WO2000034280A1

WO2000034280A1 - 4-oxoimidazolidine-2-spiro-nitrogenous heterocycle compounds

Info

Publication number: WO2000034280A1
Application number: PCT/JP1999/006921
Authority: WO
Inventors: Atsushi Satoh; Hiroshi Kawamoto; Satoshi Ozaki; Yoshiki Ito; Yoshikazu Iwasawa
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1998-12-09
Filing date: 1999-12-09
Publication date: 2000-06-15
Anticipated expiration: 2001-06-09
Also published as: AU1682400A

Description

4一ォキソイミダゾリジン— 2—スピロ一含窒素複素環式化合物技術分野：明

本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の 4一ォキソィミダゾリジン— 2—スピロ一含窒素複素環式化合物は、ノシセプチン受容体〇 RL 1へのノシセプチンの結合を阻害す田る作用を有し、鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。背景技術

ノシセプチン（o r p h an i n F Qと同一物質）はォピオイドペプチドと類似の構造を持つ 1 7アミノ酸よりなるペプチドである。ノシセプチンは侵害刺激に対する反応性の増強活性、食欲増進活性、空間学習能力を低下させる活性、古典的オビエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、ド一パミン放出抑制作用、水利尿作用、血管拡張作用、全身血圧降下作用などを有しており、脳内でノシセプチン受容体 OR L 1を介して痛みや食欲の調節又は記憶 ·学習等に関与していると考えられている [ネィチヤ一（Na t u r e) 、 377巻、 532頁（1 9 95年）；ソサイエティ一 · フォ一 'ニューロサイエンス（S 0 c i e t y f o r Ne u r o s c i e n c e) 、 22巻、 45 5頁（1 996年）；ニュー口レポ一ト（Ne u r oR e p o r t) 、 8卷、 423頁（1 997年）；ョー口ビアン 'ジャーナル 'ォブ 'ニューロサイエンス（Eu r. J. Ne u r o s c i e n c e) 、 9巻、 1 94頁（ 1 997年）；ニューロサイエンス（N e u r o s c i e n c e) 、 75巻、 1頁及び 333頁（ 1 996年）；ライフ -サィエンス（L i f e S c i e n c e s) 、 60巻、 PL 1 5頁及び P L 14 1 頁（1997年）等参照] 。また、ノシセブチン受容体〇RL 1の発現が阻止されたノックァゥ卜 ·マウスにおいては、モルヒネ耐性が減弱されること又は記憶 · 学習能力が向上することが知られている [ニューロサイエンス · レ夕一ズ（Ne u r o s c i e n c e L e t t e r s) , 237巻、 136頁（1997年）：ネィチヤ一（Na t u r e) 、 394巻、 577頁（ 1998年）等参照] 。したがって、ノシセプチン受容体〇RL 1へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質は、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ，慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用であることが期待できる。発明の開示

本発明の目的は、ノシセプチン受容体〇RL 1へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有する新規な鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬を提供することである。

本発明者らは、一般式 [ I]

[式中、 Cyはハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R ³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1 、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し；

は低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、一 R '¹で表される基及び— （C H ₂ ) _n C O N ( R ⁵ ) R ⁶で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9 の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し； ηは 0ないし 3の整数を意味し R ¹ は水素原子、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ²は水素原子又は低級アルキル基を意味し； R ³は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ⁴はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）ァミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、芳香族複素環基及び一 R ⁷ で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ⁵は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、一 N ( R ⁸) R ⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基を意味するか、又は R ⁶と一緒になつて、隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、一 N ( R ⁸) R ⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し； R ⁶は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は R ⁵と一緒になつて前記の意味を有し； R ⁷は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級ァルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味し； R ⁸及び R ⁹は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味し； Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、トリフルォロメチル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味する] で表される化合物がノシセプチン受容体に対して高い親和性を有し、ノシセプチンの作用を阻害することにより、例えば癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用であることを見出し本発明を完成した。

本発明は、一般式 [ I ] で表される化合物、その塩又はエステル並びにその製造法及び用途に関する。本明細書に記載された記号及び用語について説明する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

「低級アルキル基」とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t —ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 1 一ェチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1—ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2， 2— ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1 , 2 , 2—卜リメチルプロピル基、 1一ェチル— 2—メチルプロピル基、 1— ェチル— 1—メチルプロピル基等が挙げられる。

「シクロ低級アルキル基」とは、炭素数 3ないし 6のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基が挙げられる。

「低級アルキリデン基」とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキリデン基を意味し、例えばメチレン基、ェチリデン基、プロピリデン基、イソプ口ピリデン基、ブチリデン基等が挙げられる。

「低級アルケニル基」とは、炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、 1—プロぺニル基、 2—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 3—ブテニル基、 2—ブテニル基、 1—ブテニル基、 1—メチル— 2— プロぺニル基、 1—メチルー 1 一プロぺニル基、 1—ェチル— 1—ェテニル基、 2—メチルー 2—プロぺニル基、 2—メチル— 1 一プロぺニル基、 3—メチルー 2—ブテニル基、 4一ペンテニル基等が挙げられる。

「低級アルキニル基」とは、炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルキニル基を意味し、例えばェチニル基、 2—プロピニル基、 1 一メチル— 2—プロピニル基、 2—プチ二ル基、 1ーメチルー 2—プチ二ル基、 2—ペンチニル基等が挙げられる。「低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基にモノ置換されたァミノ基を意味し、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、プチルァミノ基、 s e c —プチルァミノ基、 t e r t —プチルァミノ基等が挙げられる。

「ジ低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基にジ置換されたァミノ基を意味し、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。

「低級アルコキシ基」とは、前記低級アルキル基を有するアルコキシ基、即ち、炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロボキシ基、イソプロボキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、ペンチルォキシ基等が挙げられる。

「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基」とは、前記低級アルコキシ基の置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、好ましくは 1ないし 3のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ基を意味し、例えば上記に例示したァルコキシ基に加えて、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、 1 , .. 2—ジフルォロエトキシ基等が挙げられる。

「1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基」とは、飽和又は不飽和の脂肪族炭素環基であって、 1、 2又は 3環性の環式基を意味し、例えばシクロへキシル基、シク口へプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、 1—シクロへキセニル基、 2—シクロへキセニル基、 1， 3—シクロへキサジェニル基、 1ーシクロヘプテニル基、 2—シクロヘプテニル基、 1， 3 —シクロへプ夕ジェニル基、 1—シクロォクテニル基、 2— シクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4ーシクロォクテニル基、 1， 3—シクロォク夕ジェニル基、 1—シクロノネニル基、 2—シクロノネニル基、 3—シクロノネニル基、 4ーシクロノネニル基、 1， 3—シクロノナジェニル基、 1ーシクロデセニル基、 2—シクロデセニル基、 3—シクロデセニル基、 4—シクロデセニル基、 1 , 3 —シクロデカジエニル基、 1 —シクロウンデセニル基、 2—シクロウンデセニル基、 1 , 3 —シクロウンデカジエニル基、 1ーシクロドデセニル基、 2—シクロドデセニル基、 1， 3—シクロドデカジエニル基、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2— ェンー 2—ィル基、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3—^ Γル基、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 2—ェン— 3— ィル基、ビシクロ [2. 2. 2] ォク夕一 2—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1 } ォク夕一 1—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ィル基、ビシクロ [3, 2. 1 ] ォク夕ー3—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕ー 6—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォクター 8—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2— ェン一 2—ィル基、ビシクロ [3. 2. 2] ノナー 2—ィル基、ビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 3—ィル基、ビシクロ [3. 3. 1] ノナ _ 2 Γル基、ビシク口 [3. 3. 1] ノナ— 3—ィル基、ピシクロ [3. 3. 1] ノナ— 9ーィル基、ビシクロ [4. 2. 1] ノナ一 2—^ Γル基、ビシクロ [4. 2. 1] ノナ一 3— ィル基、ビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 2—ィル基、ビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 3—ィル基、ビシクロ [3. 3. 2] デカ— 2—ィル基、ビシクロ [3. 3. 2] デカー 3—ィル基、ビシクロ [4. 2. 2] デカー 2—ィル基、ビシクロ [4.

2. 2] デカ— 3—ィル基、ビシクロ [4. 3. 1] デカ— 2—ィル基、ビシク口 [4. 3. 1] デカ—3—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカー 1—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 2—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカー 3— ィル基、ビシクロ [3. 3. 3] ゥンデカー 2—ィル基、ビシクロ [3. 3. 3] ゥンデ力一 3—ィル基、ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデカー 2—ィル基、ビシク口 [4. 3. 2] ゥンデカー 3—ィル基、ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力一 7— ィル基、ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデカー 8—ィル基、トリシクロ [3. 2. 1. 1³· ⁷] ノナ— 1ーィル基、卜リシクロ [3. 3. 1. I ³' ⁷] デカー 1—ィル基、トリシクロ [3. 3. 1. 1³' ⁷] デカ— 2—ィル基、 1一インダニル基、 2—インダニル基、 1, 2， 3， 4—テトラヒドロ— 1—ナフチル基、 1， 2，

3, 4—テトラヒドロ— 2—ナフチル基、 5， 6， 7, 8, 9, 1 0—へキサヒドロべンゾシクロォクテン— 6—ィル基、 5, 6， 7, 8， 9， 1 0—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 7—ィル基、 1ーァセナフテニル基、 2， 3—ジヒドロフエナレン— 1ーィル基、 2， 3—ジヒドロフエナレン一 2—ィル基、 9, 10—ジヒドロアントラセン一 9ーィル基、 9， 10—ジヒドロフエナントレン一 9—ィル基、 10， 1 1ージヒドロー 5 H—ジベンゾ [a， cl] シクロヘプテン一 5—ィル基、 10， 1 1ージヒドロ一 5 H—ジベンゾ [a， d ] シクロヘプテン一 9—ィル基、 10, 1 1—ジヒドロ一 9 H—ジベンゾ [ a， c] シクロヘプテン一

9—ィル基、 10， 1 1—ジヒドロ一 9 H—ジベンゾ [a, c] シクロヘプテン一

10—ィル基、スピロ [4. 5] デカー 2—ィル基、スピロ [4. 5]デカ— 7— ィル基、スピロ [4. 5] デカ— 8—ィル基、スピロ [5. 5] ゥンデカー 2— ィル基、スピロ [5. 5] ゥンデカー 3—ィル基等が挙げられる。

「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、即ち、炭素数 2ないし 7のアルコキシカルボ二ル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、ペンチルォキシカルボニル基等が挙げられる。

「単環式脂肪族含窒素複素環基」とは、環原子として少なくとも 1つの窒素原子を含有する飽和の単環式脂肪族複素環基を意味し、例えば

(CH₂)_m N

(ここにおいて、 mは 3ないし 9の整数を意味する）で表わされる環から形成される基等が挙げられる。

「低級アルキル力ルバモイル基」とは、前記低級アルキル基にモノ置換された力ルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、プロピル力ルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、ブチルカルバモイル基、 s e c一プチルカルバモイル基、 t e r t—プチルカルバモイル基等が挙げられる。

「ジ低級アルキル力ルバモイル基」とは、前記低級アルキル基にジ置換された力ルバモイル基を意味し、例えばジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ェチルメチルカルバモイル基、ジプロピル力ルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。「低級アルキルスルホニル基」とは、前記低級アルキル基を有するアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、プチルスルホニル基、 s e c—ブチルスルホニル基、 t e r t -プチルスルホニル基等が挙げられる。

「低級アルキルアミノスルホニル基」とは、前記低級アルキルアミノ基を有するアルキルアミノスルホニル基を意味し、例えばメチルアミノスルホニル基、ェチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、 s e c —ブチルアミノスルホニル基、 t e r t 一ブチルアミノスルホニル基等が挙げられる。

「ジ低級アルキルアミノスルホニル基」とは、前記ジ低級アルキルアミノ基を有するジアルキルアミノスルホニル基を意味し、例えばジメチルアミノスルホニル基、ジェチルアミノスルホニル基、ェチルメチルアミノスルホニル基、ジプロピルアミノスルホニル基、メチルプロピルアミノスルホニル基、ジイソプロピルアミノスルホニル基等が挙げられる。

「シクロ低級アルキルアミノ基」とは、前記シクロ低級アルキル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ基、シクロへキシルァミノ基が挙げられる。

「低級アルキルスルホニルァミノ基」とは、前記低級アルキルスルホニル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基、プロピルスルホニルァミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルァミノ基、 s e c—ブチルスルホニルァミノ基、 t e r t 一プチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。

「（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基」とは、前記低級アルキルアミノスルホニル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば（メチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ェチルァミノ）スルホニルァミノ基、（プロピルァミノ）スルホニルァミノ基、（イソプロピルァミノ）スルホニルァミノ基、（プチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ s e c —プチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ t e r t 一プチルァミノ）スルホニルァミノ基等が挙げられる。

「（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基」とは、前記ジ低級アルキルアミノスルホニル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、冽えば（ジメチルアミノ）スルホニルァミノ基、（ジェチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ェチルメチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジプロピルアミノ）スルホニルァミノ基、 (メチルプロピルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジイソプロピルァミノ）スルホニルァミノ基等が挙げられる。

「（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基」とは、前記低級アルキルカルバモィル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、洌えば（メチルカルバモイル）アミノ基、（ェチルカルバモイル）アミノ基、（プロピル力ルバモイル）アミノ基、 (イソプロピル力ルバモイル）アミノ基、（プチルカルバモイル）アミノ基、（s e c —ブチルカルバモイル）アミノ基、（ t e r t —プチルカルバモイル）アミノ基等が挙げられる。

「（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基」とは、前記ジ低級アルキルカルバモイル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば（ジメチルカルバモイル）アミノ基、（ジェチルカルバモイル）アミノ基、（ェチルメチルカルバモイル）アミノ基、（ジプロピル力ルバモイル）アミノ基、（メチルプロピル力ルバモイル）アミノ基、（ジイソプロピル力ルバモイル）アミノ基等が挙げられる。

「低級アルキル力ルバモイルォキシ基」とは、前記低級アルキル力ルバモイル基を有するアルキル力ルバモイルォキシ基を意味し、例えばメチルカルバモイルォキシ基、ェチルカルバモイルォキシ基、プロピル力ルバモイルォキシ基、イソプロピル力ルバモイルォキシ基、ブチルカルバモイルォキシ基、 s e c —ブチル力ルバモイルォキシ基、 t e r t 一プチルカルバモイルォキシ基等が挙げられる。

「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」とは、前記ジ低級アルキルカルバモィル基を有するジアルキル力ルバモイルォキシ基を意味し、例えばジメチルカルバモイルォキシ基、ジェチルカルバモイルォキシ基、ェチルメチルカルバモイルォキシ基、ジプロピル力ルバモイルォキシ基、メチルプロピル力ルバモイルォキシ基、ジイソプロピル力ルバモイルォキシ基等が挙げられる。

「炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シク口才クチル基、シクロノニル基、シクロデシル基が挙げられる。「芳香族炭素環基」とは、フエニル基、ナフチル基又はアントリル基を意味する。

「芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2以上、好ましくは 1ないし 3の複素原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記芳香族炭素環基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピ口リル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、卜リアゾリル基、テトラゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジ二ル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基等が挙げられる。

「酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基」とは、少なくとも 1の窒素原子を含有し、更に必要に応じて酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって選ばれる複素原子を含有してもよい 5員又は 6 員の飽和又は不飽和単環式含窒素複素環基を意味し、例えば 1 一ピロリジニル基、

2—ピロリジニル基、 3—ピロリジニル基、 2—ピロリン一 1—ィル基、 2—ピ口リン— 3—ィル基、 1—ピロリル基、 3—ピロリル基、 1—イミダゾリジニル基、 2—イミダゾリジニル基、 4一イミダゾリジニル基、 2—イミダゾリン一 1 一ィル基、 2—イミダゾリン— 4ーィル基、 1 一イミダゾリル基、 2—^ Γミダゾリル基、 4一イミダゾリル基、 1 一ビラゾリジニル基、 4一ビラゾリジニル基、 3— ピラゾリン— 2—ィル基、 3—ピラゾリン一 4ーィル基、 1—ピラゾリル基、 4— ピラゾリル基、 2—チアゾリル基、 3—イソチアゾリル基、 2—才キサゾリル基、

3—イソォキサゾリル基、 1， 2 , 3—トリァゾ一ル— 1ーィル基、 1 , 2， 3— トリァゾールー 4—ィル基、 1ーテトラゾリル基、 5—テ卜ラゾリル基、 1， 2， 3 —ォキサジァゾール— 4ーィル基、 1 , 2， 3—チアジアゾール—4ーィル基、

1—ピペリジル基、 2 —ピペリジル基、 3—ピペリジル基、 4ーピペリジル基、

2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4 —ピリジル基、 1―ピペラジニル基、 2— ピペラジニル基、 3—ピペラジニル基、 2—ビラジニル基、 2 —ピリミジニル基、 4—ピリダジニル基、 2 —モルホリニル基、 3 —モルホリニル基、 4一モルホリニル基、 4ーチオモルホリニル基等が挙げられる。

「隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基」とは、隣接する窒素原子の他に、更に必要に応じて酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって選ばれる複素原子を含有してもよい 5員又は 6員の飽和又は不飽和単環式含窒素複素環基を意味し、例えば 1—ピロリジニル基、 2—ピロリン一 1ーィル基、 1—ピロリル基、 1—イミダゾリジニル基、 2—イミダゾリン一 1—ィル基、 1 一イミダゾリル基、 1—ビラゾリジニル基、 3 —ピラゾリン— 2 —ィル基、 1—ピラゾリル基、 1 , 2 , 3 - トリァゾ一ル— 1—ィル基、 1—テトラゾリル基、 1—ピペリジル基、 1—ピぺラジェル基、 4—モルホリニル基、 4ーチオモルホリニル基等が挙げられる。一般式 [ I ] で表される化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性の複素環を有する場合の当該塩基性複素環における酸付加塩の塩類を挙げることができる。

該塩基付加塩としては、例えばナトリゥム塩、カリゥム塩等のアル力リ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニゥム塩；例えば卜リメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロ力イン塩、 N， N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、ァスコルビン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

一般式 [ I ] で表される化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベンジル基、フエネチル基等のァラルキル基とのェステル、ァリル基、 2—ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2—エトキシェチル基等の低級アルコキシアルキル基とのエステル、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、 1 一ビバロイルォキシェチル基等の低級アルカノィルォキシアルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカルボニルアルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等の低級カルボキシアルキル基とのエステル、 1— (エトキシカルボニルォキシ）ェチル基、 1— (シクロへキシルォキシカルボ二ルォキシ）ェチル基等の低級アルコキシカルボニルォキシアルキル基とのエステル、力ルバモイルォキシメチル基等の低級カルバモイルォキシアルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（5—メチル— 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソール—4一ィル）メチル基等の（5—置換一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ルー 4一^ fル）メチル基とのエステル等が挙げられる。

前記一般式 [ I ] で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式 [ I ] において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。

本発明の一般式 [门の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジァステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の一般式 [ I ] の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。

C yはハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R ³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1 、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味する。

「ハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R ³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1 、 2又は 3環性脂肪族炭素環基」とは、無置換の炭素数 6ないし 1 5の前記 1 、 2若しくは 3環性脂肪族炭素環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する炭素数 6ないし 1 5の前記 1 、 2若しくは 3環性脂肪族炭素環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R ³で表される基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。

該置換基のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロペンチル基、シクロへキシル基等が好適である。

該置換基の低級アルキリデン基としては、例えばメチレン基、ェチリデン基等が好適である。

該置換基の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、 1 一プロぺニル基、 2—プロぺニル基等が好適である。

該置換基の低級アルキニル基としては、例えばェチニル基、 2—プロピニル基等が好適である。

該置換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等が好適である。

該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルォロメ卜キシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基等が好適である。

R ³は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。

「炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の低級アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する低級アルキル基を意味し、該置換基は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1選択することができる。

該置換基の炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基としては、例えばシクロべンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が好適である。

該置換基の芳香族炭素環基としては、例えばフエニル基等が好適である。該置換基の芳香族複素環基としては、例えばフリル基、チェニル基、ピリジル基等が好適である。

R ³の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基等が好適である。

したがって、 R ³としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプ口ピル基、ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、シクロへキシルメチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基等が挙げられ、中でもメチル基、ェチル基、プロピル基等が好適である。

C yの置換基としては、ハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルキリデン基、一 R ³で表される基等が好適である。

C yの炭素数 6ないし 1 5の 1 、 2又は 3環性脂肪族炭素環基としては、炭素数が 6ないし 1 5、より好ましくは 8ないし 1 2の 1 、 2又は 3環性脂肪族炭素環基が好適である。より具体的には、例えばシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、 1—シクロォクテ二ル基、 3—シクロォクテニル基、 4—シクロォクテニル基、 1—シクロノネニル基、 1—シクロデセニル基、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン一 2—ィル基、ビシクロ [3. 1. 1] へプ夕一 2—ィル基、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕—3—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ェン一 2—ィル基、ビシクロ [3. 3. 2] デカ— 2—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 2—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 3—ィル基、トリシクロ [3. 2. 1. I ³' ⁷] ノナ— 1—ィル基、トリシクロ [3. 3. 1. I ³' ⁷] デカ— 1ーィル基、トリシクロ [3. 3. 1. 1³' ⁷] デカ— 2—ィル基、 1一インダニル基、 2—インダニル基、 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 1—ナフチル基、 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロ一 2— ナフチル基、 5， 6, 7, 8, 9， 10—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6 Tル基、 2， 3—ジヒドロフエナレン一 1—ィル基、 9， 10—ジヒドロアントラセン一 9一ィル基等が好適であり、特にシクロォクチル基等が好ましい。したがって、 Cyとしては、例えばシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、 1—シクロへキセニル基、 2—シクロへキセニル基、 1, 3—シクロへキサジェニル基、 1ーシクロヘプテニル基、 2—シクロヘプテニル基、 1， 3—シクロへプ夕ジェニル基、 1ーシクロォクテニル基、 2—シクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4—シクロォクテニル基、 1， 3—シクロォク夕ジェニル基、 1—シクロノネニル基、 2—シクロノネニル基、 3—シクロノネ二ル基、 4—シクロノネニル基、 1, 3—シクロノナジェニル基、 1—シクロデセニル基、 2—シクロデセニル基、 3—シクロデセニル基、 4ーシクロデセニル基、 1， 3—シクロデカジエニル基、 1ーシクロウンデセニル基、 2—シクロウンデセニル基、 1， 3—シクロウンデカジエニル基、 1ーシクロドデセニル基、 2— シクロドデセニル基、 1, 3—シクロドデカジエニル基、ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプ夕— 2 fル基、ビシクロ [2. 2. 11 ヘプ夕— 2—ェン一 2—ィル基、ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプ夕一 2—ィル基、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3 Γル基、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 2—ェン一 3—ィル基、ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 1—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 6—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 8 ίル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ェンー 2— ィル基、ビシクロ [3. 2. 2] ノナー 2—ィル基、ビシクロ [3. 2. 2] ノナ— 3—ィル基、ビシクロ [3. 3. 1] ノナ— 2—ィル基、ビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 3—ィル基、ビシクロ [4. 2. 1] ノナー 2—ィル基、ビシクロ [4. 2. 1] ノナー 3—ィル基、ビシクロ [4. 3. 0] ノナー2—ィル基、ビシク口 [4. 3. 0] ノナ— 3—ィル基、ビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—ィル基、ビシクロ [3. 3. 2] デカ一 3 Γル基、ビシクロ [4. 2. 2] デカー 2— ィル基、ビシクロ [4. 2. 2] デカ— 3—ィル基、ビシクロ [4. 3. 1] デ力— 2—ィル基、ビシクロ [4. 3. 1] デカー 3—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカー 1—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカー 2—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカー 3—ィル基、ビシクロ [3. 3. 3] ゥンデ力— 2—ィル基、ビシクロ [3. 3. 3] ゥンデカー 3—ィル基、ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力一 2一^ Tル基、ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力一 3—ィル基、ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデカー 7—ィル基、ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデカー 8—ィル基、トリシクロ [3. 2. 1. 1³' ⁷] ノナ一 1—ィル基、トリシクロ [3. 3. 1. 1³' ⁷] デカ— 1—ィル基、トリシクロ [3. 3. 1. 1³' ⁷] デカー 2—ィル基、 1一インダニル基、 2—インダニル基、 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 1ーナフチル基、 1, 2， 3， 4—テトラヒドロ— 2—ナフチル基、 5， 6， 7， 8， 9， 1 0—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6—ィル基、 5， 6, 7, 8, 9, 10—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 7—^ Γル基、 1ーァセナフテニル基、 2， 3—ジヒドロフエナレン一 1ーィル基、 2, 3—ジヒドロフエナレン一 2—ィル基、 9， 1 0—ジヒドロアントラセン一 9一^ fル基、 9， 10—ジヒド口フエナントレン一 9—ィル基、 1 0, 1 1—ジヒドロ一 5H—ジベンゾ [a, d] シクロヘプテン一 5—ィル基、 1 0， 1 1ージヒドロ一 5 H—ジベンゾ [ a, d] シクロヘプテン一 9 fル基、 1 0， 1 1—ジヒドロー 9 H—ジベンゾ [a, c ] シクロヘプテン一 9ーィル基、 1 0， 1 1—ジヒドロ一 9 H—ジベンゾ [a， c ] シクロヘプテン— 1 0—ィル基、スピロ [4. 5] デカー 2—ィル基、スピ口 [4. 5] デカ— 7—ィル基、スピロ [4. 5] デカ— 8—ィル基、スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ィル基、スピロ [5. 5] ゥンデ力— 3—ィル基、 2—メチルシクロへキシル基、 3—メチルシクロへキシル基、 4ーメチルシクロへキシル基、 3， 3—ジメチルシクロへキシル基、 2， 2—ジフルォロシクロへキシル基、 3， 3—ジフルォロシクロへキシル基、 4， 4ージフルォロシクロへキシル基、 2， 2—ジフルォロシクロへプチル基、 3， 3—ジフルォロシクロへプチル基、 4， 4—ジフルォロシクロへプチル基、 2，_ 2—ジフルォロシクロォクチル基、 3， 3—ジフルォロシクロォクチル基、 4， 4ージフルォロシクロォクチル基、 5， 5—ジフルォロシクロォクチル基、 4， 4， 7， 7—テトラフルォロシクロォクチル基、 1—メチルシクロォクチル基、 2—メチルシクロォクチル基、 1— ェチルシクロォクチル基、 1—プロビルシクロォクチル基、 2—メチレンシクロォクチル基、 1—シクロへキシルメチルシクロォクチル基、 1—ベンジルシクロォクチル基、 1, 4—ジフルォロビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、 7， 7—ジフルォロビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—^ fル基、 1， 7, 7 - トリメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、 1， 7， 7—卜リメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ェン一 2—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3—^ fル基、 6， 6—ジフルォロビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 3—^ Γル基、 6， 6—ジメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3 Γル基、 6， 6—ジメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 2—ェン一 3— ィル基、 1， 4ージフルォロビシクロ [2. 2. 2] ォク夕一 2—^ fル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—^ Γル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 6 Γル基、 8, 8—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 6—ィル基、 1， 5— ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 8—ィル基、 3, 3—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 8—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 3—ィル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ一

3—ィル基、 9， 9ージフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ— 3—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 9—ィル基、 3, 3—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 9ーィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3.

3. 2] デカー 2—ィル基、 9， 9ージフルォロビシクロ [3. 3. 2 ] デカ一 2—ィル基、 1 0， 10—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカ— 2—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカー 3—ィル基、 3， 5, 7—トリフルォロトリシクロ [3. 2. 1. I ³' ⁷] ノナ— 1ーィル基、 3， 5， 7 - トリフルォロ卜リシクロ [3. 3. 1. 1³' ⁷] デカ— 1—ィル基、 1， 3， 5， 7—テトラフルォロトリシクロ [3. 3. 1. 1³' ⁷] デカ一 2—ィル基、 2， 2—ジフルォロ— 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1 _ナフチル基、 3， 3—ジフルオロー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ— 1一ナフチル基、 4， 4—ジフルォ口一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 1—ナフチル基、 4， 4—ジメチル— 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ— 1—ナフチル基、 1， 1—ジフルオロー 1， 2， 3，

4—テトラヒドロ— 2—ナフチル基、 3， 3—ジフルオロー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 4, 4—ジフルオロー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ— 2—ナフチル基、 4， 4—ジメチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ— 2— ナフチル基、 2， 2—ジフルオロー 1 f ンダニル基、 3， 3—ジフルオロー 1— インダニル基、 3， 3—ジフルオロー 2, 3—ジヒドロフエナレン一 1一^ Γル基、 3， 3—ジメチル一 2， 3—ジヒドロフエナレン— 1一ィル基等が挙げられ、中でもシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、 1ーシクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4ーシクロォクテニル基、 1—シクロノネニル基、 1—シクロデセニル基、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕— 2—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕 _ 2—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2— ェン一 2 Γル基、ビシクロ [3. 3. 2] デカ一 2—ィル基、ビシクロ [4.

