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WO2000025763A2 - Phenolderivaten enthaltendes mittel mit proliferationshemmender wirkung auf tumorzellen - Google Patents

Phenolderivaten enthaltendes mittel mit proliferationshemmender wirkung auf tumorzellen Download PDF

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WO2000025763A2
WO2000025763A2 PCT/DE1999/003524 DE9903524W WO0025763A2 WO 2000025763 A2 WO2000025763 A2 WO 2000025763A2 DE 9903524 W DE9903524 W DE 9903524W WO 0025763 A2 WO0025763 A2 WO 0025763A2
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to the provision of agents which are able to inhibit cultures of tumor cells in their excessive cell proliferation.
  • Phenol derivatives have proven to be effective agents. Numerous substances with an anti-proliferative effect on tumor cells have been described, but most of them have undesirable side effects.
  • Some phenol derivatives are known to have analgesic and antipyretic or anti-rheumatic properties, e.g. Salicylic acid and its derivatives (aspirin) or acetylaminophenols (FORTH. W. et al. Ed .: General and Special Pharmacology and Toxocology, Neuesverlag Mannheim / Leipzig / Vienna / Zurich. 6. Aufig. 1992, Pages: 717 - 719). Thymol e.g.
  • the essence of the invention lies in a combination of known elements - the phenol derivatives - and new solutions - their first use to inhibit the Growth of tumor cells - which mutually influence each other and result in an advantage and the desired success in their new overall effect, which lies in the fact that agents with a growth-inhibiting effect are made available to tumor cells.
  • An essential feature of the invention is that the agents according to the invention contain thymol and / or eugenol as well as hydroxybenzoic acids and their derivatives - such as salicylic acid and their derivatives - as active components.
  • the cells detached from the test batches are related to the corresponding blank value: values that are above the blank value (> 100%), stand for proliferation favor, values below the blank value ( ⁇ 100%) indicate growth inhibition (or killing).
  • Example 1 Melanoma cells from various patients (primary tumor and metastasis) are grown as in Example 1 in suitable containers. The procedure is as in Example 1.
  • Table I Amount of recovered melanoma cells / ⁇ l medium after single treatment with 100 ⁇ l of the listed active substances
  • FIG. 1 T-lymphoma cells (JURKAT) after a single treatment with 100 ul of a thymol / iodine mixture as described above. The recoverable amount of cells drops by 29.8%.
  • Figure 5 Graphical representation of the recovered melanoma cells after one or two treatments with 100 ⁇ l of the listed active ingredients analogous to the data in Tab. I u. ⁇ .
  • the apparent decrease in the recoverable cells after the first treatment compared to the initial values at time 0 (seeded cells) is due to the fact that not all cells brought into the culture batch grow. Cells that have not grown are discarded the first time the medium is changed before the respective active ingredient is introduced.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von Mitteln mit proliferationshemmender Wirkung auf Tumorzellen. Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten als wirksame Komponenten Phenolderivate, insbesondere Thymol, Eugenol, Hydroxybenzoesäuren bzw. deren Derivate sowie Gemische dieser Komponenten. Als Testzellen sind kultivierbare Tumorzellen menschlicher Herkunft, wie Lymphomzellen oder Melanomzellen, eingesetzt worden.

