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WO2000015645A1 - Derives d'esters phosphoniques et leur procede de production - Google Patents

Derives d'esters phosphoniques et leur procede de production Download PDF

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Publication number
WO2000015645A1
WO2000015645A1 PCT/JP1999/004913 JP9904913W WO0015645A1 WO 2000015645 A1 WO2000015645 A1 WO 2000015645A1 JP 9904913 W JP9904913 W JP 9904913W WO 0015645 A1 WO0015645 A1 WO 0015645A1
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WO
WIPO (PCT)
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ring
optionally substituted
integer
carbon atoms
group
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1999/004913
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasushi Kono
Takayuki Sawada
Masahiro Nomura
Yukie Takahashi
Takeshi Tsubuki
Yasuhiko Sakoe
Kazuhiko Kuriyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU56485/99A priority Critical patent/AU5648599A/en
Publication of WO2000015645A1 publication Critical patent/WO2000015645A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a phosphonate derivative having an activity of inhibiting the binding between cell adhesion molecules and being useful as an immunosuppressant, an anti-inflammatory, an antiallergic, or a cancer metastasis inhibitor, and a method for producing the same.
  • adhesion between vascular endothelial cells and leukocytes is a very important process (Mebio, No. 5, Vol. 10 (1993)).
  • the main adhesion molecules on the vascular endothelial cell side involved in this adhesion include ICAM—
  • ICAM-1 and VCAM-1 adhesion to leukocytes via ICAM_1 and VCAM-1 which are expressed in large amounts in the long term is the strongest, and these two adhesion molecules play an important role even in actual various diseases It is said that. Therefore, I CAM-1 and V CAM—
  • adhesion molecules such as 1, chronic It is considered to be effective as a remedy for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, nephritis and knee osteoarthritis and allergic diseases such as chronic inflammatory diseases, asthma and dermatitis, and as a cancer metastasis inhibitor.
  • Cell adhesion inhibitors that have been reported up to now, so-called expression inhibitors that inhibit adhesion by suppressing the expression of adhesion molecules, and inhibit adhesion by inhibiting the binding between adhesion molecules It is classified as a so-called binding inhibitor.
  • Most of the cell adhesion inhibitors related to IC AM-1 and VC AM_1 are expression inhibitors (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 9-111, 689, 8-28, 156, and 8-8,156). 198,752, JP-A-7-304,667, JP-A-7-258,168), and binding inhibitors, such as antibodies and ligands of adhesion molecules. Except for macromolecules, only non-peptide low molecular weight compounds have been reported in J. Med.
  • Expression inhibitors often act on the intracellular signal transduction system, and may suppress functions other than expression of adhesion molecules. Unlike such expression suppressors, binding inhibitors only inhibit the binding between adhesion molecules, so they are considered to be excellent drugs in terms of safety, but they are still satisfactory It is not something.
  • the present invention provides excellent immunosuppressants, anti-inflammatory agents, and the like by providing a substance that inhibits an adhesion pathway mediated by ICAM-1 and VCAM-1 that plays a central role in cell adhesion molecules.
  • An object of the present invention is to provide an antiallergic agent and a cancer metastasis inhibitor. Disclosure of the invention
  • the present inventors inhibit the binding of human monocyte-like cell line (U933) to human umbilical vein-derived vascular endothelial cells (HUVEC) 24 hours after IL-11 stimulation.
  • U933 human monocyte-like cell line
  • VCAM human umbilical vein-derived vascular endothelial cells
  • a novel phosphonate ester derivative with a different structure from the known cell adhesion inhibitors is capable of binding between cells via ICAM1-1 and VCAM-1 without inhibiting the expression of adhesion molecules.
  • the inventors have found that the present invention inhibits the present invention and completed the present invention.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • W is a thiazole ring, an optionally substituted benzothiazolyl ring, a pyridothiazolyl ring, an optionally substituted pyridin ring, an optionally substituted quinoline ring, a substituted Optionally substituted pyridazine ring, optionally substituted phthalazine ring, optionally substituted quinoxaline ring, optionally substituted pyrimidine ring, optionally substituted quinazoline ring An optionally substituted chenobilimidine ring, an optionally substituted benzimidazole ring, an optionally substituted purine ring, and an optionally substituted indole ring, X Is
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the general formula (1) in the present invention include acids such as hydrochloride, hydrobromide, methanesulfonate, citrate and tartrate. Addition salts, and metal salts such as sodium salts and potassium salts.
  • the “lower alkyl group” such as a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group and a lower alkoxyphosphoryl group means, for example, a straight chain such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.
  • the compound represented by the general formula (1) is produced by condensing the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3). Can be.
  • W is a thiazolyl ring, an optionally substituted benzothiazolyl ring, a pyridothiazolyl ring, an optionally substituted pyridine ring, an optionally substituted quinoline ring, An optionally substituted pyridazine ring, an optionally substituted phthalazine ring, an optionally substituted quinoxaline ring, an optionally substituted pyrimidine ring, an optionally substituted quinazoline ring X represents an optionally substituted chenobilimidine ring, an optionally substituted benzimidazole ring, an optionally substituted purine ring, or an optionally substituted indole ring;
  • R 3 represents a hydroxy group or a halogen atom]
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxyl group, a lower alkoxyphosphoryl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • n is 0.
  • an acid halide in which R 3 in the formula (2) is a halogen atom methylene chloride and 1,4-dioxane are present in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine. And the like can be used as a solvent at 0 ° C. to room temperature.
  • R 3 in the formula (2) is a hydroxy group, it can be produced by a mixed acid anhydride method or an active ester method used in a usual peptide bond formation reaction, and preferably a condensing agent.
  • the method using is suitable. Reactions include dicyclohexyl carpoimide (DCC), diisopropyl carbodiimide (DIPC), diphenylphosphonyl azide (DPPA), getylphosphonyl cyanide (DEPC), 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl pill)
  • a condensing agent such as 1-carbodiimide (WSC), 4-dimethylaminoviridine (DMAP) may optionally be added as a catalyst and the reaction solvent used as a reaction solvent.
  • the reaction can be performed using tetrahydrofuran (THF), methylene chloride, dimethylsulfoxide (DMSO), or dimethylformamide (DMF) at a reaction temperature of 0
  • the reaction is carried out using methylene chloride, 1,4-dioxane or the like as a solvent in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine.
  • the reaction can be performed at 0 ° C. to room temperature.
  • R ; i in the formula (8) is a hydroxy group, it can be produced by a mixed acid anhydride method or an active ester method used in a general peptide bond formation reaction, and preferably by condensation. A method using an agent is suitable.
  • the reaction may be carried out in the presence of a condensing agent such as DCC; DIPC; DPPA, DEPC, WSC, etc., in some cases, by adding DMAP as a catalyst, and using THF, methylene chloride, DMSO, Using DMF, The reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C to room temperature.
  • a condensing agent such as DCC; DIPC; DPPA, DEPC, WSC, etc.
  • the compound represented by the above general formula (7) can be produced by the following synthetic route.
  • V represents an amino group or a nitro group
  • Y, Z, R ′, R 2 , and n are as described above.
  • the compound represented by the general formula (3) The compound can be produced by condensing a compound represented by the general formula (4) with a compound represented by the general formula (4).
  • R 3 in the formula (4) is a halogen atom
  • methylene chloride, 1,4-dioxane or the like is used as a solvent in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine. It can be performed at 0 ° C to room temperature.
  • R : 3 in the formula (4) is a hydroxy group, it can be produced by a mixed acid anhydride method or an active ester method used for a usual peptide bond formation reaction, and is preferably used. A method using a condensing agent is suitable.
  • the reaction may be carried out in the presence of a condensing agent such as DCC, DIPC, DPPA, DEPC; or WSC, in some cases, by adding DMAP as a catalyst, and using THF, methylene chloride, DMSO, DMF as the reaction solvent.
  • a condensing agent such as DCC, DIPC, DPPA, DEPC; or WSC
  • DMAP as a catalyst
  • THF methylene chloride
  • DMSO methylene chloride
  • DMF DMF
  • the compound can also be produced by reducing the compound represented by (6).
  • the reaction is carried out in a hydrogen atmosphere in the presence of Pd / C, Raney nickel, platinum oxide, etc., using methanol, ethanol, DMF, 1,4-dioxane, THF, etc. as a solvent, and heating from room temperature to room temperature. Can react.
