WO2001060353A1

WO2001060353A1 - Liquid preparation with improved absorbability

Info

Publication number: WO2001060353A1
Application number: PCT/JP2001/001187
Authority: WO
Inventors: Takeo Hirose; Yoshiko Kinoshita; Fumio Shimojo; Atsuo Oike
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-02-21
Filing date: 2001-02-19
Publication date: 2001-08-23
Anticipated expiration: 2002-08-21
Also published as: AU2001232344A1

Description

吸収性が改善された液剤技術分野

この発明は、後記の式（I ) で表される化合物またはその塩と、該化合物またはその塩を溶解し得る溶剤と、水溶性高分子とを含む吸収性が改善された液剤に関するものであり、医療の分野で利用される。背景技術

後記の式（I ) で表される化合物（以下、「化合物（I ) 」という）は、国際特許出願公開 WO 9 9 / 5 4 2 8 4号公報およ t WO 0 1 / 0 5 7 7 0号公報に記載されており、同公報に記載の方法で製造することができ、 c GMP— ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用であることが知られている。

し力しながら、化合物 ( I ) は水に対する溶解性が低いため、結晶状態あるいは微粉末状態で経口投与した場合、吸収され難く、その吸収性の改善が望まれていた。

他方、特表平 9— 5 0 1 1 5 0号公報には、難溶性化合物またはその塩、力プセル内容液およびノまたは界面活性剤および/またはセルロース誘導体を含有するカプセル剤が開示されている。この製剤によれば、難溶性化合物がカブセルから溶出したときに、結晶の成長が抑制されて微細結晶となり、その結果、経口投与により高いバイオアベイラビリティ一を得られることが知られている。発明の開示

この発明の発明者らは、化合物（I ) またはその塩（以下、これらを「主薬」と総称する）を、主薬を溶解し得る溶剤に溶解し、これに水溶性高分子を添カロすると、意外なことに、主薬の水に対する溶解度が向上し、主薬自体の水に対する飽和溶解度を超えても結晶が析出しない状態に維持される結果、主薬の吸収生が著しく改善されることを見出し、この発明を完成した。図面の簡単な説明

図 1は、本発明の実施例 1で得られた液剤（液剤 1) および比較例 1で得られた液剤（液剤 A) の水に対する溶解度の経時的変化を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態

本発明によれば、式（I) ：

[式中、

Xが CHであるとき、次の定義 1 ：

R¹は、水素原子またはハロゲン原子であり、

R²は、電子求引基であり、

R³は、式：一 CONH— A— R¹³ [ここで、

Aは低級アルキレン基であり、

R¹³は、水素原子；ヒドロキシ基；低級アルコキシ基；シクロアルキル基；置換もしくは非置換ァリール基；または低級アルキルで置換されていてもよい不飽和複素環式基である] で表される基であり、

R⁴は、式：一 NH—R¹⁴ [ここで、

R ¹⁴は、低級アルコキシ基；置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の複素環式基；低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルで置換されていてもよいアミノ基；式：一 CH₂— R¹⁵ (ここで、 R¹⁵はシクロアルキル基または不飽和複素環式基である）で表される基；または式：一 CR¹⁶R¹⁷R¹⁸ (ここで、 R ¹⁶および R ¹⁷はそれぞれ独立して、カルポキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、シァノ、アジド、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、保護されたカルポキシ、低級アルカンスルホニル、ァシルォキシ、低級アルカンスルホニルォキシ、ァリール、ァリールォキシ（シァノで置換されていてもよい）、不飽和複素環式基（低級アルキルで置換されていてもよい）グァニジノ（低級アルキル、シァノおよびノまたはハロゲンで置換されていてもよい）、イソチォウレイド（低級アルキルおょぴノまたはシァノで置換されていてもよい）ならびにァミノ（ァシル、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルォキシもしくはァリールォキシカルボニルで置換されていてもよい）力らなる群より選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基であるカあるいは

R ^{1 6}および R ^{1 7}は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、 - 置換もしくは非置換の飽和炭素環式基、またはヒドロキシで置換されていてもよい不飽和炭素環式基を形成していてもよく、そして R ^{1 8}は水素原子；低級アルコキシ基；またはヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもよ!/、低級アルキル基である）で表される基である] で表される基であるか、あるいは次の定義 2 ：

R ¹は、水素原子であり、

R ²は、ハロゲン原子；シァノ基；ニトロ基；カルパモイル基；複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル力ルバモイル基；カルボキシ基；保護されたカルボキシ基；低級アルキル基；ハロ（低級）アルキル基；低級アルコキシ基；ァシル基；または低級アルカンスルホニル基であり、

