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WO2000006594A1 - Novel thiazolidine derivatives - Google Patents

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WO2000006594A1
WO2000006594A1 PCT/JP1999/004017 JP9904017W WO0006594A1 WO 2000006594 A1 WO2000006594 A1 WO 2000006594A1 JP 9904017 W JP9904017 W JP 9904017W WO 0006594 A1 WO0006594 A1 WO 0006594A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
phenyl
amino
compound
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1999/004017
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuo Nishimura
Ken-Ichi Fujimura
Junzo Matsumoto
Tadayuki Kobayashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US09/744,710 priority Critical patent/US6410576B1/en
Priority to DE69934587T priority patent/DE69934587D1/de
Priority to EP99931561A priority patent/EP1103560B1/en
Publication of WO2000006594A1 publication Critical patent/WO2000006594A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a novel thiazolidin derivative useful as a medicament such as a chymase inhibitor.
  • the present inventors have conducted research on the creation of various novel compounds derived from 4-thiazolidin carboxylic acid.
  • the focus of the research was: 1) Amidylation of the carboxylic acid at the 4-position, the amide moiety was substituted with a substituent having a carbonyl group via an alkylene chain, and 2) ) To create new compounds in which various substituents have been introduced into the nitrogen atom at the 3-position via a carbonyl group.
  • the research focused on selecting a substituent bonded to the carbonyl group via an alkylene chain as a substituent to be introduced into the nitrogen atom at the 3-position via a carbonyl group.
  • the present invention provides compounds represented by the following general formula [I] and salts thereof (hereinafter collectively referred to as the compounds of the present invention unless otherwise specified), pharmaceutical compositions containing them as active ingredients, and synthetic intermediates thereof.
  • the present invention relates to useful compounds represented by the following general formula [II] and salts thereof (hereinafter collectively referred to as synthetic intermediates of the present invention unless otherwise specified).
  • R represents a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkyl group, a phenyl group, a phenyl lower alkyl group, a phenyl lower alkoxy group, a phenyl group, a phenyl group. It represents a nonoxy lower alkyl group, an amino group, a lower alkyl amino group or a non-aromatic heterocyclic group.
  • R 2 was or hydrogen atom is a lower alkyl group, R 2 may form a non-aromatic heterocyclic ring attached via an Alpha 1 carbon atom or a sulfur atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group, and R 3 may combine with R 1 via a carbon atom to form a non-aromatic heterocyclic ring.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 5 is a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a phenyl group, a phenyl lower alkoxy group, a phenyl group, a carboxyl group, a lower alkoxyl propyl group, a phenyl lower group It represents an alkoxycarbonyl group or an aromatic heterocyclic group.
  • the lower alkylene group is a hydroxy group, a lower alkoxy group, a phenyl group, a phenyl group, a carbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a phenyl lower alkoxycarbonyl group or an aromatic heterocyclic group. It may be substituted with a ring group.
  • ⁇ 2 represents a lower alkylene group, said lower alkylene group is off It may be substituted with a benzyl group.
  • Each of the non-aromatic heterocyclic groups specified above is substituted with a lower alkyl group, a phenyl group, a phenyl lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group or a phenyl lower alkylamino group. Is also good.
  • each lower alkylamino group defined above may be substituted with a phenyl group, an amino group or a lower alkylamino group. same as below. ]
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Lower alkyl is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. Or a branched alkyl.
  • Lower alkoxy refers to a straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy, isopropoxy, tert-butoxy and the like.
  • Lower alkylene refers to methylene, ethylene, trimethylene, Tetramethylene, pentamethylene, hexmethylene, methylethylene, dimethylinomethylene, ethylmethylene, propylmethylene, isopropylmethylene, Butyl methylene, isobutyl methylene, sec-butyl methylene, tert-butyl methylene, dimethyl ethylene, ethyl ethylene, propyl ethylene, isopropyl ethylene, methyl trimethylene It does not have a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms such as propylene and propylene.
  • Non-aromatic heterocyclic groups include pyrrolidine, pyridin, homopiridin, octahydroazozin, pyrroline, pyrazine, imidazolidin, imidazoline. , A non-aromatic heterocyclic ring selected from virazolidin, virazoline, oxazolidin, thiazolidin and the like.
  • Aromatic heterocyclic groups include pyrrol, indole, isoindole, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, benzoxazole, thiazole, isothiazole, and benzothiazoyl. It represents an aromatic complex selected from benzene, pyridine, quinoline, pyrazine and the like.
  • lower alkylamino group means a mono- or di-lower alkylamino group.
  • the nitrogen atom of the above amino group, lower alkylamino group, non-aromatic heterocyclic group or aromatic heterocyclic group may be protected by a protecting group.
  • the protecting group is a protecting group for a nitrogen atom of an amino group such as an acyl group, a substituted lower alkyl group, a substituted sulfonyl group, a lower alkylamino group, a non-aromatic heterocyclic group or an aromatic heterocyclic group. The ones that are commonly used are shown.
  • the protecting groups are formyl group, lower alkanol group, nodogeno lower alkanol group, and lower alkoxy group.
  • Acyl groups such as propyl group, halogeno lower alkoxycarbonyl group, phenylcarbonyl group, phenyl lower alkoxycarbonyl group, phenyl carbonyl group, phenyl lower alkyl group, phenyl lower alkoxy lower alkyl group, Examples include a substituted alkyl group such as a trityl group, a lower alkylsulfonyl group, and a substituted sulfonyl group such as a phenylsulfonyl group.
  • the phenyl ring may be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a nitro group.
  • a formyl group such as trityl group, substituted sulfonyl groups such as methylsulfonyl group, benzenesulfonyl group, and tosoleene
  • the salts in the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, and salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid and tartaric acid. Salts with acids, alkali metals such as sodium, calcium, calcium, etc. And salts with alkaline earth metals.
  • salts with acids, alkali metals such as sodium, calcium, calcium, etc.
  • salts with alkaline earth metals salts with alkaline earth metals.
  • the compound of the present invention or the intermediate of the present invention may be in the form of a solvate, for example, a hydrate.
  • Preferred examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula [I] wherein each group is as follows, or a salt thereof;
  • R 1 is a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkyl group, a phenyl group, a phenyl lower alkyl group, a phenyl lower alkoxy group, a phenyl group, a phenyl lower alkyl group, Selected from an amino group, a lower alkylamino group, a pyridine or a piperazine, and the phenyl group, a phenyl lower alkyl group, a phenyl lower alkoxy group, a phenyl group or a phenyl group.
  • the phenyl ring of the lower alkyl group may be substituted with a group selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a nitro group, and the lower alkyl part of the lower alkylamino group is
  • the piperidine or piperazine may be substituted with a group selected from a functional group or an amino group.
  • R 2 represents a group selected from a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 represents a group bonded to A 1 via a carbon atom or a sulfur atom to form a ring selected from pyridine or thiazolidin; and / or
  • R ° represents a group selected from a hydrogen atom and a fuel group.
  • the aforementioned radical represents a group which may be substituted with a group selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a nitrogen group;
  • (5a) represents a group R ° form a ring selected pyro lysine linked via A 1 and carbon atom, piperazino re di emissions, homo Pipera gin or O pin definition arsenide Doroazoshin; And / or
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 0 represents a group selected from a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a phenyl lower alkoxycarbonyl group, oxazole, benzoxazole, thiazole or benzothiazole; and / Or
  • a 1 may be substituted with a group selected from a hydroxy group, a lower alkoxy group, a phenyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an indole and an imidazole. Denotes an alkylene group; and Z or
  • a 2 Gaf Weniru represents an lower alkylene emissions be substituted with a group.
  • More preferred examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula [I] wherein each group is as follows, or a salt thereof;
  • R 1 is selected from a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkyl group, a phenyl lower alkoxy group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkyl amino group and piperidine, and the phenyl ring of the phenyl lower alkoxy group May be substituted with a lower alkoxy group, and the lower alkyl part of the lower alkylamino group may be substituted with a group selected from a phenyl group or an amino group.
  • Zin represents a group which may be substituted with a lower alkylamino group; and Z or (2b) R 2 represents a hydrogen atom; and / or
  • R 2 represents a group bonded to A 1 via a carbon atom to form a pyrrolidine; and Z or
  • R 3 represents a group selected from a hydrogen atom and a phenyl group. And; or
  • R 3 represents a group bonded to A 1 via a carbon atom to form a ring selected from piperidine or homopiperazine;
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 5 represents a group selected from a lower alkoxycarbonyl group or a phenyl lower alkoxycarbonyl group; and / or
  • a 1 represents a lower alkylene group which may be substituted with a hydroxy group or an indole; and / or
  • a 2 represents a lower alkylene group which may be substituted with a phenyl group.
  • R 1 is a methyl group, a tert-butoxy group, a methoxymethyl group, a phenylmethyl group, a phenylethyl group, a phenylmethoxy group, a (4-chlorophenyl) methoxy group, ( 4—methylphenyl) methoxy group, (4—methoxyphenyl) methoxy group, (4—nitrophenyl) methoxy group, phenoxy group, phenoxymethyl group, ethylmethylamino group , N-methyl-N-phenylmethylamino group, N-(2-aminoethyl) 1 N-methylamino group, 41-(methylamino) piperidino group or 4-methylbipera
  • Z or (2c) R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • Z or (3c) R 2 represents a bond to A 1 via a carbon atom or a sulfur atom.
  • R 3 represents a group selected from a hydrogen atom, a phenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group or a 4-nitrophenyl group; and / or (5c) R 3 is a 1 and the carbon atom bonded through the formed pyromellitic re di down, piperazinyl lysine, Homopi Pera gin or O pin definition arsenide Doroazoshi A group forming a ring selected from the group consisting of:
  • R represents a hydrogen atom
  • R 5 force Application Benefits Furuorome butyl group, i Seo propoxy carbonylation group, benzyl O alkoxycarbonyl group, Okisazori group, Ben Zookisazori group, a group selected from thiazole Li Le group or Benzochiazori Le group ; And Z or
  • a 1 is a methylene group, a methylethylene group, an ethylmethylene group, an isopropylmethylene group, an isobutylmethylene group, sec—butylmethylene group, tert —Butylmethylene, phenylmethylene, phenylmethylethylene, (4-phenylbutyl) methylene, (4-hydroxyphenyl) methylethylene, [( 3 —indole) methyl] methylen group, [(5—imidazolyl) methyl] methylen group, (hydroxymethyl) methylen group, (tert- Represents a group selected from butoxymethyl) methylene or (carboxylmethyl) methylene; and / or
  • a 2 represents a group selected from a methylene group or a phenylmethylethylene group.
  • the most preferred examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula [I] wherein each group is as follows, or a salt thereof;
  • R 1 is a tert-butoxy group, a methoxymethyl group, a phenyl methoxy group, a (4-methoxyphenyl) methoxy group, a phenoxymethyl group, an ethylmethylamino group, an N-methyl group A group selected from an N- (phenylmethyl) amino group, an N- (2-ethylamino) -N-methylamino group or a (4-methylamino) piperidino group; And Z or
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a group which forms a pyrrolidine formed by bonding to A 1 via a carbon atom; and / or
  • R 3 represents a hydrogen atom or a fluorine group
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R represents a group selected from an isopropoxycarbonyl group and a (phenylmethoxy) carbonyl group; and / or
  • a 1 is a methylene group, a methylmethylene group, an ethylmethylene group, an isopropylmethylene group, an isobutylmethylene group, a sec-butylmethylene group, a tert-butylmethylethyl group Len, [(5-imidazolyl) methyl] methylene, (hydroxymethyl) methylene, or (tert-butoxymethyl) methylene Shows the group to be formed.
  • a 2 represents a phenylmethylethylene group.
  • the compound [I] of the present invention can be synthesized, for example, by a synthesis route represented by the above reaction scheme.
  • this synthetic route is an example of a typical route, and does not represent all methods.
  • the carboxyl group of the carboxylic acid derivative [III] is activated with a mixed acid anhydride reagent (for example, isoptyl chloroformate), and the acid derivative [III] is converted to 1,3-thiazolidinic acid in the presence of a base.
  • Condensation with a boronic acid derivative [IV] leads to a compound represented by the formula [V], and this compound [V] is converted to a condensing agent (for example, 1-ethyl-13- (3—dimethylaminopropyl). )
  • a condensing agent for example, 1-ethyl-13- (3—dimethylaminopropyl).
  • an amino alcohol derivative [VI] to obtain a synthetic intermediate of the present invention represented by the formula [II].
  • the intermediate [ ⁇ ] is reacted with dimethyl sulfoxide activated with acetic anhydride to oxidize the hydroxy group of the intermediate [II] to obtain the compound [I] of the present invention.
  • the reactant when the reactant has a hydroxyl group or an amino group in the molecule, those groups may be protected with an appropriate protecting group as necessary. After the reaction, those protecting groups can be removed by a conventional method.
  • the carboxyl group When the reactant has a carboxyl group in the molecule, the carboxyl group may be esterified as necessary, and the ester can be converted to a carboxylic acid by hydrolysis.
  • n 1 to 4.
  • the compound obtained by the above method can be converted into the salts as described above by a conventional method.
  • the compound represented by the general formula includes a diastereoisomer and an optical isomer, all of which are included in the present invention.
  • an optically active material is used, a single diastereoisomer and an optical isomer can be obtained, but when a racemic isomer is used as a raw material, a commonly used method, for example, a method using optical resolution or the like is used. Each isomer can be separated.
  • the compound of the present invention is a novel compound unknown in the literature, and its main skeleton is characterized by its chemical structure, as shown in the above formula [VI II], first of all, 1) 4 position of 4-thiazolidincarboxylic acid.
  • Amidation of the carboxylic acid of formula (I) the amide moiety has a carbonyl group via an 'alkylene', for example, various substituents A, such as a lower alkoxycarbonyl group or an aromatic heterocyclic group as the substituent A
  • substituents [B_ (CO) 1-N ( ⁇ ) .- alkylene-1] through the carbonyl group to the nitrogen atom at the 3-position.
  • the present inventors have focused on these two points, and as a result of diligent research, have succeeded in creating many new compounds.
  • a method of administering a drug a method of administering the active substance itself as well as a method of administering it in a form that is degraded in the living body and converted into the active substance, that is, a prodrug form, are widely used.
  • the compound of the present invention also contains a carboxylic acid in the molecule, but the compound of the present invention can be administered in the form of a carboxylic acid, and can also be administered in the form of an ester that can be hydrolyzed and converted to carboxylic acid. .
  • the molecule contains an amino group, the amino group may be administered in a form protected by a suitable protecting group.
  • the chymase inhibitory effect of the compound of the present invention was examined. Although the details will be described in the section on pharmacological test described below, the compound of the present invention showed an excellent chymase inhibitory effect. Chimase is present in systemic tissues such as the gastrointestinal tract, skin, and lungs, mainly in the tissues of the cardiovascular system, and is involved in exerting physiological functions such as cardiovascular lesions, inflammation, immune function, and tissue structure modification. Has been reported (Ayumi of Medicine, 172 (9), 559 (1995)).
  • Chimaze also causes myocardial infarction, heart failure, vascular restenosis after PTCA (vascular and endothelium, 5 (5), 37 (1995)), hypertension (FEBS Lett., 406, 301 (1997)). ), Diabetic complications (Biol. Chem., Hoppe Seyler (GERMANY, WEST), 369 Suppl., P299), Allergic diseases (Intracellular protein degradation, 101-106, Nobuhiko Katsunuma), Asthma (J. Pharmacol. Exp. Ther .. 244 (1), 133 (1987)), etc., and chymase inhibitors are effective against these diseases It is expected.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops and the like, and these can be formulated using commonly used techniques.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc.
  • bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc, hydroxypropyl Binders such as cellulose, polyvinylpyrrolidone, etc., disintegrants such as potassium carboxymethyl cellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, etc., and hydroxypropyl methylcellulose, maccholol, silicone resin, etc.
  • a coating agent such as a coating agent or a gelatin film may be added as needed.
  • isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate; and polyoxyethylene sorbitan Surfactants such as ammonium monophosphate, polyoxy stearate 40, polyquine ethylene hydrogenated castor oil, stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate, and salts It can be formulated using preservatives such as benzalkonium chloride and paraben as needed, and PH should be within the range acceptable for ophthalmic preparations, and more preferably in the range of 4 to 8.
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately selected depending on the symptom, age, dosage form, etc., but in the case of an oral preparation, it is generally 0.1 to 500 mg per day, preferably 1 to 1 mg per day. It may be given once or several times.
  • Reference Examples 1 to 9 show examples of the synthesis of the carboxylic acid derivative [ ⁇ ] shown in the above synthesis route diagram.
  • Triethylamine (0.4 ml) was added to a solution of (2RS) -12-amino-6-phenylhexanoate ethyl ester (0.52 g) in methylene chloride (10 ml). Add. After cooling on ice, benzoyl formate (0.4 ml) was added dropwise, and the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. A saturated saline solution is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with 0.1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the carboxylic acid derivative [ ⁇ ] and the 1,3-thiazolidine carboxylic acid derivative [IV], which are the synthesis precursors of the present compound, are the compounds shown in Reference Examples 1 to 9 for the synthesis method, commercially available compounds or general compounds. Use a compound synthesized by the synthesis method used.
  • the reaction system is made acidic by adding a 5% aqueous solution of citric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract is washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the extract is concentrated under reduced pressure, the residue is purified by silica gel chromatography to obtain 1.32 g of the title compound in amorphous form.
  • anhydrous (4RS) _2-phenyl-4-phenylmethyl-5 (4H) -oxazolone (3.65 g) The solution of trifluoroacetic acid (6.13 g) is stirred for one day.
  • the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and oxalic acid (1.97 g) is added to the resulting residue. After gradually heating to 120 ° C, the mixture is stirred for 30 minutes. After cooling on ice, add water to the reaction solution and extract with ethyl acetate.
  • the extract is washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by concentration under reduced pressure is recrystallized to obtain 3.23 g of the title compound.
  • reaction solution is concentrated under reduced pressure, a 5% aqueous solution of citric acid is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. Wash the extract with saturated aqueous sodium bicarbonate, water and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the extract is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography to obtain 0.82 g of the title compound.
  • R f (large) 33 08, 30 63, 30 29, 29 98, 29 35, 17 27, 16 72, 16 16, 15 59, 1 5 1 6, 1 4 5 4, 1 3 7 4, 1 2 6 1, 1 1 7 9
  • I R (F i 1 m, cm— ⁇ ) 330, 1783, 1713, 1532, 1322, 1175, 1126, 7554
  • Example 5 The same operation as in Example 5 is performed to obtain the following compound.
  • Compound of the present invention 1 mg Lactose 66.4 mg Corn starch 20 mg Carboxymethyl cellulose cellulose 6 mg Hydroxypropyl cellulose cellulose 4 mg Magnesium stearate 0.6 mg
  • the tablets are coated with 2 mg of a coating agent (for example, a common coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.) to give the desired coating agent.
  • Tablets (the same applies to tablets with the following formula). Also, by appropriately changing the amounts of the compound of the present invention and additives, desired tablets can be obtained.
  • Sterile purified water The desired eye drops can be obtained by appropriately changing the amounts of the compound of the present invention and additives.
  • the chimase reacts with angiotensin I (substrate) to release the peptide (His-Leu) from the substrate. It has been reported that the enzyme activity of chymase is measured by measuring the fluorescence intensity of this peptide (Biochem. Biophys. Res. Com., 149 (3) 1186 (1987)). Since a drug having a chimase inhibitory activity suppresses the release of this dipeptide, the chimase inhibitory activity of the drug can be measured by measuring the intensity of the fluorescence intensity. Therefore, in this pharmacological test, the chimase inhibitory effect of the compound of the present invention was examined using chimase (J. Biol. Chem., 265 (36), 22348 (1990)) extracted from dog heart tissue. did.
  • the beagle dog is anesthetized with nembutal, and after bleeding to death, the heart is excised and the left ventricle is separated.
  • test compound was dissolved in dimethyl Chirusurufu Okishi de, 3. 0 X 1 0- 3 M , 3. 0 xl 0 M, 3. 0 x 1 0- 5 ⁇ and 3. O xl 0- 6 test compound Micromax solution Is prepared.