  • the reaction can be carried out from room temperature to under heating using acetic acid, a mixed solution of ethanol and water, a mixture of THF and the like as a solvent in the presence of iron, zinc and tin tetrachloride.
  • R 1 is a carboxyl group A compound of the general formula (11)! I)
  • R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and W, X, Y, Z, R 2 and n are as described above]
  • the reaction is carried out using a solvent such as methanol, ethanol, DMSO, DMF, etc., and an aqueous solution of sodium hydroxide, an aqueous solution of potassium hydroxide, an aqueous solution of lithium hydroxide, etc., and the reaction temperature is adjusted.
  • a solvent such as methanol, ethanol, DMSO, DMF, etc.
  • the reaction temperature is adjusted.
  • the reaction can be performed at 0 ° C to room temperature.
  • the obtained thiourea (1.30 g ) was dissolved in THF (50 ml), 4-ethyl acetylacetate (5.00 g) and DMAP (0.05 g) were added, and the mixture was heated under reflux for 20 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained powder, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. did.
  • the obtained crystals were recrystallized from THF-isopropyl ether-isopropyl alcohol to give the desired product (0.60 g) as milky white needles.
  • WSC (0.86 g) was added to a DMF (20 ml) solution of 2-cyclopyridine pyridin-5-carboxylic acid (0.47 g) and ethyl 4-ethylaminocinnamate (() .63 g), and the mixture was brought to room temperature. And stirred for 8 hours. Water is added to the reaction solution, and the precipitated crystals are filtered. The crystals were taken out, washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order, and dried.
  • the desired product was obtained as a yellow powder by reacting with 5-ethylamine 1-phenylindole-12-carboxylic acid and ethyl 4-ethylaminocinnamate in the same manner as in Reference Example 92.
  • Reference example 9 4
  • Example 18 The compound of 50 (50 mg ) was added to a mixed solution of ethanol (1 ml) and a 1N aqueous sodium hydroxide solution ((.13 ml)), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was poured into water, adjusted to pH 3 with diluted hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was solidified by adding ethyl persulfate and isopropyl ether, and the precipitated crystals were collected by filtration.
  • the adhesion inhibition effect of the test compound is mainly It can be evaluated whether it is due to inhibition of molecule binding or suppression of expression of adhesion molecules.
  • Experimental example 1 Binding inhibition test of adhesion molecule
  • HUVEC suspended in M199 medium (for culture) containing 20% fetal serum and 1 ng / ml vascular endothelial cell growth factor (ECGF) was applied to a 96-well collagen-coated plate (flat bottom).
  • X 1 0 4 / Ueru not a One were seeded and cultured in 3 7 ° C, 5% C 0 2 below.
  • HUV ECs were washed twice with M199 medium (for washing) containing no fetal serum and ECGF.
  • HUVECs were washed three times with M199 medium for washing.
  • the test compound was dissolved in dimethylsulfoxide, and diluted 100-fold with M-99 medium for culture, and added at a concentration of 801 / well.
  • a fluorescence-labeled U933 cell suspension was added at a rate of 201 / well (final concentration of the test compound was 10 / well).
  • the HUVE C were suspended in M 1 9 9 culturing medium was inoculated by Ueru 9 6 well collagen Coat Topure preparative (flat bottom), were cultured in 3 7 ° C, 5% C 0 2 below. After culturing for about 24 hours, HUVEC was washed twice with M199 medium for washing. Test compound is dimethylsulfoxy The cells were dissolved in a culture medium and diluted 100-fold with M199 medium for culture, added at 801 / well, and cultured for 1 hour. Next, a culture medium containing IL-1? was added to the culture medium at a concentration of 20 ⁇ ⁇ / ⁇ , and cultured for 24 hours (final concentration of IL-11? Was 10 U / m1.
  • Adhesion percentage (%): Number of cells of test compound — '1
  • a female female rat (Japanese charles 'river'), 8 or 9 weeks old, was divided into 5 animals per group.
  • the rat was injected with .05 ml of 0.6 mg bacterium (Difco) killed in liquid paraffin intradermally into the foot of the right hind limb suspended in liquid paraffin.
