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WO2001056581A1 - Powdered preparation for inhalation and powder inhalant containing the same packed - Google Patents

Powdered preparation for inhalation and powder inhalant containing the same packed Download PDF

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WO2001056581A1
WO2001056581A1 PCT/JP2001/000627 JP0100627W WO0156581A1 WO 2001056581 A1 WO2001056581 A1 WO 2001056581A1 JP 0100627 W JP0100627 W JP 0100627W WO 0156581 A1 WO0156581 A1 WO 0156581A1
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WO
WIPO (PCT)
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inhalation
powder
oleic acid
preparation
drug
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2001/000627
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Denichi Momose
Kazuhiko Ikegami
Yasuhiro Takeda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU2001230533A priority Critical patent/AU2001230533A1/en
Publication of WO2001056581A1 publication Critical patent/WO2001056581A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
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    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical

Definitions

  • the present invention relates to a powder preparation for inhalation containing diduridine 5, tetratetraphosphate tetrasodium salt as an active ingredient, and a powder inhalant filled with the same. More particularly, the present invention comprises an oleic acid or sorbitan oleate for use as a powder inhaler, comprising:
  • the present invention relates to a powder formulation for inhalation containing a dinucleotide derivative represented by the following formula (chemical name: diperidine 5, tetrasodium tetraphosphate) as an active ingredient, and a powder inhaler filled with the same.
  • a dinucleotide derivative represented by the following formula (chemical name: diperidine 5, tetrasodium tetraphosphate) as an active ingredient, and a powder inhaler filled with the same.
  • the dinucleotide derivative represented by the above formula (I) stimulates P 2 Y 2 receptors present in the lungs and the airways, hydrates mucus secretions retained in the lungs, and promotes removal of mucus secretions It is useful for the treatment of various pulmonary diseases such as cystic fibrosis in which mucus secretions are retained in the lung, chronic bronchiolitis, asthma, bronchiectasis, postoperative aterectase, and cartagena syndrome. It is reported that there is. As a method of administering the compound, an aerosol for inhalation using an aerosol suspension has been proposed (Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-670790).
  • Inhalants include nebulizers, aerosols and powder inhalants.
  • nebulizers are inconvenient due to lack of portability of the inhalation device, and when the amount of drug used is large, the inhalation time is long and the burden on the patient is large.
  • a sterilization step is indispensable and the production cost is high, and a special spraying device is often required.
  • a powder inhaler in which a finely divided powder is filled into a container such as a capsule and then inhaled using an inhaler.
  • powder inhalants it is desirable to use a powder with a small particle size in order to make the micronized drug reach the lungs.
  • the micronization inevitably increases the cohesiveness and adhesion of the drug, A problem arises in that the efficiency of drug delivery to the lungs decreases. Therefore, in order to solve this problem, the fine primary particles are agglomerated by an appropriate method and granulated into secondary particles having a relatively large particle size.
  • Dissociate into particles, lactose with a larger particle size than the drug used is mixed, and the finely divided drug is uniformly adsorbed on the lactose surface to separate the drug and lactose during inhalation. Improving the lung delivery rate by modifying the surface characteristics by attaching them.
  • the dinucleotide derivative represented by the formula (I) As an inhalant containing the dinucleotide derivative represented by the formula (I) as an active ingredient, only an aerosol suspending agent has been devised, and no powder inhalant has been developed up to now. . As described above, a powder inhalant is most recommended as an inhalant. However, the dinucleotide derivative represented by the formula (I) itself has a high hygroscopicity, and a simple method of pulverization causes agglomeration of powder particles. Are likely to occur, and the rate of drug delivery to the lungs is extremely poor.
  • the dinucleotide derivative cannot be expected to have a surface modified by the method of attaching ultrafine particles to the surface of drug particles, and the method of agglomeration into secondary particles has poor dissociation and improves lung reach. Can not.
  • the dose of the dinucleotide derivative is relatively larger than that of a usual inhalant, and it is expected that the method using lactose as a dispersant will increase the inhalation amount per dose and make inhalation difficult. Cannot be adopted.
  • the present inventors have made intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, by adding a certain additive to the drug powder particles as described below, significantly improved the efficiency of drug powder particles reaching the lungs, In addition, they have found that it is possible to reduce the amount of the preparation per use when using an inhalation device, and have accomplished the present invention.
  • the present invention contains oleic acid or sorbitan oleate, and contains as an active ingredient a dinucleotide derivative represented by the formula (I) (chemical name: dipyridine, tetrasodium tetraphosphate).
  • the present invention relates to a powder preparation for inhalation and a powder inhalation agent filled with the preparation.
  • the powder formulation for inhalation of the present invention comprises a fine powder having a particle size of about 0.5 to 10 / m, which is obtained by using a dinucleotide derivative represented by the formula (I), which is an active ingredient, usually using a milling machine such as a jet mill. And then mixed with oleic acid or sorbitan oleate as an additive.
  • oleic acid or sorbitan oleic acid as an additive is contained in an inert solvent such as ethanol and hexane, which is a good solvent for the additive and a poor solvent for the active ingredient.
