WO2000059909A1 - Heterocyclic compounds having affinities for serotonin receptors - Google Patents

Description

明細書 セ口 トニン受容体親和性を有するヘテロ環性化合物 技術分野

本発明は、 新規なヘテロ環性化合物に関する。 本化合物は、 セロ トニン受容体 に対して親和性を有するので、 例えば中枢神経疾患治療薬等の医薬として有用で ある。 またその合成中間体等としても有用である。

背景技術

セロ トニン （5- Hydroxytryptamine) は、 生体ァミンの一つであり、 様々な生理 活性を持っている。例えば、腸の基底顆粒細胞に存在し腸管運動を促進するほか、 出血の際には血小板から血中に放出され、 毛細血管を収縮するなど止血にも関係 する。 これとは別に、 セロ トニンは脳内で神経伝達物質としても働き、 セロ トニ ン受容体を介して精神活動、 痛覚閾値、 体温や睡眠覚醒サイクル等の調節に関与 ている [Physiol. Rev. 72(1992) 165-229]。

セロ トニン受容体は大きく 7つのフアミ リーに分類され、 そのサブタイプを含 めると少なく とも 14種が発見されている [Pia/^aco Rev. 46(1994) 157-203]。 そして各受容体はさまざまな生理機能 · 病態に関係していることが報告されてお り、 セロ トニン受容体結合剤は、 ァゴニス ト作用またはアンタゴニス ト作用を示 すことにより、 各種疾患の予防または治療薬になり得ることが期待されている harmacol.Eev. 43(1991) 509-525]。

その中で 5-HT _{5 A},5-HT _{5 B},5-HT ₆ , 5- HT ₇受容体は最も最近になって発見され、 クロ一ニングされたセロ トニン受容体であり [ i^? Lett. 355(1994) 242-6, FEB S Lett. 333(1993) 25-31, J. Neurochem. 66(1996) 47-56, Neuron, 11(1993) 449-458 ]、 その選択的な作動薬 （ァゴニス ト） 及び拮抗薬 （アン夕ゴニス ト） は あまり報告されていない。 これら受容体はいずれも主に中枢神経系に分布する事 が明らかになつており、 例えば 5-HT _{5 A},5- HT _{5 B}受容体は学習 · 記憶に関係の深 い海馬や大脳皮質に [ i¹^? et . 355(1994) 242-6, FEBS Lett. 333(1993) 25-3 1]、 5-HT ₆受容体は運動機能に関与する線条体に [J. Neurochem. 66(1996) 47-5 6]、 5-HT ₇受容体は哺乳類の生体時計である視交叉上核に存在する [^uro/i, 11(1 993) 449-458]ことが報告されている。従って、 これら受容体の選択的なァゴニス トまたはアンタゴニス トは抗痴呆薬、 抗パ一キンソン病薬、 抗精神薬、 概日リズ ム障害治療薬等になる可能性がある。 また、 5-HT _{5 Α},5-ΗΤ _{5 Β},5-ΗΤ ₆,5-ΗΤ ₇受容 体以外のセロ トニン受容体に対する選択的ァゴニス トゃアンタゴニス トは各 ¾疾 患の治療薬としてすでに開発されているが、 複数のセロ トニン受容体サブタイプ や他の受容体に対しても親和性を示すことにより、 さらに有効であるか副作用の 少ない治療薬になる可能性がある。

なお、 4環性の縮合へテロ環化合物としては例えば次のものが知られている。 W096/32944には、 5-HT ₇受容体に対してアンタゴニス ト作用を有するェルゴリン (ergoline) 類が記載されている。 W095/28403には、 5- HT丄受容体に対して作用 するアベォ—エルゴリン誘導体が記載されている。 JP55- 124784(A) には、 降圧作 用を有するインドール誘導体が記載されている。 GB1482871(A)には、 アドレナリ ン拮抗作用等を有するィンドール誘導体が記載されている。 これらの化合物はい ずれも、 環構成へテロ原子として N原子は含有するが、 0原子は含有していない。 よって本発明化合物を示唆し得るものではない。

上記状況下、 セロ トニン受容体、特に 5-HT ₆及び 5 - HT ₇受容体に対して親和性 を有する新規化合物及びそれを含有する医薬の開発が要望されていた。

発明の開示

本発明者らは鋭意検討した結果、 新規な 4環性の縮合へテロ環化合物およびそ の誘導体が各種のセロ トニン受容体に対して親和性を有することを見出し、 以下 に示す本発明を完成した。

1 . 式 （ 1 ) ：

(式中、

1 ¹ぉょび11²は、 それそれ独立して水素、 低級アルキルまたはハロゲン ； R ³および R ⁴は、 それぞれ独立して水素、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級 アルキルカルボニル、 置換されてもよいァリールカルボニルまたはシァノ ； R¹および R³は、 一緒になつて単結合を形成してもよい ；

nは 0または 1、 但し n = 1の時、 R ³および R ⁴のいずれも水素ではない ； R ⁵は水素 ；

R⁶は、 水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシまたは低級アルキルカルボ二ルォキ シ ；

R⁷は、 水素 ；

R⁸および は、 それぞれ独立して水素、 低級アルキルチオまたはハロゲン ；

R ⁷および R ⁹は、 一緒になつて単結合を形成してもよい ；

R^{1 Q}は、 水素、 低級アルキル、 低級アルキルカルボニル、 低級アルキルォキシ力 ルポニル、 置換されてもよいァリールカルボニル、 置換されてもよいへテロァリ

—ルカルポニル、 低級アルキルスルホニル、 置換されてもよいァリ一ルスルホニ ルまたは置換されてもよいへテロアリ一ルスルホニル ；

R^{1 1}は、 水素、 低級アルキルまたはハロゲン ；

R¹²は、 水素または低級アルキルを表す）

で示される化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラッグ、 またはそれら の水和物。 2. R ¹および R ³が一緒になつて単結合を形成する、 上記 1記載の化合物。

3. R ²が水素または低級アルキルである上記 1記載の化合物。

4. R ⁴が低級アルキルである、 上記 1記載の化合物。

5. R ⁶が水素である、 上記 1記載の化合物。

6. R ⁷および R ⁹が一緒になつて単結合を形成する、 上記 1記載の化合物。

7. R ⁸が水素である、 上記 1記載の化合物。

8. R ^{1 Q}が水素である、 上記 1記載の化合物。

9. R ^{1 1}および R ^{1 2}が水素である、 上記 1記載の化合物。

1 0. R ¹および R³が一緒になつて単結合を形成し ； R²が水素または低級アル キル ； R ⁴が低級アルキル ； R⁶が水素 ； R ⁷および R ⁹が一緒になつて単結合を 形成し ； R ⁸が水素 ； R ¹。が水素 ； R ^{1 1}および R ^{1 2}が水素 ； nが 0である、 上 記 1記載の化合物。

1 1 . R ¹および R³が一緒になつて単結合を形成し ； R²が水素または低級アル キル ； R ⁴が低級アルキル ； R ⁶が水素 ； R ⁷および R ⁹が一緒になつて単結合を 形成し ； R⁸が水素、 低級アルキルチオまたはハロゲン ； R ¹。が水素、 低級アル キルォキシ力ルポニル、 または置換されてもよいァリ一ルカルポニル； R ^{1 1}およ び R ^{1 2}がそれそれ独立して水素または低級アルキル； nが◦である、 上記 1記載 の化合物。

1 2. R ¹および R ³が一緒になつて単結合を形成し ； R ²が水素または低級アル キル ； R ⁴が低級アルキル； R⁶が水素 ； R ⁷および R ⁹が一緒になつて単結合を 形成し； R⁸が水素； R ¹。が置換されてもよぃァリ一ルスルホニル； R ^{1 1}および R ^{1 2}が水素 ； nが 0である、 上記 1記載の化合物。

1 3. R ¹および R ³が一緒になつて単結合を形成し ； R ²が水素または低級アル キル； R ⁴が低級アルキル ； R ⁶が水素 ； R ⁷、 R ⁸および R ⁹が共に水素 ； R⁸が 水素； R ¹ °が置換されてもよぃァリ一ルカルボニルまたは置換されてもよぃァリ —ルスルホニル； R 1 ¹および R ^{1 2}が水素； nが 0である、 上記 1記載の化合物。 1 4. R ¹および R ³が一緒になつて単結合を形成し ； R ²が水素または低級アル キル ； R ⁴が低級アルキル ； R ⁶が水素 ； R ⁷および R ⁹がー緖になって単結合を 形成し ； R ⁸がハロゲン ； R ^{1 G}が水素 ； R ^{1 1}が水素またはハロゲン ； R ^{1 2}が水 素 ； nが 0である、 上記 1記載の化合物。

1 5 . R ¹および R ³が一緒になつて単結合を形成し ； R ²が水素または低級アル キル ； R ⁴が低級アルキル ； R ⁶が水素 ； R ⁷および R ⁹が共に水素または一緒に なって単結合を形成し ； R ⁸が水素 ； ϋ ^{1 G}が水素 ； R ^{1 1}および R ^{1 2}が水素 ； n が 1である、 上記 1記載の化合物。

1 6 . 上記 1〜 1 5のいずれかに記載の化合物を含有する、 医薬組成物。

1 7. 上記 1 ~ 1 5のいずれかに記載の化合物を含有する、 セ口 トニン受容体が 介在する疾患の予防または治療薬。

1 8 . 上記 1〜 1 5のいずれかに記載の化合物を含有する、 中枢神経疾患の予防 または治療薬。

1 9 . 中枢神経疾患が、 不安神経症、 うつ病、 精神分裂病、 概日リズム障害、 脳 卒中、 痴呆、 疼痛、 またはパーキンソン病である、 上記 1 8記載の予防または治 療薬。

2 0 . 上記 1〜 1 5のいずれかに記載の化合物を生産し得る、 Streptomyces属に 属する微生物。

2 1 . 上記 1 5記載の化合物を生産し得る、 上記 2 0記載の微生物。

2 2 . Streptomyces sp. PA-48561である、 上記 2 0記載の微生物。

2 3. 上記 2 0 ~ 2 2のいずれかに記載の微生物を培養し、 得られた培養液から 産生された化合物を分離、 精製し、 その後所望により化学修飾する工程を包含す る、 上記 1〜 1 5のいずれかに記載の化合物の製造方法。

2 4. 上記 1 ~ 1 5のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、 セ 口 トニン受容体が介在する疾患の予防または治療方法。

2 5. セロ トニン受容体が介在する疾患の予防または治療薬を製造するための、 上記 1〜 1 5のいずれかに記載の化合物の使用。

発明を実施するための最良の形態

化合物 （ I ) の各基について以下に説明する。 各用語は特に断りのない限り、 単独または他の用語との併用のいずれの場合も共通の意味を有するものとする。 ハロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。

低級アルキルは、 直鎖又は分枝状の C 1〜 C 6アルキルを包含し、 メチル、 ェ チル、 n—プロピル、 i一プロピル、 n—ブチル、 iーブチル、 s e c—プチル、 t e r t—ブチル、 n—ペンチル、 i一ペンチル、 n e o—ペンチル、 t e r t 一ペンチル、 n—へキシル等が例示される。 好ましくは、 C 1 ~C 4アルキルで あり、 特にメチル、 n—プロピル、 t e r t—ブチル等である。

低級アルケニルは、 直鎖又は分枝状の C 2〜 C 6アルケニルを包含味し、 ビニ ル、 ァリル、 1—ブロぺニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1一ペンテニル、 2—へキセニル等が例示される。 好ましくは、 2—プロぺニル等である。

低級アルコキシは、 上記低級アルキルが結合したォキシを包含し、 例えばメ ト キシ、 エトキシ、 i-プロポキシ、 t. e r t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシ ルォキシ等が例示される。 好ましくは、 C 1〜 C 4アルコキシであり、 特にメ ト キシ、 ェトキシ等である。

ァリールとは、 単璟性または縮合性の芳香族炭化水素基を意味し、 例えば、 フ ェニル、 ひ一ナフチル、 ?一ナフチル、 アン ト リル、 インデニル、 フエナント リ ル等が挙げられる。 好ましくはフエニルである。

ヘテロァリールとは、 0、 S及び Nから選択される同一又は異なるヘテロ原子 を含有する芳香族の単環基又は多環基を意味する。

該単環基はへテロ原子を 1 ~4個含有する 5〜7員璟基を包含し、 フリル、 チ ェニル、 テトラゾリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イ ミダゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジニル、 ォキサジニル、 ト リアジニル等が例 示される。 該多環基は、 ヘテロ原子を 1〜 5個含む 2又は 3環性へテロ環基を包 含し、 ベンゾフラエル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 インドリル、 ィ ソイ ンドリル、 イングゾリル、 ベンゾイ ミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベン ゾチアゾリル、 ベンゾト リァゾリル等が例示される。

ァリ一ルまたはへテロァリ一ル上の置換基としては、 ハロゲン （例 ： B r等） 、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 カルボキシ、 シァノ、 ニトロ、 力ルバモイル、 スルファモ ィル、 低級アルキル（例 ： メチル）、 ハロゲン化低級アルキル （例 ： ト リフルォロ メチル） 、 低級アルキル力ルバモイル （例 ： メチルカルバモイル） 、 低級アルキ ルスルファモイル （例 ： メチルスルファモイル） 、 低級アルコキシ （例 ： メ トキ シ） 、 低級アルコキシカルボニル （例 ： エトキシカルボニル） 等が例示されるが、 好ま しくは、 ノヽロゲン、 ニトロ、 低級アルキル、 低級アルコキシである。

R ¹は好ましくは、 R ³と一緒になつて単結合を形成する。

R ²は好ましくは水素、 低級アルキル （例 ： メチル） 、 またはハロゲン （例 ： B r ) であり、 特に好ましくは水素である。

R ⁴は好ましくは、 水素、 低級アルキル （例 ： メチル、 n-プロピル） 、 低級ァ ルケニル （例 ： 2—プロぺニル） 、 またはシァノであり、 特に好ましくはメチル である。

R ⁶は好ましくは、 水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ （例 ： メ トキシ、 ェト キシ等） 、 または低級アルキルカルポニルォキシ （例 ： ァセチルォキシ等） であ り、 特に好ましくは水素である。

R ⁷は好ましくは、 R ⁹と一緒になつて単結合を形成する。

R ⁸は好ましくは、 水素、 低級アルキルチオ （例 ： メチルチオ） 、 またはハロ ゲン （例 ： B r、 C 1等） であり、 特に好ましくは水素である。

R ^{1 (1}は好ましくは、 水素、 低級アルキル （例 ： メチル等） 、 低級アルキルカル ポニル （例 ： ァセチル等） 、 ァリ一ルカルポニル （例 ： ベンゾィル、 Ρ - Β Γ -ベ ンゾィル、 ρ— Ν 0 ₂ -ベンゾィル等） 、 低級アルキルォキシカルボニル （例 ： t e r t -ブトキシカルポニル等） 、 またはァリ一ルスルホニル （例 ： トルエンスル ホニル、 p - B r -ベンゼンスルホニル、 p— N〇 2 -ベンゼンスルホニル） であり、 特に好ましくは水素である。

R ^{1 1}は好ましくは、 水素、 低級アルキル （例 ： t e r t -ブチル等） 、 または ハロゲン （例 ： B r、 C 1等） である力 好ましくは水素である。