R ³および R ⁴は、一緒になつて、式：

-で、 R ^{2 3}は、低級アルキル基、シク口アルキル基または複素環式基であり、これらのうち低級アルキル基はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ァシル、低級アルコキシ置換ァラルキルォキシ、ァミノ、低級アルキルァミノ、ァシルァミノ、低級アルコキシカルボニルァミノ、低級ァルカンスルホニルァミノ、ウレイド、低級アルキルウレイド、スルファモイルァミノ、保護されたカルボキシ、カルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキレンジォキシ、力ルバモイル、低級アルキルカルパモイルおよぴスルファモイルからなる群から選択される 1〜 3の置換基を有していてもよく；シクロアルキル基および複素環式基は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ァシル、低級アルコキシ置換ァラルキルォキシ、ァミノ、ァシルァミノ、低級アルコキシカルボニルァミノ、低級アル力ンスルホニルァミノ、ウレイド、低級アルキルゥレイド、スルファモイルァミノ、保護されたカルボキシ、低級ァルカンスルホニル、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルキレンジォキシ、力ルバモイルぉよぴスルファモイルからなる群から選択される 1〜 3 め置換基を有していてもよく、

R ^{2 4}、 R ^{2 5}および R ^{2 6}は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルカノィル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、力ルバモイル基、ニトロ基、シァノ基、低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルコキシ置換ァラルキル基であるか；または R ^{2 4}、 R ^{2 5}および R ^{2 6}のいずれか 2つが一緒になつて低級アルキレンジォキシ基を形成していてもよく、 Yは酸素原子または硫黄原子であり、

mは 1または 2の整数である] で表される基を意味し、

Xが窒素原子であるとき、 ¹、 R ²、 R ³および R ⁴はいずれも上記の定義 2と同じ意味を有する]

で表される化合物またはその塩と、該化合物またはその塩を溶解し得る非毒性の溶剤と、氷性高分子とを含むことを特徴とする、吸収性の改善された液剤が提供される。

本発明の液剤中に含まれる化合物 (I) は、次の式（l a)

[式中、 '

R ¹¹および R ¹²は、それぞれ前記の定義 1における R ¹および R ²と同じ意味を有し、

A、 R¹³および R¹⁴はいずれも前記の定義 1におけるものと同じ意味を有する]

で表されるアントラニル酸誘導体（I a：) 、ならびに、式（I b) ：

[式中、

Xは C Hまたは窒素原子であり、

R²¹および R²²は、それぞれ前記の定義 2における R¹および R²と同じ意味を有し、

Y、 R²³、 R²⁴、 R²⁵、 R²⁶および mはいずれも前記の定義 2におけるものと同じ意味を有する]

で表される縮合ィミダゾール誘導体（ I b) 、すなわちベンズィミダゾール誘導体（I b— 1) [式中、 Xは CHである]およびイミダゾピリジン誘導体（I b-2) [式中、 Xは窒素原子である] を意味する。

前記のアントラニル酸誘導体（l a) の詳細ならぴにその製造法および薬理作用は、国際特許出願公開 WO 99/54284号公報における記载を参照でさる。

したがって、 WO 99ノ54284号公報における記载は、本明細書の一部を構成するものとして理解されるべきである。

アントラニル酸誘導体（l a) の中で好ましいものは、式（I a) において、 R ¹¹が水素原子であり、 R ¹²がニトロ基、シァノ基またはハロ（低級）アルキル基であり、 R ¹³が低級アルコキシぉよぴ Zまたはハ口ゲンで置換されたフェニル基であり、 R¹⁴が式：一 CR¹⁶R¹⁷R¹⁸ [ここで、 R¹⁶および R¹⁷は、それぞれ独立してヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル基である力あるいは R ¹⁶および R ¹⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ァシルァミノ基で置換された飽和炭素環式基であり、そして R ¹⁸は水素原子である] で表される基であり、 Aが低級アルキレン基である化合物である。

それらの中でも特に好ましい化合物は、

(R) -N- (3， 4ージメトキシベンジル）一2— (2—ヒドロキシ一 1— メチルェチルァミノ）一 5—ニトロべンズアミド、

N—（4—クロロー 3—メトキシベンジノレ) —2— [2—ヒドロキシ一 1— (ヒドロキシメチノレ）ェチノレアミノ] —5—ニトロべンズアミド、

N- (3, 4—ジメトキシベンジル） -2- [ (トランス一 4—ホルムアミドシクロへキシル）ァミノ] — 5—ニトロべンズアミド ' 2水和物、

(S) — 5—シァノ一 N— (3, 4—ジメトキシベンジル） -2- (2—ヒド口キシ一 1—メチルェチノレアミノ）ベンズァミドおよび

N— (3—クロ口一 4—メトキシベンジノレ） - 2 - [2—ヒドロキシー 1— (ヒドロキシメチル）ェチルァミノ] —5— (トリフルォロメチル）ベンズアミドである。

また、本発明の液剤中に含まれるベンズイミダゾ一ル誘導体（I b_l) おょぴィミダゾピリジン誘導体（ I b— 2) の詳細ならびにそれらの製造法および薬理作用は、国際特許出願公開 WO 01/05770号公報における記載を参照できる。

したがって、 WO01/05770号公報における記載も、本明細書の一部を構成するものとして理解されるべきである。ベンズィミダゾール誘導体（ I b— 1 ) およびイミダピリジン誘導体（ I b -2) の中で好ましいものは、式（I b) において、 Xが窒素原子であり、 Y が酸素原子であり、 R²¹が水素原子であり、 R ²²がシァノ基であり、 R²³がヒドロキシまたは低級アルカノィルォキシで置換されたシクロへキシル基であり、 R ²⁴が水素原子であり、 R ²⁵ハロゲン原子であり、 R ²⁶が低級アルコキシ基である化合物である。