  • a fine powder having a particle diameter of about 10 / im or less is usually used, and preferably, a particle diameter of about 0.5 to 7.0 m or an average particle diameter of 1 to 10 / im. 5 to 5.0 m.
  • the sorbitan oleate refers to various oleic esters of sorbitan such as sonorebitan monooleate and sorbitan triolate.
  • oleic acid, sorbitan monoolate or sorbitan trioleate is preferred, and oleic acid is most preferred.
  • the amount of the additive is usually about 0.5 to 5.0% by weight based on the amount of the active ingredient. And it is preferably 0.75 to 3.0%.
  • the powder inhalant of the present invention can be produced by filling the above-mentioned powder formulation for inhalation into an appropriate container such as a capsule, a blister or a reservoir.
  • the dosage of the formulation can be increased or decreased as appropriate, but is usually about 2 to 4 mg.
  • a capsule agent it is possible to use, for example, Japanese Pharmacopoeia No. 2 capsules of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the dinucleotide derivative represented by the formula (I) used in the method for producing the powder preparation for inhalation and the powder inhalation is a known compound, and can be easily produced by a method described in a literature or a method analogous to the method. (For example, ⁇ he J ournalof Biological Chemistry,
  • the powder formulation for inhalation of the present invention has excellent inhalation characteristics as described below.
  • the lung penetration rate (the percentage reaching the lower stage than stage 2) was about 16% for the formulation without additives and about 27% for the secondary granules. %, Whereas the powder formulation for inhalation of the present invention showed an excellent reach of about 35 to 51%.
  • the powder formulation for inhalation of the present invention has a remarkably improved lung reach rate, is a formulation with good drug use efficiency, and has a small amount of drug to be filled in a container to be attached to an inhalation device. It is a preparation that can reduce
  • the powder formulation for inhalation of the present invention is improved to about 12 to 27%.
  • a preparation containing 1.0% oleic acid shows extremely excellent properties such as a drug residual ratio of about 12%.
  • the powder formulation for inhalation of the present invention is an excellent formulation that is not irritating or extremely weak, and less burdens the patient during inhalation.
  • the powder preparation for inhalation of the present invention has extremely high stability in storage of the preparation.
  • the preparation containing 1.0% oleic acid did not decrease the lung reach when left at 40 ° C and 75% relative humidity for 2 months.
  • the powder preparation for inhalation of the present invention is an extremely stable preparation that can be stored for a long time.
  • the powder formulation for inhalation of the present invention is filled into an appropriate container such as a capsule, a prister, or a reservoir, and the obtained powder formulation for inhalation of the present invention is inhaled. After attaching to the container, make a hole in the container or measure the amount and inhale.
  • the amount of drug used can be determined appropriately according to the type of disease and the condition of the patient, but it is usually possible to use it in adults at about 2 to 4 mg per day, in 1 S1 to several times. it can.
  • an inhalation device any device can be used as long as the powder formulation for inhalation of the present invention can be appropriately inhaled.
  • Jet Heller manufactured by Unicia Diex Co., Ltd.
  • the powder formulation for inhalation of the present invention and the powder inhalant filled with the same include cystic pulmonary fibrosis, chronic bronchiolitis, bronchiectasis, postoperative aterectase, Cartagener's syndrome, aspiration pneumonia, etc. It is extremely useful for the treatment of various pulmonary diseases accompanied by difficulty in excreting mucus secretions.
  • Example 1 The content of the present invention will be described in more detail in the following examples, comparative examples and test examples. The present invention is not limited to the content.
  • Example 1 The content of the present invention will be described in more detail in the following examples, comparative examples and test examples. The present invention is not limited to the content.
  • Example 1 The content of the present invention will be described in more detail in the following examples, comparative examples and test examples. The present invention is not limited to the content. Example 1
  • the average particle size is 1.5 to 3.0 ⁇ using a jet mill.
  • Approximately 20 g of diduridine 5, tetrasodium monotetraphosphate was added to the mixture and uniformly dispersed.
  • the mixture was evaporated to dryness under reduced pressure at 30-40 ° C and dried under reduced pressure at room temperature overnight.
  • the resulting dry powder is averaged with a jet mill at an average particle size of 1.
  • Example 2 0.75% oleic acid-containing preparation
  • Example 3 It was produced in the same manner as in Example 1 except that 15 Omg of oleic acid was used.
  • Example 4 The production was carried out in the same manner as in Example 1 except that 20 Omg of oleic acid was used.
  • Example 4
  • Example 5 It was produced in the same manner as in Example 1 except that 30 Omg of oleic acid was used.
  • Example 6 The production was carried out in the same manner as in Example 1 except that 40 Omg of oleic acid was used.
  • Example 6
  • Example 7 It was produced in the same manner as in Example 1 except that 60 Omg of oleic acid was used.
  • Example 10 Production was carried out in the same manner as in Example 1, except that 30 Omg of sorbitan monoolate was used instead of 10 Omg of oleic acid.
  • Example 10
  • Example 11 Production was carried out in the same manner as in Example 1, except that sorbitan monooleate 40 Omg was used instead of oleic acid 10 Omg.
