WO2000009786A1

WO2000009786A1 - Crystal growing method and crystal growing apparatus

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Description

明細書結晶成長方法および結晶成長用装置技術分野

本発明は、化学物質の結晶を成長させるための方法および装置に関し、特に、不純物が添加された半導体等からなる価電子が制御された領域を有する固体素子を用いて有機化合物等の結晶を成長させる方法および装置の改良に関する。背景技術

タンパク質等の生体高分子の結晶化は、通常の無機塩等の低分子量化合物の場合と同様、高分子を含む水または非水溶液から溶媒を奪う処理を施すことにより、過飽和状態にして、結晶を成長させるのが基本となっている。このための代表的な方法として、バッチ法、透析法および気液相間拡散法があり、これらは、試料の種類、量、性質等によって使い分けられている。

本発明者は、これらの方法に代わる新たな方法として、またはこれらの方法と組合せてより効率的に結晶を成長させるための方法として、価電子が制御された半導体基板等を用いて結晶化を行なう方法および装置を開発してきた（国際公開公報 WO 9 6ノ2 6 7 8 1、 WO 9 7 / 4 9 8 4 5およひ *WO 9 8 / 0 2 6 0 1 参照）。この方法では、図 1 Aに示すように、価電子制御により、所定の電気的状態とされる固体素子 1の表面に、結晶核 2が静電的な作用によって固定される。そして、図 1 Bに示すように、タンパク質等の化合物は、静電的な相互作用により、固体素子表面に凝集し、結晶核の生成が促進され、結晶の成長がもたらされる。したがって、固体素子表面の電気的特性を制御することにより、結晶化の制御が可能となる。たとえば、固体素子表面に固定される結晶核の種類、量、配列密度等を価電子制御により調整することでき、それによつて結晶化の制御が可能となる。

概して、タンパク質等の生体高分子は非常に大きな分子量を有し、溶液中での自己拡散係数が小さいため、結晶核形成に必要な分子同士の集合または会合が起こりにくい。このことは、タンパク質等の生体高分子の結晶化が困難である 1つの要因となっている。発明の開示

本発明の 1つの目的は、結晶化の制御のため価電子が制御された領域を有する固体素子を用いる方法および装置を改良し、結晶化をより容易にまたはより速やかに行なうことのできる方法および装置を提供することである。

本発明のさらなる目的は、国際出願公報 W〇 9 6 / 2 6 7 8 1、 WO 9 7 / 4 9 8 4 5および W〇 9 8 / 0 2 6 0 1に開示される方法および装置を改良し、結晶化をより容易にまたはより速やかに行なうことのできる方法および装置を提供することである。

本発明により、溶液中に含まれる高分子化合物の結晶を成長させる方法が提供され、この方法は、高分子化合物を含む溶液の環境に応じて表面部分の正孔または電子の濃度を制御できるよう価電子が制御された領域を有する固体素子を与える工程と、固体素子の価電子が制御された領域またはその近傍に、発熱素子を設ける工程と、価電子が制御された領域上に高分子化合物を含む溶液を保持するェ程と、保持された溶液を発熱素子によって加熱する工程とを備える。この方法では、制御された価電子により固体素子の表面にもたらされる電気的状態の下、カロ熱された溶液から、高分子化合物の結晶を生成させる。

好ましい態様において、本発明による方法は、その表面に存在する正孔または電子の濃度が予め調節された固体素子、またはその表面上で異なる電位の領域を有するよう予め修飾された固体素子を与える工程と、固体素子の該表面またはその近傍に、発熱素子を設ける工程と、固体素子の該表面上に高分子化合物を含む溶液を保持する工程と、保持された溶液を発熱素子によつて加熱する工程とを備える。この方法では、固体素子の表面にもたらされる電位の下、加熱された溶液から、高分子化合物の結晶を生成させる。

好ましい他の態様において、本発明による方法は、固体素子の表面に不純物をドーピングして該固体素子の表面に存在する正孔または電子の濃度を調節するェ程と、固体素子の該表面またはその近傍に、発熱素子を設ける工程と、固体素子の該表面上に高分子化合物を含む溶液を保持する工程と、保持された溶液を発熱素子によって加熱する工程とを備える。この方法では、固体素子の表面にもたらされる電位の下、加熱された溶液から、高分子化合物の結晶を生成させる。

本発明による方法において、発熱素子の加熱温度を測定する工程をさらに備えることができる。価電子が制御された領域、たとえば正孔もしくは電子の濃度が予め調節された領域または表面電位が予め調節された領域は、不純物が添加された半導体からなることができる。

本発明により、結晶成長用装置が提供され、この装置は、高分子化合物を含む溶液の環境に応じて表面部分の正孔または電子の濃度を制御できるよう価電子が制御された領域を有する固体素子と、固体素子とは別個に調製され、固体素子に取り付けられた発熱素子とを備える。発熱素子は、固体素子とは別個に調製された基材と、基材上に設けられた電熱材料とを備える。

好ましい態様において、本発明による結晶成長用装置は、その表面に存在する正孔または電子の濃度が予め調節された固体素子、またはその表面上で異なる電位の領域を有するよう予め修飾された固体素子と、固体素子とは別個に調製され、固体素子に取り付けられた発熱素子とを備える。発熱素子は、固体素子とは別個に調製された基材と、基材上に設けられた電熱材料とを備える。

