WO2000061218A1

WO2000061218A1 - Dispositif d'iontophorese et procede d'application de courant

Info

Publication number: WO2000061218A1
Application number: PCT/JP2000/002234
Authority: WO
Inventors: Hirotoshi Adachi; Kazuya Katagai; Naruhito Higo
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1999-04-12
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2000-10-19
Anticipated expiration: 2001-10-12
Also published as: AU3671400A; KR20010109350A; US6643544B1; EP1170028A1; AU769693B2; CA2367482A1

Description

明細書イオントフォレーシスデバイス及び通電方法技術分野

本発明は、経皮または経粘膜に適用し、電気的駆動力を利用して疾患部周辺の血管にプロスタグランジン類を送達するイオントフォレーシスデバイス及び通電方法に関する。より詳細には、本発明はプロス夕ダランジン E 1、プロスタグランジン I 2またはそれらの誘導体を慢性動脈閉塞症（バージャ一病、閉塞性動脈硬化症）、振動病、進行性全身性硬化症、全身性エリテマトーデスなどの患者に適用するための保存安定性に優れ、効率的かつ長時間投薬コントロール可能なイオントフォレーシスデバイス及び通電方法に関する。背景技術

イオントフォレーシス（ I o n t o p h o r e s i s ) は外的刺激に電気を用いた経皮吸収促進システムで、その原理は主に通電により陽極および陰極間に生じた電界中を正にチャージした分子が陽極から出て陰極へ、負にチャージした分子が陰極から出て陽極へ移動する力に基づいて薬物分子の皮膚バリヤ一透過を促進するものである。〔ジャーナル ' ォブ · コントロールド · リリ一ス（J o u r n a l o f C o n t r o 1 l e d R e l e a s e) 1 8巻、 1 9 9 2年、 2 1 3— 22 0頁；アドバンスト · ドラッグ 'デリバリ一 'レビュー（Ad V a n c e d D r u g D e l i v e r y R e v i ew) 9卷、 1 9 92年、 1 1 9 頁；ファレマシュウテイカレ · リサーチ (P h a rma c e u t i c a 1 R e s e a r c h) 3巻、 1 9 86年、 3 1 8— 32 6頁参照〕。一方、プロスタグランジン類は生体内の種々の細胞で生合成されるォ一夕コイドであり、成人病、血栓性疾患、炎症免疫アレルギー、消化性潰瘍など様々な疾病への臨床応用が行われている。その中で、プロス夕グランジン E 1やプロスタグランジン I 2は強力な血管拡張作用や血小板凝集抑制作用などの薬理作用を有することから、バージャ一病や閉塞性動脈硬化症等の慢性動脈閉塞症における四肢潰瘍や安静時の疼痛改善、振動病における末梢血行障害に伴う自覚症状の改善、末梢循環機能、神経機能、運動機能等の諸障害の回復、進行性全身性硬化症や全身性エリテマトーデスにおける皮膚潰瘍の改善を目的とした治療に用いられている。

上記天然のプロスタグランジン E 1やプロスタグランジン I 2は化学的安定性や肺での不活化などの問題から、主に注射剤として開発され、近年ではプロスタグランジン E 1をリピッドマイクロスフェアー中に封入することで化学的及び生理学的に安定化した注射剤が開発された。一方、最近の研究の進歩によりプロスタグランジン E 1やプロスタグランジン I 2に化学的修飾を加えて化学的安定性や生物学的な安定性を改善し，さらに生理活性を増強した誘導体が見い出されるようになり、経口投与可能な医薬品も開発されている。

しかしその一方で、これらのプロスタグランジン類に関する研究が進むにつれて、それらが多様な生理活性や微量で強力な薬理効果を発揮することから、生理的にコントロールされていることが理解されるようになり、これらのプロスタグランジン類を限定された疾病で薬効を最大限に発揮させ副作用を最小限に抑えるためには厳密な投薬コントロールに対応できるシステムが要求されるようになってきた。例えば、経口プロス夕グランジン E 1誘導体のリマプロストは血管拡張作用、血流増加作用、血小板凝集抑制作用及び赤血球変形能改善作用を有することにより、閉塞性血栓血管炎に伴う潰瘍、疼痛、冷感、しびれ感等の虚血性諸症状を改善する効果が認められるが、過剰な投与は顔面紅潮、心悸亢進、四肢のチアノ一ゼ及び出血などの副作用の原因となる。ところが、一般にこのようなプロスタグランジン類は胃腸管内で消化液によって分解されたり、消化管壁の分解酵素によって加水分解を受け、初回通過効果により主に肺で不活化されることが知られている。さらに、これらのプロスタグランジン類の生体内半減期は短く、経口投与では充分に薬効をコントロールできていない。すなわち、経口投与では注射と比べてコンブラィアンスは改善される反面、点滴等による注射剤と比べて血中濃度のコントロールが困難となる。また、前記プロスタグランジン類、特にプロス夕グランジン E 1、プロスタグランジン I 2またはそれらの誘導体のような持続的投与により治療効果が増強されるような場合はなおさらである。さらに、皮膚潰瘍など局所、特に四肢に疾患部位を伴う患者においては注射剤や経口剤のような血液を介した治療法では、特に疾患部への薬物送達が行われず十分な治療効果が得られないことがある。

製薬分野においてこのようなプロスタグランジン類の適用剤型としては、これまで全身的な効果を期待した注射剤、経口剤及び坐剤の他に、局所効果を期待した軟膏剤、クリーム剤、ローション剤及び貼付剤等の経皮及び経粘膜投与が検討されてきた。その中で、皮膚潰瘍部位への適用を目的とした経皮吸収製剤が特開平 7 - 2 7 7 9 8 5号公報等に開示されている。また、プロスタグランジン類は経皮吸収性が低く、それを改善するための種々の経皮吸収促進法が検討されており、例えば特開平 3 - 8 3 9 2 5号公報には経皮吸収促進剤の使用が開示されている。しかし、これら既存の剤型においては、皮膚表面の潰瘍部位への直接的な投与を目的とした局所投与製剤が主であった。さらに、長時間の吸収が得られる製剤は検討されていない。

