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WO2001052849A1 - Remedies for diabetes - Google Patents

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WO2001052849A1
WO2001052849A1 PCT/JP2001/000398 JP0100398W WO0152849A1 WO 2001052849 A1 WO2001052849 A1 WO 2001052849A1 JP 0100398 W JP0100398 W JP 0100398W WO 0152849 A1 WO0152849 A1 WO 0152849A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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thiazolidin
diabetes
benzylidene
therapeutic agent
group
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2001/000398
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English (en)
French (fr)
Inventor
Fumio Yoneda
Shizuko Muraoka
Hironori Ohde
Mayumi Watanabe
Kazunori Urabe
Ikuko Tochikawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujimoto Brothers Co Ltd
Original Assignee
Fujimoto Brothers Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to EP01942552A priority patent/EP1179343B1/en
Priority to AT01942552T priority patent/ATE273706T1/de
Priority to AU57906/01A priority patent/AU780597B2/en
Priority to CA2365085A priority patent/CA2365085C/en
Priority to HK02106791.6A priority patent/HK1045121B/xx
Priority to DE60104949T priority patent/DE60104949D1/de
Priority to IL145336A priority patent/IL145336A/en
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    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention provides a therapeutic agent for diabetes, comprising a 2 (Ncyanomino) thiazolidin-14-on derivative and a solvate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is. Background art
  • Diabetes which is a typical example of lifestyle-related diseases in recent years, is an acute symptom based on remarkable hyperglycemic acidosis, and various chronic and systemic diseases caused by a persistent hyperglycemic state or glucose intolerance. It is a disease that causes abnormal metabolism.
  • the onset of diabetes has genetic inherited factors and acquired factors due to the environment such as eating habits and exercise. These two factors influence each other, and the mode of onset of diabetes and the progress of the disease are various.
  • the cause of the condition is impaired production of insulin, impaired secretion or decreased activity or secretion of secreted insulin, and insulin-dependent diabetes (also known as evening Eve type 1 diabetes). ) And non-insulin-dependent diabetes mellitus (also known as type 2 diabetes). It is the latter non-insulin-dependent diabetes mellitus, which is currently showing a remarkable increase in the number of patients and a large number of reserves.
  • Hyperlipidemia is one of the lifestyle-related diseases as well as diabetes, but hyperlipidemia is a condition in which the amount of lipid in plasma exceeds the normal range.
  • the lipids in plasma include triglycerides, cholesterol, phospholipids, free fatty acids, etc., and hyperlipidemia includes all of them and a state in which some of them are increased.
  • most lipids in the blood exist as lipoproteins bound to proteins.
  • the free fatty acids in the blood are bound to albumin lipoprotein, and these are also included in the concept of lipoprotein in the present invention.
  • Diabetes has been known for a long time, and methods of testing and treating the disease have been studied for many years, and sulfonylureas (eg, tolptamide, chlorpropamide, glibenclamide) have been used as oral hypoglycemic agents.
  • Biguanides for example, And dalcosidase inhibitors (eg, acarpause, voglibose) and the like, and in recent years insulin sensitizers (eg, troglitazone, rosiglyzone, Piogli Yuzon) was developed and released.
  • insulin sensitizers eg, troglitazone, rosiglyzone, Piogli Yuzon
  • hypertriglyceridemia which is a hyperlipidemia that is a risk factor for diabetes and microvascular or macrovascular disorders or associated disorders
  • cholesterolemia is complicated.
  • glycaemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, etc. have different causes, and different drugs are used for treatment.
  • H ⁇ G-C0 ⁇ reductase inhibitors called statins, such as pravacithin and simvastatin, are widely used clinically. ing.
  • statins such as pravacithin and simvastatin
  • an HMG_C0A reductase inhibitor is used.
  • the risk of developing rhabdomyolysis increases with the combination of fibrates, HMG-C0A reductase inhibitors or nicotinic acid
  • the developed and developed are Uguchiguchi Yuzon, Mouth Sigli Yuzon, and Pioglitazone.
  • AL—3 2 1 The lipo-gludinone, the rosiglyl-dzone and the piogli-dugone all have 5- (benzyl) thiazolidin-1,2,4-dione as the common basic skeleton.
  • Tokuguri Yuzon, Rosigli Yuzon, and Piogli Yuzon have been launched as antidiabetic agents.
  • troglizone has been reported to have severe side effects including mortality, including mortality.Sulfonil is considered to have a higher risk of risk than diabetes when treated alone. It is considered desirable to administer triple drugs with rare drugs and biguanides.
  • rosiglitazone and pioglitazone require periodic liver function tests as well as troglitazone, and there is a need for the development of a therapeutic agent for diabetes that is even more effective and safe. Disclosure of the invention
  • the present inventors have disclosed in Japanese Patent Application No. 10-232216 a novel compound 2— (N-cyanoimino) thiazolidin-14-one derivative with high triglycerideemia and high cholesterol. It has an effect of improving lipidemia such as ruemia. As a result of further intensive research, it was found that the 2- (N-cyanomino) thiazolidin-4-one derivative has been regarded as a desirable structure so far. 5— (benzyl) thiazolidin-1 2, Despite having a structure different from that of the 4-dione derivative, it has been found that it has a blood glucose lowering effect on a diabetic animal model that is approximately the same as or higher than that of glioma, and completed the present invention. .
  • the compound of the present invention has an action of improving not only diabetes but also hyperlipidemia, and simultaneously improves two large risk factors of diabetes and hyperlipidemia for vascular disorders. .
  • a ring represents a linear or branched alkyl group having a carbon number of 1-4, a halogenated alkyl le group, R 5 0- group (R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group having a carbon number of 1-4. ) And a benzene ring, a condensed ring or a heterocyclic ring which may be substituted with halogen; R 1 is a straight or branched carbon number which may be substituted with a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a methine or a phenyl group.
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having a carbon number of 1-4.
  • R 2, R 3 are the same or different and each a hydrogen atom, an alkyl group having 1-4 carbon atoms, R 8 0- group ( R 8 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aralkyl group.) Or a halogen atom; R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the substitution position of the methylene group at the 5-position of thiazolidin represents both ⁇ and ⁇ .
  • the therapeutic agent for diabetes containing a one-year derivative, a solvate and a salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutic agent for diabetes referred to in the present invention includes not only a drug used for treating diabetes but also a drug administered to a diabetic reserve arm, that is, a diabetes preventive agent.
  • the salt examples include sodium, potassium, ammonium, and a low-toxic organic amine salt.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include methyl, ethyl, ⁇ -propyl and isopropyl, ⁇ -butyl, tert-butyl and the like.
  • Alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms include methoxy, ethoxy, n-propoxy and Examples thereof include isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, and the like, and hydrogen and hydrogen are generally fluorine, chlorine, bromine, or iodine. Preferably it means fluorine or chlorine.
  • ring A examples include benzene, benzodioxole, benzofuran, benzothiazol, fluorene, indane, indolin, pyridine, etc., and the substitution is optional. Position.