4. 0] デカ— 2—ィル基、ピシクロ [4. 4. 0] デカ— 3—ィル基、トリシクロ [3. 2. 1. I ³' ⁷] ノナ一 1—ィル基、卜リシクロ [3. 3. 1. I ³' ⁷] デカ— 1—ィル基、トリシクロ [3. 3. 1. 1³' ⁷] デカ— 2—ィル基、 1一インダニル基、 2—^ f ンダニル基、 1， 2， 3， 4—テ卜ラヒドロー 1—ナフチル基、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 5， 6， 7， 8， 9， 1 0—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6—ィル基、 2. 3—ジヒドロフエナレン— 1—ィル基、 2， 2—ジフルォロシクロへプチル基、 3， 3—ジフルォロシクロへプチル基、 4, 4—ジフルォロシクロへプチル基、 2， 2—ジフルォロシクロォクチル基、 3， 3—ジフルォロシクロォクチル基、 4， 4ージフルォロシクロォクチル基、 5， 5—ジフルォロシクロォクチル基、 4， 4, 7， 7 - テトラフルォロシクロォクチル基、 1—メチルシクロォクチル基、 2—メチルシクロォクチル基、 1—ェチルシクロォクチル基、 1一プロビルシクロォクチル基、 2—メチレンシクロォクチル基、 1， 4—ジフルォロビシクロ [2. 2. 1] へプ夕一2—ィル基、 7， 7—ジフルォロビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、 1， 7, 7—トリメチルビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプ夕一 2—ェン一 2— ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕— 3—ィル基、 6， 6—ジフルォロビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3—ィル基、 6, 6—ジメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3 Γル基、 1， 4—ジフルォロビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクター 2—ィル基、 8, 8—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクター 3—ィル基、 8， 8 - ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 6—^ fル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 6—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 8—ィル基、 3， 3—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクター 8—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナー 3—ィル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナー 3—^ fル基、 9, 9ージフルォロビシク口 [3. 3. 1] ノナー 3—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 9—ィル基、 3, 3—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 9ーィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2 ] デカー 2—ィル基、 9， 9—ジフルォロビシクロ「3. 3. 2] デカー 2—ィル基、 1 0， 1 0—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—^ Γル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカー 3—ィル基、 3， 5, 7—トリフルォロ卜リシクロ [3. 2. 1. 1 ³' ⁷] ノナ一 1—ィル基、 3, 5， 7—トリフルォロトリシクロ [3. 3. 1. 1³· ⁷] デカ _ 1—ィル基、 1， 3， 5， 7—テトラフルォロトリシクロ [3. 3. 1. 1³' ⁷] デカ— 2—ィル基、 2， 2—ジフルオロー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロ一 1—ナフチル基、 3, 3—ジフルオロー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1一ナフチル基、 4， 4ージフルオロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロー 1一ナフチル基、 4， 4—ジメチルー 1， 2, 3， 4ーテ卜ラヒドロ— 1一ナフチル基、 1， 1—ジフルオロー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 3, 3—ジフルオロー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 4， 4一ジフルオロー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 4， 4_ジメチル— 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ— 2—ナフチル基、 2, 2—ジフルオロー 1— インダニル基、 3， 3—ジフルオロー 1一^ Γンダニル基、 3, 3—ジフルオロー 2, 3—ジヒドロフエナレン一 1—ィル基等、より好ましくはシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、 1— シクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4—シクロォクテニル基、 1 _ シクロノネニル基、 1ーシクロデセニル基、ビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 2— ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ェン一 2 Γル基、ビシクロ [3. 3. 2] デカ一 2—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカ— 2—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカ— 3—ィル基、卜リシクロ [3. 2. 1. I ³' ⁷] ノナ一 1—ィル基、トリシクロ [3. 3. 1. 1³' ⁷] デカー 1ーィル基、 1—インダニル基、 2—インダニル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ— 1—ナフチル基、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 5， 6， 7， 8， 9， 10—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6—ィル基、 2， 3—ジヒドロフエナレン一 1—ィル基、 1ーメチルシクロォクチル基、 2—メチルシクロォクチル基、 1—ェチルシクロォクチル基、 1 _ プロビルシクロォクチル基、 2—メチレンシクロォクチル基、 1， 7， 7—トリメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ェンー 2—ィル基、 6， 6—ジメチルビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプ夕— 3—ィル基等が好適であり、特にシクロォクチル基等が好ましい <

は低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、一 R⁴で表される基及び一（CH₂) _nCON (R⁵) R⁶で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9 の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し、隣接する

2

(ここにおいて、 R¹及び Xは前記の意味を有する）で表わされる基の 4—イミダゾリジノン骨格の 2位環炭素原子を当該単環式脂肪族含窒素複素環基の任意の環炭素原子として共有してスピロ環基を形成し、

(ここにおいて、 C y及び R²は前記の意味を有する）で表わされる基とは環窒素原子上で結合する。

「低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級ァルコキシカルボニル基、 —R⁴で表される基及び— （CH₂) _nC〇N (R⁵) R⁶ で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9の単環式脂肪族含窒素複素環基」とは、無置換の炭素数 3ないし 9の前記単環式脂肪族含窒素複素環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する炭素数 3ないし 9の前記単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し、該置換基は低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、一 R ⁴で表される基及び— （C H ₂ ) _n C O N ( R ⁵ ) R ⁰で表される基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が好適である。

該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。

R ⁴はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、芳香族複素環基及び一 R ⁷で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。

「ァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、 (低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、 (ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、芳香族複素環基及び一 R ⁷で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、該置換基はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、芳香族複素環基及び一 R ⁷で表される基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2 以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基の低級アルキルスルホニルァミノ基としては、例えばメチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基等が好適である。

該置換基の（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基としては、例えば（メチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ェチルァミノ）スルホニルァミノ基等が好適である。

該置換基の（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基としては、例えば（ジメチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジェチルァミノ）スルホニルァミノ基等が好適である。

該置換基の（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基としては、例えば（メチル力ルバモイル）アミノ基、（ェチルカルバモイル）アミノ基等が好適である。該置換基の（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基としては、例えば（ジメチルカルバモイル）アミノ基、（ジェチルカルバモイル）アミノ基等が好適である。

該置換基の低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、例えばメチルカルバモイルォキシ基、ェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、例えばジメチルカルバモイルォキシ基、ジェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。

該置換基の芳香族複素環基としては、例えばトリァゾリル基、テトラゾリル基等が好適である。

R ⁷は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味する。

「芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基」とは、無置換の前記低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シク口低級アルキルアミノ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基又は置換可能な任意の位置に芳香族炭素若しくは複素環基を置換基として有する前記低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味する。

該置換基の芳香族炭素環基としては、フエニル基等が、芳香族複素環基としては、ピリジル基等が好適である。

R ⁷の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基等が好適である。

R ⁷のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルァミノ基、ジェチルアミノ基等が好適である。

R ⁷のシクロ低級アルキルアミノ基としては、例えばシクロプロピルァミノ基、シクロブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ基、シクロへキシルァミノ基等が好適である。

R ⁷のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が好適である。

R ⁷としては、置換可能な任意の位置に芳香族炭素又は複素環基を置換基として有する前記のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基等が好適である。したがって、 R ⁷としては、例えばメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ベンジルァミノ基、ベンジル（メチル）アミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロへキシルァミノ基、メトキシ基、ベンジルォキシ基、 2—ピリジルメチルァミノ基、 3—ピリジルメチルァミノ基、 4一ピリジルメチルァミノ基、 2—ピリジルメチルォキシ基、 3—ピリジルメチルォキシ基、 4—ピリジルメチルォキシ基等が挙げられ、中でもメチルァミノ基、メトキシ基、ベンジルォキシ基、 ₃一ピリジルメチルォキシ基等が好適である。

R ⁴の置換基としては、アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級ァルキルアミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基、一 R ⁷で表される基等、より好ましくはァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、水酸基、一 R ⁷で表される基等が好適である。

R ⁴の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、イソブチル基等が好適である。

したがって、 R ⁴としては、例えばメチル基、ェチル基、アミノメチル基、 1一アミノエチル基、 2—アミノエチル基、 3—アミノブ口ピル基、メチルアミノメチル基、 1一メチルアミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、 1ージメチルアミノエチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 3— メチルァミノプロピル基、 3—ジメチルァミノプロピル基、シクロプロピルアミノメチル基、（メチルスルホニルァミノ）メチル基、 2— （メチルスルホニルァミノ）ェチル基、（アミノスルホニルァミノ）メチル基、 2— （アミノスルホニルァミノ）ェチル基、 [ (ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] メチル基、 2— [ (ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] ェチル基、（力ルバモイルァミノ）メチル基、 2— (力ルバモイルァミノ）ェチル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1， 2—ジヒドロキシェチル基、 1 一ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシプロピル基、メ卜キシメチル基、 1ーメトキシェチル基、 2—メトキシェチル基、力ルバモイルォキシメチル基、 2— (力ルバモイルォキシ）ェチル基、カルボキシメチル基、 1一カルボキシェチル基、 2—カルボキシェチル基、メトキシカルボニルメチル基、 1ーメトキシカルボニルェチル基、 2—メトキシカルボ二ルェチル基、エトキシカルボニルメチル基、 1—エトキシカルボニルェチル基、 2—ェトキシカルボニルェチル基、ベンジルォキシメチル基、（2—ピリジルメチルォキシ）メチル基、（3—ピリジルメチルォキシ）メチル基、（4—ピリジルメチルォキシ）メチル基等が挙げられ、中でもメチル基、アミノメチル基、メチルァミノメチル基、シクロプロピルアミノメチル基、（メチルスルホニルァミノ）メチル基、（アミノスルホニルァミノ）メチル基、 [ (ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] メチル基、（力ルバモイルァミノ）メチル基、ヒドロキシメチル基、 1一ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1， 2—ジヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、（3—ピリジルメチルォキシ）メチル基等が好適である。

- (CH₂) _nCON (R⁵) R⁶で表される基において、 nは 0ないし 3の整数を意味し； R 5は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、一 N (R⁸) R⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基を意味するか、又は R⁶と一緒になつて、隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、一 N (R⁸) R⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し； R⁶は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は R ⁵と一緒になつて前記の意味を有する。 nとしては、 0又は 1が好適である。

R ⁵の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。 R⁵の「酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窆素複素環基であつて、一 N (R⁸) R⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基」とは、無置換の前記、酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記、酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基を意味し、該置換基は一 ( R ⁸ ) R ⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基等が好適である。

該置換基の— N ( R ⁸ ) R ⁹で表される基において、 R ⁸及び R ⁹は同一又は異なつて、水素原子又は低級アルキル基を意味する。

R ⁸及び R ⁹としては、同一又は異なって、水素原子、メチル基、ェチル基等が好適である。

したがって、 —N ( R ⁸ ) R ⁹で表される基としては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等が挙げられ、中でもァミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基等が好適である。

「酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基」としては、例えば 3 —ピロリジニル基、 1 —ピペリジル基、 3—ピペリジル基、 4ーピペリジル基、 3—ピリジル基等が好適である。

したがって、 R ⁵の酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、前記置換基を有していてもよい基としては、例えば 1 一ピロリジニル基、 2—ピロリジニル基、 3 —ピロリジニル基、 1ーピペリジル基、 2 —ピぺリジル基、 3—ピペリジル基、 4—ピペリジル基、 2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4一ピリジル基、 2 —チアゾリル基等が挙げられ、 .中でも 3 —ピロリジニル基、 1 一ピぺリジル基、 3―ピぺリジル基、 4ーピペリジル基、 3 —ピリジル基等が好適である。

R ⁵の「該基を有する低級アルキル基」の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。

したがって、 R ⁵の「該基を有する低級アルキル基」としては、例えば 3—ピロリジニルメチル基、 1—ピペリジルメチル基、 3 —ピペリジルメチル基、 4— ピペリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基等が挙げられ、中でも 4ーピベリジルメチル基等が好適である。

R ⁵及び R ^sが一緒になつて形成する「隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、一 N ( R ) R ⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基」とは、無置換の前記、隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記、隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基を意味し、該置換基は一 N ( R ⁸ ) R ⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基の一 N ( R ⁸) R ⁹で表される基としては、前記、「酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基」の置換基の— N ( R ³) R ⁹で表される基と同様の基を例示することができ、中でもァミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基等が好適である。

該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基等が好適である。

「隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基」としては、例えば 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジル基、 1ーピペラジニル基、 4一モルホリニル基等が好適である。

したがって、 R ⁵及び R ⁶が一緒になつて形成する、隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、前記置換基を有していてもよい基としては、例えば 1 一ピロリジニル基、 1ーピペリジル基、 1ーピペラジニル基、 4一モルホリニル基、 3—ジメチルァミノピロリジン— 1—ィル基、 3—ヒドロキシピロリジン— 1ーィル基、 3—ヒドロキシピベリジンー 1 fル基、 4ーヒドロキシピペリジン— 1 —ィル基等が挙げられ、中でも 1—ピロリジニル基、 1—ピペリジル基、 1ーピペラジニル基、 4一モルホリニル基、 3—ヒドロキシピロリジン一 1ーィル基、 3—ヒドロキシピベリジン一 1― ィル基、 4ーヒドロキシピペリジン一 1 一ィル基等が好適である。

R *³の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。

R ⁵が酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、前記置換基を有していてもよい基を意味する場合、 R ¹³としては、咧えば水素原子等が好適である。

したがって、一（C H ₂) _n C O N ( R ⁵) R ⁶で表される基としては、例えば力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ェチルメチルカルバモイル基、 1 一ピロリジニルカルバモイル基、 2—ピロリジニルカルバモイル基、 3—ピロリジニルカルバモイル基、 1ーピぺリジルカルバモイル基、 2—ピベリジルカルバモイル基、 3—ピベリジルカルバモイル基、 4—ピベリジルカルバモイル基、 2—ピリジルカルバモイル基、 3— ピリジルカルバモイル基、 4一ピリジルカルバモイル基、 2—チアゾリルカルバモイル基、力ルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、（3—ピロリジニルカルバモイル）メチル基、（1ーピペリジルカルバモイル）メチル基、（3—ピベリジルカルバモイル）メチル基、（4— ピベリジルカルバモイル）メチル基、（3—ピリジルカルバモイル）メチル基、 1—ピロリジニルカルボニル基、 1—ピペリジルカルボニル基、 1—ピペラジニルカルボニル基、 4—モルホリニルカルボ二ル基、 3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィルカルボニル基、 3—ヒドロキシピロリジン— 1—ィルカルボニル基、 3—ヒドロキシピペリジン一 1ーィルカルボニル基、 4—ヒドロキシピペリジン— 1ーィルカルボニル基、 1 一ピロリジニルカルボニルメチル基、 1—ピペリジルカルポニルメチル基、 1ーピペラジニルカルボニルメチル基、 4一モルホリニルカルボニルメチル基、 3—ヒドロキシピロリジン一 1ーィルカルボ二ルメチル基、 3—ヒドロキシピペリジン— 1—ィルカルボニルメチル基、 4ーヒドロキシピペリジン一 1ーィルカルボニルメチル基等が挙げられ、中でも 3—ピロリジ二ルカルバモイル基、 1—ピベリジルカルバモイル基、 3—ピベリジルカルバモィル基、 4ーピベリジルカルバモイル基、 3—ピリジルカルバモイル基、力ルバモイルメチル基、 1 一ピロリジニルカルボニル基、 1ーピペリジルカルボニル基、 1ーピペラジニルカルボニル基、 4一モルホリニルカルボニル基、 3—ヒドロキシピロリジン一 1ーィルカルボニル基、 3—ヒドロキシピペリジン一 1—ィルカルボニル基、 4— ヒドロキシピペリジン一 1ーィルカルボニル基等が好適である。

の置換基としては、例えば低級アルケニル基、低級アルコキシカルボニル基、一 R ⁴で表される基、一（C H J _n C O N ( R ⁵ ) R ⁶で表される基等が好適である。

の炭素数 3ないし 9の単環式脂肪族含窒素複素環基としては、例えばピペリジ環から形成される基等が好適であり、その場合、隣接する 4一イミダゾリジノン骨格の 2位環炭素原子を、当該ピぺリジン環の 4位の環炭素原子として共有してスピロ環基を形成する化合物が好適である。