一方で、厳密な投薬コントロールが必要な薬剤に対する投与方法として、注射剤に代わる新しい薬物送達システム（ドラッグデリバリーシステム）であるイオントフォレーシスが精力的に研究されている。そして、注射剤と同程度の吸収が可能であり、さらに薬物を患者自身が自己投与できるイオン卜フォレーシス用製剤が開発されれば在宅治療への道が開けることになる。また、イオントフォレーシスにおける通電時間の精密な制御により、任意の薬物吸収パターンを作り出すことが可能であり、特に投薬コントロールが必要な薬剤においては、より効果的な薬物治療が実現できると考えられる。

このようなイオントフォレーシスを用いたプロスタグランジン類の投与について、例えば特開平 9 一 2 3 5 2 3 0号公報には、プロス夕ダランジン E 1とシクロデキストリン類を併用することにより薬物の安定性が改善され、かつ経皮吸収速度も向上することが開示されている。また、国際公開番号 W O 9 8 / 2 9 1 5 7号公報及び国際公開番号 W〇 9 8 / 2 9 1 5 8号公報には、インポテンツ治療としてプロスタグランジンのイオントフォレーシスによる局所投与が開示されている。

しかしながら前記軟膏剤、クリーム剤等の従来の技術は、主に皮膚表面の疾患の治療を主な目的とした局所投与製剤に関するものであり、持続的な効果を期待したものではなく、潰瘍を伴わない疾患に対しては効果が得られないという欠点があった。また、特開平 9一 2 3 5 2 3 0号、国際公開番号 W〇 9 8 / 2 9 1 5 7号及び国際公開番号 W〇 9 8 / 2 9 1 5 8号の各公報に開示されているプロスタグランジン類に関するィォントフォレーシスは、長時間投薬を前提としたものではなく、また厳密な吸収コントロールをすることができず、薬物投与を効率的に行うには不十分であるという問題があつた。発明の開示

従って本発明の目的は、プロスタグランジン類を皮膚又は粘膜を介して効率的かつ持続的に投与可能なイオントフォレーシスデバイス及び通電方法を提供することにある。本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ィオントフォレーシスデバイス中に安定化手段を組み込むことでプロス夕グランジン類の保存安定性を改善し、かつ定電流供給手段を用いることで微量のプロスタグランジン類でも皮膚又は粘膜を介して効率的かつ持続的に投与可能であること、さらに定電流供給手段と極性反転手段を組み合せることで通電性が長時間にわたって維持され薬物を高い生物学的利用効率で再現性よく投与可能であることを見出し、本発明に至ったものである。

本発明に係るイオントフォレーシスデバイスは、プロスタグランジン類を皮膚または粘膜から投与するものであって、

( a ) プロスタグランジン類を含有する第 1電極構造体；

( b ) 第 2電極構造体；

( c ) 第 1電極構造体及び第 2電極構造体間に電気的に接続され、かつ定電流供給手段を設けた電源装置；

を備え、前記第 1電極構造体が保存時のプロスタグランジン類の加水分解を抑制するための安定化手段を含むものである。

ここで第 2電極構造体にもプロスタグランジン類を含有させることができ、この場合は電源装置に定電流供給手段に加えて極性反転手段が設けられる。

また上記安定化手段としては、例えばプロスタグランジン類を乾燥状態で保持する薬物保持体を用いることができる。さらに上記安定化手段に、プロスタグランジン類を化学的に安定化する安定化剤または溶解促進剤を添加してもよい。プロスタグランジン類としては、例えばプロスタグランジン E 1、プロスタグランジン I 2またはそれらの誘導体が挙げられる。このプロスタグランジン類には、薬剤輸送を促進するための界面活性剤類および水溶性シクロデキス卜リン類の少なくとも 1つを添加することができる。さらにイオントフォレーシス通電方法としては、上記第 1電極構造体及び第 2電極構造体を四肢に貼付して通電する。そして、プロス夕ダランジン類を含有するのが第 1電極構造体及び第 2電極構造体のうちの一方である場合には、上記電源装置は直流、パルス直流またはパルス脱分極直流を、総通電時間が 1時間から 2 4時間の範囲で持続的通電を行う。これに対して、プロスタグランジン類を含有するのが第 1電極構造体及び第 2電極構造体の両方である場合には、上記電源装置は直流、パルス直流またはパルス脱分極直流を、総通電時間が 1時間から 4 8時間の範囲でかつ極性反転時間が 4時間未満の持続的通電を行う。この持続的通電は、 3〜7日/ /週の範囲で行うのが好ましい。

このように構成することにより、プロスタグランジン類を皮膚又は粘膜を介して効率的かつ持続的に投与可能なイオントフォレーシスデバィス及び通電方法を得ることができる。図面の簡単な説明

図 1は、本発明に係るマトリックス型電極構造体の一例を示す断面図である。

図 2は、本発明に係る積層型電極構造体の一例を示す断面図である。図 3は、本発明に係るイオントフォレーシスデバイスの一例を示す概念図である。

図 4は、極性非反転時におけるプロスタグランジン E 1のへアレスマウスインビトロ皮膚透過状況を示す図である。

図 5は、極性反転時におけるプロスタグランジン E 1のへアレスマウスインビトロ皮膚透過状況を示す図である。発明を実施するための最良の形態

以下、必要に応じて図面を参照しつつ本発明を詳細に説明する。本発明に係るイオントフォレーシスデバイスは、デバイス中に安定化手段を組み込むことにより、プロスタグランジン類を化学的に安定化させ保存安定性及び電気的安定性を改善するものである。また、デバイス中に薬剤輸送を促進するための界面活性剤類または水溶性シクロデキストリン類の添加及び定電流手段を用いることで、微量の薬剤添加量でも効率的かつ持続的吸収が得られる。さらに、定電流手段と極性反転手段を組み合わせることで通電性が長時間にわたって維持され、皮膚潰瘍などの局所治療において薬物が高い生物学的利用効率で再現性よく経皮的に投与できる。このようなデバイスを構成するパッチを補強する方法、すなわち、バッキングの組成、構造等は特に限定されるものではない。本発明に使用されるプロスタグランジン類は、特に限定はされないが、血管拡張作用や血小板凝集抑制作用などの薬理作用を有し、バージャ一病や閉塞性動脈硬化症等の慢性動脈閉塞症における四肢潰瘍や安静時の疼痛改善、振動病における末梢血行障害に伴う自覚症状の改善、末梢循環機能、神経機能、運動機能等の諸障害の回復、進行性全身性硬化症や全身性エリテマトーデスにおける皮膚潰瘍の改善を目的とした治療へ用いられるものである。例えば、プロスタグランジン E 1 (アルプロス夕ジル）、リマプロスト、硫酸クロピドグレル、ベラプロスト、シプロステン、アイ口プロスト、ァ夕プロスト、クリンプロスト、ィコサベント酸ェチルなどがあり、より好ましくは化学的に安定化されたプロスタグランジン E l、プロスタグランジン I 2またはそれらの誘導体、すなわちアルプロスタジルアルファデクス、リマプロスト、硫酸クロピドダレル、ベラプロス卜、シプロステン、アイ口プロスト、ァ夕プロスト、クリンプロストが用いられる。

