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WO2000012479A1 - 2-oxo-2h-chinolinderivate - Google Patents

2-oxo-2h-chinolinderivate Download PDF

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Publication number
WO2000012479A1
WO2000012479A1 PCT/EP1999/005315 EP9905315W WO0012479A1 WO 2000012479 A1 WO2000012479 A1 WO 2000012479A1 EP 9905315 W EP9905315 W EP 9905315W WO 0012479 A1 WO0012479 A1 WO 0012479A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
oxo
quinoline
amidino
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1999/005315
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Horst Juraszyk
Hanns Wurziger
Dieter Dorsch
Hans-Peter Buchstaller
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Soheila Anzali
Werner Mederski
Joachim Gante
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gante Helga
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Gante Helga
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CA002342230A priority Critical patent/CA2342230A1/en
Priority to EP99936606A priority patent/EP1107954A1/de
Priority to HK02102249.3A priority patent/HK1042478A1/zh
Priority to SK265-2001A priority patent/SK2652001A3/sk
Priority to BR9913140-4A priority patent/BR9913140A/pt
Priority to KR1020017002261A priority patent/KR20010072862A/ko
Priority to JP2000567512A priority patent/JP2002523494A/ja
Priority to PL99346045A priority patent/PL346045A1/xx
Priority to AU51641/99A priority patent/AU5164199A/en
Application filed by Gante Helga, Merck Patent GmbH filed Critical Gante Helga
Publication of WO2000012479A1 publication Critical patent/WO2000012479A1/de
Priority to NO20010996A priority patent/NO20010996L/no
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R, R 1 are each independently H, A, - (CH 2 ) m -R, - (CH 2 ) m -OA or - (CH 2 ) m -Ar,
  • R b H, A or NH 2l Ar unsubstituted or mono-, di- or triple by A, cycloalkyl with 3-6 C atoms, OH, OA, shark, CN, N0 2 , CF 3 , NH 2 , NHA, NA 2 , pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, benzyloxy, S0 2 NH 2 , S0 2 NHA, S0 2 NA 2 , - (CH 2 ) n -NH 2 , - (CH 2 ) n -NHA, - (CH 2 ) n -NA 2 , -0- (CH 2 ) n -NH 2 , -0- (CH 2 ) n -NHA, -0- (CH 2 ) ⁇ -NA 2 , -0- (CH 2 ) m -0- or R 5 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
  • X is absent, alkylene with 1-4 C atoms or carbonyl
  • Y is absent, NH, O or S
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pecto ⁇ s, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are known, for example, from EP 0 540 051 B1. Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic disorders are described, for example, in WO 97/08165. Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are known, for example, from WO 96/10022. Substituted N - [(aminoimino- methyl) phenylalkyl] azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679.
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is attributed to the inhibitory action against the activated coagulation protease, known under the name of factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases such as factor VIIa, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers, which after cross-linking make an elementary contribution to thrombus formation. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. An inhibition of thrombin can, however, in the
  • Inhibit thrombus formation involved fibrin formation.
  • the measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
  • the measurement of the inhibition of factor Xa can e.g. using the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • the coagulation factor Vlla initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of the Factor X to factor Xa. Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus the subsequent formation of thrombin.
  • the inhibition of the factor VIIa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a common method for measuring the inhibition of factor VIIa is e.g. by H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
  • Coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods. A suitable method is e.g. by J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for combating and preventing thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication intermediate .
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication intermediate .
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1 and their salts, characterized in that
  • Protective group sets free amino group, or
  • A means alkyl, is linear or branched, and has 1 to 6, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore
  • Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene or butylene, furthermore branched alkyl cycles.
  • COA is acyl and preferably means formyl, acetyl, propionyl, but also butyryl, pentanoyl or hexanoyl.
  • R denotes H, A, - (CH 2 ) m -R 4 , - (CH 2 ) m -OA or - (CH 2 ) m -Ar, preferably H, A,
  • R denotes H, A, - (CH 2 ) m -R 4 , - (CH 2 ) m -OA or - (CH 2 ) m -Ar, preferably H, A, -CH 2 -R 4 or R 4 , in particular R 1 preferably denotes H, A, -CH 2 -COOA, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CONH 2 , COOH or COOA, very particularly preferably H, A or COOH.
  • R 2 preferably denotes Ar, particularly preferably phenyl substituted simply by R 5 , very particularly preferably phenyl substituted simply by amidino.
  • R 3 is Ar, preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OA, shark, CN, CF 3 or unsubstituted or mono- or disubstituted by cycloalkyl with 3-6 C atoms, OH, NH 2 , NHA, NA 2 , pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, benzyloxy, S0 2 NH 2l S0 2 NHA, S0 2 NA 2 , - (CH 2 ) n -NH 2 , - (CH 2 ) n -NHA , - (CH 2 ) n -NA 2 , -0- (CH 2 ) n -NH 2 , -O- (CH 2 ) n -NHA, -0- (CH 2 ) n -NA 2 , or R 5 substituted Phenyl, benzodioxol-5-yl, naphthyl or bi
  • Preferred substituents for biphenyl are amidino, fluorine, S0 2 NH 2 or S0 2 NHA.