本発明による装置において、発熱素子は、電熱材料による発熱温度を測定するため基材上に設けられた抵抗材料を備えることができる。電熱材料は、薄膜の形状とすることができる。抵抗材料も薄膜の形状とすることができる。価電子が制御された領域、たとえば正孔もしくは電子の濃度が予め調節された領域または表面電位が予め調節された領域は、不純物が添加された半導体からなることができる。

さらに、本発明により、溶液中に含まれる高分子化合物の結晶を成長させるための固体素子に取付けられる発熱素子が提供され、該発熱素子は、固体素子を構成する基板とは別の基板であって、該固体素子と接触されるべき表面およびその表面に対向する他の表面を有する基板と、該他の表面上または該他の表面上に形成された絶縁層上に、形成された電熱線とを備える。

本発明による発熱素子は、電熱線による発熱温度を測定するために、該他の表面上または該他の表面上に形成された絶縁層上に、形成された抵抗線をさらに備えることが好ましい。

本発明による発熱素子において、電熱線および/または抵抗線は、薄膜の形状とすることができる。図面の簡単な説明

図 1 Aおよび 1 Bは、価電子が制御された固体素子の表面に結晶核が固定化され、結晶成長が進んでいく様子を示す模式図である。

図 2は、本発明による結晶成長用装置を模式的に示す断面図である。

図 3は、発熱素子による加熱によって、固体素子上に保持される溶液において対流が生じかつ溶媒分子の蒸発が起こる様子を示す模式図である。

図 4 Aは、結晶核の形成および結晶成長において自由エネルギと結晶核サイズとの関係を示す図であり、図 4 Bは、分子が集合して結晶核が形成される様子を示す模式図である。

図 5は、本発明に用いられる発熱素子を示す平面図である。

図 6は、基板上に薄膜を形成した発熱素子を示す斜視図である。

図 7は、図 6に示す発熱素子に外部電源および抵抗計をそれぞれ接続する様子を示す模式図である。

図 8は、固体素子上で直列接続された 2つの発熱素子を示す模式図である。図 9 Aは、本発明により複数の発熱素子を有する結晶成長装置を示す平面図であり、図 9 Bは、図 9 Aに示す装置の X— X断面図である。

図 1 0 A〜1 0 Cは、図 9 Aおよび 9 Bに示す結晶成長用装置に用いられる 3 種類の発熱素子を示す平面図である。

図 1 1 A〜1 I Fは、本発明に用いられる発熱素子の製造プロセスを模式的に示す断面図である。

図中、 2 0は結晶成長用装置、 2 2は固体素子、 2 2 aは価電子制御領域、 2 3は溶液、 2 4、 5 4、 6 4、 6 ' 、 6 4 a、 6 4 bおよび 6 4 cは発熱素子、 5 5 a、 5 5 b、 6 5 a〜 6 5 dおよび 6 5 ' a〜6 5 ' dはノッド、 5 7、 6 7および 6 7 ' は電熱線、ならびに 6 8および 6 8 ' は温度測定用抵抗線をそれぞれ示す。発明を実施するための最良の形態

本発明による装置は、たとえば図 2に示すような構造を有することができる。結晶成長用装置 2 0は、固体素子 2 2、および固体素子 2 2とは別個に調製され固体素子 2 2上に設けられた発熱素子 2 4を含む。固体素子 2 2は、価電子が制御された領域（たとえばシリコン等の半導体に形成された不純物領域） 2 2 aを有する。また、固体素子 2 2には、必要に応じて結晶化を制御するための溝、孔、アイランド、突起等が形成される。図 2に示す装置では、固体素子 2 2の表面の溶液 2 3が保持されている領域に複数のアイランド（突起） 2 5が形成されている。アイランド 2 5の頂上およびその近傍は価電子が制御された領域 2 2 aであり、他の部分（アイランドの底部およびアイランド以外の部分）は固体素子を形成する基板本体が露出している。たとえば、固体素子 2 2の本体は n型シリコン基板であり、価電子制御領域 2 2 aはその n型シリコン基板上に形成された p型シリコン層とすることができる。その場合、アイランド 2 5の頂上およびその近傍も P型シリコンである。結晶化すべき蛋白質などの高分子化合物の分子は、価電子制御領域であるアイランド頂上部に静電的に集合し、固定される。そして、アイランド 2 5の頂上部に結晶核が生成される。その後、その結晶核を中心に結晶化が進み、アイランド上に結晶が生成される。発熱素子 2 4は、結晶化において保持される溶液 2 3を加熱するため、固体素子 2 2上の適当な部分に設けられる。装置 2 0では、発熱素子 2 4は、溶液 2 3を保持する領域に対向する素子 2 2の裏側部分に設けられる。発熱素子 2 4は、結晶化のため溶液 2 3を加熱する。図 3に示すように、発熱素子による加熱によって、溶液の温度は上昇し、溶液の底と表面との間に温度差 Δ Τが生じる。また、溶媒分子が溶液の表面から蒸発し、溶液の表面において溶質の濃度（密度）が高くなる。こうして、溶液の表面にある分子が下に移動し、底にある分子が上に移動し、溶液中に液体の運動（対流）が起こる。加熱エネルギによって、結晶化すべき分子の移動（マイグレーシヨン）は促進される。このように分子の移動速度が大きくなれば、遠くに存在している分子も、結晶化のための領域に集合し、結晶核の形成に寄与することができる。また、溶液中における分子同士の衝突が起こりやすくなり、結晶核の形成が促進される。さらに、加熱により溶媒分子を蒸発させ、結晶化すべき分子を過飽和状態にすることができる。過飽和溶液中において、結晶の成長は効率よく進む。

