WO2001041789A1

WO2001041789A1 - Medicament contre les rhumatismes contenant un derive tetrapeptidique en tant qu'ingredient actif

Info

Publication number: WO2001041789A1
Application number: PCT/JP2000/008614
Authority: WO
Inventors: Minoru Sasano; Hiroyuki Aono; Tetsuya Kobayashi; Motohiro Kobayashi
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd; Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd; Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-12-07
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2001-06-14
Anticipated expiration: 2002-06-07
Also published as: AU1730701A

Description

明細書テトラべプチド誘導体を有効成分とするリゥマチ治療薬技術分野

本発明はテトラべプチド誘導体を有効成分とするリゥマチ治療薬に関するものである。背景従来

リウマチは、関節滑膜を病変の主座とする難治性の慢性炎症性疾患であるが、その発症原因については不明なところも多く、また症状もさまざまである。このリウマチの病態の特徴の 1つとして、滑膜の異常増殖およびそれに引き続く軟骨や骨の破壊がみられる。リゥマチの治療は主として薬物療法によるが、その薬物として古くからステロイド剤ゃ非ステロイド系抗炎症剤（N S A I D s ) がリゥマチを治癒する目的で用いられてきた。さらに、近年になってリウマチ患者には自己抗体産生を初めとする全身性の免疫異常が認められることがわかり、免疫抑制剤、免疫調節剤（D M A R D s ) なども用いられている。

一方、本発明の有効成分であるテトラべプチド誘導体（一般式 [ 1 ] ) は、抗腫瘍作用を有し、急性骨髄白血病、急性リンパ球白血病、慢性黒色腫、肺の腺癌、神経芽腫、肺の小細胞癌、胸部癌、結腸癌、卵巣癌、膀胱癌などの治療に有用であることが、日本特許第 2 6 1 8 5 9 7号に開示されている。

しかしながら、リウマチ治療薬としての治療効果に関する報告は全くなされていない。この抗癌剤として有用なテトラべプチド誘導体について、新たな薬理効果を見出すことは非常に興味のある課題である。発明の開示

本発明者等は、テトラべプチド誘導体の新たな薬理効果を見出すために、リウマチの治療におけるテトラペプチド誘導体の薬理効果を鋭意研究した。

リゥマチに対する薬理効果を動物モデルを用いて評価検討する方法は、種々報告されており、例えば、コラーゲン誘発関節炎モデルを用いる方法（Nature, 283 ， 666-668 (1980)、 Clin. Immunol. I fflmunopatho l . 86 (3) , 280-289 (1998) ) 、アジュバント関節炎モデルを用いる方法（Ann. Rheum. Dis. , 15 379-380 (1956) 、 Bri t. J. Ρ harmacol.， 21, 127-136 (1963) ) 等がある。

そこで、本発明では、これらの動物モデルを用いる方法によりリゥマチに対する薬理効果を評価検討した。詳細な試験方法および結果は、後述の実施例（薬理試験の項）で説明するが、本化合物は、当該モデルで顕著な抑制効果および治療効果を示した。

これらの結果は、本化合物が、リウマチ治療薬として非常に有用であることを明らかに示すものである。また、本発明によるリウマチ治療薬は、リウマチの治療だけでなく、その予防にも好適に使用することができる。本発明は、下記一般式 [ 1 ] で表される化合物またはその塩類 (以下、本化合物とする）を有効成分とするリゥマチ治療薬を提供するものである。

[式中、 R 、 R₂ 、 R₃ および R₄ は同一もしくは異なり、それぞれ水素原子、低級アルキル基またはァラルキル基を示し、

Qは

または一 Α₂ — R₇ を示し、では直接結合または

I

— CH-

を示し、 Yは水素原子または— C O R₆ を示し、 R₅ は水素原子、低級アルキル基又はァラルキル基を示し、 R₆ はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ァラルキルォキシ基または

(ここで、 R₈ および R₉ は同一もしくは異なり、それぞれ水素原子、低級アルキル基、フユニル基または硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を含む 4〜7員の複素環式基を示すか、或いは R₈ と R₉ はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてさらに硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれる 1個のへテロ原子を含んでいてもよい 4〜 7員の複素環式環を形成していてもよい）を示し、 A₂ は直接結合または低級アルキレン基を示し、 R? はシクロアルキル基、ァリール基またはインドリル基を示す。 ]