  • the compound of the present invention can be obtained, for example, by the production method shown in Japanese Patent Application No. 10-232216 by the present inventors.
  • the obtained compound has two types of geometric isomers, E-form and Z-form. However, they can be alternately converted in solution by light or heat.
  • preferred compounds are as follows: 2 — (N-cyano imino) 1 5 — [(E) _ 4 styrylbenzylidene] Thiazolidine 1—one, 2— (N—cyanimino) 1—5 — [(E) —4— ( ⁇ —methylstyryl) benzylidene] thiazolidine 1—4, 1 on — ( ⁇ —cyano imino) 1 5 — [4-1 (benzyloxymethyl) benzylidene] thiazolidin 1 4 1-year-old, 2 — ( ⁇ -cyanimino) 1 5 — [( ⁇ ) — 4 1 (/ 3 —methylstyryl) benzylidene] thiazolidin _4 1-on, 2 _ ( ⁇ -cyanoimino) 1 5 — [4 — (3-phenylpropoxy) benzylidene] thiazoly Gin 1 4 1 on, 2 — (Piano
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are used as a medicament, they can be administered alone as they are, but usually, carriers, excipients, diluents, and dissolution aids are usually used. And the like, and can be administered orally or parenterally in the form of tablets, powders, granules, capsules, syrups, injections and the like, but oral administration is more desirable.
  • the dose of the compound of the present invention depends on the patient's condition, age, weight, etc. Although it may vary depending on the activity of the substance, usually, in the case of oral administration, 10 to 2000 mg, more preferably 100 to 1000 mg, per day for an adult can be administered once or in several divided doses.
  • Example 1
  • Tables 1 to 6 show various data of the obtained compounds No. 1 to No. 61.
  • R and R 'in these tables mean R and R' represented by the following general formula (2), and the precautionary statements are as follows.
  • I R 3025, 2180, 1750, 1590, 1490, 1420, 1340, 1290, 1205, 1180,
  • I R 3025, 2180, 1650, 1585, 1495, 1420, 1340, 1280, 1205, 1180,
  • db / db mice C57BL / ksJ Jcl-dbra db / db mice
  • the db / db mice divided into these groups were further divided into a group administered with the compound of the present invention, a group administered with troglitazone, and a control group administered with no drug.
  • the compound of the present invention was administered in two doses of 75 mg / kg and 150 mg / kg, and 150 mg / kg, 1 each One gavage was given for 14 consecutive days.
  • Adipocyte differentiation inducing action is adipocyte differentiation inducing action
  • FCS d-MEM heat-inactivated ⁇ Shi fetal serum-containing d-MEM
  • FCS D-MEM FCS D-MEM
  • Ins-FCS D-MEM a medium prepared with FCS D-MEM so that it contains 100 ng / ml of insulin
  • Table 8 shows the ratio of the absorbance (average value) of each drug group when the absorbance of the control group was set to 1. Since it was determined that the higher the absorbance was than the control group, the more the compound of the present invention had a differentiation-inducing effect, the compound of the present invention was found to have a differentiation-inducing effect from preadipocytes to adipocytes.
  • the action of inducing differentiation of preadipocytes into adipocytes leads to increasing the sensitivity of the tissue to insulin and is an effective action in the treatment of diabetes.
  • Table 8 Induction of preadipocyte differentiation into adipocytes
  • Example 4 the db / db mice were divided into groups so that the averages of the blood glucose levels of each group were almost equal, and Compounds of the present invention No. 1 and No. 1 suspended in a 3.0% arabic gum solution .3, No. 13, No. 21 and No. 22 were each administered by gavage at 150 mg / kg once a day for 14 consecutive days.
  • the control group received the same volume of a 3.0% gum arabic solution.
  • whole blood was collected from each mouse, the serum was separated from the obtained blood samples, and 3-lipoprotein, free fatty acid and triglyceride in the serum of each group were measured. From the respective average values, the respective reduction rates (%) with respect to the control group were determined by the same formula as in Example 4.
  • the compound group of the present invention reduced all of 3-lipoprotein, free fatty acid, and triglyceride in genetically diabetic mice (Table 9).
  • SD rats were divided into groups by the weight stratification method, referring to the method described in Nihon Pharmacology Journal Vol. 92, pp. 175-180 (1988), and a 75% fructoses aqueous solution was freely consumed for one week instead of drinking water. Then, a hypertriglyceridemia model was created.
  • the compound of the present invention was suspended in a 3% aqueous solution of arabia gum and continuously orally administered at a dose of 30 mg / kg once a day for 7 days during the fructose intake period.
  • the control group received an aqueous solution of 3 arabia gum. Two hours after the final administration, blood was collected from the abdominal aorta, and the serum triglyceride level and total cholesterol level were measured.
  • Table 10 shows the obtained results.
  • each reduction rate (%) with respect to the control group was obtained in the same manner as the calculation method of Example 4.
  • the compound of the present invention has a serum cholesterol and triglyceride lowering effect and is more potent than bezafibrate.
  • mice Acute toxicity test in mice after a single dose
  • compound No. 1 was subjected to a reverse mutation test using Salmonella typhimurium TA100 and TA98.
  • the 2- (N-cyanomino) thiazolidin-141 derivative and the solvate thereof or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be used as a therapeutic agent for diabetes.
  • it is useful as a therapeutic agent for diabetic patients with complications related to hyperlipidemia such as hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia.

