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WO2001044267A1 - 11-β-PHENYLESTRADIENE DERIVATIVES WITH FLUOROALKYL GROUPS IN THE AROMATIC SIDE CHAIN, PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents

11-β-PHENYLESTRADIENE DERIVATIVES WITH FLUOROALKYL GROUPS IN THE AROMATIC SIDE CHAIN, PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS Download PDF

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WO2001044267A1
WO2001044267A1 PCT/EP2000/011556 EP0011556W WO0144267A1 WO 2001044267 A1 WO2001044267 A1 WO 2001044267A1 EP 0011556 W EP0011556 W EP 0011556W WO 0144267 A1 WO0144267 A1 WO 0144267A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
phenyl
methoxymethyl
methoxy
estra
Prior art date
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PCT/EP2000/011556
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German (de)
French (fr)
Inventor
Ingo Tornus
Gerd Schubert
Günter Kaufmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jenapharm GmbH and Co KG
Original Assignee
Jenapharm GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Jenapharm GmbH and Co KG filed Critical Jenapharm GmbH and Co KG
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Priority to EP00988736A priority patent/EP1237903A1/en
Priority to JP2001544756A priority patent/JP2003517001A/en
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Ceased legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to new 11 ⁇ -phenylestradiene derivatives with fluoroalkyl groups in the aromatic side chain, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • the compounds according to the invention are for the treatment of diseases which are stimulated by cortisol or by corticides, to reduce the secreted cortisol , suitable for the stimulation of lactation, for the treatment of dysmenorrhea and fibroids, for the treatment of Cushing's disease and for cervical maturation, for the improvement of cognitive performance, for the treatment of endometriosis or for hormone replacement therapy (HRT)
  • diseases which are stimulated by cortisol or by corticides to reduce the secreted cortisol , suitable for the stimulation of lactation, for the treatment of dysmenorrhea and fibroids, for the treatment of Cushing's disease and for cervical maturation, for the improvement of cognitive performance, for the treatment of endometriosis or for hormone replacement therapy (HRT)
  • 11 ⁇ -substituted phenylestradienes are already known.
  • the preparation of 11 ⁇ -aryl-17 ⁇ -propionyl-estra-4,9-dienes is, for example, in patent specification EP 0 057 115 B, the reaction of 11 ⁇ - (4-formylphenyl) estra -4,9-d ⁇ en-3-ones with hydroxylamines described in the patent specification DE 3 504 421 A.
  • both the 11 ⁇ -formylphenyl group and the 3-keto group are oximated.
  • EP 0 411 733 11 ⁇ -aryl-gona-4,9-dien-3-ones are also known which describe various substituents in the 4-position of the 11 ⁇ -phenyl radical
  • EP 0 648 779 A describes 11-Benzaldox ⁇ m-17ß-methoxy-17-methoxymethyl-estrad ⁇ en-De ⁇ vate, where the hydrogen atom of the oxime group by the groups -COCH 3 , -COOC 2 H 5 , -CONH-phenyl, -CONHC 2 H 5 -COC 2 H 5 or -CO-phenyl is replaced.
  • These compounds are anti-gestagenic substances that have a significantly reduced antiglucorticoids compared to RU 486 possess vity
  • W represents a hydroxyl group, a Ci 6 -alkoxy group, a C ⁇ - 6 - alkylthio group, a halogen atom or a pseudohalogen
  • A represents an oxo group, an oximino group NOR 3 , a 1, 3-D ⁇ th ⁇ an- or a 1, 3-dithiolane group
  • R 3 is a hydrogen atom, a Ci S alkyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl radical, a ds-acyl radical, a radical CONHR 4 , COSR 4 or COOR 4 means, where R 4 is a hydrogen atom or a Ci 8 alkyl, aryl, aralkyl or alkylaryl radical and n is an integer from 1 to 4, and their pharmaceutically acceptable salts
  • salts are alkali or alkaline earth metal salts, in particular sodium, potassium or ammonium salts
  • alkyl is understood to mean a branched or straight-chain alkyl radical. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or tert-butyl, n-Pentyl, i-pentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl or 2,3-dimethylbutyl group called C n F 2n + ⁇ radical is a branched or straight-chain fluoroalkyl radical with 1 to 3 carbon atoms men understood, examples being a t ⁇ fluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoro-n-propyl or heptafluoro-iso-propyl group
  • aryl is understood to mean a substituted or unsubstituted aryl radical having 5 or 10 carbon atoms.
  • Examples of an aryl radical are a phenyl group, a halophenyl group, a nitrophenyl group or a naphthyl group
  • aralkyl is understood to mean an arylalkyl radical having 6 to 15 carbon atoms.
  • examples of an arylalkyl radical are a free or aromatic substituted benzyl group, such as a benzyl group or halogenobenzyl group
  • alkylaryl is understood to mean an alkylaryl radical having 6 to 15 carbon atoms.
  • alkylaryl radical examples include a methylphenyl group, halomethylphenyl group, ethylphenyl group, dimethylphenyl group or methylphenyl group
  • halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • X preferably denotes a hydroxyl group. If X is a hydroxyl group, Y denotes a hydrogen atom or a t ⁇ fluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoroisopropyl or heptafluoro-n-propyl group, preferably a t ⁇ fluoromethyl group
  • X and Y together can form an oxo group or a NOR 3 group, where R 3 is preferably a hydrogen atom, a methyl, ethyl, phenyl, tolyl, benzyl, formyl or acetyl group or a CONHR 4 radical, COSR 4 or COOR 4 , wherein R 4 preferably denotes a methyl or ethyl group, a phenyl group, a 4-fluorophenyl, tifluoromethylphenyl, tifluoromethoxymethyl, tifluoromethoxyphenyl or a benzyl group or a tolyl group.
  • R 3 preferably represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl, phenyl, tolyl, benzyl, formyl or acetyl group or a radical CONHR 4 , COSR 4 or COOR 4 , where R 4 preferably represents a methyl or ethyl group, a phenyl group, a 4-fluorophenyl, a benzyl group or a tolyl group means Ri preferably means a methyl or ethyl group.
  • R 2 preferably represents a hydrogen atom or a Cj. 3 -alkyl radical, in particular a methyl or ethyl group.
  • Z represents a hydrogen atom, a C 6 alkyl radical, in particular a methyl or ethyl group, or a substituted methylene group CH 2 W, where W is a hydroxyl group, a C 6 alkoxy radical, in particular a methoxy group or an ethoxy group, a C ⁇ . 6 -Alkylthiorest, in particular a methylthio group or an ethylthio group, a halogen atom, such as a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a pseudohalogen, such as a cyanide or thiocyanide group.
  • R 1 and R 2 represent a methyl group
  • Z represents a CH 2 W group
  • W is a methoxy group
  • A represents an oxo group.
  • the invention further relates to a process for the regioselective introduction of fluoroalkyl groups into 11 ⁇ -phenylestradiene derivatives and their pharmaceutically acceptable salts according to the general formula (I), wherein 11 ⁇ -benzaldehydes of the general formula (II)
  • R-i has the meaning given above, with perfluoroalkylt ⁇ methylchlorosilanes to form fluoroalkylsilyl ethers (purple), hydrolyzed them to secondary alcohols of the general formula (IIIb) and
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one 11 ⁇ -phenylestradiene derivative of the formula (I), optionally together with pharmaceutically acceptable auxiliaries and / or carriers.
  • These pharmaceutical compositions can be intended for subcutaneous, oral, buccal, rectal, implant, intravenous or intramuscular use. Together with conventional carriers, diluents and / or dyes, they contain at least one compound of the general formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt.
  • Medicaments of the present invention are produced with the customary solid or liquid carriers and / or diluents and the generally customarily used auxiliaries in accordance with the desired type of application in a suitable dosage and in a manner known per se.
  • a suitable dosage form tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions are preferably also prepared as a depot form.
  • parenteral dosage forms such as injection solutions or suppositories should be considered.
  • Pharmaceutical forms as tablets can, for example, by mixing the active ingredient with known excipients such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents which achieve a depot effect can be obtained, such as carboxyl polymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers or contain a score line.
  • Implants are produced by embedding them in polymers, for example, which can be injected under the skin and release the drug in the organism by diffusion from the polymer or by biodegradation of the polymer.
  • Coated tablets can furthermore be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide, or sugar.
  • the coated tablet cover can also consist of several layers, for example using the above-mentioned auxiliaries.
  • solutions or suspensions with the active ingredient according to the invention can be mixed with substances such as saccharin, cyclamate or sugar and / or with flavoring substances such as vanillin or orange extract to improve the taste. Furthermore, they can be mixed with suspending aids, such as sodium carboxymethyl cellulose, or preservatives, such as p-hydroxybenzoic acid.
  • Capsules can be prepared by mixing the drug with carriers such as milk sugar or sorbitol, which are then introduced into the capsules. Suppositories are preferably produced by mixing the active ingredient with suitable carrier materials such as neutral fats or polyethylene glycols or their derivatives.
  • the pharmaceutical preparation forms can furthermore be transmucosal, buccal, sublingual or percutaneous preparation forms, e.g. Matrix formulations (adhesive matrix, liquid reservoir systems), transdermal therapeutic systems (TTS), gels, sprays, ointments or intranasal preparations such as nasal sprays or nasal drops.
  • Matrix formulations adheresive matrix, liquid reservoir systems
  • TTS transdermal therapeutic systems
  • gels e.g., sprays, ointments or intranasal preparations such as nasal sprays or nasal drops.
  • Suitable dosages for the compounds according to the invention are from 0.001 to 100 mg per day, depending on the body weight, age and constitution of the patient, it being possible for the necessary daily dose to be administered by single or multiple administration.
  • the 11 ⁇ -phenylestradiene derivatives according to the invention with fluoroalkyl groups in the aromatic side chain of the general formula (I) are compounds having an anti-hormonal effect.
  • compounds according to Table 1 are more strongly bound to the progestro receptor than to the glucocorticoid receptor, and are therefore better dissociated than the compound RU 38 486.
  • the compounds in animal experiments do not have an abortive effect at a dose of 1 mg per 4 days and in animals (rats) , Because of their reduced abortive and significantly more selective effects, they are particularly suitable for the treatment of endometriosis and for hormone replacement therapy with reduced potential for side effects.
  • Table 1 Receptor binding, preferably relative to progesterone receptor binding efficiencies (RBA values) in [%]
  • the compounds according to Table 2 are more strongly bound by the glucorticoid receptor versus progesterone receptor.
  • Such substances are suitable for the treatment of diseases which are stimulated by cortisol or by corticoids, such as diabetes, hypertension, depression, age-related memory loss (or age dementia), Cushings syndrome and they are also suitable for inhibiting the formation of cortisol and its effect (such as the stress-related secretion of cortisol) and for stimulating the increase in cognitive performance.
  • Table 2 Receptor binding, preferably relative to the glucocorticoid receptor Relative binding affinities (RBA values) in [ %]
  • Example 1 11ß- [4- (2,2,2-Trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl] -17ß-methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) - estra-4,9-dien-3-one
  • a mixture of 2 g of 4- [17 ⁇ -methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-d ⁇ en-11 ⁇ -yl] benzaldehyde and 1 g of molecular sieve is dissolved in 30 ml of a mixture of absolute tetrahydrofuran and Absolute dimethylformamide (1 1, vv) suspended and 50 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate are added while stirring. Then the mixture is cooled to 0 ° C. and slowly added dropwise.
  • Trifluoromethylt ⁇ methylsilane is slowly added to added 1 N hydrochloric acid and stirred for a further 3 h, diluted with water, added ethyl acetate and the phases were separated, the organic phase was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to dryness The remaining foam is purified by flash chromatography on gravels. Reconstallation from diethyl ether / n-hexane gives 1.48 g 1 1ß- [4- (2,2,2-Tr ⁇ f!
  • a mixture of 1, 74 g of 4- (17ß-methoxy- (17 ⁇ -methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-d ⁇ en-1 1 ß-yljbenzaldehyde, 1 g of molecular sieve and 1 ml of heptafluoropropylt ⁇ methylsilane are suspended in 30 ml of absolute tetrahydrofuran and with stirring at -20 ° C. with 100 mg of tetramethylammonium fluoride trihydrate.
  • the mixture is warmed slowly to room temperature, stirred for a further 12 h, filtered and evaporated to dryness in vacuo.
  • Example 8 4- [17ß-Methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) -3-oxaestra-4,9-dien-11ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoro-ethan-1-one- (Z) - [ N- (4-fluoro-phenylamino) carbonyl] oxime
  • Example 9 4- [17ß-Methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoro-ethan-1-one- (Z) - [N- (ethylamino) carbonyl] oxime
  • Example 10 4- [17 ⁇ -Methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) -3-oxaestra-4,9-dien-11 ⁇ -yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethan-1 -one - (Z) - ( O-acetyl) oxime
  • the crude product is purified by means of preparative layer chromatography on silica gel 60 PF 254 + 3 66nm. 228 mg of 4- [17 ⁇ -methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl] -2,2,2-thfluoroethan-1-one- (Z) - [0 - (ethylmercapto) carbonyl] oxime as a colorless foam.
  • the target connection is made according to Example 3.
  • Example 18 11ß- ⁇ 4- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl ⁇ -17ß-methoxy-17 ⁇ -
  • Glucocorticoid receptor Thymus cytosol of the adrenalectomized rat. Thymi stored at -30 ° C. Buffer: TED buffer. Tracer: 3 H-dexamethasone, 20nM. Reference substance: dexamethasone.
  • the bound and free steroid were separated by mixing in activated carbon / dextran (1% / 0.1%), centrifuging and measuring the receptor-bound 3 H Activity in the supernatant. From measurements in series of concentrations were the IC 5 o determined for the reference substance and for the compound to be tested and as the quotient of both values determined (x 100%), the relative molar binding affinity (RBA).

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Abstract

The invention relates to novel 11- beta -phenylestradiene derivatives with fluoroalkyl groups in the aromatic side chain, of general formula (I), to a method for producing them and to pharmaceutical preparations containing these compounds. The inventive compounds are suitable for treating diseases that are stimulated by cortisol or corticoids, for reducing the secreted cortisol, for stimulating lactation, for treating dysmenorrhea and myomas, for treating Cushing's disease and for cervical maturation, for improving cognitive performance, for treating endometriosis or for hormone replacement therapy (HRT).

