WO2000058209A1

WO2000058209A1 - Method for synthesis of hydroxyapatite, and hydroxyapatite complex and method for preparing the same

Info

Publication number: WO2000058209A1
Application number: PCT/JP1999/001544
Authority: WO
Inventors: Mamoru Senna; Tetsuhiko Isobe; Manabu Kanayama
Original assignee: Nara Machinery Co Ltd
Current assignee: Nara Machinery Co Ltd
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 1999-03-26
Publication date: 2000-10-05
Anticipated expiration: 2001-09-26
Also published as: EP1110908A1; US6592989B1; EP1110908A4

Description

明細書

ハイドロキシァパタイ卜の合成方法，ハイドロキシァパタイト複合体およびその製造方法

技術分野

本発明はハイドロキシァパタイ卜の合成方法，ハイドロキシァパタイト複合体およびその製造方法に係り、特に均一性が高く微細で、分散性力良好なハイドロキシァパタイトおよびその複合体を簡単な処理工程により短時間で製造することが可能なハイドロキシァパタイトの合成方法, ハイドロキシァパタイト複合体およびその製造方法に関する。

背景技術

ハイドロキシァパタイト（C a _{1 ()} ( P〇₄) „ ( O H ) o) (以下、「H A p」という。 ) は組成および構造が生体無機成分である骨や歯に極めて近いことから生体親和性が高く、生体用材料として骨や歯等の人ェ臓器材料や医療用材料として利用されているほか、蛋白質，アミノ酸, 糖類， D N A等の吸着分離材，触媒，無機イオン交換体，抗菌剤等への広い応用が期待されている。

従来、上記 H A pは、以下のような乾式法，湿式法および水熱法などによって製造されている。すなわち乾式法は、 yS— T C Pと炭酸カルシゥムとの組合せやピロリン酸カルシウムと炭酸カルシウムとの組合せで示されるように、カルシウム源とリン酸源となる出発物質を混合して高温度に加熱し、乾式の固相反応により H A pを合成する方法である。また、湿式法は、例えば水酸化カルシウム懸濁液とリン酸水溶液との組合せで示されるように、液相中でカルシウム源とリン酸源となる出発物質を混合反応させた後に、高温度で熟成を行つて H A pを合成する方法である。

さらに、水熱法は C a H P 0₄などを原料として、ォ一トクレープ中で数百気圧に加圧した状態で温度 2 0 0 °C以上に加熱することにより、径が大きな単結晶状の H A pを合成する方法である。

上記のように合成された H A pは、生体親和性に優れており、生体材料としての応用も試行されている。しかしながら、原料を高温度で処理して合成された H A pは生体骨と比較して機械的強度力非常に高いため、代替骨として生体内に組み込んだ場合に周囲の生体骨を損傷したり、破壊してしまう問題点もある。また、無機ィ匕合物である H A pは塑性変形能が小さいため、代替骨としての利用が困難になっている。

そこで、塑性変形能を与えるコラーゲンなどの有機化合物を H A pと複合化した H A p複合体の開発も進められている。上記骨代替物質の合成を目的とした H A pと有機化合物との複合体の製造方法としては、下記のような方法力試行されている。すなわち、水酸化カルシウムを溶解した懸濁液中に、コラーゲンを溶解したリン酸水溶液を滴下する方法，予め合成した H A p前駆体をコラーゲンサスペンション中に投入した後に凍結乾燥する方法，および上記コラーゲンに代えて、ァニオン性またはカチォン性ポリマーを溶解した水溶液中で H A p—コラーゲン複合体を合成する方法などがある。

上記のように H A pの合成方法および H A pと有機化合物とから成る H A p複合体の製造方法は多岐に亘つている。

しかしながら、 H A pの合成方法としての前記乾式法は、化学量論的な組成を有する H A pを合成する方法として湿式法より優れて、る反面、微細な H A p粉体を得るためには、熱処理後の粉砕操作を長時間継続する必要があり、製造性に難点があるとともに、結晶が均一にならず、特性が安定しない問題点があつた。

また、湿式法によれば比較的に微細で比表面積力大きな H A p粉体を得ることカ可能になる反面、ィ匕学量論的組成を確保するためには、厳密な p H調整や温度調整が必要となり、製造設備の運転が煩雑となる。また合成反応に長時間を必要とし、さらに高温度での工程も長時間になるなど製造効率が極めて低くなる問題点があつた。

一方、水熱法によれば、結晶性が高い板状結晶や結晶軸が C軸方向に伸長した非常に大きな H A pホイスカー力得られる反面、合成装置として高圧耐熱装置が必要であり、設備費が高騰するとともに、合成反応に長時間を要するため、 H A pの製造効率が低くなる問題点があつた。上記問題点は、 H A pと有機化合物とから成る H A p複合体についても共通しており、いずれの製造方法についても製造工程および設備の運転操作管理が煩雑であり、また長い製造時間を必要とする上に、得られる H A p製品が粗大で不均一になる問題点があつた。

本発明は、上記問題点を解決するためになされたものであり、従来方法のように高温高圧で処理したり、前駆体を形成することなく、常温 · 常圧下で、また簡単かつ短時間で、微細かつ粒径が均一な H A p微結晶粉体を単一の工程で直接合成することが可能な H A pの合成方法を提供することを目的とする。

また、上記合成方法を利用して、骨代替物質として利用できる H A p 複合体およびその複合体を簡単な単一工程で合成することが可能な製造方法を提供することを目的とする。

本発明者は上記目的を達成するため、種々の原料粉末，反応合成方法，粉砕装置を使用して H A p粉末を調製し、それらの製造条件等の相違が製品としての H A p粉末や複合体の特性や製造コストに及ぼす影響を実験により比較検討した。その結果、原料としての水酸化カルシウム粉末および必要により有機化合物粒子をリン酸水溶液中に分散した原料混合スラリ一に対して機械的回転体の遠心力に基づく剪断力および圧縮力を付与することにより混合摩砕を行うメカノケミカル摩砕処理を行うことにより、微細で特性力均一なハイドロキシァパタイト粉末およびその複合体を常温常圧下でかつ短時間で効率的に製造できるという知見を得た。特に原料混合スラリ一の混合摩砕を行ってメカノケミカル反応を進行させる混合摩砕装置として、多数のリング状の粉砕媒体を備えたマルチリング媒体型超微粉砕機を使用することにより、原料混合スラリーの反応活性度が高まり、上記メカノケミカル反応を迅速に進行させることが可能となり、 H A p粉末およびその複合体の製造効率を大幅に高めることができるという知見も得れらた。