  • the back was shaved with an electric hair clipper, and the skin thickness of the back (two places on the left and right) was measured using a dial thickness gauge (Ozaki Seisakusho).
  • the antigen solution 5 () 1 was injected intradermally into the skin thickness measurement part.
  • test compounds were 3% arabia gum aqueous solution (Example No. 18 2) containing () .5% ethanol and (). 1% Tween 20 ('No. 18%) or 3% arabia gum aqueous solution (Example No.
  • the control group received a solvent of the same composition as used for the preparation of the test compound.
  • the results are shown as the increase in skin thickness of the test compound relative to the increase in skin thickness in the control group. Expressed as a percentage of the weight. Table 5 shows the results
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) does not exhibit the effect of suppressing the expression of cell adhesion molecules such as ICAM-1 and VCAM-1 and inhibits the binding between cells mediated by these compounds. Inhibition and its efficacy were also observed in delayed type hypersensitivity reaction tests.

Landscapes

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Description

曰月 糸田 β ホスホン酸エステル誘導体及びその製造法
技術分野
本発明は、 細胞接着分子間の結合阻害活性を有し、 免疫抑制剤、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤、 癌転移抑制剤と して有用なホスホン酸 エステル誘導体及びそれらの製造法に関する。
背景技術
免疫反応や炎症反応において、 血管内皮細胞と白血球との接着は 極めて重要な過程を しめている （Mebio, No.5， Vol.lO, (1993) ) 。 こ の接着に関与する血管内皮細胞側の主な接着分子には、 I C AM—
1、 V C AM— 1、 E—セレクチン、 P—セレクチンなどが報告さ れており、 各接着分子の発現は炎症が惹起されてからの時間によつ て異なっている （診断と治療、 8 3卷、 1 1 6 4、 （ 1 9 9 5 ) 、 Springer Semin Immunopathol, Vol.11, 1 3, (1989), Cell, Vol.76, 301 (1994) ) 。 即ち、 炎症が惹起されてから 5〜 3 0分後 （即時） に発 現のピークを示し以後発現が低下するものと して P—セレクチンが、 また 2〜 6時間 （早期） で発現のピークを示し以後発現が低下する ものと しては E—セレクチン力 さらに 1 2〜4 8時間後 （晚期） に発現のピークを示すものと して I C AM— 1、 V CAM— 1があ る。 なかでも晚期に多量に発現する I C AM_ 1、 V C AM— 1 を 介した白血球との接着は最も強固であ り、 実際の各種疾患において も、 これら 2つの接着分子が ¾要な役割を果たしているとされてい る。 従って、 炎症時に中心的役割をなす I C AM— 1、 V C AM—
1 といった接着分子を介した接着を阻害することができれば、 慢性 関節リ ウマチ、 腎炎、 変形性膝関節炎などの自己免疫疾患や慢性炎 症性疾患、 喘息、 皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬、 癌転移抑 制剤と して有効であると考えられる。
現在までに報告されている細胞接着阻害剤は、 接着分子の発現を 抑制するこ とによ り接着を阻害するいわゆる発現抑制剤と、 接着分 子間の結合を阻害することによって接着を阻害するいわゆる結合阻 害剤とに分類される。 I C AM— 1や V C AM_ 1に関する細胞接 着抑制剤のほとんどは発現抑制剤であ り（特開平 9一 1 1 0 6 8 9、 特開平 8— 2 8 3 1 5 6、 特開平 8— 1 9 8 7 5 2、 特開平 7— 3 0 4 6 6 7、 特開平 7 _ 2 5 8 1 6 8 ) 、 結合阻害剤については、 接着分子の抗体やリガン ドのようなぺプチ ド性巨大分子を除けば、 唯一 J. Med. Chem., Vol.38, 1057 (1995) に非ぺプチ ド性低分子化合 物が報告されているにすぎない。 発現抑制剤は、 細胞内情報伝達系 に対して作用を示すこ とが多く、 接着分子発現以外の機能も抑制し て しまう こ とが考えられる。 このような発現抑制剤とは異な り、 結 合阻害剤は接着分子間の結合のみを阻害するこ とから、 安全性にお いても優れた薬物になり う ると考えられるが、 いまだ満足できるも のではない。
本発明は、細胞接着分子の中でも中心的役割をなす I CAM— 1、 V CAM— 1を介する接着経路を阻害する物質を提供することによつ て、 優れた免疫抑制剤、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤、 癌転移抑制剤 を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 ヒ ト単球様細胞株 （U 9 3 7 ) と I L一 1 ?刺激 2 4時間後のヒ ト臍帯静脈由来血管内皮細胞 （ H UV E C) との結 合を阻害する化合物について鋭意研究を重ねた結果、 これまでに知 られている細胞接着阻害剤とは構造を異にした新規なホスホン酸ェ ステル誘導体が、 接着分子の発現抑制作用を示すことなく I C AM 一 1、V C AM— 1 を介した細胞間の結合を阻害することを見出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は一般式 （ 1 )
山
Figure imgf000005_0001
[式中、 Wはチアゾール環、 置換されていてもよいべンゾチアゾ一 ル環、 ピリ ドチアゾ一ル環、 置換されていてもよいピリ ジン環、 置 換されていてもよいキノ リ ン環、 置換されていてもよいピリダジン 環、 置換されていてもよいフタラジン環、 置換されていてもよいキ ノ キサ リ ン環、 置換されていてもよいピリ ミ ジン環、 置換されてい てもよいキナゾリ ン環、置換されていてもよいチェノ ビリ ミ ジン環、 置換されていてもよいべンズィ ミダゾ一ル環、 置換されていてもよ いプリ ン環、 置換されていてもよいイ ン ドール環を、 Xは
- N H ( C H 2 ) m— （mは 0〜 2の整数を示す） 、 一 C O N H— を示すか、 Wと Yが直接結合してもよいこ とを示す。 Yは置換され ていてもよいベンゼン環、 置換されていてもよいナフタ レン環、 置 換されていてもよいピリ ジン環、置換されていてもよいキノ リ ン環、 ベンゾフラン環、 クマリ ン環、 クロマノ ン環、 クロマン環、 1 ,3— チアゾ一ル環を、 Zは— （ C H 2) q - ( qは 0〜 2の整数を示す） 一 C H = C H _、 一 〇 C H 2—'、 - 0 C ( C H；, ) 2 —、 一 S C H 2 - 一 S〇 C H 2 -、 — S 02 C H 2—、 — NH C O ( C H 2 ) r - ( r は 0〜 2の整数を示す） を、 R 1は水素原子、 炭素数 1〜 4の低級 アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 炭素数 1 〜 4の低級ァ ルコキシホスホリル基を、 R 2は炭素数 1 〜 4の低級アルキル基を、 nは 0〜 2の整数を示す] で表されるこ とを特徴どするホスホン酸 エステル誘導体及び薬理学的に許容しう る塩、 並びにそれらの少な く とも一種類以上を有効成分とする細胞接着仰制剤である。
本発明における一般式 （ 1 ) で表される化合物の薬理学的に許容 される塩には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 メタンスルホン酸塩、 クェ ン酸塩、 酒石酸塩のような酸付加塩、 及びナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム 塩等の金属塩が挙げられる。