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Description

明細書
糖尿病治療剤 技術分野
本発明は、 2 ( N シァノ ィ ミ ノ ） チアゾリ ジ ン一 4 オ ン誘導体及びその 溶媒和物又はその薬学的に許容しう る塩を有効成分と して含有する糖尿病治療剤 を提供するものである。 背景技術
近年生活習慣病の代表例といわれる糖尿病は、 著しい高血糖ゃケ 卜ァシ ドーシ スに基づく場合の急性症状や、 持続的な高血糖状態や耐糖能低下に起因した種々 の慢性的、 全身的な代謝異常をきたす疾患である。 糖尿病の発症には遺伝的な先 天的要因と食生活や運動量などの環境による後天的要因があり、 これら両者が影 響しあって糖尿病の発症の様式、 病気の進行は様々である。
病態の原因となるものは、 イ ンス リ ンの産生障害、 分泌障害または分泌された イ ンス リ ンの活性低下、 感受性低下であり、 イ ンス リ ン依存性糖尿病 （別名、 夕 イブ 1 型糖尿病） とイ ンス リ ン非依存性糖尿病 （別名、 タイプ 2型糖尿病） に大 別されている。 そ して、 現在、 著しい患者数の増加傾向を示し、 その予備軍も多 いとされているのは、 後者のイ ンス リ ン非依存性糖尿病である。
また、 高脂質血症は糖尿病と同じ く生活習慣病の一つに挙げられる ものである が、 高脂質血症とは血漿中に脂質が正常範囲をこえて増量した状態をいう。 血漿 中の脂質と しては、 ト リ グリ セ リ ド、 コ レステロール、 リ ン脂質、 遊離脂肪酸な どがあり、 それらの一種及びそれらのいく つかが増加した状態がすべて高脂質血 症に含まれるが、 血中の脂質のほとんどは蛋白と結合したリ ポ蛋白の状態で存在 している。 尚、 血中の遊離脂肪酸はアルブミ ンゃリ ポ蛋白と結合しているもので あるが、 これらも本発明でいう リ ポ蛋白の概念に含まれる。
糖尿病は古く から知られており、 長年にわたり疾患の検査法や治療法が研究が 行われ、 経口血糖低下剤と して、 スルフ ォニル尿素剤 （例えば、 トルプタ ミ ド、 クロルプロパミ ド、 グリベンクラ ミ ド） 、 ビグアナィ ド剤 （例えば、 メ ト フ オル ミ ン、 プフ ォルミ ン） 、 一ダルコシダ一ゼ阻害剤 （例えば、 ァカルポーズ、 ボ グリ ボーズ） などが存在し、 更に近年においてイ ンス リ ン抵抗性改善剤 （例えば 、 ト ログリ タゾン、 ロシグリ 夕ゾン、 ピオグリ 夕ゾン） などが開発、 発売された 。 この様に現在多種多様の糖尿病治療剤が存在しているが、 それにもかかわらず 逆に患者数は増加し続けており、 更に有効な薬剤の開発が望まれている。
現在、 糖尿病の治療、 管理の目標は、 重大な問題点である血管合併症の発症と 進行を阻止し糖尿病患者が健常人に等しい寿命と治癒力を保つこと、 といわれて いるが、 糖尿病患者では、 糖尿病とと もに微小血管障害乃至大血管障害若し く は それらに付随した障害のリ ス ク フ ァ ク ターである高脂質血症である、 高 卜 リ グセ ラィ ド血症ゃ高コ レステロール血症などを併発している場合が多い。 しかし、 糖 尿病と、 高 卜 リ グリセ リ ド血症、 高コ レステロール血症などはそれぞれ病態の原 因が異なるため、 それぞれ異なる薬剤が治療に用いられている。
例えば、 高 ト リ グリセリ ド血'症の第一選択剤と しては、 古く からデキス ト ラ ン 硫酸、 ニコチン酸誘導体ゃフイ ブラー ト系と言われる薬剤が用いられ、 中でもべ ザフイ ブラー トがよく 知られている c また、 高コ レステロール血症においては、 プラバス夕チン、 シ ンバス夕チン等のスタチ ン系と称される H λΐ G— C 0 Α還元 酵素阻害剤が広く 臨床に用いられている。 一般にコ レステロールのみが高値であ る場合、 H M G _ C 0 A還元酵素阻害剤が用いられる。 しかし、 フイ ブラー ト系 薬剤、 H M G— C 0 A還元酵素阻害剤あるいはニコチン酸の併用においては、 横 紋筋融解症の発現の危険性が高まる
ジォキソチアゾリ ジン誘導体に、 ある程度血糖低下作用があることは既に知ら れている。 例えば、 ティラー（Tay l o r )らよって 1971年に報告された 5 — (ベンジ ル） チアゾリ ジン一 2 , 4 —ジオン、 1982年に左右田らによつて発表された A L 一 3 2 1 (化学名 ： 5— 〔 4 — ( 2 — メ チル— 2 — フ エニルプロボキシ） ベンジ ル〕 チアゾリ ジン一 2 , 4 —ジオ ン、 Chem. Pharm. Bu l l . , 30, 3580 ( 1982) )、 その 構造を最適化した結果得られたシグリ 夕ゾン、 シグリ タゾンを標的化合物と して 多く の企業で構造活性相関の解析からの化合物デザィ ンが行われ、 多数のチアゾ リ ジン化合物が合成され、 それらの中から選定され開発されたのが 卜口グリ 夕ゾ ン、 口シグリ 夕ゾン、 ピオグリ タ ゾンである。 A L— 3 2 1 、 シグリ 夕 ゾン、 ト 口グリ 夕ゾン、 ロシグリ 夕ゾン及びピオグリ 夕ゾンは、 いずれも 5 — (ベンジル ) チアゾリ ジン一 2 , 4 —ジォンを共通の基本骨格と している。 そ して、 近年、 ト口グリ 夕ゾン、 ロシグリ 夕ゾン、 ピオグリ 夕ゾンが糖尿病治療剤と して発売さ れた。
しかし、 ト ログリ 夕ゾンは発売して数力月で死亡例を含む重篤な肝障害なる副 作用が報告され、 単独投与での糖尿病治療効果より も リ クスの方が高いと してス ルホニルゥ レア剤およびビグアナィ ド剤との三剤併用投与が望ま しいとされてい る。 また、 ロシグリ タゾン、 ピオグリ タゾンにおいても投薬には トログリ タゾン と同様に定期的な肝機能検査が義務付けられており、 有効性及び安全性において 更に優れた糖尿病治療剤の開発が望まれている。 発明の開示
本発明者らは、 特願平 10- 232216 号において、 新規な化合物 2 — （N — シァノ ィ ミ ノ） チアゾリ ジン一 4 —ォン誘導体に高 ト リ グリセ リ ド血症ゃ高コ レステロ —ル血症などの脂質血症改善作用を有することを示した。 そ して更に鋭意研究を 進めた結果、 この 2 — （N—シァノ ィ ミ ノ） チアゾリ ジン— 4 一オン誘導体は、 これまで望ま しい構造とされてきた 5 — （ベンジル） チアゾリ ジン一 2 , 4 —ジ オン誘導体とは異なる構造であるにもかかわらず、 糖尿病動物モデルに対し、 ト 口グリ タゾンとほぼ同等若し く はそれ以上の血糖低下作用を有することを見出し 、 本発明を完成した。
即ち、 本発明化合物には、 糖尿病だけではなく 、 高脂質血症も改善させる作用 を有するものであって、 血管障害に対する糖尿病と高脂質血症という 2つの大き なリ スクファ クタ一を同時に改善する。 このことは、 糖尿病患者によ く みられる 微小血管障害乃至大血管障害などの合併症に対しても、 糖尿病と高脂質血症の両 面から相乗的に有効に働く 作用を有していることを意味し、 前述した糖尿病の治 療、 管理の目標の 「重大な問題点である血管合併症の発症と進行を阻止しするこ と」 に極めてよく合致した優れた糖尿病治療剤となり得るものである。
本発明においては、 一般式 （ 1 ) 一般式 （ 1 )
Figure imgf000006_0001
