[go: up one dir, main page]

WO2000002558A1 - Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique - Google Patents

Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique Download PDF

Info

Publication number
WO2000002558A1
WO2000002558A1 PCT/FR1999/001611 FR9901611W WO0002558A1 WO 2000002558 A1 WO2000002558 A1 WO 2000002558A1 FR 9901611 W FR9901611 W FR 9901611W WO 0002558 A1 WO0002558 A1 WO 0002558A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solution
chosen
methyl
chlorophenyl
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1999/001611
Other languages
English (en)
Inventor
Grégoire Prevost
Marie-Odile Lonchampt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority to CA002337261A priority Critical patent/CA2337261A1/fr
Priority to EP99929396A priority patent/EP1094810A1/fr
Priority to JP2000558818A priority patent/JP2002520284A/ja
Priority to AU46224/99A priority patent/AU4622499A/en
Publication of WO2000002558A1 publication Critical patent/WO2000002558A1/fr
Priority to NO20010030A priority patent/NO20010030L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to the use of prenyltransferase inhibitors to prepare a medicament intended to treat pathologies which result from the membrane fixation of heterotimeric G protein.
  • diseases include in particular diseases linked to the following biological functions or disorders: smell, taste, perception of light, neurotransmission, neurodegeneration, functioning of the endocrine and exocrine glands, autocrine and paracrine regulation, blood pressure, embryogenesis, viral infection, functions immunology, diabetes and obesity.
  • the heterotrimeric G protein coupled to receptors with 7 trans-membrane domains is a mediator of extracellular information towards the interior of the cell.
  • Several intracellular effectors of protein G are identified such as adenylate cyclase, phospholipase C or even ion channels (cf. Gilman, A.G., Biosci. Rep. 15, 65-97 (1995)).
  • adenylate cyclase The activity of adenylate cyclase is modulated by the various G proteins (Gs, Gi, Gq, Go) which thus regulate the biosynthesis of cyclic AMP (cAMP). So we know that for
  • the protein G is transiently in a heterotrimeric form, form in which the monomer constituted by an ⁇ subunit is associated with the dimer constituted by the ⁇ and ⁇ subunits. It is also known that for protein G to be functional, it must be fixed by its ⁇ subunit to the membrane, this fixing being possible when the ⁇ subunit is prenylated. It is also known that for protein G to be functional, it must be fixed by its ⁇ subunit to the membrane, this fixing being possible when the ⁇ subunit is prenylated. It is
  • the ⁇ subunit may after dissociation modulate the adenylate cyclase and modulate cAMP production.
  • cAMP cyclopentasine sodium sulfate, cyclopentase, cyclopentase, cyclopentase, cyclopentase, cyclopentase, cyclopentase, cyclopentase, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma, hematoma,
  • Prenyltransferase inhibitors are already used in the field of cancer treatment (cf. Sebti et al., Pharmacol. Ther. 74, 103-114 (1997); Sepp-Lorenzino and coll., Cancer Re s. 55, 5302-5309 (1997)).
  • the usefulness of prenyltransferase inhibitors in this type of treatment would come from their action which would prevent prenylation at the level of the Ras substrate.
  • the prenylation of certain forms of Ras is not modified by prenylation inhibitors (Lerner et al., Oncogene, 15, 1283-1288, 1997).
  • inhibitors of prenyltransferases can also be used to modulate the action of the heterotrimeric G protein, and thus treat all kinds of diseases linked to it.
  • the invention therefore relates first of all to the use of prenyltransferase inhibitors for preparing a medicament intended for treating pathologies which result from the membrane fixation of the heterotrimeric G protein.
  • it relates to the use of said inhibitors for preparing medicaments intended for treating diseases linked to the following biological functions or disorders: smell, taste, perception of light, neurotransmission, neurodegeneration, functioning of the endocrine and exocrine glands, autocrine regulation and paracrine, blood pressure, embryogenesis, viral infection, immunological functions, diabetes and obesity.
  • the invention relates to the use of prenyltransferase inhibitors to prepare a medicament intended to treat cholera, Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), traveller's diarrhea and male familial precocious puberty.
  • AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome
  • prenyltransferase inhibitors which can be used for the invention, mention may in particular be made of those chosen from a group consisting of the following compounds: the compounds of general formula (GPI) defined below (in particular those described in patent application WO 97 / 21701, as the compound of formula (IV) defined below, and those described in patent application WO 97/16443, such as for example the compound of formula (VI) defined below), thiazole derivatives such as those described in patent application WO 98/00409 (for example the compound of formula (I) defined below), peptidomimetic derivatives of 4-aminobenzoic acid (for example the compounds of formulas (II) and (H) bis defined below) or else peptidomimetic analogs such as those described in patent application WO 96/21456 (for example the compound of formula (III) defined below), tricyclic amides such as those described in patent application WO 97/24378 (for example the compound of formula (V) defined below), polyacids such as
  • the prenyltransferase inhibitors can be chosen from the group consisting of compounds corresponding to the general formula (GPI):
  • Ri represents OH, SH, NH 2 or CH 2 OH;
  • R 2 represents a lower alkyl radical or COR 5 ;
  • R 3 and R 4 independently represent a halogen atom or an OH radical
  • R 5 represents a lower alkyl radical, a substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic arylalkyl or aryl radical or a saturated heterocyclic radical having 5 to 6 members, said links being chosen from CH 2 , O, NH and S; and
  • Y represents CO or CS or is absent; or one of the following formulas:
  • prenyltransferase inhibitors chosen from a group consisting of the following compounds: derivatives of general formula (GPI), thiazole derivatives such as those described in patent application WO 98/00409 (for example the compound of formula (I)), peptidomimetic derivatives of 4-aminobenzoic acid (for example the compounds of formulas (II) and ( ⁇ l) bis), peptidomimetic analogs such as those described in patent application WO 96/21456 (for example the compound of formula (III) defined below), 1 - [(2R) - amino-3-mercaptopropyl] - (2S) - (2-mercaptoethyl) -4- (1-naphthoyl) -piperazine-1, 2-cyclodisulfide (XII), or also pseudodipeptides based on an N-carbonylpyrazine structure such as those described in patent application WO 95/00497 (for example the compound of formula
  • R ! represents OH, SH, NH 2 or CH OH
  • R represents a lower alkyl radical or COR 5 ;
  • R 3 and R 4 independently represent a halogen atom or an OH radical
  • R 5 represents a lower alkyl radical, a substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic arylalkyl or aryl radical or a saturated heterocyclic radical having 5 to 6 members, said links being chosen from CH 2 , O, NH and S; and
  • Y represents CO or CS or is absent
  • the prenyltransferase inhibitors used for the invention will correspond to the general formula (GPI) and may in particular be chosen from the following compounds:
  • the prenyltransferase inhibitors will be one of the compounds of formula (I), (II), ( ⁇ l) bis, (III) or (XII):
  • a compound particularly preferred for use according to the invention is the compound of formula (XII):
  • the compounds of general formula (GPI) can be prepared according to the methods described in PCT patent application WO 97/21701 when Y represents CO or CS, or according to the methods described below when Y is absent.
  • 1 - [(2R) -amino- 3-mercaptopropyl] - (2S) - (2-mercaptoethyl) -4- (1-naphthoyl) -piperazine- 1, 2-cyclodisulfide (XII) can be prepared as described in Experimental part.
  • compositions comprising a compound of the invention can be in the form of solids, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
  • Suitable solid carriers can be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions comprising a compound of the invention can also be presented in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers can be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • a medicament according to the invention can be done by topical, oral, parenteral route, by injection (intramuscular, subcutaneous, intravenous, etc.), etc.
  • the route of administration will of course depend on the type of disease to be treated.
  • the administration dose envisaged for a medicament according to the invention is between 0.1 mg and 10 g depending on the type of pathology to be treated.
  • n, p, and q are all independently 0 or 1;
  • Tj, T, T 3 and T 4 each time they occur are chosen from the group consisting of CR 26 R 27 , S, O, C (O), S (O) 2 and NR 28 ;
  • X is NY, O or S, Y being chosen from the group consisting of H, CR 14 R 15 R 16 , S (O) R 17 , S (O) 2R 18 , C (O) R 19 , C (O) NR 20 R 2 ⁇ , C (S) NR 22 R 2 3, C (O) OR 24 , C (S) OR 25 , S (O) NR 29 R 3 0 and S (O) 2 NR 31 R 32 ;
  • Z is chosen from the group consisting of H, hydroxy, alkoxy, aryloxy, cyano, halo, CR .4R 15R 16, S (O) R 17) S (O) 2 R 1 8 , C (O) R 19 , C (O) NR 20 R 2 ⁇ , C (O) OR 24 , C (S) NR 2 2R23, S (O) NR 29 R 3 o, C (S) OR 2 s and S (O) 2 NR 31 R32 , it being understood that when the optional bond to Z is present then Z is an oxygen or sulfur atom;
  • Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R5, R ⁇ . R ⁇ , R12. R13. R14. Ri5, Rie. R 26 and R 27 , each time they occur, are each independently chosen from the group consisting of H, halo, hydroxy, thio and cyano, or an optionally substituted radical chosen from the group composed of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, aryl, arylalkyl, alkyloxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylamino, arylamino and alkyl carbonyl amino radicals;
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently chosen from the group consisting of H, halo, amino, cyano, hydroxycarbonyl, or an optionally substituted radical chosen from the group consisting of aryl, alkyl, alkyloxy, alkylthio, aryloxy, arylthio radicals , mono- or di-alkylamino, alkoxycarbonyl, alkyl-S (O) -alkyl, alkyl-S (O) 2 -alkyl, cyanoarylalkyl, and arylalkyl;
  • Rio is selected from the group consisting of H, amino, azido, hydroxy, halo, alkyl, substituted alkyl, cyano, hydroxycarbonyl, mono- or di-alkylaminoalkyl, mono- or di-alkylamino, alkyloxy, alkylcarbonylalkyl, alkyloxy-carbonylalkyl, carboxyalkyl , cycloalkyle, cycloalkylamino, cycloalkyloxy, imidazolyle, substituted imidazolyle, aminocarbonylalkyle, aryloxy, thio, alkylthio, arylthio, OS (O) 2 R ⁇ 8 , OC (O) Ri 9 , OC (O) NR 2 oR 2 ⁇ , OC (S ) NR 22 R23, OS (O) NR 29 R 3 o and OS (O) 2NR 31 R 3 2;
  • R 32 and R37, each time they are involved, are each independently chosen from the group consisting of H and an optionally substituted radical chosen from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and arylalkyl radicals;
  • R 20 and R 21 , or R 22 and R 23 , or R 29 and R 30 , or R 31 and R 32 together form a bivalent radical chosen from the group consisting of the radicals - (CH 2 ) r-NR 37 - ( CH 2 ) s -, - (CH 2 ) r - O- (CH 2 ) s - and - (CR 38 R 39 ) t -, in which r and s independently represent integers from 1 to 3 and t represents an integer from 2 to 6;
  • R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 38 and R 39 are each independently selected from the group consisting of H, amino, halo, cyano, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, alkyloxy, aryloxy, alkylthio , arylthio, mono- or di-alkylamino, arylamino, hydroxy and thio.
  • alkyl refers to linear or branched unsubstituted hydrocarbon chains having 1 to 20 carbon atoms, and preferably 1 to 7 carbon atoms.
  • substituted alkyl refers to an alkyl radical group substituted, for example, by one to four substituents, such as halo, hydroxy, alkoxy, oxo, alkanoyl, aryloxy, alkanoyloxy, amino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, disubstituted amines in which the 2 substituents of the amino function are chosen from alkyl, aryl or aralkyl; alkanoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, alkanoylamino, substituted arylamino, substituted aralkanoylamino substituted thiol, alkylthio, arylthio, aralkylthio, alkylthiono, arylthiono, aralkylthiono, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfonyl
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • aryl refers to monocyclic or bicyclic aromatic groups having from 3 to 12 carbon atoms and from 0 to 2 nitrogen atoms and from 0 to 1 sulfur atom in their cyclic part such as phenyl, naphthyl, biphenyl , imidazoyl, pyridyl and diphenyl, each of which may be substituted.
  • arylalkyl refers to an aryl group directly linked by an alkyl group, such as benzyl.
  • substituted aryl refers to an aryl group substituted by, for example, one to five substituents such as alkyl; substituted alkyl, halo, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, alkylamino, arylalkylamino, arylalkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, thiol, alkylthio, ureido, nitro, cyano, carboxy, carboxythoxy, carboxyalkyl, carboxyalkyl, carboxyalkyl, carboxyalkyl , alkylsulfonyl, sulfonamido, aryloxy and the like.
  • the substituent may itself be substituted by hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl, substituted aryl, substituted alkyl, or arylalkyl.
  • alkenyl refers to unsubstituted linear or branched hydrocarbon chains having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 15 carbon atoms, and more preferably 2 to 8 carbon atoms, having one to four double bonds.
  • substituted alkenyl refers to an alkenyl group substituted by, for example, one to four substituents, such as, halo, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, thiol, alkylthio, alkylthiono , alkylsulfonyl, sulfonamido, nitro, cyano, carboxy, carbamyl, substituted carbamyl, guanidino, indolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolidyl pyridyl, pyrimidyl and the like.
  • alkynyl refers to unsubstituted linear or branched hydrocarbon chains having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 15 carbon atoms, and more preferably 2 to 8 carbon atoms, having one to four triple bonds.
  • substituted alkynyl refers to an alkenyl group substituted by one to four substituents, for example, a substituent, such as, halo, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, thiol, alkylthio , alkylthiono, alkylsulfonyl, sulfonamido, nitro, cyano, carboxy, carbamyl, substituted carbamyl, guanidino and heterocyclo, for example imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolidyl, pyridyl, pyrimidyl and the like.
  • a substituent such as, halo, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamin
  • cycloalkyl refers to optionally substituted saturated hydrocarbon rings or saturated hydrocarbon ring systems, preferably comprising from 1 to 3 rings and from 3 to 7 carbon atoms per ring which can themselves be fused with a unsaturated C 3 -C 7 carbocyclic ring.
  • groups include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyle, cyclododecyl and adamantyl.
  • the substituents include, by way of example, one or more of an alkyl group as described above, or one or more of a group described above as a substituent of an alkyl group.
  • heterocycle refers to an optionally substituted, aromatic or non-aromatic and saturated or unsaturated cyclic group, which is, for example, a monocyclic system having 4 to 7 atoms, a a bicyclic system having 7 to 11 atoms, or a tricyclic system having 10 to 15 atoms, which has at least one heteroatom in a ring comprising at least one carbon atom.
  • Each cycle of the heterocyclic group comprising a heteroatom can comprise 1, 2 or 3 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, oxygen and sulfur atoms which can optionally be oxidized and the nitrogen atoms which can optionally be in the form of quaternary cations.
  • the heterocyclic group can be attached to any carbon atom or hetero atom.
  • Monocyclic heterocyclic groups include, for example, pyrrolidinyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazadylyl, thiazadyl) , thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, N-oxo-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiamorpholinyl,
  • Bicyclic heterocyclic groups include, for example, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, quinuclidinyl, quinolinyl, quinolinyl-N-oxide, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzolurinyl, benzofuryl, chromonininyl, quinolurinyl, quinofuryl , furopyridinyl (such as furo [2,3-c] pyridinyl, furo [3, lb] pyridinyl) or furo [2,3-b] pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydroquinazolinyl (such as 3,4-dihydro-4-oxo -quinazolinyle), benzisothiazolyl, benzisothi
