WO2000053592A1

WO2000053592A1 - Osteogenesis promoters

Info

Publication number: WO2000053592A1
Application number: PCT/JP2000/001334
Authority: WO
Inventors: Toshinori Ishizuya; Shunichi Ikuta; Toyonobu Uzawa; Masayuki Hori
Original assignee: Asahi Kasei Corp; Asahi Chemical Industry Co Ltd; Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp; Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1999-03-05
Filing date: 2000-03-06
Publication date: 2000-09-14
Anticipated expiration: 2001-09-05
Also published as: AU2829600A; JP2003026673A

Description

明細書骨形成促進剤技術分野

本発明は、骨形成促進剤に関する。更に詳細には、本発明は、特定のタキソィドを有効成分として含有してなる骨形成促進剤に関する。また本発明は、特定のタキソイドを有効成分として含有してなる骨形成促進剤を、骨不全を有する患者に投与することを含む、骨形成を促進する方法に関する。本発明の骨形成促進剤を用いると、骨欠損部における骨形成が著しく促進されるので、骨折の治療、外科的骨削除による骨欠損部の治療、骨疾患の予防などにおいて極めて有効である。更に、本発明は、骨形成促進剤の有効成分として有効な新規な夕キソィドに関する。従来技術

骨折は、種々の原因によりあらゆる年齢層のヒトにおいて生じうる障害である。その上、骨折の治癒には比較的長期間を要する。特に、複雑骨折による骨欠損は、極めて長期に及ぶ治癒期間を必要とし、完治不能な場合もある。このように、骨折は患者の日常生活に重大な支障をきたす。従って、骨折患者を早期に離床させることは、患者の予後、 Q〇 L ( Q u a 1 i t y of Li f e) など様々な点できわめて重要な諜題である。

また、高齢者が骨折による長期臥床を余儀なくされた場合、不働性骨萎縮の併発により、易骨折性が加速度的に高まる。加えて、骨折した高齢者は痴呆等の内科的合併症を伴う頻度が高いため、寝たきりになる可能性が非常に高い。こうしたことから、近年の高齢者の増加に伴い、高齢者の骨折が社会的にも経済的にも重大な問題となりつつある。

以上のような理由から、外科医療、特に骨折治療の分野において、骨折の治療や、骨欠損部の修復促進に適応可能な、優れた骨形成促進剤が強く求められている。

骨折の治癒は局所で生じる現象である。このとき、骨折部位の状態が、炎症惹起、仮骨形成、リモデリングというステップを経て、経時的に変化していくことが知られている。

また生体内においては、骨折が生じた際に、骨形成を促進する作用を示す種々の因子が産生され、上記のそれぞれのステツプにおいて、それらの因子が骨折部位において局所的に作用を示し、骨折の治癒を促すことが知られている。

このような因子（以降「骨形成促進因子）と称する）としては、骨形態誘導因子（Bone Morphogeni c Pro tein, B M P ) ( ；. Bone Miner. Res. , 13, 1483- 1490, 1998) 、線糸隹芽細胞増殖因子（F iblobl as i Growth Fac tor, F G F )

( Endoc r i no I ogy, 135, 774 - 781 , 1998 ) 、トランスフォーミング成長因子 ( Trans f orming Growth Fac tor- β Τ G F - ;3 ) (Acta Orthopaedics S c and i nav i c a, 64， 553 - 556, 1993 ) などが知られており、動物実験でもその作用が証明されている。

これらの骨形成促進因子は、いずれも分子量が 5 0 0 0 以上のペプチドあるいはタンパク質である。換言すれば、これらの骨形成促進因子は、いずれもペプチド性生理活性物質である。一般に、ペプチド性生理活性物質は生体内において速やかに代謝され、失活してしまうので、骨折の治療を目的として、上記骨形成促進因子をそのまま患者に投与しても、十分な効果は得られない。

また、一般にペプチド性生理活性物質は化学的安定性に乏しい。この問題を解決するため、有効成分であるペプチド性生理活性物質の安定化を試みた製剤が種々報告されているが臨床での応用において満足できる品質のものは未だ得られていない。

一方、ペプチド性生理活性物質ではない、分子量の低い化合物の中にも、骨形成を促進する作用を示す物質が知られている。そのような物質としては、プロスタグランディン類

( Bone and Mineral, 3, 27- 34, 1987 ) 、ビタミン D ₃誘導体 ( Clinical Science, 65, 429 -436, 1983 ) 、ベンジリレホスホン酸誘導体、フエノールスルホフ夕レン誘導体等が報告されている。しかし、これらの物質を有効成分として用いた骨形成促進剤についても、骨折や骨欠損の治癒の促進に関して十分な効果があるという報告はない。このほか、いわゆる骨代謝に影響を及ぼす物質としては、従来卵巣癌等の癌に対する抗癌剤や、リウマチの治療薬として用いられているパクリ夕クセル（タキソ一ル）（「夕キソール」は米国ブリストル · マイヤーズ · スクイブ株式会社にて製造 ' 販売されているパクリ夕クセルの商品名である。）も、骨吸収抑制作用及び破骨細胞抑制作用を示すことが知られている（米国特許第 5 、 5 8 3 、 1 5 3 号及び Calci iied Tissue International, 57, 463-465, 1995) 。

生理的な状態においては、骨芽細胞による骨形成と、破骨細胞による骨吸収のバランスが維持された状態にあり、このことによって骨量がほぼ一定に保たれている。何らかの理由により骨吸収が抑制されれば、このバランスが崩れ、骨量が増加する。従って理論的には、骨吸収抑制作用を示す物質を投与すると、骨形成の促進は実際には起こらないが、骨量が増加し、見かけ上骨形成が促進された場合と同等の結果が得られることになる。

しかしながら実際には、骨吸収抑制作用を示す物質の投与によって、骨形成が抑制される場合が多い。例えば、骨吸収抑制作用を示すことが知られているビスフォスフォネートは、骨折の治癒を抑制することが知られている（ /. Bone Miner. Res. 14, 1999) 。

パクリタクセルおよびその類縁化合物の骨形成促進作用に関してはこれまで報告がなく、従って骨吸収抑制作用を有するパクリタクセルやその類縁化合物の投与により、実際に骨形成が促進されるか否かについては知られていなかった。

以上から明らかなように、化学的に安定であり、且つ強力な骨形成促進作用を有する物質を有効成分として含有し、骨折の治療のみならず、骨欠損部の修復促進にも適応可能な骨形成促進剤は、今日まで得られていなかった。発明の概要

かかる状況下において、本発明者らは、上記の課題を解決し、化学的に安定であり、且つ強力な骨形成促進作用を有する低分子量の化合物を有効成分として含有し、骨折の治療のみならず、骨欠損部の修復促進にも適応可能な骨形成促進剤を開発すべく、鋭意研究を行った。その結果意外にも、後述する式（ I ) で表わされる特定のタキソイドが、強力な骨形成促進作用を有することを見出した。更に、式（ I ) で表わされる特定のタキソィドを有効成分として含有する医薬組成物（即ち骨形成促進剤）を用いると、骨形成が著しく促進されるので、骨折の治療、外科的骨削除による骨欠損部の治療、骨疾患の予防などにおいて極めて有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。

従って、本発明の主たる目的は、化学的に安定であり、且つ強力な骨形成促進作用を有する低分子量の化合物である、式（ I ) で表わされる特定のタキソイドを有効成分として含有し、骨折の治療のみならず、骨欠損部の修復促進にも適応可能な骨形成促進剤を提供することにある。

本発明の他の 1 つの目的は、上記骨形成促進剤を骨不全を有する患者に投与することを含む、骨形成を促進する方法を提供することにある。

本発明の更に他の 1 つの目的は、上記骨形成促進剤の有効成分である、式（ I ) で表わされる特定の夕キソイドを提供することにある。

本発明の上記及び他の諸目的、諸特徴ならびに諸利益は、添付の図面を参照しながら述べる次の詳細な説明及び請求の範囲カゝら明らかになる。図面の簡単な説明

図面において、

図 1 は、実施例 1 で製造した化合物 A Z 4 2 0 0 5 の ¹ H — N M Rスぺクトリレを示し、

図 2 は、実施例 2 で製造した化合物 A Z 4 2 0 1 8 の ¹ H

— N M Rスぺクトルを示し、

図 3 は、実施例 3 で製造した化合物 A Z 4 2 0 0 9 の ¹ H

— N M Rスぺクトルを示し、

図 4 は、実施例 4で製造した化合物 A Z 4 2 0 1 0 の ¹ H

— N M Rスぺクトリレを示し、

図 5 は、実施例 5 で製造した化合物 A Z 4 2 0 2 0 の ¹ H 一 N M Rスぺクトルを示し、

図 6 は、実施例 6 で製造した化合物 A Z 4 2 0 2 1 の ¹ H — N M Rスぺクトリレを示し、

図 7 は、実施例 7 で製造した化合物 A Z 4 2 0 2 2 の ¹ H

— N M Rスぺクトリレを示し、

図 8 は、実施例 8 で製造した化合物 A Z 4 2 0 2 3 の ¹ H

— N M Rスぺクトリレを示し、

図 9 は、実施例 9 で製造した化合物 A Z 4 2 0 2 4 の ¹ H 一 N M Rスぺクトリレを示し、

図 1 0 は、実施例 1 0 で製造した化合物 A Z 4 2 0 2 5 の

— N M Rスぺクトリレを示し、

図 1 1 は、実施例 1 1 で製造した化合物 A Z 4 2 0 2 6 の

— N M Rスぺクトルを示し、

図 1 2 は、実施例 1 2 で製造した化合物 A Z 4 2 0 2 7 の i H— N M Rスぺクトルを示し、

図 1 3 は、ラット頭蓋冠由来骨芽細胞様細胞における、ノクリ夕クセルの A L P活性促進作用を示す図であり、図中の一〇—は A L P活性を示し；

図 1 4 は、ラット頭蓋冠由来骨芽細胞様細胞における、パクリタクセルの細胞層中カルシウム量増加作用および骨様結節形成促進作用を示す図であり、図中の—秦一はカルシウム量、一口一は骨様結節数をそれぞれ示し；

図 1 5 は、ノクリタクセル無添加群における、培養 7 曰目のラット頭蓋冠由来骨芽細胞様細胞の顕微鏡写真（ 4 0 倍）を示す図であり；

図 1 6 は、ノ\°クリタクセル濃度 0 . 3 n g Z m 1 添加群における、培養 7 日目のラット頭蓋冠由来骨芽細胞様細胞の顕微鏡写真（ 4 0 倍）を示す図であり；

図 1 7 は、パクリタクセル濃度 1 n g Z m 1 添加群における、培養 7 日目のラット頭蓋冠由来骨芽細胞様細胞の顕微鏡写真（ 4 0 倍）を示す図であり；

図 1 8 は、パクリ夕クセル濃度 3 n g Z m 1 添加群における、培養 7 日目のラット頭蓋冠由来骨芽細胞様細胞の顕微鏡写真（ 4 0 倍）を示す図であり；そして

図 1 9 は、ラット骨芽細胞における、ノ°クリタクセルの骨様結節形成促進作用を示す図であり、図中の一〇— はパクリ夕クセリレ 1 n g Z m 1 、一 ·一はノ°クリタクセル 3 n g / m 1 、一 △一はパクリ夕クセル 1 0 n g m 1 添加群のそれぞれで形成された骨様結節数を示し、また斜線部は溶媒群で形成された骨様結節数を示す。発明の詳細な説明

本発明の 1 つの態様によれば、骨形成に有効な量の、下記式（ I )

(式中、 Xおよび Yは同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水酸基または生体内で水酸基に変換され得る基であり；

R ¹ は炭素数 1 〜 6 のアルキル基、炭素数 2 〜 6 のアルケニル基、炭素数 2 〜 6 のアルキニル基、フエ二ル基、ナフチル基、フリル基およびチェニル基よりなる群から選ばれる基であり；

R ²は炭素数 1 〜 6 のアルキル基、フエニル基、ナフチル基、フリル基、チェニル基、炭素数 1 〜 1 0 のアルコキシ基および炭素数 1 〜 6 のアルキルアミノ基よりなる群から選ばれる基であり；そして

R ³ は水素原子、あるいは炭素数 1 〜 6 のアルキル基、炭素数 1 〜 6 のアルキル基を有するアルキルカルボニル基、ベンゾィル基、ナフトイル基、フロイル基、テノィル基、炭素数 1 〜 6 のアルコキシカルボニル基および炭素数 1 〜 3 のアルキル基 2 個を有し、該アルキル基が同一であっても異なっていてもよいジアルキルカルバモイル基よりなる群から選ばれる基を示す）で表される少なくとも 1 種のタキソィド、および

薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤

を含有してなる骨形成促進剤が提供される。

次に本発明の理解を容易にするために、まず本発明の基本的特徴及び好ましい態様を列挙する。

1 . 骨形成に有効な量の、下記式（ I )

(式中、 Xおよび Yは、各々独立に、水酸基または生体内で水酸基に変換され得る基であり；

R ³は水素原子、あるいは炭素数 1 〜 6 のアルキル基、炭素数 1 〜 6 のアルキル基を有するアルキルカルボニル基、ベンゾィル基、ナフトイル基、フロイル基、テノィル基、炭素数 1 〜 6 のアルコキシカルボニル基および炭素数 1 〜 3 のアルキル基 2 個を有し、該アルキル基が同一であっても異なっていてもよいジアルキルカルバモイル基よりなる群から選ばれる基を示す）で表される少なくとも 1 種のタキソイド、および

薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤

を含有してなる骨形成促進剤。

2 . 該少なくとも 1 種のタキソイド（ I ) において、

R ¹が、イソブチル基、イソプロピル基、 t e r t 一プチル基、シクロプロピル基、 3 —ペンチル基、 2 — メチルー 1 一プロぺニル基、シス一 2 —ブテニル基およびフエニル基よりなる群から選ばれる基であり； R ²がペンチル基、 2 , 2 — ジメチルプロピル基、フエ二ル基、 3 — フリル基、ベンジルォキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 t e r t — アミルォキシ基、イソプロポキシ基、ァダマンチルォキシ基および t e r t 一プチルァミノよりなる群から選ばれる基であり；そして

R ³が水素原子、あるいはメチル基、ァセチル基、ベンゾィル基、ブタノィル基、メトキシカリレポニル基および N , N 一ジメチルカルバモイル基よりなる群から選ばれる基であることを特徴とする、前項 1 に記載の骨形成促進剤。

3 . 該少なくとも 1 種の夕キソイド（ I ) が、

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²力 S t e r t — ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチル一 1 0 —

〇ーァセチルドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹力 2 — メチルー

1 —プロぺニル基であり、 R ²力 t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' — ( 2 — メチルー 1 — プロべ二リレ）一 1 0 — 〇ーァセチルドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 t e r t —ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソブチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が 2 — メチルー 1 _ プロぺニル基であり、 R ²力 S t e r t — ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' - ( 2 ーメチルー 1 一プロぺニル）ドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がシス一 2 - ブテニル基であり、 R ²力 S t e r t — ブトキシ基であり、 R ³ がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' — （シス一 2 —ブテニル）一 1 0 — 〇ーァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 t e r t — ブトキシ基であり、 R ³力 N , N - ジメチルカリレバモイリレ基である、 3 ' —デスフエ二リレー 3 ' —イソブチリレー 1 0 —〇一（ N , N — ジメチルカルノモイル）ドセタクセリレ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 . t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がメチル基である、 3 ' —デスフエニル一 3 ' —イソプチルー 1 0 — 0 ーメチルドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 t e r t 一ブチルォキシ基であり、 R ³がベンゾィル基である、 3 ' —デスフエニル一 3 ' —イソプチル— 1 0 — 〇一べンゾィルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がブ夕ノィル基である、 3 ，一デスフエニル— 3 ' —イソプチルー 1 0 —〇一ブタノィルドセ夕クセリレ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がメトキシカルボニル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソプチルー 1 0 — O — メトキシカルボ二ルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が t e r t ーブチル基であり、 R ²が t e r t — ブトキシ基であり、 R 3がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' — t e r t —ブチルー 1 0 — O — ァセチルドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がシクロプロピル基であり、 R ²力 s t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' — シクロプロピル一 1 0 — 〇ーァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソプロピル基であり、 R ²力 s' t e r t — ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソプロピル一 1 0 — 〇一ァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が 3 —ペンチル基であり、 R ²力 t e r t — ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' — （ 3 —ペンチル）一 1 0 — 〇ーァセチルドセ夕クセル； Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²が t e r t — アミルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デー N —ベンゾィル一 N— t e r t —ァミルォキシカルボ二ルー 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²がイソプロポキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N —ベンゾィル _ N —イソプロポキシカリレポニル一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²がべンジルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N —ベンゾィル— N —べンジルォキシカルボニル — 3 ' —デスフエ二リレー 3 ' —イソブチルノ\°クリ夕クセリレ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²がァダマンチルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N —ベンゾィル一 N —ァダマンチルォキシカルポ二ルー 3 ' —デスフエニル一 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 S 2 , 2 — ジメチルプロピル基であり、 R ³力ァセチル基である、デ一 N —べンゾィルー N— ( 3 , 3 — ジメチルブ夕ノィル）一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルノ \°クリタクセル； Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²がペンチル基であり、 R ³がァセチル基である、デー Ν —ベンゾィルー Ν —へキサノィル一 3 ' 一デスフエ二ル一 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル；

Xおよび Υがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 t e r t 一プチルァミノ基であり、 R ³がァセチル基である、デー N —ベンゾィル— N— t e r t 一ブチルァミノカルボニル— 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²が 3 _ フリル基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N —ベンゾィルー N— （ 3 — フロイル）一 3 ' —デスフェニルー 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がフエニル基であり、 R ²がフエニル基であり、 R ³がァセチル基である、パクリ夕クセル；.および

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がフエニル基であり、 R ²が t e r t —ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、ドセタクセル