したがって、

としては、例えば 1一ピロリジニルー 3—イリデン基、 1ーピペリジル一 3—ィリデン基、 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 1 一ペルヒドロアゼピニルー 4— イリデン基、 3—ビニル— 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 3—アミノー 1— ピベリジルー 4 f リデン基、 3—カルボキシ— 1—ピペリジル— 4—ィリデン基、 2—エトキシカルボニル _ 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 3—エトキシカルボ二ルー 1ーピベリジルー 4—イリデン基、 2， 3—ビス（エトキシカルボニル）一 1ーピペリジルー 4—ィリデン基、 3—力ルバモイルー 1—ピペリジル— 4—イリデン基、 2—メチル _ 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 3—メチルー 1—ピペリジル— 4—イリデン基、 2 , 3 _ジメチルー 1 —ピペリジル— 4ーィリデン基、 3， 3—ジメチルー 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3 , 5—ジメチル— 1 一ピペリジル— 4—ィリデン基、 3—ェチル— 1 一ピペリジルー 4—ィリデン基、 2—アミノメチル— 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3—アミノメチル— 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 2 . 3—ビス（アミノメチル） — 1— ピペリジル一 4ーィリデン基、 3—（2—アミノエチル）一 1—ピペリジル一 4— イリデン基、 3— （3—アミノブ口ピル）一 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3—メチルアミノメチルー 1—ピペリジル— 4ーィリデン基、 3—ジメチルアミノメチル— 1ーピペリジル一 4—イリデン基、 3— ( 2—ジメチルアミノエチル） — 1 —ピペリジル一 4一イリデン基、 3— （3—メチルァミノプロピル）一 1 —ピペリジル— 4一イリデン基、 3— （3—ジメチルァミノプロピル） — 1— ピペリジル一 4ーィリデン基、 3—シクロプロピルアミノメチル一 1 一ピペリジルー 4一イリデン基、 3— (メチルスルホニルァミノ）メチルー 1ーピペリジル— 4一^ rリデン基、 3一（アミノスルホニルァミノ）メチル一 1 一ピペリジルー 4 - イリデン基、 3— [ (ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] メチルー 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3— （力ルバモイルァミノ）メチルー 1—ピペリジル一 4—ィリデン基、 2—ヒドロキシメチルー 1—ピベリジルー 4ーィリデン基、 3 - ヒドロキシメチル一 1ーピペリジル一 4一イリデン基、 2， 3—ビス（ヒドロキシメチル）一 1 —ピペリジル一 4一イリデン基、 3， 3—ビス（ヒドロキシメチル） — 1 —ピペリジル一 4一イリデン基、 3， 5—ビス（ヒドロキシメチル） ― 1—ピペリジル— 4: Γリデン基、 3— ( 1—ヒドロキシェチル）一 1—ピペリジル— 4—イリデン基、 3— （2—ヒドロキシェチル） — 1—ピペリジル— 4一イリデン基、 3— （1 , 2—ジヒドロキシェチル）一 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 3— （1ーヒドロキシプロピル） — 1—ピペリジル— 4—イリデン基、 3 - ( 3—ヒドロキシプロピル） — 1ーピペリジル一 4一イリデン基、 2—メトキシメチル一 1—ピベリジルー 4一イリデン基、 3—メトキシメチル— 1ーピぺリジルー 4—イリデン基、 2 , 3—ビス（メトキシメチル） — 1ーピペリジル— 4—ィリデン基、 3—力ルバモイルォキシメチル— 1ーピベリジルー 4—ィリデン基、 3— （2—エトキシカルボニルェチル）一 1—ピベリジルー 4—イリデン基、 3—ベンジルォキシメチル— 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3— ( 2— ピリジルメチルォキシ）メチルー 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3— ( 3— ピリジルメチルォキシ）メチル— 1ーピベリジルー 4—イリデン基、 3— ( 4— ピリジルメチルォキシ）メチル— 1ーピペリジル _ 4一イリデン基、 3— （5— テ卜ラゾリルメチル） _ 1ーピペリジル— 4—イリデン基、 3— （2—ピロリジ二ルカルバモイル）一 1 —ピベリジルー 4—イリデン基、 3— （3—ピロリジニ

一 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 3— （ 1ーピベリジルカ — 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3— ( 3—ピベリジルカルバモイル） — 1 —ピペリジル— 4—イリデン基、 3— ( 4—ピベリジルカルバモイル） — 1 —ピペリジル—4一イリデン基、 3— （3—ピリジルカルバモイル） ― 1 一ピペリジルー 4—ィリデン基、 3—力ルバモイルメチル— 1 一ピペリジルー 4ーィリデン基、 3—メチルカルバモイルメチルー 1—ピペリジルー 4—ィリデン基、 3—ジメチルカルバモイルメチル— 1 一ピペリジルー 4ーィリデン基、 3— ( 1 一ピロリジニルカルボニル）― 1 一ピペリジルー 4—ィリデン基、 3—（ 1— ピペリジルカルボニル） — 1 —ピベリジルー 4—イリデン基、 3— （1—ピペラジニルカルボニル）一 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 3— ( 4—モルホリニルカルボニル） — 1—ピベリジルー 4一^ Γリデン基、 3— （3—ヒドロキシピロリジン— 1ーィルカルボニル）一 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3— ( 3— ヒドロキシピペリジン— 1ーィルカルボニル）一 1ーピペリジル— 4一^ rリデン基、 3—（4—ヒドロキシピペリジン— 1—ィルカルボニル）一 1ーピベリジルー 4—イリデン基等が挙げられ、中でも 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3—ァミノメチルー 1—ピペリジル _ 4 Γリデン基、 3—メチルアミノメチルー 1 一ピぺリジルー 4一^ Tリデン基、 3—シクロプロピルアミノメチル一 1ーピペリジル—4—ィリデン基、 3一（メチルスルホニルァミノ）メチルー 1—ピベリジルー 4一^ Γリデン基、 3 - (アミノスルホニルァミノ）メチルー 1—ピベリジルー 4— イリデン基、 3— [ (ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] メチル— 1—ピペリジル— 4一イリデン基、 3— （力ルバモイルァミノ）メチル— 1—ピペリジル— 4—ィリデン基、 2—ヒドロキシメチル一 1ーピペリジルー 4ーィリデン基、 3 - ヒドロキシメチル— 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 3— ( 2—ヒドロキシェチル）― 1―ピペリジル— 4—ィリデン基、 3— ( 1， 2—ジヒドロキシェチル）一 1—ピベリジルー 4一イリデン基、 2—メトキシメチルー 1—ピペリジル— 4— イリデン基、 3—メトキシメチルー 1 —ピベリジルー 4—イリデン基、 3—ベンジルォキシメチル— 1—ピベリジルー 4一イリデン基、 3— ( 3—ピロリジニル一 1 —ピベリジルー 4—イリデン基、 3— ( 3 —ピペリジルカル — 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3— ( 4—ピベリジルカルバモィル）一 1 —ピペリジル— 4—イリデン基、 3—力ルバモイルメチル— 1 —ピぺリジルー 4ーィリデン基、 3—メチルカルバモイルメチルー 1ーピペリジル— 4—イリデン基、 3 —ジメチルカルバモイルメチルー 1 —ピベリジルー 4—イリデン基等が好適であり、特に 1 一ピペリジルー 4—イリデン基等が好ましい。

R ¹は水素原子、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルァミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、 (低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、カルバモィルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。

R ¹のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロプチル基、シクロペンチル基等が好適である。

R ¹の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、 1 一プロぺニル基、 2— プロぺニル基等が好適である。

R ¹の低級アルキニル基としては、例えばェチニル基、 2—プロピニル基等が好適である。

R ¹のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、卜リフルォロメトキシ基等が好適である。

R ¹の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメ卜キシカルボニル基、ェトキシカルボニル基等が好適である。

R ¹の低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基等が好適である。

R ¹のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基等が好適である。

R ¹の低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基等が好適である。

R ¹の低級アルキルアミノスルホニル基としては、例えばメチルアミノスルホニル基、ェチルアミノスルホニル基等が好適である。

R ¹のジ低級アルキルアミノスルホニル基としては、例えばジメチルアミノスルホニル基、ジェチルアミノスルホニル基等が好適である。

「ハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホ二ルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、 (低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、カルバモィルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級ァルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子等が好適である。

該置換基のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルァミノ基、ジェチルアミノ基等が好適である。

該置換基のシクロ低級アルキルアミノ基としては、例えばシクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ基等が好適である。

該置換基の低級アルキルスルホニルァミノ基としては、例えばメチルスルホニルァミノ基、エヂルスルホニルアミノ基等が好適である。

該置換基の（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基としては、例えば（メチル力ルバモイル）アミノ基、（ェチルカルバモイル）アミノ基等が好適である。該置換基の（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基としては、例えば（ジメチルカルバモイル）アミノ基、（ジエヂルカルバモイル）アミノ基等が好適である。

該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、卜リフルォロメトキシ基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、冽えばジメチルカルバモイルォキシ基、ジェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。

該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばジメチルカルバモィル基、ジェチルカルバモイル基等が好適である。

R ¹の低級アルキル基の置換基としては、例えばハロゲン原子、シクロ低級ァルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級ァルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、カルバモィルァミノ基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、カルボキシル基等が好適である。

R ¹の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基等が好適である。

したがって、 R ¹の前記置換基を有していてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、 2— フルォロェチル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基、シクロプロピルメチル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2—ジェチルアミノエチル基、 2— （シク口プロピルァミノ）ェチル基、 2— （メチルスルホニルァミノ）ェチル基、 2— (アミノスルホニルァミノ）ェチル基、 2— [ (ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] ェチル基、 2— （力ルバモイルァミノ）ェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2— (力ルバモイルォキシ）ェチル基、カルボキシメチル基等が挙げられ、中でもメチル基、ェチル基、プロピル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基、シクロブ口ピルメチル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2— (力ルバモイルァミノ）ェチル基、 2— ヒドロキシェチル基等が好適である。

R ¹としては、例えば水素原子、低級アルキルスルホニル基、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基等が好適である。

したがって、 R ¹としては、例えば水素原子、 2—プロぺニル基、 2—プロピニル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、ジメチルァミノ基、水酸基、メ卜キシ基、トリフルォロメトキシ基、エトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ィソブチル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 2， 2 , 2— トリフルォロェチル基、シクロプロピルメチル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2—ジェチルアミノエチル基、（シクロプロピルァミノ）メチル基、 2— （シクロプロピルァミノ）ェチル基、 2— (メチルスルホニルァミノ）ェチル基、 2 — (アミノスルホニルァミノ）ェチル基、 2 - [ (ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] ェチル基、 2— （カルバモイルァミノ）ェチル基、 2 —ヒドロキシェチル基、 3 —ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2— （トリフルォロメトキシ）ェチル基、 2— （力ルバモイルォキシ）ェチル基、カルボキシメチル基等が挙げられ、中でも水素原子、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、メチル基、ェチル基、プロピル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、シクロプロピルメチル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2— ジメチルアミノエチル基、 2— （力ルバモイルァミノ）ェチル基、 2—ヒドロキシェチル基等が好適である。

R ²は水素原子又は低級アルキル基を意味する。

R ²としては、例えば水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基等、より好ましくは水素原子、メチル基等が好適である。

Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、トリフルォロメチル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味し、フエニル基上に同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2存在することができる。

Xのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。 Xの低級アルキルとしては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基等が好適である。

Xのフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基等が好適である。

Xとしては、例えば水素原子、ハロゲン原子等が好適である。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

一般式 [ I ] で表される本発明化合物は、例えば下記の製造法 1、 2又は 3に示す方法により製造することができる。

製造法 1

一般式 [ I I ]

[式中、

は低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、 — R ^{4 p}で表される基及び— （C H ₂ ) _n C O N ( R ^{5 p}) R ^{6 p}で表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し； R ^{l p}はァミノ基の保護基、水素原子、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基又は保護されていてもよい、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、アミノスルホニル基若しくは低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級ァルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級ァルコキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、 (低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、力ルポキシル基、力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R^4Pはジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香族複素環基及び— R^7pで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R^5pはァミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味する力又は酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であつて、一 N (R^8p) R^9pで表される基、保護されていてもよい水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基を意味するか、又は R^6pと一緒になって、隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窆素複素環基であって、一 N (R^8p) R^9pで表される基、保護されていてもよい水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し； R^6pはァミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は R ⁵ Pと一緒になつて前記の意味を有し； R^7pは芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味し； R^8p及び R ⁹ Pは同一又は異なって、ァミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味し、 n及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物と、一般式 [ I I I]

[式中、 Cy^pはハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R ³で表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し； L ¹は脱離基を意味し、 R ²及び R ³は前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [ I V]

R ^{l p}、 R ²及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [ I ] で表される化合物を得ることができる。

L ¹で示される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基等の有機スルホニル基又はメタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等の有機スルホニルォキシ基等が挙げられる。

上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基は、適宜、ァミノ基の保護基、水酸基の保護基又はカルボキシル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。

ァミノ基の保護基としては、例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 3， 4—ジメトキシベンジル基、 o—ニトロべンジル基、 p—ニトロべンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、ビバロイル基等の低級アルカノィル基；例えばべンゾィル基；例えばフエニルァセチル基、フエノキシァセチル基等のァリールァルカノィル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルォキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルボニル基、 p—二トロべンジルォキシカルボニル基、フエネチルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばフタロイル基；例えばべンジリデン基、 p—クロ口べンジリデン基、 0—二トロべンジリデン基等のァラルキリデン基等が挙げられ、特にァセチル基、ビバロイル基、ベンゾィル基、エトキシカルボニル基、 t e r t—ブ卜キシカルボニル基等が好ましい。

水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、 t e r t —プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、 2—メトキシェ卜キシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロビラニル基：例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 2， 3 —ジメトキシベンジル基、 o—ニトロべンジル基、 p—二トロべンジル基、トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、トリチル基、卜リメチルシリルエトキシメチル基、 t e r t —プチルジメチルシリル基、ァセチル基等が好ましい。

カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 t e r t —ブチル基等の低級アルキル基；例えば 2， 2 , 2 - トリクロ口ェチル基等の低級ハロアルキル基；例えば 2—プロぺニル基等の低級アルケニル基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—二トロべンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、ェチル基、 t e r t—ブチル基、 2—プロぺニル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。

一般式 [ I I ] で表される化合物と一般式 [ I I I ] で表される化合物との反応は、化合物 [ I I ] と化合物 [ I I I ] の両者を等モル又はどちらか一方を少過剰モル用いて、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。当該不活性溶媒としては、例えばテ卜ラヒドロフラン、ジォキサン等のェ一テル類、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、ァセトニトリル等の非ブ口トン性極性溶媒等が好ましい。

また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えば卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルアミノビリジン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基が好ましい。

当該塩基の使用量は、一般式 [I I] で表される化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜2モルである。

反応温度は、通常、 — 78 ：〜 1 50 、好ましくは室温ないし 120°Cである。

反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 30分間〜 24時間である。反応終了後、通常の処理を行い、一般式 [I V] で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式 [ I V] で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて、アミノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式 [I] の化合物を製造することができる。

保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物 [ I] の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ·グルーブス 'イン ·オーガニック ·シンセシス (P r o t e c t i v e G r ou s i n O r g an i c Syn t h e s i s) 、 T. W. グリーン（T. W. G r e e n e) 著、 J ohn Wi l e y & S on s社（1981年）参照] 又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば 0. 01モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルォロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム一炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。