  • the substituents for heterocyclic systems include, for example, one or more of an alkyl group as described above, or one or more of a group described above as a substituent of an alkyl group. Also included are smaller heterocycles, such as epoxides and aziridines.
  • heteroatom includes oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the solution is stirred at approximately -78 ° C for approximately 1 hour and, over the next 15 minutes, brought to a temperature of approximately -15 ° C.
  • the solution is cooled to approximately -78 ° C.
  • a solution of 1 -methylsulfonyl-3- (3-chlorophenyl) -5- (4-chlorobenzoyl) indole (95 mg, see preparation 7) in THF (2 ml) is added dropwise.
  • the mixture is gradually brought to room temperature and then stirred for about 2 hours.
  • the solution is cooled to about 0 ° C and methanol and water are added.
  • the mixture is stirred for approximately 2 hours.
  • the solution is concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the compound of Example 1 the ( ⁇ ) -3- (3-chlorophenyl) - 5 - [(4-chlorophenyl) hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] indole can be synthesized according to the procedure below.
  • a solution of 1-methylimidazole (53 mg) in anhydrous THF (3 ml) at approximately -78 ° C is added dropwise a solution of butyllithium in hexane (1.6 M, 430 ⁇ l). The mixture is stirred at about -78 ° C for about 15 minutes.
  • To the solution is added dropwise a solution of chlorotriethylsilane in THF (1.0 M; 660 ⁇ l).
  • the mixture is gradually brought to room temperature and then stirred at room temperature for one hour.
  • the mixture is cooled to approximately -78 ° C and a solution of butyllithium in hexane (1.6 M; 430 ⁇ l) is added dropwise.
  • the solution is stirred at approximately -78 ° C for approximately 1 hour and, over the next 15 minutes, brought to a temperature of approximately -15 ° C.
  • the solution is cooled to approximately -78 ° C.
  • a solution of 1 -methylsulfonyl-3- (3-chlorophenyl) -5- (4-chlorobenzoyl) indoline (95 mg, see preparation 6) in THF (2 ml) is added dropwise.
  • the mixture is brought back gradually at room temperature and then stirred for approximately 2 hours.
  • the solution is cooled to about 0 ° C and methanol and water are added.
  • the mixture is stirred for approximately 2 hours.
  • the solution is concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the residue is dissolved in dichloromethane (DCM) and washed once with water.
  • the organic phase is dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude product is purified by column chromatography on silica, eluting with a DCM / MeOH 95: 5 mixture to give the expected compound.
  • the enantiomers of the compound of Example 1 can be separated using techniques known to those skilled in the art, such as preparative HPLC on a chiral column.
  • the solution is stirred at approximately -78 ° C for approximately 1 hour and then brought to a temperature of approximately -15 ° C. It is stirred at approximately -15 ° C for approximately 15 minutes.
  • the solution is cooled to approximately -78 ° C.
  • a solution of 1-methylsulfonyl-3- (3-chlorophenyl) -5- (4-chlorobenzoyl) indoline (150 mg, see preparation 6) in THF (2 ml) is added drop by drop. The mixture is gradually brought to room temperature and then stirred for about 2 hours.
  • the solution is cooled to about -78 ° C.
  • Methanesulfonyl chloride (116 mg) is added dropwise. The solution is brought slowly to room temperature and stirred overnight.
  • Example 2 the compound of Example 2 can be prepared as follows.
  • the solution is brought to room temperature in one hour and stirred at room temperature for 3 hours.
  • To the solution are added 4 ml aqueous solution of IN HCl and 4 ml of THF.
  • the solution is stirred at 0 ° C for an hour and a half.
  • the organic solvent is removed by evaporation under reduced pressure.
  • the aqueous solution is brought to pH 8 by addition at 0 ° C of an aqueous solution of KOH 6N.
  • the aqueous solution is extracted twice with DCM.
  • the combined organic phases are washed once with brine, dried over MgSO 4 , filtered and reduced by evaporation under reduced pressure.
  • the enantiomers of the compound of Example 2 can be separated using techniques known to those skilled in the art, such as preparative HPLC on a chiral column.
  • the reaction mixture is brought to ambient temperature and stirred for approximately 5 hours.
  • the solution is diluted with 100 ml of DCM and washed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (2 times), an aqueous solution of HC1 IN (2 times) and brine (2 times), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the liquid obtained is purified by chromatography on a silica column, eluting with a 1: 1 EtOAc / hexane mixture.
  • the expected compound is obtained in the form of a colorless liquid (5.60 g, 89%).
  • R f 0.44 (silica, EtOAc / hexane 1: 1).
  • a suspension of LiAlUt (1.90 g, 51 mmol) in anhydrous ether (250 ml) is stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for about 1 hour.
  • the suspension is cooled to approximately -45 ° C.
  • a solution of 2- (3-chlorophenyl) -N-methoxy-N-methyl-acetamide (8.19 g; 38.3 mmol) is added dropwise. ) in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran (THF).
  • THF anhydrous tetrahydrofuran
  • step a) To a solution cooled by an ice bath of the product of step a) (9.73 g) in 200 ml of tetrahydrofuran (THF) is added in portions a mineral dispersion of lithium aluminum hydride (LAH) 50% ( 12.5 g) under a nitrogen atmosphere. The reaction medium is left at reflux overnight. After cooling in an ice bath, a saturated aqueous solution of Na 2 S0 4 is added dropwise to decompose the excess of LAH and the white molasses obtained is eliminated by filtration. The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure and dissolved in dichloromethane (55 ml), treated with tert-butyl dicarbonate (5.9 g), and stirred for about 1 hour.
  • dichloromethane 55 ml
  • tert-butyl dicarbonate 5.9 g
  • step b The product from step b (8.7 g) is dissolved in ethanol (35 ml) and treated with Pd (OH) 2 on charcoal (0.8 g) and acetic acid (3 ml) . The hydrogenation is then carried out under a pressure of 30 psi overnight. The reaction mixture is filtered and the solvent removed by evaporation to dryness under reduced pressure to give the expected product.
  • step g) The product of step g) (450 mg) is treated for about 30 minutes with 50% TFA in CH 2 C1 2 (10 ml) containing 1 ml of triethylsilane.
  • the volatile substances are removed by dry evaporation under reduced pressure.
  • the residue is triturated with ether, filtered, then dried to give 280 mg of 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S) - (2-mercaptoethyl) -4- (l- naphthoyl) -piperazine.
  • MS electrospray
  • the reaction medium is stirred for about 6 hours at room temperature.
  • the mixture is then filtered, the resin is washed with an aqueous methanol solution (methanol water 1: 3), and most of the organic solvent is removed by evaporation under reduced pressure to keep only a small volume.
  • the concentrate is subjected to preparative HPLC chromatography using 0.1% aqueous TFA and CH 3 CN as the mobile phase. The appropriate fractions are combined and most of the solvents are removed by evaporation under reduced pressure to keep only a small volume.
  • the concentrate is then lyophilized to give the expected product.
  • reaction medium comprises a mixture of cyclized disulfide and the dimer of the latter in a proportion of approximately 4 to 1.
  • MCF-7 human pleural cells, breast cancer
  • Mia-PaCa2 pancreatic cancer
  • MCF-7 cells (2.10) seeded on a 24-well plate are cultured for 5 days in the modified Eagle medium from Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) supplemented with 10% inactivated fetal calf serum by heating (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50,000 units / 1 of penicillin and 50 mg / 1 of streptomycin (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), and 2 mM of glutamine (Gibco-Brl, Cergy -Pontoise, France).
  • the culture medium is replaced after two washes with a serum-free medium, whether or not supplemented with the agents specified for a time indicated in the various figures.
  • Agents activating the production of cAMP are then added at 37 ° C.
  • the reaction is stopped after 30 minutes by removing the medium and rapidly adding 200 ⁇ l of 0.1N HCl solution. These extracts are frozen at -80 ° C until they are used.
  • the concentration of cAMP is measured using a commercial measurement kit (reference NEK033 from NEN, Les Ulis, France) by following the manufacturer's instructions. Radioactivity is determined by a Gamma counter (Gamma Master-1277, LKB, Turku, Finland).
  • the cells were treated on day 1 for 96 hours with increasing concentrations up to 50 ⁇ M of each of the compounds to be tested. At the end of this period, the quantification of cell proliferation is evaluated by colorimetric test based on the cleavage of the tetrazolium salt WST1 by mitochondrial dehydrogenases in viable cells leading to the formation of formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France ). These tests are carried out in duplicate with 8 determinations per concentration tested. For each compound to be tested, the values included in the linear part of the sigmoid were used for a linear regression analysis and used to estimate the inhibitory concentration IC 50 .
  • the Mia-PaCa2 cells (400,000) are seeded in Petri dishes (diameter 10 cm) in the modified Eagle medium from Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France ) supplemented with 10% fetal calf serum inactivated by heating (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50,000 units / 1 of penicillin and 50 mg / 1 of streptomycin (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), and 2 mM glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France).
  • the compounds are added on day 1 at a concentration of 30 ⁇ M.
  • the cells are harvested by scraping on day 3 after two washes with phosphate buffer (PBS, Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) at 4 ° C.
  • the cells are pelleted by centrifugation at low speed (800 g, 5 minutes) .
  • the cells are resuspended in buffer A containing Hepes 50 mM pH 7.5, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, Protease inhibitors (Cocktail tablets, n ° 1836-170, Boehringer Mannheim, Meylan, France).
  • the cells are lysed by three cycles of freezing in liquid nitrogen - thawing at 4 ° C.
  • the lysate is centrifuged a first time at low speed (1200 g, 5 minutes, 4 ° C) to remove the non-lysed cells.
  • the supernatant is centrifuged at high speed (200,000 g, 50 minutes, 4 ° C) to separate the cytosolic fraction and the membrane fraction (pellet).
  • the latter is resuspended in buffer A.
  • the protein concentration in each fraction is determined by Bradford colorimetric assay (Bio-Rad protein assay, Ivry, France).
  • the proteins (20 ⁇ g) are separated by electrophoresis in denaturing polyacrylamide gel (16% gel-tricine, Novex, Prolabo, Fontenay sous Bois) according to the manufacturer's recommendations.
  • the proteins thus separated are transferred onto a nitrocellulose membrane (C-hybond, RPN 2020C, Amersham, Les Ulis, France) in semi-dry transfer.
  • the ⁇ protein is detected by the antibody T20, sc378, Santa-Cruz, TEBU, Le Perray en Yvelines, France), itself recognized by the second antibody coupled to the peroxidase enzyme.
  • Chemiluminescence is obtained with the ECL-Plus system (RPN2132, Amersham, Les Ulis, France). The signal is revealed on Kodak BioMax-light autoradiographic films, Z37358, Sigma, St Quentin, France). The amount of chemiluminescence is proportional to the amount of protein present.
  • vaso-intestinal peptide (VIP) and mevastatin were acquired from Bachem (Voisins le Bretonneux, France) and TEBU (Le Perray en Yvelines, France) respectively.
  • the compounds of formulas (I), (II) and (III) were supplied by Biomeasure Inc. (Milford, MA, USA). All these compounds were used following the recommendations of their manufacturers.
  • VIP has been presented as an extracellular ligand for a G protein-coupled receptor that stimulates cAMP synthesis in human breast cancer cells.
  • Figure 1 shows that VIP treatment of human breast cancer cells MCF-7 increases the intracellular amount of cAMP in a concentration-dependent manner.
  • the VIP concentration of 10 nM which provides a quasi-optimal cAMP production will be used for the following tests. This concentration is in agreement with the data already published concerning the human breast cancer cell line T47D.
  • the compound of formula (I) is known to be a powerful specific famesyltransferase inhibitor, capable of inhibiting farnesylation of ras at concentrations of the order of nanomoles.
  • FIG. 2 shows that a 24-hour pre-treatment of MCF-7 cells from in vitro cultures with the compound of formula (I) inhibited, in a concentration-dependent manner, the accumulation of cAMP stimulated by the VIP. Almost complete inhibition was obtained at a concentration of 30 ⁇ M of the compound of formula (I).
  • FIG. 3 shows that a treatment of 1 hour with the compound of formula (I) is not sufficient to modify the response to VIP. Despite a weak but reproducible effect after an 8 hour treatment, it is only a 24 hour treatment which gives a clear inhibition of VIP stimulation. The kinetics of action observed are in agreement with that which was expected for a prenyltransferase inhibitor allowing the appearance of non-prenylated forms of protein G subunits.
  • the inhibition of stimulation by VIP is not restricted to compounds of structure analogous to that of the compound of formula (I) but can be extended to other inhibitors of prenyltransferases, as shown by the results obtained in particular for compound of formula (H) which is also a powerful farnesyltransferase inhibitor, capable of inhibiting the farnesylation of H-ras of human tumors at concentrations of the order of nanomoles (Table I).
  • FIG. 4 shows that the pretreatment of the cells for 24 hours with the compound of formula (I) does not modify the production of cAMP induced by the direct activator of adenylate cyclase, forskolin. This shows that adenylate cyclase itself is not modified by treatment with the compound of formula (I).
  • FIG. 5 shows that the pretreatment of the cells for 24 hours with the compound of formula (I) decreases the production of cAMP induced by the direct activator of the ⁇ subunit, the cholera toxin.
  • the latter can only be fixed on the heterotrimeric complex (Warner et al., Cell Signal, 8, 43-53 (1996)). This therefore suggests that the pretreatment with the compound of formula (I) prevents the formation of the heterotrimeric complex.
  • FIG. 6 shows the results of a western blot performed on untreated cells, cells treated for 48 hours with mevastatin (an inhibitor of mevalonate synthesis), with a geranyl-geranyl transferase inhibitor, the compound of formula (III), or by a pure faraesyltransferase inhibitor, the compound of formula (I).
  • the proteins of the cytosolic and membrane fractions of the control or treated cells are separated by denaturing electrophoresis in polyacrylamide gel before being transferred to a semi-solid membrane allowing identification with an antibody (western-blot) directed against all forms of ⁇ proteins.
  • the amount of ⁇ complex detected on the cell membrane of untreated cells decreases sharply in cells treated for 48 hours with mevastatin, by a geranyl-geranyl transferase inhibitor (compound of formula (IH)) or by a pure farnesyl transferase inhibitor (compound of formula (I)).
  • a geranyl-geranyl transferase inhibitor compound of formula (IH)
  • a pure farnesyl transferase inhibitor compound of formula (I)
  • table II shows the in vitro values of the proliferative inhibition activities of the compounds of formulas (I) and (II) with respect to human tumor cells MCF-7 not carrying a Ras oncogene which has undergone a mutation. .
  • the cells are incubated for 24 hours in the presence of the compounds tested at the doses indicated and then stimulated with 10 8 M of VIP.
  • the quantification of cyclic AMP is made by radioimmunoassay.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs de prényltransférases pour préparer un médicament destiné à traiter les pathologies qui résultent de la prénylation de la sous-unité η de la protéine G. Ces maladies comprennent en particulier des maladies liées aux fonctions biologiques ou désordres suivants: odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogénèse, infection virale, fonctions immunologiques, diabète et obésité.