また、 本発明の一般式 （ 1 ) において、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 低級アルコキシホスホリル基等の 「低級ァ ルキル基」 とは、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イ ソプロピル 等の直鎖も しくは分岐した炭素数 1〜 4の炭化水素を表し、 「置換 されていてもよいべンゾチアゾール環、 置換されていてもよいピリ ジン環、 置換されていてもよいキノ リ ン環、 置換されていてもよい ピリダジン環、 置換されていてもよいフタラジン環、 置換されてい てもよいキノキサリ ン環、 置換されていてもよいピリ ミ ジン環、 置 換されていてもよいキナゾリ ン環、 置換されていてもよいチェノ ビ リ ミ ジン環、 置換されていてもよいべンズイ ミダゾ一ル環、 置換さ れていてもよいプリ ン環、 置換されていてもよいイ ン ドール環、 置 換されていてもよいベンゼン環、 置換されていてもよいナフ夕 レン 環、 置換されていてもよいビリ ジン環」 とは環上の任意の位置に低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ト リ フルォロメチル基、 低級ァ ルコキシメチル基、 ジメチルァミ ノ基、 ジェチルァミ ノ基等の低級 ジアルキルアミ ノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィ ニル基、 低級アルキルスルフォニル基、 Cl、 Br、 I、 F等のハロゲン 原子、 ヒ ドロキシ基、 フエニル基、 ピぺリ ジン基、 ァセチルァミ ノ 基等の低級ァシルァミ ノ基、 ァセチル基、 ニ ト ロ基を有するものが 挙げられる。
本発明によれば、 上記一般式 （ 1 ) で表される化合物は、 一般式 ( 2 ) で表される化合物と一般式 （ 3 ) で表される化合物を縮合す るこ とによって製造することができる。
Figure imgf000007_0001
[式中、 Wはチアゾ一ル環、 置換されていてもよいべンゾチアゾ一 ル環、 ピリ ドチアゾ一ル環、 置換されていてもよいピリジン環、 置 換されていてもよいキノ リ ン環、 置換されていてもよいピリダジン 環、 置換されていてもよいフタラジン環、 置換されていてもよいキ ノキサリ ン環、 置換されていてもよいピリ ミ ジン環、 置換されてい てもよぃキナゾリ ン環、置換されていてもよいチェノ ビリ ミ ジン環、 置換されていてもよいべンズイ ミダゾール環、 置換されていてもよ いプリ ン環、 置換されていてもよいイ ン ドール環を、 Xは
- N H ( C H 2 ) m— (mは 0〜 2の整数を示す） 、 — C 0 N H— を示すか、 Wと Yが直接結合してもよいことを示す。 Yは置換され ていてもよいベンゼン環、 置換されていてもよいナフ夕 レン環、 置 換されていてもよいビリ ジン環、置換されていてもよいキノ リ ン環、 ベンゾフラン環、 クマリ ン環、 クロマノ ン環、 クロマン環、 1 ,3— チアゾ一ル環を、 Zは一 （ C H 2 ) q - ( qは 0〜 2の整数を示す） 、 一 C H= C H -、 一 0 C H 2 -、 一 0 C ( C H 3 ) 2 -、 — S C H 2 — S 0 C H 2 -、 一 S 02 C H '2 -、 - N H C 0 ( C H 2 ) r - ( r は 0〜 2の整数を示す） を、 R 3はヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子を 示す]
Figure imgf000008_0001
[R 1は水素原子、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシホスホリル基を、 R 2は炭素数 1〜 4の低級アルキル基を、 nは 0〜 2の整数を示す] 反応は、 式 （ 2 ) の R 3がハロゲン原子である酸ハライ ドの場合、 ト リェチルァミ ン、ピリ ジン等の有機塩基の存在下に塩化メチレン、 1，4—ジォキサン等を溶媒と して用い、 0°C〜室温下に行うことが できる。 また、 式 （ 2 ) の R 3がヒ ドロキシ基の場合、 通常のぺプ チ ド結合形成反応に用いられる混合酸無水物法や活性エステル法に よって製造することができ、 好ま しく は縮合剤を用いる方法が適し ている。 反応は、 ジシクロへキシルカルポジィ ミ ド （ D C C ) 、 ジ イ ソプロビルカルポジイ ミ ド （ D I P C ) 、 ジフエ二ルホスホニル アジ ド （ D P P A ) 、 ジェチルホスホニルシアニ ド （ D E P C ) 、 1 —ェチルー 3— （ 3—ジメチルアミ ノ ブ口ピル） 一カルボジイ ミ ド （WS C) 等の縮合剤の存在下、 場合によっては、 4ージメチル アミノ ビリジン （DMA P ) を触媒と して加え、 反応溶媒と しては テ トラヒ ドロフラン （T H F ) 、. 塩化メチレン、 ジメチルスルホキ シ ド （ D M S 0 ) 、 ジメチルホルムアミ ド （ D M F ) を用い、 反応 温度としては 0 °C〜室温下に行うことができる。
上記一般式 （ 1 ) で表される化合物の中、 Xがー C O NH—であ る化合物即ち、 一般式 （ 9 ) ' PO(OFt2)2 (9)
Figure imgf000009_0001
[式中、 W、 Y、 Z、 R R 2、 nは前述の通り ] で表される化合 物は、 一般式 （ 7 ) で表される化合物と一般式 （ 8 ) で表される化 合物を縮合することによつても製造することができる。
Figure imgf000009_0002
[式中、 Y、 Z、 R R 2、 nは前述の通り ]
Figure imgf000009_0003
[式中、 W、 R 3は前述の通り ]
反応は、 式 （ 8 ) の R 3がハロゲン原子である酸ハライ ドの場合、 ト リェチルァミ ン、ピリ ジン等の有機塩基の存在下に塩化メチレン、 1，4一ジォキサン等を溶媒と して用い、 0 °C〜室温下に行うことが できる。 また、 式 （ 8 ) の R ;iがヒ ドロキシ基の場合、 通常のぺブ チ ド結合形成反応に用いられる混合酸無水物法や活性エステル法に よって製造するこ とができ、 好ましくは縮合剤を用いる方法が適し ている。 反応は、 D C C；、 D I P C；、 D P P A、 D E P C、 W S C 等の縮合剤の存在下、 場合によっては、 DMA Pを触媒と して加え、 反応溶媒と しては T H F、 塩化メチレン、 DM S 0、 DM Fを用い、 反応温度と しては 0 °C〜室温下に行う ことができる。
上記一般式 （ 7 ) で表される化合物は、 以下に示す合成経路で製 造するこ とができる。
Figure imgf000010_0001
一般式 （ 4 ) の Vがァミ ノ基である場合は （ 3 ) との縮合による 方法と、 また一般式 （ 4 ) の Vがニ ト ロ基である場合は （ 3 ) との 縮合で得られる （ 5 ) 、 即ち一般式 （ 6 ) で表される化合物を、 引 続き還元する方法との 2つに分かれる。
上記反応経路において一般式 （ 5 )
{5)
Figure imgf000010_0002
[式中、 Vはァミ ノ基、 ニ ト ロ基を示し、 Y、 Z、 R '、 R 2、 nは 前述の通り ] で表される化合物は、 前記一般式 （ 3 ) で表される化 合物と一般式 （ 4 ) で表される化合物を縮合させることによって製 造するこ とができる。
(4)
Figure imgf000010_0003
[式中、 V、 Y、 Z、 R 3は前述の通り ]
反応は、 式 （ 4 ) の R 3がハロゲン原子である酸ハライ ドの場合、 卜 リエチルァミ ン、ピリジン等の有機塩基の存在下に塩化メチレン、 1，4一ジォキサン等を溶媒と して用い、 0°C〜室温下に行う ことが できる。 また、 式 （ 4 ) の R :3がヒ ドロキシ基の場合、 通常のぺプ チ ド結合形成反応に用いられる混合酸無水物法や活性エステル法に よって製造するこ とができ、 好ま しくは縮合剤を用いる方法が適し ている。 反応は、 D C C、 D I P C、 D P P A、 D E P C；、 W S C 等の縮合剤の存在下、 場合によっては、 DMA Pを触媒と して加え、 反応溶媒と しては T H F、 塩化メチレン、 DM S O、 DMFを用い、 反応温度と しては 0 °C〜室温下に行うことができる。
前記合成経路において一般式 （ 7 ) で表される化合物は、 一般式
( 6 ) で表される化合物を還元するこ とによつても製造するこ とが できる。
PO(OR2)2 (6)
Figure imgf000011_0001
[式中、 Y、 Z、 R R 2、 nは前述の通り ]
反応は、 水素雰囲気下、 P d/C、 ラネ一ニッケル、 酸化白金等 の存在下にメタノール、 エタノール、 DM F、 1，4一ジォキサン、 T H F等を溶媒と して用い、 室温から加熱下に反応させることがで きる。 また、 鉄、 亜鉛、 四塩化スズの存在下、 酢酸、 水一エタノー ル混液、 水一 T H F等を溶媒と して用い、 室温から加熱下に反応さ せることもできる。
前記一般式 （ 1 ) で表される化合物の中、 R 1がカルボキシル基 である化合物、 即ち一般式 （ 1 1 ) !I)
Figure imgf000012_0001
[式中、 W、 X、 Y、 Ζ、 R 2、 ηは前述の通り ] で表される化合 物は、 一般式 （ 1 0 ) で表される化合物を加水分解することによつ ても製造するこ とができる。
Figure imgf000012_0002
[式中、 R 4は炭素数 1〜 4の低級アルキル基を示し、 W、 X、 Y、 Z、 R 2、 nは前述の通り ]
反応は、 メタノール、 エタノール、 DM S 0、 DMF等の溶媒を 用い、 水酸化ナ ト リ ウム水溶液、 水酸化カ リ ウム水溶液、 水酸化リ チゥム水溶液等のアル力 リ水溶液を加え、 反応温度は限定されない が 0 °C〜室温下で行う ことができる。 発明を実施するための最良の形態