R ^{1 2}は好ましくは、 水素または低級アルキル （例 ： t e r t -プチル等） であ るが、 好ましくは水素である。

nは好ましくは 0である。

化合物 （ I ) の製薬上許容される塩としては、 無機塩基、 アンモニア、 有機塩 基、 無機酸、 有機酸、 塩基性アミノ酸、 ハロゲンイオン等により形成される塩又 は分子内塩が例示される。 該無機塩基としては、 アルカリ金属 （N a , K等） 、 アルカリ土類金属 （ C a， M g等） 、 有機塩基としては、 ト リメチルァミン、 ト リェチルァミ ン、 コリン、 プロ力イン、 ェタノールァミン等が例示される。 無機 酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等が例示される。 有機酸と しては、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 ギ酸、 ト リフルォロ酢酸、 マレイン酸等が例示される。 塩基性アミノ酸としては、 リジン、 アルギニン、 ォ ルニチン、 ヒスチジン等が例示される。 化合物 （ I ) の水和物、 溶媒和物、 ラセ ミ体、 光学活性体、 プロ ドラッグはすべて本発明に包含される。 該プロ ドラッグ は、 化学的または代謝的に分解できる基を有する化合物 （ I ) の誘導体であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でィンビボにおいて薬学的に活性な本発 明化合物となる化合物である。 適当なプロ ドラッグ誘導体を選択する方法および 製造する方法は、 例えば Design of Prodrugs, El sevi er, Amsterdam 1985に記載さ れている。 本化合物がカルボキシル基を有する場合は、 もとになる酸性化合物と 適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、 または もとになる酸性化合物と適当なァミンを反応させることによって製造されるァミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 本化合物がヒ ドロキシル基を有す る場合は、 例えばヒ ドロキシル基を有する化合物と適当なァシルハライ ドまたは 適当な酸無水物とを反応させることに製造されるァシルォキシ誘導体のようなプ 口 ドラッグが例示される。 本化合物がァミノ基を有する場合は、 アミノ基を有す る化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させること により製造されるアミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。

化合物 （ I ) は、 前記式 （ I ) で示されるいずれかの化合物を産生し得るス ト レブトマイセス属の菌株を適当な培地で培養し、 培地から回収して単離し、 精製 し、 所望により適宜化学修飾することにより製造することができる。

1 .培養条件

ス トレブトマイセス属に属する菌株、 適当な培地組成及び培地条件の固相又は 液相培地で培養する。 該培地は、 炭素源、 窒素源、 無菌塩、 ビタ ミン類等を含有 し得る。 炭素源としては、 例えばグルコース、 シュ一クロース、 可溶性デンプン、 デキス ト リン、 グリセリン、 脂肪酸、 有機酸等が挙げられる。 窒素源としては、 例えば大豆粉、 ピ一ナヅ類、 コーンスチ一プリカ一、 牛肉エキス、 酵母エキス、 綿実粉、 ポリペプトン、 小麦麦芽、 硝酸ナト リウム、 硝酸アンモニゥムなどが挙 げられる。 無機塩としては、 例えば炭酸カルシウム、 塩化ナト リウム、 塩化カリ ゥム、 硫酸マグネシウム、 硫酸銅、 塩化マンガン、 硫酸亜鉛、 塩化コバルト、 各 種リン酸塩等が挙げられる。培養温度は、通常約 12〜44°C、好ましくは約 20〜40°C である。 培地の p Hは、 通常約 6 . 0 ~ 8. 0、 好ましくは約 6 . 5〜7. 2である。 培養 時間は、 通常約 4〜12日である。

上記菌株として好ましくは放線菌であり、 特に好ましくは /•epio ^ces sp , PA - 48561株（本菌株は、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（所在地 ： 茨城県つくぱ巿東 1丁目 1番 3号）に、 1998年 1 1月 1 1 日、受託番号 FERM P— 17052 として寄託された。 さらに 2000年 2月 7日、 受託番号 FERM BP— 7023として国際 寄託に変更された。 ）である。

2. 形態

本菌株 PA-48561は、 グラム染色陽性、 抗酸染色陰性の細菌で、 基底菌糸は、 分 枝し、 幅は 0.5〜1.0〃 πιで、 断裂しない。 胞子は、 気中菌糸より分枝した胞子柄 の先端にらせん状の胞子鎖を形成する。 胞子鎖は比較的短く、 大部分の胞子は長 円筒形からソ一セージ形で、 長さ 1.0〜2.0〃 111 、 幅 0.5〜1·0〃 πι であり、 その 表面は平滑である。 胞子のう、 菌核はいずれも認められない。

3.培養性状 （28°C、 14日間）

スターチ無機塩寒天培地、グリセリ ン-ァスパラギン寒天培地上に気中菌糸をと もない良好に生育したが、 イース ト麦芽寒天培地、 オート ミール寒天培地では、 気中菌糸を形成しなかった。 スターチ無機塩寒天培地上でのコロニ一は白色で、 胞子形成に伴いうす黄茶色を呈する。 可溶性色素は、 これを認めない。

4.生理学的性状

(1)生育温度範囲：ス夕一チ無機塩寒天培地 （ISP-4) において、 12〜44°C で生育 し、 特に 28~41°Cにおいて最も良好な生育を示す。

(2)ゼラチンの液化 ： 陰性

(3)ミルクの凝固 ： 陰性

(4)ミルクのぺプトン化 ： 陰性

(5)チロシナ一ゼ反応 ： 陰性

(6)メラノィ ド色素の産生 ： 陰性

(7)澱粉の水解 ： 陽性

(8)耐塩性 ： ベンネッ ト培地においては、 7% 食塩の濃度まで良好に生育する。

(9)炭素源の利用能

(表 1 )

5. 菌体成分

細胞壁からは、 L L-ジアミノピメ リ ン酸およびグリシンが検出され、 細胞壁夕 イブは I型であることが示唆された。 全菌体主要糖成分は、 グルコースおよびァ ラビノースが検出されたがガラク ト一スおよびキシロースは認められず、 糖パタ —ンは C型であった。 メナキノンは、 MK- 9(H6及び 8) が検出された。 リ ン脂質は、 フォスファチジルエタノールァミ ン、 フォスファチジルイノシ ト一ルが検出され たが、 フォスファチジルコリ ンおよび未知のグルコサミン含有リ ン脂質は認めら れず、 リン脂質タイプは、 P II であった。

これらの菌学的諸性質が示すように PA- 48561株は、放線菌ス トレブトマイセス 属に属している。 本菌の分類学上の位置について、 「バ一ジ一ズ ' マニュアル ' ォブ ' システマティ ヅク 'バクテリォロジ一」 第 4卷（Bergey's Manual of Systematic Bacteriology Volume 4)、 Shirl ing,E.B.と Gottl ieb，D.のコーポレ ィティブ ' ディスク リプシヨン · ォブ ' タイプ ' カルチヤ一ズ ' ォブ ' ス トレ プトマイセス II. スピ一シ一ズ ' ディスク リプシヨン ' フロム ' ファース ト ' ス 夕ディ (Cooperative description of type cultures of Streptomyces.il. Species description from first study. )、 「イン夕一ナショナノレ · ジヤーナノレ · 才ブ ' システマティ ック 'パクテリォロジ一」第 18卷（ 1968年）（ Int. J. Syst.Bacteriol . , 18， 69-189, 1968· )及びその他に公表されている文献記載の菌種を参照した。 そ の結果、ス トレプトマイセス シオヤェンシスが本菌株と最も近縁な菌種として挙 げられた。 本菌株とス トレプトマイセス シオヤェンシスの標準菌株 IF0 12820 株を同一条件下で培養し、 両者の比較を行なった結果、 表 2に示した検査項目で 両株間で大きな差異が認められた。 従って、 本菌をス ト レブトマイセス属の一新 種とみなし、 ス トレプトマイセス エスピー （Streptomyses sp . )と命名した。 (表 2 )

本発明者らは、

PA- 48561を培養し、 その発酵液から常法によ り抽出、 クロマ ト分離'精製等を行うことにより、 以下に示す天然物 （主成分 ht- 13- A、 マイナ一成分 ht- 13-B) を得た。

両者の化学構造は、 IR, MS, NMR等の物理化学デ一夕から推定し、最終的に M- 13-A の誘導体である 3- Br ht- 13- Aおよび 5，5a-Dihydro-4- p- bromobenzoyl ht- 13-Aの X 線結晶解析によりその絶対立体化学構造を決定した。 ht-13-Βも同様に、 ht-13-Α との比較から化学構造を決定した。 その結果、 いずれも新規四環性アルカロイ ド で在ることが判明した。 さらに本発明者らは、 これらの天然物を周知の反応で適 宜化学修飾 （例 ： 酸化、 還元、 保護、 脱保護、 C一 C開裂反応、 ハロゲン化、 ヒ ドロキシ化、 アルキル化、 アルキルチオ化、 脱メチル化、 0—アルキル化、 0— ァシル化、 N —アルキル化、 N—アルケニル化、 N —ァシル化、 N —シァノ化、 N —スルホニル化等） することにより各種誘導体を合成した。

化合物 （ I ) は、 各種セロ トニン受容体に対して親和性を有するので、 そのァ ゴニス トまたはアンタゴニス トとして機能する。 よって、 セロ トニン受容体、 特 に 5 - HT ₆または 5 -HT ₇が介在する各種中枢神経疾患 （例 ：睡眠覚醒障害、 概日リ ズム障害、 不安神経症、 うつ病、 精神分裂病、 脳卒中、 痴呆、 疼痛またはパ一キ ンソン病等） に対する予防または治療薬として有用であり、 人を含む動物に経口 又は非経口的に投与可能である。 投与剤形としては、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 坐剤等が例示される。 製剤化に際しては、 所望により種々の添加剤、 例 えば賦形剤 （乳糖、 マンニトール、 結晶セルロース、 デンプン等） 、 崩壊剤 （力 ルメロ一ス、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリ ビニルポリ ピロ リ ドン 等） 、 結合剤 （メチルセルロース、 ヒ ドロキシブ口ピルセルロース、 ポリ ビニル アルコール等） 、 滑沢剤 （ステアリ ン酸マグネシウム、 タルク等） 、 安定化剤、 着色剤、 コーティ ング剤を使用できる。 投与量は、 被験体の年齢、 体重、 症状や 投与方法などにより変化し得るが、 通常、 成人一人当たり、 経口または非経口投 与で、 約 0.001 m g ~ l g /日であり、 投与回数は 1〜数回/日である。

以下に本発明の実施例を示すが、 これらはなんら本発明を限定するものではな い。

(略号）

T L C ： 薄層クロマ トグラフィー

H P L C ：高速液体クロマトグラフィ一

実施例 1 (ht- 13- Aの単離）

(方法 1 )

[培養]

グルコース 2. 0 %、 ポテ トスターチ 2. 0 %、 脱脂大豆粉 （GP— S L、 吉原製油株式会社製） 2 · 0 %、 イース トエキス トラク ト （ディフコ社製） 0. 5 %、 塩化ナ ト リウム 0. 2 5 %、 硫酸銅 · 5水塩 0. 0 0 0 5 %、 塩化マ ンガン . 4水塩 0. 0 0 0 5 %、 硫酸亜鉛 · 7水塩 0. 0 0 0 5 %、 炭酸力 ルシゥム 0. 3 5 %、 水道水 （p H 7. 0に調整、 希苛性ソーダ一） の組成の 培地を 5 0 0 mL容広口三角フラスコに分注し、 1 2 1 °C、 2 0分間滅菌した。 この培地に S repioHycessp. PA- 48561の寒天平板培養菌を 6 mm径のステンレス パイプで打ち抜き、 ァガ一ピース 2個を接種し、 振幅 7 0 mm、 毎分 1 8 0回転 で、 28°C、 4日間振とう培養を行った。

[抽出]

フラスコ 9 6本分の培養終了液を、 遠心分離機（ベックマン J-6M、 4200rpM, 15 分間）用いて、 湿菌体 約 1. 5 K gと上清液 8 Lに分離した。 菌体部をェタノ一 ル 1. 5 Lで 1日浸出し吸引濾過した。水を含むエタノ一ル濾液部を減圧下溶媒留 去し、 残渣の水層を酢酸ェチル 1 Lで抽出し、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 酢 酸ェチル層を濃縮乾固し、 粗エキス 0. 5 gを得た。 粗エキス 0. 5 gを酢酸ェ チル 5 0 mL溶液とし、 0. 1 N塩酸 5 0 mLで抽出した。 塩酸層を飽和重曹水 で pH 8とし、 酢酸ェチル 1 0 0 m Lで抽出し、 次いで飽和食塩水で洗浄後酢酸 ェチル層を濃縮乾固し、 塩基分画 2 5 m gを得た。

[分離 ·精製]

上記塩基分画 2 5 ^1 を丁 C (メルクプレコ一テツ ド T L Cプレート シリカ ゲル 6 0 F 2 54， 厚さ 0. 5 mm ， 展開溶媒 ： ク口口ホルム/メ夕ノ一ル = 9 / 1 )、 次いで H P L C [カラム ： デベロシル OD S— HG 5 , 2 0 X 2 5 0 mm (野村化学株式会社）， 移動層： 0. 1 % ト リフ ϋ口酢酸（ 2 0 %ァセ ト二ト リル一水）， 流速 ： 6 m L/分]にて分取し、 h t — 1 3 — Aを含む分画を得た。 溶媒留去後、 残渣水層を飽和重曹水で P H 8 とし舴酸ェチル 5 0 m Lで抽出した。 その後、 飽和食塩水で洗浄し、 酢酸ェチル層を濃縮乾固し、 h t — 1 3 — A ( 4 m g) を得た。

1 ) 名称 ： ht-13-Α: (6aR, 9aS)-7-methyl-6a, 8, 9, 9a-tetrahydro-4H, 6H， 7H- benzo[i, j]pyrrolo[2, 3-f] [10, 4]oxazazulene

2 ) 物理化学的性状 ：

形状 ： 淡黄色針状晶

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶 ；水に不溶 融点 ： 234~237°C

[ a] _D -199.0 ±4.7° (C=0.504, メタノール， 2 9 °C )

元素分析 ：

として

計算値 ： C:73.66 %, H:7.06 %, N:12.27 %

実測値 ： C:73.48 %, H.-7.06 %, N:12.09 %

LSIMS ： m/z 229[M+H]⁺

IR (KBr) cm—¹ ： 3144, 3098, 3060, 3033, 1621, 1510, 1456, 1344, 1293, 1242,

1065, 777, 741

UV (メタノール） え ma ( £ ) ： 221(28,500)， 275(6,200), 287(6,000), 297(5,600)

)11 NMR (重クロ口ホルム， 600 MHz) δ ： 2.09 (IH, dddd, J=13.7, 7.9, 2.9, 1.2 Hz), 2.43 (3H, s)， 2.50 (IH, m), 2.57 (IH, m), 2.60 (1H， m), 2.65 (1H， br.ddd, J=13.6,13.6,1.4Hz), 3.12 (IH, dd, J=8.4,8.4 Hz), 3.42 (1H， ddd， J=14.7, 3.6， 0.7 Hz), 4.47 (IH, ddd, J=9.7, 6.2， 2.9 Hz), 6.63 (1H， dd, J=7.8, 0.9 Hz), 6.98 (IH, dd, J=8.0, 0.9 Hz), 7.00 (1H， br.s), 7.07 (IH, dd, J=7.9,7.9 Hz), 8.10 (1H， br.s)