さらに、従来の各種合成方法においては、原料混合スラリ一の固形分濃度または粘度を低く抑制し長時間にわたり混合粉砕を実施する必要があつたが、上記超微粉砕機を使用することにより、固形分濃度が高い高粘度スラリ一の混合粉砕も可能となり、 H A p粉末およびその複合体の製造効率を大幅に高められるという知見も得た。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。すなわち、本発明に係る H A pの合成方法は、リン酸（Hq P O ,) 水溶液に水酸化カルシゥム（C a (O H) ₂) 粉末を分散させて原料混合スラリーを調製し、機械的回転体の遠心力に基づく剪断力および圧縮力を上記原料混合スラリーに付与することによりメカノケミカル摩砕処理を^し、上記リン酸成分および水酸化カルシウム成分を常温 ·常圧で反応させることにより H A p微結晶粉末を得ることを特徴とする。まこ、上記合成方法において、メカノケミカル摩砕処理における遠心力によって付与される遠心効果 Zが 1 5以上であることが望ましい。ここで遠心効果 Zは、原料混合スラリーに与える粉砕力の大きさを示す定量的な指標であり、衝撃媒体の遠心力 F cを重力 F gで除した値であり、回転半径を r、角速度を ω、重力加速度を gとした場合に次の式で表わされる。

F c r ω^Δ

Ζ = = (一）

F g g

さらに、原料混合スラリーの C a ZPモル比が: L 2〜1. 8の範囲であることが好ましい。また、原料混合スラリーの固形分濃度が 5〜4 0重量％の範囲であることを特徵とする。

また本発明に係る H A p複合体は、有機化合物粒子の存在下でリン酸 (Η, Ρ θ と水酸化カルシウム（C a (O H) J とを反応させて生成した H A p粒子を、上記有機化合物粒子の表面に一体に形成、複合化したことを特徴とする。

さらに、上記複合体において、 C a ZPモル比が 1. 2〜1. 8の範囲であることが好ましい。また、有機化合物が絹フイブ口イン（S F) およびコラーゲンの少なくとも一方から成る繊維蛋白質であることを特徵する。さらに、複合体に対する繊維蛋白質の割合が 1 0〜9 0重量％であることが好ましい。また、生体骨における繊維蛋白質の割合は 2 0 重量％前後であるので、より生体組織の組成に近似させるために、上記割合は 1 0〜4 0重量％の範囲とすることが、さらに好ましい。

また、本発明に係る H A p複合体の製造方法は、リン酸（Hq P 0₄) 水溶液に水酸化カルシウム（C a (O H) ₂) 粉末および有機化合物粒子を分させて原料混合スラリーを調製し、機械的回転体の遠心力に基づく剪断力および圧縮力を上記原料混合スラリ一に付与することによりメカノケミカル摩砕処理を実施し、上記リン酸成分および水酸化カルシゥム成分を常温 ·常圧で反応させることにより、上記有機化合物粒子表面に H A p微結晶粉末を析出生成させると同時に、 H A p粉末と上記有機化合物粒子とを複合化させることを特徴とする。

さらに上記製造方法において、予めリン酸水溶液中で有機化合物粒子をメカノケミカル摩砕処理することにより、有機化合物粒子表面にリン酸イオン力親和するように付着させるとよい。また、メカノケミカル摩碎処理における遠心力によって付与される遠心効果 Zが 1 5以上であることが好ましい。さらに、原料混合スラリーの C a ZPモル比が 1. 2 〜1. 8の範囲であることが望ましい。さらに、原料混合スラリーの固形分濃度が 5〜 4 0重量％の範囲であることが好ましい。また、有機ィ匕合物が絹フイブ口イン（以下、「S F」という。）およびコラーゲンの少なくとも一方から成る繊維蛋白質で構成するとよい。さらに、複合体に対する繊維蛋白質の割合が 1 0 ~ 9 0重量％であることが好ましい。なお、 1 0〜4 0重量％がさらに好ましい。特に、原料混合スラリーのメカノケミカル摩砕処理は多数のリング状の粉砕媒体を備えたマルチリング媒体型超微粉碎機を用 L、て実施することを特徵とする。

本発明は、リン酸源としてのリン酸（H₃ P 0₄) 水溶液とカルシウム源としての水酸化カルシウム（C a (O H) ₂) との原料混合スラリーに対して遠心力に基づく所定の剪断力および圧縮力を作用させて、原料粒子表面の酸塩基点の相互反応、すなわちソフトメカノケミカル反応によつて常温 ·常圧条件下において H A pの微結晶粉末を短時間で合成する手法を採用している。

具体的には、リン酸水溶液と水酸ィ匕カルシウムとを、カルシウムとリンとのモル比（C a ZP) が 1. 2〜1. 8となるように各原料を秤量して原料混合スラリ一を調製する工程と、このスラリ一を粉砕設備の容器内に投入し所定の粉砕条件で混合摩砕する工程とによる簡単な工程で H A p粉末を合成する方法である。

また、原料混合スラリ一中に予め有機化合物粒子を添加しておき同様に混合摩砕処理することにより、有機化合物粒子表面に H A p粒子を一体に形成した H A p複合体を効率的に製造することができる。

上記有機化合物粒子としては、生体親和性が高い S Fやコラーゲン等の繊維蛋白質から成る粒子が使用できる。これらの繊維蛋白質は H A p 複合体に塑性変形能を付与する機能を有し、この複合体を使用して生体材料とした場合に、周囲の生体組織を損傷したり破壊したりするおそれもなく、また生体組織とのなじみ性を大幅に高めることができる。上記複合体に対する繊維蛋白質の割合は 1 0〜9 0重量％の範囲が好ましい。この割合が 1 0重量％未満の場合には複合体の塑性変形能力坏十分となる一方、 9 0重量％を超える場合には生体適合物質としての H A pの割合が相対的に低下するため、生体材料として不適になる。特に生体組織に近似させるためには、上記蛋白質の割合は 1 0〜4 0重量％の範囲がより好ましい。

また、予めリン酸水溶液中で、有機化合物粒子をメカノケミカル摩砕処理することにより、有機化合物粒子表面にリン酸イオンが親和するように付着させることにより、ダリシンゃァラニンなどの疎水性アミノ酸で構成される S Fなどの有機化合物粒子表面において、液相に溶解したカルシウムイオンによって H A pをはじめとするリン酸カルシウム塩の核生成が誘起される。また、有機ィ匕合物自体の粒径が低下することによつて、核生成サイトを増加できる効果もある。そのため、有機化合物粒子表面における H A pの合成反応を促進することができ、また有機化合物粒子と H A p粒子との結合強度が高まり、より特性が安定した H A p 複合体が得られる。

さらに、原料混合スラリ一における C 7?モル比ぉょび^¾八複合体における C a/Pモル比は、 1. 2〜1. 8の範囲とすることによつて、所定の化学量論組成を有する HApが形成でき、さらに副生物ゃ不純物の含有量が小さい H A p粉末およびその複合体が得られる。