図 4 Aは、結晶化時の自由エネルギ変化を模式的に示している。グラフにおいて、縦軸は自由エネルギを表わし、横軸は結晶核のサイズを表わす。曲線 Aは、結晶化において溶液を静置した場合、曲線 Bは、本発明に従い結晶化において発熱素子による加熱を行なった場合、曲線 Cは、結晶の成長が起こらない場合（非晶質体あるいは単なる分子凝集体が形成される場合）を示す。通常、結晶核の生成のため最も大きなエネルギが必要である。一旦結晶核ができれば、その後の結晶成長は、より小さなエネルギで進む。曲線 Aから Bへの矢印で示すように、本発明によれば、熱エネルギにより分子のマイグレーションを促進させ、核形成時のエネルギ障壁を下げることができる。すなわち、核形成のための活性化工ネルギを小さくすることができる。図 4 Bの示すように、互いに離れた状態にあるいくつかの分子が集合し、規則的に配列されれば結晶核ができる。このような過程に必要なエネルギが活性化エネルギである。

加熱により過飽和溶液を得る方法は、 N a C l、硫酸アンモニゥムなどの沈澱剤を用いる方法よりも確実である。沈澱剤は、タンパク質を非晶質の凝集体にすることがあり、また、過飽和溶液を得るまでに長い時間を要することがある。本発明において、加熱温度は、 3 0 °C〜8 0 °C好ましくは 3 0 °C〜5 0 °Cの範囲とすることができる。タンパク質等の生体高分子は、高温において変性することがあるため、オーバヒートを回避することが望ましい。加熱温度の管理は、後述するような温度測定手段によって行なうことができる。本発明による結晶成長プロセスにおいて、結晶化の開始から結晶核が形成されるまで加熱を行なレ、、結晶核ができた段階で加熱を止めることができる。また、発熱素子により、タンパク質等の分子が変性しない範囲の温度 Aまで溶液を加熱し、水等の溶媒を蒸発させた後、加熱温度 Aを温度 Bまで下げ、温度 Bにおいて過飽和溶液を作ることができる。温度 Bは、たとえば 3 0 °C〜8 0 °C好ましくは 3 0 °C〜5 0 °Cの範囲とすることができる。加熱を止めるタイミングは、たとえば時間によって管理することができる。すなわち、結晶化の開始から所定の時間加熱を行ない、所定の時間が過ぎれば加熱を止めることができる。そのような時間は、予めテストサンプルにおいて測定された結晶核ができる時間とすることができる。そのようなテストにおいて、加熱を行ないながら結晶化の過程を顕微鏡で観察すれば、結晶核ができるまでの時間を測定することができる。測定された時間は、加熱プログラムの制御に用いることができる。

本発明では、結晶化の制御のため価電子が制御された領域を有する固体素子が用いられる。そのような固体素子は、 WO 9 6 / 2 6 7 8 1 , WO 9 7 / 4 9 8 4 5および W0 9 8 / 0 2 6 0 1に開示される。価電子が制御された領域は、たとえば、所定の濃度で不純物が添加された半導体からなる。半導体には、 G e、 S i等の単体のもの、 G a— A s、 C d S等の化合物のものが含まれる。また本発明では、価電子制御が可能なものであれば、その他の材料を用いることもでき、たとえば、チタン酸バリウム、チタン酸ストロンチウム等の強誘電体、ならびに価電子制御が可能なその他の無機材料および有機材料を用いることができる。価電子制御された半導体材料は、 p n接合部を有することができる。また、価電子制御された材料において空間電荷層を形成し、空間電荷層に基づく表面電位によって、結晶化を制御することができる。この表面電位を固体素子の表面の部位によって異ならしめ、それにより、表面の特定の領域で所望の結晶化を行なうことができる。固体素子の表面電位または表面の電気的状態は、固体素子中にド —ビングされる不純物の濃度によって制御することができる。また、固体素子の表面部分において、第 1の所定領域から第 2の所定領域まで、不純物の濃度を連続的または段階的に減少または増加させることができる。さらに、固体素子の表面部分において、不純物濃度は、特定の領域において極大もしくは最大または極小もしくは最小とすることができる。

本発明において、固体素子は、複数の溝または孔を有してもよい。複数の溝または孔の深さおよび Zまたは開口部の幅は、異なるものとすることができる。この固体素子において、溝または孔の内と外とにおいて異なる態様で価電子を制御することができる。たとえば、半導体基板を用いた固体素子において、添加された不純物の種類および Zまたは濃度を、半導体基板に形成された溝または孔の内と外とで異ならしめることができる。また、固体素子上には、形成された複数の溝または孔を取囲むように撥水層を設けることができる。

本発明において、固体素子は、 2つの対向する主要面を有し、さらにこの 2つの主要面の一方の面側に形成された深さおよぴ Zまたは開口部の幅が異なる 2つ以上の溝または孔と、この 2つの主要面の他方の面側から上記溝または孔に高分子化合物を含む溶液を供給するための貫通孔とを有することができる。この固体素子において、溝または孔の外よりも内で高分子化合物の結晶化が促進されるよう価電子が制御される。このような固体素子のため、不純物添加された半導体基板を用いることができる。半導体基板には、複数のサイズの異なる溝または孔が形成されており、不純物の種類およびまたは濃度は、溝または孔の内と外とで異なっている。

