogen atom, a substituent selected from a lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms and a lower alkanol group having 2 to 5 carbon atoms An amino group which may be substituted; an aminosulfonyl group;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基； A lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 2乃至 5個の低級アルカノィル基； Lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms;

カルポキシ基； A carboxy group;

炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基； A lower alkoxyl propyl group having 2 to 5 carbon atoms;

水酸基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基から選ばれる置換基で置換 されていてもよい力ルバモイル基；又は A hydroxyl group optionally substituted with a substituent selected from a hydroxyl group and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; or

シァノ基であり、 Is a cyano group,

R 15は R 15 is

水素原子； A hydrogen atom;

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

ハロゲン原子； A halogen atom;

二ト口基；又は Two groups; or

水酸基である } で表されるベンズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又 はその水和物若しくは溶媒和物。 A benzamide derivative represented by a hydroxyl group}, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.

( 2 ) 。が  (2). But

水素原子であり、 A hydrogen atom,

R uが R u

水素原子であり、 A hydrogen atom,

R 12が ハロゲン原子；又は R 12 A halogen atom; or

二ト口基であり、 It is a double mouth group,

が  But

-OR22 -OR 22

(ここで R 22が (Where R 22 is

水素原子； 又は A hydrogen atom; or

アルカリ金属である） ；又は Alkali metal); or

-YR23 -YR 23

(ここで Yが  (Where Y is

一〇一であり、 One hundred and one

R23が R 23

ァリール基、 力ルポキシ基及び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポ二 ル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級 アルキル基である） であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from an aryl group, a carbonyl group and a lower alkoxy carbonyl group having 2 to 5 carbon atoms).

R14が R 14

ハロゲン原子；又は A halogen atom; or

ニトロ基であり、 A nitro group,

R15が R 15

水素原子である上記 （1) 記載のベンズアミド誘導体、 その医薬上許容し得 る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。 The benzamide derivative according to the above (1), which is a hydrogen atom, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.

(3) R 13が (3) R 13

-OR22 -OR 22

(ここで R22が (Where R 22 is

水素原子； 又は . . A hydrogen atom; or.

アルカリ金属である） である上記 （2) 記載のベンズアミド誘導体、 その医 薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。 (4) Aが一般式 （ I I ) The benzamide derivative according to the above (2), which is an alkali metal), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. (4) A is the general formula (II)

Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001

(式中、 RP R2、 R3、 R4、 R5及び R6は上記 （1) と同じである） である 上記 （1) 乃至 （3) 記載のベンズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩 又はその水和物若しくは溶媒和物。 Wherein R P R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as in the above (1). The benzamide derivative according to the above (1) to (3), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The obtained salt or a hydrate or solvate thereof.

(5) 及び R2が同一又は異なっていてもよく、 (5) and R 2 may be the same or different,

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,

R3及び R4が R 3 and R 4

水素原子であり、 A hydrogen atom,

R5が R 5

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；又は A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; or

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基置換されていてもよいアミノ基であり、 が An amino group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基； 炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基又は An amino group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a lower alkoxyl propyl group having 2 to 5 carbon atoms or

-O 16 -O 16

(ここで R16が (Where R 16 is

炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基及 び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポ二ル基から選ばれる置換基で 置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基； 炭素数 2乃至 4個の低級アルケニル基；又は C 1 which may be substituted with a substituent selected from lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl group, cyano group and lower alkoxy groups having 2 to 5 carbon atoms From 6 to 6 alkyl groups; A lower alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms; or

炭素数 2乃至 5個の低級アルキニル基である） である上記 （4 ) 記載のベン ズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物 ( 6 ) 及び R 2がェチル基であり、 A benzamide derivative according to the above (4), which is a lower alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof (6) and R 2 is an ethyl group. And

R 5がェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 メトキシ基又はジメチルアミ ノ基であり、 R 5 is an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a methoxy group or a dimethylamino group,

R 6がエトキシカルポニル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソ プロポキシ基、 ブトキシ基、 2， 2， 2—トリフルォロメチルメトキシ基、 ァリルォキシ基又は 2—プロピニルォキシ基である上記 （5 ) 記載のベンズ アミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。 ( 7 ) Aが 3—ェチルー 5 —ジェチルスルファモイルー 2—メトキシフエ ニル基、 2 —エトキシー 3ーェチルー 5 一ジェチルスルファモイルフエ二ル 基、 3—ェチルー 5—ジェチルスルファモイルー 2 —プロポキシフエニル基 、 5 —ジェチルスルファモイル— 3 _イソプロピル _ 2 —プロポキシフエ二 ル基、 5—ジェチルスルファモイルー 2—プロボキシ— 3—プロピルフエ二 ル基、 5 一ジェチルスルファモイルー 2—メトキシー 3 一プロピルフエニル 基、 3 —ェチル— 5 _ジェチルスルファモイルー 2 _ ( 2 , 2， 2 —トリフ ルォロエトキシ） フエニル基、 2—ァリルォキシ一 3—ェチルー 5 —ジェチ ルスルファモイルフエ二ル基、 3 _ェチル— 5 _ジェチルスルファモイルー 2 - ( 2 —プロピニルォキシ） フエニル基、 5 _ジェチルスルファモイルー 2 , 3 —ジメトキシフエ二ル基、 2 —エトキシカルボニル _ 3—ェチルー 5 一ジェチルスルファモイルフエニル基又は 5—ジェチルスルファモイルー 2—メトキシー 3—ジメチルァミノフエニル基である上記 （6 ) 記載のベン ズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物 Aが一般式 （ I I I ) R 6 is an ethoxycarponyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a 2,2,2-trifluoromethylmethoxy group, an aryloxy group or a 2-propynyloxy group; The benzamide derivative according to the above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. (7) A is 3-ethyl-5-getylsulfamoyl-2-methoxyphenyl, 2-ethoxy-3-ethyl-5 monoethylethylsulfamoylphenyl, 3-ethyl-5-ethylethylsulfamoyl-2-propoxy Phenyl group, 5 — getylsulfamoyl — 3 _ isopropyl _2 — propoxyphenyl group, 5 — getylsulfamoyl-2-propoxy-3- propylphenyl group, 5 getylsulfamoyl 2 — Methoxy-3 monopropylphenyl group, 3 —ethyl-5 _ethylsilsulfamoyl 2 _ (2,2,2 —trifluoroethoxy) phenyl group, 2-aryloxy-3-ethyl-5 -methylethylsulfamoylphenyl The group, 3 _ethyl — 5 _ getylsulfamoyl 2-(2-propynyloxy) phenyl group, 5 _ getylsulfamoyl 2, 3 The benzene according to the above (6), which is a dimethoxyphenyl group, 2-ethoxycarbonyl-3-ethyl-5-ethylethylsulfamoylphenyl group or 5-methylethylsulfamoyl-2-methoxy-3-dimethylaminophenyl group. Zuamide derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, or hydrate or solvate thereof A is the general formula (III)

Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001

(式中、 R7、 R8、 R9及び Xは上記 （ 1) と同じである） である上記 （ 1) 乃至 （3) 記載のベンズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又はその水 和物若しくは溶媒和物。 Wherein R 7 , R 8 , R 9 and X are the same as in the above (1), the benzamide derivative according to the above (1) to (3), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof Or solvate.

(9) R7が (9) R 7

炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；又は A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; or

-NR17R18 -NR 17 R 18

(ここで R 17及び R 18が同一又は異なっていてもよく、 (Where R 17 and R 18 may be the same or different,

水素原子；又は炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基である） であり、 A hydrogen atom; or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms)

が  But

炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数 1乃 至 4個の低級アルキル基であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms,

が  But

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホ ニル基；又は An aminosulfonyl group optionally substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; or

-COR19 -COR 19

[ここで R19が [Here R 19

炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基； A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;

炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；又は A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; or

~NR20R21 ~ NR 20 R 21

(ここで R2()及び R21が同一又は異なっていてもよく、 (Where R 2 () and R 21 may be the same or different,

水素原子；又は 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基である。 ） である] であり、 A hydrogen atom; or It is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ) Is]

が  But

一 S—である上記 （8) 記載のベンズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る 塩又はその水和物若しくは溶媒和物。 The benzamide derivative according to the above (8), which is S-, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.

( 1 0) R7がメトキシ基又はエトキシ基であり、 (10) R 7 is a methoxy group or an ethoxy group,

R8がメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基又はメトキシメチル基であ り、 R 8 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group or a methoxymethyl group;

R9がジェチルアミノスルホニル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポ ニル基又はシクロプロパンカルボニル基である上記 （9) 記載のベンズアミ ド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。The benzamide derivative according to the above (9), wherein R 9 is a getylaminosulfonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a cyclopropanecarbonyl group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. .

( 1 1) Aが 3， 5—ジ—エトキシカルポ二ルー 4—メチル— 2—チェ二 ル基、 3， 5—ジ—エトキシカルポ二ルー 4一プロピル— 2 _チェニル基、 3, 5ージ—エトキシカルボ二ルー 4一 (メトキシメチル) — 2—チェニル 基、 4—ェチル— 3， 5—ジーメトキシカルポ二ルー 2—チェニル基、 3— エトキシカルポ二ルー 4—ェチル— 5—メトキシカルポ二ルー 2—チェ二 ル基、 5—エトキシカルポ二ルー 4—ェチルー 3—メトキシカルポ二ルー 2 一チェニル基、 5ーシクロプロパン力ルポ二ルー 3一エトキシカルポ二ルー 4—ェチルー 2—チェニル基、 3, 5—ジ—エトキシカルポ二ルー 4ーェチ ルー 2一チェニル基又は 3一エトキシカルポ二ルー 4—ェチルー 5—ジェ チルスルファモイルー 2—チェニル基である上記 （1 0) 記載のベンズアミ ド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。(1 1) A is 3,5-di-ethoxycarbonyl 4-methyl-2-phenyl group, 3,5-di-ethoxycarbonyl 4-propyl-2-pentenyl group, 3,5- Di-ethoxycarbonyl 4- (methoxymethyl) — 2-Chenyl group, 4-Ethyl—3,5-Dimethoxycarbonyl 2-Cenyl group, 3-Ethoxycarbonyl 4-ethyl—5-Methoxycarbo 2-Ru 2-Chenyl, 5-Ethoxycarp 4-L-Ethyl 3-Methoxycarp 2-Ru 2-Chenyl, 5-Cyclopropane Power Rou 3 -1-Ethoxy-CarPoru 4 4-Ethyl 2-Chenyl, 3 A benzamide derivative according to the above (10), which is a 5-, 2-di-ethoxycarbone 4-ethyl 2-ethenyl group or a 3-ethoxycarbonyl 2- 4-ethyl-5-ethylsulfamoyl-2-phenyl group; The medical permit Or a hydrate or solvate thereof.

(1 2) 3， 5—ジクロ口— N— (3—ェチルー 5—ジェチルスルファモ ィルー 2—メトキシフエ二ル） — 4ーヒドロキシベンズアミド； (1 2) 3,5-Dichro-mouth—N— (3-Ethyl-5-Jetylsulfamoyl 2-methoxyphenyl) —4-Hydroxybenzamide;

3, 5—ジクロ口— N— ( 2—エトキシー 3—ェチルー 5—ジェチルスルフ ァモイルフエニル） — 4ーヒドロキシベンズアミド ；  3,5-dichloro mouth—N— (2-ethoxy-3-ethyl-5-getylsulfamoylphenyl) —4-hydroxybenzamide;

3, 5—ジクロロー N— ( 3 _ェチル— 5—ジェチルスルファモイルー 2— プロポキシフエニル） 一 4ーヒドロキシベンズアミ ド ； 3, 5-dichloro-N— (3 _ethyl— 5—getylsulfamoyl 2— Propoxyphenyl) 1-4-hydroxybenzamide;

3， 5—ジクロロー N— （ 5—ジェチルスルファモイル— 3 _イソプロピル 一 2—プロポキシフエニル） — 4—ヒドロキシベンズアミド ； 3,5-dichloro-N— (5-getylsulfamoyl-3-isopropyl-2-propoxyphenyl) —4-hydroxybenzamide;

3, 5—ジクロ口— N— （ 5—ジェチルスルファモイルー 2—プロポキシ一 3—プロピルフエニル） — 4—ヒドロキシベンズアミド ； 3,5-Dichro-N- (5-Getylsulfamoyl-2-propoxy-1-propylphenyl) —4-Hydroxybenzamide;

3, 5—ジクロロー N— ( 5—ジェチルスルファモイルー 2—メトキシー 3 —プロピルフエニル） — 4—ヒドロキシベンズアミ ド ；  3,5-dichloro-N— (5-getylsulfamoyl-2-methoxy-3-propylpropyl) —4-hydroxybenzamide;

ナトリウム 2, 6—ジクロロー 4一 [N— （3—ェチル— 5 _ジェチルス ルファモイルー 2—メトキシフエニル） 力ルバモイル] フエノキシド ； カリウム 2, 6—ジクロ口— 4一 [N— ( 3—ェチル _ 5 _ジェチルスル ファモイルー 2—メトキシフエニル） 力ルバモイル] フエノキシド ； ナトリウム 2， 6—ジクロロ— 4— [N— （ 3—ェチルー 5—ジェチルス ルファモイル一 2—プロポキシフエニル) 力ルバモイル] フエノキシド ； リン酸 2， 6—ジクロ口— 4— [N— (3—ェチル— 5—ジェチルスルフ ァモイルー 2—メトキシフエ二ル） カルパモイル] フエニル； Sodium 2,6-dichloro-4- [N- (3-ethyl-5-Jetyls rufamoyl-2-methoxyphenyl) capsulebamoyl] phenoxide; potassium 2,6-dichloro mouth-4-1 [N— (3-ethyl-3 Sodium 2,6-dichloro-4- [N- (3-ethyl-5-Jetyls rufamoyl-1-propoxyphenyl) pothamamoyl] phenoxide; Phosphate 2, _Jetylsulfamoyl-2-methoxyphenyl) pothamamoyl] phenoxide; 6-Dichloro mouth—4— [N— (3-Ethyl-5-Jetylsulfamoyl-2-methoxyphenyl) carpamoyl] phenyl;

ナトリウム 2, 6—ジクロロ— 4— [N— （ 3—ェチル— 5—ジェチルス ルファモイルー 2—メ トキシフエ二ル) 力ルバモイル] フエノキシド ； カリウム 2, 6—ジクロロ _ 4 _ [N— （3—ェチルー 5 _ジェチルスル ファモイルー 2—メトキシフエ二ル） 力ルバモイル] フエノキシド ； ナトリウム 2, 6—ジクロロー 4一 [N— (3—ェチルー 5 _ジェチルス ルファモイルー 2—プロポキシフエニル） 力ルバモイル] フエノキシド ； リン酸 2, 6—ジクロ口— 4一 [N— （3—ェチルー 5—ジェチルスルフ ァモイルー 2—メトキシフエ二ル） 力ルバモイル] フエニル； Sodium 2,6-dichloro-4- [N- (3-ethyl-5-getyls rufamoyl-2-methoxyphenyl) rubamoyl] phenoxide; potassium 2,6-dichloro_4 _ [N— (3-ethyl-5 _Jetylsulfamyl-2-methoxyphenyl) rubamoyl] phenoxide; sodium 2,6-dichloro4-1 [N- (3-ethyl-5 _ getyls rufamoyl-2-propoxyphenyl) rubamoyl] phenoxide; 2,6-phosphate Dichroic mouth—41- [N- (3-Ethyl-5-Jetylsulfamoyl-2-methoxyphenyl) dirubamoyl] phenyl;

3， 5—ジクロロ— N— [ 3—ェチルー 5—ジェチルスルファモイルー 2— (2, 2, 2—トリフルォロェトキシ) フエニル] 一 4—ヒドロキシベンズ アミド ； 3, 5—ジクロ口 _N— (2—ァリルォキシ _ 3—ェチル— 5—ジェチルス ルファモイルフエニル) — 4ーヒドロキシベンズアミド ； 3,5-dichloro-N— [3-ethyl-5-ethylethylsulfamoyl-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -1-hydroxybenzamide; 3,5-dichloro mouth _N— (2-aryloxy-3-ethyl) -5-getyls rufamoylphenyl) —4-hydroxybenzamide;

3， 5—ジクロロー N— [3—ェチル— 5 2 (2—プロピニルォキシ） フエニル] — 4

Figure imgf000023_0001
3,5-Dichloro-N— [3-Ethyl—5 2 (2-propynyloxy) phenyl] — 4
Figure imgf000023_0001

3, 5—ジクロ口一 N— （5 2 , 3—ジメ卜キ シフエニル） 一 4ーヒドロキシベンズアミド ； 3,5-dichloro-1-N- (52,3-dimethyloxyphenyl) -1-hydroxybenzamide;

3, 5—ジクロロ— N— （2 _エトキシカルポニル 3ーェチルー 5—ジェ チルスルファモイルフエニル） 4—ヒドロキシベンズアミド ； 3,5-dichloro-N- (2-ethoxycarbonyl 3-ethyl-5-methylsulfamoylphenyl) 4-hydroxybenzamide;

3 _クロ口一 N— ( 5 -S 2 , 3—ジメトキシフエ ニル） 一 4—ヒドロキシー 5—ニトロべンズアミド ； N- (5-S2,3-dimethoxyphenyl) -14-hydroxy-5-nitrobenzamide;

5 - ( 4ーヒドロキシ— 3 , 5—ジニトロベンゾィルアミ 一 3—メチル チォフェン— 2， 4—ジカルポン酸ジェチルエステル；  5- (4-Hydroxy-3,5-dinitrobenzoylamido-3-methylthiophene-2,4-dicarponic acid getyl ester;

5 - (3, 5—ジクロ口 _ 4—ヒドロキシベンゾィルァミノ） 3一ェチル チォフェン一 2, 4—ジカルポン酸ジェチルエステル；  5-(3,5-dichloro mouth _ 4-hydroxybenzoylamino) 3-ethylthiophene 2,4-dicarponic acid getyl ester;

5— (3， 5—ジクロロー 4—ヒドロキシベンゾィルァミノ） _ 3—プロピ ルチオフェン一 2， 4ージカルポン酸ジェチルエステル；  5- (3,5-dichloro-4-hydroxybenzoylamino) _3-propylthiophene 1,4-dicarponic acid getyl ester;

5— (3， 5—ジクロロー 4ーヒドロキシベンゾィルァミノ） ー 3— （メト キシメチル） チォフェン— 2， 4ージカルポン酸ジェチルエステル； 5— (3， 5—ジクロ口 _ 4—ヒドロキシベンゾィルァミノ） 一 3—ェチル チォフェン一 2， 4ージカルポン酸ジメチルエステル；  5- (3,5-dichloro-4-hydroxybenzoylamino) -3-((methoxymethyl) thiophene-2,4-dicarponic acid getyl ester; 5- (3,5-dichloromouth_4-hydroxybenzoyla Mino) 1-ethyl 3-thiophene 1,2,4-dicarponic acid dimethyl ester;

5— (3， 5—ジクロ口— 4ーヒドロキシベンゾィルァミノ） — 3—ェチル チォフェン一 2, 4—ジカルボン酸 4—ェチルエステル 2一メチルエス テル；  5- (3,5-dichloro mouth-4-hydroxybenzoylamino) —3-ethylthiophene-1,4-dicarboxylic acid 4-ethyl ester 2-methylester;

5— (3， 5—ジクロロー 4—ヒドロキシベンゾィルァミノ） 一 3—ェチル チォフェン一 2， 4—ジカルボン酸 2—ェチルエステル 4一メチルエス テル； 2— (3， 5—ジクロロー 4—ヒドロキシベンゾィルァミノ） 一 5—シクロ プロパン力ルポ二ルー 4ーェチルチオフェン一 3一力ルポン酸ェチルエス テル； 5- (3,5-dichloro-4-hydroxybenzoylamino) -1-ethylthiophene 2,4-dicarboxylic acid 2-ethyl ester 4-methylester; 2- (3,5-dichloro-4-hydroxybenzoylamino) -l-cyclopropane-l-propanol- 4-ethylthiophene-l-l-ethyl ethyl ester;

3—ェチルー 5— （4ーヒドロキシ— 3, 5—ジニトロべンゾィルァミノ） チォフェン— 2, 4—ジカルポン酸ジェチルエステル；  3-ethyl-5- (4-hydroxy-3,5-dinitrobenzoylamino) thiophene-2,4-dicarponic acid getyl ester;

2 - ( 3 , 5—ジクロ口一 4—ヒドロキシベンゾィルァミノ） 一 5—ジェチ ルスルファモイルー 4—ェチルチオフェン一 3—力ルボン酸ェチルエステ ル；  2- (3,5-dichloro-1-4-hydroxybenzoylamino) -1-5-ethylsulfamoyl-4-ethylthiophene-13-ethyl ethyl ester

ナトリウム 2, 6—ジクロ口一 4_ [N— [3， 5—ビス （エトキシカル ポニル） _ 4—ェチルー 2—チェニル] 力ルバモイル] フエノキシド ；及び 3， 5—ジクロロー N— ( 5—ジェチルスルファモイルー 2—メトキシ一 3 ージメチルァミノフエニル） 一4—ヒドロキシベンズアミドからなる群より 選ばれる上記 （1) 記載の化合物、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物 若しくは溶媒和物。 Sodium 2,6-dichroic 4_ [N- [3,5-bis (ethoxycarponyl) _4-ethyi-2-enyl] dirubamoyl] phenoxide; and 3,5-dichloro-N— (5-getylsulfamoy) L-Methoxy-3-dimethylaminophenyl) A compound according to the above (1) selected from the group consisting of 1-4-hydroxybenzamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.

(1 3) 上記 （1) 乃至 （ 1 2) 記載の化合物、 その医薬上許容し得る塩 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる副腎皮質刺激ホル モン放出因子 （CRF) 受容体拮抗薬。  (13) An adrenal cortex-stimulating hormone-releasing factor (CRF) receptor comprising as an active ingredient the compound according to (1) to (12), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. Antagonists.

(14) 上記 （1) 乃至 （1 2) 記載の化合物、 その医薬上許容し得る塩 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる C R Fにより誘発 又は促進される疾患の治療剤。  (14) A therapeutic agent for a disease induced or promoted by CRF comprising a compound according to (1) to (12) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.

(1 5) 上記 （1) 乃至 （1 2) 記載の化合物、 その医薬上許容し得る塩 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる医薬組成物。 ここで、 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 とは、 直鎖であっても分 枝状であってもよい炭素原子数 1乃至 4個のアルキル基を意味し、 具体的に はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチ ル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —ブチル基等である。 (15) A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound according to (1) to (12), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. Here, “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be linear or branched, and specifically, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopti And sec-butyl, tert-butyl and the like.

「炭素数 1乃至 6個のアルキル基」 とは、 直鎖であっても分枝状であって もよい炭素原子数 1乃至 6個のアルキル基を意味し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c —プチル基、 t e r t 一ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペン チル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブ チル基、 1， 1ージメチルブチル基、 へキシル基等である。  The “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be linear or branched, and specifically, a methyl group, an ethyl group Groups, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl Examples include tyl, 1,1-dimethylbutyl, and hexyl.

「炭素数 2乃至 4個の低級アルケニル基」 とは、 直鎖であっても分枝状で あってもよい炭素原子数 2乃至 4個のアルケニル基を意味し、 具体的にはビ ニル基、 ァリル基、 1 一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1—ブテニル基 、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1， 3—ブタジェニル基、 1—メチル — 1—プロぺニル基、 1 _メチル— 2—プロぺニル基、 1—ェチルビニル基 、 2—メチルー 1—プロぺニル基、 2 _メチル— 2 _プロぺニル基等である 「炭素数 2乃至 4個の低級アルキニル基」 とは、 直鎖であっても分枝状で あってもよい炭素原子数 2乃至 4個のアルキニル基を意味し、 具体的にはェ チニル基、 1 一プロピエル基、 2 _プロピニル基、 1—ブチニル基、 2—ブ チェル基、 3 —プチニル基、 1 一メチル— 2—プロピニル基等である。  “Lower alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms” means an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms which may be linear or branched, and specifically, a vinyl group , Aryl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1 "Lower alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms" such as _methyl-2-propenyl group, 1-ethylvinyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2 _methyl-2-propyl group, etc. Means an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms which may be straight-chain or branched, and specifically, an ethynyl group, 1-propenyl group, 2-propynyl group, 1 —Butynyl group, 2-butenyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group and the like.

「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子で ある。  “Halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.

「炭素数 1乃至 4個のハロゲン化低級アルキル基」 とは、 前述の炭素数 1 乃至 4個の低級アルキル基に 1乃至 3個の同一又は異なったハロゲン原子 が置換したものを意味し、 具体的にはフルォロメチル基、 クロロメチル基、 ブロモメチル基、 ジフルォロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリフルォロメ チル基、 トリクロロメチル基、 フルォロェチル基、 クロ口ェチル基、 ジフル ォロェチル基、 トリフルォロェチル基、 ペンタクロロェチル基、 ブロモプロ ピル基、 ジクロロプロピル基、 トリフルォロブチル基等である。 "Halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" means the above-mentioned lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which is substituted by 1 to 3 same or different halogen atoms. Specifically, fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, fluoroethyl, chloroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, pentachloroethyl Group, bromopro Pill, dichloropropyl, trifluorobutyl and the like.

「炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基」 とは、 前述の炭素数 1乃至 4個 の低級アルキル基を有するアルコキシ基を意味し、 具体的にはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ 基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基等である。  The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” means the above-mentioned alkoxy group having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group. Group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group and the like.

「炭素数 1乃至 4個の低級アルキルチオ基」 とは、 前述の炭素数 1乃至 4 個の低級アルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、 具体的にはメチルチ ォ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基 、 イソプチルチオ基、 s e c 一プチルチオ基、 t e r t —プチルチオ基等で ある。  The “lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms” means the above-mentioned alkylthio group having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and an isopropyl group. Thio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like.

「炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルフィエル基」 とは、 前述の炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基を有するアルキルスルフィエル基を意味し、 具 体的にはメチルスルフィエル基、 ェチルスルフィニル基、 プロピルスルフィ ニル基、 イソプロピルスルフィエル基、 プチルスルフィニル基、 イソブチル スルフィエル基、 s e c—ブチルスルフィニル基、 t e r t—ブチルスルフ ィニル基等である。  The “lower alkylsulfur group having 1 to 4 carbon atoms” means the above-mentioned alkylsulfur group having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, a methylsulfiel group, Examples include a tylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, an isopropylsulfenyl group, a butylsulfinyl group, an isobutylsulfenyl group, a sec-butylsulfinyl group, and a tert-butylsulfinyl group.

「炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基」 とは、 前述の炭素数 1 乃至 4個の低級アルキル基を有するアルキルスルホ二ル基を意味し、 具体的 にはメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 ィ ソプロピルスルホニル基、 ブチルスルホニル基、 イソブチルスルホニル基、 s e c 一プチルスルホニル基、 t e r t —プチルスルホニル基等である。  The “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” means the above-mentioned alkylsulfonyl group having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group. Group, propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group and the like.

「炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状の低級アルカノィル基」 とは、 前述 の炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基を有するアルカノィル基を意味し、 具 体的にはァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレ リル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基等である。  The “linear or branched lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms” means the alkanoyl group having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, an acetyl group, And propionyl group, butyryl group, isoptyryl group, valeryl group, isovaleryl group, and bivaloyl group.

「炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシカルポニル基」 と は、 前述の炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基を有するアルコキシ力ルポ 二ル基を意味し、 具体的にはメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基 、 プロポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 ブトキシカルポ ニル基、 イソブトキシカルポニル基、 s e c —ブトキシカルポニル基、 t e r t 一ブトキシカルポニル基等である。 `` A straight or branched lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms '' and Represents an alkoxyl group having a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a butoxycarbonyl group. And isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.

「炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基」 とは、 炭素原子数 3乃至 7個の シクロアルキル基を意味し、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基 、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等である。  “C3-C7 cycloalkyl group” means a C3-C7 cycloalkyl group, specifically, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and cycloalkyl group. And a heptyl group.

「炭素数 3乃至 7個のシクロアルキルォキシ基」 とは、 前述の炭素数 3乃 至 7個のシクロアルキル基を有するシクロアルキルォキシ基を意味し、 具体 的にはシクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シクロペンチルォ キシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シクロへプチルォキシ基等である。  The “cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms” means the above-mentioned cycloalkyloxy group having a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, specifically, a cyclopropyloxy group. A cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, and the like.

「ァリール基」 とは、 フエニル基、 ナフチル基、 ビフエニル基等である。 「5乃至 6員の飽和複素環」 とは、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から 選ばれる 1乃至 2個の複素原子を有する 5乃至 6員の飽和複素環を意味し、 具体的にはピロリジン環、 テトラヒドロフラン環、 イミダゾリジン環、 モル ホリン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 テトラヒドロピラン環等である。  “Aryl group” includes phenyl, naphthyl, biphenyl and the like. "5- or 6-membered saturated heterocycle" means a 5- or 6-membered saturated heterocycle having 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and specifically, pyrrolidine Ring, tetrahydrofuran ring, imidazolidine ring, morpholine ring, piperidine ring, piperazine ring, tetrahydropyran ring and the like.

「5乃至 6員の窒素原子含有飽和複素環基」 とは、 窒素原子を含有し、 場 合により酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい 5乃至 6員の飽和複素 環基を意味し、 具体的にはピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 モルホリ ノ基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基等である。  "5- or 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group" means a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom and optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, Specific examples include a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a morpholino group, a piperidyl group, and a piperazinyl group.

「アルカリ金属」 とは、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等である。 以下、 より具体的に述べるが、 必ずしも下記に限定されるものではない。 Rい R 2における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ま しくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基であり 、 特に好ましいのはメチル基、 ェチル基である。 n R 2における低級アルキル基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の低 級アルコキシ基」 としては、 好ましいのはメトキシ基である。 "Alkali metal" refers to lithium, sodium, potassium, and the like. Hereinafter, this will be described more specifically, but is not necessarily limited to the following. The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a butyl group, and particularly preferably a methyl group or an ethyl group. is there. The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” which is a substituent of the lower alkyl group in n R 2 is preferably a methoxy group.

Rい R 2における低級アルキル基の置換基である 「炭素数 3乃至 7個のシ クロアルキル基」 としては、 好ましいのはシクロプロピル基である。 The “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” which is a substituent of the lower alkyl group in R 1 and R 2 is preferably a cyclopropyl group.

R R 2における低級アルキル基の置換基である 「ァリール基」 としては 、 好ましいのはフエニル基である。 It is a substituent of lower alkyl group for RR 2 as "Ariru group", preferred is phenyl group.

R t、 R 2における低級アルキル基の 「置換されていてもよい」 としては、 好ましくは 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことであり、 特に好 ましくは 1個の置換基で置換されていてもよいことである。 As the “optionally substituted” lower alkyl group for R t and R 2 , it is preferred that the lower alkyl group may be substituted with 1 to 2 substituents, particularly preferably 1 substituted And it may be substituted with a group.

Rい R 2における 「置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキ ル基」 としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 ブチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—メトキシェチル基、 シクロ プロピルメチル基、 ベンジル基である。 As the “optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 1 or R 2 , preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a 2-hydroxyethyl group Group, 2-methoxyethyl group, cyclopropylmethyl group, and benzyl group.

Rい R 2における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基」 としては、 好ましくはメトキシ基である。 The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” in R 1 and R 2 is preferably a methoxy group.

Rい R 2における 「炭素数 1乃至 4個のハロゲン化低級アルキル基」 と しては、 好ましくはフルォロェチル基、 トリフルォロェチル基である。 As the “halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in R 1 and R 2 , a fluoroethyl group and a trifluoroethyl group are preferable.

Rい R 2における 「炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基」 としては、 好 ましくはシクロプロピル基である。 The “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” in R 1 and R 2 is preferably a cyclopropyl group.

R p R 2における 「ァリール基」 としては、 好ましくはフエニル基である The “aryl group” in R p R 2 is preferably a phenyl group

Rい R 2における と R 2が一緒になつて、 形成される 「5乃至 6員の飽和 複素環」 としては、 好ましくはピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環 であり、 特に好ましくはピロリジン環、 ピぺラジン環である。 R and R 2 in R 2 are taken together to form the “5- or 6-membered saturated heterocyclic ring”, preferably a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, and particularly preferably A pyrrolidine ring and a piperazine ring.

Rい R 2における と R 2が一緒になつて、 形成される 5乃至 6員の飽和複 素環の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ま しくはメチル基である。 R and R 2 in R 2 are preferably taken together to form a “5- or 6-membered lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” which is a substituent of a 5- or 6-membered saturated complex ring formed. Or a methyl group.

Rい R2における と R2がー緖になって、 形成される 5乃至 6員の飽和複 素環の 「置換されていてもよい」 としては、 好ましくは 1乃至 2個の置換基 で置換されていてもよいことであり、 特に好ましくは 1個の置換基で置換さ れていてもよいことである。 In R 5 or R 2 , R 2 is緖, and the `` optionally substituted '' of the 5- or 6-membered saturated complex ring formed is preferably substituted with 1 or 2 substituents And particularly preferably it may be substituted with one substituent.

R R2としては、 好ましくは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 ブチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—メトキシェ チル基、 シクロプロピルメチル基、 ベンジル基、 メトキシ基、 2—フルォロ ェチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、 シクロプロピル基、 フエ二 ル基、 又は と R2が一緒になつてピロリジン環、 4—メチルピペラジン環 であり、 特に好ましくはェチル基である。 RR 2 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-methoxyethyl group, a cyclopropylmethyl group, a benzyl group, a methoxy group, —Fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, cyclopropyl group, phenyl group, or and R 2 together form a pyrrolidine ring or a 4-methylpiperazine ring, particularly preferably ethyl. Group.

R3、 R4における 「ハロゲン原子」 としては、 好ましくはフッ素原子であ る。 The “halogen atom” in R 3 and R 4 is preferably a fluorine atom.

R3、 R4における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 メチ ル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in R 3 and R 4 is a methyl group.

R3、 R4における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基」 としては、 好 ましくはメトキシ基、 プロポキシ基である The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” in R 3 and R 4 is preferably a methoxy group or a propoxy group

R3、 R4におけるァミノ基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の低級アル キル基」 としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the amino group in R 3 and R 4 is preferably a methyl group or an ethyl group.

R3、 R4におけるァミノ基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の低級アル キルスルホニル基」 としては、 好ましくはメチルスルホニル基である。 The “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the amino group in R 3 and R 4 is preferably a methylsulfonyl group.

R3、 R4におけるァミノ基の 「置換されていてもよい」 としては、 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことである。 The “optionally substituted” of the amino group in R 3 and R 4 means that the amino group may be substituted with one or two substituents.

R3、 R4における 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 好ましく はメチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 メチルスルホニ ルァミノ基である。 R 3、 R 4としては、 好ましくは水素原子、 フッ素原子、 メチル基、 メトキ シ基、 プロポキシ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ 基、 メチルスルホニルァミノ基であり、 特に好ましくは水素原子である。 The “optionally substituted amino group” in R 3 and R 4 is preferably a methylamino group, a dimethylamino group, a getylamino group, or a methylsulfonylamino group. R 3 and R 4 are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group, a propoxy group, a methylamino group, a dimethylamino group, a ethylamino group, a methylsulfonylamino group, and particularly preferably a hydrogen atom. .

R 5における 「ハロゲン原子」 としては、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子 、 臭素原子である。 The “halogen atom” for R 5 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.

R 5における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基であり、 特に好ましくはェチル基で ある。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, and particularly preferably an ethyl group.

R 5における低級アルキル基の置換基である「炭素数 1乃至 4個の低級アル コキシ基」 としては、 好ましくはメトキシ基である。 The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the lower alkyl group for R 5 is preferably a methoxy group.

R 5における低級アルキル基の 「置換されていてもよい」 としては、 好まし くは 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことであり、 特に好ましく は 1個の置換基で置換されていてもよいことである。 The `` optionally substituted '' of the lower alkyl group for R 5 is preferably substituted with 1 to 2 substituents, particularly preferably substituted with 1 substituent That is, it may be done.

R 5における 「置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—メトキシェチル基であり、 特に好ましくはェ チル基である。 The “optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a 2-hydroxyethyl group or a 2-methoxyethyl group. And particularly preferably an ethyl group.

R 5における 「炭素数 1乃至 4個のハロゲン化低級アルキル基」 としては、 好ましくはトリフルォロメチル基である。 The “halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 is preferably a trifluoromethyl group.

R 5における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基」 としては、 好ましく はメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基である。 The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 is preferably a methoxy group, an ethoxy group, or a propoxy group.

R 5における低級アルコキシ基の置換基である 「ハロゲン原子」 としては、 好ましくはフッ素原子である。 The “halogen atom” as a substituent of the lower alkoxy group for R 5 is preferably a fluorine atom.

R 5における低級アルコキシ基の置換基である「炭素数 3乃至 7個のシク口 アルキル基」 としては、 好ましくはシクロプロピル基である。 The “substituted alkyl group having 3 to 7 carbon atoms” as a substituent of the lower alkoxy group in R 5 is preferably a cyclopropyl group.

R 5における低級アルキル基の 「置換されていてもよい」 としては、 好まし くは 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいことである。 As the “optionally substituted” lower alkyl group for R 5 , preferred Or 1 to 3 substituents.

R 5における「置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基 」 としては、 好ましくはメトキシ基、 エトキシ基、 シクロプロピルメトキシ 基、 トリフルォロエトキシ基であり、 特に好ましくはメトキシ基である。 The “optionally substituted lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 is preferably a methoxy group, an ethoxy group, a cyclopropylmethoxy group, a trifluoroethoxy group, and particularly preferably a methoxy group. It is.

R 5における 「炭素数 2乃至 5個の低級アルカノィル基」 としては、 好まし くはァセチル基である。 The “lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms” for R 5 is preferably an acetyl group.

R 5におけるカルパモイル基の置換基である「炭素数 1乃至 4個の低級アル キル基」 としては、 好ましくはメチル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the carpamoyl group in R 5 is preferably a methyl group.

R 5における力ルバモイル基の 「置換されていてもよい」 としては、 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことである。 The “optionally substituted” of the carbamoyl group for R 5 means that the substituent may be substituted with one or two substituents.

R 5における 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 好ましく は力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基ある。 The “optionally substituted rubamoyl group” for R 5 is preferably a rubamoyl group, a methylcarbamoyl group, or a dimethylcarbamoyl group.