本発明において使用される電極構造体は、特に構造自体に限定されないが、有効成分を保持するための手段を備え、該手段は保存時の有効成分の加水分解を抑制するための安定化手段をさらに備える。そのような電極構造体としては、導電性ゲルに有効成分を分散したマトリックス型電極構造体や皮膚接触面に高濃度の有効成分を適用できる積層型電極構造体等が挙げられる。

例えば、マトリックス型電極構造体は、活性電極からなる電極、及びプロスタグランジン類とこのプロスタグランジン類を化学的に安定化するための安定化剤とを親水性導電ゲルに分散した有効成分保持手段を備えて構成される。また、積層型電極構造体は、例えば、活性電極からなる電極層、親水性導電ゲル層、及び前記親水性導電ゲル層とは分離されたプロスタグランジン類を含有する有効成分保持手段を積層して構成される。積層型電極構造体では、乾燥状態で分離されているプロス夕グランジン類を含有する保持手段を使用時に親水性導電ゲル層と接触することで活性化する。特に、使用前にプロスタグランジン類を含有する保持手段を乾燥状態で分離保存できる積層型電極構造体は、保存時の安定性を長期間維持できる点で多くのプロスタグランジン類に適用可能なデバイスである。さらに積層型電極構造体において、有効成分を分離保存できる分離保持手段中に安定化剤または溶解促進剤を添加することで、より一層長期間の保存が可能となる。特に、有効成分の安定性が優れる積層型電極構造体は本発明においてより好ましい形態である。

ここで電極構造体中の安定化手段は、プロスタグランジン類の保存時の安定性やイオントフォレーシス通電時の安定性を向上するために設けられる。そのような安定化手段としては、天然のプロスタグランジン E 1やプロスタグランジン I 2などのプロスタグランジン類に化学的修飾を施す方法または電極構造体中に安定化手段を組み込むことで安定化させる方法などが挙げられる。ここで電極構造体中に組み込んだ安定化手段とは、例えばプロスタグランジン類の加水分解を抑制するために乾燥状態での分離保存が可能な薬物保持体をいい、また、この薬物保持体に安定化剤または溶解保持剤を添加することで薬剤安定性や薬剤吸収性をより優れたものとすることができる。特に、薬物保持体を備えた構造体では、使用時に薬物保持体中の薬剤を溶解することになるため、その溶解性及び溶解速度を向上する必要がある。このようなプロスタグランジン類の加水分解を抑制するための安定化剤または溶解促進剤としては、特に限定はされないが、糖類（例えば、グルコース、マルト一ス、フルクトース、ガラクト一ス、マンニトール、ソルビトール、マンノース、ダルコサミン、ラクト一ス、スクロース、トレハロース、 a—シクロデキストリン、）3—シクロデキストリン、ァ一シクロデキストリン等の天然シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル基、グリコリル基、マルトシル基、硫酸基、リン酸基、カルボキシル基、カルポキシメチル基、カルボキシメチルェチル基、アミノ基等の置換基を結合した水溶性シクロデキストリン誘導体等）、有機酸類（例えば、クェン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸またはそれらの塩類等）、界面活性剤類（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0、ポリオキシエチレンソルビタンモノォレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシェチレンラウリルエーテル、ポリォキシエチレンォクチルフエ二ルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフエ二ルェ一テル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルべ一ト、ショ糖脂肪酸エステル等）、さらに p H調整剤、吸水性高分子、乾燥剤（シリカゲル、ゼオライト等）などが挙げられる。さらに、これらの方法を組み合わせて使用することがより効果的である。

電極を構成する導電性材料としては、特に限定はされないが、通電による有効成分の安定性において優れる活性電極が好ましい。活性電極とは、通常イオントフォレーシスにおいて用いられる組成物に対して、通電時に陽極での酸素ガス等の発生または陰極での水素ガス等の発生、及びそれらに伴う p H変化を起こさず、水の電気分解より低い電圧で酸化還元反応がおこる電極である。そのようなものには、例えば、陽極では銀、アルミニウム、亜鉛、銅または鉄等が、陰極では銀及び塩化銀またはそれらを含む混合物等が挙げられる。中でも、銀または銀，塩化銀は抵抗値等の電気特性もよく、ペースト材を用いて製造すれば安価で製造性も高い。さらに、活性電極材の使用量を減らし製造コストを低減するために、安価なカーボンペーストとこれら活性電極ペースト材とを混合使用したり、カーボン上の必要部分にのみ活性電極ペースト材を積層することもできる。これらの電極においては、溶液の p. H変化が無く皮膚刺激などに対する安全性も高い。

さらに、電極を構成する親水性導電ゲルとしては、ゲル、溶液型等は特に限定されるものではないが、生産性の点においてゲルを用いた方が望ましい。このような親水性導電ゲルとしては、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、メトキシエチレンマレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、イソプチレンマレイン酸共重合体、 N—ビエルァセトァミドアクリル酸ナトリウム共重合体、カルボキシビ二ルポリマ一、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド等の合成高分子類、寒天、デンプン、マンナン、キサンタンガム、口一カストビーンガム、カラギーナン、ジエランガム、タマリンドガム、カードラン、ぺクチン、ファーセレラン、グァ一ガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、タラガム、カラャガム、アラビアゴム、セルロース及びその誘導体類等のポリサッカライド類、ゼラチン等が挙げられ、これらは単独または 2種類以上の組み合わせで用いられる。