  • the chimase enzyme solution (20 mM Tris-HCl buffer containing 1% Triton X—100 and 2.0 M LiCl in place of 37) was used. (PH 7.4, 37.5 ⁇ 1) and dimethyl sulfoxide (5 // 1) in place of the test compound solution (51).
  • the absorbance at the time of performing the above procedure is defined as blank.In place of the test compound solution (51) in the above section 1, use dimethyl sulfoxide instead. Use the K (5/1) to perform the same operation as in steps 1 to 6, and use the absorbance as the control value.
  • the chymase inhibition rate of the test compound is calculated by the following formula.
  • test compound 2 Compound 2 — 1, 2-19, 2-20, 2-21, 2-25, 2-26, 2-37, 6-2
  • IC 5Q 50% inhibitory concentration
  • the compounds of the present invention are useful as pharmaceuticals, and in particular, various diseases caused by chymase, for example, myocardial infarction, heart failure, vascular restenosis after PTCA, hypertension, diabetic complications It is expected to be effective against diseases such as allergic diseases and asthma.
  • Industrial applicability for example, myocardial infarction, heart failure, vascular restenosis after PTCA, hypertension, diabetic complications It is expected to be effective against diseases such as allergic diseases and asthma.
  • the present invention provides a novel thiazolysine derivative useful as a medicament such as a chymase inhibitor.

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Description

明細書 新規チアゾリ ジン誘導体 技術分野
本発明は、 キマ ーゼ阻害剤のような医薬と して有用な新規 チァゾリ ジン誘導体に関する。 背景技術
チアゾリ ジ ンを主骨格とする化合物は、 医薬と しての種々 の有用性が知られており、 その誘導体の合成研究も多く なさ れている。 代表的なものは、 容易に合成できる 4 一チアゾリ ジンカルボン酸を出発原料と して、 そのカルボン酸をア ミ ド 化合物に誘導する研究、 また 3 —位の窒素原子にカルボニル 結合を介して種々の置換基を導入する研究である。 例えば、 4位のァ ミ ド結合にアルキレン鎖を介してさ らにカルボン酸 誘導体を導入する研究が報告されている （特開昭 5 6 — 4 9 3 7 3号、 特開昭 5 6 — 1 3 9 4 5 5号公報参照） 。 また、 3 —位の窒素原子にカルボニル結合を介して種々の置換基を 導入する研究は数多く報告されているが、 そのカルボニル基 にアルキレン鎖を介して窒素原子が結合した化合物に関する 研究はあま りなされていない。 チアゾリ ジ ンを主骨格とする化合物には未知な化合物も多 く、 新規化合物の創製およびその薬理作用に関する研究は非 常に興味のある課題である。 発明の開示
本発明者等は 4 一チアゾリ ジン力ルボン酸から誘導し、 種 々の新規化合物の創製研究を行った。 その研究の焦点は、 1 ) 4位のカルボン酸をア ミ ドィ匕し、 そのア ミ ド部位がアルキレ ン鎖を介してカルボ二ル基を有する置換基で置換され、 さ ら に、 2 ) 3位の窒素原子にカルボ二ル基を介して種々の置換 基を導入した新規化合物を創製するこ とである。 特に、 3位 の窒素原子にカルボ二ル基を介して導入する置換基と して、 アルキ レ ン鎖を介し該カルボニル基と結合した置換基を選択 するこ とに研究の焦点を絞った。 その結果、 後述の様に数多 く の新規化合物を創製する こ とに成功した。 また、 それらの 薬理作用について検討したと ころ、 それら新規化合物がキマ ーゼ阻害作用を有することを見出し、 医薬と して有用である こ とを見出した。 また、 上記の新規チアゾリ ジ ン誘導体の創 製過程において、 合成中間体と して有用な新規化合物の創製 にも成功した。 本発明は下記一般式 [ I ] で表される化合物およびその塩 類 （以下特記なき限り本発明化合物と総称する） 、 それらを 有効成分とする医薬組成物、 並びにそれらの合成中間体と し て有用な下記一般式 [ I I ] で表わされる化合物およびその塩 類 （以下特記なき限り本発明合成中間体と総称する） に関す る ものである。
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
1
[式中 、 R は低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコ キシ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 フ ヱニル基、 フ ヱ ニル低級アルキル基、 フ ヱニル低級アルコキシ基、 フ エノ キ シ基、 フ ヱ ノ キシ低級アルキル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキル ァ ミ ノ基または非芳香族複素環基を示す。
R 2 は水素原子ま たは低級アルキル基を示し、 R 2 は Α 1 と炭素原子または硫黄原子を介して結合し非芳香族複素環を 形成してもよい。
R 3 は水素原子、 低級アルキル基またはフヱ二ル基を示し、 R 3 は Α 1 と炭素原子を介して結合し非芳香族複素環を形成 してもよい。
R 4 は水素原子または低級アルキル基を示す。
R 5 は低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 フ ヱニル基、 フ ヱニル低級アル コキシ基、 フ ヱ ノ キシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ 力ルポニル基、 フ ヱニル低級アルコキシカルボニル基または 芳香族複素環基を示す。
Α 1 は低級アルキ レ ン基を示し、 該低級アルキレン基はヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 フヱニル基、 フヱノキシ基、 力ルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 フ ヱニル低 級アルコキシカルボニル基または芳香族複素環基で置換され ていてもよい。
Α 2 は低級アルキ レン基を示し、 該低級アルキレン基はフ ヱニル基で置換されていてもよい。
上記で規定した各非芳香族複素環基は低級アルキル基、 フ ヱニル基、 フ ヱニル低級アルキル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキ ルア ミ ノ基またはフ ヱニル低級アルキルア ミ ノ基で置換され ていてもよい。
上記で規定した各フ ヱニル基、 フ ニル低級アルキル基、 フ ヱニル低級アルコキ シ基、 フ ヱ ノ キ シ基、 フ ヱ ノ キ シ低級 アルキル基およびフ ヱニル低級アルコキシカルボニル基のフ ヱ二ル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 フ ヱニル基、 フ ヱ ノ キシ基、 カルボキシ ル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ア ミ ノ 基、 低級アルキ ルア ミ ノ基、 ニ ト ロ基またはシァノ基で置換されていてもよ い。
上記で規定した各低級アルキルア ミ ノ基の低級アルキル部 はフ エニル基、 ア ミ ノ基または低級アルキルア ミ ノ基で置換 されていてもよい。 以下同 じ。 ]
上記で規定した基を以下に詳し く 説明する。
ハロゲン とはフ ッ素、 塩素、 臭素またはヨ ウ素を示す。 低級アルキルとはメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 プチル、 ぺ ンチル、 へキシル、 イ ソプロ ピル、 イ ソ ブチル、 s ec— プチ ル、 tert—ブチル等の 1 〜 6個の炭素原子を有する直鎖また は分枝のアルキルを示す。
低級アルコキシと はメ ト キシ、 エ トキン、 プロボキシ、 ブ トキシ、 へキシルォキシ、 イ ソプロボキシ、 tert—ブ トキシ 等の 1 ~ 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキ シを示す。
低級アルキ レ ンと はメ チ レ ン、 エチ レ ン、 ト リ メ チ レ ン、 テ ト ラ メ チ レ ン、 ペンタ メ チ レン、 へキサメ チ レ ン、 メ チル メ チレ ン、 ジメ チノレメ チ レ ン、 ェチルメ チ レ ン、. プロ ピルメ チ レ ン、 イ ソプロ ピルメ チ レ ン、 ブチルメ チ レ ン、 イ ソプチ ルメ チ レ ン、 sec—プチルメ チ レ ン、 tert—ブチルメ チレン、 ジメ チルエチ レ ン、 ェチルエチ レ ン、 プロ ピルエチ レ ン、 ィ ソプロ ピルエチ レン、 メ チル ト リ メ チ レ ン、 プロ ピレ ン等の 1 〜 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキ レ ンを 不す。
非芳香族複素環基とはピロ リ ジ ン、 ピぺリ ジ ン、 ホモ ピぺ リ ジン、 ォク タ ヒ ドロアゾシン、 ピロ リ ン、 ピぺラ ジ ン、 ィ ミ ダゾリ ジン、 イ ミ ダゾリ ン、 ビラ ゾリ ジ ン、 ビラ ゾ リ ン、 ォキサゾリ ジ ン、 チアゾリ ジ ン等から選択される非芳香族性 の複素環を示す。
芳香族複素環基と はピロ ール、 イ ン ド一ル、 イ ソ イ ン ドー ル、 イ ミ ダゾール、 ピラゾール、 ォキサゾール、 イ ソォキサ ゾール、 ベンゾォキサゾール、 チアゾ一ル、 イ ソチアゾール、 ベンゾチアゾ一ル、 ピ リ ジ ン、 キノ リ ン， ピラ ジン等から選 択される芳香族性の複素璟を示す。
低級アルキルァ ミ ノ基と はモノ またはジ低級アルキルァ ミ ノ基を示す。
上記ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 非芳香族複素環基 または芳香族複素環基の窒素原子は保護基で保護されていて もよい。 この保護基とは、 ァシル基、 置換低級アルキル基、 置換スルホニル基等のア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 非 芳香族複素環基または芳香族複素環基の窒素原子の保護基と して汎用される ものを示す。
詳し く 説明する と、 保護基と してホル ミ ル基、 低級アル力 ノ ィル基、 ノヽロゲノ 低級アルカノ ィル基、 低級アルコキシ力 ルポ二ル基、 ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、 フ ヱニ ルカルボニル基、 フ ヱニル低級アルコキシカルボニル基、 フ ェ ノ キシカルボニル基等のァシル基、 フ ヱニル低級アルキル 基、 フ ヱニル低級アルコキシ低級アルキル基、 ト リ チル基等 の置換アルキル基、 低級アルキルスルホニル基、 フ ヱニルス ルホニル基等の置換スルホニル基が挙げられる。 尚、 該フエ ニルカルボニル基、 フ ヱニル低級アルコキシカルボニル基、 フ エ ノ キシカルボニル基、 フ ヱニル低級アルキル基、 フエ二 ル低級アルコキシ低級アルキル基、 ト リ チル基およびフ エ二 ルスルホニル基のフ ヱニル環はハロゲン原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基またはニ ト ロ基で置換されていてもよ い。
具体例を示すと、 ホル ミ ル基、 ァセチル基、 ト リ ク ロ ロア セチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 メ トキシカルボニル基、 イ ソブ トキシカルボニル基、 tert—ブ トキシカルボニル基、 2， 2 , 2 — ト リ ク ロ 口エ トキン力ノレボニル基、 ベ ンゾィル 基、 ベンジルォキシカルボニル基、 4 —ブロモベンジルォキ シカルボニル基、 2 , 4 , 6 — ト リ メ チルベンジルォキシカ ルボニル基、 4 ーメ トキシベン ジルォキンカルボニル基、 4 一二 ト ロべンジルォキシカルボニル基、 フ ヱ ノ キシカルボ二 ル基等のァシル基、 ベンジル基、 2 —ニ ト ロべンジル基、 ベ ンジルォキシメ チル基、 ト リ チル基等の置換アルキル基、 メ 夕 ンスルホニル基、 ベンゼンスルホニル基、 トソレエンスルホ ニル基等の置換スルホニル基が挙げられる。
本発明における塩類とは医薬と して許容される塩であれば 特に制限はな く 、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸との塩、 酢酸、 フマル酸、 マ レイ ン酸、 酒石酸等の有機酸との塩、 また、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシウム等のアルカ リ金属またはァ ルカ リ土類金属との塩などが挙げられる。 また、 本発明化合 物ま たは本発明中間体が不斉炭素原子を有し、 幾何異性体ま たは光学異性体が存在する場合には、 それらの異性体も本発 明の範囲に含まれる。 尚、 本発明化合物または本発明中間体 は溶媒和物、 例えば水和物の形態をと つ ていてもよい。
本発明化合物の好ま しい例と しては、 一般式 [ I ] で示さ れる化合物において各基が下記のものである化合物またはそ の塩が挙げられる ；
(l a) R 1 が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ 基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 フ ヱニル基、 フ ヱニル 低級アルキル基、 フヱニル低級アルコキシ基、 フヱノキシ基、 フ エ ノ キシ低級アルキル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ 基、 ピぺ リ ジンまたはピぺラ ジンから選択され、 前記フ エ二 ル基、 フ ヱニル低級アルキル基、 フヱニル低級アルコキシ基、 フ ヱ ノ キシ基またはフヱノ キシ低級アルキル基のフ ヱニル環 はハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基または ニ ト ロ基から選択される基で置換されていてもよ く 、 前記低 級アルキルァ ミ ノ基の低級アルキル部が、 フ ユニル基または ァ ミ ノ基から選択される基で置換されていてもよ く 、 前記ピ ペ リ ジ ンまたはピペラ ジンが、 低級アルキル基または低級ァ ルキルァ ミ ノ基から選択される基で置換されていてもよい基 を示す ； および または
(2a) R 2 が水素原子または低級アルキル基から選択される基 を示す ； および Zまたは
(3a) R 2 が A 1 と炭素原子または硫黄原子を介して結合し ピ 口 リ ジンまたはチアゾリ ジ ンから選択される環を形成する基 を示す ； および/または
(4a) R ° が水素原子またはフ ユニル基から選択される基を示 し、 前記フ ユ二ル基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基またはニ ト ロ基から選択される基で置換されて いてもよい基を示す ； および または
(5a) R° が A 1 と炭素原子を介して結合し ピロ リ ジン、 ピぺ リ ジ ン、 ホモ ピぺラ ジンまたはォク タ ヒ ドロアゾシンから選 択される環を形成する基を示す ； および/または
(6a)R 4 が水素原子を示す ； および/または
(7a)R 0 が低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級 アルコキシカルボニル基、 フ エニル低級アルコキシカルボ二 ル基、 ォキサゾール、 ベンゾォキサゾール、 チアゾールまた はべンゾチアゾールから選択される基を示す ； および/また は
(8a) A 1 がヒ ドロキ シ基、 低級アルコキシ基、 フ ヱニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 イ ン ド一ル またはイ ミ ダゾールから選択される基で置換されていてもよ い低級アルキ レ ン基を示す ； および Zま たは
(9a) A 2 がフ ヱニル基で置換されていてもよい低級アルキレ ンを示す。
すなわち、
· 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（la)の化合 物、
• —般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（2a)の化合 物、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（3a)の化合 物、
• —般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（4a)の化合 物、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（5a)の化合 物、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（6a)の化合 物、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（7a)の化合 物、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（8a)の化合 物、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（9a)の化合 物、
および
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（la)、 (2a). (3a). (4a)、 (5a), (6a). (7a). (8a)および（9a)の 2つ以上 の組合わせからなる化合物である。
本発明化合物のより好ま しい例と しては、 一般式 [ I ] で 示される化合物において各基が下記のものである化合物また はその塩が挙げられる ；
(lb)R1 が低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルキル 基、 フ ヱニル低級アルコキシ基、 フ ヱノ キシ低級アルキル基、 低級アルキルァ ミ ノ基またはピペリ ジンから選択され、 前記 フヱニル低級アルコキシ基のフヱニル環は低級アルコキシ基 で置換されていてもよ く 、 前記低級アルキルア ミ ノ基の低級 アルキル部は、 フヱニル基またはア ミ ノ基から選択される基 で置換されていてもよ く、 前記ピぺリ ジンは低級アルキルァ ミ ノ基で置換されていてもよい基を示す ； および Zまたは (2b)R2 が水素原子を示す ； および/または
(3b) R 2 が A 1 と炭素原子を介して結合し ピロ リ ジ ンを形成 する基を示す ； および Zまたは
(4b) R 3 が水素原子またはフ エ二ル基から選択される基を示 す ； およびノまたは
(5b)R3 が A1 と炭素原子を介して結合しピペリ.ジンまたは ホモピぺラ ジンから選択される環を形成する基を示す ； およ び zまたは
(6b) R 4 が水素原子を示す ； および Zまたは
(7b) R 5 が低級アルコキシカルボニル基またはフヱニル低級 アルコキシカルボニル基から選択される基を示す ； および/ または
(8b) A 1 がヒ ドロキシ基またはイ ン ドールで置換されていて もよい低級アルキレン基を示す ； および/または
(9b) A 2 がフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキレ ン基を示す。
すなわち、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（lb)の化合 物およびその塩、
• —般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（2b)の化合 物およびその塩、
， 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（3b)の化合 物およびその塩、
· 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（4b)の化合 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（5b)の化合 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（6b)の化合 物およびその塩、
· —般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（7b)の化合 物およびその塩、
•一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（8b)の化合
0 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（9b)の化合 物およびその塩、
および
· 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（lb)、 (2b) , (3b) , (4b) . (5b) , (6b) . (7b) , (8b)および（9b)の 2つ以上 の組合わせからなる化合物およびその塩である。
本発明化合物のさ らに好ま しい例と しては、 一般式 [ I ] で示される化合物において各基が下記のものである化合物ま たはその塩が挙げられる ；
(lc) R 1 がメ チル基、 tert—ブ トキシ基、 メ トキシメ チル基、 フ エ二ルメ チル基、 フエ二ルェチル基、 フエニルメ トキシ基、 ( 4 ー ク ロ ロ フヱニル） メ トキシ基、 （ 4 —メチルフヱニル） メ トキシ基、 （ 4 —メ トキシフ エ二ル） メ トキシ基、 （ 4— ニ ト ロ フ エニル） メ トキシ基、 フ エノ キシ基、 フ エノ キシメ チル基、 ェチルメ チルァ ミ ノ基、 N —メ チルー N —フ ヱニル メ チルァ ミ ノ基、 N— （ 2 —ア ミ ノエチル） 一 N —メ チルァ ミ ノ基、 4 一 （メ チルァ ミ ノ） ピペリ ジノ基または 4 —メ チ ルビペラ ジノ基から選択される基を示す ； および Zまたは (2c) R 2 が水素原子またはメ チル基を示す ； および Zまたは (3c) R 2 が A 1 と炭素原子または硫黄原子を介して結合し形 成した ピロ リ ジンまたはチアゾリ ジンから選択される環を形 成する基を示す ； および Zまたは
(4c) R 3 が水素原子、 フヱニル基、 4 — ク ロ ロフヱニル基、 4 —メ チルフ エニル基、 4 ーメ トキシフ ヱニル基または 4 一 ニ ト ロ フ ニル基から選択される基を示す ； および/または (5c) R 3 が A 1 と炭素原子を介して結合し形成したピロ リ ジ ン、 ピぺ リ ジン、 ホモピぺラ ジンまたはォク タ ヒ ドロアゾシ ンから選択される環を形成する基を示す ； および/または
(6c)R が水素原子を示す ； および/または
(7c) R 5 力 ト リ フルォロメ チル基、 イ ソプロポキシカルボ二 ル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ォキサゾリ ル基、 ベン ゾォキサゾリ ル基、 チアゾ リ ル基またはベンゾチァゾリ ル基 から選択される基を示す ； および Zまたは
(8c) A 1 がメ チ レ ン基、 メ チルメ チ レ ン基、 ェチルメ チ レ ン 基、 イ ソプロ ピルメ チ レ ン基、 イ ソ プチルメ チ レ ン基、 sec —プチルメ チ レ ン基、 tert—プチルメ チ レ ン基、 フ エニルメ チ レ ン基、 フ エニルメ チルメ チ レ ン基、 （ 4 — フヱニルブチ ル） メ チ レ ン基、 （ 4 — ヒ ドロキシフ エニル） メ チルメ チ レ ン基、 [ ( 3 —イ ン ド リ ル） メ チル] メ チ レ ン基、 [ ( 5 — イ ミ ダゾ リ ル） メ チル] メ チ レ ン基、 （ヒ ドロキシメ チル） メ チ レ ン基、 （ tert— ブ ト キ シメ チル） メ チ レ ン基ま たは (カルボキシルメ チル） メチレン基から選択される基を示す ； および/ま たは
(9c) A 2 がメ チ レ ン基またはフ ヱニルメ チルメ チ レ ン基から 選択される基を示す。
すなわち、
· 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（lc)の化合 物およびその塩、
• —般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（2c)の化合 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（3c)の化合 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（4c)の化合 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（5c)の化合 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（6c)の化合 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（7c)の化合 物およびその塩、
• —般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（8c)の化合 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（9c)の化合 物およびその塩、
および
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（lc)、 (2c). (3c), (4c). (5c). (6c), (7c), (8c)および（9c)の 2つ以上 の組合わせからなる化合物およびその塩である。
本発明化合物の最も好ま しい例と しては、 一般式 [ I ] で 示される化合物において各基が下記のものである化合物また はその塩が挙げられる ；
(Id) R 1 が tert—ブ トキシ基、 メ トキシメ チル基、 フ ヱニル メ トキシ基、 （4—メ トキシフ エニル） メ トキシ基、 フエノ キシメ チル基、 ェチルメ チルァ ミ ノ 基、 N— メ チル一 N— (フ エニルメ チル） ア ミ ノ基、 N— (2—ェチルァ ミ ノ） 一 N—メ チルァ ミ ノ基または （ 4ーメ チルァ ミ ノ） ピペ リ ジノ 基から選択される基を示す ； および Zまたは
(2d)R 2 が水素原子を示す ； および Zまたは
(3d)R2 が A1 と炭素原子を介して結合し形成したピロ リ ジ ンを形成する基を示す ； および/または
(4d)R 3 が水素原子またはフ ユ二ル基を示す ； および Zまた は
(5d)R3 が Ai と炭素原子を介して結合し形成したピベリ ジ
3 ンまたはホモピぺラ ジンから選択される環を形成する基を示 す ； および/または
(6d)R4 が水素原子を示す ； および/または
(7d) R がイ ソプロポキシカルボニル基または （フ ヱニルメ トキシ） カルボニル基から選択される基を示す ； および/ま たは
(8d) A 1 がメ チ レ ン基、 メ チルメ チ レ ン基、 ェチルメ チレン 基、 イ ソプロ ピルメ チレ ン基、 イ ソ プチルメ チ レ ン基、 sec —プチルメ チ レ ン基、 tert—プチルメ チ レ ン基、 [ ( 5—ィ ミ ダゾ リ ル） メ チル] メ チ レ ン基、 （ヒ ドロキ シメ チル） メ チ レ ン基または （ tert—ブ トキシメ チル） メ チ レ ン基から選 択される基を示す。
(9d)A2 がフ ヱニルメ チルメ チ レン基を示す。
すなわち、
， 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（Id)の化合 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（2d)の化合 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（3d)の化合 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（4d)の化合 物およびその塩、
• —般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（5d)の化合 物およびその塩、
· 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（6d)の化合 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（7d)の化合 物およびその塩、 • 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（8d)の化合 物およびその塩、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（9d)の化合 物およびその塩、
および
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（1 、 （2d)、 (3d)、 （4d)、 （5d)、 （6 、 （7d)、 （8d)および（9d)の 2つ以上 の組合わせからなる化合物およびその塩である。
本発明合成中間体は、 本発明化合物の化学構造に対応して 選択されるので、 その好ま しい例についても本発明化合物の 好ま しい例に対応して選択される。
本発明化合物の代表的な合成経路図を以下に示す
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
本発明化合物 [ I ] は、 例えば、 前記反応経路図に代表さ れる合成ルー トで合成でき る。 但し、 この合成ルー ト は代表 的なルー 卜を例示する ものであって、 すべての方法を示すも のではない。
この合成方法を以下に詳し く 説明する。
カルボン酸誘導体 [III] のカルボキ シル基を混合酸無水 物化試薬 （例えば、 ク ロ 口 ぎ酸イ ソプチル） で活性化し、 同 酸誘導体 [III] を塩基存在下で 1， 3 —チアゾ リ ジ ンカル ボン酸誘導体 [IV] と縮合させて、 式 [ V ] で表わされる化 合物に導き、 この化合物 [ V] を縮合剤 （例えば、 1 ーェチ ル一 3 — ( 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド） を用いてァ ミ ノ アルコール誘導体 [VI] と反応させ式 [II] で表わされる本発明合成中間体を得る。 次いで、 この合成中 間体 [Π] を無水酢酸によ り活性化させたジメ チルスルホキ シ ドと反応させ、 合成中間体 [II] の ヒ ドロキシ基を酸化し 本発明化合物 [ I ] を得る。
また、 上記合成方法において、 反応物質が分子内にヒ ドロ キシ基またはア ミ ノ基を有する場合、 それらの基は必要に応 じて適当な保護基で保護しておいてもよ く 、 またそれらの保 護基は反応後、 常法によ り 除去する こ と もできる。 また、 反 応物質が、 分子内にカルボキシル基を有する場合、 カルボキ シル基は必要に応じてエステル化してもよ く 、 またエステル は加水分解によ り カルボン酸にする こ と もでき る。
本発明化合物において、 R 3 が A 1 と炭素原子を介して結 合し、 非芳香族複素環を形成する場合は、 以下に示す二環性 カルボン酸誘導体 [VII] を化合物 [ V ] の代り に使用 し、 上記合成経路と同じ方法で目的物を合成できる。 この二環性 力ルボン酸誘導体の合成は後述する参考例により合成できる。
Figure imgf000020_0001
[式中、 nは 1 〜 4を示す。 ] 上記の方法により得られた化合物は、 常法によ り前述の様 な塩類とする こ とができる。 また、 前述の様に一般式で表わ される化合物にはジァステ レオ異性体および光学異性体が存 在するが、 それらはすべて本発明に含まれる。 光学活性な原 料を用いる と単一の ジァステレオ異性体および光学異性体が 得られるが、 ラセ ミ体を原料と して用いた場合には、 汎用さ れる方法、 例えば光学分割等を用いる方法により各異性体を 分離する こ とができ る。
従来技術の項で記載したよ う に、 チァゾリ ジンを主骨格とす る化合物は、 医薬用途と して種々知られている。
Figure imgf000020_0002
[ VI ]
しかしながら、 本発明化合物は文献未知の新規化合物であ り、 その主骨格となる化学構造の特徴は上記式 [ VI I I] に示 したとおり、 まず、 4 —チアゾリ ジンカルボン酸の、 1 ) 4 位のカルボン酸をアミ ド化し、 そのアミ ド部位が 'alkylene' を介してカルボ二ル基を有する種々の置換基 A、 例えば、 置 換基 Aと して低級アルコキシカルボニル基、 芳香族複素環基 等を導入した点、 かつ、 2 ) 3位の窒素原子にカルボニル基 を介して種々の置換基 [ B _ ( C O) 一 N (〜）. — alkylene 一] を導入した点にある。 本発明者等は、 この 2点に焦点を 絞り込み鋭意研究した結果、 数多く の新規化合物を創製する こ とに成功した。
薬物の投与方法と しては、 活性体その ものを投与する方法 と共に、 生体内で分解し、 活性体に変換される形、 即ちプロ ドラ ッ グの形で投与する方法も汎用されている。 本発明化合 物においても、 分子中にカルボン酸を含むが、 本発明化合物 はカルボン酸の形態で投与できる と共に、 加水分解を受け力 ルボン酸に変換され得るエステルの形態でも投与する こ とが できる。 また、 分子中にア ミ ノ基を含む場合、 ア ミ ノ基は適 切な保護基で保護された形態で投与されてもよい。
さ らに、 本発明化合物の有用性を調べるべく 、 本発明化合 物のキマ ーゼ阻害効果を検討した。 詳細については後述の薬 理試験の項で示すが、 本発明化合物は優れたキマ ーゼ阻害効 果を示した。 キマ ーゼは、 心血管系の組織を中心に消化管、 皮膚、 肺などの全身の組織に存在し、 心血管病変、 炎症、 免 疫機能、 組織構築改変などの生理機能の発揮に関与している こ とが報告されている （医学のあゆみ， 172(9), 559(1995)) 。 また、 キマ一ゼは、 心筋梗塞、 心不全、 P T C A後の血管再 狭窄などの発生 （血管と内皮， 5 (5), 37 (1995)) 、 高血圧 （FE BS Lett. , 406， 301 (1997)) 、 糖尿病合併症 （Biol. Chem. , Hoppe Seyler (GERMANY, WEST), 369 Suppl. , p299) 、 ァレ ルギー性疾患 （細胞内タ ンパク質分解， 101- 106頁， 勝沼信 彦著） 、 喘息 （J. Pharmacol. Exp. Ther.. 244(1), 133 (19 87)) などに関与している こ とが報告されており、 キマ ーゼ 阻害剤はそれらの疾患に対して有効であることが期待される。 本発明化合物は経口でも、 非経口でも投与する こ とができ る。 投与剤型と しては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤、 点眼剤等が挙げられ、 それらは汎用されている技術 を用いて製剤化する こ とができる。 例えば、 錠剤、 カプセル 剤、 顆粒剤、 散剤等の経口剤であれば、 乳糖、 結晶セルロー ス、 デンプン、 植物油等の増量剤、 ステア リ ン酸マグネシゥ ム、 タルク等の滑沢剤、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ポ リ ビニルピロ リ ドン等の結合剤、 力ルボキシメ チルセルロー ス カルシウム、 低置換ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセル口一 ス等の崩壌剤、 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース、 マク 口 ゴール、 シ リ コ ン樹脂等のコ一ティ ング剤、 ゼラチ ン皮膜 等の皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。 また、 点眼剤 であれば、 塩化ナ ト リ ウム、 濃グ リ セ リ ン等の等張化剤、 リ ン酸ナ ト リ ウム、 酢酸ナ ト リ ウム等の緩衝化剤、 ポ リオキシ エチレ ンソルビタ ンモノォ レー ト、 ステア リ ン酸ポ リ オキシ 4 0、 ポ リ オキンエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、 ク ェン酸ナ ト リ ウム、 ェデ ト酸ナ ト リ ウムなどの安定化剤、 塩 化ベンザルコニゥム、 パラベン等の防腐剤等を必要に応じて 用い製剤化する こ とができ、 P Hは眼科製剤に許容される範 囲内にあればよ く 、 4〜 8 の範囲がよ り好ま しい。
本発明化合物の投与量は症状、 年令、 剤型等によって適宜 選択でき るが、 経口剤であれば通常 1 日当り 0 . 1 〜 5 0 0 0 m g、 好ま し く は 1 ~ 1 O O O m gを 1 回または数回に分 けて投与すればよい。
以下に、 本発明化合物の製造例、 製剤例および薬理試験の 結果を示すが、 これらの例は本発明をよ り よ く 理解するため のものであり、 本発明の範囲を限定する ものではない。 発明を実施するための最良の形態
参考例
[製造例]
以下、 参考例 1〜 9に、 上記合成経路図で示したカルボン 酸誘導体 [ΠΙ] の合成例を示す。
参考例 1
( 2 R S ) — 6—フ ヱニル一 2— [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノへキサ ン酸ェチルエステル （参考化合物
1 一 1 )
Figure imgf000023_0001
( 2 R S ) 一 2—ア ミ ノ ー 6—フ ヱニルへキサン酸ェチル エステル （ 0. 5 2 g) の塩化メ チレ ン （ 1 0 m l ) 溶液に ト リェチルァ ミ ン （ 0. 4 m l ) を加える。 氷冷後、 ク ロ口 ぎ酸べンジル （ 0. 4 m l ) を滴下し、 室温まで昇温し一晩 攪拌する。 反応溶液に飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出す る。 抽出液を 0. 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 抽 出液を減圧濃縮し、 シリ カゲルカラムク ロマ トで精製する。 標記化合物 0. 3 3 gを得る。 I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 4 1， 3 0 6 2, 3 0 2 7, 2 9 3 5 , 2 8 5 9 , 1 7 2 4, 1 6 0 3 , 1 5.2 7， 1 4 5 3 , 1 3 7 1， 1 3 4 3 , 1 2 1 1 6—フ エニル一 2 _ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ へキサン酸 （参考化合物 1— 2 )
Figure imgf000024_0001
( 2 R S ) 一 6—フ ヱニル一 2— [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノへキサン酸ェチルエステル （ 0. 3 g) のメ タノ ール （ 1 0 m l ) 溶液に 4 N水酸化リ チウム水溶液 ( 0. 6 m 1 ) を加え 3 0分間攪拌する。 反応溶液にクェン 酸を加え酸性と した後、 反応溶液を減圧濃縮する。 残留物に エーテルを加え飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で抽出する。 次いで、 抽出液を 1 N塩酸で酸性と し酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 する。 抽出液を減圧濃縮し標記化合物 0. 2 4 gを得る。
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 4 3， 3 02 7, 2 8 5 6, 1 7 5 0 , 1 7 1 1 , 1 6 6 8, 1 5 5 5， 1 4 9 6 , 1 4 5 3， 1 4 1 8， 1 3 3 6， 1 3 0 6， 1 2 5 6 , 1 2 1 1 参考例 2
( 2 S ) - 2 - [ (フ ヱニルメ ト キ シ） カルボニル] ァ ノ酪酸 （参考化合物 2 — 1 )
Figure imgf000025_0001
炭酸水素ナ ト リ ゥム （ 1. 3 4 g ) を水 （ 1 0 m 1 ) に溶 解後、 （ 2 S ) - 2 —ァ ミ ノ酪酸 （ 0. 5 0 g ) を加え 5分 間攪拌する。 次いで、 ク ロ口ぎ酸べン ジル （ 1. 4 m l ) の ジェチルェ一テル （ 4. 0 m 1 ) 溶液を滴下し、 室温で 5時 間攪拌する。 反応溶液に 0. 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液を 加え塩基性と し、 ジェチルエーテルで洗浄する。 次いで、 2 N塩酸を加え酸性と し、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥する。 抽 出液を減圧濃縮し、 標記化合物を得る。
5. 3 ( c = 0. 9 8， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m 丄） 3 3 2 5 , 2 9 7 2 , 1 7 1 3 , 1 5 3 1 参考例 2 と同様に操作して、 下記化合物を得る。
• ( 2 S ) — 3， 3— ジメ チル一 2— [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ酪酸 （参考化合物 2 — 2 )
• ( 2 S ) 一 2 — フ ヱニル一 2 — [ (フ ヱニルメ ト キ シ） 力 ルポニル] ァ ミ ノ酢酸 （参考化合物 2 — 3 ) m p 1 2 9. 5 〜 ； L 3 0. 8 °C
[ a ] D 20 — 1 1 0. 6 ° ( c = 0. 5， メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 4 0 2 , 1 7 4 5 , 1 6 6 7， 1 5 3 3 , 1 2 4 8 , 1 1 7 2 , 7 2 0 , 6 9 6
• ( 2 S ) 一 3 — ( 4 — ヒ ドロキ シ フ エニル） 一 2 — [ (フ ェニルメ ト キ シ） カ ルボニル] ァ ミ ノ プロ ピオ ン酸 （参考化 合物 2 - 4 ) · ( 2 S ) — 3 — メ チルー 2 — (メ チルカルボニル） ァ ミ ノ 酪酸 （参考化合物 2 - 5 )
• ( 2 S ) 一 3 — メ チルー 2 — [ (フ ヱニルメ チル） カルボ ニル] ァ ミ ノ酪酸 （参考化合物 2 — 6 )
• ( 2 S ) 一 3 — メ チルー 2 — [ ( 2 — フ ヱニルェチル） 力 ルポニル] ァ ミ ノ酪酸 （参考化合物 2 — 7 )
m p 1 3 4. 5 - 1 4 0. 6 °C
[ a ] ο ώ0 - 1 2. 4 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール）
I R (K B r , c m—1) 3 3 1 7， 1 7 0 9 , 1 6 1 0 , 1 5 5 7
• ( 2 S ) - 2 - [ (メ ト キ シ メ チル） カルボニル] ァ ミ ノ 一 3 — メ チル酪酸 （参考化合物 2 — 8 )
m p 8 6. 0〜 9 0. 5 °C
I R ( F i l m, c m_丄） 3 3 7 7， 2 9 7 7 , 1 7 2 3， 1 6 3 1， 1 5 3 9 , 1 4 2 8 , 1 2 4 5， 1 1 2 0， 1 0 0 4， 7 4 4， 6 8 5 • ( 2 S ) — 3 —メ チル一 2 — [ (フ エ ノ キシメ チル） カル ボニル] ァ ミ ノ酪酸 （参考化合物 2 — 9 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 7 5， 2 9 7 3 , 2 6 0 5 , 1 7 1 4 , 1 6 2 4 , 1 5 5 1 , 1 4 9 6 , 1 4 6 7 , 1 4 4 6， 1 4 2 9 , 1 2 4 4
• ( 2 S ) - 2 - ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ — 3 一メ チル酪酸 （参考化合物 2 - 1 0 ) · ( 2 S ) — 3 —メ チル一 2 — (フ エ ノ キシカルボニル） 了 ミ ノ酪酸 （参考化合物 2 — 1 1 )
• ( 2 S ) - 2 - [ (メ トキシメ チル） カルボニル] ァ ミ ノ プロ ピオン酸 （参考化合物 2 — 1 2 )
I R (K B r , c m"1) 3 3 8 5 , 1 7 3 3 , 1 6 2 8 , 1 5 4 5 , 1 2 4 5 , 1 2 1 7 , 1 1 4 9 , 1 1 2 4
• ( 2 S ) — 2 — [N—メチル一 N— [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ] ァ ミ ノ プロ ピオン酸 （参考化合物 2 — 1 3 )
• ( 2 S ) 一 2 — [N _ェチル一 N— [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （参考化合物 2 — 1 4 )
• ( 2 S ) 一 1 — [ (フニニルメ トキシ） カルボニル] ピロ リ ジン一 2 —力ルボン酸 （参考化合物 2 — 1 5 )
( 4 R ) — 3 — （フ ヱニルメ トキシ） カルボ二ルー 1， 3 チアゾリ ジ ン— 4 一力ルボン酸 （参考化合物 2 — 1 6 ) 参考例 3
( 2 S ) 一 2— [ (フ エニルメ トキシ） カルボ.二 ル] ァ ノ ー 3— [ 1 — （ ト リ フ エニルメ チル） イ ミ ダゾ- ルー 5 ィル] プロ ピオ ン酸 （参考化合物 3— 1 )
Figure imgf000028_0001
( 2 S ) — 3— （ 2—イ ミ ダゾリ ル） _ 2— [ (フ ヱニル メ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ プロ ピオ ン酸 （2. 8 9 g ) をピ リ ジ ン ( 4 0 m l ) に懸濁し氷冷する。 次いで、 塩化 ト リ チル （ 3. 6 2 g ) を加え一晩攪拌する。 反応溶液を減圧 濃縮し、 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加えジェチルエーテ ルで洗浄する。 次いで、 クェン酸を加え酸性と しク ロ 口ホル ムで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネ シゥムで乾燥する。 抽出液を減圧濃縮し標記化合物 4. 8 5 gを得る o
I R ( K B r , c m—1) 3 4 1 1 , 3 3 0 6 , 3 1 5 1 , 3 0 6 0 , 3 0 3 0 , 2 9 4 3 , 2 4 7 7 , 1 9 5 9， 1 8 1 6， 1 7 1 8， 1 5 9 7 , 1 4 9 3 , 1 4 4 5 参考例 3 と同様に操作して、 下記化合物を得る。
• ( 2 S ) - 2 - [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ 一 3— [ 1 — ( ト リ フ ヱニルメ チル） イ ン ド一ルー 3—ィ ル] プロ ピオ ン酸 （参考化合物 3 — 2 ) 参考例 4
• ( 2 S ) - 2 - [ [ (4ー メ ト キ シフ ヱニル） メ ト キ シ] カルボニル] ア ミ ノ ー 3—メチル酪酸 （参考化合物 4一 1 )
Figure imgf000029_0001
L—パ リ ン （ 0. 5 9 g ) を 1 N水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 ( 1 l m l ) に溶解し、 氷冷後、 1 0分間攪拌する。 [ (4 —メ ト キ シフ エ二ル） メ ト キ シ] カルボニルア ジ ド （ 1. 1 4 g ) を加え一晩攪拌する。 反応溶液を酢酸ェチルで洗浄後、 1 0 %ク ェ ン酸水溶液を加え酸性と し、 酢酸ェチルで抽出す る。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 抽出液を減圧濃縮し、 標記化合物 0. 5 7 gを得る。
I R (F i l m, c m-1) 3 32 6, 2 9 6 5, 2 8 3 7, 1 7 1 5 , 1 6 1 3 , 1 5 9 6 , 1 5 1 5， 1 4 6 6 , 1 3 0 3, 1 2 4 7, 1 1 7 6 参考例 5
1 — [ ( tert—ブ ト キ シカルボニル） ァ ミ ノ ] 2 — ク ロ ロェタ ン （参考化合物 5— 1 )
Figure imgf000029_0002
2 —ク ロ ロェチルァ ミ ン （ 1 . 2 7 g ) の塩化メ チ レ ン ( 9 m l ) 溶液に 卜 リ エチルァ ミ ン （ 2. 2 2 g ) の塩化メ チレン （ 3 m 1 ) 溶液を滴下する。 1 0分間攪拌し、 二炭酸 ジ一 tert—ブチル （ 2. 0 0 g ) の塩化メ チレン溶液を加え、 0. 5時間攪拌する。 不溶物をろ別し、 ろ液を減圧濃縮する。 残留物に水を加え酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 抽出液を減 圧濃縮し標記化合物 1. 5 3 gを得る。
N— 2 — [ ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ ] ェチル 一 N—メ チルァ ミ ン （参考化合物 5 — 2 )
Figure imgf000030_0001
2 —ク ロ 口 一 1 — [ (tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ ] ェタ ン （ 1. 5 1 g ) と 4 0 %ァ ミ ノ メ タ ン水溶液 （ 1 9. 6 g ) をエタノ ール （ 2 0 m l ) に混合し一晩攪拌する。 反 応溶液を減圧濃縮し、 得られる残留物に 2 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液を加えク ロ口ホルムで抽出し、 抽出液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 抽出液を減圧濃縮し得られる残留物を カラムク ロマ トで精製し標記化合物を 1. l l gを得る。 参考例 6