また、水酸化カルシウム（（Ca (OH) ) の一部を炭酸カルシゥム（C a C0 ) で置換することにより、ハイドロキシァパタイト（H Ap) 中の OH—基の一部に C0₃"基を導入することもできる。上記 C 0₃ ²—基を導入することによって、より生体組織に近似した HAp材料を形成すること力可能になる。

本発明に係る合成方法および製造方法において、原料混合スラリ—の固形分濃度は 5〜40重量％の範囲とされる。

上記固形分濃度が 5 %未満と過小な場合には、より高 L、衝撃度を与える摩碎処理を実施しても反応が迅速に進行せず、 HApの製造効率が低下してしまう。すなわち、反応成分としての固形分の濃度がある程度高くないと、投与する衝撃エネルギ一が無駄になり易くエネルギー効率も低くなる。一方、固形分濃度が 40重量％を超えるように過大になると、均一な摩砕処理が困難になり、製品特性が不均一になってしまう。したがって、固形分濃度は 5〜40重量％の範囲とされるが、 10〜35重量％の範囲がより好ましい。

本発明に係る合成方法および製造方法によれば、原料混合スラリ一を摩砕処理する過程においてメカノケミカル反応が進行して H A p粉末またはその複合体が形成される。

上記原料混合スラリ一を混合粉砕してメカノケミカル反応を促進するための摩砕装置としては、電動乳鉢，各種ボールミルなどを採用することが考えられる。しかしながら、これらの摩砕装置では、遠心効果が比較的に小さく機械的応力，衝撃力が不十分であるために、例えば 1時間程度の短時間の処理によつて原料混合体に十分な反応活性を付与し、メカノケミカル反応を迅速に進行させることが困難であり、通常は 1 0〜 5 0時間以上処理することによって、初めて原料混合スラリーに反応活性を付与することができる。したがって、製造工程を簡素化するためには有効とは言えない。

そのため、本発明の合成方法または製造方法においては、原料混合体に短時間で繰り返して衝撃力を付与することができる各種衝撃粉砕機や粉体の表面改質装置を採用することが望まし t、。

上記メカノケミカル反応を進行させるための混合摩砕処理において原料混合スラリーに付与する遠心効果 Zは少くとも 1 5であることが必要である。遠心効果 Zが 1 5未満の場合においては、原料混合スラリーに与える衝撃力が不十分であり、短時間で原料粒子表面の結晶構造に歪みを生成させて反応活性を高めることが困難となる。従って原料混合スラリ一の反応活性を短時間で高めるとともに、均一な原料混合スラリ一を調製するためには遠心効果 Zが 1 5以上、好ましくは 7 0以上、さらに好ましくは 1 5 0以上となるような衝撃力を与えうる摩砕装置を使用すること力必要である。

そこで本願発明方法においては、メカノケミカゾレ反応を迅速に進行させる摩砕装置として、第 1図および第 2図に示すような、多数のリング状の粉枠媒体を備えた超微粉砕機（マルチリング型ミル）を使用している。この超微粉碎機は、反応活性を高められる衝撃力および摩擦を粉体粒子に与え、短時間で効率良く混合粉砕 ·摩砕を行うことが可能な装置であり、円筒状の容器（ケーシング） 1と、その容器内で回転する主軸 (メインシャフト） 4と、主軸 4の回転と連動して公転する複数本の副軸（サブシャフト） 6とから構成され、各副軸 6にはそれぞれ多数のリング状部材 9が粉砕媒体として装着されている。この粉砕媒体としてのリング状部材 9の大きさは、処理装置の型式（大きさ）によって異なるが、外径が 2 5〜4 5 mmで厚さ力く数 mm程度であり、また、その材質は処理対象物の物性により異なる力^ ステンレス鋼，アルミナやジルコニァなどのセラミックス材， W Cなどの超硬材などから形成されている。上記容器 1は縦方向に中心軸を有する内周面 2を有し、処理室となる容器 1内には回転機構 3が装備されている。この回転^ t 3は、容器 1 と中心軸を同一にする主軸 4と、この主軸 4の長手方向に一定の間隔をおいて固定された一対の押え板 5， 5 ' と、主軸 4と平行かつ等距離に位置するように各押え板 5 , 5 ' に固定された副軸 6とから成る。

上記押え板 5， 5 ' は、副軸 6の本数と同数の腕を放射状に突出させた形状としている。この押え板 5， 5 ' の形状を単なる円盤状ではなく、各腕と腕との間に隙間を有する形状とすることにより、容器 1内に投入された被処理物の対流（混合）度合が向上するとともに、上部の押え板 5上にデッドストツクとして堆積する被処理物量を極力低減することが可食となる。

上記副軸 6は、長尺ボルト状の部材であり、両押え板 5， 5 ' の腕状部先端に設けられた貫通孔に各端部が揷通され、ナツト 7によって締着固定されている。また主軸 4の上端部は、図示しないモーター等の駆動源に直接連結されたり、またはプーリーを付設し Vベルトを介して駆動源の回転力を主軸 4に伝達するように構成される。

第 2図に示すように、各副軸 6には、わずかの間隙をおいて円筒状のカラー 8が嵌合されており、さらに各力ラ一 8に複数個のリング状部材 9が回転自在に装着されている。第 2図に示すように各リング状部材 9 の内径はカラー 8の外径よりも充分に大きく、リング状部材 9は、その外周面が容器 1の内周面 2に当接したときに、リング状部材 9の内周面とカラー 8の外周面との間に充分な間隙を有する構造である。

またリング状部材 9は両押え板 5， 5 ' 間に隙間なく密に積層するのではなく、リング状部材 9の積層上端面と押え板 5の下面との間に、リング状部材 9の 2〜3枚相当の厚さの間隙を形成するように積層される。この積層構造により、各リング状部材 9は、それぞれカラ一 8の周りを自在に回動することができる。

上記リング状部材 9は、平行な上下面を有する円筒状に形成され、上 T®および外周面が平滑な、いわゆるワッシャー形状に形成される。また必要に応じて粉体材料への食い込み現象を促進するために、外周面を曲面状に形成してもよい。

また下側の押え板 5 ' の下部および上側の押え板 5の上部に位置する主軸 4には、容器 1内に投入された被処理物を撹拌するための撹拌羽根 1 0 , 1 0 ' がそれぞれ放射状に配設される。

容器 1上端のフランジ部 1 3には、貫通孔を有する上蓋 1 1がパッキン 1 2を介装した状態でボルトナツト等の締着部材によって固定されている。上蓋 1 1の貫通孔には主軸 4が挿通されており、主軸 4の軸封を行うためのオイルシール 1 4と、このオイルシール 1 4を内設するためのオイルシールホルダー 1 5とが貫通孔に付設されている。また摩砕粉砕処理を実施した場合における被処理物の温度上昇を防止するために、容器 1の側面をジャケット構造 1 6とし、このジャケット 1 6に冷媒の供給口 1 7および排出口 1 8を設け、このジャケット 1 6内に各種冷媒を連続的に供給することにより、容器 1内に投入された被処理物を冷却できるように構成されている。