また、深さおよびまたは開口部の幅が異なる 2つ以上の溝または孔を有する複数の固体素子と、複数の固体素子を向かい合わせにし、所定の隙間をあけて保持するための手段とを備える、結晶成長用装置を本発明に用いてもよい。この装置では、向かい合わせにされた固体素子の間に、結晶化すべき分子を含む溶液が保持される。

本発明において、結晶成長のために必要な溶液を保持するための複数の溶液貯留部と、複数の溶液貯留部の間に設けられた流路とを有する装置を用いることができる。このような溶液貯留部および流路は、価電子が制御された領域を有する基板上に設けることができる。複数の溶液貯留部の少なくとも 1つにおいて、価電子が制御された領域が設けられており、この領域において結晶化を行なうことができる。たとえば、結晶成長用装置は、 2種類以上の溶液をそれぞれ保持するための複数の第 1溶液貯留部と、結晶を成長させるため高分子化合物を含む溶液を滞留させる複数の第 2溶液貯留部と、複数の第 1溶液貯留部と複数の第 2溶液貯留部とを連結し、溶液の流通を可能にする複数の流路とを有することができる。少なくとも第 2溶液貯留部において、結晶化の制御のため、価電子が制御されてレ、る。特に、第 2溶液貯留部の特定の領域で結晶核の形成および結晶の成長が促進され、かつその他の領域で結晶核の形成が抑制されるよう、価電子が制御されていることが好ましい。このような場合、第 2溶液貯留部の特定の領域において選択的に結晶を成長させることができる。価電子が制御された領域は、たとえば不純物が添加された半導体からなる。また、第 2溶液貯留部には、溝または孔を形成してもよい。

他の態様において、本発明に用いる結晶成長用装置は、 2種類以上の溶液をそれぞれ保持するための複数の第 1溶液貯留部と、複数の第 1溶液貯留部からそれぞれ溶液を排出させて 1方向に流すための複数の第 1流路と、複数の第 1流路によりそれぞれ送られる 2種類以上の溶液を同時に受入れる第 2溶液貯留部と、第 2溶液貯留部から溶液を排出させて 1方向に流すための第 2流路と、第 2流路により送られる溶液を受入れる第 3溶液貯留部とを備えることができる。少なくとも第 2溶液貯留部において、結晶化のため価電子が制御されている。第 1流路ぉよびノまたは第 2流路は、基板上に形成された溝とすることができる。これらの溶液貯留部も、基板上に形成することができる。溝は、溶液を 1方向に流すために階段形状であるかまたは勾配を有するものとすることができる。第 1流路および第 2流路は、基板上に形成された幅および深さの異なる複数の溝から構成することもできる。溝の幅は、上流から下流にいくに従って広げることができ、溝の深さは上流から下流にいくに従って深くなっていることが好ましい。この装置において、価電子が制御された領域は、不純物が添加された半導体からなることができる。この装置においても、第 2溶液貯留部の特定の領域で結晶核の形成および結晶の成長が促進され、その他の領域で結晶核の形成が抑制されるよう、価電子を制御することができる。

他の態様において、本発明に用いる結晶成長用装置は、対応する 1対の主表面を有し、かつ価電子が制御された領域を有する基板を備え、そこにおいてこの基板は、 1対の主表面の一方に設けられた、結晶成長のために用いられる溶液を保持するための第 1溶液貯留部と、 1対の主表面の一方に設けられた、第 1溶液貯留部から溶液を排出させて所定の方向に流すための流路と、 1対の主表面の一方に設けられた、該流路より送られる溶液を受入れるための第 2溶液貯留部と、第 2貯留部にある溶液を 1対の主表面の他方に導くための貫通孔と、貫通孔を介して送られる溶液を 1対の主表面の他方において受入れるための第 3溶液貯留部とを備える。この基板の少なくとも第 2溶液貯留部および Zまたは第 3溶液貯留部において、結晶化のため価電子が制御されている。この装置において、流路は、幅および Zまたは深さの異なる複数の溝から構成することができる。第 2溶液貯留部から第 3溶液貯留部に溶液を送る貫通孔の径は、結晶成長条件に応じて変えることができる。第 2溶液貯留部に溝または孔を形成してもよレ、。第 2溶液貯留部およびまたは第 3溶液貯留部の特定の領域で結晶核の形成および結晶の成長が促進され、他の領域で結晶核の形成が抑制されるよう、価電子を制御することができる。価電子が制御された領域は、たとえば不純物が添加された半導体からなる。価電子の制御は、不純物の濃度および Zまたは種類の制御により行なうことができる。