4 —メ チルァ ミ ノ 一 1 — (フ ヱニルメ チル） ピぺ リ ジ ン (参考化合物 6 - 1 )
Figure imgf000031_0001
1 _フ ヱニルメ チルー 4 ー ピペ リ ド ン （ 2 0. 0 g ) と メ チルア ミ ン塩酸塩 （ 3 5. 7 g ) のイ ソ プロパノ ール （ 2 7 0 m l ) 溶液を水冷し、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド （2 8. 5 g) のメ タ ノ ール （ 1 2 0 m l ) 溶液を滴下後、 2時間攪拌する。 次いで、 水酸化ナ ト リ ウム （ 7. 0 0 g ) を加え、 室温に昇 温後、 1時間攪拌する。 再度、 氷冷し水素化ホウ素ナ ト リ ウ ム （ 5. 4 0 g ) を加え 1. 5時間攪拌する。 不溶物をろ別 し、 ろ液を減圧濃縮する。 残留物に水を加えジェチルエ ーテ ルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥する。 抽出液を減圧濃縮し標記化合物 1 1. 8 gを油状物で得る。
I R ( F i l m, c m—1) 3 2 8 4, 2 9 3 6 , 2 7 9 6 , 1 9 9 4 , 7 9 1 , 7 3 9 4 — (N—tert—ブ トキシカルボ二ルー N—メ チルァ ミ ノ） - 1 - (フ エニルメ チル） ピぺ リ ジ ン （参考化合物 6 — 2 )
Figure imgf000031_0002
氷冷下、 4 —メ チルァ ミ ノ 一 1 — (フ エニルメ チル） ピぺ リ ジ ン （ 1 1. 0 g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 1 1 0 m l ) 溶液に二炭酸ジ — tert—ブチル （ 1 4. 1 g ) のテ トラ ヒ ド 口フ ラ ン （ 5 0 m l ) 溶液を滴下し、 0. 5時間.攪拌する。 反応溶液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出 液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 抽出液を減圧濃縮し、 得ら れる残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製する。 標記化 合物 1 2. 7 gを得る。
I R ( F i 1 m, c m_1) 2 9 3 8 , 2 8 0 2 , 2 7 6 0 , 1 6 9 3 , 1 6 0 1 , 1 4 9 4 , 1 3 6 4 , 1 3 2 4 , 1 1 4 9
4 - ( N— tert—ブ トキシカルボ二ルー N—メ チルア ミ ノ） ピぺリ ジン （参考化合物 6 — 3 )
Figure imgf000032_0001
窒素気流下、 4 一 [ (tert— ブ ト キ シカルボニル） メ チル ァ ミ ノ ] — 1 — (フ エニルメ チル） ピぺ リ ジン （ 1 2. 0 g) のエタ ノ ール溶液 （ 1 3 8 m 1 ) に水酸化パラ ジ ウ ム/炭素
( 2. 0 0 g ) を加える。 次いで、 反応溶液を水素雰囲気下 と し、 2. 5 日間攪拌する。 触媒をろ過した後、 ろ液を減圧 濃縮し、 標記化合物 0. 4 6 gを得る。
-1
I R ( F 1 m, c m ) 3 1 6 4, 2 9 7 5, 2 8 5 9， 1 6 9 1， 4 5 2 , 1 4 0 6 , 1 3 6 6 , 1 3 2 2 , 1 1 5 4 参考例 7
• ( 2 S ) - 2 [ (N—ェチルー N— メ チルァ ミ ノ ） カル ボニル] ァ ミ ノ 3 一 メ チル酪酸フ ヱ ニルメ チルエス テル
(参考化合物 Ί 1 )
Figure imgf000033_0001
L—ノく リ ンベ ン ジルエス テル p — ト ルエ ン ス ルホ ン酸塩 ( 1. 0 0 g ) 、 イ ミ ダゾ一ル （ 0. 1 8 g ) およびカルボ ニルジイ ミ ダゾール （ 0. 4 3 g ) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ( 1 0 m l ) 溶液を室温で 0. 5時間攪拌する。 次いで、 ェ チルメ チルァ ミ ン （ 0. 2 4 m i ) を加え 6 0 °Cに昇温し 2 時間攪拌する。 放冷後、 1 N塩酸を加え酢酸ェチルで抽出す る。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 抽出液を減圧濃縮し得られる残留物をシリ カ ゲルク ロマ トで精製する。 標記化合物を得る。
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 6 1， 2 9 64, 2 9 3 3, 2 8 7 4 , 1 7 3 7 , 1 6 4 3 , 1 5 1 9 参考例 7 と同様に操作して、 下記化合物を得る。
• ( 2 S ) 一 3— メ チル一 2— [ [N— メ チルー N— (フ エ ニルメ チル） ァ ミ ノ ] カルボニル] ァ ミ ノ酪酸メ チルエステ ル （参考化合物 7— 2 )
I R ( F i 1 m, c m_1) 3 3 6 7， 2964, 1 7 3 9, 1 6 4 3 , 1 5 3 0 , 1 2 0 5 , 7 3 6 , 7 0 1 • ( 2 S ) - 2 - [ [N - [ 2— [ ( tert— ブ ト キ シカルボ ニル） ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N— メ チルァ ミ ノ ] カルボニル] ア ミ ノ ー 3 _メ チル酪酸フ ヱニルメ チルエステル （参考化合 物 7— 3 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 2 7, 2 9 6 8, 1 7 3 8, 1 6 9 4, 1 6 4 4 , 1 5 1 9 , 1 3 9 2 , 1 3 6 6 , 1 2 5 2 , 1 1 7 3
• ( 2 S ) - 2 - [ [ 4一 [ N— ( tert— ブ ト キ シカルボ二 ル） 一 N— メ チルァ ミ ノ ] ピペ リ ジノ ] カルボニル] ァ ミ ノ — 3— メ チル酪酸フ ヱニルメ チルエステル （参考化合物 7— 4 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 8， 2 9 6 5, 2 2 5 0, 1 7 3 8, 1 6 8 9 , 1 5 2 5 , 1 3 1 9 , 1 1 5 4
• ( 2 S ) 一 3— メ チルー 2— C (4— メ チル ビペラ ジノ ） カルボニル] ァ ミ ノ酪酸フ ヱニルメ チルエステル （参考化合 物 7— 5 )
I R ( F i 1 m, cm—1) 3 3 49， 2 9 6 4, 2 9 3 7, 1 7 3 8 , 1 6 3 4 , 1 5 2 4, 1 4 5 6 , 1 2 9 3 , 1 2 6 7, 1 1 5 9， 1 0 0 3 参考例 8
• ( 2 S ) - 2 - [ (N—ェチル一 N— メ チルァ ミ ノ ） カル ボニル] ア ミ ノ ー 3— メ チル酪酸 （参考化合物 8— 1 )
Figure imgf000035_0001
窒素気流下、 （2 S) — 2— [ (ェチルメチルァ ミ ノ） 力 ルポニル] ア ミ ノ 一 3 _メ チル酪酸フ エニルメ チルエステル ( 0. 7 0 g ) のメ タノ ール溶液に水酸化パラ ジウム Z炭素 ( 0. 4 0 g ) を加える。 次いで、 反応溶液を水素雰囲気下 と し、 0. 5時間攪拌する。 触媒をろ過した後、 ろ液を減圧 濃縮し、 標記化合物 0. 4 6 gを得る。
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 7 0, 2 9 6 5, 722, 1 6 1 5 参考例 8 と同様に操作して、 下記化合物を得る。
• ( 2 S ) - 2 - [ [ N— [ 2 - [ ( tert— ブ ト キ シカルボ ニル） ァ ミ ノ ] ェチル] — N— メ チルァ ミ ノ ] カルボニル] ア ミ ノ ー 3— メ チル酪酸 （参考化合物 8— 2 )
I R (K B r , c m—1) 3 3 5 7, 2 9 7 6 , 1 7 2 0， 1 6 3 6 , 1 5 3 5 , 1 3 9 4, 1 3 6 7， 1 2 5 3 , 1 1 7 1， 9 6 8 , 7 6 6
• ( 2 S ) - 2 - [ [4— [ N - (tert—ブ ト キ シカ ルボ二 ル） 一 N—メ チルァ ミ ノ ] ピペ リ ジノ ] カルボニル] ァ ミ ノ 一 3— メ チル酪酸 （参考化合物 8— 3 )
I R (K B r , c m—1) 3 3 6 8， 2 9 6 8, 2 5 9 1 , 1 7 3 5 , 1 6 9 6 , 1 6 3 6 , 1 5 3 4, 1 3 6 8 , 1 3 2 3， 1 5 7
• ( 2 S ) — 3— メ チル一 2— [ (4— メ チル ビペラ ジノ ） 力ルポニル] ァ ミ ノ ] 酪酸 （参考化合物 8— 4 )
I R (K B r , c m—1) 3 3 5 9 , 2 9 6 4 , 2 6 0 4, 1 6 4 1， 1 5 3 2 , 1 4 6 6， 1 3 9 8 , 1 2 6 3 , 1 2 2 7， 9 7 6 , 7 7 0 参考例 9
· ( 2 S ) — 3 メ チル一 2— [ [N— メ チルー N— (フ ヱ ニルメ チル） ァ ノ ] カルボニル] ァ ミ ノ酪酸 （参考化合物 9一 1 )
Figure imgf000036_0001
氷冷下、 （2 S) — 3— メ チル— 2— [ [N— メ チル— N 一 （フ ヱニルメ チル） ァ ミ ノ ] カルボニル] ァ ミ ノ酪酸メ チ ルエステル （ 1. 2 l g) のメ タ ノ ール Zテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （1 5m l Z25m l ) 混合溶液に 4 N水酸化リ チ ウ ム水 溶液 （ 3. 0 m l ) を加える。 室温まで昇温し 1時間攪拌す る。 反応溶液に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで洗浄する。 次いで、 1 N塩酸を加え酸性と し、 酢酸 ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥する。 抽出液を減圧濃縮し、 得られる残 留物をシ リ カゲルカラムクロマ トで精製する。 標記化合物 0. 7 5 gを得る。
I R ( F i 1 m, cm—1) 3 3 9 1, 2 965, 1 72 2, 1 6 1 5 , 1 5 2 4 , 1 2 1 4, 1 0 2 6 , 7 3 7 , 7 0 0 以下、 上記合成経路図で示した化合物 [V] の合成例を参 考例 1 0 と して示す。
尚、 本化合物の合成前駆体であるカルボン酸誘導体 [ΙΠ] および 1， 3 —チアゾリ ジ ンカルボン酸誘導体 [IV] は、 参 考例 1〜 9で合成法を示した化合物、 市販の化合物または汎 用される合成法によ り合成された化合物を使用する。
参考例 1 0
( 4 R) — 3— [ ( 2 S ) 一 3 —メ チルー 1—ォキソ一 2 一 [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 1 , 3—チアゾリ ジン一 4一力ルボン酸 （参考化合物 1 0 一 1 )
Figure imgf000037_0001
氷冷下、 （ 2 S ) — 3—メ チルー 2— [ [ (フ ヱニルメ ト キシ） カルボニル] ァ ミ ノ酪酸 （ 5. 0 2 g ) のテ ト ラ ヒ ド 口 フラ ン （ 4 0 m l ) 溶液に N—メ チルモルホ リ ン （ 2. 4 3 g ) を滴下する。 反応溶液を氷 Z食塩で冷却後、 ク ロ 口 ぎ 酸イ ソ プチル （ 2. 7 3 g ) を滴下し、 3 0分間攪拌する。 反応溶液に氷冷した （4 R) — 1 , 3—チアゾリ ジン一 4一 カルボン酸 （ 2 . 6 6 ) の 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 ( 2 4 m l ) を滴下した後、 室温まで昇温し一晩攪拌する。 5 %クェン酸水溶液を加え反応系内を酸性と し、 酢酸ェチル で抽出する。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥する。 抽出液を減圧濃縮後、 残留物を シ リ カゲルカ ラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 1. 3 2 g をアモルフ ァ スで得る。
[ a ] D 20 — 1 1 4. 2 ° ( c = 0. 5 , メ タノ ール） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 0 3 , 2 9 6 6 , 1 7 1 5 , 1 6 4 9， 1 5 2 9， 1 4 2 9， 1 2 3 6 , 7 5 5 参考例 1 0 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 4 R) 一 3 — [ 1 —ォキソ 一 2 — [ [ (フ エニルメ トキ シ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ェチル] 一 1， 3 —チアゾリ ジン 一 4 一力ルボン酸 （参考化合物 1 0 — 2 )
[ a ] D 20 — 9 1. 2。 （ c = 0. 6， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 3 3， 1 7 2 1 , 1 6 5 8， 1 5 2 9 , 1 4 5 3 , 1 2 5 3 , 7 5 4 , 6 9 8 · ( 4 R) 一 3 — [ ( 2 S ) 一 1 —ォキソ一 2 — [ [： (フヱ ニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 1， 3 — チアゾリ ジン一 4 一力ルボン酸 （参考化合物 1 0 — 3 )
C a ] D 20 - 1 2 5. 3 ° ( c = 0. 5， メ タノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 3 8 4 , 1 7 4 3 , 1 6 7 9 , 1 6 3 7 , 1 5 2 1 , 1 4 5 3 , 1 2 3 7 , 1 2 2 0
• ( 4 R) 一 3 — [ ( 2 S ) — 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱ ニルメ 卜キシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 1 , 3 —チ ァゾリ ジ ン— 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 — 4 )
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 0 6 , 2 9 6 9 , 1 7 1 4 , 1 6 5 0 , 1 5 2 8
• ( 4 R ) - 3 - [ ( 2 S ) — 4 —メ チルー 1 —ォキソ一 2 - [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ペンチル] — 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 一 5 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 5 , 2 9 5 8 , 1 7 1 3 , 1 6 4 9， 1 5 3 0 , 1 4 3 4， 1 2 5 5 , 1 0 4 6 , 9 1 1， 7 3 4 , 6 9 8
• ( 4 R ) - 3 - [ ( 2 S , 3 R S ) — 3 —メ チル一 1 —ォ キソ ー 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ペンチル] — 1， 3 —チアゾリ ジン— 4 一力ルボン酸 （参考 化合物 1 0 - 6 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 2 9 7 , 2 9 6 5 , 1 7 1 5， 1 6 5 0 , 1 5 2 9 , 1 4 2 7 , 1 2 5 2 , 7 5 6 , 6 9 7 · ( 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 3， 3 — ジメ チルー 1 ーォキ ソ ー 2 — [ [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ブ チル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —カルボン酸 （参考化合 物 1 0 _ 7 ) · ( 4 R ) - 3 - [ ( 2 S ) — 1 —ォキソ一 2 —フ エニル一 2 - [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ェチル] — 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 - 8 ) m p 1 6 4. 0〜 1 7 5. 0。C
[ a ] D 20 — 1 1 9. 0 ° ( c = 0. 5， メ タノ ール） I R ( K B r , c m"1) 3 3 8 1 , 1 7 5 0， 1 6 8 5 , 1 6 4 9， 1 4 9 8 , 1 4 2 0 , 1 2 1 5 , 1 1 7 0
• ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 1 _ォキソ一 3 —フ ヱニルー 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピ ル] 一 1， 3 —チアゾリ ジ ン— 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 - 9 )
I R ( F i l m, c m一1) 3 3 0 4， 3 0 2 9， 2 9 5 6 , 1 7 1 4 , 1 6 4 9 , 1 5 2 6 , 1 4 2 9 , 1 2 4 9
• ( 4 R ) — 3 — [ ( 2 R S ) _ 1 一ォキソ一 6 —フ ヱニル - 2 - [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] へキ シル] — 1 , 3 —チアゾリ ジン— 4 一力ルボン酸 （参考化合 物 1 0 — 1 0 )
• ( 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 — ( 4 — ヒ ドロキシフ エ二 ル） 一 1 —ォキソ _ 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボ二 ル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —カル ボン酸 （参考化合物 1 0 — 1 1 )
I R (K B r , c m—1) 3 3 0 7 , 3 0 3 0 , 2 9 5 3 ,
1 6 9 9 , 1 6 4 3 , 1 6 1 4 , 1 5 1 5， 1 4 4 5 , 1 2
2 5
• ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) _ 1 —ォキソー 2 — [ (フ ヱ二 ルメ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ ー 3 — [ 1 — ( ト リ フ エ二 ルメ チル） イ ミ ダゾ一ル— 5 —ィル] プロ ピル] — 1， 3 _ チァゾリ ジン— 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 — 1 2 )
I R (K B r , c m—1) 3 4 0 0， 3 3 0 5， 3 1 5 1 , 3 0 6 0， 3 0 3 1 , 2 9 4 2 , 2 4 6 8 , 1 9 6 0， 1 7 1 9， 1 6 5 0 , 1 4 9 3 , 1 4 4 4 , 1 2 1 3 , 1 1 2 9
• ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 1 —ォキソ一 2 — [ (フヱ二 ルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 3 — [ 1 — （ ト リ フエ二 ルメ チル） イ ン ドール一 3 —ィル] プロ ピル] _ 1， 3 —チ ァゾリ ジ ン一 4 一力ルボン酸 （参考化合物 1 0 — 1 3 )
• ( 4 R) - 3 - C ( 2 S ) - 3 - (tert-ブ トキシ） 一 1 一ォキソ 一 2 — [ [ (フエニルメ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ ] プロ ピル] — 1， 3 —チア ゾ リ ジ ン _ 4 — カルボン酸
(参考化合物 1 0 — 1 4 )
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 0 4 , 2 9 7 3 , 1 7 2 2 , 1 6 5 2 , 1 5 2 0 , 1 4 3 6 , 1 1 9 4 , 7 5 4 , 6 9 8
• ( 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 — ( tert—ブ トキシカルボ ニル） 一 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボ ニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 一力 ルボン酸 （参考化合物 1 0 — 1 5 )
• ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) 一 3 —メ チル一 2 — （メ チルカ ルポニル） ア ミ ノ ー 1 —ォキソブチル] — 1 , 3 —チアゾリ ジン— 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 — 1 6 )
[ a ] D"° - 7 5. 7 ° ( c = 0. 5， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 4 , 2 9 6 7 , 1 7 3 2 , 1 6 3 3 , 1 5 4 8， 1 4 3 5 , 1 2 1 6 , 7 5 6 • ( 4 R) ー 3— [ ( 2 S ) — 3—メ チルー 1 —ォキソ一 2 ― [ [ (フ ヱニルメ チル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 1， 3 —チアゾリ ジ ン— 4一力ルボン酸 （参考化合物 1 0— 1 7 )
• ( 4 R) 一 3— [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 1 —ォキソ一 2 - [ [ (2—フ ヱニルェチル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 1， 3—チアゾリ ジ ン一 4 _カルボン酸 （参考化合物 1 0 - 1 8 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 7 4 9, 2 9 6 3, 1 73 2,
1 6 1 7 , 1 5 4 2 , 1 4 2 5
• ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [ (メ トキシメ チル） 力 ルポニル] ァ ミ ノ _ 3—メ チル一 1 一ォキソプチル] 一 1， 3—チアゾ リ ジン— 4—カルボン酸 （参考化合物 1 0— 1 9)
I R (K B r， c m—1) 3 3 6 2 , 2 9 6 7 , 1 7 3 8 , 1 6 5 3， 1 6 2 3 , 1 5 4 2 , 1 4 3 3， 1 2 5 0 , 1 2
0 2， 1 1 2 4 , 6 5 6
• ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 1 —ォキソ一 2 ― [ (フ ヱ ノ キシメ チル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 1， 3 —チアゾリ ジ ン— 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0—
2 0 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 4 0 8, 3 3 0 4， 2 9 6 6,
1 7 3 1 , 1 6 4 2 , 1 5 3 5， 1 4 9 4, 1 4 3 8， 1 3 7 1， 1 2 4 0 , 1 0 8 2 • ( 4 R ) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - ( tert—ブ トキシカルボ ニル） ア ミ ノ ー 3 —メ チルー 1 —ォキソブチル ] 一 1， 3 — チアゾ リ ジン— 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 — 2 1 ) [ a ] D 20 — 1 3 0. 0 ° ( c = 0. 6 , メ タノ ール） I R ( F i l m， c m一1) 3 3 1 9， 2 9 7 4 , 1 7 0 1， 1 6 5 3 , 1 4 2 4 , 1 3 6 8 , 1 1 6 8， 7 5 6
• ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 —メ チルー 1 —ォキソ一 2 一 [ (フ エノ キシカルボニル） ァ ミ ノ ] プチル] — 1 , 3 _ チアゾリ ジ ン— 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 — 2 2 )
• ( 4 R) 一 3 — [ ( 2 S ) - 2 - [ C ( 4 ーメ トキシフ ヱ ニル） メ トキシ] カルボニル] ァ ミ ノ 一 3 —メ チル _ 1 一才 キソプチル] — 1， 3 —チアゾリ ジン— 4 _カルボン酸 （参 考化合物 1 0 — 2 3 )
I R ( F i 1 m , c m_1) 3 3 0 6， 2 9 6 4， 2 8 3 7 , 1 7 1 3 , 1 6 4 9， 1 6 1 3， 1 5 1 5， 1 4 2 5 , 1 3 0 2 , 1 2 4 7 , 1 1 7 6 * ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) - 2 [ (N—ェチル一 N—メ チルァ ミ ノ） カルボニル] ァ ミ ノ 3 —メ チルー 1 —ォキソ プチル] — 1， 3 —チアゾリ ジン 4 一力ルボン酸 （参考化 合物 1 0 — 2 4 ) · ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 —メ チル _ 2 [ [N -メ チル一 N— (フ エニルメ チル） ァ ミ ノ ] カルボ ル] ァ ミ ノ 一 1 —ォキソプチル] — 1， 3 —チアゾリ ジン 4 —カルボ ン酸 （参考化合物 1 0 — 2 5 ) .1.
I R (K B r , c m 丄） 3 3 4 3 , 2 9 6 4 , 1 7 3 7 , 6 1 1 , 1 5 3 2 , 1 4 2 3 , 1 2 1 8 , 7 3 6， 7 0 0
• ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) - 2 - [ [N - [ 2 - [ (tert —ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N —メ チルア ミ ノ ] カルボニル] ア ミ ノ ー 3 —メ チルー 1 —ォキソプチル] 一 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 一力ルボン酸 （参考化合物 1 0 - 2 6 )
I R (K B r , c m一1) 3 3 5 5， 2 9 7 5 , 1 7 2 9 , 1 6 0 9 , 1 5 2 9， 1 4 3 9， 1 3 6 7 , 1 1 6 9， 1 0 7 4， 1 0 4 4
• ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 2 — [ [ 4 — [N - (tert— ブ トキシカルボニル） 一 N—メ チルァ ミ ノ ] ピペ リ ジノ ] 力 ルポニル] ア ミ ノ ー 3 —メ チルー 1 一才キソブチル] — 1， 3 —チアゾ リ ジン— 4—カルボン酸 （参考化合物 1 0 — 2 7 )
• ( 4 R ) 一 3 — [ ( 2 S ) — 3 —メ チルー 2 — [ ( 4 —メ チルピペラ ジノ） カルボニル] ア ミ ノ ー 1 —ォキソプチル] — 1 , 3 _チアゾリ ジン一 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 - 2 8 )
• ( 4 R) 一 3 — [ ( 2 S ) - 2 - [ (メ トキシメ チル） 力 ルポニル] ア ミ ノ ー 1 —ォキソプロ ピル] — 1 , 3 —チアゾ リ ジン— 4 一力ルボン酸 （参考化合物 1 0 — 2 9 )
m p 1 7 2. 3 - 1 7 3. 5 °C
[ a ] D 20 - 1 4 2. 8 ° ( c = 0. 6， メ タノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 8 , 1 7 3 6， 1 6 3 2 , 1 5 3 9 , 1 4 2 4 , 1 2 2 1 , 1 1 8 3 , 1 1 1 9
• ( 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 2 — [ N — メ チル一 N — [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] — 1 一ォキソ プロ ピル] — 1， 3 —チアゾリ ジ ン _ 4 一力ルボン酸 （参考 化合物 1 0 — 3 0 )
• ( 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) - 2 - [ N —ェチ ル— N — [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] _ 1 _ォキソ プロ ピル] — 1， 3 —チアゾリ ジン— 4 —カルボン酸 （参考 化合物 1 0 — 3 1 )
• ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 1 — [ (フ ヱニルメ トキ カルボニル] ピロ リ ジン一 2 —ィル] カルボ二ルー 1， 3 _ チアゾリ ジ ン一 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 — 3 2 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 4 5 3， 2 9 6 2 , 1 6 9 2， 1 4 2 6 , 1 3 8 6 , 1 3 6 0 , 1 1 8 6， 1 1 2 1， 1 0 1 1
• ( 4 R) - 3 - [ ( 4 R ) 一 3 — （フ ニニルメ トキシ） 力 ルボニルー 1， 3 —チアゾリ ジン— 4 —ィル] カルボ二ルー 1， 3 —チアゾリ ジン— 4 一力ルボン酸 （参考化合物 1 0 — 3 3 )
• ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) 一 3 —メ チルー 1 —ォ キソ一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2 —フ ヱニルー 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 —カル ボン酸 （参考化合物 1 0 — 3 4 )
• ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ 1 一ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱ二 ルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ェチル] 一 2 —フ エニル — 1， 3 —チアゾリ ジン— 4 一力ルボン酸 （参考化合物 1 0 - 3 5 )
• ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 1 一ォキソ 一 2 — [ [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 2 —フ ヱニル一 1 ， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 — カルボン酸 (参考化合物 1 0 - 3 6 )
• ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 1 —ォキ ソ 一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] ― 2 —フ ヱニルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 _カルボン酸 （参 考化合物 1 0 - 3 7 )
• ( 2 R S , 4 R) - 3 - C ( 2 S ) 一 4 _メ チル一 1 —ォ キソ ー 2 _ [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ペンチル] _ 2 — フ ヱニルー 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 —力 ルボン酸 （参考化合物 1 0 — 3 8 )
• ( 2 R S , 4 R) — 3 — [ ( 2 S , 3 R S ) — 3 —メ チル 一 1 —ォキソ 一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ペンチル] — 2 — フ エニル一 1， 3 —チアゾリ ジン 一 4 一力ルボン酸 （参考化合物 1 0 — 3 9 )
• ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 3 , 3 — ジメ チル一 1 一ォキソ一 2 — [ [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2 —フ エニル _ 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 — 4 0 ) · ( 2 R S , 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) 一 1 _ォキソ一 2 —フ ェニルー 2 — [ [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ェチル] — 2 —フ ヱニル一 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 一カル ボン酸 （参考化合物 1 0 — 4 1 ) · ( 2 R S , 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 1 一ォキソ一 3 —フ ヱニル一 2 — [ [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 2 —フ エニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —力 ルボン酸 （参考化合物 1 0 — 4 2 ) · ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 R S ) — 1 —ォキソ 一 6 — フ エ二ルー 2 _ [ [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ ] へキシル] — 2 —フ エニル一 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 一力ルボン酸 （参考化合物 1 0 — 4 3 ) · ( 2 R S , 4 R) 一 3 — [ ( 2 S ) — 3 — ( 4 — ヒ ドロキ シフ ヱニル） 一 1 _ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 2 —フ ヱニルー 1， 3 — チアゾ リ ジ ン— 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 — 4 4 ) · ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 1 一ォキソ 一 2 _ [ (フ ヱニルメ ト キ シ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 3 — [ 1 — ( ト リ フ ヱニルメ チル） イ ミ ダゾ一ルー 5—ィル] プロ ピル] — 2 — フ エニル一 1 , 3 —チア ゾ リ ジ ン一 4 一 力ルボ ン酸 (参考化合物 1 0 - 4 5 )
• ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 1 —ォキ ソ 一 2 — [ (フ エニルメ ト キ シ） カルボニル] ァ ミ ノ _ 3 — [ 1 — ( ト リ フ ヱニルメ チル） イ ン ドール一 3 —ィル] プロ ピル] — 2 —フ ヱニル一 1 , 3 — チア ゾ リ ジ ン 一 4 — カルボン酸 (参考化合物 1 0 — 4 6 )
• ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 — (tert—ブ トキ シ） 一 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ エニルメ トキシ） カルボ二 ル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 2 — フ エ二ルー 1 , 3 —チアゾリ ジ ン一 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 — 4 7 )
• ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 3 - (tert-ブ トキ シカルボニル） 一 1 一ォキソ _ 2— [ [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 2 —フ ヱニル一 1 , 3 — チアゾリ ジ ン— 4 —カルボン酸 （参考化合物 1 0 — 4 8 )
• ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) 一 3 — メ チルー 2 — (メ チルカルボニル） ア ミ ノ ー 1 —ォキソプチル] 一 2 —フ ェニルー 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4一力ルボン酸 （参考化合 物 1 0 — 4 9 )
• ( 2 R S , 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 —メ チルー 1 一才 キソ一 2 — [ [ (フ ヱニルメ チル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プ チル] 一 2 —フエ二ルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —カルボ ン酸 （参考化合物 1 0 — 5 0 ) • ( 2 R S , 4 R ) — 3 - [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 1 —ォ キソ— 2 — [ [ (2—フヱニルェチル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] _ 2 —フ ヱニル— 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —カル ボン酸 （参考化合物 1 0 — 5 1 )
• ( 2 R S , 4 R ) - 3 - [ ( 2 S ) 一 2 — [ (メ トキシメ チル） カルボニル] ァ ミ ノ 一 3—メ チルー 1 一才キソブチル] 一 2 —フ ヱニル一 1 , 3 — -チア ゾ リ ジ ン一 4 — カルボン酸
(参考化合物 1 0 - 5 2 )
• ( 2 R S , 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 1 —ォ キソ 一 2 — [ [ (フ エノ キ シメ チル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2 —フ エ二ルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 一カル ボン酸 （参考化合物 1 0 — 5 3 )
• ( 2 R S , 4 R ) 一 3 - [ ( 2 S ) - 2 - (tert—ブ 卜キ シカルボニル） ア ミ ノ ー 3 一メ チル _ 1 _ォキソプチル] 一 2 —フ ヱニルー 1， 3 —チァゾリ ジ ン一 4 —カルボン酸 （参 考化合物 1 0 - 5 4 )
• ( 2 R S , 4 R) — 3 - [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 1 —ォ キソ 一 2 — [ (フ エ ノ キシカルボニル） ァ ミ ノ ] プチル] 一 2 —フ ヱニル一 1， 3 —チァゾリ ジン一 4 —カルボン酸 （参 考化合物 1 0 — 5 5 )
• ( 2 R S , 4 R ) — 3 - [ ( 2 S ) - 2 [ [ ( 4 ーメ ト キシフ ヱニル） メ トキシ] カルボニル] ァ ノ 一 3 —メ チル 一 1 一才キソ ブチル] — 2 一フ エニル一 1 3 —チアゾリ ジ ン— 4—カルボン酸 （参考化合物 1 0— 5 6 )
• ( 2 R S , 4 R) — 3— [ ( 2 S ) — 2— [ (N—ェチル — N—メ チルァ ミ ノ） カルボニル] ア ミ ノ ー 3 —メ チル一 1 —ォキソブチル Ί — 2—フ 二ルー 1， 3—チアゾリ ジン一
4一力ルボン酸 （参考化合物 1 0 5 7 )
II RR (( FF ii 11 mm,, c m"1) 3 3 43, 2 92 7, 1 7 3 2, 1 6 5 1， 1 5 2 4
• ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) _ 3 — メ チル一 2 — [ [ (N—メ チル一 N _ (フ ヱニルメ チル） ァ ミ ノ） カルボ ニル] ア ミ ノ ー 1 一才キソ ブチル] — 2 —フ ヱニル一 1 , 3 一チアゾリ ジ ン— 4一力ルボン酸 （参考化合物 1 0— 5 8 )
• ( 2 R S , 4 R) — 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [ [N - [2 - [ ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ ] ェチル] — N—メ チルァ ミ ノ ] カルボニル] ア ミ ノ ー 3—メ チルー 1 一ォキソ プチル] 一 2 —フ エ二ルー 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4一カル ボン酸 （参考化合物 1 0— 5 9 )
I R (K B r , c m—1) 3 3 5 8， 2 9 7 3 , 1 6 4 5， 1 5 2 5 , 1 1 7 0 , 7 5 5 , 7 2 2
• ( 2 R S , 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) 一 2 - [ [4— [N - ( tert—ブ トキシカルボニル） 一 N—メ チルァ ミ ノ ] ピペリ ジノ ] カルボニル] ァ ミ ノ 一 3—メチル一 1—ォキソブチル] — 2— フ エニル一 1， 3 — チア ゾ リ ジ ン一 4 — カルボン酸 (参考化合物 1 0 - 6 0 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 5, 2 9 6 6, 1 7 1 1, 1 6 6 6 , 1 6 4 4 , 1 5 2 9 , 1 4 1 1， 1 3 2 3 , 5 6
• ( 2 R S , 4 R ) - 3 - [ ( 2 S ) — 3 — メ チル一 2 — [ ( 4 —メ チルビペラ ジノ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 1 —ォキ ソブチル] — 2 —フ ヱニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 一力 ルボン酸 （参考化合物 1 0 — 6 1 )
I R (K B r， c m一1) 3 4 1 4 , 2 9 6 4 , 2 6 8 8 , 1 7 3 7 , 1 6 4 3， 1 5 3 1 , 1 4 6 1 , 1 4 1 3 , 1 2 6 7， 1 1 8 3 , 7 5 3
• ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) 一 2 — [ (メ トキシメ チル） カルボニル] ア ミ ノ ー 1 一ォキソプロ ピル] 一 2 —フ ェニル— 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 一力ルボン酸 （参考化合 物 1 0 — 6 2 )
• ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) 一 2 — [N—メ チル一 N— [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] 一 1 一才 キソプロ ピル] — 2 —フ ヱニルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 一力ルボン酸 （参考化合物 1 0 — 6 3 )
• ( 2 R S , 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 2 — [N—ェチル— N - [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] — 1 —ォ キソプロ ピル] _ 2 —フ エニル一 1 , 3 —チアゾリ ジ ン一 4 一力ルボン酸 （参考化合物 1 0 — 6 4 )
• ( 2 R S， 4 R) 2 —フ ヱニルー 3 — [ ( 2 S ) - 1 -
[ (フ ヱニルメ トキ 力ルボニル] ピロ リ ジン一 2—ィル] カルボニル— 1， 3—チアゾリ ジ ン— 4—カルボン酸 （参考 化合物 1 0— 6 5)
• ( 2 R S , 4 R) — 2—フ エニル一 3 — [ (4 R) — 3— (フ ヱニルメ トキシ） カルボ二ルー 1 , 3—チアゾリ ジン一 4—ィ ル] カルボ二ルー 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4 _カルボ ン酸 （参考化合物 1 0— 6 6 ) 以下、 参考例 1 1に、 上記二環性カルボン酸誘導体 [VII] の合成例を示す。
参考例 1 1
( 2 S ) 一 2— [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ アジ ピン酸 （参考化合物 1 1 — 1 a )
Figure imgf000052_0001
氷冷下、 （ 2 S) — 2—ァ ミ ノ アジピン酸 （ 5. 0 0 g ) の 2 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 3 7. 0 m l ) にク ロロギ 酸べン ジル （ 5. 3 m l ) を滴下し、 2時間攪拌する。 反応 溶液をジェチルエーテルで洗浄後、 1 0 %クェン酸水溶液を 加え酸性と し酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧濃縮し得ら れる残留物を n—へキサンで洗浄する。 標記化合物 4. 5 5 gを得る。 m p 1 3 5. 7 - 1 3 6. 4 °C
I R (K B r , c m—1) 3 3 2 4， 2 9 6 6 , 1 6 9 8 , 1 5 3 5， 1 4 6 2 , 1 4 2 8 , 1 3 5 3 , 1 2 9 8， 1 2 4 9， 1 2 0 3 上記と同様に して、 つぎの化合物を得る。
• ( 2 S ) - 2 - [ (フ ヱニルメ ト キ シ） カルボニル] ア ミ ノ グルタル酸 （参考化合物 1 1 一 1 b ) · ( 2 R) - 2 - [ (フ ヱニルメ ト キ シ） カルボニル] ア ミ ノ グルタル酸 （参考化合物 1 1 一 1 c )
m 1 1 4. 0〜 1 1 7. 0。C
C a ] D 20 + 7. 4 ° ( c = 1 0. 0， 酢酸）
I R K B r , c m-1) 3 3 0 7， 3 0 3 1 , 1 7 0 4， 1 6 8 9， 1 5 8 6 , 1 5 4 9， 1 5 2 7 , 1 4 9 9 , 1 4 1 9， 1 2 6 4 , 1 2 1 4
• ( 2 S ) 一 2 — [ (フ ヱニルメ ト キ シ） カルボニル] ア ミ ノ こ は く 酸 （参考化合物 1 1 一 1 d )
• ( 2 R) — 2 — [ (フ ヱ ニルメ ト キ シ） カルボニル] ア ミ ノ ア ジ ピ ン酸 （参考化合物 1 1 — 1 e )
m 1 3 4. 5〜 1 3 5. 5 °C
[ a ] D 20 + 9. 3 ° ( c = 1. 0 , メ タ ノ ール） I R K B r， c m—1) 3 3 2 4， 2 9 6 6 , 1 6 9 3 , 1 5 3 5， 1 4 6 1 , 1 4 2 9 , 1 3 5 3 , 1 2 7 8 , 1 2 4 8， 1 2 0 2 , 1 1 7 5 , 1 0 9 2， 1 0 5 5 • ( 2 S ) - 2 - [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ノヘプタ ン二酸 （参考化合物 1 1一 1 f )
( 4 S ) 一 4— ( 3—カルボキシプロ ピル） 一 3— [ (フ ヱニルメ トキ シ） カルボニル] ォキサゾ リ ジ ン 一 5 —オ ン (参考化合物 1 1一 2 a )
Figure imgf000054_0001
( 2 S ) - 2 - [ (フ ニニルメ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ アジ ピン酸 （ 2. 9 5 g ) 、 パラホルムアルデヒ ド （ 2.