  • Example 11 sorbitan monooleate 40 Omg was used instead of oleic acid 10 Omg.
  • Example 12 Production was carried out in the same manner as in Example 1 except that 10 Omg of sorbic acid was used instead of 10 Omg of oleic acid.
  • Example 12
  • Example 14 2.0% sonolevitan trioleate containing formulation
  • Example 15 Production was carried out in the same manner as in Example 1, except that 40 Omg of sorbitan triolate was used instead of 10 Omg of oleic acid.
  • Example 15
  • Example 17 20 mg of the 0.5% oleic acid-containing preparation obtained in Example 1 was prepared by filling hydroxypropylmethylcellulose into a No. 2 force capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 17 20 mg of the 0.5% oleic acid-containing preparation obtained in Example 1 was prepared by filling hydroxypropylmethylcellulose into a No. 2 force capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 18 20 mg of the 0.75% oleic acid-containing preparation obtained in Example 2 was This product was prepared by filling into the Japanese Pharmacopoeia No. 2 force column of pill methyl cell mouth.
  • Example 18 20 mg of the 0.75% oleic acid-containing preparation obtained in Example 2 was This product was prepared by filling into the Japanese Pharmacopoeia No. 2 force column of pill methyl cell mouth.
  • Example 19 The preparation containing 20% of the 1.0% oleic acid-containing preparation obtained in Example 3 was filled in hydroxypropylmethylcell orifice No. 2 force pharmacopoeia of Japan Pharmacopoeia.
  • Example 19 The preparation containing 20% of the 1.0% oleic acid-containing preparation obtained in Example 3 was filled in hydroxypropylmethylcell orifice No. 2 force pharmacopoeia of Japan Pharmacopoeia.
  • the preparation containing 20 mg of the 1.5% oleic acid-containing preparation obtained in Example 4 was prepared by filling hydroxypropylmethylcellulose into a Japanese Pharmacopoeia No. 2 force capsule.
  • Example 2 1 20 mg of the 2.0% oleic acid-containing preparation obtained in Example 5 was prepared by filling hydroxypropylmethylcellulose in a No. 2 force capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 2 1 20 mg of the 2.0% oleic acid-containing preparation obtained in Example 5 was prepared by filling hydroxypropylmethylcellulose in a No. 2 force capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 22 The preparation containing 20% of the 3.0% oleic acid-containing preparation obtained in Example 6 was filled in a hydroxypropylmethylcell orifice No. 2 force capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 22 The preparation containing 20% of the 3.0% oleic acid-containing preparation obtained in Example 6 was filled in a hydroxypropylmethylcell orifice No. 2 force capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 2 3 The preparation containing 20 mg of the 0.5% sorbitan monoolate-containing preparation obtained in Example 7 was filled in a hydroxypropylmethylcellulose No. 2 capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 2 3 The preparation containing 20 mg of the 0.5% sorbitan monoolate-containing preparation obtained in Example 7 was filled in a hydroxypropylmethylcellulose No. 2 capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 2 3 The preparation containing 20 mg of the 0.5% sorbitan monoolate-containing preparation obtained in Example 7 was filled in a hydroxypropylmethylcellulose No. 2 capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 2 3 The preparation containing 20 mg of the 0.5% sorbitan monoolate-containing preparation obtained in Example 7 was filled in a hydroxypropylmethylcellulose No. 2 capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 2 3 The preparation containing 20 mg of the 0.5% sorbitan monoolate-containing preparation obtained in Example 7 was filled in a hydroxypropylmethyl
  • Capsules 8 The preparation containing 20% of the 1.0% sorbitan monoolate-containing preparation obtained in Example 8 was filled in hydroxypropylmethylcellulose No. 2 capsules of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 2 4
  • a preparation was prepared by filling 2 O mg of the 1.5% sorbitan monoolate-containing preparation obtained in Example 9 into a Japanese Pharmacopoeia No. 2 force cell of Hydroxypropyl Methyl Cell Oral.
  • Example 2 5
  • Example 26 The preparation containing 20% of the 2.0% sorbitan monoolate-containing preparation obtained in Example 10 was filled in a hydroxypropylmethylcellulose No. 2 capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 26 The preparation containing 20% of the 2.0% sorbitan monoolate-containing preparation obtained in Example 10 was filled in a hydroxypropylmethylcellulose No. 2 capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 2 7 This was prepared by filling 20 mg of the 0.5% sonolevitan trioleate-containing preparation obtained in Example 11 in a Japanese Pharmacopoeia No. 2 capsule of hydroxypropyl methylcellulose.
  • Example 2 7 This was prepared by filling 20 mg of the 0.5% sonolevitan trioleate-containing preparation obtained in Example 11 in a Japanese Pharmacopoeia No. 2 capsule of hydroxypropyl methylcellulose.
  • the preparation was prepared by filling 2 mg of the 1.0% sorbitan triolate-containing preparation obtained in Example 12 into 2 capsules of Japanese Pharmacopoeia of hydroxypropylmethylcellulose.