よりなる群から選ばれることを特徴とする、前項 1 または 2 に記載の骨形成促進剤。

4 . 該少なくとも 1 種の夕キソイド（ I ) において、 Xおよび Yの少なくとも 1 つとして規定されている上記の生体内で水酸基に変換され得る基が、親水性低分子有機基が結合してなるカルボニルォキシ基であることを特徴とする、前項 1 または 2 に記載の骨形成促進剤。

5 . 上記の親水性低分子有機基が結合してなるカルボニルォキシ基が、下記の基：

-0-C0- (CH₂)„-NR⁴R およびその塩、

- 0 - CO -（CH₂) C00H およびその塩、

- 0 - CO - NH - CH₂ - (CH₂) _n - 0H、

- 0-C0 - NH - CH厂（CH₂)„_N (CH₂CH₂) ₂NR⁴ およびその塩、 -0-C0-NH-CH₂- (CH₂) _n-N (CH₂CH₂) ₂0 およびその塩、および

ァラニン、アルギニン、ァスパラギン、ァスノ°ラギン酸、システィン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチォニン、フエ二ルァラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトフアン、チロシンおよびバリンよりなる群から選ばれるアミノ酸に由来するァシルォキシ基およびその塩

(式中、 R ⁴および R ⁵は、各々独立に、水素原子または炭素数 1 〜 6 のアルキル基を示し、

n は 1 〜 4 の整数を示す）よりなる群から選ばれる基である

ことを特徴とする、前項 4 に記載の骨形成促進剤。

6 . 該少なくとも 1 種の夕キソイド（ I ) において、 Xおよび Yの少なくとも 1 つとして規定されている上記の生体内で水酸基に変換され得る基が、親水性高分子化合物を直接あるいは低分子スぺ一サ一を介して結合しているカルボ二ルォキシ基であることを特徴とする、前項 1 または 2 に記載の骨形成促進剤。

7 . 上記の親水性高分子化合物を直接あるいは低分子スぺーサ一を介して結合しているカルボニルォキシ基が、下記の基：

-0-C0- (CH₂) _n - 0_PEG、

- 0 - CO - 0 - PEG、および

- 0 - CO - NH - CH厂 (CH₂) 0 - PEG

(式中、 n は 1 〜 4 の整数を示し、

P E Gは 1 価のポリエチレングリコール残基を示す）よりなる群から選ばれる基である

ことを特徴とする、前項 6 に記載の骨形成促進剤。

8 . 骨折の治療に用いられることを特徴とする、前項 1 〜 7 のいずれかに記載の骨形成促進剤。 9 . 外科的骨削除による骨欠損部の治療に用いられることを特徴とする、前項 1 〜 7 のいずれかに記載の骨形成促進剤。

1 0 . 該外科的骨削除が、偽関節症の治療、脊椎固定術、人ェ関節置換術、骨切り術、骨延長術、骨補填術、歯科インプラント移植術、歯周病の治療のいずれかを目的として行なわれるものであることを特徴とする、前項 9 に記載の骨形成促進剤。

1 1 . 局所投与用製剤であることを特徴とする、前項 1 〜 1 0 のいずれかに記載の骨形成促進剤。

1 2 . 注射剤、固形製剤、懸濁剤または軟膏剤であることを特徴とする、前項 1 1 に記載の骨形成促進剤。

1 3 . 成人の患者に対する 1 回の投与あたりの投与量が、体重 5 0 k g あたり、該少なくとも 1 種のタキソィドの量として 1 n g 〜 5 O m g となるよう処方されていることを特徴とする、前項 1 〜 1 2 のいずれかに記載の骨形成促進剤。

1 4 . 下記式（ I ) o

NH O

、0、、"' ₁₃、

( I )

Y

(式中、 Xおよび Y は水酸基であり； R ¹ はイソブチル基であり；

R ² は t e r t — アミルォキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルォキシ基、ァダマンチルォキシ基、 2 , 2 — ジメチルプロピル基、ペンチル基、 t e r t ーブチルァミノ基及び 3 — フリル基よりなる群から選ばれる基であり；

R ³ はァセチル基である）

で表される夕キソィド。

1 5 . 下記式（ I )

( I

(式中、 Xおよび Yは水酸基であり；

R ¹ はシス一 2 — ブテニル基または 3 —ペンチル基であり；

R ²は t e r t 一ブトキシ基であり；

R ³はァセチル基である）

で表されるタキソィド

1 6 . 下記式（ 1 )

( I )

(式中、 Xおよび Yは水酸基であり；

R ¹ はイソブチル基であり；

R ² は t e r t — ブトキシ基であり；

R ³はベンゾィル基またはブ夕ノィル基である）で表されるタキソィド。

1 7 . 骨形成に有効な量の、前項 1 4 に記載の少なくとも 1 種の夕キソイド、および

薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤

を含有してなる骨形成促進剤。

1 8 . 骨形成に有効な量の、前項 1 5 に記載の少なくとも 1 種の夕キソイド、および

薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤

を含有してなる骨形成促進剤。

1 9 . 骨形成に有効な量の、前項 1 6 に記載の少なくとも 1 種の夕キソイド、および

薬学的に許容される担体、希釈剤または陚形剤

を含有してなる骨形成促進剤。

2 0 . 下記式（ I ) ( I )

R ² は炭素数 1 〜 6 のアルキル基、フエニル基、ナフチル基、フリル基、チェニル基、炭素数 1 〜 1 0 のアルキル基を有するアルコキシ基および炭素数 1 〜 6 のアルキルアミノ基よりなる群から選ばれる基であり；そして

R ³ は水素原子、あるいは炭素数 1 〜 6 のアルキル基、炭素数 1 〜 6 のアルキルカルボニル基、ベンゾィル基、ナフトイル基、フロイル基、テノィル基、炭素数 1 〜 6 のアルコキシカルボニル基および炭素数 1 〜 3 のアルキル基 2 個を有し、該アルキル基が同一であつても異なっていてもよいジアルキル力ルバモイル基よりなる群から選ばれる基を示す）

で表される少なくとも 1 種の夕キソィドの骨形成に有効な量を、骨不全を有する患者に投与することを含む、骨形成を促進する方法。

2 1 . 該少なくとも 1 種の夕キソイド（ I ) を、該少なくとも 1 種のタキソイド（ I ) および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有してなる骨形成促進剤の形で投与することを特徴とする、前項 2 0 に記載の方法。

2 2 . 該少なくとも 1 種の夕キソイド（ I ) において、

R ¹ が、イソブチル基、イソプロピル基、 t e r t — プチル基、シクロプロピル基、 3 —ペンチル基、 2 — メチルー 1 一プロぺニル基、シス一 2 — ブテニル基およびフエニル基よりなる群から選ばれる基であり；

R ²がペンチル基、 2 , 2 — ジメチルプロピル基、フエ二ル基、 3 — フリル基、ベンジルォキシ基、 t e r t — ブトキシ基、 t e r t — アミルォキシ基、イソプロポキシ基、ァダマンチルォキシ基および t e r t _プチルァミノよりなる群から選ばれる基であり；

R ³が水素原子、あるいはメチル基、ァセチル基、ベンゾィル基、ブ夕ノィル基、メトキシカルボニル基および N , N — ジメチルカルバモイル基よりなる群から選ばれる基であることを特徴とする、前項 2 0 または 2 1 に記載の方法。

2 3 . 該少なくとも 1 種のタキソイド（ I ) が、

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二リレ— 3 ' —イソブチル— 1 0 —

O—ァセチルドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が 2 - メチルー

1 一プロぺニル基であり、 R ²力 t e r t — ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' — ( 2 — メチル一 1 — プロべニル）一 1 0 — 〇一ァセチルドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²力 t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が 2 — メチルー 1 一プロぺニル基であり、 R ²が t e r t — ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' — ( 2 ーメチルー 1 —プロべニル）ドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がシス — 2 —ブテニル基であり、 R ²力 t e r t — ブトキシ基であり、 R ³ がァセチル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' — （シス — 2 — ブテニル）一 1 0 — O — ァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 t e r t — ブトキシ基であり、 R ³が N , N - ジメチルカルバモイル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソブチルー 1 0 — 〇一（ N， N — ジメチリレカリレノモイル）ドセタクセリレ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²が t e r t — ブトキシ基であり、 R ³がメチル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソブチル— 1 0 —〇ーメチルドセタクセリレ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 t e r t — ブチルォキシ基であり、 R ³がベンゾィル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチル一 1 0 — 〇一べンゾィルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 s t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がブ夕ノィル基である、 3 ' —デスフエ二リレー 3 ' —イソブチル— 1 0 一〇一ブタノィルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 t e r t — ブトキシ基であり、 R ³がメトキシカルボニル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソプチル一 1 0 — 〇ーメトキシカリレポ二ルドセ夕クセル； Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹力 s t e r t — ブチル基であり、 R ²力 t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' — t e r t —ブチルー 1 0 — 〇一ァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がシクロプロピル基であり、 R ²力 t e r t ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' — シクロプロピル一 1 0 — 〇ーァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹力ィソプロピル基であり、 R ²力 t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソプロピル一 1 0 — 〇ーァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が 3 - ペンチル基であり、 R ²力 t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' — （ 3 —ペンチル） - 1 0 一 O — ァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 t e r t ーァミルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デー N —ベンゾイリレ一 N— t e r t ーァミルォキシカルボニル一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²がイソプロポキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デー N —ベンゾィルー N —ィソプロポキシカルボニル一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルノ、°クリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²がべンジルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N —べンゾィルー N —ベンジルォキシカルボニル - 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹力 Sィソブチル基であり、 R ²がァダマンチルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N —ベンゾィル— N —ァダマンチルォキシカルポ二ルー 3 ' —デスフエニル一 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 2 ， 2 — ジメチルプロピル基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N —ベンゾィル一 N — （ 3 , 3 — ジメチルブタノィル）一 3 ' —デスフエニル一 3 ' —イソブチルノ\°クリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²がペンチル基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N —ベンゾィリレー N —へキサノイリレー 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルノ\°クリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²力 t e r t _ プチルァミノ基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N —ベンゾィルー N— t e r t — ブチルァミノカルボニル一 3 ' —デスフエニル _ 3 ' —イソブチルノ^クリタクセゾレ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹力ィソブチル基であり、 R ²が 3 — フリル基であり、 R ³がァセチル基である、デー N — ベンゾィルー N— ( 3 — フロイリレ）一 3 ' —デスフェニル一 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がフエニル基であり、 R ²がフエニル基であり、 R ³がァセチル基である、ノ\° クリタクセル；および

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がフェニル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、ドセ夕クセル

よりなる群から選ばれることを特徴とする、前項 2 0 〜 2 3 に記載の方法。

2 4 . 該少なくとも 1 種の夕キソイド（ I ) において、 Xおよび Yの少なくとも 1 つとして規定されている上記の生体内で水酸基に変換され得る基が、親水性低分子有機基が結合してなるカルボニルォキシ基であることを特徴とする、前項 2 0 〜 2 3 に記載の方法。

2 5 . 上記の親水性低分子有機基が結合してなるカルボニルォキシ基が、下記の基： -0-CO- (CH₂) _n-NR⁴R⁵ およびその塩、

- 0- CO- (CH₂) _n- COOH およびその塩、

- 0 - CO- NH - CH₂ - (CH₂) _n - 0H、

- 0- CO- NH_CH厂（CH₂)_n- N (CH₂CH₂) ₂NR⁴ およびその塩、 -0-C0~NH-CH₂- (CH₂)_n-N (CH₂CH₂) ₂0 およびその塩、および

ァラニン、アルギニン、ァスパラギン、ァスパラギン酸、システィン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチォニン、フエ二ルァラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリブトファン、チロシンおよびパリンよりなる群から選ばれるアミノ酸に由来するァシルォキシ基およびその塩

(式中、 R ⁴および R ⁵は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子または炭素数 1 〜 6 のアルキル.基を示し、

n は 1 〜 4 の整数を示す）

よりなる群から選ばれる基である

ことを特徴とする、前項 2 4 に記載の方法。

2 6 . 該少なくとも 1 種の夕キソイド（ I ) において、 Xおよび Yの少なくとも 1 つとして規定されている上記の生体内で水酸基に変換され得る基が、親水性高分子化合物を直接あるいは低分子スぺーサーを介して結合しているカルボニルォキシ基であることを特徴とする、前項 2 0 〜 2 2 に記載の方法。

2 7 . 上記の親水性高分子化合物を直接あるいは低分子スぺ —ザ一を介して結合しているカルボニルォキシ基が、下記の基：

- 0 - CO - (CH₂) 0 - PEG、

- 0 - CO - 0 - PEG、および

- 0 - CO - NH - CH₂ - (CH₂)„ - 0 - PEG

(式中、 n は 1 〜 4 の整数を示し、

ことを特徴とする、前項 2 5 に記載の骨形成促進剤。

2 8 . 骨折の治療を目的として行われることを特徴とする、前項 2 0 〜 2 7 のいずれかに記載の方法。

2 9 . 外科的骨削除による骨欠損部の治療を目的として行われることを特徴とする、前項 2 0 〜 2 7 のいずれかに記載の方法。

3 0 . 該外科的骨削除が、偽関節症の治療、脊椎固定術、人ェ関節置換術、骨切り術、骨延長術、骨補填術、歯科インプラント移植術、歯周病の治療のいずれかを目的として行なわれるものであることを特徴とする、前項 2 9 に記載の方法。

3 1 . 該骨形成促進剤が局所投与用製剤であることを特徴とする、前項 2 0〜 3 0 のいずれかに記載の方法。

3 2. 該骨形成促進剤が注射剤、固形製剤、懸濁剤または軟膏剤であることを特徴とする、前項 3 1 に記載の方法。

3 3. 成人の患者に対し、該骨形成促進剤を、 1 回の投与あたり、体重 5 0 k gあたり該少なくとも 1種の夕キソィドの量として l n g〜 5 0 m g投与することを特徴とする、前項

2 0〜 3 2のいずれかに記載の方法。以下、本発明について詳細に説明する。

本発明の骨形成促進剤は、骨形成に有効な量の、下記式（ I )

( I ) (式中、 Xおよび Yは同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水酸基または生体内で水酸基に変換され得る基であり；

R ¹ は炭素数 1 ~ 6 のアルキル基、炭素数 2 〜 6 のアルケニル基、炭素数 2 〜 6 のアルキニル基、フエ二ル基、ナフチル基、フリル基およびチェニル基よりなる群から選ばれる基であり；

R ² は炭素数 1 〜 6 のアルキル基、フエニル基、ナフチル基、フリル基、チェニル基、炭素数 1 〜 1 0 のアルコキシ基および炭素数 1 〜 6 のアルキルアミノ基よりなる群から選ばれる基であり；

R ³は水素原子、あるいは炭素数 1 〜 6 のアルキル基、炭素数 1 〜 6 のアルキル基を有するアルキルカルポニル基、ベンゾィル基、ナフトイル基、フロイル基、テノィル基、炭素数 1 〜 6 のアルコキシカルボニル基および炭素数 1 〜 3 のアルキル基 2 個を有し、該アルキル基が同一であっても異なっていてもよいジアルキルカルバモイル基よりなる群から選ばれる基を示す）で表される少なくとも 1 種のタキソィド、および

薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤

を含有する。

本発明の骨形成促進剤において有効成分として用いられる、上記式（ I ) で表される夕キソイド（以降単に「夕キソイド ( I ) 」と称する）は骨形成促進作用を有する。このことは、後述するように、タキソイド（ I ) 力新生児ラット頭蓋冠由来の骨芽細胞様細胞に対し、アルカリフォスファタ一ゼ（ A L P ) 活性促進作用、細胞層中のカルシウム量増加作用、骨様結節の形成促進作用などを示すことによって確認される。

夕キソイド（ I ) において、 Xおよび Yは、各々独立に、水酸基または生体内で水酸基に変換され得る基である。

本発明において「生体内で水酸基に変換され得る基」とは、酵素的または非酵素的な反応により、生体内において水酸基に変換され得る基を意味し、いわゆるプロドラッグに関する分野において数多くの例が知られているので、それらの基を適宜に用いることができる。

本発明においては、生体内で水酸基に変換され得る基として、親水性低分子有機基が結合してなるカルボニルォキシ基、または親水性高分子化合物を直接あるいは低分子スぺーサーを介して結合しているカルボ二ルォキシ基を用いることが好ましい。

親水性低分子有機基が結合してなるカルボニルォキシ基の例としては種々の例が知られているが、本発明においては、特に下記の基：

-0-C0- (CH₂) _n-NR R⁵ およびその塩、

-0-C0- (CH₂) _n-C00H およびその塩、

-0-CO-NH-CH,- (CH,) _n_0H、 -0-C0-NH-CH₂- (CH₂)_n-N (CH₂CH₂) ₂NR およびその塩、 -0-C0-NH-CH₂- (CH₂) _n-N (CH₂CH₂) ₂0 およびその塩、および

ァラニン、アルギニン、ァスパラギン、ァスパラギン酸、システィン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチォニン、フエ二ルァラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンよりなる群から選ばれるアミノ酸に由来するァシルォキシ基およびその塩

(式中、 R ⁴および R ⁵は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子または炭素数 1 ~ 6 のアルキル基を示し、

n は 1〜 4 の整数を示す）

よりなる群から選ばれる基を用いることが好ましい。

一方、親水性高分子化合物を直接あるいは低分子スぺ一サ一を介して結合させたカルボニルォキシ基についても、種々の例が知られている。

親水性高分子化合物の例としては、デキストランなどの多糖、アルブミンなどのタンパク質、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリ乳酸などの合成高分子を挙げることができる。

また、上記の低分子スぺーサ一とは、上記夕キソィド（ I ) に結合し得る基と、上記親水性高分子化合物に結合し得る基を有する低分子量の化合物を意味し、その例としては、 α — アミノ酸、 3 — アミノ酸、ァ一アミノ酸などのアミノ酸類およびそれらが複数個結合してなるペプチド、エタノールアミン、プロパノ一ルァミンなどのァミノアルコール類、マロン酸、コノ、ク酸、ダルタル酸などのジカルボン酸類、エチレンダリコール、プロピレングリコールなどのジオール類などを挙げることができ、夕キソイド（ I ) と上記の親水性高分子化合物の種類に応じて適当なものを用いる。