それらの中でも特に好ましい化合物は、

1一（3—クロ口一 4—メトキシベンジル）一6—シァノ一3— (トランス一 4—ヒドロキシシクロへキシル）一2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 2—オン、

1— (3—ブロモ一4—メトキシベンジル）一6—シァノ一3— （トランス一

4—ヒドロキシシクロへキシル) —2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4，

5— b] ピリジン一 2—オンおよび

1— (3—クロロー 4—メトキシベンジノレ）一6—シァノー 3— (シス一 4一ヒドロキシシクロへキシル）一 2, 3—ジヒドロ一 1H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン一 2—オンである。

アントラニル酸誘導体（ I _a；) 、ベンズィミダゾール誘導体（ I b— 1 ) およびイミダビリジン誘導体（l b— 2) は塩の形態であってもよく、塩としては、医薬的に許容される塩、例えばアルリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニゥム塩、有機塩基（トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロへキシルァミン、ジベンジルエチレンジァミンなど）との塩、有機酸（酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クェン酸、酒石酸、ダルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、 p—トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸など）との塩、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）との塩、アミノ酸（ァノレギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩が挙げられる。

アントラニル酸誘導体（I _a) 、ベンズイミダゾール誘導体（I b— 1) およびイミダビリジン誘導体（I b— 2) ならびにそれらの塩は、水和物、エタノラートのような溶媒和物の形態であつてもよい。

本発明で用いられる溶剤は、主薬を溶解し、かつ医薬として許容されるものであればよく、具体的には、平均分子量 4 , 0 0 0未満のポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール 4 0 0 ) 、プロピレングリコール、プチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン等の多価アルコール、脂肪酸グリセリンエステル、脂肪酸プロピレングリコールエステル、ゴマ油、大豆油、とうもろこし油、ォリーブ油等の油脂が挙げられる。

これらの溶剤の中でより好ましいものは多価アルコールであり、さらに好ましいものは平均分子量 4 , 0 0 0未満のポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールであり、最も好ましいものはポリエチレングリコール 4 0 0である。 '

上記の溶剤は、単独で、あるいは 2種類以上を組み合わせて使用することができる。

本発明で用いられる水溶性高分子は、医薬として許容されるものであればよく、例えばヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチノレセノレ口ース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリビュルピロリドン、平均分子量 4 , 0 0 0以上のポリエチレングリコール (例えばポリエチレンダリコール 6 0 0 0 ) 等を挙げることができる。

これらの水溶性高分子の中でより好ましいものは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドンおょぴ平均分子量 4 , 0 0 0以上のポリエチレングリコールであり、さらに好ましいものは中重合度もしくは低重合度のヒドロキシプロピルセルロースであり、最も好ましくは低重合度のヒドロキジプロピルセルロースである。

上記の水溶性高分子は、単独で、あるいは 2種類以上を組み合わせて使用することができる。

本発明の液剤は、水溶性得高分子のほかに、医薬として許容される天然もしくは合成の界面活性剤を適宜含有していてもよい。天然の界面活性剤としては動物または植物を起源とする種々のものが挙げられ、また合成の界面活性剤としてはカチオン性、ァニオン性もしくは非イオン性の界面活性剤が挙げられる。このような合成界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、天然油脂およぴロゥ類のポリオキシエチレン誘導体、ポリエチレンダリコール脂肪酸ェステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシェチレン一ポリオキシプロピレンコポリマーおよぴブロックコポリマー型界面活' f生剤、アルキル硫酸塩、リン脂質、胆汁酸塩、脂肪酸、一価アルコール脂肪酸ェステル、エチレングリコール脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル等が挙げられる。

上記の界面活性剤は、単独で、あるいは 2種類以上を組み合わせて使用することができる。

本発明の液剤は、そのほか、通常用いられる汎用の添加剤、例えば矯昧剤、芳¾¾などを適宜含有していてもよい。

本発明の液剤は、通常、主薬を溶剤に溶解し、この溶液に水溶性高分子および所望により界面活性剤やその他の添加剤を混合することにより製造することができる。

また、本発明の液剤では、水溶性高分子は溶剤に懸濁していてもよ、。

本発明の液剤は、これをカプセルに充填することによりカプセル剤とすることもできる。

カプセル剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤のいずれであってもよく、硬カプセル剤の場合は常法によりキヤップとボディがシールされ、内容液が漏出しないようになされる。カプセルの大きさは主薬の種類およびその濃度などにより適宜決定される。

溶剤おょぴ水溶性高分子の配合割合は、 '主薬の含量、あるいは目的とする主薬の溶出パターンおよび作用持続時間等によって適宜選定することができる。

—例を挙げれば、主薬 1重量部に対して、溶剤が 1〜 1 0 0 0重量部であり、水溶性高分子が 0 . 0 5 ~ 2 0重量部、より好ましくは 0 . 5〜1 0重量部、さらに好ましくは 0. 5〜3. 0重量部程度である。

本発明の主薬は、 c GMP—ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用であり、具体的には例えば、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うつ血性心不全、糸球体疾患（例えば糖尿病性糸球体硬化症）、尿細管—間質性疾患（例えばタクロリムス、サイクロスポリン等に誘引されるネフ口パシー）、腎不全、ァテローム性動脈硬化症、血管狭窄（経皮的経管的冠動脈形成手術後など）、末梢血管疾患、発作、慢性可逆性閉塞性肺疾患（例えば気管支炎または喘息（慢性喘息、アレルギー性喘息））、アレルギー性鼻炎、じんましん、緑内障、腸運動性障害により特徴づけられる疾患（過敏性大腸症候群など）、勃起機能不全（例えば器質性勃起機能不全または心理的勃起機能不全）、女性の性的機能不全、ィンポテンツまたは糖尿病合併症（例えば糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬ィヒ症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障または糖尿病性網膜症）のような種々の疾患の治療および/または予防に有用である。

主薬の用量は患者の年齢および症状により異なるが、全身投与の場合には、通常、 1回当たり 0. 01〜0. 5mg、 lmg、 5mg、 10mg、 50m g、 100mg、 25 Omgおよび 50 Omg、そして 1日当たり約 0. 01 〜1000mg、好ましくは 0. 2~500mg、より好ましくは 0. 5~1 0 Omgの量が投与される。長期間にわたる投与の場合には、一日の服用量は約 0. 3mg〜： L 00 Omgの範囲である。

以下、本発明を実施例により説明するが、； Φ:発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例 1

Ν— (3, 4—ジメトキシベンジル）一 2— [ (トランス一 4—ホルムアミドシクロへキシル）ァミノ] —5—ニトロべンズアミド' 2水和物（以下、「主薬 1」という）（0. 5 g) をポリエチレングリコール 400 (PEG— 40 0) (約 30mL) に溶解し、この溶液に低重合度ヒドロキシプロピルセル口ース（1. 5 g) を加えて溶解した後、さらに PEG— 400を加えて全量を 5 OmLとした。

溶液 1 m Lあたりの組成は以下の通りである。

主薬 1 1 Omg 低重合度ヒドロキシプロピルセルロース 30 m g

PEG— 400

全体 mL 比較例

主薬 1 (0. 5 g) を PEG— 400 (約 30mL) に溶角 ¥し、この溶液にさら.に PEG— 400を加えて全量を 5 OmLとした。溶液 lmLあたりの組成は以下の通りである。

主薬 1 1 Omg

PEG— 400

全体 lmL 試験例 1 (主薬の溶解度試験）

実施例 1で得られた液剤（以下、「液剤 1」という）および比較例 1で得られた液剤（以下、「液剤 A」という）を、水に加えたときの主薬の溶解度を比較した。試験は第 13改正日本薬局方に記載の溶出試験第 2法に準拠して行つた。すなわち、水 90 OmLからなる試験液にパドル回転数 50 r p mで、液剤 1および液剤 Aを 5 m L [主薬 1として 5 Omg] それぞれ添加したときの主薬の溶解度を測定した。その結果を図 1に示す。

主薬 1の水に対する溶解度が 0. 4pg/mLであるのに対して、液剤 Aでは、添加直後は約 45 μ g /m Lの溶解度を示したが、時間の経過に伴つて溶解度が低下した。これに対し、本発明の液剤 1では、添加直後から 120分経過後まで約 45 μ g Zni L以上の溶解度が維持された。この結果から、液剤 1が水で希釈されたときの主薬 1の溶解性が、液剤 Aに比べて著しく優れていることが分る。試験例 2 (主薬の経口吸収試験）

(1) 試験製剤

上記の液剤 1および液剤 Aをそれぞれ硬カプセルに充填したカプセル剤（それぞれ「カプセル剤 1」および「カプセル剤 A」という）を用いた。

(2) 試験方法

一夜絶食した雄性ビーグル犬（体重 9. 0〜： 12. Ok g、 1群 3匹）を用いて、上記のカプセル剤を単回、経口投与した。

なお、主薬 1の投与量が、 3. 2mg/k gとなるようにカプセノレ剤を調製した。

また、パイォアベイラビリティ（BA) は、主薬 1の PEG— 400溶液を静脈内投与したどきと、力プセル剤 1または力プセル剤 Aを投与したときの血漿中濃度一時間曲線下面積（AUC) との比から算出した。

(3) 試験結果

経口投与後の最高血漿中濃度（Cma X) 、 Cm a Xに達するまでの時間（T ma x) 、 AUC。 _24hrおよび BAを表 1に示す。表中の各数値は「平均値土標準誤差」として示す。

表 1から明らかなように、本発明の液剤 1を含むカプセル剤 1は優れた過飽和溶解度の維持特性を反映しており、力プセル剤 Aと比較した場合、 Cma X および AUC。 _24hrのいずれもが約 1. 6倍高い値を示した。また、カプセル剤 1の BAは約 90%で、主薬 1がほぼ完全に吸収されていることが分かった。実施例 2