また、使用される親水性導電ゲルには導電性、 p H調節、緩衝性及び皮膚保護効果を付与するために電解質を適宜添加してもよく、そのような電解質として、例えばクェン酸、クェン酸ナトリウム、クェン酸カルシゥム、酢酸、酢酸ナトリム、酢酸カリウム、リン酸、リン酸水素ニナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ポリリン酸、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩酸ダルコサミン、モノエタノールアミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、トロメタモール、メダルミン、乳酸、乳酸ナトリウム、塩酸トリエタノールァミン、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、酢酸基またはスルホン基を官能基として付加した陽イオン交換樹脂及び 4級アンモニゥム基を官能基として付加した陰イオン交換樹脂またはその塩類、 1〜 3級ァミン類またはそれらを含む高分子 ·樹脂等、コレスチラミン、ァスパラギン酸及びグルタミン酸の酸性アミノ酸、アルギニン、リシン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、または塩酸アルギニン、 L一ダルタミン、 L—グルタミン酸ナトリウム等のその他のアミノ酸類、ポリアミン類などが挙げられる。また、必要に応じて安定化剤、増粘剤、湿潤剤、界面活性剤、可溶化剤、溶解補助剤、保湿剤、吸収促進剤等を添加してもよい。

本発明に使用されるマ卜リックス型電極構造体における有効成分の保持手段は、上記親水性導電ゲル、又は薬物が透過可能な種々の多孔質又は毛細管構造（以下、単に、多孔質体という場合がある。）を有する部材などに薬物を分散（例えば、溶解や懸濁など）して保持する。これら親水性導電ゲルと多孔質体は組合せて使用してもよい。また、化学的に不安定な有効成分を含有する場合、保持手段を乾燥状態として、使用時に種々の溶解液によって活性化してもよい。このような多孔質体としては、有機多孔質体（例えば、セルロースなどの天然繊維、セルロースァセテート、ニトロセルロース、レ一ヨンなどの半合成繊維、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエステル及びそれらを化学修飾した合成繊維などで形成された繊維集合体，紙などのシート、織布ゃ不織布などの布、多孔質ポリプロピレン、多孔質ポリスチレン、多孔質ポリメ夕クリル酸メチル、多孔質ポリエステル、多孔質ナイロン、多孔質ポリスルフォン、多孔質フッ素樹脂、多孔質ポリビニルアルコール、多孔質ポリウレタン等の多孔質合成樹脂等）などが用いられるが、材質等は上記親水性ゲル又は溶解液が含浸可能であれば、特にその種類や組み合わせに制限はない。

本発明に使用されるマトリックス型電極構造体は、皮膚に対して適用可能な種々のアプリケ一夕一を用いて、イオントフォレーシスにより薬物を経皮的に投与するうえで最も汎用性あるものの一つであり有用である。図 1は前記形態を備えたマトリックス型電極構造体の一例を示す断面図である。

図 1においてアプリケ一夕一の基本部分は、円筒状くぼみを有するバッキング 1 (ポリプロピレン製、内径 30mm) 、その底部に合せて円形に打ち抜かれたプリント型銀電極 2 (直径 2 5 mm ;厚さ 0. 04m m) 、直径 3 0mmの孔を有する粘着性シート 5 (N I TTO TAP E、日東電工社製）、薬物を分散させた親水性導電ゲル層 4 (カンテン UP - 1 6、伊那食品社製）、及び保存時の水分揮散等を防止するためのライナ一 6から構成される。また電極 2には、電源装置と接続可能なように、バッキング 1の中心部に開けた小孔を通して接続端子 3が取り付けられる。使用時には、ライナ一 6を剥離し、親水性導電ゲル層 4が皮膚に接触するようにして用いる。

上記マトリックス型電極構造体の面積は、薬物の保持量、投与部位及び治療面積などに応じて適当に選択でき、例えば、約 0. 5〜 1 00 c m²、好ましくは約 1〜 5 0 cm²である。薬物の保持量は、薬物の種類、薬物保持体の種類、投与部位などに応じた有効量であればよく、例えば薬物保持体 1 gあたり約 0. 0 0 1〜5 0 0mg、好ましくは約 0. 0 1〜： I 0 0 m gとされる。

積層型電極構造体における有効成分の保持手段とは、薬物を保持でき、薬物が透過可能な種々の多孔質または毛細管構造を有する部材（以下、単に、多孔質体という場合がある）を用いてもよく、またはそれらの組み合わせであってもよい。このような多孔質体としては、有機多孔質体 (例えば、セルロースなどの天然繊維、セルロースアセテートやニトロセルロースなどの半合成繊維、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイ口ン、ポリエステル及びそれらを化学修飾した合成繊維などで形成された繊維集合体、紙などのシート、織布ゃ不織布などの布、多孔質ポリプロピレン、多孔質ポリスチレン、多孔質ポリメ夕クリル酸メチル、多孔質ナイロン、多孔質ポリスルフォン、多孔質フッ素樹脂等の多孔質合成樹脂等）などが用いられる。このような多孔質は硬質性であってもよいが、柔軟性や可塑性を有する場合が多い。積層型デバイスはプロスタグランジン類のように微量で強力な薬理効果を発現する薬物において、高い生物学的利用率を示し、より有効に薬物を利用することが可能である。薬物層としての有効成分保持手段の形状は、特に制限されないがシ一ト状とすることができる。シートの厚みは、薬物の保持量などに応じて適当に選択でき、例えば、約 1〜約 50 0 m、好ましくは約 1 0〜約 20 0 / mである。薬物層の面積は、薬物の保持量、投与部位及び治療面積などに応じて適当に選択でき、例えば、約 0. 5〜 1 0 0 c m²、好ましくは約 1〜 5 0 cm²である。

本発明に使用される積層型電極構造体は、皮膚に対して適用可能な種々のアプリケーターを用いて、イオントフォレーシスにより薬物を経皮的に投与するうえで最も汎用性あるものの一つであり有用である。図

