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WO2000078719A1 - Dihydropyridine derivative - Google Patents

Dihydropyridine derivative Download PDF

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WO2000078719A1
WO2000078719A1 PCT/JP2000/004105 JP0004105W WO0078719A1 WO 2000078719 A1 WO2000078719 A1 WO 2000078719A1 JP 0004105 W JP0004105 W JP 0004105W WO 0078719 A1 WO0078719 A1 WO 0078719A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl group
lower alkyl
ester
yield
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/004105
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Chika Nakanishi
Yoko Masuzawa
Masako Hagihara
Takashi Yamamoto
Hiroyuki Matsueda
Seiji Ohno
Seiji Niwa
Morikazu Kito
Akira Takahara
Yukitsugu Ono
Tomoko Takeda
Yuki Kajigaya
Hajime Koganei
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Priority to EP00940810A priority Critical patent/EP1191021A4/en
Priority to AU55682/00A priority patent/AU5568200A/en
Publication of WO2000078719A1 publication Critical patent/WO2000078719A1/ja
Priority to US10/022,874 priority patent/US7247645B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to novel dihydropyridine derivatives and the use of dihydropyridine derivatives as pharmaceuticals.
  • Progressive cerebral degenerative diseases such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage (including subarachnoid hemorrhage), cerebral damage caused by ischemia in the acute phase after onset, Alzheimer's disease, AIDS-related dementia, Parkinson's disease, cerebrovascular dementia, and ALS progress neurodegenerative disease), neuropathy due to head injury, pain associated with spinal cord injury or diabetes or obstructive thromboangitis, postoperative pain, migraine, visceral pain, bronchial asthma, instability Activation of N-type calcium channels during various conditions involving psychogenic stress, such as angina pectoris and irritable bowel inflammatory disease, mood disorders, and drug addiction withdrawal symptoms, such as addiction withdrawal symptoms Involvement has been shown.
  • the compound of the present invention exhibits an inhibitory effect on N-type calcium channel activation, and thus relates to a compound useful as a therapeutic agent for the above-mentione
  • N-type calcium channels are currently classified into L, N, P, Q, R, and T subtypes, and each subtype is organ-specifically distributed.
  • N-type calcium channels are widely distributed in the central nervous system, peripheral nerves and adrenal medulla cells, and are known to be involved in sensory control such as nerve cell death, blood catecholamine dynamics control, and perception.
  • Omegaconotoxin a peptide that selectively inhibits N-type calcium channels GVIA and its omega-conotoxin MVIIA have been shown to inhibit excitatory neurotransmitter release from brain slice preparations and to prevent the progression of neuronal necrosis during cerebrovascular disease in animal experiments.
  • Compounds that have N-type calcium channel inhibitory activity include cerebral infarction, cerebral hemorrhage (including subarachnoid hemorrhage), cerebral damage due to ischemia in the acute phase after onset, Alzheimer's, AIDS-related dementia, Parkinson's disease, cerebrovascular dementia It is considered to be effective in treating progressive brain degenerative diseases such as ALS and ALS, and neuropathy due to head injury.
  • omega conotoxin MVI IA has been confirmed in animal experiments to suppress formalin-induced pain, hot plate pain, pain caused by peripheral nerve palpitations, etc., clinically, spinal cord injury, diabetes or obstruction It is considered to be effective for various pains such as pain associated with inflammatory thromboangitis, post-operative pain, migraine, and visceral pain.
  • omegaconotoxin GVIA inhibits catecholamine release from cultured sympathetic ganglion cells, contractile response of isolated blood vessels by electrical stimulation of the innervating nerves, and enhanced catecholamine secretion from canine adrenal medulla.
  • Compounds with an inhibitory effect are thought to be clinically effective in various diseases involving psychogenic stress, such as bronchial asthma, unstable angina and irritable bowel inflammatory disease (Neuropharmacol., 32). , 1141 (1993)).
  • N-type calcium channels Although several peptidic and non-peptidic compounds that selectively act on N-type calcium channels have been disclosed (for example, W0 9313128, W09849144), all have been used as actual drugs. Not in. In addition, some compounds that act on N-type calcium channels up to now also act on calcium channels other than N-type (British Journal of Pharmacology, 122 (1) 37-42, 1997 For example, compounds that also antagonize L-type calcium channels, which are highly related to antihypertensive effects, are indicated for N-type antagonists (stroke, neuralgia, pain relief in terminal cancer or spinal cord injury, etc.). Was contraindicated. Therefore, highly active antagonists that are selective for the N-type calcium channel and highly active have been strongly desired. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an antagonistic action selectively on N-type calcium channels.
  • Another object of the present invention is to provide an N-type calcium channel antagonist.
  • the present invention also relates to cerebral infarction, cerebral damage due to ischemia in the acute phase after the onset of cerebral hemorrhage, Alhaima, AIDS-related dementia, Parkinson's disease, progressive cerebral degenerative disease, neuropathy due to head injury, obstructive thrombus
  • the purpose of the present invention is to provide a therapeutic agent for pain associated with vasculitis, post-operative pain, migraine, visceral pain, bronchial asthma, unstable angina, irritable bowel inflammatory disease, drug addiction withdrawal symptom. .
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition.
  • the present inventors have synthesized various dihydropyridine derivatives and examined the N-type calcium channel inhibitory activity of a newly synthesized compound and a known dihydropyridine derivative.
  • the present inventors have found that a novel dihydropyridine derivative has a more excellent N-type calcium channel antagonism, and completed the present invention.
  • the present invention provides a dihydropyridine derivative represented by the following general formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [A represents a group represented by the following general formula (2), a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a thiophene-3-yl group, a thiophene-12-yl group, a furan-13-yl group , Furan-2-yl group, pyridine-1-yl group, pyridine-3-yl group, pyridine-2-yl group, indole-2-yl group, indole-3-yl group Or
  • l, R2, R3, R4, and R5 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an amino group, a cyano group, or a nitro group.
  • B is a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, an acetyl group, or a group represented by the following general formula (3),
  • R6 and R7 may be the same or different and each may be a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group, an amino lower alkyl group substituted with one or two lower alkyl groups, a carboxy lower alkyl group, Hydroxy lower alkyl group, lower cycloalkyl group, amino lower alkenyl group, carboxy lower alkenyl group, hydroxy lower alkenyl group, aryl group, heteroaryl group, aryl lower alkyl group, heteroaryl lower alkyl group, cyclic alkyl group (in the ring 6) and R 7 together form a ring with a lower alkyl group, an aryl lower alkenyl group or an aryl lower alkyloxycarbonyl lower alkyl group, which may be substituted with a hetero atom.
  • This ring may contain heteroatoms. When the mouth atom is a nitrogen atom, it may have a substituent.
  • C and E may be the same or different, and may be a hydrogen atom, a lower alkyl group, a dimethoxymethyl group, a cyano group, a hydroxy lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, an amino lower alkyl group (but an amino group May be mono- or disubstituted with a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, an aryl lower alkyl group), an azide lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aryl lower alkyl group, a heteroaryl lower alkyl group, A lower alkyl group substituted with a cyclic alkyl group (which may contain a heteroatom in the ring), a lower alkyl group of carbamoyl (a lower alkyl group of lower carbamoyl, a lower alkyl group of lower cycle, an aryl group, Mono
  • D represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, or an aryl lower alkyl group,
  • F is a group represented by any of the following general formulas (4) to (8).
  • G and H may be the same or different, and a phenyl group, a benzyl group, 1-naphthyl, 2-naphthyl, thiophen-1-yl, thiophen-12-yl, furan-3-yl, furan-2-yl, pyridine-14-yl, pyridine Represents a 3-yl group, a pyridine-12-yl group, a pyridine-14-ylmethyl group, a pyridine-3-ylmethyl group, a pyridine-2-ylmethyl group, I represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and J Represents one CH2—, one NH—, an oxygen atom or a sulfur atom, and the atoms around the condensed ring of (5) to (8) may be one or two nitrogen atoms.
  • Y represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms (however, a heteroatom or cyclopropane ⁇ may be contained in the chain) or an alkenyl group (provided that a heteroatom or cyclo It may contain a propane ring).
  • the present invention provides an N-type calcium channel antagonist comprising, as an active ingredient, a dihydropyridine derivative represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a cerebral infarction, a cerebral injury due to ischemia in the acute phase after the onset of cerebral hemorrhage, an Alzheimer's disease, comprising a dihydropyridine derivative represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a therapeutic agent for any of irritable bowel inflammatory disease and drug addiction withdrawal symptoms.
  • the present invention also provides a dihydropyridine derivative represented by the general formula (1), or Provided is a pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salt thereof, and a carrier and / or diluent.
  • lower such as a lower alkyl group, has 1 to 7 carbon atoms.
  • Alkyl group alkoxy group, alkenyl group
  • the alkyl group as a component such as an alkylamino group, an alkylthio group, and an alkanoyl group can be linear or branched. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, secondary and tert-butyl, pentyl, hexyl are examples of such alkyl groups. Among these, a group having 1 to 3 carbon atoms is preferable. Lower cycloalkyl means a 3- to 8-membered ring;
  • the lower cycloalkyl group may contain a hetero atom, and when the hetero atom is a nitrogen atom, may have a substituent, for example, may have a benzyl group.
  • the aryl lower alkyl group include a benzyl group, and when a hetero atom may be contained in the chain, examples thereof include a 2-benzyloxyethoxymethyl group, a 2-phenylethoxymethyl group, and a benzyloxyethyl group. And so on.
  • Examples of the aryl lower alkoxy group include a benzyloxy group.
  • the heteroaryl lower alkyl group include a pyridylmethyl group and the like.
  • a hetero atom may be contained in the chain, for example, a 2- (2-pyridyl) ethoxymethyl group, a 2- (3-pyridyl) ethoxymethyl group, 2- (4-pyridyl) ethoxymethyl group and the like.
  • the lower alkyl group substituted with a cyclic alkyl group includes, for example, a hexylmethyl group, but may contain a hetero atom in the chain or the ring.
  • a piperidinoethoxymethyl group, a hexamethyleneiminoethoxymethyl group, a cyclohexylethoxymethyl group and the like can be mentioned.
  • Halogen atom is fluorine, chlorine
  • an aryl group means a substituted or unsubstituted aryl group, preferably a phenyl group and a substituted phenyl group, and a halogen, an alkyl group and an alkoxy group are particularly preferred as the substituent.
  • the heteroaryl group means a substituted or unsubstituted heteroaryl group, preferably a pyridyl group, a furyl group and the like, and a substituted pyridyl group, a furyl group and the like, and a halogen, an alkyl group and an alkoxy group. Is particularly preferred as a substituent.
  • the 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, indole-2-yl group and indole-3-yl group represented by A are unsubstituted or substituted Wherein the substituent includes the same substituents as described for R 1 -R 5 above.
  • a group represented by A a thiophen-3-yl group, a thiophen-12-yl group, a furan-3-yl group, a furan-12-yl group, a pyridine-14-yl group , Pyridin-3-yl group and pyridine-2-yl group also mean those which are unsubstituted or have substituents, and when they have more than one substituent, these together form ⁇ It may be.
  • substituent include the same substituents as those described above for the 11-naphthyl group and the like.
  • the ring formed together include benzothiophene and benzofuran.
  • a group represented by a nitro group or a cyano group in the general formula (2) is preferable.
  • R1, R3, R4, and R5 are a hydrogen atom
  • R2 is a halogen atom.
  • R6 and R7 in the group represented by the general formula (3) which may be mentioned as B in the general formula (1), may form a ring together, and may include biverazine, piperidine, Pyrrolidine, hexamethyleneimine and the like.
  • the carbon atom in the formed ring or the nitrogen atom as a hetero atom may have a carboxyl group (a hydroxyl group may be substituted with a benzyl group) or a benzyl group.
  • the hydrogen atom bonded to the other nitrogen atom that is not amide-bonded is substituted with benzyl, tertiary butoxycarbonyl, phenyl, pyridinyl, diphenyl, etc. Is also good.
  • a carboxyl group, a cyano group, or a group represented by the general formula (3) is preferable, and a carboxyl group or a group represented by the general formula (3) is preferable.
  • One of 6 and R 7 is a hydrogen atom and the other is a carboxy lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or an aryl lower alkyl group, or both R 6 and R 7 are a lower alkyl group Or R6 and R7 may be taken together to form a ring.
  • a lower alkyl group, an aryl lower alkyl group, a heteroaryl lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a cyclic alkyl group, and a carbamoyl lower alkyl group may optionally contain a hetero atom in the chain.
  • examples of the hetero atom include oxygen, nitrogen, and sulfur atoms
  • examples of the group containing a hetero atom in the chain include, for example, 2-hydroxyethoxymethyl group, methoxymethyl group, dimethoxymethyl group, Utoxy Ethyl group, aminoethoxymethyl group, azidoethoxymethyl group, methylthiomethyl group, 2-biperidinoethoxymethyl group, pyrrolidinylethoxymethyl group, morpholinylethoxymethyl group, pyridinylethoxymethyl group, piberi Dinylethoxymethyl group (which may be substituted by benzyloxycarbonyl group), azidoethoxymethyl group, aminoethoxymethyl group, carboxyethoxymethyl group, dimethyldioxolanylmethoxymethyl group, dimethyldioxolanylmethyl Examples include a toxetoxymethyl group and a dihydroxypropoxymethyl group.
  • C is preferably a methyl group, an ethyl group, or a 2-piberidinoethoxymethyl group, and is a pyrrolidinylethoxymethyl group, a morpholinylethoxymethyl group, a pyridinylethoxymethyl group, or a trifluoromethyl group.
  • E is a methyl group, an ethyl group, a dimethoxymethyl group, a methoxymethyl group, or a 2-piberidinoethoxymethyl group.
  • D in the above general formula (1) is preferably a hydrogen atom or a hydroxy lower alkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • the atoms around the condensed ring of the general formulas (5) to (8) represented by F in the general formula (1) may be one or two nitrogen atoms.
  • the general formulas (4) to (8) mean those having no substituent or substituents, and examples of the substituent include the same substituents as described for R1 to R5.
  • F is preferably a group represented by the above general formula (4) (provided that G and H may be the same or different and include a phenyl group, a benzyl group, a pyridine-4′-fluoro group, a pyridin-1 group). 3-yl group, pyridine-1-yl group, pyridine-4-ylmethyl group, pyridin-3-ylmethyl group, pyridine-2-ylmethyl group, and I is preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group.) In particular, it is preferable that G and H are phenyl groups and I is a hydrogen atom.
  • Y represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms (however, a heteroatom or a cyclopropane ring may be contained in the chain) or an alkenyl group (provided that Y is an alkenyl group).
  • a chain may contain a heteroatom or a cyclopropane ring), but the chain may contain cyclopropane. This means that the bond between Y and F also forms a cyclopropane ring. May be allowed.
  • an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 2 to 3 carbon atoms is particularly preferable.
  • A represents a group represented by the general formula (2)
  • B represents a carboxy group, a cyano group, a group represented by the general formula (3)
  • D represents a hydrogen atom
  • F represents a general formula.
  • G and H represent phenyl groups
  • X is preferably an interatomic bond
  • Y is preferably an alkyl group having 2 or 3 carbon atoms.
  • B is preferably a carboxyl group.
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • B is a carboxy group, a cyano group, a group represented by the general formula (3)
  • D is a hydrogen atom
  • C and E are May be the same or different, and are substituted with a lower alkyl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), a hydroxy lower alkyl group, an aryl lower alkyl group, a heteroaryl lower
  • An alkyl group, F is a group represented by the general formula (4) (wherein G and H represent phenyl groups), X is an interatomic bond, and Y is an alkyl group having 2 or 3 carbon atoms. Is preferred.
  • A represents a group represented by the general formula (2) (where R1, R3, R4, and R5 represent a hydrogen atom, and R2 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a nitro group, A cyano group), B is a carboxyl group, a cyano group, a group represented by the general formula (3), C and E may be the same or different, and a methyl group, an ethyl group, a cyclic alkyl group (however, Is a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an aryl lower alkyl group, or a heteroaryl lower alkyl group, wherein D is a hydrogen atom, and F is a group represented by the general formula (4). (Wherein G and H are phenyl groups and I is a hydrogen atom), X is an interatomic bond, and Y is an alkyl group having 2 or 3 carbon atoms. In particular, B is
  • A is a group represented by the general formula (2) (provided that Rl, R3
  • R4, R5 are hydrogen atoms
  • R2 is chlorine atom, bromine atom, iodine atom, nitro group
  • B is a carboxyl group, a cyano group, a group represented by the general formula (3)
  • C is a methyl group, an ethyl group, 2-piberidinoethoxymethyl group
  • D is a hydrogen atom
  • E is a methyl group
  • Ethyl group dimethoxymethyl group, 2-piberidinoethoxymethyl group, 2-hexamethyleneiminoethoxymethyl group, methoxymethyl group, 2-benzyloxyshetoxymethyl group, 2- (2-pyridyl) ethoxymethyl group
  • F is a group represented by the general formula (4) (wherein G and H are phenyl groups, I is a hydrogen atom), X is an interatomic bond, and Y is It is preferably an alkyl group having 2 or 3 carbon
  • B is a carboxyl group.
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • B is a carboxy group, a cyano group
  • C is a hydrogen atom, a lower alkyl group, Dimethoxymethyl group, cyano group, hydroxy lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, amino lower alkyl group (however, the amino group is mono- or di-substituted by lower alkyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, aryl lower alkyl group) ), Azide lower alkyl group, aryl group, heteroaryl group, aryl lower alkyl group, heteroaryl lower alkyl group, cyclic alkyl group (however, a hetero atom may be included in the parentheses).
  • D is a hydrogen atom
  • E is a methyl group, an ethyl group, a lower alkoxymethyl group, a hydroxy lower alkoxymethyl group, an aryl lower alkoxy group A methyl group, a heteroaryl lower alkoxymethyl group, a lower alkoxymethyl group substituted by an alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring)
  • X is an interatomic bond
  • Y is 2 or It is preferably an alkyl group of 3.
  • B is a carboxyl group.
  • A represents a group represented by the general formula (2) (where R 1, R 3, R 4, and R 5 represent a hydrogen atom, and R 2 represents a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Represents a nitro group.)
  • B represents a carboxyl group, a group represented by the general formula (3), a methyl group, an ethyl group, a 2-piberidinoethoxymethyl group, and an E represents a methyl group, an ethyl group, or a dimethoxymethyl group.
  • the dihydropyridine derivative (1) of the present invention can be produced by the following method.
  • a dihydric pyridine derivative (1-1) in which B is a carboxyl group, C and E are methyl groups, and D is a hydrogen atom can be produced as follows.
  • dihydropyridine dicarboxylic diester (14) can be obtained.
  • (14) can also be obtained by subjecting a dihydropyridine dicarboxylic acid diester obtained using benzyl acetate acetate instead of (12) to catalytic reduction and the like, followed by condensation with a corresponding alcohol.
  • the resulting dihydropyridine dicarboxylic acid diester (14) is treated with a base such as sodium hydroxide to produce the dihydropyridine derivative (1-1) of the present invention.
  • the dihydropyridine derivative (1-2) of the present invention can be produced by condensing the dihydropyridine derivative (1-1) synthesized by the above-mentioned production method with an amine (15).
  • the amine (15) has a protecting group
  • the dihydropyridine derivative (1-2) may be deprotected in some cases, and R6 and R7 form a ring, the ring has a nitrogen atom, and the nitrogen atom is substituted.
  • a deprotection reaction occurs after the production of the dihydropyridine derivative (1-2), a deprotection reaction occurs.
  • a dihydropyridine derivative (1-3) in which B is a carboxyl group, C is a methyl group, D is a hydrogen atom, and E is an alkoxymethyl group can be produced as follows.
  • the dihydropyridine derivative (1-3) can also be produced as follows. It can (
  • (1-3) having an amine in alkoxymethyl can be produced by reacting the derivative in which R is an alkyl halide in (18) with the corresponding amine. If it is a primary amino group, it must be prepared by reacting a derivative in which R is an alkyl halide in (18) with sodium azide, etc. to form an azide, converting it to (1-3) and subjecting it to catalytic reduction, etc. Can be.
  • a dihydropyridine derivative (1-4) in which B is a carboxyl group, C is an alkoxymethyl group, D is a hydrogen atom, and E is a methyl group can be produced as follows.
  • the dihydropyridine derivative (1-4) can also be produced as follows.
  • a dihydropyridine derivative (1-5) in which B is a cyano group, C and E are methyl groups, and D is a hydrogen atom can be produced as follows.
  • the dihydropyridine derivative (1-5) can also be prepared by reacting an aldehyde (9) with an acetate acetate (12) and a 3-aminocrotonitrile (26). Can be manufactured.
  • a dihydropyridine derivative (1-6) in which B is a carboxyl group, C is a methyl group, D is a hydrogen atom, and E is a trifluoromethyl group can be produced as follows.
  • dihydropyridine dicarboxylic acid diester (41) is obtained by reacting aldehyde (9), 3-aminocrotonic acid 2-cyanoethyl ester (13), and benzyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate (40). be able to .
  • This is subjected to, for example, catalytic reduction and then condensed with the corresponding alcohol (28) to obtain the dihydropyridine derivative (42).
  • a base such as sodium hydroxide
  • a dihydropyridine derivative (1-7) in which B is a carboxyl group, C is a trifluoromethyl group, D is a hydrogen atom, and E is a methyl group can be produced as follows.
  • dihydropyridine dicarboxylic acid diester (45) is reacted with aldehyde (9), benzyl 3-aminocrotonate (43), and 4,4,4-trifluoroacetoacetic acid 2-cyanoethyl ester (44).
  • Obtainable After subjecting this to, for example, catalytic reduction, it is condensed with the corresponding alcohol (28) and The hydropyridine derivative (46) is obtained.
  • a base such as sodium hydroxide, the dihydropyridine derivative (1-7) of the present invention can be produced.
  • the acetate acetate (12) used as a starting material can be produced by a method as shown in the following scheme, if they are not known.
  • an acetate acetate (12) can be obtained by heating and transesterifying methyl acetate acetate (27) and alcohol (28).
  • the 3-aminocrotonates (30) used as starting materials are If it is not known, it can be produced by a method as shown in the following formula.
  • 0-Y- That is, it can be produced by reacting acetoacetate (12) with amamine or ammonium acetate.
  • 4-alkoxy-13-oxobutanoic acid ester (19) used as a starting material can be produced by a method as shown in the following scheme if they are not known.
  • methyl chloroacetoacetate (31) and alcohol (28) can be heated and subjected to ester exchange to obtain chloroacetoacetate (32). .
  • an alcohol (33) in the presence of, for example, sodium hydride, 4-alkoxy-13-oxobutanoic acid ester (19) can be produced.
  • the 3-amino-4 monoalkoxycrotonate (34) used as a starting material can be produced by a method as shown in the following scheme if it is not known.
  • 3-amino-14-alkoxycrotonate (34) can be produced by reacting 4-alkoxy-13-oxobutanoate (19) with amamine or ammonium acetate.
  • 3-Aminocrotonic acid-12-cyanoethyl ester (35) used as a starting material can be produced by a method as shown in the following scheme if they are not known.
  • 3-cyanoethyl 2-cyanoethyl ester (35) can be produced by reacting 2-acenoethyl acetoacetate (11) with ammonium or ammonium acetate.
  • the acyl acetate (39) used as a starting material can be produced by a method as shown in the following scheme if they are not known.
  • 1,4-dihydroviridine represented by the general formula (1) contains an asymmetric carbon, it may be an optical isomer, but the compound shown in the present invention also includes this optical isomer.
  • the salt may be pharmaceutically acceptable, for example, an alkali metal such as ammonium salt, sodium, potassium, and the like. Salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, salts with organic amines such as aluminum salts, zinc salts, morpholine and bidiridine, and salts with basic amino acids such as arginine and lysine. Can be.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is administered as it is or as various pharmaceutical compositions.
  • Such pharmaceutical compositions may be in the form of tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragées, or depots, for example, using ordinary formulation auxiliaries. It can be manufactured according to a conventional method.
  • tablets may be prepared by mixing the active ingredient of the present invention, a dihydropyridine derivative, with a known auxiliary substance, for example, lactose, an inert diluent such as calcium carbonate or calcium phosphate, a binder such as arabia gum, corn starch or gelatin, alginic acid, corn Swelling agents such as starch or pregelatinized starch, sweetening agents such as sucrose, lactose or saccharin, flavoring agents such as peppermint, cocoa oil or cherry, lubricating agents such as magnesium stearate, talc or carboxymethylcellulose It is obtained by mixing with a known auxiliary substance, for example, lactose, an inert diluent such as calcium carbonate or calcium phosphate, a binder such as arabia gum, corn starch or gelatin, alginic acid, corn Swelling agents such as starch or pregelatinized starch, sweetening agents such as sucrose, lactose or saccharin, flavoring
  • N-type calcium containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient; antagonists include cerebral infarction, cerebral hemorrhage (including subarachnoid hemorrhage), cerebral damage due to ischemia in the acute phase after onset, Alzheimer's disease , AIDS-related dementia, Parkinson's disease, cerebral blood Progressive brain degenerative diseases such as ductal dementia and ALS, neuropathy due to head injury, pain associated with spinal cord injury, diabetes or obstructive thromboangiitis, postoperative pain, migraine, visceral pain Various pains such as bronchial asthma, anxiety, various diseases involving psychogenic stress such as angina pectoris and irritable bowel inflammatory disease, mood disorders and drug addiction withdrawal symptoms such as addiction withdrawal symptoms It can be used as a therapeutic drug for
  • the dosage used for the above purpose is determined by the target therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc., and is usually determined as a daily dose per adult by the oral or parenteral route.
  • Example 1 4- (3-chlorophenyl) -1,2,6-dimethyl-1,4, -dihydropyridine-1,3,5-dicarboxylic acid mono (3,3-diphenylpropane-1-1 ⁇ f) ester
  • 2,2-Diphenylethanol 50 Omg (2.52 mmo1) was dissolved in toluene 10 ml, triethylamine 382 mg (3.78 mmo1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Under ice cooling, 386 mg (3.03 mmo 1) of diketene was added, and the mixture was heated and stirred at 100 C for 2 hours. After adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound without purification.
  • Example 3 4- (3-chlorophenyl) -1,2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-1,3,5-dicarboxylic acid mono (4,4-diphenylbutane-1-yl) ester
  • Example 3 It was obtained in the same manner as 3) of Example 3 from 81 lmg (3.35 mmo 1) of 1,1-diphenyl-1-1,4-butanediol.
  • Example 6 4- (3-chlorophenyl) -1,2,6-dimethyl-1,4-dihydroxypyridine-1,3,5-dicarboxylic acid mono (diphenylmethyl) ester
  • Example 8 4- (3-chlorophenyl) 1,2,6-dimethyl-1,4-dihydro Synthesis of mono (5,5-diphenyl-2-pentene-1-yl) ester of pyridine-1,3,5-dicarboxylic acid
  • Example 9 4- (3-chlorophenyl) -1,2,6-dimethyl-1,4-dihydroxypyridine-1,3,5-dicarboxylic acid mono (5,5-diphenyl-1-2-pentene-1)
  • Methyl 3-oxopentanoate 3.0 g (23.lmg) and 3,3-diphene 4.9 g (23.1 mg) of lupropanol was heated and stirred in 100 ml of toluene at 100 ° C for one hour. The toluene was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Example 11 14- (3-chlorophenyl) 1 6- (2-cyclohexylethoxymethyl) 1-6-methyl-1,4, -dihydropyridine-1,3,5-dicarboxylic acid 31- (3,3-diphenyl) Enylpropane-1-yl) ester
  • Example 15 4- (4- (3-chlorophenyl) -l5- (3,3-diphenylpropoxycarbonyl) 1,2,6-dimethyl-l, 4-dihydropyridine-13-force rubonyl) pidazine 1-carboxylic acid-1t-butyl ester
  • Example 17 4- (3-chlorophenyl) 1-2-methyl-6- (2- (pyridine-12-yl) ethoxymethyl) 1-1,4-dihydropyridine-1,3,5-dicarboxylic acid 5- ( Synthesis of 3,3-diphenylpropane-1-yl) ester
  • the extract was washed with, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • (2-cyanoethyl) ester 3- (3,3-diphenylpropane-1-yl) ester 33 lmg (0.475 mmo 1) was dissolved in 15 ml of methanol, and 1N aqueous sodium hydroxide solution (950 ⁇ 1) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After methanol was distilled off under reduced pressure, 2N hydrochloric acid and water were added, and a yellow solid precipitated. This was filtered off and purified by thin-layer silica gel chromatography (methylene chloride: methanol 10: 1). Subsequently, it was crystallized in hexane: ethyl acetate 3: 1, filtered, washed and dried under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Example 20 4- (3-chlorophenyl) 1-2- (2-hydroxyethoxymethyl) -16-methyl-1,4-dihydropyridine-13,5-dicarboxylic acid 3- (3,3-diphenylpropane One 1-yl) ester
  • Example 21 4- (3-Chlorophenyl) -1,5- (2-dimethylaminoethylcarbamoyl) -2,6-dimethyl-1,4, dihydropyridine-1,3-dicarboxylic acid
  • Example 23 4- (3-chlorophenyl) 1-2-methyl-6- (2- (piberidin-1-yl) ethoxymethyl) 1-1,4-dihydropyridine-1,3,5-dicarboxylic acid 3- (3,3-diphenylpropane-1-yl) ester
  • Example 25 4- (3-chlorophenyl) 1-2,6-dimethyl-1-5- (3-phenyl-1-propene-11-yl) caproluvamoyl-1,4-dihydropyridine-13-carboxylic acid ( 3,3-diphenylpropane-1-yl) ester
  • Example 23 (0.69 mmo1) and obtained in the same manner as 4) of Example 23.
  • Example 24 It was obtained in the same manner as in Example 23-4) from compound 2 14 mg (0.33 mmo 1) obtained in Example 24.
  • Example 29 4- (3-chlorophenyl) -1,2,6-dimethyl-5_ (piperazine-1-1 carbonyl) 1,1,4-dihydropyridine-13-carboxylic acid 3,3-diphenylpropyl ester
  • Example 23 from the compound 1 64 mg (0.25 mmo 1) obtained in Example 28 It was obtained in the same manner as 4).
  • Example 15 The title compound was obtained in the same manner as in Example 15 from 303 mg (0.60 mmol) of the compound obtained in Example 1 and 14 lmg (0.93 mmol) of 2-benzyloxicetilamine.
  • Example 34 4- (3-chlorophenyl) -1,5- (2-hydroxyethylcarbamoyl) -1,2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-13-carboxylic acid 3,3-diphenylpropyl ester
  • Example 36 4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-6- (2- (1-morpholine) ethoxy) methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5- (3,3- Synthesis of diphenyl-1-propyl) ester
  • Example 38 4- (3-chlorophenol) 1-5-([1,4] diazepane1-1-carbonyl) 1,2,6-dimethyl-11,4-dihydropyridine-13-caprolubonic acid 3,3 —Diphenyl propyl ester
  • Example 15 The compound was obtained in the same manner as in Example 15 from 304 mg (0.61 mmol) of the compound obtained in Example 1 and 306 mg (0.92 mmol) of benzylidine 4-carboxylate benzyl ester.
  • Example 41 4- (3-chlorophenol) 1,2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine pyridine_3,5-dicarboxylic acid mono (8,8-diphenyloctyl) ester
  • Example 21 It was obtained in the same manner as in Example 21 from 303 mg (0.60 mmol) of the compound obtained in Example 1 and 15 Omg (0.92 mmol) of 1- (pyridine-2-yl) pidazine.
  • Example 21 The compound was obtained in the same manner as in Example 21 from 302 mg (0.60 mmol) of the compound obtained in Example 1 and 228 mg (0.9 Ommo 1) of 1-benzhydrylpiverazine.