上記で規定した基をさらに詳しく説明すると、低級アルキルとは、メチル、ェチル、 n —プロピル、イソプロピル、 n —ブチル、イソプチル、 sec —プチル、 tert—プチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 n—へキシル、イソへキシル等の 1 ~ 6個の炭素原子を有する直鎮または分枝のアルキル基を示し、低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、 n —プロボキシ、イソプロボキシ、 n —ブトキシ、 tert—ブトキシ、 n —ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ等の 1〜 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を示し、低級アルキレンとはメチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ェチルェチレン、 1 , 2—ジメチルエチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン等の 1〜 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基を示し、ァリールとは、フヱニル、 2—フルオロフヱニル、トリル、 2—ヒドロキシフヱニル、ナフチル等の所望によりハロゲン原子、低級アルキル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基を示し、ァラルキルとは、ベンジル、フエネチル等のァリール低級アルキル基を示し、ァラルキルォキシとはべンジルォキシ、フエネチルォキン等のァリール低級アルコキシ基を示し、シク口アルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク口へキシル、シク口へプチル等の 3〜 7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示し、複素環式基とは、ァゼチジニル基、フリル基、チェニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ァゼピニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、ピリミニジル基、ピリダニジル基等の硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を含む 4〜 7員の複素環式基を示し、複素環式環とは、ァゼチジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、 1 —パーヒドロアゼピニル環、ピペラジノ環、モルホリノ環、チォモルホリノ環等の 1個の窒素原子と硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれる 1個のへテロ原子を含む 4〜 7員の複素環式環を示す。

本化合物の好ましい例として、上記一般式 [1] において、 R₇ がァリ一ル基を示す化合物およびその塩類が挙げられる。

本化合物のより好ましい例として、上記一般式 [1] において、 Ri 、 R₂ 、 R₃ および R₄ が同一または異なり、それぞれ低級ァルキル基を示す化合物およびその塩類が挙げられる。

本化合物の特に好ましい具体例として下記のものが挙げられる。下記式 [2] で示される N² ― (N, N—ジメチル一 L—バリル）一 N— [ ( 1 S, 2 R) 一 2—メトキシー 4一 [ ( 2 S ) - 2 - [ ( 1 R, 2 R) — 1—メトキシー 2—メチル一 3—ォキソ一 3— [ (2—フヱニルェチル）ァミノ] プロピル] —1一ピロリジニル] 一 1一 [ (S) — 1—メチルプロピル] ― 4一ォキソプチル] — N —メチル一 L—バリナミドまたはその塩類。

上記の塩類とは、医薬として許容される塩類であれば特に制限はなく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。

本化合物には光学異性体が存在し、また場合によってはジァステレオ異性体が存在するが、これらを有効成分とするものも本発明に含まれる。さらに、本化合物は溶媒和物、例えば水和物の形態をとつていてもよい。

本発明を実施するための製剤としては、特別な技術は必要でなく、汎用されている技術を用いて製剤を調製すればよい。剤形としては、注射剤、局所注入剤、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、塗布剤等が挙げられ、通常、その投与は全身投与または局所投与によってなされる。

注射剤、局所注入剤等の液剤は、注射用精製水、生理食塩水、リンゲル液、植物油等の溶剤、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の溶解補助剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ァスコルビン酸ナトリウム、ェチレンジァミン四酢酸等の安定化剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、ポリソルべ一ト 8 0等の懸濁化剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、レシチン等の乳化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリゥム等の緩衝剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤、塩酸プロ力イン、ベンジルアルコール、クロロブタノール等の無痛化剤、パラォキシ安息香酸エステル等の保存剤を必要に応じて使用し、調製することができる。

錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の固形剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコ一ティング剤を必要に応じて使用し、調製することができる。

参考までにその製剤例を後述の実施例（製剤例の項）に記載する力無論その製剤例は本発明の範囲を限定するものではない。

医薬品は、その有効性及び副作用発現の状況を観ながら、投与量、投与回数を適宜選択して投与される。医薬品においては副作用は切り離せない問題である力、その副作用の発現をコントロールしながら投与することも重要である。