Description

11ß-Phenylestra ien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen 11β-Phenylestra ien derivatives with fluoroalkyl groups in the aromatic side chain, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 11ß-Phenylestradιen-Deπvate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Cortisol bzw durch Corti- coide stimuliert werden, zur Reduktion des sezernierten Cortisols, zur Stimulation der Laktation, zur Behandlung der Dysmenorrhoe und von Myomen, zur Behandlung von Morbus Cushing und zur Cervixreifung, zur Verbesserung der cognitiven Leistungen, zur Behandlung der Endometπose oder für die Hormon Replacement Therapie (HRT) geeignetThe present invention relates to new 11β-phenylestradiene derivatives with fluoroalkyl groups in the aromatic side chain, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds. The compounds according to the invention are for the treatment of diseases which are stimulated by cortisol or by corticides, to reduce the secreted cortisol , suitable for the stimulation of lactation, for the treatment of dysmenorrhea and fibroids, for the treatment of Cushing's disease and for cervical maturation, for the improvement of cognitive performance, for the treatment of endometriosis or for hormone replacement therapy (HRT)

11ß-substιtuιerte Phenylestradiene sind bereits bekannt Die Herstellung von 11 ß-Aryl- 17α-propιnyl-estra-4,9-dιenen ist z B in der Patentschrift EP 0 057 115 B, die Umsetzung von 11ß-(4-Formylphenyl)-estra-4,9-dιen-3-onen mit Hydroxylaminen in der Patentschrift DE 3 504 421 A beschrieben Bei der Umsetzung mit den Hydroxylaminen wird sowohl die 11ß-Formylphenylgruppe als auch die 3-Ketogruppe oximiert Außer- dem entstehen am C-3 syn-und anti-Isomere Aus der EP 0 411 733 sind ferner 11 ß- Aryl-gona-4,9-dιen-3-one bekannt, welche in der 4-Stellung des 11 ß-Phenylrestes verschiedene Substituenten tragen EP 0 648 779 A beschreibt 11-Benzaldoxιm-17ß- methoxy-17 -methoxymethyl-estradιen-Deπvate, wobei das Wasserstoffatom der Oxim- gruppe durch die Gruppen -COCH3, -COOC2H5, -CONH-Phenyl, -CONHC2H5 -COC2H5 oder -CO-Phenyl ersetzt ist Diese Verbindungen sind antigestagen wirkende Substanzen, die eine im Vergleich zu RU 486 deutlich reduzierte antiglucorticoide Aktivität besitzen11β-substituted phenylestradienes are already known. The preparation of 11β-aryl-17α-propionyl-estra-4,9-dienes is, for example, in patent specification EP 0 057 115 B, the reaction of 11β- (4-formylphenyl) estra -4,9-dιen-3-ones with hydroxylamines described in the patent specification DE 3 504 421 A. In the reaction with the hydroxylamines, both the 11β-formylphenyl group and the 3-keto group are oximated. and anti-isomers From EP 0 411 733 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones are also known which describe various substituents in the 4-position of the 11β-phenyl radical EP 0 648 779 A describes 11-Benzaldoxιm-17ß-methoxy-17-methoxymethyl-estradιen-Deπvate, where the hydrogen atom of the oxime group by the groups -COCH 3 , -COOC 2 H 5 , -CONH-phenyl, -CONHC 2 H 5 -COC 2 H 5 or -CO-phenyl is replaced. These compounds are anti-gestagenic substances that have a significantly reduced antiglucorticoids compared to RU 486 possess vity

Unter den bisher offenbarten Verbindungen befinden sich keine solchen 11 ß- Phenylestradien-Deπvate, die Fluoralkylgruppen in der Seitenkette des Aromaten besitzen Die vorliegende Erfindung stellt 11 ß-Phenylestradien-Deπvate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette der allgemeinen Formel (I)Among the compounds disclosed so far there are no such 11β-phenylestradiene derivatives which have fluoroalkyl groups in the side chain of the aromatic The present invention provides 11β-phenylestradiene derivatives with fluoroalkyl groups in the aromatic side chain of the general formula (I)

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Figure imgf000004_0001

bereit, worin R-[ ein Cι-6-Alkylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein Ci 6-Alkylrest oder ein Ci e-Acylrest, X eine Hydroxylgruppe oder eine Tπmethylsiloxy-Gruppe bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder eine Perfluoralkylgruppe der allgemeinen Formel CnF2n+1 bedeutet oder X und Y zusammen eine Oxogruppe oder Oximino-Gruppe NOR3 bedeuten, Z ein Wasserstoffatom, ein C-ι.6-Alkylrest oder eine substituierte Methylengruppe CH2W darstellt, wobei W eine Hydroxylgruppe, eine Ci 6-Alkoxygruppe, eine Cι-6- Alkylthiogruppe, ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen darstellt, und A eine Oxogruppe, eine Oximino-Gruppe NOR3, eine 1 ,3-Dιthιan- oder eine 1 ,3- Dithiolangruppe bedeutet, wobei R3 ein Wasserstoffatom, einen Ci S-Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest, einen d-s-Acylrest, einen Rest CONHR4, COSR4 oder COOR4 bedeutet, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder einen Ci 8-Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkylarylrest bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salzeready, wherein R- [is a Cι- 6 alkyl radical, R 2 is a hydrogen atom, a Ci 6 alkyl radical or a Ci e-acyl radical, X is a hydroxyl group or a tπmethylsiloxy group and Y is a hydrogen atom or a perfluoroalkyl group of the general formula C n F 2n + 1 means or X and Y together represent an oxo group or oximino group NOR 3 , Z represents a hydrogen atom, a C-ι. 6 -Alkylrest or a substituted methylene group CH 2 W, where W represents a hydroxyl group, a Ci 6 -alkoxy group, a Cι- 6 - alkylthio group, a halogen atom or a pseudohalogen, and A represents an oxo group, an oximino group NOR 3 , a 1, 3-Dιthιan- or a 1, 3-dithiolane group, where R 3 is a hydrogen atom, a Ci S alkyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl radical, a ds-acyl radical, a radical CONHR 4 , COSR 4 or COOR 4 means, where R 4 is a hydrogen atom or a Ci 8 alkyl, aryl, aralkyl or alkylaryl radical and n is an integer from 1 to 4, and their pharmaceutically acceptable salts

Im Sinne der Erfindung sind pharmazeutisch vertragliche Salze Alkali- oder Erdalkalisal- ze insbesondere Natrium-, Kalium- oder AmmoniumsalzeFor the purposes of the invention, pharmaceutically acceptable salts are alkali or alkaline earth metal salts, in particular sodium, potassium or ammonium salts

Unter "Alkyl" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest verstanden Als Beispiele seien eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n- Butyl-, i-Butyl- oder tert Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3- Methylpentyl-, 2,2-Dιmethylbutyl- oder 2,3-Dιmethylbutylgruppe genannt Unter CnF2n+ι- Rest wird ein verzweigter oder geradkettiger Fluoralkylrest mit 1 bis 3 Kohienstoffato- men verstanden, wobei Beispiele eine Tπfluormethyl-, Pentafluorethyl-, Heptafluor-n- propyl- oder Heptafluor-iso-propylgruppe sindFor the purposes of the present invention, “alkyl” is understood to mean a branched or straight-chain alkyl radical. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or tert-butyl, n-Pentyl, i-pentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl or 2,3-dimethylbutyl group called C n F 2n + ι radical is a branched or straight-chain fluoroalkyl radical with 1 to 3 carbon atoms men understood, examples being a tπfluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoro-n-propyl or heptafluoro-iso-propyl group

Unter dem Begriff "Aryl" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein substituierter bzw unsubstituierter Arylrest mit 5 bzw 10 Kohlenstoffatomen verstanden Beispiele für einen Arylrest sind eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Nitrophenyl- gruppe oder eine NaphtylgruppeIn the context of the present application, the term “aryl” is understood to mean a substituted or unsubstituted aryl radical having 5 or 10 carbon atoms. Examples of an aryl radical are a phenyl group, a halophenyl group, a nitrophenyl group or a naphthyl group

Unter dem Begriff "Aralkyl" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein Arylalkylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen verstanden Beispiele für einen Arylalkylrest sind eine freie oder am Aromaten substituierte Benzylgruppe, wie eine Benzylgruppe oder Halo- genbenzylgruppeIn the context of the present application, the term “aralkyl” is understood to mean an arylalkyl radical having 6 to 15 carbon atoms. Examples of an arylalkyl radical are a free or aromatic substituted benzyl group, such as a benzyl group or halogenobenzyl group

Unter dem Begriff "Alkylaryl" wird ein Alkylarylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen ver- standen Beispiele für einen Alkylarylrest sind eine Methylphenylgruppe, Halogenmeth- ylphenylgruppe, Ethylphenylgruppe, Dimethylphenylgruppe oder TπmethylphenylgruppeThe term “alkylaryl” is understood to mean an alkylaryl radical having 6 to 15 carbon atoms. Examples of an alkylaryl radical are a methylphenyl group, halomethylphenyl group, ethylphenyl group, dimethylphenyl group or methylphenyl group

Unter dem Begriff "Halogen" wird ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom verstandenThe term "halogen" means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom

X bedeutet vorzugsweise eine Hydroxylgruppe Wenn X eine Hydroxylgruppe ist, bedeutet Y ein Wasserstoffatom oder eine Tπfluormethyl-, Pentafluorethyl-, Heptafluor- isopropyl- oder Heptafluor-n-propylgruppe, bevorzugt eine TπfluormethylgruppeX preferably denotes a hydroxyl group. If X is a hydroxyl group, Y denotes a hydrogen atom or a tπfluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoroisopropyl or heptafluoro-n-propyl group, preferably a tπfluoromethyl group

Alternativ können X und Y zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe NOR3 bilden, wobei R3 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Ben- zyl-, Formyl- oder Acetylgruppe oder einen Rest CONHR4, COSR4 oder COOR4 bedeutet, wobei R4 vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4- Fiuorphenyl-, Tπfiuormethylphenyl-, Tπfluormethoxymethyl-, Tπfluormethoxyphenyl- oder eine Benzylgruppe oder eine Tolylgruppe bedeutet Wenn A eine Gruppe NOR3 bedeutet, bedeutet R3 bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl- Formyl- oder Acetylgruppe oder einen Rest CONHR4, COSR4 oder COOR4, wobei R4 bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4-Fluorphenyl-, eine Benzylgruppe oder eine Tolylgruppe bedeutet Ri bedeutet bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe. R2 bedeutet bevorzugt ein Wasserstoffatom oder einen C-j.3-Alkylrest, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe.Alternatively, X and Y together can form an oxo group or a NOR 3 group, where R 3 is preferably a hydrogen atom, a methyl, ethyl, phenyl, tolyl, benzyl, formyl or acetyl group or a CONHR 4 radical, COSR 4 or COOR 4 , wherein R 4 preferably denotes a methyl or ethyl group, a phenyl group, a 4-fluorophenyl, tifluoromethylphenyl, tifluoromethoxymethyl, tifluoromethoxyphenyl or a benzyl group or a tolyl group. If A represents a group NOR 3 R 3 preferably represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl, phenyl, tolyl, benzyl, formyl or acetyl group or a radical CONHR 4 , COSR 4 or COOR 4 , where R 4 preferably represents a methyl or ethyl group, a phenyl group, a 4-fluorophenyl, a benzyl group or a tolyl group means Ri preferably means a methyl or ethyl group. R 2 preferably represents a hydrogen atom or a Cj. 3 -alkyl radical, in particular a methyl or ethyl group.

Z bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Cι-6-Alkylrest, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine substituierte Methylengruppe CH2W, wobei W eine Hydroxyl- gruppe, einen Cι-6-Alkoxyrest, insbesondere eine Methoxygruppe oder eine Ethoxy- gruppe, einen Cι.6-Alkylthiorest, insbesondere eine Methylthiogruppe oder eine Ethylthiogruppe, ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder ein Pseudohalogen, wie eine Cyanid- oder Thiocyanidgruppe, bedeutet. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R1 und R2 eine Methylgruppe bedeuten, Z eine Gruppe CH2W bedeutet, wobei W eine Methoxygruppe ist, und A eine Oxogruppe bedeutet.Z represents a hydrogen atom, a C 6 alkyl radical, in particular a methyl or ethyl group, or a substituted methylene group CH 2 W, where W is a hydroxyl group, a C 6 alkoxy radical, in particular a methoxy group or an ethoxy group, a Cι. 6 -Alkylthiorest, in particular a methylthio group or an ethylthio group, a halogen atom, such as a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a pseudohalogen, such as a cyanide or thiocyanide group. According to the invention, particular preference is given to those compounds in which R 1 and R 2 represent a methyl group, Z represents a CH 2 W group, where W is a methoxy group and A represents an oxo group.

Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevozugt: 1) 11 ß-[4-(2,2,2-Trifluor-1 -hydroxyethyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)estra- 4,9-dien-3-on, 2) 11ß-[4-(2, 2,3,3, 3-Pentafluor-1-hydroxypropyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxy- methyl)-estra-4,9-dien-3-on,The compounds mentioned below are particularly preferred according to the invention: 1) 11β- [4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra- 4,9-diene 3-one, 2) 11ß- [4- (2, 2,3,3, 3-pentafluoro-1-hydroxypropyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene -3-one,

3) 11 ß-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-1 -hydroxybutyl)phenyl]-17ß-ιmethoxy-17α-(methoxy- methyl)-estra-4,9-dien-3-on,3) 11β- [4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-hydroxybutyl) phenyl] -17ß-ιmethoxy-17α- (methoxy-methyl) -estra-4.9- dien-3-one,

4) 11ß-{4-[2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]phenyl}-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on,4) 11β- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene-3- on,

5) 11 ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dien-3-on,5) 11β- [4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one,

6) 11 ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien- 3-on, 7) 11 ß-[4-(2,2,3,3,3-Pentafluor-propan-1 -on)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxy- methyl)estra-4,9-dien-3-on,6) 11β- [4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene-3-one, 7) 11β- [4- (2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-one) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxy-methyl) estra-4,9-dien-3-one,

8) 11 ß-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-butan-1 -on)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxy- methyl)-estra-4,9-dien-3-on,8) 11β- [4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutan-1-one) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4, 9-dien-3-one,

9) 2,2,2-Trifluor-1-[4-(17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß- yl)phenyl]-ethan-1 -on-(E)-oxim,9) 2,2,2-trifluoro-1- [4- (17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl) phenyl] -ethan-1 -one- ( e) oxime

10) 2,2,2-Trifluor-1 -[4-(17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß- yl)phenyl]-ethan-1 -on-(Z)-oxim, 11 ) 4-[3,3-Ethylendithio-17ß-rr.ethoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-11 ß-yl]phen- yl-2,2,2-trifluorethan-1 -on-(E/Z)-oxim.10) 2,2,2-trifluoro-1 - [4- (17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl) phenyl] -ethan-1 -one- (Z) -oxime, 11) 4- [3,3-ethylenedithio-17β-rr.ethoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene-11β-yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethane-1 - one (e / Z) -oxime.