製造法 2 一般式 [ I I ]

[式中，

R^{l p}及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物と、一般式 [V]

0HC— Cy^p [V]

[式中、 C y^pは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [V I]

R ^{1 p}及び Xは前記の意味を有する]で表される化合物とし、次いで化合物 [V I ] を還元後、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [ I一 1] [ 1-1 ]

R ¹及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。

製造法 2は、一般式 [ I ] で表される本発明化合物のうち、式中の R ²が水素原子である化合物、即ち、一般式 [ 1— 1 ] で表される化合物の製造法である。一般式 [ I I ] で表される化合物と一般式 [V] で表される化合物との反応は、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；例えばジメチルホルムアミド、酢酸ェチル、ァセトニ卜リル、へキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。

反応温度は、通常、 0 ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは室温〜 1 0 0 である。

反応時間は、通常、 5分間〜 4 8時間、好ましくは 1 0分間〜 2 4時間である。上記反応の終了後、反応液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、又は反応液を留去するか、若しくは通常の分離手段を用いて一般式 [V I ] で表される化合物を単離し、以後の還元反応に付すことができる。

当該還元反応は、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いるか、又は例えばパラジゥムー炭素触媒、ラネ一ニッケル触媒等を用いた接触還元により行うことができる。特に、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の優先的にイミンを還元する還元剤を用いる場合、一般式 [V I] で表される化合物を単離せず、そのまま還元反応に付すことができる。

還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量は、通常、前記ィミン 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜 5モルである。当該還元反応においては、還元剤の種類により、適宜、溶媒として、例えばメ夕ノール、エタノール等のアルコール類；例えばジメチルェ一テル、ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシェタン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類：例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類；例えばペン夕ン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルェン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができる。

反応温度は、通常、一 20°C〜100t：、好ましくは 0°C〜室温である。

反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 1時間〜 6時間である。

なお、接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜 5気圧が好ましく、また触媒の使用量は、原料の化合物 [V I] の重量 1に対して、通常、 1/100〜 1倍量、好ましくは 1Z100〜： LZ10倍量である。

反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式 [ I一 1] の化合物を製造することができる。

保護基の除去及び後処理等は、前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用できる。

製造法 3

一般式 [ I V— 1]

[式中、 C y ^p、

R ²及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物と、一般式 [V I I ]

lap

R [ VII ]

[式中、 R ^{l a p}はシクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基又は保護されていてもよレ、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、アミノスルホニル基若しくは低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、ァミノ基、低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； L ²は脱離基を意味する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [ I V— 2 ]

[ IV-2

R ^{l a p}、 R ²及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [ I 一 2 ]

[式中、 R ^{1 a}はシクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級ァルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、カルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し、 C y、

R ²及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。

製造法 3は、一般式 [ I ] で表される本発明化合物のうち、式中の R ¹がシク口低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルァミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、 (低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、カルバモィルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基である化合物、即ち、一般式 [ 1 - 2 ] で表される化合物の製造法である。

L ²で示される脱離基としては、前記 L ¹と同じ脱離基が挙げられる。

一般式 [ I V— 1 ] で表される化合物と一般式 [V I I ] で表される化合物との反応は、前記製造法 1における一般式 [ I I ] で表される化合物と一般式 [ I I I ] で表される化合物との反応に準じて行うことができる。

反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式 [ I一 2 ] の化合物を製造することができる。 δΐ

保護基の除去及び後処理等は、前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用でさる。

上記の方法により得られた一般式 [ I] 又は [ 1— 2] の化合物の単離 .精製は、例えばシリカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体ク口マトグラフィ一、溶媒抽出又は再結晶 ·再沈澱等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。

一般式 [ I] 又は [1—2] の化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。

一般式 [Ι Ι] 、 [ Ι Ι Ι] 、 [V] 又は [V I I] で表される化合物は例えば市販品を用いるか、文献記載の方法又はこれらの方法に準ずる方法、あるいは以下の方法又は実施例に記載する方法等により製造することができる。

製造法 A

0=^ P N一 P,

[式中、 P ¹はァミノ基の保護基を意味し； R^{l b p}はァミノ基の保護基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシカルボ二ル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミソスルホニル基又は保護されていてもよい、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、アミノスルホニル基若しくは低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、ジ低級ァルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びジ低級アルキルカルバモイル基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し、

L ²及び Xは前記の意味を有する]

本製造法は一般式 [ I I 一 1 ] 又は [ I I 一 2 ] で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式丄で表される化合物に一般式 _で表される化合物を作用させ一般式^ _で表される化合物とし、続いて、（1 ) 該化合物！ _のアミノ基の保護基 P ¹を除去して一般式 [ I I 一 1 ] で表される化合物を製造するか、又は（2 ) 該化合物に一般式！ _で表される化合物を作用させ一般式 J_で表される化合物とした後、該化合物 _ ^のァミノ基の保護基 P ¹を除去して一般式 [ I I― 2 ] で表される化合物を製造することができる。

ァミノ基の保護基 P ¹としては前記製造法 1に記載したァミノ基の保護基が挙げられる。

化合物丄から化合物を製造する工程は、通常、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、クロ口ホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、メタノール、エタノール、ァセトニトリル等の不活性溶媒中、化合物丄に化合物を作用させることにより行うことができる。化合物の使用量は、化合物丄の 1モルに対して、 1〜1 0モル、好ましくは 1〜 3モルである。

反応温度は、通常、 0〜1 50 が好ましぐ、反応時間は、通常、 1 0分間〜 24時間が好ましい。

また、上記反応は必要に応じて酸の存在下に行うことができ、当該酸としては、例えば塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、 2—ナフ夕レンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニゥム、酢酸等が好ましい。

化合物 Aから化合物を製造する工程は、前記製造法 3で一般式 [ I V— 1] で表される化合物と一般式 [V I I ] で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

化合物又は化合物のァミノ基の保護基 P ¹を除去する工程は、前記製造法 1に記載した方法がそのまま適応できるが、特に当該化合物中に P ¹以外のァミノ基の保護基が存在する場合、 P ¹で表されるァミノ基の保護基を選択的に除去することが好ましい。ァミノ基の保護基の選択的な除去反応は、 P¹で表される保護基と他のアミノ基の保護基との酸、塩基又は還元等に対する安定性の差を利用して行われる。

なお、一般式丄又はで表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。

薬理試験例 1 (ノシセプチン受容体結合阻害実験）

ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコ一ドする c DNAを発現ベクター p CR 3 ( I n V i t r o g e n) に組み込み、 p C R 3ノ〇 R L 1を作製した。次に p CR 3ZORL 1をトランスフエクタム（N i p p on g e n e) を用いて CH 0細胞に導入し、 lmg/m l G41 8に耐性の安定発現株（CHOZORL 1細胞）を得た。この安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行なつた。膜画分 1 l /z g 5 0 pM [¹²⁵ I ] Ty r ¹ -No c i c e p t i n (Am e r s h am) , 1 mg S P A (Am e r s h a m)及び被験化合物を N C b u f f e r ( 5 0 mi\l H e p e s 1 0 mM塩化ナトリウム、 1 mM塩化マグネシゥム、 2. 5 mM塩化カルシウム、 0. 1 %B SA 0. 0 2 5 %バシトラシン、 pH 7. 4) に懸濁し、 3 7 で 6 0分間インキュベーションした後、放射活性を測定した。ノシセブチン受容体に対する結合活性は、様々な濃度の本発明化合物による [¹²⁵ I ] Ty r No c i c e p t i n結合の 5 0 %阻害濃度（I C_{5 Q}値）で表した。その結果を表 1に示す。

'受容 ί 合 J¾¾ ^用

化合物 IC^値（nM)

実施例 1 2.6

薬理試験例 2 (ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用）

'受容体 OR L 1を安定発現した C HO細胞を用いて、ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。 CHO/ORL 1 細胞より調製した膜画分、 5 0 nMノシセプチン、 2 00 pM GTP r [³⁵S] (NEN)、 1. 5mg S P A (Am e r s h am)及び被験化合物を GD P b u f f e r (2 OmM He p e s 1 0 0 mM塩化ナトリウム、 1 OmM塩化マグネシウム、 ImM EDTA 5 iiH GDP pH 7. 4) 中で混合し、 2 5 で 1 5 0分間インキュベートした後、放射活性を測定した。ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用は、搽々な濃度の本発明化合物による GT P r C³⁵S] 結合の 5 0 %阻害濃度（ I C₅。値）で表した。その結果を表 2に示す。このことから本発明化合物はノシセプチンによる G蛋白質活性化に対して拮抗作用を有することが示された。表 2 ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用

化合物 IC_S0値 (nM)

実施例—1 27 以上の結果より、本発明の化合物はノシセプチン受容体 OR L 1

チンの結合を特異的に阻害するので、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症洽療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。

一般式 [ I ] で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリス夕リンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クェン酸、クェン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベー卜、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキス卜リン又はヒドロキシプロビルシクロデキストリン等が挙げられる。

これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、力プセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、ェリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤の 1. 0〜100重量％、好ましくは 1. 0〜60重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。

本発明の化合物を鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人 1日あたり、 0. 01〜2 OmgZk gを 1〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、 0. 002〜 1 OmgZk gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。また、症状によっては予防的に投与することも可能である。発明を実施するための最良の形態

実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実施例 1

8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 1 , 4， 8—トリァザスピロ [4.

5] デカン— 3—オンの製造

1) 8—べンジルー 1—フエニル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造

ァニリノァセトアミド 16 Omg及び 1—ベンジル一 4—ピペリドン 21 5m gのトルエン 2 Om 1の懸濁液に p—トルエンスルホン酸触媒量を加え、 5時間還流した。溶媒を濃縮後クロ口ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wa k o g e 1™C - 200 (和光純薬社製）；へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1) にて分離精製し表題化合物 47 mg を得た。

^-NMR (CDC 1₃) d : 1. 59 - 1. 6 3 (2 H， m) ， 2. 14— 2. 22 (2H， m) ， 2. 7 1 - 2. 8 1 (2H， m) ， 2. 98— 3. 02 (2H， m) ， 3. 59 (2H, s ) ， 3. 98 ( 2 H, s ) ， 6. 85— 6. 92 ( 3 H， m) · 2 5 - 7. 35 (7 H， m) ， 7. 90 (1H， b r s )

FAB -MS (M + H) + : 322

2) 1—フエ二ルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの

8—ベンジル一 1一フエニル— 1， 4， 8—トリアザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン 4 Omgをメタノール 5m 1に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素触媒量及びギ酸 0. 2m lを加え、室温で 3時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過した後、溶媒を留去し、 1一フエニル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 1 6mgを得た。

3) 8—シクロォクチルメチルー 1一フエニル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

1—フエニル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 16 mgをメタノール 3m 1に溶解し、シクロオクタンカルバルデヒド 24mg及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム 1 Omgを加え、室温で 1 5時間攪拌した。溶媒を濃縮後クロ口ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e l g e l ^TM60 F₂₅₄， A r t 5 744 (メルク社製）；へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1) にて分離精製し表題化合物 2. 9m gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) ό、： 1. 1 8— 1. 26 (2H， m) , 1. 40— 1. 74 ( 1 5 H, m) , 1. 98— 2. 05 (2 H， m) ， 2. 1 2 (2H, d， J = 7. 2Hz) ， 2. 67 - 2. 7 7 ( 2 H， m) ， 2. 93 - 3. 00 (2H, m) , 3. 97 (2H, s) , 6. 85— 6. 9 1 (3H， m) , 7. 10 - 7. 32 (3H， m)

FAB—MS (M + H) ⁺ : 356 実施例 2

8—シクロへキシルメチルー 1一フエ二ルー 1， 4, 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

実施例 1で得られた 1一フエ二ルー 1 , 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 2 Omgをテトラヒドロフラン 3m 1に溶解し、シクロへキサンカルバルデヒド 2 Omg及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム 28mgを加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサンノ酢酸ェチル = 1/2) にて分離精製し表題化合物 14mgを得た。

^LH-NMR (CDC 1₃) δ 0. 80— 0. 95 (2 H, m) , 1. 10— 1. 32 (3H， m) , 1. 40 - 2. 00 (8H， m) , 2. 07-2. 2 1 (4H， m) ， 2. 70 - 2. 80 (2 H, m) ， 2. 94— 3. 00 (2H， m) ， 3. 98 (2H， s) ， 6. 83— 6. 90 (3 H, m) ， 7. 29-7. 32 (2H, m) , 8. 1 8 ( 1 H, b r s)

FAB-MS (M + H) ⁺ : 328

実施例 3

8—シクロへプチルメチル— 1一フエ二ルー 1， 4， —8——トリァザスピロ「4. 5] デカン一 3—オンの製造

実施例 1で得られた 1—フエニル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー 3—オン 2 Omg及び炭酸力リウム 24mgのジメチルホルムアミ im 1懸濁液に、室温でシクロへプチルメチルメタンスルホネート 36mgを加え、 80 で 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1™ 60 F ₂₅₄, A r t 5744 (メルク社製）；へキサン/酢酸ェチル = 1 Z 2 ) にて分離精製し表題化合物 1 7mgを得た。

'H-NMR (CDC 1₃) (5 : 1. 0 5— 1. 20 (2 H， m) ， 1. 35 - 1. 79 (9H, m) , 1. 72 - 1. 90 (4Η, m) , 2. 0 1 - 2. 1 9 (4H， m) ， 2. 67 - 2. 80 (2 H, m) ， 2. 90 - 3. 0 1 (2H， m) ， 3. 98 (2 H, s) ， 6. 83— 6. 90 (3 H， m) ， 7. 27- 7. 33 (2 H, m) , 7. 98 (1H, b r s)

FAB-MS (M + H) ⁺ : 342

実施例 4

8—シクロノ二ルメチルー 1—フエ二ルー 1 , 4. 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造

実施例 1で得られた 1—フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンとシクロノナンカルバルデヒドを用い実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た。

^!H-NMR (CDC 1₃) <5 : 1. 22 - 1. 65 ( 12 H, m) , 1. 65- 1. 90 (6H， m) , 1. 95-2. 1 1 (3H， m) ， 2. 1 5 (2H, d， J = 7. 3Hz) ， 2. 67 - 2. 80 (2H， m) , 2. 92 - 3. 04 (2 H， m) ， 3. 98 (2 H, s) ， 6. 85 - 6. 90 (3 H, m) ， 7. 27- 7. 33 (2H， m)

FAB-MS (M + H) + : 370

実施例 5

8 - (1—シクロノネニルメチル）一 1一フエニル一 1, 4， 8—トリァザスピ— 口 [4. 5] デカン— 3—オンの製造

実施例 1で得られた 1一フエニル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンと 1—シクロノネニルメチルメタンスルホネートを用い実施例 3 と同様の方法で表題化合物を得た。

'H-NMR (CDC 1₃) ό : 1. 30— 1. 62 ( 10 H, m) , 1. 62 -

1. 88 (2H, m) , 1. 93 - 2. 2 7 (6 H， m) ， 2. 6 5 - 2. 80 (2H, m) , 2. 88 ( 2 H, s) , 2. 92— 3. 03 (2 H, m) , 3.