  • Example 23 It was obtained in the same manner as 4) of Example 23 from 35 mg (0.05 mmo 1) of the compound obtained in Example 39. W Yield 39 mg (0.0 6 mmol) Yield Quantitative
  • Example 46 4- (3-Chlorophenyl) -1,5-diisopropyl-1,2,6-dimethyl-1-, 4-dihydropyridine_1,3-dihydroxypyridine-3,3-Diphenylpropyl 3,3-diphenylpropyl ester
  • Example 23 It was obtained in the same manner as 4) of Example 23 from 20 Omg (0.34 mmo 1) of the compound obtained in Example 48.
  • Example 50 4- (3-Carboxyphenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydroxypyridine-1,3,5-dicarboxylic acid mono (3,3-diphenylpropyl) ester
  • Example 54 4- (3-Chlorophenyl) -1-methyl-6- (2- [pyridine-4-yl] ethoxymethyl) 1-1,4-dihydropyridine-13,5-dicarboxylic acid 5- (3 , 3-Diphenylpropyl) ester
  • Example 55 4- (3-chlorophenyl) 1-2- (2,2-dimethyl-1- [1,3] dioxolan-1-ylmethoxymethyl) -1-6-methyl-1,4-dihydrobilysine-1,3- Dicarboxylic acid 3- (3,3-diphenylpropyl) ester
  • Example 56 4- (3-chlorophenyl) -1- (2- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-l-ylmethoxy) ethoxymethyl)-6-methyl-l, 4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid 3- (3,3-diphenyl ester)
  • Example 3 (3. O Ommol) and 4- (2-chloro ethoxy) acetoacetate 3,3-diphenyl-1-provyl 75 Omg (2.15 mmo 1) from a compound obtained according to Example 3 ° It was obtained in the same manner as 1) of Example 1.
  • Example 5 8 4- (3-chlorophenyl) 1-2- (2,3-dihydroxypropoxymethyl) -1-6-methyl-1,1,4-dihydroxypyridine-1,3,5-dicarboxylic acid
  • Example 6 04- (3-chlorophenyl) -12-dimethoxymethyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine-13,5-dicarboxylic acid 3_ (3,3-diphenylpropyl) ester
  • Example 6 15- (1-Benzylpiperidine-1-4-yl-l-rubamoyl) -4-1- (3-chlorophenyl) -1,2,6-dimethyl-1--1,4-dihydropyridine-13-carboxylic acid 3, 3-diphenylpropyl ester

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Description

明細書 ジヒドロピリジン誘導体 発明の背景
本発明は新規なジヒドロピリジン誘導体及び医薬品としてのジヒドロピリジン 誘導体の使用に関するものである。 脳梗塞、 脳出血 （クモ膜下出血を含む） など の発症後急性期の虚血による脳障害、 アルツハイマー、 AIDS関連痴呆、 パーキン ソン氏病、 脳血管性痴呆及び ALS などの進行性脳変性疾患 （progress neurodege nerative disease) 、 頭部損傷による神経障害、 脊髄損傷や糖尿病あるいは閉塞 性血栓血管炎に伴う疼痛、 手術後の痛み、 偏頭痛、 内臓痛などの種々の痛み、 気 管支喘息、 不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与 する種々の疾患、 気分障害及びェ夕ノ一ル嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状 などの病態時に N型カルシウムチヤンネルの活性化の関与が示されている。 本発 明の化合物はその N型カルシウムチャンネル活性化に対する阻害作用を示し、 こ れにより上記疾患の治療薬として有用な化合物に関する。
カルシウムチャンネルは現在 L、 N、 P、 Q、 R、 T型サブタイプに分類され 、 各サブタイプは臓器特異的に分布している。 特に N型カルシウムチャンネルは 、 中枢神経、 末梢神経及び副腎髄質細胞に広く分布しており、 神経細胞死、 血中 カテコラミン動態制御、 知覚などの感覚制御に関与していることが知られてい る。
N型カルシウムチャンネルを選択的に阻害するペプチド、 オメガコノ トキシン GVIAおよびそのオメガコノ トキシン MVIIA は脳スライス標本からの興奮性神経伝 達物質の放出を抑制し、 動物実験においても脳血管障害時の神経細胞壊死の進展 を防止することが確認されており、 臨床的に N型カルシウムチャンネル阻害作用 を持つ化合物は脳梗塞、 脳出血 （クモ膜下出血を含む） などの発症後急性期の虚 血による脳障害、 アルヅハイマー、 AIDS関連痴呆、 パーキンソン氏病、 脳血管性 痴呆及び ALS などの進行性脳変性疾患 (progress neurodegenerative disease) 、 頭部損傷による神経障害の治療に有効であると考えられている。 また、 オメガ コノ トキシン MVI IA はホルマリン惹起疼痛、 ホヅ卜プレート疼痛、 末梢神経ニュ 一口パチ一による疼痛等を動物実験で抑制することが確認されていることから、 臨床的に脊髄損傷、 糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、 手術後の痛み 、 偏頭痛、 内臓痛などの種々の痛みに有効であると考えられている。 さらに、 ォ メガコノ トキシン GVIAは培養交感神経節細胞からのカテコラミン放出、 支配神経 の電気刺激による摘出血管の収縮反応、 ィヌ副腎髄質からのカテコラミン分泌亢 進等を抑制することから、 N型カルシウムチャンネル阻害作用を持つ化合物は臨 床的に気管支喘息、 不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレ スが関与する種々の疾患に有効と考えられている （ Neuropharmac ol . , 32, 1141( 19 93) )。
これまで N型カルシウムチャンネルに選択的に作用する幾つかのペプチド性お よび非ペプチド性の化合物が開示されているが （例えば W0 9313128、 W0 9849144 ) 、 いずれも実際の薬剤としての使用には至っていない。 また、 これまでの N型 カルシウムチャンネルに作用する化合物は N型以外のカルシウムチャンネルにも 作用を示すものがあり （British Journal of Pharmacology, 122 ( 1 ) 37-42, 1997 ) 、 例えば降圧作用に非常に関連のある L型カルシウムチャンネルに対しても拮 抗作用を示す化合物は N型拮抗薬の適応症 （脳卒中、 神経痛、 末期癌や脊髄損傷 時の痛み止めなど） には禁忌であった。 このため、 N型カルシウムチャンネル選 択的で、 かつ、 高活性な拮抗剤が強く望まれていた。 発明の開示
本発明は N型カルシウムチャンネルに選択的に拮抗作用を有する新規ィヒ合物を 提供することを目的とする。
本発明は、 又、 N型カルシウムチャンネル拮抗剤を提供することを目的とす る。
本発明は、 又、 脳梗塞、 脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、 アルッハ イマ一、 AIDS関連痴呆、 パーキンソン氏病、 進行性脳変性疾患、 頭部損傷による 神経障害、 閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、 手術後の痛み、 偏頭痛、 内臓痛、 気管 支喘息、 不安定狭心症、 過敏性大腸炎症疾患、 薬物嗜癖禁断症状いずれかの治療 剤を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、 上記の課題を解決するために、 種々のジヒドロピリジン誘導体 を合成し、 新規に合成した化合物及び公知のジヒドロピリジン誘導体についてそ の N型カルシウムチャンネル阻害活性を調べた結果、 ある特定の新規ジヒドロピ リジン誘導体がより選択的に優れた N型カルシウムチャンネル拮抗作用を有する ことを見出し、 本発明を完成するにいたった。 つまり、 降圧作用に非常に関連の ある L型カルシウムチャンネルに対する拮抗作用を低下させることができた （例 えば WO 9849144の実施例 2 0の化合物（ IC50=250nM) 、 本発明の実施例 1 2の化 合物（IC50二 2.69/ M)) 。
すなわち、 本発明は、 下記一般式 （ 1 ) で示されるジヒドロピリジン誘導体、 またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Figure imgf000006_0001
〔Aは、 下記一般式 （2 ) で表される基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 チ ォフェン一 3—ィル基、 チォフェン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 フラン —2—ィル基、 ピリジン一 4—ィル基、 ピリジン一 3—ィル基、 ピリジン— 2— ィル基、 インドール— 2—ィル基、 インドール— 3—ィル基のいずれかを表し、
Figure imgf000006_0002
(式中: l 、 R2 、 R 3 、 R4 、 R 5 はそれぞれ同じでも異なっても良く、 水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基 、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィル基、 低級アルコ キシカルボニル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキ シ基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール基、 ァリール低級アルコキシ基、 ま たはァロイル基を表す。 ）
Bは、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 ァセチル基、 または下記一般式 ( 3 ) で表される基、
Figure imgf000007_0001
(式中 R6 、 R 7 は同一でも相異なってもよく水素原子、 低級アルキル基、 アミ ノ低級アルキル基、 1または 2つの低級アルキル基で置換されたァミノ低級アル キル基、 カルボキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級シクロア ルキル基、 ァミノ低級アルケニル基、 カルボキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ 低級アルケニル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 環状アルキル基 （但し、 環中にヘテロ原子を含 んでいても良い） で置換された低級アルキル基、 ァリール低級アルケニル基、 ァ リール低級アルキルォキシカルボニル低級アルキル基を示し、 また、 ； 6 と R 7 は一緒になって環形成しても良く、 この環はへテロ原子を含んでいても良くへテ 口原子が窒素原子のときは置換基を有していても良い。 ）
C、 Eは、 同一でも相異なってもよく水素原子、 低級アルキル基、 ジメ トキシ メチル基、 シァノ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基 （但しアミノ基は低級アルキル 基、 低級シクロアルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基で一置換又は 二置換されていてよい） 、 アジド低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール 基、 ァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 環状アルキル基 (但し、 環中にヘテロ原子を含んでいても良い） で置換された低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基 （但し力ルバモイル基は低級アルキル基、 低級シク 口アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基で一置換又は二置換されて いてよい） を表す。
Dは、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ァリール低級 アルキル基を表し、
Fは、 下記一般式 （4 ) 〜 （8 ) のいずれかで表される基である。
( 4 ) ( 5 ) ( 6 ) ( 7 ) ( H )
Figure imgf000008_0001
：式中 Gと Hはそれぞれ同一でも相異なってもよく、 フエニル基、 ベンジル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 チォフェン一 3—ィル基、 チォフェン一 2— ィル基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 ピリジン一 4ーィル基、 ビ リジン一 3—ィル基、 ピリジン一 2—ィル基、 ピリジン一 4—ィルメチル基、 ピ リジン— 3—ィルメチル基、 ビリジン— 2—ィルメチル基を表し、 Iは水素原子 、 又は水酸基を表し、 Jは一 CH2 —、 一 NH―、 酸素原子、 硫黄原子を表し、 (5) 〜 （8) の縮合環の周囲の原子は 1つ又は 2つ窒素原子であっても良い。
)
X は原子間結合、 — CH2 —、 -CH2 CH2 —、 — CH=CH—、 一 C三 C—を表し、
Yは炭素数 1から 7までのアルキル基 （但し、 鎖中にヘテロ原子、 又はシクロ プロパン璟を含んでいても良い） 、 又はアルケニル基を示す （但し、 鎖中にへテ 口原子、 又はシクロプロパン環を含んでいても良い） 。
本発明は、 上記一般式 （ 1) で示されるジヒドロピリジン誘導体、 またはその 医薬的に許容しうる塩を有効成分とする N型カルシウムチャンネル拮抗剤を提供 する。
本発明は、 又、 上記一般式 （ 1) で示されるジヒドロピリジン誘導体、 または その医薬的に許容しうる塩を有効成分とする脳梗塞、 脳出血の発症後急性期の虚 血による脳障害、 アルツハイマー、 AIDS関連痴呆、 パーキンソン氏病、 進行性脳 変性疾患、 頭部損傷による神経障害、 閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、 手術後の痛 み、 偏頭痛、 内臓痛、 気管支喘息、 不安定狭心症、 過敏性大腸炎症疾患、 薬物嗜 癖禁断症状のいずれかの治療剤を提供する。
本発明は、 又、 上記一般式 （ 1) で表されるジヒドロピリジン誘導体、 または その医薬的に許容しうる塩、 及び担体及び/又は希釈剤を含有する医薬組成物を 提供する。 発明を実施するための最良の形態
本明細書における低級アルキル基などの 「低級」 という語は、 炭素数が 1〜7
、 好ましくは 1 ~ 6の基を意味する。 アルキル基、 アルコキシ基、 アルケニル基
、 アルキルアミノ基、 アルキルチオ基、 アルカノィル基等の成分としてのアルキ ル基は直鎖もしくは分岐鎖状であることができる。 メチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 プチル基、 セカンダリー及び夕ーシャリーブチル基、 ぺ ンチル基、 へキシル基がそのようなアルキル基の例である。 これらのうち、 炭素 数が 1 ~ 3の基が好ましい。 低級シクロアルキル基は 3〜 8員環を意味し、 5〜
7員環が好ましい。 また、 低級シクロアルキル基は、 ヘテロ原子を含んでいても よく、 ヘテロ原子が窒素原子のときは置換基を有していてもよく、 例えば、 ベン ジル基を有していてもよい。 ァリール低級アルキル基は、 ベンジル基等が挙げら れるが、 鎖中にヘテロ原子を含んでもよい時は、 例えば 2—ベンジルォキシエト キシメチル基、 2—フエニルェ卜キシメチル基、 ベンジルォキシェチル基等が挙 げられる。 ァリール低級アルコキシ基は、 例えばベンジルォキシ基等が挙げられ る。 ヘテロァリール低級アルキル基は、 ピリジルメチル基等が挙げられるが、 鎖 中にヘテロ原子を含んでもよい時は、 例えば 2— （2—ピリジル） エトキシメチ ル基、 2 - ( 3 —ピリジル） エトキシメチル基、 2— ( 4—ピリジル） エトキシ メチル基等があげられる。 環状アルキル基で置換された低級アルキル基は、 シク 口へキシルメチル基等が挙げられるが、 鎖中、 環中にヘテロ原子を含んでもよい 時は、 ピペリジノエ卜キシメチル基、 へキサメチレンイミノエトキシメチル基、 シクロへキシルエトキシメチル基等が挙げられる。 ハロゲン原子はフッ素、 塩素
、 臭素、 ヨウ素を示している。 本明細書において、 ァリール基は、 置換及び無置 換のァリール基を意味し、 好ましくはフエニル基及び置換されたフエニル基であ り、 ハロゲン、 アルキル基及びアルコキシ基が特に置換基として好ましい。 へテ ロアリール基は、 置換及び無置換のへテロアリ一ル基を意味し、 好ましくはピリ ジル基、 フリル基等と、 置換されたピリジル基、 フリル基等であり、 ハロゲン、 アルキル基及びアルコキシ基が特に置換基として好ましい。
上記一般式 （ 1 ) において、 Aで表される基である、 1—ナフチル基、 2—ナ フチル基、 インド一ルー 2—ィル基及びインドールー 3—ィル基は、 無置換又は 置換基を有するものを意味し、 ここで、 置換基としては、 上記 R l -R 5 につい て述べたのと同様の置換基などがあげられる。
又、 Aで表される基である、 チォフェン一 3—ィル基、 チォフェン一 2—ィル 基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 ピリジン一 4—ィル基、 ピリジ ン— 3—ィル基、 ピリジン— 2—ィル基も無置換又は置換基を有するものを意味 し、 さらに複数の置換基を有する場合には、 これらが一緒になって璟を形成して いてもよい。 ここで、 置換基としては、 上記 1一ナフチル基などについてあげた のと同様の置換基があげられる。 又、 一緒になつて形成する環としては、 ベンゾ チォフェン、 ベンゾフランなどがあげられる。
上記一般式 （ 1 ) における Aとしては、 一般式 （2 ) でニトロ基、 シァノ基表 される基が好ましいが、 特に R l 、 R 3、 R4、 R 5が水素原子、 R2 がハロゲ ン原子、 又はカルボキシル基であるのが好ましい。 上記一般式 （ 1 ) における Bとして挙げられる一般式 （3 ) で表される基中の R6 と R7 が一緒になつて環を形成していても良い基としては、 ビべラジン、 ピ ペリジン、 ピロリジン、 へキサメチレンィミンなどが挙げられる。 形成された環 中の炭素原子又はへテロ原子としての窒素原子は、 カルボキシル基 （ヒドロキシ ル基がべンジル基で置換されていてもよい） 又はべンジル基を有していてもよい 。 ピぺラジンの場合はアミ ド結合していないもう一方の窒素原子に結合している 水素原子はベンジル、 ターシャリーブトキカルボニル基、 フエニル基、 ピリジニ ル基、 ジフ Iニル基などで置換されていても良い。
上記一般式 （ 1 ) における Bとしては、 カルボキシル基、 シァノ基、 若しくは 上記一般式 （3 ) で表される基が好ましいが、 特にカルボキシル基、 一般式 （3 ) で表される基 （但し、 ； 6と R 7の一方が水素原子であり、 かつ、 他方がカル ボキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基若しくはァリール低級アルキ ル基であるか、 R 6と R 7の両方が低級アルキル基であるか、 又は R6 と R7 が 一緒になつて環を形成していても良い。 ） が好ましい。
上記一般式 （ 1 ) において C又は Eで表される基における低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基 (例えばトリフルォロメチル基） 、 ァミノ低級アルキル基、 アジド低級アルキル 基、 ァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 環状アルキル基 で置換された低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基は、 場合により鎖中 にへテロ原子を含んでいても良い。 ここで、 ヘテロ原子としては、 酸素、 窒素、 硫黄原子などがあげられ、 鎖中にヘテロ原子を含む基としては、 例えば、 2—ヒ ドロキシエトキシメチル基、 メ トキシメチル基、 ジメ トキシメチル基、 メ 卜キシ ェチル基、 アミノエトキシメチル基、 アジドエ卜キシメチル基、 メチルチオメチ ル基、 2—ビペリジノエトキシメチル基， ピロリジニルエトキシメチル基、 モル ホリニルエトキシメチル基、 ピリジニルエトキシメチル基、 ピベリジニルェトキ シメチル基 （ベンジルォキシカルボニル基で置換されていてもよい） 、 アジドエ トキシメチル基、 アミノエトキシメチル基、 カルボキシエトキシメチル基、 ジメ チルジォキソラニルメ トキシメチル基、 ジメチルジォキソラニルメ トキシェトキ シメチル基、 ジヒドロキシプロポキシメチル基等があげられる。 Cがメチル基、 ェチル基、 2—ピベリジノエトキシメチル基である場合が好ましく、 また、 ピロ リジニルエトキシメチル基、 モルホリニルェトキシメチル基、 ピリジニルェトキ シメチル基、 トリフルォロメチル基であるのも好ましく、 Eがメチル基、 ェチル 基、 ジメ トキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—ピベリジノエトキシメチル基
、 2—へキサメチレンイミノエトキシメチル基、 2—ヒドロキシエトキシメチル 基、 2—べンジルォキシエトキシメチル基、 2— ( 2—ピリジル） エトキシメチ ル基である場合が好ましく、 また、 ピロリジニルエトキシメチル基、 へキサォキ シメチル基、 ピリジニルエトキシメチル基、 モルホリニルエトキシメチル基、 ビ ペリジニルエトキシメチル基 （ベンジルォキシカルボニル基で置換されていても よい） 、 アジドエトキシメチル基、 アミノエトキシメチル基、 カルボキシェトキ シメチル基、 ジメチルジォキソラニルメ トキシメチル基、 ジメチルジォキソラ二 ルメ トキシェトキシメチル基、 トリフルォロメチル基、 2 , 3—ジヒドロキシプ 口ポキシメチル基であるのも好ましい。
上記一般式 （ 1 ) における Dとしては、 水素原子、 ヒドロキシ低級アルキル基 が好ましいが、 特に水素原子が好ましい。 上記一般式 （1) における Fで示される、 一般式 （5) 〜 （8) の縮合環の周 囲の原子は 1つ又は 2つ窒素原子であっても良い。 また一般式 （4) 〜 （8) は 無置換又は置換基を有するものを意味し、 ここで、 置換基としては、 上記 R1〜 R5 について述べたのと同様の置換基などがあげられる。
Fとしては、 上記一般式 （4) で表される基が好ましく （但し、 G、 Hは同一 でも相異なっても良く、 フエニル基、 ベンジル基、 ピリジン— 4一^ fル基、 ピリ ジン一 3—ィル基、 ピリジン一 2—ィル基、 ピリジン一 4—ィルメチル基、 ピリ ジン— 3—ィルメチル基、 ピリジン— 2—ィルメチル基、 Iは水素原子、 水酸基 であるのが良い。 ） 、 特に G、 Hがフエニル基、 Iが水素原子であるのが好まし い。
上記一般式 （1) における Xとしては、 原子間結合、 — CH2 ―、 -CH2 C H2 ―、 一 CH = CH—、 — C≡C—が挙げられるが、 原子間結合、 -CH2 一 が好ましいが、 特に原子間結合が好ましい。
上記一般式 （1) における Yとしては、 炭素数 1から 7までのアルキル基 （但 し、 鎖中にヘテロ原子、 又はシクロプロパン環を含んでいても良い） 、 又はアル ケニル基を示す （但し、 鎖中にヘテロ原子、 又はシクロプロパン環を含んでいて も良い） が、 この鎖中にシクロプロパンを含んでいても良い場合というのは、 Y と Fの結合部でもシクロプロパン環を形成していても良いものとする。 一般式 Y は炭素数 2から 4までのアルキル基が好ましいが、 特に炭素数 2から 3までのァ ルキル基が好ましい。
又、 一般式 （1) において、 Aが一般式 （2) で示される基、 Bがカルボキシ ル基、 シァノ基、 一般式 （3) で表される基、 Dが水素原子、 Fが一般式 （4) で示される基 （但し、 式中 G、 Hはフエ二ル基を表す。 ） 、 Xが原子間結合、 Y が炭素数 2あるいは 3のアルキル基であるのが好ましい。 特に Bがカルボキシル 基であるのが好ましい。
又、 一般式 （1) において、 Aが一般式 （2)で表される基、 Bがカルボキシ ル基、 シァノ基、 一般式 （3) で示される基、 Dが水素原子、 C、 Eが同一でも 相異なっても良く、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （但し、 環中にヘテロ原子 を含んでいても良い） で置換された低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基 、 ァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 Fが一般式 （4) で示される基 （但し、 式中 G、 Hはフエ二ル基を表す。 ） 、 Xが原子間結合、 Y が炭素数 2あるいは 3のアルキル基であるのが好ましい。
又、 一般式 （1) において、 Aが一般式 （2) で示される基 （但し Rl、 R3 、 R4、 R 5は水素原子を、 R 2は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 ニトロ基 、 シァノ基を表す） 、 Bがカルボキシル基、 シァノ基、 一般式 （3) で表される 基、 C、 Eが同一でも相異なってもよく、 メチル基、 ェチル基、 環状アルキル基 (但し、 環中にヘテロ原子を含んでいても良い） で置換された低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アル キル基で、 Dが水素原子、 Fが一般式 （4) で表される基 （但し、 式中 G、 Hは フエニル基、 Iは水素原子を表す） 、 Xが原子間結合、 Yが炭素数 2あるいは 3 のアルキル基であるのが好ま しい。 特に Bがカルボキシル基であるのが好まし い。
又、 一般式 （1) において、 Aが一般式 （2)で表される基 （但し Rl、 R3
、 R4、 R 5は水素原子を、 R 2は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 ニトロ基 を表す） 、 Bがカルボキシル基、 シァノ基、 一般式 （3 ) で示される基、 Cがメ チル基、 ェチル基、 2—ピベリジノエトキシメチル基、 Dが水素原子、 Eがメチ ル基、 ェチル基、 ジメ トキシメチル基、 2—ピベリジノエトキシメチル基、 2— へキサメチレンイミノエトキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—べンジルォキ シェトキシメチル基、 2— ( 2—ピリジル） エトキシメチル基、 2—ヒドロキシ エトキシメチル基、 Fが一般式 （4 ) で表される基 （但し、 式中 G、 Hはフエ二 ル基、 Iは水素原子を表す） 、 Xが原子間結合、 Yが炭素数 2あるいは 3のアル キル基であるのが好ましい。 特に Bがカルボキシル基であるのが好ましい。 又、 一般式 （ 1 ) において、 Aが一般式 （2 ) で示される基、 Bがカルボキシ ル基、 シァノ基、 一般式 （3 ) で表される基、 Cが水素原子、 低級アルキル基、 ジメ トキシメチル基、 シァノ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アル キル基、 ァミノ低級アルキル基 （但しアミノ基は低級アルキル基、 低級シクロア ルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基で一置換、 二置換されていてよ い） 、 アジド低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリール低級ァ ルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 環状アルキル基 （但し、 璟中にへテ 口原子を含んでいても良い） で置換された低級アルキル基、 力ルバモイル低級ァ ルキル基 （但し力ルバモイル基は低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 ァリ
—ル基、 ァリール低級アルキル基で一置換、 二置換されていてよい） を表し、 D が水素原子、 Eがメチル基、 ェチル基、 低級アルコキシメチル基、 ヒドロキシ低 級アルコキシメチル基、 ァリール低級アルコキシメチル基、 ヘテロァリール低級 アルコキシメチル基、 璟状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでいても良い） で置換された低級アルコキシメチル基、 Xが原子間結合、 Yが炭素数 2あるいは 3のアルキル基であるのが好ましい。 特に、 Bがカルボキシル基であるのが好ま しい。
又、 一般式 （ 1 ) において、 Aが一般式 （2 ) で示される基 （但し、 式中 R 1 、 R 3、 R4、 R5 は水素原子を表し、 R2 は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 、 ニトロ基を表す。 ） 、 Bがカルボキシル基、 一般式 （3 ) で示される基、 じが メチル基、 ェチル基、 2—ピベリジノエトキシメチル基、 Eがメチル基、 ェチル 基、 ジメ トキシメチル基、 2—ピペリジノエトキシメチル基、 2—へキサメチレ ンイミノエトキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—ベンジルォキシエトキシメ チル基、 2—ヒドロキシエトキシメチル基、 2— （ 2—ピリジル） エトキシメチ ル基、 Dが水素原子、 Xが原子間結合であるジヒドロピリジン誘導体またはその 医薬的に許容しうる塩が好ましい。
本発明のジヒドロピリジン誘導体 （ 1 ) は次に示した方法を用いることにより 製造することができる。
例えば、 Bがカルボキシル基、 Cと Eがメチル基、 Dが水素原子であるジヒド 口ピリジン誘導体 （ 1 — 1 ) は次のようにして製造することができる。
A
〇
Figure imgf000018_0001
A
C
Figure imgf000018_0002
つまり、 アルデヒド （9)、 3—ァミノクロトン酸エステル （10) 及びァセ ト酢酸 2—シァノエチルエステル （ 1 1) を反応させることにより、 またはアル デヒド （9) 、 ァセ卜酢酸エステル （ 12) と 3—ァミノクロトン酸 2—シァノ ェチルエステル （13) を反応させることにより、 ジヒドロピリジンジカルボン 酸ジエステル （14) を得ることができる。 また （ 12) の代わりにァセト酢酸 ベンジルを用いて得られるジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステルを接触還元 等に付した後、 対応するアルコールと縮合することによつても （14) を得るこ とができる。 そして得られたジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステル （14) を例えば水酸化ナトリゥム等の塩基にて処理することにより、 本発明のジヒドロ ピリジン誘導体 （ 1— 1) を製造することができる。
また、 上記製法にて合成したジヒドロピリジン誘導体 （ 1— 1) をァミン （1 5) と縮合することによって、 本発明のジヒドロピリジン誘導体 （ 1—2) を製 造することができる。 ァミン （15) に保護基がある場合は、 ジヒドロピリジン 誘導体 （1一 2) を場合によっては脱保護反応し、 また R6 、 7が環を形成し 、 環状に窒素原子があり、 窒素原子が置換されている場合にも、 場合によっては ジヒドロピリジン誘導体 （ 1— 2) 製造後、 脱保護反応する。
-Y-i
Figure imgf000019_0001
また、 Bがカルボキシル基、 Cがメチル基、 Dが水素原子、 Eがアルコキシメチ ル基であるジヒドロピリジン誘導体 （ 1— 3) は次のようにして製造することが できる <
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
すなわち、 アルデヒド （9) とァセト酢酸 2—シァノエチルエステル （ 1 1) の Knoevenagel 反応により （16) が得られる。 これを、 3—ァミノ— 4一アル コキシクロトン酸エステル （17) と反応させることによりジヒドロピリジン誘 導体 （18) が得られる。 これを例えば水酸化ナトリウム等の塩基にて処理する ことにより、 本発明のジヒドロピリジン誘導体 （1— 3) を製造することができ る (
また、 ジヒドロピリジン誘導体 （ 1—3) は次のようにしても製造することが できる (
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
すなわち、 アルデヒド （9) と 4—アルコキシ一 3—ォキソブタン酸エステル ( 19) の Knoevenagel 反応により （20) が得られる。 これを、 3—アミノク 卜 ン酉 2— ( 13) と反応させることによりジヒドロ ピリジン誘導体 （ 18) が得られる。 これを例えば水酸化ナトリゥム等の塩基に て処理することにより、 本発明のジヒドロピリジン誘導体 （1— 3) を製造する こともできる。
上記二つの製造法においてアルコキシメチル中にアミン、 アルコール等の保護 基がある場合は （ 18) を脱保護後 （ 1— 3) を製造、 場合によっては （1— 3 ) を製造後脱保護反応する。 またアルコキシメチル中にアミンを有する （1— 3 ) は （ 18) で Rがハロゲン化アルキルである誘導体を対応するァミンと反応さ せ製造することができる。 1級ァミノ基である場合は （18) で Rがハロゲン化 アルキルである誘導体をアジ化ナトリゥム等と反応させアジドとした後 (1 -3 ) に変換後接触還元等に付して製造することができる。
また、 Bがカルボキシル基、 Cがアルコキシメチル基、 Dが水素原子、 Eがメ チル基であるジヒドロピリジン誘導体 （1—4) は次のようにして製造すること ができる。
O
Figure imgf000023_0001
(9) (21)
Figure imgf000023_0002
(ト
すなわち、 アルデヒド （9) と 4一アルコキシ一 3—ォキソブタン酸ベンジルェ ステル （21) の Knoevenagel 反応により （22) が得られる。 これを、 3—ァ ミノクロトン酸エステル （10) と反応させることによりジヒドロピリジン誘導 体 （23) が得られる。 これを例えば接触還元等に付し、 本発明のジヒドロピリ ジン誘導体 （1—4) を製造することができる。
また、 ジヒドロピリジン誘導体 （1— 4) は次のようにしても製造することが できる。
2
Figure imgf000024_0001
(1-4) すなわち、 アルデヒド （9) とァセ卜酢酸エステル （12) の Knoevenagel 反 応により （24) が得られる。 これを、 3—ァミノ一 4一アルコキシクロトン酸 ベンジルエステル （25) と反応させることによりジヒドロピリジン誘導体 (2 3) が得られる。 これを例えば接触還元等に付し、 本発明のジヒドロピリジン誘 導体 （1—4) を製造することもできる。
上記二つの製造法においてアルコキシメチル中にアミン、 アルコール等の保護 基がある場合は （23) を脱保護後 （ 1一 4) を製造、 場合によっては （1—4 ) を製造後脱保護反応する。 またアルコキシメチル中にアミンを有する （1—4 ) は （23) で Rがハロゲン化アルキルである誘導体を対応するァミンと反応さ せ製造することができる。 1級ァミノ基である場合は （23) で; がハロゲン化 アルキルである誘導体をアジ化ナトリゥム等と反応させアジドとした後接触還元 等に付して製造することができる。
また Bがシァノ基、 C、 Eがメチル基、 Dが水素原子であるジヒドロピリジン 誘導体 （1— 5) は次のようにして製造することができる。
Figure imgf000025_0001
(1-5) すなわち、 アルデヒド （9) とァセ卜酢酸エステル （ 12) の Knoevenagel 反 応により得られる （24) を、 3—ァミノクロトニトリル （26) と反応させる ことによりジヒドロピリジン誘導体 （ 1— 5) を製造することができる。
またアルデヒド （9) とァセ卜酢酸エステル （12) と 3—ァミノクロトニ卜 リル （26) を反応させることによっても、 ジヒドロピリジン誘導体 （ 1— 5 ) を製造することができる。
また、 Bがカルボキシル基、 Cがメチル基、 Dが水素原子、 Eがトリフルォロ メチル基であるジヒドロピリジン誘導体 （ 1— 6 ) は次のようにして製造するこ とができる。
C
Figure imgf000027_0001
(41)
接触還元等
Figure imgf000027_0002
つまりアルデヒド （9) 、 3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチルエステル （ 13) 、 4， 4， 4—トリフルォロアセト酢酸ベンジル （40) を反応させるこ とによりジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステル （41) を得ることができる 。 これを例えば接触還元等に付した後、 対応するアルコール （28) と縮合しジ ヒドロピリジン誘導体 （42) が得られる。 これを例えば水酸ィ匕ナトリウム等の 塩基にて処理することにより、 本発明のジヒドロピリジン誘導体 （1— 6) を製 造することができる。
また、 Bがカルボキシル基、 Cがトリフルォロメチル基、 Dが水素原子、 Eが メチル基であるジヒドロピリジン誘導体 （1— 7) は次のようにして製造するこ とができる。
0Z、H
Figure imgf000029_0001
(9) (43) (44)
Figure imgf000029_0002
(45)
接触還元等
Figure imgf000029_0003
(46)
Figure imgf000029_0004
(1-7)