次に、 本発明を具体例によって説明するが、 これらの例によって 本発明が限定されるものではない。
アミ ノメチルホスホン酸ジェチル、 アミ ノエチルホスホン酸ジェ チル、 ァミ ノプロピルホスホン酸ジェチルは、 Org. Synth., 65， 119 (1987 、 Bull. Chem. Soc. Jpn., 45, 2531 (1972^ Helv. Chim. Acta, 75, 2545 (1 92)を、ァミノ（ジエトキシホスホリル）酢酸ェチルは Synthesis, 580 (1996)を、ァミノメチレンビスホスホン酸ジェチルは Syn. Commun., 26, 2037 (1996)を参考に合成した。 参考例 1 ·
4 一 （ベンゾチア —ル— 2 —ィル） アミ ノ ー 2 —クロ口安息香 酸
Figure imgf000013_0001
2 —クロ口べンゾチアゾ一ル （2.12g) 、 4 —アミ ノ ー 2 —クロ口 安息香酸ェチル （2.50g) の混合物を 1 4 0 °Cにて 3 0分間加熱撹拌 した。 冷後反応物をエタノールに溶解し、 水を加え析出した結晶を ろ取した。 4 一 （ベンゾチアゾ一ル一 2 —ィル） アミ ノ ー 2 —クロ 口安息香酸ェチルエステル （3.78g) を淡黄色粉末と して得た。 得ら れたエステル （1.28g) をエタノール （2()ml) に溶解し、 1 0 %水酸 化ナ ト リ ウム水溶液 （5ml) を加え、 1 時間加熱環流した。 冷後ェ タノ一ルを減圧留去し、 残渣に水を加えた後、 反応液を希塩酸で P H 3 と し析出した結晶をろ取した。 水洗、 乾燥後、 目的物 （ l.()5g) を無色粉末と して得た。 参考例 2
4 — [ (ベンゾチアゾ一ル 2 —ィ ル） ァ ミ ノ Ί フ エニルォキシ 酢酸 O 02H
Figure imgf000014_0001
2 —ク D口べンゾチアゾール （ 19.2g ) と 4 ーァ ミ ノ フエ二ルォキ シ酢酸ェチル （ 22. Og ) の 1 、 3 —ジメチル— 2 —イ ミダゾリ ジノ ン (300ml ) 溶液に、 ビリ ジニゥムパラ トルエンスルホン酸 （2.83g ) を 加え、 1 4 0 °Cにて 2時間撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （展開溶媒 n —へキサ ン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し得られた結晶をメタノールで洗 浄し、 4 — (ベンゾチアゾ一ル一 2 —ィル） ァミ ノ フエ二ルォキシ 酢酸ェチル （2 1 .5g ) を無色粉末と して得た。 得られたエステルを参 考例 1 と同様にアルカ リ加水分解し、目的物を無色粉末と して得た。 参考例 3— 8 9
参考例 1 〜 2 と同様にして、 クロル基ゃメチルチオ基を有する様 々なへテロ環化合物と各種アミ ン誘導体を反応させ、 表 1 に示した 化合物を合成した。
表 1
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
チォシアン酸アンモニゥム （3.80g) の T H F (100ml) 溶液に室 温撹拌下、 ベンゾイルク口ライ ド （7.00g) を加え、 その後 5分間加 熱還流した （ベンゾィルイ ソチオシァネー トの調製） 。 反応液に 2 —アミ ノー 6 —メチルベンゾチアゾ一ル （ 8.2()g) を加え、 さ らに 1 時間加熱 流した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加え析出した結 晶をろ取した。 結晶を熱エタノールで洗浄し、 目的物 （7.71g) を淡 黄色粉末と して得た。
2 ) 2 — [ ( 6 —メチルベンゾチアゾ一ルー 2 —ィル） ァミ ノ j— 1 3一チアゾールー 4 —酢酸ェチルエステル
Figure imgf000018_0001
上記のチォ尿素 （7.52g) 、 水酸化リチウム 1 水和物 （5.58g) を 水 （70ml) に溶解し、 2 0分間加熱還流した。 冷後、 反応液に希塩 酸を加え p H 1 と し、 ついでアンモニア水で p H 1 0 と し水浴上で 加温後放冷した。 析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルー T H F— D M F—イ ソプロピルエーテルより再結晶した。 N— ( 6 —メチルベ ンゾチアゾールー 2 —ィル） チォ尿素 （ 1.37g) を無色針状晶と して 得た。 得られたチォ尿素 （1.30g) を T H F (50ml) に溶解し、 4 — クロロアセ ト酢酸ェチル （5.00g) 、 D MA P (0.05g) を加え、 2 0時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粉末に飽和炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去 した。 得られた結晶を T H F—イソプロピルエーテル一イ ソプロピ ルアルコールから再結晶し、 目的物 （0.60g) を乳白色針状晶と して 得た。
3 ) 2 —| ( 6 —メチルベンゾチアゾ一ルー 2 _ィル） ァミ ノ】一 1 ， 3 —チア V—ル— 4 —酢酸
上記エステル体を参考例 1 と同様にアル力 リ加水分解し、 目的物 を無色粉末と して得た。 参考例 9 1
4 ' (ベンゾチアゾールー 2—ィル） 桂皮酸
Figure imgf000019_0001
1 ) 4 一 （ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアルデヒ ド
2 — ( p— ト リル） ベン Vチアゾ一ル （ 2.42g) 、 N—ブロモコハ ク酸ィ ミ ド （2.1()g) 、 過酸化ベンゾィル （0.10g) の四塩化炭素 （ 1 00ml) 溶液を 4時間加熱還流した。 冷後、 析出した結晶をろ去し、 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で洗浄後無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 粗 2 — '（ 4 一ブロモメチルフエ ニル） ベンゾチアゾール （3.31g) を無色粉末と して得た。 得られた ブロモ体 （3.04g) とへキサメチレンテ トラ ミ ン （2.80g) を酢酸一 水 （ 1 ： 1 ) の 5()ml 混液に溶解し、 1 0 0 °Cにて 2時間加熱撹拌 した。 ついで濃塩酸 2()ml を加え、 同温にてさ らに 1 5分間加熱撹 拌した & 冷後、 水を加え析出した結晶をろ取し、 よ く乾燥した。 得 られた結晶をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒 酢 酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 3 ) にて精製し、 目的物 （1.29g) を 無色粉末と して得た。
2 ) 4 ' 一 （ベンゾチアゾ一ル— 2—ィル） 桂皮酸
上記アルデヒ ド （ 1.29g) とエ トキシカルボニルメタンホスホン酸 ジェチル （ 1.46g) の D M S 0 ( 30ml)溶液を室温にて撹拌下、 6 0 % 水素化ナ ト リ ウム油性 （0.26g) を加えた。 その後、 同温にて 1 時間 撹拌した後、 水を加え析出した結晶をろ取した。 乾燥後、 得られた 結晶をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチ ル ： n—へキサン = 1 ： 3 ) にて精製し、 4 — (ベンゾチアゾ一ル — 2 —ィル） 桂皮酸ェチルエステル （1.55g) を黄色粉末と して得た, 得られたエステルを参考例 1 と同様にアル力 リ加水分解すると、 目 的物が黄色粉末と して得られた。 参考例 9 2
4 ' ― [ ( 2 _クロ口 ピ リ ジン一 5 —ィ ル） カルボニル] ァ ミ ノ 桂皮酸
Figure imgf000020_0001
2 _ク ロ 口 ピ リ ジン一 5 カルボン酸 （ 0.47g) と 4 ， 一ァ ミ ノ桂皮 酸ェチル （（).63g) の D M F (20ml) 溶液に、 W S C (0.86g) を加 え室温にて 8時間撹拌した。 反応液に水を加え、 析出した結晶をろ 取し、 水、、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水の順によ く結晶を洗 浄した後乾燥した。
4， - [ ( 2 —ク ロ口 ピリ ジン一 5 —ィ ル） カルボニル] ァミ ノ 桂皮酸ェチル （().95g) を黄色粉末と して得た。 得られた結晶を参考 例 1 と同様にアルカ リ加水分解し、 目的物を黄色粉末と して得た。 参考例 9 3
4， - [ ( 5 —クロロー 1 フ エ二ルイ ン ドール一 2 —ィル） カル ボニル] ァミ ノ桂皮酸
Figure imgf000021_0001
5 —ク ロ口一 1 —フ エニルイ ン ドール一 2 —カルボン酸と 4， 一 ァ ミ ノ桂皮酸ェチルを用い、 参考例 9 2 と同様に反応させ目的物を 黄色粉末と して得た。 参考例 9 4
4， - [ ( 6 メチルベンゾチアゾ一ルー 2 —ィル） カルボニル
] ァ ミ ノ桂皮酸
Figure imgf000021_0002
6 —メチルベンゾチアゾ一ル一 2 —カルボン酸と 4 ， ーァミ ノ桂 皮酸ェチルを用い、 参考例 9 2 と同様に反応させ目的物を黄色粉末 と して得た。 実施例 1