Description

Mittel mit proliferationshemmender Wirkung auf Tumorzellen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von Mitteln, die in der Lage sind, Kulturen von Tumorzellen in ihrer überschießenden Zellvermehrung zu hemmen. Als wirksame Mittel haben sich Phenolderivate erwiesen. Es sind zahlreiche Stoffe mit proliferationshemmender Wirkung auf Tumorzellen beschrieben worden, doch sind die meisten von ihnen mit unerwünschten Nebenwirkungen behaftet. Von einigen Phenolderivaten ist bekannt, daß sie analgetische und antipyretische oder antirheumatische Eigenschaften aufweisen, z.B. die Salicylsäure und ihre Derivate (Aspirin) oder Acetylaminophenole (FORTH. W. u.a. Ed.: Allgemeine u. Spezielle Pharmakologie und Toxokologie, Wissenschaftsverlag Mannheim/ Leipzig/ Wien/ Zürich. 6. Aufig. 1992, Seiten: 717 - 719). Thymol z.B. findet Verwendung als Mittel gegen Bronchitis, als Fungizid oder als Konsei-vierungsmittel für anatomische Präparate, Eugenol als Anästhetikum in der Zahnheilkunde (RÖMPP: CHEMIE LEXIKON, 9. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart - New York, 1995). Im Experiment wirke Eugenol carzinogen, mutagen und hautreizend (RÖMPP, ibid.).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Stoffe oder Stoffgemische bereitzustellen, die - in geeigneter Weise appliziert - in der Lage sind, das Wachstum von Tumorzellen zu hemmen.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß an sich bekannte Stoffe, auch vorliegend als Stoffgemische, in ihrer Wirkungsweise wissenschaftlich analysiert und auf ihre Eignung zu bisher nicht bekannten Zwecken untersucht wurden. Bei den bekannten Stoffen handelt es sich um Phenolabkömmlinge und um Stoffgemische, in denen Phenolderivate enthalten sind. So ist es durch die erfindungsgemäße Verwendung von Phenolderivaten, wie Thymol und/oder Eugenol bzw. Salicylsäure und von Gemischen, in denen sie enthalten sind, gelungen, Mittel zur Verfügung zu stellen, die zu einer Proliferationshemmung von Tumorzellen oder deren Abtötung führen. Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, daß diese an sich bekannten Stoffe oder Stoffgemische, wenn man sie in ihrer Wirkungsweise wissenschaftlich analysiert, eine Wachstumshemmung bei kultivierbaren Tumorzellen menschlicher Herkunft zeigen.
Das Wesen der Erfindung liegt in einer Kombination bekannter Elemente - den Phenolderivaten - und neuer Lösungswege - ihrer erstmaligen Verwendung zur Hemmung des Wachstums von Tumorzellen - die sich gegenseitig beeinflussen und in ihrer neuen Gesamtwirkung einen Vorteil und den erstrebten Erfolg ergeben, der darin liegt, daß Mittel mit einem wachstumshemmenden Effekt an Tumorzellen zur Verfügung gestellt werden. Ein wesentliches Merkmal der Erfindung besteht darin, daß die erfindungsgemäßen Mittel als wirksame Komponenten Thymol und/oder Eugenol sowie Hydroxybenzoesäuren und ihre Derivate - wie Salicylsäure und ihre Derivate - enthalten.
Die Erfindung liegt in der Bereitstellung von Mitteln mit proliferationshemmender Wirkung auf Tumorzellen. Als wirksame Komponenten enthalten sie Phenolderivate, insbesondere Thymol, Thymol-Jod-Gemische, Eugenol, Thymol-Eugenol-Gemische, Acetylsalicylsäure, Gemische aus Thymol und/oder Eugenol und/oder Acetylsalicylsäure oder ein Thymol- Eugenol-Acetylsalicylsäure-Gemisch.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Phenolderivaten besteht in der Herstellung von Mitteln mit proliferationshemmender Wirkung auf Tumorzellen.
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.
Ausführungsbeispiele Die experimentellen Untersuchungen wurden mit kultivierbaren Tumorzellen menschlicher Herkunft folgender Zugehörigkeit durchgeführt.
Beispiel 1 : Behandlung von Lymphomzellen mit einem Thymol/Jod-Gemisch
Lymphomzellen werden in geeigneten Behältnissen angezüchtet und entweder mit isotoner NaCl-Lösung (Kontrollansatz) oder dem zu prüfenden Wirkstoff (Versuchsansatz) versetzt. Nach verschiedenen Einwirkzeiten wird die Konzentration der gewachsenen Zellen festgestellt.
