WO2000067682A1

WO2000067682A1 - Gastric volume-reducing administration form

Info

Publication number: WO2000067682A1
Application number: PCT/EP2000/003826
Authority: WO
Inventors: Frank Becher
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 1999-05-06
Filing date: 2000-04-27
Publication date: 2000-11-16
Anticipated expiration: 2001-11-06
Also published as: DE19920855A1

Abstract

An administration form that can be administered orally and that serves for the temporary reduction of the gastric volume is characterised in that the administration form is embodied as a gastroretentive system in the form of a bag with a sleeve consisting of a semipermeable material. A substance or preparation which can expand in the medium of the gastric juice is included. In the expanded state, the administration form prevents the passage through the pylorus.

Description

Magenvolumenreduzierende Darreichungsform Dosage form for reducing gastric volume

Die Erfindung betrifft eine oral applizierbare Darreichungsform zur Reduzierung des Magenvolumens.The invention relates to an orally administrable dosage form for reducing the gastric volume.

Bei der Therapie verschiedener Indikationen, z.B. Adiposi- tas, Magen- und Darmerkrankungen usw. kann es angezeigt sein, eine Reduzierung des Magenvolu ens vorzunehmen. Es ist bekannt, eine solche Reduzierung durch eine Art von Strangulation, das heißt durch eine Abschnürung eines Teils des Magens vorzunehmen. Ein derartiger Eingriff erfordert eine Operation, wobei die Abschnürung eines Teils des Magens wieder rückgängig gemacht werden kann, jedoch nur auf dem Weg einer weiteren Operation.In the treatment of various indications, e.g. Obesity, gastric and intestinal diseases, etc., it may be appropriate to reduce the gastric volume. It is known to carry out such a reduction by means of a type of strangulation, that is to say by constricting part of the stomach. Such an intervention requires an operation, the constriction of a part of the stomach can be reversed, but only on the way to a further operation.

Eine andere Art einer Reduzierung des Magenvolumens besteht aus einer Magen-Teilresektion, wobei ein Teil des Magens operativ entfernt wird. Diese Reduzierung des Magenvolumens kann nicht rückgängig gemacht werden.Another type of gastric volume reduction consists of partial gastric resection, in which part of the stomach is surgically removed. This reduction in gastric volume cannot be reversed.

Es sind Therapien bekannt, bei welchen es wünschenswert ist, das Magenvolumen nur für eine vorherbestimmbare, vergleichsweise nur Stunden oder Tage dauernde Behandlungsperiode zu reduzieren. Hierfür können begreiflicherweise die vorgenannten Verfahren zur Magenvolumenreduzierung praktisch nicht verwendet werden.Therapies are known in which it is desirable to reduce the stomach volume only for a predeterminable treatment period which lasts comparatively only hours or days. Understandably, the aforementioned methods for reducing gastric volume can practically not be used for this.

Medikamente mit einem Wirkstoff, die durch ihre Gestaltung längere Zeit im Magen verweilen sind bekannt.Medications with an active ingredient that are designed to linger in the stomach for a long time are known.

Bei einer Darreichungsform gemäß US 4,996,058 befindet sich der Wirkstoff innerhalb des gastroretentiven Systems, wird durch den Magensaft aufgelöst und kontrolliert durch die Wände des Systems, die insofern eine Membranfunktion haben, abgegebe . US 5,296,233 beschreibt ein kapselartiges Medikament, umfassend eine duale Unterschicht mit einer anfänglichen Unterschicht eines wasserlöslichen Filmbildner-Polymers, beispielsweise Providon, und einer zweiten Unterschicht einer Mixtur zweier filmbildender Polymere, beispielsweise Providon und Hydroxypropylmethylcellulose und einem hydrophoben Weichmacher, beispielsweise Rizinusöl, welches für eine glatte, gleichmäßige und substanziell blasenfreie Außenschicht, z.B. Gelatine für ein kapselartiges Medikament, welches trotz vergleichsweise großen Volumens problemlos schluckbar ist .In a dosage form according to US 4,996,058, the active ingredient is within the gastroretentive system, is dissolved by the gastric juice and released in a controlled manner through the walls of the system, which in this respect have a membrane function. US 5,296,233 describes a capsule-like medicament comprising a dual underlayer with an initial underlayer of a water-soluble film-forming polymer, for example Providon, and a second underlayer of a mixture of two film-forming polymers, for example Providon and hydroxypropylmethyl cellulose and a hydrophobic plasticizer, for example castor oil, which is used for a smooth , uniform and substantially bubble-free outer layer, eg gelatin for a capsule-like medication, which can be swallowed without problems despite the comparatively large volume.