本発明において、 n型および p型のシリコン結晶が固体素子のための材料として好ましく用いられる。シリコン結晶は、通常の L S Iプロセスに用いられるシリコンと同等の特性を有するものでよい。シリコン結晶の比抵抗は、 0 . 0 0 0 ：！〜 1 0 0 0 Ω c m程度の範囲内であればよく、より好ましくは 0 . 0 0 1〜1 0 0 Ω c mの範囲のものを用いることができる。 n型および p型に価電子制御されたシリコンは、種々の方法によって得ることができる。最も簡便で不純物濃度の制御が正確に行なえる方法の 1つは、イオン注入法である。 p型おょぴ n型の価電子制御は、それぞれ周期律表第 I I I族および第 V族に属する元素のイオンをシリコンに注入、ァニールすることによって容易に行なうことができる。 p型にするための I I I族元素には、 B、 G a、 I n、 T 1等が含まれる。特に Βが一般的である。 η型にするための第 V族元素として、 N、 P、 A s、 S b、 B iが含まれる。特に、 P、 A s、 S bが一般的である。シリコン結晶の表面は、ミラーポリッシュされていることが好ましい。シリコン基板の表面に不純物層を生成する際、その厚みは 0 . 1〜2 0 0 ja mが好ましく、 1〜5 0 μ πιの範囲がより好ましい。シリコン以外の半導体結晶も、本発明に好ましく用いることができる。さらには、半導体結晶以外の材料、たとえば電荷分布の制御された無機化合物、有機化合物、高分子化合物およびそれらの複合物を候補として挙げることができる。基板表面に形成される溝または孔の開口部のサイズぉよぴ溝または孔の深さは、結晶化すべき分子の種類に応じて、好ましい範囲を設定することができる。一般的に溝または孔の開口部の幅は 0 . 0 1〜1 0 0 μ ιηとすることができ、溝の長さは 1〜1 Ommとすることができる。複数の溝または孔は、 l ^m 〜 1 mmの範囲の間隔で作製することができる。溝または孔の深さは、 0. 01 〜200 μπιとすることができる。溶液貯留部および流路を取囲むように形成される撥水層の厚みは、 0. 1〜100 /mとすることができる。撥水層は、溶液の保持に寄与する。撥水層は、ポリイミドなどの撥水性の樹脂によって形成することができる。

結晶化のため価電子が制御された領域、溝、孔、アイランド、溶液貯留部、溶液のための流路および必要に応じて設けられるその他の構造は、 W096/26 78 1、 WO 97/49845および WO 98/02601の開示に従って得ることができる。本発明に用いられる固体素子の構造およびその製造方法については、 WOO 96/26781, WO 97/49845および WO 98/0260 1をここに引用により援用する。

図 5は、本発明に用いる発熱素子の一具体例を示している。発熱素子 54は、外部電源に接続するためのパッド 55 aおよび 55 bと、これらのパッドを接続する電熱線 57とを有する。電熱線 57は、パッド 55 aと 55 bの間にコンパクトに折り畳まれている。パッド 55 aおよび 55 bは、アルミニウム、銅などの良導体からなり、電熱線 57は、 C r、 6—0 ー八 1系合金、 N i— C r 系合金などの電熱材料からなる。パッド 55 aおよび 55 bを介して電熱線 57 に電流を流し、電熱線 57を発熱させる。電熱線 57の長さ、幅等を変えることにより、単位時間あたりの発熱量が異なる素子を得ることができる。

本発明の好ましい態様に従って、電熱材料は基材上に設けられる。図 6は、好ましい発熱素子の一具体例を示す。発熱素子 64において、基材 61上には、 Λ ッド 65 aおよび 65 bが形成される。ノッド 65 aと 65 bとの間には、コンパクトに折り畳まれた電熱線 67が設けられる。パッド 65 aおよび 65 bならびに電熱線 67は、基材 61上に形成された薄膜である。基材 6 1には、シリコン基板やガラス基板等を用いることができる。パッド 65 aおよび 65 bは、ァルミ二ゥム、銅等の良導体からなる薄膜であり、電熱線 67は、 C r、 F e_C r -A 1系合金、 N i— C r系合金等の電熱材料からなる薄膜である。電熱線 6 7の隣には、温度測定用の抵抗線 68が設けられる。抵抗線 68の両端には、ノ、。ッド 6 5 cおよび 6 5 dが設けられる。ノッド 6 5 cおよび 6 5 dは、アルミ二ゥム、銅などの良導体からなる薄膜であり、抵抗線 6 8は、 C r、銅マンガン合金、銅ニッケル合金などの抵抗材料からなる薄膜である。厳密な温度管理が必要な場合、図 6に示すように電熱線の隣に温度測定用の抵抗線を設けることが好ましい。たとえば、電熱線 6 7の厚みは、 0 . l / m〜 l . 0 ^ mであり、ノ、⁰ッド 6 5 a 〜 6 5 dの厚みは、 0 . 5 μ π！〜 2 . 0 μ mである。電熱線 6 7の幅は、たとえば 5 0 μ m〜 1 0 0 // mである。一方、発熱素子の温度を正確に測定するため、抵抗線 6 8の熱容量はできるだけ小さくすることが望ましい。したがって、抵抗線 6 8のサイズは、必要な範囲でできるだけ小さくすることが望ましい。たとえば抵抗線 6 8の幅は、 1 0 /z m以下が好ましく、たとえば 1 〜 1 0 /z mである。抵抗線 6 8の厚みは、 0 . 3 /i m以下が好ましく、たとえば 0 . 1 〜 0 . 3 μ mであ。

発熱素子の基材は、熱伝導率がよいものが好ましい。発熱素子の基材には、たとえば、金属、半導体、セラミックス、樹脂等を使用することができる。金属等の導電性材料を基材に使用する場合、その表面に絶縁膜を形成し、その絶縁膜上に電熱線を形成することができる。たとえば、アルミニウム板の表面にアルミナ膜を形成し、その上に電熱線を形成することができる。熱伝導率の観点から、ァノレミナ膜は、適当な厚みに設定される。より簡単な製造の観点からは、シリコン基板が優れた材料である。

図 7に示すように、電熱線 6 7はパッド 6 5 aおよび 6 5 bを介して発熱のために外部電源に接続され、抵抗線 6 8はパッド 6 5 cおよび 6 5 dを介して抵抗計に接続される。抵抗線 6 8の抵抗率と温度との間には相関関係がある。たとえば、室温およびそれに近い温度において、抵抗線 6 8の抵抗率は温度に比例する。したがって、抵抗線 6 8の抵抗率を測定することによって、発熱素子 6 4の温度を求めることができる。温度測定の結果は、電熱線 6 7に流される電流値の制御に用いられる。すなわち、温度が必要以上に高ければ、電熱線 6 7に流される電流が低減され、温度が下げられる。測定温度が低い場合、電熱線 6 7における電流が増大される。このようにして、発熱素子の加熱温度が管理される。