本化合物は抗腫瘍剤として知られているが、一般に抗腫瘍剤として用いられる薬物では副作用が強く発現するので、ヒ卜に適用する場合、その投与量は慎重に決めなければならない。動物とヒトでは代謝等も異なり、動物実験での使用量から直接ヒ卜に対する投与量を推定することは通常困難で、その適切な投与量は臨床試験に基づき決定される。また、投与量は投与経路によっても大きく左右される。無論、それらの投与量は症状、年令等によっても適宜増減が必要となる。

そこで、本化合物の投与量について、静脈注射投与による臨床試験により鋭意研究した結果、成人男子（体重約 6 O k g) での 1回の投与当たり 1 m gを超えるとリゥマチ治療剤として許容される副作用としては、適切でないことが分かり、副作用の発現が少ないか、ほとんど認められない 0. 0 1 m g 1 m gが適切で、有効量も考慮して、より好ましくは 0. 0 8 m g 0. 8 m gであることを見 iijし

静脈注射投与では、薬物を直接血流内に投与する為、低い投与量が選択されるが、経口投与では、静脈注射に比べて高い投与量を選択することができ、その投与量は成人男子 1回当たり 0. l m g 1 O m gが適切で、有効量も考慮して、より好ましくは 0. 8 m g 8 m gある。その他、経皮投与や局所注入投与も可能であるが、その場合の投与量は静脈注射投与や経口投与の量を参考にして適宜選択される。

投与回数は、静脈注射の場合通常 1ヶ月に 1回〜数回投与するが、経口投与の場合は、さらに回数を増加することもできる。

これらの投与量、投与回数は患者の症状、年令等に応じて適宜増減でさな ₀

以下に、実施例として薬理試験および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。図面の簡単な説明

図 1は、マウスのタイプ Πコラーゲン誘発関節炎における関節炎発症率の経日推移を示すグラフである。図中、 ▲は被験化合物（1 500 ^ gZk g) 投与群の結果を、 △は被験化合物（500 g /k g) 投与群の結果を、はコントロール群の結果を示す。また、この結果は、 5 — 1 0例の平均値である。

図 2は、マウスのタイプ Πコラ一ゲン誘発関節炎における関節炎スコアの経日変化を示すグラフである。図中、 ▲は被験化合物（1 5 0 0 β g/ g) 投与群の結果を、 △は被験化合物（5 0 0 g /k g) 投与群の結果を、 ·はコント口一ル群の結果を示す。また、この結果は、 5 — 1 0例の平均値である。

図 3は、マウスのタイプ Πコラーゲン誘発関節炎における骨破壊スコアを示すグラフである。図中、 Aは被験化合物（1 5 0 0 g /k g) 投与群の結果を、 Bは被験化合物（500 /z gZk g) 投与群の結果を、 Cはコントロール群の結果を示す。また、この結果は、 5— 10例の平均値である。

図 4は、ラッ卜のアジュバント誘発関節炎における左肢の容積の経日推移を示すグラフである。 □は被験化合物（1 5 0 / g/k g) 投与群の結果を、誊は被験化合物（5 0 g/k g) 投与群の結果を、〇はコントロール群の結果を示す。また、この結果は、 7 — 8 例の平均値である。

図 5は、ラットのアジュバント誘発関節炎における骨破壊スコァを示すグラフである。 Aは被験化合物（1 5 0 gZk g) 投与群の結果を、 Bは被験化合物（5 0 gZk g) 投与群の結果を、 C はコントロール群の結果を示す。また、この結果は、 7 — 8例の平均値である。

図 6は、ラットタイプ 2コラーゲン関節炎における後肢の肢容積増加率の経日推移を示すグラフである。図中、 □は被験化合物（5 0 β g/k g 投与群の結果を、 ·はコントロール群の結果を示す。また、この結果は 7 — 8例の平均値である。

図 7は、ラットタイプ 2コラーゲン関節炎における後肢の指関節における破壤関節数を示すグラフである。図中、 Aは被験化合物 ( 5 0 g /k g) 投与群の結果を、 Bは被験化合物（1 5 gZ k g) 投与群の結果を、 Cはコントロール群の結果を示す。また、この結果は 1 6例の平均値である。発明を実施するための最良の形態

[薬理試験]

1 ) タイプ Πコラーゲン誘発関節炎に対する作用

タイプ Πコラーゲン誘発関節炎モデルは薬物のリゥマチに対する効果を評価する動物モデルとして汎用されている（Nature, 283 , 666-668 (1980)) 。そこで、このモデルを用い本化合物の薬理効果を評価検討した。