R 5における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基」 としては、 好ましくはメチルスルホニル基である。 The “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 is preferably a methylsulfonyl group.

R 5における 「炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルポニル基」 としては 、 好ましくはメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基である。 The “lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” for R 5 is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.

R 5におけるァミノ基の置換基である低級アルキル基の置換基である「ハロ ゲン原子」 としては、 好ましくはフッ素原子である。 The “halogen atom” as the substituent of the lower alkyl group which is the substituent of the amino group in R 5 is preferably a fluorine atom.

R 5におけるァミノ基の置換基である低級アルキル基の置換基である「炭素 数 3乃至 7個のシクロアルキル基」 としては、 好ましくはシクロプロピル基 である。 The “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” as the substituent of the lower alkyl group which is the substituent of the amino group in R 5 is preferably a cyclopropyl group.

R 5におけるァミノ基の置換基である「置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 フルォロェチル基、 シクロプロピルメチル基である。 The “optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” as the substituent of the amino group in R 5 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a fluorethyl group, a cyclopropylmethyl group It is.

R 5におけるァミノ基の置換基である「炭素数 2乃至 5個の低級アルカノィ ル基」 としては、 好ましくはァセチル基である。 R 5におけるァミノ基の置換基である「炭素数 2乃至 5個の低級： カルポニル基」 としては、 好ましくはメトキシカルポニル、 t e r t —ブト キシカルボニル基である。 The “lower alkanol group having 2 to 5 carbon atoms” as a substituent of the amino group in R 5 is preferably an acetyl group. The “lower carbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” which is a substituent of the amino group in R 5 is preferably methoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl group.

R 5におけるァミノ基の置換基である「炭素数 1乃至 4個の低級アルキルス ルホニル基」 としては、 好ましくはメチルスルホニル基である。 The “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” which is a substituent of the amino group in R 5 is preferably a methylsulfonyl group.

R 5におけるァミノ基の置換基である「炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル 基」 としては、 好ましくはシクロプロピル基である。 The “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” as a substituent of the amino group in R 5 is preferably a cyclopropyl group.

R 5におけるァミノ基の 「置換されていてもよい」 としては、 1乃至 2個の 置換基で置換されていてもよいことである。 The “optionally substituted” amino group in R 5 means that the amino group may be substituted with 1 or 2 substituents.

R 5における 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 好ましくはアミ ノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルアミ ノ基、 N _ェチル—N—メチルァミノ基、 N—メチル—N—プロピルアミノ 基、 N— ( 2—フルォロェチル） —N—メチルァミノ基、 N— （シクロプロ ピルメチル） —N—メチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 N—ァセチル— N ーメチルァミノ基、 N—シクロプロピル一 N—メチルァミノ基、 N— (メト キシカルポニル） アミノ基、 N— （ t e r t —ブトキシカルポニル） —N— メチルァミノ基、 N— （メチルスルホニル） アミノ基であり、 特に好ましく はジメチルァミノ基である。 The “optionally substituted amino group” for R 5 is preferably an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a acetylamino group, an N-ethyl-N-methylamino group, an N-methyl-N— Propylamino group, N- (2-fluoroethyl) -N-methylamino group, N- (cyclopropylmethyl) -N-methylamino group, acetylamino group, N-acetyl-N-methylamino group, N-cyclopropyl-1-N-methylamino group, N- (methoxycarbonyl) amino group, N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino group, N- (methylsulfonyl) amino group, and particularly preferably dimethylamino group.

R 5における 「5乃至 6員の窒素原子含有飽和複素環基」 としては、 好まし くはピロリジニル基、 ピペリジル基である。 The “5- or 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group” for R 5 is preferably a pyrrolidinyl group or a piperidyl group.

R 5における 「炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基」 としては、 好ましく はシクロプロピル基、 シクロペンチル基である。 The “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” for R 5 is preferably a cyclopropyl group or a cyclopentyl group.

R 5における 「炭素数 3乃至 7個のシクロアルキルォキシ基」 としては、 好 ましくはシクロプロピルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基である。 The “cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms” for R 5 is preferably a cyclopropyloxy group or a cyclopentyloxy group.

R 5としては、 好ましくは水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基 、 2—メトキシェチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基 、 プロポキシ基、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ基、 シクロプロピルメ トキシ基、 ァセチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 メチルカル バモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 メチルスルホニル基、 力ルポキシ基 、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 アミノ基、 メチルァミノ 基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 N—メチル—N—プロピルアミノ基、 N— （2—フル ォロェチル） 一 N—メチルァミノ基、 N— (シクロプロピルメチル） — N— メチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 N—ァセチルー N—メチルァミノ基、 N—シクロプロピル— N—メチルァミノ基、 N— (メトキシカルポニル） ァ ミノ基、 N— ( t e r t—ブトキシカルポニル） —N—メチルァミノ基、 N - (メチルスルホニル） アミノ基、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 シクロ プロピル基、 シクロペンチル基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロペンチル ォキシ基であり、 特に好ましくはェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 メトキシ基、 ジメチルァミノ基である。 R 5 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a 2-hydroxyethyl group , 2-methoxyethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, cyclopropylmethoxy, acetyl, nitro, cyano, levamoyl Group, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, methylsulfonyl group, carbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, getylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N —Methyl—N—propylamino group, N— (2-fluoroethyl) mono-N-methylamino group, N— (cyclopropylmethyl) — N—methylamino group, acetylamino, N-acetyl-N-methylamino group, N-cyclo Propyl—N—methylamino group, N— Xycarponyl) amino group, N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino group, N- (methylsulfonyl) amino group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclopropyloxy group, cyclopentyl And particularly preferably an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a methoxy group or a dimethylamino group.

R 6における 「ハロゲン原子」 としては、 好ましくは塩素原子、 臭素原子で ある。 The “halogen atom” for R 6 is preferably a chlorine atom or a bromine atom.

R 6における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましくは メチル基、 ェチル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 6 is preferably a methyl group or an ethyl group.

R 6におけるァミノ基の置換基である「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基 」 としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the amino group in R 6 is preferably a methyl group or an ethyl group.

R 6におけるァミノ基の 「置換されていてもよい」 としては、 1乃至 2個の 置換基で置換されていてもよいことである。 The “optionally substituted” of the amino group in R 6 means that the amino group may be substituted with one or two substituents.

R 6における 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 好ましくはメチ ルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基である R 6における 「炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルポニル基」 としては 、 好ましくはメトキシカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロポキシ力 ルポニル基である。 The “optionally substituted amino group” for R 6 is preferably a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, or a ethylamino group. The “lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” for R 6 is preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a propoxycarbonyl group.

R 6における 「炭素数 2乃至 5個の低級アルカノィル基」 としては、 好まし くはァセチル基である。 The “lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms” for R 6 is preferably an acetyl group.

R 6における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキルチオ基」 としては、 好まし くはメチルチオ基、 ェチルチオ基である。 The “lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms” for R 6 is preferably a methylthio group or an ethylthio group.

R 6における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルフィニル基」 としては 、 好ましくはメチルスルフィエル基、 ェチルスルフィエル基である。 The “lower alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 6 is preferably a methylsulfiel group or an ethylsulfiel group.

R 6における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基」 としては、 好ましくはメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基である。 The “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 6 is preferably a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group.

R 6における 「炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基」 としては、 好ましく はシクロプロピル基、 シクロペンチル基である。 The “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” for R 6 is preferably a cyclopropyl group or a cyclopentyl group.

R 6における 「5乃至 6員の飽和複素環基」 としては、 好ましくはピペラジ ニル基である。 The “5- or 6-membered saturated heterocyclic group” for R 6 is preferably a piperazinyl group.

R 16における 「炭素数 1乃至 6個のアルキル基」 としては、 好ましくはメ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 1一ェチルプロピル基であり、 特に好ましくはメチル基である。 The “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” for R 16 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, or a 1-ethylpropyl group, and particularly preferably a methyl group. It is.

R 16におけるアルキル基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の低級アルコ キシ基」 としては、 好ましくはメトキシ基である。 The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the alkyl group for R 16 is preferably a methoxy group.

R 16におけるアルキル基の置換基であるアミノ基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましくはメチル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” which is the substituent of the amino group which is the substituent of the alkyl group in R 16 is preferably a methyl group.

R 16におけるアルキル基の置換基であるアミノ基の 「置換されていてもよ い」 としては、 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことである。 The “optionally substituted” amino group as a substituent of the alkyl group for R 16 means that the amino group may be substituted with one or two substituents.

R 16におけるアルキル基の置換基である 「置換されていてもよいアミノ基 」 としては、 好ましくはジメチルァミノ基である。 R 16におけるアルキル基の置換基である 「炭素数 2乃至 5個の低級アルコ キシカルポニル基」 としては、 好ましくはメトキシカルボニル基である。 The “optionally substituted amino group” as the substituent of the alkyl group for R 16 is preferably a dimethylamino group. The “lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” which is a substituent of the alkyl group in R 16 is preferably a methoxycarbonyl group.

R l6におけるアルキル基の置換基である 「炭素数 3乃至 7個のシクロアル キル基」 としては、 好ましくはシクロプロピル基である。 The “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” which is a substituent of the alkyl group in R 16 is preferably a cyclopropyl group.

R 16におけるアルキル基の 「置換されていてもよい」 としては、 好ましく は 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことであり、 特に好ましくは 1個の置換基で置換されていてもよいことである。 As the `` optionally substituted '' of the alkyl group for R 16, it is preferable that the alkyl group may be substituted with 1 to 2 substituents, and it is particularly preferred that the alkyl group is substituted with 1 substituent. Is also a good thing.

R I6における 「置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基」 と しては、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プ チル基、 ペンチル基、 1—ェチルプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 メ トキシメチル基、 2， 2 , 2 —トリフルォロェチル基、 シァノメチル基、 3 - (ジメチルァミノ) プロピル基、 カルボキシメチル基、 メトキシカルポ二 ルメチル基、 シクロプロピルメチル基である。 Is a "substituted carbon atoms and optionally 1 to 6 alkyl group" in R I6, preferably a methyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, flop butyl group, a pentyl group, 1-Echirupuropiru group , 2-hydroxyethyl, methoxymethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyanomethyl, 3- (dimethylamino) propyl, carboxymethyl, methoxycarboxymethyl, cyclopropylmethyl is there.

R 16における 「炭素数 2乃至 4個の低級アルケニル基」 としては、 好まし くはァリル基、 2—メチル— 2—プロぺニル基である。 The “lower alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms” for R 16 is preferably an aryl group or a 2-methyl-2-propenyl group.

R 16における 「炭素数 2乃至 4個の低級アルキニル基」 としては、 好まし くは 2—プロピニル基、 2—プチニル基である。 The “lower alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms” for R 16 is preferably a 2-propynyl group or a 2-butynyl group.

R 16における力ルバモイル基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の低級ァ ルキル基」 としては、 好ましくはメチル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms”, which is a substituent of the carbamoyl group in R 16 , is preferably a methyl group.

R 16における力ルバモイル基の 「置換されていてもよい」 としては、 1乃 至 2個の置換基で置換されていてもよいことである。 The term “optionally substituted” in the carbamoyl group for R 16 means that the substituent may be substituted with 1 to 2 substituent (s).

R 16における 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 好まし くはジメチルカルバモイル基である。 The “optionally substituted carbamoyl group” for R 16 is preferably a dimethylcarbamoyl group.

R 16における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基」 としては 、 好ましくはメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基である。 The “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 16 is preferably a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group.

R 16における 「炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基」 としては、 好まし くはシクロプロピル基、 シクロペンチル基である。 The “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” for R 16 is preferably Or a cyclopropyl group or a cyclopentyl group.

R 16における 「ァリ一ル基」 としては、 好ましくはフエニル基である。 R 6としては、 好ましくは水素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェチ ル基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルアミ ノ基、 シァノ基、 カルポキシ基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポ二 ル基、 プロポキシカルポニル基、 ァセチル基、 力ルバモイル基、 メチルチオ 基、 ェチルチオ基、 メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィニル基、 メチル スルホニル基、 ェチルスルホニル基、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基 、 ピペラジニル基、 水酸基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソ プロポキシ基、 ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 1 一ェチルプロピルォキシ 基、 2—ヒドロキシエトキシ基、 メトキシメトキシ基、 2 , 2 , 2—トリフ ルォロエトキシ基、 シァノメトキシ基、 3— (ジメチルァミノ） プロポキシ 基、 カルボキシメトキシ基、 メトキシカルポニルメトキシ基、 シクロプロピ ルメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 ァリルォキシ基、 2—メチルァリ ルォキシ基、 2 —プロピニルォキシ基、 2—プチニルォキシ基、 ジメチルカ ルバモイルォキシ基、 メチルスルホニルォキシ基、 ェチルスルホニルォキシ 基、 ホスホノォキシ基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基 、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基であり、 特に好ましくは、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 ァリルォキシ 基、 2—プロピエルォキシ基、 2， 2 , 2 _トリフルォロエトキシ基、 エト キシカルポニル基である。 The “aryl group” for R 16 is preferably a phenyl group. R 6 is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a ethylamino group, a cyano group, a carboxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group. , Propoxycarbonyl, acetyl, carbamoyl, methylthio, ethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, cyclopropyl, cyclopentyl, piperazinyl, hydroxyl, Methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, pentyloxy group, 1-ethylpropyloxy group, 2-hydroxyethoxy group, methoxymethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, cyanomethoxy Group, 3- (dimethylamino) propoxy group, carboxymethoxy group, methoxycarbonylmethoxy group, cyclopropylmethoxy group, trifluoromethoxy group, aryloxy group, 2-methylaryloxy group, 2-propynyloxy group, 2-butynyloxy group, Dimethylcarbamoyloxy group, methylsulfonyloxy group, ethylsulfonyloxy group, phosphonooxy group, cyclopropyloxy group, cyclopentyloxy group, phenoxy group and benzyloxy group, particularly preferably methoxy group, ethoxy group, and propoxy group. Groups, isopropoxy group, butoxy group, aryloxy group, 2-propieroxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, and ethoxycarponyl group.

R 5、 R l6における R 5と R 16がー緖になって、 形成される 「5乃至 6員の飽 和複素環」 としては、 好ましくはテトラヒドロフラン環、 テトラヒドロビラ ン環、 モルホリン環である。 Becomes R 5 and R 16 gar緖in R 5, R l6, is formed as a "saturated heterocyclic ring of 5 to 6-membered" is preferably tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran Vila down ring, morpholine ring.

R 5、 R l6における R 5と R 16がー緒になって、 形成される 5乃至 6員の飽和 複素環の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好 ましくはメチル基である。 R 5 and R 16 in R 5 and R 16 are linked together to form a 5- to 6-membered saturated heterocyclic substituent “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” which is preferable. Preferably it is a methyl group.

R 5、 R 16における R 5と R 16がー緒になって、 形成される 5乃至 6員の飽和 複素環の 「置換されていてもよい」 としては、 好ましくは 1乃至 3個の置換 基で置換されていてもよいことであり、 特に好ましくは 1乃至 2個の置換基 で置換されていてもよいことである。 Becomes R 5 and R 16 gar cord in R 5, R 16, as the "optionally substituted" saturated heterocyclic ring of 5 or 6 membered formed, preferably 1 to 3 substituents And particularly preferably it may be substituted with 1 or 2 substituents.

R 5、 R 16における R 5と R l6がー緒になって、 形成される 「置換されていて もよい 5乃至 6員の飽和複素環」 としては、 好ましくはテトラヒドロフラン 環、 モルホリン環、 3， 3—ジメチルテトラヒドロフラン環、 2， 2—ジメ チルテトラヒドロフラン環、 テトラヒドロピラン環、 2 , 2—ジメチルテト ラヒドロピラン環、 4—メチルモルホリン環、 4—メチルー 3 —ォキソモル ホリン環である。 Becomes R 5 and R l6 gar cord in R 5, R 16, as the "saturated heterocyclic ring which may be substituted 5 to have 6-membered" formed, preferably tetrahydrofuran ring, morpholine ring, 3, A 3-dimethyltetrahydrofuran ring, a 2,2-dimethyltetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, a 2,2-dimethyltetrahydropyran ring, a 4-methylmorpholine ring, and a 4-methyl-3-oxomorpholine ring.

R 7における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基」 としては、 好ましく はメトキシ基、 エトキシ基、 t e r t —ブトキシ基であり、 好ましくはメト キシ基、 エトキシ基である。 The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 7 is preferably a methoxy group, an ethoxy group, or a tert-butoxy group, and more preferably a methoxy group or an ethoxy group.

R 17、 R 18における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ま しくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基であり、 好ましくはメチル基、 ェチ ル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in R 17 and R 18 is preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group, and more preferably a methyl group or an ethyl group.

R 17、 R 18における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基」 としては、 好 ましくはメトキシ基である。The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 17 and R 18 is preferably a methoxy group.

17, R I8における R l7と R l8がー緒になって、 形成される 「5乃至 6員の 飽和複素環」 としては、 好ましくはピロリジン環である。 Becomes R l7 and R l8 gar cord in 1 7, R I8, are formed as the "5 or 6-membered saturated heterocyclic ring" is preferably a pyrrolidine ring.

R 7としては、 好ましくは水酸基、 メトキシ基、 エトキシ基、 t e r t —ブ トキシ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジメチル アミノ基、 ジェチルァミノ基、 N—メチル—N—メトキシァミノ基、 ベンジ ルァミノ基、 1 —ピロリジニル基であり、 特に好ましくはメトキシ基、 エト キシ基である。 R 8における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましくは メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基であり、 特に好ましくはメチル 基、 ェチル基、 プロピル基である。 R 7 is preferably a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a tert-butoxy group, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a dimethylamino group, a acetylamino group, an N-methyl-N-methoxyamino group, a benzylamino group , A 1-pyrrolidinyl group, particularly preferably a methoxy group or an ethoxy group. The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 8 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a butyl group, and particularly preferably a methyl group, an ethyl group or a propyl group.

R 8における低級アルキル基の置換基である「炭素数 1乃至 4個の低級アル コキシ基」 としては、 好ましくはメトキシ基である。 The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the lower alkyl group for R 8 is preferably a methoxy group.

R 8における低級アルキル基の置換基であるアミノ基の置換基である「炭素 数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基 である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” as the substituent of the amino group which is the substituent of the lower alkyl group in R 8 is preferably a methyl group or an ethyl group.

R 8における低級アルキル基の置換基であるアミノ基の「置換されていても よい」 としては、 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことである。 The “optionally substituted” amino group that is a substituent of the lower alkyl group for R 8 is that the amino group may be substituted with one or two substituents.

R 8における低級アルキル基の置換基である「置換されていてもよいアミノ 基」 としては、 好ましくはジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基である。 The “optionally substituted amino group” as the substituent of the lower alkyl group for R 8 is preferably a dimethylamino group or a getylamino group.

R 8における低級アルキル基の 「置換されていてもよい」 としては、 好まし くは 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことであり、 特に好ましく は 1個の置換基で置換されていてもよいことである。 As the `` optionally substituted '' lower alkyl group for R 8, it is preferable that the lower alkyl group may be substituted with 1 to 2 substituents, and it is particularly preferred that the lower alkyl group is substituted with 1 substituent. That is, it may be done.

R 8としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 メ トキシメチル基、 ジメチルァミノメチル基、 ジェチルァミノメチル基であり 、 特に好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 メトキシメ チル基である。 R 8 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a methoxymethyl group, a dimethylaminomethyl group, a getylaminomethyl group, particularly preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, A butyl group and a methoxymethyl group.

R 9における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましくは メチル基、 ェチル基、 プロピル基であり、 好ましくはプロピル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 9 is preferably a methyl group, an ethyl group, and a propyl group, and more preferably a propyl group.

R gにおける 「ァリール基」 としては、 好ましくはフエニル基である。 R 9におけるアミノスルホニル基の置換基である「炭素数 1乃至 4個の低級 アルキル基」 としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基であり、 特に好まし くはェチル基である。 The “aryl group” for R g is preferably a phenyl group. The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the aminosulfonyl group for R 9 is preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably an ethyl group.

R 9におけるアミノスルホニル基の 「置換されていてもよい」 としては、 1 乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことである。 The “optionally substituted” aminosulfonyl group for R 9 includes 1 It may be substituted with 1 to 2 substituents.

R 9における 「置換されていてもよいアミノスルホニル基」 としては、 好ま The “optionally substituted aminosulfonyl group” for R 9 is preferably

R 19における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましく はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 19 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group.

R 19における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基」 としては、 好まし くはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 t e r t —ブト キシ基であり、 特に好ましくはメトキシ基、 エトキシ基である。 The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 19 is preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, or a tert-butoxy group, particularly preferably a methoxy group or an ethoxy group. It is.

R 19における 「炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基」 としては、 好まし くはシクロプロピル基、 シクロペンチル基であり、 特に好ましくはシクロプ 口ピル基である。 The “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” for R 19 is preferably a cyclopropyl group or a cyclopentyl group, particularly preferably a cyclopropyl group.

R 19における 「ァリール基」 としては、 好ましくはフエニル基である。 R 2。、 R 21における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ま しくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基であり、 特に好ましくはェチル基で ある。 The “aryl group” for R 19 is preferably a phenyl group. R 2. The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in R 21 is preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group, and particularly preferably an ethyl group.

R 2。、 R 21における 「炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基」 としては、 好 ましくはシクロへキシル基である。 R 2. As the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” for R 21 , a cyclohexyl group is preferable.

R 20 R 21における 「ァリール基」 としては、 好ましくはフエニル基である R 2。、 R 21における R 2Qと R 21がー緒になって、 形成される 「5乃至 6員の 飽和複素環」 としては、 好ましくはピロリジン環である。 The “aryl group” in R 20 and R 21 is preferably a phenyl group R 2 . , Taken R 2Q and R 21 gar cord in R 21, as the "5- to 6-membered saturated heterocyclic ring" formed is preferably a pyrrolidine ring.

R 9としては、 好ましくは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 フ ェニル基、 ジェチルアミノスルホニル基、 カルポキシ基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 パレリル基、 メトキシカルポ二 ル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロポキシカルポニル基、 ブトキシカルボ二 ル基、 t e r t —ブトキシカルポニル基、 シクロプロパンカルボ二ル基、 シ クロペンタンカルポニル基、 ベンゾィル基、 メチルカルバモイル基、 ェチル 力ルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ジェ チルカルバモイル基、 シクロへキシルカルバモイル基、 フエ二ルカルバモイ ル基、 ベンジルカルバモイル基、 1 一ピロリジニルカルバモイル基であり、 特に好ましくはジェチルアミノスルホニル基、 メトキシカルポニル基、 エト キシカルポニル基、 シクロプロパンカルボニル基である。 R 9 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a phenyl group, a dimethylaminosulfonyl group, a carboxy group, an acetyl group, a propionyl group, a ptyryl group, an isoptyryl group, a pareryl group, or a methoxycarbo group. Benzyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, cyclopropanecarbonyl, Clopentane carbonyl group, benzoyl group, methylcarbamoyl group, ethyl rubamoyl group, propyl rubamoyl group, dimethyl carbamoyl group, dimethyl carbamoyl group, cyclohexylcarbamoyl group, phenylcarbamoyl group, benzylcarbamoyl group, 1-pyrrolyl It is a dinylcarbamoyl group, particularly preferably a getylaminosulfonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a cyclopropanecarbonyl group.

1^。における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましく はメチル基である。  1 ^. In the above, the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” is preferably a methyl group.

。における低級アルキル基の置換基である 「炭素数 2乃至 5個の低級ァ ルコキシカルボニル基」 'としては、 好ましくはメトキシカルポニル基である  . As the substituent of the lower alkyl group in the above, “a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” is preferably a methoxycarbonyl group

R t。における低級アルキル基の 「置換されていてもよい」 としては、 好ま しくは 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことであり、 特に好まし くは 1個の置換基で置換されていてもよいことである。 R t . The term "optionally substituted" in the lower alkyl group in the above means that the lower alkyl group may be substituted with 1 to 2 substituents, particularly preferably substituted with 1 substituent. It is possible that

。における 「置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基 . The "optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms"

」 としては、 好ましくはメチル基、 メトキシカルポニルメチル基である。 "Is preferably a methyl group or a methoxycarbonylmethyl group.

R 1Dとしては、 好ましくは水素原子、 メチル基、 メトキシカルポ二ルメチ ル基であり、 特に好ましくは水素原子である。 R 1D is preferably a hydrogen atom, a methyl group, or a methoxycarbonylmethyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.

R„における 「ハロゲン原子」 としては、 好ましくはフッ素原子である。 R uにおける 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましく はメチル基である。 The “halogen atom” in R „is preferably a fluorine atom. The "lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" of R u, preferably a methyl group.

としては、 好ましくは水素原子、 フッ素原子、 ニトロ基、 メチル基で あり、 特に好ましくは水素原子である。  Are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a nitro group, and a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.

R 12における 「ハロゲン原子」 としては、 好ましくはフッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子であり、 特に好ましくは塩素原子である。 The “halogen atom” for R 12 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and particularly preferably a chlorine atom.

R 12における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましく はメチル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 12 is preferably Is a methyl group.

R 12における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基」 としては、 好まし くはメトキシ基である。 The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 12 is preferably a methoxy group.

R 12としては、 好ましくは水素原子、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 ニトロ基、' メチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基であり、 特に好ま しくは塩素原子、 ニトロ基である。 R 12 is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, a nitro group, a methyl group, a trifluoromethyl group, or a methoxy group, and particularly preferably a chlorine atom or a nitro group.

R 13における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシカルポニル基」 として は、 好ましくはメトキシカルポニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基で あり、 特に好ましくはメトキシカルポニル基である。 The “lower alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 13 is preferably a methoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group, particularly preferably a methoxycarbonyl group.

R 22における 「アルカリ金属」 としては、 好ましくはナトリウム、 力リウ ムである。 The “alkali metal” for R 22 is preferably sodium or potassium.

R 22としては、 好ましくは水素原子、 ナトリウム、 カリウムである。 R 22 is preferably a hydrogen atom, sodium or potassium.

R 23における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましく はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソブチル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 23 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isobutyl group.

R 23における低級アルキル基の置換基である 「ァリール基」 としては、 好 ましくはフエニル基である。 The “aryl group” which is a substituent of the lower alkyl group for R 23 is preferably a phenyl group.

R 23における低級アルキル基の置換基である 「炭素数 2乃至 5個の低級ァ ルコキシカルボ二ル基」 としては、 好ましくはメトキシカルポニル基、 エト キシカルポニル基である。 The “lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” as a substituent of the lower alkyl group for R 23 is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.

R 23における低級アルキル基の 「置換されていてもよい」 としては、 好ま しくは 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいことであり、特に好まし くは 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことである。 As the "optionally substituted" lower alkyl group for R 23, preferred properly is to be substituted with 1 to 3 substituents, particularly preferably rather is 1 to 2 substituents And it may be substituted with a group.

R 23における 「置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基 」 としては、 好ましくはべンジル基、 カルポキシメチル基、 エトキシカルポ ニルメチル基、 1一力ルポキシェチル基、 1 一 （エトキシカルポニル） ェチ ル基、 2—メトキシカルボニルェチル基、 1—カルポキシプロピル基、 1一 (メ卜キシカルポニル) プロピル基、 1一力ルポキシ— 2—メチルプロピル 基、 1 - (エトキシカルボニル) 一 2—メチルプロピル基、 (力ルポキシ) (フエニル) メチル基、 (メトキシカルポニル) (フエニル) メチル基、 1 —カルボキシ— 2—フエニルェチル基、 1—メトキシカルボ二ルー 2—フエ ニルェチル基である。 As the “optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 23 , preferably a benzyl group, a carboxymethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a 1-loxyloxyl group, or a 1- (ethoxy) group Carbonyl, ethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 1-carboxypropyl, (Methoxycarbonyl) propyl group, 1-Methoxypropyl-2-methylpropyl group, 1- (ethoxycarbonyl) 1-2-Methylpropyl group, (Methoxycarbonyl) (phenyl) methyl group, (methoxycarbonyl) (phenyl) A methyl group, a 1-carboxy-2-phenylethyl group, and a 1-methoxycarbonyl-2-phenylethyl group.

R 23における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基」 としては 、 好ましくはメチルスルホニル基である。 The “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 23 is preferably a methylsulfonyl group.

R 23における 「ァリール基」 としては、 好ましくはフエニル基である。 R 23におけるァリール基の 「置換されていてもよい」 としては、 好ましく は 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことであり、 特に好ましくは 1個の置換基で置換されていてもよいことである。 The “aryl group” for R 23 is preferably a phenyl group. The `` optionally substituted '' of the aryl group in R 23 is preferably an aryl group which may be substituted with 1 to 2 substituents, particularly preferably 1 substituent. Is also a good thing.

R 23における 「置換されていてもよいァリール基」 としては、 好ましくは 4一力ルポキシフエニル基である。 The “optionally substituted aryl group” for R 23 is preferably a 4-hydroxyloxyphenyl group.

R 25における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましく はメチル基、 ェチル基、 プロピル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 25 is preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group.

R 25としては、 好ましくは水素原子である。 R 25 is preferably a hydrogen atom.

R 23としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ベンジル基 、 カルポキシメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 1一力ルポキシェチ ル基、 1一 （エトキシカルポニル） ェチル基、 2—力ルポキシェチル基、 1 —カルポキシプロピル基、 1 一 （メトキシカルポニル） プロピル基、 1一力 ルポキシー 2—メチルプロピル基、 1― (エトキシカルボニル) 一 2—メチ ルプロピル基、 （カルボキシ） （フエニル） メチル基、 （メトキシカルポ二 ル） （フエニル） メチル基、 1 _力ルポキシー 2—フエニルェチル基、 1 一 メトキシカルポ二ルー 2—フエニルェチル基、 4—カルポキシフエニル基、 メチルスルホニル基である。 R 23 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a benzyl group, a carboxymethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a 1-ethoxypropyl group, an 1- (ethoxycarponyl) ethyl group, or a 2-oxopropyloxy group. , 1-carboxypropyl group, 1-(methoxycarbonyl) propyl group, 1-force ropoxy 2-methylpropyl group, 1-(ethoxycarbonyl) 12-methylpropyl group, (carboxy) (phenyl) methyl group, ( Methoxycarbonyl) (phenyl) methyl group, 1-methoxypropyl-2-phenylethyl group, 1-methoxycarbonyl-2-phenylethyl group, 4-carboxyphenyl group, and methylsulfonyl group.

R 13としては、 好ましくは水酸基、 ナトリウムォキシ基、 カリウムォキシ 基、 ホスホノォキシ基、 ベンジルォキシ基、 力ルポキシメトキシ基、 ェトキ シカルポニルメトキシ基、 1 _カルポキシエトキシ基、 1 一 （エトキシカル ポニル） エトキシ基、 2—カルボキシエトキシ基、 2—力ルポキシェチルァ ミノ基、 1 _カルポキシプロポキシ基、 1— (メトキシカルポニル） プロボ キシ基、 1一力ルポキシ _ 2 —メチルプロポキシ基、 1 一 （エトキシカルポ ニル） 一 2—メチルプロポキシ基、 （力ルポキシ） （フエニル） メトキシ基 、 （メトキシカルポニル） （フエニル） メトキシ基、 1—力ルポキシ一 2— フエニルェトキシ基、 1ーメトキシカルボ二ルー 2 一フエニルエトキシ基、 4一力ルポキシフエノキシ基、 カルポキシ基、 アミノ基、 ジメチルァミノ基 、 N—ェチル—N—プロピルアミノ基、 メチルスルホニルァミノ基、 メトキ シカルポニル基、 t e r t —ブトキシカルポニル基であり、 特に好ましくは 水酸基、 ナトリウムォキシ基、 カリウムォキシ基である。 R 13 is preferably a hydroxyl group, a sodium oxy group, a potassium oxy group Group, phosphonoxy group, benzyloxy group, carbonyloxy group, ethoxycarponylmethoxy group, 1-carboxyethoxy group, 1- (ethoxycarponyl) ethoxy group, 2-carboxyethoxy group, 2-carboxylicoxylamino group, 1 _Carpoxypropoxy group, 1- (methoxycarbonyl) propoxy group, 1-methylpropoxy_2-Methylpropoxy group, 1- (ethoxycarbonyl) 1-2-methylpropoxy group, (force-loxy) (phenyl) methoxy group , (Methoxycarbonyl) (Phenyl) Methoxy group, 1-methoxyl-2-phenylethoxy group, 1-methoxycarboxy 2 1-phenylethoxy group, 4-yloxycarbonyl group, carboxy group, amino group, dimethylamino group , N-ethyl-N-propylamino group, methylsulfo Ruamino group, methoxide Shikaruponiru group, tert - a butoxide deer Lupo group, particularly preferably a hydroxyl group, sodium O alkoxy group, Kariumuokishi group.

R 14における 「ハロゲン原子」 としては、 好ましくはフッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子であり、 特に好ましくは塩素原子である。 The “halogen atom” for R 14 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and particularly preferably a chlorine atom.

R 14における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましく はメチル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 14 is preferably a methyl group.

R 14における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基」 としては、 好まし くはメトキシ基である。 The “lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” for R 14 is preferably a methoxy group.

R uにおけるァミノ基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル 基」 としては、 好ましくはメチル基である。 It is a substituent of Amino groups in R u "lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" is preferably a methyl group.

R 14におけるァミノ基の置換基である低級アルキルスルホニル基の置換基 である 「ハロゲン原子」 としては、 好ましくはフッ素原子である。 The “halogen atom” as the substituent of the lower alkylsulfonyl group which is the substituent of the amino group in R 14 is preferably a fluorine atom.

R 14におけるァミノ基の置換基である低級アルキルスルホニル基の 「置換 基されていてもよい」 としては、 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよ いことである。 The “optionally substituted” lower alkylsulfonyl group as a substituent for the amino group for R 14 means that the lower alkylsulfonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents.

R 14におけるァミノ基の置換基である 「置換されていてもよい低級アルキ ルスルホニル基」 としては、 好ましくはメチルスルホニル基、 トリフルォロ メチルスルホニル基である。 A substituent of the amino group at R 14 " an optionally substituted lower alkyl The “sulfonyl group” is preferably a methylsulfonyl group or a trifluoromethylsulfonyl group.

R 14におけるァミノ基の置換基である 「炭素数 2乃至 5個の低級アルカノ ィル基」 としては、 好ましくはァセチル基である。 The “lower alkanol group having 2 to 5 carbon atoms” which is a substituent of the amino group in R 14 is preferably an acetyl group.

R 14におけるァミノ基の 「置換されていてもよい」 としては、 1乃至 2個 の置換基で置換されていてもよいことである。 The “optionally substituted” of the amino group for R 14 means that the amino group may be substituted with one or two substituents.

R uにおける 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 好ましくはジ メチルァミノ基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニ ルァミノ基、 ァセチルァミノ基である。 As "optionally substituted amino group" in R u, preferably di Mechiruamino group, methylsulfonyl § amino groups, trifluoperazine Ruo B methyl sulfonyl Ruamino group, Asechiruamino group.

R 14における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基」 としては 、 好ましくはメチルスルホニル基である。 The “lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 14 is preferably a methylsulfonyl group.

R 14における 「炭素数 2乃至 5個の低級アルカノィル基」 としては、 好ま しくはァセチル基である。 The “lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms” for R 14 is preferably an acetyl group.

R 14における 「炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルポニル基」 として は、 好ましくはメトキシカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロポキシ カルポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 t e r t 一ブトキシカルポ二 ル基である。 The “lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” for R 14 is preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, or a tert-butoxycarbonyl group.

R 14における力ルバモイル基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の低級ァ ルキル基」 としては、 好ましくはメチル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” which is a substituent of the carbamoyl group for R 14 is preferably a methyl group.

R 14における力ルバモイル基の 「置換されていてもよい」 としては、 好ま しくは 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことである。 The “optionally substituted” of the carbamoyl group for R 14 is preferably one or two or more substituents.

R 14における 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 好まし くはカルパモイル基、 ヒドロキシカルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基である。 The “optionally substituted carbamoyl group” for R 14 is preferably a carpamoyl group, a hydroxycarbamoyl group, a methylcarbamoyl group, or a dimethylcarbamoyl group.

R 14としては、 好ましくは水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 メトキシ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 ジメ チルァミノ基、 メチルスルホニルァミノ基、 トリフルォロメチルスルホニル アミノ基、 ァセチルァミノ基、 アミノスルホニル基、 メチルスルホニル基、 ァセチル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシ力 ルポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル 基、 カルポキシ基、 力ルバモイル基、 ヒドロキシカルバモイル基、 メチルカ ルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 シァノ基であり、 特に好ましくは 塩素原子、 ニトロ基である。 R 14 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group, a trifluoromethyl group, an amino group, Tylamino group, methylsulfonylamino group, trifluoromethylsulfonylamino group, acetylamino group, aminosulfonyl group, methylsulfonyl group, acetyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxy group Luponyl group, isopropoxycarbonyl group, tert —Butoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, hydroxycarbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, cyano, and particularly preferably chlorine and nitro.

R15における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましく はメチル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 15 is preferably a methyl group.

R15における 「ハロゲン原子」 としては、 好ましくはフッ素原子、 塩素原 子であり、 特に好ましくはフッ素原子である。 The “halogen atom” for R 15 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom.

R15としては、 好ましくは水素原子、 メチル基、 フッ素原子、 塩素原子、 ニトロ基、 水酸基であり、 特に好ましくは水素原子である。 R 15 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a nitro group, or a hydroxyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.

R24における 「炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基」 としては、 好ましく はメチル基である。 The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 24 is preferably a methyl group.

更に具体的に述べるならば、 前述の一般式 （I) において最も好ましい組 み合わせは、 Aが前述の一般式 （I I) で示される基で、 Rt及び R2がェチ ル基であり、 R3、 R4、 R10 Rn及び R15が水素原子であり、 R5がメトキシ 基又はジメチルァミノ基であり、 R6がメトキシ基であり、 R12が塩素原子で あり、 R13が水酸基であり、 R14が塩素原子又はニトロ基である場合である。 More specifically, the most preferable combination in the aforementioned general formula (I) is that A is a group represented by the aforementioned general formula (II), and R t and R 2 are ethyl groups. , R 3 , R 4 , R 10 R n and R 15 are hydrogen atoms, R 5 is a methoxy group or a dimethylamino group, R 6 is a methoxy group, R 12 is a chlorine atom, and R 13 is A hydroxyl group, and R 14 is a chlorine atom or a nitro group.