つまりアルデヒド （9) 、 3—ァミノクロトン酸べンジル （43) 、 4, 4， 4—トリフルォロアセト酢酸 2—シァノエチルエステル （44) を反応させるこ とによりジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステル （45) を得ることができる 。 これを例えば接触還元等に付した後、 対応するアルコール （28) と縮合しジ ヒドロピリジン誘導体 （46) が得られる。 これを例えば水酸化ナトリゥム等の 塩基にて処理することにより、 本発明のジヒドロピリジン誘導体 （1— 7) を製 造することができる。
なお、 出発原料として使用されるァセト酢酸エステル （ 12) はそれらが公知 でないならば、 下式に示す様な方法等にて製造することができる。
Figure imgf000030_0001
例えば、 ァセト酢酸メチル （27) とアルコール （28) を加熱し、 エステル 交換することによりァセト酢酸エステル （ 12) を得ることができる。
若しくはアルコール （28) とジケテン （29) と適当な塩基を加熱するとァ セ卜酢酸エステル （ 12) を得ることができる。
Figure imgf000030_0002
出発原料として使用される 3—ァミノクロトン酸エステル （30) はそれらが 公知でないならば、 下式に示す様な方法等にて製造することができる。
D-
0-Y-
Figure imgf000031_0001
すなわちァセト酢酸エステル （12) をァミン又は酢酸アンモニゥムと反応さ せることにより製造できる。
なお、 出発原料として使用される 4一アルコキシ一 3—ォキソブタン酸エステ ル （ 19) はそれらが公知でないならば、 下式に示す様な方法等にて製造するこ とができる。
HO-Y-I
Figure imgf000031_0002
R-OH
Figure imgf000031_0003
例えば、 クロロアセト酢酸メチル （31) とアルコール （28) を加熱しエス テル交換することによりクロロアセト酢酸エステル （32) を得ることができる 。 これを例えば水素化ナトリウム存在下、 アルコール （33) と反応させること により 4—アルコキシ一 3—ォキソブタン酸エステル （ 19) を製造することが できる。
出発原料どして使用される 3—アミノー 4一アルコキシクロトン酸エステル （ 34) はそれらが公知でないならば、 下式に示す様な方法等にて製造することが できる。
D-NH2又は
ー丫ー F
Figure imgf000032_0001
すなわち 4一アルコキシ一 3—ォキソブタン酸エステル （19) をァミン又は 酢酸アンモニゥムと反応させることにより 3—ァミノ一 4—アルコキシクロトン 酸エステル （34) を製造できる。
出発原料として使用される 3—アミノクロトン酸一 2—シァノエチルエステル (35) はそれらが公知でないならば、 下式に示す様な方法等にて製造すること ができる。 D-NH2又は
H
〇 AcONH4
2 Y
」 0O
Figure imgf000033_0001
すなわちァセト酢酸 2—シァノエチルエステル （11) をァミン又は酢酸アン モニゥムと反応させることにより 3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチルエステ ル （35) を製造できる。 出発原料として使用されるァシル酢酸エステル （39) はそれらが公知でない ならば、 下式に示す様な方法等にて製造することができる。
Figure imgf000033_0002
E ο-γ-ι
0 〇
(39)
すなわち、 メラドラム酸 （36) とァシルク口ライ ド （37) を適当な塩基の 存在下反応させて （38) を得、 さらにアルコール （28) と反応させることに より、 ァシル酢酸エステル （39) が得られる < 一般式 （ 1 ) で示される 1 , 4—ジヒドロビリジンは、 不斉炭素を含むため、 光学異性体も考えられるが、 本発明で示している化合物はこの光学異性体も含ん でいる。
本発明の一般式 （ 1 ) で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、 その塩は 医薬的に許容しうるものであれば良く、 例えばアンモニゥム塩、 ナトリウム、 力 リウム等のアルカリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金 属との塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩、 モルホリン、 ビぺリジン等の有機ァミンと の塩、 アルギニン、 リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。 一般式 （ 1 ) で示される化合物またはその塩は、 そのままあるいは各種の医薬 組成物として投与される。 このような医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤、 またはデポー剤にし てよく、 普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
例えば錠剤は、 本発明の有効成分であるジヒドロピリジン誘導体を既知の補助 物質、 例えば乳糖、 炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、 ァ ラビアゴム、 コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、 アルギン酸、 コーンス 夕一チまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、 ショ糖、 乳糖またはサッカリン 等の甘味剤、 ペパーミント、 ァカモノ油またはチェリー等の香味剤、 ステアリン 酸マグネシウム、 タルクまたはカルボキシメチルセル口一ス等の滑湿剤と混合す ることによって得られる。
一般式 （ 1 ) で示される化合物またはその塩を有効成分とする N型カルシウム ,拮抗剤は脳梗塞、 脳出血 （クモ膜下出血を含む） などの発症後急性期 の虚血による脳障害、 アルツハイマー、 AIDS関連痴呆、 パーキンソン氏病、 脳血 管性痴呆及び ALS などの進行性脳変性疾患 （progress neurodegenerative disea se) 、 頭部損傷による神経障害、 脊髄損傷や糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に 伴う疼痛、 手術後の痛み、 偏頭痛、 内臓痛などの種々の痛み、 気管支喘息、 不安 定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患 、 気分障害及びェ夕ノ一ル嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療薬に利用 できる。
上記目的のために用いる投与量は、 目的とする治療効果、 投与方法、 治療期間 、 年齢、 体重などにより決定されるが、 経口もしくは非経口のルートにより、 通 常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で 1 g〜 5 g、 非経口投与の 場合で◦ .01 ^g〜 1 gを用いる。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい態様 でありこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例 1 4— (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1, 4ージヒドロ ピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （3， 3—ジフエニルプロパン一 1一^ f ル） エステル
1) 4- (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチルー 1， 4—ジヒ ドロピリジ ン一 3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— （3, 3
—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステルの合成
ァセ ト酢酸 3, 3—ジフエニルプロピルエステル 747 mg (2. 52mm o 1)、 3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチル 389mg (2. 52mmo
1) と 3—クロ口べンズアルデヒ ド 0. 285ml (2. 52mmo 1) を 2— プロパノール 20ml中、 80°Cで 2晚加熱撹拌した。 減圧下で 2—プロパノー ルを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 2：
1) で精製し表題化合物を得た。
収量 814mg (1. 47mmo l) 収率 58. 3%
MS (ESI, m/z) 553 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 2.28-2.42 (2H， m)， 2.35 (6H， s)， 2.64 (2H, t)， 3.91 (1 H, t)， 3.95-4.02 (2H, m)， 4.22-4.39 (2H， m), 5.00 (1H, s)， 5.73 (1H, s), 7.08-7.30 (14H, m)
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー 1, 4ージヒ ドロピリジ ンー 3, 5—ジカルボン酸 モノ （3, 3—ジフエニルプロパン一 1一ィル） ェ ステルの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー 1， 4—ジヒ ドロピリジン —3， 5—ジカルボン酸 3— （2—シァノエチル） エステル 5— (3, 3— ジフエ二ルプロパン一 1—ィル） エステル 808mg (1. 46mmo 1) を メタノール 15 m 1に溶解し 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 3mlを加え、 室温 で 2時間撹拌した。 2規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、 水を加え 固体を濾過した。 水ついでへキサン：酢酸ェチル 3 ： 1で洗浄、 減圧乾燥し表 題化合物を得た。
収量 398mg (0. 79mmo 1) 収率 54. 3%
MS (ESI, m/z) 500 (M-H)-
1H-NMR (DMS0-d6)： 2.24-2.34 (2H， m)， 2.24 (3H, s)， 2.29 (3H， s), 3.81
(2H, t), 3.87 (1H， t), 4.95 (1H， s)， 7.09-7.33 (14H, m)， 8.85 (1H, s) 実施例 2 4— (3—クロ口フエニル） ー2， 6—ジメチル一 1, 4—ジヒドロ ピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （2， 2—ジフエニルェチル） エステル の合成
1) ァセ卜酢酸 2， 2—ジフエニルェチルエステルの合成
2, 2—ジフエニルエタノール 50 Omg (2. 52 mm o 1 ) をトルエン 10 mlに溶解しトリェチルァミン 382mg (3. 78 mm o 1 ) を加えて室温に て 1時間撹拌した。 氷冷下ジケテン 386mg (3. 03mmo 1) を加え 10 0 Cで 2時間加熱撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加えた後酢酸ェチル で抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮し未精製のまま表題 化合物を得た。
収量 83 lmg (2. 94mmo 1) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 281 (M-H)-
1H-NMR (CDC13): 2.04 (3H, s), 3.34 (2H, s)， 4.38 (1H, t), 4.70 (2H, d) , 7.18-7.38 (通， m)
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1 , 4—ジヒドロピリジ ン一 3, 5—ジカルボン酸 3— （ 2—シァノエチル） エステル 5— (2, 2 —ジフエニルェチル） エステルの合成
ァセト酢酸 2, 2—ジフエニルェチルエステル 356mg ( 1. 26mmo 1)、 3—クロ口べンズアルデヒド 177mg (1. 26mmo 1) と 3—アミ ノクロトン酸 2—シァノエチル 195mg ( 1. 26mmo 1) より実施例 1 の 1) と同様にして得た。
収量 614mg (l. 13mmo 1) 収率 90. 1 %
MS (ESI, m/z) 541 (M+H) + 1H-NMR (CDC13): 2.12 (3H, s), 2.26 (3H, s)， 2.54 (2H， t)， 4.14-4.25 (2 H, m)， 4.32 (1H， t), 4.61 (2H, d), 4.78 (1H, s)， 6.33 (1H, br)， 6.89 (1H ， d), 6.99-7.08 (3H， m)， 7.16-7.31 (2H, m)
3) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6-ジメチルー 1, 4—ジヒドロピリジ ン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （2， 2—ジフエニルェチル） エステルの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一 2, 6—ジメチル一 1, 4—ジヒドロピリジン —3, 5—ジカルボン酸 3— （2—シァノエチル） エステル 5— （2， 2— ジフエニルェチル） エステル 38 Omg (0. 702mmo 1) より実施例 1の 2) と同様にして得た。
収量 113mg (0. 232 mm o 1 ) 収率 33. 0%
MS (ESI, m/z) 488 (M+H) +
1H-NMR (DMS0-d6): 2.03 (3H, s)， 2.21 (3H, s)， 4.31 (1H, t), 4.56 (2H, d)， 4.74 (1H， s)， 6.86 (1H， br)， 6.97 (1H， s)， 7.13 (2H, d), 7.18-7.38 ( 10H, m)
実施例 3 4- (3—クロ口フエニル） 一 2, 6—ジメチル一 1, 4—ジヒドロ ピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （4， 4—ジフエニルブタン一 1—ィル ) エステル
1) 1， 1ージフエニル一 1, 4—ブタンジオールの合成
THF 60ml中ァーブチロラクトン 4. 33 g (50. 3mmo l) に氷浴 下フエニルマグネシウムプロマイ ド 2MTHF溶液 60ml (12 Ommo 1) を 50分間で滴下した。 室温で 1晚撹拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液つづい て 2規定塩酸を滴下した。 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥、 減圧濃縮し表題化合物を得た。
収量 12. 24g (50. 5mmo l) 収率 100%
1H-NMR (CDC13)： 1.58 (2H, qui), 2.42 (2H, t)， 3.65 (2H， t), 7.16-7.36 (6H， m)， 7.42 (4H, d)
2) 4, 4—ジフエニルブタン一 1一オールの合成
1， 1—ジフエ二ルー 1, 4一ブタンジオール 11. 2 g (46. 2mmo 1 ) をメタノール 100ml中濃硫酸 0. 5ml、 10 %パラジウム—炭素存在下 で水素添加 （5気圧、 45°C) を行い表題ィ匕合物を得た。
収量 3. 49 g (15. 4mmo l) 収率 33. 4%
1H-NMR (CDC13)： 1.18 (1H, s)， 1.49-1.61 (2H, m), 2.06-2.18 (2H， m), 3 .65 (2H, t)， 3.91 (1H, t), 7.08-7.31 (肌 m)
3) ァセト酢酸 4， 4—ジフエニルプ夕ン一 1—ィルエステルの合成
トルエン 30ml中、 4， 4—ジフエニルブタン一 1—オール 825mg (3
. 65mmo l) 、 トリェチルァミン 0. 1ml (0. 72mmo 1 ) とジケテ ン 0. 40ml (5. 19mmo 1) を 80°Cで 4時間加熱撹拌した。 室温で飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸 ナトリゥムで乾燥、 減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 1. 13 g (3. 64mmo 1) 収率 99. 7%
1H-賺 (CDC13)： 1.55-1.68 (2H, m)， 2.06-2.17 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3 .43 (2H, s)， 3.90 (1H， t), 4.15 (2H, t), 7.17-7.32 (10H， m)
4) 4— (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 1， 4ージヒドロピリジ ン一 3, 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— (4, 4 ージフエニルブタン一 1一ィル） エステルの合成
ァセト酢酸 4, 4ージフエニルブタン一 1ーィルエステル 78 Omg (2. 51mmo l) 、 3—ァミノクロ トン酸 2—シァノエチル 390 mg ( 2. 5 2mmo 1) と 3—クロ口べンズアルデヒド 0. 285ml (2. 52mmo 1 ) より実施例 1の 1) と同様にして得た。
収量 786mg (l. 38mmo 1) 収率 55. 0%
MS (ESI, m/z) 567 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 1.52 - 1.62 (2H， m)， 1.96-2.04 (2H, m)， 2.34 (3H, s), 2 .35 (3H, s), 2.69 (2H， t), 3.86 (1H， t)， 3.96-4.16 (2H， m)， 4.94 (1H, s) ， 5.67 (1H, s), 7.03-7.31 (14H, m)
5) 4— （3—クロ口フエニル） 一 2， 6—ジメチルー 1, 4ージヒ ドロピリジ ン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （4， 4ージフエニルブタン一 1一ィル） エス テルの合成
4— (3—クロ口フエニル） ー2， 6—ジメチルー 1, 4—ジヒ ドロピリジン 一 3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— (4, 4 - ジフエニルブタン一 1—ィル） エステル 615mg (l . 08mmo l) より 実施例 1の 2) と同様にして得た。
収量 252mg (0. 49mmo l) 収率 45. 2%
MS (ESI, m/z) 514 (M-H)-
1H-NMR (画- d6)： 1.37-1.48 (2H， m), 1.89-2.01 (2H， m), 2.24 (3H, s) , 2.26 (3H， s)， 3.85-4.07 (3H， m), 4.89 (1H， s)， 7.04-7.32 (14H， ), 8.8 (1H， s) 実施例 4 4- (3—クロ口フエニル） 一 2， 6—ジメチル一 1， 4ージヒドロ ピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （4—ヒ ドロキシー 4, 4—ジフエニル ブタン— 1—ィル） エステル
1) ァセ ト酢酸 （4—ヒ ドロキシ一 4, 4ージフエニルブタン一 1一ィル） ェ ステルの合成
1， 1—ジフエニル一 1， 4—ブタンジオール 81 lmg (3. 35mmo 1 ) より実施例 3の 3) と同様にして得た。
収量 770mg (2. 36mmo l) 収率 70. 4%
MS (ESI, m/z) 325 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 1.61-1.72 (2H， m), 2.18 (1H， s)， 2.25 (3H, s)， 2.32-2. 40 (2H, m)， 3.44 (2H， s), 4.16 (2H, t)， 7.19-7.43 (風 m)
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチルー 1 , 4ージヒ ドロピリジ ンー 3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— (4—ヒ ドロキシ一 4, 4ージフエニルブタン一 1一ィル） エステル
ァセト酢酸 （4ーヒドロキシー 4， 4—ジフエニルブタン一 1—ィル） エス テル 766mg (2. 35mmo 1) 、 3—ァミノクロ トン酸 2—シァノエチ ル 360mg (2. 34mmo 1) と 3—クロ口べンズアルデヒド 0. 265m 1 (2. 34mmo 1) より実施例 1の 1) と同様にして得た。
収量 769 mg ( 1. 3 lmmo 1) 収率 56. 0%
MS (ESI, m/z) 583 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 1.58-1.69 (2H, m)， 2.24-2.34 (2H， m), 2.35 (6H， s)， 2.
53-2.62 (2H, ID), 4.05 (2H, t)， 4.21 (2H， t)， 4.99 (1H, s)， 5.71 (1H, s), 7.05-7.08 (2H, m), 7.17-7.43 (12H, m)
3) 4- (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 1， 4ージヒ ドロピリジ ン一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （4—ヒ ドロキシ一 4, 4ージフエニルブタン 一 1 rル） エステルの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 1 , 4—ジヒ ドロピリジン —3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— （4ーヒド 口キシ一 4, 4—ジフエニルブタン一 1 fル） エステル 762mg ( l. 3 Ommo 1) より実施例 1の 2) と同様にして得た。
収量 640mg ( 1. 2 Ommo 1) 収率 92. 5 %
MS (ESI, m/z) 530 (M- H) -
1H-NMR (DMS0-d6)： 1.42-1.56 (2H， m)， 2.14-2.26 (2H, m)， 2.24-2.34 (2 H， m), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s)， 3.88-4.00 (2H, m), 4.90 (1H, s), 5.51
(1H, s), 7.16-7.43 (14H, m), 8.82 (1H, s)
実施例 5 2 , 6—ジメチル一 4— (2—ニトロフエニル） 一 1， 4—ジヒ ド ロビリジン一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （3， 3—ジフエ二ルプロパン一 1一 ィル） エステル
1) 2, 6—ジメチル一 4— (2—ニトロフエニル） 一 1 , 4—ジヒ ドロピリジ ン一 3, 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— (3, 3 —ジフエニルプロパン— 1—ィル） エステルの合成
ァセト酢酸 3， 3—ジフエニルプロピルエステル 768mg (2. 59 mm o l) 、 3—ァミノクロ トン酸 2—シァノエチル 40 1 mg (2. 6 Ommo
1) と 2—ニトロべンズアルデヒド 39 1mg (2. 59mmo 1) より実施例 1の 1) と同様にして得た。
収量 592mg ( l. 05mmo 1) 収率 40. 5%
MS (ESI, m/z) 564 ( -H)-
1H-NMR (CDC13)： 2.24-2.41 (2H, m)， 2.32 (3H, s)， 2.34 (3H, s), 2.67 (2 H, t), 3.82-4.34 (5H, m), 5.71 (1H, s)， 5.76 (1H, s)， 7.11-7.70 (風 m) 2) 2， 6—ジメチル一 4一 （2—二トロフエニル） 一 1， 4ージヒ ドロピリジ ン一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （3, 3—ジフエニルプロパン一 1 Tル） ェ ステルの合成
2， 6—ジメチル一 4— (2—ニトロフエニル） 一 1, 4ージヒ ドロピリジン 一 3, 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— （3， 3 - ジフエニルプロパン一 1一ィル） エステル 586mg ( l . 04mmo l) よ り実施例 1の 2) と同様にして得た。
収量 409mg (0. 8 Ommo 1) 収率 76. 7%
MS (ESI, m/z) 511 (M- H)-
IH-NMR (DMS0-d6)： 2.19 (3H， s)， 2.20-2.30 (2H， m), 2.26 (3H, s)， 3.67 -3.86 (3H, m), 5.59 (1H， s)， 7.04-7.30 (10H， m)， 7.37 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.63 (1H, t), 7.70 (1H, d)， 8.84 (1H, s)
実施例 6 4— (3—クロ口フエニル） 一 2, 6—ジメチルー 1, 4—ジヒ ドロ ピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （ジフエニルメチル） エステル
1) ァセト酢酸 ジフエニルメチルエステルの合成
ベンズヒドロール 50 Omg (2. 7 lmmo 1) より実施例 2の 1) と同様 にして得た。 収量 92 Omg (3. 43mmo 1) 収率 定量的
IH-NMR (CDC13): 2.22 (3H, s), 3.55 (2H， s), 6.93 (1H, s), 7.25-7.40 (1 OH, m)
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチルー 1， 4—ジヒドロピリジ ン一 3， 5—ジカルボン酸 3— （2—シァノエチル） エステル 5— （ジフエ ニルメチル） エステルの合成
ァセト酢酸 ジフエニルメチルエステル 20 Omg ( 0. 745mmo l) 、 3—クロ口べンズアルデヒド 109mg (0. 745mmo 1) と 3—アミノク 口トン酸 2—シァノエチル 1 1 5mg (0. 745mmo 1) より実施例 1の 1) と同様にして得た。
収量 360mg (0. 68mmo l) 収率 9 1. 7%
MS (ESI, m/z) 525 (M-H)-
1H-NMR (CDC13): 2.31 (3H, s)， 2.34 (3H, s)， 2.62 (2H, t), 4.26 (2H， t) ， 5.08 (1H， s)， 6.00 (1H， s)， 6.81 (1H， s)， 6.97-7.00 (2H， m), 7.10-7.35 (12H， m)
3) 4— (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチルー 1， 4—ジヒドロピリジ ン一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （ジフエニルメチル） エステルの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチルー 1, 4—ジヒドロピリジン —3, 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— （ジフエ二 ルメチル） エステル 36 Omg ( 0. 683mm 01) より実施例 1の 2) と同 様にして得た。
収量 169mg (0. 36mmo 1) 収率 52. 2% MS (ESI, m/z) 472 (M-H)-
1H-NMR (DMS0-d6): 2.22 (3H, s), 2.30 (3H, s)， 4.96 (1H， s)， 6.72 (1H, s)， 6.95-6.98 (2H， m), 7.15-7.34 (12H, m), 8.90 (1H， s)
実施例 7 5- (ァゼパン— 1—カルボニル） 一4— (3—クロ口フエニル） ― 2， 6—ジメチルー 1 , 4—ジヒドロビリジン一 3—カルボン酸 （3， 3—ジ フエニルプロパン一 1—ィル） エステル
4— (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1， 4—ジヒドロピリジン —3， 5—ジカルボン酸 モノ （3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エス テル 152mg (0. 303mmo 1 ) とへキサメチレンィミン 45. Omg ( 0. 454mmo 1) をジクロロメタン 20mlに溶解し、 氷冷下 1一 （ 3—ジ メチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 87. 1 mg (0. 454mmo l) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 46. 4mg (0. 30 3mmo 1) を加え室温にてー晚撹拌した。 ジクロロメタンを加えて希釈し飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 減圧 下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 3 ： 1〜1 ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 30mg (0. 05 lmmo 1) 収率 17. 0%
MS (ESI, m/z) 583 (M+H) +
1H- MR (CDC13): 1.00 (2H， br)， 1.25-1.50 (5H, m), 1.60-1.74 (6H， m), 2
.12-2.20 (2H， m)， 2.34 (3H, s)， 3.14 (2H, br)， 3.70-3.90 (3H, m)， 4.92 (
1H, s), 5.68 (1H， s), 6.96 (2H， d), 7.12-7.28 (12H, m)
実施例 8 4— （3—クロ口フエニル） 一 2， 6—ジメチルー 1， 4ージヒドロ ピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （5， 5—ジフエ二ルー 2—ペンテン一 1—ィル） エステルの合成
1) 5， 5—ジフエ二ル— 2—ペンテン酸 ェチルエステルの合成
ォキザリルクロライ ド 2. 37 g ( 18. 7mmo 1) と DMS02. 92 g (37. 3mmo 1) を一 78 °Cでジクロロメタン 10mlに溶解後 1時間撹拌 して、 3， 3—ジフエニル一 1—プロパノール 2. 00 g (9. 33mmo 1) を同温度にて加えさらに 2時間撹拌した。 トリェチルァミン 5. 66 g (56. Ommo 1) を加え室温に戻しながら 1時間撹袢した。 ジクロロメタンを加えて 希釈し飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮し た。 ここで得られた残渣を、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル 2. 67 g- (11. 9 mmo l) と水素化ナトリウム （60%油性） 596mg (14. 9mmo 1) によりに氷冷下 1時間撹拌して得られた T H F溶液に加えて、 室温で 2時間撹拌 した。 酢酸ェチルを加えて希釈し飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル 5 ： 1〜3 ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 22 g (7. 92mmo l) 収率 79. 2%
MS (ESI, m/z) 281 (M+H) +
1H- MR (CDC13): 1.24 (3H, t)， 2.96 (2H， t), 4.05-4.18 (3H, m)， 5.81 (1 H, d)， 6.87 (1H， dt), 7.16-7.29 (10H, m)
2) 5, 5—ジフエ二ルー 2—ペンテン一 1—オールの合成
5， 5—ジフエ二ルー 2—ペンテン酸 ェチルエステル 2. 22mg ( 7. 9
2mmo 1) をジクロロメタン 30mlに溶解し、 氷冷下水素化ジィソプチルァ ルミニゥム （0. 94mo 1/L ：へキサン溶液） 16. lml (15. 1mm o 1) を加え室温にて 2日間撹拌した。 氷冷下水を加えて撹拌し析出してきた沈 殿物をセライ トを用いて濾過し、 酢酸ェチルを用いて沈殿物を洗浄した。 得られ た濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル 3 ： 1~1 ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 42g (5. 96mmo 1) 収率 75. 2%
1H-NMR (CDC13): 2.82 (2H, t), 3.97-4.00 (3H, m), 5.60-5.65 (2H, m), 7. 17-7.29 (10H, m)
3) ァセト酢酸 5， 5—ジフエニル— 2—ペンテン一 1—ィルエステルの合成 5， 5—ジフヱ二ルー 2—ペンテン一 1一オール 50 Omg (2. 1 Ommo
1) より実施例 2の 1) と同様にして得た。
収量 860mg (2. 67mmo 1) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 321 (M-H) -
1H-NMR (CDC13): 2.22 (3H， s)， 2.82 (2H, t), 3.40 (2H, s), 3.99 (1H, t) ， 4.49 (2H， d)， 5.52-5.75 (2H, m)， 7.16-7.28 (10H, m)
4) 4- (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 1, 4—ジヒドロピリジ ン一 3, 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— (5， 5 —ジフエニル一 2—ペンテン一 1—ィル） エステルの合成
ァセト酢酸 5, 5—ジフエニル一 2—ペンテン一 1—ィルエステル 310m g ( 0. 956mmo 1)、 3—クロ口べンズアルデヒド 139mg (0. 95
6mmo 1 ) と 3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチル 147 mg (0. 9
56mmo 1 ) より実施例 1の 1) と同様にして得た。 収量 440mg (0. 76mmo 1) 収率 79. 2%
MS (ESI, m/z) 581 (M+H) +
1H-赚 (CDC13): 2.25 (3H, s)， 2.33 (3H， s), 2.59 (2H, t), 2.79 (2H, t) , 3.98 (1H, t), 4.18-4.27 (2H, m), 4.38-4.42 (2H， m)， 4.93 (1H, s), 5.48 -5.65 (2H， m), 5.95 (1H, s), 7.10-7.26 (14H, m)
5) 4— (3—クロ口フエニル） 一2， 6 _ジメチルー 1， 4—ジヒ ドロピリジ ン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （5, 5—ジフエ二ルー 2—ペンテン一 1ーィ ル） エステルの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー 1, 4—ジヒドロピリジン —3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— （5, 5— ジフエニル一 2—ペンテン一 1—ィル） エステル 440mg (0. 76mmo 1 ) より実施例 1の 2) と同様にして得た。
収量 244mg (0. 46mmo 1) 収率 60. 1 %
MS (ESI, m/z) 528 (M+H) +
IH-NMR (DMS0-d6): 2.18 (3H， s)， 2.26 (3H, s)， 2.49-2.51 (2H, m), 3.98 (1H， t)， 4.32 (2H, br), 4.81 (1H, s), 5.53 (2H, br), 7.06-7.30 (14H, m), 8.80 (1H, s)
実施例 9 4一 （3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 1， 4—ジヒ ドロ ピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （5, 5—ジフエ二ル一 2—ペンテン一
1一ィル） エステルの合成
1) 5, 5—ジフエ二ルペン夕ノールの合成
5， 5—ジフエニル一 2—ペンテン一 1—オール 32 Omg ( 1. 34mmo 1) と触媒量の 10%パラジウム一炭素にメタノール 10mlを加え、 常圧水素 下室温にて 12時間撹拌した。 触媒を濾別し、 得られた濾液を減圧下濃縮し未精 製のまま表題化合物を得た。
収量 32 Omg ( 1. 33mmo 1) 収率 定量的
IH-NMR (CDC13): 1.26-1.38 (2H, m)， 1.55-1.64 (2H, m)， 2.00-2.11 (2H, m ), 3.59 (2H， q)， 3.85-3.92 (1H, m)， 7.15-7.30 (肌 m)
2) ァセト酢酸 （5, 5—ジフエ二ルペンタン一 1—ィル） エステルの合成 5, 5—ジフエ二ルペンタノ一ル 32 Omg ( 1. 33mmo 1) より実施例
2の 1) と同様にして得た。
収量 180mg (0. 56mmo 1) 収率 41. 7%
MS (ESI, m/z) 323 (M-H)-
1H-NMR (CDC13): 1.28-1.38 (2H, m), 1.63-1.73 (2H， m), 2.07 (2H, dd), 2 .22 (3H， s)， 3.40 (2H， s), 3.89 (1H， t), 4.10 (2H， t)， 7.14-7.30 (雇， m
)
3) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1， 4—ジヒ ドロピリジ ン一 3, 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— (5， 5 —ジフエ二ルペンタン一 1—ィル） エステルの合成
ァセト酢酸 （5, 5—ジフエ二ルペンタン一 1—ィル） エステル 18 Omg
(0. 555mmo 1)、 3—クロ口べンズアルデヒ ド 80. 8mg (0. 55
5mmo 1 ) と 3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチル 85. 5mg (0.