Description

UTILISAΗON D'INHIBITEURS DE PRENYLTRANSFERASES POUR PREPARER UN MEDICAMENT DESTINE A TRAITER LES PATHOLOGIES QUI RESULTENT DE LA FIXATION MEMBRANAIRE DE LA PROTEINE G HETEROTRIMERIQUE
La présente invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs de prényltransférases pour préparer un médicament destiné à traiter les pathologies qui résultent de la fixation membranaire de la protéine G hétérotrimérique. Ces maladies comprennent en particulier des maladies liées aux fonctions biologiques ou désordres suivants : odorat, goût, 5 perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogenèse, infection virale, fonctions immunologiques, diabète et obésité.
La protéine G hétérotrimérique couplée aux récepteurs à 7 domaines trans-membranaires est un médiateur de l'information extracellulaire vers l'intérieur de la cellule. Plusieurs 10 effecteurs intracellulaires de la protéine G sont identifiés comme l'adénylate cyclase, la phospholipase C ou encore des canaux ioniques (cf. Gilman, A.G., Biosci. Rep. 15, 65-97 (1995)).
L'activité de l'adénylate cyclase est modulée par les différentes protéines G (Gs, Gi, Gq, Go) qui régulent ainsi la biosynthèse de l'AMP cyclique (AMPc). Ainsi, on sait que pour
15 moduler l'adénylate cyclase, il est nécessaire que la protéine G soit transitoirement dans une forme hétérotrimérique, forme dans laquelle le monomère constitué par une sous-unité α est associé au dimère constitué par les sous-unités β et γ. On sait encore que pour que la protéine G soit fonctionnelle, il faut qu'elle soit fixée par sa sous-unité γ à la membrane, cette fixation étant possible lorsque la sous-unité γ est prénylée. C'est
20 uniquement dans cette situation que le ligand, à l'extérieur de la cellule, peut, via les récepteurs à sept domaines transmembranaires, activer la sous-unité α de la protéine G. La sous-unité α pourra après dissociation moduler l'adénylate cyclase et moduler la production d'AMPc.
Les effets néfastes d'un taux anormal d'AMPc sont également connus et ont notamment 25 lieu au niveau des fonctions biologiques suivantes : odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogenèse, prolifération cellulaire bénigne, oncogenèse, infection virale, fonctions immunologiques, diabète et obésité.
30 Les inhibiteurs de prényltransférases sont déjà utilisés dans le domaine du traitement du cancer (cf. Sebti et coll., Pharmacol. Ther. 74, 103-114 (1997) ; Sepp-Lorenzino et coll., Cancer Re s. 55, 5302-5309 (1997)). L'utilité des inhibiteurs de prényltransférases dans ce type de traitement proviendrait de leur action qui empêcherait la prenylation au niveau du substrat Ras. Cependant, la prenylation de certaines formes de Ras n'est pas modifiée par les inhibiteurs de prenylation (Lerner et coll., Oncogene, 15, 1283-1288, 1997).
La demanderesse a maintenant découvert que les inhibiteurs de prényltransférases peuvent être également utilisés pour moduler l'action de la protéine G hétérotrimérique, et ainsi traiter toutes sortes de maladies liées à celle-ci.
L'invention concerne donc tout d'abord l'utilisation d'inhibiteurs de prényltransférases pour préparer un médicament destiné à traiter les pathologies qui résultent de la fixation membranaire de la protéine G hétérotrimérique. En particulier, elle concerne l'utilisation desdits inhibiteurs pour préparer des médicaments destinés à traiter des maladies liées aux fonctions biologiques ou désordres suivants : odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogenèse, infection virale, fonctions immunologiques, diabète et obésité.
De façon plus particulière, l'invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs de prényltransférases pour préparer un médicament destiné à traiter le choléra, le Syndrome Immuno-Déficitaire Acquis (SIDA), la diarrhée du voyageur et la puberté précoce familiale masculine.
Parmi les inhibiteurs de prényltransférases utilisables pour l'invention, on pourra citer notamment ceux choisis parmi un groupe constitué des composés suivants : les composés de formule générale (GPI) définie ci-après (en particulier ceux décrits dans la demande de brevet WO 97/21701, comme le composé de formule (IV) définie ci-après, et ceux décrits dans la demande de brevet WO 97/16443, comme par exemple le composé de formule (VI) définie ci-après), des dérivés de thiazoles tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 98/00409 (par exemple le composé de formule (I) définie ci-après), des dérivés peptidomimétiques de l'acide 4-aminobenzoïque (par exemple les composés de formules (II) et (H)bis définies ci-après) ou encore des analogues peptidomimétiques tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 96/21456 (par exemple le composé de formule (III) définie ci-après), des amides tricycliques tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 97/24378 (par exemple le composé de formule (V) définie ci-après), des polyacides tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 97/17321 (par exemple le composé de formule (VII) définie ci-après), des dérivés peptidomimétiques de pipéridines tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 97/18813 (par exemple le composé de formule (VIII) définie ci-après), des dérivés peptidomimétiques de benzodiazépines tels que ceux décrits dans le brevet US 5,532,359 (par exemple les composés de formules (IX) et (lX)bis définies ci-après), des dérivés tripeptidiques d'acides phosphoniques ou phosphiniques tels ceux décrits dans les brevets US 5,523,430 et 5,510,510 (par exemple les composés de formules (X) et (X)bis définies ci-après), des pseudodipeptides basés sur une structure N-carbonylpyrazine tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 95/00497 (par exemple le composé de formule (XI) définie ci-après), et des analogues tétrapeptidiques du type Cys-Al-A2-A3 où Cys est une Cystéine, Al et A2 sont des acides aminés aliphatiques et A3 un acide aminé quelconque (de tels analogues étant décrits par exemple dans le brevet US 5,627,202).
De préférence, les inhibiteurs de prényltransférases pourront être choisis dans le groupe constitué des composés correspondant à la formule générale (GPI) :
Figure imgf000005_0001
(GPI)
dans laquelle :
Ri représente OH, SH, NH2 ou CH2OH ;
R2 représente un radical alkyle inférieur ou COR5 ;
R3 et R4 représentent indépendamment un atome halogène ou un radical OH ;
R5 représente un radical alkyle inférieur, un radical arylalkyle ou aryle carbocyclique ou hétérocyclique substitué ou non substitué ou un radical hétérocyclique saturé comptant de 5 à 6 chaînons, lesdits chaînons étant choisis parmi CH2, O, NH et S ; et
Y représente CO ou CS ou est absent ; ou à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000006_0001
(I)
Figure imgf000006_0002
(ll)bis : R H
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0001
(V)
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
(IX) : R = CH2SCH3 (IX)bis : R = iPr
Figure imgf000009_0001
(X) : X = CH2 (X)bis : X = O
Figure imgf000009_0002
(XII)
On pourra plus particulièrement sélectionner les inhibiteurs de prényltransférases choisis parmi un groupe constitué des composés suivants : les dérivés de formule générale (GPI), des dérivés de thiazoles tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 98/00409 (par exemple le composé de formule (I)), des dérivés peptidomimétiques de l'acide 4-aminobenzoïque (par exemple les composés de formules (II) et (ïl)bis ), des analogues peptidomimétiques tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 96/21456 (par exemple le composé de formule (III) définie ci-après), le 1-[(2R)- amino-3-mercaptopropyl]-(2S)-(2-mercaptoéthyl)-4-(l-naphtoyl)-pipérazine- 1,2-cyclodisulfure (XII), ou encore des pseudodipeptides basés sur une structure N-carbonylpyrazine tels ceux décrits dans la demande de brevet WO 95/00497 (par exemple le composé de formule (XI) définie). Plus préférentiellement, les inhibiteurs de prényltransférases pourront être choisis dans le groupe constitué des composés correspondant à la formule générale (GPI) représentée ci-dessous :
Figure imgf000010_0001
(GPI)
dans laquelle :
R! représente OH, SH, NH2 ou CH OH ;
R représente un radical alkyle inférieur ou COR5 ;
R3 et R4 représentent indépendamment un atome halogène ou un radical OH ;
R5 représente un radical alkyle inférieur, un radical arylalkyle ou aryle carbocyclique ou hétérocyclique substitué ou non substitué ou un radical hétérocyclique saturé comptant de 5 à 6 chaînons, lesdits chaînons étant choisis parmi CH2, O, NH et S ; et
Y représente CO ou CS ou est absent ;
et des composés répondant à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000010_0002
(I)
Figure imgf000011_0001
(XII) Selon une variante préférée de l'invention, les inhibiteurs de prényltransférases utilisés pour l'invention répondront à la formule générale (GPI) et pourront en particulier être choisis parmi les composés suivants :
- 1 -acétyl-3-(3-chlorophényl)-5- [(4-chlorophényl)hydroxy-( 1 -mé thy 1- 1 H- imidazolyl)méthyl]indole (GPIi) ;
- l-(4-mo holinecarbamoyl)-3-(3-chlorophényl)-5-[(4-chlorophényl)hydroxy- (l-méthyl-lH-imidazolyl)méthyl]indole (GPI2) ;
- 4-(3-chlorophényl)-6-[(4-chlorophényl)hydroxy]-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthyl- 2(lH)-quinolinone (GPI3) ;
- 4-(3-cr-lorophényl)-6-[(4-chlorophényl)hydroxy]-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthyl- 2(lH)-quinolinone (GPI4).
Selon une autre variante préférée de l'invention, les inhibiteurs de prényltransférases seront l'un des composés de formule (I), (II), (ïl)bis, (III) ou (XII) :
Figure imgf000012_0001
(I)
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
(XII)
Parmi les composés précédemment cités, on préférera utiliser comme inhibiteur de prényltransférases l'un des inhibiteurs de famesyltransferases de formule (I), (II) ou (ll)bis, ou (XII) :
Figure imgf000013_0002
(I)
Figure imgf000014_0001
(ll)bis : R = H
Figure imgf000014_0002
Un composé particulièrement préféré pour une utilisation selon l'invention est le composé de formule (XII) :
Figure imgf000014_0003
(XII)
Les composés de formule générale (GPI) peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans la demande de brevet PCT WO 97/21701 lorsque Y représente CO ou CS, ou selon les méthodes décrites ci-après lorsque Y est absent. Le l-[(2R)-amino- 3-mercaptopropyl]-(2S)-(2-mercaptoéthyl)-4-( 1 -naphtoyl)-pipérazine- 1 ,2-cyclodisulfide (XII) peut être préparé comme décrit dans la partie expérimentale.
Les composés de formule générale (GPI) sont décrits dans la demande de brevet US 09/098141 en date du 16 juin 1998 ainsi que dans une continuation-in-part ultérieure de cette demande déposée tout récemment, ladite demande ayant fait l'objet d'une demande de brevet international No. PCT/US99/13303 non encore publiée à la date de cette demande. Une partie du contenu de cette demande PCT est reprise dans la partie expérimentale. Les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de l'invention peuvent être sous forme de solides, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycerol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection (intramusculaire, sous-cutanée, intraveineuse, etc.), etc. La voie d'administration dépendra bien entendu du type de maladie à traiter.
La dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de pathologie à traiter.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
PARTIE EXPERIMENTALE
Préparation de certains composés utilisés dans l'invention Préparation A :
Composés de formule générale (GPI) dans lesquels Y n 'existe pas :
Lesdits composés sont préparés selon les méthodes décrites dans la demande de brevet international No. PCT/US99/13303, sous priorité d'une demande de brevet US 09/098141 en date du 16 juin 1998. Une partie des protocoles de préparation des produits de cette demande PCT est reprise ci-après. L'invention (objet de la demande PCT/US99/13303) concerne le composé de formule générale (A)
Figure imgf000016_0001
(A)
ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé,
ladite formule générale (A) étant telle que :
représente une liaison optionnelle, étant entendu que seulement l'une des liaisons optionnelles est présente dans un composé de formule générale (A) ;
m, n, p, et q sont tous indépendamment 0 ou 1 ;
Tj, T , T3 et T4 à chaque fois qu'ils interviennent sont choisis parmi le groupe composé de CR26R27, S, O, C(O), S(O)2 et NR28 ;
X est N-Y, O ou S, Y étant choisi parmi le groupe composé de H, CR14R15R16, S(O)R17, S(O)2R18, C(O)R19, C(O)NR20R2ι, C(S)NR22R23, C(O)OR24, C(S)OR25, S(O)NR29R30 et S(O)2NR31R32 ;
Z est choisi parmi le groupe composé de H, hydroxy, alkoxy, aryloxy, cyano, halo, CR .4R 15R 16, S(O)R17 ) S(O)2R 1 8, C(O)R19, C(O)NR20R2ι , C(O)OR24, C(S)NR22R23, S(O)NR29R3o, C(S)OR2s et S(O)2NR31R32, étant entendu que lorsque la liaison optionnelle vers Z est présente alors Z est un atome d'oxygène ou de soufre ;