US 4,983,401 beschreibt ein pharmazeutisches Präparat zur längerfristigen Wirkstofffreisetzung unter Verwendung einer pH-kontrollierbaren Diffusionsmembran, bestehend aus einem pH-sensitiven Filmbildnerpolymer. Dieses kann als Ausgangspolymer Phthalsäure mit einer Carboxylgruppe enthalten, gebunden an das Ausgangspolymer durch eine Esterbindung, während die zweite Carboxylgruppe als freie Säure übrigbleibt, so daß das modifizierte Filmbildnerpolymer bei niedrigem pH-Wert hydrophob und bei höherem pH-Wert hydrophil ist.US 4,983,401 describes a pharmaceutical preparation for long-term release of active substance using a pH-controllable diffusion membrane, consisting of a pH-sensitive film-forming polymer. This may contain phthalic acid with a carboxyl group as the starting polymer, bound to the starting polymer through an ester bond, while the second carboxyl group remains as the free acid, so that the modified film-forming polymer is hydrophobic at low pH and hydrophilic at higher pH.

EP 0 326 816 A offenbart eine schwimmfähige therapeutische Wirkstoff-Dosierform unter Einschluß von zumindest einem Strukturelement mit Hohlräumen. Insbesondere kann das Strukturelement eine geschäumte oder mikroporöse Polymermatrix sein, beispielsweise von Polyolefin, Polyamid, Polyester, Polystyrol, Polyacrylat, PTFE, PVC, Polyvinyliden- chlorid oder Polysiloxan, gegebenenfalls in Form eines faltbaren oder rollbaren Films, Tablettenkerns oder in Schichtform. Alternativ können die Strukturelemente hohle Partikel z.B. aus Glas oder Keramik sein, eingelagert in eine Wirkstoff enthaltende Matrix-Komposition, insbesondere zur Verwendung in Kapseln. Die Gebilde können mit einer die Freisetzung von Wirkstoff kontrollierenden Membran versehen sein, welche eine lange Aufenthaltsdauer im Gastrointe- stinaltrakt gewährleistet .EP 0 326 816 A discloses a buoyant therapeutic active ingredient dosage form including at least one structural element with cavities. In particular, the structural element can be a foamed or microporous polymer matrix, for example of polyolefin, polyamide, polyester, polystyrene, polyacrylate, PTFE, PVC, polyvinylidene chloride or polysiloxane, optionally in the form of a foldable or rollable film, tablet core or in layer form. Alternatively, the structural elements can be hollow particles, for example made of glass or ceramic, embedded in a matrix composition containing an active ingredient, in particular for use in capsules. The structures can be provided with a membrane which controls the release of active substance which guarantees a long stay in the gastrointestinal tract.

Die vorgenannten Dokumente offenbaren übereinstimmend Gebilde mit im sauren Milieu des Magensaftes schwimmfähigen Eigenschaften, die eine rasche Pyloruspassage verhindern. Andererseits enthalten sie Wirkstoffe bzw. Mittel zur Freisetzung von Wirkstoffen, die in einer Darreichungsform zur zeitweiligen Reduzierung des Magenvolumens weder erforderlich noch erwünscht sind.The aforementioned documents all disclose structures with properties that float in the acidic environment of the gastric juice, which prevent rapid passage of the pylorus. On the other hand, they contain active substances or agents for releasing active substances which are neither necessary nor desirable in a dosage form for the temporary reduction of the gastric volume.