「医薬上許容し得る塩」 とは、 前述の一般式 （I) で示される化合物と無 毒性の塩を形成するものであれば如何なるものであってもよいが、 例えば塩 酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩 、 炭酸水素塩、 過塩素酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢 酸塩、 プロピオン酸塩、 シユウ酸塩、 グリコール酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩 、 マレイン酸塩、 ヒドロキシマレイン酸塩、 メチルマレイン酸塩、 フマール 酸塩、 アジピン酸塩、 酒石酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 ケ ィ皮酸塩、 ァスコルビン酸塩、 サリチル酸塩、 2—ァセトキシ安息香酸塩、 ニコチン酸塩、 イソニコチン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、 エタ ンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンス ルホン酸塩、 ナフタレンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸塩 、 グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩；ナトリウム塩、 カリウム塩等のアル カリ金属塩；マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アン モニゥム塩； トリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ピリジン塩、 ピコ ン塩等の有機塩基塩； リジン塩、 アルギニン塩等のアミノ酸塩等を挙げるこ とができる。 また、 場合によっては水和物、 またはアルコール等との溶媒和 物であってもよい。 “Pharmaceutically acceptable salt” may be any salt that forms a non-toxic salt with the compound represented by the above general formula (I). Examples thereof include hydrochloride and bromide. Inorganic acid salts such as hydrochloride, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogencarbonate, perchlorate; formate, acetate, trifluoroacetate, propionate , Oxalate, glycolate, succinate, lactate, maleate, hydroxymaleate, methylmaleate, fumarate Acid salt, adipate, tartrate, malate, citrate, benzoate, citrate, ascorbate, salicylate, 2-acetoxybenzoate, nicotinate, isonicotinate Organic salts such as methanesulfonate, ethanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, naphthalenesulfonate, etc .; aspartate, glutamate, etc. Acidic amino acid salts; Alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; ammonium salts; organic compounds such as trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts and picone salts Base salts; and amino acid salts such as lysine salts and arginine salts. In some cases, it may be a hydrate or a solvate with an alcohol or the like.

本発明化合物は、 優れた C R F受容体拮抗作用を有し、 従って C R Fの誘 発又は促進される疾患の予防又は治療薬として期待される。  The compound of the present invention has excellent CRF receptor antagonism, and is therefore expected as an agent for preventing or treating diseases in which CRF is induced or promoted.

一般式 （ I ) で示される本発明化合物、 その医薬上許容し得る塩又はその 水和物若しくは溶媒和物を医薬製剤として用いる場合には、 通常、 それ自体 公知の薬理学的許容される担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤 、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶 解補助剤、 その他の添加剤、 具体的には水、 植物油、 エタノール又はべンジ ルアルコールのようなアルコール、 ポリエチレングリコール、 グリセロール トリァゼテートゼラチン、 ラクト一ス、 デンプン等のような炭水化物、 ステ アリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノリン、 ワセリン等と混合して錠剤、 丸 剤、 散剤、 顆粒剤、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤 、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等の形態により 経口又は非経口的に投与することができる。  When the compound of the present invention represented by the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is used as a pharmaceutical preparation, it is usually a known pharmacologically acceptable carrier. , Excipients, diluents, extenders, disintegrants, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, colorants, sweeteners, thickeners, corrigents, dissolution aids, and other additives Water, vegetable oils, alcohols such as ethanol or benzyl alcohol, carbohydrates such as polyethylene glycol, glycerol triazetate gelatin, lactose, starch, etc., magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum Tablets, pills, powders, granules, suppositories, injections, eye drops, liquids, capsules, troches, aerosols, elixirs It can be administered orally or parenterally in the form of tablets, suspensions, emulsions, syrups and the like.

また、 本発明化合物は人用医薬としての使用は勿論、 動物用医薬としても 使用可能である。 The compounds of the present invention can be used not only as human medicines but also as animal medicines. Can be used.

投与量は、 疾患の種類及び程度、 投与する化合物並びに投与経路、 患者の 年齢、 性別、 体重等により変わり得るが、 経口投与の場合、 通常、 成人 1日 あたり化合物 （ I ) を 1〜： L 0 00mg、 特に 5 Omg〜 80 Omgを投与 するのが好ましい。  The dose may vary depending on the type and degree of the disease, the compound to be administered and the administration route, the age, sex, weight and the like of the patient. In the case of oral administration, the compound (I) is usually 1 to L per adult per day. It is preferred to administer 000 mg, especially from 5 Omg to 80 Omg.

本発明の化合物は例えば下記の方法によって製造することができるが、 本 発明の化合物の製造方法は、 これらに限定されるものではないことは勿論で あり、 公知の技術を用いることにより、 合成することが可能である。  The compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.However, the method of producing the compound of the present invention is not limited thereto, and the compound is synthesized by using a known technique. It is possible.

例えば、 一般式 （ I ) における Aが一般式 （ I I ) である場合には、 次の ような方法で合成することができる。 なお、 下記製造方法は Rt。が特に水素 原子の場合に有効である。 For example, when A in the general formula (I) is the general formula (II), the compound can be synthesized by the following method. The following manufacturing method is R t . Is particularly effective when it is a hydrogen atom.

(工程 1)(Process 1)

Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001

(VIII) (工程 1 ) (VIII) (Process 1)

化合物 （V) (式中、 R1D' は水素原子であり、 Rい R2、 R3、 R4、 R5 及び R6は前述の通りである） は、 化合物 （ I V) (式中、 Ri、 R2、 R3、 R 4、 R5及び R6は前述の通りである） をメタノール、 エタノール、 ジメチルホ ルムアミド、 エーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル等の 有機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 パラジウム炭素、 酸化白金、 ラネー ニッケル、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム等の金属触媒存在下、 水素ガス にて接触還元するか、 又は化合物 （ I V) を塩化スズ、 亜鉛、 鉄、 亜ニチォ ン酸ナトリウム、 硫化ナトリウム、 二硫化ナトリウム等の還元剤存在下、 必 要に応じて塩化アンモニゥム、 塩酸等にて、 酢酸ェチル、 酢酸、 メタノール 、 エタノール、 ェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジイソプロピ ルエーテル、 ジメトキシェタン、 トルエン等の有機溶媒、 水若しくはこれら の混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成す ることができる。 Compound (V) (wherein R 1D ′ is a hydrogen atom, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as described above) are compound (IV) (wherein Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5, and R 6 are as described above), and an organic solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide, ether, dioxane, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, water, or a mixed solvent thereof. Medium, palladium on carbon, platinum oxide, Raney nickel, palladium black, palladium hydroxide, etc., in the presence of a metal catalyst, catalytic reduction with hydrogen gas, or the compound (IV) is tin chloride, zinc, iron, nitrous acid Ethyl acetate, acetic acid, methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran, if necessary, in the presence of a reducing agent such as sodium, sodium sulfide, sodium disulfide, etc., with ammonium chloride, hydrochloric acid, etc. Emissions, Jiokisan, diisopropyl ether, dimethoxyethane E Tan, organic solvent, water or a mixed solvent or without solvent thereof such as toluene, can it to synthesized by reacting under cooling to under heating.

(工程 2)  (Process 2)

化合物 （ 1— 1) (式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Rl0' 、 Rin R n、 R13、 R14及び Rl5は前述の通りである） は、 化合物 （V) (式中、 Rp R2、 R3、 Rい R5、 R6及び R は前述の通りである） 及び化合物 （V I ) (式中、 X！はハロゲン原子であり、 Rlt、 R12、 R13、 R14及び R15は前述の 通りである) をトリェチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン、 N— メチルピペリジン等の塩基存在下又は非存在下、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 トルエン、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジイソプロ ピルェ一テル、 ジメトキシェタン、 酢酸ェチル等の有機溶媒若しくはこれら の混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成す ることができる。 Compound (1-1) (wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 10 ′, R in R n , R 13 , R 14 and R 15 are as described above. ) Is a compound (V) (where R p R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and R are as described above) and a compound (VI) (where X! Is a halogen atom) R lt , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are as described above) in the presence or absence of a base such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, dichloromethane, To be synthesized by reacting under cooling or heating in an organic solvent such as lume, toluene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, diisopropylether, dimethoxyethane, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof, or without a solvent. Can be.

ここで上記化合物 （V) は、 以下に示すように化合物 （V I I ) から合成 してもよい。 Here, the compound (V) is synthesized from the compound (VII) as shown below. May be.

(工程 3)  (Process 3)

化合物 （V I I I ) (式中、 R3。は t e r t—ブトキシカルポニル基、 ベ ンジルォキシ力ルポニル基等のアミノ保護基であり、 Rい R2、 R3、 R4、 R い R6及び Rl()' は前述の通りである） は、 化合物 （V I I ) (式中、 R R2、 R3、 R4、 R5及び R6は前述の通りである） をジフエニルホスホリルァ ジド （D P P A) 等及び t e r t—ブトキシアルコール又はべンジルアルコ ール等のアルコールの存在下、 トリェチルァミン等の塩基にて、 トルエン、 ベンゼン、 ジォキサン等の有機溶媒若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中 、 加温下で反応させることにより合成することができる。 Compound (VIII) (wherein, R 3 is an amino-protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group; and R 2 , R 3 , R 4 , R 6, and R l ( ) 'Is as described above) is a compound (VII) (wherein RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above), and diphenylphosphoryl azide (DPPA) or the like. And in the presence of an alcohol such as tert-butoxy alcohol or benzyl alcohol with a base such as triethylamine, an organic solvent such as toluene, benzene or dioxane, or a mixed solvent thereof, or a reaction without heating, under heating. Can be synthesized by

(工程 4)  (Process 4)

化合物 （V) (式中、 RP R2、 R3、 R4、 R5、 R6及び R1()' は前述の通 りである） は、 化合物 （V I I I ) (式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R10' 及び R3。は前述の通りである） を塩酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢酸 、 p_トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等の酸存在下、 ジォキサン、 エーテル、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール 、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 酢酸ェチル等の有機溶媒、 水若しく はこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させるか、 又は 化合物 （V I I I ) をメタノール、 エタノール、 ジメチルホルムアミド、 ェ 一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル等の有機溶媒、 水又 はこれらの混合溶媒中、 パラジウム炭素、 酸化白金、 ラネーニッケル、 パラ ジゥム黒、 水酸化パラジウム等の金属触媒存在下、 水素ガスにて接触還元す ることにより合成することにより合成することができる。 Compound (V) (wherein, R P R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6 and R 1 () 'is the above-mentioned passage Ride), the compound (VIII) (wherein, R physician R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 10 ′ and R 3 are the same as those described above). Hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, p_toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc. Organic solvent such as dioxane, ether, dichloromethane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, chloroform, benzene, toluene, ethyl acetate, etc., in water or in a mixed solvent or without solvent, under cooling or heating Or reacting compound (VIII) with an organic solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide, ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, water or a mixed solvent thereof, palladium carbon, oxidation Gold, Raney nickel, para Jiumu black, the presence of a metal catalyst such as palladium hydroxide can be synthesized by synthesizing the Rukoto to catalytic reduction under a hydrogen gas.

また、 一般式 （ I ) における Rlflが水素原子以外の場合は、 上記工程 2で 合成された化合物 （ I一 1) を下記工程で処理することによつても合成する ことができる。

Figure imgf000050_0001
Further, when R lfl in the general formula (I) is other than a hydrogen atom, the compound can be also synthesized by treating the compound (I-11) synthesized in the above step 2 in the following step.
Figure imgf000050_0001

(工程 5) (Process 5)

化合物 （ I 一 2) (式中、 Rl()' ' は力ルポキシ基及び炭素数 2乃至 5個 の低級アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよ い炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基であり、 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6 、 Rin R12、 R13、 Ru及び R15は前述の通りである） は、 化合物 （ 1 — 1) (式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R5、 Rい R10' 、 R,い R12、 R13、 Rt4及び R 15は前述の通りである） 及び X2— R1D' ' (式中、 X2はハロゲン原子であり 、 R10' ' は前述の通りである） を炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水 素ナトリウム、 水素化ナトリウム等の塩基存在下、 ジメチルホルムアミド、 アセトン、 トルエン、 テトラヒドロフラン等の有機溶媒又はこれらの混合溶 媒中、 加温下で反応させることにより合成することができる。 Compound (I-12) (wherein, R l () ″ is a C 1 -C 4 which may be substituted with a substituent selected from a carbonyl group and a C 2 -C 5 lower alkoxycarbonyl group) a number of lower alkyl groups, R ,, R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6, R in R 12, R 13, R u and R 15 are as defined above), the compound ( 1 — 1) (where R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R R 10 ′, R, R 12 , R 13 , R t4 and R 15 are as described above) and X 2 — R 1D '' (wherein X 2 is a halogen atom and R 10 '' is as described above) in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydride, etc. Dimethylformamide, acetone, toluene, tetrahydrofuran or other organic solvents or a mixed solvent thereof by reacting them under heating.

更に、 一般式 （ I ) において定義される化合物は、 上記工程 2又は工程 5 によりそれぞれ対応する化合物を合成後、 下記工程で処理することによって も合成することができる。  Further, the compound defined by the general formula (I) can also be synthesized by synthesizing the corresponding compound in the above step 2 or step 5 and then treating in the following step.

即ち、 一般式 （ I ) における R6が—〇R16等の場合には、 例えば上記工程 2により R6が水酸基である対応する化合物 （ I一 3) を合成した後、 下記ェ 程で処理することにより合成することができる。

Figure imgf000051_0001
That is, if R 6 is such -〇_R 16 in the general formula (I), for example after the R 6 in the above step 2 were synthesized corresponding compound is a hydroxyl group and (I one 3), treated with enough below E Can be synthesized.
Figure imgf000051_0001

(工程 6)  (Step 6)

化合物 （ I一 4) (式中、 Rp R2、 R3、 R4、 R5、 R10, R1 R12、 RI 3、 R14、 R15及び Rl6は前述の通りである） は、 化合物 （ 1— 3) (式中、 R い R2、 R3、 R4、 R5、 R10, RH, R12、 R13、 R14及び R!5は前述の通りであ る） 及び X2— R16 (式中、 R16及び X2は前述の通りである） 又はトリフルォ ロメ夕ンスルホン酸 2, 2, 2 _トリフルォロェチルエステル等を炭酸カリ ゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水素化ナトリウム等の塩基存 在下、 ジメチルホルムアミド、 アセトン、 トルエン、 テトラヒドロフラン等 の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 加温下で反応させることにより合成す ることができる。 Compound (I- 14 ) (wherein, Rp R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , R 1 R 12 , R I 3 , R 14 , R 15 and R 16 are as described above) Is a compound (1-3) wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , R H , R 12 , R 13 , R 14 and R ! 5 are as defined above. And X 2 —R 16 (wherein R 16 and X 2 are as described above) or trifluoromethanesulfonic acid 2,2,2-trifluoroethyl ester, etc., in potassium carbonate or sodium carbonate. It can be synthesized by reacting in an organic solvent such as dimethylformamide, acetone, toluene or tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof under heating in the presence of a base such as sodium hydrogencarbonate or sodium hydride.

一般式 （ I ) における R22がアルカリ金属又はホスホノ基の場合、 又は 3がー Y_R23の場合には、 それぞれ対応する R13が水酸基又はアミノ基であ る化合物 （ 1 _ 5) 又は化合物 （ I一 7) を上記工程 2により合成した後、 下記工程で処理することにより合成することができる。 即ち、 R22がァルカ リ金属又はホスホノ基である場合には下記工程 7により、 また R13が— Y_ R 23である場合には下記工程 8によりそれぞれ合成することができる。

Figure imgf000052_0001
When R 22 in the general formula (I) is an alkali metal or a phosphono group, or when 3 is —Y_R 23 , the compound (1_5) or the compound (1) in which the corresponding R 13 is a hydroxyl group or an amino group, respectively. After synthesizing I-17) in the above step 2, it can be synthesized by treating in the following step. That is, it can be synthesized by the following step 7 when R 22 is an alkali metal or a phosphono group, or by the following step 8 when R 13 is —Y_R 23 .
Figure imgf000052_0001

(工程 7) (Step 7)

化合物 （ I _ 6) (式中、 R22' はアルカリ金属、 ホスホノ基であり、 R〖 、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R10、 Ru、 R12、 R 14及び R 15は前述の通りであ る） は、 化合物 （ 1— 5) (式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R10, R, P R12、 R14及び R15は前述の通りである） を炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素 力リゥム等の存在下、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 トルエン、 ジメチル ホルムアミド、 メタノール、 エタノール等の有機溶媒若しくは水又はこれら の混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させるか、 又は化合物 （ 1— 5) 及 びテトラべンジルピロホスフエ一ト等のリン酸化剤を水素化ナトリウム等 の塩基存在下、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 トルエン等の有機溶媒又は これらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させ、 次いで常法の脱保護反 応により処理することにより合成することができる。

Figure imgf000053_0001
Compound (I _ 6) (wherein, R 22 'is an alkali metal, a phosphono radical, R 〖, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 10, R u, R 12, R 14 and R 15 are as defined above der Ru), the compound (15) (wherein, RR 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 10, R, PR 12, R 14 and R 15 is as described above) in an organic solvent such as tetrahydrofuran, ether, toluene, dimethylformamide, methanol, ethanol or the like, or water or a mixed solvent thereof in the presence of sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate or the like, and under cooling. The reaction is carried out at elevated temperature, or the compound (1-5) and a phosphorylating agent such as tetrabenzylpyrophosphate are reacted with an organic compound such as tetrahydrofuran, ether or toluene in the presence of a base such as sodium hydride. The reaction is carried out under cooling or heating in a solvent or a mixed solvent of these. Then it can be synthesized by treating by deprotection reaction of a conventional method.
Figure imgf000053_0001

(工程 8) (Step 8)

化合物 （ 1— 8) (式中、 Rい R2、 3 R4、 R5、 Rい R10> u R!2 、 R14、 R15、 R23及び Yは前述の通りである） は、 化合物 （ I一 7) (式中 、 Rい R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R1Q、 Ru、 R12、 R14、 R15及び Yは前述の 通りである） 及び X2—R23 (式中、 R23及び X2は前述の通りである） を炭酸 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水素化ナトリウム等の塩 基存在下、 ジメチルホルムアミド、 アセトン、 トルエン、 テトラヒドロフラ ン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 加温下で反応させるか、 又は化合 物 （ I一 7) 及び対応するアルコールをトリフエニルホスフィン、 トリプチ ルホスフィン等とァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 ァゾジカルボン酸ジェ チル、 ァゾジカルボン酸ジシクロへキシル等とを組合せた縮合剤存在下、 ェ —テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム 、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミド等の有機溶媒又はこれらの混 合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成することができる 一般式 （ I ) における R14がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基で置換されたァミノ基である場合 には、 対応する Rl4がァミノ基である化合物 （ 1— 9) を上記工程 2により 合成した後、 下記工程で処理することにより合成することができる, The compound (1-8) (wherein, R 2 , 3 R 4 , R 5 , R 10 > u R ! 2 , R 14 , R 15 , R 23 and Y are as described above) compound (I one 7) (wherein, R have R 2, R 3, R 4 , R 5, R 6, R 1Q, R u, R 12, R 14, R 15 and Y are as described above ) And X 2 —R 23 (wherein R 23 and X 2 are as defined above) in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydride, etc., in dimethylformamide, acetone, toluene Reaction in an organic solvent such as tetrahydrofuran or tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof under heating, or by reacting compound (I-17) and the corresponding alcohol with triphenylphosphine, triptylphosphine or the like and diisopropyl azodicarboxylate or azodicarboxylic acid Combine with ethyl, dicyclohexyl azodicarboxylate, etc. It is synthesized by reacting under cooling or heating in an organic solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, dimethylformamide or a mixed solvent thereof in the presence of a condensing agent. If it is amino groups R 14 is substituted by a substituted having 1 to carbon atoms which may have four lower alkylsulfonyl group by a halogen atom in the general formula (I) which may the corresponding R l4 is amino The compound (1-9) which is a group is After synthesis, it can be synthesized by processing in the following steps,

Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001

(工程 9) (Step 9)

化合物 （ 1— 1 0) (式中、 R14' はハロゲン原子で置換されていてもよ い炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基で置換されたァミノ基で あり、 Rい R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R10、 Rln R12、 R13及び R15は前述の 通りである） は、 化合物 （ 1— 9) (式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R1Q、 Ru、 R12、 R13及び R15は前述の通りである） 及びメタンスルホニルク 口ライド等をピリジン等の塩基存在下、 ジメチルァミノピリジン等にて、 ク ロロホルム、 ジクロロメタン等の有機溶媒又はこれら混合溶媒中、 冷却下乃 至加温下で反応させるか、 又は化合物 （ I一 9) 及び無水トリフルォロメチ ルスルホン酸等をピリジン等の塩基存在下、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン 等の有機溶媒又はこれら混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることに より合成することができる。 Compound (1 1 0) (wherein, R 14 'is an Amino group substituted with substituted C 1 to carbon atoms but it may also have four lower alkylsulfonyl group a halogen atom (s), R have R 2, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 10 , R ln R 12 , R 13 and R 15 are as described above, and the compound (1-9) (wherein RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 1Q , R u , R 12 , R 13 and R 15 are as described above) and methanesulfonyl chloride or the like in the presence of a base such as pyridine, dimethylaminopyridine or the like In an organic solvent such as chloroform and dichloromethane or a mixed solvent thereof, the reaction is carried out under cooling or superheating, or the compound (I-19) and trifluoromethylsulfonic anhydride are reacted in the presence of a base such as pyridine. Under cooling or heating in an organic solvent such as It can be synthesized by reacting.

一般式 （ I ) における R14が炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポ二 ル基又は炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいカル バモイル基である場合には、 対応する R14がカルポキシ基である化合物 （ I - 1 1) を上記工程 2により合成した後、 下記工程で処理することにより合 成することができる。

Figure imgf000055_0001
When R 14 in the general formula (I) is a lower alkoxy group having 2 to 5 carbon atoms or a carbamoyl group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, The compound (I-11) in which the corresponding R 14 is a carboxy group can be synthesized by synthesizing the compound in the above step 2 and then treating it in the following step.
Figure imgf000055_0001

(工程 1 0) (Step 10)

化合物 （ I一 1 2) (式中、 R14' ' は炭素数 2乃至 5個の低級アルコキ シカルポニル基又は炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていて もよい力ルバモイル基であり、 Rい R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R10, R 、 R l2、 R13及び R15は前述の通りである） は、 化合物 （ 1— 1 1) (式中、 Rt 、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R10, R1 Rl2、 R 13及び R 15は前述の通りであ る） を塩化ォキサリル、 塩化チォニル、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩 化リン等の酸ハライド化剤存在下、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 トルエン、 ピリジン等の有機溶媒又はこれら混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させた後、 その反応物に R14' ' に対応する低級ァ ルキルアルコール又は低級アルキルで置換されたァミン若しくは水酸化ァ ンモニゥム等を、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応さ せることにより合成することができる。 また、 Rl4が炭素数 2乃至 5個の低 級アルコキシカルポニル基の場合には、 化合物 （ 1— 1 1) 及び R14' ， に 対応する低級アルキルアルコールを硫酸等の酸存在下、 酢酸ェチル等の有機 溶媒若しくは混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることに よっても合成することができる。 一般式（ I ) における R6が炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルフイニル 基又は炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基である場合には、 対応 する R6が炭素数 1乃至 4個の低級アルキルチオ基である化合物 （ I一 1 3) を上記工程 2により合成した後、 下記工程で処理することにより合成するこ とができる。 Compound (I-I2) (wherein, R 14 '' is a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms or a rubamoyl group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. , R have R 2, R 3, R 4 , R 5, R 6, R 10, R, R l2, R 13 and R 15 are as defined above), the compound (1 1 1) (wherein , R t , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 10 , R 1 R l2 , R 13 and R 15 are as described above) is oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride The reaction was carried out under cooling or heating in an organic solvent such as chloroform, dimethylformamide, dichloromethane, toluene, pyridine or a mixed solvent thereof in the presence of an acid halide such as phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or the like. after, it substituted with a lower § Le kill alcohol or a lower alkyl corresponding to R 14 '' to the reaction Amin Moshiku Hydroxide § Nmoniumu like, black hole Holm, dichloromethane, tetrahydrofuran, in an organic solvent or solvent mixture of these and di Okisan, can be synthesized by reacting under cooling to under heating. Further, when R l4 is 2 to 5 of the low-grade alkoxy Cal Poni Le group having a carbon number of the compound (1 1 1) and R 14 ', the presence of an acid such as sulfuric acid lower alkyl alcohol corresponding to, acetate Echiru It can also be synthesized by reacting under cooling or heating in an organic solvent such as described above, a mixed solvent or no solvent. When R 6 in the general formula (I) is a lower alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms or a lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, the corresponding R 6 has 1 to 4 carbon atoms. The compound (I-13), which is a lower alkylthio group, can be synthesized by synthesizing it in the above step 2 and then treating it in the following step.

Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001

(工程 1 1) (Process 1 1)

化合物 （ I一 14) (式中、 R6' ' は炭素数 1乃至 4個の低級アルキルス ルフィニル基又は炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基であり、 R い R2、 R3、 R4、 R5、 R10、 Ru、 R12、 Rl3、 R 14及び R 15は前述の通りであ る） は、 化合物 （ 1— 1 3) (式中、 R6' は炭素数 1乃至 4個の低級アルキ ルチオ基であり、 RP R2、 R3、 R4、 R5、 R1Q、 Ru、 Rl2、 R13、 Ru及び R15は前述の通りである） を m—クロ口過安息香酸等の酸化剤存在下、 クロ 口ホルム、 ジクロロメタン等の有機溶媒又はこれら混合溶媒中、 冷却下乃至 加温下で反応させることにより合成することができる。 Compound (I-14) (wherein, R 6 '' is a lower alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms or a lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 , R 3 , R 4, R 5, R 10, R u, R 12, R l3, R 14 and R 15 Ru as described above der) of the compound (1 1 3) (wherein, R 6 'is C 1 -C to a four-lower alkyl thio group, R P R 2, R 3 , R 4, R 5, R 1Q, R u, the R l2, R 13, R u and R 15 are as defined above) It can be synthesized by reacting under cooling or heating in an organic solvent such as chloroform or dichloromethane or a mixed solvent thereof in the presence of an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid.

一般式 （ I ) における R5がアミノ基である場合には、 対応する R5がニト 口基である化合物 （ 1 _ 1 5) を上記工程 2により合成した後、 下記工程で 処理することにより合成することができる。

Figure imgf000057_0001
When R 5 in the general formula (I) is an amino group, the compound (1_15) in which the corresponding R 5 is a nitro group is synthesized in the above step 2, and then treated in the following step. Can be synthesized.
Figure imgf000057_0001

(1-15) (1-16)  (1-15) (1-16)

(工程 1 2 ) (Process 1 2)

化合物 （ 1— 1 6) (式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R6、 R10, Ru、 R12、 R13、 R14及び R15は前述の通りである） は、 化合物 （ 1— 1 5) (式中、 R い R2、 R3、 R4、 R6、 R10, Ru、 R12、 R13、 R 14及び R 15は前述の通りであ る） を塩化スズ、 亜鉛、 鉄、 亜ニチオン酸ナトリウム、 硫化ナトリウム、 二 硫化ナトリウム等の還元剤存在下、 必要に応じて塩化アンモニゥム、 塩酸等 にて、 酢酸ェチル、 酢酸、 メタノール、 エタノール、 エーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジイソプロピルエーテル、 ジメトキシェタン、 トル ェン等の有機溶媒、 水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至 加温下で反応させることにより合成することができる。 Compound (1-1 6) (wherein, R have R 2, R 3, R 4 , R 6, R 10, R u, R 12, R 13, R 14 and R 15 are as defined above) is compound (1-1 5) (wherein, R have R 2, R 3, R 4 , R 6, R 10, R u, R 12, R 13, R 14 and R 15 Ru as described above der ) In the presence of a reducing agent such as tin chloride, zinc, iron, sodium dithionite, sodium sulfide, sodium disulfide, etc., if necessary, with ammonium chloride, hydrochloric acid, etc., with ethyl acetate, acetic acid, methanol, ethanol, ether, It can be synthesized by reacting under cooling or heating in an organic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether, dimethoxyethane, toluene or the like, water or a mixed solvent thereof, or without solvent.

ところで、 一般式 （ I) における Aが一般式 （ I I I ) である場合には、 下記の方法によって合成することができる。 なお、 下記製造方法は 1^。が特 に水素原子の場合に有効である。 By the way, when A in the general formula (I) is the general formula (III), it can be synthesized by the following method. The following manufacturing method is 1 ^. Is particularly effective when it is a hydrogen atom.

Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001

(1-17)  (1-17)

(工程 1 3 ) (Process 13)

化合物 （ 1— 1 7) (式中、' R7、 R8、 R9、 R10' 、 R1 RI2、 R13、 R, 4、 R15及び Xは前述の通りである） は、 化合物 （ I X) (式中、 R7、 R8、 R9、 R10' 及び Xは前述の通りである） 及び化合物 （V I ) (式中、 Ru、The compound (1-17) (wherein, R 7 , R 8 , R 9 , R 10 ′, R 1 R I2 , R 13 , R, 4 , R 15 and X are as defined above) Compound (IX) (wherein R 7 , R 8 , R 9 , R 10 ′ and X are as defined above) and compound (VI) (wherein R u ,

R 、 Rn, R 、 R 及び X,は前述の通りである） をトリエチルァミン、 ピ リジン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピペリジン等の塩基存在下又は 非存在下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 トルエン、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジイソプロピルエーテル、 ジメトキシェタン、 酢 酸ェチル等の有機溶媒若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、冷却下乃至 加温下で反応させることにより合成することができる。 R, R n , R, R and X are as defined above) in the presence or absence of a base such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, dichloromethane, chloroform , Toluene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether, dimethoxyethane, ethyl acetate and the like, or a mixed solvent thereof, or a reaction without cooling or heating in a solvent. .

また、 一般式 （ I I I ) の R7が— NRl7R18の場合には、 R7が水酸基であ る化合物を上記工程 1 3で合成後、 下記工程を行うことによつても合成する ことができる。 Further, R 7 of the general formula (III) is - in the case of NR l7 R 18 is that wherein R 7 after the synthesis of the compound Ru hydroxyl der in the above step 1 3 is synthesized even cowpea to performing the following steps Can be.

Figure imgf000058_0002
(工程 14)
Figure imgf000058_0002
(Step 14)

化合物 （ 1— 1 9) [式中、 R7， は _NR17R18 (ここで R17及び R18は前 述の通りである） であり、 R8、 R9、 RI0' 、 R1 R12、 R13、 Rl4、 R15及び Xは前述の通りである] は、 化合物 （ 1— 1 8) (式中、 R8、 R9、 R10' 、 Rin R12、 R13、 R14、 R15及び Xは前述の通りである） を 1ーェチルー 3— (3ージメチルァミノプロピルカルポジイミド ·塩酸塩 （WS C · HC 1 ) 、 ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC) 、 ジフエニルホスホリルアジ ド （DP PA) 、 力ルポニルジイミダゾ一ル （CD I ) 等の縮合剤にて、 必 要に応じて 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （HOB t) 、 ヒドロキシス クシンイミド （HOS U) 、 N—ヒドロキシー 5—ノルポルネンー 2， 3 - ジカルボン酸イミド （HONB) 等の活性化剤存在下、 ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン 、 ジメチルスルホキシド、 トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させ、 次いで得られた化合物と NHR17R18 (式中、 R17及び R18は前述の通りである） をテトラヒドロフラン、 トルエン、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミド等の有機溶媒又はこれらの 混合溶媒中、 加温下で反応させることにより合成することができる。 Wherein R 7 , is _NR 17 R 18 (where R 17 and R 18 are as described above), and R 8 , R 9 , R I0 ′, R 1 R 12, R 13, R l4 , R 15 and X are as defined above], the compound (1 1 8) (wherein, R 8, R 9, R 10 ', R in R 12, R 13 , R 14 , R 15 and X are the same as those described above. 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl carbodiimide hydrochloride (WS C · HC 1), dicyclohexyl carbodiimide (DCC), dif Condensation agents such as enylphosphoryl azide (DP PA) and liponyl diimidazole (CDI) can be used, if necessary, with 1-hydroxybenzotriazole (HOB t), hydroxysuccinimide (HOS U), In the presence of an activator such as N-hydroxy-5-norporene-2,3-dicarboxylic imide (HONB), dimethylformamide, dichloromethane, The reaction is carried out under cooling or heating in an organic solvent such as ethylformate, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, toluene or a mixture thereof, and then the obtained compound is reacted with NHR 17 R 18 (wherein R 17 and R 17 R 18 is as described above) in an organic solvent such as tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide or a mixed solvent thereof under heating.

なお、 一般式 （ I ) の Aが一般式 （ I I I ) であって、 。が水素原子以 外の基、 R22がァルカリ金属若しくはホスホノ基又は R13がー Y— R23である 化合物等は、 対応する化合物 （ I一 1 7 ) 又は （ 1— 1 9) を上記工程 1 3 又は 14で合成した後、 それぞれ上記工程 5又は工程 7乃至 10と同様に処 理することによつても合成することができる。 A in the general formula (I) is the general formula (III). There hydrogen atoms other than group, compounds R 22 is Arukari metal or phosphono group, or R 13 Gar Y- R 23 is the corresponding compound (I one 1 7) or (1 1 9) the step After the synthesis in 13 or 14, the compound can also be synthesized by treating in the same manner as in the above step 5 or steps 7 to 10, respectively.

上記工程で用いられる化合物 （ I V) 、 （V I ) 、 (V I I ) 及び （ I X ) は市販品から公知の方法を用いて合成することができ、 またその際、 予め 上記工程 5又は工程 7乃至 1 0と同様に処理してから、 上記工程 1乃至 4又 は 1 3を行うことによつても一般式 （ I ) の化合物を合成することができる また、 上記工程 1乃至 14において用いられる化合物の置換基等は、 必要 に応じて常法により保護基で保護されたもの又は保護基で保護した後に各 工程を行ってもよく、 更にそれら保護基は必要に応じてその都度常法により 脱離してもよく又は最終工程で常法により脱離してもよい。 The compounds (IV), (VI), (VII) and (IX) used in the above steps can be synthesized from commercially available products by using a known method. The compound of the general formula (I) can also be synthesized by performing the above steps 1 to 4 or 13 after treating in the same manner as in step 0. In addition, the substituents of the compounds used in the above steps 1 to 14 may be protected with a protecting group by a conventional method or may be subjected to each step after protecting with a protecting group, if necessary. May be desorbed by an ordinary method as needed, or may be desorbed by an ordinary method in the final step.

更に、 一般式 （ I ) の塩又はその水和物若しくは溶媒和物は、 必要に応じ て常法により合成することができる。  Further, the salt of the general formula (I) or a hydrate or solvate thereof can be synthesized by a conventional method as necessary.

このようにして得られた化合物 （ I ) は公知の分離精製手段、 例えば、 濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶析、 再結晶又はクロマトグラフィー等により、 単離精製することができる。 発明を実施するための最良の形態  The compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization or chromatography. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

次に製造例、 実施例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本 発明はこれに何ら限定されるものではない。 製造例 1  Next, the present invention will be specifically described with reference to Production Examples, Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto. Production Example 1

N, N—ジェチルー 3—ェチルー 4—ヒドロキシー 5—二トロベンゼンス ルホンアミドの合成

Figure imgf000060_0001
Synthesis of N, N-Jetyl-3-ethyl 4-hydroxy-5-nitrobenzenesulfonamide
Figure imgf000060_0001

1 ) 2—ェチルフエノール （ 30. 0 g) のジェチルェ一テル （40 0 m 1 ) 及び水 （40 0m l ) 混合溶液に、 氷冷下、 硝酸ナトリウム （2 0. 9 g) 、 濃塩酸 （8 0m l ) 及び発煙硝酸 （0. 2m l ) を加え、 室温中終 夜攪拌した後、 有機層を抽出した。 また、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 先の 有機層とあわせ、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾 燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 50) で精製することにより、 黄色 油状物の 2ーェチル— 6—ニトロフエノール （ 1 7. 9 g、 収率 44 %) を 得た。 1) To a mixed solution of 2-ethylphenol (30.0 g) in Jetyl ether (400 ml) and water (400 ml) was added sodium nitrate (20.9 g), concentrated hydrochloric acid (8 0 ml) and fuming nitric acid (0.2 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight, and the organic layer was extracted. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. Dry After drying, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 50) to give 2-ethyl-6-nitrophenol (17) as a yellow oil. .9 g, yield 44%).

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Figure imgf000061_0001

2) 塩化スルフリル （49. 0m l ) のクロ口ホルム （ 300 m l ) 溶 液に、 氷冷下、 ジェチルァミン （41. 0m l ) 及びトリェチルァミン （3 1. 0m l ) の混合物を滴下した。 滴下終了後、 室温中 3時間攪拌し、 反応 液を氷水 （6 00m l ) に注ぎ、 有機層を抽出した。 有機層を 1 0 %塩酸、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 減圧濃縮 することにより黄色油状物のジェチルスルファモイルク口ライド （41. 7 g、 収率 6 1 %) を得た。  2) A mixture of getylamine (41.0 ml) and triethylamine (31.0 ml) was added dropwise to a solution of sulfuryl chloride (49.0 ml) in chloroform (300 ml) under ice cooling. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, the reaction solution was poured into ice water (600 ml), and the organic layer was extracted. The organic layer was washed with 10% hydrochloric acid, water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After drying, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give getylsulfamoyl chloride as a yellow oil (41.7 g, yield 61%).