¹³C NMR (重クロ口ホルム， 150 MHz) δ ： 29.19， 30.81, 40.52, 55.60, 72.93, 86.65， 104.00, 106.15, 111.03, 117.12, 120.06, 122.82, 138.71, 151.82 呈色反応 ： ト、'ラ-ケ "ンドルフ試薬、 ョ-に、 硫酸に陽性

T L C： Rf 値 0.36 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレ一トシリ力ゲル 60F254, ク口 口ホルム ： メタノ一ル =9:1)

H P L C ：保持時間 9.0分 （デベロシル 0DS-T- 5 4.6 φ x 150 mm (野村化学株式 会社）， 移動相 18 % ァセ トニト リルー水（0,1 ¾ ト リフロロ酢酸）， 流速 1 mL/ 分， 検出 UV 220 nm)

(方法 2 )

[培養]

可溶性澱粉 0 . 5 %、 グルコース 0 . 5 %、 ポリペプトン （細粒、 日本製薬株 式会社製） 0 . 5 %、 ビーフエキス トラク ト（ディ フコ社製） 0 . 5 %、 ィ一ス トエキス トラク ト（ディフコ社製） 0 . 2 5 %、 塩化ナト リウム 0 . 2 5 %、 水 道水 （p H 7 . 0に調整、 希苛性ソーダ一） の組成の培地を 2 L容枝付三角フラ スコに 8 0 0 m L分注し、 1 2 1 °C、 2 0分間滅菌した。この培地に Streptomyces sp. P A— 4 8 5 6 1株の 2 0 %グリセリン保存パイアル（一 8 0 °C保存）を 4 m Lを接種し、 振幅 7 O mm, 每分 1 8 0回転で、 2 8 、 2 4時間振とう培養 を行った。

別に、 可溶性澱粉 1 . 5 %、 グルコース 1 . 0 %、 乾燥酵母（ビース ト、 岩城製 薬株式会社製） 0 . 5 %、 脱脂大豆粉 （G P— S L、 吉原製油株式会社製） 2 . 0 %、 塩化ナト リウム 0. 2 5 %、 アデ力ノール L G - 1 2 1 (旭電化工業株式会 社製） 0. 0 3 %、 水道水 （p H 調整せず） の組成の培地 3 0 Lを 5 0 L容ジャ 一ファメンタ一に注入し、 1 2 1 °C、 2 5分間滅菌した後、 上記培養物の全量を 接種し、 2 3 °C、 6日間通気撹拌培養を行った （通気 ： 1 5 L/分、 撹拌 ： 1 5 0回転/分） 。

[抽出]

培養終了液 5 3 . 6 Lは、 K S型超高速遠心分離機（関西遠心分離機製作所製） を用い、 毎分 1 8 , 2 1 2回転 （ 1 9 , 2 9 2 ） 、 5 L/分の流量で連続遠心 分離し、 湿菌体 6 . 7 K gを得た。 この湿菌体に、 アセ トン 1 8 Lを加え約 1時 間撹拌 （この時、 稀塩酸水溶液にて p H 2 . 0に調整する） し、 濾布式遠心濾過 機 （関西遠心分離機株式会社、 K AN 1 5型） を用い、 濾液 2 4 Lを得た。

この濾液を、 重炭酸ナト リウムを用いて、 P H 7 . 0に調整し、 減圧濃縮し水 相 6 Lを得た。 この水相に、 水 5 Lを加え、 酢酸ェチルで 2回抽出 （ 7 L、 3 L) した。 この酢酸ェチル液を 0 . 1 N塩酸水で 2回抽出 （ 5 L、 5 L) し、 1 0 L の 0 . 1 N塩酸水を得た。 この 0 . 1 N塩酸水を重炭酸ナト リウムを用いて、 p H 7 . 0に調整し、 酢酸ェチルで 2回抽出 （ 3 L、 2 L) した。 この酢酸ェチル 液を水 8 0 0 m Lで洗浄した後、 減圧濃縮し、 0 . 3 7 gのオイル状物質を得た。

[分離 ·精製]

この粗抽出物を分取 H P L C( 0 D S S— 1 5 / 3 0 5 c m 0 x 5 O c m (YM C製）、 1 5 %ァセ トニト リル（ 0 . 1 % T F A)) により分画し、 有効画分 4 5 0 m Lを得た。 この画分を、 稀苛性ソーダ一溶液を用いて、 p H 7 . 3に調 整、 減圧濃縮し水相約 3 7 0 m Lを得た。 この水相を 8 0 m Lの酢酸ェチルで 2 回抽出し、 酢酸ェチル相を減圧濃縮し、 少量の酢酸ェチルと n—へキサンより結 晶化を行い、 前記化合物 （ht-13- A) を無色針状結晶 （計 6 2 m g) として得た。 実施例 2 (ht- 13-Aおよび ht- 13-Bの単離）

[発酵]

可溶性澱粉 0 . 5 %、 グルコース 0 . 5 %、 ポリペプトン （細粒、 日本製薬株 式会社製） 0 . 5 %、 ビーフエキス トラク ト（ディ フコ社製） 0 . 5 %、 ィ一ス トエキス トラク ト（ディフコ社製） 0 . 2 5 %、 塩化ナト リウム 0 . 2 5 %、 水 道水 （p H 7 . 0に調整、 希苛性ソーダ一） の組成の培地を 2 L容枝付三角フラ スコに 8 0 0 m L分注し、 1 2 1 °C、 2 0分間滅菌した。 この培地に

Streptomyces sp. P A— 4 8 5 6 1株の 2 0 %グリセリン保存バイアル（一 8 0 °C保存）を 4 m Lを接種し、 振幅 7 0 mm、 毎分 1 8 0回転で、 2 8 °C、 2 4時 間振とう培養を行った。

別に、 可溶性澱粉 0 · 5 %、 グルコース 0. 5 %、 ポリペプトン （細粒、 日本 製薬株式会社製） 0 · 5 %、 ビーフエキス トラク ト（ディ フコ社製） 0 · 5 %、 ィ —ス トエキス トラク ト（ディ フコ社製） 0. 2 5 %、 塩化ナト リウム 0. 2 5 %、 アデカノ一ル L G— 1 2 1 (旭電化工業株式会社製） 0. 0 3 %、 水道水 （pH 7. 0に調整、 希苛性ソーダ一） の組成の培地 2 0 Lを 3 0 L容ジャーファメンタ一 に注入し、 1 2 1 °C、 2 5分間滅菌した後、 上記培養物の全量を接種し、 28°C、 24時間通気撹拌培養を行った （通気 ： 1 0 L/分、 撹拌 ： 1 5 0回転/分） 。 別に、 可溶性澱粉 4. 0 %、 グルコース 2. 0 %、 乾燥酵母（ビ一ス ト、 岩城製 薬株式会社製） 1. 0 %、 脱脂大豆粉 （GP - S L、 吉原製油株式会社製） 4. 0 %、 塩化ナト リウム 0. 2 5 %、 アデカノ一ル L G— 1 2 1 (旭電化工業株式 会社製） 0. 0 3 %、 水道水 （pH調整せず） の組成の培地 1 5 0 Lを 2 5 0 L容 タンクに注入し、 1 2 1 C、 2 5分間滅菌した後、 上記培養物の 6 Lを接種し、 2 3 °C、 1 1日間通気撹拌培養を行った （通気 ： 7 5 LZ分、 撹拌 ： 1 2 0回転 /分） 。

[抽出]

培養終了液 1 38 Lに、 3 0 Lの水を加え、 稀硫酸液を用い p H 1. 5に調整 した。 セライ ト （濾過助剤 'ハイフロ） を 8 K g加え、 フィル夕一プレス （則武 製作所、 サイズ ； 5 0 0 S Q) で濾過し、 濾液約 1 3 0 Lを得た。 この濾液を、 稀苛性ソーダ一溶液を用いて、 ρ Η 8 · 0に調整し、 5 4 Lの酢酸ェチルで抽出 した。 この酢酸ェチル液を 0. 1 Ν塩酸水で 2回抽出 （ 1 0 L、 8 L) し、 1 8 Lの 0. 1 N塩酸水を得た。 この 0. 1 N塩酸水を稀苛性ソーダ一溶液を用いて、 p H 7. 5に調整し、 酢酸ェチルで 2回抽出 （8 L、 5 L) した。 この酢酸ェチル 液を水 1. 0 Lで洗浄した後、 減圧濃縮し、 1. 0 6 gのオイル状物質を得た。

[分離 ·精製]

この粗抽出物を 2回に分けて、 分取 H P L C (0 D S S— 1 5 / 3 0 5 c m ø x 5 0 c m (YMC製）、 1 5 %ァセ トニト リル（ 0. 1 %T FA)、 流速： 6 OmL/分） により分画し、 有効画分 2. 0 Lを得た。 この画分を、 稀苛性ソ一 ダ一溶液を用いて、 pH 7. 6に調整、 減圧濃縮し水相約 1. 7 Lを得た。 この 水相を 2 0 0 mLの酢酸ェチルで 2回抽出し、 酢酸ェチル相を減圧濃縮乾固し、 少量の酢酸ェチルと n—へキサンより結晶化を行い、 h t— 1 3— Aの無色針状 結晶 （計 4 2 0 · 8 m g) を得た。

一方、 この分取 H P L C過程で h t— 1 3— A画分に続いて溶出される UV吸 収画分 1 . 5 Lを得た。 この画分を、 稀苛性ソーダ溶液を用いて、 p H 7. 6に 調整、 減圧濃縮し水相約 1 . 3 Lを得た。 この水相を 1 5 0 m Lの酢酸ェチルで 2回抽出し、 酢酸ェチル相を減圧濃縮、 少量の石油エーテルを用い洗浄し、 h t 一 1 3— B ( 3 8. 7 m g , 淡褐色粉末） を得た。

1)名称 ： ht- 13- B: (6aR，8R，9aS)- 7，8-dimethyl- 6a,8，9，9a- tetrahydro- 4H, 6H, 7H-benzo[i， j]pyrrolo[2, 3-f ] [ 10, 4]oxazazulene

2) 物理化学的性状 ：

形状 ： 淡黄色針状晶

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶， 水に不溶 融点 ： 182〜184°C

[a]_D -177.9 ±4.3° (C=0.502, メタノール， 2 9 °C )

元素分析 ： C.SHHNJO O. IHJOとして

計算値 ： C:73.80 %, H:7.51 %, N:11.48 %

実測値 ： C:73.58 %, H:7.41 %, N: 11.58 %

ESI-MS： m/z 243[M+H]⁺

IR (Or) cm-¹ ： 3144, 3101, 3054, 3033, 1621, 1509, 1454, 1342, 1295, 1245, 1065, 774, 739

UV (メタノール） λ max nm ( £ ) ： 221(29,600), 275(5,700), 287(5,500), 297(5,100) MR (重クロ口ホルム， 600 MHz) δ 1.16 (3Η, d, J=6.6 Hz), 1.84 (1H, ddd, J=13.8, 3.6, 2.4 Hz), 2.42 (3H, s), 2.58 (1H， br.td, J=13.2, 1.2 Hz), 2.71 (1H, ddd, J=13.8, 9.6, 7.2 Hz), 3.12 (1H, ddd, J=12.0, 6.0, 3.6 Hz), 3.38 (1H， ddd, J=14.4, 3.6, 0.6 Hz), 3.40 (1H, m), 4.43 (1H, ddd, J=9.6, 6.0, 3.6 Hz), 6.64 (1H, dd, J=7.8, 0.9 Hz), 6.98 (1H, dd， J=7.8, 0.9 Hz), 7.00 (1H, br.s), 7.07 (1H, dd, J=7.8,7.8 Hz), 8.10 (1H, br.s)

¹³C NMR (重クロ口ホルム， 150 MHz) δ ： 14.22， 29.52, 35.11, 38.84, 57.96, 67.18, 86.52, 103.90, 106.07， 111.22, 117.12, 120.17, 122.78, 138.79, 152.15 呈色反応 ： ドラ一ゲンドルフ試薬、 ョ一ド、 硫酸に陽性.

T L C ： Rf 値 0.31 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254, ク 口口ホルム ： メタノ一ル =9:1)

H P L C ： 保持時間 12.5分 （デベロシル ODS- T-5 4.6 φ x 150 mm (野村化学株式 会社）， 移動相 18 % ァセ トニト リル一水（0.1 ¾ ト リフロロ酢酸）， 流速 1 _m L/ 分， 検出 UV 210 nm) 以下、 上記化合物 （ht- 13-Aおよび ht- 13- B) の誘導体を合成した。

(注： "Ex"で示される各番号は ¾M列番号を示す。 )

実施例 3 (4-Me ht- 13- Aの合成）

(6aR,9aS)-4,7-dimethyl-6a,8,9,9a-tetrahydro-4H,6H,7H- benzo[i, j] pyrrol o [2, 3-f] [ 10,4]oxazazulene

ht-13-Α (10 mg) を THF (2 m L ) に溶解し、 N a H (約 60 % 含有油懸濁物, 4 mg)を加えた。 室温、窒素気流下で 5分間攪拌した後、 ヨウ化メチル （20 μ L) を加え、 室温、窒素気流下で 2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト リゥム水 溶液で希釈し、 酢酸ェチルで分配した。 飽和食塩水による洗浄および乾燥後、 溶 媒を留去して、 残留物をシリカゲル T L C (クロ口ホルム ： メタノール =95 : 5) により分取し、 表題化合物 5.8 を得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶， 水に不溶 ESI-MS： m/z 243 [ ] *

'Η NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ ： 2.07 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.45-2.69 (4H，m)， 3.10 (lH,dd, J=8.3, 8.3 Hz), 3.39 (1H, dd, J=14.1,2.7 Hz), 3.73 (3H, s)， 4.46 (1H， ddd, J=9.3, 5.7, 3.0 Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.0, 0.8 Hz), 6.85 (1H， br.s), 6.90 (lH,dd, J=8.0, 0,8 Hz), 7.10 (1H， dd, J=8.0, 8.0Hz) 呈色反応 ： ドラ一ゲンドルフ試薬、 ョ一ド、 硫酸に陽性 実施例 4 (4-Benzoyl ht-13-Αの合成）

(6ai?,9a5 -4-benzoyl-7-methyl-6a,8,9,9a-tetrahydro-4H,6H,7H- benzo[i, ]pyrrolo[2,3- ][10,4]oxazazulene ht-13-Α (lmg)を THF (200μ L) に溶解し、 NaH (約 60%含有油懸濁物， lmg) を加えた。 室温、窒素気流下で 5分間攪拌した後、 'ン ィルク Dラ仆、' （2μΙ を加え、 室温、窒素気流下で 5時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸；!チルで分配した。 飽和食塩水による洗浄および乾燥後、 溶媒を留去して、 残留 物をシリカケ ΊΙ/TL C (ク口口ホルム：メタソ-ル =95： 5) により分取し、 表題化合物 0.3mgを 得た。 [物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルムに可溶、 水に不溶

ESI-MS ： m/z 333 [M+H] ⁺

iH NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ 2.07(1H, m), 2.39(3H, s), 2.44- 2.65(4H, n), 3.10(lH,^/， J=7.5,7.5 Hz), 3.39(1H， dd， J=13.7,1.5 Hz), 4.41(1H, m), 6.87(1H, dd, J=8.1,0.9 Hz), 7.08(1H, br.s), 7.28(lH, n)， 7.49-7.64(3H, m), 7.70- 7.73(2H, m), 8.10(1H, dd, J=8.1， 0.9Hz)