上記構成の摩砕装置（超微粉砕機）においては、副軸 6の外径とリング状部材 9の内径との間に数 mmのギヤップが形成されており、リング状部材 9は個々に独立して自由に回動できるように構成されている。この粉砕媒体としての働きを有するリング状部材 9は、主軸 4の回転に伴つて発生する遠心力によって上記ギヤップ相当分だけ半径方向に移動し、容器内周面 2に押圧されながら容器 1内を周回する。このとき図 2に示すように、内周面 2との摩擦等により、リング状部材 9自身も副軸 6を中心にして回転する。すなわちリング状部材 9は公転と自転とを繰り返しながら容器 1内を運動する。

そして容器 1内に、粉砕部有効容積の 1 0〜 8 0 %に相当する原料混合スラリーを充填し、主軸 4を回転させて混合粉砕処理を実施すると、原料混合スラリ一は、回転するリング状部材 9と内周面 2との間に挾まれ、リング状部材 9によってもたらされる遠心効果に相当する衝撃力 (圧縮力）とリング状部材 9自身の回転による摩枠作用を受け、粉砕および分散が実行されると同時に、スラリ一中の粒子表面部の結晶構造に歪みが付与され、原料混合スラリ一中の粒子表面部の反応活性が高められ、メカノケミカル反応が迅速に進行して、 H A pやその複合体が形成される。なお原料混合スラリーに作用させる遠心効果 Zは、主軸 4の回転数を増減して調整される。

本発明者らの知見によれば、上記原料混合スラリ一を混合粉砕して進行させるメカノケミカル反応は、混合粉砕時に原料混合スラリ一に作用する機械的応力の種類，その大きさ等の摩砕装置の粉砕機構や処理雰囲気などの運転条件によって大きな影響を受けることが確認されている。従来の摩砕装置である電動乳鉢，各種ボールミルとは別に、特に前記のように多数のリング状の粉砕媒体を備えたマルチリング媒体型超微粉砕機のように特殊な粉砕機構を有する粉碎装置を使用することにより、短時間の混合粉砕処理によって原料混合体の反応活性度を迅速に高めることができ、上記メカノケミカル反応の所要時間を大幅に短縮することが可能なる。

上記本発明方法で利用するメカノケカミル反応の反応機構は、例えば特公平 3— 6 9 8 4 4号公報で示されるような湿式粉砕により固体原料の溶解を促進し溶液中のィォンの相互反応によつて複合化反応を進行させる液相反応を主体とする従来のメカノケミカル反応とは反応機構が全く異なる。すなわち、本発明方法では、機械的な回転体による «的応力すなわち機械的エネルギーを利用して固体原料粒子の表面に酸塩基点を生成させると同時に相互反応を起こさせる方法である。この点において、熱エネルギ一を用いて異なる原料粒子間の相！^応を進展させて H A pを形成するという従来の固相法すなわち高温固相反応法とも、反応機構が全く異なっている。

特に原料粉末中に含有される水酸基および結合水（結晶水）などの非自由水は、従来の原料粉末の分散媒として添加される自由水とは全く異なり、原料混合体の混合粉砕時に進行するメカノケミカル複合反応を促進する架橋結合の形成に直接寄与する。従って、本願発明のように、非自由水すなわち水酸基を有する水酸化カルシゥム粉体を出発原料として使用することにより、混合粉砕工程において、メカノケミカル反応を迅速に進行させることができ、 H A pを効率的に生成させること力できる。上記メカノケミカル摩砕処理を^することにより得られた H A p粉末を含むスラリーを脱水し、常温で乾燥することにより、 1次粒子径が 5 0 n m程度の微細な球状の H A p微結晶粉末またはその複合体が得られる。

また、脱水乾燥した H A pまたはその複合体粒子を常温下で一軸加圧法や二軸加圧法によって加圧したり、または冷間静水圧等方加圧（C I P) することにより、任意形状の緻密な生体骨代替材を形成することができる。ま、メカノケミカル摩砕処理を実施して得た H A pスラリーは極めて分散性が良好な微結晶スラリ一として得られるので、このスラリ一を铸込み法等により形成することにより、任意形状の緻密な生体材料を形成することができる。

本願発明では、通常の混合撹拌装置では容易に生起しないメカノケミ力ル反応を、特に激い、機械的な衝撃作用を与える摩砕装置を使用することにより促進させている。この方法によれば、従来の湿式法で必須であつた煩雑な p H調整や乾式法で必須であつた長時間の粉砕処理等を全く必要とせずに、ィヒ学的組成や粒径が均一で微細な H A p粉末およびその複合体を製造することができる。

本発明方法によれば、常温常圧下で従来方法よりも簡単かつ短時間で比較的に粒径が均一で微細な H A p粉末およびその複合体が得られる。そのため、特に高温耐性のない各種有機物材料と複合化して、より多様な生体材料を形成できる可能性も広がる。

例えば、可撓性を有する有機物基板上に H A p膜を一体に形成することにより、塑性変形能（柔钦性）を有する生体材料を形成することもできる。具体的には、ナイロン，イカの皮，キトサンなどから成る有機物基板を、前記のようなメカノケミカル摩砕処理を実施して得た H A pスラリー中に 3 0秒程度浸漬した後に、 I mmZ s e c程度の引上げ速度で引き上げ、しかる後に付着したスラリ一を温度 5 0 °C程度で乾燥することにより、有機物基板表面に緻密な H A p層を一体に形成した生体材料（H A p複合体）力得られる。

また、上記有機物基板に代えて各種金属，セラミックス，高分子材料などの材料表面に上記と同様なコ一ティング法によって H A p膜を一体に形成して生体材料に形成することもできる。上記 H A p膜は極めて緻密であり、本体材料とも高い接合強度で接合されるため、亀裂の発生が少ない。したがって、耐久性および信頼性に優れた生体材料を提供することができる。

本発明に係る H A pの合成方法， H A p複合体およびその製造方法によれば、機械的回転体の遠心力に基づく剪断力および圧縮力を原料混合スラリーに付与してメカノケミカル摩砕処理を実施して H A p粉体を形成しているため、常温常圧条件下においても均一で微細な H A p微結晶粉末またはその複合体を簡単な工程で短時間に製造することができる。また、原料混合スラリー中に有機化合物粒子を含有させ、有機化合物の存在下で H A pを合成することにより、 HApと有機化合物とから成る H A p複合体を常温常圧条件下の一工程で容易に製造することができる。