12) 11 ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyi)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dien-(3E)-oxim, 13) 11ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dien-(3Z)-oxim,12) 11β- [4- (2,2,2-trifluoroacetyi) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene- (3E) -oxime, 13) 11ß- [4 - (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -estra-4,9-diene- (3Z) -oxime,

14) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}-2,2,2- trifluorethan-1-on-(1Z)-[0-(N-4-fluorphenylamino)carbonyl]oxim,14) 4 - {[17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl] phenyl} -2,2,2-trifluoroethan-1-one- (1Z) - [0- (N-4-fluoro-phenylamino) carbonyl] oxime,

15) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}-2,2,2- trifluorethan-1 -on-(1 E)-[0-(N-4-fluorphenylamino)carbonyl]oxim,15) 4 - {[17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl] phenyl} -2,2,2-trifluoroethan-1 -one- (1 E) - [0- (N-4-fluoro-phenylamino) carbonyl] oxime,

16) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}-2,2,2- thfluorethan-1-on-(Z)-[0-(N-ethylamino)carbonyl]oxim,16) 4 - {[17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl] phenyl} -2,2,2-thfluoroethan-1-one- (Z) - [0- (N-ethylamino) carbonyl] oxime,

17) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}-2,2,2-tri- fluorethan-1-on(Z)-(0-acetyl)oxim, 18) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}-2,2,2- trifluorethan-1-on-(Z)-[0-(S-ethylthio)carbonyl]oxim,17) 4 - {[17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl] phenyl} -2,2,2-tri-fluoroethan-1-one (Z) - (0-acetyl) oxime, 18) 4 - {[17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl] phenyl} -2,2,2-trifluoroethane 1-one (Z) - [0- (S-ethylthio) carbonyl] oxime,

19) 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-(3Z)-oxim-11 ß-yl]-2,2,2-trifluor- acetophenon-(1Z)-oxim und19) 4- [17ß-Methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene (3Z) oxime-11β-yl] -2,2,2-trifluoroacetophenone (1Z) oxime and

20) 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-(3E)-oxim-11 ß-yl]-2,2,2-trifluor- acetopheπon-(1Z)-oxim.20) 4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene (3E) -oxime-11β-yl] -2,2,2-trifluoroacetopheπon- (1Z) -oxime ,

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur regioselektiven Einführung von Fluoralkylgruppen in 11ß-Phenylestradien-Derivate und deren pharmazeutisch verträglichen Salze nach der allgemeinen Formel (I), wobei man 11 ß-Benzaldehyde der allgemeinen Formel (II) The invention further relates to a process for the regioselective introduction of fluoroalkyl groups into 11β-phenylestradiene derivatives and their pharmaceutically acceptable salts according to the general formula (I), wherein 11β-benzaldehydes of the general formula (II)

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worin R-i die vorstehend gegebene Bedeutung hat, mit Perfluoralkyltπmethylchlor- silanen unter Bildung von Fluoralkylsilylethern (lila) umsetzt, diese zu sekundären Alkoholen der allgemeinen Formel (lllb) hydrolisiert undwherein R-i has the meaning given above, with perfluoroalkyltπmethylchlorosilanes to form fluoroalkylsilyl ethers (purple), hydrolyzed them to secondary alcohols of the general formula (IIIb) and

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anschließend zu 11 ß-Fluoralkylphenylketonen der Formel (IV) oxidiert, die am C-3 mit Hydroxylaminen oder Ethandithiol wahlweise deπviert und /oder
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then oxidized to 11 ß-fluoroalkylphenyl ketones of the formula (IV), which optionally deπviert at C-3 with hydroxylamines or ethanedithiol and / or

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deren weitere Oxogruppe in an sich bekannter Weise in freie oder substituierte Oxime der allgemeinen Formel (I) überfuhrt Die zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) dienenden Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) sind in der Patentanmeldung DE 43 32283 A (EP 0 648 779 A) bzw. DE 43 32 824 A (EP 0 648 778 A) beschrieben. Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die min- destens ein 11 ß-Phenylestradien-Derivat der Formel (I), gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur subcutanen, oralen, bucca- len, rektalen, implantalen, intravenösen oder intramuskulären Anwendung vorgesehen sein. Sie enthalten zusammen mit üblichen Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Farbstoffen mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz.
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whose further oxo group is converted in a manner known per se into free or substituted oximes of the general formula (I) The starting materials of the general formula (II) used to prepare the compound of the general formula (I) are described in the patent application DE 43 32283 A (EP 0 648 779 A) and DE 43 32 824 A (EP 0 648 778 A). The invention also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one 11β-phenylestradiene derivative of the formula (I), optionally together with pharmaceutically acceptable auxiliaries and / or carriers. These pharmaceutical compositions can be intended for subcutaneous, oral, buccal, rectal, implant, intravenous or intramuscular use. Together with conventional carriers, diluents and / or dyes, they contain at least one compound of the general formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt.

Arzneimittel der vorliegenden Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und den allgemein üblicherweise verwendeten Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in einer geeigneten Dosierung und in an sich bekannter Weise hergestellt. Bei einer bevorzugten oralen Darreichuπgsform werden vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen auch als Depotform zubereitet. Daneben sind parenterale Arzneiformen wie Injektionslösungen oder aber Suppositorien in Betracht zu ziehen. Arzneiformen als Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffes mit bekannten Hilfsstoffen, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln, die einen Depoteffekt erzielen können, wie Carboxylpolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat- phthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen oder eine Bruchkerbe enthalten.Medicaments of the present invention are produced with the customary solid or liquid carriers and / or diluents and the generally customarily used auxiliaries in accordance with the desired type of application in a suitable dosage and in a manner known per se. In a preferred oral dosage form, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions are preferably also prepared as a depot form. In addition, parenteral dosage forms such as injection solutions or suppositories should be considered. Pharmaceutical forms as tablets can, for example, by mixing the active ingredient with known excipients such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents which achieve a depot effect can be obtained, such as carboxyl polymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers or contain a score line.

Implantate werden durch Einbettung z.B. in Polymere hergestellt, die beispielsweise unter die Haut gespritzt werden können und durch Diffussion aus dem Polymer oder durch Bioabbau des Polymers den Arzneistoff im Organismus freisetzen. Weiterhin lassen sich Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid, oder Zucker bereiten. Die Drageehülle kann dabei auch aus mehreren Schichten bestehen, wobei beispielsweise oben genannte Hilfsstoffe verwendet werden. 9Implants are produced by embedding them in polymers, for example, which can be injected under the skin and release the drug in the organism by diffusion from the polymer or by biodegradation of the polymer. Coated tablets can furthermore be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide, or sugar. The coated tablet cover can also consist of several layers, for example using the above-mentioned auxiliaries. 9

Die Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff können zur Verbesserung des Geschmacks mit Stoffen wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker und /oder mit Aromastoffen, wie Vanillin oder Orangenextrakt versetzt werden. Weiterhin können sie mit Suspendierhilfsstoffen, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder Kon- servierungsmittein, wie p-Hydroxybenzoesäure, vermischt werden.The solutions or suspensions with the active ingredient according to the invention can be mixed with substances such as saccharin, cyclamate or sugar and / or with flavoring substances such as vanillin or orange extract to improve the taste. Furthermore, they can be mixed with suspending aids, such as sodium carboxymethyl cellulose, or preservatives, such as p-hydroxybenzoic acid.

Die Bereitung von Kapseln kann durch Mischen des Arzneistoffes mit Trägern wie Milchzucker oder Sorbit erfolgen, die dann in die Kapseln eingebracht werden. Die Herstellung von Suppositorien erfolgt vorzugsweise durch Mischen des Wirkstoffes mit geeigneten Trägermaterialien wie Neutralfetten oder Polyethylenglykolen oder des- sen Derivaten.Capsules can be prepared by mixing the drug with carriers such as milk sugar or sorbitol, which are then introduced into the capsules. Suppositories are preferably produced by mixing the active ingredient with suitable carrier materials such as neutral fats or polyethylene glycols or their derivatives.

Bei den pharmazeutischen Zubereitungsformen kann es sich weiterhin um transmuco- sale, buccale, sublinguale oder percutane Zubereitungsformen, z.B. Matrix Formulierungen (adhäsive Matrix, Flüssig-Reservoir-Systeme), transdermale therapeutische Systeme (TTS), Gele, Sprays, Salben oder um intranasale Zubereitungen, wie Nasenspray oder Nasentropfen, handeln.The pharmaceutical preparation forms can furthermore be transmucosal, buccal, sublingual or percutaneous preparation forms, e.g. Matrix formulations (adhesive matrix, liquid reservoir systems), transdermal therapeutic systems (TTS), gels, sprays, ointments or intranasal preparations such as nasal sprays or nasal drops.

Geeignete Dosierungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen betragen von 0,001 bis 100 mg pro Tag, je nach Körpergewicht, Alter und Konstitution der Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmai- oder Mehrfachgabe verabreicht werden kann. Die erfindungsgemäßen 11 ß-Phenylestradien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette der allgemeinen Formel (I) sind antihormonell wirkende Verbindungen. So werden Verbindungen gemäß Tabelle 1 einerseits stärker am Progeste- roπrezeptor als am Glucocorticoidrezeptor gebunden, sind also besser dissoziert als die Verbindung RU 38 486. Andererseits wirken die Verbindungen im Tierexperiment bei einer Dosierung von 1 mg pro 4 Tage und Tier (Ratte) nicht abortiv. Auf Grund ihrer re- duzierten abortiven und deutlich selektiveren Wirkung eignen sie sich besonders zur Behandlung der Endometriose und zur Hormon-Replacement Therapie mit reduziertem Nebenwirkungspotential. Tabelle 1 Rezeptorbindung, bevorzugt zum Progesteronrezeptor Relative Bmdungsaf- finitaten (RBA-Werte) in [%]Suitable dosages for the compounds according to the invention are from 0.001 to 100 mg per day, depending on the body weight, age and constitution of the patient, it being possible for the necessary daily dose to be administered by single or multiple administration. The 11β-phenylestradiene derivatives according to the invention with fluoroalkyl groups in the aromatic side chain of the general formula (I) are compounds having an anti-hormonal effect. On the one hand, compounds according to Table 1 are more strongly bound to the progestro receptor than to the glucocorticoid receptor, and are therefore better dissociated than the compound RU 38 486. On the other hand, the compounds in animal experiments do not have an abortive effect at a dose of 1 mg per 4 days and in animals (rats) , Because of their reduced abortive and significantly more selective effects, they are particularly suitable for the treatment of endometriosis and for hormone replacement therapy with reduced potential for side effects. Table 1 Receptor binding, preferably relative to progesterone receptor binding efficiencies (RBA values) in [%]

Beispiel Progesteronrezeptor GlucocorticoidrezeptorExample progesterone receptor glucocorticoid receptor

(Progesteron = 100 %) (Dexamethason = 100 %)(Progesterone = 100%) (dexamethasone = 100%)

Beispiel 5 200 1 13Example 5 200 1 13

Beispiel 6 190 71Example 6 190 71

Beispiel 8 1 13 76Example 8 1 13 76

Beispiel 10 270 94Example 10 270 94

Andererseits werden die Verbindungen gemäß Tabelle 2 starker vom Glucorticoidre- zeptor versus Progesteronrezeptor gebunden Derartige Substanzen sind geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Cortisol bzw durch Corticoide stimuliert werden, wie Diabetis, Bluthochdruck, Depression, altersbedingten Gedächtnisschwund (oder Altersdemenz), Cushings Syndrom und sie sind auch geeignet, die Bildung von Cortisol und dessen Wirkung zu hemmen (wie die streßbedingte Sezernierung von Cortisol) und die Steigerung von kognitiven Leistungen zu stimmulieren Tabelle 2 Rezeptorbindung, bevorzugt zum Glucocorticoid-Rezeptor Relative Bm- dungsaffinitaten (RBA-Werte) in [%]On the other hand, the compounds according to Table 2 are more strongly bound by the glucorticoid receptor versus progesterone receptor. Such substances are suitable for the treatment of diseases which are stimulated by cortisol or by corticoids, such as diabetes, hypertension, depression, age-related memory loss (or age dementia), Cushings syndrome and they are also suitable for inhibiting the formation of cortisol and its effect (such as the stress-related secretion of cortisol) and for stimulating the increase in cognitive performance. Table 2 Receptor binding, preferably relative to the glucocorticoid receptor Relative binding affinities (RBA values) in [ %]

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Figure imgf000011_0001

*4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dιen-11 ß-yl]-phenyl-2,2,2- tπfluorethan-1-on-(Z)-[N-(ethylamιno)carbonyl]-oxιm,* 4- [17ß-Methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dιen-11 ß-yl] phenyl-2,2,2-tπfluoroethan-1-one- (Z) - [N - (ethylamιno) carbonyl] -oxιm,

**11 ß-[4-(2,2,2-Tπfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-** 11 ß- [4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -estra-4,9-dιen-

3-on-(E)-oxιm3-one (E) -oxιm

Diese Testergebnisse eroffnen den erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Verwendung zur Reduktion des sezemierten Cortisols, zur Stimulation der Laktation, zur Behandlung der Dysmenorrhoe und von Myomen, zur Behandlung von Morbus Cushing und zur Cervixreifung, zur Verbesserung der cognitiven Leistungen, zur Behandlung der Endometnose oder für die Hormon Replacement Therapie (HRT) /OThese test results open the compounds of the general formula (I) according to the invention to use for reducing the secreted cortisol, for stimulating lactation, for treating dysmenorrhea and fibroids, for treating Cushing's disease and for cervical maturation, for improving cognitive performance, for treatment endometnosis or for hormone replacement therapy (HRT) /O

Die nachfolgenden Beispielen dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung und sollen diese nicht einschrankenThe following examples serve to explain the present invention in more detail and are not intended to restrict it

Beispiel 1 11ß-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)- estra-4,9-dien-3-onExample 1 11ß- [4- (2,2,2-Trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) - estra-4,9-dien-3-one

Ein Gemisch aus 2 g 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dιen-11 ß- yl]benzaldehyd und 1 g Molekularsieb wird in 30 ml einer Mischung aus absolutem Te- trahydrofuran und absolutem Dimethylformamid (1 1 , v v) suspendiert und unter Ruhren mit 50 mg Tetrabutylammoniumfluoπd-Trihydrat versetzt Danach kühlt man auf 0°C ab und tropft langsam Trifluormethyltπmethylsilan zu Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur, rührt weitere 30 Minuten, filtriert ab, verdünnt mit Tetrahydrofuran und gibt 1 N Salzsaure zu und rührt weitere 3 h Man verdünnt mit Wasser, fugt Ethylacetat zu und trennt die Phasen, wascht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natπumhydro- gencarbonat-Losung und dann mit gesättigter Natπumchloπd-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockene ein Der zurückbleibende Schaum wird mittels Flash-Chromatographie an Kieseigel gereinigt Umkπstallisation aus Diethyle- ther/n-Hexan ergibt 1 ,48 g 1 1ß-[4-(2,2,2-Trιf!uor-1 -hydroxyethyl)phenyl]-17ß-methoxy- 17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on Schmp 138 bis 147 °C, 1 H-NMR (300 MHz CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,50 (s, 3H, H-18), 3,24 und 3 41 (2s 6H, 2x OCH3), 3,42 und 3,58 (2d, J = 10,6 Hz, 2H, OCH2), 4,38 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, H-1 1 ) 4 99 (m, 1 H, CH-OH), 5,77 (s, 1 H, H-4), 7,20 und 7,37 (2d, 4H, CH-arom )A mixture of 2 g of 4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dιen-11β-yl] benzaldehyde and 1 g of molecular sieve is dissolved in 30 ml of a mixture of absolute tetrahydrofuran and Absolute dimethylformamide (1 1, vv) suspended and 50 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate are added while stirring. Then the mixture is cooled to 0 ° C. and slowly added dropwise. Trifluoromethyltπmethylsilane is slowly added to added 1 N hydrochloric acid and stirred for a further 3 h, diluted with water, added ethyl acetate and the phases were separated, the organic phase was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to dryness The remaining foam is purified by flash chromatography on gravels. Reconstallation from diethyl ether / n-hexane gives 1.48 g 1 1ß- [4- (2,2,2-Trιf! uor-1 -hy droxyethyl) phenyl] -17ß-methoxy- 17α- (methoxymethyl) -estra-4,9-dιen-3-one mp 138 to 147 ° C, 1 H-NMR (300 MHz CDCI 3 , δ in ppm with TMS as internal Standard) 0.50 (s, 3H, H-18), 3.24 and 3 41 (2s 6H, 2x OCH 3 ), 3.42 and 3.58 (2d, J = 10.6 Hz, 2H, OCH 2 ), 4.38 (d, J = 6.6 Hz, 1 H, H-1 1) 4 99 (m, 1 H, CH-OH), 5.77 (s, 1 H, H-4) , 7.20 and 7.37 (2d, 4H, CH aroma)