本発明において、発熱素子は、固体素子において必要な任意の位置に必要な数だけ配置できる。固体素子が、結晶化のための領域を複数有する場合、対応する数の発熱素子を固体素子に設けることができる。また、発熱素子は、固体素子上に保持される溶液を効果的に加熱することができしかも溶液に接触することのない適当な位置に設けることができる。さらに、大量生産された発熱素子を、固体素子の必要な位置に必要な数だけ装着できる。配置の自由度という観点において、個別に調製された発熱素子を固体素子に装着する方が、発熱部分を固体素子自体にモノリシックに作るよりも顕著に有利である。

1つの固体素子に複数の発熱素子を設ける場合、発熱素子を直列接続し、 1つの電源からそれらの発熱素子に電力を供給できる。図 8は、そのような場合を示している。固体素子 8 0上には、 2つの発熱素子 6 4および 6 4 が設けられる。また固体素子 8 0上には、ノッド 8 5 a、 8 5 b、 8 5 cおよび 8 5 dが形成される。発熱素子 6 4のパッド 6 5 aおよび 6 5 bは、それぞれワイヤボンディング 8 3 aおよび 8 3 bを介して固体素子 8 0のパッド 8 5 aおよび 8 5 bに接続される。同様に発熱素子 6 4 ' のパッド 6 5 ' aおよび 6 5 ' bは、ワイヤボンディング 8 3 eおよび 8 3 dによって固体素子のパッド 8 5 dおよび 8 5 cに接続される。パッド 8 5 bと 8 5 cとの間もワイヤボンディング 8 3 cによって接続される。パッド 8 5 aおよび 8 5 dに外部電源が接続され、電熱線 6 7および 6 1 ' に同時に電力が供給される。抵抗線 6 8は、パッド 6 5 cおよび 6 5 dを介して抵抗計に接続され、抵抗線 6 8 ' は、パッド 6 5 ' cおよび 6 5 ' dを介して別の抵抗計に接続される。発熱素子 6 4および 6 4 ' の温度は、それぞれ独立して測定することができる。

電熱線の長さ、幅、厚さなどが異なる複数の発熱素子を設けた場合、発熱素子ごとに異なった温度条件を作ることができる。この場合、異なる温度条件下で、結晶化プロセスを進めることができる。この場合、各発熱素子の温度は、独立に測定することが好ましい。一方、同じ発熱素子を複数配置する場合、すべての発熱素子について温度を測定してもよいし、いずれか 1つの発熱素子について温度を測定してもよい。複数の発熱素子間で条件がほぼ同じである場合、それらの温度はほぼ同じになる。

以上説明してきた発熱素子は、たとえば、縦 l〜 1 0 mm、横 l〜 1 0 mm、厚み 0 . 1〜： l mm、より好ましくは、縦 2〜5 mm、横 2〜5 mm、厚み 0 . 2〜0 . 5 mmの寸法を有することができる。比較的小さなサイズを有する発熱素子は、装着について大きな自由度を有し得るため、好ましい。結晶成長用固体素子（結晶成長用装置）のサイズが小さければ、比較的小さなサイズの発熱素子を 1つだけ取り付けば良い。固体素子のサイズが大きくなれば、必要に応じて適当な複数の発熱素子を取付ければ良い。発熱素子の取付け場所や個数によって、発熱させたい領域や発熱量を制御できる。発熱素子は、作製および取り扱いの観点から、上記のような適当な範囲のサイズを有することが好ましい。