本発明においては、親水性高分子化合物を直接あるいは低分子スぺーサ一を介して結合させたカルボニルォキシ基として、特に下記の基：

-0-C0- (CH₂) _n - 0 - PEG、

- 0 - CO - 0 - PEG、および

- 0 - C0-NH - CH₂ - (CH₂)„- 0 - PEG

(式中、 n は 1 〜 4 の整数を示し、

P E Gは 1 価のポリエチレングリコール残基を示す）よりなる群から選ばれる基を用いることが好ましい。

本発明において、 Xおよび Y は、いずれも水酸基であることがより好ましい。

R ¹ は、炭素数 1 〜 6 のアルキル基、炭素数 2 〜 6 のアルケニル基、炭素数 2 〜 6 のアルキニル基、フエニル基、ナフチル基、フリル基およびチェニル基よりなる群から選ばれる基であり、好ましくは、イソブチル基、イソプロピル基、 t e r t — ブチル基、シクロプロピル基、 3 —ペンチル基、 2 — メチルー 1 一プロぺニル基、シス — 2 — ブテニル基およびフエニル基よりなる群から選ばれる基である。

R ² は炭素数 1 〜 6 のアルキル基、フエニル基、ナフチル基、フリル基、チェニル基、炭素数 1 ~ 1 0 のアルコキシ基および炭素数 1 〜 6 のアルキルアミノ基よりなる群から選ばれる基であり、好ましくは、ペンチル基、 2 ， 2 — ジメチルプロピル基、フエニル基、 3 — フリル基、ベンジルォキシ基、 t e r t 一ブトキシ基、 t e r t ーァミルォキシ基、イソプ口ポキシ基、ァダマンチルォキシ基および t e r t —ブチルアミノよりなる群から選ばれる基である。

R ³ は、水素原子、あるいは炭素数 1 〜 6 のアルキル基、炭素数 1 〜 6 のアルキル基を有するアルキルカルボニル基、ベンゾィル基、ナフトイル基、フロイル基、テノィル基、炭素数 1 〜 6 のアルコキシカルボニル基および炭素数 1 〜 3 のアルキル基 2個を有し、該アルキル基が同一であっても異なつていてもよいジアルキル力ルバモイル基よりなる群から選ばれる基であり、好ましくは、水素原子、あるいはメチル基、ァセチル基、ベンゾィル基、ブ夕ノィル基、メトキシカルボニル基および N , N — ジメチルカルバモイル基よりなる群から選ばれる基である。

本発明においては、夕キソイド（ I ) が、 Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 t e r t — ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエニル一 3 ' —イソブチルー 1 0 — O—ァセチルドセ夕クセル（ A Z 4 2 0 0 1 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が 2 — メチルー 1 一プロぺニル基であり、 R ²力 S t e r t ーブ卜キシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' — ( 2 — メチルー 1 一プロぺニル）一 1 0 — 〇ーァセチルドセタクセル（ A Z 4 2 0 0 2 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²が t e r t — ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、 3 ' —デスフエニル一 3 ' —イソブチルドセタクセル（ A Z 4 2 0 0 3 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が 2 — メチルー 1 — プロぺニル基であり、 R ²力 S t e r t —ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' — ( 2 一メチル _ 1 一プロべニル）ドセタクセル（ A Z 4 2 0 0 4 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がシス一 2 ーブテニル基であり、 R ²力 t e r t —ブトキシ基であり、 R ³ がァセチル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' - (シス一 2 —ブテニル）一 1 0 — 〇ーァセチルドセタクセル（ A Z 4 2 0 0 5 ) ； Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³が N， N - ジメチルカルバモイル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' 一イソブチリレー 1 0 — 〇一（ N， N— ジメチルカルバモイル）ドセ夕クセル（ A Z 4 2 0 0 7 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 s t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がメチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチリレー 1 0 —〇 — メチリレドセタクセリレ（ A Z 4 2 0 0 8 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²力 s t e r t 一プチルォキシ基であり、 R ³がベンゾィル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソプチルー 1 0 — O—ベンゾィルドセタクセル（ A Z 4 2 0 0 9 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹力ィソブチル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がブ夕ノィル基である、 3ノ一デスフエニル— 3 ' —イソブチルー 1 0 — 0— ブ夕ノィルドセ夕クセル（ A Z 4 2 0 1 0 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソプチル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³力メトキシカリレポニル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソプチルー 1 0 _〇一メトキシカルボ二ルドセタクセル（ A Z 4 2 0 1 1 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹力 t e r t ーブチル基であり、 R ²力 S t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ソレー 3 ' — t e r t —ブチル一 1 0 — 0—ァセチルドセタクセル（ A Z 4 2 0 1 2 ) ;

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がシクロブロピル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' — シクロプロピル一 1 0 — O—ァセチルドセタクセル（ A Z 4 2 0 1 4 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソプロピル基であり、 R ²力 s t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエニル一 3 ' —イソプロピル一 1 0 — O—ァセチルドセ夕クセル（ A Z 4 2 0 1 6 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹力 3 —ペンチル基であり、 R ²力 t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二リレー 3 ' ― ( 3 —ペンチル）一 1 0 — 〇一ァセチルドセタクセル（ A Z 4 2 0 1 8 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 t e r t —アミルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N—ベンゾィル一 N— t e r t — ァミルォキシカルボ二ルー 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソブチルノ\°クリタクセリレ（ A Z 4 2 ◦ 2 0 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²がイソプロポキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N—ベンゾィル— N—ィソプロポキシカルボニル一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル（ A Z 4 2 0 2 1 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²がべンジルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N —ベンゾィル— N —ベンジルォキシカルボニル ― 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル（ A Z 4 2 0 2 2 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²がァダマンチルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N —ベンゾィル— N — ァダマンチルォキシカルポニル _ 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル（ A Z 4 2 0 2 3 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²力 S 2 , 2 —ジメチルプロピル基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N —ベンゾィル— N— ( 3 ， 3 — ジメチルブタノィル）一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルノ\°クリタクセリレ（ A Z 4 2 0 2 4 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²がペンチル基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N —ベンゾィルー N — へキサノィル一 3 ' 一デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル（ A Z 4 2 0 2 5 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ² が t e r t 一プチルァミノ基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N —ベンゾィルー N— t e r t 一ブチルァミノカルボニル一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルノ°クリタクセル（ A Z 4 2 0 2 6 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²が 3 — フリル基であり、 R ³がァセチル基である、デー N —ベンゾィル一 N— （ 3 — フロイル）一 3 ' —デスフェニリレー 3 ' —イソブチルノ\°クリタクセル（ A Z 4 2 0 2 7 ) ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がフエニル基であり、 R ²がフエニル基であり、 R ³がァセチル基である、クリタクセリレ；および

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がフエニル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、ドセタクセリレ

よりなる群から選ばれることが好ましい。

本発明においては、上記の化合物のうち、夕キソィド（ I ) として、ノヽ。クリ夕クセルまたはドセタクセルを用いることがより好ましく、パクリ夕クセルを用いることが最も好ましい。

本発明において有効成分として用いられる夕キソィド（ I ) の製造方法は特に限定されない。

タキソイド（ I ) の一部、例えばパクリ夕クセルは、天然の原料、例えばイチィ科樹木の樹皮に含まれていることが知られているので、そのようなタキソイド（ I ) を天然の原料から公知の手段、例えばクロマトグラフィ一などを組み合わせた方法により単離し、本発明の骨形成促進剤の有効成分として用いることができる。

その他の、天然の原料に含まれているものとは異なる夕キソイド（ I ) は、化学的に合成することができる。

例えば、夕キソイド（ I ) の具体例として先に列挙した化合物のうち、化合物 A Z 4 2 0 0 1 、 A Z 4 2 0 0 2 、 A Z 4 2 0 0 3 、 A Z 4 2 0 0 4 , A Z 4 2 0 0 7 , A Z 4 2 0 0 8 、 A Z 4 2 0 1 1 , A Z 4 2 0 1 2 , A Z 4 2 0 1 4 , A Z 4 2 0 1 6 およびドセタクセルは公知であり、その製造方法は下記の文献に記載されている。

ィ匕合物 A Z 4 2 0 0 1 、 A Z 4 2 0 0 2 , A Z 4 2 0 0 3 および A Z 4 2 0 0 4 は、 Oj ima et al . , Bi oorg. Med. Chem. Let t. , 4， 2631-2934， 1994 の記載に基づいて合成することができる。

ィ匕合物 A Z 4 2 0 0 7 、 A Z 4 2 0 0 8 および A Z 4 2 0 1 1 は、 Oj ima et aに J. Med. Chem. , 39, 3889 - 3896, 1996 の記載に基づいて合成することができる。

ィ匕合物 A Z 4 2 0 1 2 、 A Z 4 2 0 1 4 および A Z 4 2 0 1 6 は、日本国特表平 8 — 5 0 8 4 6 9 号公報の記載に基づいて合成することができる。

ドセタクセリレは、 Oj ima e t a 1. , Tetrahedron Let t. , 34, 4149 -4152, 1993 の記載に基づいて合成することができる。その他の化合物、即ち化合物 A Z 4 2 0 0 5 、 A Z 4 2 0 0 9 、 A Z 4 2 0 1 0 . A Z 4 2 0 1 8 , A Z 4 2 0 2 0 、 A Z 4 2 0 2 1 A Z 4 2 0 2 2 , A Z 4 2 0 2 3 , A Z 4 2 0 2 4 、 A Z 4 2 0 2 5 , A Z 4 2 0 2 6 , A Z 4 2 0 2 7 は新規化合物であるが、上記既知化合物の合成方法の他、公知の方法、例えば、 Georg et aに Bi oorg. Med. Chem. Let t. , 4, 1825- 1830 ； Georg e t al . ， Bi oorg. Med. Chem. Let t. , 4， 335 - 338, 1994 ; Kant e t aに Tetrahedron Let t. , 35,

5543 - 5546, 1994 ；および Oj ima e t a 1. , Tetrahedron, 48，

6985 - 7012, 1992 などに記載の方法を応用して合成することができる。

以降、本発明において有効成分として用いられる夕キソィド（ I ) を製造する方法の一例につき、下記スキーム 1 、 2 および 3 を参照して説明する。

まず、 R ³が水素原子でないタキソイド（ I ) の製造方法を説明する。下記スキーム 1 、 2 および 3 において、 R ¹ , R ²および R ³は上記式（ I ) において定義したものと同じである。ただし、 R ³は水素原子ではない。キーム 1 >

(i) 硝酸アンモニゥムセリウム（IV)

(ii) テトラ一 n—プチルアンモニゥムフルオリド

(VI) 注： T I P S =トリイソプロビルシリル基

T B S = t e r t—プチルジメチルシリル基 B 0 c = t e r t—ブトキシカルボニル基アルデヒド R ¹ — C H〇（ R ¹ は上記式（ I ) において定義したものと同じである）を p —ァニシジンと縮合させ、ァルジミン（ ΠΙ ) を得る（この反応は図示されていない）。

得られたアルジミン（ ΙΠ ) を、リチウムジイソプロピルァミドの存在下、（一）一（ 1 R , 2 S ) — 2 — フエニル— 1 ーシクロへキシルトリイソプロビルシリルォキシァセテ一ト（ Π ) ( Oj ima e t al.の方法で合成。 Oj ima e t a 1. , Tetrahedron, 48， 6985 - 7012, 1992 ) と反応させ、ァゼチジノン（ IV) (化合物（IV) ) を得る。

次に、化合物（ IV ) の 1位（窒素原子）に結合した p — メトキシフエ二ル基を t e r t — ブトキシカルボニル基（以降 B o c 基と称する）に、化合物（IV) の 3位の炭素原子に結合した酸素原子に結合したトリイソプロビルシリル基（以降 T I P S基と称する）を t e r t — プチルジメチルシリル基 (以降 T B S基と称する）に交換する。この操作は、化合物 ( IV) の 1 位および 3位の保護基（即ち、 p — メトキシフエニル基と T I P S基）を、後述するバカチン誘導体（珊）との反応に適した保護基に交換するための操作である。また p ーメトキシフエ二ル基を B o c 基に交換する操作は、本発明において有効成分として用いられるタキソイド（ I ) 中の R 2 として、 t e r t 一ブトキシ基を導入するための操作を兼ねている（ R ²力 t e r t 一ブトキシ基以外の基であるタキソイド（ I ) を得る方法については後述する）。得られた化合物（ IV) を硝酸二アンモニゥムセリウム（IV) と反応させることにより、化合物（ IV) の 1 位（窒素原子）に結合した P — メトキシフエ二ル基を除去して、 1 位が脱保護されたァゼチジノン（IV ' ) (化合物（ IV ' ) ) (図示せず）を得る。

得られた化合物（ IV ' ) をテトラ — n — プチルアンモニゥムフルオリド（以降 n — B u ₄ N F と称する）と反応させることにより、化合物（ IV ' ) の 3位に結合した酸素原子に結合した T I P S基を除去し、 1 位および 3位が脱保護されたァゼチジノン（ V ) (化合物（ V ) ) を得る。

得られた化合物（ V ) を t e r t — プチルジメチルシリルクロリド（以降 T B S — C 1 と称する）と反応させて、 3位水酸基が T B S基で保護されたァゼチジノン（ V ' ) (化合物（ V ' ) ) (図示せず）を得る。

得られた化合物（ V ' ) を二炭酸ジー t e r t 一ブチル（以降（ B o c ) ₂.〇と称する）と反応させて、 1位 N H基が B

0 c 基で、 3位水酸基が T B S基で保護されたァゼチジノン (VI) (化合物（ VI ) ) を得る。得られた化合物（ VI ) を、後述するバカチン誘導体（）との反応に供する。

上記化合物（ IV) の T I P S基を T B S基に交換せず、 T

1 P S基をそのまま保護基として用いても、後述するバカチン誘導体（環）との反応に適する化合物が得られる場合もある。そのような場合には、化合物（IV) の T I P S基を T B S基に交換せずに、化合物（ IV) の p — メトキシフエ二ル基のみを B o c基に交換する。即ち、上記化合物（IV ' ) を、 n — B u ₄ N F と反応させることなく（ B o c ) ₂ 〇と反応させて、 1 位 N H基が B o c 基で、 3位水酸基が T I P S基で保護されたァゼチジノン（ VT ) (化合物（ VT ) ) (図示せず）を得、得られた化合物（ VT ) を上記化合物（ VI ) の代わりに後述するバカチン誘導体（珊）との反応に供する。

<スキーム 2 >

( ）

弗化水素とピリジンの混合物

(X) 注： TB S = t e r t—プチルジメチルシリル基

T E S =卜リエチルシリル基

B o c = t e r t一ブトキシカルボニル基一方、 7 — 0 — 卜リエチルシリル— 1 0 —デ一〇 — ァセチルバ力チン ΙΠ ( ) (化合物（W) ) ( Kan t e t aしの方法で合成。 Kan t e t al . , Tetrahedron Let t. , 35， 5543 - 5546, 1994 ) を、 n —ブチルリチウムの存在化で置換基 R ³導入試薬と反応させ、化合物（VE) の 1 0 位に結合した酸素原子に置換基 R ³が導入されたバカチン誘導体（珊）を得る。

置換基 R ³導入試薬としては、下記式：

R ⁶ X

(式中、 R ⁶ は炭素数 1 〜 6 のアルキル基、炭素数 1 〜 6 のアルキル基を有するアルキルカルボニル基、ベンゾィル基、炭素数 1 〜 6 のアルコキシカルボニル基および炭素数 1 〜 3 のアルキル基 2 個を有し、該アルキル基が同一であっても異なっていてもよいジアルキルカルバモイル基よりなる群から選ばれる基を示し、

Xはハロゲン原子を示す。）

で表わされる化合物を用いることができる。

また、 R ³が炭素数 1 〜 6 のアルキル基である夕キソィド ( I ) を製造する場合には、上記化合物 R ⁶ Xの代わりに、卜 e己式：

R ⁷ — 〇一 S 〇 ₂ C H ₃ 、

R ⁷ — 〇一 S 〇 ₂ ( C 6 H ₄ ) C H ₃、または ( R ⁷ 〇） ₂ S 〇 ₂

(式中、 R ⁷ は炭素数 1 〜 6 のアルキル基を示す。）で表わされる化合物を用いることも可能である。

得られたバカチン誘導体（VIII) を、へキサメチルジシラザンナトリウム塩存在下'で、上記化合物（VI ) または（VT ) と反応させ、 2 ' 位水酸基が T B S基（または T I P S基）で、 7 位水酸基がトリェチルシリル基（以降 T E S 基と称する）で保護された夕キソイド（ K ) (化合物（ IX ) ) を得る (スキーム 2 には、 2 ' 位水酸基が T B S 基で保護された夕キソィド（ Κ) のみを示す）。

得られた化合物（DO を、弗化水素とピリジンの混合物により処理して、 T B S 基（または T I P S 基）および T E S 基を除去し、 2 ' 位および 7 位水酸基が脱保護されたタキソイド（ X ) (化合物（ X ) ) を得る。

得られた化合物（ X ) は、 Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ²力 t e r t — ブトキシ基であり、 R ³が水素原子でない夕キソイド（ I ) に相当する。

この化合物（ X ) を次のスキーム 3 に示す処理に付すことにより、 R ² を t e r t 一ブトキシ基以外の基に交換することができる。

上記化合物（ X ) をトリフルォロ酢酸と反応させて、化合物（ X ) の窒素原子に結合した B o c 基を除去し、 3 ' 位ァミノ基並びに 2 ' 位および 7位水酸基が脱保護された夕キソイド（ X ' ) (化合物（ X ' ) ) (図示せず）を得る。

得られた化合物（ X ' ) を、適当な置換基 R ²導入試薬と反応させて、 3 ' 位ァミノ基に置換基 R ²が導入されたタキソイド（ X I ) を得る。

置換基 R ²導入試薬としては、置換基 R ²の種類に応じて、以下に示すような化合物を用いることができる。

R ²が炭素数 1 〜 6 のアルキル基、フエニル基、ナフチル基、フリル基およびチェニル基よりなる群から選ばれる基であるタキソイド（ I ) を製造する場合には、置換基 R ²導入試薬として、下記式：