(R) -N- (3， 4ージメトキシベンジル）一2— （2—ヒドロキシ一 1 —メチルェチルァミノ）一 5—ニトロべンズアミド（以下、「主薬 2」という） (15 g) を PEG— 400 (6585 g) に溶解し、この溶液に低重合度ヒドロキシプロピルセルロース（150 g) を加えて溶解した。この溶液を軟カプセルに充填して力プセル剤を得た。

1カプセルあたりの組成は以下の通りである。

主薬 2 lmg 低重合度ヒドロキシプロピルセルロース 10 m g

PEG— 400 439mg 全体 450 m g 実施例 3

N- (4一クロ口一 3—メトキシベンジル) —2— [2—ヒドロキシ一 1— (ヒドロキシメチル）ェチルァミノ] —5—ニトロべンズアミド（以下、「主薬 3」という）（37. 5 g) の PEG— 400 (6562. 5 g) に溶解し、この溶液に低重合度ヒドロキシプロピルセルロース（1 50 g) を加えて溶解した。この溶液を軟カプセルに充填してカプセル剤を得た。

1カプセルあたりの組成は以下の通りである。

主薬 3 2. 5mg 低重合度ヒドロキシプロピルセルロース 10 m g

PEG— 400 437. 5mg 全体 450 m g 実施例 4

主薬 1 (15 g) を PEG—400 (645 g) に溶解し、この溶液に低重合度ヒドロキシプロピルセルロース（15 g) を加えて溶解した。この溶液を軟カプセルに充填して力プセル剤を得た。

1カプセルあたりの組成は以下の通りである _c

主薬 1 10 m g 低重合度ヒドロキシプロピルセルロース 10 m g

PEG— 400 43 Omg 全体 4 b 0 m g 実施例 5

主薬 2 (0. 5 g) を PEG—400 (約 30mL) に溶解し、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース（1. 5 g) を加えた後、さらに PEG -400を加えて全量を 5 OmLとした。

溶液 1 m Lあたりの組成は以下の通りである。

主薬 2 1 Omg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3 Omg. PEG— 400 適量全体 lmL 実施例 6

主薬 3 (0. 5 g) を PEG— 400 (約 3 OmL) に溶解し、この溶液にポリビュルピロリドン（1. 5 g) を加えて溶解した後、さらに PEG— 40 0を加えて全量を 5 OmLとした。

溶液 1 m Lあたりの組成は以下の通りである。

主薬 3 1 Omg ポリビュルピロリドン 3 Omg PEG— 400

全体実施例 7

(S) —5—シァノ一 N— (3, 4—ジメトキシベンジル） -2- (2—ヒドロキシ一 1ーメチルェチルァミノ）ベンズアミド（以下、「主薬 4」という） (0. 5 g) を PEG— 400 (約 30L) に溶角？し、この溶液にポリエチレングリコーノレ 6000 (1. 5 g) を加えて溶解した後、さらに PEG— 40

0を加えて全量を 5 OmLとした。

溶液 1 m Lあたりの組成は以下の通りである。

主薬 4 1 Omg ポリエチレングリコール 6000 3 Omg

P EG-400

全体 lmL 実施例 8

N- (3—クロ口一 4—メトキシベンジル）一2— [2—ヒドロキシ一 1— (ヒドロキシメチル）ェチルァミノ] 一 5— （トリフルォロメチル）ベンズァミド（以下、「主薬 5j という） (0. 05 g) をプロピレングリコール（約 3 OmL) に溶解し、この溶液に低重合度ヒドロキシプロピルセルロース（0. 5 g) を加えた後、さらにプロピレングリコ一ルを加えて全量を 5 OmLとした。

溶液 1 mLあたりの組成は以下の通りである。

王薬 5 1 m g 低重合度ヒドロキシプロピルセルロース 10 m g プロピレングリコール

全体 m L 実施例 9

主薬 3 (0. 05 g) をプロピレングリコ一ル（約 3 OmL) に溶解し、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース（0. 5 g) を加えた後、さらにプロピレングリコールを加えて全量を 5 OmLとした。

溶液 1 m Lあたりの組成は以下の通りである。

主薬 3 1 m g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1 Omg プロピレンダリコール

全体 1 mL 実施例 10

主薬 1 (0. 05 g) をプロピレングリコール（約 30mL) に溶解し、この溶液にポリビュルピロリドン（0. 5 g) を加えて溶解した後、さらにプロピレングリコールを加えて全量を 5 OmLとした。

溶液 1 m Lあたりの組成は以下の通りである。

主薬 1 lmg ポリビニノレピロリドン 10 m g プロピレングリコーノレ

全体 1 mL 実施例 11

主薬 2 (0. 05 g) をプロピレングリコール（約 3 OmL) に溶解し、この溶液にポリエチレングリコール 6000 (0. 5 g) を加えて溶解した後、さらにプロピレングリコールを加えて全量を 5 OmLとした。