555mmo 1 ) より実施例 1の 1) と同様にして得た。
収量 150mg (0. 26mmo 1) 収率 55. 6% MS (ESI, m/z) 583 (腿) +
IH-NMR (CDC13): 1.11-1.21 (2H， m), 1.50-1.62 (2H, m), 1.84 (3H， s)， 1. 93-1.98 (2H， m), 2.20 (3H, s), 2.65 (2H, t), 3.77 (1H, t)， 3.89-3.99 (2H ， Li), 4.27 (2H, t)， 4.84 (1H， s), 5.80 (1H, s)， 7.02-7.20 (14H, m) 4) 4— (3—クロ口フエニル） 一 2， 6—ジメチルー 1 , 4—ジヒドロピリジ ン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （5， 5—ジフエ二ルペンタン一 1—ィル） ェ ステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1 , 4ージヒドロピリジン —3, 5—ジカルボン酸 3— （2—シァノエチル） エステル 5— （5, 5— ジフエ二ルペンタン一 1—ィル） エステル 1 5 Omg ( 0. 257mmo 1) よ り実施例 1の 2) と同様にして得た。
収量 54. Omg (0. 102mmo 1) 収率 39. 6%
MS (ESI, m/z) 530 (M+H) +
IH-NM (DMS0-d6): 1.05-1.20 (2H, m)， 1.55 (2H， t)， 1.98 (2H, q)， 2.19 (3H, s)， 2.25 (3H， s), 3.81-3.99 (3H, m), 4.83 (1H, s), 7.05-7.27 (14H, m), 8.78 (1H, s)
実施例 10 4— (3—クロ口フエニル） 一2—ェチル一 6—メチル一 1， 4— ジヒドロピリジンー3， 5—ジカルボン酸 3— （3, 3—ジフエニルプロパン - 1一ィル） エステルの合成
1 ) 3—ォキソペンタン酸 （3, 3—ジフエ二ルプロパン一 1—ィル） エステ ルの合成
3—ォキソペンタン酸 メチル 3. 0g (23. lmg) と 3, 3—ジフエ二 ルプロパノール 4. 9 g (23. 1 mg) とをトルエン 60ml中 100°Cで一 晚加熱撹拌した。 減圧下でトルエンを留去し表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 311 (M+H) +
IH-NMR (CDC13)： 1.10 (3H， t), 2.32-2.45 (3H, m), 2.55 (1H, q)， 3.40 (2 H, s)， 4.03-4.12 (3H， m), 7.16-7.31 (10H， m)
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 6—メチル一 1 , 4ージヒドロ ピリジン一3, 5—ジカルボン酸 5— (2—シァノエチル） エステル 3— （ 3， 3—ジフエニルプロパン一 1一ィル） エステルの合成
3—ォキソペンタン酸 （3, 3—ジフエニルプロパン一 1一ィル） エステル 30 Omg ( 0. 97mmo l) 、 3—ァミノクロ トン酸 2—シァノエチル 1 5 Omg (0. 97mmo 1) と 3—クロ口べンズアルデヒ ド 109 m 1 (0. 97mmo 1) より実施例 1の 1) と同様にして得た。
収量 249 mg (0. 44mmo 1) 収率 45. 2%
MS (ESI, m/z) 569 (M+H) +
IH-NMR (CDC13)： 1.26 (3H, t), 2.32-2.44 (3H， m), 2.55 (1H， q), 3.40 (2 H, s), 4.03-4.12 (3H, m), 7.16-7.31 (10H, m)
3) 4— (3—クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 6—メチル一 1 , 4—ジヒドロ ピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— (3, 3—ジフエ二ルプロパン一 1—ィ ル） エステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル） _ 2—ェチル一 6—メチル一 1 , 4ージヒドロビ リジン一 3， 5—ジカルボン酸 5— （2—シァノエチル） エステル 3_ (3
, 3—ジフエ二ルプロパン一 1—ィル） エステル 1 57mg (0.28mmo 1 ) より実施例 1の 2) と同様にして得た。
収量 96. 6mg (0.19 mm o l) 収率 67. 9%
MS (ESI, m/z) 516 (M+H) +
IH-NMR (CDC13) ： 1.26 (3H， t)， 2.17 (3H， s)， 2.64-2.90 (4H， m)， 3.91- 4.00 (3H, m), 4.28-4.30 (4H， m), 5.00 (1H, s)， 5.67 (1H， s)， 7.05-7.26 ( 14H, m)
実施例 1 1 4— (3—クロ口フエニル） 一 6— (2—シクロへキシルエトキシ メチル） 一 6—メチル一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3 一 （3， 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル
1) 4一クロロアセト酢酸 （3， 3—ジフエニルプロパン一 1一ィル） エステ ルの合成
4一クロロアセト酢酸ェチル 3. 2 ml (23. 7mmo l) 、 3， 3—ジフ ェニルー 1—プロパノール 5. 00 g (23. 6mmo 1 ) をトルエン 100m 1中、 130度で一晩加熱した。 減圧下でトルエンを留去し、 表題化合物を得 た。
収量 8. 57 g (25. 9mmo l) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 329 ( -H)-
1H-NMR (CDC13): 2.30-2.46 (2H, m)， 2.35 (2H, s)， 3.59 (2H， s), 4.00-4. 25 (3H， m)， 7.15-7.31 (10H, m)
2) 4- (2—シクロへキシルエトキシ） 一3—ォキソブタン酸 （3， 3—ジ フエニルプロパン一 1—ィル） エステルの合成
水素化ナトリウム （60%油性） 1 58mg (3. 95mmo l) の THF 5 ml懸濁液に 4—クロロアセト酢酸 （3, 3—ジフエニルプロパン一 1ーィル ) エステル 61 Omg ( 1. 84 mm 01 ) の THF溶液 2. 5mlを 0。Cで 滴下し、 室温で 20分撹拌した。 ここにあらかじめ水素化ナトリウム （60%油 性） 134mg (3. 36mmo 1) の THF溶液 5mlに 2—シクロへキシル エタノール 397mg (3. 09mmo 1) を加えて調整したアルコキサイ ド溶 液を 0°Cで加え、 室温下、 三晚撹拌した。 減圧下で THFを留去後、 水を加え酢 酸ェチルで洗浄、 水層を 2規定塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下で酢酸ェチルを留去し、 表題化合物を得た。
収量 420mg (0. 99mmo 1) 収率 54%
MS (ESI, m/z) 423 (M+H) +
IH-NMR (CDC13): 0.94-1.78 (13H， m), 2.40 (2H， q)， 3.49 (2H， s)， 3.50 ( 2H， t)， 4.05 (1H， t), 4.07 (2H, s)， 4.10 (2H, t)， 7.15-7.32 (雇， m)
3) 4— (3—クロ口フエニル） 一 2— (2—シクロへキシルエトキシメチル） — 6—メチル一 1, 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— (2— シァノエチル） エステル 3— (3， 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エス テルの合成
4 - ( 2—シクロへキシルエトキシ） 一3—ォキソブタン酸 （3, 3—ジフ ェニルプロパン— 1一ィル） エステル 91. 6mg (0. 217mmo 1)、 3
—クロ口べンズアルデヒド 25〃 1 (0. 22 lmm o 1) を触媒量の酢酸とビ ペリジン存在下 2—プロパノール 4 ml中、 室温で三晚撹拌した。 溶媒を留去後
、 2—プロパノール 3ml、 3—ァミノクロ トン酸 2—シァノエチル 37. 5 mg (0. 243mmo l) を加え、 80°Cで 1晚加熱撹拌した。 減圧下 2—プ ロバノールを留去後、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル 2 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 37. 9mg (0. 056mmo 1) 収率 25. 6%
MS (ESI, m/z) 681 (M+H) +
1H-NMR (CDC13): 0.899-1.75 (13H， m), 2.33 (2H， q)， 2.38 (3H, s)， 2.64 (2H， t), 3.55-3.63 (2H, m), 3.91 (1H， t), 3.92-4.00 (2H， m)， 4.21-4.35 ( 2H， m), 4.63 (1H, d)， 4.70 (1H, d)， 4.99 (1H, s)， 7.08-7.30 (15H， m) 4) 4- (3—クロ口フエニル） 一6— (2—シクロへキシルエトキシメチル） 一 6—メチル一 1 , 4ージヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3— （3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステルの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一 2— （2—シクロへキシルエトキシメチル） 一 6—メチル一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5— （2—シ ァノエチル） エステル 3— （3， 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステ ル 24. lmg (0. 035mmo 1) より実施例 1の 2) と同様にして得 た。
収量 20. 8mg (0. 033mmo 1) 収率 93. 5%
MS (ESI, m/z) 628 (M+H) +
1H-N R (CDC13): 0.870-1.76 (13H, m)， 2.29-2.39 (2H, m)， 2.37 (3H， s)， 3.62 (2H， t), 3.89 (1H, t), 3.91-3.99 (2H， m), 4.64 (1H, d)， 4.71 (1H, d )， 5.02 (1H， s)， 7.05-7.30 (15H, m)
実施例 12 4— (3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6— （2—ピペリジン
— 1ーィルーエトキシメチル）一 1 , 4ージヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボ ン酸 5— (3， 3—ジフエニルプロパン一 1 Tル） エステル
1) 3—ォキソ一4— (2 - (ピペリジン一 1一ィル） エトキシ） ブタン酸 （
3， 3—ジフエ二ルプロパン— 1—ィル） エステルの合成
水素化ナトリウム （60 %油性） 3 33mg (8. 0 7mmo l) の THF 5m 1懸濁液に 2— (ピペリジン一 1一ィル） エタノール 3 5 Omg (2. 7 1mm
01) の THF溶液 2. 5mlを 0°Cで滴下し、 室温下 1時間撹拌した。 ここに 4—クロロアセ ト酢酸 3， 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル 80 8mg (2. 44mmo 1 ) の THF溶液 2. 5 mlを 0°Cで滴下し、 室温で 三晚撹拌した。 減圧下で THFを留去後、 2規定塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチ ルで抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で酢酸ェチルを留去し、 表題化合物 を得た。
収量 73 9 mg ( l . 74mmo 1) 収率 7 1. 3%
MS (ESI, m/z) 424 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.38-1.64 (6H, m), 2.32-2.44 (6H, m)， 2.55 (2H, t)， 3.52 (2H, bs)， 3.62 (2H, t), 4.06 (1H, t), 4.09 (2H， t), 4.13 (2H, bs), 715-7.27 (10H, m)
2) 4 - ( 3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一6— (2—ピペリジン一 1—ィ ルーエトキシメチル）一 1 , 4—ジヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 3 ― ( 2—シァノエチル） エステル 5— (3 , 3—ジフエ二ルプロパン一 1—ィ ル） エステル の合成
3—ォキソ一4— (2—ピぺリジン一 1—ィル一エトキシ） ブタン酸 （3,
3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル 1 47mg (0. 34 8mm o 1) より実施例 1 1の 3) と同様にして得た。
収量 20. 4mg (0. 030mmo l) 収率 8. 6%
MS (ESI, m/z) 682 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.43-1.75 (6H, m)， 2.34 (2H， q)， 2.43 (3H, s), 2.50- 2.65 (8H， m)， 3.62-3.71 (2H, m)， 3.86-4.01 (3H, m), 4.21-4.35 (2H, m), 4 .65 (2H, d), 4.73 (2H, d)， 4.99 (1H, s)， 7.08-7.30 (14H, m), 8.12 (1H， b s)
3) 4 - (3—クロ口フエニル） 一2—メチル一6— (2 - (ピペリジン一 1— ィル） エトキシメチル）一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5 - (3, 3—ジフエ二ルプロパン一 1—ィル） エステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—メチルー 6— (2 - (ビペリジン一 1—ィ ル） エトキシメチル）一 1 , 4—ジヒドロビリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3 - (2—シァノエチル） エステル 5— （3， 3—ジフエニルプロパン一 1—ィ ル） エステルをメタノール lmlに溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 60 1を加え、 室温下 2時間撹拌した。 減圧下でメタノールを留去後、 2規定塩酸 、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 減圧下、 酢酸ェチルを留去し表題化合物 を得た。
収量 13. 6mg (0. 022mmo l) 収率 72. 2%
MS (ESI, m/z) 629 (M+H) +
1H-NMR (CDC13)： 1.42-1.70 (6H, m), 2.24-2.36 (2H, m)， 2.31 (3H， s)， 2.
55-2.62 (6H, m)， 3.61 (2H， t), 3.84-3.94 (3H， m)， 4.55 (1H, d)， 4.85 (1H
， d)， 5.09 (1H， s)， 7.03-7.32 (14H, m), 7.57 (1H, bs) 実施例 13 2, 6—ジメチルー 4— (3—ニトロフエニル） 一 1, 4一ジヒド 口ピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （3, 3—ジフエ二ルプロパン一 1— ィル） エステル
1) 2, 6—ジメチルー 4— (3—ニトロフエニル） 一 1, 4—ジヒ ドロピリジ ン一 3， 5—ジカルボン酸 3— （ 2—シァノエチル） エステル 5— （3， 3 —ジフエニルプロパン— 1 fル） エステルの合成
ァセト酢酸 3, 3—ジフエニルプロビルエステル 74 Omg (2. 50 mm o l) 、 3—ァミノクロ トン酸 2—シァノエチル 394mg (2. 56mmo
1) と 3—ニトロべンズアルデヒ ド 38 Omg (2. 51 mmo 1) より実施例 1の 1) と同様にして得た。
収量 841mg (l. 9 mmo 1) 収率 59. 6%
MS (ESI, ffl/z) 564 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 2.30-2.40 (8H， m), 2.66 (2H, t)， 3.90 (1H, t), 3.99 (2 H, t)， 4.12 (2H， q), 4.20-4.36 (2H, m)， 5.11 (IH, s)， 5.90 (IH, s), 7.11 -7.30 (10H， m), 7.38 (1H， t)， 7.66-7.72 (IH, m)， 7.98-8.04 (1H， m), 8.13 (IH, t)
2) 2， 6—ジメチル一 4— (3—二トロフエニル） ー 1， 4—ジヒ ドロピリジ ン一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） ェ ステルの合成
2 , 6—ジメチルー 4— (3—二トロフエニル） 一 1, 4—ジヒ ドロピリジン
—3， 5—ジカルボン酸 3— （ 2—シァノエチル） エステル 5— （3, 3— ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル 83 lmg ( 1. 47 mmo 1) よ り実施例 1の 2) と同様にして得た。
収量 493mg (0. 96mmo 1) 収率 65. 4%
MS (ESI, m/z) 511 (M-H)-
1H-NMR (DMS0-d6)： 2.26 (3H， s)， 2.30 (3H, s)， 2.26-2.33 (2H, m), 3.75 -3.90 (3H， m), 5.05 (1H, s)， 7.10-7.29 (10H， m)， 7.53-7.67 (2H, m)， 8.01 -8.08 (2H, m), 8.96 (1H, s)
実施例 14 4— (3—クロ口フエニル） 一 2—メ トキシメチル一 6—メチル一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— (3, 3—ジフエ二ル プロパン一 1—ィル） エステルの合成
1) 4—メ トキシー 3—ォキソブタン酸 （3, 3—ジフエニルプロパン一 1— ィル） エステルの合成
水素化ナトリウム （60 %油性） 1 60mgの THF 5ml懸濁液に 4—クロ ロアセ ト酢酸 （3， 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル 0. 879 mg (2. 66mmo 1) の THF 2. 5 m 1溶液を 0 °Cで滴下し、 30分撹拌 した。 ナトリゥムメ トキシドのメタノール溶液 （28%) 82 Omlを加えた。 一晩撹拌後メタノールを加え、 濃縮し、 酢酸ェチルと水で分液して硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 3 : 1) で精製し表題ィヒ合物を得た。
収量 372mg ( l. 13mmo 1) 収率 42. 9%
MS (ESI, m/z) 327 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) : 2.39 (2H, dt), 3.41 (3H， s), 3.48 (2H， s)， 4.03-4.12 (5H， m), 7.15-7.32 (10H, m) 2) 4- (3—クロ口フエニル） 一2—メ トキシメチル一 6—メチル一 1 , 4— ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— （2—シァノエチル） エステル
3 - (3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステルの合成
4—メ トキシ一 3—ォキソブタン酸 （3, 3—ジフエニルプロパン一 1ーィ ル） エステル 205. 9 mg (0. 63mmo 1) と 3—クロ口べンズアルデ ヒド 88. 7mg (0. 63mmo 1) を 2—プロパノール 4ml中触媒量の酢 酸とピぺリジン存在下室温で一晩撹拌した。 3—ァミノクロトン酸 2—シァノ ェチル 97. 2mg (0. 63mmo 1) をこれに加え、 70°Cで 1晚加熱撹拌 した。 減圧下で 2—プロパノールを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩化メチレン ：メタノ一ル 100 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 24. 9mg (0. 04 mm 01 ) 収率 6. 7%
MS (ESI, m/z) 585 (M+H) +
1H-NM (CDC13) ： 2.29-2.38 (5H, m)， 2.62-2.71 (2H, m)， 3.48 (3H， s), 3.88-3.99 (3H， m)， 4.28 (2H, ddd)， 4.60 (1H, d)， 4.68 (1H, d)， 4.99 (1H, s), 7.02-7.30 (14H, m)
3) 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—メ トキシメチル一 6—メチル一 1， 4— ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3— (3, 3—ジフエ二ルプロパン - 1一ィル） エステルの合成
4 - ( 3—クロ口フエニル） 一 2—メ 卜キシメチル一 6—メチル一 1 , 4—ジ ヒドロピリジンー3， 5—ジカルボン酸 5_ (2—シァノエチル） エステル
3 - (3, 3—ジフエ二ルプロパン一 1一ィル） エステル 23. 9mg (0. 0
4mmo 1) より実施例 1の 2) と同様にして得た。 収量 10. 9mg (0. 02mmo 1) 収率 50. 1% MS (ESI, m/z) 530 (M-H)-
1H-NMR (CDC13) ： 2.33-2.38 (5H， m), 3.49 (3H， s)， 3.87-3.96 (3H, m), 4.65 (1H， d), 4.66 (1H， d)， 5.00 (1H， s), 7.08-7.28 (15H, m)
実施例 1 5 4- (4- (3—クロ口フエニル） 一5— （3， 3—ジフエニルプ 口ポキシカルボニル） 一2， 6—ジメチル一 1， 4ージヒドロピリジン一 3—力 ルボニル） ピぺラジン一 1—カルボン酸一 t—ブチルエステル
4— (3—クロ口フエニル） ー2， 6—ジメチル一 1 , 4ージヒドロピリジン —3, 5—ジカルボン酸 モノ （3， 3—ジフエ二ルプロパン一 1一ィル） エス テル 258mg (0. 5 1mmo l) 、 1一 t—ブトキシカルボ二ルビべラジン 143mg (0. 77mmo l) 、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 1 1 7mg (0. 6 lmmo 1) と 4—ジメチルァ ミノピリジン 1 8mg (0. 14mmo 1) をジクロロメタン 1 5ml中室温で 1晚撹拌した。 水、 1規定塩酸を加え、 ジクロロメタンで抽出、 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸ェチル 1 : 2) で精製し表題化合物を得た。
収量 259 mg (0. 39mmo 1) 収率 76. 5%
MS (ESI, m/z) 668 ( -H)-
1H- MR (CDC13)： 1.40-1.48 (2H， m), 1.43 (9H, s)， 1.73 (3H, s), 2.10-2
.22 (2H, m), 2.38 (3H, s)， 2.85-3.15 (4H, m)， 3.62-3.92 (5H， m)， 4.96 (1
H， s)， 5.24 (1H， s)， 6.92 (2H, d)， 7.08-7.29 (12H, m)
実施例 1 6 5—力ルバモイルー 4— (3—クロ口フエ二ル） 一 2， 6—ジメ チル一 1， 4—ジヒドロビリジン一 3—カルボン酸 （3, 3—ジフエニルプロパ ン一 1一ィル） エステル
ァセトァセトアミ ド 208mg (2. 06mmo 1)、 3—クロ口べンズアル デヒド◦. 23 ml (2. O Ommo l) とビペリジン 0. 02ml (0. 20 mmo 1) を触媒量の p—トルエンスルホン酸の存在下でベンゼン 30ml中、 水を除きつつ 1晚加熱環流させた。 酢酸ェチルを加え 1規定塩酸、 ついで飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 減圧下濃 縮し 2—ァセチル一 3— (3—クロ口フエニル） アクリルアミ ドを得た。 これに 2—プロパノール 10ml、 3—ァミノクロトン酸 （ 3， 3—ジフエニルプロパ ンー 1—ィル） エステル 486mg ( 1. 65 mmo 1) を加え 80°Cで 1晚加 熱撹拌した。 減圧下で 2—プロパノールを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラ フィー （へキサン ：酢酸ェチル 1 : 2) で精製し表題化合物を得た。
収量 428mg (0. 85 mmo 1) 収率 41. 3%
MS (ESI, m/z) 499 (M-H)-
1H- MR (CDC13)： 2.30 (3H, s)， 2.31 (3H， s)， 2.38 (2H, q), 3.95 (1H, t )， 4.02 (2H, t)， 4.76 (1H, s), 5.21 (2H, s), 5.58 (1H， s)， 7.13-7.30 (14 H, m)
実施例 17 4— (3—クロ口フエニル） 一2—メチル一6— (2—（ピリジン 一 2—ィル） エトキシメチル） 一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボ ン酸 5— （3， 3—ジフエ二ルプロパン一 1—ィル） エステルの合成
1) 3—ォキソ一4一 ( 2 - (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） ブタン酸 （3
， 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステルの合成 水素化ナトリウム （60%油性） 326mg (8. 16mmo 1) の THF 1 0ml懸濁液に 2— (ピリジン一 2—ィル） エタノール 503mg (4. 08m mo 1) を 0°Cで滴下し、 30分撹拌した。 4—クロロアセト酢酸 （3， 3— ジフエニルプロパン— 1—ィル） エステル 0. 90mg (2. 72mmo 1 ) の THF 3ml溶液を 0°Cで滴下し、 室温で一晚撹拌した。 メタノールを加え、 濃縮し、 酢酸ェチルと水で分液して硫酸ナトリゥムで乾燥し、 シリカゲルクロマ トグラフィー （塩化メチレン：メタノール 100 : 1) で精製し表題化合物を 得た。
収量 699mg (l. 68mmo 1 ) 収率 61. 6 %
MS (ESI, m/z) 418 (M+H) +
1H- MR (CDC13) ： 2.34-2.45 (2H， m)， 3.10 (2H， ddd), 3.42 (2H， s), 3.9 0 (1H, t)， 4.00-4.12 (5H, m)， 4.46 (1H， t), 711-7.26 (10H, m), 7.56-7.64 (2H， m), 8.51-8.54 (2H， m)
2) 3—アミノー 4— (2— (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） クロトン酸 (
3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステルの合成
3—ォキソ一4— (2— (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） ブタン酸 （3
， 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル 652. 7mg ( 1. 56 mm o 1) と酢酸アンモニゥム 36 lmg (4. 69mmo 1) を、 2—プロパノー ル中 50°Cで 5時間加熱撹拌した。 2—プロパノールを濃縮し、 酢酸ェチルで塩 基性にした水層を抽出し、 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水
、 で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し濾過、 濃縮した。
収量 650mg (1. 56mmo l) 収率 99. 8% MS (ESI, m/z) 417 (腿) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.34-2.41 (2H， m)， 3.11 (2H, ddd), 3.87 (1H, t)， 3.9 9 (1H， t)， 4.04-4.11 (3H, m), 4.46 (1H， t)， 713-7.27 (10H, m)， 7.59-7.64 (2H, m), 8.53-8.55 (2H, m)
3) 4一 （3—クロ口フエニル） 一2—メチル一6- (2— (ビリジン一2—ィ ル） エトキシメチル） 一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3 - (2—シァノエチル） エステル 5— (3, 3—ジフエニルプロパン一 1ーィ ル） エステルの合成
3—ァミノ一 4— (2— (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） クロトン酸 (3 , 3—ジフエニルプロパン一 1一ィル） エステル 651 mg ( 1. 56mmo 1) と 3— (3—クロ口べンジリデン） ァセ卜酢酸 2—シァノエチル 440m g ( 1. 56mmo 1) を 2—プロパノール 8ml中で、 70°Cで 1晚加熱撹袢 した。 減圧下で 2—プロパノールを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(塩化メチレン ：メタノール 100 : 3) で精製し表題化合物を得た。
収量 514mg (0. 78mmo 1) 収率 49. 6%
MS (ESI, m/z) 676 (腿) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.18 (3H, s)， 2.32-2.39 (2H, m), 2.64 (2H， t)， 3.85- 4.10 (6H， m)， 4.47 (2H, ddd), 5.30 (1H， s)， 7.05-7.27 (15H, m), 7.59-7.6 4 (2H, m), 8.51-8.60 (2H， m)
4) 4— (3—クロ口フエニル） 一2—メチル一6— （2—（ピリジン一 2—ィ ル） エトキシメチル） 一 1， 4ージヒドロピリジン一3, 5—ジカルボン酸 5 一 （3， 3—ジフエニルプロパン一 1一ィル） エステルの合成 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—メチルー 6— （2— (ピリジン一 2—ィル ) エトキシメチル） 一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— (3, 3—ジフエ二ルプロパン一 1ーィル ) エステル 198mg (0. 34mmo 1) をメタノール 10mlに溶解し 1規 定水酸化ナトリウム水溶液 0. 68mlを力 Πえ、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下 でメタノールを留去後 2規定塩酸を加え、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物は濃縮し、 薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後へキサン と酢酸ェチルから再結晶し表題化合物を得た。
収量 43. 8mg (0. 07 Ommo 1) 収率 21%
MS (ESI, m/z) 623 (M+H) +
1H- MR (CDC13) ： 2.27-2.33 (5H, m), 3.14 (2H， t)， 3.88-3.99 (5H, m), 4.74 (2H， s), 5.00 (1H, s)， 7.04-7.40 (15H, m)， 7.63-7.65 (2H， m)， 8.59- 8.61 (2H， m)
実施例 18 2 - (2—ベンジルォキシエトキシメチル） 一4— (3—クロロフ ェニル） 一 6—メチル一 1， 4—ジヒドロピリジン一3, 5—ジカルボン酸 3
- (3, 3—ジフエニルプロパン一 1 _ィル） エステル
1) 4— ( 2—ベンジルォキシエトキシ） 一3—ォキソブタン酸 （3， 3—ジ フエニルプロパン一 1—ィル） エステルの合成
2—ベンジルォキシェ夕ノール 433mg (2. 85mmo l) 、 4—クロ口 ァセト酢酸 （3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル 777mg (
2. 35mmo 1 ) より実施例 12の 1) と同様にして得た。
収量 821mg ( l . 84mmo 1) 収率 78. 3% MS (ESI, m/z) 445 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 2.38 (2H， q), 3.51 (2H, s)， 3.59-3.72 (4H， m), 4.04 (1 H, t), 4.06-4.16 (2H， m), 4.18 (2H， s), 4.54 (2H， s)， 7.14-7.37 (15H, m
2) 2—ァセチル一 3— （3—クロ口フエニル） アクリル酸 2—シァノエチル ァセト酢酸 2—シァノエチルエステル 1. 00g (6. 45mmo l) 、 3 一クロ口べンズアルデヒド 730 1 (6. 44mmo 1) を触媒量の酢酸とビ ペリジン存在下、 2—プロパノール 100ml中室温で一晩撹拌した。 溶媒を減 圧下で留去し、 表題化合物を得た。
収量 1. 79 g (6. 44mmo l) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 278 (腿) +
1H-NMR (CDC13)： 2.05 (3H， s)， 2.63 (2H， t), 3.92 (2H, t)， 7.00-7.88 (5 H， m)
3) 2 - ( 2—ベンジルォキシエトキシメチル） 一4— (3—クロ口フエニル） —6-メチルー 1 , 4ージヒ ドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— (2— シァノエチル） エステル 3— （3, 3—ジフエニルプロパン一 1一ィル） エス テルの合成
3—ォキソ一4— (2— (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） ブタン酸 （3，
3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル 821mg ( 1. 84mmo 1)
、 酢酸アンモニゥム 435mg (5. 64mmo 1) を 2—プロパノール 8ml 中、 50°Cで一晩加熱撹拌した。 減圧下 2—プロパノールを留去後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 ここに 2—ァセチル一 3— （3—クロロフ ェニル） アクリル酸 2—シァノエチル 503mg ( 1. 81mmo l) 、 2- プロパノール 30mlを加え、 70°Cでー晚加熱撹拌した。 減圧下 2—プロパノ 一ルを留去後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーへキサン：酢酸ェチル 2 ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 189mg (0. 27mmo 1) 収率 14. 7%
MS (ESI, m/z) 629 (M+H) +
IH-NMR (CDC13)： 2.64 (3H， s)， 2.32 (2H, q)， 2.63 (2H, t)， 3.65-3.73 (4 H， m)， 3.91 (1H, t), 3.90-4.00 (2H， m), 4.24-4.32 (2H, m), 4.60 (2H, s)， 4.71 (1H， d), 4.78 (1H, d), 4.98 (1H， s)， 7.08-7.38 (19H， m), 7.64 (1H， bs)
4) 2 - (2—ベンジルォキシエトキシメチル） 一 4— (3—クロ口フエニル）
— 6—メチル一 1, 4ージヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— （3,
3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステルの合成
2 - ( 2—べンジルォキシエトキシメチル） 一4一 （3—クロ口フエニル） 一
6—メチル一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— （2—シ ァノエチル） エステル 3— (3, 3—ジフエニルプロパン一 1一ィル） エステル
75. Omg (0. 106mmo 1) をメタノール 4mlに溶解し 1規定水酸ィ匕 ナ卜リゥム水溶液 212 1を加え、 室温で 3時間半撹拌した。 減圧下でメ夕ノ 一ルを留去後、 2規定塩酸、 水を加えると、 黄色固体が析出した。 これをろ別し
、 薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 2 : 1) で精製 し表題化合物を得た。
収量 49. 6mg (0. 076mmo 1 ) 収率 71. 8% MS (ESI, m/z) 650 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 2.16 (3H, s)， 2.32 (2H, q), 3.66-3.73 (4H， m), 3.88 (1 H， t)， 3.90-3.98 (2H, m), 4.59 (2H, s)， 4.72 (1H, d), 4.79 (1H， d), 5.00
(1H, s), 7.04-7.36 (19H， m)， 7.64 (1H, bs)
実施例 19 2- (2- (ァゼパン一 1—ィル） エトキシメチル） 一4一 (3- クロ口フエニル） 一6—メチルー 1, 4ージヒドロピリジン一 3 , 5—ジカルボ ン酸 3— (3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル
1) 4- (2— (ァゼパン一 1一ィル） エトキシ） 一 3—ォキソブタン酸 （3 ， 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステルの合成
水素化ナトリウム （60 %油性） 339mg (8. 46mmo 1) の THF 5m 1懸濁液に 2— (ァゼパン一 1—ィル） エタノール 41 Omg (2. 86mmo 1) の THF溶液 2. 5mlを 0°Cで滴下し、 室温下 1時間撹拌した。 4一クロ ロアセト酢酸 （3， 3—ジフエニルプロパン— 1—ィル） エステル 769 mg
(2. 32mmo 1 ) の THF溶液 2. 5mlを 0°Cで滴下し、 室温でー晚撹 拌した。 減圧下で THFを留去後、 2規定塩酸で酸性にした後、 塩化メチレンで 抽出、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで 乾燥し、 減圧下で塩化メチレンを留去し、 表題化合物を得た。
収量 929mg (2. 12mmo 1) 収率 9 1. 3%
MS (ESI, m/z) 438 (M+H) +
1H- MR (CDC13)： 1.54-1.78 (8H, m), 2.40 (2H, q), 2.68-2.76 (4H， m)， 2. 75 (2H， t)， 3.52 (2H， bs) , 3.60 (2H， t), 4.05 (1H， t), 4.09 (2H， t)， 4. 13 (2H， s), 7.15-7.31 (10H, m) 2) 2 - (2— （ァゼパン一 1一ィル） エトキシメチル） 一 4— (3—クロロフ ェニル） 一 6—メチルー 1， 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5 - (2—シァノエチル） エステル 3— (3， 3—ジフエニルプロパン一 1一^ ( ル） エステルの合成
4— (2— （ァゼパン一 1—ィル） エトキシ） 一3—ォキソブタン酸 （3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル 98 lmg (2. 24mmo 1) 、 酢酸アンモニゥム 529mg (6. 86mmo 1) を 2—プロパノール 10m 1中、 50°Cで一晩加熱撹拌した。 減圧下 2—プロパノールを留去後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。 ここに 2—ァセチルー 3 - (3—クロ口フエニル） アクリル酸 2—シァノエチル 563mg (2. 03 mmo l) 、 2—プロパノール 50mlを加え、 70°Cで一晩加熱撹拌した。 減 圧下 2—プロパノールを留去後、 シリカゲルクロマトグラフィー （塩化メチレン ：メタノール 95 : 5) で精製し表題化合物を得た。
収量 331mg (0. 48mmo 1) 収率 23. 4%