図 9 Aおよび 9 Bは、結晶化を行なう複数の反応セルを有し、それに対応して複数の発熱素子を有する結晶成長用装置を示す。装置において、固体素子 9 0は、 2つの溶液セル、 3つの反応セルおよび 3つの排液用セルを有する。反応セルの 1つ 1 0 1 aは、流路 1 0 2 aを介して溶液セル 1 0 0 aに繋がる。また反応セノレ 1 0 1 aは、流路 1 0 2 bを介して溶液セル 1 0 0 bに繋がる。さらに反応セノレ 1 0 1 aは、流路 1 0 3 aを介して排液用セル 1 0 4 aに繋がる。他の反応セルも、同様に流路を介して溶液セル 1 0 0 aおよび 1 0 0 b、ならびに排液用セルに繋がる。これらのセルおよび流路は、シリコン基板上に形成される。流路は、溶液セルから反応セル、反応セルから排液用セルに溶液を流すように形成される。各溶液セルは、所定のサイズの領域の周囲に、 V溝をエッチングによって形成し、この領域を他の領域から仕切ることにより得られる。反応セルを得るため、所定のサイズの領域の周囲に V溝がエッチングにより形成され、さらに所定のサイズの領域が所定の深さで異方性エッチングされる。排液用セルを得るため、所定のサイズの領域が異方性エッチングされる。固体素子 9 0において、約 3 0 Ω · c mの比抵抗の n型シリコン基板の表面に、リン元素のイオン注入およびァニールにより低抵抗の p型シリコン層（比抵抗：約 0 . 0 1 Ω · c m、厚み：約 5 μ m) が形成されている。さらに、その表面に熱酸化によって酸化シリコン層が 2 0 0 n mの厚みで形成されている。各反応セルにおいては、エッチングによって、所定の幅を有する薄い p型層の領域が露出されている。流路は、基板に溝を形成することによって得られる。図 9 Aは、点線によって各セルおよび流路の配置を示し、図 9 Bは、各セルおよび流路が形成されている基板表面の形状を示している。 P型シリコン層が露出されている反応セルにおいて結晶化が行なわれる。固体素子 90の表側に各セルおよび流路が形成される一方、裏側には発熱素子およびそれに電力を供給するための配線層およぴパッド、ならびに温度測定用の抵抗線に抵抗計を繋ぐためのパッドおよび配線層が設けられている。図 9 Aは、実線により、発熱素子、パッドおよび配線層の配置を示す。固体素子 90の裏側において、各反応セルに対応する位置に発熱素子 64 a、 64 bぉぴ 64 cが取付けられている。また、固体素子 90の裏側には、配線層963〜961、ならびにパッド 95 a〜95 k、 95 m, 95 n、 95 p〜 95 vが形成される。これらの配線層おょぴパッドは、適当なリソグラフィおよびアルミニウム、銅などの金属の蒸着によって、形成される。パッドと発熱素子との間、およびパッドとパッドとの間はワイヤボンディング 93によって接続される。ノッド 95 e〜9 5 g、 95 m、 95 η、 95 ρ〜 95 r、配線層 96 c、 96 f およびワイヤボンデイングによって、 3つの発熱素子 64 a〜64 cは直列接続される。パッド 95 gと 95 rに外部電源を接続すれば、 3つの発熱素子に同時に電力を供給できる。また各発熱素子の温度測定用抵抗線のためのパッドは、ワイヤボンディング 93により固体素子 90上のパッドに接続される。各発熱素子に設けられた温度測定用の抵抗線は、固体素子 90のパッド 95 a〜95 d、 951！〜 95 k、 95 s〜 95 V、配線層 96 a、 96 b、 96 d、 96 e、 96 g、 96 h、ヮィャボンディングおよびスィッチ 105 a、 105 bを介して抵抗計に接続される。スィッチ 105 aおよび 105 bを切換えることによって、 1つの抵抗計で各発熱素子の温度を測定することができる。

図 9 Aおよび 9 Bに示す装置に設けられる 3つの発熱素子 64 a、 64 bおよぴ 64 cは、図 10 A〜 10 Cに示すような構造を有する。発熱素子間で電熱線の長さは異なっている。発熱素子 64 aの電熱線が最も長く、発熱素子 64 cの電熱線が最も短い、したがって、単位時間あたりの発熱量は発熱素子 64 aが最も大きく、発熱素子 64 cが最も小さレ、。これらの発熱素子は、異なる加熱条件を反応セルに与える。発熱能力の異なる複数の発熱素子を固体素子上に配列し、それらを直列接続すれば、 1つの電源で異なる加熱条件をもたらすことができる。発熱素子は、たとえば図 1 1 A〜1 1 Fに示すようなプロセスによって得られる。図 1 1 Aに示すように、所定の厚みおよびサイズの基板 1 1 0を準備する。シリコン基板は、加工性の点において好ましい材料である。図 1 1 Bに示すように、必要に応じて基板 1 1 0上に電気絶縁層 1 1 1を形成する。シリコン基板を用いる場合、酸化シリコン膜を電気絶縁層 1 1 1に用いる。基板 1 1 0上にレジスト材料を塗布した後、図 1 1 Cに示すようにフォトリソグラフィによってレジストパターン 1 1 2を得る。レジストパターン 1 1 2は、電熱線に対応するパターンおよび必要に応じて抵抗線に対応するパターンを有する。基板 1 1 0上に電熱材料および必要に応じて抵抗材料を堆積した後、レジストパターンを除去すれば、図 1 1 Dに示すような電熱層 1 1 7および必要に応じて抵抗層（図示せず）が得られる。電熱材料および抵抗材料は、たとえばスパッタリングなどの物理蒸着によって基板 1 1 0上に堆積される。次に、レジスト材料を基板上に厚く塗布した後、フォトリソグラフィにより図 1 1 Eに示すようなレジストパターン 1 1 2 ' を得る。レジストパターン 1 1 2 ' は、電熱層のためのパッドおょぴ必要に応じて抵抗線のためのパッドに対応する形状を有する。基板 1 1 0上に導電率の高い金属を堆積し、レジストパターンを除去すれば、図 1 1 Fに示すようなパッド 1 1 8が得られる。得られた発熱素子は、固体素子に載置される力、接着剤によって固体素子に付着される。好ましくは、熱伝導性にすぐれた銀ペースト等の導電性ペーストを用いて固体素子に接着する。

本発明は、種々の高分子化合物、特に高分子電解質を結晶化するために用いることができる。本発明は特に、酵素および膜タンパク質等のタンパク質、ポリべプチド、ペプチド、ポリサッカライド、核酸、ならびにこれらの複合体おょぴ誘導体等を結晶化させるため好ましく適用される。本発明は、生体高分子の結晶化のため好ましく適用される。産業上の利用の可能性

本発明によれば、発熱素子による加熱によって、結晶核の生成を促進し、結晶成長を加速することができる。本発明によれば、大型の結晶を得ることが困難なタンパク質などの生体高分子について、 X線構造解析を可能にし得る大型の結晶を得ることができる。本発明は、製薬産業や食品産業等において、有用な物質、特にタンパク質、核酸等の生体高分子の研究、開発および製造に適用される。また、本発明は、関心のある分子の精製または結晶化に適用される。