[ 4， 一 （ベンゾチアゾ一ルー 2 _ィル） シンナモイ ァミ ノ メ タ ンホスホン酸ジェチル
Figure imgf000022_0001
参考例 9 1 の化合物 （0.28g) とアミ ノメ夕ンホスホン酸ジェチル (0.25g)の D M F (3()ml)溶液に、 W S C (0.38g)、 D M A P (0.10g) を加え室温にて 1 0時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水、 希塩酸、 水、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (展開溶媒 塩化メチレン ： エタノール = 1 5 ： 1 ) にて精製し、 目的物 （0.30g) を無色粉末と して得た。 融点 182-183°C ( AcOEt- iPr2O)
元素分析値 （％) ： C 2 1 H 2 3 N 204 P S と して
C H N
計算値 ： 58.60 5.39 6.51
実測値 ： 58.81' 5.48 6.56 実施例 2 〜 2 0 2
参考例化合物と各種アミ ノホスホン酸エステルを用いて、 実施例 1 と同様に行い表 2 に示す化合物を得た。
Figure imgf000024_0001
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ei6tO/66dT/ 3d SWSl/00 OW 元素分析値 実施例 w 融点 （°C)
γ R1 (再結晶溶媒） 計算値/実測値
_
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元素分析値 実施例 w X Y 融点 ΓΟ 計算値ノ実測値
(再結晶溶媒） H . N
60
61
62
Figure imgf000027_0001
N C22H28N305PS2
63 NH -OCH2 H Et 158-159 51.85， 5.54, 8.25
SMe 51.64, 5.39, 8.18 N C22H26N3O5PS
64 H Et 176.5-177.0 55.57, 5.51， 8.84
OMe 55.60, 5.36, 8.76 N C23Hp8N305PS
65 H Et amorphous HRMS 489.1487
66
67
Figure imgf000027_0002
N C21H23CIN304PS
68 NH H Et 174.5-182.5 52.56, 4.83, 8.76
52.74, 5.03, 8.77
N C22H25CIN304PS,1/5H20
69 rsl NH " J ~ 1 H Et amorphous 53.1 1 , 5.15, 8.45
Figure imgf000027_0003
N C21H25FN305PS
77 NH -〇CH H Et amorphous HRMS 481 .1237
481.1247
C21H22N3OcPS , 4.83, 9.15
78 H r^ 一 H Et 159-160 54.90
54.62, 4.78, 9.15 Of ' 'PL' ' 8'8 (O2 !- dH丄) 13 H 2 .2 HO- HN ' T 96
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Figure imgf000034_0001
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98" 'Zl'9 'S8O9 9ει-9ει. 13 H L ^ HN 981 d^O"Ned"2H°¾ N J J1
(s$¾¾e¾a)
(a) ' ¾ 人 M fi≤l¾?m
€l6f0/66df/13d Sf9Sl/00 OW 実施例 2 0 3
[ 4 - ( 4一 ト リ フルォロメチルピ リ ミ ジン一 2—ィル） ァ ミ ノ
_ 2—メ トキシフエ二ル] ォキシァセチルァ ミ ノ （ジエ トキシホス ホリル） 酢酸
Figure imgf000035_0001
実施例 1 8 2の化合物 （50mg) をエタノール （1ml) 、 1 N_水 酸化ナ ト リ ウム水溶液 （().13ml) の混液に加え、 室温にて 1時間撹 拌した。 反応液を水にあけ希塩酸にて p H 3 と した後、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さに酔酸ェチルとイ ソプロ ピルエーテルを加えて固化し、 析出 した結晶をろ取した。 目的物
(29mg) を淡黄色粉末と して得た。
H RM S ： C 2„ H 2 5 F 3 N408 Pと して
計算値 ： 537.1362 実測値 ： 537.1338 実施例 2 0 4
( 4 ' ーァミ ノ シンナモィル） ァミ ノ メ タ ンホスホン酸ジェチル
N^PO(OEt)2 4， ~アミ ノ桂皮酸とァミ ノメタンホスホン酸ジェチルを用い、 実施例 1 と同様に反応させ目的物を黄色粉末と して得た。 融点 141 142°C ( AcOEt)。
元素分析値 （％) ： し H h 2 , N 2 0 4 P と して
C H N
： 53.84 6.78 8.97
実測値 ： 53.87 6.76 8.93 実施例 2 0 5
( 3， 一二ト ロシンナモイル アミ ノメタンホスホン酸ジェチル
Figure imgf000036_0001
3 ， ーァミ ノ桂皮酸とアミ ノ メタンホスホン酸ジェチルを用い、 実施例 1 と同様に反応させ目的物を無色粉末と して得た。 融点 176- 177°C ( AcOEt)。
元素分析値 （％) ： C H N 9 ◦ κ P と して
C H N
計算値 49.13 5 .60 8. 18
実測値 49.00 5 .62 8.05 実施例 2 0 6
[ 4， 一 （ 2 _メタ ンスルフ エニルピリ ミ ジン一 4 ィル） ァ ノ シンナモイル] ァ ミ ノ メ タ ンホスホン酸ジェチル
Figure imgf000037_0001
実施例 1 7 2の化合物 （0.44g) を D M F (5ml) 一塩化メチ レ ン (30ml) の混液に溶解し、 0。Cにて撹拌下、 3 0分かけてメ夕クロ 口過安息香酸 （0.19g) を加えた。 同温で 3時間撹拌後、 反応液に飽 和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 塩化メチ レ ンで抽出し、 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （展開 溶媒 塩化メチレン ： エタノール = 1 0 ： 1 ) にて精製し、 目的物 ( .39g) を淡黄色油状物と して得た。
H R M S ( F A B ) ： C H N ^ C^ P S と して
計算値 ： 453.1362 実測値 ： 453.1367 実施例 2 0 7〜 2 1 0
実施例 6 2、 6 3、 1 7 3、 を用い実施例 2 0 6 と同様に行い表 3 に示す化合物を合成した。
表 3
元素分析値 点 CO
実施例 w n R' 融
計算値/実測値 (再結晶溶媒) H. N
C20H28N4O5PS
1 H Et 油状物 HRMS 467.1518
207 MeOS人 Νベ (FAB) 467.1542
Figure imgf000037_0002
次に本発明化合物について、 有用性を裏付ける成績を実験例によ つて示す。
ヒ 卜血管内皮細胞と U 9 3 7細胞 （ヒ ト単球系細胞株） との接着に 対する試験化合物の阻害効果
ヒ ト臍^静脈由来血管内皮細胞 （H UV E C) をヒ トイ ンタ一口 ィキン一 1 ( I L— 1 ) で刺激するこ とによ り I CAM— 1、 V C AM— 1、 E L AM— 1等の接着分子の発現が誘導される。 刺激 2 4時間後では、 主に I C AM— 1、 V C AM— 1 の発現が認められ る (J. Immunol., 144, 2558 (1990), ibid., 149, 698 (1992))0 I L— 1 で 2 4時間刺激した HUV E Cを用いて細胞接着試験を行うことで、 I CAM- V C AM— 1 を介した接着反応を試験できる。 さ ら に、 試験化合物の添加時期を、 I L一 1 で H UV E Cを刺激する時 と、 H U V E Cと U 9 3 7 との接着時とに分けることにより、 試験 化合物の接着阻害作用が主に接着分子の結合阻害によるのか、 また は接着分子の発現抑制によるものであるか評価できる。 実験例 1 接着分子の結合阻害試験
2 0 %ゥシ胎児血清及び 1 O n g/m l血管内皮細胞増殖因子（ E C G F ) を含む M 1 9 9培地 （培養用） に浮遊した H U V E Cを、 9 6穴コラーゲンコー トプレー ト （平底） に 2 X 1 0 4 /ゥエルず つ播種し、 3 7 °C、 5 % C 02下で培養した。 約 2 4時間培養後、 ゥシ胎児血清及び E C G Fを含まない M 1 9 9培地 （洗浄用） で、 HUV E Cを 2回洗浄した。次に、 ヒ トイ ンターロイキン一