MS (ESI, m/z) 696 (読） +
1H-NM (CDC13)： 1.50-1.75 (8H, m), 2.30-2.43 (2H, in), 2.40 (3H， s), 2. 57-2.66 (4H， m), 2.70-2.85 (4H, m)， 3.55-3.72 (2H, m)， 3.85-4.00 (3H, m) ， 4.22-4.33 (2H, m)， 4.68 (1H， d), 4.76 (1H, d)， 4.99 (1H, s)， 7.05-7.30 (14H, m), 8.08 (1H, s)
3) 2- (2- (ァゼパン一 1—ィル） エトキシメチル） 一4— (3—クロロフ ェニル） 一 6—メチルー 1， 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3 — (3， 3—ジフエニルプロパン一 1一ィル） エステルの合成
2 - (2— （ァゼパン一 1 fル） エトキシメチル） ー4一 （3—クロ口フエ ニル） 一 6—メチル一 1, 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5—
(2—シァノエチル） エステル 3— （3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル ) エステル 33 lmg (0. 475mmo 1) をメタノール 1 5mlに溶解し 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 950〃1を加え、 室温で 3時間半撹拌した。 減圧 下でメタノールを留去後、 2規定塩酸、 水を加えると、 黄色固体が析出した。 こ れをろ別し、 薄層シリカゲルクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール 10 : 1) で精製した。 続いてへキサン：酢酸ェチル 3 ： 1中で結晶化させ、 ろ過、 洗浄後、 減圧下乾燥して表題化合物を得た。
収量 9. 3mg (0. 0145mmo 1) 収率 3. 1 %
MS (ESI, m/z) 643 (M+H) +
1H-NMR (CDC13)： 1.56-1.71 (8H, m)， 2.22-2.32 (2H, m), 2.29 (3H, s)， 2. 70-2.88 (6H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.60 (1H, d)， 4.8 8 (1H, d), 5.09 (1H, s), 7.02-7.32 (14H, m)， 7.53 (1H， bs)
実施例 20 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2— （2—ヒドロキシェトキシメチ ル） 一 6—メチルー 1， 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— ( 3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル
1) 4- (3—クロ口フエニル） 一6— （2—ヒドロキシエトキシメチル） 一2 一メチル一 1 , 4ージヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— （2—シァ ノエチル） エステル 5— (3， 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル の合成 2— （2—べンジルォキシエトキシメチル） 一4— (3—クロ口フエニル） ― 6—メチル一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シ ァノエチル） エステル 5— (3, 3—ジフエニルプロパン— 1—ィル） エステ ル 98. 9mg (0. 14 Ommo 1) を酢酸ェチル 10mlに溶解し、 5 %パ ラジウム炭素存在下、 常圧水素雰囲気下室温にて 4日間撹拌した。 5%パラジゥ ム炭素を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 87. 5mg (0. 142mmo 1) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 613 (M-H)-
1H-NMR (CDC13) ： 2.34 (2H， q)， 2.38 (3H, s)， 2.64 (2H, t), 3.66-3.71 (4 H， m)， 3.91-4.00 (3H， m), 4.23-4.35 (2H, m), 4.74 (1H, d)， 4.81 (1H, d)， 5.00 (1H， s)， 7.08-7.30 (14H， m), 7.58 (1H, bs)
2) 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2— (2—ヒ ドロキシエトキシメチル） 一6 —メチル一 1, 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3— (3， 3 - ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル） 一6— （2—ヒドロキシエトキシメチル） 一2— メチルー 1， 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノ ェチル） エステル 5— (3， 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル 8 7. 5mg (0. 142mmo 1) より実施例 1の 2) と同様にして得た。
収量 50. 4mg (0. 09mmo 1) 収率 64. 1 %
MS (ESI, m/z) 562 (M+H) +
IH-NMR (画- d6) ： 2.25-2.34 (2H， m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.60 (4H， m)，
3.80-3.89 (3H, m)， 4.63 (1H， d), 4.69 (1H， d), 4.97 (1H, s)， 7.09-7.34 ( 14H， m)， 8.58 (1H, bs)
実施例 21 4— (3—クロ口フエニル） 一5— （2—ジメチルアミノエチルカ ルバモイル） ー2， 6—ジメチル一 1 , 4ージヒドロピリジン一 3—力ルボン酸
(3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル
4 - (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー 1, 4ージヒドロピリジン —3, 5—ジカルボン酸 モノ （3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エス テル 304mg (0. 6 Ommo 1) 、 N, N—ジメチルエチレンジァミン 0. lml ( 0. 9 1mmo l) 、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一3—ェチ ルカルポジイミ ド塩酸塩 14 Omg (0. 73 mm o 1 ) と 4—ジメチルァミノ ピリジン 18mg: (0. 15mmo 1) をジクロロメタン 1 Oml中室温で 1晚 撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出、 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ卜グ ラフィー （クロ口ホルム ：メタノール 95 : 5) で精製し表題化合物を得た。 収量 257mg (0. 45mmo l) 収率 74. 9%
MS (ESI, m/z) 570 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 2.08 (6H, s)， 2.23-2.39 (4H， m), 2.26 (3H, s)， 2.30 ( 3H， s), 3.13-3.34 (2H， m), 3.90-4.03 (3H， m)， 4.76 (1H， s), 5.44 (1H， s) , 6.08 (1H， s)， 7.10-7.32 (14H, m)
実施例 22 4— （3—クロ口フエニル） 一 5—シァノ一2， 6—ジメチル _ 1
, 4—ジヒドロピリジンー3—力ルボン酸 （3， 3—ジフエ二ルプロパン一 1
—ィル） エステルの合成
ァセト酢酸 （3, 3—ジフエ二ルプロパン— 1—ィル） エステル 544mg ( 1. 84mmo l) 、 3—ァミノクロ トニトリル 155mg ( l. 89 mm o 1) と 3—クロ口べンズアルデヒド 0. 21ml (1. 85mmo 1) より実施 例 1の 1) と同様にして得た。
収量 560mg (l. 16mmo 1) 収率 63. 0%
MS (ESI, m/z) 481 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 2.09 (3H, s), 2.17-2.27 (2H, m), 2.39 (3H, s)， 3.73 ( 1H， t), 3.91 (2H， t)， 4.58 (1H, s), 5.77 (1H, s), 6.96-7.01 (2H, m), 7.1 1-7.30 (12H， m)
実施例 23 4— (3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一6— (2 - (ピベリジ ン一 1—ィル） エトキシメチル） 一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカル ボン酸 3— （3, 3—ジフエニルプロパン一 1一ィル） エステル
1) 3—ォキソ一4一 （2— (ピペリジン一 1一ィル） エトキシ） ブタン酸 ベ ンジルエステルの合成
水素化ナトリウム （60%油个生） 2. 6 g (66mmo 1) の THF 15 Om 1懸濁液に 2— （ 1—ピぺリジン） エタノール 4. 4 ml (33mmo l) を◦ °Cで滴下し、 30分撹拌した。 4一クロロアセ ト酢酸 べンジル 5. 00 g (2 2mmo 1 ) の T H F 10 m 1溶液を 0°Cで滴下し、 室温で一晩撹拌した。 メ 夕ノールを加え、 濃縮し、 酢酸ェチルと酸性水で分液し、 抽出液を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 表題化合物 を得た。
収量 6. 56 g (20. 5mmo l) 収率 93. 1%
MS (ESI, m/z) 320 (M+H) + 1H-NMR (CDC13) ： 1.43-1.46 (2H, m), 1.68-1.73 (4H, m), 2.64-2.68 (2H， m)， 2.74 (2H, t)， 3.54-3.58 (2H， m), 3.72 (2H， dd)， 4.15 (2H， s)， 5.17 ( 2H, s), 7.31-7.37 (5H, m)
2) 3—ァミノ一 4一 (2 - (ピペリジン一 1—ィル） ェトキシ） クロトン酸 ベンジルの合成
3—ォキソ一 4— (2 - (ピベリジン一 1 Tル） エトキシ） ブタン酸 ベン ジルエステル 500mg ( 1. 57mmo 1 ) と酢酸アンモニゥム 362 mg ( 4. 7 Ommo 1) より実施例 17の 2) と同様にして得た。
収量 435mg (1. 37mmo l) 収率 87. 3%
MS (ESI, m/z) 319 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.43-1.47 (2H， m),1.54- 1.61 (4H, m), 2.40-2.46 (4H, m), 2.52 (2H, t)， 3.57 (2H, t)， 4.08 (2H， s)， 4.53 (1H， s), 5.12 (2H, s )， 7.27-7.36 (5H, m)
3) 4— (3—クロ口フエニル） 一2—メチル一6— (2— （ピペリジン一 1一 ィル） エトキシメチル） 一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸
5—べンジルエステル 3— （3， 3—ジフエニルプロパン一 1 _ィル） エステ ルの合成
ァセト酢酸 （3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル 444mg
(1. 5mmo 1) と 3—クロ口べンズアルデヒド 210 mg ( 1. 5mmo 1
) を 2—プロパノール 9 m 1中触媒量の酢酸とピぺリジン存在下室温でー晚撹拌 した。 3—ァミノ一 4— (2— （ピペリジン一 1—ィル） エトキシ） クロトン酸 ベンジル 435mg ( 1. 37mmo 1) をこれに加え、 70°Cで 1晚加熱撹 拌した。 減圧下で 2—プロパノールを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ― (塩化メチレン：メタノール 100 : 1) で精製し表題ィ匕合物を得た。
収量 425mg (0. 59mmo 1) 収率 39%
MS (ESI, m/z) 719 (M+H) +
1H-NME (CDC13) ： 1.41-1.51 (2H, m),1.57- 1.67 (4H, m)， 2.29 (2H, dd) ， 2.42 (3H, s), 2.44- 2.54 (4H, m), 3.57-3.72 (2H, m)， 3.85-3.97 (3H, m) , 4.66 (2H, dd), 5.10 (2H， dd), 5.30 (1H, s)， 7.04-7.27 (19H， ), 7.74 ( 1H, s)
4) 4 - (3-クロ口フエニル） 一2—メチル一6— (2— (ピペリジン一 1- ィル） エトキシメチル） ー 1， 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3- (3, 3—ジフエニルプロパン— 1—ィル） エステルの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一2—メチル一6— (2— (ピペリジン一 1ーィ ル） エトキシメチル） 一 1 , 4ージヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5 —ベンジルエステル 3— （3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル 147 mgを酢酸ェチル 3 ml中触媒量の 5%パラジウム炭素存在下水素気流下 で六晚激しく撹拌した。 反応物を濾過し、 濃縮して、 へキサン一酢酸ェチルから 再結晶して、 表題化合物を得た。
収量 21. 5mg (0. 034mmo 1) 収率 39%
MS (ESI, m/z) 629 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.48-1.57 (2H, m),1.60- 1.72 (4H， m), 2.28-2.63 (11
H， m)， 2.42, 3.66-3.75 (2H， m), 3.81-3.96 (3H， m), 4.53 (1H, d)， 4.79 (1
H, d), 5.05 (1H, s)， 7.00-7.35 (15H， m) 実施例 24 5 - (ベンジルォキシカルボ二ルメチルカルバモイル） —4— (3 —クロ口フエ二ル） 一 2, 6—ジメチル一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 3—カル ボン酸 3, 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル
4 - (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1, 4—ジヒ ドロピリジン —3， 5—ジカルボン酸 モノ （3， 3—ジフエニルプロパン一 1一ィル） エス テル 304mg (0. 6 Ommo 1) 、 グリシンベンジルエステル 196mg ( 1. 19mmo 1) より実施例 15と同様にして得た。
収量 313mg (0. 48mmo l) 収率 80. 0%
MS (ESI, m/z) 647 (M-H)-
1H-NME (CDC13)： 2.20-2.42 (2H, m)， 2.26 (3H， s), 2.31 (3H, s)， 3.90-4 .08 (5H, m), 4.81 (1H， s), 5.15 (2H, s), 5.51 (1H， s)， 5.87 (1H， t)， 7.0 8-7.40 (19H, m)
実施例 25 4— (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 5— (3—フエ ニル一 2—プロペン一 1一ィル） 力ルバモイル一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3 —カルボン酸 （3， 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エステル
4 - (3—クロ口フエニル） 一 2， 6—ジメチルー 1, 4—ジヒ ドロピリジン —3, 5—ジカルボン酸 モノ （3， 3—ジフエニルプロパン一 1—ィル） エス テル 301 mg ( 0. 6 Ommo 1) 、 シンナミルアミン 120mg (0. 90 mmo 1) より実施例 15と同様にして得た。
収量 166mg (0. 27 mmo 1) 収率 44. 9%
MS (ESI, m/z) 615 ( -H)-
1H-NMR (CDC13)： 2.25 (3H， s)， 2.31 (3H， s), 2.28-2.40 (2H， m)， 3.90 ( 1H， t), 3.94-4.08 (4H, m)， 4.80 (1H， s), 5.44 (1H, s), 5.49 (1H， s), 6.0 7 (1H, dt), 6.30 (1H， d), 7.06-7.32 (19H， m)
実施例 26 4— (3—クロ口フエニル） 一 6—メチルー 2— (2— ( 1—ピロ リジン） エトキシ） メチル一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5— （3 , 3—ジフエニル— 1一プロピル） エステルの合成
1 ) 4— (2 - ( 1—ピロリジン） エトキシ） ァセト酢酸 ベンジルの合成
2— （ 1 _ピロリジン） エタノール 0. 7 6ml (6. 6 mm o 1 ) より実施 例 2 3の 2) と同様にして得た。
収量 1. 1 4 g (3. 74mmo l) 収率 84. 8%
MS (ESI, m/z) 306 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.90-1.92 (4H， m), 2.89-2.92 (6H, m), 3.59 (2H， s), 3.7 6 (2H， t), 4.18 (2H, s)， 5.17 (2H， s)， 7.26-7.37 (5H, m)
2) 3—アミノー 4_ (2— ( 1—ピロリジン） エトキシ） クロトン酸 ベンジ ルの合成
4 - (2— ( 1—ピロリジン） ェトキシ） ァセト酢酸 ベンジル 1. 14 g ( 3. 74mmo 1) より実施例 1 7の 2) と同様にして得た。
収量 0. 9 8 g (3. 2 3mmo l) 収率 8 6. 2%
MS (ESI, m/z) 305 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.68-1.70 (2H， m), 2.53-2.57 (6H, m), 3.58 (2H, t)， 4. 54 (2H, s), 5.12 (2H， s), 7.26-7.38 (5H, m)
3) 4— (3—クロ口フエニル） 一 6—メチル一 2— （2— （ 1—ピロ
エトキシ） メチル一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3—ベ ンジルエステル 5— （3, 3—ジフエ二ルー 1一プロビル） エステルの合成
3—アミノー 4一 （2— (1—ピロリジン） エトキシ） クロトン酸 ベンジル 49 Omg (1. 62mmo 1) より実施例 23の 3) と同様にして得た。 収量 484mg (0. 69mmo 1) 収率 37%
MS (ESI, m/z) 627 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.81-1.83 (4H, m), 2.38 (3H, s)， 2.60- 2.62 (6H, m), 3.66 (2H， dt), 4.66-4.84 (4H， m), 5.00 (1H， d), 5.04(1H, s)， 5.12(1H, d )， 6.21 (1H, dt), 6.5K1H, d), 7.07-7.33 (14H, m), 8.11 (1H， s)
4) 4— (3—クロ口フエニル） 一 6—メチルー 2— （2— (1—ピロリジン） エトキシ） メチルー 1， 4ージヒドロビリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— ( 3, 3—ジフエ二ルー 1—プロビル） エステルの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一6—メチル一2— (2 - (1一ピロリジン） ェ トキシ） メチル一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3—ベン ジルエステル 5— (3, 3—ジフエ二ル— 1 _プロビル） エステル 485mg
(0. 69mmo 1) より実施例 23の 4) と同様にして得た。
収量 64. 9mg (0. l lmmo l) 収率 15%
MS (ESI, m/z) 615 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.23-1.32 (4H, m)，1.70- 2.02 (6H， m)， 2.27-2.34 (2H, m), 2.49(3H, s), 3.60-4.00 (5H, m), 4.69 (1H, d)， 4.78 (1H， d)， 5.04 (1H ， s), 7.01-7.25 (14H, m), 7.71(1H, s)
実施例 27 5 - (カルボキシメチルカルバモイル） 一 4— (3—クロ口フエ二 ル） 一2, 6—ジメチル一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3—カルボン酸 3, 3 —ジフエ二ルブロビルエステル
実施例 24で得られる化合物 2 14mg (0. 33mmo 1) より実施例 23 の 4) と同様にして得た。
収量 17 1mg (0. 3 lmmo 1) 収率 93. 9%
MS (ESI, m/z) 557 (M-H)-
1H-NM (D S0-d6)： 2.06 (3H, s)， 2.21-2.30 (2H, m)， 2.29 (3H， s)， 3.60 -3.69 (1H, m), 3.73-3.83 (4H， m), 4.87 (1H, s), 7.05-7.31 (14H, m), 7.86
(1H， t), 8.49 (1H, s)
実施例 28 5 - (4—ベンジルビペラジン一 1—カルボニル） 一4一 （3—ク ロロフエニル） 一2， 6—ジメチル一 1, 4ージヒドロピリジン一 3—力ルボン酸
3， 3—ジフエニルプロビルエステル
実施例 1で得られる化合物 302mg (0. 6 Ommo 1) , 1—ベンジルビ ペラジン 0. 1 6ml (0. 9 Ommo 1) より実施例 1 5と同様にして得た。 収量 29 1mg (0. 44mmo l) 収率 73. 3%
MS (ESI, m/z) 658 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 1.73 (3H, s)， 2.00-3.25 (通， m), 2.37 (3H， s), 3.34 (2H， d)， 3.66 (1H， t)， 3.73-3.88 (2H， m)， 4.98 (1H, s)， 5.18 (1H， s), 6. 92 (2H, d), 7.09-7.33 (17H, m)
実施例 29 4— (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチルー 5 _ (ピペラジ ン一 1一カルボニル） 一 1 , 4ージヒドロピリジン一 3—カルボン酸 3, 3 - ジフエニルプロビルエステル
実施例 28で得られる化合物 1 64mg (0. 25mmo 1) より実施例 23 の 4) と同様にして得た。
収量 38mg (0. 07mmo l) 収率 28. 0%
MS (ESI, m/z) 568 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 1.74 (3H， s), 2.08-2.20 (2H， m), 2.37 (3H， s), 2.62-3 .40 (6H, m), 3.63-3.70 (2H， m)， 3.77-3.90 (3H, m)， 4.96 (1H, s), 5.26 (1 H, s), 6.93-7.28 (風 in)
実施例 30 4- (3—クロ口フエニル） 一2—メチル一6— (2- (1一ピロ リジン） エトキシ） メチル一 1， 4ージヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5- (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロビル） エステルの合成
1) 4一 (2- (1一ピロリジン） エトキシ） ァセト酢酸 3, 3—ジフエニル 一 1一プロビルの合成
水素化ナトリウム （60%油性） 328mg (8. 19mmo 1) のテトラヒ ドロフラン 5ml懸濁液に 2— （ 1—ピロリジン） エタノール 327 mg (2.
83 mm o l) のテトラヒドロフラン溶液 2. 5mlを 0 °Cで滴下し、 室温下 2 時間攪拌した。 ここに 4一クロロアセト酢酸 3， 3—ジフエ二ルー 1一プロビ ル 780mg (2. 36mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 2. 5mlを 0 °Cで滴下し、 室温でー晚攪拌した。 減圧下でテトラヒドロフランを留去後、 2規 定塩酸で酸性にした後、 ジクロロメタンで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下でジクロロメタンを留 去し、 表題化合物を得た。
収量 8 13mg ( 1. 99mmo 1) 収率 84. 3%
S (ESI, m/z) 410 (M+H) + 1H-NMR (CDC13) ： 1.76-1.80 (4H, m)， 2.40(2H,q), 2.52-2.60 (4H， m), 2.71 (2H, t), 3.50 (2H, bs)， 3.64 (2H， t), 4.00-4.16(3H,m), 4.13 (2H， s)， 71 5-7.31 (風 m)
2) 4— (3—クロ口フエニル） 一 2—メチルー 6— （2— （1—ピロリジン） エトキシ） メチル一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3— （ 2—シァノエチル） エステル 5— （3， 3—ジフエ二ルー 1—プロビル） エス テルの合成
4- (2- ( 1—ピロリジン） エトキシ） ァセト酢酸 3， 3—ジフエニル一 1一プロピル 174mg (0. 425mmo 1) 、 酢酸アンモニゥム 111m g ( 1. 44mmo 1) を 2—プロパノール 2 m 1中、 50°Cで一晚加熱撹拌し た。 減圧下 2—プロパノ一ルを留去後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留 去した。 ここに 2—ァセチル一 3— （3—クロ口フエニル） アクリル酸 2—シ ァノエチル 97. 6mg (0. 351mmo l) 、 2—プロパノール 5 m 1を加 え、 70°Cで 2時間加熱攪拌した。 減圧下 2—プロパノールを留去後、 残渣を薄 層シリカゲルクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン：メタノール 10 ： 1) で 精製し表題化合物を得た。
収量 52mg (0. 78mmo l) 収率 22. 6%
MS (ESI, m/z) 668 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.78-1.86 (4H, m), 2.34 (2H， q), 2.38(3H, s), 2.60-2.64(4
H, m)， 3.59- 3.76(2H， m)， 3.91(1H， t)， 3.89-4.02 (2H, m), 4.21-4.35(2H, m)
，4.68(1H, d), 4.78(1H, d), 4.99(1H， s), 7/08-7.32(14H, m)， 8.25 (1H, bs) 3) 4- (3—クロ口フエニル） 一 2—メチルー 6— (2 - (1一ピロリジン） エトキシ） メチルー 1， 4ージヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5— ( 3， 3—ジフエニル一 1一プロビル） エステルの合成
4一 （3—クロ口フエニル） 一2—メチルー 6— (2- (1一ピロリジン） ェ トキシ） メチルー 1, 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— (2 ーシァノエチル） エステル 5— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロビル） エステ ル 63. lmg (0. 106mmo 1) より実施例 1の 2) と同様にして得た。 収量 40mg (0. 07mmo 1 ) 収率 68. 9 %
MS (ESI, m/z) 615 (M+H) +
IH-NMR (CDC13) : 1.80- 1.96(4H， m)， 2.20-2.36 (5H, m), 2.70-3.30(6H, m), 3. 64-3.87(5H, m), 4.61 (IH, d)， 4.88 (IH, d), 5.09 (1H， s)， 7.04-7.36 (15H , m)
実施例 31 5— ( 2—ベンジルォキシェチルカルバモイル） —4— (3—クロ 口フエニル） 一2， 6—ジメチルー 1， 4—ジヒドロピリジン一 3—カルボン酸 3， 3—ジフエニルプロピルエステル
実施例 1で得られる化合物 303 mg (0. 60mmo l) 、 2—ベンジルォ キシェチルァミン 14 lmg (0. 93mmo 1) より実施例 15と同様にして 表題化合物を得た。
収量 35 lmg (0. 55mmo 1) 収率 91. 7%
MS (ESI, m/z) 633 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 2.19 (3H, s), 2.28-2.36 (2H， m)， 2.31 (3H， s)， 3.40-3
.46 (4H，m)， 3.86-4.00 (3H， m), 4.40 (2H， s), 4.79 (IH, s), 5.46 (1H， s)， 5.74 (1H, s)， 7.05-7.35 (19H, m)
実施例 32 4- (3—クロ口フエニル） 一 6—メチルー 2— (2- ( 1一モル ホリン） エトキシ） メチル一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プロビル） エステルの合成
1) 4一 (2- (1—モルホリン） エトキシ） ァセト酢酸 ベンジルの合成 2— (1—モルホリン） エタノール 43 g (3. 3mmo 1) より実施例
23の 1) と同様にして得た。
収量 0. 57 g (1. 77mmo l) 収率 6 1. 2%
MS (ESI, iii/z) 322 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.60-2.76 (2H, m)，3,56 (2H, s)， 3.66 (2H, t)， 3.76 (4H ， t)， 4.14 (2H， s), 5.17(2H, s)， 7.26-7.47 (5H, m)
2) 3—アミノー 4一 （2— (1—モルホリン） エトキシ） クロトン酸 ベンジ ルの合成
4— (2— ( 1—モルホリン） エトキシ） ァセ卜酢酸 ベンジル 0. 57g ( 1. 77mmo 1) より実施例 17の 2) と同様にして得た。
収量 0. 42 g (1. 3 1mmo l) 収率 73%
MS (ESI, m/z) 321 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.50 (4H， t)， 2.57 (2H， t)， 3.57 (2H, t), 3.71(4H, t)， 4.07 (2H， s)， 4.52 (1H, s)， 5.12 (2H, s)， 7.26-7.36 (5H, m)
3) 4— (3—クロ口フエニル） 一 6—メチルー 2— (2 - ( 1一モルホリン） エトキシ） メチル一 1, 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3—べ ンジルエステル 5— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） エステルの合成 3—アミノー 4— (2- (1一モルホリン） エトキシ） クロトン酸 ベンジル 418mg ( 1. 3 Immo 1) より実施例 23の 3 ) と同様にして得た。
収量 40 1mg (0. 56mmo 1) 収率 45%
MS (ESI, m/z) 721 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.28-2.30 (2H, m), 2.41 (3H， s)， 2.51 (4H, t), 2.61 ( 4H， m)， 3.62-3.75 (6H， m)， 3.86-3.97 (3H, m), 4.70 (1H， d), 4.75(1H, d)， 5.07 (1H， s)， 5.1K2H, s)， 7.04-7.29 (20H， m)
4) 4- (3—クロ口フエニル） 一6—メチル一2— (2 - (1一モルホリン） エトキシ） メチル一 1, 4ージヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— （ 3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） エステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル） 一 6—メチルー 2— (2— （ 1一モルホリン） ェ トキシ） メチル一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3—ベン ジルエステル 5— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） エステル 20 Omg (0. 27mmo 1) より実施例 23の 4) と同様にして得た。
収量 98mg (0. 14mmo l) 収率 57%
MS (ESI, m/z) 631 (M+H) +
1H-N R (CDC13) ： 2.25-2.32 (2H, m)， 2.42(3H, s)， 2.48-2.65 (6H, m), 3. 63-3.72 (6H， m), 3.86- 3.95(3H， m)， 4.62 (IH, d)， 4.73 (IH, d)， 5.01 (IH, s), 7.05-7.44 (15H, m)
実施例 33 4— (3—クロロフェニル） 一 2—メチルー 6— ( 2— （ 3—ピリ ジン） エトキシ） メチル一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸
5— （3， 3—ジフエニル— 1—プロピル） エステルの合成 1) 4— (2- (3—ピリジン） エトキシ） ァセト酢酸 3, 3—ジフエニルプ 口ビルの合成
2 - (3—ピリジン） エタノール 4 19 mg (3. 5mmo 1) より実施例 3 0と同様にして得た。
収量 940mg (2. 3mmo l) 収率 99%
MS (ESI, m/z) 418 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.34-2.43 (2H, m), 2.86-2.95 (2H， m)， 3.42 (2H, s)， 3. 69 (2H, t)， 4.00-4.16 (5H， m)， 7.15-7.28 (10H, m)， 7.58 (IH, m), 8.48 ( 3H， m)
2) 3—アミノー 4— (2— （3—ピリジン） ェ卜キシ） クロトン酸 3, 3— ジフェニルプロピルの合成
4一 （2— (3—ピリジン） エトキシ） ァセト酢酸 3， 3—ジフエニルプロ ビル 940mg (2. 3mmo 1) より実施例 17の 2) と同様にして得た。 収量 928 mg (2. 2mmo 1) 収率 97%
MS (ESI, m/z) 417 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.34-2.41 (2H， m), 3.11 (2H， ddd), 3.87 (IH, t), 3.99 (1H， t), 4.04-4.11 (3H, m), 4.46 (IH, t), 713-7.27 (10H, m)， 7.59-7.64 ( 2H, m)， 8.53-8.55 (2H， m)
3) 4— （3—クロ口フエニル） 一2—メチルー 6— (2— （3—ピリジン） ェ トキシ） メチルー 1, 4ージヒドロビリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3— (2 ーシァノエチル） エステル 5— （3 , 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） エステ ルの合成 ァセト酢酸シァノエチルエステル 356mg (2. 3mmo 1) と 3—クロ口 ベンズアルデヒ ド 356mg (2. 5mmo l) 、 3—アミノー 4一 （2— （3 —ピリジン） エトキシ） クロトン酸 3, 3—ジフエニル一 1—プロビル 928 mg (2. 2mmo 1) より実施例 14の 2) と同様にして得た。
収量 413mg (0. 6 lmmo 1) 収率 61%
MS (ESI, m/z) 719 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.41-1.51 (2H, m),1.57- 1.67 (4H， m)， 2.29 (2H， dd), 2.42 (3H, s), 2.44- 2.54 (4H, m), 3.57-3.72 (2H， m)， 3.85-3.97 (3H, m), 4.66 (2H， dd), 5.10 (2H, dd), 5.30 (IH, s)， 7.04-7.27 (19H， m), 7.74 (IH , s)
4) 4- (3—クロ口フエニル） 一 2—メチルー 6— (2 - (3—ピリジン） ェ トキシ） メチルー 1, 4ージヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5— (3 , 3—ジフエニル一 1—プロビル） エステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル） 一2—メチルー 6— （2— (3—ピリジン） エト キシ） メチル一 1 , 4—ジヒドロピリジンー3， 5—ジカルボン酸 3— (2— シァノエチル） エステル 5— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） エステル 160 mg (0. 23mmo 1) をメタノール 2 m 1中 1規定水酸ィ匕ナトリウム 溶液 0. 46mlを加え室温で 2時間撹拌した。 減圧下でメタノールを留去後 2 規定塩酸で中和、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を減圧下で濃縮、 残渣 をシリ力ゲルクロマ卜グラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 60mg (0. 1 Ommo 1) 収率 42%
MS (ESI, m/z) 623 (M+H) + 1H-NMR (CDC13) ： 2.27-2.33 (5H, m)， 3.14 (2H, t)， 3.88-3.99 (5H, m)， 4. 74 (2H, s)， 5.00 (1H, s), 7.04-7.40 (15H, m), 7.63-7.65 (2H， m)， 8.59-8. 61 (2H， m)
実施例 34 4— （3—クロ口フエニル） 一5— (2—ヒドロキシェチルカルバ モイル） 一 2, 6—ジメチルー 1， 4ージヒドロピリジン一 3—カルボン酸 3 ， 3—ジフエニルプロビルエステル
実施例 31で得られる化合物 234 mg (0. 43mmo 1) より実施例 23 の 4) と同様にして得た。
収量 50mg (0. 09mmo l) 収率 20. 9%
MS (ESI, m/z) 543 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 2.24 (3H， s), 2.30-2.38 (2H, m), 2.31 (3H, s)， 3.28-3 .41 (2H, m)， 3.54-3.64 (2H, m), 3.88-4.02 (3H, m), 4.78 (1H， s)， 5.55 (1 H, s)， 5.78 (1H， t)， 7.10-7.29 (14H, m)
実施例 35 5— (4—ベンジル一 〔1， 4〕 ジァゼパン一 1—カルボニル） 一 4 - (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3—力ルボン酸 3, 3—ジフエ二ルプロピルエステル
実施例 1で得られる化合物 403mg (0. 80mmo l) 、 1—ベンジル— 〔1 , 4〕 ジァゼパン 232mg ( 1. 22mmo 1) より実施例 2 1と同様に して得た。
収量 426mg (0. 63mmo 1) 収率 78. 8%
MS (ESI, m/z) 674 (M+H) +
1H-NMR (CDC13)： 1.50-3.40 (15H, m)， 2.35 (3H, s)， 3.44-3.98 (5H, m), 4.96 (1H， s), 5.24 (IH, s), 6.92-7.33 (19H, m)