溶液 1 m Lあたりの組成は以下の通りである。

主薬 2 lmg ポリエチレングリコール 6000 1 Omg プロピレングリコール

全体 mL 実施例 12

主薬 2 (37. 5 g) を PEG— 400 (6562. 5 g) に溶解し、この溶液に低重合度ヒドロキシプロピルセルロース（150 g) を加えて溶解した。この溶液を硬カプセルに充填し、内容液が漏出しないよう、ゼラチンを主たる成分としたシール液を用いて硬カプセルのボディーとキヤップ間にシールを施しカプセル剤を得た。

1カプセルあたりの組成は以下の通りである _c

主薬 2 2. 5mg 低重合度ヒドロキシプ口ピルセルロース 1 Omg PEG— 400 437. 5m g 全体 450 m g 実施例 1 3

1— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジル）一6—シァノ一3— （トランス —4—ヒドロキシシクロへキシノレ） -2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5-b] ピリジン一 2—オン（以下、「主薬 6」という）（0. 5 g) を PE G—400 (約 30mL) に溶解し、この溶液に低重合度ヒドロキシプロピルセルロース（1. 5 g) を加え溶解した後、さらに； PEG— 400を加えて全量を 50mLとした。

溶液 1 mLあたりの組成は以下の通りである。

主薬 6 1 Omg 低重合度ヒドロキシプロピルセルロース 30 m g

PEG— 400

全体 m L 実施例 14

1一（3—ブロモー 4ーメトキシベンジル）一6—シァノ一3— (トランス —4—ヒドロキシシクロへキシル） -2, 3'—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4， 5-b] ピリジン一 2—オン（以下、「主薬 7」という） (0. 05 g) をプロピレンダリコール（約 30mL) に溶解し、この溶液にポリビニルピロリドン（1. 5 g) を加え溶解した後、さらにプロピレングリコールを加えて全量を 50mLとした。

溶液 1 m Lあたりの組成は以下の通りである。

主薬 7 lmg ポリビニノレピロリドン 30 m g プロピレングリコーノレ _*

全体 1 m L 実施例 15

1 - (3—クロ口一 4—メトキシベンジル）一6—シァノ一3— (シス一 4 —ヒドロキシシクロへキシノレ）一 2, 3—ジヒドロー 1 H—イミダゾ [4， 5 -b] ピリジンー2—オン（以下、「主薬 8」という） (0. 1 g) を PEG -400 (約 30mL) に溶角早し、この溶液にポリエチレングリコール 600 0 (1. 5 g) を加え溶解した後、さらに PEG— 400を加えて.全量を 50 mLとした。

溶液 1 m Lあたりの組成は以下の通りである。

主薬 8 2mg ポリエチレングリコール 6000 3 Omg

PEG— 400

全体 lmL 産業上の利用の可能性

アントラニル酸誘導体（l a) もしくは縮合イミダゾール誘導体（I b) またはそれらの塩を主薬として含む本発明の液剤は、水中での主薬の溶解度の約 100倍の濃度まで結晶が析出しない状態で存在し得るため、極めて優れた経口吸収性を示す。

Claims

請求の範囲式（i)

[式中、

Xが CHであるとき、次の定義 1 ：

R¹は、水素原子またはハロゲン原子であり、

R²は、電子求引基であり、

R³は、式：一 CONH— A— R¹³ [ここで、

Aは低級アルキレン基であり、

R¹³は、水素原子；ヒドロキシ基；低級アルコキシ基；シクロアルキル基；置換もしくは非置換ァリール基；または低級アルキルで置換されていてもよい不飽和複素環式基である] で表される基であり、 R⁴は、式：一NH— R¹⁴ [ここで、

R ¹⁴は、低級アルコキシ基；置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の複素環式基；低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキで置換されていてもよいアミノ基；式：一CH₂— R¹⁵ (ここで、 R¹⁵はシクロアルキル基または不飽和複素環式基である）で表される基；または式：一 CR¹⁶R¹⁷R¹⁸ (ここで、 R ¹⁶および R ¹⁷はそれぞれ独立して、カルボキシ基、保護されたカルポキシ基、低級アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、シァノ、アジド、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、ァシルォキシ、低級アルカンスルホニルォキシ、ァリール、ァリールォキシ（シァノで置換されていてもよい）、不飽和複素環式基（低級アルキルで置換されていてもよい）、グァニジノ（低級アルキル、シァノおよび/ "またはハロゲンで置換されていてもよい）、イソチォウレイド（低級アルキルおょぴノまたはシァノで置換されていてもよい）ならびにァミノ（ァシル、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルォキシもしくはァリールォキシ力ルポニルで置換されていてもよい）力らなる群より選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基であるか、あるいは

R ^{1 6}および R ^{1 7}は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の飽和炭素環式基、またはヒドロキシで置換されていてもょレ、不飽和炭素環式基を形成していてもよく、そして R ^{1 8}は水素原子；低級アルコキシ基；またはヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもよレ、低級アルキル基である）で表される基である] で表される基である力、あるいは次の定義 2 ：

R ¹は、水素原子であり、

R ²は、ハロゲン原子；シァノ基；ニトロ基；カルパモイル基；複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル力ルバモイル基；カルボキシ基；保護された力ルポキシ基；低級アルキル基；ハロ（低級）アルキル基；低級アルコキシ基；ァシル基；または低級アルカンスルホニル基であり、