Beispiel 2Example 2

11ß-(4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-1-hydroxybutyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on11β- (4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-hydroxybutyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one

Ein Gemisch aus 1 ,74 g 4-(17ß-Methoxy-(17α-methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dιen-1 1 ß- yljbenzaldehyd, 1 g Molekularsieb und 1 ml Heptafluorpropyltπmethylsilan werden in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und unter Ruhren bei -20 °C mit 100 mg Te- tramethylammoniumfluoπd-Tπhydrat versetzt Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur, rührt weitere 12 h, filtriert und engt im Vakuum zur Trockene ein Der Ruckstand wird in 100 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1 1 ) aufgenommen und mit 2N Salzsaure bei 5 °C hydrolisiert Die Losung wird im Vakuum aufkonzentriert, mit Wasser versetzt π und zweimal mit Dichlormethan extrahiert Die organische Phase wascht man nacheinander mit Wasser und gesättigter Natπumchloπd-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum bis zur Trockene einA mixture of 1, 74 g of 4- (17ß-methoxy- (17α-methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dιen-1 1 ß-yljbenzaldehyde, 1 g of molecular sieve and 1 ml of heptafluoropropyltπmethylsilane are suspended in 30 ml of absolute tetrahydrofuran and with stirring at -20 ° C. with 100 mg of tetramethylammonium fluoride trihydrate. The mixture is warmed slowly to room temperature, stirred for a further 12 h, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 100 ml of tetrahydrofuran / methanol (1 l) and hydrolysed with 2N hydrochloric acid at 5 ° C. The solution is concentrated in vacuo and water is added π and extracted twice with dichloromethane. The organic phase is washed successively with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo

Der zurückbleibende Schaum wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gerei- nigt Umkπstallisation aus Aceton/n-Hexan ergibt 223 mg 11ß-(4-(2,2, 3, 3,4,4,4- Heptafluor-1 -hydroxybutyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3- onThe remaining foam is purified by flash chromatography on silica gel. Reconstallation from acetone / n-hexane gives 223 mg of 11β- (4- (2,2, 3, 3,4,4,4-heptafluoro-1-hydroxybutyl) phenyl ] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dιen-3- one

Schmp 199 bis 202 °C, 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,50 (s, 3H, H-18), 3,25 und 3,41 (2s, 6H, 2x OCH3), 3,41 und 3,57 (2d, J = 10,6 Hz, 2H, OCH2), 4,39 (d, J = 6,4 Hz, 1 H, H-11), 5,16 (m, 1 H, CH-OH), 5,77 (s 1 H, H-4), 7,23 und 7,36 (2d, 4H CH-arom )Mp 199 to 202 ° C, 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm with TMS as internal standard) 0.50 (s, 3H, H-18), 3.25 and 3.41 (2s, 6H, 2x OCH 3 ), 3.41 and 3.57 (2d, J = 10.6 Hz, 2H, OCH 2 ), 4.39 (d, J = 6.4 Hz, 1 H, H-11) , 5.16 (m, 1 H, CH-OH), 5.77 (s 1 H, H-4), 7.23 and 7.36 (2d, 4H CH-aroma)

Beispiel 3Example 3

11ß-(4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dien-3-on11β- (4- (2,2,2-Trifluoroacetyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one

Zu 3,11 g 11ß-(4-(2,2,2-Tπfluor-1-hydroxyethyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxy- methyl)-estra-4,9-dιen-3-on in 60 ml Dichlormethan werden bei 0°C 8,6 ml Tπethylamin und eine Losung aus 8 g Pyrιdιn/S03-Komplex in 30 ml Dimethylsulfoxid getropft Man erwärmt auf Raumtemperatur und rührt weitere 12 h Bei 0°C wird tropfenweise 125 ml wäßrige Ammoniumchloπdlosung, die zuvor mittels konzentrierter Salzsaure auf pH 4 5 eingestellt wurde, zugegeben Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natnumchloridlosung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt Umkπstal sation aus Diethylether/n-Hexan ergibt 2 55 g 11ß-(4-(2,2,2- Tπfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-onTo 3.11 g of 11ß- (4- (2,2,2-Tπfluor-1-hydroxyethyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxy-methyl) -estra-4,9-dιen-3-one in 60 ml of dichloromethane are added dropwise at 0 ° C., 8.6 ml of tπethylamine and a solution of 8 g of pyridium / SO 3 complex in 30 ml of dimethyl sulfoxide. The mixture is warmed to room temperature and stirred for a further 12 hours at 0 ° C., 125 ml of aqueous ammonium chloride solution is added dropwise. which was previously adjusted to pH 4 5 by means of concentrated hydrochloric acid, added. After phase separation, the organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by means of flash chromatography on silica gel. Conversion from diethyl ether / n - Hexane gives 2 55 g of 11β- (4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -estra-4,9-dione-3-one

Schmp 92 bis 113 °C, 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,50 (s, 3H, H-18), 3,25 und 3,42 (2s, 6H, 2x OCH3), 3,43 und 3,55 (2d, J = 10,6 Hz, 2H, OCH2), 4,45 (d, J = 7,1 Hz, 1 H, H-11), 5 80 (s, 1 H, H-4), 7,39 und 7,99 (2d, 4H, CH-arom )Mp 92 to 113 ° C, 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm with TMS as internal standard) 0.50 (s, 3H, H-18), 3.25 and 3.42 (2s, 6H, 2x OCH 3 ), 3.43 and 3.55 (2d, J = 10.6 Hz, 2H, OCH 2 ), 4.45 (d, J = 7.1 Hz, 1 H, H-11) , 5 80 (s, 1 H, H-4), 7.39 and 7.99 (2d, 4H, CH-aroma)

Beispiel 4Example 4

11ß-(4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-butan-1-on)-phenyl]-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on Zu 210 mg 1 1ß-(4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-1 -hydroxybutyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on in 5 ml Dichlormethan werden bei 0°C 0,48 ml Tπ- ethylamin und eine Losung aus 920 mg Pyrιdιn/S03-Komplex in 4,2 ml Dimethylsulfoxid getropft Man erwärmt auf Raumtemperatur und laßt mindestens weitere 48 h nachrea- gieren Bei 0°C wird tropfenweise 15 ml wäßrige Ammoniumchloπdtosung zugegeben, die zuvor mittels konzentrierter Salzsaure auf pH 4 5 eingestellt wurde Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit gesättigter Natnumchloridlosung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Man erhalt 272 mg braunes Harz als Rohprodukt, das mittels praparativer Schichtchromatographie an Kieselgel 60 2 4+366nm gereinigt wird Es werden 59 mg 11 ß-(4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor- butan-1 -on)-phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on als farbloser Schaum isoliert11ß- (4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutan-1-one) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene one 3- To 210 mg 1 1ß- (4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-hydroxybutyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -estra-4,9-dιen -3-one in 5 ml of dichloromethane, 0.48 ml of Tπ-ethylamine and a solution of 920 mg of pyridium / S0 3 complex in 4.2 ml of dimethyl sulfoxide are added dropwise at 0 ° C. The mixture is warmed to room temperature and left to react for at least another 48 h - gieren At 0 ° C 15 ml of aqueous ammonium chloride solution is added dropwise, which was previously adjusted to pH 4 5 using concentrated hydrochloric acid. After phase separation, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and water, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. 272 mg of brown are obtained Resin as a crude product, which is purified by means of preparative layer chromatography on silica gel 60 2 4+ 366 nm . 59 mg of 11 β- (4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutane-1-one ) -phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -estra-4,9-dιen-3-one isolated as a colorless foam

([ αD ] +155° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,50 (s, 3H, H-18), 3,25 und 3,41 (2s, 6H, 2x OCH3), 3,43 und 3,55 (2d, J = 10 6 Hz, 2H, OCH2), 4,45 (d, J = 7, 1 Hz, 1 H, H-1 1 ), 5,80 (s, 1 H, H-4), 7,38 und 7,99 (2d, 4H, J = 8,1 Hz, CH-arom )([α D ] + 155 ° (CHCI 3 ), 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm with TMS as internal standard) 0.50 (s, 3H, H-18), 3.25 and 3.41 (2s, 6H, 2x OCH 3 ), 3.43 and 3.55 (2d, J = 10 6 Hz, 2H, OCH 2 ), 4.45 (d, J = 7.1 Hz, 1 H , H-1 1), 5.80 (s, 1 H, H-4), 7.38 and 7.99 (2d, 4H, J = 8.1 Hz, CH-aroma)

Beispiel 5Example 5

4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on-11ß-yl]-phenyl-2,2,2- trifluor-ethan-1-on-(Z)-oxim4- [17ß-Methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one-11ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoro-ethan-1-one- (Z) - oxime

3t49 g 4-[3,3-Ethylendιthιo-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-11 ß-yl]- phenyl-2,2,2-trιfluorethan-1 -on-(Z)-oxιm werden in 150 ml Ethanol gelost und auf 50°C erwärmt Man gibt 15 ml Wasser und 3,49 g Silbemitrat zu und rührt das Gemisch 20 Minuten bei 50°C, kühlt das Gemisch ab und destilliert einen Teil Ethanol unter Vakuum ab Der Ruckstand wird in Methylenchlond und Wasser aufgenommen, die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen Nach Trocknung mit Natriumsulfat wird unter Vakuum eingeengt Man erhalt 2,58 g eines Rohproduktes als gelben Schaum, der mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Methyienchloπd/Essigester 8 1 ) gereinigt wird Nach Umkπstallisation aus Diethye- ther/n-Hexan werden 2,1 g 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4 9-dιen-3-on- 1 1ß-yl]phenyl-2,2,2-trιfluorethan-1-on-(Z)-oxιm isoliert3 t 49 g of 4- [3,3-ethylenedio-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene-11ß-yl] - phenyl-2,2,2-trifluoroethane-1 -one - (Z) -oxιm are dissolved in 150 ml of ethanol and heated to 50 ° C. 15 ml of water and 3.49 g of silver nitrate are added and the mixture is stirred at 50 ° C. for 20 minutes, the mixture is cooled and part of the ethanol is distilled under vacuum from The residue is taken up in methylene chloride and water, the phases are separated and the organic phase is washed neutral with water. After drying with sodium sulfate, the mixture is concentrated in vacuo. 2.58 g of a crude product are obtained as a yellow foam which is flash chromatographed Silica gel (methylene chloride / ethyl acetate 8 1) is purified. After re-installation from diethylene ether / n-hexane, 2.1 g of 4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4 9-dιen-3-one -1 1ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethan-1-one (Z) -oxi isolated

Schmp 145 bis 154 °C, [ αD ] +131 ° (CHCI3), 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard) 0,53 (s, 3H, H-18), 3 26, 3,41 (2 s je 3H, 2x OCH3), 3,43-3,60 (m, 2H, OCH2), 4,38 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, H-1 1 ), 5,81 (s, 1 H, H-4), 7,21 , 7,40Mp 145 to 154 ° C, [α D ] +131 ° (CHCI3), 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm relative to TMS as internal standard) 0.53 (s, 3H, H-18) , 3 26, 3.41 (2 s each 3H, 2x OCH 3 ), 3.43-3.60 (m, 2H, OCH 2 ), 4.38 (d, J = 6.6 Hz, 1 H, H-1 1), 5.81 (s, 1 H, H-4 ), 7.21, 7.40

(2d, 4H, J= 8,4 und 8,1 Hz, CH-arom ), 10,34 (s, 1 H, OH)(2d, 4H, J = 8.4 and 8.1 Hz, CH aroma), 10.34 (s, 1 H, OH)

