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WO2000064905A2 - Procede d'alpha-metallation d'un derive heterocyclique, monocyclique ou polycyclique et possedant au moins un heterocycle a 5 atomes, insature ou aromatique - Google Patents

Procede d'alpha-metallation d'un derive heterocyclique, monocyclique ou polycyclique et possedant au moins un heterocycle a 5 atomes, insature ou aromatique Download PDF

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WO2000064905A2
WO2000064905A2 PCT/FR2000/001072 FR0001072W WO0064905A2 WO 2000064905 A2 WO2000064905 A2 WO 2000064905A2 FR 0001072 W FR0001072 W FR 0001072W WO 0064905 A2 WO0064905 A2 WO 0064905A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
unsaturated
derivative
linear
branched
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2000/001072
Other languages
English (en)
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WO2000064905A3 (fr
Inventor
Alain Wagner
Charles Mioskowski
Arnaud Gissot
Jean-Roger Desmurs
Sylvie Jost
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhodia Chimie SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie SAS filed Critical Rhodia Chimie SAS
Priority to AU43026/00A priority Critical patent/AU4302600A/en
Publication of WO2000064905A2 publication Critical patent/WO2000064905A2/fr
Publication of WO2000064905A3 publication Critical patent/WO2000064905A3/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
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    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/04—Sodium compounds

Definitions

  • the present invention relates to a process for ⁇ -metallation of a heterocyclic, monocyclic or polycyclic derivative and having at least one heterocycle with 5 atoms, unsaturated or aromatic.
  • the present invention relates to an addition of electrophyry at the level of heterocyclic systems having at least one 5-atom ring.
  • This mechanism requires, in a first step, the departure of a leaving group, commonly a proton, prior to the addition of the electrophobic group carried out in a consecutive step.
  • ⁇ -metallation is intended to denote the generation of a carbanion in the ⁇ position of a heteroatom.
  • the objective of the present invention is to propose a new pathway for ⁇ -metallation of heterocyclic derivatives.
  • the first object of the present invention is a process for ⁇ -metallation of a heterocyclic, monocyclic or polycyclic derivative and having at least one heterocycle with 5 atoms, unsaturated or aromatic, characterized in that one makes reacting said derivative with an effective amount of at least one alkali metal in the presence of a compound of formula (I): RCI (I) in which R represents a hydrocarbon radical having from 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched C 10 -C 10 acyclic aliphatic radical; a saturated, unsaturated, monocyclic or polycyclic C 3 -C 18 cycloaliphatic radical; a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic radical carrying a C 4 to C 20 cyclic substituent.
  • RCI (I) in which R represents a hydrocarbon radical having from 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched C 10 -C 10 acyclic
  • the 5-atom heterocycle present in said derivative can be unsaturated or aromatic.
  • aromatic means the classic notion of aromaticity as defined in the literature, in particular by Jerry MARCH, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 40 and following.
  • heteroatom (s) present in the 5-atom heterocycle they can be chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, the latter being in a substituted or unsubstituted form.
  • the number of heteroatoms present in the cycle can vary from 1 to 4. Of course, at least one of the positions in ⁇ of or one of the heteroatoms must be free.
  • the number of heteroatoms varies between 1 and 3.
  • the heteroatoms are preferably chosen from oxygen and sulfur.
  • heterocyclic derivative to be ⁇ -metallized can be monocyclic or polycyclic.
  • a monocyclic derivative In the case of a monocyclic derivative, it can be unsaturated or aromatic and contain at the level of its 5-atom ring 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, sulfur and oxygen atoms: the carbon atoms of l 'heterocycle may optionally be substituted provided that at least one of the two carbons present in the alpha position of a heteroatom remains unsubstituted.
  • the so-called polycyclic heterocyclic derivatives they comprise at least one heterocycle as defined above.