L - 1 ? ) を 1 0 U/m l含む培養用 M l 9 9培地で 2 4時間培養 した。 一方、 U 9 3 7細胞浮遊液 （ l x l 07/m l ) 1 m lあた りに I mM B C E C F— AM溶液 （和光純薬工業） を 1 0〃 1ず つ加え、 氷冷下で 1時間イ ンキュベー ト して蛍光標識した。 蛍光標 識 U 9.3 7細胞を、 リ ン酸緩衝生理食塩水 （ P B S (— ) ) で 2回 洗浄後、 1 0 %ゥシ胎児血清を含む R PM I— 1 640培地に浮遊 した （ l x l 07/m l ) 。 H UV E Cを洗浄用 M 1 9 9培地で 3 回洗浄した。 試験化合物をジメチルスルホキシ ドに溶解し、 さ らに 培養用 M ί 9 9培地で 1 0 0 0倍に希釈したものを 8 0 1 /ゥェ ルずつ添加した。 続いて蛍光標識 U 9 3 7細胞浮遊液を 2 0 1 / ゥエルずつ添加した （試験化合物の最終濃度 1 0 /Μ) 。 毎分 1 0 0 0回転、 室温、 1分間遠心後、 3 7 °C、 5 % C 02下で 3 0分間 培養した。 各ゥエルを、 P B S (-) 1 0 0 /i lで 2回洗浄して、 未接着細胞を除去した。 0. 1 %ドデシル硫酸ナ 卜 リ ウム水溶液を 1 0 0〃 1 /ゥエルずつ添加して、 細胞を可溶化した。 各ゥエルの 蛍光強度を測定し （Excitation 49()nm, Emission 53()nm) 、 検量線か ら接着した U 9 3 7細胞数を求めた。 下式に従って、 接着抑制率を 算出した。
接兼抑制率（¾) X100
Figure imgf000039_0001
結果を表 4に示す。 なお、 1 00 %を超える抑制率については 1 0 0 %と して示した。 実験例 2 接着分子の発現抑制試験
培養用 M 1 9 9培地に浮遊した HUVE Cを、 9 6穴コラーゲン コー トプレー ト （平底） に ゥエルずつ播種し、 3 7°C、 5 % C 02下で培養した。 約 2 4時間培養後、 洗浄用 M 1 9 9培地 で、 HUVE Cを 2回洗浄した。 試験化合物をジメチルスルホキシ ドに溶解し、 さらに培養用 M 1 9 9培地で 1 0 0 0倍に希釈したも のを 8 0 1/ゥエルずつ添加し、 1時間培養した。 次に、 I L— 1 ?を含む培養用 M l 9 9培地を 2 0〃 1 /ゥエルずつ添加し、 2 4時間培養した （ I L一 1 ?の最終濃度 1 0 U/m 1、 試験化合物 の最終濃 1 0 /M) 。 一方、 U 9 3 7細胞浮遊液 （ l x l 07/ m l ) 1 m 1あた り に 1 mM B C E C F— AM溶液 （和光純薬ェ 業） を 1 0 1ずつ加え、 氷冷下で 1時間イ ンキュベー ト して蛍光 標識した。 蛍光標識 U 9 3 7細胞を、 P B S (—） で 2回洗浄後、 1 ◦ %ゥシ胎児血清を含む R P M I— 1 6 4 0培地に浮遊した （ 1 X 1 0 7 /m 1 ) 。 H U V E Cを洗浄用 M 1 9 9培地で 3回洗浄し た後、 培養用 M 1 9 9培地を 8 0 1 /ゥエル及び蛍光標識 U 9 3 7細胞浮遊液を 2 0 // 1 /ゥエル添加した。 毎分 1 0 0 0回転、 室 温、 1分間遠心後、 3 7 °C、 5 % C 02下で 3 0分間培養した。 各 ゥエルを、 P B S (—） 1 0 0〃 1で 2回洗浄して、 未接着細胞を 除去した。 0. 1 % ドデシル硫酸ナ ト リ ウム水溶液を 1 0 0〃 1 / ゥエルずつ添加して、 細胞を可溶化した。 各ゥエルの蛍光強度を測 定し （Excitation 49()nm, Emission 530nm) 、 検量線から接着した U 9 3 7細胞数を求めた。 下式に従って、 接着抑制率を算出した。
接着調率 (%) ：に 試験化合物の接 胞数— ' 1 対照の接 X100
I P添加対照の接蕩細胞数— Iレ ip非添加対照の接羞細胞数
結果を表 4に示す 表 4 - 結合阻害抑制率 {%) 発現阻害抑制率 (%) 実施例番号 10μΜ 実施例番号 0μΜ
97 55 97 9
9 & 68 98 -5
99 69 99 -20
156 54 156 4
182 88 182 9
実験例 3 ラ ッ ト遅延型過敏反応試験
ルイ ス系雌性ラ ッ ト （日本チヤ一ルス ' リ バ一） 8 または 9週齢 を各群 5匹に分けた。 ラ ッ トの右後肢足躕部皮内に、 流動パラフ ィ ンに懸濁したマイ コバクテ リ ゥム · ブチ リ カム死菌 （ディ フコ） 0.6 mgバ).05 ml を注射した。 7 日後に、 電動バリカンで背部の毛を刈 り、 ダイヤルシックネスゲージ （尾崎製作所） を用いて、 背部の皮 膚厚 （左右 2ケ所） を測定した。 次に、 皮膚厚測定部に抗原液 5 () 1 を皮内注射した。 抗原液と しては、 200 g/ml となるようにマイ コ バクテリ ウム · プチリカム死菌を生理食塩水に懸濁させ、 毎分 3()0() 回転、 4°C、 U)分間遠心した上清を使用した。 抗原液注射 24時間後 に注射部位の皮膚厚を測定し、 皮膚厚増加量を求め、 左右 2ケ所の 平均を各個体のデータと した。 試験化合物は、 （).5 %エタノール及び (). 1 %ツイ一ン 2 0 を含む 3 %ァラ ビアゴム水溶液（実施例番号 1 8 2 ) 、'または 3 %ァラビアゴム水溶液（実施例番号 1 8 5 ) に懸濁し, マイ コバクテリ ゥム . ブチリカム死菌注射日から 7 日後まで、 1 日 1 回、 連日、 ラ ッ トの体重 l ()0gあた り （).5 ml ずつ経口投与した。 対 照群には、 試験化合物の調整に用いたのと同じ組成の溶媒を投与し た。 結果を、 対照群の皮膚厚増加量に対する試験化合物の皮府厚増 加量の百分率で表した。 結果を表 5に示す
表 5 遅延型過敏反応に対する効果 投与量
実施例番号 皮^庳増加量
n
(mg/kg/day,p.o. ) の百分率 （％)
182 30 5 66**
185 100 5 69"
p<0.01 で有意差有り
産業上の利用可能性
以上のように、 一般式 （ 1 ) で表される本発明化合物は、 I C A M— 1 、 V C A M - 1等の細胞接着分子の発現抑制作用を示すこ と な く、 これらが介する細胞間の結合を阻害し、 なおかつ遅延型過敏 反応試験においてもその有効性が認められた。

Claims

請求の範囲 般式 ( 1 )
Figure imgf000043_0001
[式中、 wはチアゾ一ル環、 置換されていてもよいべンゾチアゾー ル環、 ピリ ドチアゾール環、 置換されていてもよいピリ ジン環、 置 換されていてもよいキノ リ ン環、 置換されていても、よいピリダジン 環、 置換されていてもよいフタラジン璟、 置換されていてもよいキ ノキサリ ン環、 置換されていてもよいビリ ミ ジン環、 置換されてい てもよいキナゾリ ン環、置換されていてもよいチェノ ビリ ミ ジン環、 置換されていてもよいべンズィ ミダゾ一ル環、 置換されていてもよ いプリ ン環、 置換されていてもよいイ ン ドール環を、 Xは
- N H ( C H 2 ) m— （mは 0〜 2の整数を示す） 、 — C O N H— を示すか、 Wと Yが直接結合してもよいこ とを示す。 Yは置換され ていてもよいベンゼン環、 置換されていてもよいナフタ レン環、 置 換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいキノ リ ン環、 ベンゾフラ ン環、 クマ リ ン環、 クロマノ ン環、 ク ロマン環、 1，3 _ チアゾール環を、 Zは一 （ C H 2J q - ( qは 0〜 2の整数を示す） 、 一 C H二 C H -、 _ O C H 2 、 - 0 C ( C H 3 ) 2 -、 - S C H 2 - 一 S O C H 2—、 - S 02 C H 2 -、 一 N H C O ( C H 2 ) r - ( r は 0〜 2の整数を示す） を、 R 1は水素原子、 炭素数 1〜 4の低級 アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 4の低級ァ ルコキシホスホリル基を、 R 2は炭素数 1〜 4の低級アルキル基を、 nは 0〜 2の整数を示す] で表されることを特徴とするホスホン酸 エステル誘導体及び薬理学的に許容しう る塩
2 一） 1 式 ( 1 )
Figure imgf000044_0001
[式中、 wはチアゾール環、 置換されていてもよいべンゾチアゾー ル環、 ピリ ドチアゾール環、 置換されていてもよいピリ ジン環、 置 換されていてもよいキノ リ ン環、 置換されていてもよいピリダジン 環、 置換されていてもよいフタラジン環、 置換されていてもよいキ ノキサリ ン環、 置換されていてもよいピリ ミ ジン環、 置換されてい てもよいキナゾリ ン環、置換されていてもよいチェノ ビリ ミジン環、 置換されていてもよいべンズィ ミダゾ一ル環、 置換されていてもよ いプリ ン環、 置換されていてもよいイ ン ド一ル環を、 Xは
- N H ( C H 2 ) m— （mは 0〜 2の整数を示す） 、 一 C O N H—を 示すか、 Wと Yが直接結合してもよいこ とを示す。 Yは置換されて いてもよいベンゼン環、 置換されていてもよいナフタ レン環、 置換 されていてもよいピリ ジン環、 置換されていてもよいキノ リ ン環、 ベンゾフラン環、 クマ リ ン環、 クロマノ ン環、 クロマン環、 1，3— チアゾール環を、 Zは一 （ C H 2) q - ( qは 0〜 2の整数を示す） 、 一 C H二 C H -、 一 O C H 2 -、 一 O C ( C H 3 ) 2 、 _ S C H 2—、 — S O C H 2 —、 一 S〇 2 C H 2 —、 一 N H C O ( C H 2 ) r - ( は 0〜 2の整数を示す） を、 R 'は水素原子、 炭素数 1〜 4の低級アル コキシカルボニル基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 4の低級アルコキ シホスホリル基を、 R 2は炭素数 1〜 4の低級アルキル基を、 nは 0 〜 2の整数を示す] で表されることを特徴とするホスホン酸エステル 誘導体及び薬理学的に許容しうる塩の少なく とも一種類以上を有効成 分とする細胞接着抑制剤。
3. 一般式 （ 2 )