Herstellung der Ausqanqsverbindunq 10,07 g 11 ß-[4-(2,2,2-Tπfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra- 4,9-dιen-3-on werden in 103 ml Diethylether gelost und unter Argon auf 0°C gekühlt Es werden nacheinander 103 ml Eisessig, 2,0 ml Ethandithiol und 10 3 ml Bortrifluoπd- ethyletherat eingetropft Man laßt das Gemisch über Nacht bei 0°C im Kühlschrank stehen Man gibt je 100 ml Wasser und Methylenchlond zu, trennt die Phasen und wascht die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser neutral Nach Trocknung mit Natriumsulfat wird die Losung im Vakuum eingeengt Man erhalt 12,72 g 4-(3,3-Ethylendιthιo-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra,4,9-dιen-1 1 ß-yl]phenyl- 2,2,2-tπfluorethan-1 -on als gelben Schaum (109 % d Th ) Das Rohprodukt wird ohne Reinigung zur weiteren Umsetzung eingesetzt 1 1 ,7 g 4-[3,3-Ethylendιthιo-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra,4,9-dιen-1 1 ß-yl]- phenyl-2,2,2-tπfluor-ethan-1-on werden in 110 ml Pyndin gelost und unter Argon gerührt Nach Zugabe von 2,05 g Hydroxylammomumchloπd wird die Losung 3,5 Stunden bei 60°C gerührt Man kühlt die Reaktionslosung ab und rührt in 2,5 I Eiswasser ein Nach einer Stunde wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen Nach Trocknung im Luft- ström erhalt man (98 % d Th ) eines Gemisches aus 4-(3,3-Ethylendιthιo-17ß-methoxy- 17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-11ß-yl]phenyl-2,2,2-tπfluor-ethan-1-on-(E/Z)-oxιm ([ αD ] +172°, CHCI3) Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (tert -Butylmethylether/n-Hexan 1 3) gereinigt und die Isomeren werden getrennt Man erhalt jeweils nach Umkπstallisation aus Aceton/n-Hexan 1 ,81 g 4-[3,3- Ethylendιthιo-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra,4,9-dιen-1 1 ß-yl]phenyl-2,2,2- tπfluorethan-1 -on-(E)-oxιm [Schmp 209 bis 212 °C, [ αD ] +163° (CHCI3), H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard) 0,48 (s, 3H, H-18), 3,26, 3,41 (2 s je 3H, 2x OCH3), 3,22-3,57 (m, 6H, OCH2, 2x SCH2), 4,27 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-11 ), 5,62 (s, 1 H, H-4), 7,33, 7,49 (2d, 4H, J= 8,4 und 8,1 Hz, CH-arom ), 8,61 (s, 1 H, OH)] und 3,64 g 4-[3,3-Ethylendιthιo-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen- 11ß-yl]-phenyl-2,2,2-trιfluorethan-1-on-(Z)-oxιm [Schmp 200 bis 208°C, [ αD ] +195° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard) 0,48 (s, 3H, H-18), 3,25, 3,41 (2 s je 3H, 2x OCH3), 3,25-3,60 (m, 6H OCH2, 2x SCH2), 4,26 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-11 ), 5,62 (s 1 H, H-4), 7,25, 7,39 (2d, 4H, J= 8,4 und 7,5 Hz CH- arom ), 8,60 (s, 1 H. OH)Preparation of Ausqanqsverbindunq 10.07 g 11 ß- [4- (2,2,2-Tπfluoracetyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -estra- 4,9-dιen-3-one in 103 ml Diethyl ether dissolved and cooled to 0 ° C. under argon. 103 ml of glacial acetic acid, 2.0 ml of ethanedithiol and 10 3 ml of boron trifluorodethyl etherate are added dropwise in succession. The mixture is left overnight in the refrigerator at 0 ° C. 100 ml of water and Methylene chloride is added, the phases are separated and the organic phase is washed with sodium bicarbonate and neutral water. After drying with sodium sulfate, the solution is concentrated in vacuo to give 12.72 g of 4- (3,3-ethylenediothio-17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra, 4,9-dιen-1 1 ß-yl] phenyl-2,2,2-tπfluoroethan-1 -one as a yellow foam (109% of theory). The crude product is used for further reaction without purification 1 1, 7 g 4- [3,3-ethylenedιthιo-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra, 4,9-dιen-1 1 ß-yl] - phenyl-2,2,2-tπfluoro-ethan-1-one are dissolved in 110 ml Pyndin and Stirred under argon. After adding 2.05 g of hydroxylammomium chloride, the solution is stirred for 3.5 hours at 60 ° C. The reaction solution is cooled and stirred in 2.5 l of ice water. After one hour, the product is filtered off, washed with water and then dried in air - current is obtained (98% of theory) of a mixture of 4- (3,3-ethylenedιthιo-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -estra-4,9-dιen-11ß-yl] phenyl-2,2, 2-tπfluoro-ethan-1-one (E / Z) -oxιm ([α D ] + 172 °, CHCI 3 ) The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (tert-butyl methyl ether / n-hexane 1 3) and the isomers are separated. In each case, after re-installation from acetone / n-hexane, 1.81 g of 4- [3,3-ethylenediothio-17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra, 4,9-diene-1 1 ß are obtained -yl] phenyl-2,2,2-tπfluoroethan-1 -one- (E) -oxιm [mp 209 to 212 ° C, [α D ] + 163 ° (CHCI 3 ), H-NMR (300 MHz, CDCI3 , δ in ppm relative to TMS as internal standard) 0.48 (s, 3H, H-18), 3.26, 3.41 (2 s each 3H, 2x OCH 3 ), 3.22-3.57 ( m , 6H, OCH 2 , 2x SCH 2 ), 4.27 (d, J = 7.2 Hz, 1 H, H-11), 5.62 (s, 1 H, H-4), 7.33, 7.49 (2d, 4H, J = 8.4 and 8.1 Hz, CH aroma), 8.61 (s, 1 H, OH)] and 3.64 g of 4- [3,3-ethylenedιthιo- 17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dιen- 11ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethan-1-one- (Z) -oxιm [mp 200 to 208 ° C, [α D ] + 195 ° (CHCI3), 1 H-NMR (300 MHz CDCI 3 , δ in ppm relative to TMS as internal standard) 0.48 (s, 3H, H-18), 3.25, 3, 41 (2 s each 3H, 2x OCH 3 ), 3.25-3.60 (m, 6H OCH 2 , 2x SCH 2 ), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 1 H, H-11), 5.62 (s 1 H, H-4), 7.25, 7.39 (2d, 4H, J = 8.4 and 7 , 5 Hz CH aroma), 8.60 (s, 1 H. OH)

Beispiel 6 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on-11ß-yl]phenyl-2,2,2- trifluor-ethan-1-on-(E)-oximExample 6 4- [17ß-Methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one-11ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoro-ethan-1-one- (E) oxime

1 ,7 g 4-(3,3-Ethylendιthιo-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-1 1 ß- yl]phenyl-2,2,2-trιfluor-ethan-1 -oπ-(E)-oxιm (siehe Beispiel 4) werden in 180 ml Ethanol bei 50°C gelost Man gibt 30 ml Wasser und 1 ,7 g Silbernitrat zu und rührt das Gemisch 20 Minuten bei 50°C, kühlt das Gemisch ab und destilliert einen Teil Ethanol unter Vakuum ab Der Ruckstand wird in Methylenchlond und Wasser aufgenommen, die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen Nach Trocknung über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt Man erhalt 1 ,22 g als gelben Schaum, der mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Methylenchloπd/Essigester 8 1 ) gereinigt wird Nach Umknstallisation aus tert -Butylmethylether erhalt man 0,83 g 4-(17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on-11 ß-yl]phenyl-2,2,2-trιfluor- ethan-1 -on-(E)-oxιm1.7 g of 4- (3,3-ethylenedιthιo-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -estra-4,9-dιen-1 1 ß- yl] phenyl-2,2,2-trιfluoro-ethane-1 -oπ- (E) -oxιm (see Example 4) are dissolved in 180 ml of ethanol at 50 ° C. 30 ml of water and 1.7 g of silver nitrate are added and the mixture is stirred at 50 ° C. for 20 minutes, the mixture is cooled and distilled off a portion of ethanol under vacuum. The residue is taken up in methylene chloride and water, the phases are separated and the organic phase is washed neutral with water. After drying over sodium sulfate, the mixture is concentrated in vacuo. 1.22 g is obtained as a yellow foam which can be flashed Chromatography on silica gel (methylene chloride / ethyl acetate 8 1) is purified. After re-installation from tert-butyl methyl ether, 0.83 g of 4- (17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene-3-one) is obtained. 11β-yl] phenyl-2,2,2-trifluoro-ethane-1-one- (E) -oxim

Schmp 125 bis 127 °C, [ αD ] = + 1 15 ° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard) 0,54 (s, 3H, H-18), 3,28, 3,42 (2s je 3H, 2x OCH3), 3,44-3,58 (2d, 2H OCH2l), 4,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-1 1 ), 5,82 (s, 1 H, H-4), 7,29, 7,59 (2d, 4H, J= 8,7 und 8,4 Hz, CH-arom ), 9,96 (s 1 H, OH)Mp 125 to 127 ° C, [α D ] = + 1 15 ° (CHCI 3 ), 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm relative to TMS as internal standard) 0.54 (s, 3H, H-18), 3.28, 3.42 (2s each 3H, 2x OCH 3 ), 3.44-3.58 (2d, 2H OCH 2l ), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 1 H, H-1 1), 5.82 (s, 1 H, H-4), 7.29, 7.59 (2d, 4H, J = 8.7 and 8.4 Hz, CH aroma) , 9.96 (s 1 H, OH)

Beispiel 7 4-[17ß- ethoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxo-estra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl-2,2,2- trifluor-ethan-1-on-(E)-[N-(4-fluorphenylamino)carbonyl]-oximExample 7 4- [17β-ethoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxo-estra-4,9-dien-11β-yl] phenyl-2,2,2-trifluoro-ethan-1-one- (E ) - [N- (4-fluoro-phenylamino) carbonyl] oxime

41 1 mg 4-[17ß-Methoxy-17 -(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on-1 1 ß-yl]phenyl-2,2,2- trιfluorethan-1 -on-(E)-oxιm werden in 5 ml Toluol gelost, mit 0,28 ml 4- Fluorphenylisocyanat versetzt und auf 55°C erwärmt Das Gemisch wird 6 Stunden bei 55°C gerührt anschließend wird auf 10°C gekühlt, mit 20 ml wäßriger Ammoniaklösung versetzt und 30 Minuten nachgeruhrt Nach der Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Man erhalt 527 mg Rohprodukt als bräunlichen Schaum, der mittels prapara- tiver Schichtchromatographie an Kieselgel gereinigt wird Nach anschließender Umknstallisation aus Diethylether/n-Hexan erhalt man 225 mg 4-[17ß-Methoxy-17α- IS41 1 mg of 4- [17ß-methoxy-17 - (methoxymethyl) estra-4,9-dιen-3-one-1 1 ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethan-1 -one- (E ) -oxιm are dissolved in 5 ml of toluene, mixed with 0.28 ml of 4-fluorophenyl isocyanate and heated to 55 ° C. The mixture is stirred at 55 ° C. for 6 hours and then cooled to 10 ° C., mixed with 20 ml of aqueous ammonia solution and Stirred for 30 minutes. After phase separation, the organic phase is washed neutral with water, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. 527 mg of crude product are obtained as a brownish foam which is purified by means of preparative layer chromatography on silica gel. After subsequent re-installation from diethyl ether / n-hexane 225 mg of 4- [17β-methoxy-17α- IS

(methoxymethyl)-3-oxo-estra-4,9-dιen-11ß-yl]phenyl-2 2,2-trιfluorethan-1-on-(E)-(N-(4- fluorphenylamιno)-carbonyl]-oxιm(methoxymethyl) -3-oxo-estra-4,9-dιen-11ß-yl] phenyl-2 2,2-trifluoroethan-1-one- (E) - (N- (4-fluorophenylamino) carbonyl] -oxim

Schmp 114 bis 123 °C, [ αD] = +103 °C, 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard) 0,53 (s, 3H, H-18), 3,26, 3,42 (2s je 3H, 2x OCH3), 3,43, 3,56 (2d, 2H, J = 10,5 Hz, OCH2,), 4,43 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, H-11), 5,80 (s, 1 H, H-4), 7,05 (t, 2H J= 8,7 Hz CH-arom ), 7,33 (d, 2H, J= 6,9 Hz, CH-arom ), 7,44 (m, 2H, CH- arom ), 7,54 (d, 2H, J= 7,8 Hz, CH-arom ), 8,03 (s, 1 H, OH)Mp 114 to 123 ° C, [α D ] = +103 ° C, 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm relative to TMS as internal standard) 0.53 (s, 3H, H-18) , 3.26, 3.42 (2s each 3H, 2x OCH 3 ), 3.43, 3.56 (2d, 2H, J = 10.5 Hz, OCH 2 ,), 4.43 (d, J = 7.5 Hz, 1 H, H-11), 5.80 (s, 1 H, H-4), 7.05 (t, 2H J = 8.7 Hz CH aroma), 7.33 (i.e. , 2H, J = 6.9 Hz, CH aroma), 7.44 (m, 2H, CH aroma), 7.54 (d, 2H, J = 7.8 Hz, CH aroma), 8, 03 (s, 1H, OH)

Beispiel 8 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxaestra-4,9-dien-11ß-yl]phenyl-2,2,2- trifluor-ethan-1-on-(Z)-[N-(4-fluorphenylamino)carbonyl]-oximExample 8 4- [17ß-Methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxaestra-4,9-dien-11ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoro-ethan-1-one- (Z) - [ N- (4-fluoro-phenylamino) carbonyl] oxime

518 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on-11ß-yl]phenyl-2,2,2- trιfIuor-ethan-1 -on-(Z)-oxιm werden in 5 ml Toluol gelost mit 0,58 ml 4- Fluorphenyhsocyanat versetzt und auf 55°C erwärmt Das Gemisch wird 6 Stunden bei 55°C gerührt Anschließend wird auf 10°C gekühlt, mit 40 ml wäßriger Ammoniaklösung versetzt und 30 Minuten nachgeruhrt Nach der Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Man erhalt 660 mg Rohprodukt als Schaum, der mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel tert -Butylmethylether/n-Hexan 1 1) gereinigt wird Nach anschließender Umknstallisation aus tert -Butylmethylether/n-Hexan erhalt man 249 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxaestra-4,9-dιeπ-11 ß-yl]phenyl-2,2,2- trιfluorethan-1-on-(Z)-[N-(4-fluorphenylamιno)-carbonyl]-oxιm518 mg of 4- [17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dιen-3-one-11ß-yl] phenyl-2,2,2-trιfIuor-ethan-1 -one- (Z) -oxιm are dissolved in 5 ml of toluene with 0.58 ml of 4-fluorophenyhsocyanate and heated to 55 ° C. The mixture is stirred for 6 hours at 55 ° C. The mixture is then cooled to 10 ° C., mixed with 40 ml of aqueous ammonia solution and 30 minutes After the phase separation, the organic phase is washed neutral with water, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. 660 mg of crude product are obtained as a foam, which is purified by flash chromatography on silica gel tert-butyl methyl ether / n-hexane 1 1) after subsequent re-installation 249 mg of 4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxaestra-4,9-dιeπ-11β-yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethane are obtained from tert-butyl methyl ether / n-hexane. 1-one (Z) - [N- (4-fluorphenylamιno) carbonyl] -oxιm

Schmp 130 bis 133 °C, [ αD ] = +150 ° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard) 0 53 (s, 3H, H-18), 3 26, 3 42 (2s je 3H, 2x OCH3), 3 43, 3 57 (2d, 2H, J = 10 5 Hz, OCH2), 4 43 (d, J = 6 9 Hz, 1 H, H-11), 5 80 (s, 1 H, H-4), 7 05(m, 2H, CH-arom ), 7 31 (d, 2H, J= 8 4 Hz, CH-arom ), 7 47 (m, 2H, CH- arom ), 7 52 (d, 2H, J= 7 8 Hz, CH-arom ), 7 75 (s, 1 H, NH)Mp 130 to 133 ° C, [α D ] = +150 ° (CHCI 3 ), 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm relative to TMS as internal standard) 0 53 (s, 3H, H- 18), 3 26, 3 42 (2s each 3H, 2x OCH 3 ), 3 43, 3 57 (2d, 2H, J = 10 5 Hz, OCH 2 ), 4 43 (d, J = 6 9 Hz, 1 H, H-11), 5 80 (s, 1 H, H-4), 7 05 (m, 2H, CH-aroma), 7 31 (d, 2H, J = 8 4 Hz, CH-aroma), 7 47 (m, 2H, CH aroma), 7 52 (d, 2H, J = 7 8 Hz, CH aroma), 7 75 (s, 1 H, NH)