Ausgehend vom Stand der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine oral applizierbare Darreichungsform anzugeben, die unter Vermeidung eines operativen Eingriffs dazu dient, eine zeitweilige, schmerzfreie und beschwerde- freie Reduzierung des Magenvolumens unter neutralen Bedingungen, das heißt ohne Freisetzung eines Wirkstoffs oder Hilfsstoffes, zu verwirklichen.Starting from the prior art, the object of the invention is to provide an oral administration form which, with the avoidance of an operative intervention, serves to temporarily, painlessly and without complaints reduce the gastric volume under neutral conditions, that is to say without releasing an active ingredient or auxiliary to realize.

Zur Lösung der Aufgabe wird bei einer oral applizierbaren Darreichungsform zur zeitweiligen Reduzierung des Magenvolumens mit der Erfindung vorgeschlagen, daß sie als gastro- retentives System ohne jeden Wirkstoff in Form eines Beutels oder einer Kapsel mit einer Hülle aus semipermeablem Material unter Einschluß eines im Magensaft expandierenden Stoffes bzw. Zubereitung ausgebildet ist und im expandierten Zustand aufgrund der Volumenvergrößerung die Verhinderung der Pyloruspassage bewirkt .In order to achieve the object, it is proposed in the case of an orally administrable dosage form for the temporary reduction of the stomach volume that the gastro-retentive system without any active ingredient in the form of a pouch or capsule with a shell made of semipermeable material including a substance expanding in gastric juice or preparation is formed and in the expanded state, due to the increase in volume, prevents the pyloric passage.

Erfindungsgemäße Darreichungsformen und Ausführungsformen werden im folgenden beschrieben.Dosage forms and embodiments according to the invention are described below.

In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Stoffen bzw. der Zubereitung um Material, das im sauren Milieu des Magensaftes Gas oder Schaum bildet, wodurch der Beutel bzw. die Kapsel aufgebläht und damit die Passage des Pylorus verhindert wird. Mit der oral applizierbaren Darreichungsform nach der Erfindung wird durch Belegung eines vorherbestimmbaren Anteils des Magenvolumens mit inerten Substanzen erreicht, daß das nutzbare Magenvolumen zeitweilig ohne Operation, schmerz- und beschwerdefrei reduziert wird. Dabei bewirkt der im Milieu des Magensaftes expandierbare Stoff eine Volumenvergrößerung der Darreichungsform sowie eine Verringerung des spezifischen Gewichts, so daß diese Darreichungsform aufschwimmt und zugleich infolge ihres vergrößerten Volumens den Durchtritt durch die Pyloruspassage verhindert . Damit wird ein Teil des Magenvolumens mit neutralem Material ausgefüllt und entsprechend das nutzbare Magenvolumen reduziert.In a preferred embodiment, the substances or the preparation are material which forms gas or foam in the acidic environment of the gastric juice, as a result of which the bag or capsule swells and thus prevents the passage of the pylorus. With the administration form according to the invention, which can be administered orally, by covering a predeterminable portion of the stomach volume with inert substances, the usable stomach volume is temporarily reduced without surgery, without pain or complaints. The expandable substance in the environment of gastric juice causes an increase in the volume of the dosage form and a reduction in the specific weight, so that this dosage form floats and at the same time prevents its passage through the pyloric passage due to its increased volume. This means that part of the stomach volume is filled with neutral material and the usable stomach volume is reduced accordingly.

Eine Ausgestaltung der Darreichungsform nach der Erfindung sieht vor, daß die Hülle aus einem mikroporösen Polymermaterial besteht. Dieses gestattet den Durchtritt von Flüssigkeit aus dem Mageninneren in den Beutel oder die Kapsel, worauf die Flüssigkeit mit dem expandierbaren Stoff chemisch reagiert und die Expandierung des Stoffes initiiert.An embodiment of the dosage form according to the invention provides that the shell consists of a microporous polymer material. This allows liquid to pass from the inside of the stomach into the pouch or capsule, whereupon the liquid reacts chemically with the expandable substance and initiates the expansion of the substance.