  • Ar means unsubstituted or mono-, di- or triple by A, cycloalkyl with 3-6 C atoms, OH, OA, shark, CN, N0 2 , CF 3 , NH 2 , NHA, NA 2 , pyrrolidin-1-yl , Piperidin-1-yl, benzyloxy, S0 2 NH 2 , S0 2 NHA, S0 2 NA 2 , phenylsulfonamido, - (CH 2 ) n -NH 2 , - (CH 2 ) n -NHA, - (CH 2 ) n -NA 2 , -0- (CH 2 ) n -
  • Ar preferably denotes unsubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, further preferably e.g. by A, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, cyan, nitro, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidin-1-yl , Piperidin-1-yl, benzyloxy, sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, aminomethyl,
  • Ar therefore preferably means, for example, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p- (N, N -Dimethylamin
  • R 4 preferably means, for example, COOH, COOA or CONH 2 .
  • X is preferably absent, for example, carbonyl or alkylene, especially methylene or -CH (CH 3 ) -.
  • Y is preferably O.
  • n is preferably 0 or 1, and also 2 or 3.
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms. Accordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ih, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 1 is H, A, -CH 2 -COOA, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CONH 2 , COOH or COOA; in Ic RH, A, -CH 2 -COOA, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CONH 2 ,
  • R 2 is simply phenyl substituted by R 5 ; in Id RH, A, -CH 2 -COOA, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CONH 2 ,
  • R 3 is simply substituted by CN or R 5 phenyl or
  • R 3 is simply substituted by CN or R 5 phenyl or
  • R 3 is simply substituted by CN or R 5 phenyl or
  • n 0 or 1; in Ig RH, A, -CH 2 -COOA, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CONH 2 ,
  • R 3 is simply substituted by CN or R 5 phenyl or
  • n 0 or 1
  • X is absent, alkylene or carbonyl
  • Y is absent or O; RH, A, -CH 2 -COOA, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CONH 2 ,
  • R 2 is phenyl which is simply substituted by R 5 ,
  • R 3 is simply substituted by CN or R 5 phenyl or naphthyl, once or twice by R 5 , S0 2 NH 2 , S0 2 NHA or
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Compounds of formula I can preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H- Atoms which are connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protective group and / or those which replace an H- Atoms of a hydroxyl group carry a hydroxyl protective group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group.
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • the amidino group can be released from its oxadiazole derivative, for example, by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. Raney nickel) can be split off.
  • a catalyst e.g. Raney nickel
  • Suitable solvents are those specified below, in particular alcohols such as methanol or ethanol, organic acids such as acetic acid or propionic acid or mixtures thereof.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° (room temperature) and 1-10 bar.
  • the introduction of the oxadiazole group succeeds e.g. by reaction of the cyan compounds with hydroxylamine and reaction with phosgene, dialkyl carbonate, chloroformate, N, N'-carbonyldiimidazole or acetic anhydride.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule is. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbo- benzoxy "), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups mentioned above, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred. Examples of hydroxy protecting groups include Benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15 -30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can, for. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. well on 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
  • Trichlorethylene 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, trifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DM
  • the conversion of a cyano group into an amidino group takes place by reaction with, for example, hydroxylamine and subsequent reduction of the N- Hydroxyamidine with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pd / C.
  • ammonia can also be added to a nitrile.
  • the addition is preferably carried out in several stages by, in a manner known per se, a) converting the nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted into the corresponding S-alkylimidothioester using an alkylating agent, for example CH 3 I, which in turn contains NH 3 reacts to the amidine, b) the nitrile is converted to the corresponding imidoester with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl, and treated with ammonia, or c) the nitrile is reacted with lithium bis (trimethylsilyl) amide and the product then hydrolyzed.
  • an alkylating agent for example CH 3 I
  • R (R), R 1 , R 2 and / or R 3 is converted into one or more R, R 1 , R 2 , and / or R 3 , for example by acylating an amino group or nitro groups (e.g. by Hydrogenation on Raney nickel or Pd carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol) reduced to amino groups.
  • acylating an amino group or nitro groups e.g. by Hydrogenation on Raney nickel or Pd carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol
  • Esters can e.g. are saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • an acid for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • So inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polycarbonate, sulfonic or Sulfuric acids, e.g.
  • compounds of formula I with bases can be added to the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or to the corresponding ones
  • physiologically harmless organic bases e.g. Ethanolamine can be used.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention can differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical measures known to the person skilled in the art or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyl tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids. Chromatographic separation of enantiomers with the aid of an optically active separating agent (for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel) is also advantageous.
  • Suitable solvents are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in a ratio of 82: 15: 3.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions for parenteral use, wise oily or aqueous solutions, also suspensions, emulsions or implants, for topical application of ointments, creams or powders.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used in the control and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dose is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination and combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • Fluoro-4-nitrobenzene with tetrabutylammonium fluoride in THF is obtained analogously to Synthesis 1988, 378-379, the compound 3- (4-nitrophenoxy) benzonitrile ("AB"), mp 113-114 °. 90.4 g of sodium hydrogen carbonate and 350 ml are added to a suspension of 78.4 g of "AB” and 68.0 g of hydroxylammonium chloride in 1 L of methanol
  • amidine derivatives are obtained analogously by hydrogenation with Raney nickel
  • carboxylic acid esters can first be alkylated, then hydrogenated to the amidino derivatives and finally saponified.