特に HAp粉末またはその複合体の粒径はいずれも 50 と微細であり、分散状態も良好であるため、生体材料を形成した場合に緻密で亀裂の発生が少ないものとなり、耐久性および信頼性が高い生体材料を提供することができる。

図面の簡単な説明

第 1図は、本発明方法で使用する摩砕装置の構成を示す断面図。

第 2図は第 1図における I I— I I矢視断面図。

第 3図は HAp粉末の X線回折（XRD) プロファイルを示すグラフ。第 4図は HAp粉末の赤外線吸収（FT— IR) スペクトルを示すグラフ。

第 5図は S F粒子の X線回折（XRD) プロファイルを示すグラフ。第 6図は S F粒子の FT— I Rスぺクトルを示すグラフ。

第 7図はリン酸水溶液中で S Fの前処理を実施していない HAp/S F複体の X線回折（XRD) プロファイルを示すグラフ。

第 8図はリン酸水溶液中で S Fの前処理を実施した HApZSF複合体の X線回折（XRD) プロファイルを示すグラフ。

第 9図はリン酸水溶液中で S Fの前処理を実施していない H A p Z S F複合体の FT— I Rスぺクトルを示すグラフ。

第 10図はリン酸水溶液中で SFの前処理を実施した HAp/SF複合体の FT— I Rスぺクトルを示すグラフ。

第 11図は比較例 2に係る HApZS F複合体の XRDプロファイルを示すグラフ。

第 12図は比較例 2に係る HApZS F複合体の FT— I Rスぺクトルを示すグラフ。

第 13図は比較例 2に係る HAp/S F複合体の FT— I Rスぺクトルを示すグラフ。

第 14図は比較例 3に係る HApZS F複合体の XRDプロファイルを示すグラフ。

発明を実施するための最良の形態

次に、本発明の実施形態について、以下の実施例および比較例に基づいて具体的に説明する。

実施例 1

含有率 85 %のリン酸（H ₃ P 0₄) 水溶液（大成化学株式会社製） 21. 2 cm³に、イオン交換水を加えて 200 cm¹"に希釈し、これら C aZPモル比が 1. 67となるように、水酸化カルシウム（C a (OH) 。）粉末（和光純薬工業株式会社製） 36. 96 gを加えることにより原料混合スラリーを調製した。こめ原料混合スラリーを第 1図および第 2図に示すようなマルチリング媒体型微粉砕機（MI CROS -◦型：株式会社奈良機械製作所製，ジルコニァ製リング仕様）のケ一シング 1内に投入した。このケーシング 1の外周部に設けたジャケット 16に 15 °Cの冷却水を循環させてケ —シング 1を一定温度に保持した状態で、主軸 4の回転数を 850 r p mとして、それぞれ 5分， 15分， 60分， 180分間メカノケミカル摩砕処理することにより、機械的回転体としてのリング状部材 9の遠心力に基づく剪断力および圧縮力を各原料混合スラリ一に付与するメ力ノケミカル摩砕処理を実施した。上記混合粉砕時における遠心効果は 35 であつた。

上記メカノケミカル摩砕処理により、リン酸成分および水酸力ルシゥム成分は下記反応式（1) に従って反応し、 H A pを含むスラリーがそれぞれ得られた。

6H₃P0₄+10 C a(OH)₂

Ca₁₀(PO₄)₆(OH)„+l 8H_o0 '(1) 次に得られた各スラリ一について吸引濾過を行い、 ^物を濾別した後、これを、 50 °Cに調整した恒温乾燥器中で 24時間乾燥することにより、実施例 1に係る H A p微結晶粉末をそれぞれ調製した。

比較例 1

実施例 1において使用したマルチリング媒体型超微粉砕機（MI CR OS) に代えて、汎用のマグネットスタ一ラを用いて原料混合スラリーを 12時間撹拌処理した点以外は実施例 1と同様に処理することにより、比較例 1に係る H A p粉末を調製した。

上記のように得られた実施例 1および比較例 1に係る H A p粉末について、—走査型電子顕微鏡（ S E M：日本電子株式会社製， J E 0 L , J SM-30 S) と透過型電子顕微鏡（T EM：日本電子株式会社製， J EM-2000 FXI I) とを用いて粒子形状，粒径，分散状態を観察したところ、実施例 1に係る各 HAp粉末はいずれも粒径が 30〜50 nm程度と微細であり、分散状態も極めて良好であり、均一で微細な H A p結晶が短時間で合成できること力判明した。また、 180分間摩砕処理した試料では、全体が 0. 5 程度の粒径であり、異方性がない球状の凝集粒子へと変化していた。

一方、比較例 1においては、 12時間と長時間に亘つて撹拌処理を継続したにも拘らず、得られた HAp粉末はいずれも粒径が 10 zmを超える粗大な結晶から成り、または HApの収率は 60〜70%程度と低く、合成反応が迅速に進行しないことが判明した。

また、各 HAp粉末について、蛍光 X線測定装置（XPF：理学電機工業株式会社製， 3080 E2) を用いて C a/Pモル比を測定した結果、 180分間の摩砕処理を実施して得られた H A p試料の化学量論比は、原料中の C aZPモル比である 1. 67を下回り、 Ca欠損型の H Apが生成していた。これは、非晶質な状態で存在する C a (OH) ₂ が液相へと溶出したことと、液相中に残存するリン酸イオンがカルシゥム塩を形成し、固体として存在することになるためと考えられる。

さらに各 HAp粉末について、粉末 X線回折装置（XRD：理学電機工業株式会社製， R i n t 2000) を用いて結晶構造の解析を行った。その結果を第 3図に示す。すなわち、メカノケミカル摩砕処理を 5分間実施した試料では、中間生成物であるブラッシャイト（CaHPO,

2

H₂0： brushite, 以下「B S」という。）の回折ピークが強く現れた < また、 HApに由来する回折ピーク強度はやや強まり、（002) 面， (211)面以外の結晶面による回折ピークも観察された。また、 15分間摩砕処理した試料については、 BSの回折ピークは残存している。 60分間処理した試料については、 BSの回折ピークは完全に消失し、 HAp単相になった。このように、摩砕処理時間に応じて、 BSを中間生成物として、下記反応式（2) のように合成反応力 <短時間に進行する。

10Ca(OH) +6H₃PO₄ →

6CaHP0₄- 2H₂0 + 4Ca^2x+80H"

Ca_1Q(P0₄)₆(OH)₂+l 8H₂0 ■(2) 上記 BSの結晶構造は HApと類似しており、 BSの（010)面と ( 110 ) 面における C aの配置が、 HApの各面での配置とほぼ一致する。そのため生体中での骨形成の際に中間生成物として生成するリン酸カルシウムであると考えられる。