Eine andere Ausgestaltung der Darreichungsform sieht vor, daß der expandierbare Stoff bzw. die expandierbare Zubereitung durch Zutritt von Magensaft aufschäumbares Material ist.Another embodiment of the dosage form provides that the expandable substance or the expandable preparation is foamable material by the entry of gastric juice.

Weiterhin sieht die Darreichungsform nach der Erfindung vor, daß der expandierbare Stoff bzw. die expandierbare Zubereitung ein Gasbildner wie ein Hydrogencarbonat ist. Darüber hinaus ist erfindungswesentlich die expandierbare Zubereitung Wirkstofffrei, und sie kann darüber hinaus eine mit der Magensäure reagierende Basizität besitzen. Dadurch wird außer dem Volumen auch der Säuregehalt des Magensaftes reduziert, was in vielen Fällen der therapeutischen Indikation von Vorteil ist. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Aufgabe erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Expansion des Beutels (durch die die Pyloruspassage verhindert wird) nicht durch einen Gasbildner, sondern durch volumenexpandierende quellbare Polymere, sogenannte Superabsorber, erfolgt . Die Hülle für solche Superabsorber ist wie bei konventionellen Systemen ganz oder teilweise flüssigkeitsdurchlässig, so daß das Polymer entsprechend viel Wasser aufnehmen kann und damit das Volumen des Beutels auf die gewünschte Größe vergrößert.Furthermore, the dosage form according to the invention provides that the expandable substance or the expandable preparation is a gas generator such as a bicarbonate. In addition, the expandable preparation is active substance-free and can moreover have a basicity which reacts with the gastric acid. In addition to the volume, this also reduces the acidity of the gastric juice, which is advantageous in many cases for the therapeutic indication. In a further preferred embodiment, the object is achieved according to the invention in that the expansion of the bag (through which the pyloric passage is prevented) is not carried out by a gas generator but by volume-expanding swellable polymers, so-called superabsorbers. The sheath for such superabsorbers is, as in conventional systems, completely or partially permeable to liquids, so that the polymer can absorb a corresponding amount of water and thus increase the volume of the bag to the desired size.

Es ist eine Eigenschaft vieler solcher Polymere, daß sie ihre Wasseraufnahmefähigkeit relativ kurzfristig verlieren, wenn sich in dem umgebenden Flüssigkeitsmilieu bestimmte andere Chemikalien befinden, z.B. Kochsalz, die die chemische Struktur der Superabsorber so verändern, daß das Wasser wieder freigegeben wird und durch die Hülle nach außen entweichen kann, was durch die Perestaltik des Magens gefördert wird.It is a property of many such polymers that they lose their water absorption capacity relatively quickly when there are certain other chemicals in the surrounding fluid environment, e.g. Table salt that changes the chemical structure of the superabsorbers so that the water is released again and can escape through the shell, which is promoted by the perestalsis of the stomach.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Seiten des Beutels oder der Kapsel so zusammengeklebt werden, daß sie sich von selbst nach einer vorbestimmten Anwendungszeit lösen.In another preferred embodiment, the sides of the bag or capsule can be glued together so that they come off by themselves after a predetermined period of use.

Es kann erforderlich werden, die Verringerung des nutzbaren Magenvolumens in besonders großem Umfang oder über eine besonders langen Zeitraum vorzunehmen.It may be necessary to reduce the usable stomach volume to a particularly large extent or over a particularly long period of time.