Ri, R2, R3, R4, R5, Rό. Rπ, R12. R13. R14. Ri5, Rie. R26 et R27, à chaque fois qu'ils interviennent, sont chacun indépendamment choisis parmi le groupe composé de H, halo, hydroxy, thio et cyano, ou un radical éventuellement substitué choisi parmi le groupe composé des radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle, aryle, arylalkyle, alkyloxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylamino, arylamino et alkyle carbonyle amino ;
ou Ri et R2 lorsqu'ils sont dans des positions adjacentes, ou R4 et R5, ou Rπ et R12 lorsqu'ils sont dans des positions adjacentes, forment ensemble un radical bivalent choisi parmi le groupe composé de -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH=CH-, -O-CH2- CH2-, -O-CH2-CH2-CH2- et -CR33=CR34-CR35=CR36- ;
R7, R8 et R9 sont chacun indépendamment choisis parmi le groupe composé de H, halo, amino, cyano, hydroxycarbonyle, ou un radical éventuellement substitué choisi parmi le groupe composé des radicaux aryle, alkyle, alkyloxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, mono- ou di-alkylamino, alkoxycarbonyle, alkyl-S(O)-alkyle, alkyl-S(O)2-alkyle, cyanoarylalkyle, et arylalkyle ;
Rio est choisi parmi le groupe composé de H, amino, azido, hydroxy, halo, alkyle, alkyle substitué, cyano, hydroxycarbonyle, mono- or di-alkylaminoalkyle, mono- or di-alkylamino, alkyloxy, alkylcarbonylalkyle, alkyloxy-carbonylalkyle, carboxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylamino, cycloalkyloxy, imidazolyle, imidazolyle substitué, aminocarbonylalkyle, aryloxy, thio, alkylthio, arylthio, OS(O)2Rι8, OC(O)Ri9, OC(O)NR2oR2ι, OC(S)NR22R23, OS(O)NR29R3o and OS(O)2NR31R32 ;
Rπ, Ris, R19, R20, R21 , R22. R23. R24» R25, R28> R29, R30> R31. R32 and R37, à chaque fois qu'ils interviennent, sont chacun indépendamment choisis parmi le groupe composé de H et d'un radical éventuellement substitué choisi parmi le groupe composé des radicaux alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle et arylalkyle ;
ou R20 et R21, ou R22 et R23, ou R29 et R30, ou R31 et R32 forment ensemble un radical bivalent choisi parmi le groupe composé des radicaux -(CH2)r-NR37-(CH2)s-, -(CH2)r- O-(CH2)s- et -(CR38R39)t-, dans lesquels r et s représentent indépendamment des entiers de 1 à 3 et t représente un entier de 2 à 6 ;
et R33, R34, R35, R36, R38 et R39 sont chacun indépendamment choisis parmi le groupe composé de H, amino, halo, cyano, alkyle, alkyle substitué, aryle, aryle substitué, alkyloxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, mono- or di-alkylamino, arylamino, hydroxy et thio.
Les définitions suivantes sont utilisées pour la formule (A) ci-dessus.
- Dans la partie du composé de formule (A) dans laquelle deux liaisons optionnelles sont indiquées, une seule de ces liaisons optionnelles peut être présente à la fois dans un composé. Lorsque la liaison optionnelle directement attachée à la variable Z est présente, alors Z est un atome d'oxygène ou de soufre.
- Le terme "alkyle" fait référence à des chaînes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées non substituées et comptant de 1 à 20 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 7 atomes de carbone.
- Le terme "alkyle substitué" fait référence à un radical alkyle groupe substitué, par exemple, par un à quatre substituants, comme halo, hydroxy, alkoxy, oxo, alkanoyl, aryloxy, alkanoyloxy, amino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminés disubstituées dans lesquelles les 2 substituants de la fonction amino sont choisis parmi alkyle, aryle ou aralkyle ; alkanoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, alkanoylamino substitué, arylamino substitué, aralkanoylamino substitué, thiol, alkylthio, arylthio, aralkylthio, alkylthiono, arylthiono, aralkylthiono, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, sulfonamido, e.g. SO2NH2, sulfonamido substitué, nitro, cyano, carboxy, carbamyl, par exemple CONH2, carbamyl substitué par exemple CONH alkyle, CONH aryle, CONH aralkyle ou dans les cas dans lesquels il y a deux substituants sur l'azote ceux-ci sont choisis parmi alkyle, aryle et aralkyle ; alkoxycarbonyle, aryle, aryle substitué, guanidino et hétérocycles, comme indolyle, imidazolyle, furyle, thiényle, thiazolyle, pyrrolidyle, pyridyle, pyrimidyle et analogues. Lorsqu'il est indiqué que le substituant est lui-même substitué, ce sera par un radical alkyle, alkoxy, aryle or aralkyle.
- Le terme "halogène" ou "halo" fait référence au fluor, au chlore, au brome et à l'iode.
- Le terme "aryle" fait référence à des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques ayant de 3 à 12 atomes de carbone et de 0 à 2 atomes d'azote et de 0 à 1 atome de soufre dans leur partie cyclique comme phényle, naphthyle, biphényle, imidazoyle, pyridyle et diphényle, chacun pouvant être substitué.
- Le terme "arylalkyle" fait référence à un groupe aryle directement lié par un groupe alkyle, tel que benzyle.
- Le terme "aryle substitué" fait référence à un groupe aryle substitué par, par exemple, un à cinq substituants tels que alkyle ; alkyle substitué, halo, trifluorométhoxy, trifluorométhyle, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, alkylamino, arylalkylamino, arylalkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, thiol, alkylthio, uréido, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyle, carbamyle, alkoxycarbonyle, alkylthiono, arylthiono, alkylsulfonyle, sulfonamido, aryloxy et analogues. Le substituant peut être lui-même substitué par hydroxy, alkyle, alkoxy, aryle, aryle substitué, alkyle substitué, ou arylalkyle. - Le terme "alkényle" fait référence à des chaînes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées non substituées et comptant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 15 atomes de carbone, et plus préférentiellement de 2 à 8 atomes de carbone, ayant de une à quatre doubles liaisons.
- Le terme "alkényle substitué" fait référence à un groupe alkényle substitué par, par exemple, un à quatre substituants, tels que, halo, hydroxy, alkoxy, alkanoyle, alkanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, thiol, alkylthio, alkylthiono, alkylsulfonyle, sulfonamido, nitro, cyano, carboxy, carbamyle, carbamyle substitué, guanidino, indolyle, imidazolyle, furyle, thiényle, thiazolyle, pyrrolidyle pyridyle, pyrimidyle et analogues.
- Le terme "alkynyle" fait référence à des chaînes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées non substituées et comptant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 15 atomes de carbone, et plus préférentiellement de 2 à 8 atomes de carbone, ayant de une à quatre triples liaisons.
- Le terme "alkynyle substitué" fait référence à un groupe alkényle substitué par un à quatre substituants, par exemple, un substituant, tel que, halo, hydroxy, alkoxy, alkanoyle, alkanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, thiol, alkylthio, alkylthiono, alkylsulfonyle, sulfonamido, nitro, cyano, carboxy, carbamyle, carbamyle substitué, guanidino et hétérocyclo, par exemple imidazolyle, furyle, thiényle, thiazolyle, pyrrolidyle, pyridyle, pyrimidyle et analogues.
- Le terme "cycloalkyle" fait référence à des cycles hydrocarbonés saturés éventuellement substitués ou des systèmes de cycles hydrocarbonés saturés, comprenant de préférence de 1 à 3 cycles et de 3 à 7 atomes de carbone par cycle qui peuvent eux-mêmes être fusionnés avec un cycle carbocyclique insaturé en C3-C7. De tels groupes incluent à titre d'exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclodecyle, cyclododecyle et adamantyle. Les substituants incluent à titre d'exemple un ou plus d'un groupe alkyle tel que décrit plus haut, ou un ou plus d'un groupe décrit plus haut en tant que substituant d'un groupe alkyle.
- Les termes "hétérocycle", "hétérocyclique" et "hétérocyclo" font référence à un groupe cyclique éventuellement substitué, aromatique ou non-aromatique et saturé ou insaturé, lequel est, par exemple, un système monocyclique comptant de 4 à 7 atomes, un système bicyclique comptant de 7 à 11 atomes, ou un système tricyclique comptant de 10 à 15 atomes, lequel compte au moins un hétéroatome dans un cycle comprenant au moins un atome de carbone. Chaque cycle du groupe hétérocyclique comprenant un hétéroatome peut comprendre 1, 2 ou 3 héteroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, les atomes d'oxygène et de soufre pouvant éventuellement être oxydés et les atomes d'azote pouvant éventuellement être sous forme de cations quaternaires. Le groupe hétérocyclique peut être attaché à n'importe quel atome de carbone ou hétéroatome.
- Des groupes hétérocycliques monocycliques incluent à titre d'exemple pyrrolidinyle, pyrrolyle, indolyle, pyrazolyle, oxétanyle, pyrazolinyle, imidazolyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, oxazolyle, oxazolidinyle, isoxazolinyle, isoxazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiazolidinyle, isothiazolyle, isothiazolidinyle, furyle, tétrahydrofuryle, thiényle, oxadiazolyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 2-oxazépinyle, azépinyle, 4-pipéridonyle, pyridyle, N-oxo-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle, thiamorpholinyle, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone, 1,3-dioxolane et tétrahydro-l,l-dioxothiényle, dioxanyle, isothiazolidinyle, thiétanyle, thiiranyle, triazinyle, et triazolyle, et analogues.
- Des groupes hétérocycliques bicycliques incluent à titre d'exemple benzothiazolyle, benzoxazolyle, benzothiényle, quinuclidinyle, quinolinyle, quinolinyl-N-oxide, tétrahydroisoquinolinyle, isoquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyranyle, indolizinyle, benzofuryle, chromonyle, coumarinyle, cinnolinyle, quinoxalinyle, indazolyle, pyrrolopyridyle, furopyridinyle (tel que furo[2,3-c]pyridinyle, furo[3,l-b]pyridinyle) ou furo[2,3-b]pyridinyle), dihydroisoindolyle, dihydroquinazolinyle (tel que 3,4-dihydro- 4-oxo-quinazolinyle), benzisothiazolyle, benzisoxaxolyle, benzodiazinyle, benzofurazanyle, benzothiopyranyle, benzotriazolyle, benzopyrazolyle, dihydrobenzofuryle, dihydrobenzothiényle, dihydrobenzothiopyranyle, dihydrobenzothiopyranyl sulfone, dihydrobenzopyranyle, indolinyle, isochromanyle, isoindolinyle, naphthyridinyle, phthalazinyle, pipéronyle, purinyle, pyridopyridyle, quinazolinyle, tétrahydroquinolinyle, thiénofuryle, thiénopyridyle, thiénothiényle, et analogues.
- Les substituants pour les systèmes hétérocycliques incluent à titre d'exemple un ou plus d'un groupe alkyle tel que décrit plus haut, ou un ou plus d'un groupe décrit plus haut en tant que substituant d'un groupe alkyle. Sont également inclus des hétérocycles plus petits, tels que, des époxides et des aziridines.
- Le terme "hétéroatome" inclut l'oxygène, le soufre et l'azote.
Les composés de formule (A) peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après ou par analogie à ces méthodes : Exemple 1 : (±)-3-(3-chlorophényl)-5-r(4-chlorophényl)hvdroxy(l-méthyl-lH- imidazol-5-yllméthyll indole
A une solution de 1-méthylimidazole (53 mg) dans du THF anhydre (3 ml) est ajoutée goutte à goutte une solution de butyllithium dans de l'hexane (1,6 M, 430 μl) à environ -78° C. Le mélange est agité à environ -78° C pendant environ 15 minutes. A la solution est ajoutée goutte à goutte une solution de chlorotriéthylsilane dans du THF (1,0 M ; 660 μl). Le mélange est ramené progressivement à température ambiante puis agité à température ambiante durant une heure. Le mélange est refroidi à environ -78° C et une solution de butyllithium dans de l'hexane (1,6 M ; 430 μl) est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée à environ -78° C pendant environ 1 heure et, durant les 15 minutes qui suivent, ramenée à une température d'environ -15° C. La solution est refroidie à environ -78° C. Une solution de l-méthylsulfonyl-3-(3-chlorophényl)-5-(4-chlorobenzoyl)indole (95 mg, voir préparation 7) dans du THF (2 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est ramené progressivement à température ambiante puis agité pendant environ 2 heures. La solution est refroidie à environ 0° C et du méthanol et de l'eau sont ajoutés. Le mélange est agité pendant environ 2 heures. La solution est concentrée par évaporation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane (DCM) et lavé une fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSθ4 anhydre, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne, sur silice, en éluant avec un mélange DCM/MeOH 95:5 pour donner le composé attendu (60 mg ; rendement 63 %). Rf= 0,20 (silice, DCM/MeOH 9:1). MS (ES) 447,2 (Cale. MM = 447,4).