次いで、 上記 1) で得られた 2—ェチルー 6—二トロフエノール （5. 0 g) の二トロベンゼン (6. 5m l ) 溶液に、 氷冷下、 上記で得られたジェ チルスルファモイルク口ライド （5. 1 g) 及び塩化アルミニウム （ 8. 8 g) を加え、 90°Cで 6時間攪拌し、 更に室温中で 1 2時間攪拌した。 この 反応液を酢酸ェチルに溶解し、 氷水に注ぎ、 有機層を抽出した。 また、 水層 を酢酸ェチルで抽出し、 先の有機層とあわせ、 水及び飽和食塩水で洗浄した 。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 0〜 1 ： 5 ) で精製することにより黄色固体の表題化合物 （8. 1 5 g、 収率 9 0 %) を得た。 製造例 2 Next, the 2-ethyl-6-ditrophenol (5.0 g) solution obtained in 1) above was added to a solution of ditrobenzene (6.5 ml) in ice-cooled solution under ice-cooling. Oral ride (5.1 g) and aluminum chloride (8.8 g) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 6 hours, and further stirred at room temperature for 12 hours. This reaction solution was dissolved in ethyl acetate and poured into ice water to extract an organic layer. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, combined with the organic layer, and washed with water and saturated saline. After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 1-10 to 1: 5) to give the title compound (8) as a yellow solid. (15 g, yield 90%). Production Example 2

5—ジェチルスルファモイルー 2， 3—ジメトキシ安息香酸の合成  Synthesis of 5-Getylsulfamoyl-2,3-dimethoxybenzoic acid

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Figure imgf000062_0001

2, 3—ジメトキシ安息香酸 （4. 47 g) にクロロスルホン酸 （ 1 5m 1 ) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 この反応液を水に注ぎ、 析出し た結晶を濾取した。 この結晶を水で洗浄し、 減圧乾燥することにより淡赤色 粉末の粗生成物を得た。 この粗生成物のテトラヒドロフラン （50m l ) 溶 液に、 氷冷下、 ジェチルァミン （ 1 0m l ) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 1 N塩酸を加え、 酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及 び飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣を減 圧濃縮することにより淡褐色固体の表題化合物 （4. 44 g、 粗生成物） を 得た。  To 2,3-dimethoxybenzoic acid (4.47 g) was added chlorosulfonic acid (15 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, the reaction solution was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with water and dried under reduced pressure to obtain a crude product as a pale red powder. To a solution of this crude product in tetrahydrofuran (50 ml) was added dimethylamine (10 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The obtained residue was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.44 g, crude product) as a pale-brown solid.

クロライドの合成 Synthesis of chloride

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Figure imgf000062_0002

1) 3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシ安息香酸ェチル （50. 0 g) のジメチルホルムアミド （ 300m l ) 溶液に、 炭酸力リウム （5 5. 2 g 1) To a solution of ethyl 3,5-dichloro-4-hydroxybenzoate (50.0 g) in dimethylformamide (300 ml) was added potassium carbonate (55.2 g).

) 及びベンジルブ口マイド (50m l ) を加え、 7 0°Cで終夜攪拌した。 攪 拌後、 濃縮し、 水を加え、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を水で洗 浄し、 減圧乾燥することにより白色結晶の 4一ベンジルォキシー 3， 5—ジ クロ口安息香酸ェチル （68. 9 g、 定量的） を得た。 ) And benzylbutamide (50 ml) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C overnight. After stirring, the mixture was concentrated, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. Wash the obtained crystals with water The precipitate was purified and dried under reduced pressure to obtain ethyl 4-ethylbenzyloxy 3,5-dichlorobenzoate (68.9 g, quantitative) as white crystals.

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Figure imgf000063_0001

2) 上記 1) で得られた化合物 （68. 9 g) のテトラヒドロフラン （ 400ml) 及びメタノール （400ml) 混合溶液に、 4 N水酸化リチウ ム水溶液 （ 200m l) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 塩酸を加え 、 酸性とし、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を水で洗浄し、 減圧乾 燥することにより白色結晶の 4—ベンジルォキシ— 3, 5—ジクロ口安息香 酸 （62. 9 g、 定量的） を得た。  2) To a mixed solution of the compound (68.9 g) obtained in 1) above in tetrahydrofuran (400 ml) and methanol (400 ml) was added a 4N aqueous solution of lithium hydroxide (200 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, hydrochloric acid was added to make the mixture acidic, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with water and dried under reduced pressure to give 4-benzyloxy-3,5-dichloro-benzoic acid (62.9 g, quantitative) as white crystals.

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Figure imgf000063_0002

3) 上記 2) で得られた化合物 （62. 9 g) のジクロロメタン （40 0ml) 溶液に、 氷冷下、 塩化ォキサリル （28m l) 及びジメチルホルム アミド （0. 5ml) を加え、 室温中終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸した後、 減圧乾燥することにより淡黄色固体の表題化合物 （ 66. 8 g、 粗生成物） を得た。 製造例 4  3) To a solution of the compound (62.9 g) obtained in 2) above in dichloromethane (400 ml) was added oxalyl chloride (28 ml) and dimethylformamide (0.5 ml) under ice-cooling, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. Stirred. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotroped with toluene, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (66.8 g, crude product) as a pale yellow solid. Production Example 4

3—クロロー 4ーヒドロキシ一 5—二トロベンゾィル クロライドの合 成

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Synthesis of 3-chloro-4-hydroxy-1-5-nitrobenzoyl chloride
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1) 3—クロ口— 4ーヒドロキシ安息香酸 1 Z2水和物 （4. 06 g ) の酢酸 （30ml) 溶液に、 氷冷下、 発煙硝酸 （3ml) を加え、 室温中 1. 5時間攪拌した。 攪拌後、 反応液を氷水に注ぎ、 析出した結晶を濾取し た。 得られた結晶を水で洗浄し、 減圧乾燥することにより淡黄色固体の 3— クロ口 _ 4ーヒドロキシ— 5—二トロ安息香酸 （4. 27 g、 粗生成物） を 得た。  1) To a solution of 4-hydroxybenzoic acid 1 Z2 hydrate (4.06 g) in acetic acid (30 ml) was added fuming nitric acid (3 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. . After stirring, the reaction solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with water and dried under reduced pressure to give pale yellow solid 3-chloro-4-hydroxy-5-nitrobenzoic acid (4.27 g, crude product).

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Figure imgf000064_0002

2) 上記 1) で得られた粗生成物 （4. 27 g) のメタノール （50m 1) 溶液に、 ジメチルァミノピリジン （256mg) 及び WS C · HC 1 ( 2) To a solution of the crude product (4.27 g) obtained in 1) above in methanol (50 ml), add dimethylaminopyridine (256 mg) and WS C HC1 (

4. 53 g) を加え、 室温中終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 クロ口ホルムに溶 解し、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 減 圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒4. 53 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After drying, it was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent).

；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2〜1 ： 1) で精製することにより黄色固体 の 3—クロロー 4ーヒドロキシ— 5—二トロ安息香酸メチル （1. 02 g、 収率 20 %) を得た。 Ethyl acetate: hexane = 1: 2: 1: 1) to give a yellow solid methyl 3-chloro-4-hydroxy-5-nitrobenzoate (1.02 g, 20% yield). .

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3) 上記 2) で得られた化合物 （1. 02 g) のテトラヒドロフラン （ 20m l ) 及びメタノール （20m l ) 混合溶液に、 4 N水酸化リチウム水 溶液 （5m l ) を加え、 終夜加熱還流した。 反応液に塩酸を加え、 酸性とし 、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を水で洗浄し、 減圧乾燥すること により淡黄色固体の 3—クロロー 4—ヒドロキシ— 5—ニトロ安息香酸 （8 76mg、 収率 9 1 %) を得た。
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3) To a mixed solution of the compound (1.02 g) obtained in 2) above in tetrahydrofuran (20 ml) and methanol (20 ml) was added a 4 N aqueous lithium hydroxide solution (5 ml), and the mixture was heated under reflux overnight. . Hydrochloric acid was added to the reaction solution to make it acidic, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with water and dried under reduced pressure to obtain 3-chloro-4-hydroxy-5-nitrobenzoic acid (876 mg, yield: 91%) as a pale yellow solid.

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Figure imgf000065_0001

4) 上記 3) で得られた化合物 （5 00mg) のトルエン （3m l ) 溶 液に、 塩化チォニル （1m l ) を加え、 1 00°Cで終夜加熱攪拌した。 攪拌 後、 減圧濃縮し、 トルエンで共沸し、 減圧乾燥することにより褐色固体の表 題化合物 （541mg、 粗生成物） を得た。 製造例 5  4) To a solution of the compound (500 mg) obtained in 3) above in toluene (3 ml) was added thionyl chloride (1 ml), and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. overnight. After stirring, the mixture was concentrated under reduced pressure, azeotropically distilled with toluene, and dried under reduced pressure to obtain the title compound as a brown solid (541 mg, crude product). Production Example 5

N, N—ジェチルー 4—メトキシー 3 _ ノ一 5—ニトロベン ゼンスルホンアミドの合成  Synthesis of N, N-Jetyl-4-Methoxy-3-N-5-nitrobenzenesulfonamide

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Figure imgf000065_0002

1) o—ァセトァニシジド （20. 0 g) にクロロスルホン酸 （8 Om 1 ) を、 氷冷下、 滴下し、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 反応液を氷水に滴 下し、 析出した結晶を濾過した。 得られた結晶を水で洗浄後、 減圧乾燥する ことにより淡桃色結晶の 3—ァセチルァミノ— 4ーメトキシベンゼンスル ホニル クロライド （29. 8 g、 収率 93%) を得た, 1) Chlorosulfonic acid (8 Om 1) was added dropwise to o-acetanicidide (20.0 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, the reaction solution was dropped into ice water, and the precipitated crystals were filtered. The obtained crystals are washed with water and dried under reduced pressure to give light pink crystals of 3-acetylamino-4-methoxybenzenesulfur. Honyl chloride (29.8 g, 93% yield) was obtained,

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Figure imgf000066_0001

2) 上記 1) で得られた化合物 （29. 8 g) を濃硫酸 （200m l) に溶解し、 氷冷下、 発煙硝酸 （9. 5m l) と濃硫酸 （19ml) の混合溶 液を滴下した。 この溶液を氷冷中 30分間攪拌し、 氷水に滴下した。 酢酸ェ チルで抽出した後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣を減圧濃縮することにより褐色油状物の粗生成物である 3— ァセチルアミノー 4—メトキシ一 5 _ニトロベンゼンスルホニル クロラ イド （32. 6 g) を得た。  2) Dissolve the compound (29.8 g) obtained in 1) above in concentrated sulfuric acid (200 ml), and add a mixed solution of fuming nitric acid (9.5 ml) and concentrated sulfuric acid (19 ml) under ice-cooling. It was dropped. This solution was stirred for 30 minutes in ice-cooling, and added dropwise to ice-water. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The obtained residue was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of brown oily substance, 3-acetylamino-4-methoxy-15-nitrobenzenesulfonyl chloride (32.6 g).

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Figure imgf000066_0002

3) 上記 2) で得られた粗生成物 （32. 6 g) のテトラヒドロフラン ( 350m l) 溶液に、 氷冷下、 ジェチルァミン （25. 7ml) を滴下し 、 室温中 40分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルムに溶 解した後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた 残渣を減圧濃縮し、 酢酸ェチルでスラリー洗浄した。 濾過後、 減圧乾燥する ことにより淡黄色結晶の 3—ァセチルァミノ— N, N—ジェチル— 4ーメト キシー 5一二トロベンゼンスルホンアミド (27. 6 g、 収率 71 % ) を得 た。

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3) To a solution of the crude product (32.6 g) obtained in 2) above in tetrahydrofuran (350 ml) was added dropwise ethylamine (25.7 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The obtained residue was concentrated under reduced pressure, and the slurry was washed with ethyl acetate. After filtration, the crystals were dried under reduced pressure to obtain pale yellow crystals of 3-acetylamino-N, N-getyl-4-methoxy-5-nitrobenzenesulfonamide (27.6 g, yield: 71%).
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4) 上記 3) で得られた化合物 （3 1 5mg) のジメチルホルムアミド (4m l ) 溶液に、 氷冷下、 ヨウ化メチル （8 5 1 ) 及び水素化ナトリウ ム （44mg) を加え、 室温中 1時間攪拌した。 攪拌後、 1 0 %クェン酸水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製する ことにより淡黄色固体の 3 _ (Ν' —ァセチル— N' —メチルァミノ） — Ν ， Ν—ジェチルー 4ーメトキシ _ 5 _ニトロベンゼンスルホンアミド （2 7 1 mg、 収率 8 3 %) を得た。  4) To a solution of the compound (315 mg) obtained in 3) above in dimethylformamide (4 ml) was added, under ice-cooling, methyl iodide (851) and sodium hydride (44 mg). Stir for 1 hour. After stirring, a 10% aqueous solution of citric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 3) to give a light yellow solid 3_ (Ν'-acetyl-N'-methylamino) — —, This yielded 27-mg of ethyl getyl-4-methoxy-5-nitrobenzenesulfonamide (831 mg, 83% yield).

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Figure imgf000067_0002

5) 上記 4) で得られた化合物 （2 7 lmg) のエタノール （5m l ) 及び水 （1. 3m l ) 混合溶液に、 6 N塩酸 （1. 3m l ) を加え、 6時間 加熱還流した。 放冷後、 減圧濃縮し、 飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機層を 0. 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製することにより黄色油状物の N， N—ジェチルー 4ーメトキシー 3—メチルァミノ— 5—二トロベンゼンスルホンアミド （ 1 95mg、 収率 82 %) を得た。

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5) To a mixed solution of the compound (27 lmg) obtained in 4) above in ethanol (5 ml) and water (1.3 ml) was added 6 N hydrochloric acid (1.3 ml), and the mixture was heated under reflux for 6 hours. . After allowing to cool, the mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with a black hole form. The organic layer was washed with a 0.1 N aqueous solution of sodium hydroxide, water, and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give N, N-Jetyl-4-methoxy-3-yellow as a yellow oil. Methylamino-5-nitrobenzenesulfonamide (195 mg, yield 82%) was obtained.
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6) 上記 5) で得られた化合物 （1 83mg) のジメチルホルムアミド (4m l ) 溶液に、 氷冷下、 ヨウ化メチル （ 54 1 ) 及び水素化ナトリウ ム （28mg) を加え、 室温中 3 0分間攪拌した。 攪拌後、 1 0 %クェン酸 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナト リウムで乾燥後、 濾過し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製す ることにより黄色油状物の表題化合物 （ 148mg、 収率 7 7 %) を得た。 製造例 6  6) To a solution of the compound (183 mg) obtained in the above 5) in dimethylformamide (4 ml) was added, under ice-cooling, methyl iodide (541) and sodium hydride (28 mg), and the mixture was added at room temperature to 30%. Stirred for minutes. After stirring, a 10% aqueous solution of citrate was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. After drying over sodium sulfate, the mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: hexane = 1: 3) to give the title compound (148 mg, yield 77%) as a yellow oil. Production Example 6

3—ブロモー N, N—ジェチル _ 4—メトキシ一 5  3-Bromo N, N-Jetyl _ 4-Methoxy-1 5

ホンアミドの合成 Synthesis of honamide

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Figure imgf000068_0002

氷冷下、 N， N—ジェチル— 4—メトキシ— 3—二  Under ice-cooling, N, N-Jetyl-4-methoxy-3--2-

アミド （ 1. 98 g) の硫酸 （7m l ) 溶液に、 予め調製したジブロモイソ シァヌル酸 (D i b r omo i s o c y a n u r i c a c i d) (9 8 1 mg) の硫酸 （1 8m l ) 溶液を滴下し、 室温中 4時間攪拌した。 攪拌後、 反応液を氷水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水、 飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン二 1 ： 3) で 精製することにより淡黄色固体の表題化合物 （1. 86 g、 収率 74%) を 得た。 製造例 7 To a solution of amide (1.98 g) in sulfuric acid (7 ml) was added dropwise a previously prepared solution of dibromoisocyanuric acid (981 mg) in sulfuric acid (18 ml), and the mixture was added at room temperature for 4 hours. Stirred. After stirring, the reaction solution was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and dried over sodium sulfate. Silica gel obtained residue The title compound (1.86 g, yield 74%) was obtained as a pale yellow solid by purifying by column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane-2-1: 3). Production Example 7

5 - [N—ェチル—N— (2， 2， 2—トリフルォロェチル） スルファモ ィル] 一 2, 3—ジメトキシ安息香酸の合成

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5-[N-Ethyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) sulfamoyl] Synthesis of 1,2,3-dimethoxybenzoic acid
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1) 2， 3—ジメトキシ安息香酸 （ 5. 0 g) のジクロロメタン （50 ml) 溶液に、 氷冷下、 メタノール （5. 6ml) 、 ジメチルァミノピリジ ン （3. 7 g) 及び WS C · HC 1 (5. 8 g) を加え、 室温中終夜攪拌し た。 攪拌後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、 1N塩 酸、 0. 2 N水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮することにより無色油状物の粗生成物であ る 2， 3—ジメトキシ安息香酸メチル （5. 3 g) を得た。  1) A solution of 2,3-dimethoxybenzoic acid (5.0 g) in dichloromethane (50 ml) was added under ice-cooling to methanol (5.6 ml), dimethylaminopyridine (3.7 g) and WSC. · HC 1 (5.8 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate, and washed sequentially with water, 1N hydrochloric acid, 0.2N aqueous sodium hydroxide solution, water, and saturated saline. After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain methyl 2,3-dimethoxybenzoate (5.3 g) as a colorless oily crude product.

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2) 上記 1) で得られた化合物 （5. 3 g) のクロ口ホルム （15m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 クロロスルホン酸 （18ml) を滴下し、 室温中 9時間 攙拌した。 攪拌後、 反応液を氷水に滴下し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 得られ た残渣を減圧濃縮することにより淡黄色油状物の粗生成物である 5—クロ ロスルホニルー 2, 3—ジメトキシ安息香酸メチル （2. 5 g) を得た。 2) Chlorosulfonic acid (18 ml) was added dropwise to a solution of the compound (5.3 g) obtained in 1) above in a chloroform (15 ml) solution under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 9 hours. After stirring, the reaction solution was added dropwise to ice water, and extracted with black hole form. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over sodium sulfate. After drying, the obtained residue is concentrated under reduced pressure to give a crude product of 5-yellow oily pale yellow oil. Losulfonyl-methyl 2,3-dimethoxybenzoate (2.5 g) was obtained.

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Figure imgf000070_0001

3) 上記 2) で得られた化合物 （2. 5 g) のテトラヒドロフラン （3 3) The compound (2.5 g) obtained in 2) above in tetrahydrofuran (3

Oml) 溶液に、 氷冷下、 ェチルァミン塩酸塩 （1. 4 g) 及びトリェチル ァミン （2. 4ml ) を加え、 室温中 6時間攪拌した。 攪拌後、 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリゥムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーOml) solution, ethylethylamine hydrochloride (1.4 g) and triethylamine (2.4 ml) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After stirring, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography.

(展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製することにより淡黄色 油状物の 5—ェチルスルファモイルー 2 3—ジメトキシ安息香酸メチル （(Developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 2) to give a pale yellow oily substance, methyl 5-ethylsulfamoyl-23-dimethoxybenzoate (

1. 4 g、 収率 17%) を得た。 (1.4 g, 17% yield).

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Figure imgf000070_0002

4) 上記 3) で得られた化合物 （ 500mg) のジメチルホルムアミド 4) Dimethylformamide of the compound (500mg) obtained in 3) above

(5ml) 溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム （99mg) 及びトリフルォ ロメタンスルホン酸トリフルォロェチル （574mg) を加え、 60 で1 時間加熱攪拌した。 攪拌後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン(5 ml) To the solution were added sodium hydride (99 mg) and trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (574 mg) under ice-cooling, and the mixture was heated with stirring at 60 for 1 hour. After stirring, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane).

= 1 ： 3) で精製することにより無色油状物の 5— [N—ェチルー N— (2 2 , 2—トリフルォロェチル） スルファモイル] —2 3—ジメトキシ安 息香酸メチル （44 1mg、 収率 6 9 %) を得た = 1: 3) to give a colorless oil, 5— [N-ethyl-N— (22,2-trifluoroethyl) sulfamoyl] —23-dimethoxy ammonium Methyl benzoate (441 mg, yield 69%) was obtained.

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Figure imgf000071_0001

5) 上記 4) で得られた化合物 （43 8mg) のメタノール （5m l ) 及びテトラヒドロフラン （5m l ) 混合溶液に、 氷冷下、 1 N水酸化リチウ ム水溶液 （3. 4m l ) を加え、 50°〇で1. 5時間加熱攪拌した。 攪拌後 5) To a mixed solution of the compound (438 mg) obtained in 4) above in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) was added a 1 N aqueous solution of lithium hydroxide (3.4 ml) under ice-cooling. The mixture was heated and stirred at 50 ° for 1.5 hours. After stirring

、 反応液を減圧濃縮し、 水を加え、 ェ一テルで洗浄した。 水層に 1 N塩酸を 加え、 酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄しThe reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was washed with ether. The aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. Wash the organic layer with saturated saline

、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより白色固体の表題化合物, Dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid.

(3 3 1mg、 収率 94%) を得た。 製造例 8 (331 mg, yield 94%) was obtained. Production Example 8

5一 [N—ェチル— N— (2一フルォロェチル) スルファモイル] 一 2 3—ジメトキシ安息香酸の合成  Synthesis of 5- [N-ethyl-N- (2-fluoroethyl) sulfamoyl] 1-2-3-dimethoxybenzoic acid

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Figure imgf000071_0002

1) 前述の製造例 7の 3) で得られた化合物 （450mg) のジメチル ホルムアミド （5m l ) 溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム （89mg) 及 び 1一プロモー 2—フルォロェタン （ 1 66 1 ) を加え、 60 で 0. 5 時間加熱攪拌した。 攪拌後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製することにより無色油状物の 5— [N—ェチルー N— (2 —フルォロェチル） スルファモイル] 一 2， 3—ジメトキシ安息香酸メチル (370 mg、 収率 7 1 %) を得た。 1) To a solution of the compound (450 mg) obtained in the above-mentioned Production Example 7-3) in dimethylformamide (5 ml) was added sodium hydride (89 mg) and 1-promo 2-fluorene (1661) under ice-cooling. ) Was added and the mixture was heated and stirred at 60 for 0.5 hour. After stirring, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. Yes The organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 2) to give a colorless oil, 5- [N-ethyl-N- (2-fluoroethyl) sulfamoyl] 1-2, Methyl 3-dimethoxybenzoate (370 mg, yield 71%) was obtained.

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Figure imgf000072_0001

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の製造例 7の 5) と同様 処理することにより白色固体の表題化合物 （収率 94 %) を得た。 製造例 9  2) The title compound (94% yield) was obtained as a white solid by treating the compound obtained in 1) above in the same manner as in 5) of Production Example 7 described above. Production Example 9

5 - [N, N—ビス （2, 2， 2—トリフルォロェチル）  5-[N, N-bis (2, 2, 2-tritrifluoroethyl)

] - 2, 3—ジメトキシ安息香酸の合成 ]-Synthesis of 2,3-dimethoxybenzoic acid

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Figure imgf000072_0002

1) 前述の製造例 7の 2) で得られた化合物 （2. 8 g) のテトラヒド 口フラン （ 3 Om 1 ) 溶液に、 氷冷下、 トリフルォロェチルァミン （2. 5 ml) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後 、 減圧濃縮することにより淡黄色油状物の粗生成物である 5— [N— （2， 2, 2—トリフルォロェチル) スルファモイル] — 2, 3—ジメトキシ安息 香酸メチル （1. 3 g) を得た。 1) Trifluoroethylamine (2.5 ml) was added to a solution of the compound (2.8 g) obtained in the above-mentioned Production Example 7-2) in a furan (3 Om 1) solution in tetrahydrofuran under ice-cooling. The mixture was stirred overnight at room temperature. After stirring, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of a pale yellow oily substance, 5— [N— (2, 2,2-Trifluoroethyl) sulfamoyl] —methyl 2,2,3-dimethoxybenzoate (1.3 g) was obtained.

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Figure imgf000073_0001

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の製造例 7の 4) と同様 に処理することにより無色油状物の 5— [N， N—ビス （2, 2 , 2—トリ フルォロェチル） スルファモイル] 一 2， 3—ジメトキシ安息香酸メチル （ 収率 60 % ) を得た。 2) The compound obtained in 1) above was treated in the same manner as in 4) of Production Example 7 to give 5- [N, N-bis (2,2,2-trifluoroethyl) as a colorless oil. ) Sulfamoyl] methyl 1,2,3-dimethoxybenzoate (yield 60%) was obtained.

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Figure imgf000073_0002

3) 上記 2) で得られた化合物を用いて、 前述の製造例 7の 5) と同様 に処理することにより白色固体の表題化合物 （収率 96 %) を得た。 製造例 10 3) The title compound (96% yield) was obtained as a white solid by treating the compound obtained in 2) above in the same manner as in 5) of Production Example 7 described above. Production Example 10

5 - [N, N—ビス （2—フルォロェチル） スルファモイル] — 2, 3— ジメトキシ安息香酸の合成

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5-[N, N-Bis (2-fluoroethyl) sulfamoyl] — Synthesis of 2,3-dimethoxybenzoic acid
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1) 前述の製造例 7の 2) で得られた化合物 （400mg) のテトラヒ ドロフラン （6m l) 溶液に、 氷冷下、 2—フルォロェチルァミン塩酸塩 （ 45 Omg) 及びトリェチルァミン (568 1) を加え、 室温中終夜攪拌 した。 攪拌後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で 精製することにより無色油状物の 5— [N— (2—フルォロェチル） スルフ ァモイル] —2, 3—ジメトキシ安息香酸メチル （26 lmg、 収率 60 % ) を得た。  1) A solution of the compound (400 mg) obtained in the above-mentioned Production Example 7-2) in tetrahydrofuran (6 ml) was added under ice cooling to 2-fluoroethylamine hydrochloride (45 Omg) and triethylamine (568 mg). 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: hexane = 1: 2) to give a colorless oily 5- (N- (2-fluoroethyl) sulfamoyl) —2,3- Methyl dimethoxybenzoate (26 lmg, yield 60%) was obtained.

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Figure imgf000074_0002

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の製造例 8の 1) と同様 に処理することにより無色油状物の 5— [N， N—ビス （2—フルォロェチ ル） スルファモイル] 一 2, 3—ジメトキシ安息香酸メチル （収率 94%) を得た。 2) The compound obtained in 1) above was treated in the same manner as in 1) of Production Example 8 to give 5- [N, N-bis (2-fluoroethyl) sulfamoyl] colorless oil. Methyl 2,3-dimethoxybenzoate (94% yield) was obtained.

MeOMeO

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Figure imgf000075_0001

3) 上記 2) で得られた化合物を用いて、 前述の製造例 7の 5) と同様 に処理することにより白色固体の表題化合物 （収率 87 %) を得た。 製造例 1 1 3) The title compound (87% yield) was obtained as a white solid by treating the compound obtained in 2) above in the same manner as in 5) of Production Example 7 described above. Production example 1 1

5 - 2—メトキシー 3—二トロ安息香酸の合 成  Synthesis of 5-2-methoxy-3-nitrobenzoic acid

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Figure imgf000075_0002

1) o—ァニス酸 （5. 2 5 g) に、 氷冷下、 クロロスルホン酸 （2 5 m l ) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 反応液を氷水に滴下し、 析出 した結晶を濾過し、 水洗いした。 得られた残渣を減圧乾燥することにより白 色固体の 5一クロロスルホニルー 2—メトキシ安息香酸 （5. 96 g、 収率 6 9 %) を得た。  1) Chlorosulfonic acid (25 ml) was added to o-anisic acid (5.25 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, the reaction solution was added dropwise to ice water, and the precipitated crystals were filtered and washed with water. The obtained residue was dried under reduced pressure to obtain 5-monochlorosulfonyl-2-methoxybenzoic acid (5.96 g, yield 69%) as a white solid.

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Figure imgf000075_0003

2) 上記 1 ) で得られた化合物 （ 1. 0 1 g) を濃硫酸 （10m l ) 溶解し、 氷冷下、 発煙硝酸 （0. 5ml) 及び濃硫酸 （1m l) の混合液を 滴下した。 室温中 2. 5時間攪拌した後、 反応液を氷水に加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 濃縮することにより淡黄色固体の 5 _クロロスルホニルー 2—メトキシ— 3—ニトロ安息香酸 （1. 16 g、 収率 97 %) を得た。 2) The compound (1.0 g) obtained in 1) above was converted to concentrated sulfuric acid (10 ml). The mixture was dissolved, and a mixture of fuming nitric acid (0.5 ml) and concentrated sulfuric acid (1 ml) was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 2.5 hours, the reaction solution was added to ice water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow solid of 5_chlorosulfonyl-2-methoxy-3-nitrobenzoic acid (1.16 g, 97% yield) I got

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Figure imgf000076_0001

3) 上記 2) で得られた化合物 （1. 16 g) のテトラヒドロフラン （ 40ml) 溶液に、 氷冷下、 ジェチルァミン （4ml) を滴下し、 室温中 1 時間攪拌した。 攪拌後、 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮すること により黄色固体の表題化合物 （1. 27 g、 収率 97%) を得た。 製造例 12  3) To a solution of the compound (1.16 g) obtained in 2) above in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise ethylamine (4 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After stirring, 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid (1.27 g, yield 97%). Production Example 12

5一 2—メトキシー 3—ニトロ安息香酸メチ ルの合成  Synthesis of Methyl 2-Methoxy-3-nitrobenzoate

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Figure imgf000076_0002

前述の製造例 1 1で得られた化合物 （161 mg) のメタノール （15m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 WS C · HC 1 (11 lmg) 及びジメチルァミノピ リジン （1 5mg) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 反応液を減圧濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へ キサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製することにより黄色油状物の表題化合 物 （66mg、 収率 3 9 %) を得た。 製造例 1 3 To a solution of the compound (161 mg) obtained in Production Example 11 above in methanol (15 ml) was added, under ice-cooling, WSCCHC1 (11 lmg) and dimethylaminopyridine (15 mg). Stirred. After stirring, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solvent; Purification by xane: ethyl acetate = 4: 1) gave the title compound as a yellow oil (66 mg, yield 39%). Production example 1 3

5 - _ 2—メトキシー 3—二トロ安息香酸ェチ ルの合成  Synthesis of 5-_ 2-methoxy-3-ethyl nitrobenzoate

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Figure imgf000077_0001

前述の製造例 1 1で得られた化合物 （32 5mg) のジクロロメタン （1 0m l ) 溶液に、 氷冷下、 塩化ォキサリル （0. 1 5m l ) 及びジメチルホ ルムアミド （触媒量） を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 反応液を減圧 濃縮し、 トルエンで共沸した。  To a solution of the compound (325 mg) obtained in the above Preparation Example 11 in dichloromethane (10 ml) was added oxalyl chloride (0.15 ml) and dimethylformamide (catalytic amount) under ice-cooling. Stirred overnight. After stirring, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and azeotroped with toluene.

次いで、 この反応物をエタノール （2 0m l ) 及びテトラヒドロフラン （ 20m l ) 混合溶媒に溶解し、 ピリジン （0. 08m l ) を加え、 室温中終 夜攪拌した。 攪拌後、 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルに溶解した。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製することにより黄色油状物の表題化合物 （1 9 lmg、 収率 5 4%) を得た。 製造例 14  Next, this reaction product was dissolved in a mixed solvent of ethanol (20 ml) and tetrahydrofuran (20 ml), pyridine (0.08 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (19 lmg, yield 54%) as a yellow oil. Production Example 14

5― _ 2—メトキシー N, N—ジメチル _ 3—二 トロべンズアミドの合成

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Synthesis of 5- (2-methoxy) N, N-dimethyl-3--2-trobenzamide
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前述の製造例 1 1で得られた化合物を用いて、 前述の製造例 1 3と同様に 塩化ォキサリル及びジメチルホルムアミドで処理し、 次いで、 ジメチルアミ ンと反応させることにより黄色油状物の表題化合物 （収率 8 5 % ) を得た。 製造例 1 5  The compound obtained in the above-mentioned Preparation Example 11 was treated with oxalyl chloride and dimethylformamide in the same manner as in the above-mentioned Preparation Example 13, and then reacted with dimethylamine to give the title compound as a yellow oil (yield Rate of 85%). Production example 1 5

5 一 — 2—メトキシ—N—メチル— 3—ニトロ ベンズアミドの合成  5 Synthesis of mono-2-methoxy-N-methyl-3-nitrobenzamide

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Figure imgf000078_0002

前述の製造例 1 1で得られた化合物を用いて、 前述の製造例 1 3と同様に 塩化ォキサリル及びジメチルホルムアミドで処理し、 次いで、 メチルァミン と反応させることにより黄色固体の表題化合物 （収率 4 4 % ) を得た。 製造例 1 6  The compound obtained in the above-mentioned Preparation Example 11 was treated with oxalyl chloride and dimethylformamide in the same manner as in the above-mentioned Preparation Example 13, and then reacted with methylamine to give the title compound as a yellow solid (yield 4%). 4%). Production Example 1 6

5 - 一 2—メトキシ— 3 —二トロべンズアミ ド の合成  Synthesis of 5--1--2-methoxy-3-nitrobenzamide

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前述の製造例 1 1で得られた化合物 （634mg) のジメチルホルムアミ ド （1 0m l ) 溶液に、 氷冷下、 塩化アンモニゥム （206mg) 、 HOB t · H20 (445mg) 、 トリエチルァミン （0. 54m l ) 及び WS C · HC 1 (5 7 3 mg) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 反応液に飽和 食塩水を加え、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （ 1 : 1) 混合溶媒で抽出 した。 有機層を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホルム：メタノール = 50 ： 1〜20 ： 1) で精製することにより淡 黄色固体の表題化合物 （362mg、 収率 57 %) を得た。 製造例 1 7
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The dimethylformamidine de (1 0 m l) solution of the above Production Example 1 1 obtained compound (634 mg), under ice-cooling, chloride Anmoniumu (206mg), HOB t · H 2 0 (445mg), Toriechiruamin (0.54 ml) and WS C · HC 1 (573 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, a saturated saline solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1). The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with a saturated saline solution, and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: developing solvent: chloroform: methanol = 50: 1 to 20: 1) to give the title compound (362 mg, yield 57%) as a pale yellow solid. Production Example 1 7

3—シァノ _N， N—ジェチルー 4—メトキシ一 5—二  3—Cyano_N, N—Jetyl 4-Methoxy-1-5-2

ホンアミドの合成 Synthesis of honamide

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Figure imgf000079_0001

前述の製造例 1 6で得られた化合物 （ 1 09mg) のジクロロメタン （5 m 1 ) 溶液に、 分子内塩 （Me〇2CN_S〇2N + E 13) ( 2 06 mg) を加 え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製することにより黄色固体の表題化合物 （90mg、 収率 8 7 % ) を得た。 製造例 18 In dichloromethane (5 m 1) a solution of the above Production Example 1 compound obtained in 6 (1 09mg), inner salt (Me_〇 2 CN_S_〇 2 N + E 1 3) the (2 06 mg) e pressure, Stirred overnight at room temperature. After stirring, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (90 mg, yield 8) as a yellow solid. 7%). Production Example 18

3—ブロモー N—ェチル—N—メトキシー 4一メトキシ _ 5 _ニトロべ ドの合成 3-bromo-N-ethyl-N-methoxy-4-monomethoxy_5_nitrobe Compound

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Figure imgf000080_0001

1) メトキシァミン塩酸塩 （ 0. 74 g) のピリジン （ 5m 1 ) 溶液に 、 氷冷下、 4—メトキシ— 3—ニトロベンゼンスルホニル クロライド （2 . 23 g) のテトラヒドロフラン溶液を加え、 室温中 3. 5時間攪拌した。 攪拌後、 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 エーテル一酢酸ェチルから再結 晶することにより茶色固体の N—メトキシ— 4—メトキシ一 3—ニトロべ ンゼンスルホンアミド （ 766 mg、 収率 33%) を得た。  1) To a solution of methoxyamine hydrochloride (0.74 g) in pyridine (5 ml) was added a solution of 4-methoxy-3-nitrobenzenesulfonyl chloride (2.23 g) in tetrahydrofuran under ice-cooling. Stirred for hours. After stirring, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with saturated saline. After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure and recrystallized from ethyl ether monoacetate to give brown solid N-methoxy-4-methoxy-13-nitrobenzenesulfonamide (766 mg, yield 33%). Obtained.

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Figure imgf000080_0002

2) 上記 1) で得られた化合物 （ 376mg) のジメチルホルムアミド (5ml) 溶液に、 炭酸カリウム （237mg) 及びョードエタン （0. 1 7m l) を加え、 60°Cで 1時間加熱攪拌した。 攪拌後、 反応液に 1N塩酸 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリゥムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 2) で精製することにより黄色油 状物の N—ェチル—N—メトキシ— 4—メトキシ— 3—ニトロベンゼンス ルホンアミド （ 373 mg、 収率 90%) を得た。

Figure imgf000081_0001
2) To a solution of the compound obtained in 1) (376 mg) in dimethylformamide (5 ml) were added potassium carbonate (237 mg) and eodoethane (0.17 ml), and the mixture was heated with stirring at 60 ° C for 1 hour. After stirring, 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over sodium sulfate. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 2) to give N-ethyl-N-methoxy-4-methoxy-3-nitrobenzenesulfonamide as a yellow oil. (373 mg, 90% yield).
Figure imgf000081_0001

3) 上記 2) で得られた化合物を用いて、 前述の製造例 6と同様に処理 することにより淡黄色油状物の表題化合物 （収率 36 %) を得た。 製造例 1 9  3) The title compound (yield 36%) was obtained as a pale yellow oil by treating the compound obtained in 2) above in the same manner as in Production Example 6 described above. Production example 1 9

N, N—ジェチルー 2 4ージメトキシー 3—二トロベンゼンスルホンァ ミドの合成  Synthesis of N, N-Getyl-24-dimethoxy-3-nitrobenzenesulfonamide

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Figure imgf000081_0002

N， N—ジェチル _ 2, 4—ジヒドロキシ一 3—二  N, N-Jetyl _ 2, 4-dihydroxy-1 3-2

アミド （23 3mg) のジメチルホルムアミド （5m l ) 溶液に、 氷冷下、 ョードメタン （0. 1 5m l ) 及び水素化ナトリウム （78mg) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチ ル =2 ： 1) で精製することにより黄色油状物の表題化合物 （2 1 9mg、 収率 86 %) を得た。 製造例 20 To a solution of the amide (233 mg) in dimethylformamide (5 ml) were added, under ice-cooling, lodomethane (0.15 ml) and sodium hydride (78 mg), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (219 mg, yield 86%) as a yellow oil. . Production Example 20

N, N—ジェチル— 2—フルオロー 4ーメトキシー 5—二トロベンゼンス ルホンアミドの合成

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N, N-Getyl-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzenes Synthesis of rufonamide
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1) 5—フルオロー 2—二トロフエノール （4. 10 g) のアセトン （ 50ml) 溶液に、 硫酸ジメチル （3m l) 及び炭酸力リウム （ 5. 4 g) を加え、 室温中 1時間攪拌した。 攪拌後、 反応液を減圧濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製することにより黄色固体の 4— フルオロー 2—メトキシー 1—ニトロベンゼン （4. 14g、 収率 93%) を得た。  1) To a solution of 5-fluoro-2-ditrophenol (4.10 g) in acetone (50 ml) were added dimethyl sulfate (3 ml) and lithium carbonate (5.4 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After stirring, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over sodium sulfate. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give 4-fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene (4.14 g, 93% yield) as a yellow solid. ).