(実験方法）

ゥシ関節軟骨由来タイプ Πコラーゲンの 0. 0 5 N酢酸溶液（4 m g/m 1 ) と等量のフ口インド完全ァジュバントを混合してエマルジョンを調製した（最終濃度： 2 m gZm 1 ) 。

1次感作として、このェマルジヨンを D B AZ 1系マウス（雄、 7週齢、体重約 1 8〜 2 2 g) 尾根部皮内に 1 0 0 ^ 1 (タイプ Π コラーゲンとして 2 0 0 // gZマウスに相当）投与した。 1次感作から 2 1日後、再びこのェマルジョンをマウス尾根部皮内に 1 0 0 1投与した（2次感作）。

体重 1 k g当たり 1 0 m 1 の投与量になるよう調製した被験化合物溶液（被験化合物は乳酸緩衝液に溶解）を、 1次感作の当日より、 1週間に 1回、静脈内投与した。

コントロールとして被験化合物を含まない基剤のみを上記と同様にして投与した。

関節炎発症の判定については、紅斑を伴った関節部位の腫脹が認められた時点で関節炎発症とした。また、関節炎の程度は、以下に示す評価基準にしたがって 1肢ずつスコァ付けを行い、各個体の 4 肢の合計点を関節炎スコアとし、これを用いて評価した。

[関節炎の程度の評価基準]

•変化なし 0

•肢の指関節が 1本のみ腫脹 ·紅斑 1

•肢の指関節が 2本以上または肢首の関節等の腫脹 ·紅斑 ·· 2 '肢全体の腫脹 '紅斑 3

•骨変形を伴う強い腫脹と紅斑 4 さらに、 2次感作後、 40日目に 4肢関節の X線写真を撮影し、同写真を顕微鏡下で観察した。骨破壊の程度は、この観察に基づき、以下に示す評価基準にしたがって 1肢ずつスコア付けを行い、各個体の 4肢の合計点を骨破壌スコアとし、これを用いて評価した。

[骨破壊の程度の評価基準]

•変化なし 0

• 1指のみに骨破壊が認められる 1 · 2指以上に骨破壊が認められる 2

•肢全般に骨破壊が認められる 3

(結果）

実験結果の例として、被験化合物（500 g/k gおよび 15 00 /z gZk g) を投与した場合の関節炎発生率を図 1に、関節炎スコアの変化を図 2に、骨破壊スコアを図 3に示した。

被験化合物として N² - (N, N—ジメチル _L—バリル） — N 一 [ (1 S, 2 R) — 2—メトキシー 4— [ (2 S) - 2 - [ (1 R 2 R) — 1—メトキシ一 2—メチル一 3—ォキソ一 3— [ (2 —フエニルェチル）ァミノ] プロピル] 一 1一ピロリジニル] 一 1 - [ (S) — 1—メチルプロピル] —4一ォキソプチル] 一 N—メチル— L一バリナミドを用いた（以下の試験においても同様）。また、比較対照のため、コントロール群の結果も図 1、図 2および図 3に併せて示した。

まず、図 1および図 2に示したように、コントロール群において 2次感作後 3日目より関節炎の発症が認められ、 2次感作後 7日目において全例での関節炎発症が認められた。その後、 2次感作後 4 0日目までその関節炎症状は進行し続けた。

この関節炎発症に対して、被験化合物（500 g/k g) 投与群では、関節炎の発症開始日は、コントロール群とは大差はないものの、その発症率は、 80%であり、コントロール群より発症を抑制した。また、被験化合物（ 1 500 / g/k g) 投与群においては、 8日目まで関節炎の発症は認められず、関節炎発症の遅延効果が見られた。また、その発症率は 4 0 %であり、コントロール群に比べより顕著に発症が抑制された。また、被験化合物はいずれの投与群においてもコントロール群と比較し、関節炎スコアを大幅に改 α しフ

次に、骨破壊抑制効果を図 3に示したが、被験化合物（500 g/k gおよび 1 50 O ^ gZk g) の投与群では、いずれもコントロール群と比較して顕著な骨破壊抑制効果が認められた。