  • Example 7 The other compounds mentioned in Example 7 are also obtained analogously.
  • Sulfuric acid is obtained from 1-acetoxy-3-methyl-4-nitro-benzene. Subsequent bromination with NBS under irradiation gives 1-acetoxy-3-dibromomethyl-4-nitro-benzene, mp 130-131 °, El 353.
  • 3-Formyl-4 is obtained by reaction with sodium formate in water and ethanol -nitro-phenol, mp 145-146 °, El 167, which by reaction with benzyl bromide with potassium carbonate addition in DMF in 1-benzyloxy-3-formyl-4-nitro-benzene, mp 120-121 °, El 257 is converted.
  • the regioisomeric carboxylic acid derivatives (3-carboxy -...) from Example 3 are obtained as follows: a) By reacting 4-methyl-3-nitro-phenol with acetic anhydride and sulfuric acid, 1-acetoxy-4-methyl-3-nitro-benzene is obtained. Subsequent bromination with NBS under irradiation gives 1-acetoxy-4-dibromomethyl-3-nitro-benzene.
  • the regioisomeric 7-isomers are obtained analogously starting from 3-methyl-4-nitro-phenol.
  • Example 16 Analogously to Example 4, the compound 1- (7-cyano-naphthalin-2-ylmethyl) -7- (3-cyano-phenoxy] -3-ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-quinoline, mp. 183.5 ° and therefrom 1- [7- (N-hydroxyamidino) - naphthalen-2-ylmethyl] -7- [3- (N-hydroxyamidino) phenoxy] -3-carboxy-2-oxo-2H-quinoline, mp .> 300 °.
  • Example 16 Example 16
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I), worin X, Y, R, R?1, R2, R3¿ und n die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

2-Oxo-2rY-ch.nolindeιϊvate
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
worin R, R1 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)m-R , -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar,
Figure imgf000003_0002
RJ Ar, R4 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder
C(=NH)-NH2,
Rü unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes
-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=0)-N=C(NH2)2,
Figure imgf000003_0003
Rb H, A oder NH2l Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hai, CN, N02, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, S02NH2, S02NHA, S02NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -0-(CH2)n-NH2, -0-(CH2)n-NHA, -0-(CH2)π-NA2, -0-(CH2)m-0- oder R5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X fehlt, Alkylen mit 1-4 C-Atomen oder Carbonyl, Y fehlt, NH, O oder S,
Hai F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3 bedeutet,
sowie deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra- cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent- Zündungen, Apoplexie, Angina pectoπs, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 be- schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoimino- methyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä- ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro- thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er- krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die
Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex- trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird. Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal ofBiolo- gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo- plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in- termittens.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz- olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle
Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1 , R2 und/oder R3 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ii) eine Nitrogruppe reduziert,
iii) eine Aminogruppe acyliert,
iv) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe
und/oder
c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. Ar, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, X, Y, R1, R2, R3 und n die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cy- clohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen, ferner verzweigtes Alyklen.
COA ist Acyl und bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R bedeutet H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar, bevorzugt H, A,
- -CCHH22--RR44 ooddeerr RR44,, iinnssbbeessoonnddeerree bbeevvoorrzzuuggtt bbeeddeeiutet R H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA.
R bedeutet H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar, bevorzugt H, A, -CH2-R4 oder R4, insbesondere bevorzugt bedeutet R1 H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA, ganz besonders bevorzugt H, A oder COOH.
R2 bedeutet vorzugsweise Ar, besonders bevorzugt einfach durch R5 sub- stituiertes Phenyl, ganz besonders bevorzugt einfach durch Amidino substituiertes Phenyl.
R3 bedeutet Ar, vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, Hai, CN, CF3 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, S02NH2l S02NHA, S02NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -0-(CH2)n-NH2, -O- (CH2)n-NHA, -0-(CH2)n-NA2, oder R5 substituiertes Phenyl, Benzodioxol-5- yl, Naphthyl oder Biphenyl, wobei einfach durch Amidino substituiertes Naphthyl oder Biphenyl bevorzugt ist. Bevorzugte Substituenten für Biphenyl sind Amidino, Fluor, S02NH2 oder S02NHA. Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hai, CN, N02, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, S02NH2, S02NHA, S02NA2, Phe- nylsulfonamido, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -0-(CH2)n-
NH2, -0-(CH2)n-NHA, -0-(CH2)n-NA2, -0-(CH2)m-0- oder R5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphen- y|, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Aminomethyl,
Aminoethyl, N-Methylaminomethyl, N-Ethylaminomethyl, N,N-Dimethyl- aminomethyl, Aminomethyloxy, Aminoethyloxy oder R5 mono-, di- oder tri- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, ferner Benzodioxolyl.