0 0 g ) および p— トルエンスルホ ン酸一水和物 （0. 0 1 g ) を トルエン （ 5 0 m l ) に懸濁する。 この懸濁液をディ 一ン―スターク装置を使用 し、 水を 3 5分かけて共沸蒸留で 分離する。 放冷後、 減圧濃縮し標記化合物 3. 1 1 gを油状 物で得る。
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 0 3 3, 2 9 2 9, 1 8 0 1,
1 7 1 2 , 1 4 9 8 , 1 4 1 7 , 1 3 5 9 , 1 3 1 7 , 1 2 4 3， 1 1 6 8 , 1 0 5 0 上記と同様にして、 つぎの化合物を得る。
• ( 4 S ) — 4— ( 2—カルボキシェチル） 3— [ (フ ヱ ニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジン 5—オ ン （参 考化合物 1 1 一 2 b ) I R ( F i 1 m, c m-1) 3 0 3 3 , 1 8 0 0， 1 7 1 4， 1 4 9 8 , 1 4 1 6 , 1 3 5 9 , 1 2 1 4 , 1 1 6 8， 1 1 3 2， 1 0 5 4， 1 0 3 6 · ( 4 R ) — 4 — ( 2 —カルボキシェチル） 一 3 — C (フヱ ニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジン一 5 —オ ン （参 考化合物 1 1 一 2 c )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 0 3 3 , 1 7 9 9 , 1 7 1 4, 1 4 9 9， 1 4 1 7 , 1 3 5 9 , 1 2 1 4 , 1 1 6 8 , 1 0 5 4
• ( 4 S ) 一 4 —カルボキシメ チル一 3 — [ (フ ヱ二ルメ ト キシ） カルボニル] ォキサゾリ ジン一 5 —オン （参考化合物 1 1 - 2 d )
• ( 4 R ) - 4 - ( 3 —カルボキシプロ ピル） 一 3 _ [ (フ ェニルメ トキ シ） カ ルボニル] ォキサゾ リ ジ ン 一 5 —オ ン
(参考化合物 1 1 一 2 e )
I R ( F i 1 m, c m_1) 3 0 3 2， 2 9 2 4, 1 8 0 2, 1 7 1 2 , 1 4 9 8 , 1 4 1 6 , 1 3 5 9 , 1 3 1 6 , 1 2 4 2， 1 1 3 2 , 1 0 5 0
• ( 4 S ) - 4 - ( 4 一カルボキシブチル） _ 3 — [ (フエ ニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジン一 5 —オ ン （参 考化合物 1 1 一 2 f )
( 4 S ) — 4 — [ 3 — （ク ロ 口ホル ミ ル） プロ ピル] — 3 - [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジ ン一 5 ォン （参考化合物 1 1一 3 a )
Figure imgf000056_0001
( 4 S ) — 4一 （ 3—カルボキシプロ ピル） 一 3 _ [ (フ ェニルメ トキ シ） カルボニル] ォキサゾ リ ジ ン 一 5 _オ ン ( 2. 9 0 g ) に塩化チォニル （2 0 m l ) を加え 4 5分間 加熱還流する。 放冷後、 減圧濃縮し標記化合物 2. 7 0 gを 得る。
I R ( F i 1 m, c m—丄） 2 9 2 6， 1 7 9 9, 1 7 1 4, 1 5 8 7 , 1 4 9 9 , 1 4 5 3， 1 4 1 4 , 1 3 5 8 , 1 2 4 3 , 1 1 7 0 上記と同様にして、 つぎの化合物を得る。
• ( 4 S ) - 4 - [2— （ク ロ 口ホル ミ ル） ェチル] _ 3— [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジン一 5— ォン （参考化合物 1 1一 3 b )
I R (F i l m， c m一1) 3 0 3 3， 2 92 4, 1 85 8, 1 7 9 7 , 1 7 1 5 , 1 4 9 8, 1 4 0 9， 1 3 5 8 , 1 1 7 4
• ( 4 R ) — 4一 [ 2 - (ク ロ 口ホル ミ ル） ェチル] — 3— [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジン一 5— ォン （参考化合物 1 1一 3 c ) I R ( F i l m, c m—1) 3 0 3 3, 2 9 2 4, 1 8 5 7, 1 7 9 7 , 1 7 1 6 , 1 4 9 8， 1 4 1 0 , 1 3 5 7 , 1 2 4 6， 1 1 7 3， 1 1 3 0 , 1 0 5 4
• ( 4 S ) 一 4一 （ク ロ 口ホル ミ ル） メ チル一 3— C (フヱ ニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジ ン一 5 —オ ン （参 考化合物 1 1 一 3 d )
• ( 4 R ) — 4一 [ 3 - (ク ロ 口ホル ミ ル） プロ ピル] 一 3 一 [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジ ン一 5 一オ ン （参考化合物 1 1 一 3 e )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 0 3 3， 2 9 2 6, 1 8 5 8, 1 8 0 0， 1 7 1 6 , 1 4 9 8， 1 4 5 4 , 1 4 1 5 , 1 3 5 8， 1 3 2 1 , 1 2 4 3 , 1 2 1 5， 1 1 7 0, 1 1 2 9, 1 0 4 9
• ( 4 S ) — 4 — [ 4 一 （ク ロ 口ホル ミ ル） プチル] 一 3 — [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジン一 5 — ォン （参考化合物 1 1 一 3 f )
( 4 S ) - 4 - ( 3 —ホル ミ ルプロ ピル） 一 3 — [ (フヱ ニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジン一 5 —オ ン （参 考化合物 1 1 一 4 a )
Figure imgf000058_0001
( 4 S ) _ 4 ― [ 3 — （ク ロ 口ホル ミ ル） プ口 ピル] — 3 一 [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジ ン _ 5 —オ ン （ 2. 6 5 g ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 7 0 m l ) 溶 液を ドライアイス Zメ タ ノ ールで冷却する。 これに リ チウム 卜 U — tert—ブ トキシアル ミ ノ ヒ ドリ ド （ 2. 0 7 g ) のテ 卜ラ ヒ ドロフラ ン （ 3 0 m 1 ) 溶液を 1時間かけて滴下し、 3 0分間攪拌する。 室温まで昇温し 1時間攪拌後、 再度、 ド ライアイス Zメ 夕 ノ ールで冷却する。 反応混合物に水および 酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ過により除去し、 ろ液を酢酸 ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネ シゥムで乾燥する。 抽出液を減圧濃縮し得られる残留 物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ トで精製する。 標記化合物を得 る。
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 0 3 2 , 2 9 2 8 , 2 7 2 6 , 1 8 0 0 , 1 7 1 7 , 1 5 5 8 , 1 4 9 8 , 1 4 5 5， 1 4 1 7， 1 3 5 9， 1 3 1 8 , 1 2 4 2 上記と同様にして、 つぎの化合物を得る。
• ( 4 S ) — 4 — .( 2 —ホルミ ルェチル） — 3 - [ (フ ヱ二 ノレメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジ ン一 5 —オ ン （参考 化合物 1 1 — 4 b ) I R ( F i 1 m, c m—1) 3 0 3 3 , 2 9 2 7, 1 7 9 9 , 1 7 1 3 , 1 4 9 9 , 1 4 1 5， 1 3 5 8 , 1 2. 1 4， 1 1 6 9， 1 1 3 1 , 1 0 5 1 · ( 4 R ) - 4 - ( 2 —ホルミ ルェチル） 一 3 — [ (フヱ二 ルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジン一 5 —オ ン （参考 化合物 1 1 一 4 c )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 0 3 3， 2 9 2 3 , 2 8 3 8, 1 7 9 8， 1 7 1 6 , 1 6 5 2 , 1 6 3 5 , 1 4 9 8 , 1 4 5 5， 1 4 1 7 , 1 3 5 8 , 1 3 0 7 , 1 2 4 4
• ( 4 S ) — 4 一ホルミ ルメ チル一 3 — [ (フ エニルメ トキ シ） カルボニル] ォキサゾリ ジン— 5 —オ ン （参考化合物 1 1 一 4 d )
• ( 4 R ) — 4 — ( 3 —ホル ミ ルプロ ピル） 一 3 — [ (フ ヱ ニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジン一 5 —オ ン （参 考化合物 1 1 一 4 e )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 4 6 7 , 3 0 3 3, 2 9 2 5, 2 7 3 0 , 1 7 9 8 , 1 7 1 6 , 1 4 9 9 , 1 4 1 7 , 1 3 5 9， 1 3 2 1 , 1 2 4 3 , 1 2 1 5 , 1 1 6 7
• ( 4 S ) — 4 — ( 4 —ホノレミ ノレプチル） 一 3 — [ (フヱ二 ルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジ ン一 5 —オン （参考 ィ匕合物 1 1 一 4 f )
( 4 S ) — 4 — [ 3 — [ ( 2 R S , 4 R) 一 （ 4 —メ トキ シカルボニル） チアゾリ ジ ン一 2 —ィル] プロ ピル] — 3 — C (フ ヱニルメ トキ シ） カルボ ル] ォキサゾ リ ジ ン 一 5 ォン （参考化合物
Figure imgf000060_0001
( 4 S ) — 4 一 （ 3 —ホル ミ ノレプロ ピル） 一 3 — [ (フ ヱ 二ルメ ト キ シ） カルボニル] 才キサゾリ ジン一 5—オ ン （ 0 , 9 3 g ) と L — システィ ン メ チルエステル塩酸塩 （ 0. 6 0 g ) のテ トラ ヒ ドロフ ラ ン （ 3 0 m l ) 溶液に炭酸水素ナ ト リ ウ ム （ 0. 2 9 g ) と水 （ 5. 0 m l ) を加え、 室温で一 晚攪拌する。 反応溶液を減圧濃縮し、 得られる残留物に水を 加えク ロ口ホルムで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 抽出液を減圧濃縮し標記 化合物 1. 2 1 gを得る。
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 6， 2 9 5 0, 1 7 9 9, 1 7 1 6， 1 4 9 8 , 1 4 1 5 , 1 3 5 7 , 1 3 2 1 , 1 2 1 3， 1 1 6 7 , 1 1 2 9 上記と同様にしてつぎの化合物を得る。
- ( 4 S ) 一 4 一 [ 2 — [ ( 2 R S , 4 R) - ( 4 ーメ トキ シ力ルボニル） チア ゾ リ ジ ン 一 2 — ィ ル] ェチル] 一 3 — [ (フ ニ ニルメ ト キ シ） カ ルボニル] ォキサゾ リ ジ ン 一 5 — オ ン （参考化合物 1 1 一 5 b )
• ( 4 R) — 4 一 [ 2 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 （ 4 —メ トキ シカソレボニル） チア ゾ リ ジ ン 一 2 — イ ソレ] ェチ ル] — 3 — [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジン一 5 — ォン （参考化合物 1 1 — 5 c )
• ( 4 S ) — 4 一 [ ( 2 R S , 4 R) 一 （ 4 —メ トキシカル ボニル） チアゾリ ジン一 2 —ィル] メ チル一 3 — C (フ エ二 ルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジ ン一 5 —オン （参考 化合物 1 1 — 5 d )
• ( 4 R) — 4 — [ 3 — [ ( 2 R S , 4 ) 一 （ 4 —メ トキ シカルボニル） チアゾリ ジ ン一 2 —ィル] プロ ピル] 一 3 —
[ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジン _ 5 _ ォン （参考化合物 1 1 一 5 e )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 5， 3 0 2 6 , 2 9 5 2, 1 8 0 0， 1 7 1 5 , 1 4 9 8， 1 4 1 6， 1 3 5 8， 1 3 2 4， 1 2 1 5 , 1 1 6 8 , 1 1 3 0 , 1 0 5 1
• ( 4 S ) 一 4 — [ 4 一 [ ( 2 R S , 4 R) 一 （ 4 ーメ トキ シカルボニル） チア ゾ リ ジ ン一 2 —ィ ル] プチル] — 3 —
[ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾリ ジン一 5 — オ ン （参考化合物 1 1 一 5 f )
( 3 S， I R S , 1 0 R) — 1 —ァザー 2 —ォキソ 一 3 — [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 8 —チア ビシ ク ロ [ 5. 3. 0 ] デカ ン一 1 0 —カルボン酸メ チルエステ ル （参考化合物 1 1 一 6 a )
Figure imgf000062_0001
( 4 S ) 一 4 一 [ 3 - [ ( 2 R S , 4 R) ― ( 4 —メ トキ シカ ルボニル） チア ゾ リ ジ ン 一 2 —ィ ル] プロ ピル] 一 3 — [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ォキサゾ リ ジ ン 一 5 _ オ ン （ 1. l g ) のジォキサ ン （ 2 0 m l ) 溶液をー晚加熱 還流する。 放冷後、 反応溶液に酢酸ェチルを加え 1 N水酸化 ナ ト リ ゥ ム水溶液、 1 0 % ク ェ ン酸水溶液および飽和食塩水 で順次洗浄する。 硫酸マグネ シウ ムで乾燥後、 抽出液を減圧 濃縮し得られる残留物をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト で精製す る。 標記化合物 0. 3 7 gを得る。
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 9 8 , 2 9 5 2 , 1 8 0 0， 1 7 1 2 , 1 4 9 8 , 1 4 1 5 , 1 3 5 9， 1 2 2 1 , 1 1 6 9， 1 1 3 0 , 1 0 5 0 上記と同様にして、 つぎの化合物を得る。
• ( 3 S , 6 R S , 9 R ) — 1 —ァザ一 2 —ォキソ 一 3 — [ (フ エニルメ ト キ シ） カ ルボニル] ア ミ ノ ー 7 —チア ビシ ク ロ [ 4. 3. 0 ] ノ ナ ン 一 9 — カルボ ン酸メ チルエステル (参考化合物 1 1 一 6 b )
• ( 3 R, 6 R S , 9 R ) — 1 —ァザ一 2 —ォキソ 一 3 — [ (フ ヱニルメ ト キ シ） カ ルボニル] ア ミ ノ ー 7 —チア ビシ ク ロ [ 4. 3. 0 ] ノ ナ ン 一 9 —カルボ ン酸メ チルエステル (参考化合物 1 1 一 6 c )
• ( 3 S， 5 R S， 8 R ) — 1 —ァザ一 2 —ォキソ 一 3 — [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 6—チアビシ ク ロ [ 3. 3. 0 ] オク タ ン一 8 —力ルボン酸メ チルエステ ル （参考化合物 1 1 一 6 d )
• ( 3 R, 7 R S , 1 0 R ) — 1 —ァザ一 2—ォキソ一 3— [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ _ 8—チア ビシ ク ロ [ 5. 3. 0 ] デカ ン一 1 0 —カルボン酸メ チルエステ ル （参考化合物 1 1 一 6 e )
I R ( F i 1 m, c m 32 96， 2 9 5 1， 1 8 0 0, 1 7 1 5 , 1 4 9 8 , 1 4 1 6 , 1 3 5 8， 1 3 2 4 , 1 2 1 4， 1 1 6 9， 1 1 2 9， 1 0 5 0
• ( 3 S , 8 R S , 1 1 R ) 一 1 —ァザ一 2—ォキソ一 3— [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ ー 9ーチアビシ ク ロ [ 6. 3. 0] ゥ ンデカ ン一 1 1—カルボン酸メ チルェ ステル （参考化合物 1 1 一 6 f )
( 3 S , 7 R S , 1 0 R ) 一 1 —ァザ— 2—ォキソ 一 3— [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ ー 8—チアビシ ク ロ [ 5. 3. 0] デカ ン— 1 0—カルボン酸 （参考化合物
1 1 - 7 a )
Figure imgf000063_0001
( 3 S , 7 R S , 1 0 R) — 1 —ァザー 2—ォキソ一 3— [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ ー 8.—チア ビシ ク ロ [ 5. 3. 0 ] デカ ン一 1 0—カルボン酸メ チルエステ ル （ 0. 3 2 g) のメ タ ノ ール （ 1 0 m l ) Zテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 5. 0 m l ) 溶液に 4 N水酸化リチウム水溶液 （0. 6 3 m l ) を滴下し、 1 0分間攪拌する。 氷冷下、 反応溶液 に 2 N塩酸を加え酸性とする。 反応溶液を減圧濃縮し残留物 を酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 抽出液を減圧濃縮し標記化 合物 0. 2 8 gを得る。
I R (K B r , c m一1) 3 3 6 6 , 2 9 5 6 , 1 7 1 6 , 1 5 2 7 , 1 4 5 5 , 1 4 1 1， 1 3 0 5 , 1 2 3 1 , 1 1 4 0， 1 1 1 9， 1 0 4 4 上記と同様にして、 つぎの化合物を得る。
• ( 3 S , 6 R S , 9 R ) 一 1 — ァザ一 2 —ォキソ _ 3 — [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 7—チア ビシ ク ロ [4. 3. 0] ノ ナン一 9一力ルボン酸 （参考化合物 1 1 - 7 b )
I R (K B r , c m—1) 3 3 2 4, 2 9 5 0 , 1 9 5 8， 1 7 2 4 , 1 6 5 9， 1 5 2 9 , 1 4 3 8， 1 3 4 4, 1 3 1 2， 1 2 5 1 , 1 0 8 3 , 1 0 5 9
• ( 3 R , 6 R S , 9 R ) 一 1 ー ァザ _ 2 —ォキソ 一 3 _ [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 7—チア ビシ ク ロ [4. 3. 0] ノ ナン一 9—カルボン酸 （参考化合物 1 1 - 7 c )
I R ( K B r , c m—1) 3 4 8 0, 2 9 3 9 , 2 5 8 4, 1 7 4 0， 1 7 1 8 , 1 6 0 7 , 1 4 6 2 , 1 4 4 1 , 1 3 4 8， 1 3 1 3 , 1 2 5 9 , 1 1 9 6 , 1 1 4 9.