また、各 HAp粉末の各リン酸イオン（ΗΡ0₄ ²— , Η₂Ρ 0₄ ³") , 水酸基の結合状態などの化学状態の変化を、赤外線吸収（FT— I R) スぺクトル測定装置（日本バイオ ·ラッドラボラトリ一ズ株式会社製， B I O-RAD, FTS-65) を使用して測定した。測定結果を第 4 図に示す。

第 4図に示す結果から明らかなように、波数 875 cnT¹付近における P— 0 H伸縮振動の吸収ピーク ^は、摩砕時間の増加とともに徐々に弱まったが、 180分間摩砕処理した場合でも僅かに残存する。これは、 BSが非晶質相として残存することの他、 HApの Ρ0₄ ^ϋ—イオンサイ卜に ΗΡθ —イオンが存在して C a欠損型ァパタイ卜が形成されたことを示している。

また、イオンに由来する各吸収ピーク（565， 602， 9 65, 1034 cm"¹) は、 5分間摩砕処理をした試料では非常にプロ —ドであったが、摩砕時間の増加とともに、シャープに変化した。これは XRD測定において、 HApの（21 1) 面での回折ピーク強度が増大するという結果を考慮すると、 HAp生成量の増加とともに、その結晶性が高まることを示している。

次に HA pと有機化合物との複合体を湿式摩砕によって製造する具体例を実施例 2として説明する。 .

実施例 2

有機化合物として平均粒径 7 μ mの絹フイブ口イン（出光石油化学株式会社製， S F) を選択した。 S Fは天然の絹糸の主成分であり、コラ一ゲンと同様に硬質の繊維蛋白質に分類される。本発明者らの知見によれば、 SFは、特に生体親和性が高く、また、摩砕応力に対して比較的に耐性がある材料であることが確認されたため、本発明方法で処理することにより、種々の複合体が実現できる。

まず、上記 S Fを単独に分散させたリン酸希釈水溶液を摩砕処理することにより S Fの状態変化を調査した。すなわち、含有率 85. 0%のリン酸（H₃P0₄) 水溶液（大成化学株式会社製） 1 3. 3 cm³にィオン交換水を加えて 200 cm³に希釈した水溶液中に上記 S F微粒子を 13. 5 g分散させてスラリーとした。このスラリーを第 1図および第 2図に示すマルチリング媒体型超微粉砕機（M I CROS— 0型：株式会社奈良機械製作所製）のケーシング 1内に投入し、主軸の回転数を 850 r pmとして 60分間摩砕処理した。

上記摩砕処理により、平均粒径が Ί mの球状粒子であつた S Fの平均粒径が 0. 5 μπιへと微細化され、また比表面積が増加するとともに粒子の表面粗さも増大し、 SFの反応活性が増加することが確認できた。また摩碎処理前後の試料について粉末 X線回折分析を実施した結果を第 5図に示す。摩砕処理した試料については、摩砕処理しない試料と比較して各回折ピークの強度が大幅に低下し、一部については消失しており結晶性が低下した。

さらに摩砕処理前後の試料について、赤外線吸収（FT— I R) スぺクトル分析を実施した結果を第 6図に示す。摩砕処理した試料については、 1630 c m— ¹付近の C = 0伸縮振動を主体としたァミド結合（ Amide I) および 1530 c m— ¹付近の N— H変角振動を主体とした（ Amide II)の吸収ピークがシャープになることが確認できた。また SF 末端基の— CO OHがイオン化した— CO 0による吸収ピークの位置および強度に大きな差がなく、摩砕処理後においても SFのアミド結合の切断は殆どないことが確認できた。

上記のように S Fをリン酸水溶液中で摩砕処理した後に、下記のように Ca (OH) ₂粉末を添加し、再度摩砕処理を実施することにより、 HApZSF複合体を製造した。すなわち SFのリン酸中での前処理を実施して得られたサスペンション中に C aZPモル比が 1. 67となるように水酸ィ匕カルシウム（Ca (OH) 。）粉末（純度 96. 9%, 和光純薬工業製） 23. 3 gを秤量して投入した。そして実施例 1と同様に各サスペンションを第 1図および第 2図に示すマルチリング媒体型超微粉砕機（M I C R 0 S— 0型，株式会社奈良機械製作所製）のケ一シング 1内に投入し、常温下で主軸 4の回転数を 850 r pmとして、それぞれ 5分， 15分， 60分， 180分間メカノケミカル摩砕処理を実施した。そして摩砕した各サスペンションについて吸引濾過を行い、生成物を濾別し、さらに生成物を 50°Cに調整した恒温乾燥器中で 24時間乾燥することにより、実施例 2に係る HApZSF複合体をそれぞれ調製した。

上記実施例 2に係る各 HApZSF複合体について S E M観察を行つたとごろ、 5分間の摩砕処理を実施した試料については、長さが約 20 0 n mで幅が 30n mの針状微結晶として存在していることが確認された。これらの微結晶は S Fをマトリックスとして存在している。

上記の針状微結晶は摩碎時間の増加とともに徐々に減少し、 180分間の摩砕処理を実施した試料については全体が粒径 0. 5 m程度で異方性のない球状の凝集粒子へと変化することが確認できた。

また各 HApZSF複合体試料について、粉末 X線回折（XRD)分析を行ったところ、第 7図〜第 8図に示す結果を得た。但し、第 7図はリン酸水溶液中で S Fの前処理を実施しない場合の HApZS F複合体の XRDプロファイルであり、第 8図は上記前処理を実施した場合を示す。

いずれの場合も 5分間の湿式摩砕処理を行った場合は、 H A pと中間生成物としての BSとが共存している。また、リン酸中での前処理を実施していない SFを用いた場合の方が、 B Sの回折ピーク強度力高く、 H A pの合成反応の進行度がより低いことが判明する。

また、摩砕時間の増加とともに B Sの回折ピークは消失し、 HApのピークのみが観察されるようになる。この変化は、リン酸中での前処理を行った SFを用いた方が、より早いことがわかる。前処理を実施した SFを使用した場合（第 8図）には、 BSの回折ピークは 15分間の摩砕処理で消失する一方、前処理を実施しない場合（第 7図）では 60分間で消失する。これはリン酸溶液による S Fの前処理によって蛋白質の溶解度が高まり、溶出した蛋白質が H A p生成反応を促進したためと考えられる。

また各 HAp/SF複合体試料について、赤外線吸収 (FT- I R) スぺクトル分析を行ったところ、第 9図〜第 10図に示す結果を得た。但し、第 9図はリン酸水溶液中で S Fの前処理を実施しな Lゝ場合の H A pZS F複合体の FT— I Rスぺクトルであり、第 10図は上記前処理を実施した場合を示す。