上記の結果から、被験化合物はタイプ Πコラーゲンにて誘発した関節炎モデルにおいて、その発生率、関節炎スコアおよび骨破壌を顕著に抑制することが認められた。

2) アジュバント誘発関節炎に対する作用

ァジュバント誘発関節炎モデルは薬物の関節炎に対する効果を評価する動物モデルとして汎用されている。そこで、このモデルを用い本化合物の薬理効果を評価検討した（Ann. Rheum. Dis. , 15 379 -380 (1956) 、 Brit. J. Pharmacol. , 21, 127-136(1963)) 。

(実験方法）

Mycobacterium butyricum (了ジュノン卜）の流動ノ、。ラフィン懸濁液（ 0. 6 m g / 1 0 0 1 ) をラット（雄、 9週齢、体重約 2 6 0〜 2 8 0 g) の左後肢足踱皮下に注入し関節炎を惹起した。体重 1 0 0 g当たり 0. 1 m l の投与量になるよう調製した被験化合物溶液（被験化合物は乳酸緩衝液に溶解）をアジュバント注入の当日より、 1週間に 2回、静脈内投与した。

(結果）アジュバント注入肢である左後肢に浮腫が観察され関節炎が惹起されると、惹起数日後、アジュバント非注入肢である右後肢にも浮腫が観察され、肢容積が増大する。そこで、本化合物（5 0 β g/k gおよび 1 5 0 gZk g) を投与した場合の右後肢容積を図 4に、また、骨破壊スコアを図 5に示した。

さらに比較対照のため、コントロール群の結果も図 4および図 5に併せて示した。

図 4に示したように、アジュバント注入により引き起こされた右後肢の浮腫は 1 7日目にほぼ定常状態になった。被験化合物（5 0 〃 gZk gおよび 1 5 0 β g/k g 投与群では、いずれもこの浮腫が顕著に抑制された。また、右後肢における骨破壊抑制効果を図 5に示したが、被験化合物（S O ^ gZk gまたは l S O i/ gZk g) 投与群のいずれにおいてもコントロール群と比較して顕著な骨破壊抑制効果が認められた。

3) タイプ 2コラーゲン誘発関節炎に対する治療効果タイプ 2コラーゲン誘発関節炎モデル（Clin. Immunol. Immunop athol. 86 (33,280-289(1998) ) を用いて本化合物の治療効果を評価検討した。尚、この治療効果の指標として、肢容積増加率および滑膜増殖の程度を示す病理スコアを用いた。

(実験方法）

ゥシ関節軟骨由来タイプ 2コラーゲンの 0. 0 5 N酢酸溶液（2 m g/m 1 ) と等量のフロインド不完全アジュバントを混合してェマルジョンを調製した（最終濃度： 1 m gZm 1 ) 。

感作として、このェマルジヨンを L e w i s系ラット（雌、 6週齢、体重約 1 3 0〜 1 6 0 g ) 背部皮内の 5 ケ所に各 1 0 0 1 (タイプ 2コラーゲンとして 50 0 gZラッ卜に相当）投与した。体重 1 0 0 gあたり 0. 1 m l の投与量となるよう調製した被験化合物溶液（被験化合物は乳酸緩衝液に溶解）を感作 12日後より、 1週間に 2回、静脈内投与した。

滑膜増殖の程度は以下に示す評価基準（病理スコア）にしたがつて、各個体の後肢 2肢を各肢ごとに病理スコア付けした。

[ 滑膜増殖の程度の評価基準]

病理スコア

•変化なし 0

•少数の関節における弱い破壊 1

•少数の関節における中等度の破壊 2

•多数の関節における中等度あるいは強い破壌 3 ·全ての関節における強い破壊 4

(結果）

感作 1 2日後に、ラット後肢において関節炎が惹起され、肢容積増加率の上昇が見られた。その後、感作 2 8日後までその関節炎症状は進行し続けた。そこで本化合物（50 gZk g) を投与した場合の後肢の肢容積増加率を図 6に、また、滑膜増殖の程度を示す病理スコアを表 1に示した。さらに比較対照のため、コントロール群の結果も図 6および表 1に併せて示した。

図 6に示したように、被験化合物（50 g/k g) 投与群では、肢容積増加率の上昇が抑制された。また、表 1に示すように病理組織学的検討において、被験化合物（5 0 g/k g) 投与群では滑膜増殖抑制効果が認められた。