Alternativement, le composé de l'Exemple 1, le (±)-3-(3-chlorophényl)- 5-[(4-chlorophényl)hydroxy(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthyl]indole peut être synthétisé selon la procédure ci-après. A une solution de 1-méthylimidazole (53 mg) dans du THF anhydre (3 ml) à environ -78° C est ajoutée goutte à goutte une solution de butyllithium dans de l'hexane (1,6 M, 430 μl). Le mélange est agité à environ -78° C pendant environ 15 minutes. A la solution est ajoutée goutte à goutte une solution de chlorotriéthylsilane dans du THF (1,0 M ; 660 μl). Le mélange est ramené progressivement à température ambiante puis agité à température ambiante durant une heure. Le mélange est refroidi à environ -78° C et une solution de butyllithium dans de l'hexane (1,6 M ; 430 μl) est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée à environ -78° C pendant environ 1 heure et, durant les 15 minutes qui suivent, ramenée à une température d'environ -15° C. La solution est refroidie à environ -78° C. Une solution de l-méthylsulfonyl-3-(3-chlorophényl)-5-(4-chlorobenzoyl)indoline (95 mg, voir préparation 6) dans du THF (2 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est ramené progressivement à température ambiante puis agité pendant environ 2 heures. La solution est refroidie à environ 0° C et du méthanol et de l'eau sont ajoutés. Le mélange est agité pendant environ 2 heures. La solution est concentrée par évaporation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane (DCM) et lavé une fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04 anhydre, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne, sur silice, en éluant avec un mélange DCM/MeOH 95:5 pour donner le composé attendu.
Les énantiomères du composé de l'Exemple 1 peuvent être séparés en utilisant des techniques connues de l'homme du métier, telles que la HPLC preparative sur colonne chirale.
Exemple 2 : (+)- 1 -méthylsulfonyl-3-(3-chlorophényl V
5-r(4-chlorophényl)hyolroxy -méthyl-lH-irnidazol-5-yl)méthyl1indole
A une solution de 1-méthylimidazole (88 mg) dans du THF anhydre (3 ml) à environ -78° C est ajoutée goutte à goutte une solution de butyllithium dans de l'hexane (1,6 M ; 694 μl). Le mélange est agité à environ -78° C pendant environ 15 minutes. A la solution est ajoutée goutte à goutte une solution de chlorotriéthylsilane dans du THF (1,0 M ; 1,08 ml). Le mélange est ramené progressivement à température ambiante puis agité à température ambiante durant une heure. Le mélange est refroidi à environ -78° C et une solution de butyllithium dans de l'hexane (1,6 M, 694 μl) est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée à environ -78° C pendant environ 1 heure puis ramenée à une température d'environ -15 °C. Elle est agitée à environ -15° C durant environ 15 minutes. La solution est refroidie à environ -78° C. Une solution de l-méthylsulfonyl-3-(3-chlorophényl)-5-(4-chlorobenzoyl)indoline (150 mg, voir préparation 6) dans du THF (2 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est ramené progressivement à température ambiante puis agité pendant environ 2 heures. La solution est refroidie à environ -78° C. Du chlorure de méthanesulfonyle (116 mg) est ajouté goutte à goutte. La solution est ramené lentement à température ambiante et agitée une nuit. La solution est refroidie à environ 0° C. De l'eau est ajoutée et le mélange est agité pendant environ 2 heures. La solution est diluée à l'aide de DCM et la phase organique est séparée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne, sur silice, en éluant avec un mélange CHCl3/MeOH 95:5 pour donner le composé attendu sous forme d'un solide (30 mg ; rendement 17 %). MS (ES): 525,1 (Cale. MM = 525,5). Alternativement, le composé de l'Exemple 2, peut être préparé comme suit. A une solution de 1-méthylimidozole (88 mg) dans du THF anhydre (1,5 ml) à environ -78° C est ajoutée goutte à goutte une solution de butyllithium dans de l'hexane (1,6 M ; 694 μl) . Le mélange est agité à environ -78° C pendant environ 30 minutes. A la solution est ajoutée goutte à goutte une solution de chlorotriéthylsilane dans du THF (1,0 M ; 1,11 ml). Le mélange est ramené progressivement à température ambiante puis agité à température ambiante durant une heure. Le mélange est refroidi à environ -78° C et une solution de butyllithium dans de l'hexane (1,6 M, 694 μl) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité à environ -78° C pendant environ 1 heure puis ramené à environ -15° C durant les 30 minutes suivantes. La solution est refroidie à environ -78° C. Une solution de l-méthylsulfonyl-3-(3-chlorophényl)-5-(4-chlorobenzoyl)indole (150 mg, voir préparation 7) dans du THF (1 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est ramené progressivement à température ambiante puis agité à température ambiante pendant 19 heures. La solution est refroidie à environ -78° C. Du chlorure de méthanesulfonyle (163 mg) est ajouté goutte à goutte, puis de la diisopropyléthylamine (87 mg). La solution est ramenée à température ambiante en une heure et agitée à température ambiante pendant 3 heures. A la solution sont ajoutés 4 ml solution aqueuse de HC1 IN et 4 ml de THF. La solution est agitée à 0° C pendant une heure et demie. Le solvant organique est éliminé par évaporation sous pression réduite. La solution aqueuse est amenée à pH 8 par addition à 0° C d'une solution aqueuse de KOH 6N. La solution aqueuse est extraite par deux fois avec du DCM. Les phases organiques combinées sont lavées une fois avec de la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et réduites par évaporation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne, sur silice, en éluant avec un mélange CH3Cl/MeOH/Et3N, 98:2:0,1. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide (44 mg ; rendement 25 %). MS(ES) 525,2 (Cale. MM= 525,3).
Les énantiomères du composé de l'Exemple 2 peuvent être séparés en utilisant des techniques connues de l'homme du métier, telles que la HPLC preparative sur colonne chirale.
Exemple 3 : (±Vl-fN.N-diméthylcarbamoyl')-3-(3-chlorophényl')-5-r('4-chlorophényl) hydroxyC 1 -méthyl- 1 H-iιnidazol-5-yDméthyllindole
Ce composé est synthétisé de façon analogue à la première méthode décrite pour préparer le composé de l'Exemple 2, en utilisant du chlorure de diméthylcarbamyle à la place du chlorure de méthanesulfonyle. MS (electrospray) : 518,2 (Cale. MM : 518,5). Exemple 4 : (+)- 1 -méthylsulfonyl-3-(3-chlorophenyl)-5-raminoC4-chloro- phényl)(l-méthyl-lH-imidazol-5-y méthvn indole
A une solution de (±)- l -méthylsulfonyl-3-(3-chlorophényl)-5-[(4-chloro- phényl)hydroxy(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthyl] indole (100 mg) et de triéthy lamine (58 mg) dans du DCM anhydre (2 ml) est ajouté du chlorure de méthanesulfonyle (66 mg) à -78° C. La solution est ramenée lentement à température ambiante puis agitée à température ambiante pendant 19 heures. La solution est diluée par ajout de DCM et lavée deux fois avec de la saumure, séchée sur MgSθ , filtrée et réduite par évaporation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans du DMF. On ajoute alors de l'azide de sodium (124 mg). Le mélange est chauffé à environ 60° C une nuit durant. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'eau et du DCM. La phase organique est séparée, lavée une fois avec de la saumure, séchée sur MgS04, filtrée et réduite par évaporation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un mélange EtOAc/ΗOAc 9:1. 200 mg de palladium sur carbone (Pd/C 10 %) sont ajoutés. Le mélange est agité sous Η2 (40 psi) pendant environ 3 heures. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne, sur silice, en éluant avec un mélange CH3Cl/MeOH/Et3N, 98:2:0,1, pour donner le composé attendu.
Figure imgf000024_0001
Exemple 21 : (±)-l-acétyl-3-(3-chlorophénylV5-r(4-chlorophényl)hydroxy(l-méthyl- 1 H-imidazol-5-yl)méthyl]indole
Ce composé est synthétisé de façon analogue à la première méthode décrite pour préparer le composé de l'Exemple 2, en utilisant de l'anhydride acétique à la place du chlorure de méthanesulfonyle. MS(electrospray) : 489,2 (Cale. MM: 489,4).
Les composés suivants peuvent être préparés par des procédures analogues aux procédures détaillées dans les Exemples 1 à 4 en utilisant les réactifs de départ appropriés et des modifications qui sont bien connues de l'homme du métier. Les composés des Exemples 5, 6, 8, 10, 12, 16, 18, 20 et 22 peuvent être synthétisés de façon analogue au composé de l'Exemple 4. Les Exemples 7, 9, 11, 15, 17 et 19 peuvent être synthétisés de façon analogue au composé de l'Exemple 2.
Figure imgf000025_0001
Exemple 5
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
PREPARATION 1 : 2-f3-chlorophénylVN-méthoxy-N-méthyl-acétamide
Une solution d'acide 3-chlorophénylacétique (5,00 g ; 29,3 mmol), de chlorhydrate de l-(3-diméthyl-aminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (6,18 g ; 32,2 mmol), et de 1-hydroxybenzotriazole (HOBt ; 4,00 g ; 29,3 mmol) dans du dichlorométhane (DCM ; 40 ml) est agitée à température ambiante pendant environ 10 minutes. La solution est refroidie à environ 0° C. Du chlorhydrate de N,O-diméthylhydroxylamine (2,86 g ; 29,0 mmol) et de la diisopropyléthylamine (DIEA ; 3,80 g, 29.3 mmol) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et agité pendant environ 5 heures. La solution est diluée avec 100 ml de DCM et lavée avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (2 fois), une solution aqueuse HC1 IN (2 fois) et de la saumure (2 fois), séchée sur MgSÛ4 anhydre, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le liquide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange EtOAc/hexane 1: 1. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un liquide incolore (5,60 g, 89 %). Rf = 0,44 (silice, EtOAc/hexane 1:1).
RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 7,18-7,34 (m, 4H) ; 3,76 (S, 2H) ; 3,66 (S, 3H) ; 3,22 (S, 3H).
PREPARATION 2 ; 2-f3-chlorophénylVacétaldéhvde
Une suspension de LiAlUt (1.90 g, 51 mmol) dans de l'éther anhydre (250 ml) est agitée à température ambiante sous atmosphère d'azote pendant environ 1 heure. La suspension est refroidie à environ -45° C. On ajoute goutte à goutte une solution de 2-(3-chlorophényl)-N-méthoxy-N-méthyl-acétamide (8,19 g ; 38,3 mmol ; voir Préparation 1) dans 10 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre. Le mélange est ramené à environ 0° C et agité pendant environ 3 heures. La solution est alors refroidie à environ -45° C. A cette solution est lentement ajoutée une solution de KHSO4 (13 g) dans de l'eau (environ 30 ml). Le mélange résultant est filtré sur CELITE. Le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite, et la solution résultante est diluée avec du DCM et lavée avec une solution aqueuse HC1 IN (2 fois), et de la saumure (2 fois), séchée sur MgSÛ4 anhydre, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le composé attendu compound est obtenu sous forme d'un liquide (5,80 g), qui est utilisé immédiatement dans l'étape supplémentaire sans purification supplémentaire. Rf = 0,71 (silice, EtOAc/hexane 1:3).
PREPARATION 3 ; 3-(3-chlorophénv indole
Une solution de 2-(3-chlorophényl)-acétaldéhyde (5,80 g ; 37,5 mmol) et de phénylhydrazine (6,22 g ; 57,5 mmol) dans de l'acide acétique glacial (150 ml) est saturée en azote en faisant passer N2 à travers la solution. La solution est ensuite portée à reflux pendant environ 2,5 heures. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu obtenu est dissous dans du DCM et lavé avec une solution aqueuse HC1 IN (2 fois), une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (2 fois) et de la saumure (2 fois), séché sur MgSθ4 anhydre, filtré et concentré par évaporation sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange EtOAc/hexane 1:6. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile rougeâtre (5,30 g ; 62 %). Rf = 0,26 (silice, EtOAc/hexane 1:4)
PREPARATION 4 : 3-G-cMorophénylVindoline
Du 3-(3-chlorophényl)indole (5,30 g ; 23,3 mmol) est dissous dans 50 ml de solution de BH3 1 M dans du THF. Le mélange est refroidi à environ 0° C. On ajoute alors lentement de l'acide trifluoroacetique (TFA, 50 ml). Après l'addition, la solution est agitée pendant environ 10 minutes. A la solution est ajoutée lentement une solution de BH3 1 M dans du THF (40 ml). Le mélange est agité pendant environ 5 minutes puis concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange EtOAc/hexane 1:6. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile (3,93 g ; 74 %). Rf = 0,20 (Silice, EtOAc/hexane 1:4). MS (ES) : 229.1 (Cale. MM = 229,7).
PREPARATION 5 : 1-méthylsulfonyl-3-f3-chlorophénvnindoline
A une solution de 3-(3-chlorophényl)indoline (3,88 g ; 16,9 mmol) et de DIEA (2,40 g ; 18,6 mmol) dans du DCM (40 ml) à environ 0° C est ajouté goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (2,13 g ; 18,6 mmol). Le mélange est agité pendant environ une heure et demie. La solution est diluée avec du DCM et lavée avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (2 fois), une solution aqueuse HC1 IN (2 fois) et de la saumure (2 fois) puis séchée sur MgSÛ4 anhydre, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange EtOAc/hexane 1 :4. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile (4,40 g ; 85 %). Rf = 0,41 (silice, EtOAc/hexane 1:2).