呈色反応 ： ト、、ラ-ケ、、ンドルフ試薬、 ョ - 、 硫酸に陽性 実施例 5 (4-B0C ht-13-Αの合成）

(6aJ?'9a<S)-4-i-butoxycarbony】-7-inetliyレ 6a,8'9'9a-tetrahydro-4H'6H'7H- benzo[j' ]pyrrolo[2,3- ] [10,4]oxazazulene ht-13-Α (50 mg)をァセト；:トリル （10 ra L) に溶解し、 ジ -tert-プチルジカルポナ一 ト （300 mg)と 4-シ、'メチ)レアミノヒ。リシ"ン （60m_g)を加えて室温にて 15時間攪拌した。 溶 媒を留去して、 残留物をシリカ Γル T L C (クロ口ホルム ： メタノ-ル =95： 5) により分取し、 表題化合物 49 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ ト ン、 クロ口ホルムに可溶、 水に不溶

LSIMS ： m/z 329 [Μ+Η]+, 657 [2Μ+Η] +

ΐΗ NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) (5 ： 1.65(9H, s), 2.07(1H, ), 2.43(3H,s), 2.40-2.70(4H，_m), 3.13(lH, ), 3.36(1H, dd, J=15.3,2.7Hz), 4.40(1H, m), 6.78(1H, dd, J=8.1，0.9 Hz), 7.19(lH, dd, J=8.1,8.1Hz), 7.39(1H, s), 7.83(1H, d,

J=8.lHz)

呈色反応 ： ト、、ラ -Γンド)レフ試薬、 ョ - 、 硫酸に陽性

実施例 6 (3- Br ht-13-Αの合成）

(ea^Da^-S- romo-T-methyl-ea^^.ea-tetraliydro^HeHTH- benzo[i',y]pyrrolo[2,3-i][10,4]oxazazulene ht-13- A(10mg)をクロ Πホルム（10 m L )に溶解し、 N-フ、、口モスクシンイミに 10mg(1.25当量） を徐々に加えて 14時間攪拌した。 溶媒留去後、 H P L C (カラム： デベロシル 0DS-T-5, 10 ø X 250 mm, 移動層： 25 % ァセトニトリル-水 （0.1 % トリフルォ！]酢酸） ）で分 離後、 濃縮しアンモニア水で中和して酢酸ェチル 10 mLで抽出した。 溶媒層を 飽和食塩水で洗浄後留去し、 表題化合物 6 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセトン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶水に不溶 ESI-MS ： m/z 307 ([M+H]+: Br), 309 ([M+H]⁺: siBr)

iH NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ ： 2.07 (1Η, m), 2.42(3H, s), 2.44- 2.70(4H, n)_; 3.11(lH, n), 3.40(1H， dd, J=14.7, 3.3 Hz), 4.43(1H, m), 6.54(1H, d, J=8.1 Hz), 7.06 (1H, br.s), 7.19(lH,rf， J=8.1 Hz), 8.24(1H, br.s)

呈色反応 ： ト、、ラ-ケ、'ンド'ルフ試薬、 ョ-ト"、 硫酸に陽性

H P L C ： 保持時間 9.2分 （デベロシル ODS- T-5 4.6 φ X 150 mm (野村化学株式 会社）， 移動相 25 % ァセ トニ ト リル一水（0.1 % ト リフロロ酢酸）， 流速 1 mL/ 分， 検出 UV 210 nm)

実施例 7 (5-SMe ht-13-Αの合成）

5-SMe ht-13-Α: (6aR, 9aS)-5-methylthio-7-methyl-6a, 8, 9, 9a-tetrahydro- 4H,6H, 7H-benzo[i , j]pyrrolo[2,3-f ] [10,4]oxazazulene

ジクロロメタン 2.5 m Lに溶解したスルフリルクロライ ド 110 mgをジク D口 メタン 2.5 mLに溶解したジメチルジスルファイ ド 40 mgに- 20°C下で滴下し、 1 時間室温にて攪拌した。 ht-13-Α のジクロロメタン溶液（50 mg/ 10 mL)に、 上 記反応液 2.5 mLを滴下して、 - 35°C下で 1時間攪拌した。 その後徐々に室温に 戻し、 0.1Mアンモニア水で分配し、 ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 して溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル T L C (クロ口ホルム ： メタノール: = 95： 5) により分取し、 表題化合物 20 mgを得た。

[物理化学的性状] 9Z

'(^zm 2'0

TP 'HI 9·9

'( 'm)2Vf '(^ΖΗΓ 1= 'Ρ Ήτ)ιε·8 '(ΖΗΙ·8'Γ8=Γ 'PP'm)lV£ '(∞"'Η ) S9'S 92 ■zvz '(s Ήε)^^·^ ^[ΗΧ)30·ζ ： 9 (ZHW ooe 'マ Ψ α α 重) HWN Hi

- [H-W] Ϊ9Ζ z/ra ： SH-ISa ^^ ^ ^ffi^

* [H+w] £9z z/ra ： SH-isa

氺 マ ψαロ ^ 4 、 ^ェ翘 ¾ ： ¾¾¾

2} (9 ： 96=H-i^ ： V«0Di) 0 T Ι^,Ηίι^ 。 3ra 80" [呦毘 ¾ 、 っ 辛恩 翁瑛 、¾翳 ¾¾τ マ 4 ^翘 ¾氺¾ n ^ ^ ^^ ^

Λ

i 01)氺凰重：: ¾ 。 つ ^圓^ OS 2-丄^ ¾0。SS 、 ST

¥H ¾(T^ O ) 1 q 、つ ¾¾r (1 ST) く^ flfl （sni os) ν-ετ-^ι

9U8inz¾z¾ o[^^<0T][i-£^t2]oioJJii[r^<i]ozu9q-H ^,H9'Hi' -οα ^α^θ^-Β6'6'8'¾9-ΐ^3πι-Α-οαοπο-ε-(8¾6Ή¾9):ν-εΐ-ΐ¾ 13-ε(2)

3ΐΐ9ΐηζΒΖΒχο[ '0ΐ][ - S'2]⁰I0J d 'i]oztiati- ΗΑ'Η9'Η

-Oj ^qBJ^a^-Be^^^g-i^q^siii- -oaoiqo-g-is^e^^g) ： V-Sト ΐ0-2(ΐ) ΟΤ

-ε 、薰？ι べ^—^ ：

{s-Jq'm) '(ΖΗ0 ·8 '0·8= 'PP

Ήΐ) LO'L '(ΖΗ 6·0 Ό' =Γ ' HI) 26 "9 '(ΖΗ 6Ό '0·8=尸 'PP Ήΐ) 19 · 9 '(^'ΗΙ) '(ΖΗ 'ΐΐ^ 'Ρ 'Ηΐ) S9'S '(ΖΗδ·8 ' -8=T 'ΡΡ Ήΐ) Ζ\'£ '(^Ή^) S9'2- 0 'Ζ '(s'HS) '(s 'Η£) 8S'Z ' ( 'Ηΐ) 90 ： 9 (ZHW 00S 'マ Ψ α α 重） HWM Η【

- CH-H] £LZ z/ra ： SH-IS3 ,、 ^ ^ ^

+ [H+H] s z ： SH-isa

璲 ikr)氺 、¾£k2Mf— , 、マ^ ψ α α 、ベ 4 、 ^^ェ翘掘 ： ¾¾¾ fZZlO/OOdf/IDJ 6066S/00 O 8.10(1H， br.s)

T L C : Rf 値 0.45 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254, ク ロロホルム ： メタノ一ル =9:1)

H P L C ： 保持時間 3.4分 （デベロシル 0DS- 5 4.6 φ x 150 mm (野村化学株式会 社）， 移動相 30 % ァセ トニ ト リル一水（0.1 % ト リ フロロ酢酸）， 流速 1 m L/分， 検出 UV 210 nm)

[3-C1 ht- 13- Aの物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルムに可溶、 水に不溶

ポジティブイオン ESI- MS： m/z 263 [M+H] ⁺

ネガティ ブイオン ESI- MS： m/z 261 [M-H] -

NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ ： 2.07(1H, m), 2.44(3H, s), 2.40-

2.76(4Η,Λ2), 3·13(ΐΗ，ί¾ J=7.8,7.8Hz), 3.40(1H, dd =14.4,3.0 Hz), 4.44(1H, m),

6.57(1H, d, J=8A Hz), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.06(1H, ， 8.27(1H, br.s)

¹³CNMR (重クロ口ホルム， 75 MHz) δ 29.56, 31.13, 40.82, 55.86, 72.97, 87.12, 107.19, 108.68, 112.65, 118.40， 120.84, 122.03, 135.35, 150.94

Τ L C : Rf 値 0.35 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254, ク 口口ホルム ： メタノ一ル =9:1)

H P L C ：保持時間 4.4分 （デベロシル 0DS-5 4.6 φ x 150 mm (野村化学株式会 社）， 移動相 30 % ァセ トニト リル一水（0.1 ト リフロロ酢酸）， 流速 1 mL/分， 検出 UV 210 nm)

実施例 9 ( 1 Butvl-5-SMe ht-13-Αおよび 1,3-di Butyl-5-SMe ht-13-Αの合成)

(1) l-i-Butyl-5-SMe ht-13-Α: (6ai2,9a )-l-i-Butyl-5-metliylthio-7-metliyl- 6a,8,9,9a-tetrahydro-4H,6H7H-benzo[iy]pyrrolo[2,3-i][10₎4]oxazazulene

(2) l,3-di-i-Butyl-5-SMe ht-13-Α: (Sa ^Sa^-l'S-di-i-Butyレ 5-methylthio-7- methyレ Sa'S'S'Sa-tetrahydro^H'SHTH-benzo^ ipyrrolo 'S- ^l^lO'^oxazazulene 実施例 7の 5-SMeht-13-A (20mg) を THF (1 m L)に溶解し、 -Butyl acetate (100 μ¾を加え 50°C下で 6時間攪拌した。 反応液を乾固し、 0.1M アンモニァ水と酢酸 ェチルで分配した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物を HPLC (カラム ： テ、'へ" Dシル ODS-5 10 X 150 mm、 移動 層 ： 0.1 % トリフロロ酢酸一 50%ァセトニトリル （4分） 、 0.1 % トリフロロ酢酸 [50%→ (4分） 90%]ァセトニトリル一水ク、、ラシ、、ェント、 0.1 % トリフ口!]酢酸一 95%ァセトニ卜リル （2分） 、 流速 ： 5 m L/分、 検出 ： UV 220 nm) によ り分取し、 1- -Butyl-5-SMe ht-13-Αを 7.7mg, l,3-di-i-Butyl-5-SMe ht-13-Αを 7.8mg得た。

[l-i-Butyl-5-SMe ht-13-Αの物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ ト ン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 ポジティ ブイオン ESI- MS： m/z 331 [M+H] ⁺

ネガティ ブイオン ESI- MS： m/z 329 [M-H] -, 283 [M-SCHJ"

iH NMR (重クロ口ホルム， 300ΜΗζ) δ 1.43(9H, s), 2.17(1H, m), 2.36(3H, s), 2.480(3H, s), 2.35-2.67(4H, ), 3.18(1H, ), 3.57(1H, d, J=10.8Hz)， 4.43(1H, m), 6.86(1H, d, J=8.6 Hz), 7.19(1H, d, J=8.6 Hz), 7.96(1H, br.s)

呈色反応 ： ト"ラ-ケ、'ンドルフ試薬、 ョ -ド、 硫酸に陽性

T L C ： メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254を用い、 クロ 口ホルム ： メタノ一ル =95:5を展開溶媒と した場合の Rf値は 0.46 となった。

H P L C ： カラムにテ、、 シル ODS-54.6 ø X 150 mm (野村化学株式会社） を用い、 移動層として 0.1 % トリフロコ酢酸一 [30%→ (7分） 95%]ァセトニトリル一水ク"ラシ、、ェントを用い、 流速を 1 mL/分と して、 UV 210nmで検出した場合の保持時間は、 7.5分となつ た。

[l,3-di-t-Butyl-5-SMeの物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ ト ン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 ESI-MS ： m/z 387 [M+H] ⁺

iH NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ 1.42(9H, s), 1.46(9H, s), 2.18QH, m), 2.37(3H, s), 2.54(3H, br.s), 2.4-2.8(4H， m), 3.25(1H, m), 3.60(1H, d， J=10.8Hz)，

4.46(1H, m), 7.14(lH, s), 8.07(1H. br.s)

呈色反応 ： ト"ラ-ケ"ンドルフ試薬、 ョ - 、 硫酸に陽性

T L C : メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254を用い、 クロ 口ホルム ： メタノール =95:5を展開溶媒とした場合の Rf値は 0.52となった。 H P L C ：カラムにテ、' IIシル ODS-54.60 X 150 mm (野村化学株式会社） を用い、 • 移動層として 0.1 % トリフロロ酢酸一 [30%→ (7分） 95%]ァセトニトリル一水ク "ラシ'ェントを用い、 流速を 1 m L/分として UV 210nmで検出した場合の保持時間は 9.0分となった。 実施例 10 (1 -Butyl ht-13-Αの合成）

(6a^,9a6)-l-i-butyl-7-methyl-6a,8,9_;9a-tetrahydro-4H,6H,7H- benzo[j, ]pyrrolo[2,3-/][10₎4]oxazazulene

実施例 9の l-i-Butyl-5-SMeht-13-A(4mg)をエタノ-ル （1 m L) に溶解し、 Raney nickel (50 mg)を加えた。 1時間加熱還流した後、 Raney nickelを口去し、 減圧下 溶媒留去した。残留物を T L C (メルクプレコ一テヅ ド TLCブレート シリカゲル 60F254、 厚さ 0.25 mm, ク口口ホルム ： メタノ一ル =95:5) により分取し、 表題 化合物 3.5 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセトン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 LSIMS ： m/z 284[Μ]⁺, 285[Μ+Η] ⁺

HR-LSIMS, m/z: Ci₈H₂₅N₂0として

計算値 ； 285.1966

実側値 ； 285.1970

iH NMR (重クロ口ホルム， 600MHz) δ ： 1.44(9H, s), 2.19(1H, m), 2.48(3H, s), 2.5-2.8(4H, m), 3.20(1H, m), 3.44(1H, dd, J=14.4, 3.6 Hz), 4.45(1H, m), 6.92(1H, d, J=8.4 Hz), 6.98(1H, br.s), 7.18(1H, d, J=8.4 Hz), 7.98(1H, br.s)

i³C NMR (重クロ口ホルム， 150 MHz) δ ： 29.11, 30.33, 30.52, 34.64, 40.35, 55.53, 72.74, 85.89, 103.15， 110.77, 118.21, 120.56, 121.37, 127.07, 137.61, 149.86

呈色反応 ： ト"ラ-ケ'、ンドルフ試薬、 ョ-ド、 硫酸に陽性

T L C : メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254を用い、 クロ 口ホルム ： メタノ一ル =95:5を展開溶媒とした場合の Rf値は 0.21 となった。

H P L C ：カラムにテ "V'Dシル ODS-54.6 ø X 150 mm (野村化学株式会社） を用い、 移動層としてク、、ラシ、、ェント （0.1 % トリフ DD酢酸 30%→95%ァセトニトリル/水 7分、 0.1 % トリフ