Diese zusätzliche Aufgabe wird erfindungsgemäß in einer bevorzugten Ausführungsform dadurch gelöst, daß ein Beutel mit mehreren Kammern geschaffen wird. Diese Kammern werden aus mehreren übereinanderliegenden Wandungen gebildet. Aufgrund des Zutritts der Magenflüssigkeit dehnt sich zunächst eine der Kammern auf und verhindert die Pyloruspassage. Eine weitere, davor bzw. dahinter liegende Kammer ist zunächst für den Magensaft unzugänglich, da der Zutritt ins Innere mit einem für den Magensaft zunächst undurchdringlichen Stoff verschlossen sind. Dieser Stoff ist so geartet, daß er sich im Laufe der Zeit sehr langsam im Magen auflöst und den Zugang der Magenflüssigkeit zu einer weiteren Kammer freigibt. In der weiteren Kammer befindet sich - wie in der ersten Kammer und wie in konventionellen gastroretenti- ven Systemen - ebenfalls ein Gasbildner, Schaumbildner oder ein Superabsorber. Dieser bläht sich somit erst nach längerer Zeit auf, wenn die Gaserzeugung in der ersten Kammer erschöpft bzw. die Kammer leer geworden ist.This additional object is achieved according to the invention in a preferred embodiment in that a bag with several chambers is created. These chambers are made up of several superimposed walls. Due to the access of the gastric fluid, one of the chambers initially expands and prevents the pyloric passage. Another chamber in front or behind is initially inaccessible to the gastric juice, since access to the inside is closed with a substance that is initially impenetrable for the gastric juice. This substance is of such a nature that it dissolves very slowly in the stomach over the course of time and releases the access of the gastric fluid to another chamber. In the further chamber - as in the first chamber and as in conventional gastroretentive systems - there is also a gas generator, foam generator or a super absorber. This therefore only swells after a long time when the gas generation in the first chamber has been exhausted or the chamber has become empty.

In einer bevorzugten Ausführungsform besteht ein Beutel aus einer vorderen und hinteren Kammer, die in der beschriebenen Weise zusammenwirken. Die Wandungen der Kammer sind dabei so dünn, daß der Beutel eine flache Form erhält und somit in üblicher Weise in entsprechender Kapsel verbracht und so in den Körper durch Schlucken eingeführt werden kann.In a preferred embodiment, a bag consists of a front and rear chamber, which interact in the manner described. The walls of the chamber are so thin that the bag takes on a flat shape and can therefore be placed in the appropriate capsule in the usual way and can thus be introduced into the body by swallowing.

In einer weiteren Ausführungsform werden in der beschriebenen Weise drei solche Kammern gebildet. Dabei wird zunächst der Gasbildner in einer der äußeren Kammern aktiviert. Dadurch wird die Volumenvergrößerung des Beutels erreicht. Die beiden anderen Kammern liegen eng an der zweiten Außenwand an und beeinträchtigen die Formbildung in Form eines kleinen Ballons nicht. Nach einer definierten Zeit wird einerseits die Gasbildung in der ersten Kammer beendet, z.B. auch dadurch, daß die Verbindung der Außenwand mit der mittleren Kammer durch die Einwirkung des Magensafts gelöst und das Gas frei oder der Superabsorber aktiviert wird. Etwa in diesem Zeitraum wird der Zugang des Magensafts zur zweiten äußeren Kammer ermöglicht, so daß diese sich wiederum aufbläht. Nach definierter Zeit kann wiederum die zweite äußere Wandung quasi abgesprengt werden, so daß die dritte, innere Kammer frei wird und das Aufblähen dort be- ginnt. Ein derartiges mehrschichtiges gastroretentives System kann in bekannter Weise kombiniert werden mit einer im Inneren von einer oder mehreren Kammern befindlichen mikro- verkapselten Zubereitung des Wirkstoffs, oder aber durch Aufbringen von abrasiven oder anderen, Wirkstoff enthaltenden Matrixschichten.In a further embodiment, three such chambers are formed in the manner described. The gas generator is first activated in one of the outer chambers. This increases the volume of the bag. The other two chambers are close to the second outer wall and do not interfere with the shape of a small balloon. After a defined time, on the one hand, the gas formation in the first chamber is ended, for example also in that the connection between the outer wall and the middle chamber is released by the action of the gastric juice and the gas is released or the superabsorber is activated. During this period, the gastric juice is allowed to access the second outer chamber, so that the latter swells again. After a defined period of time, the second outer wall can in turn be blown off, so that the third, inner chamber becomes free and the inflation there starts. Such a multilayer gastroretentive system can be combined in a known manner with a microencapsulated preparation of the active substance located in the interior of one or more chambers, or by applying abrasive or other matrix layers containing the active substance.