97 (2H， s) ， 5. 39 - 5. 50 ( 1 H, m) , 6. 84— 6. 89 (3

H, m) , 7. 27 - 7. 32 (2 H， m) ， 7. 6 1 ( 1 H, b r s )

FAB-MS (M + H) ⁺ : 368

実施例 6 8—シクロデカニルメチル一 1—フエニル— 1 , 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

実施例 1で得られた 1一フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンとシクロデカンカルバルデヒドを用い実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た。

^:H-NMR (CDC 1₃) (5 : 1. 20 - 1. 93 (2 1 H， m) , 1. 93 - 2. 38 (4H， m) ， 2. 70 - 2. 80 (2 H， m) ， 2. 94-3. 06 (2 H, m) , 3. 98 (2H, s ) ， 6. 80 - 6. 92 (3 H, m) ， 7. 29 - 7. 32 (2H， m)

FAB -MS (M + H) ⁺ : 384

実施例 7

8 - (ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ィルメチル）一 1—フエ二ルー 1 , 4, 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造

実施例 1で得られた 1一フエニル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンとビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 2—カルバルデヒドを用い実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ 1. 10— 1. 85 ( 1 2 Η, m) , 2. 0 1— 2. 45 (7H， m) ， 2. 64— 2. 85 (2 H， m) ， 2. 92-3. 06 (2H, m) ， 3. 98 (2H, s) ， 6. 8 1— 6. 9 1 (3H， m) , 7. 25 - 7. 34 (2H， m) ， 8. 06 (1H， b r s)

FAB -MS (M + H) + : 354

実施例 8

8 - (ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ェンー 2—ィルメチル）一 1—フエ二ルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

実施例 1で得られた 1一フエニル _ 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンとビシクロ [3. 2. 1 ] ォク夕一 2—ェン一 2—カルバルデヒドを用い実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た。

'H-NMR (CDC 1₃) 8 : 1. 32 - 1. 90 (9 H, m) , 1. 90— 2. 2 2 (2 H, m) ， 2. 27 - 2. 50 (3 H， m) ， 2. 64- 2. 89 62

(3H， m) ， 2. 91 - 3. 10 (3 H, m) ， 3. 99 (2 H, s ) ， 5. 24 (1H， b r s ) , 6. 8 1 -6. 9 1 (3H, m) ， 7. 25-7. 34

(2H, m) ， 7. 76 ( 1 H, b r s )

FAB - MS (M + H) ⁺ : 352

実施例 9

8 - ( 1ーァダマンチルメチル）一 1—フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ

[4. 5] デカン一 3—オンの製造

実施例 1で得られた 1—フエニル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンと 1—ァダマンタンカルバルデヒドを用い実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た。

^;H-NMR (CDC 1₃) (5 : 1. 44— 1. 8 1 (14H， m) ， 1. 91一 2. 05 (5H， m) , 2. 26 - 2. 49 (2H, m) ， 2. 63— 2. 94 (4H, m) ， 3. 97 (2H， s) ， 6. 84— 6. 92 (3H, m) ， 7. 25 - 7. 35 (2 H， m) ， 7. 61 ( 1 H, b r s )

FAB-MS (M + H) + : 380

実施例 10

8— (ビシクロ [3. 3. 2] デカ一 2—ィルメチル）—一 1一フエニル一 1， 4，

8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造

1一フエ二ルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オンと 2— ビシクロ [3. 3. 2] デカンカルバルデヒドを用い実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た。

'H-NMR (CDC 1 J (5 : 1. 1 3— 1. 93 (17H， m) ， 1. 94一

2. 27 (6H， m) ， 2. 64-2 80 ( 2 H, m) ， 2. 9 1— 3. 06 (2 H， m) , 3. 97 (2 H, s ) 6. 84 - 6. 93 (3 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, b r s) , 7. 25-7 34 (2H， m)

FAB-MS (M + H) + : 382

実施例 1 1

1一（3—クロ口フエニル）一 8—シクロォ 1， 4, 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 1) 3—クロ口フエニルアミノアセトアミドの製造

3—クロロア二リン 1. 7 1 g、 2—ブロモアセトアミド 1. 84g、ヨウ化カリウム 2. 18 g、及び炭酸カリウム 3. 70 gのァセトニトリル 30m 1懸濁液を 13時間還流した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をへキサン中で懸濁後、濾取し 3—クロ口フエニルアミノアセトアミド 717mgを得た。

2) 1— (3—クロ口フエニル） — 8—シクロォクチルメチル _ 1， 4, 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造

3—クロ口フエニルアミノアセ卜アミド 142mg及び 1—シクロォクチルメチルー 4—ピペリドン 1 18mgのトルエン 3 Om 1の懸濁液にカンファースルホン酸触媒量を加え、 14時間還流した。溶媒を濃縮後クロ口ホルムで希釈し、 10%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 e 1™60 F ₂₅₄, A r t 5744 (メルク社製）；へキサンノ酢酸ェチル = 1/1) にて分離精製し表題化合物 1 Omgを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 17— 1. 28 (2Η, m) ， 1. 40- 1. 76 (15H, m) ， 2. 01 -2. 15 (4H, m) , 2. 69— 2. 7 9 (2H， m) ， 2. 94- 2. 99 (2H, m) , 3. 95 (2H, s ) ， 6. 75 - 6. 83 (3H, m) , 7. 17— 7. 25 (lH， m) ， 7. 67 (1

H， b r s)

FAB-MS (M + H) + 390

実施例 12

1一（4—クロ口フエニル） 8—シクロォクチルメチルー 1， 4, 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

4一クロロア二リンを用い実施例 1 1と同様の方法で表題化合物を得た。

^-NMR (CDC 1₃) 17- 1. 30 (2H, m) ， 1. 40—

1. 73 (15H, m) ， 1. 96 - 2. 04 (2H， m) , 2. 1 1 (2H, d, J = 7. 3Hz) ， 2. 58 - 2. 64 (2H, m) ， 2. 94— 3. 00 (2H, m) , 3. 92 (2H, s) , 6. 80 (2H, d , J = 9. 1Hz) ， 7. 1 1 (1H， b r s ) , 7. 24 ( 2 H, d . J = 9. 1 H z )

FAB -MS ( + H) + ·· 390

実施例 1 3

8—シクロォクチルメチルー 1— (2—フルオロフェニル） — 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

2—フルォロア二リンを用い実施例 1 1と同様の方法で表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 1₃) 6 : 1. 0 5 - 2. 1 0 ( 23 H， m) ， 2. 80-

2. 93 (2 H, m) ， 4. 06 (2 H, s ) , 7. 02— 7. 27 (4H， m) FAB—MS (M + H) ⁺ : 374

実施例 14

8—シクロォクチルメチルー 1一（3—フルオロフェニル) - 1. 4. 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

3—フルォロア二リンを用い実施例 1 1と同様の方法で表題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 1₃) δ : 1. 14— 1. 35 (2H， m) ， 1. 37- 1. 82 ( 1 5 H, m) , 1. 97-2. 2 1 (4H， m) , 2. 65— 2. 8 6 (2 H, m) , 2. 89 - 3. 04 (2 H, m) , 3. 95 (2H, s ) ， 6. 5 1 -6. 63 (3H, m) , 7. 2 1 - 7. 23 (lH， m) , 7. 87 (1 H， b r s )

FAB—MS (M+H) ⁺ : 374

実施例 1 5

8—シクロォクチルメチルー 1一（3—メトキシフエ二ル）一 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

3—メ卜キシァ二リンを用い実施例 1 1と同様の方法で表題化合物を得た。 'H-NMR (CDC 1₃) δ I. 1 6 - 1. 35 (2H， m) , 1. 40— 1. 80 (1 5 H， m) ， 2. 05— 2. 1 8 (4H, m) ， 2. 73— 2. 8

5 (2H, m) , 2. 9 1— 3. 00 (2H, m) ， 3. 8 1 (3H， s) ， 3.

97 (2 H, s ) , 6. 4 1 ( 1 H， s ) ， 6. 40— 6. 52 ( 2 H, m) 、

7. 1 7 - 7. 23 (l H， m) ， 7. 9 1 (1 H， b r s)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 386 実施例 1 6

8—シクロォクチルメチルー 4ーメチルー 1—フエ二ルー 1 , 4. 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

水素化ナトリウム 16 mgのジメチルホルムアミド 3m l懸濁液に、氷冷下、実施例 1で得られた 8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 1, 4， 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 7 lmgのジメチルホルムアミド lm 1溶液を加えた。室温で 30分間攪拌後、ヨウ化メチル 0. 1 25m lを加え室温で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1™ 60 F ₂₅₄, A r t 5744 (メルク社製）；へキサン Z酢酸ェチル =2Z1) にて分離精製し表題化合物 52mgを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ ： I. 1 5— 1. 34 (2H， m) , 1. 36- 1. 90 (1 5H, m) ， 2. 05-2. 1 6 (2H， m) ， 2. 30— 2. 5 7 (4H, m) , 2. 58 - 2. 75 (2H， m) ， 3. 00 (3H， s) ， 3. 85 (2H， s ) ， 6. 94— 7. 05 ( 1 H, m) ， 7. 06- 7. 1 6 (2 H, m) , 7. 23 - 7. 35 (2H， m)

FAB-MS (M + H) + : 370

実施例 17

7—シクロォクチルメチル— 1—フエ二ルー 1, 4, 7—トリァザスピロ「4. 4] ノナン一 3—オンの製造

1) 7—ベンジルォキシカルボニル— 1一フエ二ルー 1， 4， 7—トリァザスピ口 [4. 4] ノナン— 3—オンの製造

ァニリノァセトアミド 59mg及び 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—ピロリジノン 72mgのトルエン 30m 1の懸濁液にカンファースルホン酸 12mg を加え、 13時間還流した。溶媒を濃縮後酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e l g e l ^TM60 F₂ 54. A r t 5744 (メルク社製）；クロロホルム Zメタノール = 20 / 1 ) にて分離精製し 7—ベンジルォキシカルボニル— 1—フエ二ルー 1， 4， 7—トリァザスピロ [4. 4] ノナン一 3—オン 48mgを得た。

2) 7ーシクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 1， 4， 7—トリアザスピロ [4. 4] ノナン一 3—オンの製造

7—べンジルォキシカルボ二ルー 1—フエニル一 1 , 4, 7—卜リアザスピロ [4. 4] ノナン一 3—オン 48mgをメタノール 4m 1に溶解し、 20 %水酸化パラジウム炭素 1 5mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で 1時間攒拌した。反応液をセライトを用いて濾過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン lm iに溶解し、シクロオクタンカルバルデヒド 1 Omg及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 28mgを加え、室温で 20分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ一（K i e s e 1 g e 1 ^TM60 F ₂₅₄， A r t 5744 (メルク社製）；へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1) にて分離精製し表題化合物 2 mgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) 5 : 1. 18-2. 12 ( 15 H, m) , 2. 15 - 2. 43 (4H, m) ， 2. 60 - 2. 98 (3 H， m) , 3. 41 ( 1 Η, d, J = 1 1. 1Hz) , 3. 95 (2H, s) ， 6. 68 (1H， b r s ) , 6. 79 - 6. 96 (3H， m) ， 7. 25 - 7. 30 (2H， m)

FAB-MS (M + H) + : 342

実施例 18

8—シクロォクチルメチルー 1一フエニル _ 1 , 4， 8—トリァザスピロ [4. 6] ゥンデカン— 3—オンの製造

1—ベンジルォキシカルボ二ルーへキサヒドロー 4一ァゼピノンを用い実施例 17と同様の方法で表題化合物を得た。

'H- MR (CDC 1₃) o : l. 20— 1. 80 (19 H, m) ， 2. 03 - 2. 18 (2 H， m) , 2. 19— 2. 27 (2 Η, m) , 2. 38— 2. 53 (2 Η, m) ， 2. 60-2. 91 (2Η， m) ， 3. 87 (2 Η, s ) ， 6. 71 -6. 83 (3Η, m) ， 7. 23— 7. 29 (2 H， m) ， 7. 73 (1 Η， b r s )

FAB— MS (M + H) + : 370 実施例 19

8—シクロォクチルメチル一 1—フエ二ルー 6—メチルー 1， 4, 8 -トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

1—ベンジルー 3—メチル—4ーピペリドンを用い実施例 1と同様の方法で表題化合物を得た。

^- MR (CDC 1₃) δ : 0. 74 (3H， d， J = 6. 5Hz) , 1. 18- 1. 28 (2H, m) ， 1. 47— 1. 87 ( 15 H, m) , 2. 09 - 2. 15 (3 H, m) ， 2. 74 - 2. 97 (4H, m) ， 3. 94 ( 1 H, d， J = 5. 2Hz) ， 4. 02 (1H， d , J = 5. 2Hz) , 6. 81— 6. 8 7 (3H, m) ， 7. 28— 7. 3 1 (2H， m) ， 7. 93 ( 1 H, b r s ) FAB - MS ( + H) ⁺： 370

実施例 20

6—アミノメチルー 8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 1， 4， 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

1) 8—ベンジルォキシカルボニル— 6—ヒドロキシメチル— 1 , 4ージォキサ— 8—ァザスピロ [4. 5] デカンの製造

1一ベンジルォキシカルポ二ルー 3—エトキシカルボニル— 4ーピペリドン 5. 0 g及びエチレングリコール 1 5 m 1の混合物に 4 N塩酸—ジォキサン溶液 1. 25mlを加え、 100 で 24時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン 30m 1に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム 3. 06 gを加え、 20分間攪拌した。反応液に、氷冷下、水を加えた後、酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =50/

1) にて分離精製し、 8—ベンジルォキシカルボ二ルー 6—ヒドロキシメチル— 1, 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 2. 44 gを得た。

2) 6—アジドメチル— 8—べンジルォキシカルボ二ルー 1， 4ージォキサ— 8— ァザスピロ [4. δ] デカンの製造 8一べンジルォキシカルボ二ルー 6—ヒドロキシメチル— 1 , 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 1. 90 g及び卜リエチルァミン 1. 3m lの酢酸ェチル 40m 1溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド 0. 57m 1を加え、氷冷下 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をジメチルホルムアミド 20m 1に溶解し、アジ化ナトリウム 0. 80 gを加え、 1 0 Ot:で 2 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 7/3) にて分離精製し、 6—アジドメチルー 8—べンジルォキシカルボ二ルー 1， 4ージォキサ— 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 1. 57 gを得た。

3) 8—ベンジルォキシカルボ二ルー 6—トリフルォロアセチルァミノメチルー 1， 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカンの製造

6—アジドメチル— 8—べンジルォキシカルボ二ルー 1， 4—ジォキサ— 8— ァザスピロ [4. 5] デカン 0. 48 gのテトラヒドロフラン 25m 1溶液に水 2. 5m 1及びトリフエニルホスフィン 0. 41 gを加え、 3時間還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をクロ口ホルム 1 Om 1に溶解し、氷冷下、トリエチルァミン 0. 28m 1及びトリフルォロ酢酸無水物 0. 23m lを加え、室温で 20分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 1 00/1) にて分離精製し、 8—べンジルォキシカルボ二ルー 6—トリフルォロアセチルアミノメチルー 1， 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 0. 53 gを得た。

4) 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—トリフルォロアセチルアミノメチルー 4ーピペリドンの製造