4) タイプ 2コラーゲン誘発関節炎における骨破壊に対する作用タイプ 2コラーゲン誘発関節炎モデルを用いて本化合物の骨破壊に対する治療効果を検討した。

(実験方法）

ゥシ関節軟骨由来タイプ 2コラーゲンの 0. 0 5 N酢酸溶液（2 m g/m 1 ) と等量のフロインド不完全ァジュバントを混合してェマルジョンを調製した（最終濃度 lmgZm 1 ) 。

感作として、このェマルジヨンを L e w i s系ラット（雌、 6週齢、体重約 1 3 0〜 1 6 0 g) 背部皮内の 5 ケ所に各 1 0 0 1 (タイプ 2コラーゲンとして 500 ラッ卜に相当）投与した。体重 1 0 0 gあたり 0. 1 m lの投与量となるよう調製した被験化合物溶液（被験化合物は乳酸緩衝液に溶解）を感作 22日後より、 1週間に 2回、静脈内投与した。

骨破壊は、後肢の指関節における破壊関節数をカウントした。 (結果）

図 7に示したように、被験化合物（1 5および 5 0 /z gZk g) 投与群では、いずれもコントロール群と比較して、本モデルにおいても、顕著な骨破壊抑制効果が認められた。

[製剤例]

1) 注射剤（1 0 Offll中の成分量）

本化合物 0. 0 2 g

ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油 0. 2 g

生理食塩水

水酸化ナトリウム

乳酸上記、本化合物およびその他の添加物の量を適宜調製することより、所望の濃度の注射剤を調製することができる。

2 ) カプセル剤（ 1カプセル当りの成分量）

本化合物 0. 1 5 m g 乳糖 1 4 9. 8 5 m g

5 上記、本化合物およびその他の添加物の量を混合比を適宜変更することにより、所望の配合量のカプセル剤を調製することができる。前述の薬理試験の結果から、本化合物はリゥマチの治療に非常に有用であることが見出された。産業上の利用可能性

本発明はテトラべプチド誘導体を有効成分とするリゥマチ治療薬に関するものである。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式 [1] で表される化合物またはその塩類を有効成分とするリゥマチ治療薬。

[式中、、 R₂ 、 R₃ およ C R—びは同一もしくは異なり、それ

H

ぞれ水素原子、低級アルキル基またはァラルキル基を示し、 Qは

または一 A R₇ を示し、では直接結合または

を示し、 Yは水素原子または— C 0 R₆ を示し、 R₅ は水素原子、低級アルキル基又はァラルキル基を示し、 Rらはヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ァラルキルォキシ基または

(ここで、 R_s および R₉ は同一もしくは異なり、それぞれ水素原子、低級アルキル基、フエニル基または硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を含む 4〜 7員の複素環式基を示すか、或いは、 R₈ と R₉ はそれらが結合する窒素原子と一緒になってさらに硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれる 1個のへテロ原子を含んでいてもよい 4〜 7員の複素環式環を形成していてもよい）を示し、 A₂ は直接結合または低級アルキレン基を示し、 R 7 はシクロアルキル基、ァリール基またはインドリル基を示す。 ]

2. R₇ がァリール基を示す請求項 1記載のリウマチ治療

3. 、 R₂ 、 R₃ および R₄ が同一または異なり、それぞれ低級アルキル基を示す請求項 1記載のリゥマチ治療薬。

4. N ² - ( N， N—ジメチル一 Lーノくリル）一 N— [ (1 S, 2 R) — 2—メ卜キシー 4— [ (2 S) _2— [ (1 R，

2 R) — 1ーメトキシ一 2—メチル一 3—ォキソ一 3 _ [ (2—フェニルェチル）ァミノ ] プロピル] — 1 —ピロリジニル] 一 1 一 [ (S) — 1—メチルプロピル] — 4一才キソブチル] —N—メチルー Lーバリナミドまたはその塩類を有効成分とする請求項 1 のリゥマチ治療薬。

5. 静脈注射投与または経口投与することを特徴とする請求項 1のリウマチ治療薬。

6. 1回当たりの投与量が 0. 0 1 m g〜 l m gである請求項 5の静脈注射投与によるリゥマチ治療薬。

7. 1回当たりの投与量が 0. lmg〜： L Omgである請求項 5の経口投与によるリゥマチ治療薬。

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