2は前記形態を備えた積層型電極構造体の一例を示す断面図である。図 2においてアプリケ一夕一の基本部分は円筒状くぼみを有するバッキング 1 (ポリプロピレン製、内径 30mm) 、その底部に合せて円形に打ち抜かれたプリント型銀電極 2 (直径 2 5 mm；厚さ 0. 04 mm)、親水性導電ゲル層 8 (カンテン UP— 1 6、伊那食品社製）、直径 3 0 mmの孔を有する粘着性シート 5 (N I TTO TAP E, 日東電工社製）、それに貼付された薬物層 7 (直径 3 5mm、厚さ、 0. 1 2 5m m ; C M F膜；アドバンテック社製）、及び保存時の水分揮散等を防止するためのライナ一 6から構成される。また電極 2には、電源装置と接続可能なように、バッキング 1の中心部に開けた小孔を通して接続端子

3が取り付けられる。使用時には、ライナー 6を剥離し、薬物層 7が皮膚に接触するようにして用いる。また薬物層 7を、使用前は粘着性シ一ト 5から分離しておき、使用時にそれに張り合わせるようにすることもできる。

薬物の保持量は、薬物の種類、導電性ゲルまたは多孔体などの薬物層の種類、投与部位などに応じた有効量であればよく、例えば薬物保持体 1 c m ²あたり約 0 . 0 0 1〜 2 0 0 m g、好ましくは約 0 . 0 1〜 1 0 m gとされる。

本発明の薬剤輸送を促進するための物質には、界面活性剤類または水溶性シクロデキストリン類などの水溶性物質がある。このような水溶性物質は、親水性導電ゲルまたは分離保持手段などに添加される。また、これらの物質は薬物の溶解性を向上する機能を備える。そのような水溶性物質には、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 ソルビ夕ンモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリォキシエチレンォクチルフエニルエーテル、ポリォキシエチレンノニルフエ二ルェ一テル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ —ル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル等）、糖類（グルコース、マルトース、フルクトース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、マンノース、ダルコサミン、ラクトース、スクロース、トレハロース等）、水溶性シクロデキストリン類（α —シクロデキストリン、 β— シクロデキストリン、アーシクロデキストリン等の天然シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル基、グリコリル基、マルトシル基、硫酸基、リン酸基、力ルポキシル基、カルボキシメチル基、カルポキシメチルェチル基、アミノ基等の置換基を結合した水溶性シクロデキストリン誘導体、シクロデキストリンポリマー類）、水溶性高分子（デンプン、デキストラン、硫酸デキストラン、ィヌリン、ポリビニルピロリドン等）、湿潤化剤（グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、尿素、ェチル尿素、尿素誘導体、メチルピロリドン、ピロリドン誘導体等）などがある。特に、好ましくは界面活性剤類または水溶性シクロデキストリン類などの水溶性物質である。

本発明に係るイオントフォレーシスデバイスによる経皮又は経粘膜薬物投与システムは、図 3に示すとおり、上述のような電極構造体（第 1 電極構造体） 3 1とカウンター電極構造体（第 2電極構造体） 32及び定電流供給手段を設けた電源装置 33から構成される。ここで、電源装置 33から出力される電流は薬物の吸収に関連する透過電流を意味し、直流、パルス直流またはパルス脱分極直流が用いられる。電源としては、連続直流電圧またはパルス直流電圧を印加し得るものがよいが、より好ましくはパルス直流電圧を印加し得るものがよく、特に好ましくは方形型パルス直流電圧を印加し得るものがよい。パルス直流電圧の周波数は、好ましくは 0. 1から 200 kHz、より好ましくは 1から 100 kH z、特に好ましくは 5から 80 kH zの範囲より適宜選択される。パルス直流電圧のオンオフ（onZo f f ) の比は、 1 100から 20 1、好ましくは 1 50から 1 5ノ1、より好ましくは 1/30から 10 1の範囲より適宜選択される。通電時間は連続通電で 48時間以下、さらに 1〜24時間が好ましい。間欠通電では通電時間の総計で 4 8時間以下、さらに 1〜 24時間が好ましい。

前記デバイスにおいて、第 2電極構造体 32にも薬物を含有させ、第 2電極構造体 32を第 1電極構造体 3 1と同一構成としたデバイス形態とすることができる。この場合、活性電極が銀、銀塩化銀またはそれらを含む混合物から構成され、定電流供給手段を設けた電源装置 3 3に極性反転手段を備えることで、さらに長時間の吸収コントロールが可能となる。また、この極性反転手段で正負の極性を反転することにより、必要な銀、塩化銀を極性反転時間（通電極性を反転する間隔）に応じて節約でき、電極材料にペースト材を使用すればさらに安価に製造できる点でより有効である。正負極性反転時間は薬物の吸収性に影響を示さない範囲であれば特に限定はされないが、 1分〜 2 4時間、より好ましくは 1分〜 6時間、さらに好ましくは 1分〜 2時間であって、総通電時間が 1〜7 2時間、より好ましくは 1時間〜 4 8時間、さらに好ましくは 1 時間〜 2 4時間である。間欠通電では通電時間の総計で 1〜7 2時間、より好ましくは 1時間〜 4 8時間、さらに 1時間〜 2 4時間が好ましい。通常は極性反転時間を通電中に同じ間隔に設定するが、適宜反転時間を変化することもできる。極性反転手段を備えることで長時間の通電が可能となることに加えて、第 1電極構造体 3 1及び第 2電極構造体 3 2の両方に有効成分を含有することから治療面積を増加することができ、プロスタグランジン類のように局所血流改善効果を示す薬剤において高い治療効果を得ることができる。

上記プロスタグランジン類のイオントフォレーシスにおける治療において、持続的薬剤投与が好ましく、特に 3〜7日/週の投与が好ましい。また、対象となる疾患においては局所、特に四肢に潰瘍症状が現れることが多く、これらデバイスは患部周辺に適用することでより高い治療効果が得られる。本デバイス及び通電による適用にはバージャ一病や閉塞性動脈硬化症等の慢性動脈閉塞症における四肢潰瘍や安静時の疼痛改善, 振動病における末梢血行障害に伴う自覚症状の改善、末梢循環機能、神経機能、運動機能等の諸障害の回復、進行性全身性硬化症や全身性エリテマトーデスにおける皮膚潰瘍等が挙げられる。