  • This type of polycyclic derivative can consist of: at least 2 heterocycles, aromatic or not, containing at least one heteroatom in each cycle and forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems or at least one hydrocarbon ring, aromatic or not, and at least one heterocycle, aromatic or not, forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems, with the carbon atoms of said rings possibly being substituted.
  • this substituent is a linear alkyl group or branched C -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 aryl, C 6 -C 12 alkylaryl or C 7 to C 15 such as benzyl. More preferably, it is a C 4 to C 4 alkyl group and more preferably a methyl group.
  • the carbon atoms present at the level of the heterocyclic mono- or polycyclic derivative can be substituted.
  • the heterocyclic derivative is substituted by one or more electron donor groups.
  • the electron-donor nature of the substituents present on the heterocyclic derivative is assessed in the context of the present invention according to the electronegativity scale established by Jerry March “Advanced Organic Chemistry", 4th edition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 14 and following.
  • the electronegative character of a radical is evaluated with regard to that of the hydrogen atom whose value is 2.176.
  • alkyl group linear or branched, having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl,
  • a linear or branched alkenyl group having from 2 to 6 carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms, such as vinyl and allyl,
  • a C 3 to C 8 cycloalkyl radical such as cyclohexyl
  • a C 6 to C 12 aryl radical such as phenyl
  • a C 7 to C 15 alkylaryl radical such as benzyl
  • alkenyloxy group preferably an allyloxy group
  • R., 2 a substituted amino group -N- (R.,) 2 in which the groups R, identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 10 -C 10 alkyl group, C 3 -C 10 cycloalkyl > C 6 to C 12 aryl or C 7 to C 15 alkylaryl,
  • an alkyl radical linear or branched at C, C 6 and preferably C, C 4 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl;
  • X. ,, X 2 , X 3 independently of one another represent: a heteroatom chosen from nitrogen, optionally in a substituted form, sulfur and oxygen, - a unit - C (R a R b ) - or
  • -C (R a ) with R a and R b representing a hydrogen atom or a substituent as defined above and with at least one of X 1 ( X 2 and X 3 representing a heteroatom, and - R 'and R "representing independently of each other a hydrogen atom, a substituent as defined above, together with the carbon atoms which carry them form a saturated, unsaturated or aromatic C 5 hydrocarbon ring to C 6 optionally comprising at least one heteroatom or appearing together and with the carbons which carry them an olefinic valential bond at the level of the 5-atom heterocycle.
  • general formula II these are those mentioned above in the context of the definition of the heterocyclic, mono or polycyclic derivative capable of being functionalized according to the claimed process.
  • - X T represents a heteroatom chosen from nitrogen, preferably in substituted form, sulfur and oxygen and preferably from sulfur and oxygen.
  • R represents a linear or branched C 10 -C 10 alkyl group, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 aryl
  • R represents a linear or branched C 10 -C 10 alkyl group, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 aryl
  • C 12 or C 7 to C 15 alkylaryl such as for example a benzyl radical.
  • the compound of formula I is more preferably a chloroalkane and preferably chlorobutane or chlorooctane.
  • alkali metal used according to the invention may be sodium, lithium or potassium.
  • Sodium is particularly suitable for the invention.
  • This alkali metal can be introduced for the metallation reaction in the form of either a dispersion or in the molten state.
  • This dispersed form can also be obtained in situ by vigorous stirring of the previously molten metal.
  • the compound of general formula (I) is generally introduced in an amount of at least one equivalent with respect to the heterocyclic derivative and preferably in an amount of about 1 to 2 equivalents.
  • the alkali metal preferably sodium, is present in an amount of about 2 to 4 equivalents of the heterocyclic derivative and preferably in an amount of about 2 to 2.5 equivalents.
  • reaction of the heterocyclic derivative with the compound of formula (I) and the alkali metal can be carried out in an inert organic aprotic liquid under the appropriate reaction conditions.
  • solvents suitable for the present invention mention may in particular be made of aiiphatic or aromatic hydrocarbons, aiiphatic, cycloaliphatic or aromatic ether-oxides.