〔式中、 A環は直鎖又は分岐した炭素数 1〜 4のアルキル基、 ハロゲン化アルキ ル基、 R5 0—基 （R5 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 ) 及 びハロゲンで置換してもよいベンゼン環、 縮合環または複素環を表し ； R 1 は単 結合、 酸素原子、 硫黄原子、 メチン、 フエニル基で置換してもよい直鎖又は分岐 した炭素数 1〜 4のアルキレン基及びアルケニレン基、 Rs-X (R6 は直鎮又は 分岐した炭素数 1〜 4のアルキレン基及びアルケニレン基を示し、 Xは酸素原子 、 硫黄原子を表す。 ） 、 X- R6 (R6 、 Xは前記と同じものを表す。 ） 、 X- R β-Χ ( R 6 、 Xは前記と同じものを表す。 ） 、 R6- X- R 6 (Re 、 Xは前記 と同じものを表す。 ） 、 一 C ( = 0) - N R 7 —或いは— NR7 — C ( = 0) -
(R7 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 ） を表し ； R2 、 R3 は同一又は異なって水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 R8 0—基 （R8 は 水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基又はァラルキル基を表す。 ） 又はハロゲン 原子を表し ； R 4 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 チアゾリ ジン 5位のメチ レン基の置換位置は Ε、 Ζの両方を表す。 〕 で示される 2 — （X—シ ァノ ィ ミ ノ） チアゾリ ジン— 4 一才ン誘導体、 その溶媒和物及び塩を有効成分と して含有する糖尿病の治療剤を提供せられる。 また、 本発明でいう糖尿病治療剤 とは、 糖尿病を治療するために使用される薬剤のみならず、 糖尿病予備軍に投与 される薬剤、 即ち、 糖尿病予防剤もその意味に含まれる。
ここで、 塩と しては、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 ァンモニゥム及び低毒性の有機 ア ミ ン塩等が具体例と して挙げられる。 また、 炭素数 1〜 4のアルキル基は、 メ チル、 ェチル、 η—プロピル及びイ ソプロピル、 η—プチル、 tert—ブチル基等 が挙げられる。
炭素数 1〜 4のアルキコキシ基は、 メ トキシ、 エ トキシ、 n—プロポキシ及び ィ ソブロポキシ、 n —ブ トキ シ、 tert— ブ トキシ基等が挙げられ、 ノ、ロ ゲンは、 一般に、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはョゥ素である。 好ま し く はフ ッ素又は塩素を 意味する。
A環の具体例と しては、 ベンゼン、 ベンゾジォキソール、 ベンゾフラ ン、 ベン ゾチアゾ一ル、 フルオ レ ン、 イ ンダン、 イ ン ド リ ン、 ピリ ジン等が挙げられ、 置 換は任意の位置であつてよい。
本発明の化合物は例えば本発明者らによる特願平 10- 232216 号などに示された 製造方法で得ることができ、 得られる化合物には E体， Z体の 2種の幾何異性体 が存在し、 それらは溶液中で光又は熱により交互に変換することができる。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （ 1 ) で示される化合物のう ち、 好ま しい化合物は次の通りである ； 2 — （ N— シァノ ィ ミ ノ） 一 5 — 〔 ( E ) _ 4 ースチ リ ルべンジ リ デン〕 チア ゾリ ジ ン一 4 —オン、 2 — ( N— シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — [ ( E ) — 4 一 （ α —メ チルスチ リ ル） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン一 4 一オン、 2 — ( Ν— シァノ イ ミ ノ ） 一 5 — 〔 4 一 （ベンジロキシメ チル） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4 一才 ン、 2 — （ Ν— シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — 〔 （ Ε ) — 4 一 （ /3 —メ チルスチ リ ル） ベ ンジ リ デン〕 チアゾリ ジン _ 4 一オ ン、 2 _ ( Ν— シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — 〔 4 — ( 3 —フ エニルプロボキシ） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — ( Ν ー シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — 〔 4 — ( 4 ー ク ロロフ エ ノ キシ） ベンジ リ デン〕 チアゾ リ ジ ン一 4 一オン、 2 — (Ν— シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — ( 4 —フエ二ルチオべンジ リ デン） チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — ( Ν— シァノ ィ ミ ノ） 一 5 — 〔 ( Ε ) 一 4 — ( 2 —フルォロスチ リ ル） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — ( Ν— シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — 〔 4 — ( 2 , 5 — ジメ チルフエ ノ キシ） ベンジ リ デン 〕 チアゾリ ジ ン一 4 一オ ン、 2 — （Ν— シァノ ィ ミ ノ） 一 5 — ( 4 —フ エネチル ォキシベンジ リ デン） チアゾリ ジン一 4 —オ ン、 1 一 ( Ν— シァノ ィ ミ ノ） 一 5 一 〔 4 一 （ 2 —フ エニルプロボキシ） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン一 4 一オン、 2 — （ Ν— シァノ ィ ミ ノ） 一 5 — （ 3 — フ ヱネチルォキシベンジ リ デン） チアゾ リ ジン一 4 —オ ン、 2 — ( Ν— シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — ( 4 —べンジロキシベンジ リ デン） チアゾリ ジ ン一 4 一オ ン、 2 — ( N — シァ ノ ィ ミ ノ ） 一 5 — 〔 4 — ( 5 — ク ロ口べンゾフラ ン一 2 — ィル） ベン ジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン一 4 —オ ン、 1 一 （ N — シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 _ 〔 （ E ) — 4 — ( 4 — メ トキシスチ リ ル） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン _ 4 —オ ン、 2 — ( N — シァノ ィ ミ ノ） 一 5 — （ 3 — フ エ ノ キシベンジ リ デン） チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 _ ( N— シァノ ィ ミ ノ） 一 5 ― 〔 4 一 ( 1 , 3 —べンゾジォキソ一ルー 5 —ィルメ トキシ） ベンジ リ デン〕 チ ァゾリ ジ ン一 4 _オ ン、 2 - ( N — シァ ノ ィ ミ ノ ） 一 5— 〔 4 一 （ 4 — メ チルベ ンジロキシ） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン一 4 —オン、 2 — ( N — シァノ ィ ミ ノ ) — 5 — 〔 4 — ( 4 一 ク