(実験例）以下に実験例に基づいて本発明の比較例、実施例をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実験例 1においては、マトリックス型及び積層型デバイスにおけるプロスタグランジン E 1の安定性について検討した。実験例 2では、インビトロ皮膚透過試験においてプロスタグランジン E 1のイオントフォレーシス定電流制御について検討した。実験例 3においては、プロスタグランジン E 1 のイオントフォレーシスにおける通電時間の影響を薬物吸収性と末梢動脈閉塞症モデルに対する治療効果によって検討した。実験例 4では、極性反転イオントフォレーシスにおける極性反転時間の影響を薬物吸収性から評価した。実験例 5では、プロスタグランジン E 1のイオントフォレーシスにおける至適投与方法について末梢動脈閉塞症モデルに対する治療効果により検討した。

(実験例 1 )

比較例 1はカルボキシビニルポリマーからなるマトリックス型デバイス用ゲル（ 1 wZw%カルボキシビ二ルポリマーに 1 0 N水酸化ナトリゥムを加えて PH7付近に調製し、プロスタグランジン E 1 2 5 0 gを添加し、図 1の電極構造体に充填し、アルミ包装したもの）、実施例 1はカルボキシビ二ルポリマー及び ]3—シクロデキストリンからなるマトリックス型デバイス用ゲル（ 1 wZw%カルボキシビ二ルポリマーに 1 0 N水酸化ナトリウムを加えて調製し、ゲル l g当たりプロスタグランジン E l 2 5 0 g、 i3—シクロデキストリン l O Omg及び乳酸適量を添加し PH4付近とし、図 1の電極構造体に充填し、アルミ包装したもの）、及び実施例 2はセルロースアセテートを含むメンブレン中にプロスタグランジン E l、 /3—シクロデキストリン及びクェン酸を乾燥保持した積層型デバイス（約 5 c m²に打ち抜いた CMF膜（ァドバンテック製）にプロスタグランジン E l 2 5 0 g、）3—シクロデキストリン 2. 5mg及びクェン酸 20 gを含浸 ·乾燥後、乾燥剤ォゾ l g (ォゾ化学技研製）と共にアルミ包装したもの）をそれぞれ調製した。本実験例では、各実施例及び比較例におけるプロスタグランジン E 1の安定性について検討するため、プロスタグランジン E 1の含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。

6 0で、 1日保存において、各イオントフォレーシス電極構造体におけるプロスタグランジン E 1の安定化を比較した結果を表 1に示す。安定化剤を添加していない比較例 1では保存後約 2 %以下の残存量にまで減少した。一方、マトリックス型デバイスにおける実施例 1では安定化剤を添加することでプロスタグランジン E 1の保存安定性は約 8 5 %まで向上した。さらに実施例 2における積層型デバイスではプロスタグランジン E 1の安定性が顕著に増大し、約 9 8 %の残存量であった。表 1

(実験例 2 )

イオントフォレーシスの実験は横型セルを用い、ヘアレスマウス背部皮膚を隔膜として使用した。電極構造体は 0 . 2 wZw %塩化ナトリウムを含有する 3 wZw %カンテンゲルを充填した積層型デバイス（電極は銀 ·塩化銀電極を使用）を用い、分離保持手段にはセルロースァセテートを含むメンブレン（アドバンテック製、 C M F膜）を用いプロス夕グランジン E 1 · α —シクロデキストリン包接化合物を 2 5 0 g乾燥固定させ、使用時にゲルとメンブレンを接触させて使用した。また、実験は 3 2 に調整したエアバス中で行い、経時的にレセプター相中に移行した薬物量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。実施例 3 、 4 、 5及び比較例 2は第 1電極構造体にプロスタグランジン E 1 · α - シクロデキストリン包接化合物を含有し、各実施例では短絡スィツチによるパルス脱分極直流通電（周波数 5 0 k H z、デューティー 5 0 % ) を 4時間行い、比較例は非通電で 4時間適用した。実施例 6 、 7及び比較例 3は第 1電極構造体及び第 2電極構造体（各電極は銀 ·塩化銀電極を使用）にプロスタグランジン E 1 · ひーシクロデキストリン包接化合物を含有し、実施例においては短絡スィツチによるパルス脱分極直流通電（周波数 5 0 k H z、デューティー 5 0 % ) を極性反転 1時間で行つた。比較例では非通電で 4時間適用した。各実施例及び比較例の詳細は表 2に示す。表 2

前記実施例および比較例で得られた結果を図 4及び図 5に示す。その結果、実施例 3〜 5 (—方向通電）または実施例 6及び 7 (両方向の極性反転型通電）のイオントフォレーシス群では通電の方向性には関係なく、電流依存的なプロスタグランジン E 1の皮膚透過が確認された。一方、比較例 2及び 3の非通電群ではプロスタグランジン E 1の皮膚透過は認められなかった。この結果より、何れの通電方法においてもプロスタグランジン E 1の吸収コントロール手段として定電流制御は有効であることが示唆された。

(実験例 3 )

実験例 3ではプロスタグランジン E 1のイオントフォレーシスにおける通電時間の影響について単回投与時の薬物吸収量及び連続投与時のゥサギの末梢動脈閉塞症モデルに対する治療効果で検討した。単回投与時の薬物吸収量の検討は、日本白色種雄性ゥサギ（体重 2 . 5 - 3 . 0 K g ) を用い、耳部皮膚をアニマルクリッパーで除毛した。各実施例及び比較例の電極構造体を貼付した後、各実施例に従って通電し、通電終了後にデバイス中に残存する薬物量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。なお、薬物吸収量は初期含量から残存量を差し引いて算出した。

また、連続投与時の治療効果の評価は、日本白色種雄性ゥサギ（体重 2 . 5— 3 . O K g ) を用い、右耳の毛をアニマルクリッパーで除毛した。ラウリン酸ナトリウム（5 m g 5 wZ v %エタノール含有等張リン酸緩衝液）を後耳介動脈より注入し、末梢動脈閉塞を誘発させた。各プロスタグランジン E 1含有製剤を 1日 1回閉塞部周辺に適用した。病変の治療状態は表 3の基準に従って 7日後に肉眼的に観察した。表 3