  • aiiphatic or cycloaliphatic hydrocarbons there may be mentioned more particularly paraffins such as in particular, alkanes of hexane type, heptane, octane, nonane, decane, undecane, dodecane, tetradecane or cyclohexane, and aromatic hydrocarbons such as, in particular, benzene, toluene, xylenes, cumene, petroleum fractions consisting of a mixture of alkylbenzenes, in particular Solvesso®-type fractions.
  • diethyl ether dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyltertiobutyl ether , dipentyl oxide, diisopentyl oxide, dimethyl ether of ethylene glycol (or 1,2-dimethoxyethane), dimethyl ether of diethylene glycol (or 1,5-dimethoxy 3-
  • Preferred solvents are anhydrous aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as THF, xylenes and the like.
  • the concentration of the heterocyclic derivative in the medium can vary within wide limits. Thus, it can be between 5 and 40% by weight of the medium and, preferably, is of the order of 20% by weight.
  • the ⁇ -metallation reaction is carried out by first charging the alkali metal in the organic solvent. The whole is then kept under stirring.
  • the consecutive addition of the heterocyclic derivative can be carried out according to two variants.
  • the heterocyclic derivative is successively added, then the compound of general formula (I).
  • Another variant may consist in introducing the heterocyclic derivative in the form of a mixture with the compound of general formula (I). The addition of this mixture to the reaction medium is then preferably carried out gradually.
  • the introduction of the various compounds is carried out at a temperature between -20 ° C and 50 ° C and, preferably, at room temperature.
  • the reaction is carried out at atmospheric pressure. It is preferred to carry out the reaction under a controlled atmosphere of inert gases such as nitrogen or rare gases such as argon.
  • inert gases such as nitrogen or rare gases such as argon.
  • the progress of the metallation reaction can if necessary be monitored by visualization of the disappearance of the alkali metal.
  • the metallic form of the heterocyclic derivative is present in the reaction medium in a solubilized form.
  • the ⁇ -metallation reaction product may not be isolated and used as such to lead to transformation derivatives of the heterocyclic derivative.
  • an organic compound is introduced into the reaction medium capable of interacting by electrophobic substitution with said metallation product.
  • n an integer varying from 1 to 3
  • R 3 and R 3 ' are independently of one another are alkyl C -C 12 linear or branched or cyclo C 3 -C 12, or a trifluoromethyl radical and X' represents a hydrogen atom, halogen such as chlorine or bromine.
  • the reaction per se can be carried out in a conventional manner.
  • the electrophytic derivative is conventionally introduced in an amount of approximately 1.0 to 2 equivalents relative to the heterocyclic derivative ⁇ -metallized and preferably of approximately 1 to 1.5.
  • the reaction can be carried out at a temperature between 20 ° C and 80 ° C and preferably between 20 ° C and 50 ° C. It is generally carried out at atmospheric pressure and under an inert atmosphere.
  • the reaction product can be isolated at the end of the substitution reaction by any conventional extraction type technique for example.
  • the heterocyclic derivative to be metallized and the chlorooctane (21 g) are then added successively. After 2 h of stirring at room temperature, the CO 2 is added and the reaction is stirred for 12 h at room temperature. The excess sodium can then be neutralized with methanol.
  • the medium After acidification using a concentrated hydrochloric acid solution, the medium is concentrated under partial pressure. In terms of purity, it may be advantageous to carry out an extraction prior to acidification. This removes all traces of organic products. The residue obtained at the end of the concentration is then dissolved in acetone and the inorganic salts removed by filtration. If necessary, a recrystallization is carried out.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé d'α-métallation d'un dérivé hétérocyclique, monocyclique ou polycyclique et possédant au moins un hétérocycle à 5 atomes, insaturé ou aromatique le cas échéant substitué, caractérisé en ce que l'on fait réagir ledit dérivé avec une quantité efficace d'au moins un métal alcalin en présence d'un composé de formule (I): RCI dans laquelle R représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié; un radical cycloaliphatique saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié porteur d'un substituant cyclique.