  • Capsules 1 3 The preparation containing 20% of the 1.5% sorbitan trioleate-containing preparation obtained in Example 13 was filled in a hydroxypropylmethylcellulose Japanese Pharmacopoeia No. 2 capsule.
  • Example 2 9 The preparation containing 20% of the 1.5% sorbitan trioleate-containing preparation obtained in Example 13 was filled in a hydroxypropylmethylcellulose Japanese Pharmacopoeia No. 2 capsule.
  • Example 30 The preparation containing 20% of the 2.0% sorbitan trioleate-containing preparation obtained in Example 14 was filled in a hydroxypropylmethylcellulose No. 2 capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Example 30 The preparation containing 20% of the 2.0% sorbitan trioleate-containing preparation obtained in Example 14 was filled in a hydroxypropylmethylcellulose No. 2 capsule of Japanese Pharmacopoeia.
  • Comparative Example 4 20 mg of the additive-free preparation obtained in Comparative Example 1 was prepared by filling hydroxypropylmethylcellulose in Japanese Pharmacopoeia No. 2 capsules. Comparative Example 4
  • capsules 1 to 5, 7 to 17 described in Examples 16 to 20 and 22 to 30 and Comparative Examples 3 to 4 each filled with various preparations cascade as follows: The amount of drug in each part of the impactor was measured. After fixing the above capsule on the capsule base of the inhalation device (jet heller) connected to the cascade drainer device, press the needle button to make a hole in the capsule, and with a suction flow rate of 28.3 ⁇ 0.5 LZ for 5 seconds Aspirated. After aspiration, the capsule was removed from the inhaler and placed in a triangular flask. After repeating the suction operation in the same manner as the five capsules, the inhaler and the cascade impactor were disassembled into individual parts and separately placed in polyethylene plastic bags.
  • the amount of drug in each part was measured using an ultraviolet absorption spectrophotometer based on the absorbance at 262 nm according to the absorbance measurement method (listed in the 13th revision of the Japanese Pharmacopoeia).
  • the powder formulation for inhalation of the present invention significantly improves the efficiency of drug powder particles reaching the lungs, improves the efficiency of drug use, and reduces the amount of drug used to fill a container attached to an inhalation device. Can be reduced. Furthermore, the powder formulation for inhalation of the present invention is non-irritating or extremely weak, so that the burden on the patient during inhalation is small, and the stability of the formulation is extremely high, so that long-term storage is possible. According to the present invention, it is possible to provide a powder formulation for inhalation and a powder inhaler which are suitable for treatment of various pulmonary diseases accompanied by difficulty in excreting mucus secretions.