Ar bedeutet daher bevorzugt z.B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl- phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitro- phenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethyiamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chiorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-Amidinophenyl, 7- Amidino-2-naphthyl, 3-Fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 3-Fluor-2'-N-tert.- butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-N-tert.-Butyl- sulfamoyl-biphenyl-4-yl, o-, m- oder p-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder p-(Piperidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder p-{5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)}- phenyl, 7-{5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-naphth-2-yl, o-, m- oder p-{5- Oxo-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-phenyl, 7-{5-Oxo-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)}- naphth-2-yl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluor- phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3- chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2- Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3- Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl,
2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6- Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5- Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methyl- phenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
R4 bedeutet vorzugsweise z.B. COOH, COOA oder CONH2.
R5 bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -C(=0)-N=C(NH2)2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann,
Figure imgf000010_0001
ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes -C(=NH)-NH2 oder
Figure imgf000010_0002
X bedeutet vorzugsweise z.B. fehlt, Carbonyl oder Alkylen, insbesondere Methylen oder -CH(CH3)-. Y bedeutet vorzugsweise O.
m bedeutet vorzugsweise 0 oder 1 , ferner auch 2. n bedeutet vorzugsweise 0 oder 1 , ferner auch 2 oder 3.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA bedeutet; in lb R H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1 H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA, bedeutet; in Ic R H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2,
COOH oder COOA,
R1 H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2,
COOH oder COOA,
R2 einfach durch R5 substituiertes Phenyl, bedeutet; in Id R H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2,
COOH oder COOA, R1 H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2,
COOH oder COOA, R2 einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3 einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder
Naphthyl, ein- oder zweifach durch R5, S02NH2, S02NHA oder F substituiertes Biphenyl, bedeutet; in le R H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2,
COOH oder COOA, R1 H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2,
COOH oder COOA, R2 einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3 einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder
Naphthyl, ein- oder zweifach durch R5, S02NH2, S02NHA oder F substituiertes Biphenyl,
R5 -C(=NH)-NH2 oder
Figure imgf000012_0001
bedeutet; in If R H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2,
COOH oder COOA, R1 H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2,
COOH oder COOA, R2 einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3 einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder
Naphthyl, ein- oder zweifach durch R5, S02NH2, S02NHA oder
F substituiertes Biphenyl, R5 -C(=NH)-NH2 oder
Figure imgf000012_0002
n 0 oder 1 bedeutet; in Ig R H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2,
COOH oder COOA, R1 H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2,
COOH oder COOA, R2 einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3 einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder
Naphthyl, ein- oder zweifach durch R5, S02NH2, S02NHA oder
F substituiertes Biphenyl,
R3 - -CC((==NNHH))--NNHH:2 oder
Figure imgf000013_0001
n 0 oder 1 , X fehlt, Alkylen oder Carbonyl,
Y fehlt oder O bedeutet; R H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2,
COOH oder COOA, R1 H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2,
COOH oder COOA,
R2 einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3 einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl, ein- oder zweifach durch R5, S02NH2, S02NHA oder
F substituiertes Biphenyl,
R5 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder
Figure imgf000013_0002
n 0 oder 1 ,
X fehlt,
Y O bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma- chen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an- stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN- Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entspre- chen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Et- hanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z.B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla- carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan- hydrid.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- Setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral- koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben- zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl- oxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben- zyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p-
Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu- ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli- chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur). Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha- nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha- noI/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben- zol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso- propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethyl- glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyisulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Amei- sensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro- benzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (z.B. Ar = einfach durch C(=NH)-NH2 substituiertes Phenyl) kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkyiierungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl- imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver- bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere
Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2, und/oder R3 umwandelt, z.B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd- Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Ami- nogruppen reduziert.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und
+30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom- men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disuifonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins- besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden
Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden. Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat- polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, Vorzugs- weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabiiisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero- se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla- stie und Claudicatio intermittens verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do- sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit- punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla- cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethyla- cetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ Beispiel 1