Description

PROCEDE D'ALPHA-METALLATION D'UN DERIVE HETEROCYCLIQUE, MONOCYCLIQUE OU POLYCYCLIQUE ET POSSEDANT AU MOINS UN HETEROCYCLE A 5 ATOMES, INSATURE OU AROMATIQUE.
La présente invention a pour objet un procédé d'α-métallation d'un dérivé hétérocyclique, monocyclique ou polycyclique et possédant au moins un hétérocycle à 5 atomes, insaturé ou aromatique.
Plus précisément, la présente invention a trait à une addition d'un electrophiie au niveau de systèmes hétérocycliques possédant au moins un cycle à 5 atomes. Ce mécanisme requiert, dans une première étape, le départ d'un groupe partant, communément un proton, préalablement à l'addition du groupement electrophiie réalisée dans une étape consécutive.
Les voies classiques, actuellement disponibles pour réaliser ce type de fonctionnalisation d'hétérocycles font intervenir soit des réactions de substitution électrophiles, soit des réactions d'α-métallation en utilisant par exemple le nBuLi comme base.
Au sens de la présente invention, on entend désigner sous la dénomination "α-métallation" la génération d'un carbanion en position α d'un hétéroatome.
L'objectif de la présente invention est de proposer une nouvelle voie d'α-métallation de dérivés hétérocycliques.
C'est ainsi que la présente invention a pour premier objet un procédé d'α-métallation d'un dérivé hétérocyclique, monocyclique ou polycyclique et possédant au moins un hétérocycle à 5 atomes, insaturé ou aromatique, caractérisé en ce que l'on fait réagir ledit dérivé avec une quantité efficace d'au moins un métal alcalin en présence d'un composé de formule (I) : RCI (I) dans laquelle R représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié en C, à C10; un radical cycloaliphatique saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique en C3 à C18 ; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié porteur d'un substituant cyclique en C4 à C20.
Comme évoqué ci-dessus, l'hétérocycle à 5 atomes présent dans ledit dérivé peut être insaturé ou aromatique. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par "aromatique", la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par Jerry MARCH, Advanced Organic Chemistry, 4ème édition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 40 et suivantes.
En ce qui concerne le ou les hétéroatomes présents dans l'hétérocycle à 5 atomes, ils peuvent être choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, ce dernier étant sous une forme substituée ou non. Le nombre d' hétéroatomes présents dans le cycle peut varier de 1 à 4. Bien entendu, au moins l'une des positions en α du ou de l'un des hétéroatomes doit être libre.
Préférentiellement, le nombre d' hétéroatomes varie entre 1 et 3. Les hétéroatomes sont préférentiellement choisis parmi l'oxygène et le soufre.
Dans le cadre de la présente invention, le dérivé hétérocyclique à α- métaller peut être monocyclique ou polycyclique.
Dans le cas d'un dérivé monocyclique, il peut être insaturé ou aromatique et comporter au niveau de son cycle à 5 atomes 1 à 4 hétéroatomes choisi parmi les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène : les atomes de carbone de l'hétérocycle peuvent éventuellement être substitués à la condition qu'au moins un des deux carbones présents en position alpha d'un hétéroatome demeure non substitué. En ce qui concerne les dérivés hétérocycliques dits polycycliques, ils comportent au moins un hétérocycle tel que défini ci-dessus. Ce type de dérivé polycyclique peut être constitué par : au moins 2 hétérocycles, aromatiques ou non, contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou au moins un cycle hydrocarboné, aromatique ou non, et au moins un hétérocycle, aromatique ou non, formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, avec les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués.
A titre représentatif des dérivés hétérocycliques monocycliques conformes à l'invention on peut notamment citer ceux dérivant des thiophène, furane, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrrolidine et imidazolidine.