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Figure imgf000082_0002

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の製造例 11の 1) と同 様に処理することにより褐色油状物の粗生成物である 2—フルオロー 4一 メトキシー 5—ニトロベンゼンスルホニル クロライドを得た。  2) The compound obtained in the above 1) is treated in the same manner as in 1) of the above-mentioned Production Example 11 to give a crude product of a brown oil, 2-fluoro- 4-methoxy-5-nitrobenzenesulfonyl chloride. I got

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Figure imgf000082_0003

3) 上記 2) で得られた化合物を用いて、 前述の製造例 11の 3) と同 様に処理することにより茶色固体の表題化合物 （収率 13%) を得た。 製造例 21 3) Using the compound obtained in 2) above, the title compound was obtained as a brown solid (13% yield) by treating in the same manner as in 3) of Production Example 11 described above. Production Example 21

N, N—ジェチルー 2—ジェチルァミン _ 4—メトキシ' %— - ゼンスルホンアミドの合成  Synthesis of N, N-Jetyl-2- (Jethylamine) 4-Methoxy '% —- Zensulfonamide

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Figure imgf000083_0001

前述の製造例 20で得られた化合物 （1 69mg) のトルエン （5m l ) 溶液に、 ジェチルァミン （1. 9m l ) を加え、 1 0 5°Cで 1時間加熱攪拌 した。 攪拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =2 ： 3) で精製するこ とによりべ一ジュ色固体の表題化合物 （ 1 5 lmg、 収率 7 6 %) を得た。 製造例 22  To a solution of the compound (169 mg) obtained in the above-mentioned Production Example 20 (169 mg) in toluene (5 ml) was added getylamine (1.9 ml), and the mixture was heated with stirring at 105 ° C. for 1 hour. After stirring, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 2: 3) to give the title compound (1) as a beige solid. 5 lmg, yield 76%). Production Example 22

N, N—ジェチルー 4ーメトキシ— 2—メチルァミン — 5—二  N, N—Jetyl 4-Methoxy-2-methylamine—5-2

ンスルホンアミドの合成 Of sulfonamide

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Figure imgf000083_0002

前述の製造例 20で得られた化合物及びメチルァミンを用いて、 前述の製 造例 2 1と同様に処理することによりベージュ色固体の表題化合物 （収率 9 6 %) を得た。 製造例 23  The title compound (yield: 96%) was obtained as a beige solid by treating the compound obtained in Production Example 20 and methylamine in the same manner as in Production Example 21 described above. Production Example 23

N, N—ジェチルー 4ーメトキシ— 2—ジメチルァミン一 5—二トロベン ゼンスルホンアミドの合成 N, N-Jetyl-4-methoxy-2-dimethylamine-5-nitroben Synthesis of zensulfonamide

Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001

前述の製造例 20で得られた化合物及びジメチルァミンを用いて、 前述の 製造例 2 1と同様に処理することにより橙色固体の表題化合物（収率 92 % ) を得た。 製造例 24  The title compound (92% yield) was obtained as an orange solid by treating the compound obtained in the above-mentioned Production Example 20 and dimethylamine in the same manner as in the above-mentioned Production Example 21. Production Example 24

2—アミノー 4ーェチルチオフェン一 3 , 5—ジカルポン酸ジェチルエス テルの合成

Figure imgf000084_0002
Synthesis of 2-Amino-4-ethylthiophene-1,3,5-dicarboxylate
Figure imgf000084_0002

プロピオニル酢酸ェチル （2. 5m l ) 及びシァノ酢酸ェチル （2. 0 g ) のエタノール （5m l ) 溶液に、 硫黄 （567mg) 及びジェチルアミン (1. 36m l ) を加え、 50°Cで 0. 5時間加熱攪拌し、 更に室温中で終 夜攪拌した。 攪拌後、 不溶物を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製することにより黄色油状物の表題化合物 （1. 9 g) を得た。 製造例 2 5  Sulfur (567 mg) and getylamine (1.36 ml) were added to a solution of ethyl propionyl acetate (2.5 ml) and ethyl ethyl cyanoacetate (2.0 g) in ethanol (5 ml), and the mixture was added at 0.5C at 50 ° C. The mixture was stirred with heating for another hour and further stirred at room temperature overnight. After stirring, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound (1.9 g) as a yellow oil. Production example 2 5

2—アミノー 4ーェチルー 5—ジェチルスルファモイルチオフェン— 3 一力ルボン酸ェチルエステルの合成

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2-Amino-4-ethyl-5-Jetylsulfamoylthiophene-3 Synthesis of ethyl ester of rubonic acid
Figure imgf000085_0001

1) メチルェチルケトン （45. 0m 1 ) 及びシァノ酢酸ェチル （ 54 . 0m l ) のエタノール （1 00m l ) 溶液に、 硫黄 （1 6. 4 g) 及びジ ェチルァミン （3 8. 0m l ) を加え、 5 0°Cで 6時間加熱攪拌し、 更に室 温中で終夜攪拌した。 攪拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1) で 精製することにより淡黄色固体の粗生成物である 2—アミノー 4一ェチル チォフェン一 3—カルボン酸ェチルエステル （ 56. 5 g) を得た。  1) To a solution of methyl ethyl ketone (45.0 ml) and ethyl cyanoacetate (54.0 ml) in ethanol (100 ml) was added sulfur (16.4 g) and dimethylamine (38.0 ml). Was added, and the mixture was stirred with heating at 50 ° C. for 6 hours, and further stirred at room temperature overnight. After stirring, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give a crude product as a pale yellow solid. Amino-41-ethylthiophene-3-carboxylic acid ethyl ester (56.5 g) was obtained.

Figure imgf000085_0002
2) 上記 1 ) で得られた粗生成物 （ 5 0. 2 g) のジクロロメタン （3 00m l ) 溶液に、 氷冷下、 ピリジン （28. 0m l ) 及び無水トリフルォ 口酢酸 （43. 0m l ) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 反応液に飽 和重曹水 （2 00m l ) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 1 0 % クェン酸次いで飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒；へキ サン：酢酸ェチル = 2 5 ： 1 20 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル キサン から再結晶した。 更に濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣にへキサン （200 m l ) を加え、 攪拌した。 固体を濾別した後、 再び濾液を減圧濃縮し、 残渣 にへキサン （1 00m l ) を加え、 スラリー洗浄した。 濾過後、 得られた固 体をへキサンで洗浄することにより淡黄色固体の粗生成物である 4一エヂ ル— 2 _ (トリフルォロアセチルァミノ） チォフェン— 3—力ルボン酸ェチ ルエステル （1 3. 0 g) を得た。
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2) Pyridine (28.0 ml) and trifluoroacetic anhydride (43.0 ml) were added to a solution of the crude product (50.2 g) obtained in the above 1) in dichloromethane (300 ml) under ice-cooling. ) Was added and stirred at room temperature overnight. After stirring, aqueous saturated sodium bicarbonate (200 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% cunic acid, then with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and dried over sodium sulfate. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 25: 120: 1), and recrystallized from ethyl acetate. The filtrate was further concentrated under reduced pressure, hexane (200 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred. After the solid was separated by filtration, the filtrate was again concentrated under reduced pressure, hexane (100 ml) was added to the residue, and the slurry was washed. After filtration, the obtained solid is washed with hexane to obtain a crude product of pale yellow solid, 41-ethyl-2- (trifluoroacetylamino) thiophene-3-butyruvate. Lester (13.0 g) was obtained.

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Figure imgf000086_0001

3) 上記 2) で得られた粗生成物 （600mg) のクロ口ホルム （2. 5ml) 溶液に、 氷冷下、 クロロスルホン酸 （2. 5ml) を加え、 室温中 1時間攪拌した。 攪拌後、 反応液を水に移し、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 減圧 濃縮することにより茶褐色油状物の粗生成物である 2—クロロスルホニル —3—ェチル— 5— (トリフルォロアセチルァミノ） チォフェン一 4—カル ボン酸ェチルエステル （ 739mg) を得た。 3) Chlorosulfonic acid (2.5 ml) was added to a solution of the crude product (600 mg) obtained in the above step 2) in chloroform (2.5 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After stirring, the reaction solution was transferred to water and extracted with black-mouthed form. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over sodium sulfate. After drying, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2-chlorosulfonyl-3-ethyl-5- (trifluoroacetylamino) thiophene-14-carboxyethyl ester (739 mg), which was a crude product of a brown oily substance. .

Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0002

4) 上記 3) で得られた粗生成物 （739mg) のテトラヒドロフラン (4ml) 溶液に、 氷冷下、 ジェチルァミン （0. 42ml) を加え、 室温 中 1時間攪拌した。 攪拌後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1〜 5 ： 1 ) で精製することにより黄色固体の 3—ェチル— 2—ジ ェチルスルファモイルー 5— (卜リフルォロアセチルァミノ） チォフェン一 4一力ルボン酸ェチルエステル （310mg、 収率 1 1 %) を得た。

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4) To a solution of the crude product (739 mg) obtained in the above 3) in tetrahydrofuran (4 ml) was added getylamine (0.42 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After stirring, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 10: 1 to 5: 1) to give 3-ethyl-2-ethylethylsulfamoyl-5- (yellow solid). (Trifluoroacetylamino) Thiophene-41-ethyl ribonate was obtained (310 mg, yield: 11%).
Figure imgf000087_0001

5) 上記 4) で得られた化合物 （305mg) のエタノール （20ml ) 及び水 （2. 5ml) 混合溶液に、 炭酸カリウムを加え、 室温中 5時間攪 拌した。 攪拌後、 反応液を減圧濃縮し、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した 。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェ チル =4 ： 1) で精製することにより黄色固体の表題化合物 （197mg、 収率 83 ) を得た。 製造例 26 5) To a mixed solution of the compound (305 mg) obtained in 4) above in ethanol (20 ml) and water (2.5 ml) was added potassium carbonate, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After stirring, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with black hole form. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (197 mg, yield 83) as a yellow solid. Production Example 26

2—アミノー 5ーシクロプロパン力ルポ二ルー 4—ェチルチオフェン 3一力ルボン酸ェチルエステルの合成  2-Amino-5-cyclopropane L-Polyvinyl 4-Ethylthiophene 3-Synthesis of Ethyl Rubonate

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Figure imgf000087_0002

1) 前述の製造例 25の 2) で得られた化合物 （447mg) のジクロ ロメタン （30ml) 溶液に、 塩化アルミニウム （418mg) 及びシクロ プロパンカルポニル クロライド （0. 2ml) を加え、 室温中終夜攪拌し た。 攪拌後、 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和重 曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1) で精製することにより黄色油状物の 2—シクロプロパンカルボ二 ルー 3—ェチル— 5— (トリフルォロアセチルアミノ） チォフェン— 4一力 ルボン酸ェチルエステル （3 1 8mg、 収率 88 %) を得た。 1) To a solution of the compound (447 mg) obtained in the above Production Example 25-2) in dichloromethane (30 ml) was added aluminum chloride (418 mg) and cyclopropanecarponyl chloride (0.2 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Was. After stirring, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 20: 1) to give 2-cyclopropanecarboyl as a yellow oil. L-Ethyl-5- (trifluoroacetylamino) thiophene-4 was obtained. Ruethyl ethyl ester (318 mg, yield 88%) was obtained.

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Figure imgf000088_0001

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の製造例 25の 5) と同 様に処理することにより淡黄色固体の表題化合物 （収率 98 %) を得た。 製造例 27 2) The title compound (yield 98%) was obtained as a pale yellow solid by treating the compound obtained in 1) above in the same manner as in 5) of Production Example 25 described above. Production Example 27

4—ヒドロキシ— 3， 5—ジニトロベンゾィル クロライドの合成  Synthesis of 4-hydroxy-3,5-dinitrobenzoyl chloride

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Figure imgf000088_0002

4—ヒドロキシ— 3, 5—ジニトロ安息香酸 （20. 0 g) のトルエン （ 1 0 0m l ) 懸濁液に、 塩化チォニル （ 1 9. 2m l ) 及び塩化アルミニゥ ム （0. l g) を加え、 90°Cで 20時間加熱攪拌した。 攪拌後、 反応液を 濾過し、 トルエンで洗浄した。 濾液を減圧濃縮した後、 得られた残渣をトル ェンで共沸し、 減圧乾燥することにより茶黄色固体の粗生成物 （3. 3 g) を得た。 製造例 28  To a suspension of 4-hydroxy-3,5-dinitrobenzoic acid (20.0 g) in toluene (100 ml) was added thionyl chloride (19.2 ml) and aluminum chloride (0.1 lg). The mixture was heated and stirred at 90 ° C for 20 hours. After stirring, the reaction solution was filtered and washed with toluene. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was azeotroped with toluene and dried under reduced pressure to obtain a brown yellow solid crude product (3.3 g). Production Example 28

α—ヒドロキシー β—フエニルプロピオン酸メチルの合成

Figure imgf000089_0001
ひ一ヒドロキシ一 j8—フエニルプロピオン酸 （ 5. 00 g) のメタノール (1 25m l ) 溶液に、 p—トルエンスルホン酸一水和物 （ 1. 00 g) を 加え、 終夜加熱還流した。 還流後、 反応液を減圧濃縮し、 エーテルで溶解し た。 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 減圧濃縮することにより無色結晶の表題化合物 （4. 86 g、 収率 90 %) を得た。 製造例 29 Synthesis of methyl α-hydroxy-β-phenylpropionate
Figure imgf000089_0001
To a solution of monohydroxy-1-j8-phenylpropionic acid (5.00 g) in methanol (125 ml) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (1.00 g), and the mixture was heated under reflux overnight. After reflux, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and dissolved in ether. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After drying, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.86 g, yield 90%) as colorless crystals. Production Example 29

/3—ヒドロキシプロピオン酸メチルの合成  Of 3 / 3-Methyl hydroxypropionate

COOMeCOOMe

Figure imgf000089_0002
Figure imgf000089_0002

ヒドラクリロラクトン （4. 9m l ) のメタノール （1 9m l ) 溶液に、 一 7 8°Cでナトリウムメチラート （1 6 9mg) を加え、 一 78°Cで 3時間 攪拌した。 攪拌後、 反応液に 6 N塩酸 （0. 52m l ) を加え、 更に室温中 攪拌した。 攪拌後、 減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾 燥後、 減圧濃縮することにより無色油状物の粗生成物 （3. 44 g) を得た 以上、 これら製造例 1乃至 2 9で製造した化合物について、 下記第 1表乃 至第 2表に示す。 なお、 上記製造例及び第 1表乃至第 2表中において、 Me はメチル基を、 E tはェチル基を、 及び B nはベンジル基をそれぞれ意味す るものである。 1表 To a solution of hydracrylolactone (4.9 ml) in methanol (19 ml) was added sodium methylate (169 mg) at 178 ° C, and the mixture was stirred at 178 ° C for 3 hours. After stirring, 6 N hydrochloric acid (0.52 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature. After stirring, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After drying, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (3.44 g) as a colorless oil. As described above, the compounds prepared in Preparation Examples 1 to 29 are shown in Tables 1 to 2 below. Show. In the above Production Examples and Tables 1 and 2, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, and Bn represents a benzyl group. 1 table

Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0001

差替 え 用 紙 規則 2( 88- 1表 （続き）Replacement paper Rule 2 ( Table 88-1 (continued)

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Figure imgf000091_0001

差替 え 用 紙 規則 2( 89 2表Replacement paper Rule 2 ( 89 2 Table

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Figure imgf000092_0001

差替 え 用 紙 規則 2( 89-] 表 （続き）Replacement paper Rule 2 ( 89-] Table (continued)

Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001

差替 え 用 紙 規則 2( 90 Replacement paper Rule 2 ( 90

3, 5—ジクロロー N— （ 3 _ェチル— 5 ジェチルスルファモイルー 2 メトキシフエ二ル） 一 4—ヒ ドの合成 Synthesis of 3,5-dichloro-N- (3_ethyl-5 ethylsulfamoyl-2-methoxyphenyl) 1-4-hide

工程 1)  Process 1)

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Bu 1) 前述の製造例 1で得られた化合物 （1 2. 5 g) のテトラヒドロフ ラン （1 30m 1 ) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 7. 5 %パラジウム炭素 （ 2. 0 g) を加え、 室温中常圧で水素ガスを添加し、 終夜攪拌した。 反応液 をセライトで濾過した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製す ることにより褐色固体の化合物 （1 1. 3 g、 定量的） を得た。
Figure imgf000094_0001
Bu 1) To a solution of the compound (12.5 g) obtained in Production Example 1 above in tetrahydrofuran (130 ml) was added 7.5% palladium carbon (2.0 g) under an argon atmosphere. Hydrogen gas was added at room temperature and normal pressure, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give a brown solid compound (11.3 g, quantitative).

2) 上記 1) で得られた化合物 （6. 04 g) のジメチルホルムアミド 2) Dimethylformamide of the compound (6.04 g) obtained in 1) above

(1 20m l ) 溶液に、 イミダゾ一ル （4. 98 g) 及び t e r t—ブチル ジメチルシリル クロライド （9. 69 g) を加え、 室温中終夜攪拌した。 この反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 水及び飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 6) で精製することにより淡黄色固体の化合物 （7. 88 g、 収率 92 %) を得た。 To the (120 ml) solution were added imidazole (4.98 g) and tert-butyldimethylsilyl chloride (9.69 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After drying, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 6) to give a pale yellow solid compound (7.88 g, yield). 92%).

工程 2) 91

Figure imgf000095_0001
Process 2) 91
Figure imgf000095_0001

1) 上記工程 1) で得られた化合物 （7. 84 g) のクロ口ホルム （1 50ml) 溶液に、 氷冷下、 ピリジン （1. 96ml) 及び前述の製造例 3 で得られた粗生成物 （8. 40 g) を加え、 室温中終夜攪拌した。 反応液に 水を加え、 有機層を抽出した。 また、 水層をクロ口ホルムで抽出し、 先の有 機層とあわせ、 水、 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した 。 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮することにより粗生成物を得た。 1) To a solution of the compound obtained in the above step 1) (7.84 g) in chloroform (150 ml) was added pyridine (1.96 ml) and the crude product obtained in Production Example 3 described above under ice-cooling. (8.40 g) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted. The aqueous layer was extracted with black hole form, combined with the previous organic layer, and washed sequentially with water, a 10% aqueous solution of citric acid, water, and saturated saline. After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.

2) 上記 1) で得られた粗生成物のジメチルホルムアミド （140ml ) 溶液に、 炭酸カリウム （14. 0 g) を加え、 60°Cで 2. 5時間攪拌し た。 反応液に 1N塩酸を加え、 酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル： へキサン = 1 : 6) で清々することにより淡黄色固体の化合物 （9. 39 g 、 収率 84 %) を得た。  2) To a solution of the crude product obtained in 1) above in dimethylformamide (140 ml) was added potassium carbonate (14.0 g), and the mixture was stirred at 60 ° C for 2.5 hours. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: hexane = 1: 6) to give a pale yellow solid compound (9.39 g, yield 84%).

工程 6)  Process 6)

Figure imgf000095_0002
Figure imgf000095_0002

1) 上記工程 2) で得られた化合物 （3. 04 g) のジメチルホルムァ ド （30m l) 溶液に、 炭酸力リウム （ 912mg) 及びヨウ化メチル （ 92 1) To a solution of the compound (3.04 g) obtained in the above step 2) in dimethylformad (30 ml) was added potassium carbonate (912 mg) and methyl iodide ( 92

0. 5 2m l ) を加え、 6 0°Cで 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製することにより 淡黄色固体の化合物 （2. 2 6 g、 収率 7 3 %) を得た。 0.5 ml) and stirred at 60 ° C for 4 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: hexane = 1: 4) to give a pale yellow solid compound (2.26 g, yield 73%). .

2) 上記 1 ) で得られた化合物 （2. 2 4 g) のテトラヒドロフラン （ 3 Om 1 ) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 7. 5 %パラジウム炭素 （0. 2 3 g) を加え、 室温中常圧で水素ガスを添加し、 1時間攪拌した。 反応液をセ ライトで濾過し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンで再 結晶化することにより白色結晶の表題化合物 （1. 7 7 g、 収率 9 4 %) を 得た。 実施例 2  2) To a solution of the compound (2.24 g) obtained in 1) above in tetrahydrofuran (3 Om 1) was added 7.5% palladium on carbon (0.23 g) under an argon atmosphere, and the mixture was added at room temperature and atmospheric pressure. Then, hydrogen gas was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (1.77 g, yield 94%) as white crystals. Example 2

カリウム 2 , 6—ジクロロ— 4一 [N— ( 3—ェチルー 5 _ジェチルス ルファモイルー 2—メトキシフエ二ル） 力ルバモイル] フエノキシドの合成 工程 7)  Synthesis of potassium 2, 6-dichloro-41- [N- (3-ethyl-5-Jetyls rufamoyl-2-methoxyphenyl) caprubamoyl] phenoxide Step 7)

Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0001

前述の実施例 1で得られた化合物 （2 1 7mg) のテトラヒドロフラン （ 6m l ) 及び水 （4m l ) 混合溶媒に、 炭酸水素カリウム （4 6mg) を加 え、 室温中 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 乾燥することにより白色 アモルファスの表題化合物 （2 3 4mg、 定量的） を得た。 93 実施例 3 To a mixed solvent of the compound obtained in Example 1 (2 17 mg) in tetrahydrofuran (6 ml) and water (4 ml) was added potassium hydrogen carbonate (46 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to give the title compound (234 mg, quantitative) as a white amorphous substance. 93 Example 3

ナトリウム 2, 6—ジクロロ— 4一 [N— (3—ェチルー 5—ジェチル スルファモイルー 2—メトキシフエ二ル） 力ルバモイル] フエノキシドの合 成  Synthesis of sodium 2,6-dichloro-4-1 [N- (3-ethyl-5-getyl sulfamoyl-2-methoxyphenyl) rubamoyl] phenoxide

工程 7)  Process 7)

Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001

前述の実施例 1で得られた化合物 （7 1mg) のテトラヒドロフラン （6 m l ) 及び水 （4m l ) 混合溶媒に、 炭酸水素ナトリウム （ 1 2mg) を加 え、 室温中 1時間攙拌した。 反応液を減圧濃縮し、 乾燥することにより白色 アモルファスの表題化合物 （74mg、 定量的） を得た。 実施例 4  To a mixed solvent of the compound obtained in Example 1 (71 mg) in tetrahydrofuran (6 ml) and water (4 ml) was added sodium hydrogen carbonate (12 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to give the title compound as white amorphous (74 mg, quantitative). Example 4

リン酸 2， 6—ジクロ口— 4一 [N— ( 3 _ェチル _ 5—ジェチルスル ファモイルー 2—メトキシフエニル） 力ルバモイル] フエニルの合成 工程 7)  Synthesis of 2,6-dichlorophosphoric acid-41- [N- (3_ethyl_5-5-ethylethylsulfamoyl-2-methoxyphenyl) pothambamoyl] phenyl Step 7)

Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0002

1) 前述の実施例 1で得られた化合物 （74mg) のテトラヒドロフラ ン （5m l ) 溶液に、 水素化ナトリウム （20mg) 及びテトラベンジルピ 口ホスフェート （ 1 7 lmg) を加え、 室温中終夜攪拌した。 反応液に水を 94 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を分取用薄層クロ マトグラフィ一 （PTLC) (展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製することにより淡黄色油状物の化合物 （7. 88 g、 収率 61 %) を 得た。 1) To a solution of the compound obtained in Example 1 (74 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) was added sodium hydride (20 mg) and tetrabenzylpivophosphate (17 lmg), and the mixture was stirred at room temperature overnight. . Water to the reaction solution 94 In addition, extraction was performed with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated saline solution, and dried with sodium sulfate. After drying and concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by preparative thin layer chromatography (PTLC) (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give the compound (7) as a pale yellow oil. . 88 g, 61% yield).

2) 上記 1) で得られた化合物 （66mg) のテトラヒドロフラン （5 ml) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 7. 5%パラジウム炭素 （7mg) を加 え、 室温中常圧で水素ガスを添加し、 30分間攪拌した。 反応液をセライト で濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム一酢酸ェチルーへキサ ンで再結晶化することにより淡桃色固体の表題化合物 （34mg、 収率 68 %) を得た。 実施例 5  2) To a solution of the compound (66 mg) obtained in 1) above in tetrahydrofuran (5 ml) was added 7.5% palladium on carbon (7 mg) under an argon atmosphere, and hydrogen gas was added at room temperature and normal pressure. Stirred for minutes. The reaction solution was filtered through celite, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from chloroform-ethyl monoacetate-hexane to give the title compound (34 mg, yield 68%) as a pale pink solid. . Example 5

3, 5—ジクロ口一N ― ( 5 - 2, 3 _ジメト キシフエニル) 一 4ーヒ ドの合成  Synthesis of 3,5-dichroic N- (5-2,3_dimethoxyphenyl) 1-4-hide

工程 3)  Process 3)

Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001

前述の製造例 2で得られた粗生成物 （4. 44 g) のトルエン （30ml ) 溶液にトリェチルァミン （2. 2ml) 及びジフエニルホスホリルアジド (3. 3ml) を加え、 2時間加熱還流した。 放冷後、 室温中べンジルアル コール （1. 91ml) を加え、 終夜加熱還流した。 放冷後、 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N水酸化ナトリウム溶液、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 得られ 95 た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へ キサン 1 ： 4) で精製することにより淡黄色油状物の化合物 （4. 58 g 、 収率 20 %) を得た。 . Triethylamine (2.2 ml) and diphenylphosphoryl azide (3.3 ml) were added to a toluene (30 ml) solution of the crude product (4.44 g) obtained in Production Example 2 described above, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, benzyl alcohol (1.91 ml) was added at room temperature, and the mixture was heated under reflux overnight. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with 1N sodium hydroxide solution, water, and saturated saline. After drying over sodium sulfate, it was concentrated under reduced pressure to obtain The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: hexane 1: 4) to give the compound as a pale yellow oil (4.58 g, yield 20%). .

工程 4)  Process 4)

Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001

上記工程 3) で得られた化合物 （1. 67 g) の酢酸ェチル （30m l) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 10%パラジウム炭素 （162mg) を加え、 室温中常圧で水素ガスを添加し、 3時間攪拌した。 反応液をセライトで濾過 した後、 減圧濃縮することにより白色固体の化合物 （995mg、 収率 87 %) を得た。  To a solution of the compound (1.67 g) obtained in the above step 3) in ethyl acetate (30 ml) was added 10% palladium carbon (162 mg) under an argon atmosphere, and hydrogen gas was added at room temperature and normal pressure. Stirred for hours. The reaction solution was filtered through celite, and concentrated under reduced pressure to obtain a white solid compound (995 mg, yield: 87%).

工程 2)  Process 2)

Figure imgf000099_0002
Figure imgf000099_0002

1) 上記工程 4) で得られた化合物 （179mg) のジクロロメタン （ 15ml) 溶液に、 氷冷下、 ピリジン （0. 15m l) 及び前述の製造例 3 で得られた粗生成物 （257mg) を加え、 室温中終夜攪拌した。 反応液に 水を加え、 有機層を抽出した。 水層をクロ口ホルムで抽出し、 先の有機層と あわせ、 10 %クェン酸水溶液、 水、 1N水酸化ナトリウム溶液、 飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリ 96 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5〜1 ： 2) で精製することにより白色固体の化合物 （2 8 7mg、 収率 81) To a solution of the compound (179 mg) obtained in the above step 4) in dichloromethane (15 ml) was added pyridine (0.15 ml) and the crude product (257 mg) obtained in Production Example 3 described above under ice-cooling. The mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted. The aqueous layer was extracted with chloroform, combined with the previous organic layer, washed with a 10% aqueous solution of citric acid, water, a 1N sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue was Purification by 96-force gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 5-1: 2) yielded a white solid compound (287 mg, yield 8).

2 %) を得た。 2%).

2) 上記 1) で得られた化合物 （284mg) のテトラヒドロフラン （ 2) Compound (284 mg) obtained in 1) above in tetrahydrofuran (

30m l ) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 1 0 %パラジウム炭素 （62mg) を加え、 室温中常圧で水素ガスを添加し、 1 0分間攪拌した。 反応液をセラ イトで濾過した後、 減圧濃縮をした。 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサン で再結晶化することにより白色固体の表題化合物 （223mg、 収率 93 % ) を得た。 実施例 6 30 ml), 10% palladium carbon (62 mg) was added to the solution under an argon atmosphere, hydrogen gas was added at room temperature and normal pressure, and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction solution was filtered through a silica gel and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (223 mg, yield 93%) as a white solid. Example 6

3—クロロー N— ( 5—ジェチルスルファモイル一 2 , 3—ジメトキシフ ェニル) 一 4—ヒドロキシ— 5—ニトロべンズアミ ドの合成  Synthesis of 3-chloro-N- (5-getylsulfamoyl-1,2,3-dimethoxyphenyl) -1-4-hydroxy-5-nitrobenzamide

工程 2)  Process 2)

Figure imgf000100_0001
前述の実施例 5の工程 4) で得られた化合物 （66 1mg) のクロ口ホル ム （1 0m l ) 溶液に、 前述の製造例 4で得られた粗生成物 （5 lmg) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 水及び飽和 食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を 酢酸ェチルーへキサンで再結晶化することにより淡黄色結晶の表題化合物 97
Figure imgf000100_0001
To a solution of the compound (66 1 mg) obtained in the above-mentioned step 4) of Example 5 (66 1 mg) in chloroform (10 ml) was added the crude product (5 lmg) obtained in the above-mentioned Production Example 4; The mixture was refluxed for 2 hours. The reaction solution was diluted with black hole form and washed with water and saturated saline. After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound as pale yellow crystals. 97

( 986mg、 収率 88%) を得た。 実施例 7 (986 mg, yield 88%). Example 7

3， 5—ジクロロー N— [5 ジェチルスルファモイルー 2—メトキシ 3ージメチルァミノフエニル] -4ーヒドロキシベンズアミ ドの合成  Synthesis of 3,5-dichloro-N- [5 getylsulfamoyl-2-methoxy-3-dimethylaminophenyl] -4-hydroxybenzamide

工程 1)  Process 1)

Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001

前述の製造例 5で得られた化合物 （148mg) のテトラヒドロフラン （ 5ml) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 7. 5 %パラジウム炭素 （ 15mg) を加え、 室温中常圧で水素ガスを添加し、 24時間攪拌した。 反応液をセラ イトで濾過した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を減圧濃縮することにより 無色油状物の粗生成物 （156mg) を得た。  7.5% palladium on carbon (15 mg) was added to a solution of the compound (148 mg) obtained in the above Preparation Example 5 in tetrahydrofuran (5 ml) under an argon atmosphere, hydrogen gas was added at room temperature and normal pressure, and the mixture was stirred for 24 hours. did. The reaction solution was filtered through a silica gel and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was concentrated under reduced pressure to obtain a colorless oily crude product (156 mg).

工程 2)  Process 2)

Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0002

1) 上記工程 1) で得られた化合物 （540mg) のジクロロメタン （ 50ml) 溶液に、 氷冷下、 ピリジン （0. 45ml) 及び前述の製造例 3 で得られた粗生成物 （672mg) を加え、 室温中終夜攪拌した。 反応液に 飽和重曹水を加え、 有機層を抽出した。 また、 水層をクロ口ホルムで抽出し 、 先の有機層とあわせ、 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩 98 水で順次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濾過し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸ェチ ル：へキサン = 1 ： 3) で精製することにより無色アモルファスの化合物 （ 1. 0 1 g、 収率 97 %) を得た。 1) To a solution of the compound (540 mg) obtained in the above step 1) in dichloromethane (50 ml) was added pyridine (0.45 ml) and the crude product (672 mg) obtained in Production Example 3 described above under ice-cooling. The mixture was stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted. Further, the aqueous layer was extracted with black-mouthed form, combined with the organic layer, and combined with a 10% aqueous solution of citric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated sodium chloride 98 Washed sequentially with water. After drying over sodium sulfate, the mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The colorless amorphous compound (1.01 g, yield 97%) was obtained by purifying the obtained residue by silica gel gel chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 3). Obtained.

2) 上記 1) で得られた化合物 （1. O l g) のトルエン （20m l) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 （2 Om 1 ) を加え、 80°Cで 2時間加熱攪拌し た。 減圧濃縮後、 トルエンで共沸し、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサン で再結晶することにより白色固体の表題化合物 （812mg、 収率 95%) を得た。 実施例 8  2) To a solution of the compound (1. Olg) obtained in 1) above in toluene (20 ml) was added trifluoroacetic acid (2 Om 1), and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 2 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was azeotroped with toluene, and the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (812 mg, yield 95%) as a white solid. Example 8

カリウム 2， 6 ジクロロ一 4— [N- ( 5 - — 2—メトキシー 3 ジメチルァミノフエニル) 力ルバモイル] フエノキシ ドの合成  Synthesis of potassium 2,6-dichloro-1- 4- [N- (5 --- 2-methoxy-3-dimethylaminophenyl) -potamoyl] phenoxide

工程 7)  Process 7)

Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0001

前述の実施例 7で得られた化合物 （1 51mg) のテトラヒドロフラン （ 6m l) 、 メタノール （2m l) 及び水 （4ml) 混合溶液に、 炭酸水素力 リウム （29mg) を加え、 室温中 3時間攪拌した。 攪拌後、 反応液を減圧 濃縮し、 乾燥することにより橙色アモルファスの表題化合物 （234mg、 収率 99 %) を得た。 99 実施例 9 To a mixed solution of the compound obtained in Example 7 (151 mg) in tetrahydrofuran (6 ml), methanol (2 ml) and water (4 ml) was added potassium hydrogen carbonate (29 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. After stirring, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dried to obtain the title compound as orange amorphous (234 mg, yield 99%). 99 Example 9

N- (3—ブロモ— 5—ジェチルスルファモイルー 2—メトキシフエニル ) — 3， 5—ジクロ口— 4ーヒドロキシベンズアミドの合成  Synthesis of N- (3-bromo-5-getylsulfamoyl-2-methoxyphenyl) —3,5-dichroc—4-hydroxybenzamide

工程 1)  Process 1)

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Figure imgf000103_0001

前述の製造例 6で得られた化合物 （ 1 84mg) のエタノール （5m l ) 溶液に、 塩化スズ （ I I ) 二水和物 （5 6 5mg) を加え、 0. 5時間加熱 還流した。 加熱還流後、 反応液を減圧濃縮し、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより黄色油状物の粗生成物 （ 1 7 2mg) を得た。  To a solution of the compound (184 mg) obtained in Production Example 6 above in ethanol (5 ml) was added tin chloride (II) dihydrate (565 mg), and the mixture was heated under reflux for 0.5 hour. After heating under reflux, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 4N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product as a yellow oil (172 mg).

工程 2)  Process 2)

Figure imgf000103_0002
Figure imgf000103_0002

1) 上記工程 1) で得られた化合物及び前述の製造例 3で得られた粗生 成物を用いて、 前述の実施例 5の工程 2) の 1) と同様に処理することによ り白色固体の化合物 （収率 72 %) を得た。  1) By treating the compound obtained in the above step 1) and the crude product obtained in the above-mentioned Production Example 3 in the same manner as in the step 2) 1) of the above-mentioned Example 5 A white solid compound (72% yield) was obtained.

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 5の工程 2) の 2 ) と同様に処理することにより白色固体の表題化合物 （収率 84%) を得た 100 2) The title compound (yield 84%) was obtained as a white solid by treating the compound obtained in 1) above in the same manner as in 2) of step 2) of Example 5 described above. 100

実施例 1 o Example 1 o

N— （3—ブロモー 5 - — 2—メトキシフエ二ル ) — 3—クロロー 4ーヒドロキシ 5—二 ドの合成  Synthesis of N— (3-bromo-5-—2-methoxyphenyl) —3-chloro-4-hydroxy-5-dide

工程 2)  Process 2)

Figure imgf000104_0001
前述の実施例 5の工程 1 ) で得られた化合物及び前述の製造例 4で得られ た粗生成物を用いて、 前述の実施例 6と同様に処理することにより黄色固体 の表題化合物 （収率 66 %) を得た。 実施例 1 1
Figure imgf000104_0001
The title compound (yield) as a yellow solid was obtained by treating the compound obtained in step 1) of Example 5 above and the crude product obtained in Production Example 4 in the same manner as in Example 6 above. Rate 66%). Example 1 1

カリウム 4一 [N— （ 3—プロモ— 5—ジェチルスルファモイル— 2— メトキシフエ二ル） 力ルバモイル] — 2—クロ口一 6 _ニトロフエノキシド の合成  Potassium 4- [N- (3-Promo-5-Getylsulfamoyl-2-Methoxyphenyl) Power Lubamoyl] — Synthesis of 2-Chloro-6-nitrophenoxide

工程 7 ) Process 7)

Figure imgf000104_0002
101 前述の実施例 1 0で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 2と同様に処 理することにより橙色固体の表題化合物 （定量的） を得た。 実施例 12
Figure imgf000104_0002
101 The title compound (quantitative) was obtained as an orange solid by treating in the same manner as in Example 2 using the compound obtained in Example 10 described above. Example 12

ナトリウム 4— [N— （3—プロモー 5—ジェチルスルファモイルー 2 —メトキシフエ二ル） 力ルバモイル] 一 2—クロロー 6—ニトロフエノキシ ドの合成  Sodium 4- [N- (3-promo 5- getylsulfamoyl-2-methoxymethoxy) rubamoyl] Synthesis of 1-2-chloro-6-nitrophenoxide

工程 7)  Process 7)

Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0001

前述の実施例 1 0で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 3と同様に処 理することにより橙色固体の表題化合物 （定量的） を得た。 実施例 13  The title compound (quantitative) was obtained as an orange solid by treating in the same manner as in Example 3 using the compound obtained in Example 10 described above. Example 13

3 _クロ口— N— [5— [N—ェチルー N— (2 , 2, 2 トリフルォロ ェチル） スルファモイル] — 2 , 3—ジメトキシフエ二ル] 4ーヒドロキ シ— 5—二トロべンズアミドの合成  3 _ Cloth — N— [5— [N-ethyl-N— (2,2,2 trifluoroethyl) sulfamoyl] —2,3-Dimethoxyphenyl] 4-Hydroxy-5-Nitrobenzamide

工程 3)  Process 3)

Figure imgf000105_0002
102 前述の製造例 7で得られた化合物及びべンジルアルコールを用いて、 前述 の実施例 5の工程 3 ) と同様に処理することにより無色油状物の粗生成物を 得た。
Figure imgf000105_0002
102 The compound obtained in Production Example 7 and benzyl alcohol were treated in the same manner as in the step 3) of Example 5 to obtain a colorless oily crude product.