8一べンジルォキシカルボ二ルー 6—トリフルォロアセチルアミノメチルー 1， 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 1 53mgのテトラヒドロフラン 3. 5m l溶液に 4N塩酸 3. 5 m 1を加え、室温で 14時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール二 1 0 0/ 1) にて分離精製し、 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—トリフルォロアセチルァミノメチルー 4一ピペリドン 8 7mgを得た。

5) 8一べンジルォキシカルボ二ルー 1—フエ二ルー 6—卜リフルォロアセチルアミノメチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—トリフルォロアセチルアミノメチルー 4—ピペリドン 1 04mg、ァニリノァセ卜アミド 44mg及びカンファースルホン酸 1 4mgのクロ口ホルム 6m 1溶液を 1 4時間還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e l g e l ^TM6 0 F₂₅₄， A r t 5 744 (メルク社製）；へキサン/酢酸ェチル = 1/1) にて分離精製し 8—ベンジルォキシカルボ二ルー 1一フエ二ルー 6—トリフルォロアセチルアミノメチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 1 8mgを得た。

6) 8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 6—トリフルォロアセチルアミノメチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

8—ベンジルォキシカルボ二ルー 1一フエ二ルー 6—トリフルォロアセチルァミノメチル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 1 8mg をメタノール 2m 1に溶解し、 2 0 %水酸化パラジウム炭素 5mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で 1時間攪拌した。反応液をセライ卜を用いて濾過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をテ卜ラヒドロフラン lm 1に溶解し、シク口才ク夕ンカルバルデヒド 1 lmg及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1 2 mgを加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1 ^TM 6 0 F₂₅,, A r t 5 7 44 (メルク社製）；クロロホルムノメタノール = 2 0 Z 1 ) にて分離精製し 8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 6—トリフルォロアセチルアミノメチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3— オン 16mgを得た。

7) 6—ァミノメチルー 8—シクロォクチルメチル— 1一フエ二ルー 1 , 4， 8 - トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 6—トリフルォロアセチルァミノメチル一 1， 4, 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 6mgの塩化メチレン lm 1溶液に 40%水酸化べンジルトリメチルアンモニゥムメタノール溶液 0. 03m lを氷冷下で加え、 1 9時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1 ^TM60 F_2S4， A r t 5744 (メルク社製）；クロロホルム/メタノール = 10Z 1) にて分離精製し表題化合物 3mgを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) (5 : 1. 12- 1. 8 1 (1 7H, m) ， 2. 07 - 2. 32 (3H， m) ， 2. 41— 2. 59 ( 1 H, m) , 2. 63- 3. 08 (4H， m) ， 3. 1 1 - 3. 26 (1H， m) , 3. 97 (2H， s) ， 6. 8 1 - 6. 87 (3H, m) ， 7. 28- 7. 31 (2H， m)

FAB-MS (M + H) + : 385

実施例 2 1

8—シクロォクチルメチルー 6— （3—ヒドロキシプロピル） — 1一フエ二ルー 1, 4， 8_トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

1) 1—ベンジルー 3— （3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピル）一4ーピペリドンの製造

1一べンジルー 4—ピぺリドン 1. 148及びモルホリン1. 05 gのトルェン 20m l溶液を、生成する水を除去しながら 3時間還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール 6m 1に溶解し、アクリル酸メチル 0. 55m lを加え、 2時間還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をジェチルエーテル 20m 1 に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム 26 Omgを加え、 4時間還流した。反応液に室温で硫酸ナトリウム 10水和物を加え、室温で 90分間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過した後、溶媒を留去し得られた残渣をジメチルホルムアミド 1 Om 1に溶解し、 t e r t—ブチルジメチルシリルクロリド 1. 3 m〖及びイミダゾール 628mgを加え、室温で 6時間攒拌した。反応液をジェチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣に水 5 m 1、テトラヒドロフラン 5m l及び酢酸 0. 5 m〖を加え、 3時間還流した。反応液を留去し得られた残渣を 1 N水酸化ナ卜リウム水溶液で希釈し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =9Z1) にて分離精製し、 1—ベンジル一 3— （3— t e r t—プチルジメチルシリルォキシプロピル）一 4—ピペリドン 292mgを得た。

2) 3 - (3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピル）一 1ーシクロォクチルメチルー 4—ピペリドンの製造

1一べンジルー 3—（3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピル）一 4—ピペリドン 273mgをメタノール 6m 1に溶解し、 20 %水酸化パラジゥム炭素 30mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で 24時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過した後、溶媒を留去し得られた残渣をテ卜ラヒドロフラン 5m 1に溶解し、シクロオクタンカルバルデヒド 1 08mg及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1 86mgを加え、室温で 13時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =9Z1) にて分離精製し、 3— （3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピル）一 1ーシクロォクチルメチル一4ーピペリドン 1 5 Omgを得た。

3) 6— （3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピル）一 8—シクロォクチルメチルー 1—フエニル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

3 - (3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピル）一 1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリドン 1 5 Omg、ァニリノァセトアミド 59mg及びカンファースルホン酸 77mgの 1, 2—ジクロロェタン 5m l溶液を 24時間還流した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン //酢酸ェチル =3Z1) にて分離精製し、 6— (3— t e r t—プチルジメチルシリルォキシプロピル）一 8—シクロォクチルメチルー 1一フエニル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 9 lmgを得た。

4) 8—シクロォクチルメチルー 6— (3—ヒドロキシプロピル）一 1一フエ二ル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造

6 - (3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピル）一 8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 9 lmgのテトラヒドロフラン 3ml溶液に 1. 0Mフッ化テトラブチルアンモニゥムテトラヒドロフラン溶液 0. 70m lを加え、室温で 3時間攪拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K

1 e s e 1 g e 1™60 F ₂₅₄, A r t 5744 (メルク社製）；へキサン Z酢酸ェチル =1 1) にて分離精製し表題化合物 43 mgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 20 - 1. 80 (22Η, m) , 2. 00— 2. 15 (3H， m) , 2. 70— 2. 82 (2H， m) , 2. 94— 3. 05 (2H, m) , 3. 39— 3. 52 (2 H， m) ， 3. 95 (1H, d) ， 4.

02 (1 H, d) , 6. 82 - 6. 86 (3H， m) , 7. 06 (1H, b r s) , 7. 28-7. 32 (2H, m)

FAB-MS (M + H) + : 414

実施例 22

8ーシクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 6 - (2—プロべニ）一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

1) 1—シクロォクチルメチルー 3— （2—プロぺニル）一 4—ピぺリドンの製造

1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3— （2—プロぺニル） _4ーピペリドン 282mgにトリフルォロ酢酸 5m 1を加え、室温で 1時間攪拌した。トリフルォロ酢酸を留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン 5m Iに溶解し、シク口オクタンカルバルデヒド 2 5 Omg及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナ卜リウム 300mgを加え、室温で 2時間攪拌した。反^液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル = 2 0/ 1 ) にて分離精製し、 1ーシクロォクチルメチルー 3— (2—プロべニル） —4—ピペリドン 1 98mgを得た。

2) 8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 5— (2—プロぺニル） — 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造

1—シクロォクチルメチルー 3— (2—プロべニル）一 4ーピペリドン 50m g、ァニリノァセトアミド 86mg及びカンファースルホン酸 49 mgのクロ口ホルム 4m 1溶液を 45時間還流した。反応液を ¾酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e i g e 1 ™60 F ₂₅₄, A r t 5744 (メルク社製）；へキサン Z酢酸ェチル = 1 Z 2 ) にて分離精製し表題化合物 9 m gを得た。

LH— NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 14— 1. 88 (1 6H， m) ， 1. 90 - 2. 30 (6 H, m) , 2. 68 - 3. 07 (4H， m) , 3. 90 ( 1 Η， d , J = 1 5. 1Hz) , 4. 02 (1Η， d , J = 1 5. 1 Hz) , 4. 84-4. 98 (2 Η, m) , 5. 45— 5. 69 ( 1 Η, m) ， 6. 79 - 6. 90 (3 Η， m) ， 7. 23 - 7. 36 (2 H， m) , 7. 75 ( 1 H， b r s )

FAB— MS (M + H) ⁺ : 396

実施例 23

8—シクロォクチルメチルー 6— (2. 3—ジヒドロキシプロピル）一 1一フエニル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造

実施例 22で得られた 8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 6— (2— プロぺニル） — 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 5mg に AD— m i x— a 560mgの t e r t—ブ夕ノール 2 m 1一水 2 m 1懸濁液を氷冷下で加え、室温で 2 1時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム 0. 6 g を加え、室温で 2時間攪拌した後、酢酸ェチルで ¾出した。有機層を 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1 ^τΜ 60 F ₂₅₄ , Ar t 5744 (メルク社製）；クロロホルム Zメタノール = 10 /1) にて分離精製し表題化合物 3 mgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) (5 : 1. 08 - 2. 38 (24H, m) ， 2. 64 - 3. 20 (4H, m) , 3. 27— 3. 75 (3H， m) ， 3. 89— 4. 10 (2 H, m) ， 6. 80— 6. 96 (3 H， m) ， 7. 22 - 7. 36 (2 H, m) ， 7. 69 ( 1 H, b r s )

FAB-MS (M + H) + : 430

実施例 24

8ーシクロォクチルメチル一 7—ヒドロキシメチルー 1一フエ二ルー 1, 4, 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

1) 1—ベンジルー 2—ベンジルォキシメチル— 4ーピペリドンの製造

2—ベンジル一 6—ォキサ一 2—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 7— オン 1. 85 gのテトラヒドロフラン 10m 1溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム 989mgを加え、氷冷下 40分間攪拌した。反応液に硫酸ナトリゥム 10水和物を加え、 2時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド 3mlに溶解し、水素化ナトリウム 0. 28 gのジメチルホルムアミド 5m 1の懸濁液に一 78°Cで加えた。同温度で 10分間攪拌後、臭化べンジル 0. 85mlを加え、反応温度をゆつくり室温まで上げた。反応液に水を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をジメチルスルホキシド 1 Om 1に溶解し、室温下、トリヱチルァミン 4m l 及び三酸化硫黄 · ピリジン錯体 1. 20 gを加え、室温下 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン酢酸ェチル =7 3) にて分離精製し、 1一べンジルー 2—べンジルォキシメチルー 4ーピペリドン 325mgを得た。

2) 8—べンジルー 7—ベンジルォキシメチルー 1—フエ二ルー 1， 4， 8—ト 7δ

リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

1—ベンジルー 2—べンジルォキシメチルー 4ーピペリドン 325mg、ァニリノァセトアミド 209 mg及びカンファースルホン酸 284mgのクロ口ホルム 10m 1溶液を 16時間還流した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサンノ酢酸ェチル = 1Z 1)にて分離精製し、 8—べンジルー 7—ベンジルォキシメチルー 1 _フエニル一 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン 274 mgを得た。

3) 7—ベンジルォキシメチルー 8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 1， 4， 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

8—ベンジル— 7—べンジルォキシメチルー 1一フエ二ルー 1 , 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン 1 18 mgをメタノール 3m 1に溶解し、 20%水酸化パラジウム炭素 1 Omgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で 19 時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン 3m 1に溶解し、シクロオクタンカルバルデヒド 3 4mg及びトリァセ卜キシ水素化ホウ素ナトリウム 74mgを加え、室温で 7時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e l g e l ^TM60 F₂₅₄， A r t 57 44 (メルク社製）；へキサンノ酢酸ェチル =2/1) にて分離精製し、 7—ベンジルォキシメチルー 8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 1, 4, 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 4 Omgを得た。

4) 8—シクロォクチルメチルー 7—ヒドロキシメチル— 1一フエ二ルー 1 , 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3 _オンの製造

7一べンジルォキシメチルー 8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 1, 4, 8_トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 38mgをメタノール 3m 1に溶解し、 20%水酸化パラジウム炭素 4mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で 8時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1 ^TM60 F₂ ₅₄， A r t 5744 (メルク社製）；クロ口ホルム Zメタノール = 5 / 1 ) にて分離精製し表題化合物 9 m gを得た。

^LH-NMR (CDC 1₃) 18- 1. 33 (2H， m) ， 1. 41— 1. 86 (15Η， m) ， 1. 94— 2. 01 (2 Η, m) ， 2. 25— 2. 3

4 (lH， m) ， 2. 48 - 2. 65 (3 H, m) ， 2. 76 - 2. 85 (1 H, m) ， 3. 16— 3. 32 (2H， m) ， 3. 9 1— 3. 99 (4H， m) ， 6. 85 - 6. 92 (3 H， m) , 7. 28— 7. 33 (2 H, m) , 8. 41 (1 H, b r s)

FAB -MS (M + H) ⁺ : 386

実施例 25

8—シクロォクチルメチルー 6— （メチルスルホニルァミノ）メチルー 1一フエ二ルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3 _オンの製 i告

1) 8—べンジルォキシカルボ二ルー 6— （メチルスルホニルァミノ）メチルー 1， 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカンの製造

実施例 20で得られた 6—アジドメチルー 8—ベンジルォキシカルボニル— 1， 4ージォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 1. 03 gのテトラヒドロフラン 50m 1溶液に水 5m 1及びトリフエニルホスフィン 0. 90 gを加え、 2時間還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をクロ口ホルム 2 Om 1に溶解し、氷冷下トリエチルァミン 0. 6 lm 1及びメタンスルホニルクロリド 0. 27m 1を加え、室温で 20分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムメタノール = 100Z 1 )にて分離精製し、 8—ベンジルォキシカルボ二ルー 6— (メチルスルホニルァミノ）メチルー 1， 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4.