A titre représentatif des dérivés hétérocycliques polycycliques convenant à l'invention on peut plus particulièrement proposer les dérivés des benzothiophène, naphto [2,3-b]thiophène, isobenzofuranne, iso-indole, indole et quinoléine.
Lorsque l'hétéroatome présent au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes est représenté par un atome d'azote celui-ci est avantageusement substitué. De manière préférée, ce substituant est un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C à C10, cycloalkyle en C3 à C10, aryle en C6 à C12 ou alkylaryle en C7 à C15 comme par exemple un radical benzyle. Plus préférentiellement, il s'agit d'un groupement alkyle en C, à C4 et plus préférentiellement d'un groupement méthyle.
Comme évoqué précédemment, les atomes de carbone présents au niveau du dérivé hétérocyclique mono- ou polycyclique peuvent être substitués.
Selon un mode privilégié de l'invention, le dérivé hétérocyclique est substitué par un ou plusieurs groupements électrodonneurs.
Le caractère électrodonneur des substituants présents sur le dérivé hétérocyclique est apprécié dans le cadre de la présente invention selon l'échelle d'électronégativité établie par Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 4ème édition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 14 et suivantes. Le caractère électronégatif d'un radical est évalué au regard de celui de l'atome d'hydrogène dont la valeur est de 2,176.
Comme exemples de groupements électrodonneurs préférés, on peut citer :
- un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle,
- un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle et allyle,
- un radical cycloalkyle en C3 à C8 tel que le cyclohexyle,
- un radical aryle en C6 à C12, tel que le phényle, - un radical alkylaryle en C7 à C15 comme le benzyle,
- un groupe alkényloxy, de préférence, un groupe allyloxy,
- un groupe hydroxyle,
- un groupe amino substitué -N-(R.,)2 dans lequel les groupements R, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C à C10, cycloalkyle en C3 à C10> aryle en C6 à C12 ou alkylaryle en C7 à C15,
- un groupe Z(R2) avec Z représentant un atome d'oxygène ou de soufre et R2 figurant
• un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C, à C6 et de préférence en C, à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle ;
• un radical cycloalkyle en C3 à C6 tel que le cyclohexyle ;
• un radical aryle en C6 à C12, condensé ou non tel que le phényle ; • un radical alkylaryle en C7 à C15 comme le benzyle. Le procédé de l'invention s'applique plus particulièrement aux dérivés hétérocycliques de formule (II) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle - le cercle en pointillé indique la présence d'au moins une liaison insaturée au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes,
X.,, X2, X3 représentent indépendamment l'un de l'autre : un hétéroatome choisi parmi l'azote, le cas échéant sous une forme substituée, le soufre et l'oxygène, - un motif - C(RaRb)- ou
-C(Ra)= avec Ra et Rb représentant un atome d'hydrogène ou un substituant tel que défini ci-dessus et avec au moins l'un des X1 ( X2 et X3 représentant un hétéroatome, et - R' et R" représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un substituant tel que défini ci-dessus, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné saturé, insaturé ou aromatique en C5 à C6 comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome ou figurent ensemble et avec les carbones qui les portent un lien valentiel oléfinique au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes. En ce qui concerne les substituants présents le cas échéant au niveau du composé de formule générale II, il s'agit de ceux évoqués précédemment dans le cadre de la définition du dérivé hétérocyclique, mono ou polycyclique susceptible d'être fonctionnalisé selon le procédé revendiqué.
A titre de composés de formule générale II convenant plus particulièrement à l'invention, on peut citer ceux répondant à la formule générale Ma :
Figure imgf000008_0001
lia dans laquelle
- le cercle en pointillé indique la présence d'au moins une liaison insaturée au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes, - R' et R" sont tels que définis en formule II et
- XT représente un hétéroatome choisi parmi l'azote de préférence sous forme substituée, le soufre et l'oxygène et de préférence parmi le soufre et l'oxygène.
Comme composés susceptibles d'être fonctionnalisés selon l'invention, on peut plus particulièrement citer le thiophène, le furanne, le pyrrole, l'imidazole, le pyrazole, la pyrrolidine et l'imidazolidine.