実施例 36 4— （3—クロ口フエニル） 一2—メチルー 6— (2— ( 1—モル ホリン） エトキシ）メチル一 1 , 4ージヒドロピリジンー3， 5—ジカルボン酸 5— (3, 3—ジフエニル— 1一プロビル） エステルの合成
1) 4— (2— (1—モルホリン） エトキシ）ァセト酢酸 3, 3—ジフエニルプ 口ビルの合成
2 - ( 1—モルホリン） エタノール 446 mg (3. 4 Ommo 1) より実施 例 30と同様にして得た。
収量 975mg (2. 3mmo 1) 収率 99%
MS (ESI, m/z) 418 (腕) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.34-2.45 (2H, m)， 3.10 (2H, ddd), 3.42 (2H, s)， 3.90 (IH, t), 4.00-4.12 (5H， ), 4.46 (1H， t), 711-7.26 (10H， m)， 7.56-7.64 ( 2H, m), 8.51-8.54 (ZH, m)
2) 3—アミノー 4— (2— (1—モルホリン） エトキシ）クロトン酸 3， 3— ジフエニルプロピルの合成
4 -( 2 - (1—モルホリン） エトキシ）ァセト酢酸 3, 3—ジフエ二ルプロ ビル 975mg (2. 3mmo 1) より実施例 17の 2) と同様にして得た。 収量 922mg (2. 2mmo 1) 収率 94%
S (ESI, m/z) 417 (読) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.34-2.41 (2H, m)， 3.11 (2H， ddd), 3.87 (IH, t)， 3.99 (IH, t), 4.04-4.11 (3H， m), 4.46 (IH, t)， 713-7.27 (通， m)， 7.59-7.64 ( H, m), 8.53-8.55 (2H， m) 3) 4一 （3—クロロフヱニル） 一6—メチルー 2—（2 - (1 -モルホリン） エトキシ）メチルー 1， 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3—シ ァノエチルエステル 5— （3， 3—ジフエニル一 1一プロビル） エステルの合 成
ァセト酢酸 （2—シァノエチル） エステル 357mg (2. 3mmo 1) と 3—クロ口べンズアルデヒド 388mg (2. 8mmo l) 、 3—アミノー 4一 (2- ( 1—モルホリン） エトキシ）クロトン酸 3, 3—ジフエ二ルプロビル 9 22mg (2. 2mmo 1) より実施例 14の 2) と同様にして得た。
収量 1. 14 g (l. 7mmo 1) 収率 77%
MS (ESI, m/z) 719 (M+H) +
1H-NME (CDC13) ： 1.41-1.51 (2H， m),1.57- 1.67 (4H, m), 2.29 (2H， dd), 2.42 (3H， s)， 2.44- 2.54 (4H, m), 3.57-3.72 (2H, m)， 3.85-3.97 (3H， m)， 4.66 (2H, dd), 5.10 (2H, dd), 5.30 (1H3 s), 7.04-7.27 (通， m)， 7.74 (1H ， s)
4) 4— (3—クロ口フエニル） 一2—メチル一6— (2 - ( 1—モルホリン） エトキシ） メチル一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— ( 3, 3—ジフエニル一 1一プロビル） エステルの合成
4一 （3—クロ口フエニル） 一2—メチルー 6— (2- ( 1一モルホリン） ェ トキシ） 一 1 , 4ージヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァ ノエチル） エステル 5— （3, 3—ジフエ二ルー 1—プロビル） エステル 14
2mg (0. 2 lmmo 1) より実施例 33の 4) と同様にして得た。
収量 44mg (0. ◦ 7mmo 1) 収率 34% MS (ESI, m/z) 623 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.27-2.33 (5H, m)， 3.14 (2H, t)， 3.88-3.99 (5H, m)， 4. 74 (2H, s), 5.00 (1H， s)， 7.04-7.40 (15H， m), 7.63-7.65 (2H, m), 8.59-8. 61 (2H, m)
実施例 37 4— （3—クロ口フエニル） 一 6—メチルー 2— (2- (3—ピリ ジン） エトキシ） メチルー 1 , 4ージヒドロビリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— （3， 3—ジフエ二ルー 1—プロビル） エステルの合成
1) 4- (2- (3 -ピリジン） エトキシ） ァセト酢酸 ベンジルの合成
2— （3—ピリジン） エタノール 406 mg (3. 3mmo 1) より実施例 2 3の 1) と同様にして得た。
収量 689 g (2. 2mmo 1) 収率 99%
MS (ESI, m/z) 320 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.43-1.46 (2H, m), 1.68-1.73 (4H, m), 2.64-2.68 (2H, m) , 2.74 (2H, t)， 3.54-3.58 (2H， m), 3.72 (2H, dd), 4.15 (2H, s)， 5.17 (2H ， s)， 7.31-7.37 (5H, m)
2) 3—アミノー 4— (2 - (3—ピリジン） エトキシ） クロトン酸 ベンジル の合成
4— (2— （3—ビリジン） エトキシ） ァセト酢酸 ベンジル 689mg (2 . 2mmo 1) より実施例 17の 2) と同様にして得た。
収量 594mg ( l . 9mmo 1 ) 収率 86. 5 %
S (ESI, m/z) 319 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.43-1.47 (2H, m),1.54- 1.61 (4H， m), 2.40-2.46 (4H, m )， 2.52 (2H, t), 3.57 (2H, t)， 4.08 (2H， s)， 4.53 (1H， s)， 5.12 (2H, s), 7.27-7.36 (5H， m)
3) 4— (3—クロ口フエニル） 一 6—メチル一2— （2— (3—ピリジン） ェ トキシ） メチル一 1, 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3—ベン ジルエステル 5— （3, 3—ジフエ二ルー 1一プロビル） エステルの合成
3—アミノー 4— (2- (3—ピリジン） エトキシ） クロトン酸 ベンジル 5 94mg ( 1. 9mmo 1) より実施例 23の 3) と同様にして得た。
収量 1. 02 g ( 1. 4mmo l) 収率 75%
MS (ESI, m/z) 719 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.41-1.51 (2H， m),1.57- 1.67 (4H， m)， 2.29 (2H, dd)， 2.42 (3H， s)， 2.44- 2.54 (4H, m), 3.57-3.72 (2H, m), 3.85-3.97 (3H， ID), 4.66 (2H, dd), 5.10 (2H， dd), 5.30 (1H, s)， 7.04-7.27 (19H, m), 7.74 (1H ， s)
4) 4- (3—クロ口フエニル） 一6—メチル一2— (2 - (3—ピリジン） ェ トキシ） メチル一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— (3 , 3—ジフエニル— 1一プロビル） エステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル） 一6—メチル一2— （2— （3—ピリジン） エト キシ） メチルー 1， 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3—べンジ ルエステル 5— (3, 3—ジフエニル— 1一プロピル） エステル 145mg ( 0. 2 Ommo 1) より実施例 23の 4) と同様にして得た。
収量 12mg (0. 02mmo 1) 収率 10%
S (ESI, m/z) 629 (M+H) + 1H-NMR (CDC13) ： 1.48-1.57 (2H, m),1.60- 1.72 (4H, m)， 2.28-2.63 (11H， m), 2.42, 3.66-3.75 (2H, m), 3.81-3.96 (3H， m), 4.53 (1H， d)， 4.79 (1H， d)， 5.05 (1H， s), 7.00-7.35 (15H, m)
実施例 38 4— (3—クロ口フエ二ル） 一 5— （ 〔1， 4〕 ジァゼパン一 1— カルボニル） 一2， 6—ジメチル一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3—力ルボン酸 3 , 3—ジフエニルプロビルエステル
実施例 35で得られる化合物 297mg (0. 44mmo 1) より実施例 23 の 4) と同様にして得た。
収量 56mg (0. l Ommo l) 収率 2 1. 8%
MS (ESI, m/z) 582 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 1.78 (3H, s), 2.10-2.22 (2H, m), 2.37 (3H， s)， 2.55-3 .40 (魔， m), 3.71 (1H, t), 3.78-3.95 (2H, m)， 4.96 (1H, s)， 5.25 (1H, s ), 6.95-7.28 (14H, m)
実施例 39 5— (4—べンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 1一カルボニル ) -4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1 , 4—ジヒドロピリジ ン一 3—カルボン酸 3, 3—ジフエ二ルプロビルエステル
実施例 1で得られる化合物 304 mg (0. 61mmo l) 、 ビぺリジン一 4 —カルボン酸べンジルエステル 306 mg (0. 92mmo 1) より実施例 15 と同様にして得た。
収量 45mg (0. 06mmo l) 収率 10. 5%
MS (ESI, m/z) 702 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 1.20-2.00 (4H， m), 1.73 (3H, s), 2.08-2.18 (2H， m), 2 .37 (3H， s)， 2.60-3.40 (3H， m)， 3.64 (1H， t), 3.74-3.86 (2H， m), 3.90-4. 76 (2H, in), 4.97 (1H， s), 5.10 (2H， s)， 5.20 (1H， s), 6.88-7.28 (19H, m) 実施例 40 4— （3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 5— （4一フエ 二ルビペラジン一 1—カルボニル） 一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 3—カルボン 酸 3， 3—ジフエニルプロピルエステル
実施例 1で得られる化合物 304mg (0. 61mmo l) 、 1—フエ二ルビ ペラジン 0. 14ml (0. 92mmo 1) より実施例 21と同様にして得た。 収量 403mg (0. 62mmo 1) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 645 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 1.78 (3H， s)， 2.10-2.18 (2H， m)， 2.39 (3H， s), 2.78-3 .40 (4H, m)， 3.66 (1H, t), 3.77-3.86 (2H, m), 4.99 (1H, s), 5.24 (1H， s) ， 6.79-7.30 (23H, m)
実施例 41 4— (3—クロ口フエ二ル） 一 2， 6—ジメチル一 1, 4一ジヒ ド 口ピリジン _ 3， 5—ジカルボン酸 モノ （8, 8—ジフエニルォクチル） エス テル
1) 8—ベンジルォキシオクタン酸ェチルの合成
DMF 15 ml中べンジルアルコール 1. 102 g ( 10. 2mmo 1) に水 素化ナトリウム （60%油性） 403mg ( 10. Immo l) を加え 30分間 撹拌した。 氷浴下 8—ブロモオクタン酸ェチル 2. 51 g (9. 99mmo 1) を DMF 5mlに溶解し滴下した。 室温で 1. 5時間撹拌した後 2 N塩酸を加え 減圧下で DMFを留去、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチ ル 9 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 44g (5. 17mmo 1) 収率 51. 8%
MS (ESI, m/z) 279 (M+H) +
1H-NMR (CDC13)： 1.25 (3H， t), 1.20-1.68 (10H， m)， 2.28 (2H， t)， 3.42-3. 50 (2H, m), 4.12 (2H, q)， 4.50 (2H, s)， 7.24-7.38 (5H， m)
2) 8—ベンジルォキシ _ 1, 1ージフエ二ルォク夕ノールの合成
8—ベンジルォキシオクタン酸ェチルを THF 15mlに溶解し氷浴下でフエ ニルマグネシウムブロマイ ド （2M THF溶液） 15ml (30mmo l) を 滴下した。 室温で 4時間撹拌後飽和塩化アンモニゥム水溶液次に 1 N塩酸を加え 反応を停止した。 反応液を酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾 燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル 9 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 75 g (4. 5 Ommo 1) 収率 87. 1 %
3) 8， 8—ジフエ二ルー 1—ォク夕ノールの合成
8—ベンジルォキシ一 1， 1ージフエ二ルォク夕ノール 1. 525 g (3. 9 2mmo 1) にエタノール 20ml、 濃硫酸 1 m 1を加え触媒量のパラジウム— 炭素 （ 10%， dry) の存在下、 5気圧 50。Cで水素添加を行った。 1晚撹拌 後濾過、 減圧下濃縮、 残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリゥムで乾燥、 減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 1. 10 g (3. 89mmo l) 収率 99. 4%
4) ァセト酢酸 （8, 8—ジフエニルオクタン一 1—ィル） エステルの合成 トルエン 10ml中 8， 8—ジフエ二ルー 1一ォク夕ノール 532 mg ( 1. 88mmo 1) にジケテン 0. 3ml (3. 89mmo l) 、 トリェチルァミン 0. lml (0. 72mmo 1) を加え 80°Cで 6. 5時間加熱撹拌した。 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナ卜リゥ ムで乾燥、 減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 470mg (l . 28mmo 1) 収率 68. 1 %
MS (ESI, m/z) 365 (M-H)-
1H-N R (CDC13)： 1.19-1.36 (8H， m), 1.54-1.66 (2H, m), 1.88-2.08 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.43 (2H, s)， 3.87 (1H, t), 4.10 (2H, t)， 7.12-7.30 ( 雇， m)
5) 4— （3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1 , 4—ジヒ ドロピリジ ン一 3, 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— （8, 8 ージフエニルオクタン一 1—ィル） エステルの合成
ァセト酢酸 （8, 8—ジフエニルオクタン一 1—ィル） エステル 465mg ( 1. 27mmo 1) より実施例 1の 1 ) と同様にして得た。
収量 235mg (0. 38mmo l) 収率 29. 6%
MS (ESI, m/z) 623 ( -H)-
1H-腿 (CDC13)： 1.12-1.62 (謹, m)， 1.96-2.08 (2H, m)， 2.34 (3H， s)， 2.36 (3H， s)， 2.61 (2H， t)， 3.84-4.10 (3H, m)， 4.18-4.32 (2H， m)， 4.95 (1H, s), 5.66 (1H， s), 7.07-7.31 (14H, )
6) 4— (3—クロ口フエニル） 一 2, 6—ジメチル一 1， 4—ジヒ ドロピリジ ン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （8, 8—ジフエニルォクチル） エステルの合 成 4— (3—クロ口フエ二ル） 一 2， 6—ジメチルー 1， 4ージヒ ドロピリジン —3, 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— （8, 8— ジフエニルオクタン一 1—ィル） エステル 230mg (0. 37mmo 1) より 実施例 33の 4 ) と同様にして得た
収量 95mg (0. 17mmo 1) 収率 45. 1 %
MS (ESI, m/z) 570 (M-H)-
1H-NMR (DMS0-d6)： 1.05-1.28 (8H， m)， 1.38-1.52 (2H, m), 1.93-2.04 (2 H, m)， 2.24 (3H, s), 2.26 (3H， s), 3.82-4.03 (3H， m), 4.85 (1H， s), 7.06 -7.32 (14H, m)， 8.80 (1H, s)
実施例 42 4— （3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー 5— 〔4— (ビ リジン一2—ィル） ビぺラジン一 1一カルボニル〕 一 1， 4—ジヒ ドロピリジン —3—カルボン酸 3， 3—ジフエニルプロビルエステル
実施例 1で得られる化合物 303mg (0. 60mmo l) 、 1— (ピリジン —2—ィル） ピぺラジン 15 Omg (0. 92mmo 1) より実施例 21と同様 にして得た。
収量 309mg (0. 48mmo 1) 収率 80. 0%
MS (ESI, m/z) 645 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 1.77 (3H， s), 2.08-2.19 (2H， m), 2.40 (3H， s), 2.80-3 .50 (8H， m), 3.66 (1H, t)， 3.75-3.90 (2H, m)， 4.99 (1H, s)， 5.25 (1H， s) ， 6.54 (1H， d), 6.66 (1H, t)， 6.92 (2H, d)， 7.13-7.26 (12H, m), 7.47 (1H , t)， 8.15 (1H, d)
実施例 43 5— （4—ベンズヒ ドリルビペラジン— 1一カルボニル） 一4— ( 3—クロ口フエ二ル） 一 2， 6—ジメチル一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3—力 ルボン酸 3, 3—ジフエ二ルブロビルエステル
実施例 1で得られる化合物 302mg (0. 60mmo l) 、 1一ベンズヒド リルピべラジン 228mg (0. 9 Ommo 1) より実施例 2 1と同様にして得 た。
収量 400mg (0. 54mmo 1 ) 収率 90. 0%
MS (ESI, m/z) 735 (M- H) -
1H- MR (CDC13)： 1.73 (3H, s)， 2.08-2.20 (2H, m), 2.36 (3H， s)， 2.42-3 .20 (8H， m), 3.60-3.71 (1H, in), 3.73-3.87 (2H, m), 4.04 (1H， s)， 4.97 (1 H， s), 5.16 (1H, s), 6.92 (2H， d)， 7.01-7.33 (22H, m)
実施例 44 4— (3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6- (2- (N—ベン ジルォキシカルボ二ルー 4—ピぺリジン） エトキシ） メチルー 1， 4ージヒドロ ピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5— (3 , 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） エステルの合成
1 ) 4 - (2— (N—ベンジルォキシカルボ二ルー 4—ピぺリジン） エトキシ） ァセト酢酸 3, 3—ジフヱニルプロピルの合成
2 - (N—べンジルォキシカルボ二ルー 4—ピぺリジン） エタノール 1. 32 g (5. 2mmo 1) より実施例 30と同様にして得た。
収量 680mg ( 1. 2mmo l) 収率 3 1 %
MS (ESI, m/z) 558 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 1.24-2.11 (7H, m)， 2.37-2.41 (2H, m), 3.50-3.55 (4H， m)， 4.05-4.20 (9H, m)， 5.15 (2H， s) 7.26-7.37 (15H, m) W
2) 3—ァミノ一 4— (2— (N—ベンジルォキシカルボニル一 4ーピペリジン ) エトキシ） クロトン酸 3， 3—ジフエニルプロビルの合成
4- (2- (N—ベンジルォキシカルボ二ルー 4—ピぺリジン） エトキシ） ァ セト酢酸 3， 3—ジフエニルプロピル 68 Omg ( 1. 2mmo l) より実施 例 17の 2) と同様にして得た。
収量 0. 67 g ( 1. 2mmo l) 収率 99%
MS (ESI, m/z) 557 (腿) +
1H-NM (CDC13) ： 1.09-1.16 (3H, m), 1.68-1.70 (2H， m)， 2.36-2.40 (2H， m ), 2.43-2.81 (2H， m), 3.49 (2H， t)， 4.00-4.19 (9H， m), 4.55 (1H, s)， 5.1 2(2H， s) 7.14-7.37 (15H, m)
3) 4 - (3—クロ口フエニル） 一6—メチル一2— ( 2 - (N—ベンジルォキ シカルボニル一 4ービペリジン） エトキシ） メチル一 1 , 4—ジヒドロピリジン —3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— (3， 3— ジフエ二ルー 1—プロピル） エステルの合成
ァセト酢酸シァノエチルエステル 388mg ( 2. 5mmo 1) と 3—クロ口 ベンズアルデヒド 42 1mg (3. Ommo l) 、 3_アミノー 4— (2 - (N 一べンジルォキシカルボ二ルー 4—ピぺリジン） エトキシ） クロトン酸 3， 3 —ジフエ二ルー 1—プロピル 678 m g ( 1. 22 mm o 1 ) より実施例 14の 2) 同様にして得た。
収量 723mg (0. 89mmo l) 収率 74%
S (ESI, m/z) 816 (M+H) +
H-NMR (CDC13) ： 1.60-1.74 (5H， m)， 2.32-2.35 (2H， m), 2.37 (3H, s)， 2 .42 (3H， s), 2.61-2.68 (2H， m), 2.70- 2.89(2H, m) 3.51-3.96 (2H, m), 3.96 -4.30 (9H, m)， 4.66 (1H， s)， 4.68 (1H， s)， 4.99 (1H, s), 5.12(2H, s) 7.0 6-7.35 (20H, m)
4) 4— (3—クロ口フエニル） ー 2—メチルー 6— (2— （N—ベンジルォキ シカルボ二ルー 4—ピぺリジン） エトキシ） メチルー 1 , 4—ジヒ ドロピリジン 一 3, 5—ジカルボン酸 5— （3, 3—ジフエニル一 1—プロピル） エステル の合成
4一 （3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一6— ( 2 - (N—ベンジルォキシ カルボ二ルー 4—ピぺリジン） エトキシ） メチル一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3_ (2—シァノエチル） エステル 5— ( 3， 3—ジ フエ二ルー 1—プロピル） エステル 3 13mg (0. 38 mmo 1) より実施例 33の 4) と同様にして得た。
収量 272 mg (0. 35 mmo 1) 収率 93%
MS (ESI, m/z) 761 ( -H)-
1H-N R (CDC13) ： 1.66-1.77 (5H， m), 2.28-2.31 (2H, t)， 2.32(3H, s)， 2.7 4-2.76 (2H， m), 3.59 (2H， t), 3.87-4.16 (7H, m), 4.67(2H, d)， 5.02(1H, s ), 5.12(2H, s)， 7.04-7.35 (15H, m)
実施例 45 5 - (4一カルボキシピペリジン一 1 _カルボニル） 一4一 (3- クロ口フエニル） _2， 6—ジメチル一 1 , 4—ジヒ ドロピリジン _ 3—カルボ ン酸 3， 3—ジフエニルプロピルエステル
実施例 39で得られる化合物 35mg (0. 05mmo 1 ) より実施例 23の 4) と同様にして得た。 W 収量 39mg (0. 0 6mmo l) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 612 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 1.40-2.05 (4H, m)， 1.73 (3H， s)， 2.10-2.20 (2H， m), 2 .37 (3H， s)， 2.60-3.35 (3H， m), 3.62-3.94 (3H， m), 3.94-4.40 (2H, m), 4. 96 (1H, s)， 5.23 (1H, s)， 6.91-7.26 (14H， m)
実施例 46 4 - (3—クロ口フエニル） 一 5—ジイソプロピル力ルバモイル一 2, 6—ジメチル一 1， 4—ジヒ ドロピリジン _ 3—力ルボン酸 3, 3—ジフ ェニルプロピルエステル
実施例 1で得られる化合物 3 1 5 mg (0. 63mmo l) 、 ジイソプロピル ァミン 0. 13ml (0. 93 mmo 1) より実施例 2 1と同様にして得た。 収量 287 mg (0. 49 mmo 1) 収率 77. 8%
MS (ESI, m/z) 585 (M+H) +
IH-NMR (CDC13)： 0.86-2.57 (20H， m), 3.18-3.74 (2H, m), 3.84-4.05 (3H， m), 4.90 (1H， d), 5.69 (1H， d), 7.01-7.27 (14H, m)
実施例 47 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6— (2— (4—ピぺ リジン） エトキシ） メチル一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— (3， 3—ジフエ二ル— 1—プロピル） エステルの合成
実施例 44で得られる化合物 2 1 0mg (0. 27mmo 1) より実施例 23 の 4) と同様にして得た。
収量 53mg (0. 08mmo l) 収率 3 1%
S (ESI, m/z) 629 (M+H) +
1H-醒 (CDC13) ： 1.48-1.57 (2H, m),1.60- 1.72 (4H, in), 2.28-2.63 (11H, m)， 2.42, 3.66-3.75 (2H， m)， 3.81-3.96 (3H， m)， 4.53 (1H, d)， 4.79 (1H， d)， 5.05 (1H, s), 7.00-7.35 (15H, m)
実施例 48 4 - (3—クロ口フエニル） 一2—メチル一 6— (2—アジドエト キシ） メチル一 1, 4ージヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— (3， 3—ジフエニル— 1—プロピル） エステルの合成
1) 4- (2—クロ口エトキシ） ァセト酢酸 3， 3—ジフエニルプロピルの合 成
水素化ナトリウム （60 %油性） 1. 84 g (46mmo l) のテ卜ラヒドロ フラン 100 m 1懸濁液に 2—クロ口エタノール 2. 09 g (26mmo 1) の テトラヒドロフラン 1 Oml溶液を一 50°Cで滴下し、 2時間攪拌した。 4ーブ 口モアセト酢酸 3, 3—ジフエニルプロピル 7. 51 g (2 Ommo 1) のテ トラヒドロフラン 3ml溶液を一 50°Cで滴下し、 室温まで昇温し、 一晩攪拌し た。 塩酸を少量加え、 濃縮し、 酢酸ェチルと水で分液し、 抽出液を 1N水酸化ナ トリウム、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し表題化合物を得た。 収量 2. 24g (6. 0mmo l) 収率 30%
MS (ESI, m/z) 373 ( +H) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.31-2.44 (2H， m), 3.51 (2H, s)， 3.63 (2H， s), 3.78 (2 H, t), 4.03-4.13 (3H, m), 7.16-7.31 (10H, m)
2) 3—ァミノ _4— (2—クロ口エトキシ） クロ トン酸 3， 3—ジフエニル プロピルの合成
4 - (2—クロ口エトキシ） ァセ 卜酢酸 3, 3—ジフエニルプロピル 2. 2
4 g (6. Ommo l) より実施例 17の 2) と同様にして得た。 収量 2. 2 6 g (6. Ommo l ) 収率 9 9%
MS (ESI, m/z) 374 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.31-2.42 (2H, m), 3.66 (2H, t)， 3.73 (ZH, t), 3.99-4. 13 (5H, m)， 4.55 (1H， s), 7.14-7. 30 (10H， m)
3) 4— （3—クロ口フエニル） 一 6—メチルー 2— (2—クロ口エトキシ） メ チルー 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエ チル） エステル— 5— （3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） エステルの合成 ァセト酢酸 （2—シァノエチル） エステル 9 0 5mg ( 6. Ommo 1) と 3 —クロ口べンズアルデヒ ド 6 6 I mg (6. Ommo 1) 、 3—アミノー 4— ( 2—クロ口エトキシ） クロ トン酸 3 , 3—ジフエ二ルー 1—プロピル 2. 2 6 S ( 6. Ommo 1) より実施例 1 4の 2) と同様にして得た。
収量 2. 0 9 g (3. 2 8mmo l) 収率 5 5%
MS (ESI, m/z) 633 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.30-2.37 (2H, m), 2.39 (3H， t), 2.65 (2H， t), 3.72-3 .99 (7H, m)， 4.78 (2H， dt)， 4.79 (1H， d)， 4.99 (1H， s), 7.08-7.36 (15H， m)
4) 4— (3 _クロ口フエニル） 一 6—メチルー 2— （ 2—アジドエトキシ） メ チル一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 3— （ 2—シァノエ チル） エステル— 5— ( 3 , 3—ジフエニル— 1一プロピル） エステルの合成
4一 （3—クロ口フエニル） 一 6—メチルー 2— （2—クロ口エトキシ） メチ ル一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 3— ( 2—シァノエチ ル） エステル一 5— ( 3 , 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） エステル 5 9 2mg (0. 9mmo 1) の D F溶液中にヨウ化ナトリウム 14. lmg (0. 09m mo 1) と、 アジ化ナトリウム 79. 4mg ( 1. 22mmo 1) を加えて 50 度で一晩攪拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 抽出物を水， 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリゥムで乾燥し表題化合物を得た。
収量 596 g (0. 94mmo l) 収率 99%
MS (ESI, m/z) 640 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.30-2.35 (2H， m), 2.38 (3H, s), 2.64 (2H， t)， 3.50
(2H, dt), 3.76 (2H, dt)， 3.90-3.96 (3H, m)， 4.29 (2H, dt), 4.75 (1H, d )， 4.79(1H, d)， 4.99(1H, s)， 7.08-7.28 (14H, m), 8.01(1H, s)
5) 4— (3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一6— (2—アジドエトキシ） メ チル一 1, 4—ジヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 5— （3, 3—ジフ ェニル— 1一プロピル） エステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル） 一2—メチル一 6— (2—アジドエ卜キシ） メチ ルー 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチ ル） エステル 5— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） エステル 272mg (0. 43mmo 1) より実施例 33の 4) と同様にして得た。
収量 210mg (0. 37mmo l) 収率 84%
MS (ESI, m/z) 585 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.22 (3H, s), 2.25-2.38 (2H, m), 3.42(2H, dt), 3.66-3.
82 (5H, m), 4.67 (1H, d)， 4.70(1H, d), 5.18 (1H, s)， 7.19-7.27 (15H， m) 実施例 49 4 - ( 3 _クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6— (2—ァミノエト キシ） メチル一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— （3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） エステルの合成
実施例 48で得られる化合物 20 Omg (0. 34 mmo 1) より実施例 23 の 4) と同様にして得た。
収量 1 38mg (0. 14mmo 1) 収率 72%
MS (ESI, m/z) 561 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 2.21-2.25 (5H, m)，2.72 (2H, t), 3.43 (2H， t), 3.74-3. 81 (3H， m)， 4.63 (1H， d)， 4.66 (1H， d), 5.22 (1H, s)， 7.01-7.31 (14H, m) ， 7.95(1H, s)
実施例 50 4 - ( 3—カルボキシフエニル） —2, 6—ジメチルー 1， 4—ジ ヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （3， 3—ジフエニルプロピル） エステル
1) 4- ( 3—カルボキシフエニル） 一2， 6—ジメチル一 1, 4—ジヒ ドロピ リジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— （3
, 3—ジフエニルプロピル） エステルの合成
3一カルボキシベンズアルデヒ ド 753mg (5. 02 mmo 1) 、 ァセ 卜酢 酸 （3， 3—ジフエニルプロピル） エステル 1. 49 g (5. 02mmo 1) と ピべリジン 0. 05 ml (0. 51 mmo 1) をベンゼン 5 Oml中 105°Cで 晚攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥
、 減圧下濃縮した。 残渣を 2—プロパノール 3 Omlに溶解し、 3—ァミノクロ トン酸 2—シァノエチルエステル 775 mg (5. 03mmo l) を加え、 8
0 Cで 1晚攪拌した。 減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ク ロロホルム ： メタノール 100 : 1) で精製し表題化合物を得た。 収量 629 mg ( l . l lmmo l) 収率 22. 1 %
MS (ESI, m/z) 563(M-H)-
1H-NMR (DMS0-d6)： 2.23-2.35 (2H, m), 2.28 (3H， s)， 2.29 (3H, s), 2.73 -2.90 (2H， m)， 3.76-3.88 (3H, m)， 4.18 (2H, t), 4.99 (1H， s)， 7.09-7.28 (魔， m)， 7.36 (1H, t)， 7.46-7.50 (1H, m)， 7.72-7.77 (1H， m)， 7.86-7.88 (1H， m)， 9.03 (1H， s)
2) 4- (3—カルボキシフエニル） 一2, 6—ジメチル一 1, 4—ジヒ ドロピ リジン一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （3, 3—ジフエ二ルプロピル） エステル の合成
4 - (3—カルボキシフエニル） 一2， 6—ジメチル一 1， 4—ジヒ ドロピリ ジン _3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— （3， 3—ジフエ二ルプロピル） エステル 3 1 lmg (0. 55 mmo 1) をメタノー ル 15 m 1に溶解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 1. 10ml ( 1. 10m mo 1) を加え、 室温で 6時間攪袢した。 1規定塩酸を加え、 減圧下濃縮後、 残 渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下 濃縮した。 残渣にへキサンを加えて固体を析出させ、 固体を濾過、 へキサン：酢 酸ェチル 3 ： 1で洗浄後、 減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 200. 2mg (0. 39mmo l) 収率 70. 9%
MS (ESI, m/z) 510(M普
1H-NMR (DMS0-d6)： 2.24 (3H, s), 2.24-2.35 (2H， m), 2.29 (3H， s)， 3.76 -3.85 (3H， m), 4.99 (1H， s)， 7.07-7.28 (風 m), 7.34-7.45 (2H, m), 7.73
-7.76 (1H， m)， 7.88 (1H， s)， 8.85(1H, s) 実施例 51 4— (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 1， 4—ジヒド 口ピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （ 2—ベンズヒドリルォキシェチル） エステルの合成
1) 2—べンズヒドリルォキシエタノールの合成
エチレングリコール 621 mg (10. Ommo 1) にトルエン 8ml、 濃硫 酸 2滴を加え 90°Cで加熱し、 ベンズヒドロール 737mg (4. Ommo 1) を 50分間で滴下した。 30分後エチレングリコール 62 lmg ( 10. 0 mm
01) を加え 40分間加熱撹拌した。 エーテルを加え有機層を水、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水の順で洗浄、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル 2 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 873mg (3. 82mmo l) 収率 95. 6%
1H-NM (CDC13)： 2.04 (1H， t)， 3.54-3.64 (2H, m), 3.74-3.83 (2H， m)， 5 .41 (1H， s)， 7.22-7.38 (進， m)
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー 1 , 4ージヒドロピリジ ン— 3, 5—ジカルボン酸 3— （ 2—ベンズヒドリルォキシェチル） エステル
5— (2—シァノエチル） エステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル） 一 2, 6—ジメチルー 1， 4—ジヒドロピリジン 一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （ 2—シァノエチルエステル） 108mg (0.
