[go: up one dir, main page]

WO2000018732A2 - Disubstituierte pyrrolidinone, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie ihre herstellung - Google Patents

Disubstituierte pyrrolidinone, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie ihre herstellung Download PDF

Info

Publication number
WO2000018732A2
WO2000018732A2 PCT/EP1999/007141 EP9907141W WO0018732A2 WO 2000018732 A2 WO2000018732 A2 WO 2000018732A2 EP 9907141 W EP9907141 W EP 9907141W WO 0018732 A2 WO0018732 A2 WO 0018732A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
general formula
methyl
oxymethyl
biphenylyl
pyrrolidinone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1999/007141
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2000018732A3 (de
Inventor
Frank Himmelsbach
Brian Guth
Hans-Dieter Schubert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to AU60875/99A priority Critical patent/AU6087599A/en
Publication of WO2000018732A2 publication Critical patent/WO2000018732A2/de
Publication of WO2000018732A3 publication Critical patent/WO2000018732A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • EP-A-0 483 667 and EP-A-0 567 966 already describe disubstituted pyrrolidinones which have valuable pharmacological properties, in particular antiaggregatory effects.
  • the present invention relates to the compounds of the general formula I above, their tautomers, their stereoisomers and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, medicaments containing these compounds, their use and process for their preparation.
  • general formula I mean
  • R L is a C 6 _ 18 alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a , C 4 _ 8 -cycloalkyl-, C 3 . 7- cycloalkyl-C 1 . 3 -alkyl-, R 4 -CO-0- (HCR 3 ) - or phenyl-C ⁇ -alkyl- group, in which
  • R 3 is a hydrogen atom or a C ⁇ alkyl group
  • R 4 is a C 1 . Represent 4 alkyl, C ⁇ alkoxy or C 5 _ 7 cycloalkoxy group and
  • the phenyl moiety can be mono- or di-substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, methoxy or trifluoromethyl groups, it being possible for the substituents to be identical or different.
  • R x is a C 6 _ 18 alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl, C 5 _ 7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkyl C 1 . 3 -alkyl- / R 4 -CO-0- (HCR 3 ) - or phenyl- C ⁇ alkyl group, in which
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 represents a C 1-4 alkyl, C 1 _ 4 alkoxy or C 5 _ 7 cycloalkoxy group
  • Particularly preferred compounds of the general formula I above are those in which R a C 6 . 18 alkyl group and
  • R 2 is a C ⁇ g alkyl or C 5 _ 7 cycloalkyl group, in particular those in which
  • R_ is a C 6.18 alkyl group
  • R 2 represents a C 1.4 alkyl group
  • the new compounds can be prepared, for example, by the following processes which are known per se:
  • R x is defined as mentioned above, with an alcohol of the general formula
  • R 3 and R 4 are defined as mentioned at the outset
  • R 6 is a C x . 18 alkyl, C 4 . 8- cycloalkyl-, C 3 _ 7 -cycloalkyl-C 1 . 3 -alkyl-,
  • Z x is a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. a chlorine,
  • the reaction with an alcohol of the general formula III is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an alcohol of the general formula III, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • the reaction is conveniently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl -morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • R 2 is defined as mentioned at the beginning, with a compound of the general formula
  • R 1 is defined as mentioned at the beginning and
  • Z 2 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine atom.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent or solvent mixture such as acetone, acetone / water, methylene chloride, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / water, toluene or dioxane, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base such as potassium carbonate or N-ethyl-di- Isopropylamine, preferably carried out at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as acetone, acetone / water, methylene chloride, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / water, toluene or dioxane
  • an inorganic or a tertiary organic base such as potassium carbonate or N-ethyl-di- Isopropylamine, preferably carried out at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as, for example, esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives, such as, for example, esters or amides
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartar re or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohols are (+) or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new disubstituted pyrrolidinones of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • high and long-lasting plasma levels of Fradafiban (BIBU 52) are achieved after oral administration.
  • the new compounds of general formula I and their salts have valuable pharmacological properties, in addition to an anti-inflammatory and bone-depleting action, in particular antithrombotic, antiaggregatory and anti-tumor or metastatic effects.
  • the plasma levels of fradifaban are determined after oral administration of the compounds of the present invention by methods known per se (see Circulation 1997; 96: 1130-1138).
  • the new compounds of the general formula -I and their physiologically tolerable salts according to the invention are suitable for combating or preventing diseases in which smaller or larger cell aggregates occur or cell matrix interactions play a role, e.g. in combating or preventing venous and arterial thrombosis, cerebrovascular diseases, pulmonary embolism, myocardial infarction, arteriosclerosis, osteoporosis and the metastasis of tumors and the therapy of genetically determined or acquired disorders of the interactions of cells with or with one another solid structures.
  • These are also suitable for accompanying therapy in thrombolysis with fibrinolytics or vascular interventions such as transluminal angioplasty or in the therapy of shock conditions, psoriasis, diabetes and inflammation.
  • the dose is between 0.1 ⁇ g and 30 mg / kg body weight, preferably 1 ⁇ g to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or combinations thereof, ADP receptor antagonists, clopidogrel, ticlo pidines, serotonin antagonists, ⁇ receptor antagonists, Al - Kylnitrate such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitors, prostacyclin and their analogs, fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase, or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, or inhibitors of other activated desir
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft disubstituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel (I), in der R1 und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physilogisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise antithrombotische Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Disubstituierte Pyrrolidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie ihre Herstellung