R ⁸ - C 0 - Y

(式中、 R ⁸ は炭素数 1 〜 6 のアルキル基、フエニル基、ナフチル基、フリル基およびチェニル基よりなる群から選ばれる基を示し、

Yはハロゲン原子を示す。）、

( R ⁸— C〇） ₂0

(式中、 R ⁸ は上記と同じ意味を有する。 ) 、または

R ⁸ — C 〇〇 H

(式中、 R ⁸は上記と同じ意味を有する。）で表わされる化合物を用いることができる。

置換基 R ²導入試薬として上記式 R ⁸ _ C 〇〇 Hで表わされる化合物を用いる場合、反応を促進するため、通常適当な縮合剤の存在下で反応を行う。縮合剤の例としては、ジシク口へキシルカルポジイミド、水溶性カルポジイミド塩酸塩 (l-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodi iinide-HCl)¾ どを挙げることができる。

R ²が炭素数 1 〜 1 0 のアルコキシ基である夕キソィド ( I ) を製造する場合には、置換基 R ²導入試薬として、下

R ⁹ — 〇一 C 〇一 Y

(式中、 R ⁹は炭素数 1 〜 1 0 のアルキル基を示し、 Yはハロゲン原子を示す。）

または

( R ⁹ — 〇一 C 〇） ₂0

(式中.、 R ⁹ は上記と同じ意味を有する。）で表わされる化合物を用いることができる。

R ²が炭素数 1 〜 6 のアルキルアミノ基である夕キソイド ( I ) を製造する場合には、置換基 R ²導入試薬として、下

BC式：

R ^{1 0} - N = C = 0

(式中、 R ^{1 Q}は炭素数 1 〜 6 のアルキル基を示す。）で表わされる化合物を用いることができる。得られた化合物（ X I ) は、 Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ²が t e r t — ブトキシ基以外の基であり、 R ³ が水素原子でない夕キソイド（ I ) に相当する。

さらに、 Xおよびノまたは Yが、生体内で水酸基に変換され得る基であるタキソイド（ I ) を製造する場合には、その種類に応じ、適切な方法により化合物（ X ) または（ X I ) の 2 ' 位およびノまたは 7位に生体内で水酸基に変換され得る基を導入する。

例えば、 Xおよびノまたは Y力 S、上記のような、親水性低分子有機基が結合してなるカルボニルォキシ基、または親水性高分子化合物を直接あるいは低分子スぺ一サーを介して結合しているカルボニルォキシ基であるタキソイド（ I ) を製造する場合には、これらの基に対応するカルボン酸を、適当な縮合剤の存在下で化合物（ X ) または（X I ) と反応させることにより、所望のタキソィド（ I ) を得ることができる。

具体的には、下記の基：

- 0-C0 - CH₂ - N (CH₃) ₂

を、親水性低分子有機基が結合してなるカルボニルォキシ基として用いる場合には、下記式：

(CH₃) ₂N-CH₂-C00H

で表わされる化合物を、適当な縮合剤の存在下で化合物（ X ) または（ X I ) と反応させることにより、所望の夕キソイド ( I ) を得ることができる。縮合剤の例としては、ジシクロへキシルカルポジイミド、水溶性カルポジイミド塩酸塩（ 1 - ethyl-3- (3'-dimethyl-afflino-propyl) carbodi imide-HCl) ¾ どを挙げることができる。

また、適切な方法により化合物（ X ) または（ X I ) の 2 ' 位または 7 位のいずれかの水酸基にのみ適当な保護基を選択的に導入し、次に上記の方法により生体内で水酸基に変換され得る基を導入し、その後適切な方法により、上記の 2 ' 位または 7 位の水酸基に導入した保護基を除去すると、 2 ' 位または 7 位のいずれかにのみ生体内で水酸基に変換され得る基を導入することができる。

次に、 R ³が水素原子である夕キソイド（ I ) の製造方法を説明する（この方法は図示されていない）。このような夕キソイド（ I ) は、上記の方法と本質的に同じ方法で製造できるが、以下のような点が相違する。

上記化合物（VII) を、置換基 R ³導入試薬の代わりに、適当な保護基導入試薬と反応させ、化合物（VII) の 1 0位水酸基に保護基が導入されたバカチン誘導体（观 ' ) を得る。

この保護基導入試薬は、水酸基に保護基を導入することができる化合物であれば特に限定されず、所望の夕キソィド ( I )の製造に適する保護基導入試薬を適宜選択できる。

得られたバカチン誘導体（观 ' ) を、上記と同様に、へキサメチルジシラザンナトリウム塩存在下で、上記化合物（ VI ) (または化合物 ( VI ， ) ) と反応させ、 2 ' 位水酸基が Τ Β S基（または T I P S基）で、 7位水酸基が T E S基で保護され、さらに 1 0 位水酸基にも保護基が導入されたタキソィド（ IX ' ) を得る（化合物（ IX ' ) ) 。

得られた化合物（ IX ' ) の 2 ' 位、 7位および 1 0位水酸基に導入された保護基を適切な方法により除去し、 2 ' 位、 7位および 1 0位水酸基が脱保護されたタキソイド（ X ' ) (化合物（ X ' ) ) を得る。

得られた化合物（ X ' ) は、 Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ²力 t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³が水素原子であるタキソイド（ I ) に相当する。

また、上記化合物（IX ' ) を、上記スキーム 3 に示す処理と同様の処理に付すことにより、 3 ' 位ァミノ基に置換基 R ²が導入され、 2 ' 位、 7 位および 1 0位水酸基が保護されたタキソイド（ X I ' ) (化合物（ X I ' ) ) を得ること力できる。

その後、得られた化合物（ X I ' ) の 2 ' 位、 7位および 1 0位水酸基に導入された保護基を適切な方法により除去し、 3 ' 位ァミノ基に置換基 R ²が導入され、 2 ' 位、 7位および 1 0位水酸基が脱保護された夕キソイド（ X Π ) (化合物 (X Π ) ) を得る。

得られた化合物（ X Π ) は、 Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ²が t e r t — ブトキシ基以外の基であり、 R ³ が水素原子である夕キソイド（ I ) に相当する。更に、上記化合物（ K ' ) (または（ X I ' ) ) の 2 ' 位および 7位水酸基に導入された保護基を適切な方法で除去し、 2 ' 位および 7位水酸基が脱保護され、 1 0位水酸基が保護されたタキソイド（ K ' ) (化合物（ Κ ' ) ) (または、 3 ' 位ァミノ基に置換基 R ²が導入され、 2 ' 位および 7位水酸基が脱保護され、 1 0位水酸基が保護された夕キソイド（X I ' ) (化合物（ X I ' ) ) ) を得ることができる。

その後、上記化合物（ X ) または（X I ) の 2 ' 位および Ζまたは 7位に生体内で水酸基に変換され得る基を導入する方法と同様の方法で、得られた化合物（ΙΧ ' ) または（X I ' ) の 2 ' 位およびまたは 7位に生体内で水酸基に変換され得る基を導入し、適切な方法により 1 0位水酸基に導入された保護基を除去することにより、 Xおよび Ζまたは Υが、生体内で水酸基に変換され得る基であり、 R ³が水素原子であるタキソイド（ I ) を製造することができる。

以降、本発明の骨形成促進剤において有効成分として用いられる、タキソイド（ I ) の骨形成促進作用の評価方法につき説明する。

まず、骨形成のメカニズムについて簡単に説明する。

骨形成を担う細胞は骨芽細胞である。骨芽細胞は、未分化の間葉系細胞から分化する細胞であり、骨吸収に伴って活性ィ匕される、骨基質中に存在する種々の'サイト力イン（上記の T G F— 3、 I G F— I 、 B M Pなど）や、全身作用性の因子（副甲状腺ホルモン、活性型ビタミン Dなど）による刺激を受けて、その分化及び増殖が促進され、またその機能が活性化される。

分化初期〜中期の骨芽細胞においては、細胞膜のアルカリフォスファターゼ（ A L P ) 活性が顕著に上昇する。分化後期においては、骨芽細胞は骨表面に単層配列し、主として骨の有機性基質の産生、石灰化、電解質（特にカルシウムィォン）代謝を司り、骨形成を行う。また骨芽細胞は、骨吸収を担う細胞である破骨細胞の活性化の調節を行う機能をも有している ( Stein and L i an, "Molecular Mechanisms mediat ing Developmental and Hormone-regulated Expression of Genes in Osteoblasts", CELLULAR AND MOLECULAR BIOLOGY OF BONE, Noda ed.， ACADEMIC PRESS, INC. , 1993; Clinical Orthopedics, 200, 100-113, 1985; Cl inical Orthopedics, 289, 292-312, 1993; ゾ. Bone Miner. Res. , 14, 1805-1815, 1999) 。

骨芽細胞の有する以上のような特性に基づき、試料化合物の作用による骨形成の促進（または抑制）の程度を、骨芽細胞における A L P活性、同細胞よりなる細胞層中のカルシゥム量、骨様結節の形成などを指標として評価することができる。即ち、試料化合物の存在下で骨芽細胞を培養した際に、 A L P活性の上昇、細胞層中のカルシウム量の増加、骨様結節の形成の促進などが認められれば、試料化合物が骨形成促進作用を有すると評価することができる。これらの指標のうち、骨様結節の形成を指標とすると、骨形成の促進（または抑制）の程度を最も適切に評価することができる。

骨様結節とは、骨芽細胞がその周囲の基質（ I 型コラーゲンが主成分）を石灰化することにより形成される島状の構造物である。活性化された骨芽細胞は、自らの周囲に基質を産生するため、シャーレ等の培養器の底面からやや盛り上がつた基質を観察することができる。やがてこの基質が骨芽細胞によって石灰化され、肉眼での観察も可能な白い沈着物となる。骨様結節形成後の骨芽細胞は、その一部が沈着物の内部に包埋されている他は、大部分が沈着物の表層を覆っている。

ただし現時点では、骨芽細胞を他の細胞と明確に区別するための指標が確立されておらず、動物の骨組織から骨芽細胞だけを純粋に単離することは極めて困難である。しかし、純粋に単離された骨芽細胞の代わりに、高い A L P活性を示すことや、石灰化機能を有することなど、骨芽細胞と同等の特性を有する細胞集団（「骨芽細胞様細胞（ os teoblast- 1 ike cel ls) 」と称する）を用いることにより、骨形成の促進（または抑制）の程度を評価することができる。骨芽細胞搽細胞は、種々の方法、例えば後述する実施例 1 3 に記載の方法により、新生児ラット頭蓋冠から取得することができる、

本発明の骨形成促進剤における有効成分である夕キソイド ( I ) は、上記のような方法による活性試験において、骨形成促進作用が認められる。上記の通り、夕キソイド（ I ) として代表的な化合物であるパクリタクセルについては骨吸収抑制作用及び破骨細胞抑制作用を示すことが知られているが、パクリタクセルおよびその類縁化合物の骨形成促進作用に関してはこれまで報告がなかった。

タキソイド（ I ) の骨形成促進作用の機序は明らかになつていない。しかし、夕キソイドが骨芽細胞に直接作用してその分化を促進し、骨形成機能を亢進させると考えられる。

本発明の骨形成促進剤は、少なくとも 1 種の夕キソィドを、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することにより製造できる。本発明に用いる担体に特に限定はないが、ゼラチンスポンジ、多孔質ハイドロキシアパタイト、乳酸— グリコール酸共重合体、グリコール酸一力プロラクトン共重合物などを担体として用いることができる。

また本発明の骨形成促進剤は、薬学的に許容される補助剤を添加することにより、それぞれの薬剤形態に適した剤型に調製することができる。このような補助剤としては、例えば基材、安定剤、防腐剤、保存剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、乳化剤、滑沢剤、粘租剤、陚形剤、結合剤、矯味剤、着色剤、芳香剤、無痛化剤、緩衝剤などが挙げられる。これらの補助剤を利用して本発明の骨形成促新剤を調製する際には、例えば、医薬品添加物一覧表（財団法人東京医薬品工業協会医事法規委員会および大阪医薬品工業協会医事法規研究委員会発行）の記載に基づいて補助成分を適宜選択すればよい。また補助成分の使用量は、製剤学的に許容されうる範囲内であれば、骨形成促進剤の形態などに応じて選択することができる。

本発明の骨形成促進剤の用途は特に限定されないが、骨折の治療や外科的骨削除による骨欠損部の治療に好ましく用いることができる。本発明において、骨折は再骨折や予後不良骨折等も包む。骨折の治療に際し、本発明の骨形成促進剤を骨折部位に投与することで、正常な骨再生と、回復期間の短縮が可能となる。また本発明において、外科的骨削除は偽関節症の治療、脊椎固定術、人工関節置換術、骨切り術、骨延長術、骨補填術、歯科インプラント移植術、歯周病の治療などを目的として行なわれるものを含む。本発明の骨形成促進剤を、骨の破断面、または骨と移植片（生体材料、自家骨など）との間隙に投与することにより、骨再生、または移植片の骨に対する早期且つ堅固な定着が可能となる。

本発明の骨形成促進剤の剤型に特に限定はないが、骨形成促進剤の剤型として一般的な剤型、例えば注射剤、固形製剤、懸濁剤、軟膏剤、直腸吸収剤、経膣吸収剤、経皮吸収剤、経鼻吸収剤、経肺吸収剤、口腔内吸収剤、経口投与剤などとして用いることができる。

上記のような用途に用いる場合、正常部位ではなく骨疾患部（即ち、骨折部位又は外科的骨削除による骨欠損部）に有効成分であるタキソイド（ I ) を到達させることが重要であることから、本発明の骨形成促進剤は局所投与用製剤であることが好ましく、注射剤、固形製剤、懸濁剤、または軟膏剤であることがより好ましい。

本発明の骨形成促進剤を注射剤とした場合、筋肉内投与または静脈内投与することが可能である。

本発明の骨形成促進剤を棒状、針状、球状、フィルム状などに整形した固形製剤や軟膏剤とした場合、骨障害部位または骨欠損部位に包埋または塗布して使用することができる。

本発明の骨形成促進剤を直腸吸収剤や経膣吸収剤とする場合には、坐剤として調製するのが一般的である。

本発明の骨形成促進剤を経鼻吸収剤や経皮吸収剤とする場合には、適当な吸収促進剤を含有する製剤として調製することができ、経肺吸収剤とする場合には、適当な分散剤もしくは水および噴射剤を含有するエアゾール組成物として調製することができる。

本発明の骨形成促進剤を口腔内吸収剤とする場合には、適当な吸収促進剤を含有する、例えば、舌下錠やテープ剤などとして調製することができる。

本発明の骨形成促進剤を経口投与剤とする場合には、リポソーム製剤やマイク口カプセル製剤などとして調製することができる。

本発明の骨形成促進剤における夕キソイド（ I ) の含有量は、骨形成に有効な量であれば特に限定はないが、使用する担体が徐放性を有する場合には、その徐放性に基づいてタキソイド（ I ) の含有量を適宜変更することもできる。

本発明の骨形成促進剤は、夕キソイド（ I ) と共に、他の骨疾患治療薬、例えばカルシウム塩類、ビタミン D類、ビ夕ミン K類、副甲状腺ホルモン、性ホルモン類、ビスフォスフォネート類、イブリフラボン、フッ素化合物、プロス夕ダランディン類、 T G F — iS 、 I G F — 1 および I G F — 2 、 F G F 、 B M P などを含有していてもよい。

本発明の骨形成促進剤の投与量は、骨形成に有効な量であれば特に限定はなく、患者の年齢、性別、体重、病状、有効成分である夕キソイド（ I ) の含有量などにより異なる。

本発明の骨形成促進剤の、成人の患者に対する 1 回の投与あたりの投与量の下限は、体重 5 0 k g あたり、少なくとも 1 種の夕キソイド（ I ) の量として、通常 1 0 0 n g 、好ましくは 1 0 g以上、より好ましくは 2 5 0 u g以上である。また投与量の上限は、体重 5 0 k g あたり、少なくとも 1 種の夕キソイド（ I ) の量として、通常 5 0 m g 、好ましくは 1 . 2 5 m g 、より好ましくは l m gである。

本発明の骨形成促進剤の有効成分である夕キソイド（ I ) として代表的な化合物であるパクリ夕クセルは、上記したように、現在抗癌剤やリウマチの治療薬として用いられている。

タキソール製品情報概要（日本標準商品分類番号 8 7 4 2 4 ) によれば、ノ\°クリタクセルを抗癌剤として用いる場合には、 1 日 1 回、 2 1 0 m g Z c m ² (体表面積）（即ち、 6 . 0 2 m g / k g ) のパクリ夕クセルを 3時間かけて点滴静注することができる。

また、パクリタクセルをリウマチの治療薬として用いる場合には、例えば、 1 〜 1 0 m g Z k gのノ°クリタクセルをリゥマチの治療薬として患者に投与することができる（米国特許第 5 、 5 8 3 、 1 5 3 号）。

また化学構造の類似性から、パクリタクセル以外の夕キソィ .ド ( I ) についても、パクリ夕クセルと同様に、抗癌作用ゃ抗リゥマチ作用を示し、その投与量も概ねパクリタクセルと同程度と考えられる。

これに対し、夕キソイド（ I ) を本発明の骨形成促進剤の有効成分として用いる場合、その投与量は、上記の用途に用いる場合に比べて低く、体重 1 k g 当たりの投与量に換算すると、通常 2 n g〜 l m g の範囲である。

また、後述する実施例 1 3 〜 1 5 に示すように、タキソィド（ I ) は、投与量がある範囲内にあるときには骨形成促進作用を示すが、その範囲を上回っても下回っても骨形成促進作用を示さないか、示しても微弱となる。更に、図 1 3 及び

1 4 に示すように、多量の夕キソィド（ I ) の投与によって、骨芽細胞様細胞内における A L P活性とカルシウムイオン濃度の低下を生じることが観察されている。このような知見は本発明者等によって初めて見出されたものである。