Als Bezugswert (Leerwert) wird die aus dem Kulturansatz ablösbare Menge der Tumorzellen bezeichnet, die mit isotoner NaCl-Lösung anstatt mit Wirkstoff behandelt wurden. Dieser Leerwert wird als Erwartungsgröße = 100 % gesetzt. Die aus den Versuchsansätzen abgelösten Zellen werden zum korrespondierenden Leerwert in Beziehung gesetzt: Werte, die über dem Leerwert liegen (> 100 %), stehen für Proliferationsbegünstigung, Werte unter dem Leerwert (< 100 %) zeigen Wachstumshemmung (oder Abtötung) an.
Zusammensetzung des Wirkstoffes:
Eingesetzt wurde Thymol (2-Isopropyl-5-methyl-phenol), einem Phenolabkömmling (vgl.: FORTH. W. u.a. Ed.: Allgemeine u. Spezielle Pharmakologie und Toxokologie, Wissenschaftsverlag Mannheim/ Leipzig/ Wien/ Zürich. ό.Auflg. 1992, Seiten: 717 - 719) in Verbindung mit Jod.
0,12 g Thymol DAB 10, 1 ml ethanolhaltige Jodlösung DAB 10, 25 ml Zuckersirup DAB 10, 1 ml 25 % HC1 DAB 10, gereinigtes Wasser DAB 10 ad 1000 ml. Je Behandlung werden 100 μl des bezeichneten Wirkstoffgemisches auf den Zellrasen des Kulturansatzes gegeben (Figur 1 ).
Beispiel 2: Behandlung von Melanomzellen mit einem Thymol/Jod-Gemisch
Melanomzellen verschiedener Patienten (Primärtumor sowie Metastase) werden wie in Beispiel 1 in geeigneten Behältnissen angezüchtet. Es wird verfahren wie in Beispiel 1.
Dann werden je Behandlung 100 μl des oben bezeichneten Wirkstoffgemisches auf den Zellrasen gegeben, anschließend wird mit Kulturmedium aufgefüllt. Die nach ein- bzw. zweimaliger Behandlung mit diesem Wirkstoffgemisch aus den Kulturansätzen wiedergewinnbaren Zellmengen werden in den Figuren 2-4 dargestellt.
Beispiel 3: Behandlung von Melanomzellen (Metastase, Linie S+) mit reinem Thymol bzw. Eugenol oder Acetylsalicylsäure
Mit Melanomzellen nach Beispiel 3 wird wie in Beispiel 1 verfahren, nur daß anstelle von Thymol/Jod hier Thymol in wässriger Lösung bzw. Eugenol unter Zusatz von Alkohol zur besseren Löslichkeit bzw. Acetylsalicylsäure im wässrigen Ansatz eingesetzt werden.
Wirkstoffansätze :
Thymol: 0,06 g Thymol DAB 10 (2-Isopropyl-5-methylphenol) auf 500 ml Aquadest.
Acetylsalicylsäure: 0,06 g der Fa. CAESAR & LORETZ GmbH (Hilden) Ch-B 74054447 auf 500 ml Aquadest. Eugenol: 0,12 ml Eugenol der Fa.CAESAR & LORETZ , Ch.-B.: 82339428, 2 ml Ethanol 95 %, Aquadest. ad 500 ml.
Der gemittelte Leerwert in Tab. I ergibt sich aus vier Leerwertansätzen und beträgt 520 Zellen μl bei einer Streuung von 28,6. Die gemessene Verringerung der wiedergewonnen Zellen nach einmaliger Behandlung resultiert aus je einem Doppelansatz bei Verwendung der Wirkstoffe Thymol, Thymol/Jod bzw. Eugenol.