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Description

吸入用粉末製剤及びそれを充填してなる粉末吸入剤 〔技術分野〕
本発明は、 ジゥリジン 5， 一四リン酸四ナトリウム塩を有効成分として含有 する吸入用粉末製剤およびそれを充填してなる粉末吸入剤に関するものである。 さらに詳しく述べれば、 本発明は、 粉末吸入剤として使用するための、 ォレ イン酸又はソルビタンォレイン酸エステルを含有し、 式
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で表されるジヌクレオチド誘導体 （化学名 ：ジゥリジン 5， 一四リン酸四ナト リゥム塩） を有効成分として含有する吸入用粉末製剤およびそれを充填してな る粉末吸入剤に関するものである。
〔背景技術〕
前記式 （I ) で表されるジヌクレオチド誘導体は、 肺や気道帯に存在する P 2 Y 2受容体を刺激し、 肺に停留する粘液分泌物を水和して粘液分泌物の除去 を促進する優れた化合物であり、 肺に粘液分泌物が停留する嚢胞性繊維症、 慢 性細気管支炎、 喘息、 気管支拡張症、 術後ァテレクターゼ、 カルタゲナ一症候 群等の各種肺疾患の治療に有用であることが報告されている。 また、 当該化合 物の投薬方法としては、 エアロゾル懸濁液を使用した吸入用のエアロゾル剤が 提案されている （特表平 1 1ー5 0 6 7 9 0号公報)。
一般的に上記各種肺疾患などの治療においては、 高いバイオアベイラビリテ ィ一が期待でき、 初回通過効果を回避できるなどの利点があるため吸入剤が使 用されることが多い。 吸入剤としては、 ネブライザ一剤、 エアロゾル剤や粉末 吸入剤があげられる。 これらのうち、 ネブライザ一剤は吸入器具に携帯性がな く不便であり、 薬物使用量が多い場合は吸入時間が長く患者負担が大きくなる などの短所があり、 エア口ゾル剤にはフロン等を使用しなければならないこと、 投与量が限定されるため投与回数が必然的に多くなるなどの短所がある。 また、 液剤や懸濁化剤の場合、 滅菌工程が必須で製造コストが高く、 又噴霧器具も特 殊なものを要することが多い。 それ故、 例えば、 気管支喘息治療剤のクロモグ リク酸ナトリゥムゃプロピオン酸フルチカゾンでは微細化粉末をカプセルなど の容器に充填後吸入器具を用いて吸入する粉末吸入剤が使用されている。 粉末 吸入剤の場合、 微細化薬物を肺に到達させるには粒子径が小さな粉末を使用す るのが望ましいが、 他方微細化することにより必然的に薬物の凝集性や付着性 が増加し、 薬物の肺到達効率が低下するという問題が生じる。 従って、 この問 題点を解消すべく、 微細化した 1次粒子を適当な方法で凝集させて比較的粒子 径の大きな 2次粒子に造粒し、 吸入時吸入器具を通過する際に 1次粒子に解離 させたり、 使用薬物より大きな粒子径を有する乳糖を混合して微細化薬物を乳 糖表面に均一に吸着させ、 吸入時に薬物と乳糖を分離させたり、 また薬物粒子 表面に超微粒子を付着させて表面特質を改変するなどして、 肺到達率の改善が 図られている。
前記式 （I ) で表されるジヌクレオチド誘導体を有効成分として含有する吸 入剤としては、 エアロゾル懸濁化剤が考案されているのみであり、 現在まで粉 末吸入剤は全く開発されていない。 上述の如く、 吸入剤としては粉末吸入剤が 最も推奨されるが、 前記式 （I ) で表されるジヌクレオチド誘導体は薬物自体 吸湿性が高く、 単純な微粉末化の方法では粉末粒子の凝集が起こり易く、 薬物 の肺到達率が極めて悪い。 また、 当該ジヌクレオチド誘導体はその高い吸湿性 のため、 薬物粒子表面に超微粒子を付着させる方法でも表面改質が期待できず、 又 2次粒子に凝集する方法でも解離が悪く肺到達率が改善できない。 更に、 当 該ジヌクレオチド誘導体は通常の吸入剤に比べその投薬量が比較的多く、 分散 剤として乳糖を用いる方法では一回当たりの吸入量が増大して吸入が困難にな ることが予想されるため採用できない。
以上の事から、 従来の方法とは異なる新たな方法による、 吸入器具へ装着す る容器への薬剤の充填量を増大させず、 薬物粒子の肺到達効率が改善された、 前記式 （I ) で表されるジヌクレオチド誘導体を有効成分として含有する吸入 用粉末製剤の開発が切望されている。 〔発明の開示〕
本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 下記の如く薬物の 粉末粒子にある種の添加剤を含有させることにより、 薬物の粉末粒子の肺到達 効率を顕著に改善し、 また吸入器具使用時の製剤の一回当たりの使用量を低減 させることができることを見出し、 本発明を成すに至った。
即ち、 本発明は、 ォレイン酸又はソルビタンォレイン酸エステルを含有し、 前記式 （I ) で表されるジヌクレオチド誘導体 （化学名 ：ジゥリジン 5， 一四 リン酸四ナトリゥム塩） を有効成分として含有する吸入用粉末製剤およびそれ を充填してなる粉末吸入剤に関するものである。
本発明の吸入用粉末製剤は、 有効成分である前記式 （I ) で表されるジヌク レオチド誘導体を通常ジェットミル等の粉碎機器を用いて粒子径約 0 . 5〜 1 0 / mの微粉末に粉砕した後、 添加剤としてォレイン酸又はソルビタンォレイ ン酸エステルと混合することにより製造することができる。 具体的には、 例え ば、 添加剤に対して良溶媒であり、 有効成分に対して貧溶媒となるエタノール 一へキサン等の不活性溶媒中に添加剤であるォレイン酸又はソルビタンォレイ ン酸エステルを溶解し、 前記ジヌクレオチド誘導体の微粉末を加えて均一に分 散した後、 常法により室温〜 5 0 °Cにて減圧乾固、 室温下減圧乾燥し、 得られ た一部凝着した微粉末を適宜破砕した後、 常法により 5 0〜6 0 °Cにて減圧乾 燥することにより製造することができる。 本発明の吸入用粉末製剤としては、 通常約 1 0 /i m以下の粒子径を有する微粉末が使用されるが、 好ましくは、 粒 子径約 0 . 5〜7 . 0 m又は平均粒子径 1 . 5〜5 . 0 mである。 本発明 において使用される添加剤において、 ソルビタンォレイン酸エステルとは、 ソ ノレビタンモノォレート、 ソルビタントリオレートなどのソルビタンの各種ォレ イン酸エステルをいう。 また、 添加剤としてはォレイン酸、 ソルビタンモノォ レート又はソルビタントリオレ一トが好ましく、 ォレイン酸が最も好ましい。 添加剤の使用量は、有効成分の使用量に対して重量比で通常約 0 . 5〜 5 . 0 % であればよく、 好ましくは、 0. 75〜3. 0%である。
本発明の粉末吸入剤は、 上記吸入用粉末製剤を適宜カプセル、 ブリスター、 リザ一バー等の適当な容器に充填することにより製造することができる。 製剤 の充填量は適宜増減できるが、 通常は約 2〜4 Omgである。 例えば、 カプセ ノレ剤として使用する場合、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースの日本薬局方 2号カプセル等を用いることができる。
上記吸入用粉末製剤および粉末吸入剤の製造方法において用いられる前記式 ( I ) で表されるジヌクレオチド誘導体は、 公知の化合物であり、 文献記載の 方法またはその方法に準じた方法により容易に製造することができる （例えば、 Ί h e J o u r n a l o f B i o l o g i c a l Ch em i s t r y,
262卷， 25号， 12096〜： 12103頁 （1 987年）、 WO 99Z05 1 55号公報、 特表平 1 1— 506790号公報)。
本発明の吸入用粉末製剤は、 下記の如く優れた吸入特性を有している。 第一 に、 カスケードインパクターを用いて吸入特性試験において、 肺到達率 （ステ ージ 2より下段に到達した割合） は、 添加剤非含有製剤では約 16 %、 2次粒 子製剤では約 27 %であるのに対し、 本発明の吸入用粉末製剤は約 35〜 5 1%の優れた到達率を示した。 このように、 本発明の吸入用粉末製剤は、 肺到 達率が顕著に改善されており、 薬物の利用効率が良好な製剤であり、 また吸入 器具へ装着する容器に充填する薬剤の使用量を低減することができる製剤であ る。
また、 同試験において、 吸入器具内の薬物の残留率は、 2次粒子製剤では約
34%に対して、 本発明の吸入用粉末製剤が約 12〜27%と改善されている。 具体的には、 例えば、 1. 0%ォレイン酸含有製剤の薬物残留率が約 12%で あるなど極めて優れた特性を示す。
本発明の吸入用粉末製剤は、 刺激性がないか極めて弱く、 吸入時の患者負担 が少ない優れた製剤である。
更に、 本発明の吸入用粉末製剤は、 製剤保存上極めて安定性が高い。 例えば、 1. 0 %ォレイン酸含有製剤は、 40 °C相対湿度 75 %下で 2力月放置した場 合でも肺到達率は低下しなかった。 このように、 本発明の吸入用粉末製剤は、 長期保存が可能な極めて安定な製剤である。 本発明の吸入用粉末製剤を実際に吸入する場合は、 本発明の吸入用粉末製剤 をカプセル、 プリスター、 リザーバー等の適当な容器に充填し、 得られた本発 明の吸入粉末剤を吸入器具に装着した後、 容器に穴を開けるか、 又は定量を量 り取り、 吸入する。 薬物の使用量は疾病の種類や患者の病状に応じて適宜決定 することができるが、 成人で一日当たり通常約 2〜4 Omgを用いて、 1 S 1 〜数回に分けて実施することができる。 吸入器具としては、 本発明の吸入用粉 末製剤が適宜吸入することができるものであれば使用することができるが、 具 体的には、 ジェットヘラー （株式会社ュニシアジエックス社製） （特開平 7— 3 1 3 5 99号公報、 特開平 1 1一 22 1 2 80号公報） 等をあげることができ る。
このように、 本発明の吸入用粉末製剤およびそれを充填してなる粉末吸入剤 は、 嚢胞性肺繊維症、 慢性細気管支炎、 気管支拡張症、 術後ァテレクターゼ、 カルタゲナー症候群、 誤嚥性肺炎などの粘液分泌物の排出困難を伴う各種肺疾 患の治療に極めて有用である。
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の内容を以下の実施例、 比較例および試験例でさらに詳細に説明する 力 本発明はその内容に限定されるものではない。 実施例 1
0. 5%ォレイン酸含有製剤
ォレイン酸 1 0 Omgを約 5 gのエタノールに溶解し、 へキサン約 50 gを 加えた後、 ジェットミルにて平均粒子径 1. 5〜3. 0 μτη ( 1 0 m以下の 粒子を 90%以上含む） に粉砕したジゥリジン 5， 一四リン酸四ナトリウム約 20 gを添カ卩し、 均一に分散した。 混合物を 30〜40°Cで減圧乾固し、 室温 減圧下で終夜乾燥した。 得られた乾燥粉末をジヱットミルにて平均粒子径 1.
5〜3. 0 /m (1 0 m以下の粒子を 9 0%以上含む） に破砕後、 60°C減 圧下に終夜乾燥した。 実施例 2 0. 75 %ォレイン酸含有製剤
ォレイン酸を 15 Omg用いることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造し た。 実施例 3
1. 0%ォレイン酸含有製剤
ォレイン酸を 20 Omg用いることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造し た。 実施例 4
1. 5%ォレイン酸含有製剤
ォレイン酸を 30 Omg用いることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造し た。 実施例 5
2. 0%ォレイン酸含有製剤
ォレイン酸を 40 Omg用いることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造し た。 実施例 6
3. 0%ォレイン酸含有製剤
ォレイン酸を 60 Omg用いることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造し た。 実施例 7
0. 5%ソルビタンモノォレート含有製剤
ォレイン酸 10 Omgの代わりにソルビタンモノォレート 10 Omgを用い ることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造した。 1. 0%ソルビタンモノォレート含有製剤
ォレイン酸 10 Omgの代わりにソルビタンモノォレート 20 Omgを用い ることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造した。 実施例 9
1. 5%ソルビタンモノォレート含有製剤
ォレイン酸 10 Omgの代わりにソルビタンモノォレート 30 Omgを用い ることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造した。 実施例 10
2. 0 %ソノレビタンモノォレート含有製剤
ォレイン酸 10 Omgの代わりにソルビタンモノォレート 40 Omgを用い ることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造した。 実施例 11
0. 5 %ソルビタントリオレ一ト含有製剤
ォレイン酸 10 Omgの代わりにソルビタントリオレート 10 Omgを用い ることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造した。 実施例 12
1. 0 %ソルビタントリオレート含有製剤
ォレイン酸 10 Omgの代わりにソルビタントリオレ一ト 20 Omgを用い ることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造した。 実施例 13
1. 5 %ソルビタントリオレート含有製剤
ォレイン酸 10 Omgの代わりにソルビタントリオレート 30 Omgを用い ることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造した。 実施例 14 2. 0 %ソノレビタントリオレ一ト含有製剤
ォレイン酸 1 0 Omgの代わりにソルビタントリオレート 40 Omgを用い ることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造した。 実施例 1 5
3. 0 %ソノレビタントリオレ一ト含有製剤
ォレイン酸 1 0 Omgの代わりにソルビタントリオレート 60 Omgを用い ることを除き、 実施例 1と同様の方法で製造した。 比較例 1
添加剤非含有製剤
ジゥリジン 5， 一四リン酸四ナトリゥム塩をジエツトミルにて平均粒子径 1. 5〜3. 0 μτη (1 0 m以下の粒子を 90%以上含む） に粉砕して製造した。 比較例 2
2次粒子製剤
ジェットミルにて平均粒子径 1. 5〜3. 0 /zm (1 0 m以下の粒子を 9 0%以上含む） に粉砕したジゥリジン 5 ' —四リン酸四ナトリウム塩 1 20 g をスイングプロセッサー （流動 &圧密システム ：不二パゥダル株式会社製） を 用レ、、 約 1 5分間造粒することにより粒子径 0. 3〜0. 8mmの造粒物を製 造した。 実施例 1 6
カプセル剤 1
実施例 1で得られた 0. 5 %ォレイン酸含有製剤 20 m gをヒドロキシプロ ピルメチルセルロースの日本薬局方 2号力プセルに充填して作製した。 実施例 1 7
カプセル剤 2
実施例 2で得られた 0. 7 5 %ォレイン酸含有製剤 20 m gをヒドロキシプ 口ピルメチルセル口一スの日本薬局方 2号力プセルに充填して作製した。 実施例 1 8
カプセル剤 3
実施例 3で得られた 1 . 0 %ォレイン酸含有製剤 2 0 m gをヒドロキシプロ ピルメチルセル口一スの日本薬局方 2号力プセルに充填して作製した。 実施例 1 9
カプセル剤 4
実施例 4で得られた 1 . 5 %ォレイン酸含有製剤 2 0 m gをヒドロキシプロ ピルメチルセルロースの日本薬局方 2号力プセルに充填して作製した。 実施例 2 0
カプセル剤 5
実施例 5で得られた 2 . 0 %ォレイン酸含有製剤 2 0 m gをヒドロキシプロ ピルメチルセルロースの日本薬局方 2号力プセルに充填して作製した。 実施例 2 1
カプセル剤 6
実施例 6で得られた 3 . 0 %ォレイン酸含有製剤 2 0 m gをヒドロキシプロ ピルメチルセル口一スの日本薬局方 2号力プセルに充填して作製した。 実施例 2 2
カプセル剤 7
実施例 7で得られた 0 . 5 %ソルビタンモノォレート含有製剤 2 0 m gをヒ ドロキシプロピルメチルセルロースの日本薬局方 2号カプセルに充填して作製 した。 実施例 2 3
カプセル剤 8 実施例 8で得られた 1 . 0 %ソルビタンモノォレート含有製剤 2 0 m gをヒ ドロキシプロピルメチルセルロースの日本薬局方 2号カプセルに充填して作製 した。 実施例 2 4