Beispiel 9 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl]-phenyl-2,2,2- trifluor-ethan-1-on-(Z)-[N-(ethylamino)carbonyl]-oximExample 9 4- [17ß-Methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoro-ethan-1-one- (Z) - [N- (ethylamino) carbonyl] oxime

414 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on-1 1 ß-yl]-2,2,2-trιfluor- acetophenon-(Z)-oxιm werden in 10 ml Toluol gelost, bei Raumtemperatur unter Ruhren mit 1 ml Tπethylamin und 0,4 ml Ethyhsocyanat versetzt Nach 48 Stunden bei Raum- temperatur wird auf 10°C gekühlt, mit 10 ml wäßriger Ammoniaklösung versetzt, nach 15 Minuten Rühren wird 1 ml Ethanol zugegeben und nochmals 15 Minuten nachgerührt. Die Phasen werden getrennt, mit 10%-iger Ammoniumchloridlösung und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird unter Vakuum eingeengt. Man erhält 546 mg Rohprodukt als Schaum, der mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (tert.-Butylmethylether/n-Hexan 3:1 ) gereinigt wird. Nach Umknstallisation aus tert.-Butylmethylether/n-Hexan erhält man 280 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxy- methyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl]-2,2,2-t fluoracetophenoπ-(1 Z)-[N-(ethylamino)-car- bonylj-oxim. Schmp.: 66 bis 78 °C, [ αD ]: +133° (CHCI3), 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard): 0,53 (s, 3H, H-18), 1 ,23 (t, 3H, NCH2CH3); 3,26, 3,41 (2s je 3H, 2x OCH3), 3,40- 3,60 ( m, 2H, OCH2l), 3,75 (q, 2H, J=2,5 und 4,7 Hz, CH2CH3), 4,41 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H-1 1 ), 5,78 (s, 1 H, H-4), 5,82 (t, 1 H, J=6,0 Hz, NH), 7,28, 7,47 (2d, 4H, J= 8,4 Hz, CH-arom.).414 mg of 4- [17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dιen-3-one-1 1 ß-yl] -2,2,2-trιfluoroacetophenone- (Z) -oxιm dissolved in 10 ml of toluene, at room temperature while stirring with 1 ml of tπethylamine and 0.4 ml of ethylsocyanate. After 48 hours at room temperature temperature is cooled to 10 ° C., 10 ml of aqueous ammonia solution are added, after 15 minutes of stirring, 1 ml of ethanol is added and the mixture is stirred for another 15 minutes. The phases are separated, washed neutral with 10% ammonium chloride solution and with water. After drying with sodium sulfate, the mixture is concentrated under vacuum. 546 mg of crude product are obtained as a foam which is purified by flash chromatography on silica gel (tert-butyl methyl ether / n-hexane 3: 1). After re-installation from tert-butyl methyl ether / n-hexane, 280 mg of 4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl] -2,2 are obtained , 2-t fluoroacetophenoπ- (1 Z) - [N- (ethylamino) -carbonylj-oxime. Mp: 66 to 78 ° C, [α D ]: + 133 ° (CHCI 3 ), 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm relative to TMS as internal standard): 0.53 (s, 3H , H-18), 1, 23 (t, 3H, NCH 2 CH 3 ); 3.26, 3.41 (2s each 3H, 2x OCH 3 ), 3.40-3.60 (m, 2H, OCH 2l ), 3.75 (q, 2H, J = 2.5 and 4.7 Hz, CH 2 CH 3 ), 4.41 (d, J = 6.9 Hz, 1 H, H-1 1), 5.78 (s, 1 H, H-4), 5.82 (t, 1 H, J = 6.0 Hz, NH), 7.28, 7.47 (2d, 4H, J = 8.4 Hz, CH aroma).

Beispiel 10 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxaestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl-2,2,2- trif luorethan-1 -on -(Z)-(O-acetyl)oximExample 10 4- [17β-Methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxaestra-4,9-dien-11β-yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethan-1 -one - (Z) - ( O-acetyl) oxime

250 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on-1 1 ß-yl]-2,2,2-thfluor- acetophenon-(1 Z)-oxim werden mit einem Gemisch aus 2,5 ml Pyridin und 2,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird die Lösung in Eiswasser eingegossen. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 236 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl]phenyl- 2,2,2-trifluorethan-1 -on-(Z)-(0-acetyl)oxim. Schmp.: 54 bis 66 °C (amorphes Produkt), [ αD ]: + 150° (CHCI3), 1 H NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard): 0.52 (s, 3H, H-18), 2,28 (s, 3H, OCOCH3), 3,26, 3,41 (2s je 3H, 2x OCH3), 3,40, 3,58 ( 2d, 2H, J=10,2 Hz, OCH2,), 4,41 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, H-1 1 ), 5,80 (s, 1 H, H-4), 7,28, 7,52 (2d, 4H, J= 7,8 Hz, CH-arom.).250 mg of 4- [17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one-1 1 ß-yl] -2,2,2-thfluoroacetophenone (1Z) oxime are mixed with a mixture of 2.5 ml of pyridine and 2.5 ml of acetic anhydride and stirred at room temperature. After 2 hours the solution is poured into ice water. It is suctioned off, washed with water and dried. 236 mg of 4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethan-1-one- (Z) are obtained. - (0-acetyl) oxime. Mp: 54 to 66 ° C (amorphous product), [α D ]: + 150 ° (CHCI 3 ), 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm relative to TMS as internal standard): 0.52 (see , 3H, H-18), 2.28 (s, 3H, OCOCH 3 ), 3.26, 3.41 (2s each 3H, 2x OCH 3 ), 3.40, 3.58 (2d, 2H, J = 10.2 Hz, OCH 2 ,), 4.41 (d, J = 6.6 Hz, 1 H, H-1 1), 5.80 (s, 1 H, H-4), 7.28 , 7.52 (2d, 4H, J = 7.8 Hz, CH aroma).

Beispiel 11Example 11

4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxy methyl)-3-oxaestra-4,9-dien-11 ß-yl]-2,2,2- trifluoracetophenon-(1Z)-(O-(methoxy)carbonyl]-oxim4- [17β-methoxy-17α- (methoxy methyl) -3-oxaestra-4,9-dien-11β-yl] -2,2,2- trifluoroacetophenone- (1Z) - (O- (methoxy) carbonyl] oxime

300 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on-1 1 ß-yl]-2,2,2-thfluor- acetophenon-(1Z)-oxim werden in 6 ml Pyridin gelöst und unter Eiskühlung mit 0,3 ml 7300 mg of 4- [17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one-1 1 ß-yl] -2,2,2-thfluoroacetophenone (1Z) oxime dissolved in 6 ml of pyridine and with ice cooling with 0.3 ml 7

Chlorameisensäuremethylester versetzt. Nach 20 Minuten wird die Lösung in Eiswasser eingegossen, die ausgeflockte Substanz wird über eine Fritte abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 267 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxaestra- 4,9-dien-11 ß-yl]-2,2,2-trifluoracetophenon-(1 Z)-[0-(methoxy)carbonyl]-oxim als amorphes Produkt. [ αD ] = + 156 ° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard): 0,52 (s, 3H, H-183), 3,25, 3,41 (2s je 3H, 2x OCH3), 3,41 , 3,57 (2d, 2H, J = 10,5 Hz, OCH2), 3,98 (s, 3H, C=OOCH3), 4,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-11 ), 5,79 (s, 1 H, H-4), 7,29 (d, 2H, J= 9,0 Hz, CH-arom.), 7,52 (d, 2H, J=7,5 Hz, CH- arom.).Chloroformic acid methyl ester added. After 20 minutes, the solution is poured into ice water, the flocculated substance is sucked off through a frit and washed with water. 267 mg of 4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxaestra- 4,9-dien-11β-yl] -2,2,2-trifluoroacetophenone- (1 Z) - [0- ( methoxy) carbonyl] oxime as an amorphous product. [α D ] = + 156 ° (CHCI 3 ), 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm relative to TMS as internal standard): 0.52 (s, 3H, H-18 3 ), 3 , 25, 3.41 (2s each 3H, 2x OCH 3 ), 3.41, 3.57 (2d, 2H, J = 10.5 Hz, OCH 2 ), 3.98 (s, 3H, C = OOCH 3 ), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 1 H, H-11), 5.79 (s, 1 H, H-4), 7.29 (d, 2H, J = 9, 0 Hz, CH aroma), 7.52 (d, 2H, J = 7.5 Hz, CH aroma).

Beispiel 12Example 12

4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl]-2,2,2- trifluorethan-1-on-(1Z)-[O-(ethylmercapto)carbonyl]oxim4- [17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl] -2,2,2-trifluoroethan-1-one- (1Z) - [O- (ethylmercapto) carbonyl] oxime

260 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on-11ß-yl]-2,2,2-trifluor- ace-tophenon-(1Z)-oxim werden in 5 ml Pyridin gelöst, auf 0°C gekühlt und unter Argon 0,1 ml Chlorameisensäurethiolethylester eingetropft. Nach 1 h wird die Lösung in Eiswasser eingegossen und in Essigester aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, mit verdünnter HCI gewaschen und mit H20 neutralisiert. Nach Trocknung über Na2S0 wird unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Schichtchromatographie an Kieselgel 60 PF254+366nm gereinigt . Man erhält 228 mg 4- [17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl]-2,2,2-thfluorethan-1-on- (Z)-[0-(ethylmercapto)carbonyl]oxim als farblosen Schaum.260 mg of 4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one-11ß-yl] -2,2,2-trifluoro-ace-tophenone (1Z) oxime dissolved in 5 ml of pyridine, cooled to 0 ° C and 0.1 ml of ethyl chloroformate was added dropwise under argon. After 1 h, the solution is poured into ice water and taken up in ethyl acetate, the organic phase is separated off, washed with dilute HCl and neutralized with H 2 O. After drying over Na 2 S0, the mixture is concentrated under vacuum. The crude product is purified by means of preparative layer chromatography on silica gel 60 PF 254 + 3 66nm. 228 mg of 4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl] -2,2,2-thfluoroethan-1-one- (Z) - [0 - (ethylmercapto) carbonyl] oxime as a colorless foam.

[ α ]D : + 154° (CHCI3); 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm relativ zu TMS als internen Standard): 0,53 [s, 3H, H-18), 1 ,38 (t, 3H, SCH2CH3); 2,98 (q, 2H, J=7,5 und 14,7 Hz, SCH2), 3,26, 3,41 (2s je 3H, 2x OCH3), 3,42, 3,56 (2d, 2H, J=10,5 Hz, OCH2), 3,75 (q, 2H, J=2,5 und 4,7 Hz, CH2CH3), 4,41 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H-11 ), 5,79 (s, 1 H, H-4), 7,29, 7,53 (2d, 4H, J= 8,4 Hz, CH-arom.).[α] D : + 154 ° (CHCI 3 ); 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm relative to TMS as internal standard): 0.53 [s, 3H, H-18), 1.38 (t, 3H, SCH 2 CH 3 ); 2.98 (q, 2H, J = 7.5 and 14.7 Hz, SCH 2 ), 3.26, 3.41 (2s each 3H, 2x OCH 3 ), 3.42, 3.56 (2d, 2H, J = 10.5 Hz, OCH 2 ), 3.75 (q, 2H, J = 2.5 and 4.7 Hz, CH 2 CH 3 ), 4.41 (d, J = 6.9 Hz , 1 H, H-11), 5.79 (s, 1 H, H-4), 7.29, 7.53 (2d, 4H, J = 8.4 Hz, CH aroma).

Beispiel 13 11ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dien-3-onExample 13 11β- [4- (2,2,2-Trifluoroacetyl) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one

Die Zielverbindung wird entsprechend Beispiel 3 hergestellt.The target connection is made according to Example 3.

[ αD ]: + 114° (CHCI3); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard): 0,50 (s, 3H, H-18), 3,42 (s, 3H, OCH3), 3,43 und 3,55 (2d, J = 10,6 Hz, 2H, OCH2), 4,44 (d, J = 7, 1 Hz, 1 H, H-1 1 ), 5,80 (s, 1 H, H-4), 7,39 und 8,01 (2d, 4H, CH- arom )[α D ]: + 114 ° (CHCI3); 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm with TMS as internal standard): 0.50 (s, 3H, H-18), 3.42 (s, 3H, OCH 3 ), 3.43 and 3.55 (2d, J = 10.6 Hz, 2H, OCH 2 ), 4.44 (d, J = 7.1 Hz, 1 H, H-1 1), 5.80 (s, 1 H, H-4), 7.39 and 8.01 (2d, 4H, CH aroma)

Beispiel 14Example 14

11ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dien-3-on-(3E)-oxim und -(3Z)-oxim11ß- [4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9- dien-3-one (3E) oxime and - (3Z) - oxime

538 mg 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trιfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra- 4,9-dιen-3-on werden in 5,5 ml Pyridin gelost und unter Argon auf ca 0°C gekühlt Nach Zugabe von 74,5 mg Hydroxylammoniumchloπd wird die Losung 24 Stunden bei 0°C gehalten Man rührt in 300 ml Eiswasser ein Nach einer Stunde wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen Nach Trocknung im Luftstrom erhalt man 479 mg Rohprodukt E/Z-Oxim das mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Hexan/Essigester 1 1 ) gereinigt wird und in die Isomeren getrennt wird Man erhalt 95 mg 1 1 ß-[4-(2,2,2-Tπfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxy- methyl)-estra-4,9-dιen-3-on-(3Z)-oxιm als Schaum [ αD ] + 160° (CHCI3)] und nach Umknstallisation aus Diethylether/n-Hexan 134 mg 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trιfluor-acetyl)phenyl]- 17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on-(E)-oxιm [[ αD ] + 187° (CHCI3)]538 mg 1 1 ß- [4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -estra- 4,9-dιen-3-one are dissolved in 5.5 ml of pyridine and cooled to about 0 ° C. under argon. After adding 74.5 mg of hydroxylammonium chloride, the solution is kept at 0 ° C. for 24 hours. The mixture is stirred into 300 ml of ice water. After one hour, the product is filtered off with suction, washed with water mg of crude product E / Z-oxime which is purified by means of flash chromatography on silica gel (n-hexane / ethyl acetate 1 1) and separated into the isomers. 95 mg of 1 1 ß- [4- (2,2,2-trifluoroacetyl ) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxy-methyl) -estra-4,9-dιen-3-one- (3Z) -oxιm as foam [α D ] + 160 ° (CHCI 3 )] and after re-installation from diethyl ether / n-hexane 134 mg 1 1 ß- [4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] - 17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dione-3-one - (E) -oxιm [[α D ] + 187 ° (CHCI 3 )]

Beispiel 15Example 15

11ß-[4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)- estra-4,9-dien-3-on11β- [4- (2,2,2-Trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) - estra-4,9-dien-3-one