工程 4)  Process 4)

Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0001

上記工程 3) で得られた粗生成物を用いて、 前述の実施例 5の工程 4) と 同様に処理することにより無色油状物の化合物 （収率 7 2 %) を得た。 工程 2)  The crude product obtained in the above step 3) was treated in the same manner as in the above step 4) of Example 5 to obtain a colorless oily compound (72% yield). Process 2)

Figure imgf000106_0002
上記工程 4) で得られた化合物及び前述の製造例 4で得られた粗生成物を 用いて、 前述の実施例 6と同様に処理することにより淡黄色固体の表題化合 物 （収率 9 5 %) を得た。 実施例 14
Figure imgf000106_0002
The title compound (yield 95) was obtained by treating the compound obtained in the above step 4) and the crude product obtained in the above-mentioned Production Example 4 in the same manner as in the above-mentioned Example 6 (yield 95%). %). Example 14

3—クロ口— N— [5— [N—ェチル—N— (2—フルォロェチル） スル ファモイル] — 2， 3—ジメトキシフエニル] —4—ヒドロキシ— 5—ニト 103 口べンズアミドの合成 N- [5-N-ethyl-N- (2-fluoroethyl) sulfamoyl] —2,3-dimethoxyphenyl] —4-hydroxy-5-nit 103 Synthesis of Benzamide

工程 3) Process 3)

Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0001

前述の製造例 8で得られた化合物及びべンジルアルコールを用いて、 前述 の実施例 5の工程 3 ) と同様に処理することにより無色油状物の粗生成物を 得た。  The colorless oily crude product was obtained by treating the compound obtained in Production Example 8 and benzyl alcohol in the same manner as in Step 3) of Example 5 described above.

工程 4) Process 4)

Figure imgf000107_0002
Figure imgf000107_0002

上記工程 3) で得られた粗生成物を用いて、 前述の実施例 5の工程 4) と 同様に処理することにより無色油状物の化合物 (収率 5 9 %) を得た。 工程 2)

Figure imgf000107_0003
104 上記工程 4 ) で得られた化合物及び前述の製造例 4で得られた粗生成物を 用いて、 前述の実施例 6と同様に処理することにより淡黄色固体の表題化合 物 （収率 90 %) を得た。 実施例 1 5 The crude product obtained in the above step 3) was treated in the same manner as in the above step 4) of Example 5 to obtain a colorless oily compound (yield 59%). Process 2)
Figure imgf000107_0003
104 Using the compound obtained in the above step 4) and the crude product obtained in the above-mentioned Production Example 4, the title compound (yield: 90%) is obtained by treating in the same manner as in the above-mentioned Example 6. %). Example 15

3—クロ口一 N— [5— [N, N—ビス （2， 2, 2 トリフルォロェチ ル） スルファモイル] 一 2 , 3ージメトキシフエニル] 4ーヒドロキシ一 5—ニトロべンズアミドの合成  Synthesis of 3-N- [5-N-N-bis (2,2,2 trifluoroethyl) sulfamoyl] -12,3-dimethoxyphenyl] 4-hydroxy-15-nitrobenzamide

工程 3)  Process 3)

Figure imgf000108_0001
前述の製造例 9で得られた化合物及びべンジルアルコールを用いて、 前述 の実施例 5の工程 3 ) と同様に処理することにより白色固体の粗生成物を得 た。
Figure imgf000108_0001
The compound obtained in Production Example 9 and benzyl alcohol were treated in the same manner as in Step 3) of Example 5 to obtain a crude product as a white solid.

工程 4)  Process 4)

Figure imgf000108_0002
上記工程 3) で得られた粗生成物を用いて、 前述の実施例 5の工程 4) と 105 同様に処理することにより白色固体の化合物 (収率 5 1 %) を得た < 工程 2)
Figure imgf000108_0002
Using the crude product obtained in the above step 3), the above step 4) of Example 5 was performed. A white solid compound (yield 51%) was obtained by the same treatment as in Step 105. <Step 2)

Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0001

上記工程 4 ) で得られた化合物及び前述の製造例 4で得られた粗生成物を 用いて、 前述の実施例 6と同様に処理することにより淡黄色固体の表題化合 物 （収率 38 %) を得た。 実施例 1 6  The title compound (38% yield) was obtained by treating the compound obtained in the above step 4) and the crude product obtained in the above-mentioned Production Example 4 in the same manner as in the above-mentioned Example 6 (yield 38%). ). Example 16

3 _クロ口一Ν— [5— [Ν, Ν—ビス （2 フルォロェチル) スルファ モイル] 一 2， 3—ジメトキシフエ二ル] — 4 ヒドロキシー 5—二トロべ ンズアミドの合成  3 _Cross-Synthesis of [5- [Ν, Ν-bis (2fluoroethyl) sulfamoyl]-1,2,3-dimethoxyphenyl]-4-hydroxy-5-nitrobenzamide

工程 3)  Process 3)

Figure imgf000109_0002
前述の製造例 1 0で得られた化合物及び t e r t一ブチルアルコールを 用いて、 前述の実施例 5の工程 3) と同檫に処理することにより無色油状物 106 の化合物 （収率 64%) を得た (
Figure imgf000109_0002
A colorless oil was obtained by treating the compound obtained in Production Example 10 described above and tert-butyl alcohol in the same manner as in Step 3) of Example 5 above. 106 compounds (64% yield) were obtained (

工程 4)  Process 4)

Figure imgf000110_0001
上記工程 3) で得られた化合物 （ 1 7 9mg) の酢酸ェチル （3m l ) 溶 液に、 氷冷下、 4 N塩酸一酢酸ェチル （3m l ) を加え、 室温中 2時間攪拌 した。 攪拌後、 反応液を減圧濃縮し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧濃縮することにより無色油状物の化合物 （1 32mg、 収率 9 6 %) を得た。
Figure imgf000110_0001
To a solution of the compound (179 mg) obtained in the above step 3) in ethyl acetate (3 ml) was added 4 N ethyl acetate monohydrochloride (3 ml) under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After stirring, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a colorless oily compound (132 mg, yield: 96%).

工程 2)  Process 2)

Figure imgf000110_0002
Figure imgf000110_0002

上記工程 4 ) で得られた化合物及び前述の製造例 4で得られた粗生成物を 用いて、 前述の実施例 6と同様に処理することにより淡黄色固体の表題化合 物 （収率 8 0 %) を得た。 107 実施例 1 7 The title compound (yield: 80) was obtained by treating the compound obtained in the above step 4) and the crude product obtained in the above-mentioned Production Example 4 in the same manner as in the above-mentioned Example 6. %). 107 Example 17

3—クロ口 _N— （5 - - 2—メトキシー 3—メ トキシカルポニルフエニル） 4—ヒドロキシー 5—ニトロべンズアミドの 合成  Synthesis of 3-hydroxy _N— (5--2-methoxy-3-methoxyethoxycarbonyl) 4-hydroxy-5-nitrobenzamide

工程 1)  Process 1)

Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0001

前述の製造例 1 2で得られた化合物のエタノール （1 2m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （6m l ) 及び水 （3m l ) の混合溶液に、 還元鉄 （7 Omg) 及び塩化アンモニア （62mg) を加え、 終夜加熱還流した。 加熱還流後、 反応液をセライトで濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチ ルに溶解し、 水及び飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 濾過し、 減圧濃縮することにより黄色油状物の粗生成物 （72mg ) を得た。  To a mixed solution of ethanol (12 ml), tetrahydrofuran (6 ml) and water (3 ml) of the compound obtained in Production Example 12 described above, reduced iron (7 Omg) and ammonia chloride (62 mg) were added. Heated to reflux overnight. After heating under reflux, the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After drying, filtration and concentration under reduced pressure gave a crude product (72 mg) as a yellow oil.

工程 2)  Process 2)

Figure imgf000111_0002
上記工程 1 ) で得られた化合物及び前述の製造例 4で得られた粗生成物を 用いて、 前述の実施例 6と同様に処理することにより黄土色固体の表題化合 108 物 （収率 7 1 % ) を得た。 実施例 1 8
Figure imgf000111_0002
The compound obtained in the above step 1) and the crude product obtained in the above-mentioned Production Example 4 were treated in the same manner as in the above-mentioned Example 6 to give the title compound as an ocher solid. 108 products (71% yield) were obtained. Example 18

3—クロ口— N— ( 3 _エトキシカルポニル _ 5 ジェチルスルファモイ ル— 2—メトキシフエニル） 一 4—ヒドロキシ _ 5 ニトロべンズアミドの 合成  Synthesis of N- (3-ethoxycarbonyl_5 getylsulfamoyl-2-methoxyphenyl) -1,4-hydroxy_5 nitrobenzamide

工程 1 )  Process 1)

Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0001

前述の製造例 1 3で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 1 7の工程 1 ) と同様に処理することにより黄色油状物の粗生成物を得た。  The compound obtained in Production Example 13 was treated in the same manner as in Step 1) of Example 17 to obtain a crude product as a yellow oil.

工程 2 )  Process 2)

Figure imgf000112_0002
上記工程 1 ) で得られた化合物及び前述の製造例 4で得られた粗生成物を 用いて、 前述の実施例 6と同様に処理することにより黄土色固体の表題化合 物 （収率 8 9 % ) を得た。 実施例 1 9 109
Figure imgf000112_0002
The compound obtained in the above step 1) and the crude product obtained in the above-mentioned Production Example 4 were treated in the same manner as in the above-mentioned Example 6 to give the title compound as an ocher solid (yield 89 %). Example 19 109

N - （3一力ルポキシー 5一ジェチルスルファモイル— 2—メトキシフエ ニル） _ 3—クロロー 4—ヒドロキシ— 5—ニトロべンズアミドの合成 Synthesis of N- (3-hydroxy-5-ethylethylsulfamoyl-2-methoxyphenyl) _3-chloro-4-hydroxy-5-nitrobenzamide

Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0001

前述の実施例 1 8で得られた化合物 （2 1 5mg) のテトラヒドロフラン (4m l ) 及びメタノール （4m l ) 混合溶液に、 4 N水酸化リチウム水溶 液 （ 1m l ) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 反応液を減圧濃縮し、 1 N塩酸を加え、 析出した結晶を濾過した。 得られた結晶を水洗後、 減圧乾 燥することにより黄色固体の表題化合物 （1 7 8mg、 収率 87 %) を得た  To a mixed solution of the compound (2 15 mg) obtained in Example 18 above in tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was added a 4 N aqueous solution of lithium hydroxide (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. did. After stirring, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1 N hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were filtered. The obtained crystals were washed with water and dried under reduced pressure to give the title compound (178 mg, yield 87%) as a yellow solid.

実施例 20 Example 20

3—クロロー N— （5—ジ， _ 2—メトキシー 3—ジ メチルカルバモイルフエニル） 4—ヒドロキシ一 5—ニトロべンズアミド の合成  Synthesis of 3-Chloro-N- (5-di, _2-methoxy-3-dimethylcarbamoylphenyl) 4-hydroxy-1-5-nitrobenzamide

工程 1)  Process 1)

Figure imgf000113_0002
Figure imgf000113_0002

前述の製造例 14で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 1 7の工程 1 ) と同様に処理することにより黄色固体の化合物 （収率 96 %) を得た。 工程 2) 1 10

Figure imgf000114_0001
上記工程 1 ) で得られた化合物及び前述の製造例 4で得られた粗生成物を 用いて、 前述の実施例 6と同様に処理することにより黄色固体の表題化合物 (収率 8 8 % ) を得た。 実施例 2 1 The compound obtained in Production Example 14 described above was treated in the same manner as in Step 1) of Example 17 to obtain a yellow solid compound (96% yield). Process 2) 1 10
Figure imgf000114_0001
The title compound (yield 88%) was obtained by treating the compound obtained in the above step 1) and the crude product obtained in the above-mentioned Production Example 4 in the same manner as in the above-mentioned Example 6 as in the above-mentioned Example 6. I got Example 2 1

3—クロロー N— ( 5—ジェチルスルファモイルー 2—メトキシー 3—メ チルカルバモイルフエ二ル） 一 4ーヒドロキシ— 5—二トロべンズアミドの 合成  Synthesis of 3-chloro-N- (5-methylacetylsulfamoyl-2-methoxy-3-methylmethylcarbamoylphenyl) -1-hydroxy-5-nitrobenzamide

工程 1 )  Process 1)

Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0002

前述の製造例 1 5で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 1 7の工程 ) と同様に処理することにより白色固体の粗生成物を得た。  The compound obtained in the above-mentioned Production Example 15 was treated in the same manner as in the above-mentioned Example 17) to obtain a crude product as a white solid.

工程 2 ) 111

Figure imgf000115_0001
上記工程 1 ) で得られた化合物及び前述の製造例 4で得られた粗生成物を 用いて、 前述の実施例 6と同様に処理することにより黄土色固体の表題化合 物 （収率 7 6 %) 得た。 実施例 22 Process 2) 111
Figure imgf000115_0001
The compound obtained in the above step 1) and the crude product obtained in the above-mentioned Production Example 4 were treated in the same manner as in the above-mentioned Example 6 to give the title compound as an ocher solid (yield 76 %) Obtained. Example 22

N- (3一力ルバモイルー 5一ジェチルスルファモイルー 2—メトキシフ 工ニル） 一 3 _クロ口— 4—ヒドロキシー 5—ニトロべンズアミドの合成 工程 1)  Synthesis of N- (3-hydroxyrubbamoyl-5-getylsulfamoyl-2-methoxyphenyl) 1-3_clo mouth-4-hydroxy-5-nitrobenzamide Step 1)

Figure imgf000115_0002
Figure imgf000115_0002

前述の製造例 1 6で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 1 7の工程 1 ) と同様に処理することにより白色固体の粗生成物を得た。  The compound obtained in the above-mentioned Production Example 16 was treated in the same manner as in Step 1) of the above-mentioned Example 17 to obtain a crude product as a white solid.

工程 2) 112

Figure imgf000116_0001
上記工程 1 ) で得られた化合物及び前述の製造例 4で得られた粗生成物を 用いて、 前述の実施例 6と同様に処理することにより白色固体の表題化合物 (収率 6 6 % ) を得た。 実施例 2 3 Process 2) 112
Figure imgf000116_0001
The title compound was obtained as a white solid (yield 66%) by treating the compound obtained in the above step 1) and the crude product obtained in the above-mentioned Production Example 4 in the same manner as in the above-mentioned Example 6. I got Example 2 3

3—クロロー N— （3—シァノー 5 - 一 2—メ卜 キシフエニル） 一 4ーヒドロキシ— 5—二 ドの合成  Synthesis of 3-chloro-N- (3-cyano 5-1-2-methoxyphenyl) 1-4-hydroxy-5-dide

工程 1 )  Process 1)

Figure imgf000116_0002
Figure imgf000116_0002

前述の製造例 1 7で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 1 7の工程 1 ) と同様に処理することにより黄色油状物の粗生成物を得た。  The compound obtained in the above-mentioned Production Example 17 was treated in the same manner as in the above-mentioned step 1) of Example 17 to obtain a crude product as a yellow oil.

工程 2 ) 113

Figure imgf000117_0001
上記工程 1 ) で得られた化合物及び前述の製造例 4で得られた粗生成物を 用いて、 前述の実施例 6と同様に処理することにより黄色固体の表題化合物 (収率 3 9 %) を得た。 実施例 24 Process 2) 113
Figure imgf000117_0001
The title compound was obtained as a yellow solid (yield: 39%) by treating the compound obtained in the above step 1) and the crude product obtained in the above-mentioned Production Example 4 in the same manner as in the above-mentioned Example 6. I got Example 24

N- [3—ブロモ— 5 (N—ェチル _N—メトキシスルファモイル） 2—メ卜キシフエニル] 3—クロ口一 4—ヒドロキシー 5 _二  N- [3-Bromo-5 (N-ethyl_N-methoxysulfamoyl) 2-methoxyphenyl] 3-chloro-1-hydroxy-5

アミドの合成 Synthesis of amide

工程 1)  Process 1)

Figure imgf000117_0002
Figure imgf000117_0002

前述の製造例 1 8で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 9の工程 1) と同様に処理することにより淡黄色油状物の化合物 （収率 84%) を得た。 工程 2 ) 114 The compound obtained in the above-mentioned Production Example 18 was treated in the same manner as in the above-mentioned step 1) of Example 9 to obtain a pale yellow oily compound (yield: 84%). Process 2) 114

Figure imgf000118_0001
上記工程 1 ) で得られた化合物及び前述の製造例 4で得られた粗生成物を 用いて、 前述の実施例 6と同様に処理することによりべ一ジュ色固体の表題 化合物 （収率 84%) を得た。 実施例 2 5
Figure imgf000118_0001
The title compound (yield: 84) was obtained by treating the compound obtained in the above step 1) and the crude product obtained in the above-mentioned Production Example 4 in the same manner as in the above-mentioned Example 6. %). Example 2 5

N— ( 3—ブロモ _ 5一ジェチルスルファモイルー 2—メトキシフエニル ) — 3—クロ口— 4—ヒドロキシ— 5—メチルスルホニルァミノべンズアミ ドの合成  Synthesis of N- (3-bromo-5-ethyl-ethylsulfamoyl-2-methoxyphenyl) -3-chloro- 4-hydroxy-5-methylsulfonylaminobenzamide

工程 2)  Process 2)

Figure imgf000118_0002
Figure imgf000118_0002

1) 前述の実施例 9の工程 1) で得られた化合物及び 4一べンジルォキ シ— 3— t e r t—ブトキシカルポニルァミノ— 5—クロ口ベンゾィル クロライドを用いて、 前述の実施例 5の工程 2) の 1) と同様に処理するこ とにより淡黄色アモルファスの化合物 （収率 65 %) を得た。  1) Using the compound obtained in the step 1) of the above-mentioned Example 9 and 4-benzodioxy-3-tert-butoxycarponylamino-5-chlorobenzoyl chloride, the step 2 of the above-mentioned Example 5 was carried out. The compound was treated in the same manner as in 1) to obtain a pale yellow amorphous compound (yield 65%).

2) 上記 1) で得られた化合物 （400mg) の酢酸ェチル （3m l ) 115 溶液に、 4 N塩酸一酢酸ェチル （6m l ) を加え、 室温中終夜攪拌した。 析 出した結晶を濾過し、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製することにより無色油状物の化合物 （ 1 2 5mg、 収率 36 %) を得 た。 2) Ethyl acetate (3ml) of the compound (400mg) obtained in 1) above To the 115 solution, 4N ethyl acetate monohydrochloride (6 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitated crystals were filtered, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give a colorless oily compound (125 mg, yield 36%).

工程 9)  Process 9)

Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0001

1) 上記工程 2) で得られた化合物 （146mg) のクロ口ホルム （5 m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 メタンスルホニルクロライド （0. 03m l ) 、 ピ リジン （0. 0 5m l ) 及びジメチルァミノピリジン （触媒量） を加え、 室 温中終夜攪拌した。 攪拌後、 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリゥムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー1) To a solution of the compound (146 mg) obtained in the above step 2) in chloroform (5 ml) was added methanesulfonyl chloride (0.03 ml), pyridine (0.05 ml) and Dimethylaminopyridine (catalytic amount) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After stirring, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citrate, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated saline solution, and dried over sodium sulfate. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography.

(展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) で精製することにより無色ァ モルファスの化合物 （1 04mg、 収率 67 %) を得た。 Purification with (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 1) gave a colorless compound (104 mg, yield 67%).

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 5の工程 2) の 2 ) と同様に処理することによりベージュ色アモルファスの表題化合物 （収率 64%) を得た。 実施例 26  2) The compound obtained in 1) above was treated in the same manner as in 2) of step 2) of Example 5 to give the title compound as beige amorphous (yield 64%). Example 26

N— (3—アミノー 5— 2—メトキシフエ二ル ) — 3 , 5ージクロロ一 4—ヒ ドの合成 116 工程 1 2 ) Synthesis of N— (3-amino-5-2-methoxyphenyl) —3,5-dichloro-14-hide 116 Step 1 2)

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Figure imgf000120_0001

1) 前述の実施例 5の工程 2) の 1 ) と同様にして得られた 4—ベンジ ルォキシ— 3， 5—ジクロロー N— ( 5 _ジェチルスルファモイルー 2—メ トキシ—ニトロフエニル） ベンズアミド （2 1 5mg) のエタノール （ 1 2 m l ) 、 テトラヒドロフラン （4m l ) 及び水 （4m l ) 混合溶液に、 亜二 チオン酸ナトリウム （3 2 1mg) を加え、 2 0分間加熱還流した。 加熱還 流後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製することにより白色固体 の化合物 （9 5mg、 収率 46 %) を得た。 1) 4-Benzyloxy-3,5-dichloro-N— (5_getylsulfamoyl-2-methoxy-nitrophenyl) benzamide obtained in the same manner as 1) in step 2) of Example 5 To a mixed solution of 215 mg) of ethanol (12 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and water (4 ml) was added sodium dithionite (321 mg), and the mixture was heated under reflux for 20 minutes. After heating under reflux, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give a white solid compound (95 mg, yield 46%). I got

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 5の工程 2) の 2 ) と同様に処理することにより淡黄色固体の表題化合物 (収率 9 9 %) を得 た。 実施例 2 7  2) The compound obtained in 1) was treated in the same manner as in 2) of step 2) of Example 5 to give the title compound as a pale yellow solid (yield 9.9%). Example 2 7

N— (3—ブロモー 5 _ - 2—メトキシフエニル ) _ 3 _クロ口 _ 4ーヒドロキシ _ 5 エトキシカルポニルベンズアミドの 合成  Synthesis of N- (3-bromo-5--2-methoxyphenyl) _3_cloth_4-hydroxy_5 ethoxycarponylbenzamide

工程 2) 117

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Process 2) 117
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1 ) 前述の実施例 9の工程 1 ) で得られた化合物及び 4—ベンジルォキ シ一 3— t e r t—ブトキシカルボニル— 5—クロ口ベンゾィル クロラ イドを用いて、 前述の実施例 5の工程 2) の 1) と同様に処理することによ り無色結晶の化合物 （収率 7 3 %) を得た。  1) Using the compound obtained in the step 1) of the above-mentioned Example 9 and 4-benzyloxy-3-tert-butoxycarbonyl-5-chlorobenzoyl chloride, the compound of the above-mentioned Step 2) of the Example 5 was used. By treating in the same manner as in 1), a compound of colorless crystals (yield 73%) was obtained.

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 25の工程 2) の 2) と同様に処理することにより白色固体の化合物 （収率 78 %) を得た 工程 1 0)  2) A white solid compound (78% yield) was obtained by treating the compound obtained in 1) above in the same manner as in 2) of step 2) of Example 25, step 10).

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Figure imgf000121_0002

1) 上記工程 2) で得られた化合物を用いて、 前述の製造例 1 3と同様 に処理することにより白色固体の化合物 （収率 47 %) を得た。 1) The compound obtained in the above step 2) was treated in the same manner as in Production Example 13 to obtain a white solid compound (47% yield).

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 5の工程 2) の 2 ) と同様に処理することにより白色の表題化合物 （収率 8 9 %) を得た。 実施例 28  2) The compound obtained in 1) above was treated in the same manner as in 2) of step 2) of Example 5 to give a white title compound (89% yield). Example 28

3— t e r t—ブトキシカルポ二ルー 5—クロ口— N ( 5—ジェチルス ルファモイルー 2, 3—ジメトキシフエ二ル） 一 4ーヒ  3—t e rt—butoxycarponeru 5—black mouth—N (5—jetyls rufamoyl 2,3-dimethoxyphenyl) 1-4

ドの合成 118 工程 2) Compound 118 Step 2)

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Figure imgf000122_0001

1) 前述の実施例 5の工程 4) で得られた化合物及び 4一べンジルォキ シー 3— t e r t—ブトキシカルポニル一 5—クロ口ベンゾィル クロラ イドを用いて、 前述の実施例 5の工程 2) の 1) と同様に処理することによ り無色アモルファスの化合物 （収率 80 %) を得た。 1) Using the compound obtained in the step 4) of the above-mentioned Example 5 and 4-benzoyloxy 3-tert-butoxycarponyl-1-5-cyclopentyl benzoyl chloride, the above-mentioned A colorless amorphous compound (80% yield) was obtained by the same treatment as in 1).

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 5の工程 2) の 2) と同様に処理することにより白色の表題化合物 （収率 87 %) を得た。 実施例 2 9  2) The compound obtained in 1) above was treated in the same manner as in 2) of step 2) of Example 5 to give a white title compound (87% yield). Example 2 9

3—力ルポキシ— 5—クロ口— N— （5—ジェチルスルファモイルー 2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 4—ヒドロキシベンズアミドの合成  Synthesis of 3-hydroxypropyl-5-chloro-N- (5-getylsulfamoyl-2,3-dimethoxyphenyl) -1,4-hydroxybenzamide

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Figure imgf000122_0002

前述の実施例 28で得られた化合物 （87mg) をトリフルォロ酢酸 （3 m l ) に溶解し、 室温中 1. 5時間攪拌した。 攪拌後、 減圧濃縮し、 トルェ ンで共沸した。 その後、 へキサンーテトラヒドロフランから再結晶すること により無色結晶の表題化合物 （7 6mg、 収率 98 %) を得た。 119 実施例 30 The compound (87 mg) obtained in Example 28 was dissolved in trifluoroacetic acid (3 ml) and stirred at room temperature for 1.5 hours. After stirring, the mixture was concentrated under reduced pressure and azeotroped with toluene. Thereafter, recrystallization from hexane-tetrahydrofuran gave the title compound (76 mg, yield 98%) as colorless crystals. 119 Example 30

3—クロロー N— (5—ジェチルスルファモイルー 2, 3 ジメトキシフ ェニル） 一 4—ヒドロキシー 5—メトキシカルポ二 ドの合成  Synthesis of 3-chloro-N- (5-getylsulfamoyl-2,3-dimethoxyphenyl) -1-4-hydroxy-5-methoxycarboxide

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Figure imgf000123_0001

前述の実施例 2 9で得られた化合物 （58mg) のメタノール （10m l ) 溶液に、 濃硫酸 （0. 0 5m l ) を加え、 終夜加熱還流した。 加熱還流後 、 反応液を減圧濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣を PLTCで精製 することにより黄土色固体の表題化合物 （5mg、 収率 8 %) を得た。 実施例 3 1  To a solution of the compound obtained in Example 29 (58 mg) in methanol (10 ml) was added concentrated sulfuric acid (0.05 ml), and the mixture was heated under reflux overnight. After heating under reflux, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by PLTC to give the title compound (5 mg, yield 8%) as an ocher solid. Example 3 1

3, 5—ジクロロー N ( 3ーェチルー 5 一 2 ーメチルチオフエニル） 4ーヒ ドの合成  Synthesis of 3,5-dichloro-N (3-ethyl-5-1-2-methylthiophenyl) 4-hide

工程 2)  Process 2)

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Figure imgf000123_0002

1) 前述の実施例 7の工程 1) と同様にして得られた 3—アミノー 5— ェチルー N, N—ジェチルー 4ーメチルチオベンゼンスルホンアミド及び前 述の製造例 3で得られた粗生成物を用いて、 前述の実施例 7の工程 2) の 1 120 1) The 3-amino-5-ethyl-N, N-ethyl-4-methylthiobenzenesulfonamide obtained in the same manner as in the step 1) of Example 7 and the crude product obtained in Production Example 3 described above were used. Using Step 1) of Step 7 of Example 7 described above 120

) と同様に処理することにより無色結晶の化合物 （収率 89%) を得た。 ) To give a compound as colorless crystals (89% yield).

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 7の工程 2) の 2) と同様に処理することにより無色結晶の表題化合物 （収率 95%) を得 た。 実施例 32  2) The compound obtained in the above 1) was treated in the same manner as in step 2) 2) of Example 7 to give the title compound as colorless crystals (yield 95%). Example 32

3， 5—ジクロロ— N— ( 3—ェチル— 5  3,5-dichloro—N— (3-ethyl-5

ーメチルスルフィニルフエニル) 一 4—ヒ ドの合成 工程 1 1) -Methylsulfinylphenyl) 1-4-Hyd Synthesis Step 1 1)

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Figure imgf000124_0001

1) 前述の実施例 31の工程 2) の 1) で得られた化合物 （44mg) のジクロロメタン （5ml) 溶液に、 氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 （41 mg) を加え、 室温中 2時間攪拌した。 攪拌後、 反応液にチォ硫酸ナトリウ ム （60mg) を加え、 更に室温中 0. 5時間攪拌した。 攪拌後、 水を加え 、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 10 %チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽 和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) で精製することにより無色油状物の化合物 （44mg、 収率 97 %) を得た。  1) To a solution of the compound (44 mg) obtained in Step 2) 1) of Example 31 described above in dichloromethane (5 ml) was added m-chloroperbenzoic acid (41 mg) under ice-cooling, and the mixture was added at room temperature Stir for 2 hours. After stirring, sodium thiosulfate (60 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 0.5 hour. After stirring, water was added, and the mixture was extracted with black-mouthed form. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of sodium thiosulfate, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give a colorless oily compound (44 mg, yield 97%).

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 5の工程 2) の 2) と同様に処理することにより無色結晶の表題化合物 （収率 91 %) を得 た。 121 実施例 33 2) The compound obtained in 1) above was treated in the same manner as in 2) of step 2) of Example 5 to give the title compound as colorless crystals (yield 91%). 121 Example 33

3, 5—ジクロロー N— （3 ェチルー 5 一 2 ーメチルスルホニルフエニル） - 4ーヒ ドの合成 工程 1 1 )  Synthesis of 3,5-dichloro-N- (3-ethyl-1-2-methylsulfonylphenyl) -4-hydrid Step 1 1)

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Figure imgf000125_0001

1) 前述の実施例 3 1の工程 2) の 1) で得られた化合物 （4 Omg) のジクロロメタン （5m l ) 溶液に、 氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 （74 mg) を加え、 50°Cで加熱攪拌した。 攪拌後、 反応液にチォ硫酸ナトリウ ム （68mg) を加え、 更に室温中 0. 5時間攪拌した。 攪拌後、 水を加え 、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 1 0 %チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽 和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) で精製することにより無色結晶の化合物 （3 5mg、 収率 8 3 % ) を得た。 1) To a dichloromethane (5 ml) solution of the compound (4 Omg) obtained in step 2) 1) of Example 3 1 above was added m-chloroperbenzoic acid (74 mg) under ice-cooling. The mixture was heated and stirred at 50 ° C. After stirring, sodium thiosulfate (68 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 0.5 hour. After stirring, water was added, and the mixture was extracted with black-mouthed form. The organic layer was washed with a 10% aqueous sodium thiosulfate solution, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give a colorless crystal compound (35 mg, yield 83%).

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 5の工程 2) の 2) と同様に処理することにより無色結晶の表題化合物 （定量的） を得た。 実施例 34  2) The title compound (quantitative) as colorless crystals was obtained by treating the compound obtained in 1) above in the same manner as in 2) of step 2) of Example 5 described above. Example 34

N- (2—ベンジルォキシー 3—ェチルー 5 - ェニル） — 3, 5—ジクロ口— 4—ヒドロキシベンズアミドの合成  Synthesis of N- (2-benzyloxy-3-ethyl-5-enyl) — 3,5-dichroic — 4-hydroxybenzamide

工程 2) 122 Process 2) 122

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Figure imgf000126_0001

1) 予め合成された 3—アミノー 4—ベンジルォキシ— 5—ェチル— N ， N—ジェチルベンゼンスルホンアミド及び 4—ァセチルォキシ— 3， 5— ジクロロべンゾイルク口ライドを用いて、 前述の実施例 5の工程 2) の 1) と同様に処理することにより乳白色固体の化合物 （収率 59 %) を得た。  1) Using previously synthesized 3-amino-4-benzyloxy-5-ethyl-N, N-getylbenzenesulfonamide and 4-acetyloxy-3,5-dichlorobenzoyl chloride, the above-mentioned Example 5 was used. By treating in the same manner as in 1) of step 2), a compound as a milky white solid (yield 59%) was obtained.

2) 上記 1 ) で得られた化合物 （9 6mg) のメタノール （3m l ) 及 びテトラヒドロフラン （3m l ) 混合溶液に、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 2) To a mixed solution of the compound (96 mg) obtained in 1) above in methanol (3 ml) and tetrahydrofuran (3 ml) was added a 1N aqueous sodium hydroxide solution.

(0. 48 5m l ) を加え、 室温中 3時間攪拌した。 攪拌後、 反応液を減圧 濃縮し、 1 N塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣をへキサン一酢酸ェ チルから再結晶することにより白色アモルファスの表題化合物 （56mg、 収率 63 %) を得た。 実施例 3 5 (0.485 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the stirring, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The obtained residue was recrystallized from hexane monoethyl acetate to give the title compound as a white amorphous substance (56 mg, yield 63%). Example 3 5

N- [ 2 - (2 プチニルォキシ） 3ーェチルー 5—ジェチルスルファ モイルフエニル] 3 , 5—ジクロロ 4ーヒドロキシベンズアミドの合成 工程 6) 123 Synthesis of N- [2- (2-ptynyloxy) -3-ethyl-5-getylsulfamoylphenyl] 3,5-dichloro-4-hydroxybenzamide Step 6) one two Three

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Figure imgf000127_0001

1) 前述の実施例 1の工程 2) で得られた化合物 （ 1 5 Omg) のジメ チルホルムアミド （3m l ) 溶液に、 炭酸カリウム （6 Omg) 及び 1—ブ ロモ— 2—ブチン （0. 032m l ) を加え、 60 °Cで 2時間加熱攪拌した 。 攪拌後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製 することにより乳白色固体の化合物 （1 82mg、 収率 84%) を得た。  1) To a solution of the compound (15 Omg) obtained in the above step 1) of Example 1 in dimethylformamide (3 ml) was added potassium carbonate (6 Omg) and 1-bromo-2-butyne (0. 032 ml) was added, and the mixture was heated with stirring at 60 ° C. for 2 hours. After stirring, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain a milky white solid compound (182 mg, yield: 84%).

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 7の工程 2) の 2) と同様に処理することにより白色アモルファスの表題化合物 （収率 3 7 %) を得た。 実施例 36  2) The compound obtained in 1) above was treated in the same manner as in 2) of step 2) of Example 7 to give the title compound as white amorphous (yield 37%). Example 36

3， 5—ジクロ口一 N [3—ェチルー 2— （2， 2 , 2—トリフルォロ エトキシ） _ 5—ジ、 ェニル] 一 4—ヒドロキシベン ズアミドの合成  Synthesis of 3,5-dichloro-1-N [3-ethyl-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) _5-di-phenyl] -14-hydroxybenzamide

工程 6)  Process 6)

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Figure imgf000127_0002

1) 前述の実施例 1の工程 2) で得られた化合物 （1 5 0mg) のジメ チルホルムアミド （3m l ) 溶液に、 炭酸力リウム （6 Omg) 及びトリフ 124 1) To a solution of the compound (150 mg) obtained in the above step 2) of Example 1 in dimethylformamide (3 ml) was added lithium carbonate (6 Omg) and trifium chloride. 124

'酸 2, 2, 2—トリフルォロェチルエステル （ 1 00 mg) を加え、 6 0°Cで 2時間加熱攪拌した。 攪拌後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) で精製することにより無色ァモルファ スの化合物 （ 1 5 3mg、 収率 67 %) を得た。 'Acid 2,2,2-trifluoroethyl ester (100 mg) was added, and the mixture was heated with stirring at 60 ° C for 2 hours. After stirring, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give a colorless compound (153 mg, yield 67%).

2) 上記 1) で得られた化合物を用いて、 前述の実施例 5の工程 2) の 2) と同様に処理することにより白色アモルファスの表題化合物 （収率 78 %) を得た。 実施例 37  2) The compound obtained in the above 1) was treated in the same manner as in the step 2) 2) in Example 5 to obtain a white amorphous title compound (78% yield). Example 37

3， 5—ジクロロ— N— (3—ェチルー 5—ジェチルー 2 メトキシスル ファモイルフエ二ル） 一 4— ( 1—メトキシカルポ二ルー 2 フエニルェ卜 キシ） ベンズアミドの合成  Synthesis of 3,5-dichloro-N- (3-ethyl-5-ethyl-2methoxysulfamoylphenyl) 1-4- (1-methoxycarbonyl-2-phenylethoxy) benzamide

工程 8)  Process 8)

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Figure imgf000128_0001

前述の実施例 1で得られた化合物 （142mg) のテトラヒドロフラン （ 5m l ) 溶液に、 氷冷下、 ーヒドロキシ— )3—フエニルプロピオン酸メチ ル （54mg) 、 トリフエニルホスフィン (82mg) 及びジェチルァゾジ 力ルポネート （0. 049m l ) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 反 応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 125 展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製することにより無色ァモ ルファスの表題化合物 （1 1 1 mg、 収率 58 %) を得た。 実施例 38 To a solution of the compound obtained in Example 1 (142 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) was added, under ice cooling, methyl hydroxy-) 3-phenylpropionate (54 mg), triphenylphosphine (82 mg) and getylazodi. Luponate (0.049 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography ( Purification with 125 developing solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 1) gave the title compound (111 mg, yield 58%) as a colorless amorphous. Example 38

3， 5—ジクロロ— N— ( 3—ェチル— 5—ジェチルー 2—メトキシスル ファモイルフエ二ル） _4一 （ 1—カルポキシ _ 2—フエ二 ベ ドの合成  Synthesis of 3,5-dichloro-N- (3-ethyl-5-getyl-2-methoxysulfamoylphenyl) _4-one- (1-carboxy_2-phenyl)

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前述の実施例 38で得られた化合物 （79mg) のメタノール （2m l ) 及びテトラヒドロフラン （8m 1 ) 混合溶液に、 氷冷下、 1 N水酸化リチウ ム水溶液 （0. 5m l ) を加え、 室温中 2. 5時間攪拌した。 攪拌後、 反応 液を減圧濃縮し、 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣をへキサン一酢酸 ェチルから再結晶することにより無色結晶の表題化合物 （68mg、 収率 8 8 %) を得た。 実施例 3 9
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To a mixed solution of the compound (79 mg) obtained in Example 38 described above in methanol (2 ml) and tetrahydrofuran (8 ml) was added a 1 N aqueous solution of lithium hydroxide (0.5 ml) under ice-cooling. The mixture was stirred for 2.5 hours. After stirring, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. The obtained residue was recrystallized from hexanemonoethyl acetate to give the title compound (68 mg, yield 88%) as colorless crystals. Example 3 9

3, 5—ジクロ口— N— ( 3—ェチル _ 5—ジェチル— 2—メトキシスル ファモイルフエニル） 一 4一 （2—メトキシカルポニルエトキシ） ベンズァ ミドの合成  Synthesis of 3,5-dichloro-N- (3-ethyl-5-getyl-2-methoxysulfamoylphenyl) 1-41- (2-methoxycarbonylethoxy) benzamide

工程 8) 126 Process 8) 126

Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0001

前述の実施例 1で得られた化合物及び —ヒドロキシプロピオン酸メチ ルを用いて、 前述の実施例 3 7と同様に処理することにより無色油状物の表 題化合物 （収率 1 9 % ) を得た。 実施例 4 0乃至 1 5 0  The title compound as a colorless oil (yield 19%) was obtained by treating the compound obtained in the above-mentioned Example 1 and methyl-hydroxypropionate in the same manner as in the above-mentioned Example 37. Was. Examples 40 to 150

実施例 1乃至 3 9に記載の方法と同様に処理することにより第 3表乃至 第 4 0表の化合物を得た。  The compounds shown in Tables 3 to 40 were obtained by treating in the same manner as described in Examples 1 to 39.