RMN !H (300 MHz, CDC13) : 7,52 (d, IH) ; 7,24-7,34 (m, 3H) ; 7,20 (s, IH) ; 7,02-7,14 (m, 3H) ; 4,59 (t, IH) ; 4,38 (t, IH) ; 3,87 (dd, IH) ; 2,92 (s, 3H).
PREPARATION 6 : l-méthvIsrifonyl-3-f3-cMorophényl)-
5-(4-chlorobenzoyDindoline
A une solution de l-méthylsulfonyl-3-(3-chlorophényl)indoline (4,40 g ; 14,3 mmol, voir Préparation 5) et de chlorure de 4-chlorobenzoyle (3,25 g ; 18.6 mmol) à environ 0° C dans du CS2 (25 ml) est ajouté par portions A1C13 (7,62 g ; 57,2 mmol). Un précipité brun est immédiatement formé. Le mélange est agité pendant environ 2 heures. A ce mélange sont ajoutés lentement 100 ml d'eau froide contenant 3 ml de HC1 concentré. La solution est diluée avec du DCM et la phase organique est séparée et lavée avec une solution aqueuse HC1 IN (2 fois), une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (2 fois)et de la saumure (2 fois), puis séchée sur MgSθ4 anhydre, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange EtOAc/hexane 1:2. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide (3,90 g ; 61 %). Rf = 0,24 (silice, EtOAc/hexane 1:2). MS (ES) : 445,2 (Cale. MM = 445,4).
RMN »H (300 MHz, CDC13) : 7,67-7,76 (m, 3H) ; 7,53-7,59 (m, 2H) ; 7,48 (s, IH) ; 7,44 (s, IH) ; 7,30-7,32 (m, 2H) ; 7,20 (m, IH) ; 7,09-7,14 (m, IH) ; 4,65 (t, IH) ; 4,50 (t, IH) ; 3,98 (dd, IH) ; 3,02 (s, 3H).
PREPARATION 7 : l-méthylsulfonyl-3-f3-chlorophénylV5-(4-chlorobenzovnindole
Une solution de l-méthylsulfonyl-3-(3-chlorophényl)-5-(4-chlorobenzoyl)indoline (350 mg) et de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone (356 mg) dans du dioxane (6 ml) est portée à reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 6 heures puis chauffée à environ 95° C une nuit durant. Le solvant est éliminé et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange EtOAc/hexane, 1 :4. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide (195 mg ; 56 %). MS(ES) : 443,2 (cale. MM = 443,4). Rf = 0,38 (silice, EtOAc/hexane, 1:2). Préparation B :
l-[(2R)-amino-3-mercaptopropyl]-(2S)-(2-mercaptoéthyl)-4-(l-naphtoyl)-pipérazine-l,2- cyclodisulfure (XII) :
a) Synthèse de la l-benzyl-3(SVbenzyloxycarbonylméthyl pipérazine-2.5-dione :
A une solution refroidie par un bain de glace d'ester β-benzylique d'acide BOC-aspartique (10 g), d'hydroxybenzotriazole (HOBT, 4,2 g) et d'ester éthylique de N-benzylglycine (6,4 g) dans 80 ml de CH2CI2 est ajoutée une solution froide de dicyclohexylcarbodiimide (DCC, 7,1 g) dans 20 ml de CH2CI2. Le milieu réactionnel est agité pendant environ 1 heure à une température de 0 à 5° C, puis pendant une nuit à température ambiante. Le précipité est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est partagé entre acétate d'éthyle et eau. La phase organique est lavée avec 100 ml de NaHCO3 aqueux, puis de l'eau, et séchée (MgSθ4). Le solvant est éliminé par évaporation à sec sous pression réduite pour donner 16 g d'un solide. Chromatographie sur couche mince (CCM) (gel de silice : CHCl3/acétone = 9:1, Rf= 0.55).
Le produit obtenu est alors traité par de l'acide trifluoroacetique à 50 % dans CHC13 (40 ml) pendant environ 1 heure et les substances volatiles sont éliminées par évaporation à sec sous pression réduite. Le résidu est partagé entre acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est séchée (MgSÛ4) et le solvant est éliminé par évaporation à sec sous pression réduite pour donner 10 g. CCM (gel de silice : CHCl /acétone = 9:1, Rf = 0,14).
b) Synthèse de la4-benzyl-l-tert-butoxycarbonyl-2fS1-(2-hyciroxyéthyD pipérazine :
A une solution refroidie par un bain de glace du produit de l'étape a) (9,73 g) dans 200 ml de tétrahydrofuranne (THF) est ajoutée par portions une dispersion minérale d'hydrure de lithium aluminium (LAH) 50 % (12,5 g) sous atmosphère d'azote. Le milieu réactionnel est laissé à reflux pendant une nuit. Après refroidissement dans un bain de glace, une solution aqueuse saturée en Na2S04 est ajoutée goutte à goutte pour décomposer l'excès de LAH et la mélasse blanche obtenue est éliminée par filtration. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite et dissous dans du dichlorométhane (55 ml), traité par du dicarbonate de tert-butyle (5,9 g), et agité pendant environ 1 heure. Une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (25 ml) est ajoutée et le mélange agité pendant environ 2 heures. La phase organique est lavée solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et séchée (MgSÛ4). Après évaporation du solvant, le résidu est chromatographie sur gel de silice (160 g) en utilisant un mélange CHCl3/MeOH 19:1 comme éluant. Les fractions appropriées sont rassemblées, et les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous pression réduite pour donner 10 g d'un verre. CCM (gel de silice : CHCl3/MeOH = 9:1, Rf = 0,56).
c) Synthèse de la l-tert-butoxycarbonyl-2-(S)-(2-hydroxyéthyl) pipérazine :
Le produit de l'étape b (8,7 g) est dissous dans de l'éthanol (35 ml) et traité avec Pd(OH)2 sur charbon (0,8 g) et de l'acide acétique (3 ml). L'hydrogénation est ensuite effectuée sous une pression de 30 p.s.i. durant la nuit. Le mélange réactionnel est filtré et le solvant éliminé par évaporation à sec sous pression réduite pour donner le produit attendu.
d) Synthèse de la l-tert-butoxycarbonyl-2(Sy(2-hydroxyéthyl)-4-π-naphthoyD pipérazine :
A une solution du produit de l'étape c) (8,4 g) dans de l'acétonitrile (40 ml) sont ajoutés 110 ml de solution aqueuse de NaOH IN puis une solution de chlorure de 1-naphthoyle (5,14 g) dans de l'acétonitrile (20 ml). Après environ 3 heures sous agitation, une grande partie de l'acétonitrile éliminé par évaporation sous pression réduite et le mélange résiduel est extrait avec du chloroforme. L'extrait est séché (MgSO4) et le solvant éliminé par évaporation à sec sous pression réduite pour donner 8,12 g du produit attendu. CCM (gel de silice : CHCl3/MeOH = 9:1, Rf = 0,64).
e) Synthèse de la l -tert-butoxycarbonyl-2('S')-('2-triphénylméthylthioéthyl - 4-O-naphthoylVpipérazine :
A une solution refroidie par un bain de glace de triphénylphosphine (0,53 g) dans 5 ml de THF anhydre est ajoutée goutte à goutte une solution de diéthylazodicarboxylate (DEAD, 0,25 g) dans 2 ml de THF. Après agitation pendant environ 30 minutes à une température de 0 à 5° C, une solution du produit de l'étape d) (0,4 g) et de triphénylmercaptan (0,55 g) dans 10 ml de THF est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité pendant environ 1 heure à une température de 0 à 5° C et pendant environ 1 heure à température ambiante. Le solvant est éliminé par évaporation à sec sous pression réduite et le résidu est chromatographie sur gel de silice (40 g) en utilisant CHC13 comme éluant. Les fractions appropriées sont rassemblées et le solvant est éliminé par évaporation à sec sous pression réduite pour donner 420 mg d'une mousse jaune pâle. Spectrométrie de masse (MS) (Electrospray) 665,2 (643 + 23(sodium)). CCM (gel de silice : CHCl3/acétone = 9: 1, Rf = 0,53) f) Synthèse de la 2(S)-(2-triphénylméthylthioéthyl -4-(l -naphthoyl) pipérazine :
A une solution agitée du produit de l'étape e) (2,2 g) dans 30 ml de CH2CI2 sont ajoutés 10 ml d'acide trifluoroacetique (TFA). Le mélange est agité pendant environ 30 minutes. Les substances volatiles sont éliminées par évaporation à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans CHC13 (50 ml) et traité par de la triémylamine en excès (4 ml). Le mélange est lavé avec de l'eau, puis séché (MgSÛ4) et les substances volatiles sont éliminées par évaporation à sec sous pression réduite pour donner 2,1 g d'un verre jaune pâle. CCM (gel de silice : CΗC-3/MeOH = 9:1, Rf = 0,63)
g) Synthèse de la l-r2(R)-N-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyll- 2f S (2-triphénylméthyl-thioéthy -4-( 1 -naphthoyl Vpipérazine :
A une solution du produit de l'étape f) (0,9 g) et de 2(R)-N-tert-butoxycarbonylamino- 3-triphénylméthylthiopropan-al (1,2 g), préparé selon la procédure de O.P. Goel, et al., (Org. Syn. 1988, 67, 69-75), dans du CH2C12 (20 ml) contenant 1 % d'acide acétique, sont ajoutés 4 g de tamis moléculaires 4À puis par portions du Na(OAc)3BH (1 g) sur une période de 30 minutes. Après agitation pendant environ 2 heures, le mélange est filtré et le filtrat est lavé avec de l'eau, une solution aqueuse de NaHCO3 à 5 %, de l'eau, puis séché (MgSU4). Le solvant est éliminé par évaporation à sec sous pression réduite, et le résidu est chromatographie sur gel de silice (60 g) en utilisant CHC13 comme éluant. Les fractions appropriées sont rassemblées et le solvant est éliminé par évaporation à sec sous pression réduite pour donner 0,6 g d'une mousse blanche. CCM (gel de silice : CHCl3/acétone = 9: 1 ; Rf = 0,55); MS (Electro Spray) 974,3.
h) Synthèse de la l -r2(R)-amino-3-mercaptopropyπ-2(S)-2-mercaptoethyl)- 4-(l -naphthoyl Vpipérazine :
Le produit de l'étape g) (450 mg) est traité pendant environ 30 minutes avec TFA à 50 % dans du CH2C12 (10 ml) contenant 1 ml de triéthylsilane. Les substances volatiles sont éliminées par évaporation à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther, filtré, puis séché pour donner 280 mg de l-[2(R)-amino-3-mercaptopropyl]-2(S)- (2-mercaptoéthyl)-4-(l-naphthoyl)-pipérazine. MS (electrospray) 390,3.
i) Cvclisation de la l-r2(R)-amino-3-mercaptopropyll-2(S)-2-mercaptoéthyl)- 4-(l -naphthoyl Vpipérazine pour former le l-r2CRVamino-3-mercaptopropyll-2(S)-
2-mercaptoéthyl V4-( 1 -naphthoyl Vpipérazine- 1.2-cyclodisulfure (XII) :
100 mg du produit de l'étape a) sont dissous dans 10 ml de solution aqueuse de CH3CN (H2O/CH3CN = 7:3), et traités avec 3 g de résine EKATHIOX™ (0,34 mmoles/g). Le milieu réactionnel est agité pendant environ 6 heures à température ambiante. Le mélange est ensuite filtré, la résine est lavée avec une solution aqueuse de méthanol (eau méthanol 1:3), et la plus grande partie du solvant organique est éliminée par évaporation sous pression réduite pour ne conserver qu'un faible volume. Le concentré est soumis à un chromatographie HPLC preparative en utilisant du TFA aqueux à 0,1 % et du CH3CN comme phase mobile. Les fractions appropriées sont rassemblées et la plus grande partie des solvants est éliminée par évaporation sous pression réduite pour ne conserver qu'un faible volume. Le concentré est ensuite lyophilisé pour donner le produit attendu.
Alternativement, une solution de l-[2(R)-amino-3-mercaptopropyl]-2(S)- (2-mercaptoéthyl)-4-(l-naphthoyl)-pipérazine dans du CH3CN aqueux est agitée avec de l'air à pH compris entre 6 et 8. Dans les deux cas, le milieu réactionnel comprend un mélange de disulfure cyclisé et du dimère de ce dernier dans une proportion d'environ 4 pour 1.
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION
A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement d'une lignée de cellules humaines MCF-7 par les composés de formules (I), (II), (XI), (XII), (GPIi) et (GPI2) décrits précédemment. On procédera également à une électrophorèse de cellules de cancer du pancréas traitées par les composés de formules (I) et (III). Tous ces composés sont préparés par les méthodes décrites dans les brevets cités ou, pour (XII), selon la méthode particulière décrite dans la préparation 1 ci-dessus.
Procédures
Lignée cellulaire Les lignées cellulaires MCF-7 (cellules pleurales humaines, cancer du sein) et Mia-PaCa2 (cancer du pancréas) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA).
Mesure de la quantité intracellulaire d'AMP cyclique pour les cellules MCF-7
Des cellules MCF-7 (2.10 ) ensemencées sur une plaque de 24 puits sont mises en culture durant 5 jours dans le milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10 % de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France ), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 de streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France). Le milieu de culture est remplacé après deux lavages avec un milieu sans sérum complété ou non avec les agents spécifiés pour un temps indiqué dans les différentes figures. Des agents activant la production de AMPc sont ensuite ajoutés à 37° C. La réaction est stoppée au bout de 30 minutes par suppression du milieu et addition rapide de 200 μl de solution HC1 0,1N. Ces extraits sont congelés à -80° C jusqu'à ce qu'ils soient utilisés. La concentration de AMPc est mesurée en utilisant un kit commercial de mesure (référence NEK033 de NEN, Les Ulis, France) en suivant les instructions du fabricant. La radioactivité est déterminée par un compteur Gamma (Gamma Master-1277, LKB, Turku, Finlande).
Tests de prolifération cellulaire