Die Zielverbmdung wird entsprechend Beispiel 1 aus dem 4-[17ß-Hydroxy-17α- (methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dιen-1 1 ß-yl]benzaldehyd hergestellt [ αD ] + 107° (CHCI3), 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,49 (s, 3H, H-18), 2,69 (s, 1 H, OH), 3,41 (s, 3H, OCH3), 3,20 und 3,55 (2d, J = 9,9 Hz, 2H, OCH2), 4,38 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, H-1 1 ), 4,99 (m, 1 H, CH-OH), 5,77 (s, 1 H, H- 4), 7,21 und 7,38 (2d, 4H,J= 8, 1 Hz, CH-arom )The target compound is prepared according to Example 1 from the 4- [17β-hydroxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dιen-1 1ß-yl] benzaldehyde [α D ] + 107 ° (CHCI 3 ) , 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm with TMS as internal standard) 0.49 (s, 3H, H-18), 2.69 (s, 1 H, OH), 3.41 ( s, 3H, OCH 3 ), 3.20 and 3.55 (2d, J = 9.9 Hz, 2H, OCH 2 ), 4.38 (d, J = 6.6 Hz, 1 H, H-1 1), 4.99 (m, 1 H, CH-OH), 5.77 (s, 1 H, H-4), 7.21 and 7.38 (2d, 4H, J = 8.1 Hz, CH flavor)

Beispiele 16Examples 16

4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-(3Z)-hydroximino-11 ß- yl]phenyl-2,2,2-trifluorethan-1 -on-(Z)-oxim4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene (3Z) -hydroximino-11β-yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethan-1-one- (Z) - oxime

1 ,04 g 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trιfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9- dιen-3-on werden in 15 ml Pyridin gelost Nach Zugabe von 578 mg Hydroxylammoni- '3 umchloπd wird die Losung 2 Stunden unter Argonschutz bei 60°C gerührt Man gießt in 400 ml Eiswasser ein Nach einer Stunde wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen Nach Trocknung im Luftstrom erhalt man 1 ,18 g Rohprodukt eines E/Z-Oxim Gemisches das mittels praparativer Schichtchromatographie an Kieselgel 60 PF254+366nm gereinigt wird und in die Isomeren getrennt wird Umknstallisation aus Diethylether/n-Hexan ergibt 160 mg 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-(3Z)-hydroxιmιno-11 ß- yl]phenyl-2,2,2-tπfluorethan-1-on-(1Z)-oxιm1, 04 g 1 1 ß- [4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -estra-4,9-dιen-3-one are dissolved in 15 ml of pyridine After adding 578 mg of hydroxylammoni- 3 umchloπd, the solution is stirred for 2 hours under argon protection at 60 ° C. It is poured into 400 ml of ice water. After one hour, it is suctioned off, washed with water. After drying in an air stream, 1.18 g of crude product of an E / Z-oxime mixture is obtained purified by means of preparative layer chromatography on silica gel 60 PF 254 + 366nm and separated into the isomers. Reconstallation from diethyl ether / n-hexane gives 160 mg of 4- [17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -estra-4,9-dιen- ( 3Z) -hydroxιmιno-11 ß-yl] phenyl-2,2,2-tπfluoroethan-1-one- (1Z) -oxιm

Schmp 154 bis 156 °C (Diethylether/n-Hexan), [ αD] + 128° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,50 (s, 3H, H-18), 3,26 (s, 3H, OCH3), 3,42 (s, 3H, OCH3), 3,4 und 3,59 (2d, J = 10,8 Hz, 2H, OCH2), 4,31 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, H-11), 6,51 (s, 1H, H-4), 7,20 (d, 2H, J = 8,1 Hz, CH-arom), 7,24 (s, 1 H, OH), 7,35 (d, 2H, J = 7 8 Hz, CH-arom ), 7,42 (d, 1 H, 7,8 Hz, OH)Mp 154 to 156 ° C (diethyl ether / n-hexane), [α D ] + 128 ° (CHCI 3 ), 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm with TMS as internal standard) 0.50 ( s, 3H, H-18), 3.26 (s, 3H, OCH 3 ), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.4 and 3.59 (2d, J = 10.8 Hz, 2H , OCH 2 ), 4.31 (d, J = 6.6 Hz, 1 H, H-11), 6.51 (s, 1H, H-4), 7.20 (d, 2H, J = 8 , 1 Hz, CH aroma), 7.24 (s, 1 H, OH), 7.35 (d, 2H, J = 7 8 Hz, CH aroma), 7.42 (d, 1 H, 7 , 8 Hz, OH)

Beispiel 17 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-(3E)-hydroximino-11 ß- yl]phenyl-2,2,2-trifluorethan-1-on-(1Z)-oximExample 17 4- [17β-Methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene (3E) -hydroximino-11β-yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethan-1-one- (1Z ) oxime

Die Zielverbmdung wird entsprechend Beιspιel16 aus 11ß-[4-(2,2,2-Trιfluoracetyl)- phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dιen-3-on hergestellt und mittels Chromatographie gereinigt Schmp 171 bis 178 °C (Diethylether/n-Hexan), [ αD] + 64° (CHCI3), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard) 0,50 (s, 3H, H-18), 3,26 (s, 3H, OCH3), 3,41 (s, 3H, OCH3), 3,4 und 3,59 (2d, J = 10,6 Hz, 2H, OCH2), 4,32 (d, J = 7,1 Hz, 1 H, H-11), 5,89 (s, 1 H, H-4), 7,22 (2d, 4H, J = 7,8 Hz, CH-arom ) 7,35 (s 1H, OH), 7,38 (d, 2H, J = 7,8 Hz, CH-arom ), 7,45 (d, 1 H, J = 7,5 Hz, OH)The target compound is prepared according to Example 16 from 11β- [4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene-3-one and purified by chromatography Mp 171 to 178 ° C (diethyl ether / n-hexane), [α D ] + 64 ° (CHCI 3 ), 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm with TMS as internal standard) 0.50 ( s, 3H, H-18), 3.26 (s, 3H, OCH 3 ), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.4 and 3.59 (2d, J = 10.6 Hz, 2H , OCH 2 ), 4.32 (d, J = 7.1 Hz, 1 H, H-11), 5.89 (s, 1 H, H-4), 7.22 (2d, 4H, J = 7.8 Hz, CH aroma) 7.35 (s 1H, OH), 7.38 (d, 2H, J = 7.8 Hz, CH aroma), 7.45 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, OH)

Beispiel 18 11ß-{4-[2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]phenyl}-17ß-methoxy-17α-Example 18 11ß- {4- [2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -17ß-methoxy-17α-

(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on 775 mg 6126 ??? werden in 70 ml Ethanol suspendiert, auf 50°C erwärmt und gelost Man gibt 6 ml Wasser und 609 mg Silbernitrat zu und rührt das Gemisch 20 Minuten bei 50°C, kühlt das Gemisch ab und destilliert einen Teil Ethanol unter Vakuum ab Der Ruckstand wird in Methylenchlond und Wasser aufgenommen, die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen Nach Trocknung mit 2θ(methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one 775 mg 6126 ??? are suspended in 70 ml of ethanol, warmed to 50 ° C. and dissolved. 6 ml of water and 609 mg of silver nitrate are added and the mixture is stirred at 50 ° C. for 20 minutes, the mixture is cooled and part of the ethanol is distilled off under vacuum. The residue is removed taken up in methylene chloride and water, the phases are separated and the organic phase washed neutral with water. After drying with 2θ

Natriumsulfat wird unter Vakuum eingeengt. Man erhält 902 mg eines Rohproduktes als braunen Schaum, der mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Hexan/Essigester 2:1) gereinigt wird. Nach Umkristallisation aus Methyl-tert.-butylether/n-Hexan erhält man 154 mg 11ß-{4-[2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]phenyl}-17ß- methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on.Sodium sulfate is concentrated in vacuo. 902 mg of a crude product are obtained as brown foam, which is purified by means of flash chromatography on silica gel (n-hexane / ethyl acetate 2: 1). After recrystallization from methyl tert-butyl ether / n-hexane, 154 mg of 11β- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -17ß-methoxy-17α are obtained - (methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one.

Schmp. : 195 bis 200 °C (tert.-Butylmethylether/n-Hexan), [ αD ]= +84 ° ( CHCI3 ), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ in ppm mit TMS als internen Standard): 0,49 (s, 3H, H-18), 3,25 und 3,41 (2s, 6H, 2x OCH3), 3,41 und 3,57 (2d, J = 10,7 Hz, 2H, OCH2), 4,41 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, H-11), 4,45 (s, 1 H, OH), 5,79 (s, 1 H, H-4), 7,27 und 7,62 (2d, J = 8,2, 4H, CH-arom.).Mp: 195 to 200 ° C (tert-butyl methyl ether / n-hexane), [α D ] = +84 ° (CHCI 3 ), 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 , δ in ppm with TMS as internal Standard): 0.49 (s, 3H, H-18), 3.25 and 3.41 (2s, 6H, 2x OCH 3 ), 3.41 and 3.57 (2d, J = 10.7 Hz, 2H, OCH 2 ), 4.41 (d, J = 6.7 Hz, 1 H, H-11), 4.45 (s, 1 H, OH), 5.79 (s, 1 H, H- 4), 7.27 and 7.62 (2d, J = 8.2, 4H, CH-aroma).

Herstellung der AusqanqsverbindunqEstablishment of the connection

4-f3,3-Ethylendithio-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra,4,9-dien-11 ß-yllphenyl-4-f3,3-ethylenedithio-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra, 4,9-dien-11 ß-yllphenyl-

2.2.2-trifluorethan-1-on2.2.2-trifluoroethane-on-1

10,07 g 11 ß-(4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenylJ-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra- 4,9-dien-3-on werden in 103 ml Diethylether gelöst und unter Argon auf 0°C gekühlt. Es werden nacheinander 103 ml Eisessig, 2,0 ml Ethandithiol und 10,3 ml Bortrifluorid- ethyletherat zugetropft. Man läßt das Gemisch über Nacht bei 0°C im Kühlschrank stehen, gibt je 100 ml Wasser und Methylenchlorid zu, trennt die Phasen und wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser neutral. Nach Trock- nen mit Natriumsulfat wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 12,72 g 4-(3,3- Ethylendithio-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra,4,9-dien-11 ß-yl]phenyl-2,2,2- trifluorethan-1-on als gelben Schaum (109 % d. Th.). Das Rohprodukt wird ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.10.07 g of 11β- (4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenylJ-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra- 4,9-dien-3-one are dissolved in 103 ml of diethyl ether and added Argon is cooled to 0 ° C. 103 ml of glacial acetic acid, 2.0 ml of ethanedithiol and 10.3 ml of boron trifluoride ethyl etherate are added dropwise in succession The mixture is left to stand in the refrigerator overnight at 0 ° C. 100 ml of water and methylene chloride are added in each case the phases are separated and the organic phase is washed neutral with sodium hydrogen carbonate and water. After drying with sodium sulfate, the solution is concentrated in vacuo. 12.72 g of 4- (3,3-ethylenedithio-17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra, 4,9-dien-11β-yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethan-1-one as a yellow foam (109% of theory). The crude product is obtained in the next without purification Stage used.

578 mg 4-(3,3-Ethylendithio-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra,4,9-dien-11ß- yl]phenyl-2,2,2-trifluorethan-1-on werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Argon gelöst, mit 0,5 g Molsieb (gepulvert, 3 A°) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf 0°C gekühlt, 0,75 ml Trifluormethylthmethylsilan werden zugegeben und die Mischung 10 Minuten nachgerührt. Danach wird der Sus- pension 26 mg Tetramethylammoniumfluorid-Tetrahydrat zugefügt und es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Molsieb wird über ein Fritte abgesaugt, es wird mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und mit 7 ml 1 N Salzsäure versetzt. Nach 24 Stunden werden Wasser und Essigester zugegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. ZI578 mg of 4- (3,3-ethylenedithio-17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra, 4,9-dien-11ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethan-1-one are dissolved in 15 ml absolute tetrahydrofuran dissolved under argon, mixed with 0.5 g molecular sieve (powdered, 3 A °) and stirred for 30 minutes at room temperature, then cooled to 0 ° C., 0.75 ml of trifluoromethylthmethylsilane are added and the mixture was stirred for 10 minutes 26 mg of tetramethylammonium fluoride tetrahydrate are added to the suspension and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature, the molecular sieve is filtered off with a frit, washed with tetrahydrofuran and mixed with 7 ml of 1N hydrochloric acid. After 24 hours, water and ethyl acetate are added , the phases separated and the organic phase washed neutral with sodium hydrogen carbonate solution and water. ZI

Nach Trocknen mit NatriumsuLat wird die Lösung unter Vakuum eingeengt . Man erhält 821 mg 4-[3,3-Ethylendithio-17ß-methoxy-17 -(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-11 ß- yl]phenyl-2,2,2-thfluorethan-1-(trif!uormethyl)-1-ol als gelbe Kristalle, die durch Umknstallisation aus Aceton gereinigt werden und direkt zur Thioketalspaltung eingesetzt werden.After drying with sodium sulfate, the solution is concentrated under vacuum. 821 mg of 4- [3,3-ethylenedithio-17β-methoxy-17 - (methoxymethyl) estra-4,9-diene-11β-yl] phenyl-2,2,2-thfluoroethane-1- (trif ! uormethyl) -1-ol as yellow crystals, which are purified by re-installation from acetone and used directly for thioketal cleavage.

Beispiel 19 Messung der Rezeptor-BindungsaffinitätExample 19 Measurement of receptor binding affinity

Die Rezeptor-Bindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezi- fisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt. Folgende Inkubationsbedingungen wurden gewählt: Progesteron-Rezeptor: Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, aufbewahrt bei -30° C. Puffer für Homogenisation und Inkubation: TED-Puffer (20 mM Tris/HCI, pH= 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose. Tracer: 3H-ORG 2058, 5nM; Referenzsubstanz: Progesteron.The receptor binding affinity was determined by competitive binding of a specifically binding 3 H-labeled hormone (tracer) and the compound to be tested to receptors in the cytosol from animal target organs. Receptor saturation and reaction equilibrium were aimed for. The following incubation conditions were selected: progesterone receptor: uterine cytosol of the estradiol-primed rabbit, stored at -30 ° C. Buffer for homogenization and incubation: TED buffer (20 mM Tris / HCl, p H = 7.4; 1 mM Ethylenediaminetetraacetate, 2 mM dithiothreitol) with 250 mM sucrose. Tracer: 3 H-ORG 2058, 5nM; Reference substance: progesterone.

Glucocorticoid-Rezeptor: Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte. Thymi aufbewahrt bei -30 °C. Puffer: TED-Puffer. Tracer: 3H-Dexamethason, 20nM. Referenzsub- stanz: Dexamethason.Glucocorticoid receptor: Thymus cytosol of the adrenalectomized rat. Thymi stored at -30 ° C. Buffer: TED buffer. Tracer: 3 H-dexamethasone, 20nM. Reference substance: dexamethasone.