Pour ce qui est du composé de formule générale (I), conviennent tout particulièrement à l'invention les composés dans lesquels R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C à C10, cycloalkyle en C3 à C10, aryle en C6 à C12 ou alkylaryle en C7 à C15 comme par exemple un radical benzyle.
Plus préférentiellement, il s'agit d'un groupement alkyle en C, à C10 et plus préférentiellement d'un groupement alkyle en C3 à C10 avec la chaîne alkyle pouvant le cas échéant être interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène. En ce qui concerne le composé de formule I, s'agit plus préférentiellement d'un chloroalcane et de préférence du chlorobutane ou chlorooctane. Par réaction du composé de formule générale (I) sur le métal alcalin, on génère le carbanion qui, par réaction avec le dérivé hétérocyclique conforme à l'invention conduit à la métallation de celui-ci.
En ce qui concerne le métal alcalin employé selon l'invention, il peut s'agir du sodium, lithium ou potassium. Le sodium convient tout particulièrement à l'invention.
Ce métal alcalin peut être introduit pour la réaction de métallation sous la forme soit d'une dispersion ou à l'état fondu.
On peut également l'employer sous une forme dispersée. Cette forme dispersée, disponible commercialement, peut également être obtenue in situ par agitation vigoureuse du métal préalablement fondu.
Le composé de formule générale (I) est généralement introduit à raison d'au moins un équivalent par rapport au dérivé hétérocyclique et de préférence à raison d'environ 1 à 2 équivalents. Le métal alcalin, de préférence le sodium, est pour sa part présent à raison d'environ 2 à 4 équivalents du dérivé hétérocyclique et de préférence à raison d'environ 2 à 2,5 équivalents.
La réaction du dérivé hétérocyclique avec le composé de formule (I) et le métal alcalin peut être conduite au sein d'un liquide aprotique organique inerte dans les conditions réactionnelles appropriées.
Comme exemples de solvants convenant à la présente invention, on peut citer en particulier les hydrocarbures aiiphatiques ou aromatiques, les éther-oxydes aiiphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques. A titre d'exemples d'hydrocarbures aiiphatiques ou cycloaliphatiques, on peut citer plus particulièrement les paraffines telles que notamment, les alcanes de type hexane, l'heptane, l'octane, le nonane, le décane, le undécane, le dodécane, le tétradécane ou le cyclohexane, et les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, le cumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes, notamment les coupes de type Solvesso®. On peut utiliser également à titre de solvants organiques, les éther- oxydes aiiphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, l'oxyde de diéthyle, l'oxyde de dipropyle, l'oxyde de diisopropyie, l'oxyde de dibutyle, le méthyltertiobutyléther, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de diisopentyle, le diméthylether de l'éthylèneglycol (ou 1 ,2- diméthoxyéthane), le diméthylether du diéthyleneglycol (ou 1 ,5-diméthoxy 3- oxapentane) ; l'oxyde de phényle, l'oxyde de benzyle ; le dioxane, le tétrahydrofurane (THF).
Les solvants préférés sont des hydrocarbures aromatiques anhydres comme le toluène, les éthers comme le THF, les xylènes et analogues anhydres.
On peut également utiliser un mélange de solvants organiques.
La concentration du dérivé hétérocyclique dans le milieu peut varier dans de larges limites. Ainsi, elle peut être comprise entre 5 et 40 % en poids du milieu et, de préférence, est de l'ordre de 20 % en poids.
D'un point de vue pratique, la réaction d'α-métallation est conduite en chargeant tout d'abord le métal alcalin dans le solvant organique. L'ensemble est alors maintenu sous agitation. En revanche, l'addition consécutive du dérivé hétérocyclique peut être réalisée selon deux variantes. Généralement, on ajoute de manière successive le dérivé hétérocyclique puis le composé de formule générale (I). Une autre variante peut consister à introduire le dérivé hétérocyclique sous la forme d'un mélange avec le composé de formule générale (I). L'addition de ce mélange au milieu réactionnel est alors de préférence réalisée de manière progressive. L'addition lente de la solution dans le solvant à une vitesse, permettant à un léger dégagement de chaleur de persister, permet de minimiser le couplage de Wϋrtz. Généralement, l'introduction des différents composés est réalisée à une température comprise entre -20° C et 50° C et, de préférence, à température ambiante.