D1酢酸 95%ァセトニトリル/水 3分）を用い、 流速を 1 m L/分として、 UV 210mnで検出 した場合の保持時間は、 7.1分となった。

実施例 11 (1,3-di-^-Butyl ht-13-Αの合成）

(6ai?,9a5 -l,3-di-i-Butyl-7-methyl-6a,8,9,9a-tetrahydro-4H,6H,7H-

[2,3-/1 [10, 4]oxazazulene

実施例 9の l，3-di-i-Butyl-5-SMe ht-13-Α (4 mg)をエタノ-ル （1 m L) に溶解し、

Raney nickel (50 mg)を加えた。 1時間加熱還流した後、 Raney nickelを口去し、 減圧下溶媒留去した。残留物を T L C (メルクプレコ一テッ ド TLCプレー ト シリ 力ゲル 60F254、 厚さ 0.25mm、 クロ口ホルム ： メタノール =95:5) により分取し、 表題化合物 3.0 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 LSIMS ： m/z 340 [M]+, 341 [Μ+Η]⁺, 681 [2Μ+Η] +

HR-LSIMS, m/z: C22H₃₃N₂0として

計算値 ； 341.2592

実側値 ； 341.2597

iH NMR (重クロ口ホルム， 600 MHz) 6 ： 1.44(9H, s), 1.48(9H, s), 2.18(1H, m), 2.48(3H, br.s), 2.50-2.80(4H, m), 3.21(1H, w), 3.45(1H, dd, J=14.5, 3.9 Hz), 4.44(1H, m), 7.01(1H, br.s), 7.12(1H, s), 8.07(1H, br.s) i3C NMR (重クロロホノレム， 150 MHz) δ ： 29.35, 30.19, 30.55, 30.59, 34.29, 34.89, 40.31, 55.47, 72.54, 85.64, 110.26, 118.55, 118.81, 120.31， 124.61, 126.41, 134.85, 148.09

呈色反応 ： ト、'ラ-ケ"ンドルフ試薬、 ョ - 、 硫酸に陽性

T L C ： メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254を用い、 ク。 口ホルム ： メタノ一ル =95:5を展開溶媒とした場合の Rf値は 0.25となった。 H P L C ： カラムにテ、、へ"ロシル ODS-54.6 ø X 150 mm (野村化学株式会社） を用い、 移動層としてク、、ラシ、、ェント （0.1 % トリフ ϋϋ酢酸 30°/₀→95%ァセトニトリル/水 7分、 0.1 % トリフ D口酢酸 95%ァセトニトリル/水 7分）を用い、 流速を l m L/分として、 UV 210 nmで検出 した場合の保持時間は、 8.6分となった。

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 実施 _例 12 (5,5a-Dihydro ht- 13-Aの合成）

5,5a-Dihydro ht-13-Α: (5aS, 6aR, 9aS)-7-methyl -5,5a, 6a, 8, 9, 9a-hexahydro- 4H,6H,7H-benzo[i, j]pyrrolo[2,3-f ][10,4]oxazazulene

ht-13-Α (10 mg) を ト リフロ口酢酸 1 m Lに溶解し、 水素化ホウ素ナト リウム 5 nigを加え、 室温で 1時間攪拌した。 次いで氷冷下、 水 2 m Lで希釈しアンモニ ァ水で中和後、 酢酸ェチル 10 m Lで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄後、溶媒を留去し残渣 10.4iugを得た。次いで HPLC (カラム： デベロシル 0DS-T-5, 10 φ x250 mm, 移動層： 0.1 % ト リ フロロ酢酸含有 5 % ァセ トニト リル-水 ）で 分離後、 濃縮しアンモニア水で中和して酢酸ェチル 10 m Lで抽出した。酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄後留去し、 表題化合物 6 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 ESI-MS ： m/z 231 [Μ+Η]÷

'Η NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) 6 ： 1.28 (1H, m), 1.95 (1H, m), 2.17 (1H, a), 2.32 (1H， ) 2.38 (3H, s) , 2.35-2.50 (2H, m) , 3.11 (1H, JB), 3.20-3.38 (2H， Jn), 3.74 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 3.89 (ΙΗ, ΤΗ), 6.36 (1H, d, J=7.8 Hz),

6.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz),

呈色反応 ： ドラ一ゲン ドルフ試薬、 ョ一ド、 硫酸に陽性

実施例 13 (5,5a-Dihydro-4-p-bromob_enz yl j?t-丄3- の 成）一

(5aS， 6aR, 9aS)-4-p-bromobenzoyl-7-methyl-5, 5a, 6a, 8, 9, 9a-hexahydro-

4H,6H,7H-benzo[i, ] pyrrol o[ 2, 3-f] [10,4] oxazazulene

実施例 12の 5,5a- Dihydro ht-13-Α (5.5 mg) をテ トラヒ ドロフラン 1 m Lに 溶解し、 氷冷下で水素化ナト リウム（約 60 % 含有油懸濁物） 6 mgを加え室温にて

30分攪拌した。 その後；?"ブロムべンゾイルク口ライ ド 10 mg加えてさらに室温に て 1時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液で希釈し、 舴酸ェチ ルで分配した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水による洗浄および乾燥後、 溶媒を留去 して、 残留物をシリカゲル T L C (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲ ル 60?254,クロロホルム ： メタノ一ル=9:1，1^=0.52〜0.59) により分取し、 表題 化合物 6 mgを得た。

〖物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶

ESI-MS ： m/z 413 [M+H]÷: "Br、 415 [M+H]^÷:⁸¹Br

呈色反応 ： ドラ一ゲンドルフ試薬、 ョ一ド、 硫酸に陽性

H P L C ： 保持時間 11.7分 （デベロシル 0DS- T- 5 4.6 φ x 150 廳 （野村化学株 式会社）， 移動相 30 % ァセ トニト リル一水（0.1 % ト リフロロ酢酸）， 流速 1 m L /分， 検出 UV 210 nm)

実施例 14 (6-0H ht-13-Αの合成）

(6R, 6aR, 9aS)-6-hydroxy-7-methyl-6a, 8, 9, 9a-tetrahydro-4H, 6H, 7H- benzo[i, j]pyrrolo[2, 3-f ] [10, 4] oxazazulene

ht-13-Α (lOmg) を 1 m Lの THF-水（9/1)に溶解し、 窒素気流中氷冷下で 20mg の 2,3-ジクロロ- 5， 6-ジシァノ - P-ペンゾキノンを加えて室温で 3時間攪拌した。 溶媒留去後、 90 % 酢酸ェチル -メタノールに溶解し、 アルミナカラムクロマ トグ ラフィ一 （2 g； 酢酸ェチル -メ夕ノ一ル） により表題化合物の粗精製物を 4 mg 得た。 これをシリカゲル T L C (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254, クロ口ホルム ： メタノール =85:15, Ri=0.45~0.36) により精製し、 表 題化合物 3 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 ESI-MS ： m/z 245[M+H]⁺

NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ ： 2.11 (IH, m) , 2.39 (IH, m) , 2.45 (3H, s), 2.77 (1H， g-like, ^9.0 Hz), 2.85 (IH, dd, J=6.0, 2.4 Hz), 3.21 (IH, td, J=8.7, 2.1 Hz), 5.15 (IH, m), 5.26 (IH, d, J=2A Hz), 6.62 (1H， dd, J=8.1, 0.9 Hz), 6.97 (1H， dd, J=8A, 0.9 Hz), 7.06 (IH, dd, J=8.1,8.1 Hz), 7,34 (1H， d, J=2.7 Hz), 8.29 (IH, br.s)

l³C NMR (重クロ口ホルム， 150 MHz) δ ： 30.21, 39.79, 55.56, 62.38, 76.00, 79.33, 104.28, 106.56, 113.85, 116.03, 123.19, 124.14, 138.41， 151.98 呈色反応 ： ドラ一ゲンドルフ試薬、 ョ一ド、 硫酸に陽性

H P L C ： 保持時間 5.2分 （デベロシル 0DS-T- 5 4.6 φ x 150 mm (野村化学株式 会社）， 移動相 18 % ァセ トニト リル一水（0.1 % ト リフロロ齚酸）， 流速 1 m L/ 分， 検出 UV 210 nm)

実 15(6-0Me ht-13-Αの合成）

(6 ， 6a5, 9a5)-6-methoxy-7-methyl-6a, 8₃9, 9a-tetrahydro-4 , 6 , ΊΗ- benzo[ j]pyrrolo[2,3-/] [10,4]oxazazulene

ht-13-Α (20 mg)をメタノ-ル （4 mL )に溶解し、 窒素気流中室温下で DDQ(44 mg) を加えて 1時間攪拌した。反応液に 36 m Lの酢酸 Iチルを加えてアルミナカラム（メ ルク アルミニュムオキサイ ド 4g)に□ -にし、 90 % 酢酸ェチル -メタノール 50 m

Lで溶出した。 溶出液から溶媒を留去して得た残渣 31mgをァセトニトリル中で結晶化す ることにより表題化合物 18.8 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶。 水に不溶。 LSIMS： m/z 227 [M-0CHJ +, 259 [M+H] 517 [2M+H] +

'HNMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) (5 (ppm) ： 2.06(1H, m) , 2.40(1Η, m) , 2.47(3Η, s), 2.60(1Η, Μ), 2.8K1H, dd_} J=6.3, 2.1 Hz), 3.20(1Η， dd, J=8.1, 8.1 Hz), 3.39 (3H， s), 4.73(1H, d, J=2.1 Hz), 5.23(1H, ddd, J=9.3, 5.7, 2.4Hz), 6.64(1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 6.97(1H, dd, 8.0， 1.2 Hz), 7.08(1H， dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.16(1H， d, J=ZA Hz), 8.65(1H, br.s)

1³C R (重クロ口ホルム， 150 MHz) (5 ： 31.09， 40.14, 56.03, 56.05, 71.85, 77.24， 79.58, 103.96, 106.77, 111.45, 116.03， 123.30, 123.45, 138.87, 152.16 呈色反応 ： ドラ一ゲン ドルフ試薬、 ョ一ド、 硫酸に陽性

T L C : メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254を用い、 クロ口 ホルム ： メタノール =9:1を展開溶媒とした場合の Rf 値は 0.23 となった。

H P L C : カラムに ^へ" Dシル 0DS-5 4.6 X 150 mm (野村化学株式会社） を用い、 移動層としてク、、ラシ、、ェント (0.1 % トリフ ΠΠ酢酸， 30%→95%ァセトニトリル/水 7分、 0.1 °/。 トリフ D 口酢酸， 95 ァセトニトリル/水 3分）を用い、 流速を 1 mL/分として、 UV 220 nmで検出し た場合の保持時間は、 3.0分となった。

実施例 16 (6-OEt ht- 13- Aの合成）

(6R, 6a.R, 9a5)-6-ethoxy-7-methyl-6a, 8, 9, 9a-tetrahydro-4^,も H, ΊΗ- benzo[ i,J]pyrrolo[2, 3-/] [10,4]oxazazulene

ht-13-Α (20 mg)をエタノ-ル （4 m L )に溶解し、 窒素気流中室温下で DDQ(44 mg) を加えて 30分間攪拌した。 反応液に 36 m Lの酢酸ェチルを加えてアルミナカラム (メルク アルミニュムォキサイ ド 4g) に D - し、 50 m Lの溶媒 （酢酸ェチル： メタノール = 9:1) で溶出した。 溶出液から溶媒を留去して得た残渣 31mgをァセト 二トリル中で結晶化することにより表題化合物 10mgを得た。 [物理化学的性状〗

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶。 分子式 ： CnHjoNiOj

ポジティ ブイオン ESI- MS： m/z 227 [M-0CH_!CH₃] ⁺, 273 [M+H] +

ネガティ ブイオン ESI- MS： m/z 271 [M-H] -

NMR(重クロ口ホルム， 300 MHz) δ (ppm) ： 1.16(3H, t， J=6.9 Hz), 2.06(1H, m), 2.38(1H， m), 2.45(3H, s), 2.57(1H, m) , 2.80(1H, dd, J=5.7, 1.8 Hz), 3.18(1H, dd, J=8.1 , 8.1 Hz), 3.66 (2H, m) , 4.89(1H, d, J=1.8 Hz), 5.23(1H, ddd, J=9.0， 5.7, 2.1 Hz), 6.63(1H, dd, J=8.0, 0.9 Hz), 6.96(1H, dd, =8.0, 0.9 Hz), 7.07(1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.15(1H, d, J=2A Hz), 8.42(1H, br.s) 呈色反応 ： ドラ一ゲンドルフ試薬、 ョ一ド、 硫酸に陽性

T L C : メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254を用い、 クロ口 ホルム ： メタノ一ル =9:1を展開溶媒とした場合の Rf 値は 0.24となった。

H P L C ：カラムにテ、' 、 Dシル 0DS- 5 4.6 φ χ 150 mm (野村化学株式会社） を用い、 移動層として 0.1 % トリフロ D酢酸- 30%ァセト：:トリル/水を用い、 流速を 1 m L/分として、 UV 220 nmで検出した場合の保持時間は、 3.8分となった。

実施例 17 (4-Acetyl-6-acetoxy ht- 13- Aの合成）

(65,6ai?, 9a5)-4-acetyl-6-acetoxy-7-methyl-6a,8,9,9a-tetrahydro-4^, 6ff， ΊΗ- benzo[ j]pyrrolo[2,3- ] [10,4]oxazazulene

実施例 14の 6- OH ht- 13- A (8 mg)をヒ。リシ、、ン（2 m L )に溶解し、 無水酢酸（200μ L )を加えて室温で 15時間攪拌した。反応液にメタノ-ル（5 m L )を添加して 5分間攪 拌後、 溶媒を留去した。 重曹水を加えて酢酸ェチルで分配し、 酢酸ェチル層を飽和食 塩水で水洗後ポゥショゥで乾燥して溶媒を留去した。 残留物をメタノ一ルに溶解 し、 T L C (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254, クロロホ ルム ： メタノール =9:1) により表題化合物の粗精製物を 5.1mg得た。 これを展開 溶媒を変えて再度 T L C (酢酸ェチル： メタノール =9:1， Rf=0.4) により精製し、 OAV §リ d一 り

白

9ε

'(^ΖΗ s i 's'L=r 'pp'm)999 ^m Ήΐ)τδ ■'(∞■ Ήζ)89·ε '( Ήε) ·ε '(^s Ήε)Η)·ε

'∞ 'ΗΙ)85·2 '(∞■ 'Rl)Z? Z ： (raclcl) ρ (ZHW 009 'マ Ψ ci c！ 重) HIAIN Hi 一

'(^J3i8:₊[H+ ])9SS

z/ra ： SK'ISaベ ^ ^

g ik ^v¾ kri Λ (― ί 、マ ψ α α ^κ ^-^ (-ί^Μ :

[¾c¾f¾^qfiii¾0 ν- ΐ-^q-ooas NO- L ] OZ ^ ^ !圓 ^翁: っ ^ ^-^mu ΟΪΖ ΛΠ 、 っ ^-^ Τ™ Τ ¾¾¾ 、 ^¾[氺— ^ 4二 4 ^ ％ ο ]—翘 α α 4 % ro つ ？璺嗨^

¾^5f¾ >^ ) ram 091 χ φ 9 S_丄 -SCIO ^く、ロ マ ^ ^ ·· 0 Ί d H

。：4 ·ス 9V0？) JH つ 3翁 ¾ϋ¾ 1-Ζ=Λ(^^ ^Μ ·· ベ

- iM 、 ¾ 69·0 華 つ：？翁 ¾ϋ¾ί ΐ:6=^— , 4^ ： マ^ Ψ口 SI a 、、 ^ SSi09 し ^ ίιく、 4— : ΟΊΙ >( 一匚 4 ： ^ ·· 〇 Ί丄