Durch Umsetzung von 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-benzonitril und 1-
Fluor-4-nitrobenzol mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF erhält man analog Synthesis 1988, 378-379 die Verbindung 3-(4-Nitrophenoxy)- benzonitril ("AB"), F. 113-114°. Zu einer Suspension von 78,4 g "AB" und 68,0 g Hydroxylammoniumchlo- rid in 1 L Methanol gibt man 90,4 g Natriumhydrogencarbonat und 350 mL
Wasser. Unter Rühren wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und die ausgefallenen Kristalle abgetrennt. Nach dem Trocknen erhält man 87,5 g hellgelbe nadeiförmige Kristalle 3-(4-Nitrophenoxy)-N-hydroxy-benzamidin ("B"), F. 176-177°, El 273. Eine Lösung von 87,5 g "B" in 250 mL Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eiswasser, arbeitet den Niederschlag wie üblich auf und erhält 76,8 g 5-Methyl-3-[3-(4- nitro-phenoxy)-phenyl]-[1 ,2,4]-oxadiazol ("C"), F. 134-135°, El 297. Eine Lösung von 58,3 g "C" in 500 mL 1 ,4-Dioxan wird auf 80° erhitzt. Dann gibt man 97,1 g Natriumsulfidoctahydrat in 500 mL Wasser dazu (Yang-i Lin et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 1273). Nach 2 Stunden Rühren arbeitet man wie üblich auf und erhält 50,6 g 5-Methyl-3-[3-(4- amino-phenoxy)-phenyl]-[1 ,2,4]-oxadiazol ("D"), F. 88-89°, El 267. Zu einer Lösung von 14,4 g "D" in 130 mL Xylol tropft man bei 120° 7,1 mL 2,2,6-Trimethyl-1 ,3-dioxin-4-on und rührt 3 Stunden nach. Nach dem Abkühlen arbeitet man wie üblich auf und erhält 16,5 g N-{4-[3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-phenyl}-3-oxo-butyramid ("E"), F. 104-105°, El 351 ,
Figure imgf000022_0001
Eine Lösung von 8,2 g "E" in 23 mL konz. Schwefelsäure wird 3 Stunden bei 80° gerührt. Nach dem Abkühlen erhält man nach üblicher Aufarbei- tung 7,1 g 6-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo- 2H-chinolin ("F"), F. 234-235°, El 333,
Figure imgf000023_0001
Eine Lösung von 2,0 g "F" in 50 mL DMF wird zuerst mit 0,81 g Kalium- tertiärbutylat und anschließend mit 2,28 g 3-(3-Bromomethylphenyl)-5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol versetzt und 2 Stunden nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man neben 0,7 g O-Alkylierungsprodukt 1 ,66 g 1 -[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin ("G"), F. 167-168°, FAB 506,
Figure imgf000023_0002
Analog erhält man durch Umsetzung von "F"
mit 3-(2-Bromomethyl-naphthalin-7-yl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol
1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, F. 103- 104°;
mit 3-(4-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol
1 -[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, F. 204-205°. Beispiel 2
Eine Lösung von 0,37 g "G" in 30 mL Methanol wird mit 1 Tropfen Essigsäure und wasserfeuchtem Raney-Nickel versetzt und 24 Stunden über einer H2-Atmosphäre gerührt. Nach Entfernung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung erhält man 0,12 g 1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino- phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, FAB 426
Figure imgf000024_0001
Analog erhält man durch Hydrierung mit Raney-Nickel die nachstehenden Amidinderivate
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl- 2-oxo-2H-chinolin, F. 281-282°, FAB 476;
1-(4-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H- chinolin, F. 141-145°, FAB 426.
Beispiel 3
Eine Lösung von "F" in Methanol wird mit 2 eq. N-Bromsuccinimid und Benzoylperoxid versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 6-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenoxy]-4-dibrommethyl-2-oxo-2H-chinolin.
Die Verbindung wird anschließend mit Natriumformiat umgesetzt und anschließend nach bekannter Methode zu 6-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2/-/-chinolin ("H") oxidiert.
Durch Umsetzung von "H" erhält man analog Beispiel 1 it 3-(3-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol ("1"), mit 3-(2-Bromomethyl-naphthalin-7-yl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol ("2"), mit 3-(4-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol ("3"), mit 3-(4'-Bromomethyl-biphenyl-2-yl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol ("4")
neben den O-Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1 -[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyi]-6-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2/-/-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H- chinolin,
1 -[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[2-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-biphenyl-4'-yimethyl]-6-[3-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H- chinolin,
aus denen durch übliche Esterverseifung die nachstehenden Carbonsäurederivate erhalten werden
1 -[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2/-/-chinolin, 1 -[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1 -[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[2-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-biphenyl-4'-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden Amidinoderivate
1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2/-/- chinolin, 1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4- carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin, 1-(2-Amidino-biphenyl-4'-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-
2-oxo-2H-chinolin.
Alternativ können die Carbonsäureester zuerst alkyliert, danach zu den Amidinodehvaten hydriert und schließlich verseift werden.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0,425 mol 4-Methyl-3-nitro-phenol in 2 L Pyridin gibt man 2,13 mol Kaliumcarbonat. Man setzt 0,425 mol Kupfer-(l)-chlorid zu und erhitzt 0,5 h unter Rückfluß. Anschließend gibt man 0,5 mol 3-Brom- benzonitril hinzu und erhitzt 3 Tage unter Rückfluß. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4-Methyl-3-nitrophenoxy)-benzonitril. Analog Beispiel 1 erhält man daraus mit Hydroxyiammoniumchiorid und Erhitzen in Essigsäureanhydrid die Verbindung 5-Methyl-3-[3-(4-methyl-3-nitro-phenoxy)- phenyl]-[1 ,2,4]-oxadiazol. Durch Reduktion der Nitrogruppe analog Beispiel 1 und Oxidation der Methylgruppe analog Beispiel 3 erhält man daraus die Verbindung 5-Methyl-3-[3-(4-formyl-3-amino-phenoxy)-phenyl]-[1 ,2,4]- oxadiazol. Durch Friedländer Kondensation analog del mar Blanco et al., Heterocycles, 1993, 1397 ff, erhält man daraus die Verbindung 7-[3-(5- Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin (T).
Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von "I" mit den Verbindungen "1", "2", "3" und "4" und anschließender Hydrierung die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethoxycarbonyl-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, 1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethoxycarbonyl-2-oxo-
2H-chinolin, 1-(2-amidino-biphenyl-4'-yimethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Esterverseifung erhält man daraus die Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy-2-oxo-2/-/- chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- carboxy-2-oxo-2H-chinolin, 1 -(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(2-amidino-biphenyl-4'-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy- 2-oxo-2/-/-chinolin.