病変部位の治療効果

+ + + ：正常な皮膚状態 + + 耳の末梢部に変色を認める

+ 耳の広範囲の変色を認める

土耳の末梢部の病変を認める

耳の広範囲の病変を認める単回投与時の薬物吸収量の検討は、実施例 8〜 1 2及び比較例 4、 5 で行い、また、連続投与時の治療効果の評価は、実施例 8、 1 0及び比較例 4、 5で実施した。実施例 8、 9及び比較例 4は第 1電極構造体（電極は銀 ·塩化銀電極を使用）にプロスタグランジン E 1 · ひーシクロデキストリン包接化合物を含有し、実施例 8及び 9では短絡スィツチによるパルス脱分極直流通電（周波数 5 0 kH z、デューティー 50 %) を 4時間または 8時間行い、比較例は非通電で 8時間適用した。実施例 1 0、 1 1、 1 2及び比較例 5は第 1電極構造体及び第 2電極構造体（各電極は銀 ·塩化銀電極を使用）にプロスタグランジン E 1 · α—シクロデキストリン包接化合物を含有し、各実施例では短絡スィツチによるパルス脱分極直流通電（周波数 5 0 kH z、デューティー 50 %) を極性反転時間 1時間で各々 4、 8、 1 2時間の通電を行い、比較例は非通電で 8時間適用した。第 1電極構造体または第 2電極構造体製剤は 0. 2 wZw%塩化ナトリゥムを含有する 3. 0 wZw%カンテンゲルを充填した積層型デバイス（各電極は銀，塩化銀電極を使用）を用い、分離保持手段にはセルロースアセテートを含むメンブレン（アドバンテック製、 CMF膜）を用いプロスタグランジン E 1 · α—シクロデキストリン包接化合物を 2 5 0 g乾燥固定させ、使用前にゲルとメンブレンを接触させて使用した。各実施例及び比較例の詳細は表 4に示す。表 4

前記実施例および比較例で得られた薬物吸収性に関する結果を表 5に示す。一方通電の実施例 8、 9及び比較例 4を比べると、非通電の比較例 4より通電した実施例 9において顕著に吸収量が増大し、かつ通電時間に応じて吸収量は増大した（薬物吸収量は 4時間通電< 8時間通電）。両方向の極性反転型通電の実施例 1 0、 1 1 、 1 2及び比較例 5も一方向通電群と同様に、非通電の比較例 5より通電した実施例 1 0、 1 1 、 1 2において顕著に吸収量が増大し、かつ通電時間に応じて吸収量は増大した（薬物吸収量は 4時間通電 = 8時間通電）。一方、第 1電極構造体に薬剤を含有する実施例 9においてはイオントフォレーシス通電中の電極消耗に起因すると思われる電圧上昇傾向が観察されたが、極性反転型通電においては通電中の電圧変化は認められなかった。また、各実施例においてイオントフォレーシス後の皮膚刺激は認められず、局所治療方としての本通電方法の有効性が示唆された。

また、実施例 8 、 1 0及び比較例 4 、 5におけるゥサギ動脈閉塞症モデルに対する治療効果を表 6に示す。実施例 8及び 1 0において、病変の進行は非通電群の比較例 4及び 5と比べると著しく抑制され、高い治療効果が得られた。実施例 8と 1 0を比較すると、極性反転型通電において僅かに高い治療効果が認められた。局所におけるプロスタグランジン E 1のイオントフォレーシスにおいて本デバイスの有効性が確認された。表 5

表 6

実験例 3 治療効果通電状態皮膚刺激実施例 8 十〜 + + 変化なしなし

実施例 1 0 + + 変化なしなし

比較例 4 通電なしなし

比較例 5 通電なしなし (実験例 4)

実験例 4ではプロスタグランジン E 1の極性反転型イオントフォレーシスにおける極性反転時間の影響について単回投与時の薬物吸収量により検討した。単回投与時の薬物吸収量の検討は、日本白色種雄性ゥサギ (体重 2. 5— 3. O Kg) を用い、耳部皮膚をアニマルクリッパーで除毛した。各実施例及び比較例の電極構造体を貼付した後、各実施例に従って通電し、通電終了後にデバイス中に残存する薬物量を高速液体ク口マトグラフィ一により測定した。なお、薬物吸収量は初期含量から残存量を差し引いて算出した。

実施例 1 3〜 1 5は第 1電極構造体及び第 2電極構造体（各電極は銀 ·塩化銀電極を使用）にプロスタグランジン E 1 · α—シクロデキストリン包接化合物を含有し、各実施例では短絡スィツチによるパルス脱分極直流通電（周波数 5 0 kH z、デューティー 5 0 %) を 4時間適用し、極性反転時間は 1分〜 2時間で行った。比較例 6は極性反転を行わずに 4時間通電した。第 1電極構造体または第 2電極構造体は 0. 2w Zw%塩化ナトリゥムを含有する 3. 0 wZw%カンテンゲルを充填した積層型デバイス（各電極は銀及び塩化銀を含むプリント型電極を使用）を用い、分離保持手段にはセルロースアセテートを含むメンブレン（ァドバンテック製、 CMF膜）を用いプロスタグランジン E 1 · α—シクロデキストリン包接化合物を 2 5 0 g乾燥固定させ、使用時にゲルとメンブレンを接触させて使用した。各実施例及び比較例の詳細は表 7に示す。表 7

本実験例の実施例および比較例で得られた結果を表 8に示す。本実験例では実用性を考慮して電極としてプリント型電極を使用した。その結果、実施例 1 3〜 1 5の極性反転時間 1分〜 2時間におけるイオントフォレーシスでは非通電の比較例 6と比べて顕著に高い吸収性を示した。一方、実施例 1 3及び 1 4の通電中の電圧上昇は観察されなかったが、反転間隔が長い実施例 1 5では通電中の電圧上昇傾向が認められた。また、比較例 6に示す極性反転時間 4時間ではイオントフォレーシス適用中に電極消耗に起因する電圧上昇後に、絶縁状態となった。これは、プリント型電極を使用したために、銀 ·塩化銀箔電極とは異なり電圧上昇を示す時間が短くなつたものと思われる。表 8

(実験例 5)