以上から明らかな通り、夕キソイド（ I ) を本発明の骨形成促進剤の有効成分として用いる場合には、制癌剤やリウマチ治療剤の有効成分として用いる場合とは使用法が明らかに異なる。

本発明の薬剤の投与期間は、原則として、臨床的に骨病変、障害、又は欠損が観察される期間とする。しかし、病因や病態に応じて臨床医が回復後の投与が必要であると判断した場合には、骨形成促進剤の投与を続けることができる。一般的な投与回数としては、 1 週間ないし 3 ヶ月に 1 回投与することができる。

本発明の骨形成促進剤を、骨不全を有する患者に投与すると、骨欠損部における骨形成が著しく促進されるので、骨折の治療、外科的骨削除による骨欠損部の治療、骨疾患の予防などにおいて極めて有効である。

更に本発明においては、上記夕キソイド（ I ) および薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有してなる骨形成促進剤を、骨不全を有する患者に投与することを含む、骨形成を促進する方法が提供される。本発明においては、上記タキソイド（ I ) を、上記タキソイド（ I ) および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有してなる骨形成促進剤の形で投与することが好ましい。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例において、種々の分析は下記のようにして行つた。

( 1 ) 高速原子衝撃質量スペクトル（ F A B— M S )

日本国日本電子株式会社製 J M S— A X 5 0 0型質量分析装置を用いて測定した。マトリックスは m—ニトロべンジルアルコールを使用した。

( 2 ) プロトン核磁気共鳴 H— NM R ) スペクトル米国 Varian社製 G e m i n i 一 3 0 0型核磁気共鳴装置を用いて測定した。

なお、 i H— NM Rスペクトル用の試料は以下のようにして調製した。

適量の試料化合物と内部標準物質（テトラメチルシラン）を重水素化クロ口ホルムに溶解して得られた溶液を N M Rスぺクトル測定用試料管に適量入れ、これに少量の重水を添加し、激しく振り混ぜた後静置し、試料管中で水層と有機層が明瞭に分離したことを確認した上で、スペクトル測定に供した。

( 3 ) 薄層クロマトグラフィー（T L C ) ドイツ国 M e r c k社製 T L Cプレートシリカゲル 6 0

F 2 5 4 (製品番号： 1 , 0 5 7 1 5 ) を用いて行った。

試料の検出は、展開後の T L Cプレートを、紫外線ランプ（波長 2 5 4 n m ) 照射下で目視にて観察するか、展開後の T L C プレートをリンモリブデン酸アンモニゥムのエタノール飽和溶液に浸漬した後、ヒートガンで加熱し、プレート上で試料を発色させることにより行った。

( 4 ) 鏡像異性体過剰率の測定

以下の条件において、試料を光学活性な固定相を用いる高速液体クロマトグラフィー（キラル H P L C ) に付し、得られたクロマトグラムにおける、 2種の光学異性体に対応するピークの面積比を求め、これを鏡像異性体過剰率とした。

' キラリレ H P L Cの条件

カラム：日本国.ダイセル化学工業株式会社製 CHIRALCEL 0D 装置：日本国日本分光株式会社製 8 0 0型高速液体クロマトグラフ

移動相：へキサン / 2 _プロパノール = 1 3 / 1

流速： 1 m 1 / m i n

検出：波長 2 5 4 n mの紫外線に対する吸光度以下の実施例において、次のような略語を用いる T H F : テトラヒドロフラン

( B o c ) ₂〇：ニ炭酸ジー t e r t 一ブチル（di-tert - butyl-dicarbonate)

n - B u ₄ N F ：テトラー n—ブチルアンモニゥムフルオリド D M F ：ジメチルホルムアミド

D M S 〇：ジメチルスルホキシド

E D T A ：エチレンジァミン四酢酸実施例 1

3 ' 一デスフエニル— 3 ' — （シス— 2 —ブテニル）ー 1 0 — 0—ァセチルドセ夕クセル（A Z 4 2 0 0 5 ) の合成

P —ァニシジン 1 . 2 3 g ( 1 0 mm 0 1 ) をジクロロメ夕ン 1 0 m l に溶解し、得られた溶液に無水硫酸マグネシウム 8 5 0 m gを加え、一 7 8 °Cに冷却した後、トランス一 2 —メチル一 2 —ブテナ一ル 4. 8 5 m l ( 5 0 mm o l ) を含むジクロロメタン溶液.1 0 m 1 を滴下し、室温まで昇温して一晩攪拌した。

得られた反応混合物を濾過して硫酸マグネシウムを除去し、減圧下で溶媒を留去して、 N— ( 4—メトキシフエ二ル） — トランス一 2 —メチルー 2 —ブテンアルジミン（化合物 I — HI) を得た。

化合物 1 一 ΠΙは極めて不安定であるため、これ以上の精製を行わず、得られた化合物 1 一 ΙΠの全量を直ちに 1 0 m l の T H Fに溶解し、得られた溶液を直ちに次段階の反応に供した。ジイソプロピルアミン 1. 3 7 m l ( 1 1 m m 0 1 ) を、新たに蒸留した乾燥 T H F 1 0 m l に溶解し、得られた溶液をァルゴン雰囲気下一 3 0 °Cに冷却した後、 n—ブチルリチウムの 1 . 6 Mへキサン溶液 6. 5 5 m l ( l l mm o l の n—ブチルリチウムを含む）を滴下し、 0 °Cまで昇温して 3 0分間攪拌し、リチウムジイソプロピルアミドを含む溶液を調製した。

この溶液を一 7 8 °Cに冷却し、（一）一（ 1 R , 2 S ) 一 2 —フエ二ルー 1 ーシクロへキシルトリイソプロピルシリリレオキシアセテート（Oj ima et aしの方法で合成。 Oj ima et al.， Tetrahedron, 48, 6985-7012, 1992) (化合物 Π ) 3. 9 1 g ( 1 0 mm ο 1 ) を含む TH F溶液 1 0 m l を 1. 5時間かけて滴下した後、 2時間攪拌し、更に、上記の化合物 1 一 ΠΙを含む T H F溶液を 3 0分間かけて滴下した後、室温まで昇温して一晩攪拌した。

得られた反応.混合物に、氷冷下、 5 O m l の飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、室温まで昇温した後、酢酸ェチル 5 0 m 1 で 2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム 1 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 1 5 / 1 ) にて精製し、（ 3 R , 4 S ) 一 1 一（ 4—メトキシフエ二ル） — 3 — トリイソプロビルシリルォキシ一 4— (シス— 2 —ブテニル）ァゼチジン一 2 —オン 2. 8 9 g ( 7. 1 6 mm 0 1 , 収率 7 1 . 6 %) (化合物 1 一 IV) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2 0 Z 1 、二重展開）における R ί値： 0. 5 2

F A B— M S ： 4 0 4 ( M H ⁺ )

鏡像異性体過剰率： 6 9. 9 % この化合物 1 — IV 8 0. 7 m g ( 0. 2 0 mm o 1 ) (光学分割せずに使用）をァセトニトリル 2 m 1 に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、硝酸二アンモニゥムセリウム（IV) 3 3 4 m g ( 0. 6 1 mm o 1 ) を含む水溶液 3 m l をゆっくり滴下し、氷冷下で 3 0分間攪拌した。

得られた反応混合物に水 1 5 m l を加え、酢酸ェチル 2 0 m 1 で 2 回抽出し、有機層を 1 0 %亜硫酸ナトリウム水溶液 2 0 m l 、 5 %重曹水溶液 2 0 m l 、飽和食塩水 2 0 m l で洗诤した後、無水硫酸ナトリウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残.渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサンゾ酢酸ェチル = 5 Z 1 ) にて精製し、（ 3 R , 4 S ) 一 3 — トリイソプロビルシリルォキシ一 4— (シス一 2 ーブテニル）ァゼチジン一 2 —オン（化合物 1 — IV' ) 4 0. 2 m g ( 0 . 1 3 5 mm o l 、収率 6 7. 5 % ) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5 Z 1 ) における R ί値： 0. 3 6

F A B - M S ： 2 9 7 (Μ + ) この化合物 1 一 IV' 8 4 5 m g ( 2. 8 4 m m o 1 ) と触媒量（ 2 0 m g ) の 4 —ジメチルァミノピリジンをジクロロメ夕ン 2 0 m 1 に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、トリェチルァミン 9 5 0 1 ( 6. 8 2 mm o l ) と（ B o c ) ₂ 〇 7 4 4 m g ( 3 . 4 1 mm o 1 ) を加え、室温で 1時間攪拌した。

得られた反応混合物に、氷冷下、氷水 5 0 m 1 を加え、室温まで昇温した後、 5 0 m 1 のジクロロメタンで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水 5 0 m 1 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 1 0 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 1 0 1 ) にて精製し、（ 3 R, 4 S ) - 1 - t e r t —ブトキシカルポ二ルー 3 — トリイソプロピルシリリレオキシ一 4 一（シス一 2 —ブテニル）ァゼチジン— 2 —オン（化合物 1 - VI ' ) 8 4 0 m g ( 2. l l mm o l 、 7 4 %) を得た。

T L C (展開.溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1 0 / 1 ) における R f 値： 0. 5 4

F A B - M S ： 3 9 8 ( M H ⁺ ) この化合物 1 — VT 1 6 9 . 9 m g ( 0. 4 2 8 m m o 1 ) と 7 — O— トリェチルシリルバ力チン m (Kant et aしの方法で合成。 Kant et aし， Tetrahedron Lett. , 35, 5543-5546, 1994) 2 0 0 m g ( 0. 2 8 5 mm o 1 ) を、アルゴン雰囲気下、新たに蒸留した乾燥 T H F 6 m 1 に溶解し、得られた溶液を一 3 0 °Cに冷却し、へキサメチルジシラザンナトリウム塩の 1 M T H F溶液 4 2 8 i l ( 0. 4 2 8 mm o l のへキサメチルジシラザンナトリウム塩を含む）を滴下して、 — 3 0 °Cで 1 . 5時間攪拌した。

得られた反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 1 0 m 1 を加え、 2 0 m 1 のエーテルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水 2 0 m 1 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶離液：へキサン/酢酸ェチル = 1 0 / 1 ) にて精製し、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' — （シス— 2 —ブテニル） — 2 ' — 0— トリイソプロビルシリル一 1 0 — 0—ァセチルー 7 - 0 - トリェチルシリルドセ夕クセル（化合物 1 — K ) 2 1 4 m g ( 0. 1 9 5 mm o l 、収率 6 8. 4 % ) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3 / 1 、二重展開）における R f 値： 0. 5 5

F A B - M S : 1 0 9 8 ( M H ⁺ ) この化合物 1 一] X 1 3 5 m g ( 0. 1 2 3 mm 0 1 ) をピリジン 2 m 1 に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、弗化水素とピリンンの混合物 { Hydrogen f luor i de-pyr i d ine (米国アルドリツチ社製、製品番号 18, 422-5 ) を使用。 } (この試薬の容器には、「 H F (弗化水素）： 7 0 %、ピリジン： 3 0 %」と記載されている。このことに基づき、以降この混合物を単に「弗化水素一ピリジン（ 7 ： 3 ) 」と称する） 1 m 1 を加え、室温まで昇温して 4. 5時間攪拌した後、再び弗化水素一ピリジン 0. 5 m 1 を加え、室温で更に 6時間攪拌した。

得られた反応混合物に、氷冷下、エーテル 5 0 m l と 2 N塩酸 5 0 m 1 を加えて撹拌した後、室温まで昇温し、有機層を分離して、水 5 0 m l で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサンノ酢酸ェチル = 1 / 1 ) にて精製し、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' ― (シス— 2 — ブテニル） — 1 0—〇ーァセチルドセ夕クセル（A Z 4 2 0 0 5 ) 3 5. 5 m g ( 0. 0 4 2 9 m o l 、収率 3 4. 9 % ) を得た。

上記化合物 1 一 IVを光学分割せずに使用したことに伴い、上記反応混合物中には A Z 4 2 0 0 5の（ 2 ' S , 3 ' R ) 異性体が混在していたが、このクロマトグラフィーにより分離 · 除去された。

A Z 4 2 0 0 5の ¹ H— N M Rスぺクトリレを図 1 に示す。

T L C (展開溶媒：へキサン酢酸ェチル = 1ノ 1 ) における R f 値： 0. 3 4

F A B - M S ： 8 2 8 (MH + ) 実施例 2 3 ' —デスフエニル— 3 ' — ( 3 —ペンチル） — 1 0 — O—ァセチルドセタクセル（A Z 4 2 0 1 8 ) の合成

トランス— 2 —メチル— 2 —ブテナールの代わりに 2 —ェチルブチルアルデヒド 5 0 1 m g ( 5. 0 mm o 1 ) を用い、その他の試薬の量を適宜変更する以外は、実施例 1 に記載の化合物 1 一 IVの合成と同様の操作を行い、（ 3 R, 4 S ) - 1 - ( 4 —メトキシフエ二ル）一 3 — トリイソプロビルシリルォキシ一 4一（ 3 —ペンチル）ァゼチジン— 2 —オン（化合物 2— IV) 1 . 0 3 g ( 2. 4 4 mm o 1 , 4 8. 8 % ) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサン Ζ酢酸ェチル = 1 0 Ζ 1 ) における R f 値： 0. 4 1

F A B - M S ： 4 2 0 (MH + )

鏡像異性体過剰率： 5 3. 5 % ィ匕合物 1 一 IVの代わりに化合物 2 — IV 9 7 6. 4 m g ( 2. 3 3 mm o 1 ) を用い、その他の試薬の量を適宜変更する以外は、実施例 1 に記載の化合物 1 一 Vの合成と同様の操作を行い、 ( 3 R， 4 S ) — 3 — トリイソプロビルシリルォキシ— 4一（ 3 一ペンチル）ァゼチジン一 2 —オン（化合物 2 — IV' ) 4 8 1 m g ( 1. 5 3 mm o 1 , 6 5. 7 % ) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5 Z 1 ) における R f 値： 0. 2 3

F A B -M S ： 3 1 4 (MH + ) この化合物 2 — IV' 4 0 8. 7 m g ( 1 . 3 0 m m o 1 ) をアルゴン雰囲気下 1 0 m l の T H Fに溶解し、得られた溶液に n— B u ₄ N Fの 1 M T H F溶液 2. 4 6 m l ( 2. 4 6 mm o 1 の n— B u ₄ N Fを含む）を加え、室温で 3 0分攪拌した。得られた反応混合物に、氷冷下、飽和食塩水 5 0 m 1 を加えた後、室温まで昇温し、 5 0 m l の酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム 1 0 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 1 Z 2 ) にて精製し、（ 3 R , 4 S ) — 3 — ヒドロキシ一 4 一（ 3 —ペンチル）ァゼチジン— 2 —オン（化合物 2 — V) 1 9 1 . 4 m g ( 1 . 2 2 mm o 1 、 9 3. 8 % ) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1ノ 2 ) における R f 値： 0. 3 5

F A B - M S : 1 5 8 (MH + ) この化合物 2 — V I 9 O m g ( 1. 2 1 m m o 1 ) をァルゴン雰囲気下 1 0 m l の D M Fに溶解し、得られた溶液にイミダゾ一ル 2 0 6 m g ( 3 . 0 2 mm o l ) および t e r t —ブチルジメチルシリルクロリド 2 0 1 m g ( 1 . 3 3 mm o 1 ) を加えて室温で一晩攪拌した。

得られた反応混合物にへキサン 5 0 m l を加え、有機層を水 5 0 m l で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 2 1 ) にて精製し、（ 3 R , 4 S ) — 3 — t e r t —ブチルジメチルシリルォキシー 4 一（ 3 —ペンチル）ァゼチジン一 2 —オン（化合物 2 — V ' ) 3 2 2. 2 m g ( 1 . 1 9 mm o 1 9 8. 1 % ) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1 0 Z 1 ) における R f 値： 0. 3 6

F A B— M S : 2 7 2 (MH + ) この化合物 2 — V ' 3 1 9 m g ( 1 . 1 8 mm o 1 ) をジクロロメタン 1 5 m 1 に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、アルゴン雰囲気下に、トリェチルァミン 3 9 5 1 ( 2. 8 3 mm o l ) 、 ( B 0 c ) 20 3 2 5 /z 1 ( 1 . 4 2 mm o l ) 、触媒量（ 1 0 m g .) の 4 —ジメチルァミノピリジンを加え、室温で 5時間攪拌後、（ B o c ) ₂〇 1 6 0 /i 1 ( 0. 7 0 mm o 1 ) を追加し一晩攪拌した。

得られた反応混合物に、氷冷下、氷水 5 0 m 1 を加え、室温まで昇温した後、 5 0 m 1 のジクロロメタンで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水 5 0 m l で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 1 0 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン/酢酸ェチル = 5 Z 1 ) にて精製し、（ 3 R , 4 S ) — l — t e r t 一ブトキシカルボニル一 3 — t e r t —ブチルジメチルシリルォキシ一 4 — ( 3 —ペンチル）ァゼチジン一 2 —オン（化合物 2 - VI) 4 4 8 m g (定量的）を得た。

T L C (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3ノ 1 ) における R f 値： 0. 7 7

F A B - M S ： 3 7 2 (MH + ) この化合物 2 — VI 1 4 6. 6 m g ( 0. 3 9 5 m m o 1 ) と 7 - O - トリェチルシリルバ力チン ΠΙ (実施例 1で用いたものと同じ） 1 8 4 m g ( 0. 2 6 3 mm o 1 ) を、新たに蒸留した乾燥 T H F 6 m 1 に溶解し、得られた溶液を一 3 0 °Cに冷却し、へキサメチルジシラザンナトリゥム塩の 1 M T H F溶液 4 5 2 X 1 ( 0. 4 5 2 mm o l のへキサメチルジシラザンナトリウム塩を含む）を滴下して、 — 3 0 °Cで 1 . 5時間攪拌した。得られた反応.混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 3 0 m 1 を加え、 3 0 m l のエーテルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水 3 0 m 1 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 3 Z 1 ) にて精製し、 3 ' —デスフエニル— 3 ' ― ( 3 —ペンチル）一 2 ' 一〇一 t e r t —プチルジメチルシリル— 1 0 —〇ーァセチル — 7 —〇一トリェチルシリルドセ夕クセル（化合物 2 — K ) 1 7 0 m g ( 0. 1 5 9 mm o l 、 6 0. 5 % ) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3 / 1 ) における R f 値： 0. 6 2