Classiquement, la réaction est conduite à pression atmosphérique. On préfère conduire la réaction sous atmosphère contrôlée de gaz inertes tels que l'azote ou les gaz rares comme l'argon.
Le déroulement de la réaction de métallation peut le cas échéant être contrôlé par visualisation de la disparition du métal alcalin. A la fin de la réaction, la forme métallée du dérivé hétérocyclique est présente dans le milieu réactionnel sous une forme solubilisée.
Le produit de la réaction d'α-métallation peut ne pas être isolé et utilisé tel quel pour conduire à des dérivés de transformation du dérivé hétérocyclique.
Généralement, dans cette perspective, on introduit dans le milieu réactionnel un composé organique capable d'interagir par substitution electrophiie avec ledit produit de métallation.
A titre représentatif et non limitatif de ce type de composés organiques, on peut notamment citer les composés suivants :
- CS2, - C02,
- (R3)2NCHO,
- (CH2O)n. avec n' étant un entier variant de 1 à 3,
- paraformaldéhyde,
- (R3O)2SO2, - R3SiX\
- ArCH2X\
- R3S02-O-O2SR3,
- R3X\
- B(OR3)3) - R3S02X\
- R3S-S-R3'
- so2, avec R3 et R3' représentant indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle en C à C12, linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle en C3 à C12, ou un radical trifluorométhyle et X' représentant un atome d'halogène comme le chlore ou le brome. La réaction en soi peut être réalisée de manière conventionnelle.
Le dérivé electrophiie est classiquement introduit à raison d'environ 1 ,0 à 2 équivalents par rapport au dérivé hétérocyclique α-métallé et de préférence d'environ 1 à 1 ,5.
La réaction peut être conduite à une température comprise entre 20° C et 80° C et de préférence entre 20° C et 50° C. Elle est généralement effectuée à pression atmosphérique et sous atmosphère inerte.
Le produit réactionnel peut être isolé à l'issue de la réaction de substitution par toute technique classique de type extraction par exemple.
Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
EXEMPLE 1 Protocole général.
Dans un réacteur, on introduit le sodium (6,6 g) et le toluène anhydre (200 ml). Le mélange est porté à reflux pendant 30 mn puis agité vigoureusement à température ambiante.
On ajoute alors successivement le dérivé hétérocyclique à métaller et le chlorooctane (21 g). Après 2 h d'agitation à température ambiante, le CO2 est ajouté et la réaction est agitée pendant 12 h à température ambiante. L'excès de sodium peut être ensuite neutralisé par du méthanol.
Après acidification au moyen d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique, le milieu est concentré sous pression partielle. En terme de pureté, il peut être intéressant de procéder à une extraction préalablement à l'acidification. On élimine ainsi toute trace de produits organiques. Le résidu obtenu à l'issue de la concentration, est ensuite dissous dans de l'acétone et les sels inorganiques éliminés par filtration. Le cas échéant, on procède à une recristallisation.
Le tableau 1 ci-après rend compte des dérivés hétérocycliques ainsi obtenus et précise les quantités respectives en chaque composant pour chaque essai :
Tableau
Figure imgf000013_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé d'α-métallation d'un dérivé hétérocyclique, monocyclique ou polycyclique et possédant au moins un hétérocycle à 5 atomes, insaturé ou aromatique, caractérisé en ce que l'on fait réagir ledit dérivé avec une quantité efficace d'au moins un métal alcalin en présence d'un composé de formule (I) :
RCI (I) dans laquelle R représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié en C- à C10 ; un radical cycloaliphatique saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique en C3 à C18 ; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié porteur d'un substituant cyclique en C4 à C20.