Tab. I: Menge der wiedergewonnenen Melanomzellen/μl Medium nach einmaliger Behandlung mit jeweils 100 μl der aufgeführten Wirkstoffe
Mittelwert Streuung % vom Leerwert
NaCl 520 28,6
Thymol/Jod 254,7 35,9 49
Thymol 396,3 15 76,2
Eugenol 363,3 30 70,0
Tab. II: Menge der wiedergewonnenen Melanomzellen/μl Medium nach zweimaliger Behandlung mit jeweils 100 μl der aufgeführten Wirkstoffe desselben Versuchsansatzes wie in Tab. I aufgeführt.
Mittelwert Streuung % vom Leerwert
NaCl 694,4 31,9
Thymol/Jod 402,2 36,6 57,9
Thymol 218 6,9 31,4
Eugenol 357,5 8,3 51,5
Bei detaillierter Prüfung zum möglichen Einfluß des geringen Alkoholzusatzes im Eugenolansatz bzw. des Wassers im wässrigen Thymol- und Acetylsalicylsäure- Ansatz hat sich überraschender Weise herausgestellt, daß H?O sowie H?O + gleicher Menge Alkohol wie im Eugenolansatz nicht die gleichen Leerwerte ergeben wie NaCl, sondern höhere. Um diesen Befund zu bestätigen, wurden jeweils Dreifachansätze ausgeführt. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen III und IV aufgeführt. Tab. LU: Wiedergewonnene Melanomzellen (Linie S+) nach einmaliger Behandlung mit den aufgeführten Wirkstoffen (100 μl je Ansatz) gemittelt aus je drei Werten (Dreifachansatz)
Zellrasen Überstand
Mittelwert Streuung Mittelwert % vom Leerw.1
NaCl 432,5 54 31,6
H2O +Alk 633 20 25
H2O 892 26 28
Thymol 323,7 55 33 36,7
Eugenol 662 50 29 104,6
Acetylsalicylsr. 760 18 35 85,0
Tab. rV: Wiedergewomiene Melanomzellen (Linie S+) desselben Ansatzes wie Tab. 3 jedoch nach zweimaliger Behandlung mit den aufgeführten Wirkstoffen (100 μl je Ansatz) gemittelt aus je drei Werten
Mittelwert Streuung % vom Leerwert'
NaCl 1369 17
H2O + Alk. 1279 50
H2O 1472 33
Thymol 1199 46 87,6
Eugenol 801 124 58,5
Acetylsalicylsr. 1067 84 77,9
) Als Bezugswert wurde für Thymol und Acetylsalicylsäure der mit H20 erhobene Leerwert verwendet, für Eugenol der mit H20 + Alk. Ermittelte Leerwert eingesetzt 2 ) wie 1) Die bekannten pharmakologischen Effekte der untersuchten Stoffklasse, der Phenolderivate, zu der/denen auch Eugenol (4-Allyl-2-methoxyphenol) und Acetylsalicylsäure gehören, bestehen u.a. in einer desinfizierenden (denaturierenden) Wirkung. Es ist zu vermuten, daß der oben beschriebene Effekt von Thymol und Eugenol auf Tumorzellen ebenfalls darauf zurückzuführen ist. Dieser Annahme steht jedoch die Beobachtung entgegen, daß auch Acetylsalicylsäure eine proliferationshemmende Wirkung auf kultivierte Melanomzellen ausübt, obgleich eine desinfizierende Wirkungsweise dieses Phenolabkömmlings nicht bekannt ist. Im Vordergrund stehen bei diesem Präparat die antiphlogistische und die analgetisch-antipyretische Wirksamkeit. Die analgetische Wirkung erfolgt über eine Hemmung des Prostaglandins, auf dieser Basis erfolgt der Einsatz zur Hemmung der Thrombozytenverklumpung als Infarktprophylaxe. Da Prostaglandine in allen Geweben des Körpers gebildet werden, konkret gereizte oder geschädigte Zellen eine noch inaktive Prostaglandin-Vorstufe freisetzen, die dann durch ein Enzym zu Prostaglandin umgewandelt wird, könnte die beobachtete Hemmung der Tumorzellproliferation auch über diesen Bio- Mechanismus zu deuten versucht werden. Daß die herabgesetzte wiedergefundene Zellzahl nach Behandlung der Kulturen mit den genannten Wirkstoffen nicht auf eine „Vergiftung" des Kulturmediums zurückzuführen, sondern Folge einer verminderten Proliferation ist, läßt sich aus den in Tab. III aufgeführten Daten schlußfolgern: Dort sind die Zellen des Kulturüberstandes gezählt. Die Menge der im Überstand gefundenen, also abgestorbenen Zellen unterscheidet sich nur unwesentlich von denen der Leerwertpräparate.