F A B - M S ： 1 0 7 2 (MH + ) ィ匕合物 2 — K 1 3 7 m g ( 0. 1 2 8 m m o 1 ) をピリジン 2 m 1 に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、弗化水素一ピリジン（ 7 ： 3 ) 1 m l を加え、室温まで昇温して 5時間攪拌した。得られた反応混合物に、氷冷下、エーテル 5 0 m l と 1 N塩酸 5 0 m 1 を加えて撹拌した後、室温まで昇温し、有機層を分離して、水 5 0 m 1 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサンノ酢酸ェチル = 1 / 1 ) にて精製し、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' 一 ( 3 —ペンチル）一 1 0 —〇ーァセチルドセタクセル（A Z 4 2 0 1 8 ) 7 2 m g ( 0. 0.8 5 3 mm o l 、 6 6. 6 % ) を得た。

上記化合物 2 — IVを光学分割せずに使用したことに伴い、上記反応混合物中には A Z 4 2 0 1 8の（ 2 ' S , 3 ' R ) 異性体が混在していたが、このクロマトグラフィ一により分離 · 除去された。

A Z 4 2 0 1 8の ¹ H— NM Rスぺクトルを図 2に示す。

T L C (展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 1 Z 1 ) における R f 値： 0. 2 0 F A B— M S ： 8 4 4 (M H ⁺) 実施例 3

3 —デスフエニル— 3 ' —イソブチル 0 —ベンゾィルドセ夕クセル（A Z 4 2 0 0 9 ) の合成

( 3 R， 4 S ) 一 3 — トリイソプロビルシリルォキシ一 4— イソブチルァゼチジン— 2 —オン（ 0 j i ma et a 1.の方法にて合成。 Oj ima et al . , Tetrahedron, 48, 6985 - 7012, 1992 ) (ィ匕合物 3 — IV ' ) 8 3 0 m g ( 2. 7 7 m m o 1 ) をアルゴン雰囲気下 1 O m l の T H Fに溶解し、得られた溶液に n— B u ₄ N Fの 1 M T H F溶液 3. 5 0 m l ( 3. 5 0 mm o l の n— B u ₄ N Fを含む）加え、室温で 2. 5時間攪拌した。

得られた反応混合物に、氷冷下、飽和食塩水 5 0 m l を加えた後、室温まで昇温し、 5 0 m l の酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム 1 0 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(溶離液：酢酸ェチル）にて精製し、（ 3 R , 4 S ) 3 —ヒドロキシー 4—イソブチルァゼチジン— 2—オン（化合物 3 — V) 3 6 3 m g ( 2. 5 4 mm o 1 , 9 1. 7 % ) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサン Ζ酢酸ェチル == 2 Ζ 1 ) における R f 値： 0. 1

F A B -M S ： 1 4 4 (MH + ) 8 この化合物 3 — V 4 3 0 m g ( 3. 0 0 mm o 1 ) をァルゴン雰囲気下 2 0 m 1 の D M Fに溶解し、得られた溶液にイミダゾール 5 1 1 m g ( 7. 5 0 mm o 1 ) および t e r t ーブチルジメチルシリルクロリド 5 4 3 m g ( 3. 6 0 m m o 1 ) を加え、室温で 1 5分間攪拌した。

得られた反応混合物に水 5 am 1 を加え、 5 0 m 1 のへキサンで 2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム 1 O gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサンノ酢酸ェチル = 5 / 1 ) にて精製し、（ 3 R , 4 S ) — 3 — t e r t —プチルジメチルシリルォキシ— 4—イソブチルァゼチジン— 2 —オン（化合物 3 — V ' ) 7 1 7 m g ( 2. 7 8 mm o l 、 9 2. 8 %) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 2 Z 1 ) における R ί値： 0. 8 0

F A B - M S ： 2 5 8 (ΜΗ+) この化合物 3 — V ' 7 0 0 m g ( 2. 7 2 mm o 1 ) をジクロロメタン 3 0 m l に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、アルゴン雰囲気下に、トリェチルァミン 9 1 0 1 ( 6. 5 3 mm o l ) 、（ B o c ) ₂〇 8 7 5 z l ( 3. 8 1 mm o l ) 、触媒量（ 2 1 m g ) の 4—ジメチルァミノピリジンを加え、室温で一晩攪拌した。

得られた反応混合物に、氷冷下、氷水 5 0 m 1 を加え、室温まで昇温した後、 5 0 m 1 の酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水 5 0 m 1 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 1 0 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン/酢酸ェチル = 1 0 ) にて精製し、（ 3 R , 4 S ) — l — t e r t ブトキシカルボニル— 3 — t e r t ーブチルジメチルシリルォキシ— 4一イソブチルァゼチジン一 2 —オン（化合物 3 — VI ) 9 5 9 m g ( 2. 6 8 mm o l 、 9 8. 6 % ) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2 Z 1 ) における R f 値： 0. 9 0

F A B - M S ： 3 5 8 (MH + ) この化合物 3 —VI 9 1 . 2 m g ( 0. 2 6 m m o 1 ) と 1 3 0 m g ( 0. 1 7 mm o 1 ) の 7 —〇一トリェチルシリリレー 1 0 —デ一〇一ァセチル— 1 0 —〇一べンゾィルバ力チン m (Kant et al.の方法で合成。 Kant e t _a 1. , Te t r ahed r on Le 11. ,

35, 5543- 5546, 1994) を、アルゴン雰囲気下、新たに蒸留した乾燥 T H F 6 m 1 に溶解し、得られた溶液を— 3 0 °Cに冷却し、へキサメチルジシラザンナトリウム塩の 1 M T H F溶液 2 5 5 1 ( 0. 2 6 mm o l のへキサメチルジシラザンナトリウム塩を含む）を滴下して、 — 3 0 °Cで 1時間攪拌した。

得られた反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 3 0 m 1 を加え、 3 0 m l のエーテルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水 3 0 m 1 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 5 / 1 → I / 1 ) にて精製し、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソプチル一 2 ' - O - t e r t —ブチルジメチルシリリレー 1 0 —〇一ベンゾィルー 7 — O— トリェチルシリルドセタクセル（化合物 3 - K) 1 7 2 m g ( 0 . 2 4 mm o l 、 9 0 . ％ ) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2 Z 1 ) における R f 値： 0 . 7 0

F A B — M S : 1 1 2 0 (M H + ) この化合物 3 — K l 6 0 m g ( 0 . 1 4 mm o 1 ) をピリジン 1 0 m 1 に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、弗化水素ーピリジン（ 7 ： 3 ) 2 m l を加えて、氷冷下で 1 時間攪拌した後、室温まで昇温して 5時間攪拌した。

得られた反応.混合物にエーテル 5 0 m l を加え、有機層を水 5 0 m l 、 I N塩酸 5 0 m l 、水 5 0 m l の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム 3 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン酢酸ェチル = 2 Z l→ 3 / 2 ) にて精製し、 3 ' —デスフエ二ルー 3 '—イソブチルー 1 0 —〇一ベンゾィルドセ夕クセル（A Z 4 2 0 0 9 ) 1 1 8 m g ( 0 . 1 3 mm o l 、 9 4 . 6 % ) を得た。 A Z 4 2 0 0 9 の ¹ H— N M Rスぺクトリレを図 3 に示す。

T L C (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2 1 ) における R f 値： 0. 2 0

F A B— M S ： 8 9 2 (MH + ) 実施例 4

3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルー 1 0 —〇一プ夕ノィルドセ夕クセル（A Z 4 2 0 1 0 ) の合成

7 —〇— トリェチルシリル一 1 0 —デ—〇—ァセチルバカチ > m (Kant et al .の方法で合成。 Kant et aに Te t rahedron Lett. , 35, 5543-5546, 1994) 5 3 7 m g ( 0. 8 1 5 m m o 1 ) を、アルゴン雰囲気下、新たに蒸留した乾燥 T H F 6 m 1 に溶解し、得られた溶液を— 4 0 °Cに冷却し、 n—ブチルリチウムの 1. 6 4 Mへキサン溶液 6 9 6 ^ 1 ( 1. 1 4 mm o l の n—ブチルリチウムを含む）を滴下し、次いで塩化ブ夕ノィル 1 1 8

1 ( 1 . 1 4 mra o l ) を滴下して 1 0分間攪拌し、その後 O : まで昇温してさらに 1時間攪拌した。

得られた反応混合物に氷水 5 0 m 1 を加え、 5 0 m 1 の酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム 1 0 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン酢酸ェチル = 2 /

1 ) にて精製し、 7 —〇— トリェチルシリル一 1 0 —デー〇一ァセチルー 1 0 —〇—ブ夕ノィルバ力チン ΠΙ (化合物 4—珊） 4 8 1 m g ( 0. 6 6 0 mm o 1 8 1 . 0 % ) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1 Z 1 ) における R f 値： 0. 6 2

F A B - M S ： 7 2 9 (MH+) 化合物 3 — VI (実施例 3で得たものと同じ） 9 6. 5 m g ( 0. 2 7 mm o 1 ) と、化合物 4一！ I 1 3 1 m g ( 0. 1 8 m m o 1 ) を、アルゴン雰囲気下、新たに蒸留した乾燥 T H F 7 m 1 にに溶解し、得られた溶液を— 3 0 °Cに冷却し、へキサメチルジシラザンナトリウム塩の 1 M TH F溶液 2 7 0 / l ( 0. 2 7 mm o 1 のへキサメチルジシラザンナトリウム塩を含む）を滴下して、一 3 0 °Cで 2時間攪拌した。

得られた反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 3 0 m 1 を加え、 3 0 m 1 のエーテルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水 3 0 m 1 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム 3 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 5 Z l → 3 / 2 ) にて精製し、 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソプチル一 2 ' — O— t e r t 一ブチルジメチルシリリレー 1 0 —〇一ブ夕ノィルー 7 —〇一卜リエチルシリルドセタクセル（化合物 4 - IX) 1 7 4 m g ( 0. 2 4 mm o l 、 8 9. 4 %) を得た。

T L C (展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 2ノ 1 ) における R f 値： 0. 8 0 F A B - M S 0 8 6 ( M H + ) この化合物 4 一 IX 1 6 0 m g ( 0. 1 5 mm o 1 ) をピリジン 1 0 m 1 に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、弗化水素—ピリジン（ 7 ： 3 ) 2 m l を加えて、氷冷下で 0. 5時間攪拌した後、室温まで昇温して 4. 5'時間攪拌した。

得られた反応混合物にエーテル 5 0 m l を加え、有機層を水 5 0 m l 、 I N塩酸 5 0 m l 、水 5 0 m l の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶離液：へキサンノ酢酸ェチル = 2ノ 1→ 1 / 1 ) にて精製し、 3 ' —デスフエ二ルー 3 '—イソプチルー 1 0 —〇一ブタノィルドセタクセリレ（A Z 4 2 0 1 0 ) 1 0 0 m g ( 0. 1 2 mm o 1 , 7 7. 9 % ) を得た。

A Ζ 4 2 0 1 0の ¹ H— NM Rスぺクトルを図 4に示す。

T L C (展開,溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1 Z 1 ) における R f 値： 0. 2 0

F A B - M S ： 8 5 8 (MH+) 実施例 5

デ一 N—ベンゾィルー N— t e r t ーァミルォキシカルボニル一 3 '——デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル（ A

Z 4 2 0— 2 0 ) の合成デ一 N —ベンゾィル一 N — t e r t —ブトキシカルボ二ルー

3 ' —デスフエ二ルー 3 ' 一イソブチルパクリタクセル（ 0 j i ma e t a 1.の方法で合成。 0 j i ma e t 1. , B i oorg. Med. Chem. L_e_t t .. _ 4, 2631 -2934, 1994) (化合物 5 — X ) 3 3 6 m g ( 0 . 4 0

4 mm o 1 ) を塩化メチレン 4 m l に溶解し、得られた溶液を — 5 °Cに冷却し、トリフルォロ酢酸 1 m 1 を加えて 1 時間攪拌した。

得られた反応混合物に飽和重曹水溶液 5 0 m 1 を加えて中和した後、 5 0 m l のクロ口ホルムで 2 回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム 1 0 gで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸ェチル Zメタノール = 2 0 7 1 ) にて精製し、デ— N—ベンゾィルー 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル（化合物 5 — Χ ' ) 1 9 4 m g ( 0 . 2 6 6 mm o l 、 6

5 . 8 % ) を得た。

T L C (展開.溶媒：酢酸ェチル /メタノール Z トリエヂルァミン = 2 0 Z l / 0 . 1 ) における R f 値： 0 . 3 1

F A B - M S ： 7 3 0 ( M H ⁺ ) この化合物 5 — X ' 1 8 m g ( 2 5 m o 1 ) を酢酸ェチル 1 . 5 m 1 に溶解し、得られた溶液に、飽和重曹水溶液 1 . 5 m 1 および二炭酸ジ— t e r t ーァミル i - 1 e ι - amy卜 dicarbonate) 7 . 9 m g ( 3 2 m o 1 ) を加え、室温で 5時間攪拌した。

得られた反応混合物に水 3 0 m 1 を加え、酢酸ェチル 3 0 m 1 で抽出した。有機層を飽和食塩水 3 0 m 1 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) にて精製し、デー N—ベンゾィル— N— t e r t ーァミルォキシカルボニル— 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル（ A Z 4 2 0 2 0 ) 2 1 . 7 m g (定量的）を得た。

A Z 4 2 0 2 0の ¹ H— NM Rスぺクトルを図 5 に示す。 T L C (展開溶媒：酢酸ェチルダメタノールトリエチルァン = 2 0 / 1 0. 1 ) における R f 値： 0. 8 8

F A B— M S ： 8 4 4 (MH+) 実施例 6

デー N—ベンゾィル N—イソプロポキシカルボ二ルー 3 ' デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル（ A Z 4 2 0 2 1 ) の合成

化合物 5 — X ' (実施例 5で得たものと同じ） 3 0 m g ( 4 l i m o l ) を酢酸ェチル 1 . 5 m l に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、飽和重曹水溶液 1 . 5 m 1 およびクロ口炭酸イソプロピル 6. 6 m g ( 5 3 m o 1 ) を加え、室温で 1時間攪拌した後、クロ口炭酸イソプロピル 6. 6 m g ( 5 3 x m o l ) を追加し、 2時間攪拌した。

得られた反応混合物に水 3 0 m 1 を加え、酢酸ェチル 3 0 m 1 で抽出した。有機層を飽和食塩水 3 O m l で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン/酢酸ェチル = 1 Z 1 ) にて精製し、デー N—ベンゾィル— N—イソプロポキシカルボニル— 3 ' 一デスフエニル— 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル（ A Z 4 2 0 2 1 ) 1 2. 2 m g ( 1 5 m o 1 3 6. 5 % ) を得た。

A Z 4 2 0 2 1 の ¹ H— N M Rスぺクトルを図 6 に示す。

T L C (展開溶媒：酢酸ェチル /メタノール/ トリェチルァン = 2 0 0 1 ) における R f 値： 0 . 5 7

F A B - M S : 8 1 6 (MH ⁺ ) 実施例 7

デー N—べンゾィルー N—べンジルォキシカルボ二ルー 3 '— デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル（ A Z 4 2 0 2 2 ) の合成

化合物 5 — X ' (実施例 5で得たものと同じ） 3 0 m g ( 4 1 u rn o 1 ) を酢酸ェチル 1 . 5 m i に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、飽和重曹水溶液 1 . 5 m 1 およびクロ口炭酸ベンジル（ Z —クロリド） 9 . O m g ( 5 3 m o 1 ) を加え、室温で 1 時間攪拌した。得られた反応混合物に水 3 0 m 1 を加え、酢酸ェチル 3 0 m 1 で抽出した。有機層を飽和食塩水 3 0 m l で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン Z酢酸ェチル 1 / 1 ) にて精製しデ— N—ベンゾィル — N—ベンジルォキシカルボニル— 3 ' —デスフエニル— 3 ' 一イソブチルパクリ夕クセル（ A Z 4 2 0 2 2 ) 2 0. 1 m g ( 2 3 m o 1 5 6. 6 % ) を得た。

A Z 4 2 0 2 2 の ¹ H— N M Rスぺクトリレを図 7 に示す。

T L C (展開溶媒：へキサン酢酸ェチル = 1 1 ) における R f 値： 0. 3 7

F A B - M S ： 8 6 4 (MH + ) 実施例 8

デー N—べンゾィルー N—ァダマンチルォキシカルボ二ルー

3 ' 一デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル（ A Z

4 2 0 2 3 ) の合成

化合物 5 — X ' (実施例 5で得たものと同じ） 2 2 m g ( 3 0 m o 1 ) を酢酸ェチル 1 . 5 m l に溶解し、氷冷下飽和重曹水溶液 1 . 5 m l および 1 ーァダマンチルフロロホルメート 1 -adaman ty 1 f luoroformate) 1 8 m g ( 9 1 m o 1 ) をカロえ、室温で 1 時間攪拌した。

得られた反応混合物に水 3 0 m 1 を加え、酢酸ェチル 3 0 m 1 で抽出した。有機層を飽和食塩水 3 0 m 1 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン/ 酢酸ェチル = 1 Z 1 ) にて精製し、デ— N—べンゾィルー N—ァダマンチルォキシカルボ二ルー 3 ' —デスフエニル一 3 ' —イソブチルパクリタクセル（ A Z 4 2 0 2 3 ) 1 2 . 8 m g ( 1 4. 1 rn o \ 、 4 6 . 7 % ) を得た。