以上、 これらの実施例 1乃至 1 5 0で製造した化合物について、 下記第 3 表乃至第 4 0表に示す。 なお、 上記実施例及び第 3表乃至第 4 0表中におい て、 M eはメチル基を、 E tはェチル基を、 及び B nはベンジル基をそれぞ れ意味するものである。 As described above, the compounds produced in Examples 1 to 150 are shown in Tables 3 to 40 below. In the above examples and Tables 3 to 40, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, and Bn represents a benzyl group.

127 127

第 3表Table 3

Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0001

差替え用紙〈規則 2( 128 Replacement paper <Rule 2 ( 128

第 4表Table 4

Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0001

差替 え 用 紙 規則 2( 129 第 5表Replacement paper Rule 2 ( 129 Table 5

Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0001

差替 え 用 紙 規則 2( 130 第 6表Replacement paper Rule 2 ( 130 Table 6

Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0001

差替 え 用 紙（規則 2f 131 第 7表Replacement paper (Rule 2f 131 Table 7

Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001

差替 え 用 紙 規則 2( .132 Replacement paper Rule 2 ( .132

第 8表Table 8

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Figure imgf000136_0001

差替 え 用 紙 規則 2( 133 Replacement paper Rule 2 ( 133

第 9表Table 9

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差替 え 用 紙 規則 2( 134 Replacement paper Rule 2 ( 134

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差替 え 用 紙 規則 2( 135 Replacement paper Rule 2 ( 135

第丄 1表Table 1

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差替 え 用 紙 規則 2( Replacement paper Rule 2 (

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拏 s I' Halla s I '

9SI 9SI

6ひ麵 OdfAlOd 81.Z9/T0 OAV 137 第 1 3表6Hi OdfAlOd 81.Z9 / T0 OAV 137 Table 13

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差替 え 用 紙（規則 26》 138 第 1 4表Replacement paper (Rule 26) 138 Table 14

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差替 え 用 紙（規則 26》 139 第 1 5表Replacement paper (Rule 26) 139 Table 15

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差替 え 用 紙（規則 26》 140 第 1 6表Replacement paper (Rule 26) 140 Table 16

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差替 え 用 紙（規則 26》 141 第 1 7表Replacement paper (Rule 26) 141 Table 17

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差替 え 用 紙（規則 26》 142 第 1 8表Replacement paper (Rule 26) 142 Table 18

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差替 え 用 紙（規則 26》 143 第 1 9表Replacement paper (Rule 26) 143 Table 19

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差替 え 用 紙（規則 26》

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Replacement paper (Rule 26)
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差替 え 用 紙（規則 26》 Replacement paper (Rule 26)

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i zm i zm

2^1 2 ^ 1

6ひ麵 Odf/ェ:) d 8Ϊ.Ζ9/Ϊ0 OAV 146 6Hi Odf / e :) d 8Ϊ.Ζ9 / Ϊ0 OAV 146

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差替 え 用 紙（規則 26》 147 第 2 3表Replacement paper (Rule 26) 147 Table 23

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差替 え 用 紙（規則 26》 148 第 24表Replacement paper (Rule 26) 148 Table 24

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差替 え 用 紙（規則 26》 Replacement paper (Rule 26)

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拏 s z Halla s z

<6 \ <6 \

6ひ麵 Odf/ェ:) d 8Ϊ.Ζ9/Ϊ0 OAV 150 第 2 6表6 Hi 麵 Odf / ェ :) d 8Ϊ.Ζ9 / Ϊ0 OAV 150 Table 26

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差替 え 用 紙（規則 26》 151 Replacement paper (Rule 26) 151

第 2 7表 Table 27

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差替 え 用 紙（規則 26》 152 第 2 8表Replacement paper (Rule 26) 152 Table 28

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差替 え 用 紙（規則 26》 153 第 2 9表Replacement paper (Rule 26) 153 Table 29

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差替 え 用 紙（規則 26》 154 第 3 0表Replacement paper (Rule 26) 154 Table 30

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差替 え 用 紙（規則 26) 155 第。上：？ SReplacement paper (Rule 26) 155 No. Up:? S

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え 用 紙（規則 26) 156 Paper (Rule 26) 156

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差替 え 用 紙（規則 26》 Replacement paper (Rule 26)

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拏 ε sm Halla ε sm

Ζ9Ι Ζ9Ι

6ひ麵 Odf/ェ:) d IL19/10 ΟΛ\ 6Hi Odf / e :) d IL19 / 10 ΟΛ \

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拏 £Μ  Halla £ Μ

851 851

6ひ麵 Odf/ェ:) d 8Ϊ.Ζ9/Ϊ0 OAV 159 第 3 5表6 Hi 麵 Odf / ェ :) d 8Ϊ.Ζ9 / Ϊ0 OAV 159 Table 35

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差替 え 用 紙（規則 26》 Replacement paper (Rule 26)

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拏 9 £  Halla 9 £

091 091

6ひ麵 Odf/ェ:) d 8Ϊ.Ζ9/Ϊ0 OAV 6 Hi 麵 Odf / ェ :) d 8Ϊ.Ζ9 / Ϊ0 OAV

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I9T  I9T

6ひ麵 Odf/ェ:) d 8Ϊ.Ζ9/Ϊ0 OAV 162 o 3表6 Hi 麵 Odf / ェ :) d 8Ϊ.Ζ9 / Ϊ0 OAV 162 o 3 table

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差替 え 用 紙（規則 26》 163 第 3 9表Replacement paper (Rule 26) 163 Table 39

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差替 え 用 紙（規則 26》 164 第 4 0表Replacement paper (Rule 26) 164 Table 40

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差替 え 用 紙（規則 26》 165
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Replacement paper (Rule 26) 165

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前述の製造例 24で得られた化合物 （1. 6 1 g) 及び前述の製造例 27 で得られた化合物 （5 58mg) をクロ口ホルム （1 5m l ) 及びテトラヒ ドロフラン （5m l ) 混合溶媒に懸濁させ、 2. 5時間加熱還流した。 放冷 後、 反応液を減圧濃縮し、 エタノールで共沸した。 エタノールを加え、 トリ チュレートし、 得られた固体を濾取した。 エタノールで洗浄後、 減圧乾燥す ることにより黄色固体の表題化合物 （1 54mg、 収率 2 %) を得た。 実施例 1 5 2  Compound (1.61 g) obtained in the above-mentioned Preparation Example 24 and compound (558 mg) obtained in the above-mentioned Preparation Example 27 were mixed with a mixed solvent of chloroform (15 ml) and tetrahydrofuran (5 ml). And heated to reflux for 2.5 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and azeotroped with ethanol. Ethanol was added and triturated, and the obtained solid was collected by filtration. After washing with ethanol and drying under reduced pressure, the title compound (154 mg, yield 2%) was obtained as a yellow solid. Example 1 5 2

2— （3， 5—ジクロ口一4—ヒ ノ） 一4—エヂ ルー 5—ジェチルスルファモイルチオフェン一 3 カルボン酸ェチルエス テルの合成  Synthesis of 2- (3,5-dichroic 1-4-hino) 1-4-eul 5-5-ethyl-sulfamoylthiophene-3-ethyl carboxylate

工程 13 ) 166 Process 13) 166

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1) 前述の製造例 25で得られた化合物 （10 Omg) のクロ口ホルム (5ml) 溶液に、 氷冷下、 ピリジン （0. 05ml) 及び前述の製造例 3 で得られた化合物 （1 13mg) を加え、 6時間加熱還流した。 放冷後、 反 応液に水を加え、 有機層を分離し、 水層をクロ口ホルムで抽出した。 有機層 を合わせ、 水、 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (展開溶媒； へキサン：酢酸ェチル = 5. 5 : 1) で精製することにより 黄色油状物の化合物 （105mg、 収率 57 %) を得た。  1) To a solution of the compound (10 Omg) obtained in the above Preparation Example 25 (10 Omg) in chloroform (5 ml) under ice cooling, pyridine (0.05 ml) and the compound obtained in the above Preparation Example 3 (113 mg ) Was added and the mixture was heated under reflux for 6 hours. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layers were combined, washed sequentially with water, a 10% aqueous solution of citric acid, water, and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography- (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 5.5: 1) to give a compound as a yellow oil (105 mg, yield 57%).

2) 上記 1 ) で得られた化合物 （105mg) のトルエン （3m l) 溶 液に、 トリフルォロ酢酸 （0. 66ml ) を加え、 90°Cで 2時間加熱攪拌 した。 放冷後、 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸した。 得られた残渣を へキサン一酢酸ェチルから再結晶することにより白色アモルファスの表題 化合物 （74mg、 収率 82%) を得た。 167 2) To a solution of the compound (105 mg) obtained in 1) above in toluene (3 ml) was added trifluoroacetic acid (0.66 ml), and the mixture was heated and stirred at 90 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and azeotroped with toluene. The obtained residue was recrystallized from ethyl hexane monoacetate to give the title compound (74 mg, yield 82%) as a white amorphous substance. 167

実施例 1 5 3乃至 1 54 Example 15 3 to 1 54

実施例 1 5 1乃至 1 52に記載の方法と同様に処理することにより第 4 1表の化合物を得た。  The compounds shown in Table 41 were obtained by treating in the same manner as described in Examples 15 1 to 152.

以上、 これらの実施例 1 5 1乃至 1 54で製造した化合物について、 下記 第 41表に示す。 なお、 上記実施例及び第 41表中において、 Meはメチル 基を、 E tはェチル基を、 及び B nはベンジル基をそれぞれ意味するもので ある。 As described above, the compounds produced in Examples 151 to 154 are shown in Table 41 below. In the examples and Table 41, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, and Bn represents a benzyl group.

168 168

第 4 1表 Table 41

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差替 え 用 紙（規則 26》 169 また、 これら上記実施例と同様にして下記第 42表乃至第 56表の化合物 (1) 乃至 （1 20) を得た。 なお、 第 42表乃至第 56表中において、 M eはメチル基を、 E tはェチル基を、 及び B nはベンジル基をそれぞれ意味 するものである。 Replacement paper (Rule 26) Further, compounds (1) to (120) shown in Tables 42 to 56 below were obtained in the same manner as in the above Examples. In Tables 42 to 56, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, and Bn represents a benzyl group.

170 170

4 2表 4 2 Table

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差替 え 用 紙（規則 26》 171 Replacement paper (Rule 26) 171

4 3表 4 3 Table

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差替 え 用 紙（規則 26》 172 Replacement paper (Rule 26) 172

第 4 4表 Table 4 4

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差替 え 用 紙（規則 26》 173 第 4 5表Replacement paper (Rule 26) 173 Table 45

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差替 え 用 紙（規則 26》 174 Replacement paper (Rule 26) 174

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差替 え 用 紙（規則 26》 175 4 7表Replacement paper (Rule 26) 175 4 7 table

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差替 え 用 紙（規則 26》 176 第 4 8表Replacement paper (Rule 26) 176 Table 48

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差替 え 用 紙（規則 26》 177 第 4 9表Replacement paper (Rule 26) 177 Table 49

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差替 え 用 紙（規則 26》 178 第 5 0表Replacement paper (Rule 26) 178 Table 50

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差替 え 用 紙（規則 26》 179 Replacement paper (Rule 26) 179

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差替 え 用 紙（規則 26》 L80 第 5 2表Replacement paper (Rule 26) L80 Table 52

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差替 え 用 紙（規則 26》 181 Replacement paper (Rule 26) 181

第 5 3表 Table 53

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差替 え 用 紙（規則 26》 182 Replacement paper (Rule 26) 182

第 5 4表 Table 54

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差替 え 用 紙（規則 26》 183 Replacement paper (Rule 26) 183

5 5表 5 5 Table

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差替 え 用 紙（規則 26》 184 Replacement paper (Rule 26) 184

5 6表 5 6 Table

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差替 え 用 紙（規則 26》 185 Replacement paper (Rule 26) 185

次に本発明化合物の C R F受容体拮抗作用について行った試験結果を示 す。 Next, the results of tests conducted on the CRF receptor antagonism of the compound of the present invention are shown.

(試験例）  (Test example)

試験例 1 ： CRF受容体発現細胞 （6 EF 2 B) 膜画分を用いたインビトロ バインディングアツセィ （binding assay) (S PA法） Test Example 1: In vitro binding assay using CRF receptor-expressing cells (6 EF 2 B) membrane fraction (SPA method)

膜画分の調製： Preparation of membrane fraction:

CRFタイプ I (CRF type I) ( C R F— I ) 受容体を安定して発現する 組換え細胞である 6 E F 2 B細胞 （H e 1 a細胞由来） を E a g 1 e ' s MEM培地 ( 1 0 % F C S、 40 0 g/m 1 G 41 8 , 1/ 1 00 ペニシリン Zストレプトマイシン） で培養し、 ImM EDTAを含む 50 mM T r i s— HC 1 (pH 7. 2) で 1 5— 30分間、 25°Cで処理し た。 以後の操作は 4 °Cで行った。 得られた細胞を 1 0 %ショ糖を含む 5 0 m M T r i s— HC 1 (pH 7. 2) に懸濁し、 ポリ トロン （PT 1 0— 3 5 モデル） で 2 5, 000 r pm、 1 5— 20秒処理 （顕微鏡で確認しな がら 2— 3回） して細胞を破碎した。 ホモジネートを 600 X g、 5分間遠 心し、 その上清を 40, O O O X g、 30分間遠心して得られた沈殿を 5 0 mM T r i s— HC l ( 1 0mM Mg C l 2、 2 mM EGTA) で懸 濁してさらに 40， O O O X g、 30分間遠心して得られた沈殿を膜画分と して用いた。膜画分は 1 mg/m 1 となるように 5 OmM T r i s—HC 1 ( 1 OmM Mg C l 2、 2 mM EGTA, 0. 1 %B SA、 10 0 力 リクレイン ユニット （kallikrein units) /m 1 ァプロチニン （aprotin in) 、 0. ImM バシトラシン （bacitracin) 、 p H 7. 2) に懸濁し、 一 8 0°Cで保存した。 タンパク定量は D C プロテイン アツセィ キット (DC protein assay kit) (B i o— RAD) を用いて行った。 Recombinant 6 EF2B cells (derived from He1a cells), which stably express the CRF type I (CRF-I) receptor, were transformed into Eag1e's MEM medium (1 0% FCS, 400 g / m 1 G 418, 1/100 penicillin Z streptomycin) and 50 mM Tris-HC1 (pH 7.2) containing ImM EDTA for 15-30 minutes. Treated at 25 ° C. Subsequent operations were performed at 4 ° C. The obtained cells were suspended in 50 mM MT ris-HC1 (pH 7.2) containing 10% sucrose, and the suspension was incubated at 25,000 rpm with a polytron (PT10-35 model). The cells were disrupted by treatment for 5-20 seconds (2-3 times while checking with a microscope). The homogenate 600 X g, 5 min Centrifuge Kokoroshi, the supernatant 40, the OOOX g, centrifuged obtained precipitate 30 min 5 0 mM T ris- HC l ( 1 0mM Mg C l 2, 2 mM EGTA) The suspension obtained was further centrifuged at 40, OOOX g for 30 minutes, and the resulting precipitate was used as a membrane fraction. Membrane fraction such that 1 mg / m 1 is 5 OmM T ris-HC 1 ( 1 OmM Mg C l 2, 2 mM EGTA, 0. 1% B SA, 10 0 force Rikurein unit (kallikrein units) / m The cells were suspended in 1 aprotinin, 0. ImM bacitracin, pH 7.2) and stored at 180 ° C. Protein quantification was performed using a DC protein assay kit (Bio-RAD).

S P Aを用いた C R F— I受容体バインディング アツセィ （binding assa 186 y) ： CRF-I receptor binding using SPA 186 y):

評価化合物は DM S Oで 1 OmMの濃度で溶解したものを実験当日に D MS〇で 1 mMに希釈した後、 アツセィ緩衝液で希釈して用いた （DMSO の最終濃度は 1 %以下：無影響量） 。 アツセィ緩衝液の組成は、 1 0 OmM N a C 5mM KC 1、 2mM C a C 12、 0. 1 % B SA、 0. 1 % バシトラシン、 0. 0 5 % F C S及び 5 %ゥマ血清を含む 5 OmM T r i s -HC 1 (p H 7. 7) とした。 反応は 96穴 ォプチプレート (Optiplate) (P a c k a r d) を用い、 検体溶液 50 ^ 1に、 実験当日 に室温で 2時間撹拌 （1 0 r pmにて回転させながら） してプレカップル （ precouple) させた WGA— b e a d s & 膜画分溶液 （ 50 _ 1 00 g 膜画分 Z 1 Omgビーズ （beads) /m 1 ) 50 1を加え、 これに 0 . 4 nM 125 I -Ty r°-h uma n/r a t CRF (NEX— 2 1 6、 D u p o n t NEN) 1 00 / 1を添加し （合計 200 ^ 1 ) 、 25°Cで 3 時間インキュベートして行なった。 なお、 プレカップル （precouple) は 5 OmM T r i s— HC 1緩衝液、 pH7. 2に懸濁したビーズ溶液 （Bead s solution) (20mg m 1 ) を用い、 撹拌終了後、 ビーズ （Beads) を T r i s— H C 1緩衝液で 2回、 ァッセィ緩衝液で 1回遠心 （ 3 , 00 0 r pmX 5分間） して洗浄した。 ト一タル バインディング （total binding ) とノンスぺシフィック バインディング （non- specific binding) 測定用 には検体溶液の代わりにそれぞれアツセィ緩衝液、 最終 1 c o l d human/r a t CRF (C- 3042 ; S I GMA) 溶液を用いた。 インキュベート終了後、 プレートを 2， 500 r pmX 5分間、 23°Cで遠 心した後、 To p c o un t (P a c k a r d) にて光量を測定した。 力 ラー クェンチ （Color quench) の影響はクェンチヤ一 （quencher) として タートラジン （tartrazine) を用いて作成した検量線から補正した。 検体評 価は複数回行なった。 結果を第 5 7表乃至第 60表に示す。 187 The test compound was dissolved in DMSO at a concentration of 1 OmM, diluted to 1 mM with DMS〇 on the day of the experiment, and then diluted with Atssey buffer before use (final concentration of DMSO is 1% or less: no effect) Amount). The composition of Atsusi buffer, 1 0 OmM N a C 5mM KC 1, 2mM C a C 1 2, 0. 1% B SA, 0. 1% bacitracin, 0. 0 5% FCS and 5% © Ma serum 5 OmM Tris-HC1 (pH 7.7). The reaction was performed using a 96-well Optiplate (Packard), mixed with the sample solution 50 ^ 1 at room temperature for 2 hours on the day of the experiment (while rotating at 10 rpm), and precoupled. WGA— beads & membrane fraction solution (50_100 g membrane fraction Z 1 Omg beads (beads) / m 1) 50 1 was added, and 0.4 nM 125 I -Ty r ° -h uma n / rat CRF (NEX-216, Dupont NEN) 100/1 was added (200 ^ 1 in total) and incubated at 25 ° C for 3 hours. The precouple was prepared using a bead solution (20 mg m 1) suspended in 5 OmM Tris-HC1 buffer, pH 7.2. After stirring, the beads were mixed with T The cells were washed by centrifugation twice with ris-HC1 buffer and once with Assay buffer (3,000 rpm x 5 minutes). For assay of total binding and non-specific binding, use Assay buffer and final 1 cold human / rat CRF (C-3042; SI GMA) solution instead of the sample solution, respectively. Using. After completion of the incubation, the plate was centrifuged at 2,500 rpm for 5 minutes at 23 ° C, and the light intensity was measured with a Topcoat (Packard). The effect of the color quench was corrected from a calibration curve created using tartrazine as the quencher. Sample evaluation was performed multiple times. The results are shown in Tables 57 to 60. 187

試験例 2 ：マウス手術ストレスモデル (副腎皮質刺激ホルモン （ACTH) 上昇抑制作用） Test Example 2: Mouse surgery stress model (Adrenal corticotropin (ACTH) elevation inhibitory effect)

使用動物： Animals used:

d dY系雄性マウス （S LC、 7— 8週齢：体重 34— 42 g) を用い た。 動物は入荷後、 温度 23 ±3°C、 湿度 5 5 ± 1 5 %、 1 2時間明暗サイ クル （8 ： 0 0— 20 ： 00)の条件下で予備飼育した。 餌及び水は自由に 摂取させ、 実験当日は実験室に動物を移動した後 1時間以上馴化させてから 用いた。 また、 実験に先立ち、 前日にハンドリング （腹腔内投与時の保定を 1 0 - 1 5秒間） を施し、 ハンドリングストレスに対する馴化を行なった。 使用薬物及び投与方法：  d dY male mice (SLC, 7-8 weeks old: body weight 34-42 g) were used. After arrival, the animals were preliminarily reared under the conditions of a temperature of 23 ± 3 ° C, a humidity of 55 ± 15%, and a 12-hour light / dark cycle (8: 00-20:00). Food and water were available ad libitum. On the day of the experiment, animals were transferred to the laboratory and allowed to acclimate for at least one hour before use. Prior to the experiment, handling was performed the day before (the intraperitoneal administration was maintained for 10 to 15 seconds) to acclimate to handling stress. Drugs used and administration method:

評価検体は生理食塩水 （大塚） 、 5 %マンニトールもしくは 0. I N N aHC〇3/salineに溶解 ·希釈し、 1 0m 1 Zk gの容量で静脈内投与した 。 対照群には同一の溶媒を 1 Om 1 Zk gの容量で静脈内投与した。 Evaluation specimens saline (Otsuka) was dissolved and diluted in 5% mannitol or 0. INN AHC_〇 3 / saline, it was administered intravenously in a volume of 1 0m 1 Zk g. The same solvent was intravenously administered to the control group in a volume of 1 Om 1 Zkg.

実験手続き： Experimental procedure:

マウスにペントバルビタール ナトリウム塩 （2. 5mgZマウス、 i . p. ) を投与して麻酔し、 1 5分後に溶媒もしくは評価検体を 1 Om l Zk gの用量で尾静脈内に投与した。 その 1 0分後に腹部を正中線に沿って切開 し、 約 2分で腸を体外に露出した後、 切開 2. 5分後から 1分かけて、 ED TA 1 0 OmM溶液を通した冷蔵シリンジ （針サイズ 2 5 G) にて腹部大 静脈より 0. 6m lの採血を行った。 手術ストレス非負荷群 （対照群） は溶 媒投与後 1 3— 14分に断頭採血し、 1 0 OmM EDTA20 lを添加 した。 血液はシリコナイズドチューブに入れ、 1 0, 000 r pmX 5分間 、 4°Cで遠心し、 上清 （血漿） の ACTH濃度を日本メジフィジックス社の アレグロ ACTHキットを用いた I RMA法によって測定した。  Mice were anesthetized with pentobarbital sodium salt (2.5 mg Z mouse, ip), and 15 minutes later, a solvent or an evaluation sample was administered into the tail vein at a dose of 1 Oml Zkg. After 10 minutes, the abdomen was incised along the midline, and the intestine was exposed outside the body in about 2 minutes.After the incision, 2.5 minutes later, the chilled syringe was passed through the EDTA10 OmM solution over 1 minute. 0.6 ml of blood was collected from the abdominal vena cava with a needle size of 25 G. In the group not subjected to the operation stress (control group), blood was decapitated 13 to 14 minutes after administration of the solvent, and 20 l of 10 OmM EDTA was added. The blood was placed in a siliconized tube, centrifuged at 10,000 rpm for 5 minutes at 4 ° C, and the ACTH concentration of the supernatant (plasma) was measured by an I RMA method using an Allegro ACTH kit from Nippon MedigiPhysics. .

統計解析： 188 一元配置分散分析後の フィッシャーズ P L SD試験（Fisher's PLSD tes t) (Super ANOVA v.1.11使用）を用いた。 結果を第 57表乃至第 60表に示 す。 試験例 3 ：マウス手術ストレスモデル （コルチコステロン （CORT) 上昇 抑制作用） Statistical analysis: 188 Fisher's PLSD test (using Super ANOVA v.1.11) after one-way analysis of variance was used. The results are shown in Tables 57 to 60. Test Example 3: Mouse surgery stress model (Corticosterone (CORT) elevation inhibitory effect)

使用動物： Animals used:

d d y系雄性マウス （S L C、 7週齢：体重 3 5— 41 g) を用いた。 動 物は入荷後、 温度 2 3 ± 3°C、 湿度 55 ± 1 5 %、 1 2時間明暗サイクル （ 8 : 00 - 2 0 : 0 0)の条件下で予備飼育した。 餌及び水は自由に摂取さ せ、 実験当日は体重測定後に餌を取り除き、 試験直前の摂餌の影響を除外し た。 マウスは実験室に移動した後 1時間以上馴化させてから用いた。 また、 実験に先立ち、 前日にハンドリング （腹腔内投与時の保定を 10— 1 5秒間 ) を施し、 ハンドリングストレスに対する馴化を行なった。 群分けは実験当 日の体重によって行った。  Male ddd strain mice (SLC, 7 weeks old: body weight 35-41 g) were used. After the animals arrived, they were pre-bred under the conditions of a temperature of 23 ± 3 ° C, a humidity of 55 ± 15%, and a 12-hour light / dark cycle (8:00-20: 00). Food and water were available ad libitum, and on the day of the experiment, food was removed after weighing to exclude the effects of food intake immediately before the test. Mice were acclimated for at least 1 hour after moving to the laboratory before use. Prior to the experiment, handling was performed the day before (retention at the time of intraperitoneal administration was 10-15 seconds) to acclimate to handling stress. The groups were divided according to the weight on the day of the experiment.

使用薬物及び投与方法： Drugs used and administration method:

実施例 2の化合物は、 0. I N NaHCC^Zsaline (大塚） で溶解 ·希 釈し、 1 0 m 1 Zk gの容量で静脈内投与した。 対照群には同一の溶媒を 1 0m 1 Zk gの容量で静脈内投与した。  The compound of Example 2 was dissolved and diluted with 0.1 N NaHCC ^ Zsaline (Otsuka), and administered intravenously in a volume of 10 ml of Zkg. The same solvent was intravenously administered to the control group in a volume of 10 ml 1 Zkg.

実験手続き： Experimental procedure:

マウスにベントバルピタール ナトリウム塩 （pentobarbital Na) (2. 5mgZマウス、 i . P. ；)を投与して麻酔し、 20分後に溶媒もしくは評 価検体を 1 0m 1 /k gの用量で尾静脈内に投与した。 その 5分後に腹部を 正中線に沿って切開し、 約 1— 2分で腸を体外に露出した後、 生食で湿らせ た脱脂綿にて腹部を覆い、 乾燥を防いだ。 腹部切開から 30分後に断頭採血 し、 l O OmM EDTA 20 1を添加した氷冷シリコナイズドチュ一 189 ブに入れ、 1 0， O O O r pmX 5分間、 4°Cで遠心し、 上清 （血漿） を分 取し、 — 3 0°Cで分注保存した。 手術侵襲を負荷しないコントロール群は、 溶媒投与後 3 5分に断頭採血した。 （：0 丁濃度は（：01^丁の1 I A測定キ ットであるコルチコステロン ダブル抗体（Corticosterone Double Antibo dy) ( I C N P h a rma c e u t i c a l s , I n c . ) を用いて測 定した。 The mice were anesthetized with bentobarbital sodium salt (pentobarbital Na) (2.5 mgZ mice, i.P .;), and after 20 minutes, the vehicle or the test sample was administered to the tail vein at a dose of 10 ml / kg. Was administered within. Five minutes later, the abdomen was incised along the midline, and the intestine was exposed outside the body in about 1-2 minutes. After that, the abdomen was covered with absorbent cotton moistened with saline and the abdomen was prevented from drying. Decapitated blood was collected 30 minutes after abdominal incision, and ice-cooled siliconized tube with lOOmM EDTA 201 added. The supernatant (plasma) was collected by centrifugation at 4 ° C for 5 minutes at 10 °, OOO r pmX, and stored at −30 ° C. The control group, which was not subjected to surgery, was decapitated and collected 35 minutes after the administration of the solvent. (: The concentration of 0 was measured using a corticosterone double antibody (ICNP harma ceuticals, Inc.), which is a 1 IA measurement kit of (: 01 ^).

統計解析： Statistical analysis:

それぞれの溶媒別に、 一元配置分散分析後のフィッシャ一ズ PL SD試験 (Fisher's PLSD test) (Super ANOVA v.1.11使用）を用いて行った。 結果を 第 5 7表乃至第 6 0表に示す。 For each solvent, a Fisher's PLSD test (using Super ANOVA v.1.11) after one-way ANOVA was used. The results are shown in Tables 57 to 60.

190 5 7表 190 5 7 Table

表 57:試験例  Table 57: Test examples

ACTH 制 CORT 制 実施例 (mg/kg) (mg/kg) ACTH system CORT system Example (mg / kg) (mg / kg)

[試験例 2] [試験例 3 ] [Test Example 2] [Test Example 3]

1 21 8 1 21 8

26 3 o—— 0 n—— ^ π 26 3 o—— 0 n—— ^ π

1 95 1 95

278 1 Π— Π  278 1 Π— Π

1 65  1 65

1 23  one two Three

7 5 7  7 5 7

65  65

Q 1 26  Q 1 26

1 o 57  1 o 57

1 53  1 53

1 5 7  1 5 7

59  59

1 25  1 25

1 52  1 52

1 a 1 55  1 a 1 55

17 236  17 236

23 8 1  23 8 1

31 23 7  31 23 7

35 226  35 226

42 50  42 50

43 77  43 77

44 95  44 95

45 86 191 45 86 191

表 58:試験例 Table 58: Test examples

ACTH上昇抑制 CORT上昇抑制ACTH rise suppression CORT rise suppression

IC50 (nM) IC 50 (nM)

(rag/kg) (mg/kg) [試験例 1 ]  (rag / kg) (mg / kg) [Test Example 1]

[試験例 2] [試験例 3 J [Test Example 2] [Test Example 3 J

1 27 ― ―1 27 ― ―

1 90 ― ―1 90 ― ―

1 9 1 ―1 9 1 ―

1 56 ― ―1 56 ― ―

88 ― ―88 ― ―

238 ― 238 ―

85 ― ― 85 ― ―

24 1 ― ―24 1 ― ―

86 ―86 ―

6 9 ― ―6 9 ― ―

36 ― ―36 ― ―

147 ― ―147 ― ―

5 1 一 ―5 1 1 ―

75 ― ―75 ― ―

1 0 1 ― 1 0 1 ―

1 0 1 ― ―  1 0 1 ― ―

80  80

1 1 8  1 1 8

1 03  1 03

83  83

1 1 1  1 1 1

1 80  1 80

56  56

1 66 192 5 9表 表 59:試験例 1 66 192 5 9 Table Table 59: Test example

Λ i n _L*^ g J rp ΓΠΡ ha¾n¾||Λ i n _L * ^ g J rp ΓΠΡ ha¾n¾ ||

IC50 (nM) IC 50 (nM)

実施例 (mg/kg) (mg/kg) Example (mg / kg) (mg / kg)

[試験例 1 ]  [Test Example 1]

[試験例 2] [試験例 3 ] θ Q O ^ A o ^  [Test Example 2] [Test Example 3] θ Q O ^ A o ^

QO Ο L  QO Ο L

o t  o t

o OQ  o OQ

o Q 1  o Q 1

92 241 92 241

95 240  95 240

96 218  96 218

97 167  97 167

133 204  133 204

151 57  151 57

154 181 154 181

193 第 60表 193 Table 60

表 60:試験例  Table 60: Test examples

Figure imgf000197_0001
試験例 4 ：マウス Major手術侵襲モデルに対する効果
Figure imgf000197_0001
Test Example 4: Effect on invasive mouse major surgery model

ddY系雄マウス （SLC、 8〜9週齢） を、 温度 23±3°C、 室温 55土 15 %、 12時間明暗サイクル （8 : 00— 20 : 00) の条件下で予備飼 育をする。 なお、 餌及び水は自由に摂取させる。 試験当日は、 実験室にマウ スを移動した後 1時間以上馴化させてから、 体重を測定し、 平均体重がほぼ 等しくなるように群分けを行う。  Pre-breed ddY male mice (SLC, 8-9 weeks old) under the conditions of a temperature of 23 ± 3 ° C, a room temperature of 55 soil 15%, and a 12-hour light / dark cycle (8:00 to 20:00) . Food and water are available ad libitum. On the day of the test, move the mouse to the laboratory, acclimatize it for at least one hour, measure the body weight, and perform grouping so that the average body weight is almost equal.

群分けしたそれぞれのマウスにエーテル麻酔をし、 麻酔下で手術直前に 0. 1 N N aHC03ZsaUne又は 10 %DMF i n 0.1N N aHCO 3Zsalineで溶解'希釈した試験化合物を 10ml / k gの容量で尾静脈内又 は皮下投与する。 なお、 対照群 （非手術群） には、 麻酔及び溶媒投与のみを 行う。 その後、 腹部を正中線に沿って切開し、 可動腸管を体外に露出させ、 194 肝臓の左葉を糸で縛り、 切除する。 この腸管を体内に戻し、 縫合糸で縫合す る （一匹当たり 3〜4針） 。 そして、 1. 5時間後又は 4. 5時間後に断頭 採血し、 1 0 Ommo 1 / 1 EDTA 2 5 1を添加した氷冷シリコナ ィズドチューブに入れ、 1 0， 0 00 r pmX 5分間、 4°Cで遠心分離し、 得られた血漿を一 30°Cで保存する。 The ether anesthesia on respective mice were grouped, tail 0. 1 NN aHC0 3 ZsaUne or 10% DMF in 0.1NN aHCO 3 dissolved in Zsaline 'test compounds diluted immediately prior to surgery under anesthesia at a volume of 10 ml / kg Administer intravenously or subcutaneously. In the control group (non-operative group), only anesthesia and vehicle administration are performed. After that, make an incision in the abdomen along the midline to expose the mobile intestinal tract outside the body, 194 The left lobe of the liver is tied with thread and resected. This intestinal tract is returned to the body and sutured with a suture (3 to 4 needles per animal). After 1.5 hours or 4.5 hours, decapitated blood was collected, placed in an ice-cooled siliconized tube containing 10 Ommo 1/1 EDTA 251, and added at 100,000 rpm for 5 minutes at 4 ° C. Centrifuge at, and store the obtained plasma at 130 ° C.

この血漿中の I L _ 6を Q u a n t i k i n e m i c e I L— 6測 定キット （R&D s y s t ems社） を用いた酵素免疫検定法 （E I A) にて、 コルチコステロンをコルチコステロン二重抗体 （C o r t i c o s t e r o n e D o u b l e An t i b o d y) ( I C N b i o c h em i c a 1 s社） を用いた放射線免疫検定法 （R I A) にて測定し、 またカテ コラミン等については常法にて測定する。測定値の統計解析には D u n n e t t法等を用いる。 試験例 5 ： ラット術後侵襲モデルに対する効果  The plasma IL_6 was assayed for corticosterone double antibody (Corticosterone Double) by enzyme immunoassay (EIA) using Quantikinemice IL-6 assay kit (R & D systems). Antibody) (ICN Biochemica 1 s) is used to measure by radioimmunoassay (RIA), and catecholamines are measured by a standard method. For statistical analysis of measured values, a Dnnettt method or the like is used. Test Example 5: Effect on rat postoperative invasive model

(投与量の決定）  (Determination of dosage)

SD系雄性ラットを、 溶媒 （2. 5 %ポリソルベート 80、 5 %ソルビト ール； PH 9. 5) のみを投与する溶媒投与群、 対照薬物として該溶媒で希 釈 ·溶解したメチルプレドニゾロン （methylprednisolone) を投与する陽性 対象群、 及び該溶媒で希釈 ·溶解した試験化合物を投与する化合物投与群に 群分けし、 それぞれの群のラットをエーテル麻酔下で開腹し、 盲腸結紮穿刺 (CLP) モデルを作成する。 なお、 CLPモデルに対する対照群として該 溶媒のみを投与し、 開腹しない未処置群を作成する。 術後は絶飲絶食とし、 各群の投与は次のように行う。 溶媒投与群及び化合物投与群においては、 C L Pモデル作成直前に投与後、 一定間隔で適宜投与し、 陽性対象群において は CL Pモデル作成直前のみ投与し、 溶媒投与群又は化合物投与群と同じ間 隔でその後溶媒を投与する。 C L Pモデル作成数時間後にネンブタール深麻 195 酔下で開腹し、 大動脈から採血し、 血漿中の ACTH、 コルチゾール、 カテ コラミン及び I L— 6、 血球パラメ一ター （赤血球、 白血球、 血小板、 へマ トクリット、 ヘモグロビン） 、 血液生化学パラメ一夕一 （総蛋白、 アルブミ ン、 ALT、 AST, クレアチニン、 BUN、 TG、 コレステロール、 グル コース、 Na+ZK+/C l ) を測定する。 測定結果に基づき、 下記試験にお ける有効投与量を決定する。 A male SD rat was treated with a solvent (2.5% polysorbate 80, 5% sorbitol; PH 9.5) only, a vehicle administration group, and methylprednisolone diluted and dissolved in the solvent as a control drug. Are divided into two groups: a positive control group to which the compound is administered, and a compound administration group to which the test compound diluted / dissolved in the solvent is administered. I do. As a control group for the CLP model, only the solvent is administered, and an untreated group is prepared without laparotomy. Postoperative fasting and fasting, and administration in each group is as follows. In the vehicle-administered group and compound-administered group, administer immediately before CLP model creation, and then administer it at regular intervals as appropriate.In the positive control group, administer only immediately before the CLP model-based administration. Then, the solvent is administered. Nembutal Fukaku a few hours after CLP model creation 195 Laparotomy was performed under intoxication, blood was collected from the aorta, and ACTH, cortisol, catecholamine and IL-6 in plasma, blood cell parameters (red blood cells, white blood cells, platelets, hematocrit, hemoglobin), and blood biochemical parameters were collected. One (total protein, albumin, ALT, AST, creatinine, BUN, TG, cholesterol, glucose, Na + ZK + / Cl) is measured. Based on the measurement results, determine the effective dose in the following test.