In der EP-A-0 483 667 und EP-A-0 567 966 werden bereits disubstituierte Pyrrolidinone beschrieben, welche wertvolle pharma- kologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antiaggrega- torische Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, daß die disubstituierten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, noch wertvollere pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise antithrombotische Wirkungen, wobei sich die obigen Verbindungen von denen der EP-A-0 483 667 und der EP-A-0 567 966 immer durch die Reste Rx oder R2 oder R und R2 unterscheiden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung. In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R-L eine C6_18-Alkylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine
Figure imgf000004_0001
, C4_8-Cycloalkyl- , C3.7-Cycloalkyl-C1.3-alkyl-, R4-CO-0- (HCR3) - oder Phenyl-C^-al- kyl-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe und
R4 eine C1.4-Alkyl- , C^-Alkoxy- oder C5_7-Cycloalkoxygruppe darstellen und
der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder di- substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Rx eine C6_18-Alkylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, C5_7-Cycloalkyl- , C5-7-Cycloalkyl-C1.3-alkyl-/ R4-CO-0- (HCR3) - oder Phenyl- C^-alkyl-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R4 eine C1-4-Alkyl-, C1_4-Alkoxy- oder C5_7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R eine C6.18-Alkylgruppe und
R2 eine C^g-Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe bedeuten, insbesondere diejenigen, in denen
R_ eine C6.18-Alkylgruppe und
R2 eine C1.4-Alkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende erwähnt :
(1) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Hexyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(2) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Octyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(3) (3S,5S) -5- [ [4 ' - (N-Decyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(4) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Dodecyloxycarbonylamidino) -4-biphe- nylyl] oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(5) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Tetradecyloxycarbonylamidino) -4-biphe- nylyl] oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(6) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Hexadecyloxycarbonylamidino) -4-biphe- nylyl] oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(7) (3S,5S) -5- [ [4 ' - (N-Hexyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(8) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Octyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon, (9) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Decyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(10) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Dodecyloxycarbonylamidino) -4-biphe- nylyl] oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(11) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Tetradecyloxycarbonylamidino) -4-biphe- nylyl] oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon und
(12) (3S,5S)-5-[[4'- (N-Hexadecyloxycarbonylamidino) -4-biphe- nylyl] oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon
sowie deren Tautomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß können die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden an und für sich bekannten Verfahren hergestellt werden :
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine C1.18-Alkyl- , C4.8-Cycloalkyl- , C3_7-Cycloalkyl- C^-alkyl-, R4-CO-0- (HCR3) - oder Phenyl-C1.3-alkyl-Gruppe darstellt :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0001
in der
Rx wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - R5 , (III)
in der R5 eine
Figure imgf000007_0001
, C4_e-Cycloalkyl- , C3_7-Cycloalkyl-C1_3-alkyl- , R4-CO-0- (HCR3) - oder Phenyl-C^-alkyl-Gruppe darstellt, wobei
R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind,
oder mit deren Formamidacetalen -
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Zx - R6 , (IV)
in der
R6 eine Cx.18-Alkyl- , C4.8-Cycloalkyl- , C3_7-Cycloalkyl-C1.3-alkyl- ,
R4-CO-0- (HCR3) - oder Phenyl -C^-alkyJ -Gruppe und
Zx eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-,
Brom- oder Iodatom, darstellen.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodi- imid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Carbonyldiimidazol- oder N,N' -Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen- stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat , N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen- chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl- formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine C6.18-Alkylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000008_0001
in der
R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-C0-0R! , (VI)
in der
R1 wie eingangs erwähnt definiert ist und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom, bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Aceton, Aceton/Wasser, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Toluol oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Kaliumcarbonat oder N-Ethyl-di- isopropylamin, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise- nach den in den Europäischen Offenlegungsschriften 0 483 667 und 0 567 966 beschriebenen Verfahren.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden .
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato- men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können .
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäu- re oder DibenzoylWeinsäure, Di-o-TolylWeinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder (- ) -Menthyloxycarbonyl- rest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht .
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen disubstituier- ten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So werden mit den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach oraler Gabe hohe und langanhaltende Plasmaspiegel von Fradafiban (BIBU 52) erzielt. Somit weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen. Die Plasmaspiegel von Fradifaban werden nach oraler Gabe der Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach an sich bekannten Methoden bestimmt (siehe Circulation 1997; 96: 1130-1138).
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel -I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arte- riosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 μg und 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 1 μg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, ADP-Rezeptorantagonisten, Clopidogrel, Ticlo- pidine, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Al- kylniträte wie Glycerintrinitrat , Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat , aktiviertes Protein C, Vitamin K-An- tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro- kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly- kol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispie] 1