A Z 4 2 0 2 3 の ¹ H— N M Rスぺクトリレを図 8 に示す。

T L C (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) における R f 値： 0. 4 3

F A B— M S : 9 0 8 (MH + ) 実施例 9

デー N—ベンゾイリレー N— ( 3 , 3 —ジメチルブタノィル）一

3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル（ A Z

4 2 0 2 4 ) の合成

化合物 5 — X ' (実施例 5で得たものと同じ） 1 8 . 7 m g ( 2 7 . 4 m o l ) を酢酸ェチル 1 . 5 m l に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、飽和重曹水溶液 1 . 5 m l および 3 ， 3 —ジメテルブタノイルクロリド 4. 8 m g ( 3 6 / m o 1 ) を加え、室温で 1 時間攪拌した

得られた反応混合物に水 3 0 m 1 を加え、酢酸ェチル 3 0 m 1 で抽出した。有機層を飽和食塩水 3 0 m 1 で洗净した後、無水硫酸ナトリウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 1 Z 1 ) にて精製し、デ— N—ベンゾィルー N— ( 3， 3 —ジメチルブタノィル）一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル（ A Z 4 2 0 2 4 ) 2 0 m g ( 2 4 m o 1 、 8 8 %) を得た。

A Z 4 2 0 2 4の ¹ H— N M Rスぺクトルを図 9 に示す。

T L C (展開溶媒：酢酸ェチルダメタノール Z トリエチルァミン = 2 0ダ 1 ノ 0 . 1 ) における R f 値： 0 . 8 0

F A B - M S ： 8 2 8 (MH + ) 実施例 1 0

デ一 N—ベンゾィル一 N—へキサノィル一 3 ' —デスフエニル一 3 イソブチルパクリ夕クセル（ A Z 4 2 0 2 5 ) の合成化合物 5 — X ' (実施例 5で得たものと同じ） 3 0 m g ( 4 1 m o 1 ) を.酢酸ェチル 1 . 5 m l に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、飽和重曹水溶液 1 . 5 m 1 および塩化へキサノィル 7 . 2 m g ( 5 4 m o 1 ) を加え、室温で 1 時間攪拌した。得られた反応混合物に水 3 0 m 1 を加え、酢酸ェチル 3 0 m 1 で抽出した。有機層を飽和食塩水 3 0 m 1 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 5 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶離液：へキサンノ酢酸ェチル == 1 ) にて精製し、デ— N—べンゾィルー N —へキサノィル一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソプチルパクリタクセル（A Z 4 2 0 2 5 ) 1 4 . 6 m g ( 1 7 . 6 u rn o I 、 4 2 . 8 % ) を得た。

A Z 4 2 0 2 5 の ¹ H— N M Rスぺクトルを図 1 0 に示す。

T L C (展開溶媒：酢酸ェチル Zメタノール Z トリェチルァミン = 2 0 Z 1 0 . 1 ) における R i値： 0 . 8 3

F A B - M S ： 8 2 8 (M H + ) 実施例 1 1

デ— N —ベンゾィルー N —（ N — t e r t ーブチルカルバモイル）一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル ( A Z 4 2 0 2 6 ) の合成

化合物 5 — X ' (実施例 5で得たものと同じ） 2 5 m g ( 3 4 m o 1 ) および 4 ージメチルァミノピリジン 4 m g ( 3 4 n m o 1 ) を酢酸ェチル 3 m 1 に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、イソシアン酸— t e r t —ブチル 3 . 3 m g ( 3 4 m o 1 ) を加えて室温で 1 晚攪拌した。

得られた反応混合物に、氷冷下氷水 5 0 m 1 を加え、室温まで昇温した後、 5 0 m 1 のジクロロメタンで 2 回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム 1 0 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 1 1 ) にて精製し、デー N — ベンゾィル一 N — t e r t —プチルカルバモイルー 3 ' —デスフエ二ルー 3 '—イソブチルパクリタクセル（ A Z 4 2 0 2 6 ) 2 4. 8 m g ( 2 9. 9 ^ m o 1 、 8 8. 7 % ) を得た。

A Z 4 2 0 2 6の ¹ H— N M Rスぺクトルを図 1 1 に示す。 T L C (展開溶媒：へキサン酢酸ェチル = 1ノ 1 ) における R f 値： 0. 2 0

F A B - M S ： 8 2 9 (MH + ) 実施例 1 2

デー N—べンゾィルー N— （ 3 —フロイル） — 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル（ A Z 4 2 0 2 7 ) の合成

3 —焦性粘液酸（3- Furoic acid) 4. 6 m g ( 4 1 m 0 1 )、水溶性カルポジイミド塩酸塩（1- ethy卜 3-(3'- dimethylamino - pr opy Dcarbodiimide-HCl) 1 9 m g ( 4 5 z m o 1 ) およひ 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾール 6. 1 m g ( 4 5 m o 1 ) を D M F 1 . 5 m l に溶解し、得られた溶液に、氷冷下、化合物 5 — X ' (実施例 5で得たものと同じ） 3 0 m g ( 4 1 /X m o 1 ) を含む D M F溶液 1 . 5 m l を滴下し、室温で 1晚攪拌した。

得られた反応混合物に、氷冷下氷水 5 0 m l を加え、室温まで昇温した後、 5 0 m 1 の酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を水 5 0 m 1 で 3回洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 1 0 gで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー. （溶離液'：へキサン ^酢酸ェチル = 2 /

3 ) にて精製し、デー N—ベンゾィルー N— （ 3 —フロイル）一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル（ A Z 4 2 0 2 7 ) 1 3. 4 m g ( 1 6. 3 m o 1 、 3 9. 7 % ) を得た。

A Z 4 2 0 2 7 の ¹ H— N M Rスぺクトルを図 1 2に示す。

T L C (展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 1 Z 1 ) における R f 値： 0. 4 4

F A B— M S ： 8 2 4 (MH +) 実施例 1 3

生後 1 日令の S Dラット（日本国、日本チヤ一ルスリバ一社製）より頭蓋冠を無菌的に採取した。採取した頭蓋冠を細切にし、これを 0. 1 %コラゲナ一ゼ、 0. 0 5 % トリプシン及び

4 mM E D T A · 2 N aを含むリン酸緩衝生理食塩水中、室温で 2 0分間振と.うし、遊離してくる細胞を回収した。この操作を 6回繰り返し、後半 4回分の回収細胞を骨芽細胞様細胞とした。

1 0 %ゥシ胎児血清を含む α Μ Ε Μ培地を培養液とし、シャーレ中で骨芽細胞様細胞を 3 7 °C、 C〇 ₂インキュベータ内で培養した。培養開始から 5 日後に、骨芽細胞様細胞を 0. 1 % コラゲナ一ゼ、 0. 0 5 % トリプシン及び 4 mM E D T A · 2 N aを含むリン酸緩衝生理食塩水を用いて培養シャーレより剥離し、 3 . 7 3 X 1 0 ⁴細胞 Zc m²の細胞密度でファルコン 6 ゥエルプレートに播種した。以降の培養液としては、 1 0 %ゥシ胎児血清、 5 mM 3—グリセ口リン酸及び 5 0 n g /m I ァスコルビン酸を含む α Μ Ε Μ培地を用いた。

ファルコン 6 ゥエルプレートに細胞を播種した 2 日後に、図 1 3 に示す量のパクリ夕クセルを培養細胞に添加した。パクリタクセル（日本国、和光純薬製）（ロット番号 J C Q 9 3 5 4 ) は D M S Oに溶解して用いた。 1 回目の添加から 2 日目と 5 日目には 1 回目の添加量と同濃度のパクリ夕クセルを含む培養液で培地交換を行った。対照としては、 D M S O (溶媒）のみを細胞に添加した。パクリ夕クセルの添加開始から 7 日後、細胞層中のアルカリフォスファタ一ゼ（A L P ) 活性、カルシウム量、及び骨様結節数をそれぞれ Ishizuya et al.， /. Clin. Invest. , 99, 2961 -970, 1997 に記載の方法に準拠して測定した。測定に用いたサンプル数は 6 ( n = 6 ) である。その測定結果を図 1 3 及び図 1 4 に示した。

図 1 3 と 1 4力ら明らかなように、 0 . 3〜 3 n g Zm l の濃度範囲内のパクリ夕クセルは、細胞層中の A L P活性、カルシゥム量及び骨搽結節形成を用量依存的に増加し、骨形成促進効果を示した。

また、培養 7 日目のパクリ夕クセル無添加群のラット頭蓋冠由来骨芽細胞様細胞の顕微鏡写真を図 1 5 に示し、パクリ夕クセル濃度 0 . 3 n g Z m 1 添加群、 1 n g Z m 1 添加群および 3 n g Zm l 添加群のラット頭蓋冠由来骨芽細胞様細胞の顕微鏡写真をそれぞれ図 1 6 ~ 1 8 に示した。いずれの細胞もリン · 酸緩衝ホルマリン溶液で固定し、 von Kossa染色（Mallory, F.B. , Pathol og i c a 1 Technique, New York, Ha f ne r Publishing Co. , 1991, p. 144) を行なった後、 4 0倍の倍率で検鏡した。図中の黒色部分は von Kossa染色陽性の石灰化骨様結節であり、パクリタクセル無添加群に比べて、ノクリタクセル 0. 3〜 3 n g Zm 1 添加群では用量依存的に石灰化骨様結節（黒色部分）が増加することが認められた。実施例 1 4

実施例 1 3 と同様の方法で骨芽細胞様細胞を調製し、 3. 7 3 X 1 0 ⁴細胞 Z c m²の細胞密度でファルコン 6 ゥエルプレ一卜に播種した。

ファルコン 6 ゥエルプレートに細胞を播種した 2 日後に、 1 n g Zm l 、 3 n g /m 1 , l O n g Zm l の各濃度で、実施例 1 3で用いたのと同じパクリ夕クセルを培養細胞に添加した。各濃度のパクリタクセル添加群につき、 1時間、 3時間、 6時間、 2 4時間または 4 8時間培養した。パクリ夕クセルと共に細胞を上記の一定時間培養した後、培養液をパクリ夕クセルを含まない培養液に交換し、全培養期間が 7 日間となるまで培養した。また、それぞれのパクリ夕クセル濃度について、 7 日間持続的に培養した実験群も設けた。又、対照としては、パクりタクセルの溶解に用いた D M S Oを用いた。全ての群において、培養開始から 2 日目と 5 日目に培養液の交換を行った。薬剤処理開始から 7 日後に形成された骨様結節数を I sh i zuy a et aし， . Clin. Invest. , 1997, 99, 296卜 2970 に記載の方法に準拠して測定した。各群のサンプル数は 3 ( n = 3 ) とした。その結果を図 1 9 に示した。

1 n g Z m 1 または 3 n g / m 1 のパクリ夕クセルを添加した群においては、は 1 時間以上の一過性処理によって骨様結節数が著しく増加し、この結果から、パクリ夕クセルの骨形成促進効果が認められた。一方、 1 0 n g Z m 1 のパクリ夕クセルを添加した群においては、 6時間以下の一過性処理では骨様結節数の著しい増加が認められたものの、 2 4時間以上の一過性処理では 7 日間の持続処理の場合と同様に、骨様結節形成は対照である溶媒添加群の骨様結節数以下に抑制された。実施例 1 5

ドセタクセルは、 Oj ima et al . , Tetrahedron Lett. , 34， 4149-4152, 1993 に記載の方法で合成した。

化合物 A Z 4 2 0 0 1 、 A Ζ 4 2 0 0 2 , A Z 4 2 0 0 3及び A Z 4 2 0 0 4は、 Oj ima e t al. , Bioorg. Med. Chem. Let t. , 4， 2631 -2934, 1994 に記載の方法で合成した。

ィ匕合物 A Z 4 2 0 0 7 、 A Z 4 2 0 0 8 及び A Z 4 2 0 1 1 は、 Oj ima e t al . , ；. Med. Chem. , 39, 3889-3896, 1996 に記載の方法で合成した。

ィ匕合物 A Z 4 2 0 1 2、 A Z 4 2 0 1 4及び A Z 4 2 0 1 6 は、日本国特表平 8 — 5 0 8 4 6 9号公報に記載の方法で合成した。

化合物 A Z 4 2 0 0 5、 A Z 4 2 0 1 8、 A Z 4 2 0 0 9 , A Z 4 2 0 1 0 , A Z 4 2 0 2 0 , A Z 4 2 0 2 1 A Z 4 2 0 2 2、 A Z 4 2 0 2 3 , A Z 4 2 0 2 4 > A Z 4 2 0 2 5 , A Z 4 2 0 2 6及び A Z 4 2 0 2 7は、それぞれ上記の実施例 1〜 1 2で合成したものを用いた。

いずれの化合物もジメチルスルホキシドに溶解して夕キソィド溶液とした。

下記の表 1 に示した濃度の夕キソィド溶液をパクリ夕クセル溶液の代わりに用いて、実施例 1 3 と同様に骨芽細胞用細胞を処理し、培養 7 日後の骨芽細胞用細胞による骨用結石数を測定した。具体的には、実施例 1 3 と同様に von Kossa染色に付した細胞を顕微鏡下で観察し、形成された石灰化骨搽結節数を各ゥエルについて計測した。その結果を表 1 に示した。

例えば、化合物 A Z 4 2 0 0 3は 0. 3 n g Zm l の濃度では骨搽結節形成促進作用は観察されなかったが、 1〜 3 n g / m 1 の濃度範囲で強い骨様結節形成促進作用が認められた。このように、評価した全ての夕キソイドについて、骨様結節形成促進作用が認められた。表 1 初代培養ラット骨芽細胞におけるタキソィドの骨様結節形成 {St作用

骨難節 ¾ /ゥエル *

化 1 合 I— I物 T/J

化合物の (n g/m 1 )

A * *

U 0. 3 1 3 10 30 100 ドセタクセル 10 70 87 . 0 0 ND

AZ 42001 47 84 88 0 0 D

AZ42002 16 41 87 0 0 ND

AZ 42003 5 39 119 0 0 ND

AZ42004 9 69 73 0 0 ND

AZ42005 4 23 67 100 0 ND

AZ 42007 15 44 89 81 0 ND

AZ42008 9 28 84 0 0 ND

AZ 42009 12 47 96 88 0 ND

AZ 42010 2 4 51 113 0 ND

AZ42011 3 36 74

5.3土 5.2 57 0 ND

AZ 42012 5 8 40 54 0 ND

AZ42014 28 54 75 0 0 ND

AZ42016 0 35 53 73 0 ND

AZ42018 0 45 51 71 0 ND

AZ42020 25 64 97 3 0 ND

AZ 42021 5 23 92 10 0 ND

AZ 42022 39 67 77 125 3 0

AZ 42023 0 12 50 103 0 ND

AZ 42024 6 22 23 55 0 ND

AZ42025 0 0 0 39 55 0

AZ42026 7 29 75 0 0 ND

AZ 42027 24 54 73 0 0 ND 注： *対照群 (Ong/ml) のサンプル数は 40 (n = 40) であり、のサンプル数は 3 (n = 3) である。

** 対照群の骨様結節数は全ての群に共通である。

ND： m 0

実施例 1 6

エーテル麻酔下において、 6週齢の雄性 S D ラットの頭部を切開し、骨膜を剥離した。次いで歯科用ドリルを用いて右側頭頂骨に直径 4 m mの穴を開口した。

パクリ夕クセル（日本国、和光純薬社製）をエタノールにて溶解し、そこにフイブリノ一ゲン液（ 1 m l の P B S (― ) あたり 1 0 O m g のフイブリノ一ゲン（牛血漿由来）（日本国、和光純薬社製）および 0 . 2 m gのアポニチン（日本国、和光純薬社製）を含有）を加えて、パクリタキセル含有量が 1 g ノ 2 5 a 1 または 5 g Z 2 5 n 1 の 5 %エタノール含有フイブリノ一ゲン液を調製し、薬液とした。薬液をラットの頭頂骨開口部にマイクロピぺットを用いて 2 5 H 1 滴下した後、速やかに 1 0 1 のスロンビン液（スロンビン 1 0 0単位と塩化カルシウム 5 mMを溶解した P B S ) をマイクロシリンジを用いて滴下して頭蓋骨の欠損部にフィプリンゲルを形成し、切開した皮膚をミヘル針で閉じ合わせた。尚、対照としては、ノ°クリタキセルを含まない 5 %エタノール含有フィプリノーゲン液を薬液とし、上記と同様に処置したラットを用いた。各グループのサンプル数は 5 ( n = 5 ) とした

処置から 3 週後にラットを屠殺して頭蓋冠を取り出し、軟

X線写真を撮影した。次に、 X線写真について、骨欠損部における新生骨面積の割合（骨新生率）を画像解析により測定し、対照群に対する実験群の t 一検定を行なった。

その結果を下記の表 2 に示した。

表 2 の結果から、パクリ夕クセル 5 g投与群においては、有意な新生骨面積の増加が見られ、パクリタクセルの優れた骨形成促進活性が認められた。

表 2

頭蓋骨欠損ラットにおける骨新生率に対するパクリ夕クセルの作用

溶媒投与群と比較して P< 0. 0 5

産業上の利用可能性

本発明の骨形成促進剤を用いると、骨欠損部における骨形成が著しく促進されるので、骨折の治療、外科的骨削除による骨欠損部の治療、骨疾患の予防などにおいて極めて有効である。

Claims

請求の範囲骨形成に有効な量の、下記式（ I )

( I )

(式中、 Xおよび Υは、各々独立に、水酸基または生体内で水酸基に変換され得る基であり；

R ¹は炭素数 1 〜 6 のアルキル基、炭素数 2〜 6 のァルケニル基、，炭素数 2〜 6のアルキニル基、フエニル基、ナフチル基、フリル基およびチェニル基よりなる群から選ばれる基であり；

R ²は炭素数 1 〜 6のアルキル基、フエニル基、ナフチル基、フリル基、チェニル基、炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基および炭素数 1〜 6のアルキルアミノ基よりなる群から選ばれる基であり；そして