3 Ommo 1) 、 WSC塩酸塩 63mg (0. 33mmo l) 、 2—べンズヒド リルォキシエタノール 75 mg (0. 33mmo 1) をジクロロメタン 4ml、
DMF lml中室温で 1晚攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出、 水、 飽和塩化 アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥 、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチ ル 1 : 1 ) で精製し表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 569 ( -H)-
1H-腿 (CDC13)： 2.33 (3H, s)， 2.37 (3H, s)， 2.48 (2H， t), 3.63 (2H， t )， 4.14-4.28 (4H, m), 5.00 (1H， s)， 5.39 (1H, s), 5.70 (1H, s)， 7.01-7.3 7 (14H, m)
3) 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2 , 6—ジメチル一 1 , 4ージヒドロピリジ ン一 3 , 5—ジカルボン酸 モノ （ 2—ベンズヒドリルォキシェチル） エステル の合成
上記 4一 （3—クロ口フエニル） 一 2 , 6—ジメチル一 1 , 4—ジヒドロピリ ジン一 3 , 5—ジカルボン酸 3— ( 2—べンズヒドリルォキシェチル） エステ ル 5— ( 2—シァノエチル） エステルより実施例 50の 2) と同様にして得た 収量 43mg (0. 0 8mmo 1 ) 収率 2 7. 7 % ( 2 s t e p)
MS (ESI, m/z) 516 (M-H)-
1H-NMR (D S0-d6)： 2.25 (3H， s)， 2.28 (3H， s)， 3.56 (2H， t)， 4.08-4.19 (2H， m)， 4.97 (1H, s)， 5.47 (1H， s)， 7.05-7.45 (14H, m), 8.86 (1H， s) 実施例 5 2 4— (3—クロ口フエ二ル） 一 2 , 6—ジメチル一 1， 4—ジヒド 口ピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （ （ 2 _ベンズヒドリルォキシェトキ シ） ェチル） エステルの合成
1 ) 2— （ 2—ベンズヒドリルォキシエトキシ） エタノールの合成
ジェチレングリコール 7 9 6 m g ( 7. 5 mm o 1 ) より実施例 5 1の 1 ) と 同様にして得た。
収量 344mg ( l. 26mmo 1) 収率 84. 2%
1H-NMR (CDC13)： 2.25 (1H, t), 3.59-3.67 (4H， m), 3.68-3.76 (4H, m), 5 .41 (1H， s)， 7.21-7.40 (風 m)
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 1， 4ージヒドロピリジ ン一 3, 5—ジカルボン酸 3— ( ( 2—べンズヒドリルォキシエトキシ） ェチ ル） エステル 5— (2—シァノエチル） エステルの合成
2 - ( 2—ベンズヒドリルォキシエトキシ） エタノール 90mg (0. 33 mmo l) より実施例 5 1の 2) と同様にして得た。
MS (ESI, m/z) 613 (M-H) -
1H-NMR (CDC13)： 2.30 (3H, s)， 2.36 (3H, s), Z.54 (2H， t), 3.59-3.76 ( 6H, m)，4.12-4.26 (4H, m), 4.98 (1H, s)， 5.41 (1H， s)， 5.68 (1H， s)， 7.07 -7.38 (14H， HI)
3) 4- (3—クロ口フエニル） —2, 6—ジメチル一 1 , 4—ジヒドロピリジ ン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （ （ 2—べンズヒドリルォキシエトキシ） ェチ . ル） エステルの合成
上記 4一 （3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1， 4ージヒドロピリ ジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— ( ( 2—ベンズヒドリルォキシエトキシ） ェ チル） エステル 5— (2—シァノエチル） エステルより実施例 50の 2) と同 様にして得た。
収量 1 9mg (0. 03 mmo l) 収率 1 1. 0% (2 s t ep) MS (ESI, m/z) 560 (iM-H) - IH-NMR (DMS0-d6)： 2.25 (3H， s)， 2.27 (3H, s)， 3.44-3.54 (2H, m)， 3.56 -3.66 (4H, m)，4.02 - 4.18 (2H, m)， 4.88 (1H, s)， 5.46 (1H， s), 7.05-7.38 ( 14H, m)， 8.82 (1H, s)
実施例 53 5— (4—ベンジル— 〔1， 4〕 ジァゼパン— 1—カルボニル） 一 4— (3—カルボキシフエニル） 一2， 6—ジメチル一 1， 4—ジヒドロピリジ ンー 3—力ルボン酸 3， 3—ジフエニルプロピルエステル
1) 3- ( 2—シァノエトキシカルボニル） ベンズアルデヒドの合成
3 _カルボキシベンズアルデヒド 1. 51 g ( 10. 0 mmo 1) 、 エチレン シアンヒドリン 1. 85 g (26. Ommo 1) 、 WSC塩酸塩 4. 99 g- ( 2 6. 2 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 1. 82ml (13. 1 mmo 1) と HO B t 1. 49 g (1 1. 0 mm o l) をジクロロメタン 20ml中室温で 1晚攪 拌した。 1規定塩酸を加え、 ジクロロメタンで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 2. 24 g ( 1 1. Ommo 1 ) 収率 定量的
IH-NMR (CDC13)： 2.89 (2H, t), 4.59 (2H， t), 7.67 (1H， t), 8.11-8.17 ( 1H, m)， 8.30-8.35 (1H, m), 8.54-8.56 (1H， m), 10.09 (1H， s)
2) 3— 〔2— (4—ベンジル一 〔1， 4〕 ジァゼパン一 1—カルボニル） 一3 ーォキソブテニル〕 安息香酸 2—シァノエチルエステルの合成
3— ( 2—シァノエ卜キシカルボニル） ベンズアルデヒド 1. 12 g (5. 0
Ommo 1) , 1 _ (4—ベンジル _ 〔 1 , 4〕 ジァゼパン一 1—ィル） ブタン
— 1 , 3—ジオン 1. 38 g (5. 03mmo 1) とピペリジン 0. 05ml (
0. 51 mmo 1) をベンゼン 50ml中 105°Cで 1晚攪拌した。 酢酸ェチル を加え、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 2. 58 g ( 5. 6 lmmo 1) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 460 (M+H) +
3) (5— （4一ベンジル— 〔1, 4〕 ジァゼパン一 1—カルボニル） 一 4一 〔 3— (2—シァノエトキシカルボニル） フエニル〕 一2, 6—ジメチルー 1, 4 —ジヒ ドロピリジン一 3—力ルボン酸 3， 3—ジフエ二ルプロピルエステルの 合成
3- C2- (4—ベンジル一 〔1, 4〕 ジァゼパン一 1—カルボニル） —3— ォキソブテニル〕 安息香酸 2—シァノエチルエステル 2. 05 g (3. 99m mo 1) と 3—ァミノクロ トン酸 （3， 3—ジフエ二ルプロピル） エステル 1. 18 g (3. 99 mmo 1 ) を 2—プロパノール 40ml中 80°Cで 1晚攪拌し た。 減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタ ノール 100 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 328mg (0. 44mmo l) 収率 1 1. 0%
MS (ESI, m/z) 736 (M- H)-
1H-NMR (CDC13)： 1.80 (3H， s)， 2.12-2.22 (2H， m)， 2.37 (3H， s), 2.62-3 .90 (17H, m), 4.34-4.44 (2H， m), 4.96 (1H， s)， 5.33 (1H, s), 6.94-7.98 ( 19H, in)
4) 5— （ 4 _ベンジルー 〔1， 4〕 ジァゼパン一 1—カルボニル） 一4— (3
—カルボキシフエニル） 一 2， 6—ジメチルー 1 , 4—ジヒ ドロピリジン一 3— カルボン餒 3， 3—ジフエニルプロピルエステルの合成
(5— (4—ベンジルー 〔1， 4〕 ジァゼパン一 1—カルボニル） 一 4— 〔3 - ( 2—シァノエトキシカルボニル） フエニル〕 一2, 6—ジメチル一 1， 4一 ジヒ ドロピリジン一 3—力ルボン酸 3, 3—ジフエニルプロピルエステル 32 3mg (0. 44mmo 1) より実施例 33の 4) と同様にして得た。
収量 28. lmg (0. 04mmo 1) 収率 9. 1 %
MS (ESI, m/z) 683 (M-H)-
1H-NMR (DMS0-d6) ： 1.69 (3H, s), 2.07-2.18 (2H, m), 2.29 (3H， s), 2.43 -3.82 (15H， m)， 4.82 (1H, s), 6.91-7.83 (19H, m), 8.38 (lH，s)
実施例 54 4 - (3—クロ口フエニル） 一2—メチルー 6— ( 2 - 〔ピリジン — 4—ィル〕 エトキシメチル） 一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボ ン酸 5— (3， 3—ジフエニルプロピル） エステル
1) 4一 （2— 〔ピリジン一 4一ィル〕 エトキシ） 一3—ォキソブタン酸 （3 ， 3—ジフエニルプロピル） エステルの合成
2 - ( 4—ピリジル） エタノール 1. 57 g ( 12. 7mmo l) より実施例 30と同様にして得た。
収量 1. 8 8 g (4. 5 0mmo l) 収率 3 5. 3%
MS (ESI, m/z) 416 ( -H)-
1H-NMR (CDC13): 2.31-2.43 (3H， m)， 2.89 (2H, t), 3.42 (2H, s), 3.73 (2H, t)， 4.00-4.10 (4H, m), 7.13-7.31 (12H, m), 8.49-8.51 (2H， m)
2) 4 - (3—クロ口フエニル） 一2—メチルー 6— ( 2 - 〔ピリジン一 4ーィ ル〕 エトキシメチル） 一 1 , 4—ジヒ ドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3 - (2—シァノエチル） エステル 5— (3, 3—ジフエニルプロピル） エステ ルの合成 4- (2- 〔ビリジン一 4一ィル〕 エトキシ） 一 3—ォキソブタン酸 （3， 3—ジフエニルプロピル） エステル 1. 88 g (4. 50mmo l) に 2—プロ パノール 10ml、 酢酸アンモニゥム 1. 07 g ( 13. 9mmo 1) を加え、 50°Cで 4時間攪拌した。 減圧下濃縮後、 酢酸ェチルを加え、 水、 ついで飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 減圧下濃 縮した。 残渣に 2—プロパノール 18ml、 2—ァセチル一 3— (3—クロロフ ェニル） アクリル酸 （2—シァノエチル） エステル 1. 05 g (3. 70 mm o 1) を加え、 80°Cで 3晚攪拌した。 減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール 100 ： 1 ) で精製し表題化合物を 得た。
収量 1. 87 g (2. 76mmo l) 収率 74. 6%
MS (ESI, m/z) 674 (M-H)-
1H-NMR (CDC13): 2.18 (3H， s)， 2.29-2.34 (2H, m)， 2.63 (2H, t)， 2.96 (2H， t)， 3.80-3.98 (5H， m), 4.24-4.30 (2H, m), 4.70 (2H, s)， 4.96 (1H, s)， 6
.81 (1H， s)， 7.07-7.26 (16H, m), 8.56-8.58 (2H, m)
3) 4一 （3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一6— ( 2 - 〔ピリジン _4ーィ ル〕 エトキシメチル） 一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5 一 （3, 3—ジフエ二ルプロピル） エステルの合成
4一 （3—クロ口フエニル） 一2—メチル一6— ( 2 - 〔ピリジン一 4—ィル
〕 エトキシメチル） 一 1， 4ージヒ ドロピリジンー3， 5—ジカルボン酸 3—
(2—シァノエチル） エステル 5— (3， 3—ジフエニルプロピル） エステル
1. 87 g (2. 76 mm 01 ) より実施例 33の 4) と同様にして得た。 収量 878. 9mg ( 1. 4 lmmo 1) 収率 50. 9% MS (ESI, m/z) 621 (M- H) -
IH-NMR (CDC13): 2.18 (3H, s), 2.28-2.35 (2H, m), 2.96 (2H， t)， 3.78-3.98 (5H， m)， 4.72 (2H, s)， 5.00 (1H, s), 6.82 (1H, s)， 7.04-7.27 (16H, m)， 8.56-8.58 (2H， m)
実施例 55 4— (3—クロ口フエニル） 一2— (2 , 2—ジメチル一 [1， 3 ] ジォキソラン一 4—ィルメ トキシメチル） 一 6—メチル一 1， 4ージヒ ドロビ リジン一 3, 5—ジカルボン酸 3— （3, 3—ジフエニルプロビル） エステル
1) 4— (3—クロ口フエニル） 一2— (2， 2—ジメチルー [1, 3] ジォキ ソラン一 4—ィルメ トキシメチル） 一 6—メチル一 1 , 4ージヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— (2—シァノエチル） エステル 3—（3, 3—ジ フエニルプロピル） エステルの合成
(3, 3—ジメチル一 2， 4—ジォキシァニル） 一 1—メタノール 397mg (3. 0 Ommo 1) から実施例 30に準じて得られる化合物より実施例 1の 1 ) と同様にして得た。
収量 127mg (0. 186mmo l) 収率 37. 4%
IH-NMR (CDC13) ： 1.40 (3H, s), 1.43 (3H， s)， 2.23-2.40 (5H, m)， 2.63 (2 H， t)， 3.49-4.40 (風 m)， 4.75 (2H， q), 4.99 (1H, s)， 7.08-7.40 (14H, m )， 7.55 (1H， s)
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一2— (2， 2—ジメチルー [1 , 3] ジォキ ソラン一 4一ィルメ トキシメチル） 一 6—メチル一 1， 4ージヒ ドロピリジン一
3， 5—ジカルボン酸 3—（3， 3—ジフエニルプロピル） エステルの合成 4 - (3—クロ口フエニル） 一2— （2， 2—ジメチルー [1， 3] ジォキソ ランー4—ィルメ トキシメチル） 一 6—メチル一 1， 4ージヒドロピリジン一 3 ， 5—ジカルボン酸 5— （2—シァノエチル） エステル 3—（3, 3—ジフ ェニルプロピル） エステル 127 mg ( 0. 186mmo 1) より実施例 50の 2) と同様にして得た。
収量 65mg (0. 1 03mmo l) 収率 55. 4%
MS (ESI, m/z) 630 (M- H) -
1H-NMR (CDC13) ： 1.39 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.29-2.40 (5H, m)， 3.52-4. 16 (7H, m), 4.34 (1H， m), 4.78 (2H， q)， 5.01 (1H， s)， 7.04-7.28 (風 ) ， 7.51 (1H， d)
実施例 56 4— (3—クロ口フエニル） 一2— (2 - (2, 2—ジメチルー [ 1 , 3] ジォキソラン一 4—ィルメ トキシ） エトキシメチル） ― 6—メチル一 1 , 4ージヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— （3, 3—ジフエニルプ 口ピル） エステル
1) 4— (3—クロ口フエニル） 一 2— (2— （2， 2—ジメチル一 [1 , 3] ジォキソラン一 4—ィルメ トキシ） ェトキシメチル） 一 6—メチル一 1， 4ージ ヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5—（ 2—シァノエチル）エステル 3
— (3, 3—ジフエニルプロピル） エステルの合成
(3, 3—ジメチル一 2， 4—ジォキシァニル） 一 1—メタノール 397mg
(3. O Ommo l) と 4— (2—クロ口エトキシ） ァセト酢酸 3, 3—ジフ ェニル— 1—プロビル 75 Omg (2. 15 mmo 1) から実施例 3◦に準じて 得られる化合物より実施例 1の 1 ) と同様にして得た。 収量 1 1 lmg (0. 164mmo 1) 収率 25. 8% 1H-NMR (CDC13) ： 1.36 (3H， s)， 1.43 (3H， s)， 2.33 (2H， q), 2.38 (3H, s) ， 2.64 (2H, t)， 3.52-3.75 (8H, m), 3.88-4.10 (4H， m), 4.24-4.36 (3H, m), 4.74 (2H, q), 4.99 (1H， s)， 7.07-7.30 (14H， ), 7.48 (1H, brs)
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一2— (2- (2, 2—ジメチルー [1 , 3] ジォキソラン一 4—ィルメ トキシ） エトキシメチル） 一 6—メチル一 1 , 4一ジ ヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3— （3, 3—ジフエニルプロピル） エステルの合成
4— (3—クロロフヱニル） —2— (2- (2, 2—ジメチル一 [ 1， 3] ジ ォキソラン一 4—ィルメ トキシ） ェトキシメチル） 一 6—メチル一 1， 4—ジヒ ドロピリジン— 3, 5—ジカルボン酸 5—（ 2—シァノエチル）エステル 3— (3， 3—ジフエニルプロピル） エステル 1 1 Img (0. 1 64mmo 1) よ り実施例 50の 2) と同様にして得た。
収量 48mg (0. 071mmo l) 収率 43. 4%
MS (ESI, m/z) 674(M-H)-
1H -籠 (CDC13) ： 1.35 (3H， s)， 1.42 (3H, s)， 2.32 (2H， q), 2.38 (3H， s) , 3.51-3.78 (8H， m), 3.84-4.16 (4H, m), 4.31 (1H， m), 4.75 (2H， q), 5.02 (1H， s)， 7.03-7.30 (14H， m), 7.49 (1H, s)
実施例 57 4— (3—クロ口フエニル） _ 2 _メチル _ 6—トリフルォロメチ ルー 1， 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5 _ (3， 3—ジフエ ニルプロピル） エステルの合成
1 ) 4— (3—クロ口フエニル） 一 2—メチルー 6—トリフルォロメチルー 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5—ベンジルエステル 3— (
2—シァノエチル） エステルの合成
4 , 4， 4—トリフルオロー 3—ォキソブタン酸 ベンジルエステル 3. 3
5 g ( 1 1. 8mmo l) 、 3—クロ口べンズアルデヒド 1. 6 0 g ( 1 1.
8mmo l) 、 3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチルエステル 1. 76 g
( 1 1. 8mmo l) を 1， 2—ジクロロェ夕ン 3 5 m 1中 7 5 °Cで一晩撹拌 する。 これに塩化ホスホリル、 ピリジンを吸着させたシリカゲル （Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4177.記載の方法） 5. 7 gを加えてさらにー晚撹拌する。 シ リカゲルを濾過後、 減圧下溶媒を留去してシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：へキサン 1 : 2) で精製し表題化合物を得た。
収量 3. 7 5 g (7. 5 2mmo l) 収率 63. 7%
1H-NMR (CDC13) ： 2.39 (3H, s)， 5.02 (1H， s)， 5.13 (2H, d-d), 6.20 ( 1H， bs)， 7.06-7.38 (9H， m)
2) 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6—トリフルォロメチル一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 3— （ 2—シァノエチル） エス テルの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一 2—メチルー 6—トリフルォロメチル一 1， 4 —ジヒドロピリジンー3， 5—ジカルボン酸 5—ベンジルエステル 3— (2 —シァノエチル） エステル 1. l g ( 2 2. l mmo 1) より実施例 23の 4 ) と同様にして得た。
収量 1. 0 8 g ( 2 6. 4mmo 1 )
1H-NMR (CDC13) ： 2.44 (3H, s), 2.64 (2H, t), 4.29 (2H， m), 5.06 (1H , s)， 6.38 (1H, bs), 7.18-7.25 (4H， m)
3) 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6—トリフルォロメチルー 1 ,
4—ジヒ ドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3— ( 2—シァノエチル） エス テル 5— (3， 3—ジフエニルプロピル） エステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6—トリフルォロメチル一 1， 4 —ジヒ ドロピリジン _3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステ ル 204mg (0. 50mmo l) 、 3， 3—ジフエニルプロピルアルコール
106mg ( 0. 5mmo l) 、 DMAP 6mg (0. 05mmo l) 、 W
5 C · HC 1 105mg (0. 55mmo l) をジクロロメタン 1mlに溶 解し、 卜リエチルァミン 101mg ( l. Ommo 1) を加えてー晚撹拌する 。 水を加えて酢酸ェチルで 3回抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒 を留去する。 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン
1 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 240mg (0. 4 Ommo 1) 収率 80. 0 %
1H-NNR (CDC13) ： 2.33 (2H, q)， 2.43 (3H, s)， 2.63 (2H， t), 3.90 (1H ， t)， 4.06 (2H, t), 7.28 (2H， m), 5.03 (1H， s), 6.20 (1H， bs), 7.14- 7.32 (14H, m)
4) 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6— トリフルォロメチルー 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 5— （3, 3—ジフエニルプロ ピル） エステルの合成
4一 （3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6— トリフルォロメチル一 1 , 4
—ジヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— （2—シァノエチル） エステ ル 1 22mg (0. 2 Ommo 1) より実施例 1の 2) と同様にして得た。 収量 5 8mg (0. 1 Ommo 1) 収率 50. 0 %
MS (ESI, m/z) 554 (M-H)
1H-N R (CDC13) ： 2.32(2H, q)， 2.42(3H, s)， 3.62(1H， t), 3.90(1H, t), 4. 04(1H, t)， 5.04(1H, s)， 6.21(1H, s), 7.10-7.32(14H, m)
実施例 5 8 4— （3—クロ口フエニル） 一 2— (2 , 3—ジヒ ドロキシプロボ キシメチル） 一 6—メチル一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸
3— （3， 3—ジフエニルプロピル） エステル
1 ) 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2— (2， 3—ジヒ ドロキシプロポキシメチ ル） 一 6—メチル一 1 , 4—ジヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 5— ( 2—シァノエチル） エステル 3— (3 , 3—ジフエニルプロピル） エステルの 合成
4 - (3—クロ口フエニル） — 2— (2 , 2—ジメチル一 [ 1， 3] ジォキソ ラン一4—ィルメ トキシメチル） 一 6—メチル一 1， 4ージヒ ドロピリジン一 3 ， 5—ジカルボン酸 5 _ ( 2—シァノエチル） エステル 3— （ 3， 3—ジフ ェニルプロピル） エステル 24 6mg (0. 3 6mmo l ) を 1， 4ージォキサ ン 2 m 1に溶解し 4規定塩酸/ジォキサン 5mlを加えた。 室温で 4時間攪拌後 減圧下でジォキサンを留去、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェ チルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール 5 0 : 1 ) で精製し表 題化合物を得た。
収量 5 0mg ( 0. 0 8mmo l) 収率 2 1. 5 % MS (ESI, m/z) 643 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 2.29-2.39 (2H， m)， 2.38 (3H, s)， 2.64 (2H, t), 3.54-3.82 (5H， m)， 3.86-4.03 (3H， m), 4.21-4.36 (2H， m), 4.68-4.84 (2H， m)， 4.99 (1H， s)， 7.06-7.32 (14H， m), 7.61 (1H, s)
2) 4一 （ 3—クロ口フエニル） 一 2— （2 , 3—ジヒ ドロキシプロポキシメチ ル） 一 6—メチルー 1 , 4ージヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3— ( 3, 3—ジフエニルプロピル） エステルの合成
4一 （3—クロ口フエニル） 一 2— ( 2， 3—ジヒ ドロキシプロポキシメチル ) — 6—メチルー 1 , 4ージヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 5— (2 —シァノエチル） エステル 3— (3 , 3—ジフエニルプロピル） エステル 5 0 g (0. 0 8mmo 1) より実施例 3 3の 4) と同様にして得た。
収量 2 8mg (0. 0 5mmo l ) 収率 6 0. 3 %
MS (ESI, m/z) 590 (M-H)-
1H-匪 (DMS0-d6)： 2.22-2.37 (5H, m)， 3.34-3.72 (4H， m), 3.78-3.89 (3H， m), 4.58-4.74 (3H, m), 4.97 (1H， s), 5.10 (IE, t), 7.08-7.36 (14H, m), 8.61 (1H， s), 11.94 (1H， brd)
実施例 5 9 4— ( 3—クロ口フエニル） 一 2—メチルー 6— トリフルォロメチ ル一 1 , 4—ジヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3—べンジルエステル
5— (3 , 3—ジフエニルプロピル） エステル
1 ) 4一 （ 3—クロ口フエニル） 一 2—メチルー 6— ト リフルォロメチルー 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3—ベンジルエステル 5— ( 2—シァノエチル） エステルの合成 2—シァノエチル 4, 4， 4一トリフルオロー 3—ォキソブタン酸 1. 2 g ( 5. 7mmo 1) 、 3—クロ口べンズアルデヒド 8 78mg (4. 6mm
0 1) 、 3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチルエステル 64 6mg (4. 6mmo 1) を 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン 5 0 m 1中 7 5 °Cで一晩撹拌する。 こ れに塩化ホスホリル、 ピリジンを吸着させたシリカゲル 2. 0 gを加えてさら に一晩撹拌する。 シリカゲルを濾過後、 減圧下溶媒を留去して塩基性シリカゲル クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2〜1 ： 1 ) で精製し表題ィ匕 合物を得た。
収量 9 54mg ( 1. 9 1 mmo l) 収率 4 1. 5 %
1H-NMR (CDC13) ： 2.44(3H, s)， 2.66(2H, t)， 4.32(2H, m), 5.04(1H, s)， 6. 29(1H， bs)， 7.17-7.24(4H, m)
2) 4— (3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6—トリフルォロメチルー 1， 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3 _ベンジルエステル 5— ( 2—シァノエチル） エステルの合成
4 - ( 3—クロ口フエニル） 一 2—メチルー 6— トリフルォロメチル一 1， 4 —ジヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 3—ベンジルエステル 5— （2 —シァノエチル） エステル 9 54mg ( l . 9 1 mmo 1) より実施例 23の 4) と同様にして得た。
収量 7 78 m g ( 1. 9 1 mm 0 1 ) 1 0 0%
H-腿 (CDC13) ： 2.43(3H, s)， 2.63(2H, t), 4.30(2H, m), 5.05(1H, s)， 5. 6(1H, d)， 5.15(1H, d), 6.23(1H, bs)， 7.10-7.39(9H, m)
3) 4 - ( 3—クロ口フエニル） 一 2—メチルー 6— トリフルォロメチル一 1 , 4ージヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5— (2—シァノエチル） エス テルの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6—トリフルォロメチル一 1 , 4 —ジヒドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 3—ベンジルエステル 5— (2 ーシァノエチル） エステル 248mg (0. 6 1 mmo l) 、 3， 3—ジフエ二 ルプロパノール 1 2 8mg ( 0. 6 1 mmo 1 ) 、 トリフエニルホスフィン 1 7 6mg (0. 6 7mmo l) の THF 5ml溶液に N， N, N, N—テトラ メチルァゾジカルボキサミ ド 1 7 5mg ( 1. 0 2mmo 1) を加え、 ー晚撹 拌する。 ベンゼン 1 5mlを加えてさらに一晚撹袢し、 生じた沈殿を濾別後、 薄層シリカゲルクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン 1 7 5 : 2 00) で粗精製、 シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 5 : 8 5 ) で精製して表題化合物を得た。
収量 54. 2 mg ( 0. 0 8 9mmo 1 ) 1 4. 5 %
1H-NMR (CDC13) ： 2.31 (2H， q), 2.42 (3H， s)， 2.61 (2H, m), 3.89 (1H ， t), 4.02 (2H， m), 4.26 (2H， m), 5.02 (1H, s), 6.16 (1H, bs)， 7.12- 7.28 (14H, m)
4) 4 - (3 _クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6—トリフルォロメチルー 1，
4ージヒドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 3—ベンジルエステル 5— (
3 , 3—ジフエ二ルプロピル） エステルの合成
4一 （3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6—トリフルォロメチル一 1 , 4
—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5— ( 2—シァノエチル） エステ ル 54. 2mg ( 0. 0 89 mmo l) より実施例 5 0の 2) と同様にして得 た。
収量 40. 4mg (0. 0 7 2mmo l ) 収率 8 0. 9 %
MS (ESI, m/z) 554(M-H)
1H-NMR (CDC13) ： 2.34 (2H， q)， 2.42( 3H，s)， 3.88 (1H， t)， 4.01 (2H， ), 5.09 (1H， s)， 6.26 (1H， bs), 7.06-7.35 (14H, m)
実施例 6 0 4— (3—クロ口フエニル） 一 2—ジメ トキシメチルー 6—メチル — 1 , 4—ジヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 3 _ (3 , 3—ジフエ二 ルプロピル） エステル
1 ) 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—ジメ トキシメチルー 6—メチル一 1， 4 ージヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 5— ( 2—シァノエチル） エステ ル 3— (3， 3—ジフエ二ルプロピル） エステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—ジメ トキシメチル一 6—メチル一 1 , 4— ジヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5 _ ( 2—シァノエチル） エステル 0. 1 0 g ( 0. 24mmo 1) 、 3， 3—ジフエニルプロパノール 6 6mg ( 0. 3 I mmo 1) 、 ト リフエニルホスフィン 94mg ( 0. 3 6mmo 1) を THF l mlに溶解し、 ベンゼン 1 5 mlで希釈した。 1， 1 '—ァゾビス （ N， N—ジメチルホルムアミ ド） 6 1 mg ( 0. 3 5mmo 1) をゆつく り加え 、 48時間室温で攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸、 水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残査をシ リカゲルカラムクロマ卜グラフィー （へキサン ：酢酸ェチル 7 ： 3〜 1 ： 1 ) で精製し、 標題化合物を得た。
収量 0. 1 3 g ( 0. 2 2 mm o 1 ) 収率 9 0. 8 % MS (ESI, m/z) 613 (M-H)-
1H-N R (CDC13)： 2.35 (2H, m)， 2.37 (3H， s), 2.64 (2H， t)， 3.44 (3H, s )， 3.46 (3H, s)， 3.92 (1H， t)， 4.00 (2H, t), 4.27 (2H, m), 5.04 (1H， s)， 6.03 (1H， s)， 6.83 (1H， s), 7.26-7.37 (14H， m)
2) 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—ジメ トキシメチル一 6—メチル一 1， 4 —ジヒ ドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3— (3， 3—ジフエニルプロピ ル） エステルの合成
4一 （3—クロ口フエニル） 一 2—ジメ 卜キシメチル一 6 _メチル一 1， 4— ジヒ ドロピリジン一3, 5—ジカルボン酸 5— （2—シァノエチル） エステル
3— (3， 3—ジフエニルプロピル） エステル 0 · 13 g (0. 22mmo 1 ) より実施例 1の 2) と同様にして得た。
収量 0. 1 0 g (0. 22mmo 1) 収率 83. 8%
MS (ESI, m/z) 560 (M-H)-
1H -賺 (CDC13)： 2.36 (2H, in), 2.37 (3H, s)， 3.44 (3H, s)， 3.46 (3H， s )， 3.85 (1H， t)， 3.99 (2H, t)， 5.06 (1H， s)， 6.05 (1H， s), 6.86 (1H， s)， 7.05-7.35 (14H, m)
実施例 6 1 5 - ( 1一ベンジルピペリジン一 4—ィル一力ルバモイル） ー4一 (3—クロ口フエニル） 一 2, 6—ジメチル一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 3— カルボン酸 3, 3—ジフエニルプロピルエステル
4— (3—クロ口フエニル） 一 2, 6—ジメチル一 1， 4ージヒ ドロピリジン 一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （3, 3—ジフエ二ルプロパン一 1—ィル） エス テル 304mg (0. 6 1mmo l) 、 4—アミノー 1—ベンジルピペリジン 0 . 18ml (0. 88 mmo 1) より実施例 21と同様にして得た。
収量 403mg (0. 6 Ommo 1) 収率 98. 4%
MS (ESI, m/z) 672 (M-H)-
1H -籠 (CDC13)： 1.26-1.33 (2H, m), 1.70-1.90 (2H， m), 2.03-2.15 (2H, m) 2.18 (3H, s), 2.28-2.38 (2H， m)， 2.30 (3H, s)， 2.54-2.69 (2H， m)， 3.4 3 (2H， s)， 3.72-4.00 (4H, m)， 4.74 (1H， s)， 5.16 (1H， d), 5.43 (1H， s)， 7.09-7.30 (19H， m)
実施例 6 2 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—メチルー 6—へキシルォキシメ チル一 1， 4ージヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5— (3 , 3—ジフ ェニルー 1一プロピル） エステルの合成
1) 4一へキシルォキシァセト酢酸 3， 3—ジフエ二ルプロピルの合成
へキサノール 370 mg (3. 63mmo 1) より実施例 30と同様にして得 た。
収量 9 5 2 mg (2. 4 Ommo 1) 収率 9 9 %
MS (ESI, m/z) 395 (M-H)-
1H-NMR (CDC13) ： 0.90(3H, t)， 1.27-1.32 (8H， m)， 2.40 (2H， dt), 3.45-3. 51 (4H, m)， 4.01-4.14 (5H, m), 7.19-7.29 (10H, m)
2 ) 3—ァミノ一 4一へキシルォキシクロトン酸 3， 3—ジフエニルプロピル の合成
4—へキシルォキシァセ卜酢酸 3 , 3—ジフエ二ルプロピル 9 5 2mg ( 2
. 4 Ommo 1 ) より実施例 1 7の 2 ) と同様にして得た。