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le nombre d' hétéroatomes présent(s) au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes varie entre 1 et 4 et en ce que lesdits hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, l'azote le cas échéant sous une forme substituée et le soufre.
3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le ou les atomes d'azote sont présents au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes sous une forme substituée.
4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le substituant de l'atome d'azote est choisi parmi les groupements alkyle linéaire ou ramifié en C, à C10, cycloalkyle en C3 à C10, aryle en C6 à C12 ou alkylaryle en C7 à C15.
5. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le dérivé hétérocyclique mono- ou poly-cyclique est substitué par un ou plusieurs groupements électrodonneurs.
6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le ou les groupements électrodonneurs sont choisis parmi :
- un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle,
- un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle et allyle,
- un radical cycloalkyle en C3 à C8 tel que le cyclohexyle, - un radical aryle en C6 à C12 tel que le phényle,
- un radical arylalkyle en C7 à C15 comme le benzyle,
- un groupe alkényloxy, de préférence, un groupe allyloxy,
- un groupe hydroxyle,
- un groupe amino substitué -N-(R-)2 dans lequel les groupements R., , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C, à C10, cycloalkyle en C3 à C10, aryle en C6 à C12 ou alkylaryle en C6 à C15,
- un groupe Z(R2) avec Z représentant un atome d'oxygène ou de soufre et R2 figurant • un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C, à C6 et de préférence en C, à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle ;
• un radical cycloalkyle en C3 à C8 tel que le cyclohexyle ;
• un radical aryle en C6 à C12, condensé ou non tel que le phényle; et
• un radical arylalkyle en C7 à C15 comme le benzyle.
7. Procédé selon l' une des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit dérivé hétérocyclique mono- ou poly-cyclique répond à la formule générale II
Figure imgf000016_0001
II dans laquelle le cercle en pointillé indique la présence d'au moins une liaison insaturée au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes,
X., , X2, X3 représentent indépendamment l'un de l'autre - un hétéroatome choisi parmi l'azote sous une forme substituée ou non, le soufre et l'oxygène un motif - C(R3Rb) - ou
-C(Ra)= avec Ra et Rb représentant un atome d'hydrogène ou un substituant tel que défini en revendication 6 et avec au moins l'un des X^ X2, X3 représentant un' hétéroatome et,
R' et R" représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un substituant tel que défini en revendication 6 - forment ensemble et avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné saturé, insaturé ou aromatique en C5 à C6 comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome ou figurent ensemble et avec les carbones qui les portent un lien valentiel oléfinique au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes.
8. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le dérivé hétérocyclique, mono- ou poly-cyclique, répond à la formule générale lia
Figure imgf000017_0001
lia dans laquelle
- le cercle en pointillé indique la présence d'au moins une liaison insaturée au niveau de l'hétérocycle à 5 atomes, - R' et R" sont tels que définis en revendication 7 et
- X1 représente un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'oxygène et l'azote sous une forme substituée ou non, et de préférence parmi le soufre et l'oxygène.
9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que dans le composé de formule générale (I) R représente un groupement choisi parmi les alkyle linéaire ou ramifié en C, à C10, cycloalkyle en C3 à C10, aryle en C6 à C12 ou alkylaryle en C7 à C15.
10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est un chloroalcane et de préférence le chlorooctane ou chlorobutane.
11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le métal alcalin est le sodium.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est introduit à raison d'au moins un équivalent par rapport au dérivé hétérocyclique et, de préférence, à raison d'environ 1 à 2 équivalents.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le métal alcalin est présent à raison d'environ 2 à 4 équivalents du dérivé hétérocyclique et de préférence à raison d'environ 2 à 2,5 équivalents.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le produit de la réaction de métallation n'est pas isolé et est mis en présence in situ avec un composé organique capable de réagir avec lui par substitution electrophiie.
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