Beispiel 5
Durch Umsetzung von 3-Hydroxybenzonitril mit 3-Brom-nitrobenzol erhält man analog Beispiel 4 die Verbindung 3-(3-Nitro-phenoxy)-benzonitril. Analog Beispiel 1 erhält man durch Reduktion der Nitrogruppe, Bildung des Oxadiazolrings, Umsetzung mit 2,2,6-Trimethyl-1 ,3-dioxin-4-on und Ringschluß mit konz. Schwefelsäure die Verbindung 7-[3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin ("K"). Analog Beispiel 3 erhält man daraus durch Oxidation der 4-Methylgruppe 7-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo- 2H-chinolin ("L").
Durch Umsetzung von "L" erhält man analog Beispiel 1
mit "1", "2" und "3"
neben den O-Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1 -[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2/-/-chinolin, 1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H- chinolin,
1 -[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
aus denen durch übliche Esterverseifung die nachstehenden Carbonsäurederivate erhalten werden
1 -[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2/-/-chinolin, 1-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyi]-7-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden Amidinoderivate
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4- carboxy-2-oxo-2/-/-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2/-/- chinolin.
Durch Umsetzung von "K" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O- Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2/-/-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin. Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden Amidinoderivate
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl- 2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H- chinolin.
Beispiel 6
Durch Umsetzung von 3-Hydroxybenzonitril mit 3-Brom-nitrobenzol erhält man analog Beispiel 4 die Verbindung 3-(3-Nitro-phenoxy)-benzonitril. Analog Beispiel 1 erhält man durch Reduktion der Nitrogruppe, Bildung des Oxadiazolrings, Umsetzung mit 2,2,6-Trimethyl-5-ethyl-1 ,3-dioxin-4-on und Ringschluß mit konz. Schwefelsäure die Verbindung 7-[3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin ("M"). Durch Umsetzung von "M" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O- Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1 -[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazoi-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1 -[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden Amidinoderivate
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethyl-4-methyl-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethyl-4- methyl2-oxo-2H-chinolin, 1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethyl-4-methyl-2-oxo- 2H-chinolin.
Analog werden nachstehende Verbindungen erhalten
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-methoxycarbonyl- methyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- methoxycarbonylmethyl-4-methyl-2-oxo-2/-/-chinolin, 1 -(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-methoxycarbonyl- methyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxymethyl-4- methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- carboxymethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxymethyl-4- methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-aminocarbonylmethyl- 4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, 1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- aminocarbonylmethyl-4-methyl-2-oxo-2/-/-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-aminocarbonylmethyl- 4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.
Beispiel 7
Eine Suspension von 1 ,0 g 6-Hydroxychinolin-2-on in 25 mL DMF wird mit 4,3 g Kaliumcarbonat versetzt und 0,5 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend gibt man 0,6 g Kupfer-(l)-chlorid zu und erhitzt 0,5 h unter Rückfluß. Nach Zugabe von 3-Brombenzonithl in 25 mL Pyridin wird die
Reaktionsmischung 18 h unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält nach Chromatographie an Kieselgel die beiden Verbindungen 6-(3-Cyan-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin ("N"), F. 221-222°, El 262 und 1-(3-Cyan-phenyl)-6-(3-cyan-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin ("O"), F. 82- 84°, El 363. Durch Umsetzung von "N" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O- Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-cyanphenoxy]-2- oxo-2/-/-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-cyan- phenoxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-cyan-phenoxy]-2- oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung mit Hydroxyiammoniumchlorid und anschließender Reduktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man daraus die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2/-/-chinolin, FAB
413; F. 160-162°,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo- 2/-/-chinolin,
1 -(4-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)- 2-oxo-2H-chinolin.
Analog erhält man, ausgehend von 7-Hydroxychinoiin-2-on die Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2/-/-chinolin, 1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-
2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)- 2-oxo-2H-chinolin.
Zu einer Suspension von 0,12 g "O" in 5 mL Ethanol gibt man 0,19 g Hy- droxylammoniumchlorid und 0,22 g Natriumhydrogencarbonat. Nach weiterer Zugabe von 0,5 mL Wasser wird das Gemisch 2 h unter Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-(3-N-Hydroxyamidino- phenyl)-6-(3-N-hydroxyamidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin, El 429. Durch Oxadiazolbildung und Hydrierung erhält man daraus 1-(3-Amidino- phenyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin, FAB 398; Fp. 62-64°. Analog erhält man 1-(3-Amidino-phenyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H- chinolin.
Beispiel 8
Eine Suspension von 1 g 6-Hydroxy-2-oxo-2H-chinolin in 30 mL DMF wird auf etwa 10° abgekühlt und danach.0,84 g Kaliumtertiärbutylat zugegeben. Man gibt 2,0 g 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol (F. 54- 55°) hinzu, rührt 2 Stunden nach und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 6- [3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin ("P"), F. 208-209°, El 333.
Durch Umsetzung von "P" mit 3-Brombenzonitril analog Beispiel 7 erhält man die Verbindung 1-(3-Cyan-phenyl)-6-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3- yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung mit Hydroxyiammoniumchlorid und anschließender Reduktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man daraus 1-(3-Amidino-phenyl)- 6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung von "P" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O-
Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1 -[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin, 1 -[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5-
Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1 -[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
Durch anschließende Reduktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man daraus die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin, 1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin. Beispiel 9
Analog Beispiel 8 erhält man durch Umsetzung von 7-Hydroxy-2-oxo-2H- chinolin mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol die Verbindung 7-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin ("Q"), F. 168-170°, El 333.