• ( 3 S , 5 R S , 8 R ) — 1 ーァザ一 2 —ォキ ソ 一 3 — [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 6 —チア ビシ ク ロ [ 3. 3. 0 ] オク タ ン一 8 —カルボン酸 （参考化合物 1 1 - 7 d )
• ( 3 R, 7 R S， 1 0 R ) — 1 —ァザ— 2 —ォキソ 一 3 — [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ _ 8 —チア ビシ ク ロ [ 5. 3. 0 ] デカ ン一 1 0 —力ルボン酸 （参考化合物 1 1 - 7 e )
I R ( F i 1 m, c m—1) 2 9 3 4， 1 7 1 1， 1 5 3 1， 1 4 1 2 , 1 3 4 5， 1 2 3 1 , 1 1 1 9， 1 0 6 7
• ( 3 S , 8 R S , 1 1 R ) 一 ーァザ— 2 —ォキソ _ 3 —
[ (フ ： ルメ トキシ） カルボ ル] ア ミ ノ ー 9 ーチア ビシ ク ロ [ 6. 3. 0 ] ゥ ンデカ ン 1 1 一力ルボン酸 （参考化 合物 1 1 - 7 f ) 以下、 参考例 1 2 ~ 1 5 に、 上記合成経路図で示したア ミ ノ アルコール誘導体 [VI] の合成例を示す。
参考例 1 2
( 2 S ) 一 2 — （ tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3 一 フ ヱニルー 1 —プロパノ ール （参考化合物 1 2 — 1 )
Figure imgf000066_0001
( S ) — 2 —ア ミ ノ ー 3 — フ エ二ルー 1 —プロパノ ール ( 1. 0 0 g ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 1 5 m l ) 溶液に二 炭酸ジ一 tert—プチル （ 1. 4 4 g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 溶液を滴下し、 3 0分間攪拌する。 次いで、 反応溶液を減圧 濃縮し得られる残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜で精製す る。 標記参考化合物 1. 7 0 gを得る。
m p 99 55.. 22〜 9 6. 7 °C
20
2 6. 9 ( c = 1. 0 , メ タノ ール）
D
-1·
I R (K B r , c m つ 3 3 5 5， 1 6 8 8 , 1 5 2 9 , 1 4 4 4 , 1 3 6 7 , 1 3 1 6 , 1 2 7 0 , 1 2 5 2 , 1 6 9 , 1 0 0 6， 7 0 2
( 2 S ) - 2 - ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3 ーフ ヱニル— 1 —プロパナール （参考化合物 1 2 — 2 )
Figure imgf000067_0001
( 2 S ) - 2 - ( tert—ブ トキシカルボニル） ア ミ ノ ー 3 一フ エニル一 1 —プロパノ ール （ 5. 0 0 g ) のジメ チルス ルホキシ ド （ 1 0 0 m l ) 溶液に ト リェチルァ ミ ン （ 1 7 m 1 ) を加える。 反応溶液に三酸化硫黄ピリ ジン錯体 （ 1 1. 1 g ) を加えた後、 4 0分間攪拌する。 次いで、 反応溶液に 水を加えジェチルェ一テルで抽出する。 抽出液を飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽 和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 減圧濃縮し得られる残留物をシ リ カゲル力ラムク ロマ 卜で精 製し標記化合物 4. 4 8 gを得る。
I R (K B r， c m—1) 1 7 3 1 1 6 7 2 , 5 6
( 2 R S , 3 S ) - 3 - (tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 2 — ヒ ドロキシ一 4 一フ ヱニルーブタ ン二 卜 リ ル （参 考化合物 1 2 — 3 )
Figure imgf000067_0002
氷冷下、 （ 2 S ) — 2 — (tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3—フヱニル一 1—プロパナール （2. 0 0 g ) と水 (2 0 m l ) の懸濁液に亜硫酸水素ナト リ ウム （0. 92 g) の水 （ 5 m l ) 溶液を滴下後、 室温まで昇温し一晩攪拌する。 この懸濁液に酢酸ェチル （ 1 0 0 m l ) を加え、 室温で 1時 間攪拌後、 シア ン化カ リ ウム （ 0. 5 8 g) の水 （ 5 m l ) 溶液を加え、 室温で 4時間攪拌する。 反応混合物を酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄する。 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し得られる残留物を再結晶する。 標記化合物 1. 1 8 gを得る。
( 2 R S , 3 S ) — 3—ア ミ ノ ー 2— ヒ ドロキシ一 4—フ ェニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （参考化合物 1 2— 4)
Figure imgf000068_0001
氷冷下、 （ 2 R S， 3 S ) - 3 - (tert—ブ トキシカルボ ニル） ア ミ ノ ー 2— ヒ ドロキシ一 4—フ ヱニル一ブタ ンニ ト リ ル （ 1. 0 0 g ) のイ ソプロパノ ール （4 0 m l ) 溶液を 塩化水素で飽和後、 室温まで昇温し一晩攪拌する。 この反応 溶液を減圧濃縮し得られる残留物に 0. I N塩酸を加え、 室 温で 2 0分攪拌する。 反応溶液をジェチルエーテルで洗浄後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え系内を塩基性と し、 酢 酸ェチルで抽出する。 抽出液を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 標記化合物 0. 5 4 gを得る。 参考例 1 3
(2 R S， 3 S ) — 3—ア ミ ノ ー 2— ヒ ドロキシ一 4— フ ェニル酪酸フ ヱニルメ チルエステル ' P — ト ルエ ンスルホ ン 酸塩 （参考化合物 1 3— 1 )
Figure imgf000069_0001
( 2 R S , 3 S ) — 3— ァ ミ ノ 一 2— ヒ ドロキ シ一 4— フ ェニル酪酸イ ソ プロ ピルエステル （ 1. 4 2 g) 、 p— ト ル エンスルホ ン酸 · 一水和物 （ 1. 3 7 g ) およびベンジルァ ルコ ール （ 6 m l ) のベンゼン （2 0 m l ) 溶液をディ ー ン —スターク装置を使用 し、 ー晚かけて水， イ ソプロパノ ール を共沸蒸留で分離する。 反応溶液にジェチルェ—テルを加え 析出 した結晶をろ取する。 標記化合物 1. 6 8 gを得る。
m p 1 3 5. 0〜 1 5 0. 0。C
I R (K B r , c m一1) 3 3 3 5， 2 9 2 3 , 1 7 4 2, 1 6 3 1 , 1 4 9 9 , 1 1 7 2 , 1 1 2 5 , 1 0 3 7 , 1 0 1 2， 8 1 5 , 6 9 9 , 6 7 9 参考例 1 4
( 4 R S ) — 2—フ ヱニルー 4ー フ ヱニルメ チル 5 ( 4 H) —ォキサゾロ ン （参考化合物 1 4— 1 )
Figure imgf000070_0001
窒素雰囲気下、 N—ベンゾィル _ D L—フ ヱニルァラニン ( 5. 3 9 g) と無水酢酸 （ 1 2. 3 g) の懸濁液を 8 0 °C で 4 0分間攪拌する。 次いで、 反応溶液を減圧濃縮し得られ る残留物を再結晶する。 標記化合物 4. 3 0 gを得る。
m p 7 0. 0 - 7 2. 0。C
I R (K B r , c m一1) 1 8 2 6 , 1 8 1 3, 1 6 4 7, 1 2 9 7 , 1 0 7 9 , 1 0 4 8 , 9 0 2 , 6 9 5
( 3 R S ) 一 2 _ォキソ 一 4一フ エニル一 3 _ (フ エニル カルボニル） ァ ミ ノ 一 1， 1， 1 — ト リ フルォロブタ ン （参 考化合物 1 4一 2 )
Figure imgf000070_0002
窒素雰囲気下、 （4 R S ) _ 2—フヱニル— 4—フ ヱニル メ チル一 5 ( 4 H) —ォキサゾロ ン （ 3. 6 5 g) の無水 ト リ フルォロ酢酸 （ 6. 1 3 g ) 溶液を一日攪拌する。 反応溶 液を減圧濃縮し得られる残留物にシユウ酸 （ 1. 9 7 g ) を 加える。 1 2 0 °Cまで徐々に加熱後、 3 0分間攪拌する。 氷 冷後、 反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄 し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 減圧濃縮し得られる 残留物を再結晶し標記化合物 3. 2 3 gを得る。
m p 1 4 8. 5 ~ 1 5 7. 0 °C
I R (K B r， c m—1) 3 3 4 4， 1 7 6 3 , 1 6 5 4 , 1 6 2 4 , 1 5 5 4， 1 1 6 6， 1 1 1 0， 6 9 5
( 2 R S , 3 R S ) — 2 — ヒ ドロキシー 4 —フ エニル一 3 — (フ エニルカルボニル） ァ ミ ノ 一 1， 1 , 1 一 ト リ フルォ ロブタ ン （参考化合物 1 4 — 3 )
Figure imgf000071_0001
( 3 R S ) — 2 —ォキソ一 4 —フ エニル一 3 — （フ ヱニル カルボニル） ァ ミ ノ 一 1 , 1 , 1 一 ト リ フルォロブタ ン （ 3. 1 2 g ) のエタノ ール （ 2 5 m l ) 溶液に水素化ホウ素ナ ト リ ウム （ 0. 3 7 g ) を加え、 3 5 °Cで 4時間攪拌する。 氷 冷下、 反応溶液に 6 N塩酸を滴下し、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水の 順で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 減圧濃縮し 標記化合物 3. 0 0 gを得る。
m p 1 7 6 0 8 3. 0 °C
-1·
I R (K B r , c m 丄） 3 3 0 9， 1 6 4 6， 1 5 3 8， 1 2 3 7， 1 2 6 1 , 1 1 9 0 , 1 1 3 3， 6 9 9
( 2 R S , 3 R S ) — 3—ァ ミ ノ _ 2— ヒ ドロキシー 4— フ エニル— 1， 1， 1一 ト リ フルォロブタ ン塩酸塩 （参考化 合物 1 4— 4)
Figure imgf000072_0001
( 2 R S , 3 R S) — 2— ヒ ドロキシ一 4—フ エニル一 3 一 （フ エニルカルボニル） ア ミ ノ ー 1 , 1 , 1 — ト リ フルォ ロブタ ン （ 3. 0 0 g) 、 エタ ノ ール （ 6 0 m l ) および水 ( 6 0 m l ) の懸濁液に 1 2 N塩酸 （ 1 2 0 m l ) を加え、 一日加熱還流する。 放冷後、 減圧濃縮し得られる残留物にジ ェチルエーテルを加え水で抽出する。 抽出液を減圧濃縮し、 得られる残留物を酢酸ェチル Zへキサンで結晶化する。 標記 化合物 1. 5 8 gを得る。
m p 2 1 8. 0〜 2 2 6. 0 °C
I R (K B r , c m—1) 3 3 1 8, 3 1 2 8， 2 9 2 4, 1 6 0 1， 1 5 1 3， 1 2 8 5 , 1 1 8 1， 1 1 5 6 参考例 1 5
( I R S , 2 S ) 1— ( 2—ベンゾチアゾリル） 一 2— ( tert—ブ トキシカルボニル） 了 ミ ノ 一 3 —フ ヱニル プロパノ ール （参考化合物 1 5 — l a )
Figure imgf000073_0001
窒素雰囲気下、 ベンゾチアゾール （ 0. 7 4 g ) のテ ト ラ ヒ ド ϋフラ ン ( 1 0 m l ) 溶液を ドライアイス/メ タ ノ ール で冷却する。 これに 1. 6 Mの n—ブチルリ チウム Zへキサ ン溶液 （ 3. 5 m l ) を滴下後、 3 0分間攪拌する。 この反 応溶液に （ 2 S ) - 2 - (tert—ブ トキシカルボニル） ア ミ ノ ー 3 —フエ二ルー 1 _プロパナール （ 1. 2 5 g ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 1 0 m l ) 溶液を滴下後、 さ らに 4時間攪 拌する。 反応溶液に飽和塩化ア ンモニゥム水溶液を滴下後、 室温まで昇温し 3 0分間攪拌する。 この反応溶液を酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫 酸マグネ シゥムで乾燥する。 減圧濃縮し得られる残留物をシ リ 力ゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 0. 9 3 gを 得る。
I R ( Κ Β r , c m一1) 3 3 3 8 , 1 6 9 1 , 1 4 9 7 , 1 3 9 2 , 1 3 6 7 , 1 1 6 8 , 7 5 9 , 7 0 0 上記と同様にして、 つぎの化合物を得る。
• ( 1 R S , 2 S ) - 2 - ( tert—ブ トキシカルボ ル） ァ ミ ノ 一 3 —フ エニル一 1 — ( 2 —チアゾリ ル） ー 1 プ口パ ノ ール （参考化合物 1 5 — 1 b ) • ( I R S , 2 S ) — 1— (2—べンゾォキサゾリ ル） — 2 一 （ tert—プ トキシカルボニルァ ミ ノ） 一 3—フエニル一 1 —プロパノ 一ル （参考化合物 1 5— 1 c )
• ( 1 R S , 2 S ) - 2 - (tert—ブ トキシカルボニルア ミ ノ） 一 1— (2—ォキサゾリ ル） 一 3—フエニル一 1 一プロ パノ ール （参考化合物 1 5— 1 d )
( 1 R S， 2 S ) — 2—ァ ミ ノ _ 1 — (2—べンゾチアゾ リ ル） 一 3—フ ヱニルー 1 一プロパノ ール塩酸塩 （参考化合 物 1 5 — 2 a )
Figure imgf000074_0001
氷冷下、 （ 1 R S， 2 S ) - 1 - (2—ベンゾチアゾリル） 一 2 _ ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3—フ ヱニル — 1 一プロパノ ール （ 0. 6 4 g) に 4 M塩化水素 Zジォキ サン （ 6. 3 m l ) 溶液を滴下後、 室温まで昇温し 3 0分間 攪拌する。 反応溶液を減圧濃縮し残留物をエーテルで洗浄す る。 標記化合物 0. 5 6 gを得る
I R (K B r , c m"1) 2 8 5 7 , 1 6 0 0， 1 4 9 5， 1 4 5 4， 1 1 1 7 , 1 0 6 7 , 7 5 9 , 7 0 0 上記と同様に して、 つぎの化合物を得る。
• ( 1 R S , 2 S ) — 2—ァ ミ ノ 一 3—フエニル一 一 (2 —チアゾリ ル） プロパノ ール塩酸塩 （参考化合物 1 5
- 2 b)
• ( 1 R S， 2 S ) 一 2—ァ ミ ノ 一 1— (2—ベンゾォキサ ゾリ ル） — 3 _フ ヱニルー 1 一プロパノ ール塩酸塩 （参考化 合物 1 5— 2 c )
• ( 1 R S， 2 S) 2—ァ ミ ノ 一 1— (2—ォキサゾリル）
— 3—フ ヱニル一 1 プロパノ ール塩酸塩 （参考化合物 1 5 - 2 d) 実施例
[製造例]
実施例 1
( 2 R S , 3 S ) — 2— ヒ ドロキシー 3— C ( 4 R) - 3 ― [ ( 2 S ) — 3—メ チルー 1 _ォキソ 一 2— [ [ (フ エ二 ルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3—チア ゾリ ジ ン一 4ーィルカルボキサ ミ ド] — 4—フ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 1 一 1 )
Figure imgf000075_0001
( 4 R) — 3— [ ( 2 S ) — 3—メ チル一 1 —ォキソ一 2 [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —カルボン酸 （ 0. 5 0 g ) お よび （ 2 R S , 3 S ) — 3 —ァ ミ ノ 一 2 — ヒ ドロキシ一 4 — フ エニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （ 0. 3 2 g ) の塩化メ チ レン （ 1 0 m i ) 溶液に 1 — ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾ一 ル （ 0. 2 7 g ) を加える。 氷冷下、 1 —ェチル一 3 — ( 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 0. 3 3 g ) を加えた後、 室温まで昇温し一晩攪拌する。 反応溶液 を減圧濃縮し、 5 %クェン酸水溶液を加え酢酸ェチルで抽出 する。 抽出液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水および飽 和食塩水で洗浄する。 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 抽出 液を減圧濃縮する。 残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精 製し、 標記化合物 0. 8 2 gを得る。
C a ] D"° - 1 0 0. 7 ° ( c = 0. 5 , メ タノ ール） I R C F i l m, c m"1) 3 3 2 5 , 1 7 2 1 , 1 6 4 2 , 1 5 2 6 , 1 4 2 7 , 1 2 2 0 , 1 1 0 5， 7 5 4 実施例 1 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシー 3 _ [ ( 4 R) — 3 ― [ 1 一ォキソ _ 2 — [ [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ェチル] 一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボ キサ ミ ド] — 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合 物 1 一 2 )
[ a ] D 20 - 8 3. 7。 （ c = 0. 5， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 2 4， 1 7 2 4 , 1 6 6 3 , 1 5 2 8 , 1 2 5 9 , 1 1 0 5， 7 5 4 , 7 0 0
• ( 2 S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 4 R ) — 3 一 [ ( 2 S ) 一 1 一ォキソ 一 2 — [ [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 4 —フ エニル酪酸イ ソプロ ピル エステル （化合物 1 一 3 )
[ a ] Β ώ0 - 1 1 4. 0 ° ( c = 0. 5 , メ タノール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 2 3 , 1 7 2 2 , 1 6 5 7 , 1 5 2 7 , 1 4 5 4 , 1 2 5 9 , 1 1 0 5， 7 5 3
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 4 R) — 3 ― [ ( 2 S ) — 1 一ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 1 , 3 —チアゾリ ジン _ 4 ーィルカルボキサ ミ ド] 一 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルェ ステル （化合物 1 — 4 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 4 R) — 3 一 [ ( 2 S ) — 4 —メ チルー 1 —ォキソ 一 2 — [ [ (フエ二 ルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ペンチル] — 1， 3 —チ ァゾリ ジン— 4 ーィルカルボキサ ミ ド] 一 4 —フ ヱニル酪酸 イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 5 )
I R ( F i 1 m, c m—1)
R f (大） 3 4 0 2， 2 9 5 8 , 1 6 5 1 , 1 5 3 2， 1 4 5 5 , 1 2 5 9 , 1 1 0 5 , 7 5 3 , 7 0 0
R f (小） 3 3 2 3， 2 9 5 8 , 1 7 2 4 , 1 5 2 9 , 1 4 2 6 , 1 2 6 0， 1 1 0 6 , 7 5 4 , 6 9 9
• ( 2 R S , 3 S ) 一 2 — ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 4 R) — 3 - [ ( 2 S , 3 R S ) — 3 — メ チルー 1 一ォキ ソ 一 2 —
[ [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ペンチル] 一 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 4一 フ エニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1一 6 )
I R ( F i 1 m, cm—1) 3 3 2 5, 2 9 6 8, 1 7 1 4, 1 5 1 9， 1 4 2 8 , 1 2 1 9 , 1 1 0 5， 7 5 4, 7 0 0
• ( 2 R S , 3 S) - 3 - [ (4 R) - 3 - [ (2 S) - 3, 3— ジメ チルー 1 一ォキソ 一 2— [ [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 1， 3—チアゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキシ一 4—フ エニル酪 酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 一 7 )
( 2 R S , 3 S) — 2— ヒ ドロキシ一 3 [ ( 4 R) 一 3 [ ( 2 S ) — 1—ォキソ一 2—フ ヱニル 2— [ [ (フ エ ニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ェチル] — 1， 3 -チ ァゾリ ジン _ 4ーィルカルボキサ ミ ド] 一 4 - フヱニル酪酸 イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 8 )
m p 1 2 1. 0〜 1 3 6. 0 °C
[α] 0 - 8 1. 7 ° ( c = 0 5， メ タ ノ ール） I R ( K B r， c m—1)
R f (大） 3 3 9 7， 3 3 6 0 , 3 2 7 1 1 7 2 8, 1 6 4 8 , 1 4 9 1 , 1 4 0 8 , 7 0 2
R f (小） 3 3 9 8 , 1 7 3 9 , 1 6 6 1 1 5 2 2 , 1 4 0 3 , 1 2 6 4, 1 1 0 5， 6 9 8 · ( 2 R S , 3 S) _ 2— ヒ ドロキシ一 3 _ [ (4 R) — 3 一 [ ( 2 S ) — 1 —ォキソ 一 3—フ ヱニルー 2— [ [ (フエ ニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 1 , 3— チアゾ リ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 4—フエニル酪 酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1一 9 )
I R ( F -1
l m， cm 3 3 1 5， 3 02 8, 2 9 7 9, 1 7 2 3, 1 6 8 9 1 5 2 8 , 1 4 5 3, 1 3 7 4, 1 2 5 9， 1 1 0 5
( 2 R S , 3 S ) 2— ヒ ドロキシー 3— [ ( 4 R ) — 3 [ ( 2 R S ) 一 1 ォキソ一 6—フヱニル一 2— [ [ (フ ェニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] へキシル] — 1 , 3 —チアゾリ ジ ン _ 4—イリレカルボキサ ミ ド] 一 4一フ エニル 酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1— 1 0 )
• ( 2 R S , 3 S ) _ 2— ヒ ドロキシ一 3— [ ( 4 R) — 3 ― [ ( 2 S ) 一 3— （4ー ヒ ドロキシフ エニル） 一 1 —ォキ ソー 2— [ [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プ 口 ピル] — 1 , 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサミ ド] — 4—フ エ二ル酪酸ィソプロ ピルエステル （化合物 1— 1 1)
I R ( K B r , c m—1)
R f (大） 3 3 0 8 , 3 0 6 3 , 3 0 2 9 , 2 9 8 0， 2 9 3 5 , 1 7 2 7 , 1 6 5 2 , 1 6 1 4, 1 5 9 5 , 1 5 1 6， 1 4 5 4 , 1 3 7 4 , 1 2 6 1 , 1 1 7 9
R f (小） 3 3 0 6 , 3 0 6 3， 3 0 2 9, 2 9 7 9 , 2 9 3 7 , 1 7 2 0 , 1 6 5 1， 1 5 1 5， 1 4 2 7 , 1 3 7 4， 1 2 5 0 , 1 1 6 3 , 1 0 4 9, 1 0 2 7
• ( 2 R S , 3 S) — 2— ヒ ドロキシ一 3— [ (4 R) — 3 一 [ ( 2 S ) — 1 _ォキソ _ 2— [ (フ ヱニルメ トキシ） 力 ルポニル Ί ア ミ ノ ー 3 _ [ 1 — ( ト リ フ ヱニルメ チル） イ ミ ダゾ一ルー 5—ィル] プロ ピル] — 1 , 3—チアゾリ ジン— 4—ィルカルボキサ ミ ド] 一 4ーフヱニル酪酸イ ソプロ ピル エステル （化合物 1 — 1 2 )
I R (K B r， c m—1) 3 2 9 1， 3 0 6 0， 3 0 2 9 , 2 9 7 9 , 1 7 2 7 , 1 6 6 0 , 1 4 9 4, 1 4 4 4, 1 3 7 4， 1 2 1 4 , 1 1 2 8 , 1 1 0 5
• ( 2 R S , 3 S) — 2— ヒ ドロキシ一 3— [ (4 R) — 3 ― [ ( 2 S ) — 1 一ォキソ 一 2— [ (フ ヱニルメ トキシ） 力 ルポニル] ア ミ ノ ー 3— [ 1 _ ( ト リ フ ヱニルメ チル） イ ン ドール一 3—ィル] プロ ピル] 一 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 4ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルェ ステル （化合物 1 — 1 3) · ( 2 R S , 3 S ) 一 3 - [ ( 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) 一 3 ― (tert-ブ トキシ） 一 1 —ォキソ— 2— C [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 1， 3—チアゾ リ ジン一 4ーィルカルボキサ ミ ド] 一 2— ヒ ドロキシー 4一 フ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 1 ― 1 4)
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 22, 2 9 7 6, 1 72 8, 1 6 6 0 , 1 5 2 9 , 1 2 6 3 , 1 2 1 7 , 1 1 0 8， 7 5 4， 7 0 0
• (2 R S, 3 S ) — 3 - [ ( 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) - 3 - ( tert— ブ ト キ シ カ ル ボニ ル） 一 1 — ォ キ ソ 一 2 _
[ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキシー 4一 フ エニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合 物 1 一 1 5 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 4 R ) — 3 ― [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 2 — （メ チルカルボニル） ア ミ ノ ー 1 一ォキソプチル] 一 1 , 3 —チアゾリ ジ ン _ 4 —ィル カルボキサ ミ ド] _ 4 —フ エニル酪酸イ ソプロ ピルエステル (化合物 1 一 1 6 )
m P 1 0 8. 0〜 1 1 8. 0 °C
[ ] D 20 - 4 9. 9 ° ( c = 0. 5 メ タノ ール）
I R ( K B r , c m—1)
R f (大） 3 3 3 9， 1 7 3 6 , 1 6 6 3 1 6 3 3 , 1 5 4 7， 1 4 1 4， 1 2 9 2 , 1 1 0 5
R f (小） 3 2 9 3， 1 7 4 5 , 1 6 7 9 1 5 3 1 , 1 4 0 8， 1 2 8 6 , 1 1 7 6 , 1 1 0 9
• ( 2 R S , 3 S ) _ 2 — ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 4 R) — 3 一 [ ( 2 S ) 一 3 —メ チル一 1 —ォキソ 一 2 — [ [ (フエ二 ルメ チル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1 , 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 4 —フヱニル酪酸イ ソ プロ ピルエステル （化合物 1 — 1 7 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 4 R ) _ 3 - [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 1 —ォキソ一 2 — [ [ ( 2 —フ ェニルェチル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1 , 3 —チ ァゾ リ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 4 一フ エニル酪酸 イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 1 8 )
( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 4 R) - 3 一 [ ( 2 S ) 一 2 — [ (メ トキシメ チル） 力ルポニル] ァ ミ ノ 一 3 —メ チル一 1 —ォキソプチル] — 1， 3 —チアゾリ ジ ン— 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 一 1 9 )
I R ( F i l m, c m一1) 3 3 2 3， 2 9 7 0 , 1 7 3 4 , 1 6 4 9， 1 5 2 4 , 1 4 2 9 , 1 2 0 4 , 1 1 0 8， 7 5 3 , 7 0 2
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) _ 3 —メ チル一 1 —ォキソ 一 2 — [ [ (フエノ キシメ チル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3 —チア ゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 4 一フ エニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 1 一 2 0 )
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 2 3 , 3 0 6 3， 3 0 1 3 , 2 9 7 0 , 2 9 3 5 , 2 8 7 4 , 1 7 3 0 , 1 6 6 0， 1 5 9 9 , 1 5 2 7 , 1 4 9 5， 1 4 4 0 , 1 2 1 7 , 1 1 0 5
• ( 2 R S , 3 S ) 一 3 - [ ( 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) - 2 ― ( tert—ブ トキシカルボニル） ア ミ ノ ー 3 —メ チル一 1 — ォキソ プチル] 一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキ サ ミ ド] — 2 — ヒ ドロキシ一 4 —フ エニル酪酸イ ソプロ ピル エステル （化合物 1 — 2 1 )
[ a ] — 1 2 3. 7 ° ( c = 0. 6 , メ タノ ール）
I R (K B r , c m一1) 3 3 5 0， 1 6 9 7， 1 5 1 9， 1 4 2 6 , 1 3 6 8 , 1 2 5 5 , 1 1 7 0 , 1 1 0 5
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 4 R ) — 3 - [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 1 —ォキソ 一 2 — [ (フ エノキ シカルボニル） ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3—チアゾリ ジン一 4ーィルカルボキサ ミ ド] — 4—フエニル酪酸イソプロ ピル エステル （化合物 1— 2 2 ) · ( 2 R S , 3 S ) — 2— ヒ ドロキシ一 3— [ ( 4 R ) 一 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [ [ (4ーメ トキシフヱニル） メ トキシ] カルボニル] ア ミ ノ ー 3—メ チル一 1一ォキソプチル] 一 1， 3—チアゾリ ジン一 4ーィルカルボキサ ミ ド] 一 4—フ ヱニ ル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 一 2 3 )
I R (F i l m， c m一1) 3 3 2 1, 2 9 6 4, 2 9 3 5, 1 7 1 6 , 1 6 9 4, 1 6 3 9 , 1 5 8 6, 1 5 1 5， 1 4 6 5， 1 4 5 4, 1 4 2 9 , 1 2 4 8
• ( 2 R S , 3 S) - 3 - [ (4 R) - 3 - [ (2 S ) - 2 - [ (N—ェチルー N—メ チルァ ミ ノ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 3—メ チル _ 1—ォキソプチル] — 1， 3—チアゾリ ジン 一 4ーィルカルボキサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキシ一 4一フ エ二 ル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 _ 2 4 ) · ( 2 R S , 3 S) — 2— ヒ ドロキシー 3— [ (4 R) — 3 一 [ ( 2 S ) — 3—メ チル一 2— [ [N—メ チル一 N— (フ ェニルメ チル） ァ ミ ノ ] カルボニル] ァ ミ ノ 一 1—ォキソブ チル] — 1， 3—チアゾリ ジ ン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 4—フヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 1— 2 5) I R ( F i 1 m, c m—1)
R f (大） 3 3 3 7, 2 9 6 9 , 1 7 3 3, 1 6 3 1， 1 5 2 4, 1 4 2 4, 1 2 1 7 , 1 1 0 6， 7 5 2, 7 0 0 R f (小） 3 2 2 2， 2 9 7 8 , 1 7 3 7, 1 6 3 4, 1 5 1 9， 1 4 2 3 , 1 2 1 7 , 1 1 0 6， 7 5 2
• ( 2 R S , 3 S ) — 3— [ ( 4 R) — 3 - [ ( 2 S ) - 2 ― [ [ N - [ 2 - [ ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ ] ェチル] — N—メ チルァ ミ ノ ] カルボニル] ア ミ ノ ー 3—メ チル一 1 —ォキソプチル] — 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィ ルカルボキサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキシ— 4—フ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 1 _ 2 6 )
I R (F i l m， c m—1) 3 3 3 9， 2 9 7 8, 1 7 3 5, 1 6 9 1 , 1 6 3 5 , 1 5 2 5 , 1 4 2 7 , 1 3 6 6 , 1 2 5 1， 1 1 7 2, 1 1 0 5
• ( 2 R S , 3 S ) - 3 - [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [ [ 4 - [ N - (tert—ブ トキシカルボニル） 一 N—メ チ ルァ ミ ノ ] ピペリ ジノ ] カルボニル] ァ ミ ノ 一 3—メ チル一 1 一ォキソプチル] 一 1 , 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカル ボキサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキシ一 4—フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 一 2 7 )
I R (F i 1 m, c m—1) 3 3 3 9， 2 9 7 3, 2 8 74, 1 8 2 8 , 1 7 3 3 , 1 6 9 1， 1 6 2 8 , 1 5 3 1
• ( 2 R S , 3 S) — 2— ヒ ドロキシー 3— [ (4 R) — 3 一 [ ( 2 S ) 一 3—メチル一 2— [ (4 -メ チルビペラジノ） カルボニル] ア ミ ノ ー 1 一ォキソプチル] — 1， 3—チアゾ リ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 4—フ エニル酪酸イ ソ プロ ピルエステル塩酸塩 （化合物 1 — 2 8 )
• (2 R S， 3 S) — 2— ヒ ドロキシー 3— [ (4 R) — 3 ― [ ( 2 S ) — 2 — [ (メ トキシメ チル） カルボニル] ア ミ ノ ー 1 —ォキソプロ ピル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィ ルカルボキサ ミ ド] — 4 —フエニル酪酸イ ソプロ ピルエステ ル （化合物 1 一 2 9 )
[ a ] D 20 — 1 4 9. 4 ° ( c = 0. 5， メ タノ ール）
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 2 4， 1 7 3 2 , 1 6 4 9 , 1 5 2 9 , 1 4 5 4 , 1 4 2 6 , 1 1 0 7 , 7 5 4 · ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 4 R) — 3 ― [ ( 2 S ) - 2 - [N _メ チル _ N— [ (フ ヱニルメ トキ シ） カルボニル] ァ ミ ノ ] 一 1 —ォキソプロ ピル] 一 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 4 ーフ ヱニル 酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 3 0 )
• ( 2 R S , 3 S ) 一 3 - [ ( 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [N—ェチルー N— [ (フニニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] — 1 —ォキソプロ ピル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] 一 2 — ヒ ドロキシ一 4 —フ エニル 酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 一 3 1 )
• ( 2 R S ) — 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 3 — [ ( 4 R ) — 3 — [ ( 2 R S ) — 1 —ォキソ 一 6 —フ エ二ルー 2 — [ [ (フ ヱ ニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] へキシル] — 1， 3 — チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] プロ ピオン酸イ ソ プロ ピルエステル （化合物 1 — 3 2 )
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 2 3 , 3 0 2 7 , 2 9 3 5 , 1 6 5 3 , 1 5 3 6 , 1 4 2 0 , 1 3 8 4 , 1 2 5 8 , 1 1 0 4
• ( 2 R S , 3 S ) — 2— ヒ ドロキシ一 4—フ エニル一 3— [ ( 4 R) — 3— [ ( 2 S ) — 1 — [ (フ ニルメ トキシ） カルボニル] ピロ リ ジン一 2—ィル] カルボ二ルー 1 , 3— チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] 酪酸イ ソプロ ピル エステル （化合物 1 — 3 3 )
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 22, 3 0 62, 3 02 9, 2 9 7 9 , 1 6 8 9 , 1 5 2 6 , 1 4 1 6 , 1 3 5 6， 1 1 0 6
• ( 2 R S , 3 S ) 一 2— ヒ ドロキシ一 4—フ エニル一 3— [ ( 4 R) — 3— [ ( 4 R ) - 3 - (フ ヱニルメ トキシ） 力 ルボニルー 1 , 3—チアゾ リ ジ ン一 4—ィル] カルボ二ルー 1 , 3—チアゾリ ジン— 4ーィルカルボキサ ミ ド] 酪酸イ ソ プロ ピルエステル （化合物 1 一 3 4 )
• ( 2 R S , 3 R S ) — 2 — ヒ ドロキシ一 3— [ (4 R) — 3— [ ( 2 S ) 一 3—メ チルー 1 _ォキソ一 2— [ [ (フ エ ニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 1， 3—チ ァゾリ ジン一 4—ィルカルボキサミ ド] — 4—フヱニルー 1， 1 , 1 一 ト リ フルォロブタ ン （化合物 1 — 3 5 )
• ( 2 R S , 3 R S ) - 3 - [ ( 4 R) — 3 - [ ( 2 S ) - 2 - ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3—メ チル一 1 一ォキソプチル] 一 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4ーィルカルボ キサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキシ一 4—フ ヱニル一 1 , 1 , 1 — ト リ フルォロ ブタ ン （化合物 1 — 3 6 ) • ( 2 R S , 3 S) — 2— ヒ ドロキシー 3— [ (4 R) — 3 - [ ( 2 S ) — 3—メ チルー 1 —ォキソ 一 2— [ [ (フ エ二 ルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3—チア ゾリ ジ ン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] 一 4一フ エニル酪酸フ ヱニルメ チルエステル （化合物 1 ― 3 7 )
I R (F i l m, c m—1) 3 7 8 7, 3 324, 2 9 64, 1 7 2 2 , 1 6 9 1 , 1 6 4 2 , 1 5 1 9
• ( 2 R S , 3 S ) - 3 - [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - ( tert _ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3—メ チル一 1 — ォキソ プチル] _ 1， 3—チアゾ リ ジン一 4ーィルカルボキ サ ミ ド] — 2 — ヒ ドロキシ一 4ーフ ヱニル酪酸フ エ二ルメ チ ルエステル （化合物 1 一 3 8 ) · ( 1 R S , 2 S) _ 1 — ヒ ドロキシ _ 2— [ ( 4 R) — 3 - [ ( 2 S ) — 3 _メ チル一 1 —ォキソ一 2— [ [ (フ ヱ二 ルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3—チア ゾリ ジ ン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] 一 1 — ( 2—才キサゾ リ ル） 一 3—フ ヱニルプロパン （化合.物 1 - 3 9 )
• ( 1 R S , 2 S ) - 2 - [ ( 4 R) — 3— [ ( 2 S ) - 2 - ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3 _メ チル一 1— ォキソ プチル] _ 1， 3—チアゾ リ ジン一 4ーィルカルボキ サ ミ ド] — 1 — ヒ ドロキシ一 1 — ( 2—才キサゾリ ル） 一 3 ーフ ヱニルプロパン （化合物 1 — 4 0 )
• ( 1 R S, 2 S ) — 1 — (2—べンゾォキサゾリ ル） 一 1 — ヒ ドロキシ一 2— [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 3—メ チ ル一 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フエニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボ キサ ミ ド] — 3 —フ エニルプロパン （化合物 1 — 4 1 )
• ( 1 R S , 2 S ) — 1 — ( 2 —ベンゾォキサゾリ ル） 一 2 一 [ ( 4 R ) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - ( tert—プ トキシカル ボニル） ァ ミ ノ — 3 —メ チルー 1 一才キソブチル] 一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 1 ー ヒ ドロキ シ— 3 —フ ヱニルプロパン （化合物 1 — 4 2 )
• ( 1 R S , 2 S ) — 1 ー ヒ ドロキシ一 2 — [ ( 4 R) — 3 ― [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 1 —ォキソ _ 2 — [ [ (フ ヱ二 ルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3 —チア ゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] _ 3 —フ ヱニルー 1 _
( 2 —チアゾリ ル） プロパン （化合物 1 — 4 3 )
• ( 1 R S , 2 S ) - 2 - [ ( 4 R) - 3 - C ( 2 S ) - 2 ― ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3 —メ チル一 1 — ォキソプチル] — 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキ サ ミ ド] — 1 — ヒ ドロキシ一 3 _フエニル一 1 — ( 2 —チア ゾリ ル） プロパン （化合物 1 — 4 4 )
• ( 1 R S， 2 S ) — 1 — ( 2 —べンゾチアゾリ ル） 一 1 — ヒ ドロキシ一 2 — [ ( 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 —メ チル — 1 一ォキソ 一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボ キサ ミ ド] — 3 —フ エニルプロパン （化合物 1 — 4 5 )
[ a ] D"° — 8 7. 7。 （ c = 0. 5， メ タノ ール） I R ( K B r , c m—1)
R f (大） 3 3 0 6, 2 9 6 2 , 1 7 1 7 1.6 5 8 5 1 5， 1 4 2 3 , 1 2 3 7, 6 9 8