Legende zu den Figuren
Figur 1 : T-lymphomzellen (JURKAT) nach einmaliger Behandlung mit 100 μl eines Thymol/Jod-Gemisches wie oben beschrieben. Absinken der wiedergewinnbaren Zellmenge um 29,8 %.
Figur 2: Melanomzellen (Primärtumor) nach einmaliger Behandlung mit 100 μl des oben bezeichneten Wirkstoffgemisches.
Figur 3: Melanomzellen (Metastase) nach zweimaliger Behandlung mit 50 μl des oben bezeichneten Wirkstoffes. Die wiedergewinnbare Zellmenge sinkt auf 51 % ab. Figur 4: Melanomzellen (Primärtumor) nach zweimaliger Behandlung mit je 50 μl des oben bezeichneten Wirkstoffgemisches. Die wiedergewinnbare Zellmenge sinkt auf 27 % ab.
Figur 5: Graphische Darstellung der wiedergewonnenen Melanomzellen nach ein- bzw. zweimaliger Behandlung mit je 100 μl der aufgeführten Wirkstoffe analog den Daten der Tab. I u. π. Das scheinbare Absinken der wiedergewinnbaren Zellen nach der ersten Behandlung gegenüber den Ausgangswerten zum Zeitpunkt 0 (eingesäte Zellen) ist darauf zurückzuführen, daß nicht alle in den Kulturansatz verbrachten Zellen anwachsen. Nicht angewachsene Zellen werden beim ersten Mediumwechsel vor Einbringen des jeweiligen Wirkstoffes verworfen.
Figur 6: Graphische Darstellung der wiedergewonnenen Melanomzellen nach ein- bzw. zweimaliger Behandlung mit je 100 μl der aufgeführten Wirkstoffe analog den Daten der Tab. III u. IV. Das scheinbare Absinken der wiedergewinnbaren Zellen nach der ersten Behandlung gegenüber den Ausgangswerten zum Zeitpunkt 0 (eingesäte Zellen) ist darauf zurückzuführen, daß nicht alle in den Kulturansatz verbrachten Zellen anwachsen. Nicht angewachsene Zellen werden beim ersten Mediumwechsel vor Einbringen des jeweiligen Wirkstoffes verworfen.

Claims

Patentansprüche
1. Mittel mit proliferationshemmender Wirkung auf Tumorzellen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksame Komponenten Phenolderivate enthalten.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Komponente Thymol enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Komponente ein Thymol-Jod-Gemisch enthält.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Komponente Eugenol enthält.
5. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Komponente ein Thymol-Eugenol-Gemisch enthält.
6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Komponente Hydroxybenzoesäuren und ihre Derivate enthält.
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Komponente Acetylsalicylsäure enthält.
8. Mittel nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Komponente ein Gemisch aus Thymol und/oder Eugenol und/oder Acetylsalicylsäure enthält.
9. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Komponente ein Thymol-Eugenol-Acetylsalicylsäure-Gemisch enthält.
10. Verwendung von Phenolderivaten zur Herstellung von Mitteln mit proliferationshemmender Wirkung auf Tumorzellen nach den Ansprüchen 1 bis 9.
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