ロ口べンジロキシ） ベン ジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン一 4 — オン、 2 — ( N— シァ ノ ィ ミ ノ ） 一 5 — 〔 3 — メ トキシー （ E ) — 4 —スチ リ ル ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン一 4 一オ ン、 2 — ( N — シァノ ィ ミ ノ ） 一 5— ( 2 — フ ヱネチルォキシベンジ リ デン） チアゾリ ジン一 4 一オ ン、 2 — ( N — シァノ ィ ミ ノ） 一 5— ( 4 —フ エ ノ キシベンジ リ デン） チアゾリ ジン一 4 —オ ン、 2— ( N — シァノ ィ ミ ノ ） _ 5— 〔 3 — (ベンジロキシ） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン一 4 —オ ン、 2 — （N — シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — 〔 4 一 （ベンジルチオ） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン一 4 —オ ン、 2 — （N — シァノ ィ ミ ノ） 一 5 — （ 4 —フエ ネチルベンジ リ デン） チアゾリ ジン一 4 —オ ン、 2 — ( N — シァノ ィ ミ ノ） 一 5 一 [ 4 - 〔 2 — ( 4 — ク ロロフ ヱニル） エ トキシ〕 ベンジ リ デン] チアゾリ ジ ン — 4 一オ ン、 2 — ( N — シァノ ィ ミ ノ ） _ 5 — [ 1 - [ ( E ) - 4 - ( 4 —メ ト キシスチ リ ル） フ エニル〕 ェチ リ デン： チアゾリ ジ ン一 4 一オン、 2 — （ N — シ ァノ ィ ミ ノ ） 一 5— ( 4 —べンジロキシ一 2 , 5 — ジメ チルベンジ リ デン） チア ゾリ ジン一 4 一オン、 2 — ( N — シァノ ィ ミ ノ） 一 5 — [ ( E ) — 3 —スチ リ ル ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4 —オ ンである。
本発明化合物及びその薬学的に許容される塩を医薬と して用いる場合、 そのま ま単独で投与すること も可能であるが、 通常は、 担体、 賦形剤、 希釈剤、 溶解補 助剤等と混合して、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロ ッ プ剤、 注射剤など の形態で経口的又は非経口的に投与することができるが、 経口投与がより望ま し い。
本発明化合物の投与量は患者の症状、 年齢、 体重等により、 また、 各々の化合 物の活性の強さにより変わり得るが、 通常、 経口投与の場合、 成人一日あたり 10 〜2000mg、 より好ま し く は 100 〜1000mgを 1 回又は数回にわけて投与できる。 実施例 1
2 - (N— シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — ( ( E ) — 4 —スチ リ ルべン ジ リ デン〕 チア ゾリ ジ ン— 4 —オ ン） （化合物 No.1) の製造 ：
2 — ( N— シァノ ィ ミ ノ ） チアゾリ ジン _ 4 一オンカ リ ウム塩 4.48g(0.025モ ル） 、 ト ラ ンス一 4 —スチルベンカルボキサルデヒ ド 5.47g(0.026モル， 1· 05 当 量） 、 酢酸ア ンモニゥム 2.02g(0.026モル， 1.05eq)、 エタ ノ ール 100mlの混合液 を 2時間加熱還流した。 放冷後、 エーテルを加えてカ リ ウム塩を濾取し、 ァセ ト ン 50ml に懸濁させ、 濃塩酸 5ml及び水 250mlを加えて、 析出晶を濾取、 乾燥し た。 収量 7.32g(0.022モル） 。 収率 88%。 黄色結晶。
融 点 ： 265 °C (分解） （エタ ノ ール— DM F )
質量分析 ： 33KM + ), 236, 202, 179
I R ： 3015， 2920, 2740, 2185, 1725, 1580, 1505, 1490, 1340, 1290, 1170, 580,
540, SOOCKBricm"1)
NMR ： δ = 5.80-7.00(1H, br, NH), 7.20-8.10(11H, m, aromatic-H, CH = CH), 7.86(1
H, s, CH=C-C=0) (ppm) (DMS0-d6)
元素分析 ： C19HI 3N30S = 331.399と して
理論値 ： H 3.95 , C 68.86 , N 12.68 (%)
実測値 ： H 4.15 , C 68.94 , 12.40 (%)
以下、 上記と同様にして、 化合物 No.2〜No.61 を得た。
得られた化合物 No. l〜No.61 の各種データを表 1 〜表 6 に示す。 なお、 これら 表中の R、 R' は、 下記一般式 （ 2 ) 表される R、 R' を意味しており、 注意書 は次の通りである。
注 1 ： 無溶媒、 130て、 10分加熱した後、 粗生成物のクロ口ホルム可溶部を 取り、 シ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーにて単離した。
注 2 ： 溶媒と して n—ブタ ノ 一ルを用いた。
注 3 ： E =エタ ノ ール、 D M F =ジメ チルホルムア ミ ド、 I =イ ソプロパノ —ル、 A =アセ ト ン、 M=メ タ ノ ール、 E A =酢酸ェチル、 H =へキサ ン
溶媒 ； 10¾Pyridine- d5/DMS0- d6
一般式 （ 2 )
Figure imgf000010_0001
CN
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
0 ΐ
6e00/l0<If/lDd 6f8ZS/lO ΟΛΛ
Figure imgf000013_0001
ΐ ΐ
£00/I0df/IDd 6 s/io ΟΛ\
Figure imgf000014_0001
Z ΐ
86£00/I0df/XDd 6 8 /10 OM
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
実施例 2
2 - (N— シァノ ィ ミ ノ） 一 5— [ (E) — 4 ースチ リ ルべンジリデン〕 チア ゾリ ジン一 4 一オン カ リ ウム塩 （実施例 1の化合物の力 リ ゥム塩） の製造 ： 粗カ リ ウム塩 18.98g を 65%イ ソプロパノールで再結晶した。 10.87gの標題化 合物を得た （化合物 Να 6 2 ) 。 黄色粉末
融 点 ： 〉 300°C (65%イ ソプロパノール）
I R ： 3025, 2180, 1750, 1590, 1490， 1420， 1340, 1290, 1205， 1180,
960， 820, 745, 540 (KBr, cm—リ
NMR ： δ = 7.25-7.55(6H, m), 7.55-7.85(6H, m) (ppm) (DMSO- d6)
実施例 3
2 - (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 ( E ) 一 4 —スチリ ルべンジ リデン〕 チア ゾリ ジン一 4 一オン ナ ト リ ウム塩 （実施例 1の化合物のナ ト リ ゥム塩） の製造 実施例 1の化合物 100g (0.3モル） を DM Fに溶解し、 水酸化ナ ト リ ウム 12.6 g (0.3モル） を水 50mlに溶解した液を加えた。 これに活性炭を加えて濾過し、 減 圧下で溶媒を除去した。 析出晶をメ タ ノール及びエーテルで洗浄して粗結晶を得 、 イ ソプロパノ一ルー 2—ブタノ一ルー水で再結晶した。 69.9g の標題化合物を 得た （化合物 No.6 3 ) 。 黄色粉末