Nach einer Inkubation von Rezeptorfraktion, Tracer und Competitor für 18 h bei 0 bis 4°C erfolgte die Trennung von gebundenem und freiem Steroid durch Einmischen von Aktivkohle/Dextran (1 %/0,1%), Abzentrifugieren und Messung der Rezeptorgebundenen 3H-Aktivität im Überstand. Aus Messungen in Konzentrationsreihen wurden die IC5o für die Referenzsubstanz und für die zu testende Verbindung ermittelt und als Quotient beider Werte (x 100 %) die relative molare Bindungsaffinität (RBA) bestimmt. After incubation of the receptor fraction, tracer and competitor for 18 h at 0 to 4 ° C, the bound and free steroid were separated by mixing in activated carbon / dextran (1% / 0.1%), centrifuging and measuring the receptor-bound 3 H Activity in the supernatant. From measurements in series of concentrations were the IC 5 o determined for the reference substance and for the compound to be tested and as the quotient of both values determined (x 100%), the relative molar binding affinity (RBA).

Claims

Z2. Z2. Patentansprücheclaims 1. 11ß-Phenylestradien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette der allgemeinen Formel (I)1. 11β-phenylestradiene derivatives with fluoroalkyl groups in the aromatic side chain of the general formula (I)
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
 worin Ri ein C^-Alkylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein Cι.6-Alkylrest oder einwherein Ri is a C ^ alkyl radical, R 2 is a hydrogen atom, a Cι. 6 -alkyl radical or a Ci-e-Acylrest ist, X eine Hydroxylgruppe oder eine Trimethylsiloxy-Gruppe bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder eine Perfluoralkylgruppe der allgemeinen FormelCi-e-acyl radical, X is a hydroxyl group or a trimethylsiloxy group and Y is a hydrogen atom or a perfluoroalkyl group of the general formula CnF2n+1 bedeutet oder X und Y zusammen eine Oxogruppe oder Oximino-GruppeC n F 2n + 1 or X and Y together represent an oxo group or oximino group NOR3 bedeuten, Z ein Wasserstoffatom, ein Cι-6-Alkylrest oder eine substituierteNOR 3 mean Z is a hydrogen atom, a C 6 alkyl radical or a substituted one Methylengruppe CH2W darstellt, wobei W eine Hydroxylgruppe, eine Cι.6-Methylene group CH 2 W represents, where W is a hydroxyl group, a Cι. 6 - Alkoxygruppe, eine d-e-Alkylthiogruppe, ein Halogenatom oder einAlkoxy group, a d-e-alkylthio group, a halogen atom or a Pseudohalogen darstellt, undRepresents pseudohalogen, and A eine Oxogruppe, eine Oximino-Gruppe NOR3, eine 1 ,3-Dithian- oder eine 1 ,3-A an oxo group, an oximino group NOR 3 , a 1, 3-dithiane or a 1, 3- Dithiolangruppe bedeutet, wobei R3 ein Wasserstoffatom, einen Cι.8-Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest, einen C^-Acylrest, einen Rest CONHR4, COSR4 oder COOR4 bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen d-s-Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oderDithiolanruppe means, wherein R 3 is a hydrogen atom, a Cι. 8 -alkyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl radical, a C ^ -acyl radical, a radical CONHR 4 , COSR 4 or COOR 4 , where R is a hydrogen atom or a ds-alkyl, aryl, aralkyl or Alkylarylrest bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.Alkylarylrest means and n is an integer from 1 to 4, and their pharmaceutically acceptable salts. 11ß-Phenylestradien-Derivate nach Anspruch 1 , wobei die Gruppe der allgemeinen Formel CnF2n+ι eine Trifluormethyl-, Pentafluorethyl- oder Heptafluorpropylgruppe ist. Z311ß-phenylestradiene derivatives according to claim 1, wherein the group of the general formula C n F 2n + ι is a trifluoromethyl, pentafluoroethyl or heptafluoropropyl group. Z3 3. 1 1 ß-Phenylestradien-Dehvate nach Anspruch 1 und/oder 2, wobei X eine Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine Trifluormethyl-, Pentafluorethyl- oder Heptafluorpropylgruppe bedeutet.3. 1 1 ß-phenylestradiene dehvate according to claim 1 and / or 2, wherein X is a hydroxyl group and Y is a hydrogen atom or a trifluoromethyl, pentafluoroethyl or heptafluoropropyl group. 4. 1 1 ß-Phenylestradien-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis' 3, wobei X und Y zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe NOR3 bilden, wobei R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Formyl- oder Acetylgruppe oder einen Rest CONHR , COSR4 oder COOR bedeutet, wobei R4 eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4-Fluorpheπyl-, Trifluormethylphenyl-, Trifluormethoxymethyl-, Trifluormethoxyphenyl- oder eine4. 1 1 ß-phenylestradiene derivatives according to any one of claims 1 to ' 3, wherein X and Y together form an oxo group or a group NOR 3 , wherein R 3 is a hydrogen atom, a methyl, ethyl, phenyl, tolyl , Benzyl, formyl or acetyl group or a radical CONHR, COSR 4 or COOR, where R 4 is a methyl or ethyl group, a phenyl group, a 4-fluorophenyl, trifluoromethylphenyl, trifluoromethoxymethyl, trifluoromethoxyphenyl or Benzylgruppe oder eine Tolylgruppe bedeutet.Means benzyl group or a tolyl group. 5. 1 1 ß-Phenylestradien-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei A eine Gruppe NOR3 bedeutet, wobei R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Formyl- oder Acetylgruppe oder einen Rest CONHR4,5. 1 1 ß-phenylestradiene derivatives according to any one of claims 1 to 4, wherein A represents a group NOR 3 , wherein R 3 is a hydrogen atom, a methyl, ethyl, phenyl, tolyl, benzyl, formyl or Acetyl group or a residue CONHR 4 , COSR4 oder COOR4 bedeutet, wobei R eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4-Fluorphenyl-, eine Benzylgruppe oder eine Tolylgruppe bedeutet.COSR 4 or COOR 4 , wherein R represents a methyl or ethyl group, a phenyl group, a 4-fluorophenyl, a benzyl group or a tolyl group. 6. 1 1 ß-Phenylestradien-De vate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R-, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet.6. 1 1 ß-Phenylestradien-De vate according to any one of claims 1 to 5, wherein R, a methyl or ethyl group. 7. 11 ß-Phenylestradien-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet.7. 11 ß-phenylestradiene derivatives according to any one of claims 1 to 6, wherein R 2 represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl group. 8. 11ß-Phenylestradien-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Z eine substituierte Methylengruppe CH2W darstellt, wobei W eine Hydroxylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Cyanid- oder Thiocyanidgruppe bedeutet.8. 11ß-phenylestradiene derivatives according to any one of claims 1 to 7, wherein Z represents a substituted methylene group CH 2 W, where W is a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a methylthio group, an ethylthio group, a fluorine, chlorine, bromine - or iodine atom or a cyanide or thiocyanide group. 9. 1 1 ß-Phenylestradien-Derivate nach Anspruch 1 , nämlich 1 ) 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trifluor-1 -hydroxyethyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxy- methyl)estra-4,9-dien-3-on,9. 1 1 ß-phenylestradiene derivatives according to claim 1, namely 1) 1 1 ß- [4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one, 2) 1 1 ß-[4-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1 -hydroxypropyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on, 3) 1 1 ß-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafiuor-1 -hydroxybutyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-2) 1 1 ß- [4- (2,2,3,3,3-pentafluoro-1-hydroxypropyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one , 3) 1 1 ß- [4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafiuor-1-hydroxybutyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on,(Methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one, 4) 1 1 ß-{4-[2,2,2-Trifluor-1 -hydroxy-1 -(trifluormethyl)ethyl]phenyl}-17ß-methoxy- 17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on,4) 1 1 ß- {4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1 - (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} -17ß-methoxy- 17α- (methoxymethyl) -estra-4,9-diene- 3-one, 5) 1 1 ß-[4-(2,2,2-Thfluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra- 4,9-dien-3-on,5) 1 1 ß- [4- (2,2,2-thfluoroacetyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -estra- 4,9-dien-3-one, 6) 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17 -(methoxymethyl)-estra- 4,9-dien-3-on,6) 1 1 β- [4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -17ß-hydroxy-17 - (methoxymethyl) estra- 4,9-dien-3-one, 7) 1 1 ß-[4-(2,2,3,3,3-Pentafluor-propan-1 -on)phenyl]-17ß-ιmethoxy-17 -(methoxy- methyl)-estra-4,9-dien-3-on, 8) 1 1 ß-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-butan-1 -on)phenyl]-17ß-methoxy-17α-7) 1 1 ß- [4- (2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-one) phenyl] -17ß-ιmethoxy-17 - (methoxymethyl) estra-4,9-diene -3-one, 8) 1 1 ß- [4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutan-1-one) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl)-estra-4,9-dien-3-on,(Methoxymethyl) estra-4,9-dien-3-one, 9) 1 1 ß-[4-(17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl)phenyl]- 2,2,2-trifiuorethan-1 -on-(E)-oxim,9) 1 1 ß- [4- (17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl) phenyl] - 2,2,2-trifluoroethan-1-one - (e) oxime 10) 1 1 ß-[4-(17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß- yl)phenyl]-2,2,2-trifluorethan-1 -on-(Z)-oxim,10) 1 1 ß- [4- (17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl) phenyl] -2,2,2-trifluoroethan-1-one - (Z) -oxime, 1 1 ) 4-[3,3-Ethylendithio-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-1 1 ß- yl]phenyl-2,2,2-trifluorethan-1 -on-(E/Z)-oxim,1 1) 4- [3,3-ethylenedithio-17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-dien-1 1 ß-yl] phenyl-2,2,2-trifluoroethane-1 -one- (e / Z) -oxime, 12) 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra- 4,9-dien-(3E)-oxim, 13) 1 1 ß-[4-(2,2,2-Trifluoracetyl)phenyl]-17ß-methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-12) 1 1 ß- [4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra- 4,9-diene- (3E) -oxime, 13) 1 1 ß - [4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -estra- 4,9-dien-(3Z)-oxim,4,9-diene (3Z) -oxime, 14) 4-{[17ß-Methoxy-17 -(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl]phenyl}- 2,2,2-trifluorethan-on-(1 Z)-[0-(N-4-fluorpheπylamino)carbonyl]oxim,14) 4 - {[17ß-methoxy-17 - (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl] phenyl} - 2,2,2-trifluoroethan-one- (1 Z) - [0- (N-4-fluorpheπylamino) carbonyl] oxime, 15) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl]phenyl}- 2,2,2-trifluorethan-on-(1 E)-[0-(N-4-fluorphenylamino)carbonyl]oxim,15) 4 - {[17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl] phenyl} - 2,2,2-trifluoroethan-one- (1 E) - [0- (N-4-fluoro-phenylamino) carbonyl] oxime, 16) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl]phenyl}- 2,2,2-thfluorethan-1 -on-(Z)-[0-(N-ethylamino)carbonyl]oxim, Z516) 4 - {[17ß-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl] phenyl} - 2,2,2-thfluoroethan-1 -one- (Z) - [0- (N-ethylamino) carbonyl] oxime, Z5 17) 4-{[17ß-Methoxy- 17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}- 2,2,2-trifluorethan-1-on(Z)-(0-acetyl)oxim,17) 4 - {[17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl] phenyl} - 2,2,2-trifluoroethan-1-one (Z) - ( 0-acetyl) oxime, 18) 4-{[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]phenyl}- 2,2,2-trifluorethan-1-on-(Z)-[0-(S-ethylthio)carbonyl]oxim, 19) 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-(3Z)-oxim-11 ß-yl]-2,2,2- trifluoracetophenon-(1 Z)-oxim oder18) 4 - {[17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl] phenyl} - 2,2,2-trifluoroethan-1-one- (Z) - [0- (S-ethylthio) carbonyl] oxime, 19) 4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene- (3Z) -oxime-11β-yl] -2,2 , 2-trifluoroacetophenone (1 Z) oxime or 20) 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-estra-4,9-dien-(3E)-oxim-11 ß-yl]-2,2,2- trifluoracetophenon-(1 Z)-oxim.20) 4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) estra-4,9-diene (3E) oxime-11β-yl] -2,2,2-trifluoroacetophenone (1 Z) oxime. 10. Verfahren zur Herstellung der Hß-Phenylestradien-Derivate nach einen der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man Fluoralkylsilylether der Formel (lila) zu sekundären Alkoholen der allgemeinen Formel (lllb) hydrolisiert,10. A process for the preparation of the H-phenylestradiene derivatives according to one of claims 1 to 9, characterized in that hydrolysed fluoroalkylsilyl ethers of the formula (purple) to secondary alcohols of the general formula (IIIb),
Figure imgf000027_0001
die zu 11ß-Fluoralkylphenylketonen der Formel (IV)
Figure imgf000027_0001
the 11ß-fluoroalkylphenyl ketones of the formula (IV)
Figure imgf000027_0002
oxidiert werden, die gegebenenfalls am C-3 mit Hydroxylaminen oder Ethandithiol deriviert werden und/oder deren weitere Oxogruppe in freie oder substituierte Oxime überführt wird, und gegebenenfalls die 11 ß-Phenylestradien-Derivate der Formel (I) in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt, wobei R^ R2, A, n, Y und Z, die in den Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. >C
Figure imgf000027_0002
are oxidized, which are optionally derived at C-3 with hydroxylamines or ethanedithiol and / or whose further oxo group is converted into free or substituted oximes, and optionally the 11β-phenylestradiene derivatives of the formula (I) are converted into pharmaceutically acceptable salts, where R ^ R 2 , A, n, Y and Z, which have the meanings given in claim 1. > C 11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein 11 ß-Phenylestradien- Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.11. Pharmaceutical compositions which contain at least one 11β-phenylestradiene derivative according to one of Claims 1 to 9, optionally together with pharmaceutically acceptable auxiliaries and carriers. 12. 11ß-Phenylestradien-Dehvate nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe.12. 11ß-phenylestradiene dehvate according to one of claims 1 to 9 for use as therapeutic agents. 13. Verwendung eines 11ß-Phenylestradien-Dehvats oder eines Gemischs von 11 ß- Phenylestradien-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Behandlung von13. Use of a 11β-phenylestradiene dehvate or a mixture of 11β-phenylestradiene derivatives according to one of claims 1 to 9 for the treatment of Erkrankungen, die durch Cortisol bzw. durch Corticoide stimuliert werden, zur Reduktion des sezemierten Cortisols, zur Stimulation der Laktation, zur Behandlung der Dysmenorrhoe und von Myomen, zur Behandlung von Morbus Cushing und zur Cervixreifung, zur Verbesserung der cognitiven Leistungen, zur Behandlung der Endometriose oder für die Hormon Replacement Therapie (HRT). Diseases stimulated by cortisol or corticoids, to reduce the secreted cortisol, to stimulate lactation, to treat dysmenorrhea and fibroids, to treat Cushing's disease and cervical maturation, to improve cognitive performance, to treat endometriosis or for hormone replacement therapy (HRT).
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