実験例 5ではプロスタグランジン E 1のイオントフォレーシスにおける至適投与方法について動脈閉塞症モデルを用いた治療効果により評価した。実験方法は実験例 3と同様に行い、イオントフォレーシスによる薬物投与（例えば、投与回数や投与部位など）は表 9に示すように各実施例及び比較例に従って実施した。実施例 1 6、 1 7及び比較例 7、 9 は第 1電極構造体（電極は銀，塩化銀電極を使用）にプロスタグランジン E 1 · α—シクロデキストリン包接化合物を含有し、実施例 1 6及び 1 7では短絡スィッチによるパルス脱分極直流通電（周波数 5 0 kHz , デューティ一 5 0 %) を 4時間行い、比較例は非通電で 4時間適用した。実施例 1 8、 1 9及び比較例 8は第 1電極構造体及び第 2電極構造体（各電極は銀 ·塩化銀電極を使用）にプロスタグランジン E 1 · α—シクロデキストリン包接化合物を含有し、各実施例では短絡スィッチによるパルス脱分極直流通電（周波数 5 0 kH z、デューティ一 50 %) を極性反転時間 1時間で 4時間の通電を行い、比較例は非通電で 4時間適用した。第 1電極構造体または第 2電極構造体製剤は 0. 2wZw%塩化ナ卜リゥムを含有する 3. 0wZw%カンテンゲルを充填した積層型デバイス（各電極は銀 ·塩化銀電極を使用）を用い、分離保持手段にはセルロースアセテートを含むメンブレン（アドバンテック製、 CMF膜）を用いプロスタグランジン E 1 · α—シクロデキストリン包接化合物を 2 50 g乾燥固定させ、使用前にゲルとメンブレンを接触させて使用した。

日本白色種雄性ゥサギ（体重 2. 5— 3. 0 K g) を用い、右耳の毛をアニマルクリッパーで除毛した。ラウリン酸ナトリウム（5mg 5% エタノール含有等張リン酸緩衝液）を後耳介動脈より注入し、末梢動脈閉塞を誘発させた。各プロスタグランジン E 1含有製剤を実施例 16及び 18は週 3回、実施例 1 7及び 1 9は週 7回、比較例 7及び 8は週 1 回閉塞部周辺に適用した。また、比較例 9はラウリン酸ナトリウム投与部位とは逆の耳に週 7回投与した。病変の治療状態は表 3の基準に従つて 7日後に肉眼的に観察した。表 9

前記実施例および比較例で得られた結果を表 10に示す。その結果、実施例 16、 1 7及び比較例 7、実施例 1 8、 19及び比較例 8は投与回数（週 1 日ぐ週 3日≤週 7日）に応じて治療効果を示した。また、実施例 1 6及び 1 7 (—方向通電）または実施例 1 8及び 1 9 (両方向の極性反転型通電）のイオントフォレーシス群を比較すると、極性反転型通電において治療効果がよくなる傾向が観察された。特に、比較例 7及び 8のように週 1回の投与では十分な治療効果は得られなかった。一方、比較例 9のように患部以外に適用した場合、すなわち全身的な治療効果はほとんど観察されなかった。表 1 0

産業上の利用可能性

本発明に係るイオントフォレーシスデバイスによれば、局所において治療効果を発現するプロスタグランジン類を用い、さらに化学的にまたはデバイス中に安定化手段を組み込むことにより保存時の薬物安定性に優れ、微量の薬剤添加量でも効率的かつ持続的吸収が得られるシステムを可能とする。また、定電流手段と極性反転手段を組み合わせることにより通電性が長時間にわたって保持され、薬物を高い生物学的利用効率で再現性よく経皮的に投与できる。また、局所治療法としても定電流 · 極性反転手段は治療面積を増加することができ局所において高い治療効果を得ることができる。さらに本発明のデバイスは、注射剤や経口剤による治療が困難な慢性動脈閉塞症（バージャ一病、閉塞性動脈硬化症）、振動病、進行性全身性硬化症、全身性エリテマトーデスなどの患者に局所より高い効率で薬物を適用可能なことから治療上極めて有用である。

Claims

請求の範囲

1 . プロスタグランジン類を皮膚または粘膜から投与するイオントフォレーシスデバイスであって、

( a ) プロスタグランジン類を含有する第 1電極構造体；

( b ) 第 2電極構造体；

を備え、前記第 1電極構造体が保存時のプロスタグランジン類の加水分解を抑制するための安定化手段を含むことを特徴とするイオントフォレ一シスデバイス。

2 . プロスタグランジン類を皮膚または粘膜から投与するイオントフォレーシスデバイスであって、

( a ) プロスタグランジン類を含有する第 1電極構造体；

( b ) プロスタグランジン類を含有する第 2電極構造体；

( c ) 第 1電極構造体及び第 2電極構造体間に電気的に接続され、かつ定電流供給手段及び極性反転手段を設けた電源装置；

を備え、前記第 1電極構造体及び第 2電極構造体が保存時のプロス夕グランジン類の加水分解を抑制するための安定化手段を含むことを特徴とするイオントフォレーシスデバイス。

3 . 上記安定化手段が、プロスタグランジン類を乾燥状態で保持する薬物保持体からなることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記載のイオントフォレーシスデバイス。

4 . 上記安定化手段に、プロスタグランジン類を化学的に安定化する安定化剤または溶解促進剤を添加することを特徴とする請求の範囲第 3項記載のイオントフォレーシスデバイス。

5 . 上記プロスタグランジン類に、薬剤輸送を促進するための界面活性剤類および水溶性シクロデキストリン類の少なくとも 1つを添加したことを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記載のイオントフォレーシスデバイス。

6 . 請求の範囲第 1項または第 2項記載のイオントフォレーシスデバィスを構成する第 1電極構造体及び第 2電極構造体間に 0 . 1から 2 0 0 k H zのパルス直流電圧を印加して通電することを特徴とするイオントフォレーシスデバイス通電方法。

7 . 請求の範囲第 1項記載のイオントフォレ一シスデバイスの電源装置が直流、パルス直流またはパルス脱分極直流を、総通電時間が 1時間から 2 4時間の範囲で持続的通電を行うことを特徴とするイオントフォレ一シス通電方法。

8 . 請求の範囲第 2項記載のイオントフォレーシスデバイスの電源装置が直流、パルス直流またはパルス脱分極直流を、総通電時間が 1時間から 4 8時間の範囲でかつ極性反転時間が 4時間未満の持続的通電を行うことを特徴とするイオントフォレーシス通電方法。

9 . 上記持続的通電を 3〜7日週の範囲で行うことを特徴とする請求の範囲第 7項または第 8項記載のイオントフォレ一シス通電方法。