融 点 ： >300°C (イ ソプロパノール— 2 —ブタノ 一ルー水）
I R ： 3025, 2180, 1650， 1585, 1495, 1420, 1340, 1280, 1205, 1180,
960, 815， 745, 540 (KBr, cm—1)
NMR ： δ = 7.25-7.52(6H, in), 7.52-7.85(6Η, m) (ppm) (DMS0-d6)
実施例 4
遺伝的糖尿病マウスによる血糖低下作用 ：
8 週齢以上の遺伝的糖尿病マウスである db/dbマウス（C57BL/ksJ Jcl-dbra db/ dbマウス） を用い、 事前に血糖値を測定し、 各群の血糖値の平均がほぼ等し く な るように群分けした。 これら群分けした db/dbマウスを更に本発明化合物投与群 、 トログリ タゾン投与群、 薬剤無投与の対照群に分け、 本発明化合物については 75mg/kgと 150mg/kgの 2用量、 卜ログリ タゾンについて 150mg/kgを、 それぞれ 1 曰 1回、 14日間連続して強制経口投与した。 尚、 これら薬剤は 3. 0¾アラ ビアゴム 溶液に懸濁したものを投与し、 対照群は同量の 3. 0%ァラ ビアゴム溶液のみを投与 した。 最終投与の翌日に各マウスより全採血を行い、 得られた血液サンプルにつ いて血清を分離し、 各群の血清中のグルコースの量を測定し、 各群の平均値から 対照群に対するグルコース低下率（％) を、 下記計算式より求めた。 その結果、 本 発明化合物は ト ログリ タゾンより優れた血糖低下作用が認められた （表 7 ) 。
(薬剤投与群平均値）
計算式 ： X 1 0 0
(対照群平均値）
表 7 . 糖尿病モデルにおける血糖低下作用
Figure imgf000018_0001
実施例 5
脂肪細胞の分化誘導作用 ：
マウス脂肪前駆細胞株の 9~ 20代目のクローン株 3T3- L1を用い、 2 X 104 ce l l s/m lの懸濁液を 24穴マイ クロプレー トに 500 1 /穴ずつ添加し、 5%非働化ゥシ胎 児血清含有 D- MEM (以下、 FCS D- MEM)で、 37° (：、 5%C02下で 4日間培養した後、 1 丁
(1) ジメ チルスルホキサイ ド（DMS0)で 30ιιιΜに調製した本発明化合物が、 10 M と なるよ う に、 0.1 ¾ デキサメ サゾン含有 lOOng/mlィ ンス リ ン含有 FCS D-MEM (以 下、 DEX- Ins- FCS D- MEM)を用いて希釈した薬剤含有培地 （以下、 T-MEM)と、 FCS D-MEM 及び DEX- Ins-FCS D- MEMを各々 500 1/穴ずつ添加した。 尚、 DMS0 0.1% 含有 DEX- Ins- FCS D-MEM を対照群と した。 -
(2) 添加後、 37°C、 5 C02下で 3日間培養した後、 上記 (1)記載と同様の操作を繰 り返して培地交換を行い、 再度、 37°C、 5¾C02下で 3日間培養した。
(3) 培養後、 培地をプレー 卜から除き、 FCS D-MEM を上記 FCS D-MEM 添加穴へ、 イ ンス リ ンを 100ng/ml含有するように FCS D-MEMで調製した培地 （以下、 Ins-FC S D- MEM)を上記 T- MEM及び DEX-Ins- FCS D-ME の穴へ、 各々 500 1/穴ずつ添加 し、 4日間培養した。
(4) 培養後、 培地を除き、 10% 中性緩衝ホルマ リ ン液を 500 1/穴ずつ添加して 室温で約 20分間以上放置して細胞を固定し、 ホルマ リ ン液を除去し、 60% 2-プロ パノールを 500 1/穴ずつ添加した後、 素早く 60% 2-プロパノ ールを除去し、 ォ ィルレッ ド 0染色液を 250 1/穴ずつ添加し、 プレー ト シールで密閉して室温で 30分間以上放置する。 放置後、 染色液を除去し、 60% 2-プロパノ ールを 500 1/ 穴ずつ添加した後、 素早く 60!¾ 2-プロパノ ールを除去し、 更に数回水で洗浄し、 水気を切る。 これに細胞溶解用緩衝液を 500 / 1/穴ずつ添加し、 プレー ト シール で密閉し、 37°Cで 1時間放置し、 色素を溶出させ、 溶出液を 300 1/穴ずつ 96穴 マイ クロプレー トに移し、 測定波長 490nmで各々の吸光度を測定した。
対照群の吸光度を 1 と した場合の各薬剤群の吸光度 （平均値） の比を表 8 に示 した。 吸光度が対照群より も高いほど分化誘導作用があると判断されることから 、 本発明化合物には脂肪前駆細胞から脂肪細胞への分化誘導作用が認められた。 尚、 脂肪前駆細胞から脂肪細胞に分化を誘導する作用は、 イ ンス リ ンに対する組 織の感受性を高めることにつながり、 糖尿病の治療においては有効な作用といえ るものである。 表 8 . 脂肪前駆細胞の脂肪細胞への分化誘導作用
化合物 吸光度比 化合物 吸光度比
^ Mn }n
1 L α /
十ク J NO. 丄 1. 46 1 ム
し a 寸ク J I 0.丄 1 R 1. 18
仆 A
1匚 ロ 十ク J ίΜΟ. L 1. 57 1. 51
化合物 No. 3 1. 48 化合物 No.21 2. 02
化合物 No. 4 2. 62 化合物 No.22 1. 73
IV A Mn 1. 87 化合物 No.26 1. 09
化合物 No. 7 1. 93 化合物 No.34 1. 40
化合物 No. 8 1. 95 : 化合物 No.42 2. 01
化合物 No. 10 2. 12 ： 化合物 No.44 1. 83
化合物 No.12 1. 74 化合物 No.45 1. 14
化合物 No.13 2. 15 • 化合物 No.47 1. 24
対 照 1. 00 実施例 6
遺伝的糖尿病マウスおける血中脂質低下作用 ：
実施例 4 と同じ様に各群の血糖値の平均がほぼ等し く なるように d b/dbマゥス を群分けし、 3. 0%アラ ビアゴム溶液に懸濁した本発明化合物 No. 1、 No. 3、 No. 13 、 No. 21 及び No. 22 を各々 150mg /kg、 1日 1回、 14日間連続して強制経口投与し た。 対照群には同量の 3. 0%アラ ビアゴム溶液を投与した。 最終投与の翌日に各マ ウスよ り全採血を行い、 得られた血液サンプルについて血清を分離し、 各群の血 清中の 3 - リ ポ蛋白、 遊離脂肪酸及び ト リ グリセリ ドを測定し、 各々の平均値か ら、 対照群に対する各低下率 （％) を実施例 4 と同様の計算式にて求めた。 その 結果、 本発明化合物群は遺伝的糖尿病マウスにおいて、 /3 - リ ポ蛋白、 遊離脂肪 酸及び ト リ グリセ リ ドをいずれも低下させた （表 9 ) 。
表 9 . 糖尿病モデルにおける脂質低下作用 化合物 β 一リポ蛋白 遊離脂肪酸 ト リグリセリ ド
低下率 低下率 低下率 化合物 No. 1 51 % 39 % 69 %
化合物 No. 3 65 % 58 % 85 %
化合物 No. 13 65 % 38 ¾ 70 %
化合物 No.21 38 % 25 % 41 %
化合物 Να 22 56 ¾ 41 ¾ 65 % 実施例 7
フルク トース負荷高脂血症ラ ッ トに対する作用 ：
日薬理誌 92巻 175- 180頁（1988)に記載の方法を参考に、 SDラ ッ トを体重層化法 で群分けし、 飲水の代わりに 75%フルク ト一ス水溶液を 1週間自由摂取させ、 高 卜 リ グリ セ リ ド血症モデルを作成した。 本発明化合物は、 3%ァラ ビアゴム水溶液 に懸濁し、 このフルク トース摂取期間中 1 日 1 回 7 日間、 30mg/kg の用量で連続 経口投与した。 対照群には 3 ァラ ビアゴム水溶液を投与した。 最終投与 2時間後 に、 腹部大動脈より採血し、 血清中の 卜 リ グリ セ リ ド値、 総コ レステロール値を 測定した。 得られた結果を表 10に示す。 尚、 対照群に対する各低下率 （％) は実 施例 4の計算方法と同様に して求めた。 これらの結果により、 本発明化合物の高 脂血症ラ ッ トに対する血清 卜 リ ダリセ リ ド低下作用が示された。