カプセル剤 9
実施例 9で得られた 1 . 5 %ソルビタンモノォレート含有製剤 2 O m gをヒ ドロキシプロピルメチルセル口一スの日本薬局方 2号力プセルに充填して作製 した。 実施例 2 5
カプセル剤 1 0
実施例 1 0で得られた 2 . 0 %ソルビタンモノォレート含有製剤 2 0 m gを ヒドロキシプロピルメチルセルロースの日本薬局方 2号カプセルに充填して作 製した。 実施例 2 6
カプセル剤 1 1
実施例 1 1で得られた 0 . 5 %ソノレビタントリオレ一ト含有製剤 2 0 m gを ヒドロキシプロピルメチルセルロースの日本薬局方 2号カプセルに充填して作 し /こ。 実施例 2 7
カプセル剤 1 2
実施例 1 2で得られた 1 . 0 %ソルビタントリオレート含有製剤 2 O m gを ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースの日本薬局方 2号カプセルに充填して作 製した。 実施例 2 8
カプセル剤 1 3 実施例 1 3で得られた 1 . 5 %ソルビタントリオレ一ト含有製剤 2 0 m gを ヒドロキシプロピルメチルセルロースの日本薬局方 2号カプセルに充填して作 製した。 実施例 2 9
カプセル剤 1 4
実施例 1 4で得られた 2 . 0 %ソルビタントリオレ一ト含有製剤 2 0 m gを ヒドロキシプロピルメチルセルロースの日本薬局方 2号カプセルに充填して作 製した。 実施例 3 0
カプセル剤 1 5
実施例 1 5で得られた 3 . 0 %ソルビタントリオレ一ト含有製剤 2 0 m gを ヒドロキシプロピルメチルセルロースの日本薬局方 2号カプセルに充填して作 製した。 比較例 3
カプセル剤 1 6
比較例 1で得られた添加剤非含有製剤 2 0 m gをヒドロキシプロピルメチル セルロースの日本薬局方 2号カプセルに充填して作製した。 比較例 4
カプセル剤 1 7
比較例 2で得られた 2次粒子製剤 2 0 m gをヒドロキシプロピルメチルセル ロースの日本薬局方 2号力プセルに充填して作製した。 試験例 1
吸入特性試験
各種製剤を充填した実施例 1 6〜2 0、 2 2〜 3 0および比較例 3〜 4記載 のカプセル剤 1〜5、 7〜 1 7各 5カプセルを用いて、 以下の通りカスケード ィンパクターの各部品中の薬物量を測定した。 カスケ一ドィンパクター装置に 接続した吸入器具 （ジェットヘラー） のカプセル台に、 上記カプセル剤を固定 した後、 ニードルボタンを押してカプセルに穴を開け、 5秒間吸引流量 28. 3±0. 5 LZ分で吸引した。 吸引後、 カプセルを吸入器具より取り出し、 三 角フラスコに入れた。 5カプセルにっき同様に吸引操作を繰り返した後、 吸入 器具およびカスケ一ドインパクター装置を各部品に分解し、 別個にポリエチレ ンビニール袋に分けて入れた。 次に吸引後のカプセルを入れた三角フラスコに 水 50mLを加え、 更に、 各部品を入れた各ポリエチレンビニール袋に各々 5 0〜20 OmLの水を加えた後、 ポリエチレンビニール袋の口を硬く閉じ、 約 1分間振盪し、 各部品に沈着した薬物を添加した水で洗浄した。 振盪後、 各洗 液を別個に三角フラスコに移し、 試料溶液とした。 別に、 ジゥリジン 5' —四 リン酸四ナ卜リゥム塩 5 Omgを水に溶解した後、 更に水を加え 10 OmLと し、 この溶液 1 OmLを分取し、 水を加えて 10 OmLとした溶液を標準溶液 として使用した。 作製した各種試料溶液および標準溶液につき、 紫外吸光光度 計を用い 262 nmにおける吸光度に基づき、 吸光度測定法 （第 13改正日本 薬局方収載） に従い、 各部品中の薬物量を測定した。
(1) 薬物の肺到達率測定
ステージ 2より下段の部品中の薬物量の総和を算出し、 総薬物量に対する比 率 （重量比） を肺到達率として吸入効率を評価した。 その結果は以下の表 1の 通りである
ほ 1]
Figure imgf000015_0001
(2) 薬物の吸入器具内の残留率測定
吸入器具の本体部における薬物量を算出し、 総薬物量に対する比率 （重量比） を吸入器具内の残留率とし評価した。 その結果は以下の表 2の通りである 2 ]
Figure imgf000016_0001
試験例 2 - 安定性試験
実施例 1 8記載のカプセル剤 3を用いて、 4 0 °C相対湿度 7 5 %又は 2 5 °C 相対湿度 6 0 %の恒温恒湿器内に防湿包装して 2ヶ月間放置し、 肺到達率を試 験例 1記載の方法に従い測定し、 到達率の変化を確認した。 その結果は表 3の 通りである。 [表 3 ]
Figure imgf000017_0001
〔産業上の利用可能性〕
本発明の吸入用粉末製剤は、 薬物の粉末粒子の肺到達効率が顕著に改善され ており、 薬物の利用効率性を向上させ、 かつ吸入器具へ装着する容器に充填す る薬剤の使用量を低減することができる。 更に、 本発明の吸入用粉末製剤は、 刺激性がないか極めて弱いため、 吸入時の患者負担が少なく、 また、 製剤保存 上極めて安定性が高いため、 長期保存が可能である。 本発明により、 粘液分泌 物の排出困難を伴う各種肺疾患の治療に好適な吸入用粉末製剤および粉末吸入 剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
1 . ォレイン酸又はソルビタンォレイン酸エステルを含有することを特徴と する、 ジゥリジン 5， —四リン酸四ナトリウム塩を有効成分として含有する吸 入用粉末製剤。
2 . ジゥリジン 5 ' —四リン酸四ナトリウム塩とォレイン酸又はソルビタン ォレイン酸エステルとを混合して得られることを特徴とする請求項 1記載の吸 入用粉末製剤。
3 . 請求項 1又は 2記載の吸入用粉末製剤を充填してなる粉末吸入剤。
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