R f (小） 3 3 0 6 , 1 6 5 6 , 1 5 1 3 4 2 2 , 1 2 3 8 , 1 0 2 7 , 7 5 9 , 6 9 8
• ( I R S, 2 S ) 一 1 — ( 2—ベンゾチアゾ リ ル） 一 2— [ ( 4 R ) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - ( tert—ブ トキシカルボ ニル） ァ ミ ノ 一 3—メ チルー 1 一才キソブチル] — 1， 3— チアゾ リ ジン一 4ーィルカルボキサ ミ ド] — 1 — ヒ ドロキシ — 3—フ ヱニルプロパン （化合物 1一 4 6)
• ( 2 R S , 3 S ) — 2— ヒ ドロキシ一 3— [ (2 R S, 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 3 — メ チルー 1 —ォキ ソ 一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 2—フ ヱニルー 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 4—フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 - 4 7 )
I R (F i 1 m, c m—1) 3 3 3 0, 2 9 6 5, 2 8 7 4, 1 6 9 4 , 1 5 1 9
• ( 2 R S , 3 S ) — 2— ヒ ドロキシ一 3— [ (2 R S， 4 R) — 3— [ 1 —ォキソ一 2— [ [ (フ ヱニルメ トキシ） 力 ルポニル] ァ ミ ノ ] ェチル] — 2 —フエニル _ 1， 3—チア ゾリ ジ ン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 4—フ エニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 4 8 )
( 2 R S , 3 S ) — 2— ヒ ドロキシ一 3— [ ( 2 R S, 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 2 —フ ヱニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 4 9 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 — [ ( 2 S ) 一 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ ニニルメ トキシ） カルボニル] ア ミソ ] プチル] — 2—フヱニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 4 一 フエ二 ル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 5 0 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 2 R S， 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) 一 4 — メ チ ルー 1 一ォキ ソ 一 2 —
[ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ペンチル] — 2 —フ ヱニルー 1， 3 _チアゾリ ジ ン一 4 ーィルカルボキ サ ミ ド] — 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 - 5 1 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 2 R S， 4 R) — 3 — [ ( 2 S， 3 R S ) — 3 —メ チル一 1 —ォキソ一 2 - [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ペンチ ル] — 2 —フ エニル一 1， 3 _チアゾリ ジン一 4 —ィルカル ボキサ ミ ド] 一 4 —フ エニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化 合物 1 一 5 2 )
• ( 2 R S , 3 S ) - 3 - C ( 2 R S , 4 R) - 3 [ ( 2 S ) — 3 , 3 — ジメ チル一 1 —ォキソ 一 2 — [ [ (フ エニル メ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2 —フエ二ルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 2 — ヒ ドロキシー 4 ーフヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 5 3 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 2 R S， 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) 一 1 一ォキソ 一 2 — フ エニル一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ェチル] ― 2 —フ ヱニルー 1 , 3 —チアゾリ ジン— 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 4 —フヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 5 4 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 2 R S， 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) 一 1 —ォキソ 一 3 — フ エ二ルー 2 — [ [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 2 —フ ヱニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキ サ ミ ド] — 4 —フヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 - 5 5 )
• ( 2 R S , 3 S ) - 2 ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 2 R S， 4
R) - 3 - [ ( 2 R S ) 1 —ォキソ _ 6 —フ エニル一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキ カルボニル] ァ ミ ノ ] へキシル] — 2 —フ ヱニルー 1， 3 チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキ サ ミ ド] 一 4 —フヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 - 5 6 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシ _ 3 — [ ( 2 R S， 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 — ( 4 — ヒ ドロキシフヱニル） 一 1 —ォキソ一 2— C [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロピル] — 2 —フ エニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 4 —フ エニル酪酸イ ソプロ ピル エステル （化合物 1 — 5 7 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 2 R S， 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 1 —ォキソ一 2 — [ (フ エニルメ ト キシ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 3 — [ 1 — ( ト リ フ エ二ルメ チ ル） イ ミ ダゾ一ルー 5 —ィル] プロ ピル] _ 2 — フ エ二ルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 5 8 )
• ( 2 R S , 3 S ) _ 2 — ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 2 R S， 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 1 —ォキソ一 2 _ [ (フヱニルメ ト キシ） カルボニル] ア ミ ノ ー 3 — [ 1 — （ ト リ フヱニルメ チ ル） イ ン ド一ルー 3—ィル] プロ ピル] — 2 _フヱニルー 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 4 —フエ二 ル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 一 5 9 )
• ( 2 R S , 3 S ) 一 3 — [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 [ ( 2 S ) — 3 — (tert-ブ トキシ） 一 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ ェニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 2 —フ ヱニル一 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 2 — ヒ ドロキシー 4 —フ エニル酪酸イ ソプロ ピルエステル
(化合物 1 一 6 0 )
• ( 2 R S , 3 S ) 一 3 - [ ( 2 R S , 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) - 3 - ( tert—ブ トキシカルボニル） 一 1 —ォキソ一 2 ― [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 2 —フ ヱニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキ サ ミ ド] — 2 — ヒ ドロキシ一 4 —フヱニル酪酸イ ソプロ ピル エステル （化合物 1 — 6 1 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 2 R S， 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 2 — (メ チルカルボ二 ル） ァ ミ ノ 一 1 —ォキソプチル] — 2 —フ エ二ルー 1 , 3 — チアゾ リ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 4 —フ エニル酪 酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 6 2 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) 一 3 _ メ チル一 1 —ォキ ソ 一 2 —
[ [ (フ ヱニルメ チル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2 一フ ユニル一 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 6 3 )
• ( 2 R S , 3 S ) _ 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 2 R S， 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 — メ チル一 1 一ォキ ソ 一 2 —
[ [ ( 2 —フ ヱニルェチル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2 —フ ヱニル一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 —ィルカルボキ サ ミ ド] — 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 - 6 4 )
• ( 2 R S , 3 S ) _ 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 2 R S , 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) - 2 - [ (メ トキシメ チル） カルボ二 ル] ア ミ ノ ー 3 —メ チル _ 1 一ォキソプチル] — 2 —フエ二 ル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 4 —フヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 6 5 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) 一 3 — メ チル一 1 一 ォキ ソ 一 2 — [ [ (フ ヱ ノ キシメ チル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] ― 2 —フ エニル一 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 - 6 6 ) · ( 2 R S , 3 S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 2 — ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3 —メ チ ルー 1 —ォキソプチル] — 2 —フ ヱニルー 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2 — ヒ ドロキシ一 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 6 7 )
• ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシー 3 — [ ( 2 R S， 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 — メ チル一 1 —ォキ ソ 一 2 —
[ (フ ヱ ノ キシカルボニル） ァ ミ ノ ] プチル] — 2 —フ エ二 ルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 6 8 )
• ( 2 R S , 3 S ) _ 2 — ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 2 R S， 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) - 2 - [ [ ( 4 —メ トキシフ ヱニル） メ トキシ] カルボニル] ア ミ ノ ー 3 —メ チル一 1 —ォキソブ チル] — 2 —フ ヱニル一 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカ ルポキサ ミ ド] — 4 ー フ ヱニル酪酸イ ソ プロ ピルエステル (化合物 1 一 6 9 ) • ( 2 R S , 3 S ) — 3 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 3— [ (2 S ) 一 2— [ (N—ェチル一 N—メチルァ ミ ノ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 3—メ チル一 1 —ォキソ プチル] — 2—フ エ二ルー 1， 3—チアゾリ ジ ン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキシ一 4ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 7 0)
I R (F i l m, c m—1) 3 3 5 0， 2 9 64, 1 72 7,
1 6 9 6 , 1 6 3 2 , 1 5 2 0 , 1 2 4 4, 7 5 2 ' ( 2 R S , 3 S) — 2— ヒ ドロキシー 3— [ (2 R S, 4 R) 一 3— [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 2— [ [N—メ チル一 N - (フ ヱニルメ チル） ァ ミ ノ ] カルボニル] ァ ミ ノ 一 1 一 ォキソブチル] 一 2—フ ヱニル一 1， 3—チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 4—フ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルェ ステル （化合物 1— 7 1 )
• ( 2 R S , 3 S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [ [N - [2— [ (tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ ] ェチル] — N—メ チルァ ミ ノ ] カルボニル] ァ ミ ノ — 3—メ チル一 1 —ォキソプチル] — 2—フ ヱニル一 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキ シ一 4—フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 7
2 ) · (2 R S, 3 S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) — 3 - [ ( 2 S ) — 2— [ [4一 [ N - (tert—ブ トキシカルボニル） ― N—メ チルァ ミ ノ ] ピペ リ ジノ ] カルボニル] ア ミ ノ ー 3— メ チルー 1 —ォキソプチル] — 2—フ ヱニルー 1， 3 —チア ゾリ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] 2— ヒ ドロキシー 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 7 3)
I R (K B r， c m-1) 3 3 5 0 , 2 9 7 8 , 1 7 3 7, 1 6 5 8, 1 5 3 1
• ( 2 R S , 3 S) — 2— ヒ ドロキシ一 3— [ ( 2 R S, 4 R) — 3— [ ( 2 S ) — 3—メ チル一 2— [ ( 4—メ チルビ ペラ ジノ） カルボニル] ア ミ ノ ー 1 _ォキソプチル] — 2— フ エ二ルー 1， 3—チアゾリ ジン一 4ーィルカルボキサミ ド] — 4ーフェニル酪酸ィソプロ ピルエステル （化合物 1一 7 4)
I R (K B r , c m—1) 3 3 4 5 , 2 9 7 2 , 2 7 9 7 , 1 7 3 6 , 1 6 3 8 , 1 5 2 1 , 1 4 5 5， 1 4 1 6 , 1 2 6 3， 1 1 0 5
• ( 2 R S , 3 S) — 2— ヒ ドロキシ一 3— [ (2 R S， 4 R ) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [ (メ トキシメ チル） カルボ二 ル] ア ミ ノ ー 1 —ォキソプロ ピル] — 2—フヱニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4ーィルカルボキサ ミ ド] 一 4—フ ヱニル 酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1— 7 5 )
• ( 2 R S , 3 S) — 2— ヒ ドロキシー 3— [ ( 2 R S, 4 R) 一 3— [ ( 2 S ) 一 2— [N—メ チル一 N— [ (フエ二 ルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] — 1 —ォキソプロ ピル] — 2—フ ヱニル一 1， 3 _チアゾリ ジン一 4ーィルカルボキ サ ミ ド] — 4—フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1— 7 6 ) • ( 2 R S , 3 S ) 一 3 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [N—ェチルー N— [ (フヱニルメ トキシ） カル ボニル] ァ ミ ノ ] — 1 一ォキソプロ ピル] — 2 —フ ヱニルー 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 2 — ヒ ドロキシー 4 —フヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 - 7 7 )
• ( 2 R S ) — 2 — ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 2 R S , 4 R ) ―
3 - [ ( 2 R S ) 一 1 — ォ キ ソ 一 6 — フ エ 二 ル ー 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] へキシル]
— 2 —フ ヱニルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキ サ ミ ド] プロ ピオ ン酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 — 7 8 ) · ( 2 R S , 3 S ) — 2 — ヒ ドロキシ一 4 一フ エ二ルー 3 — [ ( 2 R S , 4 R) — 2 —フエ二ルー 3 — [ ( 2 S ) — 1 — [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ピロ リ ジン一 2—ィル] カルボ二ルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 一 7 9 )
• ( 2 R S， 3 S ) 一 2 — ヒ ドロキシ一 4 一フ エニル一 3 — [ ( 2 R S , 4 R) — 2 —フヱニルー 3 — [ ( 4 R) — 3 — (フ ヱニルメ トキシ） カルボ二ルー 1 , 3 —チアゾリ ジン一
4 —ィル] カルボニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカ ルポキサ ミ ド] 酪酸ィソプロ ピルエステル （化合物 1 一 8 0)
• ( 2 R S , 3 R S ) — 2 — ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 — [ ( 2 S ) — 3 — メ チル一 1 一ォキソ 一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] _ 2 —フ ヱニルー 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 4 — フ エニル一 1 , 1 , 1 一 ト リ フルォ ロ ブタ ン
(化合物 1 一 8 1 )
I R ( F i 1 m, c m—1)
R f (大） 3 3 2 6， 1 6 6 7 , 1 5 3 2 , 1 2 7 3 , 1 1 7 0， 1 1 3 9， 7 5 6 , 6 9 9
f (小） 3 3 2 2 , 1 6 6 3 , 1 5 3 0 , 1 2 7 2 , 1 1 7 0， 1 1 3 7 , 7 5 4 , 6 9 9
• ( 2 R S , 3 R S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R ) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3 ーメ チルー 1 一才キソブチル] — 2 —フ ヱニル _ 1， 3 —チ ァゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 2 — ヒ ドロキシ一 4 一フ ヱニルー 1 , 1， 1 一 ト リ フルォロブタ ン （化合物 1 - 8 2 )
• ( 2 R S , 3 S ) - 2 ヒ ドロキシ一 3 — [ ( 2 R S， 4
R ) - 3 - [ ( 2 S ) 3 — メ チル _ 1 一ォキ ソ 一 2 — [[ [[ ((フフ ヱニニルルメメ トトキキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 2 —フ エ二ルー 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 4 —フヱニル酪酸フヱニルメ チルエステル （化合物 1 - 8 3 ) - ( 2 R S , 3 S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3 —メ チ ル一 1 —ォキソブチル] 一 2 —フ エニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2 — ヒ ドロキシ一 4—フ ヱニル酪酸フ ヱニルメ チルエステル （化合物 1 — 8 4 )
• ( 1 R S , 2 S ) — 1 — ヒ ドロキシー 2 — [ ( 2 R S， 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 — メ チルー 1 —ォキ ソ 一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] ― 2 —フ ユ二ルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] _ 1 — ( 2 —ォキサゾリ ル） 一 3 —フ ヱニルプロパン (化合物 1 一 8 5 ) · ( 1 R S , 2 S ) - 2 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) - 2 - ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3 —メ チ ルー 1 —ォキソブチル] 一 2 —フ ヱニル一 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 ーィ ルカゾレボキサ ミ ド] 一 1 ー ヒ ドロ キ シ一 1 — ( 2 —才キサゾリ ル） 一 3 —フ エニルプロパン （化合物 1 — 8 6 )
• ( 1 R S， 2 S ) — 1 — ( 2 —ベンゾォキサゾリ ル） 一 1 — ヒ ドロキシ一 2 — [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 3 _メ チル一 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） 力 ルポニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2 —フ ヱニルー 1 , 3 _チア ゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 3 —フ ヱニルプロノ、0 ン （化合物 1 一 8 7 )
• ( 1 R S , 2 S ) 一 1 一 （ 2 —べンゾォキサゾリ ル） 一 2 - [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - C ( 2 S ) - 2 - (tert-ブ ト キシカルボニル） ア ミ ノ ー 3 —メ チルー 1 —ォキソプチル] 一 2 —フ ヱニルー 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキ サ ミ ド] 一 1 — ヒ ドロキシ一 3 —フ ヱニルプロパン （化合物 1 — 8 8 )
• ( I R S, 2 S) — 1— ヒ ドロキシ一 2— [ (2 R S， 4 R ) 一 3 — [ ( 2 S ) — 3 — メ チル一 1 —ォキ ソ _ 2 —
[ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 2—フ ユ二ルー 1， 3—チアゾリ ジン一 4ーィルカルボキサ ミ ド] _ 3 — フ ヱニル一 1 — ( 2 _チアゾ リ ル） プロノ、。ン
(化合物 1 一 8 9 ) · ( 1 R S, 2 S ) - 2 - [ ( 2 R S , 4 R) — 3— [ ( 2 S ) — 2— （ tert—ブ トキシカルボニル） ア ミ ノ ー 3 —メ チ ルー 1 一才キソブチル] 一 2—フ ヱニル一 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] 一 1 — ヒ ドロキシー 3—フ ヱニル— 1 — (2—チアゾリ ル） プロパン （化合物 1— 9 0)
• ( 1 R S , 2 S ) - 1 - (2—ベ ンゾチアゾリ ル） 一 1 — ヒ ドロキシー 2— [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 3 —メ チルー 1 一ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カル ボニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 2—フ エ二ルー 1， 3—チアゾ リ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 3—フ ヱニルプロパン (化合物 1 一 9 1 )
• ( 1 R S , 2 S ) - 1 - ( 2—ベ ンゾチアゾリ ル） 一 2— [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ (2 S ) - 2 - (tert-プ トキ シカルボニル） ア ミ ノ ー 3—メ チル _ 1 —ォキソプチル] 一 2—フ ユ二ルー 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] 一 1ー ヒ ドロキシ _ 3—フ エニルプロパン （化合物 1 - 9 2 ) • ( 2 R S , 3 S ) - 3 - [ ( 3 S , 6 R S , 9 R) - 1 - ァザ一 2—ォキソ一 3— [ (フエニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 7—チアビシク ロ [4. 3. 0 ] ノ ナン一 9—ィル カルボキサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキシ一 4—フ ヱニル酪酸イ ソ プロ ピルエステル （化合物 1 — 9 3 )
I R (K B r， c m—1)
R f (大） 3 3 3 9， 3 0 6 2 , 3 0 3 0， 2 9 3 9, 1 7 3 2 , 1 6 6 8, 1 5 3 2 , 1 4 2 6 , 1 3 7 4, 1 2 6 1， 1 1 0 4, 1 0 1 6
R f (小） 3 3 3 4， 3 0 6 2 , 3 0 3 1， 2 9 8 0 , 2 9 3 8 , 1 7 3 5, 1 6 7 3 , 1 5 3 2 , 1 4 9 7 , 1 4 5 5， 1 4 2 7， 1 3 8 7 , 1 3 7 5
• ( 2 R S , 3 S) - 3 - [ ( 3 R, 6 R S , 9 R) - 1一 ァザ一 2—ォキソ一 3— [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 7—チア ビシク ロ [4. 3. 0 ] ノ ナン一 9—ィル カルボキサ ミ ド] 一 2— ヒ ドロキシ— 4—フ エニル酪酸イ ソ プロ ピルエステル （化合物 1 — 9 4)
Ϊ R ( F i 1 m, cm一1) 34 0 0， 2 98 0, 1 72 2, 1 5 3 0 , 1 4 9 6 , 1 4 3 4， 1 3 7 4, 1 3 1 4, 1 2 5 4， 1 1 0 4, 1 0 2 8
• ( 2 R S , 3 S ) - 3 - [ ( 3 S , 5 R S , 8 R) - 1 - ァザ一 2—ォキソ一 3— [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ ー 6—チア ビシク ロ [ 3. 3. 0 ] オク タ ン一 8—ィ ルカルボキサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキシー 4ーフ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 1 _ 9 5 ) • ( 2 R S , 3 S ) - 3 - [ ( 3 S , 7 R S , 1 0 R) - 1 —ァザ一 2—ォキソ一 3— [ (フ ヱニルメ トキシ.） カルボ二 ル] ァ ミ ノ 一 8—チア ビシク ロ [ 5. 3. 0] デカ ン一 1 0 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 2— ヒ ドロキシー 4— フ ヱニル酪 酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1— 9 6 )
I R ( F i 1 m, c m-1) 34 1 3, 3 3 4 4, 3 02 9, 2 9 7 9 , 1 7 1 4， 1 5 1 8 , 1 4 5 0， 1 4 0 7, 1 3 4 3， 1 2 2 9 , 1 1 0 8 * (2 R S， 3 S ) - 3 - [ ( 3 R， 7 R S, 1 0 R) — 1 —ァザ一 2—ォキソ一 3— [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボ二 ル] ァ ミ ノ 一 8—チア ビシク ロ [ 5. 3. 0] デカ ン一 1 0 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキシ一 4—フエニル酪 酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1— 9 7)
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 3 0, 3 0 6 2, 3 02 8, 2 9 2 7 , 1 7 1 6 , 1 5 1 8, 1 4 5 3 , 1 4 0 6 , 1 3 4 3， 1 2 6 5 , 1 2 2 9 , 1 1 0 6
• ( 2 R S , 3 S ) - 3 - [ ( 3 S , 8 R S， 1 1 R) - 1 —ァザ一 2—ォキソ一 3— [ (フ エニルメ トキシ） カルボ二 ル] ァ ミ ノ 一 9ーチア ビシク ロ [ 6. 3. 0] ゥ ンデカ ン一 1 1 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキシー 4一フ ヱニ ル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 1 一 9 8 ) - ( 2 R S , 3 S) - 3 - [ ( 3 S, 6 R S, 9 R) - 1 - ァザ一 2—ォキソ一 3— [ (フエニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 7—チア ビシク ロ [4. 3. 0 ] ノ ナン一 9—ィル カルボキサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキシ一 4一フエニル酪酸フエ ニルメ チルエステル （化合物 1 一 9 9)
• ( 2 R S , 3 S ) - 3 - [ ( 3 S , 7 R S , 1 0 R) - 1 —ァザ一 2—ォキソ 一 3— C (フ ヱニルメ トキシ） カルボ二 ル] ァ ミ ノ 一 8—チア ビシク ロ [ 5. 3. 0 ] デカ ン一 1 0 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2— ヒ ドロキシ一 4—フ エニル酪 酸フ ヱニルメ チルエステル （化合物 1— 1 0 0 ) 実施例 2
( 3 S ) — 3— [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 3 _メ チル _ 1 _ォキソ ー 2— [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4—ィルカルボ キサ ミ ド] — 2—ォキソ— 4—フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルェ ステル （化合物 2— 1 )
Figure imgf000103_0001
( 2 R S , 3 S ) 一 2— ヒ ドロキシ一 3 _ [ ( 4 R ) - 3 ― [ ( 2 S ) — 3—メ チルー 1—ォキソ一 2— [ [ (フ エ二 ルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3—チア ゾリ ジ ン— 4—ィルカルボキサ ミ ド] 一 4ーフ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （ 0. 4 9 g ) のジメ チルスルホキシ ド ( 5. 0 m 1 ) 溶液に無水酢酸 （ 5. 0 m l ) を加え一晚攪 拌する。 反応溶液に水 （45 m l ) を加え 1時間攪拌した後、
10 炭酸水素ナ ト リ ゥムを加え反応系内を塩基性とする。 反応溶 液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄する。 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 抽出液を減圧濃縮する。 残留物をシ リ カゲル カラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 0. 2 8 gを得る。
[ a ] D乙0 - 9 1. 0 ° ( c = 0. 5， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m— 3 3 0 8， 1 7 2 2 , 1 6 4 4, 1 5 2 0 , 1 4 2 4 , 1 2 5 9 , 1 1 0 2 , 7 5 3 実施例 2 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 3 S ) — 2 —ォキソ一 3 — [ ( 4 R) — 3 — [ 1 —ォキ ソー 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ェ チル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 4 —フ エニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 2 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 2 2， 1 7 2 3 , 1 6 6 7 , 1 5 2 6 , 1 4 5 3 , 1 2 5 4 , 7 5 3 , 6 9 9
• ( 3 S ) — 2 —ォキソ一 3 — [ ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S )
— 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカル ボキサ ミ ド] — 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化 合物 2 — 3 )
20
[ α ] — 9 8. 0 ° ( c = 0. 5， メ タ ノ ール）
D I R ( F 1 m， c m"1) 3 3 1 6, 1 7 2 3 , 1 6 5 8， 1 5 2 6 , 4 5 5， 1 2 5 7 , 1 0 6 8， 7 5 3
( 3 S ) — 2 —ォキソ一 3 — [ ( 4 R ) - 3 - [ ( 2 S ) 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル]
02 ァ ミ ノ ] プチル] 一 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 ーィルカルボ キサ ミ ド] 一 4 —フヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合 物 2 — 4 ) · ( 3 S ) — 3 — [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 4 —メ チル — 1 一ォキソ 一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ペンチル] 一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカル ボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ 一 4 —フヱニル酪酸イ ソプロ ピル エステル （化合物 2 — 5 )
I R ( F i l m, c m"1) 3 3 1 5， 2 9 5 8 , 1 7 2 3, 1 6 5 1 , 1 5 2 7 , 1 2 5 8 , 1 1 0 4， 1 0 5 1， 7 5 4 , 6 9 9
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S， 3 R S ) - 3 —メ チルー 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ エニルメ トキシ） カル ボニル] ァ ミ ノ ] ペンチル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 — ィルカルボキサ ミ ド] 一 2 _ォキソ一 4 —フ ヱニル酪酸イ ソ プロ ピルエステル （化合物 2 — 6 )
I R ( F i l m, c m—1) 3 3 0 9， 2 9 6 8 , 1 7 2 4, 1 6 4 2 , 1 5 1 9 , 1 2 5 1 , 1 1 0 4， 1 0 4 5， 7 5 4， 6 9 9
• ( 3 S ) 一 3 - [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) _ 3， 3 —ジ メ チル一 1 _ォキソ一 2 — [ [ (フエニルメ トキシ） カルボ ニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1 , 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 —ィル カルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 7 ) • ( 3 S ) — 2 —ォキソ一 3 — [ ( 4 R) — 3 — C ( 2 S ) — 1 —ォキソ一 2 —フヱニル一 2 — [ [ (フエ二ルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ェチル] 一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] 一 4 —フ エニル酪酸イ ソプロ ピルェ ステル （化合物 2 ― 8 )
[ a ] D"° — 8 3. 7 ° ( c = 0. 5 , メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m"1) 3 3 1 9 , 1 7 2 6 , 1 6 6 0 ,
1 4 9 7 , 1 4 5 5， 1 2 6 5 , 1 0 5 3 , 6 9 9 · ( 3 S ) 一 2 —ォキソ 一 3 — [ ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 1 —ォキソ一 3 —フエニル一 2 — [ [ (フエニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィ ルカルボキサ ミ ド] 一 4 一フ エニル酪酸イ ソプロ ピル エステル （化合物 2 — 9 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 5 , 3 0 6 2 , 3 0 2 8 ,
2 9 8 0 , 1 7 2 3 , 1 6 6 1 , 1 6 0 3 , 1 5 8 4 , 1 5 2 9， 1 4 5 4 , 1 4 2 0， 1 2 5 9
• ( 3 S ) — 2 —ォキソ一 3 — [ (4 R) — 3 — [ ( 2 R S ) 一 1 —ォキソ一 6 —フヱニル一 2— [ [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] へキシル] 一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 4 —フ エニル酪酸イ ソプロ ピル エステル （化合物 2 — 1 0 ) · ( 3 S ) 一 3 - [ ( 4 R ) - 3 - C ( 2 S ) 一 3 — ( 4 - ヒ ドロキシフ ヱニル） _ 1 一ォキソ一 2 — [ [ (フエニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 1 , 3 _チアゾ リ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 2 —ォキソ一 4 —フ ヱ ニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2— 1 1 )
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 0 6, 2 9 8 1 , 2 9 1 9, 1 7 2 1 , 1 6 5 0， 1 5 1 0， 1 4 2 3， 1 3 7 5， 1 2 5 1， 1 1 0 2 , 1 0 5 1
• ( 3 S ) — 2—ォキソ一 3— [ ( 4 R) — 3— [ ( 2 S ) 一 1 一ォキソ 一 2— [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 3— [ 1 — ( ト リ フ エニルメ チル） イ ミ ダゾール一 5 —ィル] プロ ピル] — 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカル ボキサ ミ ド] _ 4—フ エニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化 合物 2 - 1 2 )
I R (K B r , c m—1) 3 2 9 1 , 2 9 8 0 , 2 2 8 8, 1 7 2 1 , 1 6 6 2 , 1 4 9 4, 1 4 4 5， 1 3 7 4 , 1 2 4 8， 1 1 0 0， 1 0 3 8 , 1 0 0 1
• ( 3 S ) — 2—ォキソ一 3 — [ ( 4 R) — 3— [ ( 2 S ) — 1 —ォキソ一 2— [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ー 3— [ 1 — ( ト リ フ ヱニルメ チル） イ ン ド一ルー 3 _ ィル] プロ ピル] — 1， 3—チアゾリ ジン一 4ーィルカルボ キサ ミ ド] 一 4ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合 物 2— 1 3 )
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 3 - (tert —ブ トキシ） 一 1 —ォキソ 一 2— [ [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 2 _ォキソ— 4—フ エニル酪酸 イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 1 4 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 0 6, 2 9 7 7, 1 724, 1 6 6 1， 1 5 3 1 , 1 2 5 8 , 1 1 9 2 , 1 1 0 3 , 1 0 5 1 , 7 5 4 , 6 9 9
• ( 3 S ) — 3— [ ( 4 R) — 3— [ ( 2 S ) - 3 - (tert —ブ トキシカルボニル） 一 1 一ォキソ一 2— [ C (フ エニル メ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 1， 3—チア ゾリ ジ ン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 2—ォキソ一 4—フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 _ 1 5 ) · ( 3 S ) - 3 - [ (4 R) 一 3— [ ( 2 S ) — 3—メ チル - 2 - (メ チルカルボニル） ア ミ ノ一 1 —ォキソプチル] 一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2—ォ キソ 一 4一フ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 2— 1 6 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 04, 1 72 8, 1 6 5 1, 1 5 3 7 , 1 4 2 2 , 1 2 6 0 , 1 1 0 4， 7 5 4
• ( 3 S ) — 3— [ ( 4 R ) — 3— [ ( 2 S ) 一 3—メ チル — 1 —ォキソ 一 2— [ [ (フ ヱニルメ チル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3—チアゾリ ジン一 4ーィルカルボキ サ ミ ド] — 2 —ォキソ— 4—フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエス テル （化合物 2— 1 7 )