表 10. フルク ト一ス負荷高脂質血症モデルにおける
ト リ グリ セ リ ド低下作用 ト リグリセ リ ド ト リグリセリ ド
化合物 低下率 ) 化合物 低下率（％) 化合物 No. 1 47 化合物 Νο.20 54
化合物 No. 2 67 化合物 No.21 48
化合物 No. 3 64 化合物 No.22 65
化合物 No. 4 42 化合物 No.26 46
化合物 No. 6 84 化合物 No.28 36
化合物 No. 7 60 化合物 Να 32 47
化合物 No. 8 47 化合物 No.34 71
化合物 No. 9 49 化合物 No.37 41
化合物 No. 10 39 化合物 No.39 57
化合物 No. l l 62 化合物 No.40 42
化合物 Να 12 59 化合物 No.43 67
化合物 Νο. 13 55 化合物 No.45 43
化合物 No. 14 36 化合物 No.47 69
化合物 No.15 47 化合物 No.49 39
化合物 No.16 54 化合物 No.51 67
化合物 Νο. Π 37 化合物 No.52 44
化合物 No.19 38 実施例 8
コ レステロール負荷ハムスターに対する作用 ：
薬理と治療 23巻 （suppl 4)sl047- 1053頁（1995)に記載の方法を参考に、 雄性 Sy i-ianハムスタ一を 1¾コ レステロールと 10%ココナツ油（W/W) 添加飼料で 3週間飼 育し、 高コ レステロール血症モデルを作成した。 薬剤投与開始前に、 エーテル麻 酔下、 眼窩静脈叢より採血し、 血清総コ レステロール値を測定してその値が均等 になるよう群分けした。 正常群は普通食で飼育した： その後化合物 No.1 及びべザ フイ ブラー トを 1 日 1 回 15 (化合物 No. 1 のみ）， 30， 60, 120mg/kgの用量で 7 日間強 制経口投与した。 なお、 その間もコ レステロール負荷を継続した。 最終投与 4時 間後、 心臓穿刺により採血を行い、 得た血清の総コ レステロール値と ト リ グリ セ リ ド値を酵素法で測定した。 得られた結果を表 11に示す （但し、 負の値は増加率 を表す） 。
この結果によ り、 本発明化合物が血清コ レステロール及び ト リ グリ セ リ ド低下 作用を有し、 ベザフイ ブラー トより も強力であることが示された。
表 11. コ レステロール負荷高脂質血症モデルにおける
脂質低下作用
Figure imgf000022_0001
実施例 9
コ レステロール負荷ハムスタ一に対する作用 ：
用量を 15mg/kg と し、 実施例 7 と同様にして、 本発明化合物の作用を測定した 。 その結果を表 12に示す。 表 12. コ レステロール負荷高脂質血症モデルにおける
脂質低下作用
Figure imgf000023_0001
実施例 1 0
単回投与におけるマウスの急性毒性試験
マウスに 2000mg/kgの本発明化合物 （化合物 No. 1及び No. 10)を単回強制経口投 与した後、 2週間の観察を行った。 その結果、 いずれの化合物も 3例中 3例と も 生存した。
実施例 1 1
突然変異誘発性試験
突然変異誘発性の有無を検討するために、 化合物 No. 1について、 ネズミ チフス 菌 TA100 及び TA98を用いた復帰突然変異試験を行った。
化合物 No. 1の処理群において、 直接法（- s9m i x)並びに代謝活性化法（ + s9m i x)の いずれの菌株と も、 明確な復帰突然変異コロニー数の増加は観察されず、 遺伝子 突然変異誘発性は陰性であつた。
産業上の利用可能性
以上のように、 本発明にかかる 2 — （N —シァノ ィ ミ ノ） チアゾリ ジン一 4 一 ォン誘導体及びその溶媒和物又はその薬学的に許容しう る塩は、 糖尿病治療剤と して、 特に、 高 卜 リ グリセ リ ド血症や高コ レステロール血症などの高脂質血症に 関する合併症を伴う糖尿病患者の治療剤と して有用である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （ 1 ) 、
Figure imgf000024_0001
一般式 （ 1 )
〔式中、 A環は直鎖又は分岐した炭素数 1〜 4のアルキル基、 ハロゲン化アルキ ル基、 R5 0—基 （R5 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 ） 及 びハロゲンで置換してもよいベンゼン環、 縮合環または複素環を表し ； R 1 は単 結合、 酸素原子、 硫黄原子、 メ チ ン、 フ エニル基で置換してもよい直鎖又は分岐 した炭素数 1〜 4のアルキレ ン基及びアルケニレ ン基、 R X ( R 6 は直鎖又は 分岐した炭素数 1〜 4のアルキレ ン基及びアルケニレ ン基を表し、 Xは酸素原子 、 硫黄原子を表す。 ） 、 X- R6 (R 6 、 Xは前記と同じものを表す。 ) 、 X- R6- X (R6 、 Xは前記と同じ ものを表す。 ） 、 Rs-X- R6 (R6 、 Xは前記 と同じものを表す。 ） 、 — C ( = 0) - N R 7 —或いは— NR7 — C (=〇） 一
(R7 は水素原子又は炭素数 1 〜 4のアルキル基を表す。 ） を表し ； R2 、 R 3 は同一又は異なって水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 R8 0—基 （R8 は 水素原子、 炭素数 1 ~ 4のアルキル基又はァラルキル基を表す。 ） 又はハロゲン 原子を表し ； R4 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 チアゾリ ジン 5位のメチレン基の置換位置は E、 Zの両方を表す。 〕 で示される 2— （N—シ ァノ ィ ミ ノ） チアゾリ ジ ン— 4 ーォン誘導体並びにその溶媒和物又はその薬学的 に許容しう る塩を有効成分と して含有する糖尿病治療剤。
2. A環が直鎖又は分岐した炭素数 1〜 4のアルキル基、 ハロゲン化アルキル基 、 R5 0_基 （こ こで R5 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 ） 及びハロゲンで置換してもよいベンゼン環である請求項 1記載の糖尿病治療剤。