5 ] デカン 1. 1 1 gを得た。

2) 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— (メチルスルホニルァミノ）メチルー 4ーピペリドンの製造

8—べンジルォキシカルボ二ルー 6— （メチルスルホニルァミノ）メチルー 1, 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 1. l l gのテトラヒドロフラン 20m 1溶液に 4N塩酸 20m 1を加え、室温で 1 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 1 00/1)にて分離精製し、 1一ベンジルォキシカルボ二ルー 3— (メチルスルホニルァミノ）メチルー 4ーピぺリドン 0. 97 gを得た。

3) 8—べンジルォキシカルボ二ルー 6— （メチルスルホニルァミノ）メチルー 1一フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— (メチルスルホニルァミノ）メチルー 4一ピぺリドン 6 lmg、ァニリノァセトアミド 22 mg及びカンファースルホン酸 8mgのクロ口ホルム 3m 1溶液を 1 9時間還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1™60 F ₂₅₄, A r t 5744 (メルク社製）；クロ口ホルムノメタノール =20Z1)にて分離精製し、 8—ベンジルォキシカルボニル— 6— (メチルスルホニルァミノ）メチル— 1一フエニル一 1， 4， 8—トリァザスピ口 [4. 5] デカン— 3—オン 14mgを得た。

4) 8—シクロォクチルメチル— 6— （メチルスルホニルァミノ）メチル— 1一フエエル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

8一べンジルォキシカルボ二ルー 6― (メチルスルホニルァミノ）メチルー 1一フエニル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5 ] デカン一 3—オン 1 9mgをメタノール 2m 1に溶解し、 20%水酸化パラジウム炭素 7 mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で 1時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン lm 1に溶解し、シクロォク夕ンカルバルデヒド 1 lmg及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1 2 mgを加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1 ^Τλ1 60 F_2S , A r t 5744 (メルク社製）；酢酸ェチル）にて分離精製し表題化合物 8 mgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) (5 : 1. 15 - 1. 79 (14H, m) ， 1. 83 - 2. 40 (6H, m) , 2. 52 - 2. 76 ( 1 H. m) , 2. 84 (3 Η, s) ， 2. 88 - 3. 26 (5 H， m) ， 4. 0 1 (2 Η. s) ， 5. 06 (1Η， b r s) ， 6. 86 - 6. 92 (3 H， m) , 7. 28 - 7. 34 (2H, m) , 8. 06 ( 1 H, b r s )

FAB -MS ( + H) ⁺ : 463

実施例 26

8—シクロォクチルメチルー 1一（3. 5—ジフルオロフェニル）― 1， 4, 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

3， 5—ジフルォロア二リンを用い実施例 1 1と同様の方法で表題化合物を得た。

^-NMR (CDC 1₃) (5 : 1. 19— 1. 29 (2H, m) , 1. 41— 1. 73 ( 15 H, m) , 2. 16— 2. 24 (4Η， m) , 2. 73— 2. 8 3 (2 Η, m) ， 2. 93 - 2. 96 (2 Η, m) ， 3. 94 (2 Η, s ) ， 6. 23 - 6. 37 (3Η, m) ， 9. 03 (1Η， b r s)

FAB-MS (M + H) + : 392

実施例 27

8 - (2—メチルシクロへキシル）メチル— 1 _フエニル— 1， 4， 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造

実施例 1で得られた 1—フエ二ルー 1 , 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンと 2—メチルシクロへキサンカルバルデヒドを用い実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た。

'H-NMR (CDC 1₃) δ ： 0. 86 (3H， d, J = 7. 1 Hz) , 1. 24- 1. 31 (2H， m) ， 1. 38 - 1. 46 (5H， m) ， 1. 57— 1. 71 (4H， m) ， 1. 87— 1. 92 ( 1 H， m) , 2. 02— 2. 14 (2 H， m) ， 2. 1 9 (2 H, d, J = 7. 3Hz) ， 2. 66 - 2. 78 ( 2 H, m) ， 2. 94 - 2. 98 (2 H， m) , 3. 98 (2H, s) ， 6. 84-6. 89 (3H， m) , 7. 27 - 7. 32 (2 H， m) ， 7. 79 (1H， b r s )

E S I - MS (M + H) ⁺ : 342

実施例 28

8— （3—メチルシクロへキシル）メチルー 1—フエ二ルー 1. 4， 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造

実施例 1で得られた 1一フエ二ルー 1. 4， 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンと 3—メチルシクロへキサンカルバルデヒドを用い実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た。

【H— NMR (CDC 1₃) δ : 0. 47 - 0. 59 ( 1 H, m) , 0. 74- 0. 93 ( 2 H, m) ， 0. 90 (3H， cl， J = 6. 6Hz) , 1. 14— 1. 80 (9H， m) ， 2. 01 -2. 10 (2 H, m) ， 2. 16 (2H, d, J =7. 1Hz) , 2. 68 - 2. 78 (2 H, m) , 2. 94 - 2. 98 (2 H, m) , 3. 98 (2H， s) ， 6. 85 -6. 91 (3H, m) ， 7. 27— 7. 32 (2 H, m) , 7. 59 ( 1 H, b r s )

ES I -MS (M + H) ⁺ : 342

実施例 29

8 - (4—メチルシクロへキシル）メチル— 1—フエ二ルー 1， 4，トリアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造

実施例 1で得られた 1一フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンと（4—メチルシクロへキシル）メチルメタンスルホネートを用い実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

^-NMR (CDC 1₃) (5 : 0. 86— 0. 93 (4 H， m) ， 0. 88 (3 H， d， J = 6. 5 H z ) ， 1. 24- 1. 45 (2 H, m) ， 1. 55— 1. 81 (4H， m) ， 1. 95 - 2. 05 (2 H, m) ， 2 · 1 5 (2H, d， J =7. 2Hz) , 2. 67 - 2. 77 (2 H， m) , 2. 95— 3. 00 ( 2 H, m) ， 3. 97 (2H， s ) ， 6. 85 -6. 9 1 (3H, m) , 7. 06 (1 H， b r s) ， 7. 25 - 7. 32 (2 H, m)

E S I - M S (M + H) ⁺ : 342 産業上の利用可能性

本発明の化合物はノシセブチン受容体〇R L 1へのノシセプチンの結合を特異的に阻害するので、癌性疼痛、術後疼痛、頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、坊痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症洽療薬又は低血圧治療薬として有用である。

Claims

( 1 ) —般式 [ I ]

二51

の

ーョ一 -

[式中、 C yはハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低囲級アルコキシ基及び一 R ³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し；

は低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、一 R ⁴で表される基及び— （C H ₂ ) _n C O N ( R ⁵) R ⁶で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9 の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し； nは 0ないし 3の整数を意味し； R ¹ は水素原子、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し： R ²は水素原子又は低級アルキル基を意味し； R ³は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ⁴はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）ァミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、芳香族複素環基及び一 R ⁷ で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ⁵は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 — N ( R ^s ) R ⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基を意味するか、又は R ⁶と一緒になつて、隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、一 N ( R ⁸ ) R ⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し； R ⁶は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は R ⁵と一緒になつて前記の意味を有し； R ⁷は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級ァルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味し； R ³及び R ⁹は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味し； Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、トリフルォロメチル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味する] で表される化合物、その塩又はエステル。

(2) Cyの炭素数 6ないし 1 5の 1、 2又は 3澴性脂肪族炭素環基がシクロへ δ キシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、 1ーシクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4ーシクロォクテ二ル基、 1ーシクロノネニル基、 1ーシクロデセニル基、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ィル基、ビシクロ〔2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ェンー 2—ィル基、ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプ夕一 2—ィル基、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1 ] ォク夕一 2—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ェン一 2—ィル基、ビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 2—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカ— 3—ィル基、トリシクロ [3. 2. 1. 1³· ⁷] ノナ一 1—ィル基、卜リシクロ [3. 3. 1. 1³· ⁷] デカ一 1ーィル基、トリシクロ [3. 3. 1. 1³' ⁷] デカー 2—ィル基、 1—インダニル基、 2—インダニル基、 1, 2， 3, 4—テトラヒドロー 1一ナフチル基、 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロー 2—ナフチル基、 5， 6, 7, 8, 9， 10—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6—ィル基、 2， 3—ジヒドロフエナレン一 1ーィル基又は 9， 10—ジヒドロアントラセン一 9—ィル基である請求項 1記載の化合物。

(3) Cyの炭素数 6ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基がシク口才クチル基である請求項 1記載の化合物。

(4) Cyがシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、 1ーシクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4ーシクロォクテニル基、 1ーシクロノネニル基、 1ーシクロデセニル基、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2— ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕— 3—ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ェン— 2—ィル基、ビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 2 fル基、ビシクロ「4. 4. 0] デカー 3—ィル基、トリシクロ [3 · 2. 1. 1³' ⁷] ノナ一 1—ィル基、トリシクロ [3. 3. 1. 1³' ⁷] デカ一 1ーィル基、トリシクロ [3. 3. 1. I ³· ⁷] デカー 2— ィル基、 1一インダニル基、 2—インダニル基、 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロー 1一ナフチル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 5， 6， 7， 8， 9， 1 0—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6—ィル基、 2, 3—ジヒドロフエナレン一 1—ィル基、 2, 2—ジフルォロシクロへプチル基、 3, 3— ジフルォロシクロへプチル基、 4, 4ージフルォロシクロへプチル基、 2， 2 - ジフルォロシクロォクチル基、 3， 3—ジフルォロシクロォクチル基、 4， 4— ジフルォロシクロォクチル基、 5， 5—ジフルォロシクロォクチル基、 4, 4， 7， 7—テ卜ラフルォロシクロォクチル基、 1—メチルシクロォクチル基、 2— メチルシクロォクチル基、 1ーェチルシクロォクチル基、 1一プロビルシクロォクチル基、 2—メチレンシクロォクチル基、 1， 4—ジフルォロビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ィル基、 7, 7—ジフルォロビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 1， 7， 7—トリメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2— ェンー2—^ Γル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕ー3 Γ ル基、 6， 6—ジフルォロビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3—ィル基、 6, 6 - ジメチルビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプター 3—ィル基、 1， 4—ジフルォロビシクロ [2. 2. 2] ォク夕一 2—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクター 2—ィル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—^ fル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 6—ィル基、 8， 8—ジフルォロビシク口 [3. 2. 1] ォク夕一 6—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 8—ィル基、 3， 3—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 8—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1 ] ノナ— 3—ィル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナー 3—ィル基、 9， 9—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 3—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナー 9ーィル基、 3, 3—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナー 9ーィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—ィル基、 9， 9ージフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカ一 2—ィル基、 1 0. 10—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカ一 2—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカー 3—ィル基、 3， 5, 7—卜リフルォロ卜リシクロ [3. 2. 1. I ³' ⁷] ノナー 1ーィル基、 3， 5， 7—トリフルォロトリシクロ [3. 3. 1. 1³' ⁷] デカー 1ーィル基、 1, 3， 5， 7—テトラフルォロトリシクロ [ 3. 3. 1. 1³' ⁷] デカー 2—ィル基、 2， 2—ジフルオロー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1一ナフチル基、 3， 3—ジフルオロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロー 1—ナフチル基、 4， 4ージフルオロー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロー 1—ナフチル基、 4, 4ージメチル— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1—ナフチル基、 1， 1ージフルオロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ— 2—ナフチル基、 3, 3—ジフルオロー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 4， 4— ジフルオロー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 4， 4一ジメチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ— 2—ナフチル基、 2， 2—ジフルオロー 1一インダニル基、 3, 3—ジフルオロー 1—インダニル基又は 3， 3—ジフルオロー 2, 3—ジヒドロフエナレン— 1—ィル基である請求項 1記載の化合物。

(5) Cyがシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、 1—シクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4—シクロォクテニル基、 1—シクロノネニル基、 1ーシクロデセニル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2 Γル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3— ィル基、ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ェン一 2—ィル基、ビシクロ [3. 3. 2] デカ— 2—ィル基、ビシクロ [4. 4. 0] デカー 2—ィル基、ビシク口 [4. 4. 0] デカー 3—ィル基、トリシクロ [3. 2. 1. I ³' ⁷] ノナ一 1—ィル基、トリシクロ [3. 3. 1. 1³· ⁷] デカー 1—ィル基、 1一インダニル基、 2—インダニル基、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ— 1一ナフチル基、 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 5， 6， 7， 8， 9, 1 0— へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6—ィル基、 2.3—ジヒドロフエナレン一 1ーィル基、 1ーメチルシクロォクチル基、 2—メチルシクロォクチル基、 1— ェチルシクロォクチル基、 1一プロビルシクロォクチル基、 2—メチレンシクロォクチル基、 1， 7， 7—トリメチルビシクロ [ 2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ェンー 2—ィル基又は 6， 6—ジメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 3—ィル基である請求項 1記載の化合物。

(6) C yがシクロォクチル基である請求項 1記載の化合物。

(7)

の炭素数 3ないし 9の単環式脂肪族含窒素複素環基がピぺリジン環から形成される基である請求項 1記載の化合物。

(8)

が 1ーピペリジルー 4一イリデン基である請求項 1記載の化合物。

( 9 ) R ²が水素原子又はメチル基である請求項 1記載の化合物。

(10) Xが水素原子又はハロゲン原子である請求項 1記載の化合物。

(1 1) 一般式 [ I I]

は低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、一 R^4pで表される基及び— （CH₂) _n CON (R^5p) R ^{6 p}で表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し； n は 0ないし 3の整数を意味し； R ^{t p}はァミノ基の保護基、水素原子、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基又は保護されていてもよい、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、アミノスルホニル基若しくは低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級ァルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルアミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ^{4 P}はジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香族複素環基及び一 R ⁷ Pで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルアミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級ァルキルカルバモイルォキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ^{5 p}はァミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、一 N ( R ^{8 p}) R ^{9 p}で表される基、保護されていてもよい水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基を意味するか、又は R ^{6 p}と一緒になつて、隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、一 N (R^8p) R^9p で表される基、保護されていてもよい水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し；はアミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は R ^{5 p}と一緒になつて前記の意味を有し； R ^{7 p}は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味し； R^8p及び R^9pは同一又は異なって、ァミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味し； Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、卜リフルォロメチル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味する] で表される化合物と、一般式 [ I I I]

[式中、 Cy^pはハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R ³で表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し； L¹は脱離基を意味し； R²は水素原子又は低級アルキル基を意味し； R ³は炭素数 3ないし 10のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [ I V]

[IV] [式中、 Cy^p、

R^{l p}、 R²及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することを特徴とする、一般式 [ I ]

[式中、 Cyはハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R ³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し；

は低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、 —R⁴で表される基及び一（CH₂) _nCON (R⁵) R⁶で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9 の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し； R¹は水素原子、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルアミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ⁴はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキルカルバモィルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、芳香族複素環基及び— R ⁷で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ⁵は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、一 N (R ⁸) R ⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基を意味するか、又は R ⁶と一緒になって、隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、一 N ( R ⁸) R ⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し； R ⁶は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は R ⁵と一緒になつて前記の意味を有し； R ⁷は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味し； R ^s及び R ⁹は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味し、 n 、 R ²、 R ³及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物、その塩又はエステルの製造法。 ( 1 2 ) —般式 [ I ]

[式中、 C yはハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R ³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1 、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し；

は低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルポニル基、一 R ⁴で表される基及び一（C H ₂) _n C O N (R ⁵) R ⁶で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9 の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し； nは 0ないし 3の整数を意味し； R ¹ は水素原子、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ²は水素原子又は低級アルキル基を意味し； R ³は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ⁴はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）ァミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、芳香族複素環基及び— R ⁷ で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ⁵は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 — N ( R ⁸ ) R ⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基を意味するか、又は R ⁶と一緒になつて、隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 — N ( R ⁸ ) R ⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し； R ⁶は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は R ⁵と一緒になつて前記の意味を有し； R ⁷は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級ァルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味し； R ⁸及び R ⁹は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味し； Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、トリフルォロメチル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味する] で表される化合物、その塩又はエステルを有効成分とするノ受容体拮抗薬。

( 1 3 ) —般式 [ I ]

[式中、 C yはハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R ³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し；

は低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、 —R ⁴で表される基及び— （C H ₂ ) _n C O N ( R ⁵) R ⁶で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9 の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し； nは 0ないし 3の整数を意味し； R ¹ は水素原子、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ²は水素原子又は低級アルキル基を意味し； R ³は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ⁴はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）ァミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、芳香族複素環基及び一 R ⁷ で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ⁵は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 — N ( R ⁸ ) R ⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基を意味するか、又は R ⁶と一緒になつて、隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、一 N ( R ⁸ ) R ⁹で表される基、水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し； R ⁶は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又は R ⁵と一緒になつて前記の意味を有し； R ⁷は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級ァルキルァミノ基、シク口低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味し； R ³及び R ⁹は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味し； Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、トリフルォロメチル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味する] で表される化合物、その塩又はエステルを有効成分とする鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬。