WO2000071132A1

WO2000071132A1 - Use of 1,4-benzothiazepine derivatives as drugs overcoming carcinostatic tolerance

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Publication number: WO2000071132A1
Application number: PCT/JP2000/003216
Authority: WO
Inventors: Noboru Kaneko; Kazuhito Nishio; Takashi Nakamura
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1999-05-19
Filing date: 2000-05-19
Publication date: 2000-11-30
Anticipated expiration: 2001-11-19
Also published as: ZA200109334B; DE60021075T2; EP1184037A4; KR20020008407A; DE60021075D1; EP1184037A1; AU774656B2; US6977252B1; CN1361693A; NO20015600D0; TWI221093B; ATE298575T1; CA2373484C; CN1178663C; KR100686617B1; CA2373484A1; AU4778300A; NO20015600L; EP1184037B1

Description

明細書

1， 4一べンゾチアゼピン誘導体の制癌剤耐性克服用医桀としての用途

技術分野

本発明は 1 , 4—ベンゾチアゼビン誘導体の制癌剤耐性克服用医桀又は制癌剤効^增強用医薬としての用途に関する。詳細には、本発明は、 1 , 4一べンゾチァゼピン誘導体を含有してなる、ヒトを含む哺乳動物に対する制癌剤耐性克服用医薬組成物及び制癌剤効果増強 ffl医薬組成物に関する。また本発明は、癌の治療、特に制癌剤に対して耐性化した癌の治療に有 fflな医桀組成物、及び癌治療/ i]医桀キットに関する。さらに本発明は、制癌剤耐性克服剤又は制癌剤効果増強剤と制癌剤を併用投与することを含む癌の治療方法に関する。

背景技術

制癌剤を癌患者に投与すると、投与するにつれて効果が減少することがよく知られている。生体内で制癌剤に対して耐性の癌細胞が出現するため、癌の化学療法を困難なものにしている。このような薬剤耐性は自然耐性と獲得耐性に分けられる。制癌剤により癌を治療すると、感受性の高い細胞は消失し、感受性の低い細胞が残存する。一つの癌であっても制癌剤卨感受性及び低感受性の細胞が混在している。制癌剤高感受性の癌細胞が制癌剤と接触することにより、獲得耐性を持つ。臨床的にみても制癌剤感受性の比較的高い小細胞癌、卵巣癌、乳癌などと、制癌剤感受性の低い非小細胞癌、癌、大腸癌などに分けることができる。

制癌剤耐性細胞では、

① 細胞膜変化による薬剤の取り込みの低下、

② P糖蛋白質や多剤耐性関連蛋白（M R P ) などによる桀剤排出の亢進、

③ P— 4 5 0などの薬物活性化酵素の活性低下、

④ グル夕チオン S - 卜ランスフェラーゼ（ G S T )、グル夕チオンペルォキシダ —ゼ（G S H— P x )、 D Tージァホラーゼ、 U D P —グルクロノシル卜ランスフエラーゼ、メタ口チォネイン等の解毒酵素の活性上昇、

⑤ 多くの制癌剤の解毒に関与する還元型グル夕チオン（G S H ) 濃度の上昇、 ⑥ D N A修復活性（トポイソメラ一ゼ）の上昇などが認められている。

制癌剤耐性細胞のうち、ある制癌剤に対して耐性を獲得した細胞の中には、他の薬剤に対しても耐性を示すことがある。これを多剤耐性（ multidrug resistance； M D R ) という。多剤耐性を獲得した細胞では、分子量 1 7 0 k D の p糖蛋 ΰ質を高発現していることが知られている。 Ρ糖蛋白質は多くの正常細胞にも存在し、排泄機構に関している。制癌剤に対しては、 Ρ糖蛋白質は A T pのエネルギーを利用して種々の制癌剤を細胞外に排出するポンプ機能を持ち、制癌剤の細胞内濃度を低下させて細胞を制癌剤に対し耐性化させる。卩糖蛋質の排出機能は制癌剤に対して選択性が低く、数種類の制癌剤が細胞外に排出される。そのため、 P糖蛋白質を過剰発現した細胞は、多剤耐性を獲得すると考えられている。癌種によっては、 P糖蛋白質の発現の亢進している大腸癌、肝臓癌、滕臓癌、腎臓癌や再発とともに P糖蛋白質の発現が亢進してくる急性白血病、悪性リンパ腫、神経芽細胞腫等があり、また P糖蛋白質の発現の少ない乳癌、頭頸部癌、肺癌、膀胱癌、前立腺癌、黒色腫等が知られている。

1 9 8 1年にカルシウム拮抗剤であるべラバミルが多剤耐性を克服することが兄出された〔Cancer Res . , 41 , 1967-1972, ( 1981 )〕。その後、いくつかのカルシゥム拮抗薬やカルモジュリン拮抗薬などにも耐性克服作用があることが明らかになった。また、免疫抑制剤であるシクロスポリン Aにも耐性克服作用があることが明らかになった。ベラパミルゃシクロスボリン Aは P糖蛋白質の制癌剤結合部位に競^的に附害して耐性を服すると推察されている。また、シクロスポリン Aはチトクローム P— 4 5 0に代表される薬物代謝酵素に影響して効采を上げている可能性も示唆されている。シクロスポリン Aとエトポシドを併 fflする効架が臨床的に確認されており、またシクロスポリン Aと標準の化学療法剤との併用で急性骨髄性白血病と骨髄腫で優れた結果が報告されている。しかしこれらのカルシゥム拮抗剤や免疫抑制剤はその薬剤が本来的に有するカルシウム拮抗作用や免疫抑制作用が副作用として重篤であるため、臨床に使用するには問题があった。また、カルシウム拮抗作用の弱い多剤耐性克服剤として、 M S— 2 0 9

が知られている Cancer Chemother. Pharmacol. , 35, 271-277 (1995)、 Cancer Chemother. Pharmacol., 36, 361-367 (1995)〕。 M S— 209は P糖蛋白 Kと直接結合して、 p糖蛋 ΰ質への制癌剤の結合を阻害することにより耐性を克服していると考えられている。

また、ホルモン剤のタモキシフェンは、大量に使用するとプロテインキナーゼ cを抑えることによる ρ糖蛋白質の機能の抑制に働くとされ、また夕モキシフエンと卜レミフェンも耐性調整剤として検討されている。これらは癌細胞のエス卜ロゲン受容体の有無には関係なく抗癌剤の種類に依存しており、ビンブラスチン、アドリアマイシン、エトポシドには有効であるが、シスブラチン、メルファランには無効であると報告されている。

--方、 ρ糖蛋白質の過剰発現がみられず、ビン力アル力ロイドをはじめとする制癌剤に多剤耐性を示す細胞株が見出された。 1 992年、コール（Cole) らは P糖蛋白質が発現していない肺小細胞癌細胞株 H 6 9のドキソルビシン耐性株 H 69 ARにおいて、過剰発現している mRN Aに対応する c DNAを分離した。そして、それにコードされる 1 , 53 1個のアミノ酸からなる蛋白質を見出し、 MRP (Multidrug Resistance-associated Protein) と提唱した (Science, 258， 1650-1654, (1992)〕。 M R Pは 1 90 k Dの膜蛋白質で、 AB C (ATP binding cassette) スーパ一ファミリ一に属し、 P糖蛋 S質と同様に制癌剤を排出するポンプとして機能している。 MRPは非小細胞肺癌、甲状腺癌、グリオ一マ、神経芽細胞腫等の細胞株において高発現している。これらの癌では化学療法に対する

3 反応が悪いことが指摘されている。また、慢性リンパ性 ΰ血病で MR Pの高発現が高頻度で見られるとの報告もある。 MRPは P糖蛋 A質と同様に構造の類似性のない多くの制癌剤を排出するが、細胞内のグル夕チオン濃度を低下させると耐性度が低下する。また、ロイコトリェンなど、グル夕チオン抱合体が MRPによつて輸送されることから、制癌剤も代謝、修飾を受けた後、親水性化合物として排出されている可能性がある。 MRPはグル夕チオン抱合体のほかにも、グルクロン酸、硫酸抱合体も基質として認識する。また、多価負電荷を持つ基質や、同様な修飾を受けた重金属も輸送すると考えられている。ベラパミルゃシクロスボリン Aなど、 P糖蛋白質の関与する多剤耐忤を克服した薬剤が、 MRPの関与する多剤耐性を部分的に克服した報告があるが、現在 M R Pの関与する多剤耐性に特異的な薬剤はない。

最近、 MRP以外のグルタチオン抱合体排出ポンプが見出されている。ヒト离咽腔細胞癌 KB細胞から単離されたシスブラチン耐性細胞 K C P一 4細胞は、シスプラチンに対して約 63倍耐性を示した。 K C P— 4細胞内のシスブラチン濃度は低下しており、 AT P依存性のシスブラチン排出ポンプを発現していた〔Jpn. J. Cancer Res.，85, 423-433, (1994)〕。この細胞内のグル夕チオン濃度は親株細胞に比べて 4. 7倍高く、グル夕チオン合成酵素阻害剤を用いてグル夕チオン濃度を親株細胞の濃度以下まで低下させると、シスブラチンに対する耐性度は約半分まで低下した。 KCP— 4細胞では、 MRPは蛋白、 mRNAともに発現していないことなどから、 MR Pとは異なるグル夕チオン抱合体排出ポンプが存在すると考えられた〔BBRC， 226， 158-165, (1996)〕。 K C P— 4細胞から ^離された c MOAT遺伝子が MR Pと相同性をおし、 KCP— 4、 P C 5、 T 24の 3極類のシスプラチン耐性細胞で親株細胞に比較してそれそれ cMOATの mRNA 発現が 4 ~ 6倍高いことから、 cM〇 ATがシスブラチン耐性に関与する蛋白質であると考えられている。

制癌剤の解毒による耐性機構も知られている。グル夕チオン S—トランスフエラ一ゼ（glutathiones-transferase ; GST) は薬物の解 ¾酵素のつで、肝臓に多く存在するがその他の朧器にも広く分布し、主として細胞質に二量体として存在する。多数の分子種が知られており、グル夕チオン（GSH) 抱合活性（G ST活性）のほかに、グル夕チオンペルォキシダーゼ（G SH— Px) 活性や、ロイコトリエン、プロスタグランジンの代謝に関する分子種も知られている。ナイトロジェンマスタード等のアルキル化剤は、 G S H抱合（ G S H conjugation) を受け、解毒されるものが多い。また、シスフ'ラチンは G S Hによりキレートされ、 VP— 1 6は G SH抱合され、ともに解毒される!: Biochem. So Transact., 15, 728-730，（1987)〕。

また、メ夕ロチォネインによる薬剤耐性も知られている。メタ口チォネインは馬の腎臓中から力ドミゥム結合蛋白質として見出された分子量 6000の比較的小さな蛋白質で、構成アミノ酸の約 3分の 1をシスティンが占め、しかも S— S 結合を一つも持たないという特徴的な構造を有している。 1 9 8 1年にパッカ (Bakka)らは高濃度のメ夕ロチォネィンを含有する力ドミゥム耐性細胞がシスブラチンに対しても耐性を示すことを見出し、メタロチォネィンがシスブラチンの細胞毒性に対して耐性因子として働く可能性を示した〔Toxicol. Appl. Pharmacol., 61， 215-226, (1981)〕。また、メタ口チォネイン遗伝子を欠損させたマウスが作製され、このマウスから単離された細胞はシスブラチンに対する感受性が高いことも明らかにされている CCancer Res. ,55, 2021-2023, (1995)〕。担癌マウスを用いた検討で、亜鉛を投与して癌組織中のメタ口チォネイン濃度を約 2倍に上昇させると、シスプラチンのみならずアドリアマイシン、ブレオマイシン、シクロフォスフアミド及びメルファランの抗癌効果も有意に低下することが確認された。メタロチォネィン濃度の上昇によつて複数の制癌剤に対する耐性が獲得される可能性も考えられている。メ夕ロチォネィンの合成を阻害するアミノ酸誘導体プロパルギルグリシンが検討されているが、毒性が強く臨床に用いるには問題がある。

また、トポイソメラ一ゼは DNAのトポロジー変化に働く酵素で、 I型と Ιί 型が知られ、ァドリアマイシン、ェ卜ポシドがトポ II型を阻害し、また力ンブトテシンがトポ I型を阻害する。カンプトテシンに耐性化した癌細胞ではトポィソメラ一ゼの構造が点変異を受けていることが明らかとなっている。

薬剤耐性克服剤としては特開平 8-9 22 1 8号公報に一般式

(X、 Yは水素原子又はハロゲン原子をし、 nは 1〜4の整数を表し、 R¹はハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルキルォキシ基、二トロ基で置換されてもよい窒素原子を含むことも可能な単環又は二環の芳香環を表す。）で示される化合物が記載されている。

又、特表平 8— 509223号公報（国際公開 WO 94/24 1 07号明細書、米図特許 5 643909号明細書、米国特許 5 654304号明細書、ョ一口ッパ特許 69 5293号明細書）に一般式

〔Aは— C H₂— CH₂—、一 CH₂—CHR^a— CH₂—、又は一 C H₂— C H R^il— C HR^b— CH₂— (R^ft又は R^hの一つは H、 0H、低級アルキルォキシであり、もう一つは Hである。）であり、 R¹ R²は H、 F、 C I又は B rであり、 R^:1はへテロアリール又は所望により F、 C l、 B r、 CF：,、 CN、 0₂及び〇〇}{ ₂ から選択される置換基で置換されたフヱニルである。〕で示される化合物が記載されており、特開平 10— 76 60号公報（米国特許 5700826号明細書、ョ —口ツバ特許 8 1 2829号明細書）に一般式

(R'は置換アルキル、置換アルケニル等、 R²、 R³はァリール等、 R⁴は水-素、置換アルキル、置換アルケニル等を表す。）で示される化合物が記載されているが、いずれにも本願発明に係る 1，4—ベンゾチアゼビン誘導体は記載されていない。本願発明に係る化合物としては、特開平 4一 23068 1号公報（国際公開 W 092ノ 1 2 148号、ョ一口ッパ特許 56572 1号、米国特許 54 1 606 6号）に、一般式

〔式中、 Rは水素原子又は炭素数 1〜3の低級アルコキシ某を表し、 R¹は水素原子、炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基、置換フヱニル基（ここで、置換基は水酸基又は炭素数 1〜3の低級アルコキシ基である。）、

(ここで、 R²は炭素数 1〜 3のァシル基である。）を表し、 Xは酸素原子乂は H₂ を ¾し、 nは 1又は 2を衷し、 Ph はフエ二ル基を表す。〕で示される 1 , 4—ベンゾチアゼビン誘導体又はその薬学的に許容される塩が記載されており、又これらの化合物の製造方法も記載されている。

特閧平 4一 23068 1号公報によれば、心筋梗塞患者の心筋に二種類の壊死形態〔Static cell death ( S D) 及び Kinetic cell death (KD)〕があり、ヒ卜の心筋梗塞の主体をなす細胞死は K Dであることが載されている。当該発明化合物は KD抑制作用を^するため、心筋梗塞の予防及び治療剤として有用である旨の記載がある。しかし、制癌剤の耐性克服に関しては何らの記載もない。乂、本願発明の発明者の一人である金子は、化合物

が細胞内カルシウム遮断作用を有すること CDrugDev. Res., 33, 429-438 (1994)〕、及びカルシウムイオンチャンネル活性阻 ¾剤として有効であること〔J. ol. Biol. ,274, 16-20 (1997)3 を報告しているが、該文献で本発明の主题である制癌剤耐性克服作用については何ら言及していない。

従来から知られているべラパミル等のカルシゥム拮抗薬は、 P糖蛋 ΰ質を阻害することが知られている Cancer Res. ,49, 5002-5006 (1989)〕。一方、 B 1 6細胞のメラニン欠乏性細胞である B 16 a細胞及びそのシスブラチン耐性変異株 B 1 6 a -P t細胞を用いた実験で、カルシウム拮抗剤である二フエジビンがシスプラチンの抗腫瘍効果を増強するものの、ベラパミル、ジルチアゼム、二モジビンゃニカルジピン、またカルモジュリン拮抗薬である卜リフルオペラジン (trifluoperazine) 及びカルミダゾリウム（calmidazilium) には有意な抗腫瘍効果の増強は見られないという報告がある〔Cancer Res.,49, 2844-2850 (1989)〕。また、ヒト神絰膠芽腫細胞である GB— 1細胞と U 87— GM細胞を用いた実験でもべラノミル、ジルチアゼム、ニモジピン、二カルジピン、ぺニジビン

(benidipine), 二ルバジビン（nilvadipine) や二ソルジビン（nisoldipine) には冇意なシスブラチンの抗腫癟効果の增強は見られないという報告がある〔 J. Neurosurg.,82, 4469-474 (1995)〕。

Drug Dev. Res.， 33， 429-438 (1994)には、ジルチアゼムは 1 , 5—べンゾチァゼビン化合物であり、化合物

は 1 , 4—ベンゾチアゼビンであるが、似ているという記載があることや、ジルチアゼムには有意なシスブラチンの抗腫癟効果の増強は見られないという上記文献の報告から、本願発明に係る化合物にはシスブラチンの耐性克服作用は見られないことが推される。しかしながら、本願発明に係る一般式〔 I〕で表される化合物は後述の実施例からも明らかなように、シスブラチンをはじめとする白金錯体に極めて強い耐性克服作用を有する。

シスブラチン等の白金錯体に対して、腫瘍細胞は細胞内への白金錯体の蓄楨低下、グル夕チオンやメタ口チォネイン等による解毒、傷害を受けた DNAの修復能の亢進などの機構で耐性化している〔Jpn. J. Cancer Res., 79, 301-304 (1988)、 J. Biol. Chein. , 265, 4296-4301 (1990)、 Jpn. J. Cancer Res. ,81, 527-535 ( 1990)、 Br. J. Cancer, 67, 1171-1176 (1993)、 Cancer Res. ,53, 5225-5232 (1993)、 Cancer Res. ,53, 3694-3699 (1993)、 Pharmacol. Ther. , 52, 385-406 (1991)〕。従って、 P糖蛋質の PR害のみではシスブラチンの耐性克服は闲難であると考えられる。それ故、本発明に係る一般式〔I〕で表される化合物は、詳しい機構は今のところ不明だが、従来のカルシウム拮抗薬とは異なった機構で耐性を克服しているものと推定される。乂、本発明に係る一般式〔I〕で表される化合物は、驚くべきことにタキソ一ルやアドリアマイシン等の制癌剤にも強い耐性克服作用を有する ₍ 発明の開示

本発明は、ヒ卜をはじめとする哺乳動物に対する制癌剤耐性克服剤及び制癌剤効果増強剤を提供することを目的とする。また本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療に有用な医薬組成物及び医萊キッ卜を提供することを Θ的とする c 特に本発明は、制癌剤に対して耐性化した癌の治療に有用な制癌剤耐性克服剤、制癌剤効果増強剤、医薬組成物及び医薬キットを提供することを目的とする。さらに本発明は、制癌剤に対して耐性化した癌にも有効な、癌の治療方法を提供することを目的とする。

本 ¾明者らは、上記課題を解决するために鋭意研究を行った結果、驚くべきことに下記一般式〔I〕で衷される化合物が優れた制癌剤耐性克服作用及び制癌剤効果増強作用を有し、しかも低毒性であることを見い出して、本発明を完成した。従来の耐性克服剤は P糖蛋白質や、多剤耐性関連蛋白（M R P ) が関与する、いわゆる M D Rに対する耐性克服剤であった。カルシウム拮抗剤については、ベラバミルでの耐性克服も M D Rに関連しているといわれ、シスブラチン耐性には動物実験で無効であつたと報告されている。また、 M D Rに対する小児での臨床試験が組まれたが、血圧低下（徐脈）のため治験は中止となったとの報告もある。シスブラチンによる耐性のメカニズムは M D Rとは異なると考えられており、下' 記一般式〔I〕で示される本願発明に係る化合物がシスブラチン耐性を克服し得ることは初めての知見であり、驚くべきことである。

本発明は、下記一般式〔I〕で示される化合物を有効成分とする制癌剤耐性克服用医薬組成物又は制癌剤効果増強用医薬組成物に関する。より詳しくは、下記

( 1 ) 乃至（ 2 7 ) に示す通りである。

( 1 ) 一般式〔 I〕〔I〕

〔式中、 R¹は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、 R²は水素原子、低級アルコキシ基、フエニル基（該フエ二ル基は水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。）、

(ここで、： R'¹はァシル基を表す。）を表し、 Xは一 CO—又は一 CH₂—を表し、 ηは 1又は 2を表す。〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグ、及び医薬的に許容される担体を含有する制癌剤耐性克服用医薬組成物。

( 2) 該化合物が 4— [3— （4—ベンジルビペリジン一 1—ィル）プロビォニル] — 7—メ卜キシ一 2， 3 , 4， 5—テトラヒドロ一 1 , 4—ベンゾチアゼビン、又はその塩若しくはそのプロドラッグである上記（ 1 ) に記載の医薬組成物。

( 3 ) 制癌剤が ΰ金錯体、植物由来抗腫瘭性物質又は抗腫瘍性抗生物質である上記（ 1 ) 又は（2) に記載の医薬組成物。

(4) 制癌剤がシスブラチン、カルボブラチン、ネダプラチン、アドリアマイシン乂はタキソールである上記（3) に記載の医薬組成物。

( 5) 上記一般式〔 I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグ、及び医薬的に許容される担体を含有する制癌剤効果増強用医薬組成物。

( 6 ) 該化合物が 4— [3— （4—ベンジルビペリジン一 1一ィル）プロビォニル] — 7ーメトキシ— 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1, 4—ベンゾチアゼピン、又はその塩若しくはそのプロドラヅグである上記（5) に記載の医薬組成物。

( ) 制癌剤が A金錯体、植物由来抗腫瘍性物質又は抗腫瘍性抗生物質である上記（5) 乂は（6) に記載の医薬組成物。

( 8 ) 制癌剤がシスブラチン、カルポプラチン、ネダブラチン、アドリアマイシン又は夕キソ一ルである上記（7) に記載の医薬組成物。

(9) 上記一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグ、及び医薬的に許容される担体を含有する、制癌剤に対する癌の耐性を低下させるための医蕖組成物。

(10) 上記一般式〔 I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグ、及び医薬的に許容される担体を含有する、制癌剤に対する癌の感受性を増加させるための医薬組成物。

(1 1) 上記一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグ、及び制癌剤を含有する医薬組成物。

( 12) 有効量の上記一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグを投与することを含む制癌剤耐性の克服/ゴ法。

(13) 有効量の上記一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグを投与することを含む制癌剤の効果を増強する方法。

( 14) 有効量の上記一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグを投与することを含む制癌剤に対する癌の耐性を低下させる方法。

( 15) 有効量の上記一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグを投与することを含む制癌剤に対する癌の感受性を増加させる方法。

( 16) 有効量のヒ記一般式〔 I〕で示される化合物、又はその塩しくはそのプロドラッグと、有効量の制癌剤とを併用投与することを含む癌の治療方法。 ( 17) 有効量の上記一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグと、有効量の制癌剤とを併用投与することを含む制癌剤耐性癌の治療方法。

( 1 8) 制癌剤耐性克服用医薬を製造するための上記一般式〔 I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグの使用。

( 1 9) 制癌剤効果増強用医薬を製造するための上記一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラヅグの使川。

(20) 制癌剤に対する癌の耐性を低下させる医薬を製造するための上記一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグの使用。

(2 1 ) 制癌剤に対する癌の感受性を増加させる医薬を製造するための上記一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグの使用。

(22) 上記（ 1 ) 〜（4) のいずれかに記載の医薬組成物、及び該医桀組成物を制癌剤耐性を克服するための用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

( 23) 上記（ 5) 〜（ 8) のいずれかに記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を制癌剤効果増強の用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

(24) 上記（ 1) 〜（4) のいずれかに記載の医荧組成物、及び該医薬組成物を制癌剤に対する癌の耐忤を低卜させる用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

( 2 5) 上記（ 1 ) 〜（4) のいずれかに記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を制癌剤に対する癌の感受性を増加させる用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

(2 6 ) 2種類の薬剤を含んでなる癌治療用医薬キットであって、第一の薬剤が上記一般式〔 I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラヅグを含有する制癌剤耐性克服剤であり、第二の薬剤が制癌剤である癌治療用医薬キヅ卜。

( 2 7 ) 2種類の薬剤を含んでなる癌治療用医薬キッ卜であって、第一の薬剤が上記一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグを含有する制癌剤効果增強剤であり、第二の薬剤が制癌剤である癌治療用医薬キッ卜。

般式〔 I〕で示される化合物は、好ましくは、 4— [ 3— （4一べンジルビペリジン一 1—ィル）ブロピオニル] - 7—メトキシー 2 , 3， 4 , 5—テトラヒドロー 1， 4一べンゾチアゼビンである。

制癌剤は、好ましくは白金錯体、植物由来抗腫瘍性物質又は抗腫瘍性抗生物質であり、より好ましくシスブラチン、カルボブラチン、ネダプラチン、アドリアマイシン又は夕キソ一ルである。

発明の詳細な説明

本発明を説明するために本明細書において使用する用語の定義は次の通りである。

「制癌剤耐性克服剤」又は「制癌剤耐性克服用医薬組成物」とは、それ自体に制癌活性はないものの、制癌剤に対する癌細胞の耐性を低下させる作用を有する薬剤を意味する。すなわち、制癌剤耐性を獲得した癌細胞の制癌剤に対する感受性を増加させる作用を有する薬剤を意味する。この場合、感受性の増加とは、制癌剤耐性細胞に対する制癌剤の効果レベルを制癌剤感受性細胞に対する効果レぺル以上に七昇させるのみならず、制癌剤耐性細胞に対する制癌剤の効果レベルを制癌剤感受性細胞に対する効果レベルとほぼ同等まで上昇させることも含む。また、「耐性克服」と同義語として「耐性抑制」、「耐性解除」、「抵抗性解除」、「感受性増強」等を挙げることができる。

「制癌剤効果増強剤」又は「制癌剤効果増強用医薬組成物」とは、それ自体に制癌活性はないものの、制癌剤と併用することによって制癌剤の活性、言い換えれば制癌剤それ自体が有する制癌効果を増強する薬剤である。この場合、増強とは制癌剤耐性細胞に対する制癌剤の効果レベルを制癌剤感受性細胞に対する効果レベル以上に上昇させるのみならず、未だ耐性化していない癌細胞の制癌剤に対する感受性を高めることも意味する。

したがって、本発明に係る制癌剤耐性克服剤、制癌剤効果増強剤を用いれば、耐性を獲得した癌細胞の制癌剤に対する感受性を増加させることができるばかりでなく、制癌剤の投与量を低減したり、あるいは、制癌剤の投^間隔を延]¾したりすることが可能となる。

「制癌剤耐性の克服方法」とは、制癌剤に対する癌細胞の耐性を低下させる方法、すなわち、制癌剤耐性を獲得した癌細胞の制癌剤に対する感受性を増加させる方法を意味する。

「制癌剤の効果を増強する方法」とは、制癌剤の活性、言い換えれば制癌剤それ体が有する制癌効果を増強する方法を意味する。

「低級アルコキシ基」とは、炭索数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ ¾、ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、 t e r t —ベンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等であり、好ましくは炭素数 1乃至 3個のメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。

「ァシル基」とは、炭素数 1のホルミル基；炭素数 2乃至 6個のアルカノィル基であるァセチル基、ブロビォニル基、ブチリル基若しくはビバロイル基等；又は、ァリ一ル基上に一乃至三個の置換基を有してもよいベンゾィル基等のァロイル基である。好ましくはホルミル基、ァセチル基、ビバロイル基又はベンゾィル基である。

般式〔 I〕て示される化合物の「塩」とは、医薬的に許容されうる塩であり、好適には医薬的に許容されうる酸付加塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、ブロビオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩又はァスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；ァスパラギン酸塩又はグル夕ミン酸塩等のァミノ酸付加塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。又、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。一般式〔I〕で示される化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。

「制癌剤」とは、ブスルファン、カルボコン、シクロホスフアミド、ィホスフアミド、メルファラン、ナイトロジェンマスタード、チォテパ、ゥラシルマス夕ード、カルムスチン（B CNU)、塩酸二ムスチン（ACNU)、リン酸エストラムスチン等のアルキル化剤；ァザチォプリン、アンシ夕ビン、カルモフール、ドキシフルリジン、フルォロウラシル（ 5— FU)、メルカブトプリン（ 6— MP)、チォイノシン、テガフール、シ夕ラビン（Ar a— C)、メ卜卜レキサ一卜（MT X)、ヒドロキシカルパミド、シ夕ラビンォクホスフアート、ペントス夕チン等の代謝拮抗剤；ダクチノマイシン、マイトマイシン C (MMC)、ブレオマイシン（B LM)、ダウノルビシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、ネオカルチノス夕チン（NC S)、塩酸イダルビシン等の抗腫瘍性抗生物質；ェ卜ポシド（VP_ 1 6)、テニポシド、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール (パクりタキセル）、塩酸ィリノテカン等の植物 ftl来抗腫瘍性物質；シスブラチン (CDDP)、カルボブラチン（CBD CA)、ネダプラチン（NDP) 等の ΰ金錯体；ブレドニゾン、ブレドニゾロン、テストステロン、エストラムスチン、ノルェチステロン、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリン、クェン酸トレミフエン、塩酸ファドロゾール、夕モキシフェン等のホルモン剤、ミトキサン卜ロン（Μ XT) 等のアントラサイクリン系化合物等が挙げられるが、これらに限^されるものではない。好ましい制癌剤としては、シスブラチン、カルボブラチン、ネダブラチン等の白金錯体；ダクチノマイシン、マイトマイシン C、ブレオマイシン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノス夕チン、塩酸イダルビシン等の抗腫瘪性抗生物質；エトポシド、テニポシド、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール、塩酸ィリノテカン等の植物由来抗腫瘍性物質等である。より好ましくはシスプラチン、カルポプラチン、ネダプラチン、アドリアマイシン、夕キソール等であり、特に好ましくはシスブラチンである。

制癌剤のカテゴリ一としては白金錯体が最も好ましく、次いで植物由来抗腿瘍性物質が好ましい。

本発明に係る一般式〔 I〕で示される化合物において、 R ¹として好ましくは炭素数 1乃至 3の低級アルコキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。 R ^z として好ましくは炭素数 1乃至 3の低級アルコキシ基又は水素原子であり、特に好ましくは水素原子である。 Xとして好ましくは一 C O—である。 nとして好ましくは 2である。

本発明の制癌剤耐性克服剤、制癌剤効果増強剤及び医薬組成物における有効成分としては、好ましくは、一般式〔I〕で示される化合物又はその塩が用いられる。

本発明に係る一般式〔 I〕で示される化合物は、特開平 4一 2 3 0 6 8 1号公報（国際公開 W 0 9 2 Z 1 2 1 4 8号、ヨーロッパ特許 5 6 5 7 2 1号、米国特許 5 4 1 6 0 6 6号）に記載された方法に従って、製造することができる。

本発明に係る一般式〔I〕で示される化合物は優れた制癌剤耐性克服作 ffl及び制癌剤効果増強作用を有する。すなわち、本発明の制癌剤耐性克服剤あるいは制癌剤効果増強剤を制癌剤と併用投与することにより、耐性化した癌に対しても制癌剤の制癌作用が発揮される。本発明化合物を制癌剤耐性克服剤あるいは制癌剤効果増強剤として用いる場合、通常全身的、あるいは局所的に、経口又は非経门で投与される。非経口投与としては、静脈内投与（点滴静注を含む）、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内投与、胸腔内投^、膀胱内投与、髄腔内投':

皮投与、経粘膜投与、直腸内投与、腫瘍内投与などが挙げられる。本発明の制癌剤耐性克服剤あるいは制癌剤効果増強剤は、制癌剤と同時に投与してもよく、又は制癌剤の投与前若しくは投与後に投与してもよいし、あるいは制癌剤の休薬期問中に投与してもよい。制癌剤耐性克服剤又は制癌剤効果増強剤と制癌剤との投与経路は同じであっても、異なっていてもよい。

本 ¾明の制癌剤耐性克服剤又は制癌剤効果増強剤は、制癌剤と併用投^することにより、ヒトを含む哺乳動物における肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、大腸癌（直腸癌、結腸癌）、小腸癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、膝臓癌、悪性黒色腫、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌（子宮頸癌、子宮体癌）、卵巣癌、乳癌、骨肉腫、悪性リンパ腿、前立腺癌、白血病（急性 [in病、慢性白血病）、骨髄腫、神経芽細胞腿、頸部癌、皮虜癌、睾丸腫瘍等の癌（悪性腫瘍）の治療に使用することできる。本発明において、「併用投与」とは、 2種類の薬剤を同時に、速続して、乂は時問間隔をおいて投与することを意味する。 2種類の薬剤は、混合物として投与してもよく、または別々の製剤として投与してもよい。別々の製剤として投与する場合、それそれの投与絰路は同じであっても異なっていてもよい。

一般式〔 I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグの投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常成人--人^たり 0 . ◦ 1 m g乃至 1 gの範囲で、一日一回から数回経口あるいは非絰口投される。

併用投与する制癌剤の投与^は、通常の癌の治療に使用される投与量、乂はそれより少ない投与量でよい。また併用投与する制癌剤の投与経路は、通常の癌の治療で用いられる投与経路と同じであってよい。

また、一般式〔 I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラヅグと、制癌剤とを含有する医薬組成物として投与することもできる。組成物中における -般式〔ェ〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグと、制癌剤との重量比は、 1 ： 1 0 0 ~ 1 0 0 ： 1の範囲であってよいが、この範囲に限定されるわけではない。

本発明によれば、 2種類の薬剤を含んでなる癌治療用医桀キットが提供される。本発明の癌治療用医薬キッ卜において、第 ·の薬剤は一般式〔 I〕で示される化合物、乂はその塩若しくはそのァロドラッグを含有する制癌剤耐性克服剤あるいは制癌剤効果増強剤であり、第二の薬剤は制癌剤である。これら 2種類の架剤を併用投与することによって、癌の治療、特に制癌剤に対して耐性化した癌の治療に使用することができる。制癌剤耐性克服剤あるいは制癌剤効果増強剤は、制癌剤と同時に投与してもよく、又は制癌剤の投与前若しくは投与後に投与してもよいし、場合によっては、制癌剤の休薬期問中に投与してもよい。これら制癌剤耐性克服剤あるいは制癌剤効果増強剤の投与絰路は、制癌剤の投与経路と Mじであつても、異なっていてもよい。

本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような固体組成物においては、つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロビルセルロース、微品性セルロース、澱粉、ポリビニルビ口リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケィ酸末等と混合される。又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。

錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシブ口ピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレ一ト等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はェチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。

絰ロ投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解斉 |J、懸濁剤、シ口ップ剤又はェリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。

非絰 Πのための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、 ¾濁剤または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用水、注射用蒸留水、生理食塩水、シクロデキストリン及びその誘導体、卜リエタノ一ルァミン、ジェ夕ノ一ルァミン、モノェ夕ノールァミン、トリエチルアミン等の有機ァミン類あるいは無機アル力リ溶液等がある。

水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコ一ル、ポリエチレングリコールあるいはォリ一ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リボソーム形成）等も用いられる。又、植物油等の非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリォキシプロピレングリコール等からなるェマルジョン製剤にすることもできる。非絰ロ投与のためのその他の組成物としては、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤乂はぺッサリ一等にしてもよい。

実施例

次に、本発明化合物の製剤例について呉体的に説明する。

なお、製剤化合物として 4一 [ 3— （ 4一べンジルビべリジン一 1一ィル）プ口ピオニル] — 7—メトキシー 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 4一ベン V チアゼビン

(以下、化合物 1という。）を用いた。

実施例 1

注射製剤

化合物 1 1 0 m g

D—ソルビトール 1 0 0 O m g

クェン酸 1 0 m g 水酸化ナトリウム適量

注射 ffl水を加えて 20. 0mlとする。

D—ソルビトール及びクェン酸を充分量の注射用水に溶解した。得られた溶液に化合物 1を溶解させ、水酸化ナトリウムで pHを 3. 2〜3. 3に調節した。攪拌しつつ、残りの注射用水を加えた。この溶液を濾過し、 2 0. 0mlアンプルに詰めて封入した。次いでアンブルの内容物をォートクレーブにかけて滅菌した。

実施例 2

次の 2種類の薬剤を含んでなる癌治療用医薬キットを製造する。

第の薬剤実施例 1で製造した注射製剤

第二の薬剤シスブラチン注射製剤 20. 0 m l (0. 5 mg/m 1 ) 次に、本発明化合物の制癌剤耐性克服効果について具体的に説明する。なお、被験化合物として化合物 1を用いた。

実施例 3

シスプラチン耐性非小細胞肺癌細胞株における被験化合物の制癌剤感受性増強作用

ヒト非小細胞肺癌株である P C— 1 4及びそのシスプラチン耐性細胞株 P C— 14/CDD Pを用いてシスブラチン、カルボブラチン、ネダプラチン及びタキツールに対する耐性克服作用を検討した。 RPM I 1 640培地中で P C— 1 4及び P C— 1 4/CDDPをトリブシン処理により又はセルスクレイパ一を川いてシングル細胞とし、 1 5 1当たり 1 00個の細胞浮遊液を調製した。これに化合物 1をジメチルスルホキシドに溶解させて、最終濃度 1 0 Mとなるように加え、これを 9 6穴ブレー卜に 1ゥエル当たり 1 5 0 1づっ入れた。制癌剤を滅菌蒸留水に溶解させて列目より 1 5 ◦ 1加え、二列 H以降に 1 5◦〃 1 づっ移していき 2倍希釈列を作った。陰性対照として細胞を加えない群を、又陽性対照として制癌剤及び化合物 1を加えない群を調製した。 37°C、 5 % :酸化炭素濃度、飽和水蒸気の条件下で 9 6時間培養した後、 D— PB S (—）に 5 m g /m 1の濃度で溶解させた M T T C3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazol ium bromide^試薬を 2 0 / 1加えて、 37。Cで更に 4時間培養した。培養終了後、プレートごと遠心し、上清を捨てた。 20 0 / 1のジメチルスルホキシドを加えて、細胞内のミ卜コンドリアの酵素活性により生成したホルマザン結品を溶解させ、 5 6 2〜 630 nmの吸光度をマルチブレートリーダ一を用いて測定した。陰性対照の平均発育率を 0%、陽性対照の平均発育率を 1 0 0%として用量発育曲線を描き、 5 0%細胞発育抑制濃度（ I C_{5 D}) を箅出した。これを表 1に示す。

表 1

(n=3, mean土 SE, *印 n=1 ) カツコ内は親株（PC-14)、化合物 1 なしの場合の IC5C値に対する耐性度を示す。上記の結果から明らかなように、化合物 1はシスプラチン耐性肺癌細胞株（P C— 1 4/CD D P) のシスプラチン、カルボブラチン、ネダブラチン及び夕キソ一ルに対する耐性を低下させ、これらの制癌剤に対する感受性を増加させる作用を示した。

実施例 4

ァドリァマイシン耐性ヒト白血痫細胞株における被験化合物の制癌剤感受性増強作用

ヒト前骨髄性白血病細胞株である K 5 6 2及びそのァドリアマイシン耐性細胞株 K 562 ZADMを用いてアドリアマイシンに対する耐性克服作用を検討した < 方法は、癌細胞として K 562及び K 562/ADM、制癌剤としてアドリアマイシンを用いたこと以外は実施例 3と同様の方法を行い、 50 %細胞 ¾育抑制濃度（ I C₅₀) を算出した。これを表 2に示す。

表 2

(n=1)

カツコ内は親株（K562)、化合物 1 なしの場合の ICso値に対する耐性度

を示す。上記の結果から明らかなように、化合物 1はアドリアマイシン耐性白血病細胞株（K 562/ADM) のアドリアマイシンに対する耐性を低下させ、アドリアマイシンに対する感受性を増加させる作用を示した。

実施例 5

ヌードマウス担癌モデルにおけるシスブラチンの腫瘍発育抑制効果に対する増強作用

雌性ヌードマウス BALB/c nu/nu ( 6週齢）に 2 1 0⁷個の P C- 14/CDD P細胞と親株である PC— 14細胞を生理食塩水浮遊液とし、背部皮下に植え込んで生着の経過を観察した。移植後 7日目に腫瘼の状態を確認して試験可能な個体を選出し、偏りが生じないように各個体のランダマイズを行って、コントロール群と被験群に分けた。各々の腫瘍体積を（腫瘍短径） ² (腫瘍長径）で決定後、第 7日 Hより薬剤投与を開始した。

被験化合物として化合物 1を用い、その 1. 2mgを 0. 05mlのジメチルスルホキシドに溶解させ、 0. 9 5 m 1の 5 %ソルビトールー 0. 2%クェン酸 1水和物溶液（pH 3. 3 ) を加えて均一な溶液とした。

また、制癌剤としてシスブラチンを用い、蒸留水にて 1. 6mg/mlの溶液を調製した。

投^法は、腫瘍移植後 7 bl目、 1 1日目、 15日目に、一日一回、被験化合物溶液 0. 05 ml及び制癌剤溶液 0. 05mlを同時に静注投与した。なお、コントロール群には生理食塩水を 0. 1ml静注投与し、制癌剤単独投与群には制癌剤溶液 0. 05ml及び生理食塩水 0. 05mlを静注投与した。被験化合物の用量は一回 3 mgZk g、制癌剤の用量は一回 4mgZk gであった。薬剤投与中にマウスの全身状態の観察、体重及び腫瘍の長短径を測定した。腫癟発育率 (GR) 及び抗腫瘍効果（lowestTZC) をそれぞれ以下の計箅式により箅出した。これらを表 3に示す。腫接移植後 2 1 曰目の腫慮体樓 .

腫瘍発育率（GR = _Β^_χ ^. 一一 X 1 00 ( )

腫瘪移植後 7日目の腫瘍体積 τ/ 、療群の経過中最小腫痕体樓

抗腫瘍効果 (lowest T/C) = 1 00 (%) コントロ—ルの腫瘍体積表 3

ヌ一ドマウス担癌モデルにおける実験においても、化合物 1をシスプラチンと併用することによって、シスブラチン耐性癌細胞株（PC— 14/CDDP) に対して腫瘍発育を抑制する効果を示した。これは、化合物 1がシスブラチンに対する癌細胞の耐性を低下させ、シスブラチンに対する感受性を增加させる作用を有することを示す。本発明に係る般式〔I〕で示される化合物は、上記実施例からも明らかな通り、種々の制癌剤の耐性を克服する作用を右するだけでなく、制癌剤感受性細胞に対する各種制癌剤の効果を増強する作用を有する。従って、耐性化した細胞は勿論、感受性細胞に対しても優れた効果を有し、特に、制癌剤に対して耐性化した癌の治療において、極めて有効な藥剤となることが期待される。このように、一般式〔 I〕で示される化合物と制癌剤とを含有する本発明の医粱組成物は、癌の治療、特に制癌剤に対して耐性化した癌の治療に有効である。また、本発明の医薬キットは、制癌剤耐性克服剤又は制癌剤効果増強剤と制癌剤との併用投与に適しており、制癌剤に対して耐性化した癌の治療に特に有用である。本発明の癌の治療方法によれば、一般式〔I〕で示される化合物と制癌剤とを併用投与することにより、耐性化した癌に対しても優れた制癌作用が発揮される。本出願は、日本で出願された平成 1 1年特許願第 1 3 9 1 9 6号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

一般式〔 I〕

〔I〕

〔式中、 R ¹は水素原了-又は低級アルコキシ基を表し、 R²は水素原子、低級アルコキシ基、フヱニル基（該フエ二ル基は水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。）、

(ここで、 R はァシル基を表す。）を表し、 Xは一 C O—又は一 C H₂—を衷し、 nは 1又は 2を表す。〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグ、及び医薬的に許容される担体を含有する制癌剤耐性克服用医萊組成物。

2 . 該化合物が 4— [ 3— （4—ベンジルビペリジン一 1 一ィル）プロピオ二ル] — 7—メトキシ一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 4—ベンゾチアゼビン、又はその塩若しくはそのプロドラッグである請求項 1に記載の医薬組成物。

3 . 制癌剤が白金錯体、植物由来抗腫瘍性物質乂は抗腫瘪性抗生物質である請求項 1又は 2に記載の医薬組成物。

4 . 制癌剤がシスブラチン、カルボブラチン、ネダプラチン、アドリアマイシン又はタキソ一ルである請求項 3に記載の医薬組成物。

5 . 一般式〔 I〕〔I〕

〔式中、 R ¹は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、； ²は水素原子、低級アルコキシ基、フエニル基（該フエ二ル基は水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。）、

(ここで、 R '¹はァシル基を表す。）を表し、 Xは一 C O—又は一 C H₂—を表し、 nは 1又は 2を表す。〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラヅグ、及び医薬的に許容される担体を含有する制癌剤効果増強用医薬組成物。

6 . 該化合物が 4一 [ 3— ( 4—ベンジルビべリジン一 1—ィル）プロピオ二ル] 一 7—メ卜キシー 2 , 3 , 4， 5—テ卜ラヒドロー 1 , 4一べンゾチアゼピン、又はその塩若しくはそのプロドラッグである請求項 5に記載の医粱組成物。

7 . 制癌剤が白金錯体、植物由来抗腫瘍性物質又は抗腫瘍性抗生物質である詰求項 5又は 6に記載の医薬組成物。

8 . 制癌剤がシスブラチン、カルボプラチン、ネダブラチン、アドリアマイシン乂はタキソールである請求項 7に記載の医薬組成物。

9 . 求項 1に記載の一般式〔 I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグ、及び医薬的に許容される担体を含有する、制癌剤に対する癌の耐性を低下させるための医薬組成物。

1 0 . 請求項 1に記載の一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグ、及び医薬的に許容される担体を含有する、制癌剤に対する癌の感受性を増加させるための医薬組成物。

〔I〕

〔式中、 R¹は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、 R^zは水素原子、低級アルコキシ基、フヱニル基（該フヱ二ル基は水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。）、

(ここで、 R³はァシル基を表す。）を表し、 Xは一 CO—又は一 CH₂—を^し、 nは 1又は 2を表す。〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグ、及び制癌剤を含有する医薬組成物。

1 2. 該化合物が 4一 [3— (4—ベンジルビペリジン一 1一ィル）プロピオニル] — 7—メトキシ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 , 4—ベンゾチアゼピン、又はその塩若しくはそのプロドラッグである請求項 1 1に記載の医薬組成物。

13. 制癌剤が白金錯体、植物由来抗腫癟性物質又は抗腫瘍性抗生物質である請求項 1 1又は 1 2に記載の医薬組成物。

14. 制癌剤がシスブラチン、カルボブラチン、ネダプラチン、アドリアマイシン又はタキソールである請求項 13に記載の医薬組成物。

5 . 有効量の一般式〔I〕

〔I〕

〔式中、 R ¹は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、 R²は水索原子、低級アルコキシ基、フエニル基（該フヱ二ル基は水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。）、

(ここで、 R ^:iはァシル基を表す。）を表し、 Xは— C O—又は一 C H₂—を表し、 nは 1又は 2を表す。〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグを投与することを含む制癌剤耐性の克服方法。

1 6 . 有効量の一般式〔I〕

〔I〕

〔式中、 R ¹は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、 R ²は水素原子、低級アルコキシ基、フエニル基（該フエ二ル基は水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。）、

(ここで、 R'¹はァシル某を衷す。）を表し、 Xは一 C O—又は一 C H₂—を衷し、 nは 1又は 2を表す。〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグを投することを含む制癌剤の効果を増強する方法。

1 7 . 有効量の請求項 1 5に記載の一般式〔 I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグを投与することを含む制癌剤に対する癌の耐性を低下させる方法。

1 8 . 有効量の請求項 1 5に記載の一般式〔 I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグを投与することを含む制癌剤に対する癌の感受性を増加させる方法。

1 9 . 有効量の請求項 1 5に記載の一般式〔 I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグと、有効量の制癌剤とを併用投与することを含む癌の治療方法。

2 0 . ^効量の請求項 1 5に記載の一般式〔 I〕で示される化合物、乂はその塩若しくはそのプロドラッグと、有効量の制癌剤とを併用投与することを含む制癌剤耐性癌の治療方法。

2 1 . 該化合物が 4 - [ 3 - ( 4一べンジルビべリジン一 1—ィル）プロピオニル] 一 7—メトキシ一 2， 3， 4 , 5—テトラヒドロ一 1， 4—ベンゾチアゼビン、又はその塩若しくはそのプロドラッグである請求項 1 5〜2 0のいずれかに記載の方法。

2 2 . 制癌剤が白金錯体、植物由来抗腫癟性物質又は抗腫瘍性抗生物質である請求項 1 5〜2 1のいずれかに記載の方法。

23. 制癌剤がシスプラチン、カルボブラチン、ネダプラチン、アドリアマイシン乂はタキソ一ルである請求項 22に記載の方法。

24. 制癌剤耐性克服用医薬を製造するための --般式〔I〕

〔I〕

〔式中、 R¹は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、 R²は水素原子、低級アルコキシ基、フエニル基（該フェニル基は水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい。）、

(ここで、 R³はァシル基を表す。）を表し、 Xは一 CO—又は一CH₂—を表し、 nは 1乂は 2を表す。〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラヅグの使用。

25. 該化合物が 4— [3— （ 4—ベンジルビペリジン一 1—ィル）プロピオニル] 一 7—メトキシー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1， 4一べンゾチアゼピン、又はその塩若しくはそのプロドラッグである請求項 24に記載の使用。 26. 制癌剤が白金錯体、植物由来抗腫瘍性物質又は抗腫瘼性抗生物 Kである請求項 24又は 25に記載の使用。

27. 制癌剤がシスプラチン、カルボブラチン、ネダプラチン、アドリアマイシン又はタキソ一ルである請求項 26に記載の使用。

28. 制癌剤効果増強用薬を製造するための一般式〔I〕〔I〕

(CH₂)_n-〈

(ここで、 R '³はァシル基を表す。）を ¾し、 Xは一 C O—又は一 C H₂—を表し、 nは 1又は 2を表す。〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグの使用。

2 9 . 該化合物が 4一 [ 3 - ( 4一べンジルビペリジン— 1一ィル）ブロピオニル] 一 7—メトキシ一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロ一 1 ， 4一べンゾチアゼビン、又はその塩若しくはそのプロドラッグである請求項 2 8に記載の使用。

3 0 . 制癌剤が白金錯体、植物由来抗腫瘍性物質又は抗腫瘍忤抗生物質である請求項 2 8又は 2 9に記載の使用。

3 1 . 制癌剤がシスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、アドリアマイシン又はタキツールである請求項 3 0に記載の使用。

3 2 . 制癌剤に対する癌の耐性を低下させる医薬を製造するための請求項 2 4 に記載の一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグの使用。

3 3 . 制癌剤に対する癌の感受性を増加させる医薬を製造するための請求項 2 4に記載の一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグの使用。

3 4 . 請求項 1〜 4のいずれかに記載の医桀組成物、及び該医薬組成物を制癌剤耐性を克服するための用途に使用することができる、または使用すベきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。

3 5 . 請求項 5〜 8のいずれかに記載の医桀組成物、及び該医槳組成物を制癌剤効粜增強の用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む^業パッケージ。

3 6 . 請求頃 1〜 4のいずれかに記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を制癌剤に対する癌の耐性を低下させる用途に使用することができる、または使用すベきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。 3 7 . 請求項 1 ~ 4のいずれかに記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を制癌剤に対する癌の感受性を增加させる用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した該医藥組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。 3 8 . 2稗類の桑剤を含んでなる癌治療用医薬キットであって、第一の薬剤が請求項 1に記載の一般式〔I〕で, される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグを含する制癌剤耐性克服剤であり、第二の桀剤が制癌剤である癌治療用医薬キッ卜。

3 9 . 2種類の薬剤を含んでなる癌治療/ Π医薬キットであって、第一の桨剤が請求項 1に記載の一般式〔I〕で示される化合物、又はその塩若しくはそのプロドラッグを含有する制癌剤効果増強剤であり、第二の薬剤が制癌剤である癌治療用医薬キット。