R ³および R ⁴は、一緒になつて、式：

[ここで、

Yは酸素原子または硫黄原子であり、

R ^{2 3}は、低級アルキル基、シクロアルキル基または複素瓌式基であり、これらのうち低級アルキル基はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、 •ァシル、低級アルコキシ置換ァラルキルォキシ、ァミノ、低級アルキノレァミノ、アシノレアミノ、低級ァノレコキシカノレポニノレアミノ、低級ァルカンスルホニルァミノ、ゥレイド、低級アルキルウレィド、スルファモイルァミノ、保護された力ルポキシ、カルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキレンジォキシ、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイルおよぴスルファモイルからなる群から選択される 1〜

3の置換基を有していてもよく；シクロアルキル基およぴ複素環式基は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ァシル、低級アルコキシ置換ァラルキルォキシ、ァミノ、ァシルァミノ、低級アルコキシカルボニルァミノ、低級アルカンスルホニルァミノ、ゥレイド、低級ァキノレゥレイド、ス /レファモイルァミノ、保護されたカルボキシ、低級ァルカンスルホニル、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ'（低級）アルキル、低級アルキレンジォキシ、力ルバモイルぉよびスルファモイルからなる群から選択される 1 ~ 3 の置換基を有していてもよく、

R ^{2 4}、 R ^{2 5}および R ^{2 6}は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルカノィル基、カノレポキシ基、保護されたカルボキシ基、カルパモイル基、ニトロ基、シァノ基、低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルコキシ置換ァラルキル基であるか；または R ^{2 4}、 R ^{2 5}および R ^{2 6}のいずれか 2つが一緒になって低級アルキレンジォキシ基を形成していてもよく、 mは 1または 2の整数である] で表される基を意味し、

Xが窒素原子であるとき、 R ¹ R ²、 R ³および R ⁴はいずれも上記の定義 2と同じ意味を有する]

で表される化合物またはその塩と、該化合物またはその塩を溶解し得る非毒性の溶剤と、 τΚ溶性高分子とを含むことを特徴とする液剤。

2 . 式（I ) で表される化合物が、式（I a ) ：

[式中、

R ¹¹は水素原子またはハ口ゲン原子であり、

R ¹²は電子求引基であり、

R ¹³は永素原子；ヒドロキシ基；低級アルコキシ基；シクロアルキル基；置換もしくは非置換ァリール基；または低級アルキルで置換されていてもよい不飽和複素環式基であり、

Aは低級アルキレン基であり、

R ¹⁴は、低級アルコキシ基；置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の複素環式基；低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルで置換されていてもよいアミノ基；式：一 CH₂— R¹⁵ (ここで、 R¹⁵はシクロアルキノレ基または不飽和複素環式基である）で表される基；または式：一 C

_R 16 _R 17 _R 18 (ここで、 R¹⁶および R 17はそれぞれ独立して、カルポキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、シァノ、アジド、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスノレホニル、アシノレオキシ、低級ァノレカンスノレホニルォキシ、ァリール、ァリールォキシ（シァノで置換されていてもよい）、不飽和複素環式基

(低級アルキルで置換されていてもよい）、グァニジノ（低級アルキル、シァノおよび/またはハロゲンで置換されていてもよい）、イソチォゥレイド（低級アルキルおよび/またはシァノで置換されていてもよい）ならびにァミノ. （ァシル、保護された力ルポキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルォキシもしくはァリールォキシカルポ二ルで置換されていてもよい）からなる群より選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されていてもょヽ低級アルキル基であるか、あるいは

R ^{1 6}および R ^{1 7}は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の飽和炭素環式基、またはヒドロキシで置換されていてもよい不飽和炭素環式基を形成していてもよく、そして

R ^{1 8}は水素原子；低級アルコキシ基；またはヒドロキシもしくは低級ァルコキシで置換されていてもょレ、低級アルキル基である）で表される基である]

で表されるアントラニル酸誘導体（l a ) である請求項 1に記載の液剤。

3 . 式（I ) で表される化合物が、

式（I b ) ：

[式中、

Xは C Hまたは窒素原子であり、

R ^{2 1}は、水素原子であり、

R 2 2は、ハロゲン原子；シァノ基；ニトロ基；力ルバモイル基；複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル力ルバモイル基；カルボキシ基；保護されたカルボキシ基；低級アルキル基；ハロ（低級）アルキル基；低級アルコキシ基；ァシル基；または低級アルカンスルホニル基であり、