Durch Umsetzung von "Q" mit 3-Brombenzonitril analog Beispiel 7 erhält man die Verbindung 1-(3-Cyan-phenyl)-7-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3- yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung mit Hydroxyiammoniumchlorid und anschließender Reduktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man daraus 1-(3-Amidino-phenyl)- 7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung von "Q" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O- Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- Methyl-[1 ,2,4]oxadiazoi-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2/-/-chinolin,
1 -[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
Durch anschließende Reduktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man daraus die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin, 1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-
2/-/-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin. Beispiel 10
Durch Umsetzung von 6-Hydroxy-2-oxo-2H-chinolin mit Acetanhydrid in Pyridin nach bekannter Weise erhält man 6-Acetoxy-2-oxo-2H-chinolin, F. 221-222°. Durch anschließende Alkylierung mit "1" erhält man neben dem O-Alkylierungsprodukt die Verbindung 1-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3- yl)-benzyl]-6-acetoxy-2-oxo-2H-chinolin, F. 157-158°. Durch Deacetylie- rung in bekannter Weise erhält man 1-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-6-hydroxy-2-oxo-2H-chinolin, F. 271-273° ("R"). Durch Umsetzung von "R" mit 3-[5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoyl- chlorid unter Zusatz von Cäsiumcarbonat in DMF erhält man nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung 1-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- 6-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyloxy]-2-oxo-2H-chinolin. Durch anschließende Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus 1- (3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinobenzoyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Analog erhält man durch Umsetzung von "R" mit 1-{3-[5-Methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl]-phenyl}methylbromid und anschließender Hydrierung die Verbindung 1 -(3-Amidinobenzyl)-6-[1 -(3-amidinophenyl)methyloxy)-2-oxo- 2H-chinolin, F. 125-127°
Figure imgf000034_0001
Analog erhält man die Verbindung 1-(3-Amidinobenzyl)-7-[1-(3- amidinophenyl)methyloxy)-2-oxo-2/-/-chinoiin, F. 146-150°.
Beispiel 11
Durch Umsetzung von "R" mit 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl- boronsäure erhält man 1-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3- (5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-oxo-2H-chinolin und daraus durch Hydrierung 1 -(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H- chinolin.
Analog erhält man auch die anderen in Beispiel 7 genannten Verbindungen.
Beispiel 12
Durch Umsetzung von 3-Methyl-4-nitro-phenol mit Acetanhydrid und
Schwefelsäure erhält man 1-Acetoxy-3-methyl-4-nitro-benzol. Anschließende Bromierung mit NBS unter Bestrahlung liefert 1-Acetoxy-3-dibromo- methyl-4-nitro-benzol, F. 130-131 °, El 353. Durch Umsetzung mit Natri- umformiat in Wasser und Ethanol erhält man 3-Formyl-4-nitro-phenol, F. 145-146°, El 167, das durch Reaktion mit Benzylbromid unter Kaliumcar- bonat-Zusatz in DMF in 1-Benzyloxy-3-formyl-4-nitro-benzol, F. 120-121 °, El 257, umgewandelt wird. Durch Reduktion der Nitrogruppe mit Na2S in Dioxan und Wasser bei 80° wird 1-Benzyloxy-3-formyl-4-amino-benzol, El 245, erhalten. Durch Umsetzung mit Diethylmalonat in Piperidin und Erhit- zen erhält man daraus die Verbindung 6-Benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-2- oxo-2H-chinolin ("S"), F. 155-156°, El 323.
Durch Umsetzung von "S" mit "2" erhält man 1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxa- diazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-2-oxo- 2H-chinolin, das durch Hydrierung mit Raney-Nickel in 1-[7-Amidino- naphthalin-2-ylmethyl]-6-benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin umgewandelt wird.
Durch Esterhydrolyse erhält man daraus 1-(7-Amidino-naphthalin-2- ylmethyl)-6-benzyloxy-3-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
Beispiel 13
Die regioisomeren Carbonsäurederivate (3-Carboxy-...) aus Beispiel 3 werden wie folgt erhalten: a) Durch Umsetzung von 4-Methyl-3-nitro-phenol mit Acetanhydrid und Schwefelsäure erhält man 1-Acetoxy-4-methyl-3-nitro-benzol. Anschließende Bromierung mit NBS unter Bestrahlung liefert 1-Acetoxy-4-dibromo- methyl-3-nitro-benzol. Durch Umsetzung mit Natriumformiat in Wasser und Ethanol erhält man daraus 4-Formyl-3-nitro-phenol, das durch Reaktion mit tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid unter Zusatz von Imidazol in Dichlor- methan in 1-tert.-Butyi-dimethylsilyloxy-4-formyl-3-nitro-benzol umgesetzt wird. Durch Reduktion der Nitrogruppe mit Na2S in Dioxan und Wasser bei 80° wird 1-tert.-Butyl-dimethylsilyloxy-4-formyl-3-amino-benzol erhalten. Durch Umsetzung mit Dimethylmalonat unter Piperidinzusatz erhält man daraus die Verbindung 7-tert.-Butyl-dimethylsilyloxy-3-methoxycarbonyl-2- oxo-2H-chinolin ("T").