'劉 翘鹚 \^-Ε ： Sii ^

'(^ΖΗ %'L ' 'ί=Γ 'PP 'HDOVL '(^s 'HT)Q0'I '(^ZH Z'l 'S L= 'PP 'ΗθΚΤ^ '(^zH Z'l 'S L^r 'PP 'ΗΙ)99·9 '∞ 'Ηΐ)8 ' ^m 'HI)88'S ^m 'HS)9Z S-8S'S '(∞ 'Hl)t'8-S 01 'i^m 'HT)iS'S ' ∞ 'K LQ'Z ： (radd) g

OOS 'マ^ Ψ口 a 重） HWN Hi

+ [H+w] ovz ^zro ： sH-isa ^ -^ ^

¾ ik D >P 、¾lk 一 , 、マ κψ α α 4 ^ χ ¾@ 1 : ¾¾¾

。 士¾

69) ν-εΐ- —。。 Κ3- λ ¾ ^ LVO- 88'0= 、 L2) V-CI-^ NO- A ¾ ^ ^9O~L^O = JH ' Π iC-i- ^ェ翘掘 ： T1 ：翁 ¾ϋ暂 '

^^ ίι 4 — : 〇Ίェ、 ^—匚 ^ ) 0 Ίェ ¾ ³∞ 。 ¾ nZlOmd£/lDd 6066S/00OAV 7.01(1H, br.s), 7.02(1H， dd, J=7.8, 1.2 Hz), 7.08(1H, dd, J=7.8.7.8 Hz), 8.15(1H, br.s)

i3C NMR (重ク口口ホルム， 150 MHz) δ (ppm): 28.94, 29.40, 35.12, 39.04, 64.87, 80.74, 105.32， 106.96, 108.61, 117.19.. 117.95， 120.62, 123.19， 138.00, 150.75 呈色反応 ： ョ-に、 硫酸に陽性

T L C : メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254を用い、 クロ 口ホルム ： メタノ一ル =9:1を展開溶媒とした場合の Rf値は 0.69となり、 トルェ ン ： 酢酸ェチル =2:1を展開溶媒とした場合の Rf値は 0.34となった。

H P L C ： カラムにデベロシル ODS-T-54.6 φ x 150 mm (野村化学株式会社）、 移動層として 0.1 % ト リフロロ酢酸一 [40 %ァセ トニト リル—水]を用い、 流速を 1 m L/分として、 UV 210 nmで検出した場合の保持時間は 12.6分となった。 実施例 19 (7-Demethyl ht-13- Aの合成）

実施例 18の 7-CN ht-13-A(27 mg)を 33 % 酢酸 18 m Lに溶解し、 亜鉛 (Mallinckrodt製）（300 mg)を加え 70°Cで 3時間攪拌した。反応液から亜鉛を除去 後アンモニア水でアルカリ性とし、 酢酸ェチル 50 m Lで 2回抽出。 次いで飽和 食塩水で洗浄後酢酸ェチルを留去し残渣 28mgを、得た。 残渣 28 mgを T L C (メ ルクプレコーテッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254, 展開溶媒；クロ口ホルム ： メタノール =4： 1, Rf =0.11〜0.32) で精製し、 表題化合物 17 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メ夕ノールに可溶， 水に不溶 ESI-MS ： m/z 215 [M+H] +

iH NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ (ppm) ： 2.22(1H, m), 2.50(1H, m), 2.74(1H, br.t), 3.21(2H, m), 3.42(2H, m), 4.37(1H, m), 6.65(1H, dd, J=7.8, 0.9 Hz), 6.98(1H, br.s), 6.99(1H, dd, J=7.8, 0.9 Hz), 7.08(1H, dd, J=7.8,7.8 Hz), 8.11(1H， br.s)

呈色反応 ： ト、'ラ-ケ"ンドルフ試薬、 ョ-ト"、 硫酸に陽性 T L C : メルクプレコ一テヅ ド TLCプレート シリカゲル 60F254を用い、 クロ 口ホルム ： メタノ一ル =4:1を展開溶媒とした場合の Rf値は 0.11 となった。

H P L C ： カラムにデベロシル ODS-T-54.6 ø X 150mm (野村化学株式会社）、 移動層として 0.1 % ト リフロロ酢酸一 [20 %→(15分） 50 %]ァセ トニト リルー水グ ラジェン トを用い、 流速を I m L/分として、 UV 210 nmで検出した場合の保持 時間は 6.4分となった。

実施^ 20 (7-Propenyl ht- 13- Aの合成）

実施例 19の 7-Demethyl ht-13-Α (7 mg)をジメチルホルムアミ ド（0.7 m L)に 溶解し、 炭酸水素ナト リウム（14 mg)次いでァリールプロマイ ド（14 mg)を加え室 温 1時間攪拌する。 減圧下ジメチルホルムアミ ドを留去後水 5 m Lを加え酢酸ェ チル 10 mLで 2回抽出。次いで飽和食塩水で洗浄後酢酸ェチルを留去し残渣 7mg を得た。 残渣 7 mgを T L C (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254, 展開溶媒； クロロホルム ： メ夕ノ一ル=9:11^=0.49〜0.58) で精製し表 題化合物 6 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセトン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 ポジティ ブイオン ESI-MS： 255 [M+H] ⁺

ネガティブイオン ESI-MS： 253 [M-H] - iH NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ (ppm)： 2.09(1H, m), 2.49(2H, ). 2.69(2H, m), 2.88(1H， dd, J=13.2, 7.8 Hz), 3.16(1H, m), 3.46(1H, d, J-12.0 Hz), 3.58(1H, m), 4.47(1H, m), 5.16(1H, d, J=10.2 Hz), 5.25(1H, d, J=17.1 Hz), 5.95(1H, m), 6.63(1H, dd, J=7.8, 0.9 Hz), 6.98(1H, dd, J=0.78, 0.9 Hz), 6.99(1H, br.s), 7.07(1H, dd, J=7.8,7.8 Hz), 8.08(1H, br.s)

13CNMR (重クロ口ホルム， 75 MHz) δ (ppm)： 29.40, 30.61, 52.25, 56.84, 70.99, 86.56， 104.03, 106.16, 111.12, 117.16, 117.78, 120.15, 122.89, 135.12, 138.76, 151.90 呈色反応 ： 卜"ラ-ケ"ンドルフ試薬、 ョ-に、 硫酸に陽性

T L C : メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254を用い、 クロ 口ホルム ： メタノ一ル =9:1を展開溶媒とした場合の Rf値は 0.54 となった。

H P L C ： カラムにデベロシル ODS-T-54.6 φ x 150mm (野村化学株式会社）、 移動層として 0.1 % ト リフロロ酢酸一 [20 %→(15分） 50 %]ァセ トニト リル一水グ ラジェン トを用い、 流速を l m L/分として、 UV 210 nmで検出した場合の保持 時間は 9.2分となった。

実施例 21 (7-n-Propyl ht- 13- Aの合成）

実施例 19の 7-Demethyl ht-13-Α (8 mg)をジメチルホルムアミ ド（0.8 mL)に 溶解し、 炭酸水素ナト リウム（16 mg)次いで n-プロピルブロマイ ド（16mg)を加え 50°C 5時間攪拌する。 減圧下ジメチルホルムアミ ドを留去後水 5 m Lを加え酢 酸ェチル 10 m Lで 2回抽出。 次いで飽和食塩水で洗浄後酢酸ェチルを留去し残 渣 7.5mgを得た。 残渣 7.5mgを T L C (メルクプレコ一テヅ ド TLCプレート シ リ力ゲル 60F254, 展開溶媒； ク口口ホルム ： メタノ一ル =9： 1, Rf = 0.44〜0.54) で精製し、 表題化合物 7 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 ポジティブイオン ESI-MS： 257 [M+H] ⁺

ネガティブ イオン ESI-MS： 255 [M-H] - iH NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) 5 (ppm)： 0.95(3H, t, .7=7.5 Hz), 1.57(2H, m), 2.14(2H, m), 2.46(2H, m), 2.65(2H， m), 2.83(1H, m), 3.23(1H, m), 3.44(1H, m), 4.46(1H, m), 6.63(1H, dd, J=7.8， 0.9 Hz), 6.98(1H， dd, J=7.8, 0.9 Hz), 6.99(1H, br.s.), 7.07(1H, dd, J=7.9,7.9 Hz), 8.07(1H， br.s)

13CNMR (重クロ口ホルム， 75 MHz) δ (ppm)： 12.16, 21.29， 29.52， 30.75, 52.14, 56.22, 71.79, 86.51, 103.98, 106.13, 111.31， 117.20, 120.09, 122.87, 138.78, 151.95 呈色反応 ： ト、 'ラ-ケ"ンドルフ試薬、 ョ -に、 硫酸に陽性

TL C : メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254を用い、 クロ 口ホルム ： メ夕ノール =9:1を展開溶媒とした場合の Rf値は 0.44となった。 H P L C ： カラムにデぺロシル ODS-T-54.6 φ x 150 mm (野村化学株式会社）、 移動層として 0.1 % ト リフロ口酢酸一 [20°/。→(15分） 50%]ァセ トニト リルー水グ ラジェントを用い、 流速を I mL/分として、 UV 210 nmで検出した場合の保持 時間は 9.5分となった。

実施例 22〜25の反応スキ一ムを以下に示す ,

h- , , _λ Toluenesulfonyl chloride / NaH / THF

or v?尸

p-Bromobenzenenesulfonyl chloride / NaH / THF

or (4-p-Methoxybenzenesulfonyl ht-13-Α) Ex 24 p-Methoxybenzenesulfonyl chloride / NaH / THF

or

p-Nitrobenzenesulfonyl chloride / NaH / THF

-N0₂

6'

(4-p-Nitrobenzenesulfonyl ht-i 3-A) Ex 25 実施例 22 (4- Toluenesulfonyl ht-13- Aの合成）

(6aE, 9aS)-4-Toluenesulfonyl-7-methyl-6a, 8, 9， 9a-tetrahydro-4H, 6H， 7H- benzo[i, j] yrrol o[ 2,3 -f] [10,4]oxazazulene

ht-13- A (10 mg) をテ トラヒ ドロフラン （2 m L) に溶解し、 氷冷下水素化 ナト リゥム（約 60 % 含有油懸濁物， 6 mg)を加えた。 室温、窒素気流下で 2 0分 間攪拌した後、 トルエンスルホニルクロライ ド （17 m_g) を加え、 室温、窒素気 流下で 2時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で希釈し、 酢酸 ェチルで分配した。 飽和食塩水による洗浄および乾燥後、 溶媒を留去して、 残留 物をシリ力ゲル薄層ク口マトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) により分取し、 表題化合物 15 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 ESI-MS： m/z 383 師]+

Ή NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ ： 2.01(1H, m), 2.35(3H, s)， 2.40(3H, s)， 2.44〜2·63(4Η, m), 3.09(1H, t-like), 3.33(1H, dd, J=3.3_; 15.3 Hz), 4.33(1H， m), 6.75(11-1, dd, J=0.9, 8.1 Hz), 7.17(lH, dd, J=8.4, 8.4 Hz), 7.23(2H, d, J=8.4 Hz), 7.36(1H, br. s), 7.61(1H, dd, J=0.9, 8.1 Hz), 7.77(2H, d， J=8.4 Hz)

呈色反応 ： ト"ラ-ケ"ンドルフ試薬、 ョ-ト"、 硫酸に陽性

T L C : Rf値 0.62 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254、 クロ口ホルム ： メタノール =9:1)

HP L C : 保持時間 6.91分 （デベロシル ODS-T-54.6 ø X 150mm (野村化学株 式会社）、 移動相 40% ァセ トニト リル一水（0.1 % ト リフロロ酢酸）、 流速 l mL/ 分、 検出 UV 210 nm)

実施例 23 (4-p-Bromobenzenesulfonyl ht - 13 - Aの合成）

(6aR, 9aS)-4-p-Bromobenzenesulf onyl-7-methyl-6a, 8, 9, 9a-tetrahydro- 4H,6H,7H-benzo[i, j]pyrrolo[2,3-f ] [10,4]oxazazulene

ht-13-Α (10 m g) をテトラヒ ドロフラン （2 m L ) に溶解し、 氷冷下水素化 ナト リウム（約 60 % 含有油懸濁物， 10 m g)を加えた。 室温、窒素気流下で 2 0 分間攪拌した後、 パラブロモベンゼンスルホニルクロライ ド （23 m g) を加え、 室温、窒素気流下で 1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液で希 釈し、 酢酸ェチルで分配した。 飽和食塩水による洗浄および乾燥後、 溶媒を留去 して、 残留物をシリ力ゲル薄層ク口マトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) により分取し、 表題化合物 13 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 ESI-MS： m/z 447 ([M+H]⁺ ;"Br) , 449 ( [Μ+Η] ⁺: ⁸¹ΒΓ)

ΐΗ NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ ： 2.01(1Η, m)， 2.40(3Η, s)， 2·42~ 2.63(4Η， m)， 3.09(1Η, t-like), 3·33(1Η， dd, J=2.7, 15.3 Hz), 4.33(1H, m)， 6.77(1H, d, J=8.4 Hz), 7.19(1H, dd, J=8.4, 8.4 Hz), 7.32(1H, br. s)， 7.58(2H, d, J=8.7 Hz), 7.68(1H, d, J=8.4 Hz), 7.73(2H, d, J=8.7 Hz)

呈色反応 ： ト、、ラ- Γンドルフ試薬、 ョ-ド、 硫酸に陽性

T L C : Rf値 0.59 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレ一ト シリカゲル 60F254、 クロ口ホルム ： メタノール =9:1)

H P L C ： 保持時間 17.07分 （デベロシル ODS-T-5 4.6 φ X 150 mm (野村化学 株式会社）、 移動相 35 % ァセ トニ ト リルー水（0.1 % ト リ フロ口酢酸）、 流速 1 m

L/分、 検出 UV 210 nm)

実施例 24 (4-p-MethoxybenzenesulfonyI ht - 13 - Aの合成）

(6aR, 9aS)-4-p-Methoxybenzenesulionyl-7-methyl-6a,8,9,9a-tetrahydro-

4H,6H,7H-benzo[i, j]pyrrolo[2,3-f ] [10,4]oxazazulene

ht-13-Α (10 m g) をテトラヒ ドロフラン （2 m L ) に溶解し、 氷冷下水素化 ナト リゥム（約 60 % 含有油懸濁物， 10 m g )を加えた。 室温、窒素気流下で 2 0 分間攪拌した後、 パラメ トキシベンゼンスルホニルクロライ ド （19 m g ) を加え、 室温、窒素気流下で 1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液で希 釈し、 酢酸ェチルで分配した。 飽和食塩水による洗浄および乾燥後、 溶媒を留去 して、 残留物をシリ力ゲル薄層ク口マトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノ一ル

= 9 : 1 ) により分取し、 表題化合物 15 m gを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶

ESI-MS： m/z 399 [M+H] ⁺

iH NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ ： 2.01(1H, m), 2.40(3H, s)， 2.42~ 2.64(4H, m)， 3.09(lH, t-like), 3.33(1H, dd, J=3.3, 15.3 Hz), 3.80(3H, s), 4.33(1H, m), 6.75(1H, dd, J=0.9, 8.4 Hz), 6.89(2H, d, J=9.0 Hz), 7.12(1H， dd, J=8.4, 8.4 Hz), 7.50(1H, br. s), 7.61(lH, dd, J=0.9, 8.1 Hz), 7.82(2H, d， J=9.0 Hz) 呈色反応 ： ト、'ラ-ケ '、ンドルフ試薬、 ョ- 、 硫酸に陽性