(3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Octyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon
Zu 3 g (3S, 5S) -5- [ ( ' -Amidino-4-biphenylyl) oxymethyl] - 3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon-toluolsulfonat in 29 ml Aceton und 16 ml Wasser werden 2.06 g Kaliumcarbonat zugegeben. Nach Abkühlung auf 15°C werden 1.75 ml Chlorameisen- säureoctylester in 3 ml Aceton zugetropft . Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur werden 20 ml Wasser zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wäßrigem Aceton nachgewaschen und getrocknet . Ausbeute: 2.9 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: 136-138 °C Massenspektrum: (M+H) + = 538
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Hexyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon
(3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Decyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3- t (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon
(3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Dodecyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon
(3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Tetradecyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon
(3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Hexadecyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon
(3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Hexyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Octyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon
(3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Decyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon
(3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Dodecyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon
(3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Tetradecyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon
(3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Hexadecyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon
Bei spi l 2.
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. Beiapieil 1
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4 , 0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 4
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2 , o mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt .
Bei sp el 5.
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Disubstituierten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel
Figure imgf000017_0001
in der
R eine C6.18-Alkylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine
Figure imgf000017_0002
, C4.8-Cycloalkyl- , C3.7-Cycloalkyl-C1_3-alkyl-, R4-C0-0- (HCR3) - oder Phenyl- C^-alkyl-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1_4-Alkylgruppe und
R4 eine C1.4-Alkyl-, C1.4-Alkoxy- oder C5.7-Cycloalkoxygruppe darstellen und
der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder di- substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze .
2. Disubstituierten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Rx eine C6.1B-Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine
Figure imgf000018_0001
, Cs.7-Cycloalkyl- , Cg^-Cycloalkyl-C^-alkyl-, R4-CO-0- (HCR3) - oder Phenyl- C^-alkyl-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R4 eine C^-Alkyl- , C-^-Alkoxy- oder C5.7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze .
3. Disubstituierten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Rx eine C6.18-Alkylgruppe und
R2 eine
Figure imgf000018_0002
oder C5.7-Cycloalkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Disubstituierten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Rx eine C6_18-Alkylgruppe und
R2 eine C^-Alkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Folgende disubstituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(1) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Hexyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(2) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Octyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon, (3) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Decyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(4) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Dodecyloxycarbonylamidino) -4-biphe- nylyl] oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,-
(5) (3S,5S) -5- [ [4 ' - (N-Tetradecyloxycarbonylamidino) -4-biphe- nylyl] oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(6) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Hexadecyloxycarbonylamidino) -4-biphe- nylyl] oxymethyl] -3- [ (methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(7) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Hexyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(8) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Octyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(9) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Decyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(10) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Dodecyloxycarbonylamidino) -4-biphe- nylyl] oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon,
(11) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Tetradecyloxycarbonylamidino) -4-biphe- nylyl] oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon und
(12) (3S, 5S) -5- [ [4 ' - (N-Hexadecyloxycarbonylamidino) -4-biphe- nylyl] oxymethyl] -3- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinon
sowie deren Tautomere und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine
Figure imgf000020_0001
, C4.8-Cycloalkyl- , C3.7-Cycloalkyl- C^-alkyl-, R4-CO-0- (HCR3) - oder Phenyl-C^-alkyl-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000020_0002
in der
Rx wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - R5 , (III) in der
R5 eine C^jj-Alkyl- , C4.8-Cycloalkyl- , C3.7-Cycloalkyl-C1.3-alkyl- ,
R4-CO-0- (HCR3) - oder Phenyl-C^-alkyl-Gruppe darstellt, wobei
R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z, - R6 , (IV)
in der
R6 eine
Figure imgf000021_0001
, C4.8-Cycloalkyl- , C3.7-Cycloalkyl-C1.3-alkyl- ,
R4-CO-0- (HCR3) - oder Phenyl-C^-alkyl-Gruppe und
Zx eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rx eine C6.18-Alkylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000021_0002
in der
R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Zjj-CO-OR! , (VI)
in der
Rλ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und
Z2 eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
PCT/EP1999/007141 1998-09-30 1999-09-25 Disubstituierte pyrrolidinone, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie ihre herstellung Ceased WO2000018732A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU60875/99A AU6087599A (en) 1998-09-30 1999-09-25 Disubstituted pyrrolidinones, medicaments containing these compounds, their use and the production thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19844787.6 1998-09-30
DE19844787A DE19844787A1 (de) 1998-09-30 1998-09-30 Disubstituierte Pyrrolidinone, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie ihre Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2000018732A2 true WO2000018732A2 (de) 2000-04-06
WO2000018732A3 WO2000018732A3 (de) 2000-05-25