• ( 3 S ) - 3 - [ (4 R) 一 3 — [ ( 2 S ) — 3—メ チル — 1 —ォキソ 一 2— [ [ (2—フヱニルェチル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4—ィゾレカルボ キサ ミ ド] 一 2—ォキソ一 4—フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルェ ステル （化合物 2— 1 8 ) • ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) 一 2 - [ (メ トキシメ チル） カルボニル] ア ミ ノ ー 3 —メ チル一 1 —ォキ ソブチル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] ― 2 —ォキソ一 4 —フ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル (化合物 2 — 1 9 )
I R ( F i l m， c m—1) 3 3 0 6, 2 9 6 9 , 1 7 2 9 ,
1 6 4 4 , 1 5 2 7 , 1 4 2 9， 1 2 5 8 , 1 1 0 7 , 7 5 3 , 7 0 1 · ( 3 S ) 一 3 — [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 3 —メ チル — 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ エ ノ キシメ チル） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] _ 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボ キサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルェ ステル （化合物 2 — 2 0 )
I R ( F i l m, c m—1) 3 3 0 5, 3 0 6 7, 2 9 6 7,
2 9 3 4 , 1 7 2 6 , 1 6 5 3 , 1 5 9 9 , 1 5 2 2 , 1 4 9 8， 1 4 2 9 , 1 3 8 8， 1 3 7 4 , 1 2 4 2 , 1 1 7 4
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) - 2 - (tert 一ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3 —メ チルー 1 —ォキソブ チル] — 1， 3 —チアゾリ ジ ン— 4 ーィルカルボキサ ミ ド] - 2 —ォキソ— 4 — フ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化 合物 2 _ 2 1 )
[ a ] D"° — 1 0 5. 9 ° ( c = 0. 5 , メ タノール） I R CK B r , c m"1) 3 3 2 6 , 1 7 0 1 , 1 5 1 9 , 1 4 2 7 , 1 2 5 6 , 1 1 6 5 , 1 1 0 3 , 1 3 6 8
• ( 3 S ) — 3 — [ ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 —メ チル 一 1 —ォキソ一 2 — [ (フ ヱ ノ キシカルボニル） ァ ミ ノ ] ブ チル] 一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド]
- 2 —ォキソ一 4 —フ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化 合物 2 — 2 2 )
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 R ) 一 3 - [ ( 2 S ) 一 2 - [ [ ( 4 —メ トキシフ ヱニル） メ トキシ] カルボニル] ア ミ ノ ー 3 —メ チルー 1 一ォキソプチル] _ 1 , 3 —チアゾリ ジ ンー 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 —フ ヱニル 酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 2 3 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 0 7 , 2 9 6 5 , 2 3 5 9 , 2 3 4 0 , 1 7 2 3 , 1 6 1 3 , 1 5 8 6 , 1 5 1 5 , 1 4 5 3， 1 4 2 4 , 1 2 4 7 - ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [ (N —ェチル一 N—メ チルァ ミ ノ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 3 —メ チルー 1 一ォキソプチル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィ ルカルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ — 4 —フ エニル酪酸イ ソプ 口 ピルエステル （化合物 2 — 2 4 )
• ( 3 S ) — 3 — [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 3 —メ チル — 2 — [ [N—メ チル一 N— (フ エニルメ チル） ァ ミ ノ ] 力 ルポニル] ァ ミ ノ _ 1 —ォキソプチル] 一 1 , 3 —チアゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 2 —ォキソ 一 4 _フ ヱニ ル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 2 5 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 2 1 , 2 9 7 7, 1 7 2 7， 1 6 3 4 , 1 5 2 0 , 1 4 2 3 , 1 2 5 8 , 7 5 4， 7 0 0 • ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) - 2 -. [ [ N - [ 2 - [ (tert-ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ.] ェチル] 一 N—メ チルァ ミ ノ ] カルボニル] ァ ミ ノ 一 3—メ チル一 1 一ォキソプチル] — 1 , 3—チアゾリ ジ ン一 4—ィルカルボ キサ ミ ド] 一 2—ォキソ一 4ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルェ ステル （化合物 2 - 2 6)
I R (K B r , c m—1) 3 3 3 8， 2 9 7 8 , 1 7 2 5 , 1 6 9 1， 1 6 3 4， 1 5 2 3, 1 4 2 7 , 1 3 6 6 , 1 2 5 0， 1 1 7 1 , 1 1 0 2
• ( 3 S ) 一 3 [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [ [4 ― [ N - (tert—ブ トキシカルボニル） 一N—メ チルァ ミ ノ ] ピペ リ ジノ ] カルボニル] ァ ミ ノ 一 3—メ チル一 1—ォキソ プチル] _ 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサミ ド] — 2—ォキソ — 4ーフヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化 合物 2— 2 7 )
• ( 3 S ) — 3— [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) 一 3—メ チル 一 2— [ ( 4ーメ チルビペラ ジノ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 1 一才キソブチル] 一 1， 3—チアゾリ ジ ン一 4—ィルカルボ キサ ミ ド] — 2—ォキソ一 4—フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルェ ステル塩酸塩 （化合物 2— 2 8)
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) 一 2 - [ (メ トキシメ チル） カルボニル] ア ミ ノ ー 1 —ォキソプロ ピル]
— 1 , 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] 一 2— ォキソ一 4—フヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 2 - 2 9 ) [ ] D 20 — 8 1. 3 ° ( c = 0. 6， メ タノ ール） I R ( F i l m, c m一1) 3 3 0 5， 1 7 2 6 , 1 6 5 0 , 1 5 2 5， 1 4 5 4 , 1 4 2 6， 1 1 1 5， 7 5 2
• ( 3 S ) 一 3 - [ ( 4 R ) 一 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [N - メ チル一 N— [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] — 1 一ォキソプロ ピル] — 1， 3 _チアゾリ ジ ン一 4 —ィル カルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 3 0 )
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [N - ェチルー N— [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] _ 1 —ォキソプロ ピル] _ 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィル カルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ— 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 - 3 1 )
• 2 —ォキソ 一 3 — [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 R S ) 一 1 一才 キソ ー 6 —フ エ二ルー 2 — [ [ (フエニルメ トキシ） カルボ ニル] ァ ミ ノ ] へキシル] — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィ ルカルボキサ ミ ド] プロ ピオン酸イ ソプロ ピルエステル （化 合物 2 - 3 2 )
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 0 6 , 3 0 2 5 , 2 9 3 3 , 1 8 2 5 , 1 7 1 3 , 1 6 6 9 , 1 5 1 7 , 1 4 5 5 , 1 4 2 3， 1 3 7 4 , 1 3 3 8， 1 2 1 8， 1 1 0 0
• ( 3 S ) — 2 —ォキソ一 4 _フ エニル一 3 — [ ( 4 R ) ― 3 — [ ( 2 S ) — 1 — [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ピロ リ ジ ン一 2 —ィル] カルボニル] — 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4—ィ ルカルボキサ ミ ド] 酪酸イ ソ プロ ピルエステル (化合物 2 - 3 3 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 0 7， 3 0 6 3, 3 0 3 0,
2 9 8 1 , 2 8 8 1 , 1 7 0 6 , 1 5 2 6 , 1 4 9 8 , 1 4 1 5 , 1 3 5 6
• ( 3 S ) — 2—ォキソ一 4—フ ヱニル一 3— [ ( 4 R) -
3 - [ ( 4 R ) — 3— （フヱニルメ トキシ） カルボ二ルー 1,
3—チアゾリ ジン一 4 _ィル] カルボニル一 1， 3—チアゾ リ ジン— 4—ィルカルボキサ ミ ド] 酪酸イ ソプロ ピルエステ ル （化合物 2 — 3 4)
• ( 3 R S ) - 3 - [ ( 4 R) 一 3— [ ( 2 S ) 一 3—メ チ ル一 1 一ォキソ一 2— C [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1 , 3 _チアゾリ ジン一 4—ィルカルボ キサ ミ ド] 一 2—ォキソ一 4一フ ヱニルー 1， 1 , 1 — ト リ フルォロブタ ン （化合物 2— 3 5 )
• ( 3 R S ) - 3 - [ ( 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) 一 2 - (te rt—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3—メ チル一 1一ォキソ プチル] — 1 , 3—チアゾリ ジン一 4ーィルカルボキサミ ド] — 2 —ォキソ一 4—フヱニル一 1， 1， 1— ト リ フルォロブ 夕 ン （化合物 2— 3 6 ) · ( 3 S ) - 3 - [ (4 R) — 3— [ ( 2 S ) — 3—メ チル — 1 一ォキソ一 2— [ [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4ーィルカルボ キサ ミ ド] 一 2—ォキソ一 4—フ ヱニル酪酸フ ヱニルメ チル エステル （化合物 2 - 3 7 )
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) - 2 - (tert 一ブ トキシカルボニル） ア ミ ノ 一 3—メ チル一 1 一才キソブ チル] — 1， 3—チアゾリ ジ ン一 4—ィ ルカルボキサ ミ ド] 一 2—ォキソ ー 4 — フ ヱニル酪酸フ ヱニルメ チルエステル (化合物 2— 3 8 )
• ( 2 S ) - 2 - [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) _ 3—メ チル 一 1 一ォキソ 一 2— [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1 , 3—チアゾリ ジ ン一 4ーィルカルボ キサ ミ ド] — 1— ( 2—才キサゾ リ ル） — 1 一ォキソ— 3— フ エニルプロパン （化合物 2— 3 9 ) - (2 S ) - 2 - [ (4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - (tert 一ブ トキシカルボニル） ア ミ ノ _ 3 _メ チル _ 1 —ォキソブ チル] — 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィ ルカルボキサ ミ ド] - 1 - ( 2—才キサゾリ ル） _ 1 一ォキソ一 3—フヱニルプ 口パン （化合物 2 _ 4 0 )
• ( 2 S ) 一 1 _ ( 2—べンゾォキサゾ リ ル） 一 2— [ ( 4 R ) - 3 - [ ( 2 S ) — 3 — メ チル 一 1 —ォキ ソ 一 2 —
[ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 1， 3—チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 1 —ォ キソ 一 3—フ ヱニルプロパン （化合物 2— 4 1 )
• ( 2 S ) 一 1 — ( 2—べンゾォキサゾ リ ル） — 2 _ [ ( 4 R ) — 3— [ ( 2 S ) 一 2 — ( tert—ブ トキシカルボニル） ア ミ ノ ー 3—メ チルー 1 —ォキソ プチル] — 1 , 3—チアゾ リ ジン一 4ーィルカルボキサ ミ ド] — 1 一ォキソ一 3—フエ ニルプロパン （化合物 2 - 4 2 )
• ( 2 S ) - 2 - [ ( 4 R) — 3 — C ( 2 S ) — 3—メ チル 一 1 —ォキソ 一 2 _ [ [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボ キサ ミ ド] — 1 一ォキソ _ 3— フ ヱニル一 1一 （2—チアゾ リ ル） プロパン （化合物 2— 4 3 )
• ( 2 S ) - 2 - [ ( 4 R ) - 3 - [ ( 2 S ) — 2— (tert 一ブ トキシカルボニル） ア ミ ノ ー 3—メ チル一 1 一才キソブ チル] _ 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] 一 1 一ォキソ一 3—フ エ二ルー 1 一 （2 —チアゾリ ル） プロ パン （化合物 2— 4 4 )
• ( 2 S ) — 1一 （2—べンゾチアゾリル） 一 2— [ (4 R) 一 3— [ ( 2 S ) — 3—メ チルー 1 一ォキソ一 2— [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 1 , 3— チアゾリ ジン一 4ーィルカルボキサ ミ ド] 一 1 —ォキソ一 3 ーフ ヱニルプロパン （化合物 2 — 4 5 )
• ( 2 S ) — 1 — ( 2—べンゾチアゾリル） 一 2— C ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) 一 2— ( tert—ブ トキシカルボニル） ア ミ ノ 一 3 —メ チル一 1 —ォキソプチル] 一 1， 3 _チアゾリ ジ ンー 4—ィルカルボキサ ミ ド] _ 1 一ォキソ一 3—フ ヱニル プロパン （化合物 2 — 4 6 ) • ( 3 S ) — 2 —ォキソ 一 3 — [ ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) 一 3 —メ チル一 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱニル メ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2 —フ エニル一 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 4 7 )
I R (K B r， c m-1) 3 3 1 5 , 3 2 7 5 , 2 9 5 9 , 1 7 2 0 , 1 6 9 1 , 1 6 5 5 , 1 5 3 9
• ( 3 S ) — 2 —ォキソ 一 3 — [ ( 2 R S , 4 R ) 一 3 — [ 1 一ォキソ _ 2— C [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ェチル] — 2 —フ エ二ルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピル エステル （化合物 2 — 4 8 ) · ( 3 S ) — 2 —ォキソ 一 3 — [ ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) 一 1 一ォキソ一 2 — [ [ (フ ニニルメ トキシ） 力 ルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 2 —フ ヱニル— 1， 3 —チ ァゾリ ジン— 4 —ィルカルボキサ ミ ド] _ 4 —フ エニル酪酸 イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 4 9 )
• ( 3 S ) — 2 —ォキソ 一 3 — [ ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 1 —ォキソ 一 2 — [ [ (フ エニルメ トキシ） 力 ルポニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2 —フ エ二ルー 1 , 3 —チア ゾリ ジ ン— 4 —ィルカルボキサ ミ ド] _ 4 —フ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 5 0 )
• ( 3 S ) — 3 - [ ( 2 R S , 4 R) — 3 - [ ( 2 S ) — 4 —メ チルー 1 一ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カル
14 ボニル] ァ ミ ノ ] ペンチル] 一 2 —フ エニル一 1， 3 —チア ゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4—フ ェニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 5 1 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 8 , 3 0 6 3, 2 9 5 9 , 1 7 2 2 , 1 5 1 8， 7 5 2
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - C ( 2 S , 3 R S ) — 3 —メ チル一 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ エニルメ トキ シ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ペンチル] 一 2 —フ ヱニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] 一 2 —ォキソ — 4 — フ ヱニル酪酸ィソプロピルエステル （化合物 2 - 5 2 )
I R (K B r , c m一1) 3 3 1 0， 2 9 6 4 , 2 8 7 6 , 1 7 4 7 , 1 7 1 9 , 1 6 9 1， 1 6 5 2 , 1 5 3 5
• ( 3 S ) - 3 - [ (2 R S, 4 R) 3 - [ (2 S) - 3， 3 — ジメ チル一 1 —ォキソ 一 2 — [ [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2 —フ エ二ルー 1， 3 —チ ァゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 — フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 5 3 )
• ( 3 S ) 一 2 —ォキソ 一 3 — [ ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 1 —ォキソ一 2 —フ ヱニルー 2 — [ [ (フヱ二 ルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] ェチル] 一 2 —フ エニル — 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 4 一 フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 5 4 )
( 3 S ) 2 —ォキソ 一 3 [ ( 2 R S， 4 R) — 3 [ ( 2 S ) — 1 一ォキソ一 3 —フ エ二ルー 2 — [ [ (フヱ二 ルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 2 —フエ二 ルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 5 5 )
• ( 3 S ) 一 2 —ォキソ 一 3 — [ ( 2 R S , 4 R ) 一 3 — [ ( 2 R S ) _ 1 —ォキソ 一 6 —フヱニル _ 2 — [ [ (フヱ ニルメ トキシ） カルボ二ル] ァ ミ ノ ] へキシル] — 2 —フエ ニル一 1 , 3 —チアゾリ ジ ン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] 一 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 _ 5 6 )
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) — 3 一 （ 4 ー ヒ ドロキシフ エニル） 一 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ ェニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 2 —フ ヱニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ 一 4 —フヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化 合物 2 — 5 7 )
• ( 3 S ) - 2 ォキソ 一 3 — [ ( 2 R S , 4 R ) — 3 —
[ ( 2 S ) — 1 ォキソ一 2 — [ (フ ヱニルメ トキシ） カル ボニル] ァ ミ ノ 3 - [ 1 — ( ト リ フ ヱニルメ チル） イ ミ ダ ゾ一ルー 5 —ィル] プロ ピル] — 2 —フ ヱニルー 1， 3 —チ ァゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 4 —フ ヱニル酪酸 イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 5 8 )
[ a ] D 20 — 9 1. 0。 （ c = 0. 5， メ タ ノ ール）
• ( 3 S ) — 2 —ォキソ _ 3 — [ ( 2 R S , 4 R ) - 3 - [ ( 2 S ) 一 1 一ォキソ一 2 — [ (フ エニルメ トキシ） カル
16 ボニル] ア ミ ノ ー 3— [ 1 — ( ト リ フ ヱニルメ チル） イ ン ド —ルー 3—ィル] プロ ピル] — 2—フヱニル— 1， 3—チア ゾリ ジ ン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] 一 4—フ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 2— 5 9 )
• ( 3 S ) 一 3 [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) 一 3 一 （tert—ブ トキシ） 一 1 —ォキソ一 2— [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 2—フ ヱニルー 1 , 3—チアゾリ ジン一 4ーィルカルボキサ ミ ド] — 2—ォ キソ― 4—フ ェニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 2— 6 0 )
• ( 3 S) - 3 - [ (2 R S, 4 R) - 3 - [ (2 S) - 3 - [ ( tert— ブ ト キ シ カ ルボニル） 一 1 —ォキ ソ 一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 2—フユ二ルー 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキ サ ミ ド] — 2—ォキソ一 4ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエス テル （化合物 2— 6 1 )
• ( 3 S ) 一 3 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 - C ( 2 S ) 一 3 —メ チル一 2 _ (メ チルカルボニル） ア ミ ノ ー 1 —ォキソブ チル] 一 2—フ ヱニル一 1， 3—チアゾ リ ジン一 4—ィルカ ルボキサ ミ ド] — 2—ォキソ一 4—フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピ ルエステル （化合物 2— 6 2)
• ( 3 S ) — 3 - [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) 一 3 —メ チル一 1 一ォキソ一 2— [ [ (フ ヱニルメ チル） カルボ ニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2— フ エニル一 1， 3—チアゾリ ジ ン一 4 —ィル ルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 —フ エ二 ル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 6 3 )
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 3 —メ チル一 1 —ォキソ一 2 — [ [ ( 2 —フ エニルェチル） 力 ルポニル] ァ ミ ノ ] プチル] 一 2 _フ エ二ルー 1， 3 —チア ゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 2 —ォキソ一 4 —フ ニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 2 - 6 4 ) - ( 3 S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 ― [ (メ トキシメ チル） カルボニル] ア ミ ノ ー 3 —メ チル一 1 一ォキソプチル] _ 2 — フ ヱニル一 1， 3 —チアゾ リ ジン 一 4 —ィ ルカルボキサ ミ ド] 一 2 —ォキソ 一 4 ーフ ヱニル酪 酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 6 5 )
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) — 3 - [ ( 2 S ) 一 3 一メ チル一 1 一ォキソ一 2 — [ [ (フ エ ノ キシメ チル） カル ボニル] ァ ミ ノ ] プチル] _ 2 _フ ヱニルー 1， 3 —チアゾ リ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 —フヱ ニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 6 6 )
• ( 3 S ) 一 3 — [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) - 2 - ( tert—ブ トキシカルボニル） ア ミ ノ ー 3 —メ チルー 1 一 ォキソ プチル] 一 2 —フ ヱニルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 —フ エニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 6 7 )
• ( 3 S ) 一 3 — [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 — C ( 2 S ) - 3 一メ チル一 1 一ォキソ一 2 — [ (フ ヱ ノ キシカルボニル） ァ ミ ノ ] プチル] — 2 —フ エニル一 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ— 4 —フ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 6 8 )
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [ C ( 4 —メ トキシフヱニル） メ トキシ] カルボニル] ァ ミ ノ 一 3 —メ チルー 1 一ォキソプチル] 一 2—フヱニルー 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 2 —ォキソ — 4 — フ エニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 2 - 6 9)
• ( 3 S ) 一 3 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) - 2 一 [ (N—ェチル一 N—メ チルァ ミ ノ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 3 —メ チソレー 1 _ォキソプチル] 一 2 —フ ヱニル一 1， 3 一チアゾ リ ジ ン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 — フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 7 0 )
• ( 3 S ) 一 3 — [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 — [ ( 2 S ) — 3 一メ チル一 2 — [ [ (N—メ チルー N— （フ ヱニルメ チル） ァ ミ ノ） カルボニル] ァ ミ ノ ] — 1 —ォキソプチル] — 2 — フ ヱニル一 1 , 3 _チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサミ ド] — 2 —ォキソ — 4 — フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化 合物 2 - 7 1 ) - ( 3 S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [ [ - [ 2 - [ ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—メ チルァ ミ ノ ] カルボニル] ァ ミ ノ 一 3 —メ チルー 1 —ォキソプチル] 一 2 —フ ヱニルー 1 , 3 _チアゾ リ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] 一 2—ォキソ一 4 フ ェ ニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2— 7 2 )
I R (K B r , c m—1) 3 3 3 8 , 2 9 7 9 , 1 6 3 8，
1 5 1 9 , 1 6 9 1 , 1 7 2 5 , 1 2 4 9 , 1 1 6 9， 7 0 0
• ( 3 S) - 3 - [ (2 R S, 4 R) - 3— [ (2 S) 2 ― [ [4— [ N - (tert—ブ トキシカルボニル） 一 N—メ チ ルァ ミ ノ ] ピペ リ ジノ ] カルボニル] ァ ミ ノ 一 3—メ チルー 1 ーォキソブチル] 一 2—フ エ二ルー 1， 3—チアゾリ ジン
— 4—ィルカルボキサ ミ ド] 一 2—ォキソ _ 4—フヱニル酪 酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 _ 7 3 )
I R (K B r , C m-1) 3 3 2 6 , 3 0 6 2 , 3 0 2 9,
2 9 7 7 , 1 7 2 8 , 1 6 9 1， 1 6 3 8, 1 5 2 9 , 1 4 5 5， 1 4 0 7 , 1 3 2 0 , 1 1 4 9 , 7 5 0， 7 2 3 , 6
9 9
• ( 3 S ) 一 3 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 3— [ ( 2 S ) 一 3 一メ チル一 2— [ ( 4—メ チルビペラ ジノ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 1 —ォキソブチル] 一 2—フヱニル一 1， 3—チアゾ リ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 2—ォキソ一 4ーフ ヱ ニル酪酸イ ソプロ ピルエステル塩酸塩 （化合物 2— 7 4) m p . 1 0 4. 0〜 ： L 1 0. 0 °C
I R (K B r , c m—1) 3 2 7 1 , 2 9 7 0 , 1 7 5 1 , 1 7 2 2 , 1 6 4 4, 1 5 2 7 , 1 3 7 4, 1 2 6 5 , 1 2 0 6， 7 2 1
• ( 3 S ) 一 3— [ ( 2 R S , 4 R) — 3— [ ( 2 S ) - 2
20 一 [ (メ トキシメ チル） カルボニル] ァ ミ ノ 一 1 —ォキソプ 口 ピル] — 2 —フ エニル一 1， 3 —チアゾリ ジン.一 4 —ィル カルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 - 7 5 )
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [N—メ チル一 N— [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] 一 1 一ォキソプロ ピル] 一 2 —フ エ二ルー 1， 3 — チアゾ リ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 7 6 )
• ( 3 S ) 一 3 — [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 2 - [N—ェチルー N— [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] 一 1 一ォキソプロ ピル] — 2 —フ ヱニル一 1， 3 — チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 2 —ォキソ 一 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2 _ 7 7 )
• 2 —ォキソ 一 3 — [ ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 R S ) — 1 —ォキソ 一 6—フエニル一 2— [ [ (フエニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] へキシル] — 2 — フ エニル一 1， 3 — チアゾ リ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] プロ ピオ ン酸イ ソ プロ ピルエステル （化合物 2 — 7 8 )
• ( 3 S ) — 2 —ォキソ一 4 —フ エ二ルー 3 — [ ( 2 R S , 4 R ) — 2 —フ ヱニル一 3 — [ ( 2 S ) — 1 — [ (フ ヱニル メ トキシ） カルボニル] ピロ リ ジ ン一 2 —ィル] カルボニル 一 1， 3 —チアゾリ ジ ン— 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 2 — 7 9 ) • ( 3 S ) — 2—ォキソ一 4—フ エニル一 3— [ ( 2 R S , 4 R ) — 2—フ エニル一 3— [ ( 4 R ) — 3— (フ エニルメ トキシ） カルボ二ルー 1， 3—チアゾリ ジン一 4一ィル] 力 ルボニル一 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサミ ド] 酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 2— 8 0)
• ( 3 R S ) 一 3 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) - 3—メ チル _ 1 一ォキソ一 2— [ [ (フ エニルメ トキシ） 力 ルポニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2—フ ヱニルー 1， 3—チア ゾリ ジ ン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] _ 2—ォキソ一 4ーフ ェニル— 1， 1 , 1— ト リ フルォロブタ ン （化合物 2— 8 1)
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 0 6， 1 7 8 3， 1 7 1 3, 1 5 2 3, 1 3 2 2 , 1 1 7 5 , 1 1 2 6 , 7 5 4
• ( 3 R S) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) ― 2— ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3—メ チル一 1 —ォキソブチル] 一 2—フ ヱニルー 1 , 3—チアゾリ ジン一 4ーィルカルボキサ ミ ド] — 2—ォキソ一 4—フエ二ルー 1, 1， 1 — ト リ フルォロブタ ン （化合物 2 — 8 2 )
• ( 3 S) - 3 - [ (2 R S , 4 R) - 3— [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カル ボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2 _ フ エ二ルー 1 , 3—チアゾ リ ジ ン一 4—ィ ルカルボキサ ミ ド] 一 2 _ォキソ一 4—フ ヱ ニル酪酸フ ヱニルメ チルエステル （化合物 2— 8 3 )
• ( 3 S ) — 3— [ ( 2 R S , 4 R) 一 3— [ ( 2 S ) - 2 ― ( tert—ブ トキシカルボニル） ア ミ ノ ー 3—メ チル一 1— ォキソプチル] — 2 _フ エニル一 1， 3—チアゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2—ォキソ— 4—フ ヱニル酪酸フ ヱニルメ チルエステル （化合物 2— 8 4)
• ( 2 S ) - 2 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 3— [ ( 2 S ) — 3 —メ チルー 1 —ォキソ一 2 _ [ [ (フ エニルメ トキシ） カル ボニル] ァ ミ ノ ] ブチル ] — 2—フ エ二ルー 1， 3—チアゾ リ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] _ 1 — ( 2—ォキサゾリ ル） — 1 —ォキソ一 3—フヱニルプロパン （化合物 2— 8 5)
• ( 2 S ) - 2 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 3— [ ( 2 S ) - 2 ― ( tert—ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ 一 3—メ チル _ 1 — ォキソプチル] — 2—フヱニル一 1， 3—チアゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 1 — ( 2—才キサゾリ ル） 一 1一 ォキソ — 3—フ ヱニルプロパン （化合物 2— 8 6 )
• ( 2 S ) — 1 — ( 2—べンゾォキサゾリ ル） 一 2— C ( 2 R S , 4 R) — 3— [ ( 2 S ) — 3—メ チル一 1ーォキソ一 2 - [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2—フ ユニル一 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキ サ ミ ド] — 1 一ォキソ一 3—フ エニルプロパン （化合物 2 - 8 7 )
• ( 2 S ) — 1 — ( 2—ベンゾォキサゾリ ル） — 2— [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ (2 S) - 2 - (tert-ブ トキシカル ボニル） ア ミ ノ ー 3—メ チルー 1 —ォキソプチル] — 2—フ ェニルー 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 1 —ォキソ— 3 —フエニルプロパン （化合物 2 — 8 8 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ ( 2 R S , 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ エニルメ トキシ） カル ボニル] ァ ミ ノ ] プチル] — 2 — フ エニル一 1， 3 —チアゾ リ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 1 一ォキソ一 3 —フ エ ニル— 1 — ( 2 —チアゾリ ル） プロパン （化合物 2 — 8 9 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ ( 2 R S , 4 R) — 3 - [ ( 2 S ) - 2 — ( tert—ブ トキシカルボニル） ア ミ ノ ー 3 —メ チル一 1 — ォキソプチル] — 2 _フ エニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 1 —ォキソ 一 3 —フ ヱニル一 1 _ ( 2 —チアゾリ ル） プロパン （化合物 2 — 9 0 ) · ( 2 S ) — 1 — ( 2 —ベンゾチアゾリ ル） 一 2 — [ ( 2 R S , 4 R) — 3 — [ ( 2 S ) — 3 —メ チル一 1 —ォキソ 2 - [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プチル] _ 2 —フ エ二ルー 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキ サ ミ ド] — 1 _ォキソ— 3 —フ エニルプロパン （化合物 2 - 9 1 )
• ( 2 S ) - 1 - ( 2 —ベンゾチアゾリ ル） 一 2 — [ ( 2 R S , 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) — 2 — （tert—ブ トキシカルボ ニル） ァ ミ ノ 一 3 —メ チル一 1 一ォキソプチル] — 2 —フエ ニル一 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] ― 1 —ォキソ一 3 —フ ヱニルプロパン （化合物 2 — 9 2 )
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 3 S , 6 R S , 9 R) — 1 —ァザ一 2 —ォキソ 一 3 — [ (フエニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ — 7 —チア ビシク ロ [ 4. 3. 0 ] ノ ナン一 9 ーィルカルボ キサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルェ ステル （化合物 2 - 9 3 )
I R ( K B r , c m—1) 3 3 1 7 , 3 0 3 1， 2 9 8 2 , 2 9 3 6 , 2 3 5 5 , 1 6 6 4 , 1 5 3 2 , 1 4 5 4 , 1 3 7 5， 1 2 5 0 , 1 1 0 4
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 3 R, 6 R S , 9 R) — 1 —ァザ— 2 一ォキソ 一 3 — [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ
— 7 —チア ビシク ロ [ 4. 3. 0 ] ノ ナン一 9 —ィルカルボ キサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルェ ステル （化合物 2 - 9 4 )
I R ( F i 1 m, c m_1) 3 3 3 6 , 2 9 2 8 , 1 7 1 9， 1 5 2 0 , 1 4 5 5， 1 4 2 0 , 1 3 7 2 , 1 3 1 4 , 1 2 6 6， 1 2 1 0 , 1 1 0 3 , 1 0 1 6
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 3 S , 5 R S， 8 R) - 1 —ァザ— 2 —ォキソ 一 3 — [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ — 6 —チア ビシク ロ [ 3. 3. 0 ] オク タ ン一 8 —ィルカル ボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 _フ エニル酪酸イ ソプロ ピル エステル （化合物 2 — 9 5 )
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 3 S , 7 R S , 1 0 R) — 1 —ァザ— 2 —ォキソ 一 3 — [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ 一 8 —チア ビシク ロ [ 5. 3. 0 ] デカ ン一 1 0 —ィルカ ルポキサ ミ ド] — 2 —ォキソ一 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピ ルエステル （化合物 2 — 9 6 ) •1-
I R ( F i 1 m, c m 3 3 3 8， 3 0 6 3, 3 02 9, 2 9 8 1， 1 7 2 0 , 1 5 1 8， 1 4 5 3, 1 4 0 8， 1 3 4 5， 1 2 2 9 , 1 1 8 1， 1 1 0 5
• ( 3 S) - 3 - [ ( 3 R, 7 R S , 1 0 R) — 1—ァザー 2—ォキソ一 3— [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ 一 8—チア ビシク ロ [ 5. 3. 0] デカ ン一 1 0—ィルカ ルポキサ ミ ド] 一 2—ォキソ一 4—フ ヱニル酪酸イ ソプロ ピ ルエステル （化合物 2— 9 7 )
20
D 8 1. 3 ° ( c = 0. 6， メ タ ノ ール）
- 1.