T L C : Rf値 0.54 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254、 クロ口ホルム ： メタノール =9:1) H P L C : 保持時間 10.08分 （デべロシル ODS-T-54·6 ø x l50 mm (野村化学 株式会社）、 移動相 35 % ァセ トニト リルー水（0.1 % ト リフロロ酢酸）、 流速 1 m L/分、 検出 UV 210 nm)

実施例 25 (4-p-Nitrobenzenesulfonyl ht- 13- Aの合成）

(6aR, 9aS)-4-p-Nitrobenzenesulf onyl-7-meth l-6a, 8, 9, 9a-tetrahydro-

4H,6H,7H-benzo[i, j]pyrrolo[2,3-f ] [10,4]oxazazulene

ht-13-Α (10 m g) をテ トラヒ ドロフラン （2 mL) に溶解し、 氷冷下水素化 ナト リウム（約 60 % 含有油懸濁物， 10 m g )を加えた。 室温、窒素気流下で 2 0 分間攪拌した後、 パラニトロベンゼンスルホニルクロライ ド （20 m g) を加え、 室温、窒素気流下で 1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液で希 釈し、 酢酸ェチルで分配した。 飽和食塩水による洗浄および乾燥後、 溶媒を留去 して、 残留物をシリ力ゲル薄層ク口マトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) により分取し、 表題化合物 5 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 ESI-MS： m/z 414 [Μ+Η] ⁺

iH NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ ： 2.02(1H， m), 2.40(3H, s), 2.42〜 2.63(4H, m)， 3.10(1H, t-like), 3.33(1H, dd, J=3.3, 15.6 Hz), 4.33(lH, m), 6.79(1H, dd, J=0.9, 8.1 Hz), 7.22(1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.33(1H, br. s), 7.61(1H， dd, J=0.9, 8.1 Hz), 8.05(2H, d, J=9.0 Hz)..8.25(2H, d, J=9.0 Hz),

呈色反応 ： ト、、ラ- ンドルフ試薬、 ョ- 、 硫酸に陽性

T L C ： Rf値 0.57 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254、 クロ口ホルム ： メ夕ノール =9:1)

H P L C ： 保持時間 10.68分 （デベロシル ODS-T-54.6 φ X 150 mm (野村化学 株式会社）、 移動相 35 % ァセ トニト リル—水（0.1 % ト リフロ口酢酸）、 流速 1 m L/分、 検出 UV 210 nm) 実施例 26〜28の反応スキームを以下に示す。

(4-Toluenesulfonyl-5,5a-dihydro ht-13-Α) g 実施例 26 (4-Benzoyl-5,5a-dihydro ht-13-Αの合成）

(5aS， 6aR, 9aS)-4-Benzoyl-7-methyl-5, 5a, 6a， 8, 9， 9a-hexahydro-4H, 6H， 7H- benzo[i, j]pyrrolo[2,3-f ] [10,4]oxazazulene

実施例 12 で得られた 5,5a- Dihydroht- 13- A (10 m g ) をテトラヒ ドロフラン (2 mL) に溶解し、 氷冷下で水素化ナト リウム（約 60 % 含有油想濁物， 10 m g ) を加え室温にて 2 0分攪拌した。 その後べンゾイルク口ライ ド （13 m g) を 加えてさらに室温にて 3 0分間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶 液で希釈し、 酢酸ェチルで分配した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水による洗浄およ び乾燥後、 溶媒を留去して、 残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （メル クプレコーテッ ド TLC プレート シリ力ゲル 60F254,クロ口ホルム ： メタノール =92:8, Rf=0.42-0.56) により分取し、 表題化合物 15 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 ESI-MS： m/z 335 [M+H] ⁺

iHNMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ： 1.25(1H, m), 1.96(1H, m), 2.17(1H, m), 2·27〜2·36(2Η, m), 2.34(3H, s), 2.39-2.50(2H, m), 3.11(1H, m), 3.44(1H, m), 3.74(1H, t-like, J=10.8 Hz), 3.84(1H, m), 4.26(1H, br.s), 6.72(1H, d, J=8.1 Hz), 7·26〜7·56(7Η, m)

呈色反応 ： 卜 -ケ、'ンドルフ試薬、 ョ-ト "、 硫酸に陽性

TL C : Rf値 0.60 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254、 917

¾^q>^ii) UIUI OST x ø d- 9-i-s o a ^) ^ go'i m ^ : 〇 Ί dt H

(1:6= /^— ： マ^ ψ a a ^ ζΖ ^32^09 ^ ^c ^ 4ー ΟΊΙ i{ 一匚 4 ^^) IS'O扉 · 0 Ί 1

^ ^mm \-H-E ^ΜΉ^Λ^^Α ： ¾¾吾

(^ZH i'8=f ' ' )V2'S '(^{s j}q ΉΤ)Τ0-8 '(^ΖΗ Δ"8=Γ 'Ρ ' )2 L '(s-iq 'HT)8T i '(V ^ 'Ηΐ)8ん ·9 '(s'^q 'm)ZV 'Hl)98-8 '(^H 90T=f '^Π-^ 'm)^ '(ra (HI) S '(ra 'ΗΙ)Η·ε' '(ra 'HZ)9fZ '(s 'H8)S8'S '(∞ 'liZ)l Z OZ 〜6TS '(ra 'HI)i6'I '(^ 'Hl)l8'T ： P (zHK 008 'マ Ψ a a 重） Hi

+ [H+H] 08S z/m： SW-IS3 氺 ^v¾ k 1 (- r 、マ ^ψα α 、 ^ &ェ翘 ¾

[¥kSi¾^ S呦]

。 ¾ S m 8坳 aq齄辇 、つ迪^ (69·0~ε 0=ίΗΊ:6= SI (— r ^ ： マ ^ a a ^gsi09 Λ( ^ — 0ΊΧ il 、 ^—匚 : ΰ

- c

、 っ辛畕 ¾翁¾ 、¾翁 ¾Λ ¾ST 氺 ¾葶¾ ェ翘 ¾ 。 つ ェ翊 ¾ 、っ^娑

¾氺マ · n

(3 m 9ΐ)ίΐ y y .^ a 二 ¾® 。 Φί¾·& Ο Ζ 遝 §¥ ΟΪ ( s ui οι '{^ rnm^^ ° 09^)マ > 峯氺土^^ ^m ^ ( ^ Ζ) ベ ^乙 a' ^ ( S ui oi) ν-εΐ-ΐ^ oa qi(i-¾g^cg ¾ #ϋ Z\ W

-oa iCq¾x8 -¾6 '6 '8 '¾9 ^e¾S

Ή^¾9 'S^BS)

(¾tf a,® v-SI-^q oa ^qi -Bg'g-iiozua oj^iN-ci-^) S (ran 0TS ΛΠ W i ^/Ί ^ ΐ 、[4べェ ^' （ P-^

ΓΗ - ^ ^ ) % 09 (^si) % 9]- n a d % ro 目 Ψ¾Ι翁 ゝ（¾^^

r^araosi x ø e^g-i-sao a ^) S¾¾ ^: o τ d H

(Γ·6=^— , ： マ^ a口 fZZlO/OOdf/IDd 6066S/00OAV 式会社）、 移動相 30% ァセ トニト リル—水（0.1 % ト リフロロ酢酸）、 流速 l mL/ 分、 検出 UV 210 nm)

実施例 28 (4-Toluenesulfonyl-5,5a-dihydro ht- 13- Aの合成）

(5aS, 6aR, 9aS)-4-Toluenesulfonyl-7-meth l-5,5a, 6a, 8, 9, 9a-hexahydro- 4H.6H, 7H-benzo[i, j]pyrrolo[2,3-f ][10,4]oxazazulene

実施例 12で得られた 5，5a- Dihydro ht-13-Α (10 m g) をテトラヒ ドロフラン (1 mL)に溶解し、氷冷下水素化ナト リウム（約 60% 含有油懸濁物， 10 mg) を 加え室温にて 2 0分攪拌した。その後トルエンスルフォニルクロライ ド（17 m g) を加えてさらに室温にて 2 0時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リゥム水 溶液で希釈し、 酢酸ェチルで分配した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水による洗浄お よび乾燥後、 溶媒を留去して、 残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （メ ルクプレコ一テツ ド TLCプレート シリカゲル 60F254,クロ口ホルム ： メ タノール =9:l,Rf=0.43〜0.59) により分取し、 表題化合物 6 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 ESI-MS： m/z 385 [M+H] ⁺

iHNMR (重クロ口ホルム， 300ΜΗζ) δ ： 1.25(1H_; m), 1.88(1H, m), 2.07(1H, m), 2.22(1H, m)， 2.34(3H, s), 2.38(3H, s)， 2.30〜 2.45(2H, m), 3.11(2H, m), 3.39(1H, t-like, J=10.2 Hz), 3.68(1H, m), 4.29(1H, t-like, J=9.0 Hz), 6.65(1H, dd, J=0.9, 8.1 Hz), 7.12(1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.23(2H, d, J=8.4 Hz), 7.38(1H, dd, J=0.9, 8.1 Hz), 7.67(2H, d, J=8.4 Hz)

呈色反応 ： ト"ラ- Γンドルフ試薬、 ョ-ト"、 硫酸に陽性

T L C : Rf値 0.57 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254、 クロ口ホルム ： メタノ一ル =9:1)

HP L C : 保持時間 8.21分 （デべロシル 003-1¹-54.60 150^^1(野村化学株 式会社）、 移動相 35% ァセ トニト リル—水（0.1 % ト リフロ口酢酸）、 流速 1 mL/ 分、 検出 UV 210 nm)

実施例 29~32の反応スキームを以下に示す,

-Bromo ht-13-Α 3,5-Dibromo ht-13-Α

ht-13-A-7-oxide (Ex 30)

ht-13-B-7-oxide (Ex 31)

5,5a-Dihydro ht-13-A-7-oxide (Ex 32)

実施例 29(5- Bromo ht- 13- Aおよび 3,5- Dibromo ht- 13-Aの合成）

( 1 ) 5-Bromo ht-13-A:(6aR, 9aS)-5-Bromo-7-methyl-6a, 8, 9, 9a-tetrahydro- 4H， 6H, 7H-benzo[i, j]pyrrolo[2, 3-f][10, 4]oxazazulene

(2) 3,5-Dibromo ht-13-Α: (6aR, 9aS)-3, 5-Dibromo-7-methyl-6a, 8, 9, 9a- tetrahydro-4H, 6H, 7H-benzo[i , j]pyrrolo[2, 3-f ] [10,4]oxazazulene ht-13-Α (30 m g ) をクロ口ホルム （ 7 mL) に溶解し、 N プロモスクシニッ クイ ミ ド （28 m g) を加え室温にて 2 時間攪拌した。 反応液を濃縮し薄層クロ マトグラフィ一 （メルクプレコーテッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254, 展開 溶媒 ： クロ口ホルム：メタノール =93:7) で分離し、 3,5- Dibromo ht-13- A ( 7 m g) および粗 5-Bromo ht- 13- Aを得た。 粗 5- Bromo ht- 13-Aは高速液体クロマト グラフィ一 （カラム ： デベロシル ODS-T-510 ?5 X 250 mm (野村化学株式会社）、 移動相 ： 0.1 °/。 ト リフロロ酢酸一 [20°/。→ (30分）→ 25% (ァセ トニト リル一水） グラジェント]、 流速 ： 3 mL/分、 保持時間 ： 19〜24分） で分取し、 溶出液は 炭酸水素ナト リ ウム水溶液で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は常 法処理して 5- Bromo ht- 13-A ( 6 m g ) を得た。

[5- Bromo ht-13-Αの物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセ トン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶 ESI-MS ： m/z 307 ([M+H]+: ⁷⁹Br)， 309 ([M+H]+: "Br)

iH NMR (重ク ロロホルム， 300 MHz) δ ： 2.06(1H, m), 2.45(3H, s), 2.42〜 2.64(4H, m), 3.12(1H, t-like), 3.26(lH, dd, J=2.1, 13.8 Hz), 4.44(1H, m), 6.63(1H, dd, J=0.9, 8.1 Hz), 6.90(1H, dd, J=0.9, 8.1 Hz), 7.05(1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 8.14(1H, br. s)

呈色反応 ： ト、'ラ-ケ、'ンドルフ試薬、 ョ- 、 硫酸に陽性

TL C : Rf値 0.32 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254、 クロ口ホルム ： メタノ一ル =95:5)

HP L C : 保持時間 9.43分 （デベロシル ODS-T-54.6 ø X 150 mm (野村化学株 式会社）、 移動相 0.1 % ト リフロロ酢酸一 [20 %→ (15分）→ 50 % (ァセトニト リ ルー水）グラジェント]、 流速 l mL/分、 検出 UV210nm)

[3,5-Dibromo ht- 13-Aの物理化学的性状]

溶解性 ： 酢酸ェチル、 アセトン、 クロ口ホルム、 メタノールに可溶、 水に不溶

ESI-MS： m/z 385([M+H] ⁺ : "BrX 2), 387([M+H] ⁺ :

389([M+H]+: siBr X 2)

iH NMR (重クロ口ホルム， 300 MHz) δ ： 2·04(1Η, m), 2.43(3Η, s), 2.41〜 2.61(4H, m), 3.10(1H, t-like), 3.24(lH， dd, J=1.8, 13.2 Hz), 4.40(lH, m), 6.54(1H, d, J=8.4 Hz), 7.16(1H,〔1, J=8.4 Hz)..8.22(1H, br. s)

呈色反応 ： ト、 'ラ- Γンドルフ試薬、 ョ-に、 硫酸に陽性

T L C : Rf値 0.43 (メルクプレコーテッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254、 ク口口ホルム ： メ夕ノ一ル =95:5)

HP L C ： 保持時間 12.79分 （デベロシル ODS-T-54.6 ø X 150 mm (野村化学 株式会社）、 移動相 0.1 °/。 ト リフロロ酢酸— [20 %→ (15分）— 50 % (ァセ トニト リル-水）グラジェント]、 流速 l mL/分、 検出 UV210nm)

実施_例 30 (ht-13-A-7- oxideの合成）

(6aR, 9aS)-7-methyl-6a, 8, 9, 9a- tetrahydro - 4H， 6H, 7H-benzo[i , j]pyrrolo[2, 3- f ][10,4]oxazazulene 7 - oxide

h t - 1 3 - A ( 1 0 m g ) をジクロロメタン（1. Ί m L)に溶解しメタク口 口過安息香酸 （ 9 mg) を加え室温にて 30分攪拌した。反応液から溶媒を留去し、 残さを薄層クロマトグラフィ一（メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリ力ゲル 60F254, 展開溶媒： クロ口ホルム：メタノール：濃アンモニア水 =40:10:1, Rf=0.38 〜0.29) で分離し、 表題化合物 4. 5 mgを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： メタノール， エタノール， ジメチルスルホキシドに可溶

ESI-MS： m/z 245[M+H]⁺

iH NMR (重メ夕ノ一ル， 300 MHz) δ ： 2.28(1H, m), 3.00(1H, m), 3.28(3H, s), 3.34〜3.48(2H， m), 3.63(1H, m), 3.88(1H, m).4.02(1H， m)， 4.71(1H, m), 6.53(1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz), 6.96(1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.00(1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz), 7.14(1H, s)