(2)
Figure imgf000045_0001
[式中、 wはチアゾ一ル環、 置換されていてもよいべンゾチアゾー ル環、 ピリ ドチアゾ一ル環、 置換されていてもよいピリ ジン環、 置 換されていてもよいキノ リ ン環、 置換されていてもよいピリダジン 環、 置換されていてもよいフタラジン環、 置換されていてもよいキ ノキサリ ン環、 置換されていてもよいピリ ミ ジン環、 置換されてい てもよぃキナゾリ ン環、 置換されていてもよいチェノ ビリ ミ ジン環 、 置換されていてもよいべンズイ ミダゾール環、 置換されていても よいプリ ン環、 置換されていてもよいイ ン ド一ル環を、 Xは
- N H ( C H 2 ) m— （mは 0〜 2の整数を示す） 、 一 C O N H— を示すか、 Wと Yが直接結合してもよいことを示す。 Yは置換され ていてもよいベンゼン環、 置換されていてもよいナフ夕 レン環、 置 換されていてもよいピリ ジン環、 置換されていてもよいキノ リ ン環、 ベンゾフラ ン環、 クマ リ ン環、 クロマノ ン環、 クロマン環、 1，3— チァゾ一ル環を、 Zは一 （ C H 2 ) q - ( qは 0〜 2の整数を示す） 、 一 C H二 C H -、 一 O C H 2 -、 - 0 C ( C H 3 ) 2 -、 一 S C H 2 - _ S O C H 2 -、 一 S 02 C H 2—、 - N II C 0 ( C H 2 ) r一 ( r は 0〜 2の整数を示す） を、 R 3はヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子を 示す] で表される化合物に一般式 （ 3 )
Figure imgf000046_0001
[式中、 R 1は水素原子、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシカルボ二 ル基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシホスホリル 基を、 R 2は炭素数 1〜 4の低級アルキル基を、 nは 0〜 2の整数 を示す]で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式（ 1 )
Figure imgf000046_0002
[式中、 W、 X、 Y、 Z、 R R 2、 nは前述の通り ] で表される 化合物の製造方法。
4. 一般式 （ 4 )
Figure imgf000046_0003
[式中、 Vはァミ ノ基、 ニ ト ロ基を、 Yは置換されていてもよいべ ンゼン環、 置換されていてもよいナフタ レン環、 置換されていても よいピリ ジン環、 置換されていてもよいキノ リ ン環、 ベンゾフラン 環、 クマリ ン環、 クロマノ ン環、 クロマン環、 1，3—チアゾール環 を、 Zは— （ C H 2 ) q— （ qは 0〜 2の整数を示す） 、
一 C H二 C H 、 _〇 C H 2 -'、 - 0 C ( C H；, ) 2 —、 一 S C H 2 - 一 S〇 C H 2 、 一 S 02 C H 2 、 — N H C O ( C H 2 ) r - ( r は 0〜 2の整数を示す） を、 R 3はヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子を 示す] 表される化合物に一般式 （ 3 )
Figure imgf000047_0001
[式中、 R 1は水素原子、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシカルボ二 ル基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシホスホリル 基を、 R 2は炭素数 1〜 4の低級アルキル基を、 nは 0〜 2の整数 を示す]で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式（ 5 ) PO(OR2)2 (5)
Figure imgf000047_0002
[式中、 V、 Υ、 Ζ、 R '、 R ηは前述の通り ] で表される化合 物の製造方法。
5 般式 （ 6 )
(6)
Figure imgf000047_0003
[式中、 Yは置換されていてもよいベンゼン環、 置換されていても よいナフ夕 レン環、 '置換されていてもよいビリ ジン環、 置換されて いてもよいキノ リ ン環、 ベンゾフラン環、 クマリ ン環、 クロマノ ン 環、 クロマン環、 1，3—チア V—ル環を、 Ζは一 （ C H 2) q - ( qは 0〜 2の整数を示す） 、 — C H二 C H— 、 — O C H 2—、 一 O C ( C H 3 ) 2 — 、 一 S C H 2 _、 — S O C H 2—、 一 S O、2 C H 2 — 、 — NH C O ( C H 2 ) r - ( rは 0〜 2の整数を 示す） を、 R 1は水素原子、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシカルボ ニル基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシホスホ リ ル基を、 R 2は炭素数 1〜 4の低級アルキル基を、 nは 0〜 2の整 数を示す ί で表される化合物を還元するこ とを特徴とする一般式
( 7 ) PO(OR2)2 (7)
H2
Figure imgf000048_0001
[式中、 γ、 ζ R R 2、 nは前述の通り ] で表される化合物の 製造方法。
6. 一般式 （ Ί )
(7)
Figure imgf000048_0002
[式中、 Yは置換されていてもよいベンゼン環、 置換されていても よいナフ夕 レン環、 置換されていてもよいピリ ジン環、 置換されて いてもよいキノ リ ン環、 ベンゾフラン環、 クマ リ ン環、 ク ロマノ ン 環、 クロマン環、 1，3—チアゾ一ル環を、 Zは— （ C H 2 ) q - ( q は 0〜 2の整数を示す） 、 — C H二 C H―、 _ 0 C H 2—、 一〇 C ( C H 3 ) 2—、 一 S C H 2 -、 — S 0 C H 2―、
一 S 02 C H 2 _、 — N H C 0'( C H 2) r - ( rは 0〜 2の整数を 示す） を、 R 'は水素原子、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシカルボ ニル基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシホスホリ ル基を、、 R 2は炭素数 1 〜 4の低級アルキル基を、 nは 0〜 2の整 数を示す] で表される化合物に一般式 （ 8 )
Figure imgf000049_0001
[式中、 wはチアゾール環、 置換されていてもよいべンゾチアゾー ル環、 ピリ ドチアゾール環、 置換されていてもよいピリ ジン環、 置 換されていてもよいキノ リ ン環、 置換されていてもよいピリダジン 環、 置換されていてもよいフタラジン環、 置換されていてもよいキ ノキサリ ン環、 置換されていてもよいピリ ミ ジン環、 置換されてい てもよぃキナゾリ ン環、置換されていてもよいチェノ ビリ ミ ジン環、 置換されていてもよいべンズィ ミダゾ一ル環、 置換されていてもよ いプリ ン環、 置換されていてもよいイ ン ドール環を、 R 3はヒ ドロ キシ基、 ハロゲン原子を示す] で表される化合物を反応させること を特徴とする一般式 （ 9 )
PO(OR2)2 (9 )
Figure imgf000049_0002
[式中、 W、 Y、 Z、 R R 2、 nは前述の通り ] で表される化合 物の製造方法。
7 . —般式 （ 1 0 )
Figure imgf000049_0003
[式中、 Wはチアゾ一ル環、 置換されていてもよいべンゾチアゾ一 ル環、 ピリ ドチアゾール環、 置換されていてもよいピリジン環、 置 換されていてもよいキノ リ ン環、 置換されていてもよいピリダジン 環、 置換されていてもよいフタラジン環、 置換されていてもよいキ ノキサリ ン環、 置換されていてもよいピリ ミ ジン環、 置換されてい てもよいキナゾリ ン環、置換されていてもよいチェノ ビリ ミ ジン環、 置換されていてもよいべンズィ ミダゾ一ル環、 置換されていてもよ いプリ ン環、 置換されていてもよいイ ン ドール環を、 Xは
— N H ( C H , ) m— （mは 0〜 2の整数を示す） 、 一 C O N H— を示すか、 Wと Yが直接結合してもよいこ とを示す。 Yは置換され ていてもよいベンゼン環、 置換されていてもよいナフタ レン環、 置 換されていてもよいピリ ジン環、 置換されていてもよいキノ リ ン環. ベンゾフラ ン環、 クマ リ ン環、 クロマノ ン環、 ク ロマン環、 1，3— チアゾール環を、 Zは— （ C H 2) q - ( qは 0〜 2の整数を示す） . — C H = .C H―、 _ O C H 2 -、 一 O C ( C H ., ) 2 -、 一 S C H 2 - — S O C H 2—、 — S 02 C H 2 -、 — N H C O ( C H 2 ) r一 ( r は 0〜 2の整数を示す） を、 R 2、 は同一または異なって炭素数
1〜 4の低級アルキル基を、 nは 0〜 2の整数を示す] で表される 化合物を加水分解するこ とを特徴とする一般式 （ 1 1 )
Figure imgf000050_0001
[式中、 X、 Y、 Z、 R 2、 nは前述の通り ] で表される化合物の 製造方法。 -
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