収量 0. 8 8mg ( 2. 24mmo l) 収率 9 1 % MS (ESI, in/z) 396 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 0.89((3H, t)， 1.20-1.30 (8H， m), 2.38 (2H, dt)， 3.43 ( 2H， t)， 3.93-4.13 (5H, m), 4.53 (1H， s), 7.16-7.27 (10H, m)
3) 4 - (3—クロ口フエニル） 一 6—メチル一 2—へキシルォキシメチル一 1 ， 4ージヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3—ベンジルエステル 5—
(3, 3—ジフエニル一 1—プロピル） エステルの合成
ァセ ト酢酸 2—シァノエチルエステル 372mg (2. 4 Ommo 1) と 3 —クロ口べンズアルデヒ ド 37 lmg (2. 6 Ommo 1 ) , 3—アミノー 4一 へキシルォキシクロ トン酸 3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル 0. 88mg ( 2. 24mmo 1) より実施例 14の 2) と同様にして得た。
収量 402mg (0. 59mmo 1) 収率 25%
MS (ESI, m/z) 655 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 0.92(3H, t)， 1.29-1.37 (6H， m), 1.66 (2H， m), 2.30-2. 39 (5H， m), 2.65 (2H， t)， 3.55 (2H, dt)， 3.89-3.99 (3H, m), 4.29(2H, dt) ， 4.67 (1H, d)， 4.69(1H, d), 5.00 (1H， s)， 5.31 (1H, s), 7.08-7.30 (14H, m)
4) 4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—メチル一 6 _へキシルォキシメチル一 1
， 4—ジヒ ドロピリジン一3, 5—ジカルボン酸 5— (3, 3—ジフエニル一
1—プロピル） エステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル） 一 2—メチル _ 6—へキシルォキシメチルー 1 ,
4—ジヒ ドロピリジンー3， 5—ジカルボン酸 3 _ ( 2—シァノエチル） エス テル 5— ( 3 , 3—ジフエニル一 1—プロピル） エステル 1 15mg ( 0. 1 7mmo 1) より実施例 33の 4) と同様にして。
収量 43. 3mg (0. 072mmo 1 ) 収率 42%
MS (ESI, m/z) 602 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 0.85(3H， t), 1.14-1.26 (6H, m), 1.52 (2H, t)， 2.24-2.4 9 (5H, in), 3.44 (2H， t), 3.76(2H， t)， 3.98(1H, m)， 4.61(2H, s)， 5.23 (1H , s)， 7.03-7.30 (14H, m), 7.65 (1H， s)
実施例 63 4— (3—カルボキシフエニル） 一 2—メチルー 6—へキシルォキ シメチルー 1 , 4—ジヒ ドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— (3, 3 - ジフエニル— 1—プロピル） エステルの合成
1) 4- (3 _カルボキシフエニル） 一 6 _メチル _ 2—へキシルォキシメチル — 1 , 4ージヒ ドロピリジン _ 3 , 5—ジカルボン酸 3—ベンジルエステル 5— (3， 3—ジフエニル— 1—プロピル） エステルの合成
ァセ ト酢酸シァノエチルエステル 3 1 Omg ( 2. Ommo 1) と 3—カルボ キシベンズアルデヒ ド 36 Omg ( 2. 4mmo l) 、 3—ァミノ _4一へキシ ルォキシクロ トン酸 3， 3—ジフエニル一 1一プロピル 794mg (2. 0 m mo 1) より実施例 14の 2) と同様にして得た。
収量 832mg ( 1. 3mmo l) 収率 63%
MS (ESI, m/z) 665 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 0.89(3H, t), 1.22-1.28 (8H， m),2.30- 2.35 (2H, m), 2. 39 (3H， s)， 2.64 (2H, t), 3.55(2H, dt), 3.88-3.96 (3H, m)， 4.26 (2H， t), 4.67(1H, d)， 4.70 (1H, d)， 5.08 (1H, s), 7.07-7.26 (10H, m), 7.35 (1H, t), 7.56(1H, d), 7.92(1H, d), 8.04(1H, s) 2) 4- (3—カルボキシフエニル） 一 2—メチルー 6—へキシルォキシメチル 一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一3, 5—ジカルボン酸 5— (3， 3—ジフエ二 ル— 1一プロピル） エステルの合成
4一 （ 3 _カルボキシフエニル） 一 2—メチル一 6—へキシルォキシメチル一 1, 4—ジヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— (3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） エステル 417mg ( 0 . 6 Ommo 1) より実施例 33の 4) と同様にして得た。
収量 3 1 I mg ( 0. 47mmo 1) 収率 7 8%
MS (ESI, m/z) 611 (M+H) +
1H-NMR (CDC13) ： 0.84(3H，t)， 1.18-1.26 (6H, m)， 1.52 (2H, t)， 2.28-2.31 (5H, m)， 3.79-4.04 (5H, m)， 4.50 (1H， d), 4.66 (1H， d), 5.03(1H, s), 7. 11-7.29 (11H, m), 7.68- 7.83(3H， m), 8.42 (1H， s)
実施例 64 2 - ( 2 _カルボキシエトキシメチル） 一 4_ (3—クロ口フエ二 ル） 一 6—メチル一 1 , 4—ジヒ ドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 3— ( 3 , 3—ジフエ二ルプロピル） エステル
1) 4- ( 3—ヒ ドロキシプロボキシ） 一3—ォキソブタン酸 3, 3—ジフエ ニルプロピルエステルの合成
4— (3—ベンジルォキシプロポキシ） 一3—ォキソブタン酸 3， 3—ジフ ェニルプロピルエステル 4. 33 g (9. 41 mmo 1 ) をエタノール 50ml 中触媒量の 5%パラジウム炭素の存在下 5気圧で水素添加を 14日間行った。 通 常の後処理後シリ力ゲルクロマ卜グラフィー （へキサン ：酢酸ェチル 1 : 1) で精製し表題化合物を得た。 収量 1. 36g (3. 66mmo l) 収率 38. 9%
MS (ESI, m/z) 369 (M-H)-
1H-NMR (CDC13)： 1.79-1.92 (2H, m)， 2.29-2.50 (2H， m), 3.46 (2H, s), 3.58 -3.82 (4H, m)， 4.01-4.20 (5H， m), 7.15-7.33 (風 m)
2) 4- (2—カルボキシエトキシ） 一3—ォキソブタン酸 3, 3—ジフエ二 ルプロピルエステルの合成
アセ トン 17ml中 4一 （ 3—ヒ ドロキシプロボキシ） 一3—ォキソブタン酸 3, 3—ジフエニルプロピルエステル 1. 36 g (3. 66mmo l) にクロ ム酸 625mg (6. 25mmo 1) 、 濃硫酸 0. 65ml l、 水 2. 9mlを 加え室温で 1. 5時間撹拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出、 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 1 : 1) で精製し表題化合物を得 た。
収量 9 18mg (2. 39mmo l) 収率 65. 2%
MS (ESI, m/z) 383 (M- H) -
IH-NMR (CDC13)： 2.36-2.46 (2H， m)， 2.65 (2H， t), 3.48 (2H， s)， 3.78 (2H， t)， 4.01-4.14 (3H, m)， 4.15 (2H， s), 7.16-7.33 (雇， m)
3) 2— (2 _カルボキシエトキシメチル） ー4一 （3—クロ口フエニル） 一6 一メチル一 1， 4—ジヒ ドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5— (2—シァ ノエチル） エステル 3— (3， 3—ジフヱニルプロピル） エステルの合成 ベンゼン 3 Oml中 4— ( 2—カルボキシエトキシ） _ 3—ォキソブタン酸
3, 3—ジフエニルプロピルエステル 9 13 mg ( 2. 37mmo 1) 、 3—ク ロロべンズアルデヒド 0. 27ml (2. 44mmo l) 、 ピぺリジン 0. 02 5ml (0. 25mmo 1) を水を除去しながら 3時間還流した。 酢酸ェチルを 加え有機層を 1規定塩酸で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣に 2—プロパノール 20ml、 3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチル 3 65mg (2. 37mmo 1) を加え 80 °Cで 1晚加熱撹拌した。 減圧下で 2— プロパノ一ルを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル 1 : 1 , 0. 2%酢酸） で精製し表題化合物を得た。
収量 195mg (0. 30mmo l) 収率 12. 7%
MS (ESI, m/z) 641 (M- H) -
IH-NMR (CDC13) ： 2.28-2.48 (7H, m)， 2.62-2.78 (4H， m)， 3.72-3.82 (1H， m), 3.87-3.92 (2H, m), 4.20-4.34 (2H, m)， 4.76 (2H, d), 4.99 (1H， s), 7.06- 7.32 (14H, m)， 7.70 (1H， s)
4) 2- ( 2—カルボキシエトキシメチル） 一4— (3—クロ口フエニル） 一6 一メチル一 1， 4ージヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3— （3， 3 - ジフヱニルプロピル） エステルの合成
2 - ( 2—カルボキシエトキシメチル） — 4— (3—クロ口フエニル） 一 6— メチル一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3 , 5—ジカルボン酸 5— ( 2—シァノ ェチル） エステル 3— （3， 3—ジフエ二ルプロピル） エステル 1 9 5mg ( 0. 3 Ommo 1) より実施例 5 0の 2) と同様にして得た。
収量 5 7mg (0. 1 Ommo 1 ) 収率 3 2. 3 %
MS (ESI, m/z) 588 (M-H)-
1H-NM (DMS0-d6) ： 2.25-2.36 (5H, m)， 2.57 (2H， t)， 3.64 (2H， t)， 3.80-3
.90 (3H， m), 4.65 (2H， d)， 4.97 (1H, s)， 7.09-7.35 (14H, m), 8.61 (1H, s 実施例 1〜64で得た化合物の構造式を下記の表に示す。 表中の数字は実施例 の番号である。
表 1
施例 構造式 実施例 構造式
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000130_0003
6U8卜 /-
O
Figure imgf000131_0001
ο ε
Figure imgf000132_0001
ε辇
61ム 8 00 OAV さ/一 寸 卜
o
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
ε ε τ
Figure imgf000135_0001
9拏
SOItO/OOdT/IDd 6 8ム /00 OAV ε
Figure imgf000136_0001
SOIfrO/OOdf/lDd 6 8./00 OAV 表 8
Figure imgf000137_0001
(試験例） L型カルシウムチャンネル阻害活性
ラット摘出胸部大動脈標本の KC1 拘縮に対する弛緩反応を利用した下記に示す 方法により、 本発明のジヒドロピリジン誘導体の L型カルシウムチャンネルに対 する阻害活性を測定した。
3 5 1 ) ラット摘出胸部大動脈標本の作成法
Sprague- Dawry系ラッ卜から摘出した胸部大動脈条片を用いた。 血管をリング 状になるように約 3mm幅で切断し、 血管内皮細胞を機械的に除去した。 標本を 02 ( 95%)及び C02 (5%) の混合ガスを通気した Tyrode液 （158.3 mM NaCl , 4.0 iM KC1, 1.05 mM MgC12， 0.42 mM NaH2P04, 10 mM NaHC03, 2 mM CaC12, 5m Gluco se) 中のストレインゲージに懸垂し、 2gの静止張力を負荷した。 血管の張力はト ランスデューサーを用い、 張力用アンプ （EF- 601G;日本光電） により増幅してマ ルチペンレコーダー （理化電機工業） に記録した。 実験は 37°Cの条件下で実施し た。
2 ) KC1拘縮に対する弛緩反応の測定
張力が安定した後に、 標本槽内の栄養液を High K+ Tyrode液 （112.3 mM NaCl , 5 0 mM KC1, 1.05 mM MgC12, 0.42 mM NaH2P04, 10 mM NaHC033 2 mM CaC123 5 mM glucose) に置換して収縮反応を得た。 30分後、 標本槽内を normal Tyrode 液に 置換した。 再び、 標本槽内を High K+ Tyrode液に置換して収縮反応を観察し、 最大収縮反応を得た後に試験化合物を 90分間隔で 10_ 7、 1(Τ 6、 10— 5 M になるように 累積的に添加した。 最大収縮反応に対する試験化合物の抑制率を L型カルシウム チャンネルに対する阻害活性の指標とした。
(試験例） Ν型カルシウムチャンネル阻害活性 （蛍光色素法）
ヒト神経芽腫細胞 IMR-32は ATCC(American Type Culture Collection)から入手し た。 培地はフエノ一ルレヅ ド不含、 ァ一ルス塩 （earle' s salts supplyment) 含 有のイーグル最小培地 （Eagle minimum essential medium) (GIBC0)に 2mM L- グルタミン (GIBC0)、 lmM ピルビン酸ナトリウム pH6.5 (GIBC0)、 antibiotic/a ntimicotic混合液 （GIBC0)、 10%牛胎児血清 (Cell Culture Technologies) を用. いた。 ポリ- D-リジン （SIGMA ) 処理、 コラーゲン （COLLAGEN VITROGEN100: コラーゲン社製） 処理、 を施したガラス底面の直径 35腿ディッシュ （イワキガラ ス製） に 3 mlの l x lO5個/ mlの IMR- 32細胞を播いた。 2日培養後、 終濃度 ImMジ ブチル cAMP (dibutyl c層）、 2.5 /Mブロモデォキシゥリジン （bromodeoxyuridi ne) (SIGMA ) を添加し、 さらに 10から 14曰培養した細胞を活性測定に用いた。 上記のように調製した IMR- 32細胞の培地を lmlの 10 zM fura-2/ΑΜ (同仁化学製） を含むフエノールレツド不含、 アールス塩 （earle' s salts supplyment) 含有の イーグル最小培地 (Eagle minimum essential medium) (GIBCO)に置換し、 25°C で 1時間ィンキュベートした。
次に培地を fura- 2/A を取り除いたフエノールレッド不含、 アールス塩 (earle
' s salts supplyment; 含有のィ——グノレ最, J、培地 (Eagle minimum essential med ium) (GIBCO)に置換し 37°Cで 1時間インキュベートした。 その後、 培地をレコ 一ディングメディウム （20mM HEPES-K0H、 115mM NaCl 5.4 1 KCK 0.8mM Mg
C12、 1.8mM CaC12、 13.8mM D-グルコース） に置換した。 N型カルシウムチヤ ンネル阻害活性は、 蛍光顕微鏡 （ニコン製） と画像解析装置 ARGUS50 (浜松ホト ニクス製） を用い測定解析した。 すなわち 1 zMの二フエジビンを含有するレコ
—ディングメディウム （20mM HEPES- K0H、 115mM NaCl, 5.4mM KC 0.8mM Mg
C12、 1.8mM CaC12、 13.8 M D-グルコース） を Yチューブ法にて測定細胞に 2 分間投与還流し、 その後 60mM塩化力リゥム含有刺激用薬剤の急速投与を Yチュー ブ法にて急速投与した後、 試験化合物を 0.1、 1、 10〃Mを含んだ 60 Μ塩化力リウ ム含有刺激用薬剤を順次、 Yチュ一ブ法にて急速投与することによりチャンネ ル阻害活性を測定した。 最後に 1〃Mのオメガコノ トキシン GVIA (ペプチド研究 所製） を含んだ 60mM塩化力リゥム含有刺激用薬剤を Yチューブ法にて急速投与す ることにより N型カルシウムチャンネルを 100%阻害された状態とした。
表— 9に、 N型カルシウムチャンネル阻害活性 （pIC50値） と L型カルシウム チャンネル阻害活性 （IC50値） の測定結果を示す。
表 9 施例 N I y p e E ¾ ■ ΐ y p c H *
P i C 5 0 C 5 0 ( « )
1 2 5 . 8 0 2 . B 9
] 4 5 . 9 2 . 2 8
： 6 . A 3 2 0 . 8
2 0 5 . 7 5 2 . 7 8
2 3 5 . 9 2 \ . 8 0
また、 上記試験例において、 60mM塩化カリウム含有刺激用薬剤を Yチューブ法 にて急速投与し、 この時の細胞内カルシウム濃度変化を N型カルシウムチャンネ ル活性とし、 次に同じ細胞に対し試験化合物を 0.1、 1、 を含んだ 60mM塩化 カリウム含有刺激用薬剤を順次、 Yチューブ法にて急速投与し、 この時の細胞 内カルシウム濃度変化を測定し、 その阻害率から算出した N型カルシウムチャン ネル阻害活性を表一 1 0に示す。 表 1 0
Figure imgf000141_0001
上記から明らかの如く新規ジヒドロピリジン誘導体は優れた N型カルシゥムチ ヤンネル阻害活性を示した。
また、 L型カルシウムチャンネルの阻害活性を測定したところいずれも活性は 弱いものであり、 L型カルシウムチャンネルとの選択性も優れていた。
本発明の新規ジヒド口ビリジン誘導体は選択的に N型カルシウムチャンネル阻 害活性を示した。 従って本発明の新規ジヒドロピリジン誘導体は脳梗塞、 脳出血 (クモ膜下出血を含む） などの発症後急性期の虚血による脳障害の改善、 ァルツ ハイマー、 AIDS関連痴呆、 パーキンソン氏病、 脳血管性痴呆及び ALS などの進行 性脳変性疾患 （progress neurodegenerative disease) の諸症状改善、 頭部損傷 による脳障害の改善、 糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛および冷感の 改善、 手術後の痛み、 偏頭痛、 内臓痛などの種々の痛みの改善、 気管支喘息、 不 安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾 患、 気分障害及びェ夕ノ一ル嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療方法を 提供するものである。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （ 1) で示されるジヒドロピリジン誘導体、 またはその医薬的に 許容しうる塩。
Figure imgf000143_0001
〔Aは、 下記一般式 （2) で表される基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 チ ォフェン一 3—ィル基、 チォフェン一 2—ィル基、 フラン一3—ィル基、 フラン —2—ィル基、 ピリジン一 4—ィル基、 ピリジンー3—^ fル基、 ピリジン一2— ィル基、 インド一ルー 2—ィル基、 インドールー 3—ィル基のいずれかを表し、
Figure imgf000143_0002
(式中 R1 、 ： 2、 R3、 R4、 R5 はそれぞれ同じでも異なっても良く、 水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基
、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィル基、 低級アルコ キシカルボニル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキ シ基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール基、 ァリール低級アルコキシ基、 ま たはァロイル基を表す。 ）
Bは、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 ァセチル基、 または下記一般式 ( 3 ) で表される基、
Figure imgf000144_0001
(式中 R6、 R7 は同一でも相異なってもよく水素原子、 低級アルキル基、 アミ ノ低級アルキル基、 1または 2つの低級アルキル基で置換されたァミノ低級アル キル基、 カルボキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級シクロア ルキル基、 ァミノ低級アルケニル基、 カルボキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ 低級アルケニル基、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 ァリ一ル低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 環状アルキル基 （但し、 環中にヘテロ原子を含 んでいても良い） で置換された低級アルキル基、 ァリール低級アルケニル基、 ァ リール低級アルキルォキシカルボニル低級アルキル基を示し、 また、 R6 と： 7 は一緒になつて環形成しても良く、 この環はへテロ原子を含んでいても良くへテ 口原子が窒素原子のときは置換基を有していても良い。 ） C、 Eは、 同一でも相異なってもよく水素原子、 低級アルキル基、 ジメトキシ メチル基、 シァノ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基 （但しアミノ基は低級アルキル 基、 低級シクロアルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基で一置換又は 二置換されていてよい） 、 アジド低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール 基、 ァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 環状アルキル基 (但し、 璟中にヘテロ原子を含んでいても良い） で置換された低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基 （但し力ルバモイル基は低級アルキル基、 低級シク 口アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基で一置換又は二置換されて いてよい） を表す。
Dは、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ァリール低級 アルキル基を表し、
Fは、 下記一般式 （4) 〜 (8) のいずれかで表される基である。
(4) (5) (6) (7) (8)
Figure imgf000145_0001
(式中 Gと Hはそれぞれ同一でも相異なってもよく、 フエニル基、 ベンジル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 チォフェン一 3—ィル基、 チォフェン— 2- ィル基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 ピリジン一 4—ィル基、 ピ リジン一 3—ィル基、 ピリジン一 2—ィル基、 ピリジン一4—ィルメチル基、 ピ リジン— 3—ィルメチル基、 ピリジン— 2—ィルメチル基を表し、 Iは水素原子 、 又は水酸基を表し、 Jは一 CH2 ―、 一 NH―、 酸素原子、 硫黄原子を表し、 (5) ~ (8) の縮合環の周囲の原子は 1つ又は 2つ窒素原子であっても良い。
)
X は原子間結合、 ― CH2 ―、 -CH2 CH2 ―、 ― CH=CH—、 ― C≡ C—を表し、
Yは炭素数 1から 7までのアルキル基 （但し、 鎖中にヘテロ原子、 又はシクロ プロパン璟を含んでいても良い） 、 又はアルケニル基を示す （但し、 鎖中にへテ 口原子、 又はシクロプロパン環を含んでいても良い） 。
2. 上記一般式 （1) 中、 Bがカルボキシル基、 シァノ基、 一般式 （3) で表さ れる基、 Dが水素原子、 Fが一般式 （4) で示される基 （但し、 式中 G、 Hはフ ェニル基を表す。 ） 、 Yが炭素数 2あるいは 3のアルキル基である請求項 1記載 のジヒドロピリジン誘導体、 またはその医薬的に許容しうる塩。
3. 式中、 Aが一般式 （2) で表される基、 Xが原子間結合である請求項 2記載 のジヒドロピリジン誘導体、 またはその医薬的に許容しうる塩。
4. 式中、 Bがカルボキシル基、 若しくは一般式 （3) で表される基である請求 項 3記載のジヒドロピリジン誘導体、 またはその医薬的に許容しうる塩。
5. 式中、 C、 Eが同一でも相異なっても良く、 低級アルキル基、 環状アルキ ル基 （但し、 環中にヘテロ原子を含んでいても良い） で置換された低級アルキル 基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級 アルキル基である請求項 3記載のジヒドロピリジン誘導体、 またはその医薬的に 許容しうる塩。
6 . 式中、 Aが一般式 （2 ) で表される基 （但し R l、 R 3、 R 4、 R 5は水素 原子を、 R 2は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 ニトロ基、 シァノ基を表す） 、 C、 Eが同一でも相異なってもよく、 メチル基、 ェチル基、 環状アルキル基 （ 但し、 環中にヘテロ原子を含んでいても良い） で置換された低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキ ル基で、 Fが一般式 （4 ) で表される基 （但し、 式中 Iは水素原子を表す） 、 で 示される請求項 5記載のジヒドロピリジン誘導体、 またはその医薬的に許容しう る 。
7 . 式中、 Bがカルボキシル基である請求項 6記載のジヒドロピリジン誘導体、 またはその医薬的に許容しうる塩。
8 . 式中、 Aが一般式 （2 ) で表される基 （但し R l、 R 3、 R 4、 R 5は水 素原子を、 R 2は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 ニトロ基を表す） 、 Cがメ チル基、 ェチル基、 2—ピベリジノエトキシメチル基を表し、 Eがメチル基、 ェ チル基、 ジメ トキシメチル基、 2—ピベリジノエトキシメチル基、 2—へキサメ チレンイミノエトキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—ベンジルォキシェトキ シメチル基、 2— （2—ピリジル） エトキシメチル基、 2—ヒドロキシェ卜キシ メチル基である請求項 6記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容 しうる塩。
9 . 式中、 Bがカルボキシル基である請求項 8記載のジヒ ドロピリジン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩。
10. 式中、 cが水素原子、 低級アルキル基、 ジメ トキシメチル基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基 （但 しアミノ基は低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 ァリール基、 ァリール低 級アルキル基で一置換又は二置換されていてよい） 、 アジド低級アルキル基、 ァ リール基、 ヘテロァリール基、 ァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級ァ ルキル基、 環状アルキル基 （但し、 環中にヘテロ原子を含んでいても良い） で置 換された低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基 （但し力ルバモイル基は 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基 で一置換又は二置換されていてよい） を表し、 Eがメチル基、 ェチル基、 低級ァ ルコキシメチル基、 ヒドロキシ低級アルコキシメチル基、 ァリール低級アルコキ シメチル基、 ヘテロァリール低級アルコキシメチル基、 環状アルキル基 （環中に ヘテロ原子を含んでいても良い） で置換された低級アルコキシメチル基である請 求項 3記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
11. 式中、 Bがカルボキシル基である請求項 1 0記載のジヒドロピリジン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。
12. Aが一般式 （2 ) で表される基、 Bがカルボキシル基、 シァノ基、 一般式 ( 3 ) で表される基、 Dが水素原子、 C、 Eが同一でも相異なっても良く、 低級ァ ルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでいても良い） で置換され た低級アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 Xが原子間結合である請求項 1記載のジヒドロピリ ジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
13. Bがカルボキシル基である請求項 1 2記載のジヒドロピリジン誘導体または その医薬的に許容しうる塩。
14. Aが一般式 （2 ) で表される基 （但し、 式中 R l 、 R3 、 R4、 R5 は水素 原子を表し、 R2 は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 ニトロ基を表す。 ） 、 C がメチル基、 ェチル基、 2—ピベリジノエトキシメチル基、 Eが低級アルキル基 、 環状アルキル基 （璟中にヘテロ原子を含んでいても良い） で置換された低級ァ ルキル基、 ァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヒドロキ シ低級アルキル基である請求項 1 3記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医 薬的に許容しうる塩。
15. Aが一般式 （2 ) で表される基 （但し、 式中 R l 、 R3 、 R4、 R 5 は水素 原子を表し、 R2 は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 ニトロ基を表す。 ) 、 C がメチル基、 ェチル基、 2—ピベリジノエトキシメチル基、 Eがメチル基、 ェチ ル基、 ジメ トキシメチル基、 2—ピベリジノエトキシメチル基、 2—へキサメチ レンイミノエトキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—ベンジルォキシエトキシ メチル基、 2— ( 2—ピリジル） エトキシメチル基、 2—ヒドロキシエトキシメ チル基である請求項 1 3記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容 しうる塩。
16. 請求項 1 ~ 1 5のいずれか 1項記載のジヒドロピリジン誘導体、 またはその 医薬的に許容しうる塩を有効成分とする N型カルシウムチャンネル拮抗剤。
17. 請求項 1又は 2記載のジヒドロピリジン誘導体、 またはその医薬的に許容し うる塩を有効成分とする脳梗塞、 脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、 ァ ルツハイマー、 AIDS関連痴呆、 パーキンソン氏病、 進行性脳変性疾患、 頭部損傷 による神経障害、 閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、 手術後の痛み、 偏頭痛、 内臓痛 、 気管支喘息、 不安定狭心症、 過敏性大腸炎症疾患、 薬物嗜癖禁断症状いずれか の治療剤。
18. 請求項 3〜 1 1のいずれか 1項記載のジヒドロピリジン誘導体、 またはその 医薬的に許容しうる塩を有効成分とする脳梗塞、 脳出血の発症後急性期の虚血に よる脳障害、 アルツハイマー、 AIDS関連痴呆、 パーキンソン氏病、 進行性脳変性 疾患、 頭部損傷による神経障害、 閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、 手術後の痛み、 偏頭痛、 内臓痛、 気管支喘息、 不安定狭心症、 過敏性大腸炎症疾患、 薬物嗜癖禁 断症状いずれかの治療剤。
19. 請求項 1 2〜1 5記載のジヒドロピリジン誘導体、 またはその医薬的に許容 しうる塩を有効成分とする脳梗塞、 脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、 アルツハイマー、 AIDS関連痴呆、 パーキンソン氏病、 進行性脳変性疾患、 頭部損 傷による神経障害、 閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、 手術後の痛み、 偏頭痛、 内臓 痛、 気管支喘息、 不安定狭心症、 過敏性大腸炎症疾患、 薬物嗜癖禁断症状いずれ かの治療剤。
20. 請求項 1 ~ 1 5のいずれか 1項記載のジヒドロピリジン誘導体、 またはその 医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1123923A4 (en) * 1998-10-23 2002-11-27 Ajinomoto Kk DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AND DRUG BLOCK CONTAINING THESE
JPWO2022114187A1 (ja) * 2020-11-30 2022-06-02

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4623354B2 (ja) * 2000-09-14 2011-02-02 味の素株式会社 新規ピリミジン誘導体及び新規ピリジン誘導体
JP2005343790A (ja) * 2002-05-31 2005-12-15 Ajinomoto Co Inc カルシウムチャネル拮抗薬を含有する医薬組成物
CA2603676A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Roskamp Research Llc Compounds for inhibiting beta-amyloid production and methods of identifying the compounds
WO2006109164A2 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Research & Innovation Soc. Coop. A R.L. A method for preventing, delaying or reverting abnormal amyloid deposition
WO2022173627A2 (en) * 2021-02-02 2022-08-18 Northwestern University Ribosome-mediated polymerization of novel chemistries

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0705819A1 (de) * 1994-08-25 1996-04-10 Bayer Ag 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureestern und ihre Verwendung als selektive Kaliumkanalmodulatoren
WO1998049144A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Ajinomoto Co., Inc. Novel dihydropyridine derivative

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60233058A (ja) 1984-05-04 1985-11-19 Fujirebio Inc １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4616002A (en) * 1984-11-09 1986-10-07 Ciba-Geigy Corporation Dihydro pyridine compounds, compositions and use
DE3601397A1 (de) 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DK0520200T3 (da) 1991-06-24 1998-09-23 Neurosearch As Imadazol-forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE69225499T2 (de) 1991-12-30 1999-02-04 Neurex Corp., Menlo Park, Calif. Methoden zur erzeugung von analgesie und zur verstärkung von opiat-analgesie
IL109220A0 (en) 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
US5767131A (en) * 1993-04-05 1998-06-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
DE4313691A1 (de) 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2,6-Disubstituierte 4-Chinolyl-dihydropyridine
JP3251434B2 (ja) 1994-07-29 2002-01-28 日研化学株式会社 １，４−ジヒドロピリジン誘導体
CN1283187A (zh) * 1997-12-22 2001-02-07 味之素株式会社 新颖二氢吡啶衍生物
AU1600599A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Warner-Lambert Company Heterocyclic substituted aniline calcium channel blockers
EP1123923A4 (en) 1998-10-23 2002-11-27 Ajinomoto Kk DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AND DRUG BLOCK CONTAINING THESE

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0705819A1 (de) * 1994-08-25 1996-04-10 Bayer Ag 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureestern und ihre Verwendung als selektive Kaliumkanalmodulatoren
WO1998049144A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Ajinomoto Co., Inc. Novel dihydropyridine derivative

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1123923A4 (en) * 1998-10-23 2002-11-27 Ajinomoto Kk DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AND DRUG BLOCK CONTAINING THESE
JPWO2022114187A1 (ja) * 2020-11-30 2022-06-02

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