呈色反応 ： ト、'ラ- Γンドルフ試薬、 ョ - 、 硫酸に陽性 T L C : Rf値 0.24 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254、 ク口口ホルム ： メタノ一ル：濃アンモニア水 =40:10:1)

HP L C : 保持時間 9.82分 （デベロシル ODS-T-54.6 ø X 150mm (野村化学株 式会社）、 移動相 20% ァセ トニト リルー水 （0.1 % ト リフロ口酢酸） 、 流速 1 m L/分、 検出 UV 210 nm)

実施例 31 (ht-13-B-7-oxideの合成）

(6aR,8R,9aS)-7,8-diiiiethyl-6a,8,9,9a-tetrahydro-4H,6H,7H- benzo[i, j] yrrol o[ 2, 3-f] [ 10, 4]oxazazulene 7 - oxide

h t - 1 3 - B ( 2 m g) をジクロロメタン 0. 4mLに溶解しメ夕クロ口過 安息香酸 （ 2. 5 m g) を加え室温にて 1時間攪拌した。 反応液から溶媒を留去 し、 残さを薄層ク口マトグラフィー （メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカ ゲル 60F254, 展開溶媒 ： ク口口ホルム ： メタノ一ル：濃アンモニア水 =40:10:1， Rf=0.41~0.34) で分離し、 表題化合物 1. 5 mgを得た。

[物理化学的性状〗

溶解性 ： メタノール， エタノール， ジメチルスルホキシドに可溶

ESI-MS： m/z 259 [M+H] ⁺

iH NMR (重メタノール， 300 MHz) δ 1.57(3Η, d, J=7.2Hz), 2.02(1H, dd, J=2.1, 14.1 Hz), 3.19(3H, s), 3.25(1H, m), 3.39~ 3.43(2H, m), 3.90(1H, dd, J=1.5, 7.5 Hz), 4.06(1H, dd, J=6.6, 9.0 Hz), 4.70(1H, m), 6.53(1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 6.96(1H, dd, J=8.4, 8.4 Hz), 7.00(1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.14(1H, s)

呈色反応 ： ト"ラ-ケ、'ント、 'ルフ試薬、 ョ-ド '、 硫酸に陽性

TL C : Rf値 0.30 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254、 ク口口ホルム ： メタノール ： 濃アンモニア水 =40:10:1)

H P L C ： 保持時間 11.21分 （デベロシル ODS-T-54.6 ø X 150 mm (野村化学 株式会社)、 移動相 22 % ァセ トニト リル—水（0.1 % ト リフロロ酢酸）、 流速 1 m L/分、 検出 UV 210 nm) 実施例 32 (5,5a- Dihydro ht-13-A-7-oxideの合成）

(5aS,6aR, 9aS)- 7- methyl -5,5a, 6a, 8, 9, 9a-hexahydro-4H, 6H, 7H- benzo[i, j]pyrrolo[2,3-f ] [10,4]oxazazulene 7-oxide

実施例 1 2で得られた 5， 5 a— D i h y d r o h t— 1 3— A ( 1 0 mg) を ジクロロメタン 1. 5 m Lに溶解しメタクロ口過安息香酸 （9 m_g)を加え室温に て 2時間攪拌した。 溶媒留去後、 高速液体クロマトグラフィー {カラム ： デベロ シル ODS-T-510 $5 X 250 mm (野村化学株式会社）、 移動層 ： 0.1 % ト リフロロ 酢酸— [5 %→ (25分） 50 % (ァセ トニト リル-水）グラジェン 卜]、 流速 ： 3 m L/分、保持時間： 11~13分 }で分取しアンモニア水で中和後濃縮した。 MC I G E L C H P 2 0 P ( 7 5〜 1 5 0 ) (三菱化学株式会社） で脱塩し表題化合物 7 m gを得た。

[物理化学的性状]

溶解性 ： メタノール、 エタノール、 ジメチルスルホキシド、 水に可溶

ESI-MS： m/z 247 [M+H] ⁺

iH NMR (重メタノール、 300 MHz) δ ： 1.83(1Η, m), 2.20(1Η, m), 2.46(1Η, m),

2.86(1Η, m), 3.16〜3·28(2Η， m), 3·25(3Η, s), 3.51~3.64(2Η, m), 3.74(1Η, t-like,

J=7.8 Hz), 3.98(1H, m), 4.33(1H, m), 6.34(1H, d, J=8.1 Hz), 6.40(lH, d, J=8.1

Hz)，6.92(lH， dd, J=8.1, 8.1 Hz)

呈色反応 ： 卜、、ラ-ケ、、ン ルフ試薬、 ョ - 、 硫酸に陽性

T L C ： Rf値 0.27 (メルクプレコ一テッ ド TLCプレート シリカゲル 60F254、 ク口口ホルム ： メタノ一ル ： 濃アンモニア水 =40:10:1)

HP L C : 保持時間 8.33分 （デベロシル ODS-T-54.6 ø X 150 mm (野村化学株 式会社）、 移動相 0.1 % ト リフロロ酢酸一 [5 %→ (15分）→ 50 % (ァセ トニトリル 一水）グラジェント]、 流速 l mL/分、 検出 UV210nm)

試験例 1

ラッ トの脳あるいは受容体を発現させた HEK293細胞から得られた細胞膜標本 と、 放射性リガン ドおよび数濃度の被験化合物の混合物をそれぞれの条件でィン キュベーシヨンした後、 Whatman GF/Cフィルタ一上に吸引濾過する。 液体シンチ レ一ション <カウンタ一でフィルター上の放射活性を測定し、 各特異的結合に対す る被検化合物の 50 ¾ 阻害濃度 （1 „値） を算出し、 Cheng- Prusofi [Biochem. Pharmacol. 22 (1973) 3099-3108] の式 Ki=IC_s。/(l + [L]/Kd)から Ki値を求めた。

[L]は用いたラジオリガン ドの濃度、 Kdは解離常数を示す。 表 3に各受容体の実 験条件を示す。 結果を表 4に示す。

(表 3 )

ィンキュベ一 受容体 由来 放射性リガン ド

ション条件 ラヅ ト海馬 1 nM [³H] 8-OH-DPAT 25°C 30min

5-HT ₂ ラッ ト大脳皮質 1 nM [³H] Ketanserin 37°C 30min ラッ ト 5 - HT 6

5-HT ₆ 8 nM [³H] 5HT 25°C 120min

(腿 293)

5 - HT ₇ ヒ ト 5- HT₇ (HEK293) 0.5 nM [³H] 5CT 25°C 120min

(表 4 - 1 )

Ki(nM)士 SE

実施例 化合物番号

5- HT！ _A 5-HT₂ 5-HT₆ 5 - HT₇

1 ht- 13 - A 1.3±0.4 180±46 0.38±0.12 2.5±0.3

2 ht - 13- B 15.0±2.8 130 2.7±2.1 370±97

3 4- Me ht-13-Α 9.9 79 >8100 150

4 4 - Benzoyl ht-13-Α 560 2400 2.4±0.71 400

5 4-Boc ht-13-Α 250±39 1300±280 94±23 1400±210

6 3- Br ht- 13 - A 4.5 190 270 24

7 5-SMe ht- 13- A 130 2000 2.3±2.1 130

8(1) 5- CI ht - 13- A 34±9.3 1400±180 0.19±0.06 270±43

8(2) 3-C1 ht-13-Α 3.6±1.3 86±14 1.4±0.56 35±2.8

_Q, l-t-Butyl-5-SMe ht -

710 1900 6.6±3.1 440 id— A

1 0 1-t-Butyl ht-13-Α 0.27±0.03 260 1.5±1.4 2.8

_{1 1} 1，3 - di-t - Butyl

140 2600 590±14 1200

XI 丄 d - Λ

1 2 5,5a-dihydro ht-13-Α 4.3 3000 34 36

1 ₀ 5,5a-dihydro-p-Br-

6600 30000 53±17 14000

DGIlZO 1 III» 丄 0 Λ

1 4 6- OH ht- 13 - A 2000 29000 540±170 470

18(1) 7-CN ht-13-Α 4200 〉72000 38±19 88000

18(2) 7-CN seco ht-13-Α 35 10000 5.0±1.5 2600

1 9 7-demethyl ht- 13 - A 1.9±0.21 3200±570 0.28±0.08 72±1.4

2 0 7-propenyl ht- 13- A 1 240 7.0±0.1 7.8

2 1 7 - n - propyl ht-13-Α 0.19 96 7.6±2.3 1.5 (表 4 - 2 )

本発明化合物は種々のセロ トニン受容体に対して強い親和性を示した, 製剤例 1

実施例 1の h t - 1 3 -A 、 結晶セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを 適量混合し打錠することにより、 錠剤を得る。

製剤例 2

実施例 1の h t - 1 3 -A 、乳糖、及びステアりン酸マグネシウムを適量混合し、 造粒し、 整粒して、 顆粒剤を得る。

製剤例 3

製剤例 2のようにして得られる顆粒をカプセルに充填することにより、 カプセ ル剤を得る。 産業上の利用可能性

本化合物は、 各種のセロ トニンレセプ夕一に対して親和性を示すので、 種々の 中枢疾患の予防または治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 式 （ 1 ) ：

(式中、

R ¹および R²は、 それそれ独立して水素、 低級アルキルまたはハロゲン ；

R ³および R ⁴は、 それそれ独立して水素、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級 アルキルカルボニル、 置換されてもよいァリールカルボニルまたはシァノ ； 11¹ぉょび1 ³は、 一緒になつて単結合を形成してもよい ；

nは 0または 1、 但し n= lの時、 R³および R⁴のいずれも水素ではない ； 11⁵は水素 ；

R⁶は、 水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシまたは低級アルキルカルボ二ルォキ シ ；

R⁷は、 水素 ；

R⁸および R⁹は、 それそれ独立して水素、 低級アルキルチオまたはハロゲン ； R ⁷および R ⁹は、 一緒になつて単結合を形成してもよい ；

R^{1 D}は、 水素、 低級アルキル、 低級アルキルカルボニル、 低級アルキルォキシ力 ルポニル、 置換されてもよいァリールカルボニル、 置換されてもよいへテロァリ ールカルボニル、 低級アルキルスルホニル、 置換されてもよいァリ一ルスルホニ ルまたは置換されてもよいへテロァリールスルホニル ；

R^{1 1}は、 水素、 低級アルキルまたはハロゲン ；

R¹²は、 水素または低級アルキルを表す） で示される化合物、 その製薬上許容される塩、 そのプロ ドラッグ、 またはそれら の水和物。

2. R ¹および R³が一緒になつて単結合を形成する、 請求項 1記載の化合物。

3. R ²が水素または低級アルキルである請求項 1記載の化合物。

4. R ⁴が低級アルキルである、 請求項 1記載の化合物。

5 . R ⁶が水素である、 請求項 1記載の化合物。

6 . R⁷および R⁹が一緒になつて単結合を形成する、 請求項 1記載の化合物。

7 . ： R ⁸が水素である、 請求項 1記載の化合物。

8. R ^{1 Q}が水素である、 請求項 1記載の化合物。

9. R ^{1 1}および R ^{1 2}が水素である、 請求項 1記載の化合物。

1 0. R ¹および R³が一緒になって単結合を形成し ； R ²が水素または低級アル キル ； R ⁴が低級アルキル ； R⁶が水素 ； R ⁷および R ⁹が一緒になつて単結合を 形成し ； R ⁸が水素 ； R ¹ Qが水素 ； R ^{1 1}および R ^{1 2}が水素 ； nが 0である、 請 求項 1記載の化合物。

1 1 . R ¹および R ³がー緖になって単結合を形成し ； R ²が水素または低級アル キル ； R ⁴が低級アルキル ； R⁶が水素 ； R ⁷および R ⁹が一緖になって単結合を 形成し ； R⁸が水素、 低級アルキルチオまたはハロゲン ； R ^{1 0}が水素、 低級アル キルォキシカルボニル、 または置換されてもよいァリールカルボニル； R ^{1 1}およ び R ^{1 2}がそれそれ独立して水素または低級アルキル； n力 s 0である、 請求項 1記 載の化合物。

1 2. R ¹および R³が一緒になつて単結合を形成し ； R²が水素または低級アル キル ； R ⁴が低級アルキル ； R⁶が水素 ； R ⁷および R ⁹が一緒になつて単結合を 形成し； R ⁸が水素； R ¹。が置換されてもよぃァリ一ルスルホニル； R ^{1 1}および R ^{1 2}が水素 ； nが 0である、 請求項 1記載の化合物。

1 3. ： R ¹および R³が一緒になつて単結合を形成し ； R²が水素または低級アル キル ； R ⁴が低級アルキル ； R ⁶が水素 ； R⁷、 R ⁸および R ⁹が共に水素 ； R⁸が 水素； R ¹。が置換されてもよいァリ一ルカルボニルまたは置換されてもよぃァリ —ルスルホニル ； R ^{1 1}および R ^{1 2}が水素 ； nが 0である、 請求項 1記載の化合 物。

1 4 . R ¹および R ³が一緒になつて単結合を形成し ； R ²が水素または低級アル キル ； R ⁴が低級アルキル ； R ⁶が水素 ； R ⁷および R ⁹が一緒になつて単結合を 形成し ； R ⁸がハロゲン ； R ¹ Qが水素 ； R ^{1 1}が水素またはハロゲン ； R ^{1 2}が水 素 ； nが 0である、 請求項 1記載の化合物。

1 5 . R ¹および R ³が一緒になつて単結合を形成し ； R ²が水素または低級アル キル ； R ⁴が低級アルキル； R ⁶が水素 ； R ⁷および R ⁹が共に水素または一緒に なって単結合を形成し ； R ⁸が水素 ； R ¹。が水素 ； R ^{1 1}および R ^{1 2}が水素 ； n が 1である、 請求項 1記載の化合物。

1 6 . 請求項 1 ~ 1 5のいずれかに記載の化合物を含有する、 医薬組成物。

1 7 . 請求項 1 〜 1 5のいずれかに記載の化合物を含有する、 セ口 トニン受容体 が介在する疾患の予防または治療薬。

1 8 . 請求項 1 ~ 1 5のいずれかに記載の化合物を含有する、 中枢神経疾患の予 防または治療薬。

1 9 . 中枢神経疾患が、 不安神経症、 うつ病、 精神分裂病、 概日リズム障害、 脳 卒中、 痴呆、 疼痛またはパーキンソン病である、 請求項 1 8記載の予防または治 療薬。

2 0 . 請求項 1 〜 1 5のいずれかに記載の化合物を生産し得る、 Streptomyces属 に属する微生物。

2 1 . 請求項 1 5記載の化合物を生産し得る、 請求項 2 0記載の微生物。

2 2 · Streptomyces sp . PA- 48561である、 請求項 2 0記載の微生物。

2 3 . 請求項 2 0 ~ 2 2のいずれかに記載の微生物を培養し、 得られた培養液か ら産生された化合物を分離、 精製し、 その後所望により化学修飾する工程を包含 する、 請求項 1〜 1 5のいずれかに記載の化合物の製造方法。

2 4 . 請求項 1 〜 1 5のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、 セロ トニン受容体が介在する疾患の予防または治療方法。

2 5 . セロ トニン受容体が介在する疾患の予防または治療薬を製造するための、 請求項 1〜 1 5のいずれかに記載の化合物の使用。