3. 2 — （ N—シァノ ィ ミ ノ） チアゾリ ジン一 4 一オン誘導体が、 2 — ( N—シ ァノ ィ ミ ノ） 一 5— 〔 ( E ) 一 4 ースチ リ ルべンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4 一 オ ン、 2 — （N— シァノ ィ ミ ノ ） ー 5 — [ (E) 一 4 一 （ α—メ チルスチ リ ル） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン一 4 一オ ン、 2 _ ( Ν— シァノ ィ ミ ノ ） 一 5— 〔 4 一 （ベンジロキシメ チル） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン _ 4 —オ ン、 2 — (Ν - シァノ ィ ミ ノ ） 一 5— 〔 ( Ε ) — 4 — (/S—メ チルスチ リ ル） ベンジ リ デン〕 チ ァゾリ ジ ン一 4 一オン、 2 — （ Ν— シァノ ィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4—— ( 3 —フエニル プロボキシ） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — （ Ν— シァノ ィ ミ ノ ) 一 5— 〔 4 一 （ 4— ク ロロフエ ノ キシ） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4 一才 ン、 2— （Ν— シァノ ィ ミ ノ） 一 5 — ( 4 —フエ二ルチオべンジ リ デン） チアゾ リ ジ ン一 4 —オン、 2 — （Ν— シァノ ィ ミ ノ ） 一 5— 〔 （ Ε ) — 4 — （ 2 —フル ォロスチ リ ル） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン一 4 一オ ン、 2 — ( Ν— シァノ イ ミ ノ） 一 5 — 〔 4一 ( 2 , 5 — ジメ チルフ エ ノ キシ） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン — 4 —オ ン、 2— （Ν— シァノ ィ ミ ノ） 一 5 — （ 4ーフヱネチルォキシベンジ リ デン） チアゾリ ジン一 4一オン、 2— （Ν—シァノ ィ ミ ノ ） — 5— 〔 4 一 （ 2— フヱニルプロボキシ） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4—オ ン、 2 _ ( Ν— シァ ノ ィ ミ ノ ） 一 5— （ 3 —フヱネチルォキシベンジ リ デン） チアゾリ ジン一 4 一才 ン、 2— (Ν— シァノ ィ ミ ノ） 一 5— （ 4 一べンジロキシベンジ リ デン） チアゾ リ ジ ン一 4 _オン、 2 — （Ν— シァノ ィ ミ ノ） 一 5— 〔 4 — ( 5 — ク ロ口べンゾ フラ ン一 2—ィル） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （ Ν— シァノ ィ ミ ノ） 一 5— 〔 ( Ε ) 一 4 — ( 4 ーメ トキシスチ リ ル） ベンジ リ デン〕 チアゾ リ ジン一 4 —オン、 2 — ( Ν— シァノ ィ ミ ノ） _ 5— （ 3 —フエ ノ キシベンジ リ デン） チアゾリ ジン一 4 ーオ ン、 2 - (Ν— シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — 〔 4 — ( 1， 3 —ベンゾジォキソールー 5 —ィルメ トキシ） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2— (Ν—シァノ ィ ミ ノ） 一 5— 〔 4 — ( 4 一メ チルベンジロキシ） ベ ンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4一オン、 2 — （ Ν— シァノ ィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 — ( 4 —ク ロ口べンジロキシ） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2— ( Ν ーシァノ ィ ミ ノ） 一 5 — 〔 3 —メ トキシ一 （Ε) — 4 —スチ リ ルべンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4 _オ ン、 2 — （Ν— シァノ ィ ミ ノ） 一 5 — （ 2 —フエネチルォ キシベンジ リ デン） チアゾリ ジン一 4 —オ ン、 2— （ Ν— シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — ( 4 —フエ ノキシベンジ リ デン） チアゾリ ジン一 4一オン、 2 — ( Ν— シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — 〔 3 — （ベンジロキシ） ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン一 4 一オン、 2 — ( N — シ ァ ノ ィ ミ ノ ） — 5 — 〔 4 — (ベンジルチオ） ベンジ リ デン〕 チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ン、 2 — ( N — シァノ ィ ミ ノ） 一 5 — ( 4 —フ エネチルベンジ リ デン） チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ン、 2 — （ N— シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — [ 4 - 〔 2 — ( 4 一 ク ロ口 フ エニル） エ トキシ〕 ベンジ リ デン〕 チアゾリ ジ ン一 4 一オ ン、 2 一 （N — シァ ノ ィ ミ ノ ） _ 5 _ 〔 1 一 〔 ( E ) — 4 — ( 4 ー メ トキシスチ リ ル） フ ヱニル〕 ェチ リ デン〕 チアゾリ ジ ン一 4 一オ ン、 2 — （ N —シァノ ィ ミ ノ ） 一 5 — （ 4 —ベンジロキシ _ 2， 5 — ジメ チルベンジ リ デン） チアゾリ ジン一 4 — オン及び 2 — ( N — シァ ノ ィ ミ ノ ） ー 5 — 〔 ( E ) 一 3 —スチ リ ルべンジ リ デン 〕 チアゾリ ジン一 4 一オンからなる群から選択される請求項 1記載の糖尿病治療 剤。
4 . 2 — ( N — シァノ ィ ミ ノ） チアゾリ ジン一 4 一オン誘導体が、 2 — ( N — シ ァノ ィ ミ ノ） 一 5 — [ ( E ) — 4 ースチ リ ルべンジ リ デン〕 チアゾリ ジン一 4 一 ォンである請求項 1 記載の糖尿病治療剤。
5 . 糖尿病がイ ンス リ ン非依存性糖尿病である請求項 1記載の糖尿病治療剤。
6 . 糖尿病がイ ンス リ ン非依存性糖尿病である請求項 2記載の糖尿病治療剤。
7 . 糖尿病がィ ンス リ ン非依存性糖尿病である請求項 3記載の糖尿病治療剤。
8 . 糖尿病がィ ンス リ ン非依存性糖尿病である請求項 4記載の糖尿病治療剤。
9 . 高脂質血症低下作用と血糖低下作用を併せ持つことを特徴とする請求項 1 記 載の糖尿病治療剤。
1 0 . 高脂質血症低下作用と血糖低下作用を併せ持つこ とを特徴とする請求項 2 記載の糖尿病治療剤。
1 1 . 高脂質血症低下作用と血糖低下作用を併せ持つことを特徴とする請求項 3 記載の糖尿病治療剤。
1 2 . 高脂質血症低下作用と血糖低下作用を併せ持つこ とを特徴とする請求項 4 記載の糖尿病治療剤。
1 3 . 高脂質血症低下作用が血中 ト リ グセ リ ド低下作用である請求項 9〜 1 2の いずれかに記載の糖尿病治療剤。
1 4 . 高脂質血症低下作用が血中コ レステロール低下作用である請求項 9〜 1 2 のいずれかに記載の糖尿病治療剤。
1 5. 高脂質血症と糖尿病を併発している糖尿病患者を治療するための請求項 1 〜 1 2 のいずれかに記載の糖尿病治療剤 c
1 6. 高 ト リ グセ リ ド血症を併発している糖尿病患者を治療するための請求項 1 〜 1 2 のいずれかに記載の糖尿病治療剤。
1 7. 高コ レステロール血症を併発している糖尿病患者を治療するための請求項 1 〜 1 2のいずれかに記載の糖尿病治療剤。
1 8. 高脂質血症による血管障害を有する糖尿病患者を治療するための請求項 1 〜 1 2 のいずれかに記載の糖尿病治療剤 c
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