Es kann erforderlich werden, die Verringerung des nutzbaren Magenvolumens in besonders großem Umfang vorzunehmen. Dann können in einer bevorzugten Ausführungsform sämtliche Kammern gleichzeitig aktiviert werden, so daß das verdrängte Volumen besonders groß ist.It may be necessary to reduce the usable stomach volume to a particularly large extent. Then, in a preferred embodiment, all of the chambers can be activated simultaneously, so that the displaced volume is particularly large.

Die Erfindung ist unkompliziert und Zweckmäßig und erspart in vielen fällen einen operativen Eingriff. Insofern löst die Erfindung in optimaler Weise die eingangs gestellte Aufgabe.The invention is straightforward and expedient and in many cases saves an operative intervention. In this respect, the invention optimally achieves the object stated at the outset.

Die gleichzeitig eingereichten Anmeldungen "Quellkapsel" (LTS 004/99), "Flachbett-GRS" (LTS 025/98), "2-Komponenten- GRS" (LTS 33/98), "Schiauch-GRS" (LTS 034/98) und "Mehrka - mer-GRS" (LTS 43/98) werden hiermit zum Bestandteil der vorliegenden Offenbarung gemacht. The simultaneously filed applications "swell capsule" (LTS 004/99), "flat bed GRS" (LTS 025/98), "2-component GRS" (LTS 33/98), "Schiauch-GRS" (LTS 034/98 ) and "Mehrka - mer-GRS" (LTS 43/98) are hereby made part of the present disclosure.

Claims

EXPECTATIONS

1. Orally administrable dosage form for the temporary reduction of the gastric volume, characterized in that it is designed as a gastroretentive system in the form of a bag with a shell made of semipermeable material including an expandable substance or preparation in the milieu of gastric juice and in the expanded state the prevention of Pyloric passage causes.

2. Orally administrable dosage form for the temporary reduction of the gastric volume, characterized in that it is designed as a gastroretentive system in the form of a pouch with a casing made of semipermeable material including a substance or preparation which is gas-forming in the acidic environment of the gastric juice and by floating in the inflated state prevents the passage of the pylorus.

3. Orally administrable dosage form for the temporary reduction of the gastric volume, characterized in that it is designed as a gastroretentive system in the form of a pouch with a cover made of semipermeable material including a substance or preparation which foams in the acidic environment of the gastric juice and by floating in the inflated state prevents the passage of the pylorus.

4. Orally administrable dosage form for the temporary reduction of the gastric volume, characterized in that it is designed as a gastroretentive system in the form of a pouch with a cover made of semipermeable material including a swellable substance or preparation in the milieu of gastric juice and by volume increase in the swollen Condition prevents the passage of the pylorus.

5. Dosage form according to claim 1, characterized in that the shell consists of a microporous polymer membrane.

6. Dosage form according to claim 1, characterized in that the expandable substance or the expandable preparation is foamable material by access to gastric juice.

7. Dosage form according to claim 1, characterized in that the expandable substance or preparation is a gas generator such as hydrogen carbonate.

8. Dosage form according to claim 1, characterized in that the expandable substance or preparation is a swelling substance such as a superabsorbent.

9. Dosage form according to claim 1, characterized in that the expandable preparation is free of active ingredient.

10. Dosage form according to claim 1, characterized in that the expandable preparation has basicity reacting with the gastric acid.

11. Dosage form according to claim 1, characterized in that the expandable preparation has a high fluid absorption capacity which reacts with the gastric juice.