いずれの場合においても、摩砕時間の増加に伴って波数 875 cm"¹ 付近における P— 0 H伸縮振動の吸収ピーク強度が減少し、 P 0₄"—ィオンの吸収ピークがシャープになる傾向は、 XRDプロファイルと同一である。また 180分間摩砕処理を実施した場合においても、 P— OH の吸収ピーク力残存しており、 B Sが非晶質の状態で存在している。ま' た HAp構造の P0₄ ³—イオンサイトに HP0₄ イオンが置換した C a 欠損型 HApが形成されていることがわかる。さらに SFに由来する一 C 00—イオンの吸収ピークの形状に変ィ匕が認められ、 SFをリン酸水溶液中で前処理することによって Ca^2Tイオンとの相互作用が生じ、 H

A pの生成反応がより促進されることがわかる。

次にメカノケミカル摩砕処理に代えて従来の撹拌処理によって HAp S F複合体を同時に合成した例を下記比較例 2によって説明する。比較例 2

実施例 2で使用したマルチリング媒体型超微粉砕機に代えて、従来のマグネットスターラを用いて、 SFの前処理前後のスラリーを 12時間撹拌処理した点以外は、実施例 2と同様に処理して比較例 2に係る H A p/S F複合体をそれぞれ調製した。

上記比較例 2に係る HApZSF複合体を SEM観察したところ、いずれも長さが 10 /mを超えるように粗大に成長したロッド状またはブレード状の B Sの結晶が観察され、実施例 2のような微細な粒子ではなかった。また、 SF Ca (OH) 。と思われる凝集粒子の存在が確認されたが両者の判別は困難であった。さらに、 SF粒子の表面に核生長サイ卜としてのリン酸カルシウム力析出している状態は観察されず、長時間の撹拌操作にも拘らず、 HApの合成反応は進行しにくいことが判明した。なお、 SF粒子のリン酸水溶液中における前処理の有無については、有意差は認められず、両者とも不均一な混合状態を呈していた。また、比較例 2に係る各 HApZS F複合体について粉末 X線回折 (XRD) 分析を行った結果を、第 11図に示す。 SFのリン酸水溶液中での前処理の有無に関係なく、いずれの場合にも中間生成物としての BS (CaHP0₄- 2H₂0) と HA pとの回折ピーク力観察された。また、 B Sの回折ピ一ク強度は非常に強い一方、 HApについては（0 02) , (211)面における微弱な回折ピークが見られるだけで、 H A pの生成量は少ない。

さらに、比較例 2に係る各 HApZS F複合体について赤外線吸収

(FT— I R) 分析を行って、第 12図および第 13図に示す結果を得た。第 12図に示すように、波数 875 cm— ¹付近における P— OH伸縮振動の回折ピーク力 <観察され、上記 XRD測定と同様に B Sの生長が裏付けられる。

また第 13図に示すように、波長 3643 cm— ¹に C a (OH) „の OH基によるピークが見られる。なお、 XRD測定では C a (OH) ₂ の存在は確認されなかったが、撹拌中に非晶質化して複合体中に残存すること力判明した。このことから、 Ca (OH) ₂が液相中のリン酸ィオンと反応して B Sを形成する反応が非常に緩かに起きていること力判明した。

上記比較例 2で示すように、従来の撹拌処理によつて B Sを形成する反応は進行しているカ^ HApへの転化反応は起きていない。したがつて、従来の撹拌処理では、たとえ長時間撹拌処理し場合においても均一な H A p Z S F複合体を製造する方法としては不適であることが再確認できた。

次に予め合成した H A pと S Fとを乾式粉碎処理によって複合ィ匕して HAp/S F複合体を製造する方法について下記比較例 3に基づき説明する。

比較例 3

HAp前躯体としての Ca (t^PO^ ₂ · H₂0 (純度 90. 0 %, 和光純薬工業株式会社製）と、 Ca (OH) ₂ (純度 96. 0%, 和光純薬工業株式会社製）とを Ca/P比が 1. 67となるように混合し、得られた混合体 50 gを第 1図および第 2図に示す超微粉砕機に投入し、大気中で回転数 1250 r p mで 180分間乾式で摩砕処理することにより HApを合成した。

得られた HApと実施例 2において使用した SFとを重量比（HAp ZSF) が 9Z1となるように混合し、得られた混合体 50 gを第 1図および第 2図に示す超微粉砕機（MI CROS— 0型）に投入し、回転数 850 rpmで 0， 30， 180分間摩砕処理した点以外は実施例 2と同様に処理して比較例 3に係る HApZSF混合体を乾式でそれぞれ製造した。

180分間処理して得られた HApZSF混合体を TEM観察したところ、粒径が約 2 の HAp粒子の周囲に粒径が 0. Ιμπι程度に微細化された S F微粒子が存在することが確認された。

また、摩砕処理に伴う複合体の結晶状態の変化を X線回折（XRD) により観察し、第 14図に示す結果を得た。すなわち、摩砕時間の増加に伴ってァパタイト由来の回折ピークが高角度側へシフトした。このシフトは、 H₉P の変化で示すように、残存

する水素の脱離が進行したことに伴う Ap格子の収縮によつて発生するものと考えられる。なお S Fに帰属する FT— I Rスぺクトルは摩砕時間に伴って変化せず、 H A pと S Fとの間の化学的な相互作用は起っていない。このように、 HApと S Fとの乾式摩砕処理によって HApZS F複合体を製造する比較例 3の方法においては、 HApと S Fとの状態に大きな変化は見られず、両成分の単純な混合状態が得られるだけである。これに対して実施例 2のように、 HApの合成と SFの複合化を湿式で同時に進行させる方法においては、上記 S Fの FT— I Rスペクトルの摩砕による変化も大きく、 S F間および S Fと H A pとの間での水素結合状態が大きく変化する。さらに、 Ca (OH) ₂と S Fと

を湿式摩砕処理した場合には、リン酸イオンと S Fとの反応が優先的に起こる兆候も認められ、より反応性が高 L、合成複合化反応が進行する。したがって、湿式でメカノケミカル摩砕処理を行う実施例 2の方法がより有効性が高いと言える。

本発明の各実施例において、脱水乾燥した H A pまたはその複合体を常温下で一軸加圧法や二軸加圧法によつて加圧したり、または冷間静水圧等方加圧（C I P)することにより、任意形状の緻密な生体骨代替材を形成することができる。

また、メカノケミカル摩砕処理を実施して得た HApスラリー（HA P複合体スラリ一）は極めて分散性が良好な微結晶スラリーとして得られるので、このスラリーを铸込み法等により形成することにより、任意形状の緻密な生体材料を形成することができる。また上記スラリ一を各種基板上にコーティングすることにより、製膜することも極めて容易であ。