R ³は水素原子、あるいは炭素数 1 〜 6 のアルキル基、炭素数 1 〜 6 のアルキル基を有するアルキルカルボニル基、ベンゾィル基、ナフトイル基、フロイル基、テノィル基、炭素数 1 〜 6 のアルコキシカルボニル基および炭素数 1 〜 3 のアルキル基 2個を有し、該アルキル基が同一であっても異なっていてもよいジアルキル力ルバモイル基よりなる群から選ばれる基を示す）

で表される少なくとも 1 種のタキソィド、および

薬学的に許容される担体、希釈剤または陚形剤

を含有してなる骨形成促進剤。

2 . 該少なくとも 1種の夕キソイド（ I ) において、

R ¹が、イソブチル基、イソプロピル基、 t e r t —ブチル基、シクロプロピル基、 3 _ペンチル基、 2 —メチル— 1 ープ口ぺニル基、シス— 2 —ブテニル基およびフエニル基よりなる群から選ばれる基であり；

R ²がペンチル基、 2， 2 —ジメチルプロピル基、フエニル基、 3 —フリル基、ベンジルォキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 t e r t ーァミルォキシ基、イソプロポキシ基、ァダマンチルォキシ基および t e r t —プチルァミノよりなる群から選ばれる基であり；そして

R ³が水素原子、あるいはメチル基、ァセチル基、ベンゾィル基、ブ夕ノィル基、メトキシカルボニル基および N， N —ジメチルカルバモイル基よりなる群から選ばれる基であることを特徴とする、請求項 1 に記載の骨形成促進剤。

3 . 該少なくとも 1 種の夕キソイド（ I ) ifi、

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²が t e r t —ブトヰシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソブチルー 1 0 —〇—ァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が 2 —メチルー 1 一プロぺニル基であり、 R ²力 S t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' ― ( 2 — メチル— 1 一プロぺニル）一 1 0 —〇ーァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²が t e r t _ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が 2 —メチルー 1 —プロぺニル基であり、 R ²が t e r t —ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' ― ( 2 —メチルー 1 一プロぺニル）ドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がシス— 2 —ブテニル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' ― (シス一 2 —ブテニル） — 1 0 —〇ーァセチルドセ夕クセル； Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²力 s t e r t —ブトキシ基であり、 R ³が N， N —ジメチルカルバモイル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソプチルー 1 0 — 0— （ N , N —ジメチルカルバモイル）ドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²力 t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がメチル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソブチルー 1 0 —〇—メチリレドセタクセレ；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²力 s t e r t 一ブチルォキシ基であり、 R ³がべンゾィル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチル— 1 0 — O —べンゾィルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²が t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がブタノィル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチル— 1 0 — 0— ブタノィルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²力 s t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がメトキシカルボニル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソプチルー 1 0 —〇—メトキシカルボ二ルドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が t e r t 一プチル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' — t e r t —ブチル— 1 0 — O—ァセチルドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がシクロプロピル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —シクロプロピル— 1 0 一〇ーァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソプロピル基であり、 R ²が t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソプロピル一 1 0 —〇ーァセチルドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が 3 —ペンチル基であり、 R ²力 s t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' — （ 3 —ペンチル）一 1 0 — 0—ァセチルドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²が t e r t —アミルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デー N—ベンゾィルー N— t e r t ーァミルォキシカルボ二ルー 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²がイソプロポキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N—べンゾィルー N—イソプロポキシカルボ二ルー 3 ' 一デスフエ二ルー 3 ' 一イソブチルパクリ夕クセル； Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²がべンジルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N —ベンゾィル— N —ベンジルォキシカルボ二ルー 3 ' — デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²がァダマンチルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デー N —ベンゾィル— N —ァダマンチルォキシカルボ二ル一 3 ' —デスフエニル一 3 ' —イソブチルパクリ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²力 2 , 2 —ジメチルプロピル基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N —ベンゾィル— N— （ 3， 3 —ジメチルブタノィル）一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²がペンチル基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N —ベンゾィルー N —へキサノィル一 3 '—デスフエ二ルー 3 ' 一イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²が t e r t —プチルァミノ基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N —べンゾィルー N— t e r t ーブチルァミノカルボニル— 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²が 3 —フリル基であり、 R ³がァセチル基である、デ — N —ベンゾィル一 N— ( 3 —フロイリレ）一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がフエニル基であり、 R ²がフエニル基であり、 R ³がァセチル基である、パクリタクセル；および

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がフエニル基であり、 R ²力 s t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、ドセタクセル

よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項 1 または 2 に記載の骨形成促進剤。

4 . 該少なくとも 1種の夕キソイド（ I ) において、 Xおよび Yの少なくとも 1つとして規定されている上記の生体内で水酸基に変換され得る基が、親水性低分子有機基が結合してなる力ルポニルォキシ.基であることを特徴とする、請求項 1 または 2 に記載の骨形成促進剤。

5 . 上記の親水性低分子有機基が結合してなるカルボ二ルォキシ基が、下記の基：

-0-C0- (CH₂) _n-NR⁴R⁵ およびその塩、

- 0-C0- (CH₂)„- C00H およびその塩、

- 0 - CO- NH- CH₂- (CH₂)„-0H、 - 0- CO-NH- CH₂- (CH₂) _n-N (CH₂CH₂) ₂NR およびその塩、 -0-C0-NH-CH₂- (CH₂)„-N ( CH₂CH₂) ₂0 およびその塩、およびァラニン、アルギニン、ァスパラギン、ァスパラギン酸、システィン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチォニン、フエ二ルァラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリブトファン、チロシンおよびバリンよりなる群から選ばれるアミノ酸に由来するァシルォキシ基およびその塩

nは 1 〜 4の整数を示す）

よりなる群から選ばれる基である

ことを特徴とする、請求項 4 に記載の骨形成促進剤。

6 . 該少なくとも 1 種のタキソイド（ I ) において、 Xおよび Yの少なくとも. 1つとして規定されている上記の生体内で水酸基に変換され得る基が、親水性高分子化合物を直接あるいは低分子スぺーサーを介して結合しているカルポニルォキシ基であることを特徴とする、請求項 1 または 2 に記載の骨形成促進剤。

7 . 上記の親水性高分子化合物を直接あるいは低分子スぺーサ一を介して結合しているカルボニルォキシ基が、下記の -0-CO- (CH₂)_n- 0- PEG、

-0- CO- 0- PEG、および

- 0-C0- NH- CH₂- (CH₂)_n-0- PEG

(式中、 n は 1 〜 4の整数を示し、

P E Gは 1価のポリエチレンダリコール残基を示す）よりなる群から選ばれる基である

ことを特徴とする、請求項 6 に記載の骨形成促進剤。

8 . 骨折の治療に用いられることを特徴とする、請求項 1 〜 7 のいずれかに記載の骨形成促進剤。

9 . 外科的骨削除による骨欠損部の治療に用いられることを特徴とする、請求項 1 〜 7 のいずれかに記載の骨形成促進剤。

1 0 . 該外科的.骨削除が、偽関節症の治療、脊椎固定術、人工関節置換術、骨切り術、骨延長術、骨補填術、歯科インプラント移植術、齒周病の治療のいずれかを目的として行なわれるものであることを特徴とする、請求項 9 に記載の骨形成促進剤。

1 1 . 局所投与用製剤であることを特徴とする、請求項 1 〜 1 0 のいずれかに記載の骨形成促進剤。

1 2. 注射剤、固形製剤、懸濁剤または軟膏剤であることを特徴とする、請求項 1 1 に記載の骨形成促進剤。

1 3. 成人の患者に対する 1 回の投与あたりの投与量が、体重 5 0 k gあたり、該少なくとも 1種の夕キソィドの量として 1 n g〜 5 O m g となるよう処方されていることを特徴とする、請求項 1 〜 1 2 のいずれかに記載の骨形成促進剤。

1 4. 下記式（ I )

(式中、 Xおよび Yは水酸基であり；

R ¹はイソブチル基であり；

R ²は t e r t ーァミルォキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルォキシ基、ァダマンチルォキシ基、 2 , 2 —ジメチルプロピル基、ペンチル基、 _t e r t 一ブチルアミ 4 ノ基及び 3 —フリル基よりなる群から選ばれる基であ

Ό

R ³はァセチル基である）

で表される夕キソィド。

1 5 . 下記式（ I )

( I )

(式中、 Xおよび Yは水酸基であり；

R ¹はシス一 2 —ブテニル基または 3 —ペンチル基であり；

R ²は t e r t 一ブトキシ基であり；

R ³はァセチル基である）

で表されるタキソィド。

1 6. 下記式（ 1 ) o

NH O

、0、""

( I )

Y

(式中、 Xおよび Yは水酸基であり；

R ¹はイソブチル基であり；

R ²は t e r t 一ブトキシ基であり；

R ³はベンゾィル基またはブ夕ノィル基である）

で表される夕キソィド。

1 7 . 骨形成に.有効な量の、請求項 1 4 に記載の少なくとも 1 種のタキソイド、および

薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤

を含有してなる骨形成促進剤。

1 8 . 骨形成に有効な量の、請求項 1 5 に記載の少なくとも 1 種のタキソイド、および

薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有してなる骨形成促進剤。

1 9 . 骨形成に有効な量の、請求項 1 6 に記載の少なくとも 1 種のタキソイド、および

薬学的に許容される担体、希釈剤または陚形剤

を含有してなる骨形成促進剤。

2 0 . 下記式（ I )

R ¹は炭素数 1 〜 6 のアルキル基、炭素数 2 〜 6 のァルケニル基、炭素数 2 〜 6 のアルキニル基、フエニル基、ナフチル基、フリル基およびチェニル基よりなる群から選ばれる基であり； R ²は炭素数 1 〜 6 のアルキル基、フエニル基、ナフチル基、フリル基、チェニル基、炭素数 1 〜 1 0 のアルキル基を有するアルコキシ基および炭素数 1 〜 6 のアルキルアミノ基よりなる群から選ばれる基であり；そして

R ³は水素原子、あるいは炭素数 1 〜 6 のアルキル基、炭素数 1 〜 6 のアルキルカルボニル基、ベンゾィル基、ナフトイル基、フロイル基、テノィル基、炭素数 1 〜 6 のアルコキシカルボニル基および炭素数 1 〜 3 のアルキル基 2個を有し、該アルキル基が同一であっても異なつていてもよいジアルキル力ルバモイル基よりなる群から選ばれる基を示す）

で表される少なくとも 1 種のタキソィドの骨形成に有効な量を、骨不全を有する患者に投与することを含む、骨形成を促進する方法。

2 1 . 該少なくとも 1 種の夕キソイド（ I ) を、該少なくとも 1 種のタキソイド（ I ) および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有してなる骨形成促進剤の形で投与することを特徴とする、請求項 2 0 に記載の方法。

2 2 . 該少なくとも 1 種の夕キソイド（ I ) において、

R ¹力イソブチル基、イソプロピル基、 t e r t —ブチル基、シクロプロピル基、 3 —ペンチル基、 2 —メチルー 1 ープ口ぺニル基、シス一 2 —ブテニル基およびフエニル基よりなる群から選ばれる基であり；

R ²がペンチル基、 2 , 2 —ジメチルプロピル基、フエニル基、 3 —フリル基、ベンジルォキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 t e r t —アミルォキシ基、イソプロポキシ基、ァダマンチルォキシ基および t e r t —プチルァミノよりなる群から選ばれる基であり；そして

R ³が水素原子、あるいはメチル基、ァセチル基、ベンゾィル基、ブ夕ノィル基、メトキシカルボニル基および N， N —ジメチルカルバモイル基よりなる群から選ばれる基であることを特徴とする、請求項 2 0 または 2 1 に記載の方法。

2 3 . 該少なくとも 1種の夕キソイド（ I ) が、

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²が t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチル— 1 0 — O —ァセチルドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹力 s 2 —メチル— 1 —プロぺニル基であり、 R ²力 t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' — （ 2 — メチル一 1 一プロぺニル）一 1 0 —〇—ァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²が t e r t —ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソブチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が 2 —メチルー 1 —プロぺニル基であり、 R ²が t e r t —ブトキシ基であり、 R ³が水素原子である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' - ( 2 —メチルー 1 一プロぺニル）ドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がシス— 2 —ブテニル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' - (シス一 2 —ブテニル）一 1 0 — O —ァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²力 s t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³が N， N —ジメチルカルバモイル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソプチルー 1 0 — O— ( N， N —ジメチルカルバモイル）ドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 s t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がメチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチル— 1 0 —〇ーメチルドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²力 s t e r t 一ブチルォキシ基であり、 R ³がべンゾィル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソプチルー 1 0 — 〇一べンゾィルドセ夕クセル； Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がブ夕ノィル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルー 1 0 —〇一ブ夕ノイリレドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がメトキシカルポニル基である、 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソプチルー 1 0 — 0—メトキシカルボ二ルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が t e r t —プチル基であり、 R ²が t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' — t e r t —ブチルー 1 0 — O—ァセチルドセタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がシクロプロピル基であり、 R ²が t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —シクロプロピル— 1 0 一 0—ァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソプロピル基であり、 R ²が t e r t —ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソプロピル一 1 0 — 0 —ァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹が 3 —ペンチル基であり、 R ²が t e r t 一ブトキシ基であり、 R ³がァセチル基である、 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' — （ 3 —ペンチル） — 1 0 — O —ァセチルドセ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²力 s t e r t ーァミルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N—ベンゾィル— N— t e r t —アミルォキシカルボ二ルー 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²がイソプロポキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デー N —ベンゾィル— N —イソプロポキシカルボニル— 3 ' 一デスフエニル— 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²がべンジルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N —ベンゾィル— N —ベンジルォキシカルポニル— 3 ' - デスフエ二ルー 3 ' 一イソブチルパクリ夕クセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がィソブチル基であり、 R ²がァダマンチルォキシ基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N —ベンゾィル— N —ァダマンチルォキシカルボ二ルー 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²が 2 , 2 —ジメチルプロピル基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N —ベンゾィル— N— （ 3 ， 3 —ジメチルブタノィル）一 3 ' —デスフエニル一 3 ' —イソブチルパクリタクセル； Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²がペンチル基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N —ベンゾィル— N—へキサノィルー 3 '—デスフエニル— 3 ' 一イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²力 s t e r t —プチルァミノ基であり、 R ³がァセチル基である、デ— N—ベンゾィル— N— t e r t 一プチルァミノカルボ二ルー 3 ' —デスフエニル— 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がイソブチル基であり、 R ²が 3 —フリル基であり、 R ³がァセチル基である、デ一 N —べンゾイリレー N— （ 3 —フロイル）一 3 ' —デスフエ二ルー 3 ' —イソブチルパクリタクセル；

Xおよび Yがいずれも水酸基であり、 R ¹がフエニル基であり、 R ²がフエニル基であり、 R ³がァセチル基である、ノ°クリタクセル；および

よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項 2 0 〜 2 3 のいずれかに記載の方法。

2 4 . 該少なくとも 1 種のタキソイド（ I ) において、 Xおよび Yの少なくとも 1 つとして規定されている上記の生体内で水酸基に変換され得る基が、親水性低分子有機基が結合してなるカルボニルォキシ基であることを特徴とする、請求項 2 0 〜 2 2 のいずれかに記載の方法。

2 5 . 上記の親水性低分子有機基が結合してなるカルボニルォキシ基が、下記の基：

-0-C0-(CH₂)_n-NR⁴R⁵ およびその塩、

-0-C0- (CH₂)„-C00H およびその塩、

- 0 - CO - NH - CH厂（CH₂) _n - 0H、

- 0 - CO- NH-CH厂（CH₂)_n- N(CH₂CH₂)₂NR⁴ およびその塩、 -0-C0-NH-CH₂- (CH₂) _n-N (CH₂CH₂) ₂0 およびその塩、およびァラニン、アルギニン、ァスパラギン、ァスパラギン酸、システィン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチォニン、フエ二ルァラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリブトファン、チロシンおよびバリンよりなる群から選ばれるアミノ酸に由来するァシルォキシ基およびその塩

nは 1 〜 4 の整数を示す）

よりなる群から選ばれる基である

ことを特徴とする、請求項 2 4 に記載の方法。

2 6. 該少なくとも 1 種のタキソイド（ I ) において、 Xおよび Yの少なくとも 1 つとして規定されている上記の生体内で水酸基に変換され得る基が、親水性高分子化合物を直接あるいは低分子スぺーサ一を介して結合しているカルボニルォキシ基であることを特徴とする、請求項 2 0〜 2 2 のいずれかに記載の方法。

2 7 . 上記の親水性高分子化合物を直接あるいは低分子スぺーサーを介して結合しているカルボニルォキシ基が、下記の基：

-0-C0- (CH₂) _n - 0 - PEG、

- 0 - CO - 0 - PEG、および

-0-CO-NH-CH₂-(CH₂)„-0-PEG

(式中、 ηは 1 〜 4の整数を示し、

P E Gは 1価のポリエチレングリコール残基を示す）よりなる群から選ばれる基である

ことを特徴とする、請求項 2 6 に記載の骨形成促進剤。

2 8. 骨折の治療を目的として行われることを特徴とする、請求項 2 0〜 2 7 のいずれかに記載の方法。

2 9. 外科的骨削除による骨欠損部の治療を目的として行われることを特徴とする、請求項 2 0 〜 2 7 のいずれかに記載の方法。

3 0. 該外科的骨削除が、偽関節症の治療、脊椎固定術、人工関節置換術、骨切り術、骨延長術、骨補填術、歯科インプラント移植術、歯周病の治療のいずれかを目的として行なわれるものであることを特徴とする、請求項 2 9 に記載の方法。

3 1 . 該骨形成促進剤が局所投与用製剤であることを特徴とする、請求項 2 0〜 3 0のいずれかに記載の方法。

3 2. 該骨形成促進剤が注射剤、固形製剤、懸濁剤または軟膏剤であることを特徴とする、請求項 3 1 に記載の方法。

3 3. 成人の患者に対し、該骨形成促進剤を、 1回の投与あたり、体重 5 0 k gあたり該少なくとも 1種のタキソィドの量として 1 n g〜 5 0 m g投与することを特徴とする、請求項 2 0 〜 3 2 のいずれかに記載の方法。