(C LP後の予後に対する CRFアン夕ゴニストの効果）  (Effects of CRF Engonist on Prognosis after CLP)

SD系雄性ラットを、 溶媒 （2. 5 %ポリソルベート 80、 5 %ソルビト ール； PH9. 5) のみを投与する溶媒投与群、 対照薬物として該溶媒で希 釈 ·溶解したメチルプレドニゾロン （methylprednisolone) を投与する陽性 対象群、 及び該溶媒で希釈 ·溶解した試験化合物を投与する化合物投与群に 群分けし、 それぞれの群のラットをエーテル麻酔下で開腹し、 盲腸結紮穿刺 (CL P) モデルを作成する。 なお、 CLPモデルに対する対照群として該 溶媒のみを投与し、 開腹しない未処置群を作成する。 術後は絶飲絶食とし、 各群の投与は次のように行う。 溶媒投与群及び化合物投与群においては、 C LPモデル作成直前に投与後、 一定間隔で適宜投与し、 陽性対象群において は C LPモデル作成直前のみ投与し、 溶媒投与群又は化合物投与群と同じ間 隔でその後溶媒を投与する。 その後の体重及び接餌量の測定、 及び生死判定 を一日一回行い、 予後に対する CRFアンタゴニストの効果を確認する。 試験例 6 ：拘束ストレスに対する効果  SD male rats were treated with a solvent (2.5% polysorbate 80, 5% sorbitol; PH9.5) only, and a control group was treated with methylprednisolone diluted and dissolved in the solvent as a control drug. The rats were divided into a positive control group to be administered and a compound administration group to which the test compound diluted / dissolved with the solvent was administered. I do. As a control group for the CLP model, only the solvent is administered, and an untreated group is prepared without laparotomy. Postoperative fasting and fasting, and administration in each group is as follows. In the vehicle-administered group and compound-administered group, administer immediately before the preparation of the CLP model. The vehicle is then administered at intervals. Subsequent measurements of body weight and food intake, and viability determination are performed once a day to confirm the effect of the CRF antagonist on prognosis. Test Example 6: Effect on restraint stress

Wistar系雄性ラット （200〜 2 50 g) を、 溶媒 （2. 5 %ポリソルべ ート 80、 5 %ソルビトール； pH9. 5) のみを投与する溶媒投与群、 該 溶媒で希釈 ·溶解した対照薬物を投与する陽性対象群、 及び該溶媒で希釈 - 溶解した試験化合物を投与する化合物投与群に群分けし、 それぞれの群のラ ットを 24時間絶食した後、 1時間固定用ケージに入れ拘束する。 なお、 こ 196 の拘束モデルに対する対照群として該溶媒のみを投与し、 拘束しない未拘束 群を作成する。 溶媒、 対照薬物又は試験化合物の投与は、 固定用ケージに入 れる直前に行う。 固定用ケージからラットを解放後、 餌を与え、 1時間の摂 餌量を測定する。 また、 摂餌量の測定後、 腹部大動脈から採血し、 血清コル チゾール等を測定する。 これにより、 拘束ストレスに対する試験化合物の効 果を確認する。 試験例 7 ： ラット Conditioned fear stressモデルに対する効果 A Wistar strain male rat (200 to 250 g) was administered with a solvent (2.5% polysorbate 80, 5% sorbitol; pH 9.5) alone, and a control drug diluted and dissolved in the solvent. , And a test group diluted with the solvent.The rats in each group were fasted for 24 hours, then placed in a fixation cage for 1 hour and restrained. I do. In addition, this As a control group for the 196 restraint model, only the solvent was administered, and an unrestrained unrestrained group was prepared. The administration of the vehicle, control drug or test compound should be performed immediately before entering the fixation cage. After releasing the rat from the fixing cage, feed the food and measure the food consumption for 1 hour. After measuring food consumption, blood is collected from the abdominal aorta, and serum cortisol and the like are measured. This confirms the effect of the test compound on restraint stress. Test example 7: Effect on rat Conditioned fear stress model

S D系雄性ラットを、 溶媒 （ 2. 5 %ポリソルべ一ト 80、 5 %ソルビト ール； pH 9. 5) のみを投与する溶媒投与群、 対照薬物として該溶媒で希 釈 *溶解したブスピロン （Buspirone) を投与する陽性対象群、 及び該溶媒 で希釈 ·溶解した試験化合物を投与する化合物投与群に群分けし、 それぞれ の群のラットを 1匹づっグリッドフロア （glide floor) 付きチャンバ一に 入れ、 電気ショック発生器により電気ショック （2. 5 mA； 30秒 X 5回） を与える。 その 7日後、 30分前に溶媒、 ブスピロン又は試験化合物を投与 したラットを、 再び該チャンバ一に入れ、 電気ショックを与えずに 5分間、 1 0秒毎にフリージング （freezing) 行動を観察し、 フリージングタイム (freezing time) の割合 （％) を測定する。 また、 この試験終了後、 血清 を採取し、 血清コルチゾール等を測定する。 これにより、 抗不安に対する試 験化合物の効果を確認する。 産業上の利用可能性  SD male rats were treated with a vehicle (2.5% polysorbate 80, 5% sorbitol; pH 9.5) alone, and as a control drug, buspirone (diluted * Buspirone) and a compound administration group to which a test compound diluted / dissolved in the solvent is administered, and one rat of each group is placed in a chamber with a glide floor. An electric shock (2.5 mA; 30 seconds x 5 times) is given by an electric shock generator. Seven days later, rats to which the vehicle, buspirone or the test compound had been administered 30 minutes before 30 minutes were put back into the chamber, and freezing behavior was observed every 10 seconds for 5 minutes without electric shock. Measure the percentage (%) of the freezing time. After this test is completed, serum is collected and serum cortisol, etc. is measured. This confirms the effect of the test compound on anxiety. Industrial applicability

以上の試験結果等により、 本発明に係る化合物 （ I ) は優れた CRF受容 体拮抗作用を有している。 従って、 CRFにより誘発又は促進される疾患、 例えば拘束ストレス、 不安等に対する予防又は治療薬として期待される。  From the above test results and the like, the compound (I) according to the present invention has an excellent CRF receptor antagonistic action. Therefore, it is expected as a prophylactic or therapeutic agent for diseases induced or promoted by CRF, such as restraint stress and anxiety.

Claims

197 求 の 範 囲 197 Range of request 1. 一般式 （ I) 1. General formula (I)
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000201_0001
 {式中、 Aは  {Where A is 一般式 （ I I ) General formula (II)
Figure imgf000201_0002
Figure imgf000201_0002
 [式中、 及び R2は同一又は異なっていてもよく、 [Wherein, and R 2 may be the same or different; 水素原子； A hydrogen atom; 水酸基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基、 炭素数 3乃至 7個のシクロ アルキル基及びァリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭 素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A hydroxyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with a substituent selected from a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms and an aryl group; 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基； A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個のハロゲン化低級アルキル基； A halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；若しくは A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; or ァリール基であり、 又は Allyl group, or と R2が一緒になつて、場合により と R2とに隣接する窒素原子以外に窒 素原子、 酸素原子又は硫黄原子を有していてもよく、 炭素数 1乃至 4個の低 198 級アルキル基で置換されていてもよい 5乃至 6員の飽和複素環を形成して もよく、 And R 2 together may optionally have a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in addition to the nitrogen atom adjacent to and R 2, and may have 1 to 4 carbon atoms. A 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring which may be substituted with a 198-class alkyl group; R 3及び R 4は同一又は異なっていてもよく、 R 3 and R 4 may be the same or different, 水素原子； A hydrogen atom; ハロゲン原子； A halogen atom; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；又は A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; or 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルキル スルホニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、 R 5は An amino group which may be substituted with a substituent selected from a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a lower alkyl sulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 5 is 水素原子； A hydrogen atom; 八ロゲン原子； Eight halogen atoms; 水酸基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置 換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be replaced by a substituent selected from a hydroxyl group and a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個のハロゲン化低級アルキル基； A halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; ハロゲン原子及び炭素数 3乃至 7個のシク口アルキル基から選ばれる置換 基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基； 炭素数 2乃至 5個の低級アルカノィル基； A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 3 -C 7 alkyl group; a lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms; 二ト口基； Two groups; シァノ基； Cyano group; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル 基； A carbamoyl group which may be substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基； A lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms; 力ルポキシ基； Lipoxy group; 炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基； A lower alkoxyl propyl group having 2 to 5 carbon atoms; ハロゲン原子及び炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基から選ばれる置換 199 基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基、 炭素数 2乃 至 5個の低級アルカノィル基、 炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポ二 ル基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基、 及び炭素数 3乃至 7 個のシクロアルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ 基； Substitution selected from halogen atoms and cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms 199 lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 2 groups, lower alkanol groups having 2 to 5 carbon atoms, lower alkoxyl groups having 2 to 5 carbon atoms, 1 carbon atoms An amino group which may be substituted with a substituent selected from 1 to 4 lower alkylsulfonyl groups and a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; 5乃至 6員の窒素原子含有飽和複素環基；  A 5- or 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group; 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；又は A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; or 炭素数 3乃至 7個のシク口アルキルォキシ基であり、 A cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms, R 6は R 6 is 水素原子； A hydrogen atom; ハロゲン原子； A halogen atom; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基； シァノ基； An amino group optionally substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a cyano group; カルポキシ基； A carboxy group; 炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルボニル基； A lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms; 炭素数 2乃至 5個の低級アルカノィル基； Lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms; 力ルバモイル基； Carbamoyl group; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルチオ基； A lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルフィエル基 .； A lower alkylsulfyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基； A lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基； A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 2個の複素原子を有す る 5乃至 6員の飽和複素環基；又は A 5- or 6-membered saturated heterocyclic group having 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; or 一 O R 16 One OR 16 (ここで R 16は 200 水素原子； (Where R 16 is 200 hydrogen atoms; 水酸基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 シ ァノ基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ 基、 カルボキシ基、 炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基及び炭 素数 3乃至 7個のシクロアルキル基から選ばれる置換基で置換されていて もよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基； Hydroxyl group, lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl group, cyano group, amino group which may be substituted by lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, carboxy group, 2 carbon atoms An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from 1 to 5 lower alkoxyl propyl groups and a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; トリフルォロメチル基；  Trifluoromethyl group; 炭素数 2乃至 4個の低級アルケニル基； A lower alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms; 炭素数 2乃至 4個の低級アルキニル基； A lower alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル 基； A carbamoyl group which may be substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基； A lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms; ホスホノ基； Phosphono group; 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基； A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; ァリール基；若しくは Aryl group; or ベンジル基であり、 又は A benzyl group, or R 5と R 16がー緒になって、 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基又はォキソ基 で置換されていてもよい 5乃至 6員の飽和複素環を形成してもよい） であるR 5 and R 16 may be linked together to form a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring which may be substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an oxo group. ] ；又は ]; Or 一般式 （ I I I )
Figure imgf000204_0001
General formula (III)
Figure imgf000204_0001
 [式中、 R 7は [Where R 7 is 水酸基； Hydroxyl group; 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；又は 201 A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; or 201 -NR17RI8 -NR 17 R I8 (ここで R17及び R18は同一又は異なっていてもよく、 (Where R 17 and R 18 may be the same or different, 水素原子； A hydrogen atom; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；若しくは A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; or ベンジル基であり、 又は A benzyl group, or R17と R18がー緒になって、 場合により R17と R18とに隣接する窒素原子以外 に窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を有していてもよい 5乃至 6員の飽和 複素環を形成してもよい） であり、 Becomes R 17 and R 18 gar cord, optionally R 17 and R 18 and the nitrogen atom in addition to the nitrogen atom adjacent to an oxygen atom or a saturated heterocyclic sulfur atom or 5 may have a 6-membered May be formed). R8は R 8 is 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルキ ル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基で置換されてい てもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基であり、 A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with an amino group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; A lower alkyl group, R9は R 9 is 水素原子； A hydrogen atom; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; ァリール基； Aryl group; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホ ニル基；又は An aminosulfonyl group optionally substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; or _C〇R19 _C〇R 19 [ここで Rigは [Where Rig is 水酸基； Hydroxyl group; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基； A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基； A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; ァリール基；又は 202 Aryl group; or 202 -NR20R21 -NR 20 R 21 (ここで R2()及び R21は同一又は異なっていてもよく、 (Where R 2 () and R 21 may be the same or different, 水素原子； A hydrogen atom; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基； A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; ァリール基；若しくは Aryl group; or ベンジル基であり、 又は A benzyl group, or R2eと R21がー緒になって、 場合により R2flと R21とに隣接する窒素原子以外 に窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を有していてもよい 5乃至 6員の飽和 複素環を形成してもよい） である] であり、 R 2e and R 21 may be linked to each other and optionally have a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom other than the nitrogen atom adjacent to R 2fl and R 21 , or a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring May be formed).] Xは X is — s— ； — S— ； 一〇一 ；又は 110-1; or — NR24 - (ここで R24は — NR 24- (where R 24 is 水素原子；又は A hydrogen atom; or 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基である） である] であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). 。は  . Is 水素原子； A hydrogen atom; 力ルポキシ基及び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルポニル基から選 ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基 であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from a carbonyl group and a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms; R„は  R „ 水素原子； A hydrogen atom; ハロゲン原子； A halogen atom; 水酸基； 203 二ト口基；又は Hydroxyl group; 203 double mouth group; or 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R12は R 12 is 水素原子； A hydrogen atom; ハロゲン原子； A halogen atom; ニトロ基； Nitro group; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; トリフルォロメチル基；又は  Trifluoromethyl group; or 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基であり、 A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, R13は R 13 is -OR22 -OR 22 (ここで R22は (Where R 22 is 水素原子； A hydrogen atom; アルカリ金属；又は An alkali metal; or ホスホノ基である） ； A phosphono group); -YR23 -YR 23 [ここで Yは  [Where Y is 一〇一 ；又は 110-1; or 一 NR25 - (ここで R25は One NR 25 - (wherein R 25 is 水素原子；又は A hydrogen atom; or 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基である） であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) R23は R 23 is ァリ一ル基、 力ルポキシ基及び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポこ ル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級 アルキル基； 204 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基；又は A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with a substituent selected from an aryl group, a carbonyl group and a lower alkoxy group having 2 to 5 carbon atoms; 204 lower alkylsulfonyl having 1 to 4 carbons; or カルポキシ基で置換されていてもよいァリール基である] ； An aryl group which may be substituted with a carboxy group]; アミノ基； An amino group; 力ルポキシ基；又は Carbonyl group; or 炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルボニル基であり、 A lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, R 14は R 14 is 水素原子； A hydrogen atom; 八ロゲン原子； Eight halogen atoms; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基； A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; 二ト口基； Two groups; トリフルォロメチル基；  Trifluoromethyl group; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基及ぴ炭素数 2乃至 5個の低 級アルカノィル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基； アミノスルホニル基； A substituent selected from a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, and a lower alkanol group having 2 to 5 carbon atoms; An amino group which may be substituted; an aminosulfonyl group; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基； A lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 2乃至 5個の低級アルカノィル基； Lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms; カルボキシ基； Carboxy group; 炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基； A lower alkoxyl propyl group having 2 to 5 carbon atoms; 水酸基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基から選ばれる置換基で置換 されていてもよい力ルバモイル基；又は A hydroxyl group optionally substituted with a substituent selected from a hydroxyl group and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; or シァノ基であり、 Is a cyano group, R 15は R 15 is 水素原子； A hydrogen atom; 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； 205 ハロゲン原子； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; 205 halogen atom; 二ト口基；又は Two groups; or 水酸基である } で表されるベンズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又 はその水和物若しくは溶媒和物。 A benzamide derivative represented by a hydroxyl group}, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. 2. 。が 2. But 水素原子であり、 A hydrogen atom, Ruが Ru 水素原子であり、 A hydrogen atom, R12が R 12 ハロゲン原子；又は A halogen atom; or ニトロ基であり、 A nitro group, R13が R 13 -OR22 -OR 22 (ここで R22が (Where R 22 is 水素原子；又は A hydrogen atom; or アルカリ金属である） ；又は Alkali metal); or (ここで Yが (Where Y is —〇_であり、 —〇_ R23が R 23 ァリール基、 力ルポキシ基及び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポ二 ル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級 アルキル基である） であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from an aryl group, a carbonyl group and a lower alkoxy carbonyl group having 2 to 5 carbon atoms). R14が R 14 ハロゲン原子；又は 206 二ト口基であり、 A halogen atom; or 206 R15が R 15 水素原子である請求の範囲第 1項記載 ド誘導体、 その医薬上許 容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。 4. The derivative according to claim 1, which is a hydrogen atom, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. 3. R13が 3. R 13 -OR22 -OR 22 (ここで R22が (Where R 22 is 水素原子；又は A hydrogen atom; or アルカリ金属である） である請求の範囲第 2項記載のベンズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。 3. The benzamide derivative according to claim 2, which is an alkali metal, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. 4. Aが一般式 （ I I ) 4. A is the general formula (II)
Figure imgf000210_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5及び R6は請求の範囲第 1項と同じである） である請求の範囲第 1項乃至第 3項記載のベンズアミド誘導体、 その医薬上 許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
Figure imgf000210_0001
(Wherein RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as in claim 1), wherein the benzamide derivative according to claims 1 to 3, An acceptable salt or a hydrate or solvate thereof. 5. 及び R2が同一又は異なっていてもよく、 5. and R 2 may be the same or different, 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1^3及び1^4が 207 水素原子であり、 1 ^ 3 and 1 ^ 4 207 is a hydrogen atom, が  But 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；又は A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; or 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基置換されていてもよいアミノ基であり、 R 6が A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with an amino group, wherein R 6 is 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基； 炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基又は An amino group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a lower alkoxyl propyl group having 2 to 5 carbon atoms or 一 O R 16 One OR 16 (ここで R 16が (Where R 16 is 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基及 び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルポニル基から選ばれる置換基で 置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基； C1-6 which may be substituted by a substituent selected from C1-4 lower alkoxy, trifluoromethyl, cyano and C2-5 lower alkoxycarbonyl An alkyl group of 炭素数 2乃至 4個の低級アルケニル基；又は A lower alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms; or 炭素数 2乃至 5個の低級アルキニル基である） である請求の範囲第 4項記載 のべンズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶 媒和物。 5. The benzamide derivative according to claim 4, which is a lower alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. 6 . R i及び R 2がェチル基であり、 6. R i and R 2 are ethyl groups, R 5がェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 メトキシ基又はジメチルアミ ノ基であり、 R 5 is an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a methoxy group or a dimethylamino group, R 6がエトキシカルポニル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソ プロポキシ基、 ブトキシ基、 2， 2 , 2—トリフルォロメチルメトキシ基、 ァリルォキシ基又は 2 —プロピニルォキシ基である請求の範囲第 5項記載 のべンズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶 媒和物。 208 R 6 is an ethoxycarponyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a 2,2,2-trifluoromethylmethoxy group, an aryloxy group or a 2-propynyloxy group. Item 6. The benzamide derivative according to Item 5, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. 208 7. Aが 3—ェチルー 5— 2—メトキシフエ二 ル基、 2—エトキシ— 3—ェチルー 5 ェニル 、 3 -ェチル— 5 - '一 2一プロポキシフエニル基、 5一ジェチルスルファモイル— 3—イソプロピル一 2—プロポキシフエ二 ル基、 5—ジェチルスルファモイルー 2—プロポキシ一 3—プロピルフエ二 ル基、 5—ジェチルスルファモイルー 2—メトキシー 3—プロピルフエニル 基、 3—ェチルー 5—ジェチルスルファモイル— 2 _ (2， 2, 2—トリフ ルォロエトキシ） フエニル基、 2—ァリルォキシ— 3—ェチルー 5—ジェチ ルスルファモイルフエ二ル基、 3—ェチル— 5— 7. A is 3-ethyl-5-methoxyphenyl group, 2-ethoxy-3-ethyl-5-phenyl, 3-ethyl-5 -'- one-propoxyphenyl group, 5-ethylethylsulfamoyl-3- Isopropyl-1-propoxyphenyl group, 5-Getylsulfamoyl-2-propoxy-13-propylphenyl group, 5-Getylsulfamoyl-2-methoxy-3-propylphenyl group, 3-ethyl-5- Getylsulfamoyl—2 _ (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl group, 2-aryloxy-3-ethyl-5-ethylethylsulfamoylphenyl group, 3-ethyl—5— 2— （2—プロピニルォキシ） フエニル基、 5—
Figure imgf000212_0001
2- (2-propynyloxy) phenyl group, 5-
Figure imgf000212_0001
 2， 3—ジメトキシフエ二ル基、 2 _エトキシカルポ二ルー 3—ェチルー 5 2,3-dimethoxyphenyl group, 2-ethoxyethoxycarbonyl 3-ethyl-5 2—メトキシ _ 3—ジメチルァミノフエニル基である請求の範囲第 6項記 載のベンズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは 溶媒和物。 7. The benzamide derivative according to claim 6, which is a 2-methoxy-3-dimethylaminophenyl group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. 8 Aが一般式 （ I I I )
Figure imgf000212_0002
8 A is the general formula (III)
Figure imgf000212_0002
 (式中、 R7、 Rs、 R9及び Xは請求の範囲第 1項と同じである） である請求 の範囲第 1項乃至第 3項記載のベンズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る 塩又はその水和物若しくは溶媒和物。 (Wherein R 7 , R s , R 9 and X are the same as in claim 1), wherein the benzamide derivative according to claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a hydrate or solvate thereof. 9 R7が 209 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；又は 9 R 7 209 lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms; or 一 NR17Rl8 One NR 17 R l8 (ここで Rl7及び R18が同一又は異なっていてもよく、 (Here may have R l7 and R 18 are same or different, 水素原子；又は炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基である） であり、 R8が A hydrogen atom; or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and R 8 is 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数 1乃 至 4個の低級アルキル基であり、 A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, R9が R 9 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホ ニル基；又は An aminosulfonyl group optionally substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; or 一 C〇R19 One C〇R 19 [ここで R19が [Here R 19 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基； A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基； A lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；又はA cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; or
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000213_0001
 (ここで R2。及び R21が同一又は異なっていてもよく、 (Where R 2 and R 21 may be the same or different, 水素原子；又は A hydrogen atom; or 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基である。 ） である] であり、 It is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ) Is] が  But 一 S _である請求の範囲第 8項記載のベンズアミド誘導体、 その医薬上許容 し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。 9. The benzamide derivative according to claim 8, which is S_, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. 1 0. R7がメトキシ基又はエトキシ基であり、 10. R 7 is a methoxy group or an ethoxy group, R8がメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基又はメトキシメチル基であ り、 210 R 8 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group or a methoxymethyl group; 210 R 9がジェチルアミノスルホニル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポ ニル基又はシクロプロパンカルボニル基である請求の範囲第 9項記載のベ ンズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和 物。 10. The benzamide derivative according to claim 9, wherein R 9 is a getylaminosulfonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a cyclopropanecarbonyl group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvent thereof. Japanese. 1 1 . Aが 3， 5—ジ—エトキシカルポニル— 4ーメチルー 2—チェニル 基、 3 , 5—ジ—エトキシカルボ二ルー 4—プロピル— 2 —チェニル基、 3 ， 5 —ジ—エトキシカルポ二ルー 4一 （メトキシメチル） — 2 —チェニル基 、 4—ェチル— 3 , 5 —ジ―メトキシカルポ二ルー 2—チェニル基、 3—ェ トキシカルボ二ルー 4—ェチルー 5—メトキシカルボ二ルー 2 一チェニル 基、 5 —エトキシカルポ二ルー 4ーェチルー 3—メトキシカルポ二ルー 2— チェニル基、 5—シクロプロパン力ルポニル— 3—エトキシカルボ二ルー 4 —ェチルー 2 _チェニル基、 3 , 5—ジ—エトキシカルポ二ルー 4—ェチル - 2 一チェニル基又は 3 —エトキシカルボ二ルー 4—ェチルー 5 —ジェチ ルスルファモイルー 2—チェニル基である請求の範囲第 1 0項記載のベン ズアミド誘導体、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物 1 1 .A is 3,5-di-ethoxycarbonyl-4-methyl-2-phenyl group, 3,5-di-ethoxycarbonyl 4-propyl-2-phenyl group, 3,5-di-ethoxycarbonyl 4- (Methoxymethyl) — 2-Chenyl group, 4-Ethyl—3,5—Di-methoxycarbonyl 2-Cenyl group, 3-Ethoxycarbonyl 4-Ethyl-5-Methoxycarbonyl 2-Cenyl group , 5-ethoxycarbone 4-ethyl-3-methoxycarbonyl 2-phenyl group, 5-cyclopropane-propionyl-3-ethoxycarbonyl 4-ethyl-2 _ phenyl group, 3,5-di-ethoxycarbonyl 10. The benzamide derivative according to claim 10, wherein the benzamide is a ru- 4-ethyl-2-phenyl group or a 3-ethoxycarbonyl-2-ethyl-5-ethylsulfamoyl-2-phenyl group. , Salt or a hydrate or solvate its pharmaceutically acceptable 1 2 . 3， 5 —ジクロロ— N— （3—ェチルー 5 _ジェチルスルファモイ ルー 2—メトキシフエ二ル） 一 4—ヒドロキシベンズアミド ； 12.3,5-Dichloro-N- (3-ethyl-5-ethylethylsulfamoyl 2-methoxyphenyl) 1-4-hydroxybenzamide; 3， 5—ジクロロー N— ( 2 —エトキシ— 3 —ェチル— 5 —ジェチルスルフ ァモイルフエニル） 一 4—ヒドロキシベンズアミド；  3,5-dichloro-N- (2-ethoxy-3-ethyl) -5-getylsulfamoylphenyl-1-hydroxybenzamide; 3， 5—ジクロロー N— ( 3 —ェチルー 5 —ジェチルスルファモイル— 2— プロポキシフエニル） 一 4ーヒドロキシベンズアミド ；  3,5-dichloro-N- (3-ethyl-5-ethyl-sulfamoyl-2-propoxyphenyl) -1-hydroxybenzamide; 3 , 5—ジクロロー N— ( 5—ジェチルスルファモイルー 3—イソプロピル 一 2—プロポキシフエニル） 一 4ーヒドロキシベンズアミド ； 211 3,5-dichloro-N- (5-getylsulfamoyl-3-isopropyl-12-propoxyphenyl) -1-hydroxybenzamide; 211 3， 5—ジクロロー N _ ( 5 —ジェチルスルファモイルー 2 —プロポキシ一 3 一プロピルフエニル） —4—ヒドロキシベンズアミド ； 3,5-dichloro-N _ (5—getylsulfamoyl-2—propoxy-13-propylphenyl) —4-hydroxybenzamide; 3， 5—ジクロ口— N— （5—ジェチルスルファモイルー 2—メトキシ— 3 —プロピルフエニル） _ 4—ヒドロキシベンズアミド ； 3,5-dichloro-N- (5-getylsulfamoyl-2-methoxy-3-propylpropyl) _4-hydroxybenzamide; ナトリウム 2 , 6—ジクロロー 4 一 [ N— ( 3 —ェチルー 5 _ジェチルス ルファモイルー 2—メトキシフエニル） 力ルバモイル] フエノキシド ； カリウム 2 , 6 —ジクロロー 4— [ N— （3 —ェチル— 5 —ジェチルスル ファモイル— 2—メトキシフエ二ル） 力ルバモイル] フエノキシド ； ナトリウム 2 , 6—ジクロロー 4 一 [ N— （3 —ェチル— 5 —ジェチルス ルファモイル一 2 —プロポキシフエニル） 力ルバモイル] フエノキシド ； リン酸 2， 6—ジクロロー 4— [ N - ( 3 —ェチルー 5 —ジェチルスルフ ァモイルー 2—メ トキシフエニル) 力ルバモイル] フエニル； Sodium 2,6-dichloro-4- [N- (3-ethyl-5-Jetyls rufamoyl-2-methoxyphenyl) rubamoyl] phenoxide; potassium 2,6-dichloro-4- [N— (3-ethylethyl-5-Jetylsulfamoyl) — 2-Methoxyphenyl) Powerbamoyl] phenoxide; Sodium 2,6-dichloro-4- [N— (3—Ethyl-5—Jetylsulfamoyl-12—Propoxyphenyl) Powerbamoyl] phenoxide; Phosphoric acid 2, 6— Dichloro-4- [N- (3-ethyl-5-ethylethylsulfamoyl-2-methoxyphenyl) dirubamoyl] phenyl; ナトリウム 2， 6 —ジクロロ _ 4— [ N— （ 3 —ェチル— 5 —ジェチルス ルファモイル一 2—メトキシフエ二ル) 力ルバモイル] フエノキシド ； カリウム 2， 6—ジクロ口 _ 4— [ N— （3 —ェチル _ 5 —ジェチルスル ファモイルー 2—メトキシフエニル） 力ルバモイル] フエノキシド ； ナトリウム 2， 6 —ジクロロ— 4 一 [ N— （3 —ェチル— 5 —ジェチルス ルファモイルー 2 _プロポキシフエニル） 力ルバモイル] フエノキシド ； リン酸 2， 6—ジクロ口— 4— [ N— （3—ェチルー 5 —ジェチルスルフ ァモイルー 2—メトキシフエニル） 力ルバモイル] フエニル； Sodium 2,6-dichloro_4— [N— (3-Ethyl—5—Jetyls rufamoyl-1-methoxyphenyl) rubamoyl] phenoxide; Potassium 2,6-dichloro mouth —4— [N— (3-ethyl _ 5 — getylsulfamoyl-2-methoxyphenyl) rubamoyl] phenoxide; sodium 2,6 — dichloro — 4-1 [N— (3 — ethyl — 5 — getyls rufamoyl 2 _ propoxyphenyl) rubamoyl] phenoxide; phosphoric acid 2,6-dichloro mouth—4— [N— (3-Ethyl-5-Jetylsulfamoyl-2-methoxyphenyl) dirubamoyl] phenyl; 3， 5—ジクロ口— N— [ 3—ェチル— 5—ジェチルスルファモイルー 2— ( 2， 2， 2 —トリフルォロエトキシ） フエニル] 一 4 —ヒドロキシベンズ アミド ；  3,5-dichloro mouth—N— [3-Ethyl-5-Jetylsulfamoyl-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] 1-4-hydroxybenzamide; 3 , 5—ジクロロー N— （ 2—ァリルォキシ一 3 —ェチル _ 5 —ジェチルス ルファモイルフエ二ル） 一 4 —ヒドロキシベンズアミド ；  3,5-dichloro-N- (2-aryloxy-3-3-ethyl-5-getylsulfamoylphenyl) -14-hydroxybenzamide; 3 , 5—ジクロロー N— [ 3—ェチルー 5—ジェチルスルファモイルー 2 _ 212 3, 5-dichloro-N— [3-ethyl-5-Jetylsulfamoyl 2 _ 212 (2—プロピエルォキシ） フエニル] _ 4ーヒドロキシベンズアミド； 3， 5—ジクロロー N— ( 5—ジェチルスルファモイル— 2 , 3—ジメトキ シフエ二ル） _ 4ーヒドロキシベンズアミド ； (2-Propieroxy) phenyl] _4-hydroxybenzamide; 3,5-dichloro-N— (5-getylsulfamoyl-2,3-dimethoxyphenyl) _4-hydroxybenzamide; 3， 5—ジクロロー N— （2—エトキシカルポニル _ 3—ェチルー 5—ジェ チルスルファモイルフエ二ル) 一 4—ヒドロキシベンズアミド ；  3,5-dichloro-N- (2-ethoxycarbonyl_3-ethyl-5-ethylsulfamoylphenyl) -1-4-hydroxybenzamide; 3—クロ口— N— （ 5—ジェチルスルファモイルー 2 , 3—ジメトキシフエ ニル） 一 4—ヒドロキシー 5—ニトロべンズアミド ；  3-—Mouth—N— (5-Getylsulfamoyl-2,3-dimethoxyphenyl) -1-4-hydroxy-5-nitrobenzamide; 5— （4—ヒドロキシー 3 , 5—ジニトロべンゾィルァミノ） — 3—メチル チォフェン一 2, 4—ジカルポン酸ジェチルエステル；  5- (4-hydroxy-3,5-dinitrobenzoylamino) —3-methylthiophene-1,4-dicarponic acid getyl ester; 5— （3, 5—ジクロ口— 4—ヒドロキシベンゾィルァミノ） 一 3—ェチル チォフェン一 2， 4—ジカルボン酸ジェチルエステル； 5- (3,5-dichloro mouth-4-hydroxybenzoylamino) -1-ethylethylthiophene 2,4-dicarboxylic acid getyl ester; 5— (3， 5—ジクロロー 4ーヒドロキシベンゾィルァミノ） _ 3—プロピ ルチオフェン— 2， 4ージカルポン酸ジェチルエステル；  5- (3,5-dichloro-4-hydroxybenzoylamino) _3-propylthiophene-2,4-dicarponic acid getyl ester; 5— (3， 5—ジクロロー 4ーヒドロキシベンゾィルァミノ） ー 3— （メト キシメチル） チォフェン一 2， 4 _ジカルポン酸ジェチルエステル； 5- (3,5-dichloro-4-hydroxybenzoylamino) -3- (methoxymethyl) thiophene 1,4-dicarponic acid getyl ester; 5— （3, 5—ジクロロー 4—ヒドロキシベンゾィルァミノ） — 3—ェチル チォフェン一 2, 4—ジカルポン酸ジメチルエステル； 5- (3,5-dichloro-4-hydroxybenzoylamino) —3-ethylthiophene-1,2-dicarboxylic acid dimethyl ester; 5— (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシベンゾィルァミノ） 一 3 _ェチル チォフェン一 2， 4ージカルボン酸 4—ェチルエステル 2 _メチルエス テル；  5- (3,5-dichloro-4-hydroxybenzoylamino) 1-3_ethylthiophene 1,2,4-dicarboxylic acid 4-ethyl ester 2_methylester; 5— （3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシベンゾィルァミノ） — 3—ェチル チォフェン— 2， 4—ジカルポン酸 2—ェチルエステル 4一メチルエス テル；  5— (3,5-dichloro-4-hydroxybenzoylamino) —3-ethylthiophene—2,4-dicarponic acid 2-ethyl ester 4-methylester; 2— （3, 5—ジクロロー 4—ヒドロキシベンゾィルァミノ） — 5—シクロ プロパン力ルポ二ルー 4ーェチルチオフェン一 3—カルポン酸ェチルエス テル； 213 2- (3,5-dichloro-4-hydroxybenzoylamino) — 5-cyclopropane power 4-nitro-4-ethylthiophene-3-ethyl ethyl carboxylate; 213 3—ェチルー 5— （4—ヒドロキシー 3， 5—ジニトロべンゾィルァミノ） チォフェン一 2 , 4—ジカルポン酸ジェチルエステル； 3-ethyl-5- (4-hydroxy-3,5-dinitrobenzoylamino) thiophene 1,2,4-dicarponic acid getyl ester; 2— （3 , 5—ジクロ口一 4ーヒドロキシベンゾィルァミノ） 一 5—ジェチ ルスルファモイルー 4—ェチルチオフェン— 3—力ルボン酸ェチルエステ ル； 2- (3,5-dichroic 4-hydroxybenzoylamino) -1-5-ethylsulfamoyl 4-ethylthiophene-3-ethylethyl ester ナトリウム 2 , 6—ジクロ口 _ 4一 [ N— [ 3 , 5 —ビス （エトキシカル ポニル） — 4ーェチルー 2—チェニル] 力ルバモイル] フエノキシド；及び 3 , 5—ジクロロー N— ( 5—ジェチルスルファモイル— 2—メトキシー 3 ージメチルァミノフエニル） 一 4ーヒドロキシベンズアミドからなる群より 選ばれる請求の範囲第 1項記載の化合物、 その医薬上許容し得る塩又はその 水和物若しくは溶媒和物。 Sodium 2,6-dichloro mouth _ 4- [N- [3,5-bis (ethoxycalponyl) -4-ethyl-2-ethenyl] pothambamoyl] phenoxide; and 3,5-dichloro-N— (5-getylsulfamoyl — The compound according to claim 1, selected from the group consisting of 2-methoxy-3-dimethylaminophenyl) -4-hydroxybenzamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. 1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項記載の化合物、 その医薬上許容し得 る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる副腎皮質刺激 ホルモン放出因子 （C R F ) 受容体拮抗薬。 13. Adrenocorticotropic hormone-releasing factor (CRF) receptor comprising the compound according to claims 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient. Body antagonist. 1 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項記載の化合物、 その医薬上許容し得 る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる C R Fにより 誘発又は促進される疾患の治療剤。 14. Treatment of diseases induced or promoted by CRF containing the compound according to claims 1 to 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient. Agent. 1 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項記載の化合物、 その医薬上許容し得 る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる医薬組成物。 15. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
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