Durch Umsetzung von "T" mit "2" erhält man 1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxa- diazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-tert.-butyl-dimethylsilyloxy-3-methoxy- carbonyl-2-oxo-2H-chinolin, das durch Abspaltung der Silylgruppe in 1-[7- (5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-hydroxy-3- methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin ("U") überführt wird.
Durch Umsetzung von "U" mit 3-Brombenzonitril und weiterer Umsetzung analog Beispiel 1 erhält man daraus 1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3- methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin und daraus durch Hydrierung 1-(7- Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-3-methoxy- carbonyl-2-oxo-2/-/-chinolin.
Durch Esterhydrolyse erhält man daraus 1-(7-Amidino-naphthalin-2- ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
b) Durch Umsetzung von "U" mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)~5-methyl- [1 ,2,4]-oxadiazol analog Beispiel 8 erhält man 1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxa- diazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyloxy]-3-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, das durch Hydrierung in 1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-benzyloxy)-3-methoxy- carbonyl-2-oxo-2/-/-chinolin umgewandelt wird. Durch Esterhydrolyse erhält man daraus 1-(7-Amidino-naphthalin-2- ylmethyl)-6-(3-amidino-benzyloxy)-3-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
c) Durch Umsetzung von "U" mit 3-[5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl]- benzoylchlorid analog Beispiel 10 erhält man 1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxa- diazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzoyloxy]-3-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, das durch Hydrierung in 1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-benzoyloxy)-3- methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin umgewandelt wird. Durch Esterhydrolyse erhält man daraus 1-(7-Amidino-naphthalin-2- ylmethyl)-6-(3-amidino-benzoyloxy)-3-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
Die regioisomeren 7-lsomeren werden analog ausgehend von 3-Methyl-4- nitro-phenol erhalten.
Beispiel 14
Analog Beispiel 12 erhält man die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Amidino-benzyl)-6-benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, Fp.
176.9° und daraus durch Esterhydrolyse 1-(3-Amidino-benzyl)-6- benzyloxy-3-carboxy-2-oxo-2H-chinolin, Fp. >300°,
sowie die Verbindung 1-(7-Cyan-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(7-cyan- naphthalin-2-ylmethyl)-3-ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, Fp. 216,4°.
Beispiel 15
Analog Beispiel 4 erhält man die Verbindung 1-(7-Cyan-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-cyan-phenoxy]-3-ethoxycarbonyl-2- oxo-2H-chinolin, Fp. 183,5° und daraus 1-[7-(N-Hydroxy-amidino)- naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(N-hydroxy-amidino)-phenoxy]-3-carboxy-2- oxo-2H-chinolin, Fp. > 300°. Beispiel 16
Eine Lösung von 200 mg 6-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]- 2-oxo-2H-chinolin, 265 mg 3-Cyanphenylboronsäure und 220 mg Cu(ll)- acetat in 15 mL Dichlormethan wird mit 800 mg Molekularsieb (0,4 nm) versetzt und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach Zugabe von 0,145 mL Pyridin und 0,25 mL Triethylamin wird 18 Stunden nachgerührt. Nach Zugabe von 50 mL Wasser wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält 190 mg 6-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-1-(3- cyanphenyl)-2-oxo-2H-chinolin ("V"), El 434.
140 mg "V" werden in 10 mL Ethanol suspendiert und mit 91 mg Hydroxyiammoniumchlorid und 108 mg Natriumhydrogencarbonat versetzt. Anschließend gibt man 1 mL Wasser hinzu und erhitzt 8 Stunden unter Rückfluß. Man nimmt in 20 mL Eiswasser auf. Das Monohydroxyamidin wird analog Beispiel 2 hydriert. Man erhält 6-(3-Amidino-benzyloxy]-1-(3- amidinophenyl)-2-oxo-2H-chinolin.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er- kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000041_0001
worin R, R jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)m-R4 -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar,
Figure imgf000041_0002
RJ Ar, R4 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder
C(=NH)-NH2,
Ra unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder
-C(=0)-N=C(NH2)2,
Figure imgf000041_0003
Rb H, A oder NH2, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hai, CN, N02, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, S02NH2, S02NHA, S02NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -0-(CH2)n-NH2l
-0-(CH2)n-NHA, -0-(CH2)n-NA2, -0-(CH2)m-0- oder R5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X fehlt, Alkylen mit 1-4 C-Atomen oder Carbonyl,
Y fehlt, NH, O oder S,
Hai F, CI, Br oder I, " m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3 bedeutet,
sowie deren Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
a) 1 -(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinophenoxy)-4-methyl-2-oxo- 2H-chinolin, b) 1 -(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)- 4-methyl-2-oxo-2H-chinolin sowie deren Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in
Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz- olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ii) eine Nitrogruppe reduziert,
iii) eine Aminogruppe acyliert,
iv) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe
und/oder
c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Thrombosen, myocar- diaiem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
8. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei- nes Arzneimittels.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent- Zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
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