Claims

請求の範囲

1 . 溶液中に含まれる高分子化合物の結晶を成長させる方法であって、

前記高分子化合物を含む溶液の環境に応じて表面部分の正孔または電子の濃度を制御できるよう価電子が予め制御された領域を有する固体素子を与える工程と、前記固体素子の前記価電子が制御された領域またはその近傍に、発熱素子を設ける工程と、

前記価電子が予め制御された領域上に前記高分子化合物を含む溶液を保持する工程と、

前記保持された溶液を、前記発熱素子によって加熱する工程とを備え、前記予め制御された価電子により前記固体素子の表面にもたらされる電気的状態の下、前記加熱された溶液から、前記高分子化合物の結晶を生成させる、結晶成長方法。

2 . 前記固体素子は、その表面に存在する正孔または電子の濃度が予め調節された固体素子であり、かつ前記固体素子の該表面またはその近傍に、前記発熱素子を設ける、請求項 1に記載の方法。

3 . 前記固体素子は、その表面上で異なる電位の領域を有するよう予め修飾された固体素子であり、かつ前記固体素子の該表面またはその近傍に、前記発熱素子を設ける、請求項 1に記載の方法。

4 . 前記発熱素子の加熱温度を測定する工程をさらに備える、請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の方法。

5 . 前記価電子が予め制御された領域または前記固体素子の該表面は、不純物が添加された半導体からなる、請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の方法。

6 . 溶液中に含まれる高分子化合物の結晶を成長させる方法であって、

固体素子の表面に不純物をドーピングして前記固体素子の表面に存在する正孔または電子の濃度を調節する工程と、

前記固体素子の該表面またはその近傍に、発熱素子を設ける工程と、

前記固体素子の該表面上に前記高分子化合物を含む溶液を保持する工程と、前記保持された溶液を、前記発熱素子によって加熱する工程とを備え、前記固体素子の表面にもたらされる電位の下、前記加熱された溶液から、前記高分子化合物の結晶を生成させる、結晶成長方法。

7 . 前記発熱素子の加熱温度を測定する工程をさらに備える、請求項 6に記載の方法。

8 . 前記固体素子の該表面は、不純物が添加された半導体からなる、請求項 6または 7に記載の方法。

9 . 溶液中に含まれる高分子化合物の結晶を成長させるための装置であって、前記高分子化合物を含む溶液の環境に応じて表面部分の正孔または電子の濃度を制御できるよう価電子が予め制御された領域を有する固体素子と、

前記固体素子とは別個に調製され、前記固体素子に取り付けられた発熱素子とを備え、

前記発熱素子は、

前記固体素子とは別個に調製された基材と、

前記基材上に設けられた電熱材料とを備える、結晶成長用装置。

1 0 . 前記固体素子は、その表面に存在する正孔または電子の濃度が予め調節された固体素子である、請求項 9に記載の装置。

1 1 . 前記固体素子は、その表面上で異なる電位の領域を有するよう予め修飾された固体素子である、請求項 9に記載の装置。

1 2 . 前記発熱素子が、前記電熱材料による発熱温度を測定するため前記基材上に設けられた抵抗材料を備える、請求項 9〜1 1のいずれか 1項に記載の装置。

1 3 . 前記電熱材料が、薄膜の形状であることを特徴とする、請求項 9〜1 2のいずれか 1項に記載の装置。

1 4 . 前記抵抗材料が、薄膜の形状であることを特徴とする、請求項 1 2または 1 3に記載の装置。

1 5 . 前記価電子が予め制御された領域または前記固体素子の該表面は、不純物が添加された半導体からなる、請求項 9〜1 4のいずれか 1項に記載の装置。

1 6 . 溶液中に含まれる高分子化合物の結晶を成長させるための装置であって、高分子化合物の結晶を成長させるための表面を有し、所望の形状に切断されたシリコン基板からなる固体素子と、その頂上または頂上近傍に前記高分子化合物の結晶を成長させるために、前記固体素子の前記表面上の所定の領域に形成された複数のアイランドと、

前記固体素子とは別個に調製され、前記固体素子上に取付けられた発熱素子とを備え、

前記発熱素子は、

前記固体素子とは別の基板と、

当該基板の表面上または当該基板の表面に形成された絶縁層上に形成された電熱線とを備える、結晶成長用装置。

1 7 . 前記発熱素子は、前記固体素子とは別の基板の表面上または当該基板の表面に形成された絶縁層上に形成された抵抗線をさらに備える、請求項 1 6に記載の装置。

1 8 . 溶液中に含まれる高分子化合物の結晶を成長させるための固体素子に取付けられる発熱素子であって、

前記固体素子を構成する基板とは別の基板であって、前記固体素子と接触されるべき表面およびその表面に対向する他の表面を有する基板と、

前記他の表面上または前記他の表面上に形成された絶縁層上に、形成された電熱線とを備える、高分子化合物の結晶成長用固体素子用の発熱素子。

1 9 . 前記電熱線による発熱温度を測定するために、前記他の表面上または前記他の表面上に形成された絶縁層上に、形成された抵抗線をさらに備える、請求項 1 8に記載の発熱素子。

2 0 . 前記電熱線が薄膜の形状である、請求項 1 8または 1 9に記載の発熱素子。

2 1 . 前記抵抗線が薄膜の形状である、請求項 1 9または 2 0に記載の発熱素子。