3000 cellules MCF-7 placées dans 80 μl de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10 % de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France ), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 de streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes allant jusqu'à 50 μM de chacun des composés à tester. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice CI50.
Analyse de la localisation subcellulaire du complexe βγpar la méthode de western-blot Les cellules Mia-PaCa2 (400.000) sont ensemencées en boîtes de Pétri (diamètre 10 cm) dans le milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10 % de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 de streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France). Les composés sont ajoutés au jour 1 à la concentration de 30 μM. Les cellules sont récoltées par grattage au jour 3 après deux lavages avec le tampon phosphate (PBS, Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) à 4° C. Les cellules sont culottées par centrifugation à basse vitesse (800 g, 5 minutes). Les cellules sont resuspendues dans un tampon A contenant Hepes 50 mM pH 7,5, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, Inhibiteurs de protéases (Cocktail tablets, n° 1836-170, Boehringer Mannheim, Meylan, France). Les cellules sont lysées par trois cycles de congélation dans l'azote liquide - décongélation à 4° C. Le lysat est centrifugé une première fois à basse vitesse (1200 g, 5 minutes, 4° C) pour éliminer les cellules non lysées. Le surnageant est centrifugé à grande vitesse (200.000 g, 50 minutes, 4° C) pour séparer la fraction cytosolique et la fraction membranaire (culot). Cette dernière est resuspendue dans le tampon A. La concentration de protéines dans chaque fraction est déterminée par dosage colorimétrique de Bradford (Bio-Rad protein assay, Ivry, France). Les protéines (20 μg) sont séparées par électrophorèse en gel de polyacrylamide dénaturant (Gel-tricine 16 %, Novex, Prolabo, Fontenay sous Bois) suivant les recommandations du fabricant. Les protéines ainsi séparées sont transférées sur une membrane de nitrocellulose (C-hybond, RPN 2020C, Amersham, Les Ulis, France) en transfert semi-sec. La protéine β est détectée par l'anticorps T20, sc378, Santa-Cruz, TEBU, Le Perray en Yvelines, France ), lui-même reconnu par le second anticorps couplé à l'enzyme peroxydase. La chimioluminescence est obtenue avec le système de ECL-Plus (RPN2132, Amersham, Les Ulis, France). Le signal est révélé sur des films autoradiographiques BioMax-light Kodak, Z37358, Sigma, St Quentin, France). La quantité de chimioluminescence est proportionnelle à la quantité de protéines présentes. Matériel
Le peptide vaso-intestinal (VIP) et la mévastatine ont été acquis chez Bachem (Voisins le Bretonneux, France) et TEBU (Le Perray en Yvelines, France) respectivement. Les composés de formules (I), (II) et (III) ont été fournis par Biomeasure Inc. (Milford, MA, USA). Tous ces composés ont été utilisés en suivant les recommandations de leurs fabricants.
Résultats
Le VIP a été présenté comme un ligand extracellulaire d'un récepteur couplé à la protéine G qui stimule la synthèse d'AMPc dans des cellules humaines de cancer du sein. La figure 1 montre que le traitement par le VIP de cellules humaines de cancer du sein MCF-7 augmente la quantité intracellulaire d'AMPc de façon concentration-dépendante. La concentration de VIP de 10 nM qui offre une production d'AMPc quasi-optimale sera utilisée pour les tests suivants. Cette concentration est en accord avec les données déjà publiées concernant la lignée de cellules humaines de cancer du sein T47D.
Si la prenylation post-transcriptionnelle de protéines G est une étape nécessaire pour permettre sa fonction, l'addition d'inhibiteurs de prényltransférases devrait l'altérer de façon sensible. Le composé de formule (I) est connu pour être un puissant inhibiteur spécifique de famesyltransferases, capable d'inhiber la farnésylation de ras à des concentrations de l'ordre de la nanomole. La figure 2 montre qu'un pré-traitement de 24 heures de cellules MCF-7 issues de cultures in vitro par le composé de formule (I) a inhibé, de façon dépendante de la concentration, l'accumulation d'AMPc stimulée par le VIP. Une inhibition presque complète a été obtenue à une concentration de 30 μM du composé de formule (I). Ces résultats montrent clairement qu'un traitement par un inhibiteur spécifique de famesyltransferases est suffisant pour bloquer la transduction du signal dont la voie utilise les protéines G hétérotrimériques comme médiateurs.
La figure 3 montre qu'un traitement d'1 heure par le composé de formule (I) n'est pas suffisant pour modifier la réponse au VIP. Malgré un effet faible mais reproductible après un traitement de 8 heures, c'est seulement un traitement de 24 heures qui donne une inhibition claire de la stimulation du VIP. La cinétique d'action que l'on observe est en accord avec celle qui était attendue pour un inhibiteur de prényltransférases permettant l'apparition de formes non-prénylées de sous-unités de la protéine G.
L'inhibition de la stimulation par le VIP n'est pas restreinte à des composés de structure analogue à celle du composé de formule (I) mais peut être étendue à d'autres inhibiteurs de prényltransférases, comme le montrent les résultats obtenus notamment pour le composé de formule (H) qui est également un inhibiteur puissant de farnésyltransférases, capable d'inhiber la farnésylation de H-ras de tumeurs humaines à des concentrations de l'ordre de la nanomole (tableau I).
Par ailleurs, la figure 4 montre que le prétraitement des cellules pendant 24 heures par le composé de formule (I) ne modifie pas la production d'AMPc induite par l'activateur direct de l'adénylate cyclase, la forskoline. Ceci montre que l'adénylate cyclase elle-même n'est pas modifiée par un traitement par le composé de formule (I).
La figure 5 montre que le pré-traitement des cellules pendant 24 heures par le composé de formule (I) diminue la production d'AMPc induite par l'activateur direct de la sous-unité α, la toxine cholérique. Or cette dernière ne peut se fixer que sur le complexe hétérotrimérique (Warner et coll., Cell Signal, 8, 43-53 (1996)). Ceci suggère donc que le prétraitement par le composé de formule (I) prévient la formation du complexe hétérotrimérique.
Le complexe dimérique βγest très stable et peut être identifié dans un extrait protéique par un anticorps dirigé contre la sous-unité β. La figure 6 montre les résultats d'un western-blot réalisé sur des cellules non traitées, des cellules traitées durant 48 heures par de la mévastatine (un inhibiteur de la synthèse du mévalonate), par un inhibiteur de géranyl-géranyl transférase, le composé de formule (III), ou par un inhibiteur pur de faraésyltransférase, le composé de formule (I). Les protéines des fractions cytosoliques et membranaires des cellules contrôle ou traitées sont séparées par électrophorese dénaturante en gel de polyacrylamide avant d'être transférées sur une membrane semi-solide permettant l'identification avec un anticorps (western-blot) dirigé contre toutes les formes de protéines β.
La quantité du complexe βγ détectée sur la membrane cellulaire des cellules non traitées (contrôle) diminue fortement dans les cellules traitées durant 48 heures par de la mévastatine, par un inhibiteur de géranyl-géranyl transférase (composé de formule (IH)) ou encore par un inhibiteur pur de farnésyl-transférase (composé de formule (I)). On peut donc en conclure qu'après traitement par un inhibiteur de prényltransférase, la sous-unité γ n'assure donc plus son rôle pour ancrer le complexe βγ à la membrane.
Enfin, on trouvera dans le tableau II les valeurs in vitro des activités d'inhibition proliférative des composés de formules (I) et (II) par rapport à des cellules tumorales humaines MCF-7 ne portant pas d'oncogène Ras ayant subi une mutation.
Figure imgf000039_0001
Tableau I
Effets des composés incubés pendant 24 heures sur la production d'AMP cyclique stimulée par le VIP dans les cellules MCF7.
Les cellules sont incubées pendant 24 heures en présence des composés testés aux doses indiquées et stimulées ensuite par 108M de VIP. La quantification d'AMP cyclique est faite par dosage radio-immunologique.
Figure imgf000039_0002
Tableau II
Inhibition proliférative des composés de formules (I) et (II) par rapport à des cellules tumorales humaines MCF-7 ne portant pas d'oncogène Ras ayant subi une mutation.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'inhibiteurs de prényltransférases pour préparer un médicament destiné à traiter les pathologies qui résultent de la fixation membranaire de la protéine G hétérotrimérique.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les inhibiteurs de prényltransférases sont choisis parmi un groupe constitué des composés suivants : des dérivés de thiazoles, des dérivés peptidomimétiques de l'acide 4-aminobenzoïque, des dérivés de quinolinone, des amides tricycliques, des polyacides, des dérivés peptidomimétiques de pipéridines, des dérivés peptidomimétiques de benzodiazépines, des dérivés tripeptidiques d'acides phosphoniques ou phosphiniques, des pseudodipeptides basés sur une structure N-carbonylpyrazine, et des analogues tétrapeptidiques du type Cys-Al-A2-A3 où Cys est une Cystéine, Al et A2 sont des acides aminés aliphatiques et A3 un acide aminé quelconque.
3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les inhibiteurs de prényltransférases sont des inhibiteurs de famesyltransferases.
4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les inhibiteurs de prényltransférases sont choisis parmi un groupe constitué des composés correspondant à formule générale (GPI) représentée ci-dessous
Figure imgf000040_0001
(GPI)
dans laquelle :
Ri représente OH, SH ou NH2 ;
R2 représente un radical alkyle inférieur ou COR5 ; R3 et R4 représentent indépendamment un atome halogène ou un radical OH ;
R5 représente un radical alkyle inférieur, un radical arylalkyle ou aryle carbocyclique ou hétérocyclique substitué ou non substitué ou un radical hétérocyclique saturé comptant de 5 à 6 chaînons, lesdits chaînons étant choisis parmi CH2, O, NH et S ; et
Y représente CO ou CS ou est absent ;
et des composés correspondant aux formules suivantes :
Figure imgf000041_0001
(D
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
(XII)
5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que les inhibiteurs de prényltransférases sont des composés de formule générale (GPI).
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que les inhibiteurs de prényltransférases sont choisis parmi un groupe constitué des composés suivants :
- l-acétyl-3-(3-chlorophényl)-5-[(4-chlorophényl)hydroxy-(l-méthyl-lH- imidazolyl)méthyl]indole (GPIi) ; - l-(4-mo holinecarbamoyl)-3-(3-chlorophényl)-5-[(4-chlorophényl)hydroxy- (l-méthyl-lH-imidazolyl)méthyl]indole (GPI2) ;
- 4-(3-cωorophényl)-6-[(4-chlorophényl)hydroxy]-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthyl- 2(lH)-quinolinone (GPI3) ;
- 4-(3-cUorophényl)-6-[(4-cWorophényl)hydroxy]-(l-mémyl-lH-imidazol-5-yl)méthyl- 2(lH)-quinolinone (GPI4).
7. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de prényltransférases est choisi parmi le groupe constitué des composés de formule (I), (II), (ll)bis, (III) et (XII) :
Figure imgf000043_0001
(D
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
(IH)
Figure imgf000044_0002
(XII)
8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'inhibiteur de prényltransférases est le composé de formule générale (XH) :
Figure imgf000044_0003
(XII)
9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la pathologie à traiter est choisie parmi des pathologies liées aux fonctions biologiques ou désordres suivants : odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogenèse, infection virale, fonctions immunologiques, diabète et obésité.
10. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la pathologie à traiter est choisie parmi les pathologies suivantes : le choléra, le Syndrome Immuno- Déficitaire Acquis (SIDA), la diarrhée du voyageur et la puberté précoce familiale masculine.
PCT/FR1999/001611 1998-07-08 1999-07-05 Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique Ceased WO2000002558A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002337261A CA2337261A1 (fr) 1998-07-08 1999-07-05 Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique
EP99929396A EP1094810A1 (fr) 1998-07-08 1999-07-05 Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique
JP2000558818A JP2002520284A (ja) 1998-07-08 1999-07-05 ヘテロ三量体状ｇプロテインの膜固定から生じる病気を処置する医薬の調製のためのプレニルトランスフェラーゼ抑制剤の使用
AU46224/99A AU4622499A (en) 1998-07-08 1999-07-05 Use of prenyltransferase inhibitors for preparing a medicine for treating pathologies resulting from heterotrimeric protein membrane fixation
NO20010030A NO20010030L (no) 1998-07-08 2001-01-03 Anvendelse av prenyltransferase-inhibitorer for fremstilling av en medisin for behandling av patologier som stammer fra heterotrimer G-protein-membranfiksering