Yは酸素原子または硫黄原子であり、

R ^{2 3}は、低級アルキル基、シク口アルキル基または複素環式基であり、これらのうち低級アルキル基はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ァシル、低級アルコキシ置換ァラルキルォキシ、ァミノ、低級アルキルアミノ、ァシルァミノ、低級アルコキシカルボニルァミノ、低級アルカンスルホニルァミノ、ウレイド、低級アルキルウレイド、スルファモイルァミノ、保護されたカルボキシ、力ルポキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキレンジォキシ、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイルぉょぴスルファモイルからなる群から選択される 1〜 3の置換基を有していてもよく；シクロアルキル基および複素環式基は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ァシル、低級アルコキシ置換ァラルキルォキシ、ァミノ、ァシルァミノ、低級アルコキシカルボニルァミノ、低級アルカンスホニルァミノ、ウレイド、低級アルキルウレイド、スルファモイルァミノ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキノレ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルキレンジォキシ、カルパモイルおよぴスルファモイルからなる群から選択される 1 ~ 3の置換基を有していてもよく、

R ^{2 4}、 R ^{2 5}および R ^{2 6}は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルカノィル基、カルボキシ基、保護されたカルポキシ基、カルパモィル基、ニトロ基、シァノ基、低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルコキシ置換ァラルキル基であるカ；または R ^{2 4}、 R ^{2 5}および R ^{2 6}のいずれか 2つが一緒になつて低級アルキレンジォキシ基を形成していてもよく、

mは 1または 2の整数である]

で表される縮合イミダゾール誘導体（l b ) である請求項 1に記載の液剤。

4 . 溶剤が、多価アルコールである請求項 1〜 3のいずれか一つに記載の液剤。

5 . 多価アルコールが、平均分子量 4 , 0 0 0未満のポリエチレングリコ— ルまたはプロピレンダリコールである請求項 4に記載の液剤。

6 . 多価アルコールが、ポリエチレングリコール 4 0 0である請求項 4に記载の液剤。

7. 水溶性高分子が、セルロース誘導体である請求項 1〜 6のいずれか一つに記載の液剤。

8. セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロースである請求項 7に記載の液剤。

9. ヒドロキシプロピノレセルロース力低重合度ヒドロキシプロピノレセノレ口ースである請求項 8に記載の液剤。

10. 式（ I a) において、

R¹¹が水素原子であり、

R 12がニトロ基、シァノ基またはハロ（低級）アルキル基であり、

R ¹³が低級アルコキシおよぴノまたはハ口ゲンで置換されたフエニル基であり、

R¹⁴が式：—CR¹⁶R¹⁷R¹⁸ [ここで、 R¹⁶および R¹⁷は、それぞれ独立してヒドロキシで置換されていてもょレ、低級アルキル基であるか、あるいは、 R¹⁶および R¹⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になつて、ァシルで置換されたァミノ基で置換されている飽和炭素環式基であり、そして R 1⁸は水素原子である] で表される基であり、

Aが低級アルキレン基である請求項 2または請求項 4〜 9のいずれか一つに記載の液剤。

11. アントラニル酸誘導体（l a) が、

(R) -N- (3， 4—ジメトキシベンジル）一2— (2—ヒドロキシ一 1一メチルェチルァミノ）一 5—ニト口べンズァミド、

N— (4—クロロー 3—メトキシベンジル）一2— [2—ヒドロキシ一 1— (ヒドロキシメチル）ェチルァミノ] —5—ニトロべンズアミド、 N- (3, 4—ジメトキシベンジル） -2- [ (トランス一 4—ホノレムアミドシクロへキシル）ァミノ] —5—ニトロべンズアミド ' 2水和物、

(S) 一 5—シァノ一N— (3， 4—ジメトキシベンジル）一2— (2—ヒド口キシ一 1ーメチルェチルァミノ）ベンズアミドまたは

N— (3—クロ口一 4—メトキシべンジノレ）一 2— [2—ヒドロキシ一 1— (ヒドロキシメチル）ェチルァミノ] 一 5— (トリフルォロメチル）ベンズアミドである請求項 10に記載の液剤。

2. 式（ I b) において、

Xが窒素原子であり、

R ²¹が水素原子であり、

R²²がシァノ基であり、

Yが酸素原子であり、

R²³がヒドロキシまたは低級アルカノィルォキシで置換されたシク口へキシル基であり、

R ²⁴が水素原子であり、

R 25がハロゲン原子であり、

R ²⁶が低級アルコキシ基である請求項 3〜 9のいずれか一つに記載の液剤。

3. 縮合イミダゾール誘導体（I b) 力

1 - (3—クロロー 4ーメトキシベンジノレ）一 6—シァノ一3— (トランス一

4—ヒドロキシシクロへキシル） -2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4,

5 - b] ピリジン一 2—オン、

1 - (3—プロモー 4—メトキシベンジル) _ 6—シァノー 3— （トランス一 4—ヒドロキシシクロへキシル）一2, 3—ジヒドロ一 1H—イミダゾ [4, 5-b] ピリジン一 2—オンまたは

1 - (3—クロロー 4—メトキシペンジノレ）一6—シァノ一3— （シス一 4— ヒドロキシシクロへキシル）一 2, 3—ジヒドロ _ 1H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン一 2—オンである請求項 1 2に記載の液剤。

1 4 . 請求項 1〜 1 3のいずれか一つに記載の液剤がカプセル内に充填されてなるカプセル剤。

1 5 . カプセル剤が、軟カプセル剤またはシールされた硬カプセル剤である請求項 1 4に記載のカプセル剤。