例えば金属やセラミックスから成る基板またはキトサン，イカの皮，ナイ口ンなど可撓性を有する有機物から成る基板を上記スラリ一中に浸漬し、弓 Iき上げた後に室温で乾燥することにより、 HAp膜または HA p複合体膜と一体化した生体材料を容易に形成することができる。特に基板材料が水酸基などの親水性の官能基を有している場合には H A pスラリーとの親和性が高くなり、亀裂の発生が少なく、緻密で均一な膜を形成することができる。

産業上の利用可能性

以上説明の通り本発明に係るハイドロキシァパタイ卜の合成方法，ハィドロキシァパタイト複合体およびその製造方法によれば、機械的回転体の遠心力に基づく剪断力および圧縮力を原料混合スラリ一に付与してメカノケミカル摩碎処理を実施して H A p粉末を形成しているため、常温常圧条件下においても均一で微細な H A p微結晶粉末またはその複合体を簡単な工程で短時間に製造することができる。

また、原料混合スラリー中に有機化合物粒子を含有させ、有機化合物の存在下で H A pを合成することにより、 H A pと有機化合物から成る H A p複合体が常温常圧条件下の一工程で製造できる。

特に H A p粉末またはその複合体の粒径はいずれも 5 0 n m程度と微細であり、分散状態も良好であるため、生体材料を形成した場合に緻密で亀裂の発生が少ないものとなり、耐久性および信頼性が高 L、生体材料を提供することができる。

Claims

― 請求の範囲

1. リン酸（H₃P0₄) 水溶液に水酸化カルシウム（Ca (OH) ₂) 粉末を分散させて原料混合スラリ一を調製し、機械的回転体の遠心力に基づく剪断力および圧縮力を上記原料混合スラリ一に付与することによりメカノケミカル摩砕処理を実施し、上記リン酸成分および水酸化力ルシゥム成分を常温 ·常圧で反応させることによりハイドロキシァパタイト（HAp)微結晶粉末を得ることを特徴とするハイドロキシァパタイ卜の合成方法。

2. メカノケミカル摩砕処理における遠心力によって付与される遠心効果が 15以上であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載のハイド口キシァパタイ卜の合成方法。

3. 原料混合スラリーの Ca/Pモル比が 1. 2〜1. 8の範囲であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載のハイドロキシァパタイ卜の合成方法。

4. 水酸化カルシウム（（Ca (OH) ₂) の一部を炭酸カルシウム

(C a C0₃) で置換することにより、ハイドロキシァパタイト（H A p) 中の OH—基の一部に C 0₃ ²—基を導入することを特徴とする請求の範囲第 1項記載のハイドロキシァパタイ卜の合成方法。

5. 原料混合スラリ一の固形分濃度が 5〜 40重量％の範囲であることを特徵とする請求の範囲第 1項言己載のハイドロキシァパタイ卜の合成方法。

6. 有機化合物粒子の存在下でリン酸（H₃P0₄) と水酸化カルシウム (C a (OH) 。）とを反応させて生成したハイドロキシアパタイト粒子を、上記有機化合物粒子の表面に一体に形成したことを特徴とするハイドロキシァパタイト複合体。

7. CaZPモル比が 1. 2〜1. 8の範囲であることを特徴とする請求の範囲第 6項記載のハイドロキシァパタイト複合体。

8. 有機化合物が絹フイブ口イン（SF) およびコラーゲンの少なくとも一方から成る繊維蛋白質であることを特徴する請求の範囲第 6項記載のハイドロキシァパタイト複合体。

9. 複合体に対する繊維蛋白質の割合が 10〜90重量％であることを特徵とする請求の範囲第 6項記載のハイドロキシァパタイト複合体。

10. 可撓性を有する有機物基板上にハイドロキシアパタイト（HAp) 膜を一体に形成したことを特徵とするハイドロキシァパタイト複合体。

1. 可撓性を有する有機物基板がナイロン，イカの皮およびキトサンの少なくとも 1種から成ることを特徵とする請求の範囲第 10項記載のハイドロキシァパタイト複合体。

2. リン酸（H₃P0₄) 水溶液に水酸化カルシウム（Ca (OH) ₂) 粉末を分散させて原料混合スラリーを調製し、機械的回転体の遠心力に ¾づく剪断力および圧縮力を上記原料混合スラリ一に付与することによりメカノケミカル摩砕処理を実施し、得られたスラリーを、可撓性を有する有機物基板表面に付着せしめ、乾燥することにより、ハイドロキシアパタイト（H A p ) 膜を有機物基板表面に一体に形成することを特徵とするハイドロキシァパタイト複合体の製造方法。

3. リン酸（Hq P O 水溶液に水酸化カルシウム（C a (O H) ₂) 粉末および有機化合物粒子を分散させて原料混合スラリ一を調製し、機械的回転体の遠心力に基づく剪断力および圧縮力を上記原料混合スラリーに付与することによりメカノケミカル摩砕処理を実施し、上記リン酸成分および水酸化カルシウム成分を常温 ·常圧で反応させることにより、上記有機化合物粒子表面にハイドロキシァパタイト（H A P ) 微結晶粉末を析出生成させると同時に、ハイドロキシァパタイト粉末と上記有機化合物粒子とを複合化させることを特徴とするハイド口キシァパタイト複合体の製造方法。

4. 予めリン酸水溶液中で有機化合物粒子をメカノケミカル摩砕処理することにより、有機化合物粒子表面にリン酸イオン力《親和するように付着させることを特徵とする請求の範囲第 1 3項記載のハイドロキシァパタイト複合体の製造方法。

5. メカノケミカル摩砕処理における遠心力によつて付与される遠心効果が 1 5以上であることを特徴とする請求の範囲第 1 3項記載のハィドロキシァパタイト複合体の製造方法。

6. 原料混合スラリーの C a Z Pモル比が 1. 2〜： L 8の範囲であるこ-とを特徴とする請求の範囲第 1 3項記載のハイドロキシァパタイト複合体の製造方法。 7. 原料混合スラリ一の固形分濃度が 5〜4 0重量％の範囲であることを特徴とする請求の範囲第 1 3項記載のハイドロキシァパタイト複合体の製造方法。 8. 有機化合物が絹フィプロイン（S F) およびコラーゲンの少なくとも一方から成る繊維蛋白質であることを特徴する請求の範囲第 1 3 項記載のハイドロキシァパタイト複合体の製造方法。 9. 複合体に対する繊維蛋白質の割合が 1 0〜9 0重量％であることを特徴とする請求の範囲第 1 3項記載のハイドロキシァパタイト複合体の製造方法。 0. 原料混合スラリーのメカノケミカル摩砕処理は多数のリング状の粉砕媒体を備えたマルチリング媒体型超微粉砕機を用いて実施することを特徴とする請求の範囲第 1 3項記載のハイドロキシァパタイト複合体の製造方法。