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR98/08730 1998-07-08
FR9808730A FR2780892B1 (fr) 1998-07-08 1998-07-08 Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000002558A1 true WO2000002558A1 (fr) 2000-01-20

Family

ID=9528404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1999/001611 Ceased WO2000002558A1 (fr) 1998-07-08 1999-07-05 Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1094810A1 (fr)
JP (1) JP2002520284A (fr)
AU (1) AU4622499A (fr)
CA (1) CA2337261A1 (fr)
FR (1) FR2780892B1 (fr)
NO (1) NO20010030L (fr)
WO (1) WO2000002558A1 (fr)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420555B1 (en) * 1998-06-16 2002-07-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Imidazolyl derivatives
DE10235385A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-26 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Verfahren und Vorrichtung zur chromatographischen Trennung von Komponenten
WO2004096194A3 (es) * 2003-04-30 2005-05-06 Consejo Superior Investigacion PREVENCIÓN DE UNA INFECCIÓN POR HIV-1 MEDIANTE LA INHIBICIÓN DE LA REORGANIZACIÓN Y/O LA ALTERACIÓN DE LOS CONTENIDOS DE LOS DOMINIOS CON BALSAS DE LA MEMBRANA CELULAR, MEDIADAS POR Rho
US7738256B2 (en) 2004-04-26 2010-06-15 Taiyo Yuden Co., Ltd Multilayer substrate including components therein

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114380848B (zh) * 2020-10-19 2023-03-14 华南农业大学 一种异喹啉并噻唑盐及其衍生物的制备与应用

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995000497A1 (fr) * 1993-06-18 1995-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibiteurs de farnesyle-proteine transferase
WO1995025086A1 (fr) * 1994-03-15 1995-09-21 Eisai Co., Ltd. Inhibiteurs d'isoprenyle-transferase
US5491164A (en) * 1994-09-29 1996-02-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5510510A (en) * 1994-05-10 1996-04-23 Bristol-Meyers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5523430A (en) * 1994-04-14 1996-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Protein farnesyl transferase inhibitors
US5532359A (en) * 1993-05-14 1996-07-02 Genentech, Inc. Ras farnesyl transferase inhibitors
WO1997002817A1 (fr) * 1995-07-13 1997-01-30 University Of Cincinnati Composes utiles dans le traitement des neurofibromatoses
WO1997017321A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives cycliques d'acide amique
WO1997021701A1 (fr) * 1995-12-08 1997-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Derives de la (imidazol-5-yl)methyl-2-quinoleinone comme inhibiteur de la proteine farnesyle-transferase
WO1997027752A1 (fr) * 1996-01-30 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Inhibiteurs de la farnesyl-proteine transferase
WO1997038664A2 (fr) * 1996-04-18 1997-10-23 Merck & Co., Inc. Methode de traitement de cancer
WO1998000409A1 (fr) * 1996-06-28 1998-01-08 Biomeasure Incorporated Inhibiteurs de prenyl-transferases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4915796A (en) * 1995-01-12 1996-07-31 University Of Pittsburgh Inhibitors of prenyl transferases
US5627202A (en) * 1995-03-29 1997-05-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5534537A (en) * 1995-03-29 1996-07-09 Merck & Co., Inc. Prodrugs of inhibitors of farnesyl-protein transferase
TW349948B (en) * 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
EP0862435A4 (fr) * 1995-11-22 1999-02-03 Merck & Co Inc Inhibiteurs de la farnesyl-proteine transferase
CA2250192A1 (fr) * 1996-04-03 1997-10-09 Chrisopher J. Dinsmore Inhibiteurs de farnesyle-proteine transferase
CA2250232A1 (fr) * 1996-04-03 1997-10-09 Allen I. Oliff Methode de traitement du cancer
CA2249617A1 (fr) * 1996-04-03 1997-10-09 S. Jane Desolms Inhibiteurs de la farnesyl-proteine transferase

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532359A (en) * 1993-05-14 1996-07-02 Genentech, Inc. Ras farnesyl transferase inhibitors
WO1995000497A1 (fr) * 1993-06-18 1995-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibiteurs de farnesyle-proteine transferase
WO1995025086A1 (fr) * 1994-03-15 1995-09-21 Eisai Co., Ltd. Inhibiteurs d'isoprenyle-transferase
US5523430A (en) * 1994-04-14 1996-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Protein farnesyl transferase inhibitors
US5510510A (en) * 1994-05-10 1996-04-23 Bristol-Meyers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5491164A (en) * 1994-09-29 1996-02-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997002817A1 (fr) * 1995-07-13 1997-01-30 University Of Cincinnati Composes utiles dans le traitement des neurofibromatoses
WO1997017321A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives cycliques d'acide amique
WO1997021701A1 (fr) * 1995-12-08 1997-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Derives de la (imidazol-5-yl)methyl-2-quinoleinone comme inhibiteur de la proteine farnesyle-transferase
WO1997027752A1 (fr) * 1996-01-30 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Inhibiteurs de la farnesyl-proteine transferase
WO1997038664A2 (fr) * 1996-04-18 1997-10-23 Merck & Co., Inc. Methode de traitement de cancer
WO1998000409A1 (fr) * 1996-06-28 1998-01-08 Biomeasure Incorporated Inhibiteurs de prenyl-transferases

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420555B1 (en) * 1998-06-16 2002-07-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Imidazolyl derivatives
US6509336B1 (en) 1998-06-16 2003-01-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Imidazolyl derivatives
DE10235385A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-26 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Verfahren und Vorrichtung zur chromatographischen Trennung von Komponenten
DE10235385B4 (de) * 2002-08-02 2006-10-05 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Verfahren zur chromatographischen Trennung von Komponenten
WO2004096194A3 (es) * 2003-04-30 2005-05-06 Consejo Superior Investigacion PREVENCIÓN DE UNA INFECCIÓN POR HIV-1 MEDIANTE LA INHIBICIÓN DE LA REORGANIZACIÓN Y/O LA ALTERACIÓN DE LOS CONTENIDOS DE LOS DOMINIOS CON BALSAS DE LA MEMBRANA CELULAR, MEDIADAS POR Rho
US7738256B2 (en) 2004-04-26 2010-06-15 Taiyo Yuden Co., Ltd Multilayer substrate including components therein

Also Published As

Publication number Publication date
EP1094810A1 (fr) 2001-05-02
AU4622499A (en) 2000-02-01
CA2337261A1 (fr) 2000-01-20
NO20010030D0 (no) 2001-01-03
NO20010030L (no) 2001-01-08
FR2780892A1 (fr) 2000-01-14
JP2002520284A (ja) 2002-07-09
FR2780892B1 (fr) 2001-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2001055130A2 (fr) Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'arginine-vasopressine
AU2802297A (en) A method of treating cancer
BRPI0315143B1 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2005035510A1 (fr) Derives du 4-phenylthiazole et du 4-phenylimidazole et leur utilisation comme medicaments pour le traitement de maladies neurodegeneratives. la douleur et l'epilepsie
WO2001009090A2 (fr) Derives d'hydantoines, de thiohydantoines, de pyrimidinediones et de thioxopyrimidinoneses, leurs procedes de preparation et leur application a titre de medicaments
EP0618193B1 (fr) Dérivés bicycliques azotés, en tant qu'inhibiteurs de prolyl-endopeptidase
JP5828903B2 (ja) 新規特異的ｈｃｖ ｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US7183285B2 (en) Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
EP1337269B1 (fr) Association d'inhibiteurs de calpaine et de piegeurs des formes reactives de l'oxygene
EP1100801B1 (fr) Utilisation de derives de la cysteine pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g het
US20070015779A1 (en) Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US5955462A (en) Anti-neurogenic inflammatory compounds and compositions and methods of use thereof
EP1094810A1 (fr) Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique
EP1755607A2 (fr) Compositions et traitements pour l'inhibition de kinase et/ou de hmg-coa reductase
US7199126B2 (en) Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7163945B2 (en) Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
EP1140981B1 (fr) Composes tripeptidiques utiles a titre d'inhibiteurs selectifs de l'aminopeptidase a et compositions pharmaceutiques correspondantes
RU2425830C2 (ru) Новые производные винилогенных кислот
US20050272770A1 (en) Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
FR2921658A1 (fr) Derives des pyrazolo-pyrazines comme inhibiteurs de proteines g
WO2006051202A1 (fr) Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques
FR2799461A1 (fr) Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
JP2930337B2 (ja) ピロリジン誘導体およびそれを有効成分とする抗健忘症剤
FR2800616A1 (fr) Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09743044

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 558818

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

Ref document number: 2337261

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999929396

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999929396

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1999929396

Country of ref document: EP