I R (K B r , c m 1) 3 3 1 7 , 3 0 3 0 , 2 9 2 9, 2 8 5 3 , 1 9 5 5， 1 7 2 2 , 1 5 2 2 , 1 4 5 3 , 1 4 6 7， 1 3 4 4, 1 1 0 5 , 1 0 6 4 * ( 3 S) — 3— [ ( 3 S , 8 R S， 1 1 R) — 1 -ァザー 2—ォキソ一 3— [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ ー 9—チア ビシク ロ [ 6. 3. 0] ゥ ンデカ ン一 1 1—ィ ルカルボキサ ミ ド] — 2—ォキソ一 4—フ ヱニル酪酸イ ソプ 口 ピルエステル （化合物 2 — 9 8 )
• ( 3 S ) — 3— [ ( 3 S , 6 R S, 9 R) — 1 —ァザ— 2 一ォキソ一 3— [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ — 7—チア ビシク ロ [4. 3. 0 ] ノ ナン一 9ーィルカルボ キサ ミ ド] — 2—ォキソ一 4ーフ ヱニル酪酸フ ヱニルメ チル エステル （化合物 2 - 9 9 )
• ( 3 S ) 3— [ ( 3 S , 7 R S , 1 0 R) - 1 —ァザ—
2—ォキソ 3— [ (フエニルメ トキシ） カルボニル] ア ミ
26 ノ 一 8—チア ビシク ロ [5. 3. 0 ] デカ ン一 1 0—ィルカ ルポキサ ミ ド] — 2—ォキソ一 4ーフヱニル酪酸フヱニルメ チルエステル （化合物 2— 1 0 0 ) 実施例 3
( 3 S ) — 3 - [ ( 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) — 3 - （ 5 - イ ミ ダゾリ ル） _ 1一ォキソ一 2— [ [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 1， 3 _チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサ ミ ド] — 2—ォキソ — 4—フエニル酪酸 イ ソプロ ピルエステル （化合物 3— 1 )
Figure imgf000129_0001
( 3 S ) — 2—ォキソ一 3— [ ( 4 R) — 3— [ ( 2 S ) — 1 —ォキソ 一 2— [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ 一 3— [ 1 — ( ト リ フ ヱニルメ チル） イ ミ ダゾ一ルー 5 一ィル] プロ ピル] — 1， 3—チアゾリ ジン一 4ーィルカル ボキサ ミ ド] — 4—フヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （0. 1 0 g ) に ト リ フルォ口酢酸 （ 3. 0 m l ) を加え、 2. 5 時間攪拌する。 反応溶液を減圧濃縮し、 残留物を 0. 1 N塩 酸水溶液に溶解する。 この溶液をジェチルェ一テルで洗浄し た後、 炭酸水素ナ ト リ ウムを加え系内を塩基性とする。 酢酸 ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄する。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 抽出液を減圧濃縮し、 標記化合物 0. 0 5 gを得る。
I R (K B r , c m—1) 3 3 0 4， 2 9 8 2 , 1 7 2 3 , 1 6 5 4 , 1 5 2 9 , 1 4 3 5 , 1 3 7 5 , 1 2 5 8 , 1 1 4 4， 1 1 0 2 実施例 3 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) 一 3 - ( 3 - イ ン ド リ ル） 一 1 一ォキソ 一 2 — [ [ (フエニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ _ 4 ーフ ヱニル酪酸 イ ソプロ ピルエステル （化合物 3 — 2 ) · ( 3 S ) — 3 — [ ( 2 R S , 4 R) — 3 - [ ( 2 S ) - 3 一 （ 5 —イ ミ ダゾリ ル） 一 1 —ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱニル メ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 2 —フ ヱニル — 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 2 — ォキソ— 4 —フ ヱニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 3 — 3 )
• ( 3 S ) — 3 - [ ( 2 R S , 4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) — 3 一 （ 3 —イ ン ド リ ル） 一 1 _ォキソ一 2 — [ [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 2 —フ ヱニル一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 ーィルカルボキサ ミ ド] — 2 —ォ キソ — 4 —フ エニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （化合物 3 — 4 ) 実施例 4
( 3 S ) — 3— [ ( 4 R) 一 3— [ ( 2 S ) — 3 - ヒ ドロ キシ一 1 —ォキソ一 2— [ [ (フ エニルメ トキシ） カルボ二 ル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィル カルボキサ ミ ド] — 2—ォキソ一 4一フ エニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 4一 1 )
Figure imgf000131_0001
氷冷下、 （ 3 S ) - 3 - [ (4 R) - 3 [ (2 S ) 3 ― (tert -ブ トキシ） 一 1 一ォキソ一 2— [ [ (フ エニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 1 , 3—チアゾ リ ジン一 4一ィルカルボキサ ミ ド] _ 2—ォキソ一 4—フヱ ニル酪酸ィ ソプロ ピルエステル （ 0. 1 4 g ) に ト リ フルォ 口酢酸 （ 2. 0 m l ) を加え、 1. 5時間攪拌する。 反応溶 液を減圧濃縮し、 残留物に炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 ク ロ ロホノレムで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 抽出液を減圧濃縮し、 残留 物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製する。 標記化合物 0. 1 1 gを得る
I R ( F i l m, c m 3 3 0 9, 1 72 4, 1 654, 1 5 3 1 , 1 4 2 8 , 1 2 5 8 , 1 1 0 2 , 1 0 5 9 , 1 0 2 7， 7 5 2 , 6 9 9 実施例 4 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 3 S ) - 3 - [ ( 2 R S , 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 3 ー ヒ ドロキシ一 1 一ォキソ 一 2 — [ [ (フヱニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 2 —フ ヱニルー 1 , 3 — チアゾリ ジ ン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 2 —ォキソ一 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 4 — 1 4 ) 実施例 5
( 3 S ) — 3 — [ ( 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) 一 3 —カルボ キシル一 1 一ォキソ 一 2 — [ [ (フ ヱニルメ トキシ） カルボ ニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 1， 3 —チアゾリ ジン一 4 —ィ ルカルボキサ ミ ド] — 2 —ォキソ — 4 —フ ヱニル酪酸イ ソプ 口 ピルエステル （化合物 5 — 1 )
Figure imgf000132_0001
( 3 S ) 一 3 - [ ( 4 R ) — 3 — [ ( 2 S ) 一 3 - (tert —ブ トキシカルボニル） 一 1 一ォキソ一 2 — [ [ (フ ヱニル メ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] — 1， 3 —チア ゾリ ジン一 4 —ィルカルボキサ ミ ド] 一 2 —ォキソ一 4 —フ ェニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （ 0. 1 4 g ) に ト リ フル ォロ酢酸 （2. 0 m l ) を加え、 1. 5時間攪拌する。 反応 溶液を減圧濃縮し、 残留物に炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加 え、 エーテルで洗浄する。 これに 1 N塩酸を加え酸性と し酢 酸ェチルで抽出する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 抽出 液を減圧濃縮する。 残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精 製し、 標記化合物を得る。 実施例 5 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
* ( 3 S) — 3 - [ (2 R S , 4 R) - 3 - [ (2 S) - 3 —カルボキシル一 1—ォキソ一 2— [ [ (フエニルメ トキシ） カルボニル] ァ ミ ノ ] プロ ピル] 一 2—フ ヱニルー 1， 3— チアゾリ ジン一 4—ィルカルボキサミ ド] 一 2—ォキソ一 4 ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル （化合物 5 _ 2 ) 実施例 6
( 3 S ) — 3 - [ ( 4 R) - 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [ [N - (2—ア ミ ノ エチル） 一 N—メ チルァ ミ ノ ] カルボニル] ア ミ ノ ー 3—メ チルー 1—ォキソプチル] 一 1， 3 _チアゾ リ ジン一 4ーィルカルボキサ ミ ド] — 2—ォキソ 一 4一フエ ニル酪酸イ ソプロ ピルエステル塩酸塩 （化合物 6— 1 )
Figure imgf000133_0001
( 3 S ) — 3 - [ (4 R) 一 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [ [N - [ 2 - [ (tert-ブ トキシカルボニル） ァ ミ ノ ] ェチル] — N—メ チルァ ミ ノ ] カルボニル] ア ミ ノ ー 3—メ チル一 1 —ォキソブチル] 一 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィルカルボ キサ ミ ド] — 2—ォキソ一 4ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルェ ステル （ 2 5 m g) に 4. 6 N塩酸 Z酢酸ェチル （ 0. 5 m 1 ) を加え、 2時間攪拌する。 反応溶液を減圧濃縮し、 標記 化合物 2 1 m gを得る。
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 0 0, 2 9 7 9, 2 3 6 0, 1 6 9 2 , 1 6 2 7 , 1 5 2 9， 1 4 6 7, 1 3 7 3 , 1 2 6 9， 1 2 0 1， 1 0 9 2 , 1 0 2 8 実施例 6 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 3 S ) 一 3— [ ( 2 R S , 4 R) 一 3— C ( 2 S ) - 2 ― [ [ N - (2—ア ミ ノエチル） 一 N—メ チルァ ミ ノ ] カル ボニル] ァ ミ ノ 一 3—メ チルー 1 —ォキソブチル] — 2—フ ェニル一 1， 3—チアゾリ ジ ン一 4ーィルカルボキサ ミ ド] 一 2—ォキソ — 4—フヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル塩酸 塩 （化合物 6 - 2 )
m p 9 0. 0 °C 実施例 7
( 3 S ) — 3— [ (4 R) - 3 - [ ( 2 S ) — 3—メ チル - 2 - [ [ 4 _ (メ チルァ ミ ノ） ピペリ ジノ ] カルボニル] ァ ミ ノ 一 1 _ォキソプチル] — 1， 3—チアゾリ ジン一 4 _ ィルカルボキサ ミ ド] — 2—ォキソ— 4—フヱニル酪酸イ ソ プロ ピルエステル塩酸塩 （化合物 7— 1 )
Figure imgf000135_0001
( 3 S ) 一 3 - [ ( 4 R) — 3 - [ ( 2 S ) - 2 - [ [4 - [ N - (tert—ブ トキシカルボニル） 一N—メ チルァ ミ ノ ] ピペ リ ジノ ] カルボニル] ア ミ ノ ー 3—メ チルー 1 一ォキソ プチル] — 1， 3—チアゾリ ジン一 4ーィルカルボキサミ ド] - 2—ォキソ 一 4—フヱニル酪酸イソプロ ピルエステル （0. 1 0 g) に ト リ フルォロ酢酸 （2. 0 m l ) を加え、 2 0分 間攪拌する。 反応溶液を減圧濃縮し、 残留物を 2—プロパノ —ル （ 3. 0 m l ) に溶解した後、 1 N塩酸を加える。 反応 溶液を減圧濃縮し、 残留物をデシケーター内で乾燥する。 ジ ェチルエーテルを加え結晶化し、 標記化合物 0. 0 9 gを得 る 実施例 7 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
· ( 3 S ) 一 3— [ ( 2 R S , 4 R) 一 3— [ ( 2 S ) - 3 —メ チルー 2— [ [ 4 - (メ チルァ ミ ノ） ピペ リ ジノ ] カル ボニル] ァ ミ ノ 一 1 —ォキソプチル] 一 2—フ エ二ルー 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィ ルカルボキサ ミ ド] — 2—ォキソ — 4ーフ ヱニル酪酸イ ソプロ ピルエステル塩酸塩 （化合物 7 - 2 )
m 1 0 6. 0 - 1 1 5. 0 °C
I R (K B r , c m ") 3 3 0 6， 2 9 6 7 , 2 4 6 7 , 7 2 9 , 1 6 3 1， 1 5 2 8 , 1 3 7 6 , 1 2 5 5 ,
33 8 1， 1 1 0 2
[製剤例]
本発明化合物の経口剤および点眼剤の一般的な製剤例を以 下に示す。
1 ) 錠剤
処方 1 1 0 0 m g中
本発明化合物 1 m g 乳糖 6 6 . 4 m g ト ウ モ ロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキ シメ チルセルロ ースカルシウ ム 6 m g ヒ ドロ キ シプロ ピルセルロ ース 4 m g ステア リ ン酸マグネ シウ ム 0 . 6 m g 上記処方の錠剤に、 コ ーティ ング剤 （例えば、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロ ース、 マク ロ ゴール、 シ リ コ ン樹脂等 通常のコ 一ティ ング剤） 2 m gを用いてコーティ ングを施し、 目的とする コーティ ング錠を得る （以下の処方の錠剤も同じ） 。 また、 本発明化合物および添加物の量を適宜変更すること により、 所望の錠剤を得る こ とができる。
2 ) カ プセル剤
処方 1 1 5 0 m g中
本発明化合物 5 m g 乳糖 1 4 5 m g 本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更する こ とにより、 所望のカプセル剤を得るこ とができる。 3 ) 点眼剤
処方 1 1 0 m 1 中
本発明化合物 1 m g 濃グリ セ リ ン 2 5 0 m g ポ リ ソルべ一 ト 8 0 2 0 0 m g リ ン酸ニ水素ナ ト リ ゥムニ水和物 2 0 m g
1 N水酸化ナ ト リ ウム
1 N塩酸
滅菌精製水 本発明化合物と添加物の量を適宜変更する とにより、 所 望の点眼剤を得る こ とができる。
[薬理試験]
1 ) キマ—ゼ阻害効果
キマ ーゼ （酵素） はアンジォテンシン I (基質） と酵素反 応をする こ とにより、 基質にジぺプチ ド （His- Leu) を遊離 させる。 このペプチ ドの蛍光強度を測定するこ とによ りキマ ーゼの酵素活性を測定する こ とが報告されている （Biochem. Biophys. Res. Com. , 149 (3) 1186 (1987)) 。 キマ—ゼ阻害 活性を有する薬物は、 このジペプチ ドの遊離を抑制するので、 蛍光強度の強弱を測定する こ とによ り、 薬物のキマ一ゼ阻害 活性を測定するこ とができる。 そこで、 本薬理試験ではィヌ 心臓組織よ り抽出したキマ一ゼ （J. Biol. Chem.， 265 (36), 22348 (1990)) を用いて、 本発明化合物のキマ ーゼ阻害効果 を検討した。
(実験方法）
[ 1. キマ ーゼ酵素溶液の調製]
35 1. ビーグル犬をネ ンブタール麻酔下、 脱血致死後、 心臓を 摘出し、 左心室を分離する。
2. これを細かく刻み、 組織重量を量る。
3. 組織重量に対し 1 0倍容量の 0. 0 2 Mト リ ス塩酸緩衝 液 （p H 7. 4 ) を加え、 この混合物を 8 0 0 0 r p mで 2
0秒間ホモジナイズした後、 4°C、 2 1 0 0 0 r p mで 3 0 分間遠心し、 上清を捨てる。
4. 残留物に対し、 3と同様の操作を 2回行なった後、 残留 物に対し 1 0倍容量の 1 % ト リ ト ン X— 1 0 0および 0. 0 1 M塩化カ リ ウ ムを含有する 0. 0 2 M ト リ ス塩酸緩衝液 ( p H 7. 4 ) を加え、 この混合物を 8 0 0 0 r p mで 2 0 秒間ホモジナイズした後、 4 °Cで 1時間イ ンキュベー ト し、 2 1 0 0 0 r p mで 3 0分間遠心し、 上清を捨てる。
5. 残留物に対し 1 0倍容量の 1 % ト リ ト ン X— 1 0 0およ び 0. 5 M塩化カ リ ウムを含有する 0. 0 2 M ト リ ス塩酸緩 衝液 （p H 7. 4 ) を加え、 この混合物を 8 0 0 0 r p mで 2 0秒間ホモジナイズした後、 4 °Cで 1時間イ ンキュベー ト し、 2 1 0 0 0 r p mで 3 0分間遠心し、 上清を捨てる。 6. 残留物に対し 1 0倍量の 1 % ト リ ト ン X— 1 0 0および 2. 0 M塩化カ リ ウムを含有する 0. 0 2 M ト リ ス塩酸緩衝 液 （p H 7. 4) を加え、 この混合物を 8 0 0 0 r p mで 2 0秒間ホモジナイズした後、 4 °Cで 1時間イ ンキュベー ト し、 2 1 0 0 0 r p mで 3 0分間遠心し、 その上清をキマーゼ酵 素溶液とする。
[2. 反応緩衝液の調製]
ト リ ス塩酸およびエチレンジア ミ ン四酢酸ニナ ト リ ウムを、 それらの濃度が 9 2. 3 mM、 1 2. O mMになるように水 に溶解し、 p H 8の反応緩衝液を調製する。 [ 3. 基質溶液の調製]
ア ンジォテンシン I を水に溶解し、 1. 5 4 mMの基質溶 液を調製する。
[4. 被験化合物溶液の調製]
被験化合物をジメ チルスルフ ォキシ ドに溶解し、 3. 0 X 1 0— 3 M, 3. 0 x l 0 M， 3. 0 x 1 0— 5Μおよび 3. O x l 0—6Μの被験化合物溶液を調製する。
[ 5. キマーゼ酵素活性の測定]
1. 反応緩衝液 （3 2. 5 ^ 1 ) , 基質溶液 （7 5. 0 / 1 ) 、 キマーゼ酵素溶液 （ 3 7. 5 I ) および被験化合物溶液 ( 5 ^ 1 ) を混合する。
2. この混合物を 3 7 °Cで 1時間イ ンキュベー 卜する。
3. これに 1 5 % ト リ ク ロ口酢酸 （2 2 5 /z l ) を加え、 全 体を 4 ° (：、 1 4 0 0 0 r p mで 5分間遠心する。
4. 上清を取出しこれの 3 0 0 1 に 1 %オル ト フタルアル デヒ ド Zメ タノ ール溶液 （ 1 6 5 // 1 ) を加え、 全体を攪拌 し室温で 1 0分間放置する。
5. これに 1. 5 M塩酸 （ 3 0 0 1 ) を加え全体を攪拌し、 4 °C, 1 4 0 0 0 r p mで 2分間遠心する。
6. 上清を取出しこれに波長 3 4 O nmの光を照射し、 波長 4 5 5 n mにおける蛍光強度を測定する。
尚、 上記 1項においてキマ一ゼ酵素液 （ 3 7. の 代りに 1 % ト リ ト ン X— 1 0 0および 2. 0 M塩化力 リ ウム を含有する 2 0 mM ト リ ス塩酸緩衝液 （ p H 7. 4， 3 7. 5 β 1 ) を用い、 被験化合物溶液 （ 5 1 ) の代りにジメチ ルスルフ ォキシ ド （ 5 // 1 ) を使用し、 1〜 6項と同様の操 作を行なった時の吸光度をブラ ンク とする。 上記 1項におい て被験化合物溶液 （ 5 1 ) の代り にジメチルスルフ ォキシ K ( 5 / 1 ) を使用 し 1 〜 6項と同様の操作を行なった時の 吸光度をコ ン ト ローソレとする。
[ 6. キマ—ゼ阻害率の算出]
測定した蛍光強度より被験化合物のキマ ーゼ阻害率を以下 の式により算出す 。
キマ—ゼ阻害率 （％) =
籙
[ 1 一 （被験化合物溶液使用時の蛍光強度一ブラ ンク時の蛍 光強度） / (コ ン ト 口一ル時の蛍光強度—ブラ ンク時の蛍光 強度） ] X 1 0 0
[ 7. 結果]
ιάした 験化合物のキマ ーゼ阻害率より、 キマ ーゼ酵素 活性の 5 0 %阻害濃度を算出した。
試験結果の一例と して、 被験化合物 （化合物 2 — 1， 2 - 1 9， 2 - 2 0， 2 - 2 1 , 2 - 2 5 , 2 - 2 6 , 2 - 3 7, 6 - 2 ) のキマ —ゼ酵素活性の 5 0 %阻害濃度 （ I C 5Q) を 示す。
I C50 (K )
化合物 2— 1 4. 7 X 1 0— 8 化合物 2— 1 9 5. 6 X 1 0 - 8 化合物 2 - 2 0 4. 4 X 1 0— 8 化合物 2— 2 1 2. 6 X 1 0— 8 化合物 2— 2 5 3. 1 X 1 0 - 8 ィ匕合物 2— 2 6 1. 2 X 1 0— 8 化合物 2— 3 7 6. 6 X 1 0 -8 化合物 6— 2 5. 7 X 1 0 "8 表 1 に示されるように、 本発明化合物は優れたキマ一ゼ阻 害効果を示した。 以上のこ とから、 本発明化合物は医薬と して有用であり、 特にキマ ーゼに起因する種々の疾患、 例えば、 心筋梗塞、 心 不全、 P T C A後の血管再狭窄、 高血圧症、 糖尿病合併症、 アレルギー性疾患、 喘息などの疾患に対して有効であるこ と が期待される。 産業上の利用可能性
本発明は、 キマ ーゼ阻害剤のような医薬と して有用な新規 チアゾ リ ジン誘導体を提供する ものである。

Claims

請求の範囲 下記一般式 [ I ] で表される化合物およびその
[ I ]
Figure imgf000142_0001
[式中、 R 1 は低級アルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルコ キ シ基、 低級アルコキ シ低級アルキル基、 フ ヱニル基、 フ ヱ ニル低級アルキル基、 フ ヱ ニル低級アルコキシ基、 フ ヱノ キ シ基、 フ ヱ ノ キシ低級アルキル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキル ア ミ ノ基または非芳香族複素環基を示す。
R 2 は水素原子または低級アルキル基を示し、 R 2 は A 1 と炭素原子または硫黄原子を介して結合し非芳香族複素環を 形成してもよい。
R 3 は水素原子、 低級アルキル基またはフヱニル基を示し、 R 3 は 1 と炭素原子を介して結合し非芳香族複素環を形成 してもよい。
R 4 は水素原子または低級アルキル基を示す。
R " は低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒ ドロ キ シ基、 低級アルコキ シ基、 フ ヱニル基、 フ ヱニル低級アル コキシ基、 フ ヱ ノ キシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 フ ヱニル低級アルコキシカルボニル基または 芳香族複素環基を示す
AA 11 はは低低級級アアルルキキ レレン基を示し、 該低級アルキレン基はヒ ドロキン基、 低級アルコキシ基、 フヱニル基、 フヱノキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 フヱニル低 級アルコキシカルボニル基または芳香族複素環基で置換され ていてもよい。
A 2 は低級アルキ レ ン基を示し、 該低級アルキレ ン基はフ ェニル基で置換されていてもよい。
上記で規定した各非芳香族複素環基は低級アルキル基、 フ ェニル基、 フ ヱニル低級アルキル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキ ルァ ミ ノ基またはフ エニル低級アルキルァ ミ ノ基で置換され ていてもよい。
上記で規定した各フ ヱニル基、 フ ヱニル低級アルキル基、 フ エニル低級アルコキ シ基、 フ ヱ ノ キ シ基、 フ ヱ ノ キ シ低級 アルキル基およびフ ヱニル低級アルコキシカルボニル基のフ ェニル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 フヱニル基、 フ ヱ ノ キシ基、 カルボキシ ル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキ ルア ミ ノ基、 ニ ト ロ基またはシァノ基で置換されていてもよ い。
上記で規定した各低級アルキルア ミ ノ基の低級アルキル部 はフ ヱニル基、 ァ ミ ノ基または低級アルキルァ ミ ノ基で置換 されていてもよい。 ]
2 . 非芳香族複素環基がピロ リ ジン、 ピぺ リ ジン、 ホモピぺ リ ジン、 ォク タ ヒ ドロアゾシン、 ピロ リ ン、 ピペラ ジン、 イ ミ ダゾリ ジン、 イ ミ ダゾリ ン、 ビラ ゾリ ジン、 ビラ ゾリ ン、 ォキサゾリ ジンまたはチアゾリ ジンから選択され、 芳香族複素環基がピロール、 イ ン ドール、 イ ソ イ ン ドール、 ィ ミ ダゾ一ル、 ピラ ゾール、 ォキサゾ一ル、 イ ソォキサゾ一 ル、 ベンゾォキサゾール、 チアゾール、 イ ソチアゾール、 ベ ンゾチアゾール、 ピ リ ジン、 キノ リ ンまたはピラ ジンから選 択される請求項 1記載の化合物およびその塩類。
3 . 1 ) R 1 が低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低 級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 フ ヱニル 基、 フ ヱニル低級アルキル基、 フ ヱニル低級アルコキシ基、 フ ヱノ キシ基、 フ ヱ ノキシ低級アルキル基、 ア ミ ノ基、 低級 アルキルァ ミ ノ基、 ピぺリ ジンまたはピぺラ ジ ンから選択さ れ、 前記フ ヱニル基、 フ ヱニル低級アルキル基、 フヱニル低 級アルコキシ基、 フ ヱノ キシ基またはフ エ ノ キシ低級アルキ ル基のフ ニ二ル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基またはニ ト ロ基から選択される基で置換されてい てもよ く 、 前記低級アルキルア ミ ノ基の低級アルキル部が、 フエニル基またはァ ミ ノ基から選択される基で置換されてい てもよ く 、 前記ピぺ リ ジンまたは ピペラ ジンが、 低級アルキ ル基または低級アルキルア ミ ノ基から選択される基で置換さ れていてもよい基を示す ； および/または
2 ) が水素原子または低級アルキル基から選択される基 を示す ； および Zまたは
3 ) R 2 が A 1 と炭素原子または硫黄原子を介して結合し ピ 口 リ ジンまたはチアゾリ ジ ンから選択される環を形成する基 を示す ； および /または
4 ) R ° が水素原子またはフ ニル基から選択される基を示 し、 前記フ ユ二ル基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基またはニ ト ロ基から選択される基で置換されて いてもよい基を示す ； および Zまたは
5 ) R ° が A 1 と炭素原子を介して結合し ピロ リ ジン、 ピぺ リ ジン、 ホモ ピぺラ ジンまたはォク タ ヒ ドロアゾシン力、ら選
4 2 択される環を形成する基を示す ； および/または
6 ) R 4 が水素原子を示す ； および Zまたは
7 ) R u が低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級 アルコキシカルボニル基、 フ ヱニル低級アルコキシカルボ二 ル基、 ォキサゾール、 ベンゾォキサゾ一ル、 チアゾールまた はべンゾチアゾールから選択される基を示す ； および Zまた は
8 ) A 1 力 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 フヱニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 イ ン ドール またはィ ミ ダゾールから選択される基で置換されていてもよ い低級アルキ レ ン基を示す ； および/ま たは
9 ) A 2 がフ ヱニル基で置換されていてもよい低級アルキレ ンを示す ；
請求項 1記載の化合物およびその塩類。
4 . 1 ) R 1 が低級アルコキシ基、 低級アルコキシ 低級アルキル基、 フ ヱニル低級アルコキシ基、 フ ヱ ノ キシ低 級アルキル基、 低級アルキルア ミ ノ基またはピペ リ ジンから 選択され、 前記フ ヱニル低級アルコキシ基のフ ヱニル環は低 級アルコキシ基で置換されていてもよ く 、 前記低級アルキル ァ ミ ノ基の低級アルキル部は、 フ ヱニル基またはァ ミ ノ基か ら選択される基で置換されていてもよ く 、 前記ピペ リ ジンは 低級アルキルァ ミ ノ基で置換されていてもよい基を示す ； お よび または
2 ) が水素原子を示す ； および/ま たは
3 ) Ι Δ が A 1 と炭素原子を介して結合し ピロ リ ジ ンを形成 する基を示す ； および Ζま たは
4 ) R ° が水素原子またはフ エニル基から選択される基を示 す ； および または 5 ) R 3 が A 1 と炭素原子を介して結合 し ピペ リ ジンまたはホモ ピぺラ ジ ンから選択される環を形成 する基を示す ； および Zまたは
6 ) R 4 が水素原子を示す ； および Zまたは
7 ) R 5 が低級アルコキシカルボニル基またはフ ヱニル低級 アルコキシカルボニル基から選択される基を示す ； および Z または
8 ) A 1 がヒ ドロキシ基またはイ ン ドールで置換されていて もよい低級アルキ レ ン基を示す ； および Zまたは
9 ) A 2 がフ ヱニル基で置換されていてもよい低級アルキレ ン基を示す ；
請求項 1記載の化合物およびその塩類。
5 . 請求項 1、 2、 3または 4に規定したア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 非芳香族複素環基または芳香族複素 環基の窒素原子が保護基で保護されている化合物またはその
¾ra類 o
6 . 1 ) R 1 がメ チル基、 tert—ブ トキシ基、 メ ト キシメ チル基、 フヱニルメ チル基、 フ エニルェチル基、 フ エ ニルメ トキシ基、 （ 4 —ク ロ 口 フ エニル） メ トキシ基、 （ 4 一メ チルフエニル） メ トキシ基、 （ 4 —メ トキシフ エ二ル） メ トキシ基、 （ 4 —ニ ト ロ フ エニル） メ トキシ基、 フ ヱ ノ キ シ基、 フ ヱノ キシメ チル基、 ェチルメ チルァ ミ ノ基、 N —メ チルー N —フ ヱニルメ チルァ ミ ノ基、 N— ( 2 —ア ミ ノ エチ ル） 一 N —メ チルァ ミ ノ基、 4 — (メ チルァ ミ ノ） ピベ リ ジ ノ基または 4 —メチルビペラジノ基から選択される基を示す ； およびノまたは 2 ) R 2 が水素原子またはメ チル基を示す ； および Zまたは
3 ) R 2 が 1 と炭素原子または硫黄原子を介して結合し形 成した ピロ リ ジンまたはチアゾリ ジンから選択される環を形 成する基を示す ； および Zまたは
4 ) R 3 が水素原子、 フ ニ二ル基、 4 ー ク ロ ロ フ ヱニル基、 4 —メ チルフ ヱニル基、 4 —メ トキシフ ヱニル基または 4 一 二 ト ロ フ エニル基から選択される基を示す ； および Zまたは
5 ) R 3 が A 1 と炭素原子を介して結合し形成したピロ リ ジ ン、 ピぺ リ ジ ン、 ホモピぺラ ジンまたはォク タ ヒ ドロアゾシ ンから選択される環を形成する基を示す ； および Zまたは
6 ) R 4 が水素原子を示す ； および Zまたは
7 ) R 5 が ト リ フルォロメ チル基、 イ ソプロポキシカルボ二 ル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ォキサゾリ ル基、 ベン ゾォキサゾリ ル基、 チアゾリ ル基またはベンゾチァゾリ ル基 から選択される基を示す ； および または
8 ) A 1 がメ チ レ ン基、 メ チルメ チレン基、 ェチルメ チ レン 基、 イ ソプロ ピルメ チ レ ン基、 イ ソ ブチソレメ チ レ ン基、 sec —ブチルメ チ レ ン基、 tert—ブチルメ チ レ ン基、 フ エニルメ チ レ ン基、 フ エニルメ チルメ チ レ ン基、 （ 4 —フエ二ルブチ ル） メ チ レ ン基、 （ 4 — ヒ ドロキシフエニル） メ チルメ チレ ン基、 [ ( 3 —イ ン ドリ ル） メ チル] メ チ レ ン基、 [ ( 5 — イ ミ ダゾリ ル） メ チル] メ チ レ ン基、 （ヒ ドロキシメ チル） メ チ レ ン基、 （ t ert— ブ ト キ シメ チル） メ チ レ ン基ま たは (カルボキシルメチル） メ チレン基から選択される基を示す ； および Zまたは
9 ) A 2 がメ チ レン基またはフ エニルメ チルメ チ レン基から 選択される基を示す ；
請求項 1記載の化合物およびその塩類。
7 . 1 ) R 1 が tert—ブ トキシ基、 メ トキシメ チル 基、 フ ヱニルメ トキシ基、 （ 4 —メ トキシフ ヱニル） メ トキ シ基、 フエノ キシメ チル基、 ェチルメ チルァ ミ ノ基、 N —メ チル一 N — (フ エニルメ チル） ア ミ ノ基、 N— ( 2 —ェチル ァ ミ ノ） 一 N —メ チルァ ミ ノ基または （ 4 ーメ チルァ ミ ノ） ピペリ ジノ基から選択される基を示す ； および/または
2 ) R 2 が水素原子を示す ； および Zまたは
3 ) R 2 が A 1 と炭素原子を介して結合し形成したピロ リ ジ ンを形成する基を示す ； および/または
4 ) R 0 が水素原子またはフエ二ル基を示す ； および Zまた は
5 ) R 3 が A 1 と炭素原子を介して結合し形成した ピベ リ ジ ンまたはホモ ピぺラ ジンから選択される環を形成する基を示 す ； および Zまたは
6 ) R 4 が水素原子を示す ； および Zまたは
7 ) R 5 がイ ソプロポキシカルボニル基または （フ エニルメ トキシ） カルボニル基から選択される基を示す ； および Zま たは
8 ) A 1 がメ チ レ ン基、 メ チルメ チ レ ン基、 ェチルメ チレン 基、 イ ソプロ ピルメ チレン基、 イ ソプチルメ チ レ ン基、 sec —プチルメ チ レ ン基、 tert—プチルメ チ レ ン基、 [ ( 5 —ィ ミ ダゾリ ル） メ チル] メ チ レ ン基、 （ヒ ドロキシメ チル） メ チレ ン基または （t ert—ブ トキシメ チル） メ チ レ ン基から選 択される基を示す。 9 ) A 2 がフ ヱニルメ チルメ チ レ ン基を 示す ；
請求項 1記載の化合物およびその塩類。
8 請求項 1記載の化合物またはその塩類を有効成
4 6 分とする医薬組成物。
9 . 請求項 1記載の化合物またはその塩類を有効成 分とするキマ一ゼ阻害剤。
1 0 下記一般式 [ I I] で表される化合物およびその
Figure imgf000149_0001
[式中、 R 1 は低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコ キシ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 フ ヱニル基、 フヱ ニル低級アルキル基、 フヱニル低級アルコキシ基、 フ ヱノキ シ基、 フ ヱノ キシ低級アルキル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキル ア ミ ノ基または非芳香族複素環基を示す。
R 2 は水素原子または低級アルキル基を示し、 R 2 は A 1 と炭素原子または硫黄原子を介して結合し非芳香族複素環を 形成してもよい。
R 3 は水素原子、 低級アルキル基またはフヱニル基を示し、 R u は A 1 と炭素原子を介して結合し非芳香族複素環を形成 してもよい。
R 4 は水素原子または低級アルキル基を示す。
R 5 は低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒ ドロ キン基、 低級アルコキシ基、 フヱニル基、 フ ヱニル低級アル コキシ基、 フ エノ キシ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシ力 ルボニル基、 フ ヱニル低級アルコキシカルボニル基または芳 香族複素環基を示す。
A 1 は低級アルキ レ ン基を示し、 該低級アルキ レン基はヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 フヱニル基、 フヱノキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 フ ヱニル低 級アルコキシカルボニル基または芳香族複素環基で置換され ていてもよい。
A 2 は低級アルキ レ ン基を示し、 該低級アルキレ ン基はフ ェニル基で置換されていてもよい。
上記で規定した非芳香族複素環基は低級アルキル基、 フ ニル基、 フ ヱニル低級アルキル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキル ア ミ ノ基、 フ ヱニル低級アルキルア ミ ノ基または低級アルコ キシカルボニルア ミ ノ基で置換されていてもよい。
上記で規定した各フ ヱニル基、 フ ニニル低級アルキル基、 フ ヱニル低級アルコキ シ基、 フ ヱ ノ キ シ基、 フ ヱ ノ キ シ低級 アルキル基およびフ ヱニル低級アルコキシカルボニル基のフ ヱ二ル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 フ ヱニル基、 フ ヱノ キシ基、 カルボキシ ル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキ ルア ミ ノ基、 ニ ト ロ基ま たはシァノ基で置換されていてもよ い。
上記で規定した各低級アルキルア ミ ノ基の低級アルキル部 はフ ヱニル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基または低級 アルコキシカルボニルア ミ ノ基で置換されていてもよい。 ]
4 8
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