Family

ID=7882751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/007141 Ceased WO2000018732A2 (de) 1998-09-30 1999-09-25 Disubstituierte pyrrolidinone, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie ihre herstellung

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU6087599A (de)
DE (1) DE19844787A1 (de)
WO (1) WO2000018732A2 (de)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU6087599A (en) 2000-04-17
DE19844787A1 (de) 2000-04-13
WO2000018732A3 (de) 2000-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0567966B1 (de) Cyclische Iminoderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0370415B1 (de) Quinuclidine, ihre Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0207331B1 (de) Neue feste Formen von 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, diese Formen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69131627T2 (de) Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE69014351T2 (de) Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE3047142C2 (de) Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
EP0718287A2 (de) Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0574808A1 (de) Amidin-Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1176144B1 (de) Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
DE3232462A1 (de) 2-nitro-1,1-ethendiamine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP1259492A1 (de) Substituierte piperazinderivate als inhibitoren des mtp
EP0262395A2 (de) Sulfonamido-äthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD279238A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzocycloheptenderivaten
DE3503074A1 (de) Hydantoinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
EP1102746B1 (de) Substituierte phenylamidine mit antithrombotischer wirkung
EP0824515B1 (de) Substituierte phenylamidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO2000018732A2 (de) Disubstituierte pyrrolidinone, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie ihre herstellung
DE69707080T2 (de) Pyrrolidinonderivate und ihre Verwendung als antipsychotische Arzneimittel
DE3146867C2 (de)
WO2001053280A1 (de) Substituierte phenylamidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3828566A1 (de) Neue benzolsulfonamido-verbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1996002504A1 (de) 6-biphenyloxymethyl-4-carboxy-2-piperidinone, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3789411T2 (de) Dihydropyridin-5-phosphonsaure zyklische Ester.
DE2600557A1 (de) 4-aryl-3/4-amino/hydroxy-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2901476C3 (de) N-(Tetrazol-5-yl)-prostaglandin-carboxamide

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase